NO130549B

NO130549B -

Info

Publication number: NO130549B
Application number: NO02931/72*[A
Authority: NO
Inventors: A Fischer
Original assignee: Fischer Artur
Priority date: 1971-08-17
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1974-09-23
Also published as: NO130549C; IL39893A0; DD98556A5; RO61294A; GB1376524A; DK133312C; PL82680B1; YU195372A; CA958263A; IL39893A; DK133312B; NL7211205A; IE36869L; AT315446B; US3837257A; CS161058B2; NL157086B; IE36869B1; JPS4831358A; AU4469372A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, diuretisk aktive sulfamyl-antranilsyre-forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter til fremstilling av nye antranilsyre-forbindelser som har en sulfamyl-substituent bundet til et av kullstoff-atomene i kjernen. De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har følgende generelle formel:

i hvilken Ri betegner halogen, en lavere alkylrest, en aminogruppe, en lavere al-koxygruppe eller en nitrogruppe, R2 betegner hydrogen eller en lavere alkylgrup-

pe, Y betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en alkanoylgruppe med fra 2 til 12 kullstoffatomer eller et benzoylradikal og Rc betegner en karboxylgruppe, en lavere alkoxykarhonylgruppe, eller en eventuelt med lavere alkyl mono- eller disubstituert karbamylgruppe, idet hver alkylsubstituent fortrinsvis har fra 1 til 3 kullstoffatomer.

Oppfinnelsen omfatter også fremstil-

ling av alkalimetallsaltene og jordalkalimetallsaltene av forbindelser som ovenfor angitt.

De nye forbindelser som fremstilles

ifølge oppfinnelsen er fordelaktige terapeu-

tiske midler særlig på grunn av deres diuretiske, natriuretiske og/eller saluretiske egenskaper (som i det følgende alle vil bli

betegnet med diuretiske egenskaper). Da forbindelsene er aktive ved oral anvendelse kan de gis i terapeutiske doser sammen med vanlige bærere, f. eks. i form av tabletter, piller, kapsler og lignende. Forbindelsene er også oppløselige i fortynnede alkaliske medier og i polyetylenglykol. In-jiserbare oppløsninger kan derfor frem-

stilles av dem for parenteral anvendelse ved å oppløse forbindelsene i et passende medium og, om ønskes, tilsette konser-verende midler til de erholdte oppløsnin-

ger.

Doser av forbindelsene på mellom om-

kring 5 og omkring 10 mg pr. døgn pr. kilo legemsvekt er i alminnelighet passende til frembringelse av en diuretisk reaksjon. Selvfølgelig kan der anvendes større eller mindre doser av det aktive stoff i avhen-gighet av pasientens alder og hans til-stand. Av denne grunn kan der leveres til legen tabletter inneholdende 0,5 g eller mere av det aktive stoff og som er for-

synt med innsnitt for oppdeling. Slike doser viser seg å ligge godt under forbin-delsenes giftige dose hva der fremgår av den kjennsgjerning at dosen for en akutt dødelighet på 50 pst. (LDso) ved anvendelse på mus av forbindelsene 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid og 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin er større enn 600 mg pr.

kg legemsvekt, og at ingen toksiske reaksjoner ble observert når disse forbindelser ble gitt intravenøst til hunder i doser opp-

til 15 mg pr. kg legemsvekt.

De diuretiske egenskaper hos de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen gjør dem særlig fordelaktige til be-handling av kongestiv hjertesvikt og andre patologiske tilstander som frembringer ødemer i legemet, eller som forårsaker en forstyrrelse av ballansen i legemets elek-trolytkonsentrasjon som f. eks, de tilstander i hvilke der finner sted en abnorm reten-sjon av natrium.

De nye sulfamyl-antranilsyre-forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også fordelaktige som mellomprodukter ved fremstilling av 4-kinazolon-derivater som likeledes har diuretiske, natriuretiske og/eller saluretiske egenskaper. For fremstilling av 4-kinazolon oppvarmes i alminnelighet sulfamyl-antranilsyre-forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen med formamid eller etylortoformiat. De sulfamyl-antranilsyre-forbindelser i hvilke kar-boxylgruppen er overført til en karbamylgruppe, og en acylgruppe er bundet til aminonitrogenet kan cykliseres til et 4-kinazolon ved oppvarming.

Ifølge oppfinnelsen kan de nye antranilsyre-forbindelser fremstilles ved én eller flere av de fremgangsmåter som er vist i følgende reaksjonsskjema.

Den i reaksjonsskjemaet med III be-tegnede sulfamyl-antranilsyre-forbindelse kan fremstilles enten fra et 2-metylacyl-anilid I (a) eller fra antranilsyren, forbindelse I(b). Disse utgangsmaterialer er kjente forbindelser. Hvilken som helst av disse veier for syntesen kan anvendes i praktisk talt hvert tilfelle. Imidlertid foretrekkes det når Ri er et metylradikal, å bruke utgangsmaterialet I(b) for å unngå oxydasjon av metylradikalet når man overfører forbindelse II til forbindelse III.

Som det sees av foranstående reaksjonsskjema utføres best fremstilling av sulfamyl-antranilsyreforbindelser i hvilke Y er hydrogen i den generelle formel, ved å hydrolysere forbindelse III så at N-acyl-gruppen fjernes, hvorved forbindelse IV dannes. Amidene av forbindelse IV kan da fremstilles ved først å fremstille sulfamyl-isatinsyreanhydridet VI ved å oppvarme sulfamyl-antranilsyren, forbindelse IV med det passende alkylhalogenkarbonat. Amidet fremstilles derpå av sulfamyl-isatin-syreanhydridet, VI, ved omsetning med ammoniakk eller et amin.

Når det ønskes at Y i den generelle formel skal være en acyl-substituent, kan N-acylforbindelsen III overføres til syrekloridet og derpå behandles med ammoniakk eller et amin så at amidet dannes.

Når RL. og Y i den generelle formel begge skal være et alkylradikal, fremstilles forbindelsene ved alkylering av den passende 2-metyl- eller 2-karboxy-N-alkyl-anilin-forbindelse, og forbindelsene I (a) eller I(b) betyr de disse dialkylaniliner i de her beskrevne reaksjoner.

Overføring av 2-metylanilin, forbindelse I(a), til 2-metylsulfamylanilin, forbindelse II, utføres ved først å klorsulfonere forbindelse I (a) med klorsulfonsyre, idet man fordelaktig bruker et overskudd på en molekvivalent av denne syre og fortrinnsvis oppvarmer reaksjonsblandingen til omkring 60—100° C.

Sulfonylkloridderivatet av I (a) behandles derpå med ammoniakk, fortrinnsvis ved en temperatur mellom omkring 0° C og romtemperatur, hvorpå man oppvarmer reaksjonsblandingen fortrinnsvis på dampbad, hvorved 2-metyl-4-sulfamylanilin, forbindelse II dannes.

Ammoniakken som brukes i amide-ringstrinnet anvendes i overskudd over den mengde som kreves for å overføre sulfonylkloridgruppen til sulfamylgruppen. Fortrinnsvis brukes der minst to molekvi-valenter ammoniakk. Ammoniakken kan tilsettes i form av vandig eller alkoholisk ammoniumhydroxyd eller som flytende ammoniakk. Man kan også oppløse sulfo-nylkloridet i et organisk oppløsningsmiddel og boble ammoniakkgass gjennom oppløs-ningen for å danne sulfamylderivatet.

2-metylgruppen i 2-metyl-4-sulfamylanilin, forbindelse II, oxyderes derpå til en karboxylgruppe, fortrinnvis ved å oppvarme til omkring 100° C en reaksjons-blanding som. inneholder forbindelse II, kaliumpermanganat og magnesiumsulfat. Reaksjonsblandingen holdes fortrinsvis på en pH-verdi nær nøytralpunktet for å unngå fjernelse av N-acylradikalet og reaksjonen fortsettes inntil permanganatets ka-rakteristiske farve forsvinner.

Som ovenfor nevnt kan den foran beskrevne reaksjon til overføring av forbindelse I (a) til forbindelse III utføres med hvilken som helst av de mellomprodukter som kreves for å fremstille sulfamyl-antranilsyre-forbindelsen. Når Ri er et metylradikal, foretrekkes det imidlertid å bruke et utgangsmateriale av den type som vises ved formelen I(b) i reaksjonsskjemaet. I de tilfelle hvor N-acylderiva-tet av forbindelse I (a) eller I(b) ikke er lett tilgjengelig, kan dette fremstilles av den passende anilinforbindelse ved hjelp av kjente acyleringsmetoder.

Hvilken som helst av de beskrevne sulfamyl-antranilsyre-forbindelser og særlig den i hvilke Ri er en metylgruppe, kan fremstilles fra N-acylantranil-syrene, I(b).

Klorsulfoneringen og amideringen av forbindelse I(b) så at forbindelsene III eller IV dannes, utføres i det vesentlige på den måte som er beskrevet foran for over-føring av 2-metylanilin-forbindelsen, I (a), til 2-metylsulfamylanilin-forbindelsen, II.

Forbindelse III kan derpå hydrolyseres til sulfamyl-antranilsyren, forbindelse IV, ved hvilken som helst av de vanlige metoder, f. eks. ved å oppvarme på dampbad i nærvær av saltsyre eller ved å oppvarme under tilbakeløpskj øling en blanding av forbindelse III, alkohol og konsentrert saltsyre.

Amidene av de sulfamyl-antranilsyrer hvor Y er hydrogen og R(; er karboxylgrup-pen kan fremstilles av forbindelse IV. Amidderivatene av forbindelse IV fremstilles ved å oppvarme 2-karboxy-sulfamylanilin, forbindelse IV, med et alkyl-halo-genkarbonat så at der dannes sulfamyl-isatinsyreanhydrid, VI, og (2-karbalkoxy-sulfamylfenyl) -alkylkarbamat, forbindelse A. Forbindelsene IV og A kan skilles fra hverandre ved å dra fordel av deres forskjellige oppløselighet i dioxan. Sulfamyl-isatinsyreanhydridet, VI, som er uoppløse-lig i dioxan, fraskilles da og omsettes med ammoniakk eller et amin, hvorved der dannes en blanding av 2-karbamyl-sulfamylanilin, VII, og (2-karboxy-sulfamyl-fenyl)-urinstoff, B. De to sistnevnte forbindelser kan skilles fra hverandre ved hjelp av deres forskjellige oppløselighet i vandig ammoniakk, idet forbindelse VII er uoppløselig og kan oppsamles ved vel-kjente forholdsregler som f. eks. ved filtrering. Amidering av forbindelse VI utføres fordelaktig ved å omrøre eller ryste en blanding av denne forbindelse og ammoniakk. Ammoniakken kan brukes i forskjellige former som i form av vandig eller alkoholisk ammoniakk, flytende ammoniakk eller ammoniakkgass. I stedet for ammoniakk kan man også bruke et passende amin. Omrøringen eller rystningen foregår ved romtemperatur eller ganske lite høyere temperaturer i 5—8 timer. Overskuddet av ammoniakk eller amin fjernes derpå i vakuum. Der kan brukes minst to ekviva-lenter ammoniakk eller amin. I praksis brukes der i alminnelighet et overskudd da dette ikke innvirker på reaksjonen og om-kostningene dermed ikke er bemerkelses-verdig store.

Karboxamidene av forbindelse III, dvs. 2-karboxy-sulfamylacylanilidene, og karboxamidene av 2-karboxy-sulfamyl-N-al-kylanilin og av 2-karboxy-sulfamyl-N,N-dialkylanilin, fremstilles under anvendelse av den på passende måte substituerte sulfamyl-antranilsyre og ved å overføre denne til syrekloridet med et kloreringsmiddel. Som sådant kan brukes fosforpentaklor, fosfortriklorid, tionylklorid, sulfurylklorid eller lignende. Kloreringen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller litt høy-ere temperatur. Reaksjonen finner sted i nærvær av et oppløsningsmiddel som benzen, toluen, dioxan eller lignende. Det således erholdte antranilsyreklorid behandles med ammoniakk eller et amin, hvorved karbamylderivatet, VIII, dannes. Der kan brukes ammoniakk i praktisk talt hvilken som helst form, således i de foran nevnte former, med eller uten et oppløsningsmid-del og fortrinnsvis ved romtemperatur. Når det brukes et amin utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel og ved romtemperatur eller litt høyere temperaturer. Uansett om ammoniakk eller et amin brukes til å danne karbamylderivatet VIII, anvender man minst to ekviva-lenter. Imidlertid kan et overskudd brukes og dette gjøres i alminnelighet da det ikke på noen måte innvirker på amidering av antranilsyrekloridet med godt resultat.

Esterne av forbindelse III eller forbindelse IV fremstilles fordelaktig ved å om-sette vedkommende sulfamylantranilsyre, III eller IV, med en alkohol som har fra 1 til 5 kullstoffatomer i molekylet, i nærvær av hydrogenklorid. Herved dannes en forbindelse V i hvilken Y er hydrogen eller et alkyl- eller acylradikal.

Alkalimetallsaltene av sulfamyl-antranilsyre-forbindelsene kan fremstilles ved hvilke som helst av de vanlige metoder, som det å oppløse vedkommende sulfamyl-antranilsyre-forbindelse i en vandig eller alkoholisk oppløsning av vedkommende al-kaiimetallhydroxyd. Om så ønskes, kan saltet derpå isoleres ved å fordampe opp-løsningen. Ved hjelp av denne metode kan der fremstilles hvilken som helst av de vanlige alkalimetallsalter som natrium-, kalium- eller litiumsaltet. Til fremstilling av saltene kan der også brukes andre metoder som er kjent i den organiske kjemi. Jordalkalimetallsaltene fremstilles ved å erstatte alkalimetallet i alkalimetallsaltene med et jordalkalimetall ved hjelp av vel-kjente fremgangsmåter.

I den foran beskrevne fremgangsmåte kan der gjøres endringer i de enkelte trinn for å avpasse betingelsene til dem som er hensiktsmessige ved fremstilling av spesi-elle forbindelser.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen.

Eksempel 1.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid.

Trinn A.

En oppløsning av 18 g 5-klor-2-metyl-acetanilid i 50 ml klorsulfonsyre oppvarmes på dampbad i 45 minutter, avkjøles og hel-les på is. Det faste stoff som herved utfelles, oppsamles på filter og overføres til et begerglass. 50 ml ammoniumhydroxyd tilsettes derpå og blandingen oppvarmes på dampbad i 1 time, hvorpå den avkjøles i isbad. Det faste stoff oppsamles og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1, hvorved man får 5-klor-2-metyl-4-sulf amylacetanilid med smeltepunkt 262—263° C.

Analyse: beregnet for C»HuClN20sS:

Funnet:

Trinn B.

En blanding av 31,5 g av den således erholdte forbindelse, 37,2 g magnesiumsulfat og 52,8 g kaliumpermanganat i 2800 ml vann oppvarmes under tilbakeløps-kjøling og omrøring i 5 timer. Der tilsettes derpå forsiktig 51 g natriumkarbonat por-

Analyse: beregnet for CoH<y>ClNaOr.S:

Funnet:

Eksempel 2.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin.

En suspensjon av 10 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 1 i en blanding av 100 ml konsentrert saltsyre og 40 ml

Analyse: beregnet for C7H7C1N204S:

Funnet:

Eksempel 3.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulf amylacetanilid.

En suspensjon av 30 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-acetanilin (fremstillet således som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B) og 21 g fosforpentaklorid i 300 ml benzen omrøres ved romtemperatur i 1—2 timer. Blandingen filtreres og bunnfallet vaskes med 100 ml varm benzen. Benzen-ekstraktene blandes, avkjøles på isbad og tilsettes under omrøring i løpet av 30 minutter en oppløsning av 25 g etylamin i 100 ml vannfri eter. Etter 1 times henstand ved romtemperatur fjernes oppløsnings-midlet i vakuum og residuet vaskes med vann. Det omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulf amylacetanilid.

Eksempel 4.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-metylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å

C; 41,14 %, H; 4,22 %, N; 10,66 %

C; 41,16 %, H; 4,41 %, N; 10,66 %

sjonsvis, hvorpå oppløsningen filtreres gjennom et sjikt trekull. Filtratet avkjøles i isbad og surgjøres med saltsyre. Det bunnfall som herved utfelles oppsamles på filter og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid med smeltepunkt 269—270° C (spaltning).

C; 36,93 %, H; 3,10 %, N; 9,57 %

C; 37,17 %, H; 3,25 %, N; 9,56 %

etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 10—15 minutter. Oppløsningen fortynnes derpå med 50 ml vann og avkjøles i isbad.

Det herved erholdte, krystallinske bunnfall oppsamles på filter og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin med smeltepunkt 267° C (spaltning).

C; 33,54 %, H; 2,82 %, N; 11,18 %

C; 33,89 %, H; 3,15 %, N; 11,15 %

bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-N-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-metyl-anilin.

Eksempel 5.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metoxyanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metoksy-4-sulfamylanilin.

Eksempel 6.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metylacetanilid.

Trinn A.

1 mol 2-karboxy-5-metoxy-N-metylanilin tilsettes porsjonsvis og i løpet av 10 —15 minutter til 1,5 mol eddiksyreanhydrid som avkjøles i isbad. Etter henstand ved romtemperatur i 1—2 timer oppvarmes blandingen på dambad i 30 minutter hvorpå den avkjøles i isbad. 1 liter koldt vann tilsettes og produktet taes opp i eter, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet til dampbad, hvorved man får 2-karboxy-5-metoxy-N-metylace-tanilid.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det produkt man får i trinn A i foreliggende eksempel og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid.

Eksempel 7.

Fremstilling av N-etylkarbamyl-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metylacetanilid.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid erholdt som beskrevet i ovenstående eksempel 6 og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etylkarbamyl-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid.

Eksempel 8.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 6, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-nitroanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin.

Eksempel 9.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid.

bruke en ekvimolekylær mengde 2-metyl-5-nitro-metylacetanilid og gå frem i det

vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn

A og B, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid.

Eksempel 10.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylanilin.

2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 9, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylanilin.

Eksempel 11.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metyl-4-sulfamylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metyl-4-sulfamylanilin.

Eksempel 12.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propyl-4-sulf amylacetanilid.

Trinn A.

1 mol 2-metyl-5-propylanilin tilsettes porsjonsvis og i løpet av 10—15 minutter til 1,5 mol eddiksyreanhydrid som avkjøles i isbad. Etter henstand ved romtemperatur i 1—2 timer oppvarmes blandingen på dampbad i 30 minutter, hvorpå den av-kjøles i isbad. Der tilsettes 1 liter koldt vann og produktet taes opp i eter, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet på dampbad, hvorved man får 2-metyl-5-propylacetanilid.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det produkt som er erholdt i trinn A i foreliggende eksempel og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, og B, får man 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamyl-acetanilid.

Eksempel 13.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin.

2-karboxy-5-propyl-4-sulf amylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 12, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin.

. Eksempel 14.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid.

Trinn A.

En oppløsning av 165 g 2-metyl-5-hydroxyacetanilin i en oppløsning av na-triumetylat i etanol (fremstillet av 27,6 g natrium og 600 ml vannfri etanol) tilsettes dråpevis og i løpet av 30 minutter 164 g propylbromid. Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer oppvarmes blandingen på dampbad i 5 timer, avkjøles, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Ved krys-tallisasjon av det herved erholdte produkt fra fortynnet alkohol får man 2-metyl-5-pr opoxyacetanilid.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det således erholdte 2-metyl-5-propoxy-acetanilid og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid.

Eksempel 15.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilin.

2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 14, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilin.

Eksempel 16.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid.

Trinn A.

En blanding av 132 g (1,0 mol) 5-klor-2-metylanilin og 1 liter vann som inneholder 100 g natriumhydroxyd og avkjøles i isbad tilsettes under omrøring og i løpet av 30 minutter 207 g benzensulfonylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i ytter-ligere 2 timer oppsamles bunnfallet som består av natriumsaltet av N-(2-metyl-5-klorf enyl) -benzensulf onamid. Bunnfallet oppløses i 750 ml vann. Oppløsningen av-kjøles derpå i isbad og tilsettes 170 g pro-pyljodid dråpevis og i løpet av 30 minutter. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ekstraheres blandingen med eter og eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet på dampbad. Det således erholdte residuum oppløses i 150 ml eddiksyre og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskj øling med 350 ml konsentrert saltsyre i 6 timer, hvorpå den avkjøles. Oppløsningen gjøres derpå basisk med natriumhydroxydpellets og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og destilleres i vakuum, hvorved man får 5-klor-2-metyl-N-propylanilin.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 12, trinn A, anvendte 2-metyl-5-propylanilin å bruke en ekvimolekylær mengde av det således erholdte 5-klor-2-metyl-N-propyl-anilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 12, trinn A, får man 5-klor-2-metyl-N-propylacetanilid.

Trinn C.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av 5-klor-2-metyl-N-propylacetanilid erholdt som beskrevet ovenfor og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid.

Eksempel 17.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylanilin.

2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 16, hydrolyseres ved å gå

frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propyl-anilin.

Eksempel 18.

Fremstilling av 2-karboxy-5-fluor-4-sulf amylacetanilid.

Trinn A.

Ved i stedet for det i eksempel 12, trinn A, anvendte 2-metyl-5-propylanilin å bruke en ekvimolekylær mengde 5-fluor-2-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 12, trinn A, får man 5-fluor-2-metylacetanilid.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 5-fluor-2-metylacetanilid erholdt som beskrevet ovenfor, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-fluor-4-sulf amylacetanilid.

Eksempel 19.

Fremstilling av 2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin.

2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 18, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i ekesempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin.

Eksempel 20.

Fremstilling av 2-karboxy-4-klor-5-sulf amylacetanilid.

Trinn A.

25 g 4-klor-2-metylacetanilid-5-sulfo-nylklorid tilsettes porsjonsvis i løpet av 5 minutter til 100 ml 28 pst.'s ammoniumhydroxyd som avkjøles i isbad. Blandingen oppvarmes på dampbad i 1 time og av-kjøles derpå. Produktet oppsamles og omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 4-klor-2-metyl-5-sulfamylaceta-nilid.

Trinn B.

Det således erholdte produkt oxyderes ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn B, hvorved der dannes 2-karboxy-4-klor-5-sulfamyl-acetanilid.

Eksempel 21.

Fremstilling av 2-karboxy-4-klor-5-sulfamylanilin.

2-karboxy-4-klor-5-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 20, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-4-klor-5-sulfamylanilin.

Eksempel 22.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-etylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-nitro-N-etylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-etylanilin.

Eksempel 23.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin.

Trinn A.

Man lar en oppløsning av 5 g 5-klor-2-metyl-anilin i en blanding av 10 ml smør-syreanhydrid og 10 ml benzen stå ved romtemperatur i 1 time. Etter avkjøling i isbad oppsamles det krystallinske stoff som herved skiller seg ut og omkrystalliseres fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man får 5-klor-2-metyl-N-butyrylanilin.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 5-klor-2-metyl-N-butyrylanilin erholdt som beskrevet ovenfor, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin.

Eksempel 24.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin.

Trinn A.

5 g 5-klor-2-metylanilin oppløses i en blanding av 10 ml laurinsyreklorid og 10 ml benzen og oppløsningen oppvarmes i kort tid på dampbad. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle til romtemperatur og det faste stoff som herved skiller seg ut oppsamles på filter. Etter omkrystallisasjon av dette fra en blanding av benzen og hexan får man 5-klor-2-metyl-N-lauroylanilin.

Trinn B.

Det således erholdte 5-klor-2-metyl-N-lauroyl-anilin klorsulfoneres og amide-res ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn A. Det således erholdte 5-klor-2-metyl-4-sulfamyl-N-lauroyl-anilin oxyderes ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn B, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin.

Eksempel 25.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin erholdt således som beskrevet i eksempel 24 og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin.

Analyse: beregnet for C8H-C1N20-S:

Funnet:

Filtratet fra reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum og residuet krystalliseres fra alkohol, hvorved man

Analyse: beregnet for Cl2HI5ClN20(iS:

Funnet:

Eksempel 26.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 24 anvendte laurinsyreklorid å bruke en like stor mengde benzoylklorid og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 24, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin.

Eksempel 27.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoyl-anilin erholdt således som beskrevet i eksempel 26, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etyl-karbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoyl-anilin.

Eksempel 28.

Fremstilling av 2-karbamyl-5-klor-4-sulfamylanilin.

Trinn A.

En blanding av 10 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin (erholdt således som beskrevet i eksempel 2), 75 ml etylklorkarbo-nat og 75 ml dioxan oppvarmes under til-bakeløpskj øling i 48—65 timer. Blandingen avkjøles i isbad og det faste stoff som herved skiller seg ut, fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding av di-metyl-formamid og metanol, hvorved man får 4-klor-5-sulfamyl-isotinsyreanhydrid med smeltepunkt 293° C (spaltning).

C; 34,73 %, H; 1,82 %, N; 10,13 %

C; 35,10 %, H; 2,05 %, N; 10,18 %

får (2-karbetoxy-5-klor-4-sulfamyl-fenyl) - uretan med smeltepunkt 219—221° C.

C; 41,09 %, H; 4,31 %, N; 7,99 %

C; 41,37 %, H; 4,14 %, N; 7,95 %

Trinn B.

4,5 g 4-klor-5-sulfamylisatinsyrean-hydrid oppløses i 25 ml kold 28 pst.'s ammoniumhydroxyd og man lar oppløsningen stå ved romtemperatur i 30 minutter. Opp-løsningen oppvarmes derpå på dampbad i

Analyse: beregnet for C7H8C1N30.,S.

Funnet:

Filtratet fra reaksjonsblandingen sur-gjøres og det faste stoff som herved skiller seg ut, oppsamles på filter. Det omkrystalliseres fra en blanding av dimetyl-

Analyse: beregnet for CgHfjClN.p^S:

Funnet:

Eksempel 29.

Fremstilling av 5-amino-2-karboxy-4-sulfamylanilin.

En oppløsning av 3,0 g 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin fremstillet således som beskrevet i eksempel 8, i 600 ml av en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1 rystes i hydrogenatmosfære med 400 mg platinaoxydkatalysator inntil hydrogen-absorpsjonen opphører. Katalysatoren fjernes ved filtrering og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Ved omkrystallisasjon av residuet fra en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1 får man 5-amino-2-karboxy-4-sulfamylanilin.

Eksempel 30.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N,N-metyl-propylanilin.

Trinn A.

En oppløsning av 0,1 mol 2-karboxy-5-klor-N-metylanilin i 100 ml etanol oppvarmes på dampbad med 0,15 mol propyl-jodid i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-N,N-metyl-propylanilin.

Trinn B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde av

30 minutter, avkjøles og det faste stoff som

skiller seg ut, oppsamles på filter. Det omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karbamyl-5-klor-4-sulfamylanilin med smeltepunkt 277—278° C (spaltning).

C; 33,67 %, H; 3,23 %, N; 16,83 %

C; 33,95 %, H; 3,15 %, N; 16,80 %

formamid og vann hvorved man får (2-karboxy-5-klor-4-sulfamylfenyl)-urin-stoff med smeltepunkt 218° C (spaltning).

C; 32,72 %, H; 2,75 %, N; 14,31 %

C; 33,05 %, H; 2,86 %, N; 14,31 %

det produkt som er erholdt i ovenstående trinn A, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N,N-metylpropylanilin.

Eksempel 31.

Fremstilling av 2-karbetoxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid.

Tørr hydrogenkloridgass bobles i 15 minutter gjennom en oppløsning av 25 g karboxy-5-klor-4-sulfamyl-acetanilid (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B) i 300 ml etanol og som av-kjøles i isbad. Etter oppvarming under til-bakeløpskjøling i 5 timer inndampes opp-løsningen til tørrhet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karbetoxy-5-klor-4-sulfa-mylacetanilid.

Eksempel 32.

Fremstilling av 2-karbetoxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin.

Ved i stedet for det i eksempel 31 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyryl-anilin erholdt således som beskrevet i eksempel 23, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 31, får man 2-karbe-toxy-5-klor-4-sulfamyl-N-butyrylanilin.

Eksempel 33.

Fremstilling av dinatriumsaltet av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin.

2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin

fremstillet således som beskrevet i eksempel 2, oppløses i et overskudd av alkoholisk

natriumhydroxyd. Oppløsningsmidlet for-dampes derpå i vakuum, hvorved man får

dinatriumsaltet av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin.

Claims

Fremgangsmåte til fremstilling av nye,

diuretisk aktive sulfamyl-antranilsyrer eller derivater av sådanne syrer, med den generelle formel: i hvilken R, betegner halogen, en lavere alkylrest, en aminogruppe, en lavere al-koxygruppe eller en nitrogruppe, R2 betegner hydrogen eller en lavere alkylgruppe, Y betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en alkanoylgruppe med fra 2 til 12 kullstoffatomer eller et benzoylradikal og R(i betegner en karboxylgruppe, en lavere alkoxykarbonylgruppe, eller en eventuelt med lavere alkyl mono- eller di-substituert karbamylgruppe, idet hver alkylsubstituent fortrinsvis har fra 1 til 3 kullstoffatomer, eller alkalimetall- eller jordalkalimetall-salter av sådanne forbindelser, karakterisert ved at man oxyderer et 2-metylanilin med den generelle formel: i hvilken R., har den ovenfor angitte be-tydning, R.) "betegner halogen, en lavere al-koxygruppe eller en nitrogruppe og Y' betegner et lavere alkylradikal, et alkanoyl-radikal med fra 2 til 12 kullstoffatomer eller et benzoylradikal, til det tilsvarende 2-karboxyanilinderivat, eller alternativt omsetter en forbindelse med den generelle formel: i hvilken Rj, R2 og Y har de ovenfor angitte betydninger, med et klorsulfonerings-middel og derpå med ammoniakk, hvorved der dannes det tilsvarende sulfamylanilin, og at man derpå, når Y er en alkanoyl-eller benzoylgruppe, eventuelt hydrolyserer de erholdte forbindelser, eller — når Y er hydrogen og R(i er en karboxylgruppe — eventuelt omsetter med et halogen-lavere-alkylkarbonat og derpå amiderer, eller eventuelt forestrer eller overfører forbindelsene til syrekloridet med påfølgende amidering eller forestring, og — når radi-kalet R, er en nitrogruppe — eventuelt overfører denne nitrogruppe til en aminogruppe ved reduksjon, hvorpå man eventuelt overfører sulfamylantranilsyren eller derivatet av denne syre til det tilsvarende alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.