MXPA04009046A - Derivados de cromano sustituidos que tienen actividad inhibidora del citocromo p450rai. - Google Patents

Abstract

Compuestos de formula (I), definiendose las variables en la memoria descriptiva, que tienen actividad inhibidora del citocromo P450RAI-I y P450RAI-2, y son adecuados para el tratamiento de mamiferos con afecciones que pueden tratarse con retinoides, o que estan controladas o son sensibles al acido retinoico nativo del organismo. Las formulaciones que contienen los compuestos de la invencion pueden coadministrarse tambien con retinoides y/o Vitamina A para potenciar o prolongar los efectos de las medicaciones que contienen retinoides, Vitamina A, o del acido retinoico nativo del organismo.

Description

DERIVADOS DE CROMANO SUSTITUIDOS QUE TIENEN ACTIVIDAD INHIBIDORA DEL CITOCROMO P450RAI ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos que inhiben la enzima citocromo P450RAI. Más particularmente, la presente invención se refiere a ácidos 4- [ (8-sustituido) -6-cromanoil] - y 4- [8-sustituido) -croman-6-il-etinil] -benzoico y fenilacético, sus ésteres y sales que inhiben la enzima citocromo P450RAI1 o la enzima citocromo P450RAI2, o ambas enzimas. Técnica Antecedente Los compuestos que tienen actividad de tipo retinoide se conocen bien en la técnica, y se describen en numerosas patentes de Estados Unidos y otras y en publicaciones científicas. Se conoce generalmente y se acepta en la técnica que la actividad de tipo retinoide es útil para tratar animales de la especie mamífero, incluyendo seres humanos, para curar o aliviar los síntomas y afecciones de numerosas enfermedades y afecciones. En otras palabras, generalmente se acepta en la técnica que las composiciones farmacéuticas que tienen un compuesto o compuestos de tipo retinoide como ingrediente activo son útiles como reguladores de la proliferación y diferenciación celular, y particularmente como agentes para tratar enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, queratosis actínica, queratosis arsénica, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinizacion y trastornos hiperproliferativos de la piel, eccema, dermatitis atípica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención e inversión de daño glucocorticoide (atrofia esteroidea) , como, un anti -microbiano tópico, como agentes anti -pigmentación de la piel y para tratar e invertir los efectos de la edad y del daño provocado por la luz a la piel . Los compuestos retinoides también son útiles para la prevención y tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas, incluyendo, enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, colon, vejiga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sistema sanguíneo y linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi. Además, los compuestos retinoides pueden usarse como agentes para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, vitreoretinopatía proliferativa (PVR) , desprendimiento de retina, ojos secos y otras corneopatías , así como en el tratamiento y prevención de varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tales como dislipidemias , prevención de restenosis post-angioplastia y como un agente para aumentar el nivel del activador de plasminógenos de te idos en circulación (TPA) . Otros usos para compuestos retinoides incluyen la prevención y tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas con el virus de papiloma humano (HPV) , incluyendo verrugas y verrugas genitales, varias enfermedades inflamatorias tales como fibrosis pulmonar, ileítis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función incorrecta de la pituitaria, incluyendo producción insuficiente de la hormona del crecimiento, modulación de apoptosis, incluyendo la inducción de apoptosis y la inhibición de la apoptosis activada por células T, res restauración del crecimiento capilar, incluyendo terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil® , enfermedades asociadas con el sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e imnunoestimulantes , modulación del rechazo al transplante de órganos y facilitación de la curación de heridas, incluyendo modulación de quelosis. Se ha descubierto relativa y recientemente que los compuestos retinoides son útiles para tratar la diabetes mellitus no dependiente de insulina tipo II (NIDDM) . Varios compuestos que tienen actividad de tipo retinoide se comercializan actualmente bajo la aprobación reguladora apropiada en los Estados Unidos de América y en otros lugares como medicamentos para el tratamiento de varias enfermedades que son sensibles al tratamiento con retinoides. El ácido retinoico (RA) en sí mismo es un producto natural, biosintetizado y presente en una multitud de tejidos humanos y mamíferos y se sabe que juega un papel importante en la regulación de la expresión genética, diferenciación de tejidos y otros procesos biológicos importantes en mamíferos incluyendo seres humanos. Se ha descubierto relativa y recientemente que una vía catabólica en los mamíferos, incluyendo seres humanos, del ácido retinoico incluye una etapa de hidroxilación de RA catalizada por la enzima Citocromo P450RAI (inducible por ácido retinoico) . De hecho, en el presente estado de la técnica se sabe que existen al menos dos sub-especies de la enzima citocromo P450RAI, y éstas se denominan P450RAI1 y P450RAI2. White et al. La identificación del citocromo humano P450) , P450RAI-2, que se expresa principalmente en el cerebelo adulto y se encarga de todo el metabolismo de ácido trans-retinoico, Proc . Nati. Acad. Sci. USA Volumen 97, N° 12, págs 6403 6408 (6 de junio de 2000). Se han sintetizado o descubierto varios inhibidores de citocromo P450RAI en la técnica antecedente, incluyendo los compuestos bien conocidos cetoconazol , liarozol y R116010. Las estructuras químicas de estos compuestos de la técnica antecedente se proporcionan a continuación. La Patente de Estados Unidos relativa y recientemente expedida N° 6.313.107 describe un número de compuestos que tienen actividad inhibidora de citocromo P450RAI, y varios compuestos de esta descripción son derivados de cromano sustituidos. También se ha observado en la técnica anterior, que la administ ación a mamíferos, incluyendo seres humanos, de ciertos inhibidores de CP-450RAI da como resultado un aumento significativo de los niveles endógenos de RA, y además que el tratamiento con inhibidores de CP450RAI, por ejemplo con liarozol, da lugar a efectos similares al tratamiento con retinoides, por ejemplo aminoración de psoriasis .

LIAROZOL Las siguientes publicaciones describen o se refieren al papel resumido anteriormente de CP450RAI en el catabolismo natural de RA, a los inhibidores de CP450RAI y a los experimentos in vitro e in vivo que demuestran que la inhibición de la actividad de CP450RAI da como resultado niveles endógenos de RA aumentados y beneficios terapéuticos potenciales: Kuijpers, et al., ("The effects of oral liarozole on epidermal proliferation and differentiation in severe plaque psoriasis are comparable with those of acetretin", British Journal of Dermatology, (1998) 139: págs 380-389. Kang, et al., "Liarozole Inhibits Human Epidermal Retinoid Acid 4-Hydroxylase Activity and Differentially Augments Human Skin Responses to Retinoic Acid and Retinol In Vivo" , The Journal of Investigative Dermatology, (agosto de 1996) Vol . 107, N° 2: págs 183-187. Vorn Wauwe, et al., "Liarozole, an Inhibitor of Retinoic Acid Metabolism, Exerts Retinoid-Mimetic Effects in Vivo" , The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1992) Vol. 261, N° 2: págs 773-779. De Porre, et al., "Second Generation Retinoic Acid Metabolism Blocking Agent (Ramba) R116010: Dose Finding in Healthy Male Volunteers" , University of Leuven, Bélgica, pág 30. Wauwe, et al., "Ketoconazole Inhibits the in Vitro and in Vivo Metabolism of All - Trans-Retinoic Acid", The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, (1988) Vol. 245, N° 2: págs 718-722. White, et al., "cDNA Cloning of Human Retinoic Acid-metabolizing Enzyme (hp450RAI) Identifies a Novel Family of Cytochromes P450 (CYP26 ) *" , The Journal of Biológica! Chemistry, (1S97) Vol. 272, N° 30, Expedición del 25 de julio, págs 18538-18541. Hanzlik, et al., "Cyclopropylamines as Suicide Substrates for Cytochromes P450RAI", Journal of Medicinal Chemistry (1979), Vol. 22, N° 7, págs 759-761. Ortiz de Montellano, "Topics in Biology - The Inactivation of Cytochrome P450RAI", Annual Reports in Medicinal Chemistry, (1984), Capítulo 20, págs 201-210.

Hanzlik, et al., "Suicidal Inactivation of Cytochrome P450RAI by Cyclopropylamines - Evidence for Cation-Radical Intermediates" , J. Am. Chem. Soc . , (1982), Vol. 104, N° 107, págs 2048-2052. White et al . , Proc . Natl. Acad. Sci. USA supra. La presente invención proporciona varios y nuevos compuestos cromano 8 -sustituidos que actúan como inhibidores de CP450RAI1 y/o de CP450RAI2, o ambos, y que como tales proporcionan potencialmente beneficios terapéuticos en el tratamiento o prevención de las enfermedades y afecciones que son sensibles al tratamiento mediante retinoides y/o en mamíferos saludables, incluyendo seres humanos, se controlan mediante el ácido retinoico natural . El modo percibido de acción de estos compuestos es mediante la inhibición de la enzima CP450RAI que cataboliza el RA natural , el nivel de RA endógeno se eleva a un nivel en el que se consiguen los beneficios terapéuticos deseados. Las estructuras químicas de los compuestos de la invención se resumen en la Fórmula 1 en la Sección Sumario de esta solicitud para patente. Además de las referencias ya mencionadas anteriormente, basándose en la actividad inhibidora de CP450RAI o de la estructura química, la siguiente técnica es de interés como antecedente de la invención . Patentes de Estados Unidos N° 6.313.107; 6.303.785; 5.965.606; 5.675.024; 5.663.347; 5.045.5111; 5.023.341; 5.264.578; 5.089.509; 5.134.159; 5.346.895; 5.346.915; 5.149.705; 5.399.561; 4.980.369; 4.826.984; 5.037.825; 5.466.861; WO 85/00806; WO 95/04036; EP 0 130.795; DE 3316932; DE 3708060; Eyrolles et al., J ¦ Med . Chem . , (1994) , 37 1508, 1517; Kagechika, et al., J. Med. Chem. , (1988) , 31, 2182-2192; Dawson, et al. "Chemistry and Biology of Synthetic Retionids", publicada por CRC Press, Inc . , (1990), páginas 324-356. SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de Fórmula 1 en la que Z es COO o C=C; Ri es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl , Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl , Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; o es un número entero que tiene los valores de 0 a 4 ; p es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2; Y es CH=C-, CH=C-CH2-; CH2=CH- o C=N; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH20R4, CH2-0-C0R o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y R4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.

En un segundo aspecto, esta invención se refiere al uso de los compuestos de Fórmula 1 para la prevención o tratamiento de enfermedades y afecciones en mamíferos, incluyendo seres humanos, donde dichas enfermedades o afecciones se previenen, tratan, mejoran o se retrasa su comienzo mediante la administración de compuestos retinoides o mediante el ácido retinoico que se encuentra de forma natural en el organismo de los mamíferos. Como los compuestos actúan como inhibidores del desglose del ácido retinoico, la invención también se refiere al uso de los compuestos de Fórmula 1 junto con ácido retinoico u otros retinoides, y particularmente junto con Vitamina A, o con derivados de la Vitamina A que tienen actividad de vitamina A. En este aspecto se nota que los retinoides son útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la piel, incluyendo, sin limitación, queratosis actínica, queratosis arsénica, acné inflamatorio y no inflamatorio, psoriasis, ictiosis y otros trastornos de queratinización y trastornos hiperproliferativos de la piel, eccema, dermatitis atípica, enfermedad de Darriers, liquen plano, prevención e inversión de daño glucocorticoide (atrofia esteroidea) , como un anti -microbial tópico, como agentes anti-pigmentación de la piel y para tratar e invertir los efectos de la edad y del daño provocado por la luz a la piel. Los retinoides también son útiles para la prevención y tratamiento de enfermedades metabólicas tales como diabetes mellitus no dependiente de insulina de tipo II (NIDDM) y para la prevención y tratamiento de afecciones cancerosas y precancerosas , incluyendo, enfermedades hiperproliferativas premalignas y malignas tales como cánceres de mama, piel, próstata, cérvix, útero, colon, ve iga, esófago, estómago, pulmón, laringe, cavidad oral, sistema sanguíneo y linfático, metaplasias, displasias, neoplasias, leucoplasias y papilomas de las membranas mucosas y en el tratamiento del sarcoma de Kaposi . Además, los retinoides pueden usarse como agentes para tratar enfermedades del ojo, incluyendo, sin limitación, vitreoretinopatía proliferativa (PVR) , desprendimiento de retina, ojos secos y otras corneopatías, así como en el tratamiento y prevención de varias enfermedades cardiovasculares, incluyendo, sin limitación, enfermedades asociadas con el metabolismo de lípidos tales como dislipidemias , prevención de restenosis post-angioplastia y como un agente para aumentar el nivel del activador de plasminógenos de tejidos en circulación (TPA) . Otros usos para los retinoides incluyen la prevención y tratamiento de afecciones y enfermedades asociadas con el virus de papiloma humano (HPV) , incluyendo verrugas y verrugas genitales, varias enfermedades inflamatorias tales- como fibrosis pulmonar, ileitis, colitis y enfermedad de Krohn, enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Azheimer, enfermedad de Parkinson y apoplejía, función incorrecta de la pituitaria, incluyendo producción insuficiente de la hormona del crecimiento, modulación de apoptosis, incluyendo la inducción de apoptosis y la inhibición de la apoptosis activada por células T, restauración del crecimiento capilar, incluyendo terapias de combinación con los presentes compuestos y otros agentes tales como Minoxidil®, enfermedades asociadas con el sistema inmune, incluyendo el uso de los presentes compuestos como inmunosupresores e imnunoestimulantes , modulación del rechazo al transplante de órganos y facilitación de la curación de heridas, incluyendo modulación de quelosis. Esta invención también se refiere a una formulación farmacéutica que comprende uno o más compuestos de Fórmula 1 mezclados con un excipiente farmacéuticamente aceptable, adaptándose dicha formulación para la administración a un mamífero, incluyendo un ser humano, para tratar o aliviar las afecciones que se han descrito anteriormente como tratables mediante retinoides, o que se controlan mediante o son sensibles al ácido retinoico nativo del organismo. Estas' formulaciones también pueden co-administrarse con retinoides y/o Vitamina A para mejorar o prolongar los efectos de las medicaciones que contienen retinoides, Vitamina A o del ácido retinoico nativo del organismo. La invención también se refiere a los métodos para usar estas formulaciones para tratar o aliviar las afecciones que se han descrito anteriormente como tratables mediante retinoides, o que se controlan mediante o que son sensibles al ácido retinoico nativo del organismo. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 es una representación esquemática del ensayo basado en la célula P450RAI utilizado para evaluar la capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la enzima Citocromo P450RAI. ACTIVIDAD BIOLÓGICA, MODOS DE ADMINISTRACIÓN Ensayo del Inhibidor Basado en Células P450RAI-1 y P450RAI- 2 : La Figura 1 muestra un diagrama esquemático del ensayo basado en células P450RAI-1 y P450RAI-2. Se mantienen células HeLa transfectadas de forma estable con P450RAI-1, o células HeLa transfectadas de forma estable con P450RAI-2, según sea aplicable, en placas de cultivo de tejido 100 milimolar en Medio de Eagle Modificado (MEM) que contiene Suero Bovino Fetal al 10% (FBS) y 100 µ9/??1 de higromicina. Las células que crecen exponencialmente se recolectan por incubación en tripsina. Después, las células se lavan con 1 x Solución Salina Tamponada con Fosfato (PBS) y se ponen en placas de 48 pocilios a 5 x 105 células en 0,2 mi de medio MEM que contiene FBS al 10% y 0,05 µ?? de [3H] -RA en presencia o ausencia de concentraciones en aumento de los compuestos de ensayo. Los compuestos se diluyen en DMSO al 100% y después se añaden a pocilios por triplicado a una concentración final de 10, 1 ó 0,1 µ?. Como control positivo para la inhibición del metabolismo de RA, las células también se incuban con cetoconazol a 100, 10 y 1 µ?. Las células se incuban durante 3 horas a 37 °C. Después, los retinoides se extraen usando el procedimiento de Bligh et al. (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917, modificado usando cloruro de metileno en lugar de cloroformo. La publicación Bligh et al. (1959) Canadian Journal of Biochemistry 37, 911-917 se incorpora específicamente en este documento como referencia. La radioactividad soluble en agua se cuantifica usando un contador de escintilación ß. Los valores IC50 representan la concentración de inhibidor requerida para inhibir todo el metabolismo de trans-RA en un 50% y se deriva manualmente de los datos transformados en logaritmo. Los valores IC50 obtenidos en este ensayo para varios compuestos preferidos de la invención con las enzimas RAI-1 y RAI-2 se describen en la Tabla 1 mostrada a continuación. Ensayos de Antagonistas Retinoides o de tipo Retinoide y Actividad Biológica Inversa de tipo Agonista Los ensayos descritos a continuación miden la capacidad de un compuesto para unirse a, y/o activar varios subtipos de receptores retinoides. Cuando en estos ensayos un compuesto se une a un subtipo de receptor dado y activa la transcripción de un gen informador a través del subtipo, entonces el compuesto se considera un agonista de ese subtipo de receptor. En cambio, un compuesto .se considera antagonista de un subtipo de receptor dado si en los ensayos de co-transfección descritos a continuación el compuesto no provoca una activación transcripcional significativa del gen informador regulado por el receptor, pero en cambio se une al receptor con un valor Kd de menos de aproximadamente 1 micromolar. En los ensayos descritos a continuación puede ensayarse la capacidad de los compuestos para unirse a los receptores RARa, RAR , RARY, RXRa, RXRp y RXRY, y la capacidad o incapacidad de los compuestos para activar la transcripción de un gen informador a través de estos subtipos de receptor. Hasta donde conciernen los ensayos específicos, un ensayo de transactivación del receptor quimérico que ensaya la actividad de tipo agonista en los subtipos de receptores RARa, RAR y RARy, y que se basa en el trabajo publicado por Feigner P. L. and Hol M. (1989) Focus, 112 se describe con detalle en la Patente de Estados Unidos N° 5.455.265. La especificación de la Patente de Estados Unidos N° 5.455.265 se incorpora expresamente en este documento como referencia. Los resultados numéricos obtenidos con varios compuestos preferidos de esta invención en este ensayo se muestran a continuación en la Tabla 1. Estos datos demuestran que, en general, los compuestos no son agonistas (o son agonistas débiles) de los receptores retinoicos RAR, y también que no se unen, o en algunos casos se unen débilmente a los receptores retinoides RAR. Un ensayo de transactivación de holorreceptores y un ensayo de unión a ligandos que miden la actividad de tipo antagonista/agonista de los compuestos de la invención, o su capacidad para unirse a varios subtipos de receptores retinoides, respectivamente, se describen en la Solicitud PCT publicada N° O 93/11755 (particularmente en las páginas 30-33 y 37-41), publicada el 24 de junio de 1993, cuya especificación también se incorpora en este documento como referencia. Un procedimiento experimental detallado para las transactivaciones de los holorreceptores se ha descrito por Heyman et al. Cell 68, 397-406, (1992); Allegretto et al. J. Biol . Chem. 268, 26625-26633, y Mangelsdorf et al. The Retinoids: Biology, Chemistry and Medicine, págs 319-349, Raven Press Ltd., Nueva York, que se incorporan expresamente en este documento como referencia. Los resultados obtenidos en este ensayo se expresan en números EC50, como también en el ensayo de transactivación de receptores quiméricos. Los resultados del ensayo de unión a ligandos se expresan en números ¾. (Véase Cheng et al. Biochemical Pharmacology Vol . 22 págs 3099-3108, incorporado expresamente en este documento como referencia) . Los resultados del ensayo de unión a ligandos para varios compuestos preferidos de la invención se incluyen en la Tabla 1. En el ensayo de transactivación de holorreceptores, ensayado para los receptores RXRa/ RXRp y RXRr, los compuestos de la presente invención están, hablando en términos generales, desprovistos enteramente de actividad, demostrando que los compuestos de la invención no actúan como agonistas de RXR.

Tabla 1 49 NA DA NA 0, 018 0, 12 7244 (20) 8239 >10? 32 NA NA NA 0,1 0,9 >10K (15) >10K >10? 33 NA NA NA 0,1 0,7 >10? (10) >10K >10? NA1 = No Activo; DA¿ = Débilmente Activo ENSAYOS DE IRRITACIÓN TÓPICA DE LA PIEL Se sabe que el ácido trans-retinoico retinoide tópico (ATRA) y los retinoides orales tales como 13-cis RA y etretinato inducen una irritación sustancial de la piel en los seres humanos. Esta irritación es un resultado directo de la activación de los receptores nucleares RAR. El análisis de la irritación retinoide tópica también es un método altamente reproducible de determinación in vivo de la potencia retinoide. Las ratas hembra de pelo rizado proporcionan un modelo animal conveniente de irritación tópica, ya que la descamación y abrasión de la piel inducida por retinoides puede observarse fácilmente a simple vista, ' mientras que su tamaño mayor que el de los ratones también permite un muestreo múltiple de suero para análisis clínicos. La aplicación tópica de inhibidores de P450RAI debería provocar un aumento en los niveles endógenos de ATRA que daría como resultado una irritación inducida por ATRA en la piel de los ratones sin pelo. En estos ensayos se obtuvieron ratas hembra de pelo rizado ( (Hsd:FUZZY-fz) , de 6-7 semanas de edad, a partir de Harían Sprague-Dawley ( Indianapolis , Indiana) . Los animales tenían aproximadamente 8-9 semanas de edad al principio de los experimentos. Se proporcionaron comida (Purina Rodent Chow 5001) y agua purificada por osmosis inversa ad libitum. Las ratas se encerraron individualmente durante el periodo de dosificación. Se disolvieron compuestos químicos de ensayo en acetona (vehículo) para la aplicación al lomo de las ratas. Dos días antes de la administración actual de los compuestos de ensayo, las ratas se manipularon y se dosificaron con vehículo a un volumen de 0,5 ml/kg. Partiendo del Día 1 al Día 14 (periodo de dosificación) , los animales se dosificaron con el vehículo o el/los compuesto (s) de acuerdo con su grupo de asignación. Las ratas de los ensayos se observaron diariamente y la piel dorsal se graduó para el grado de eritema/costra y la apariencia general . Las anotaciones estuvieron de acuerdo con la Tabla 2, mostrada a continuación. Tabla 2 Grado Formación de Eritema y Costra 0 Sin eritema 1 Eritema muy suave (enrojecimiento casi imperceptible) 2 Eritema bien definido (enrojecimiento poco visible) 3 Eritema de moderado a severo (enrojecimiento prominente) 4 Eritema severo (enrojecimiento oscuro) a formación de costra (pérdida de células epidérmicas o esfacelo) . La presencia de fisuras, abrasiones, erosión y/o ulceración puede usarse en la evaluación de la gravedad del eritema La media diaria del grupo se calculó dividiendo la suma del grado individual por el número de animales en cada grupo de tratamiento. Los datos adjuntos a la Tabla 3 indican los efectos miméticos retinoides de algunos inhibidores de P450RAI sobre la piel de ratas de pelo rizado en los ensayos descritos anteriormente y de acuerdo con las anotaciones indicadas anteriormente . Tabla 3 Modos de Administración Los compuestos de esta invención pueden administrarse sistémica o tópicamente, dependiendo de consideraciones tales como la afección que se trate, la necesidad del sitio específico de tratamiento, cantidad de fármaco que se administre y otras muchas consideraciones. De esta manera, en el tratamiento de dermatosis, generalmente se preferirá administrar el fármaco tópicamente, aunque en ciertos casos tales como el tratamiento de acné cístico severo o psoriasis, también puede usarse la administración oral. Puede usarse cualquier formulación tópica común tal como una solución, suspensión, gel, pomada o pomada balsámica y similares. La preparación de tales formulaciones tópicas se describe bien en la técnica de las formulaciones farmacéuticas como se ejemplifica, por ejemplo, por Remington's Pharmaceutical Science, Edición 17, Mack Publishing Company, Easton, Pensilvania. Para la aplicación tópica, estos compuestos también podrían administrarse en forma de un polvo o nebulización, particularmente en forma de aerosol. Si el fármaco se administra sistémicamente, éste puede confeccionarse en forma de un polvo, pastilla, comprimido o similar o en forma de "un jarabe o elixir adecuado para la administración oral . Para la administración intravenosa o intraperitoneal , el compuesto se preparará en forma de una solución o suspensión capaz de administrarse por inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos para inyección. En ciertos casos, puede ser útil formular estos compuestos en forma de supositorios o en forma de una formulación de liberación extendida para el depósito bajo la piel o inyección intramuscular . Pueden añadirse otros medicamentos a tal formulación tópica para propósitos secundarios tales como tratamiento de la sequedad de la piel; proporcionar protección frente a la luz; otras medicaciones para tratar la dermatosis; medicamentos para prevenir infección, reducir la irritación, la inflamación y similares. El tratamiento de la dermatosis o de cualquier otra indicación conocida o descubierta por ser susceptible de tratamiento con compuestos de tipo ácido retinoico, o para controlarse mediante el ácido retinoico que se encuentra en la naturaleza se efectuará mediante la administración de la dosis terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de la presente invención. Una concentración terapéutica será aquella concentración que ejerza una reducción de la afección particular o que retarde su expansión-. En ciertos casos, el compuesto puede usarse potencialmente de manera profiláctica para prevenir el comienzo de una afección particular . Una concentración terapéutica o profiláctica útil variará de afección a afección y en ciertos casos puede variar con la gravedad de la afección que se trate y la susceptiblidad del paciente al tratamiento. Por consiguiente, una única concentración no será uniformemente útil, sino que requerirá modificaciones dependiendo de las particularidades de la enfermedad que se trate. Tales concentraciones pueden aproximarse a través de la experimentación rutinaria. Sin embargo, se anticipa que en el tratamiento de, por ejemplo, acné, o dermatosis similar, una formulación que contenga entre 0,01 y 1,0 miligramos por mililitro de formulación constituirá una concentración terapéuticamente eficaz para la aplicación total. Si se administra sistémicamente , una cantidad entre 0,01 y 5 mg por kg de peso corporal al día se espera que ejerza un resultado terapéutico en el tratamiento de muchas enfermedades para las que estos compuestos son útiles . En algunas aplicaciones pueden co-administrarse formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos inhibidores de CP-450RAI de la invención con formulaciones que contienen retinoides. En algunas otras aplicaciones importantes las formulaciones farmacéuticas que contienen los compuestos inhibidores de CP-450RAI de la invención pueden co-administrarse con Vitamina A.

REALIZACIONES GENERALES Definiciones El término alquilo se refiere a y cubre cualquier grupo que se conozca como alquilo normal y alquilo de cadena ramificada. A menos que se especifique otra cosa, cuando se usa el término alquilo inferior esto se refiere a la definición amplia definida anteriormente de grupos alquilo que tienen de 1 a 6 carbonos en el caso de alquilo inferior normal, y de 3 a 6 carbonos para los grupos alquilo inferior de cadena ramificada. Una sal farmacéuticamente aceptable puede prepararse para cualquier compuesto de esta invención que tenga una funcionalidad capaz de formar una sal, por ejemplo una funcionalidad ácido. Una sal farmacéuticamente aceptable es cualquier sal que retenga la actividad del compuesto padre y no imparta un efecto nocivo o indeseado sobre el sujeto al que se le administra y en el contexto en el que se administra.

Las sales farmacéuticamente aceptables pueden derivarse de bases orgánicas e inorgánicas. La sal puede ser un ión mono o polivalente. Los iones inorgánicos son de particular interés, sodio, potasio, calcio y magnesio. Las sales orgánicas pueden fabricarse con aminas, particularmente las sales amónicas tales como mono-, di- y trialquilaminas o etanolaminas . Las sales también pueden formarse con cafeína, trometamina y moléculas similares. Algunos de los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros quirales y por lo tanto pueden existir en forma enantiomérica y diastereomérica . El alcance de la presente invención pretende cubrir todos los isómeros per se, mezclas de diastereómeros y mezclas racémicas de los enantiómeros (isómeros ópticos) . REALIZACIONES ESPECÍFICAS Con respecto a la variable Ri de la Fórmula 1 los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que esta variable representa grupos metilo. Aún más preferiblemente, los grupos metilo u otros alquilo representados por la variable Ri se encuentran en las posiciones 2 y 4 del anillo de cromano . Con respecto a la variable R2 de la Fórmula 1 los presentes compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que la porción aromática del anillo cromano está sin sustituir excepto por el grupo Y en la posición 8 y por los grupos carboniloxi-fenilo o etinilo en la posición 6. Por consiguiente, en la mayor parte de los compuestos preferidos de la invención, la variable n es cero. En los compuestos alternativos preferidos de la invención, n es 1 ó 2, y R2 es alquilo o halógeno.

El grupo fenilo de los compuestos preferidos de la invención es preferiblemente 1,4 (para) sustituido con los grupos (CH2)PCOOR y 6-cromanoílo o croman-6-il-etinilo . En la mayor parte de los compuestos preferidos de la invención el grupo fenilo no tiene un sustituyente diferente de los grupos (CH2)pCOOR y 6-cromanoílo o croman-6- il -etinilo mencionados anteriormente (la variable o es cero) o el grupo fenilo tiene un sustituyente halógeno, preferiblemente flúor (R3 = F y o es 1) y el sustituyente flúor está preferiblemente en la posición 1,2 (orto) relativa a (CH2)pCOOR. Los compuestos en los que el grupo R3 es alquilo también se prefieren. Además, con respecto a la Fórmula 1 en los compuestos preferidos de la invención la variable Y representa un grupo etinilo (CH=C-), un grupo ciano o un grupo etinilmetilo . Los compuestos preferidos de la invención son los derivados de ácido fenilacético para que el valor preferido de la variable p sea 1. Los compuestos más preferidos de la invención se muestran a continuación mediante las fórmulas específicas Los compuestos de la invención en los que la variable Y es un grupo etinilo (CH=C-) y Z es un éster (C00) pueden sintetizarse, hablando en términos generales, de acuerdo con el Esquema de Reacción 1. El compuesto de partida de acuerdo con este esquema es un compuesto 6 -bromocromano de Fórmula 2 que, hablando en términos generales, puede prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos descritos en la bibliografía científica química y de patentes, o de acuerdo con alguna modificación de procesos conocidos que son obvios para la práctica de la química orgánica sintética. Un ejemplo de un reactivo de acuerdo con la Fórmula 2, que se utiliza para la preparación de varios compuestos preferidos de la presente invención es 6-bromo-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametilcromano, cuya síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090. Por esta razón, la especificación de la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090 se incorpora expresamente en este documento como referencia. El derivado de 6 -bromocromano se convierte en el correspondiente éster etílico del ácido 6-cromanoico de Fórmula 3 calentándose en iV, N-dimetilformamida en una atmósfera de monóxido de carbono en presencia de acetato de paladio, 1 , 3 -bis (difenilfosfino) propano (dppp) y trietilamina . Después, el éster metílico del ácido 6-cromanoico de Fórmula 3 se trata con trifluorometanosulfonato de plata (I) y yodo para proporcionar el derivado de éster metílico del ácido 8-yodo-6 -cromanoico de Fórmula 4. El compuesto yodo de Fórmula 4 se hace reaccionar con trimetilsililacetileno en trietilamina en una atmósfera de argón en presencia de yoduro de cobre (I) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (Pd (PPh3) 2C12) . Después, el grupo trimetilsililo y el grupo etilo del resto éster del éster etílico del ácido 8-trimetilsilil-6-cromanoico resultante de Fórmula 5 se retira por tratamiento con una base (tal como hidróxido sódico mostrado en el esquema de reacción) para proporcionar el ácido 8-etinil-6-cromanoico de Fórmula 6.

Fórmula 7 Fórmula 10 Fórmula 11 ESQUEMA DE REACCIÓN 1 Después, el ácido 8-etinil-6-cromanoico de Fórmula 6 se acopla con un éster del ácido hidroxi -benzoico, éster del ácido hidroxi -fenilacético o con un compuesto éster del ácido hidroxi -fenil-propanoico de Fórmula 7 o de Fórmula 10 en una reacción de esterificación para proporcionar compuestos de Fórmula 8 o de Fórmula 11. La reacción de esterificación puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, y el presente método preferido mostrado en el Esquema de Reacción 1 es la reacción del derivado de ácido 6 -cromanoico libre de Fórmula 6 con el compuesto hidroxifenilo de Fórmula 7 o de Fórmula 10 en un disolvente anhidro (tal como cloruro de metileno) en presencia de un aceptor de agua tal como clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) y un aceptor de ácido tal como 4 - (dimetilamino) piridina (DMAP) . Los compuestos éster del ácido hidroxi -benzoico, éster del ácido hidroxi - fenilacético o éster del ácido hidroxi - fenil -propanoico de Fórmula 7 o de Fórmula 10, hablando en términos generales, pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos descritos en la bibliografía científica química y de patentes, o de acuerdo con una modificación de procedimientos conocidos que son obvios para la práctica de la química orgánica sintética. Sin embargo, a continuación se proporciona la síntesis de los ejemplos específicos de los compuestos de Fórmula 7 y de Fórmula 10, ya que estos compuestos específicos se usan para la síntesis de varios compuestos preferidos de la invención. Los compuestos de Fórmula 7 son ésteres butílicos terciarios y por lo tanto en la reacción con ácidos 8-etinil-cromanoicos de Fórmula 6 producen ésteres butílicos terciarios de Fórmula 8. Los ésteres butílicos terciarios de Fórmula 8 están por sí mismos dentro del alcance de la invención, pero normalmente se convierten en compuestos de ácido libre más preferidos de Fórmula 9 por tratamiento con ácido (tal como ácido fórmico) en un disolvente aprótico anhidro, tal como dioxano. El proceso de síntesis que utiliza el intermedio de éster butílico terciario de Fórmula 8 se prefiere cuando el último objetivo es obtener un compuesto de la invención que tenga un grupo ácido carboxílico libreo, o su sal farmacéuticamente aceptable. Los compuestos de Fórmula 10 son otros ésteres de ácido hidroxi-benzoico, ácido hidroxi - fenilacético o de ácido hidroxi-fenil-propanoico en los que la variable R' se define como en la Fórmula 1 con la excepción de que R' no es hidrógeno. El proceso de síntesis que utiliza intermedios de éster de Fórmula 10 se prefiere cuando el último objetivo es obtener un compuesto de la invención que tenga un grupo carboxílico esterificado en el resto ácido benzoico, ácido fenilacético o ácido fenilpropanoico . Como se ha indicado anteriormente, los restos ácido fenilacético generalmente se prefieren en la presente invención. Los Esquemas de Reacción 2, 3, 4, 5 y 6 describen los presentes procesos de síntesis preferidos para- obtener ejemplos específicos de aquellos compuestos de acuerdo con la Fórmula 7 y la Fórmula 10 que se utilizan para la síntesis de los presentes ejemplos preferidos de la invención. Una descripción detallada de los reactivos y reacciones utilizados en estas vías de síntesis se proporciona en la sección experimental de la solicitud. Una descripción detallada de la síntesis del Compuesto 6 mostrado en el Esquema de Reacción 2 se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090 incorporada en este documento como referencia. Los Esquemas de Reacción 7, 8, 9, 10 y 11 describen los presentes procesos de síntesis preferidos para obtener los compuestos ejemplares preferidos de la invención en los que la variable Z es un éster (COO) y la variable Y es etinilo. En la sección experimental se proporciona una descripción detallada de los . reactivos y reacciones utilizados en estas vías de síntesis.

OOBu" Patente de Estados Unidos No. 6.252.090 ESQUEMA DE REACCIÓN 2 DIBAL-H, CH2CI2 MBAL¾ CH2C12 Compuesto 7 Compuesto 8 Compuesto 9 Compuesto 10 Compuesto 14 ESQUEMA DE REACCIÓN 3 Compuesto 15 ESQUEMA DE REACCIÓN 4 Compuesto 16 H2, Pd-C, EtOAc Compuesto 19 ESQUEMA DE REACCION 5 Compuesto 21 ESQUEMA DE REACCIÓN 6 Patente de Estados Unidos Compuesto 23 No. 6.252.090 COOEt Compuesto 24 Compuesto 25 Compuesto 26 Compuesto 27 ESQUEMA DE REACCIÓN 7 Compuesto 26 Compuesto 15 Compuesto 2 ESQUEMA DE REACCION 8 Compuesto 19 Compuesto 26 Compuesto 3 ESQUEMA DE REACCIÓN 9 ESQUEMA DE REACCIÓN 10 Compuesto 26 Compuesto 19 Compuesto 3 ESQUEMA DE REACCIÓN 11 Los compuestos de la invención en los que la variable Y es un grupo etinil-metilo (CH=C-CH2-) pueden sintetizarse, hablando en términos generales, de acuerdo con el Esquema de Reacción 12. El compuesto de partida de acuerdo con este esquema es un derivado de éster etílico del ácido 6-cromanoico de Fórmula 3 que puede obtenerse como se ha descrito anteriormente de acuerdo con el Esquema de Reacción 1. El éster etílico del ácido 6-cromanoico de Fórmula 3 se trata por lo tanto con éster metílico de a, -diclorometilo en un disolvente aprótico adecuado tal como cloruro de metileno para proporcionar el derivado de éster etílico del ácido 8 -formil- 6-cromanoico de Fórmula 12. El compuesto formilo de Fórmula 12 se reduce con borohidruro sódico en metanol para dar el correspondiente compuesto hidroximetilo de Fórmula 13. Después, el compuesto hidroximetilo de Fórmula 13 se hace reaccionar con N-bromosuccinimida en presencia de trifenilfosfina en un disolvente aprótico tal como cloruro de metileno para dar el derivado de éster 8- (bromometil) -6-cromanoico de Fórmula i 14. El derivado de éster 8- (bromometil) -6-cromanoico de Fórmula 14 se hace reaccionar con trimetilsililacetileno en trietilamina y dimetilformamida (D F) en una atmósfera de argón en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (Pd (PPh3) 2C12) ¦ Después, el grupo trimetilsililo y el grupo etilo del resto éster del éster etílico del ácido 8- (trimetilsililmetil) -6-cromanoico resultante se retiran por tratamiento con una base (tal como hidróxido de litio mostrado en el esquema de reacción) para proporcionar el ácido 8- (etinilmetil) -6-cromanoico de Fórmula 15. Después, el ácido (8-etinilmetil) -6-cromanoico de Fórmula 15 se acopla con un compuesto éster del ácido hidroxi -benzoico, éster del ácido hidroxi-fenilacét ico o éster del ácido hidroxi -fenil -propanoico de Fórmula 7 o de Fórmula 10 en una reacción de esterificación para proporcionar compuestos de Fórmula 16 o de Fórmula 18. La reacción de esterificación puede realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1. En esta vía de síntesis, además, el método preferido de esterificación es la reacción del derivado de ácido 6-cromanoico libre de Fórmula 15 con el compuesto hidroxifenilo de Fórmula 7 o de Fórmula 10 en un disolvente anhidro (tal como cloruro de metileno) en presencia de un aceptor de agua tal como clorhidrato de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (EDCI) y un aceptor de ácido tal como 4- (dimetilamino) iridina (DMAP) . Los compuestos éster del ácido hidroxi-benzoico, éster del ácido hidroxi-fenilacético o éster del ácido hidroxi-fenilpropanoico de Fórmula 7 o de Fórmula 10, hablando en términos generales, pueden prepararse como se ha descrito en el Esquema de Reacción 1. Los compuestos de Fórmula 7 son ésteres butílicos terciarios y por lo tanto en la reacción con los ácidos 8-(etinilmetil ) -cromanoicos de Fórmula 15 producen ésteres butílicos terciarios de Fórmula 16. Los ésteres butílicos terciarios de Fórmula 16 están por sí mismos dentro del alcance de la invención, pero normalmente se convierten en los compuestos de ácido libre más preferidos de Fórmula 17 por tratamiento con ácido (tal como ácido fórmico) en un disolvente aprótico anhidro, tal como dioxano. El proceso de síntesis que utiliza el intermedio éster butílico terciario de Fórmula 16 se prefiere cuando el último objetivo es obtener un compuesto de la invención que tenga un grupo ácido carboxílico libre o su sal farmacéuticamente aceptable . Los compuestos de Fórmula 10 son .otros ésteres de ácido hidroxi-benzoico, ácido hidroxi-fenilacético o de ácido hidroxi - fenil -propanoico en los que la variable R se define como en la Fórmula 1 con la excepción de que R' no es hidrógeno. El proceso de síntesis que utiliza los intermedios éster de Fórmula 10 se prefiere cuando el último objetivo es obtener un compuesto de la invención de Fórmula 18, que tenga un grupo carboxílico esterificado en el resto ácido benzoico, ácido fenilacético o ácido fenil-propanoico. Como se ha indicado anteriormente, los restos ácido fenilacetico se prefieren generalmente en la presente invención . Los compuestos de la invención en los que la variable Y es un grupo vinilo (CH2=CH-) pueden sintetizarse, hablando en términos generales, de acuerdo con el Esquema de Reacción 13. El compuesto de partida de acuerdo con este esquema es un derivado de éster etílico del ácido 8-formil-6-cromanoico de Fórmula 12 que puede obtenerse como se ha descrito en el Esquema de Reacción 12. El éster etílico del ácido 8-formil-6-cromanoico de Fórmula 12 se trata después con un reactivo de Wittig para proporcionar un derivado de éster etílico del ácido 8-vinil-6-cromanoico de Fórmula 19. Después, el éster vanílico de Fórmula 19 se trata con una base para producir un derivado de ácido 8-vinil-6-cromanoico de Fórmula 20. Este ácido libre se acopla con un éster del ácido hidroxi-benzoico, éster del ácido hidroxi-fenilacético o con un compuesto éster del ácido hidroxi-fenil -propanoico de Fórmula 7 o de Fórmula 10 en una reacción de esterificación para proporcionar compuestos de Fórmula 21 o de Fórmula 22 como se ha descrito anteriormente en los ' Esquemas de Reacción 1 y 12. Los ésteres butílicos terciarios de Fórmula 21 están por sí mismos dentro del alcance de la invención, pero normalmente se convierten en los compuestos de ácido libre más preferidos de Fórmula 23 por tratamiento con ácido (tal como ácido fórmico) en un disolvente anhidro, tal como dioxano. Los compuestos de Fórmula 22 son otros ésteres de ácido hidroxi-benzoico, ácido hidroxi-fenilacético o de ácido hidroxi-fenil -propanoico en los que la variable R' se define como en la Fórmula 1 con la excepción de que R' no es hidrógeno. El proceso de síntesis que utiliza los intermedios de éster de Fórmula 10 se prefiere cuando el último objetivo es obtener un compuesto de la invención de Fórmula 22, que tenga un grupo carboxílico esterificado en el resto ácido benzoico, ácido fenilacético o ácido fenil-propanoico. Como se ha indicado anteriormente, los restos ácido fenilacético anteriores se prefieren generalmente en la presente invención.

Fórmula 12 Fórmula 13 Fórmula 14 ESQUEMA DE REACCIÓN 12 Fórmula 22 ESQUEMA DE REACCIÓN 13 Los compuestos de la invención en los que la variable Y es un grupo ciano (CN) y la variable Z es COO pueden sintetizarse, hablando en términos generales, de acuerdo con el Esquema de Reacción 14, en el que las variables Ri, R2, 3, m, n y p son como se han definido para la Fórmula 1.

Fórmula 4 Fónnula 23 Fórmula 24 ESQUEMA DE REACCIÓN 14 En el Esquema de Reacción 14 el material de partida es un compuesto de Fórmula 4 que puede obtenerse como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 1. El compuesto de Fórmula 4 se calienta con cianuro de cobre (CuCN) en dimetilformamida (DMF) para proporcionar un derivado de éster del ácido 8-ciano-croman-6-carboxílico de Fórmula 23. El compuesto de Fórmula 23 se convierte en ácidos 4-[(8-ciano) - 6 -cromanoil] -benzoico y fenilacético en etapas de reacción análogas a las etapas descritas en el Esquema de Reacción 1. Los ácidos 4- [ (8-ciano) -6-cromanoil] -benzoico y fenilacético están dentro del alcance de la invención y de la Fórmula 1. El Esquema de Reacción 15 describe una vía de síntesis general para los compuestos de la invención donde las variables Y y Z representan ambas grupos etinilo.

I2, AgOTf, CH2Cl2 Fórmula 2 Fórmula 25 Fórmula 26 Fórmula 27 Fórmula 28 Fórmula 30 Fórmula 31 ESQUEMA. DE REACCION 15 De acuerdo con este esquema un compuesto 6-bromocromano de Fórmula 2 (véase el Esquema de Reacción 1 ) se hace reaccionar con tributil (- 1 -etoxivinil) estaño en presencia de diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) en una atmósfera de gas inerte (argón) en un disolvente aprótico neutro, tal como tetrahidrofurano (THF) , para proporcionar un derivado de 6-acetilcromano de Fórmula 25. Después, el derivado de 6-acetilcromano de Fórmula 25 se hace reaccionar con yodo y trifluorometanosulfonato de plata (I) (AgOTf) para dar un derivado de 6-acetil-8-yodocromano de Fórmula 26. El compuesto de Fórmula 26 se hace reaccionar con trimetilsililacetileno en tr'ietilamina en una atmósfera de argón en presencia de yoduro de cobre (I) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (Pd (PPh3) 2C12) para dar el derivado de 6-acetil-8-trimetilsilanil -etinil -cromano de Fórmula 27. La última reacción es análoga a la conversión de los compuestos cromano 8-yodo-sustituidos de Fórmula 4 en los derivados de 8-trimetilsilanil-etinil-cromano de Fórmula 5, como se ha mostrado en el Esquema de Reacción 1. Después, el grupo acetilo del derivado de 6-acetil-8-trimetilsilanil-etinil-cromano de Fórmula 27 se convierte en un grupo etinilo por tratamiento con di-iso-propilamida de litio y clorofosfato de dietilo y posteriormente con di-iso-propilamida de litio, para dar el derivado de 6-etinil-8-trimetilsilanil-etinil-cromano de Fórmula 28. Para esta reacción se genera di-iso-propilamida de litio a partir de N/iV-di-íso-propilamida con n-butil litio en un disolvente aprótico, tal como THF y/o hexanos . Una descripción más detallada de esta reacción de conversión del derivado de 6-acetil -cromano en un 6-etinil-cromano se da en la Patente de Estados Unidos N° 4.980.369 que se incorpora en este documento como referencia. El derivado de 6-etinil-8-trimetilsilanil -etinil-cromano de Fórmula 28 se hace reaccionar en presencia de yoduro de cobre (Cul) con un derivado de éster del ácido yodo-benzoico o de éster yodo-fenilacético de Fórmula 29, donde las variables R3, o y p son como se han definido en la Fórmula 1, y R' es un grupo alquilo de 1 a 6 carbonos, preferiblemente metilo o etilo. Los ejemplos del derivado de éster del ácido yodo-benzoico o de éster yodo- fenilacético de Fórmula 29 son 4-yodobenzoato de etilo y 4-yodoacetato de metilo. La preparación de 4 -yodobenzoato de etilo se describe en la Patente de Estados Unidos N° 4.980.369 y la preparación del éster metílico del ácido 4-yodofenilacético se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090, incorporada en este documento como referencia. Hablando en términos generales, los reactivos de Fórmula 29 pueden obtenerse de acuerdo con la bibliografía científica y de patentes químicas, o mediante ciertas modificaciones de dicha bibliografía que son obvias para los especialistas en la técnica . La reacción entre el derivado de 6-etinil-8-trimetilsilanil-etinil-cromano de Fórmula 28 y el reactivo de Fórmula 29 se realiza en una atmósfera de argón, en presencia de yoduro de cobre (I) y diclorobis ( rifenilfosfina) de paladio (II) en trietilamina . Una descripción general más detallada de esta reacción puede encontrarse en la Patente de Estados Unidos N° 4.980.369. El producto de la última reacción es un éster del ácido (8-trimetilsilanil-etinil-croman-6-il-etinil) -benzoico o éster del ácido (8-trimetilsilanil-etinil-croman-6-il-etinil) -fenilacético de Fórmula 30. El grupo bloqueante de trimetilsililo se retira y el grupo éster se saponifica del compuesto de Fórmula 30 por tratamiento con una base acuosa, para dar los derivados ácido (8-etinil-croman-6-il-etinil) -benzoico y ácido (8-etinil-croman-6-il-etinil) -fenilacético de Formula 31. Los compuestos de Fórmula 31 están dentro del alcance de la invención y dentro del alcance de la Fórmula 1. Los compuestos de la invención en los que la variable Y es un grupo etinil-metilo y la variable Z es un grupo etinilo pueden obtenerse, hablando en términos generales, de acuerdo con el Esquema de Reacción 16.

Fórmula 29 Fórmula 35 ESQUEMA DE REACCIÓN 16 Un derivado de 6-bromo-croman-8-carbaldehído de Fórmula 32 sirve como material de partida en este esquema. Un ejemplo de un compuesto de Fórmula 32 que sirve como material de partida para varios compuestos preferidos de la presente invención es 6-bromo-2 , 2 , 4 , 4-tetrametilcroman-8 -carbaldehído , cuya síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos Nc 6.303.785, incorporada en este documento como referencia. Hablando en términos generales, los compuestos de Fórmula 32 pueden obtenerse como se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.303.785, o mediante ciertas modificaciones de estos y otros procedimientos sintéticos conocidos que están dentro del conocimiento de los especialistas en la técnica. El derivado de 6 -bromo-croman- 8 -carbaldehído de Fórmula 32 se hace reaccionar en una atmósfera de argón con tirmetilsililacetileno, en presencia de yoduro de cobre (I) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) en trietilamina y tetrahidrofurano como disolvente. El grupo bloqueante de trimetilsililo se retira del 6-trimetilsilanil -etinil -tetrametil-croman-8 -carbaldehído resultante de Fórmula 33 por tratamiento con una base, tal como carbonato potásico, para dar un derivado de 6 -etinil -tetrametil -croman- 8-carbaldehído de Fórmula 34. El derivado de 6 -etinil -tetrametil-croman-8-carbaldehído de Fórmula 34 se hace reaccionar con un derivado de éster del ácido yodo-benzoico o éster yodo-benilacético de Fórmula 29 (véase el Esquema de Reacción 15) para proporcionar un éster del ácido (8-formil-croman-6-il-etinil) -benzoico o éster del ácido (8-formil-croman-6-il-etinil) -fenilacético de Fórmula 35.

La función aldehido del éter del ácido (8-formil-croman-6-il-etinil) -benzoico o éster del ácido (8-formil-croman-6-il-etinil) -fenilacético de Fórmula 35 se reduce por tratamiento con borohidruro sódico y el alcohol primario resultante de Fórmula 36 se trata en una atmósfera de gas inerte (argón) con N-bromosuccinimida en presencia de trifenilfosfina en un disolvente anhidro, tal como diclorometano, para dar un éster del ácido (8-bromometil -croman-6-il-etinil) -benzoico o éster del ácido (8-bromometil-croman-6-il-etinil) - fenilacético de Fórmula 37. El compuesto bromo de Fórmula 37 se hace reaccionar con trimetilsililacetileno en presencia de yoduro de cobre (I) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) en trietilamina y dimetilformamida como disolvente para proporcionar derivados de éster del ácido (8-3-trimetilsilanil-prop-2-inil-croman-6-il-etinil) -benzoico o éster del ácido (8-3-trimetilsilanil-prop-2-inil-croman-6-il-etinil) -fenilacético de Fórmula 38. El tratamiento de los compuestos de Fórmula 38 con una base acuosa retira el grupo protector de trimetilsililo y saponifica la función éster para producir derivados de ácido ( 8 -prop- 2 -inil -croman-6-il-etinil) -benzoico o ácido (8-prop-2-inil-croman-6-il-etinil) - fenilacético de Fórmula 39'. Los compuestos de Fórmula 39 están dentro del alcance de la invención y dentro del alcance de la Fórmula 1. El Esquema de Reacción 17 describe los presentes procesos de síntesis preferidos para obtener los compuestos ejemplares preferidos de la invención en los que la variable Z es un éster (COO) y la variable Y es ciano (CN) . Los Esquemas de Reacción 18 y 19 describen los presentes procesos de síntesis preferidos para obtener los compuestos ejemplares preferidos de la invención en los que la variable Z es etinilo y la variable Y es etinilo o etinilmetilo, respectivamente. Una descripción detallada de los reactivos y reacciones utilizados en estas vías de síntesis se proporciona en la sección experimental.

Compuesto 24 ESQUEMA DE REACCIÓN 17 Patente de estados Unidos No. 6.252.090 Compuesto 34 ESQUEMA DE REACCIÓN Compuesto 42 Compuesto 43 Compuesto 48 Compuesto 49 ESQUEMA DE REACCIÓN 19 EJEMPLOS ESPECÍFICOS 2 , 2 , 4 , 4 -Tetrametil-croman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 23) Una solución de 6-bromo-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametilcromano (la síntesis se describe en la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090) (2,2 g, 8,08 mmol), acetato de paladio (0,145 g, 0,65 mmol) y 1 , 3 -bis (difenilfosfino) ropano (0,267 g, 0,65 mmol) en una mezcla de N, -dimetilformamida (25 mi) , etanol (20 mi) y trietilamina (7 mi) se calentó a 90°C en una atmósfera de monóxido de carbono durante una noche . Los volátiles se retiraron por destilación al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto orgánico combinado se lavó con salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (1,9 g, 90%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,00 (d, 1H, J = 2,3 Hz, 7,76 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz) , 6,79 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 4,33 (c, 2H, J = 7,1 Hz) , 1,85 (s, 2H) , 1,36 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,39-1,33 (m, 3H) . Procedimiento General B: 8-Yodo-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 24) Una solución de 2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -croman- 6-carboxilato de etilo (Compuesto 23, 0,733 g, 2,8 mmol) en diclorometano anhidro (10 mi) se trató con trifluorometanosulfonato de plata (I) (0,719 g, 2,8 mmol) y yodo (0,71 g, 2,8 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de tiosulfato sódico y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 5-10% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (0,88 g, 81%) en forma de un aceite amarillo pálido. XH RMN (300 MHz , CDCI3) : d 826 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,96 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 4,34 (c, 2H, J = 7,1 Hz) , 1,87 (s, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) , 1,41-1,35 (m, 3H) . Procedimiento General C: 8 -Trimetilsilanil-etinil-2 ,2,4,4-tetrametil-croman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 25) Una solución de 8-yodo-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 24, 0,88 g, 2,26 mmol) en trietilamina (10 mi) se trató con yoduro de cobre (I) (0,043 g, 0,226 mmol) y se roció con argón durante 5 minutos. Después, se añadió trimetilsililacetileno (3 mi, 21,22 mmol) seguido de diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,159 g, 0,226 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Después se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se evaporó al vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (0,803 g, 99%). H RMN (300 MHz, CDCI3) : d 7,93 (s, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 4,32 (c, 2H, J = 7,0 Hz) , 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 1,38-1,34 (m, 3H) , 0,24 (s, 9H) . Ácido 8 -etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil -croman- 6-carboxílico (Compuesto 26) Una solución de 8-trimetilsilanil-etinil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametilcroman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 25, 0,525 g, 1,47 mmol) en etanol (5 mi) se trató con una solución acuosa 2 N de hidróxido sódico (5 mi, 10 mmol) y la solución resultante se ajustó a pH ~5 con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un sólido pardo (0,316 g, 84%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8,02 (s, 2H) , 3,23 (s, 1H) , 1,89 (s, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) . Procedimiento General D: 4-terc-Butoxicarbonilmetil -fenil -áster del ácido 8-etinil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametilcroman-6-carboxílico (Compuesto 27) Una solución de ácido . 8-etinil -2 , 2 , 4 , 4 -tetrametilcroman-6-carboxílico (Compuesto 26, 0,177 g, 0,6* mmol) en diclorometano anhidro (10 mi) se trató con 4-hidroxifenil-acetato de tere-butilo (síntesis descrita en la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090) (Compuesto 6, 0,21 g, 1,03 mmol) seguido de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (0,19 g, 1,03 mmol) y 4 - (dimetilamino) piridina (0,168 g, 1,37 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,23 g, 76%) . XH RM (300 MHz , CDC13) : d 8,14 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 8,11 (d, 1H, J = 2,3 Hz) , 7,32 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,14 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 3,54 (s, 2H) , 3,25 (s, 1H) , 1,91 (s, 2H) , 1,45 (s, 9H) , 1,44 (s, 6H) , 1,40 (s, 6H) . Procedimiento General E: 4-Carboximetil-fenil-éster del ácido 8 -etinil -2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman-6 -carboxílico (Compuesto 1) Una solución de 4-terc-butoxicarbonil-fenil-éster del ácido 8-etinil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 27, 1,5 g, 3,34 mmol) en 1,4-dioxano (30 mi) se trató con ácido fórmico (200 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el producto del título. El producto se purificó de nuevo por recristalización en acetato de etilo al 10-20% en hexano (1,32 g, 100%). XH RMN (300 MHz, CDCI3) : d 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 8,07 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 3,66 (s, 2H) , 3,24 (s, 1H) , 1,90 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H) , 1,39 (s, 6H) . 4 -Hidroxi-fenil-acetato de etilo (Compuesto 15) Una solución de ácido 4-hidroxi-fenil-acético (4,5 g, 29,57 mmol) en benceno (60 mi) y etanol (60 mi) se trató con ácido sulfúrico concentrado (2 mi) y se calentó a reflujo durante una noche usando un purgador de agua Dean-Stark. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x 2) . La fase orgánica combinada se lavó con agua (x 1) y salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró sobre un lecho corto de gel de sílice y se evaporó al vació para producir el producto del título en forma de 'un aceite (5 g, 94%) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 1,23 (t, J = 6,7 Hz, 3H) , 3,52 (s, 2H) , 4,14 (c, J = 6,7 Hz, 2H) , 6,70 - (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H) . 4-Etoxicarbonilmetil-fenil-éster del ácido 8-etinil-2,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 2) Siguiendo el Procedimiento General D y usando ácido 8-etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 26, 0,45 g, 1,75 mmol), diclorometano anhidro (20 mi) , acetato de etil-4-hidroxi-fenilo (Compuesto 15, 0,38 g, 2,1 mmol) , clorhidrato de 1 - (3 -dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (0,5 g, 2,62 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,43 g, 3,5 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 20% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,536 g, 74%) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,14 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,11 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,34 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,15 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 4,16 (c, 2H, J = 7,0 Hz) , 3,62 (s, 2H) , 3,26 (s, 1H) , 1,90 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H) , 1,40 (s, 6H) , 1,26 (t, 3H, J = 7,0 Hz) . Procedimiento General F: 4 -Benzoiloxifenilacetato de metilo (Compuesto 16) Una solución de 4 -hidroxi - fenil -acetato de metilo (8,5 g, 50 mmol) en acetona (100 mi) se trató con carbonato potásico (13,86 g, 100 mmol) seguido de bromuro de bencilo (6,54 mi, 55 mmol) y la solución resultante se calentó "a reflujo durante una noche. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los sólidos se retiraron por filtración y se lavaron con acetona. El filtrado y los lavados combinados se evaporaron al vacío para producir el producto del título (12,08 g, 94%) ' que se usó como tal para la siguiente etapa sin purificación. H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 3,63 (s, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 5,1 (s, 2H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,38-7,51 (m, 5H) . Ácido 4-benciloxi-fenil-acético (Compuesto 17) Una solución de 4 -benciloxifenil -acetato de metilo (Compuesto 16, 12,08 g, 47,2 mmol) en una mezcla de metanol (45 mi) , tetrahidrofurano (40 mi) y agua (15 mi) se trató con hidróxido de litio monohidrato (5 g, 119 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. El sólido precipitado en la mezcla de reacción se filtró y se lavó bien con éter dietílico. Después, el sólido blanco se disolvió en ácido clorhídrico acuoso diluido y la solución se extrajo con acetato de etilo (x 2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío para producir el producto del título en forma de un sólido blanco (11 g, 96%) . 1H RMN (300 MHz, CDC13) : d 3,55 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,30-7,42 (m, 5H) , 11,00-11,50 (s a, 1H) . 4-Benciloxi-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 18) Una solución de ácido 4-benciloxi-fenil-acético (Compuesto 17, 2 g, 8,26 mmol) en acetonitrilo anhidro (20 mi) se trató con N, IV-diisopropiletilamina (3,5 mi, 20 mmol) seguido de bromuro de acetoximetilo/metilacetato de bromo (2,5 g, 16,33 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x 2) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se evaporaron al vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 16% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite (puro al 95%, 1,43 g, 55%) . XH RM (300 MHz, CDCl3) : d 2,04 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 5,74 (s, 2H) , 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,19 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,31-7,44 (m, 5H) . Procedimiento General G: 4-Hidroxi-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 19) Una solución de 4-benciloxi-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 18, 1,42 g, 4,52 mmol) en acetato de etilo (20 mi) se trató con una suspensión de paladio al 5% sobre carbono (0,5 g) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Después, la mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado y los lavados se evaporaron al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite (1 g, 92, 5%) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 2,05 (s, 3H) , 3,57 (s, 2H) , 5,72 (s, 2H) , 6,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,07 (d, J = 8,2 Hz, 2H) . 4-Acetoximetoxicarbonilmetil-fenil-éster del ácido 8- etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 3) 5 Siguiendo el Procedimiento General D y usando ácido 8- etinil-2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 26, 0,416 g, 1,66 mmol), diclorometano anhidro (20 mi), 4- hidroxi-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 19, 0,433 g, 1,99 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3-10 etilcarbodiimida (0,464 g, 2,42 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (0,39 g, 3,22 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma -1.5 de un sólido blanco (0,55 g, 73%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,11 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 8,09 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,33 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 7,16 (d, 2H, J = 8,5 Hz) , 5,75 (s, 2H) , 3,66 (s, 2H) , 3,24 (s, 1H) , 2,09 (s, 3H) , 1,90 (s, 2H) , 1,43 (s, 6H) , 1,39 (s, 20 6H) . 4 -Benciloxi -2 - fluoro-benzonitrilo (Compuesto 7) Siguiendo el Procedimiento General F y usando 2- fluoro-4-hidroxi-benzonitrilo (11,37 g, 83 mmol), acetona (100 mi) y carbonato potásico (30 g, 165,8 mmol) seguido de 25 bromuro de bencilo (10,84 mi, 91 mmol) se obtuvo el producto del título (18 g, 96%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 5,10 (s, 2H) , 6,75-6,85 (m, 2H) , 7,25-7, 54 (m, 6H) . 4 -Benciloxi -2 - fluoro-benzaldehído (Compuesto 8) 30 Una solución agitada y enfriada (-78°C) de 4- benciloxi-2 -fluoro-benzonitrilo (Compuesto 7, 18 g, 79 mmol) en diclorometano (50 mi) se trató con una solución 1 M de hidruro de di-isobutilaluminio en hexanos (100 mi, 100 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente durante 1 h. Después, se inactivo con ácido clorhídrico diluido acuoso y se extrajo con éter dietílico (x 2) . La fase orgánica combinada se secó_ sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vació para * producir el producto del título en forma de un sólido blanco (16 g, 88%) . XH RM (300 MHz, CDCl3) : d 5,11 (s, 2H) , 6,70 (dd, J = 12,3, 2,3 Hz, 1H) , 6,82-6,86 (m, 1H) ', 7,24-7,42 (m, 5H) , 7,81 (t, J = 8,9 Hz, 1H) , 10,19 (s, 1H) . Alcohol 4 -benciloxi-2 - fluoro-bencíl ico (Compuesto 9) Una solución de 4-benciloxi-2-fluoro-benzaldehído (Compuesto 8, 16 g, 69,6 mmol) en metanol (100 mi) y diclorometano (100 mi) se trató con borohidruro sódico (5,26 g, 139 mmol) . Después de 2 h a temperatura ambiente, los volátiles se evaporaron al vacío y el residuo se diluyó con agua y ácido clorhídrico acuoso diluido y se extrajo con éter dietílico (x 2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el producto del título en forma de un sólido blanco (15 g, 95%) . H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 2,13 (s, 1H) , 4,61 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 6,64-6,74 (m, 2H) , 7,25 (t, J = 8,2 Hz , 1H) , 7,29-7,42 (m, 5H) . Bromuro de 4 -benciloxi -2 - fluoro-bencilo (Compuesto 10) Una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de alcohol 4-benciloxi-2-fluoro-bencílico (Compuesto 9, 15 g, 64,6 ramol) en éter dietílico anhidro (100 mi) se trató con piridina (5,75 mi, 71,1 mmol) seguido de tribromuro de fósforo (6,13 mi, 64,6 mmol) . Después de 90 min, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x 2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite que solidificó tras el reposo (18 g, 89,5%). XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 4,48 (s, 2H) , 5,02 (s, 2H) , 6,65-6,74 (m, 2H) , 7,26 (t, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,31-7,39 (m, 5H) . Ácido 4 -benciloxi-2 -fluoro-fenil-acético (Compuesto 12) Una solución de bromuro de 4-benciloxi-2-fluoro-bencilo (Compuesto 10, 18 g, 58 mmol) en una mezcla de etanol (90 mi) y agua (10 mi) se trató con cianuro sódico (4,25 g, 86,8 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C durante 1 h. Después, se añadió hidróxido potásico (6,5 g, 115,7 mmol) y el calentamiento se continuó durante 5 h más. Los volátiles se evaporaron al vacío, el residuo se diluyó con agua y se- neutralizó con ácido clorhídrico y el sólido precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para producir el producto del título en forma de un sólido blanco (13 g, 81%) . 2? RMN (300 MHz, CDCl3) : d 3,60 (s, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 6,67-6,74 (m, 2H) , 7,12 (t, J = 8,2 Hz , 1H) , 7,23-7,42 (m, 5H) , 9, 74 (s a, 1H) . 4 -Benciloxi -2 -fluoro-fenil -acetato de tere-butilo (Compuesto 13) Una solución de ácido 4-benciloxi-2-fluoro-fenil-acético (6,5 g, 25 mmol) en tolueno anhidro se calentó a 80 °C en una atmósfera de argón y después se trató con N,N-dimetilformamida-di- t-butil acetal (22 mi, 91,75 mmol) . Después de 1 h, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico (x 2) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir un residuo que después de la cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 10% en hexano como eluyente produjo el compuesto del título (2,2 g, 28%) y un poco de material de partida recuperado (1,6 g, 25%) . K RMN (300 MHz, CDC13) : d 1,53 (s, 9H) , 3,58 (s, 2H) , 5,06 (s, 2H) , 6,74-6,81 (m, 2H) , 7,20 (t, J = 8,2 Hz , 1H) , 7,38-7,48 (m, 5H) . 2-Fluoro-4-hidroxi-fenil-acetato de tere-butilo (Compuesto 14) Siguiendo el Procedimiento General G y usando acetato de 4-benciloxi-2-fluoro-fenil-acetato de tere-butilo (Compuesto 13, 2,2 g, 6,96 mmol), acetato de etilo (15 mi) y paladio al 5% sobre carbono (0,436 g) se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,5 g, 95%) . 2? RMN (300 MHz, CDC13) : d 1,47 (s; 9H) , 3,50 (s, 2H) , 6,38-6,48 (m, 2H) , 6,95 (t, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,20 (s a, 1H) . 3-Fluoro-4-tercbutoxicarbonilmetil-éster del ácido 8-etinil-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 28) Siguiendo el Procedimiento General D y usando ácido 8-etinil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -croman- 6 -carboxílico (Compuesto 26, 0,107 g, 0,415 mmol) , dielorómetaño anhidro (10 mi), 2-fluoro-4-hidroxi-fenil-acetato de tere-butilo (Compuesto 14, 0,14 g, 0,62 mmol), clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (0,12 g, 0,62 mmol) y 4 - (dimetilamino) piridina (0,101 g, 0,83 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 10-15% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,156 g, 92%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,10 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,31 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,01-6,97 (m, 2H) , 3,60 (s, 2H) , 3,27 (s, 1H) , 1,91 (s, 2H) , 1,46 (s, 9H) , 1,44 (s, 6H) , 1,40 (s, 6H) . 4-Carboximetil-3-fluoro- fenil -éster del ácido 8-etinil-2,2,4, 4 -tetrametil -croman- 6 -carboxílico (Compuesto 4) Siguiendo el Procedimiento General E y usando 3-fluoro-4-terc-butoxicarbonilmetil-fenil-éster del ácido 8-etinil -2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 28, 0,085 g, 0,21 mmol), 1,4-dioxano (2 mi) y ácido fórmico (8 mi) seguido de recristalización en acetato de etilo al 10-20% en hexano, se obtuvo el compuesto del título (0,055 g, 75%) . ¾ RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,13 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 8,10 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,34 (t, 1H, J = 8,2 Hz) , 7,04-7,00 (m, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 3,28 (s, 1H) , 1,93 (s, 2H) , 1, 46 (s, 6H) , 1, 42 (s, 6H) . 2 -Fluoro-4-benciloxi -fenil -acetato de acetoximetilo (Compuesto 20) Una solución de ácido 4-benciloxi-2-fluoro-fenil-acético (Compuesto 12, 2,06 g, 7,92 mmol) en cetonitrilo anhidro (20 mi) se trató con ?,?-diisopropiletilamina (3,45 mi, 19,8 mmol) seguido de bromuro de acetoximetilo/acetato de bromometilo (2,37 g, 15,84 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 10-20% en hexano como eluyente para -producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,5 g, 57%) . ¾ RMN (300 MHz , CDC13) : d 2,11 (s, 3H) , 3,65 (s, 2H) , 5,04 (s, 2H) , 5,76 (s, 2H) , 6,69-6,75 (m, 2H) , 7,15 (t, J = 9,0 Hz, 1H) , 7,35-7,41 (m, 5H) . 2 -Fluoro-4-hidroxi-fenil -acetato de acetoxirtietilo (Compuesto 21) Siguiendo el Procedimiento General G y usando 4-benciloxi-2-fluoro-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 20, 0,75 g, 2,26 mmol), acetato de etilo (15 mi) y paladio al 10% sobre carbono (0,08 g) , se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,48 g, 88%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 2,09 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 5,75 (s, 2H) , 6,48-6,54 (m, 2H) , 7,02 (d, J = 8,4 Hz, 1H) . 4-Acetoximetilcarbonilmetil-3-fluoro-fenil-éster del ácido 8-etinil-2, 2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 5) Siguiendo el Procedimiento General D y usando ácido 8-etinil -2 ,2,4, 4 -tetrametil -croman- 6-carboxílico (Compuesto 26, 0,426 g, 1,65 mmol), diclorometano anhidro (20 mi), 2-fluoro-4 -hidroxi-fenil-acetato de acetoximetilo (Compuesto 21, 0,48 g, 1,98 mmol) , clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil ) -3 -etilcarbodiimida (0,475 g, 2,48 mmol) y 4 - (dimetilamino) piridina (0,403 g, 3,3 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 25% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,397 g, 50%). XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,09 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,32 (t, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 3,26 (s, 1H) , 2,12 (s, 3H) , 1,92 (s, 2H) , 1,45 (s, 6H) , 1,41 (s, 6H) . 6 -Acetil -2 ,2,4, 4 -tetrametil-cromano (Compuesto 34) Una solución de 6-bromo-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-cromano (véase la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090, 0,9 g, 3,34 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (50 mi) se roció con argón durante 5 min y se trató con diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,117 g, 0,167 mmol) seguido de tributil ( l-etoxivinil) estaño (2,41 g, 6,7 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 80°C en una atmósfera de argón durante 18 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se trató con ácido clorhídrico acuoso al 10% (5 mi) y se agitó durante 30 min. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua (x 1) y salmuera (x 1) . La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 2-3% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,36 g, 46%) . 1H R N (300 MHz , CDCl3) : d 7,96 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,70 (dd, 1H, J = 2,1, 8,5 Hz) , 6,81 (d, 1H, J = 8,5 Hz) , 2,54 (s, 3H) , 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) . Procedimiento General Hj 6-Acetil-8-yodo-2 ,2,4,4-tetrametil -cromano (Compuesto 35) Una solución de 6-acetil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -cromano (Compuesto 34, 0,36 g, 1,55 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se trató con trifluorometanosulfonato de plata (I) (0,398 g, 1,55 mmol) y yodo (0,393 g, 1,55 mmol) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se trató con una solución saturada acuosa de tiosulfato sódico y se extrajo con cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 4-10% en hexano como eluyente para producir eí compuesto del título (0,47 g, 85%) en forma de un aceite viscoso. 1H RMN (300 MHz , CDCl3) : d 8,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,90 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 2,52 (s, 3H) , 1,86 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) . Procedimiento General I; 6-Acetil-8-trimetilsilaniletinil-2,2,4, 4 -tetrametil -cromano (Compuesto 36) Una solución de 6-acetil-8-yodo-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-cromano (Compuesto 35, 0,8 g, 2,01 mmol) en trietilamina (8 mi) se trató con yoduro de cobre (I) (0,030 g, 0,16 mmol) y se roció con argón durante 5 minutos . Se añadieron secuencialmente trimetilsililacetileno (1 mi, 7,07 mmol) y diclorobis ( trifenilfosfina) de paladio (II) (0,113 g, 0,16 mmol) y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70 °C durante una noche en un tubo cerrado herméticamente. Después, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de .celite. El filtrado se evaporó al vacío hasta un aceite que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 2-5% en hexano como eluyente. Se obtuvo el compuesto del título (0,616 g, 93%) en forma de un sólido amarillo pálido. XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,92 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,84 (s, 1H, J = 2,1 Hz) , 2,54 (s, 3H) , 1,88 (s, 2H) , 1,40 (S, 6H) , 1,36 (S, 6H) , 0,27 (s, 9H) . 6-Etinil-8-trimetilsilaniletinil-2 ,2,4, 4 -tetrametil -cromano (Compuesto 37) Una solución de 6-acetil-8-trimetilsilaniletinil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -cromano (Compuesto 36, 0,616 g, 1,88 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (3 mi) se canuló en una solución agitada y enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio [2,82 mmol en 2 mi de tetrahidrofurano generados a partir de N, W-diisopro ilamina (0,4 mi, 2,82 mmol) y una solución 1,6 M de n-butillitio en hexanos (1,88 mi, 3 mmol) ] y la mezcla de reacción resultante se agitó a la misma temperatura durante 50 min. Después, se añadió clorofosfato de dietilo (0,35 mi, 2,44 mmol) y la mezcla de reacción se dejó calentar a 0°C durante 1,5 h. Después, la mezcla de reacción se canuló en una solución agitada y enfriada (-78°C) de diisopropilamida de litio [8,46 mmol en 3 mi de tetrahidrofurano generados a partir de N,N-diisopropilamina (1,2 mi, 8,46 mmol) y una solución 1,6 M de n-butillitio en hexanos (5,64 mi, 9 mmol) ] . La mezcla de reacción se dejó calentar a -30 °C durante 2 h. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 1-2,5% en hexaao como eluyente para producir el compuesto del título "en forma de un sólido blanco (0,29 g, 50%) . 1H RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7,39 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,36 (s, 1H, J = 2,1 Hz) , 2,96 (s, 1H) , 1,84 (s, 2H) , 1,36 (s, 6H) , 1,31 (s, 6H) , 0,25 (s, 9H) . Procedimiento General J: Ester metílico del ácido [4-(2,2,4,4- tetrametil - 8 -trimetilsilaniletinil-croman-6 -iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 38) Una solución de 6-etinil-8-trimetilsilaniletinil-2 , 2, 4,4-tetrametil-cromano (Compuesto 37, 0,19 g, 0,612 mmol) en éster metílico del ácido 4-yodo-fenil-acético (véase la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090, 0,169 g, 0,612 mmol) en trietilamina (8 mi) se trató con yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmol) y se roció con argón durante 5 minutos. Se añadió diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,07 g, 0,1 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se diluyó con éter dietílico y se filtró sobre un lecho de celite. El filtrado se evaporó al vacío hasta un aceite pardo que se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 2-10% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (0,25 g, 89%) .

LH RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7,46-7,40 (m, 4H) , 7,23 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 3,69 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 1,85 (s, 2H) , 1,38 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 0,26 (s, 9H) . Procedimiento General K: Ácido [4 - (8-etinil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 40) Una solución de éster metílico del ácido [4- (2, 2,4,4-tetrametil - 8 -trimetilsilaniletinil -croman- 6- iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 38, 0,13 g, 0,28 mmol) en una mezcla de metanol (3 mi) , tetrahidrofurano (3 mi) y agua (1,5 mi) se trató con hidróxido de litio monohidrato (0,13 g, 3,1 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 h. Los volátiles se retiraron por destilación al vacío y el residuo se diluyó con agua y una solución saturada acuosa de cloruro amónico y se extrajo con acetato de etilo (x 3) . La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,078 g, 74%) . XH RMN (300 MHz , CDCl3) : d 7,50-7,45 (m, 4H) , 7,27 (d, 2H, J = 8,0 Hz) , 3,67 (s, 2H) , 3,24 (s, 1H) , 1,88 (s, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,37 (s, 6 H) . Éster metílico del ácido [2 -fluoro-4- (2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-8-trimetilsilaniletinil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 39) Siguiendo el procedimiento general J y usando 6-etinil-8 -trimetilsilaniletinil -2 ,2,4, 4 -tetrametil -cromano (Compuesto 37, 0,1 g, 0,32 mmol), éster metílico del ácido 2-fluoro-4-yodo-fenil-acético (véase la Patente de Estados Unidos N° 6.252.090, 0,095 g, 0,32 mmol), trietilamina , yoduro de cobre (I) (0,019 g, 0,1 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,071 g, 0 ,1 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 4-10% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,11 g, 72%) . ¾ R N (300 MHz , CDC13) : d 7,44 ( d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,40 (d, 1H, 'J = 2,0 Hz) , 7,36-7,18 (m, 3H) , 3,71 (s, 3H) , 3,68 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,39 (s, 6H) , 1,35 (s, 6H) , 0, 26 (s, 9H) . Ácido [4 - (8-etinil-2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman- 6 -iletinil ) -2 -fluoro-fenil] -acético (Compuesto 41) Siguiendo el procedimiento general K y usando éster metílico del ácido [2-fluoro-4 - (2 , 2 , 4 , 4 - tetrametil-8-trimetilsilaniletinil-croman-6-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 39, 0,11 g, 0,23 mmol), metanol, tetrahidrofurano, agua e hidróxido de litio monohidrato seguido de la recristalización en acetonitrilo caliente, se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,045 g, 50%) . ¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,48 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,44 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,28-7,21 (m, 3H) , 3,74 (s, 1H) , 1,88 (s, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,38 (s, 6H) . 6-Trimetilsilaniletinil -2 ,2,4, 4-tetrametil -croman- 8-carbaldehído (Compuesto 43) Siguiendo el procedimiento general I y usando 6-bromo- 2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-8-carbaldehído (Compuesto 42, véase la Patente de Estados Unidos N° 6.303.785, 1,78 g, 5,4 mmol) , trietilamina (5 mi), tetrahidrofurano (10 mi), yoduro de cobre (I) (0,23 g, 1,2 mmol), trimetilsililacetileno (3,3 mi, 23 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,843 g, 1,2 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 5% en hexano como eluyente, se obtuvo el compuesto del título (1,77 g, 99%) en forma de un sólido amarillo pálido.

¾ RMN (300 MHz, CDC13) : d 10,33 (s, 1H) , 7,70 (d, 1H, J = 1,0 Hz) , 7,51 (d, 1H, J = 1,0 Hz) , 1,81 (s, 2H) , 1,33 (s, 6H) , 1,29 (s, 6H) , 0,10 (s, 9H) . 6-Etinil-2 ,2,4, 4 -tetrametil -croman-8-carbaldehído (Compuesto 44) Una solución de 6-trimetilsilaniletinil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-cromano (Compuesto 43, 1,78 g, 5,4 mmol) en metanol (20 mi) se trató con carbonato potásico (0,745 g, 5,4 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró, el filtrado se evaporó al vacío y el residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 2-5% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (1,1 g, 85%) . ¾ RMN (300 MHz , CDC13) : d 10,41 (s, 1H) , 7,79 (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 7,61 (d, 1H, J = 1,8 Hz) , 3,01 (s, 1H) , 1,89 (S, 2H) , 1,42 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) . Ester metílico del ácido {4- [8-formil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 45) Siguiendo el procedimiento general J y usando 6-etinil-2 ,2,4, 4 -tetrametil -croman- 8 -carbaldehído (Compuesto 44, 0,39 g, 1,61 mmol), éster metílico del ácido 4-yodo-fenil-acético (0,444 g, 1,61 mmol), trietilamina (10 mi), yoduro de cobre (I) (0,025 g, 0,13 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,090 g, 0,13 mmol) seguido de cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 5-20% en hexano como eluyente se obtuvo el compuesto del título en forma de un aceite (0,5 g, 80%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 10,42 (s, 1H) , 7,81 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,64 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,45 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 7,24 (d, 2H, J = 8,3 Hz) , 3,68 (s, 3H) , 3,62 (s, 2H) , 1,88 (s, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,37 (s, 6H) . Ester metílico del ácido {4- [8-hidroximetil-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 46) Una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de ácido {4 - [8 -formil-2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman-6- iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 45, 0,21 g, 0,58 mmol) en metanol (4 mi) se trató con borohidruro sódico (0,024 g, 0,64 mmol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se inactivo con agua y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua (x 1) y salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,21 g, 100%) . 1H RMN (300 MHz, CDCl3) : d 7,45 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 7,40 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,27 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,22 (d, 2H, J = 7,8 Hz) , 4,60 (s, 2H) , 3,67 (s, 3H) , 3,60 (s, 2H) , 1,82 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) . Ester metílico del ácido {4 - [8-bromometil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-croman-6-iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 47) Una solución agitada y enfriada (baño de hielo) de éster metílico del ácido {4 - [8 -hidroximetil-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-croman-6-iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 46, 0,53 g, 0,58 mmol) y trifenilfosfina (0,198 g, 0,75 mmol) en diclorometano anhidro (5 mi) se trató con N-bromosuccinimida (0,134 g, 0,75 mmol) en una atmósfera de argón y la mezcla de reacción resultante se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se inactivo con una solución acuosa diluida de bicarbonato sódico y se extrajo con éter dietílico. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío hasta un residuo que tras la cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 4-10% en hexano como eluyente produjo el compuesto del título (0,19 g, 80%) en forma de un aceite incoloro. XH RMN (300 Hz, CDC13) : 5 7,47 (d, 2H, J = 8,1 Hz) , 7,43 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,35 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,26 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 4,51 (s, 2H) , 3,70 (s, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 1,86 (S, 2H) , 1,40 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) . Ester metílico del ácido (4 - [2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-8 - (3 -trimetilsilanil-prop-2-inil) -croman-6-iletinil] -fenil } -acético (Compuesto 48) Una solución de éster metílico del ácido {4- [8-bromometil-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-iletinil] -fenil} -acético (Compuesto 47 , 1,1 g, 2,4 mmol) en trietilamina (2 mi) y N, iV-dimetilformamida (10 mi) se roció con argón y se trató con trimetilsililacetileno (2 mi, 14,1 mmol) y diclorobis (trifenilfosfina) de paladio (II) (0,135 g, 0,192 mmol) . La mezcla de reacción resultante se calentó a 95 °C durante 20 al final de lo cual se enfrió a temperatura ambiente y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo al 1-7% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un aceite (0,715 g, 63%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 7,49 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,47 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,37 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 3,70 (s-, 3H) , 3,63 (s, 2H) , 3,55 (s, 2H) , 1,83 (s, 2H) , 1,35 (s, 6H) , 1,34 (s, 6H) , 0,20 (s, 9H) . Ácido [4- (2,2,4, 4-tetrametil -8 -prop-2-inil -croman- 6-iletinil) -fenil] -acético (Compuesto 49) Siguiendo el procedimiento general K y usando éster metílico del ácido {4 - [2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -8 - (3 -trimetilsilanil-prop-2-inil) -croman-6-iletinil] -fenil} -acético (Compuesto 48, 0,105 g, 0,21 mmol) , metanol (3 mi), tetrahidrofurano (3 mi) , agua (1,5 mi) e hidróxido de litio monohidrato (0,128 g, 3,07 mmol), se obtuvo el compuesto del título en forma de un sólido amarillo pálido (0,077 g, 95%) . H RMN (300 MHz, CDC13) : d 7,51 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,49 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 7,39 (d, 1H, J = 2,2 Hz) , 7,25 (d, 2H, J = 8,2 Hz) , 3,66 (s, 2H) , 3,52 (d, 2H, J = 2,6 Hz) , 2,61 (t, 1H, J' = 2,6 Hz) , 1,83 (s, 2H) , 1,36 (s, H) , 1,35 (s, 6H) . 8 -Ciano-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-cronian-6-carboxilato de etilo (Compuesto 29) Una solución de 8-yodo-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil -croman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 24, 0,5 g, 1,29 mmol) y cianuro de cobre (I) (0,22 g, 2,58 mmol) en DMF anhidra (4 mi) se calentó a 160 °C durante una noche. Después, se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua y la mezcla de reacción se extrajo con éter. El extracto orgánico combinado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre a2S04 y se concentró para dar un residuo bruto. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo del 5% al 10% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título (0,3 g, 80%) . XH RMN (300 MHz , CDC13) : d 8,12 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,04 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 4,33 (c, 2H, J = 7,0 Hz) , 1,89 (s, 2H) , 1,41 (s, 6H) , 1,36 (s, 6H) , 1,38-1,34 (m, 3H) . Ácido 8-ciano-2 ,2,4, 4-tetrametil-croman-6-carboxí lico (Compuesto 30) Una solución de 8 -ciano-2 , 2 , 4 , 4- tetrametilcroman-6-carboxilato de etilo (Compuesto 29, 1,36 g, 4,73 mmol) en etanol (14 mi) se trató con una solución acuosa 3 N de hidróxido sódico (3 mi, 15 mmol) se agitó a temperatura ambiente durante 3 h. La solución resultante se ajustó a pH -5 con ácido clorhídrico acuoso al 10% y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el producto del título en forma de un sólido blanco (1,15 g, 94%) . XH RMN (300 MHz , CDCl3) : d 8,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,16 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 1,94 (s, 2H) , 1,47 (s, 6H) , 1,42 (s, 6H) . 3-Fluoro-4-terc-butoxicarbonilmetil-fenil-éster del ácido 8 -ciano-2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 31) Una solución de ácido 8 -ciano-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-cromán- 6-carboxílico (Compuesto 30, 0,055 g, 0,19 mmol) en diclorometano anhidro (3 mi) se trató con 2-fluoro-4-hidroxi-fenil -acetato de tere-butilo (Compuesto 14, 0,052 g, 0,22 mmol) , seguido de clorhidrato de l-(3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (0,55 g, 0,29 mmol) y 4- (dimetilamino) iridina (0,46 g, 0,38 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo del 5% al 15% como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (0,085 g, 95%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,26 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8.21 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,31 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 6,96-7,00 (m, 2H) , 3,59 (s, 2H) , 1,94 (s, 2H) , 1,46 (s, 6H) , 1,45 (s, 9H) , 1,42 (s, 6H)' . 4-Carboximetil-3-fluoro-fenil-éster del ácido 8-ciano-2,2,4, 4 -tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 32) Una solución de ácido 8-ciano-2 , 2 , 4 , 4-tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 31, 0,084 g, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (4 mi) y THF (2 mi) se trató con ácido fórmico (15 mi) a temperatura ambiente. Después de 2 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío para producir el producto del título (0,055 g, 74%) . XH RMN (300 MHz, CDC13) : d 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8.22 (d, 1H, J = 2,0 Hz) , 7,34 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 6,99-7,04 (m, 2H) , 3,74 (s, 2H) , 1,96 (s, 2H) , 1,48 (s, 6H) , 1,43 (S, 6H) . 4 -Acetoximetoxicarbonilmetil -3 -fluoro-fenil -éster del ácido 8 -ciano-2 ,2,4, 4 -tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 33) Una solución de ácido 8-ciano-2 , 2 , 4 , 4 -tetrametil-croman-6-carboxílico (Compuesto 30, 1,15 g, 4,44 mmol) en diclorometano anhidro (20 mi) se trató con 2-fluoro-4-hidroxi-fenil -acetato de acetoximetilo (Compuesto 21, 1,02 g, 4,22 mmol) seguido de clorhidrato de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (1,28 g, 6,66 mmol) y 4- (dimetilamino) piridina (1,08 g, 8,88 mmol) . La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano, se lavó con agua y salmuera (x 1) , se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y se evaporó al vacío. El residuo se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice (malla 230-400) usando acetato de etilo del 20% al 30% en hexano como eluyente para producir el compuesto del título en forma de un sólido blanco (1,74 g, 85%) . XH RMN (300 MHz, CDCl3) : d 8,27 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 8,23 (d, 1H, J = 2,1 Hz) , 7,34 (t, 1H, J = 7,9 Hz) , 7,03-6,99 (m, 2H) , 5,79 (s, 2H) , 3,75 (s, 2H) , 2,12 (s, 3H) , 1,96 (s, 2H) , 1,48 (s, 6H) , 1,43 (s,6H) .

Claims (89)

1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula en la que Ri es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl , Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6 ; n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 ; o es un número entero que tiene los valores de 0 a 4 ; p es un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2 ; Y es CH=C-, CH=C-CH2-; o CH2=CH- ; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2OR4, CH2-0-COR4 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y R4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.
2. 2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ri es metilo y m es 4.
3. 3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que los grupos metilo se unen a las posiciones 2,2 y 4,4 del anillo de cromano .
4. 4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el grupo R2 es alquilo o halógeno y n es 1 ó 2. 5
5. 5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que n es cero.
6. 6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación ' 1 en el que el grupo fenilo está 1,4 [para) sustituido con el 10 grupo 6-cromano£lo y (CH2)pCOOR.
7. 7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que o es cero, u o es uno (1) y R3 es halógeno o alquilo. 15
8. 8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6 en el que o es cero, u o es uno (1) y R3 es halógeno o alquilo . "20
9. 9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 8 en el que o es uno (1) y R3 es flúor y el grupo flúor está en la posición 1,2 (orto) con respecto al grupo (CH2)pC00R.
10. 10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 25 en el que Y es CH=C- .
11. 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 10 en el que p es uno (1) . 30
12. 12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es CH=C-CH2-.
13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 12 en el que p es uno (1) .
14. 14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es CH2=CH- .
15. 15.. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que p es uno (1) .
16. 16. Un compuesto de fórmula en la que R3 es H o F; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2OR4, CH2-0-COR4 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y R4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.
17. 17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que R3 es H.
18. 18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
19. 19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R es etilo.
20. 20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 17 en el que R es *CH2OCOCH3.
21. 21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 16 en el que R3 es F.
22. 22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
23. 23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que R es CH2OCOCH3.
24. 24. Una composición farmacéutica para administración a un mamífero, que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una dosis eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir la enzima citocromo P450RAI en dicho mamífero en necesidad de tal inhibición.
25. 25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 en la que el compuesto tiene la fórmula
26. 26. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 24 en la que el compuesto tiene la fórmula
27. 27. Una composición farmacéutica de acuerdo con ndicación 24 e la que el compuesto tiene la fórmul
28. 28. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 24 en la que el compuesto tiene la fórmula
29. 29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 en la que el compuesto tiene la fórmula
30. 30. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 en la que en la fórmula del compuesto Y es CH=C- .
31. 31. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 24 en la que en la fórmula del compuesto el grupo fenilo está 1,4 (para.) sustituido con el grupo 6-cromanoílo y (CH2)pCOOR y en la que p es uno (1) .
32. 32. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 29 en la que en la fórmula del compuesto Ri es metilo, m es 4, los grupos metilo se unen a las posiciones 2,2 y 4,4 del anillo de cromano y o es cero, u o es uno (1) y R3 es F.
33. 33. Un método para inhibir la enzima citocromo ' P450RAI en un mamífero administrando a dicho mamífero en necesidad de tal inhibición una composición farmacéutica que comprende una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
34. 34. Un método para tratar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una afección que puede tratarse mediante un retinoide o controlada mediante el ácido retinoico nativo en mamíferos, comprendiendo el método co- administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica que comprenda una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 y una dosis eficaz de un retinoide .
35. 35. Un método para tratar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento co-administrando a dicho mamífero una dosis eficaz de Vitamina A o un compuesto que tenga actividad de Vitamina A farmacéuticamente demostrada y una composición farmacéutica que comprenda una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
36. 36. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el compuesto tiene la fórmula
37. 37. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el compuesto tiene la fórmula
38. 38. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el compuesto tiene la fórmula
39. 39. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en que el compuesto tiene la fórmul
40. 40. Un método de acuerdo con la reivindicación 35 en el que el compuesto tiene la fórmula
41. 41. Un compuesto de fórmula en la que Z es C00 o C=C; i es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos ; R2 es independientemente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3í alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; R3 es independien emente alquilo de 1 a 6 carbonos, F, Cl, Br, I, CF3, alquilo de 1 a 6 carbonos sustituido con flúor, OH, SH, alcoxi de 1 a 6 carbonos o alquiltio de 1 a 6 carbonos ; m es un número entero que tiene los valores de 0 a 6, n es un número entero que tiene los valores de 0 a 2 o es un número entero que tiene los valores de 0 a 4 , p és un número entero que tiene los valores 0, 1 ó 2, Y es CH=C-, CH=C-CH2-; CH2=CH- o C=N; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2OR4, CH2-0-COR4 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y 4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.
42. 42. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que Z es COO.
43. 43. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que Y es CN.
44. 44. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 43 en el que p es uno (1) .
45. 45. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 en el que Z es C=C .
46. 46. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que Ri es metilo y m es 4.
47. 47. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 46 en el que los grupos metilo se unen a las posiciones 2,2 y 4,4 del anillo de cromano.
48. 48. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que el grupo R2 es alquilo o halógeno y n es 1 ó 2.
49. 49. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que n es cero.
50. 50. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que el grupo fenilo está 1,4 (para) sustituido con los grupos croman-6-il-etinilo y (CH2)pC00R.
51. 51. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4 en el que o es cero, u o es uno (1) y R3 es halógeno alquilo .
52. 52. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 50 en el que o es cero, u o es uno (1) y R3 es halógeno o alquilo .
53. 53. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 52 en el que o es uno (1) y R3 es flúor y el grupo flúor se encuentra en la posición 1,2 (orto) con respecto al grupo (CH2)pCOOR.
54. 54. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que Y es CH=C- .
55. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación en el que p es uno
56. 56. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 45 en el que Y es CH=C-CH2- .
57. 57. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 56 en el que p es uno (1) .
58. 58. Un compuesto de fórmula en la que Y es CH=C- o CH=C-CH2- R3 es H o F; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2OR4, CH2-0-COR4 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y R4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.
59. 59. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58 donde Y es CH=C- .
60. 60. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 59 en el que R3 es H.
61. 61. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 60 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
62. 62. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 60 5 en el que R es metilo.
63. 63. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 59 en el que R3 es F. 10
64. 64. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 63 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
65. 65. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 21 en el que R es metilo. 15
66. 66. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 58 en el que Y es CH=-C-CH2.
67. 67. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 66 "20 en el que R3 es H.
68. 68. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable . 25
69. 69. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 67 en el que R es metilo.
70. 70. Un compuesto de fórmula en la que R3 es H o F; R es H, alquilo de 1 a 6 carbonos, -CH2OR4, CH2-0-COR4 o un catión de una base farmacéuticamente aceptable, y R4 es alquilo que tiene de 1 a 6 carbonos.
71. 71. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 70 en el que R3 es F.
72. 72. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 71 en el que R es H, o un catión de una base farmacéuticamente aceptable .
73. 73. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 72 en el que R es CH2OCOCH3.
74. 74. Una composición farmacéutica para administración a un mamífero que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable y una dosis eficaz de uno o más compuestos de acuerdo con la reivindicación 1, para inhibir la enzima citocromo P450RAI en dicho mamífero · en necesidad de tal inhibición.
75. 75. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 74 en la que en la fórmula del compuesto es C00.
76. 76. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 75 en la que el compuesto tiene la fórmula
77. 77. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 75 en la que el compuesto tiene la fórmula
78. 78. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 74 en la que en la fórmula del compuesto es C=C.
79. 79. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 78 en la que el compuesto tiene la fórmula
80. 80. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 78 en la que el compuesto tiene la fórmul
81. 81. Una composición farmacéutica de acuerdo con reivindicación 78 en la que el compuesto tiene la fórmul
82. 82. Un método para inhibir la enzima citocromo P450RAI en un mamífero administrando a dicho mamífero en necesidad de tal inhibición una composición farmacéutica que comprenda una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41.
83. 83. Un método para tratar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento, una afección tratable mediante un retinoide o controlada mediante el ácido retinoico nativo en los mamíferos, comprendiendo el método co-administrar a dicho mamífero una composición farmacéutica que comprenda una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41 y una dosis eficaz de un retinoide.
84. 84. Un método para tratar a un mamífero en necesidad de tal tratamiento co-administrando a dicho mamífero una dosis eficaz de Vitamina A o de un compuesto que tenga actividad de Vitamina A farmacéuticamente demostrada y una composición farmacéutica que comprenda una dosis eficaz de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41.
85. 85. Un método de acuerdo con la reivindicación 84 en el que el compuesto tiene la fórmula
86. 86. Un método de acuerdo con la reivindicación 84 en el que el compuesto tiene la fórmula
87. 87. Un método de acuerdo con la reivindicación 84 en el que el compuesto tiene la fórmula
88. 88. Un método de acuerdo con la reivindicación 84 en el que el compuesto tiene la fórmula
89. 89. Un método de acuerdo con la reivindicación 84 en el que el compuesto tiene la fórmula CH2-COOH