NO130549B

NO130549B -

Info

Publication number: NO130549B
Application number: NO02931/72*[A
Authority: NO
Inventors: A Fischer
Original assignee: Fischer Artur
Priority date: 1971-08-17
Filing date: 1972-08-16
Publication date: 1974-09-23
Also published as: NO130549C; IL39893A0; DD98556A5; RO61294A; GB1376524A; DK133312C; PL82680B1; YU195372A; CA958263A; IL39893A; DK133312B; NL7211205A; IE36869L; AT315446B; US3837257A; CS161058B2; NL157086B; IE36869B1; JPS4831358A; AU4469372A

Description

Fremgangsmåte til fremstilling av nye, diuretisk aktive sulfamyl-antranilsyre-forbindelser. Process for the production of new, diuretically active sulfamyl-anthranilic acid compounds.

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter til fremstilling av nye antranilsyre-forbindelser som har en sulfamyl-substituent bundet til et av kullstoff-atomene i kjernen. De forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen har følgende generelle formel: The present invention relates to methods for the production of new anthranilic acid compounds which have a sulfamyl substituent bound to one of the carbon atoms in the nucleus. The compounds produced according to the invention have the following general formula:

i hvilken Ri betegner halogen, en lavere alkylrest, en aminogruppe, en lavere al-koxygruppe eller en nitrogruppe, R2 betegner hydrogen eller en lavere alkylgrup- in which Ri denotes halogen, a lower alkyl radical, an amino group, a lower alkoxy group or a nitro group, R 2 denotes hydrogen or a lower alkyl group-

pe, Y betegner hydrogen, en lavere alkylgruppe, en alkanoylgruppe med fra 2 til 12 kullstoffatomer eller et benzoylradikal og Rc betegner en karboxylgruppe, en lavere alkoxykarhonylgruppe, eller en eventuelt med lavere alkyl mono- eller disubstituert karbamylgruppe, idet hver alkylsubstituent fortrinsvis har fra 1 til 3 kullstoffatomer. pe, Y denotes hydrogen, a lower alkyl group, an alkanoyl group with from 2 to 12 carbon atoms or a benzoyl radical and Rc denotes a carboxyl group, a lower alkoxycarhonyl group, or an optionally lower alkyl mono- or disubstituted carbamyl group, each alkyl substituent preferably having from 1 to 3 carbon atoms.

Oppfinnelsen omfatter også fremstil- The invention also includes manufacturing

ling av alkalimetallsaltene og jordalkalimetallsaltene av forbindelser som ovenfor angitt. ling of the alkali metal salts and the alkaline earth metal salts of compounds as indicated above.

De nye forbindelser som fremstilles The new compounds that are produced

ifølge oppfinnelsen er fordelaktige terapeu- according to the invention, advantageous therapeutic

tiske midler særlig på grunn av deres diuretiske, natriuretiske og/eller saluretiske egenskaper (som i det følgende alle vil bli tical agents especially because of their diuretic, natriuretic and/or saluretic properties (which in the following will all be

betegnet med diuretiske egenskaper). Da forbindelsene er aktive ved oral anvendelse kan de gis i terapeutiske doser sammen med vanlige bærere, f. eks. i form av tabletter, piller, kapsler og lignende. Forbindelsene er også oppløselige i fortynnede alkaliske medier og i polyetylenglykol. In-jiserbare oppløsninger kan derfor frem- denoted by diuretic properties). Since the compounds are active when used orally, they can be given in therapeutic doses together with common carriers, e.g. in the form of tablets, pills, capsules and the like. The compounds are also soluble in dilute alkaline media and in polyethylene glycol. Injectable solutions can therefore produce

stilles av dem for parenteral anvendelse ved å oppløse forbindelsene i et passende medium og, om ønskes, tilsette konser-verende midler til de erholdte oppløsnin- prepared by them for parenteral use by dissolving the compounds in a suitable medium and, if desired, adding preservatives to the solutions obtained

ger. gives.

Doser av forbindelsene på mellom om- Doses of the compounds at between om-

kring 5 og omkring 10 mg pr. døgn pr. kilo legemsvekt er i alminnelighet passende til frembringelse av en diuretisk reaksjon. Selvfølgelig kan der anvendes større eller mindre doser av det aktive stoff i avhen-gighet av pasientens alder og hans til-stand. Av denne grunn kan der leveres til legen tabletter inneholdende 0,5 g eller mere av det aktive stoff og som er for- around 5 and around 10 mg per day per kilogram of body weight is generally suitable for producing a diuretic reaction. Of course, larger or smaller doses of the active substance can be used depending on the patient's age and his condition. For this reason, tablets containing 0.5 g or more of the active substance can be delivered to the doctor and which are

synt med innsnitt for oppdeling. Slike doser viser seg å ligge godt under forbin-delsenes giftige dose hva der fremgår av den kjennsgjerning at dosen for en akutt dødelighet på 50 pst. (LDso) ved anvendelse på mus av forbindelsene 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid og 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin er større enn 600 mg pr. sinte with incisions for division. Such doses turn out to be well below the toxic dose of the compounds, which is evident from the fact that the dose for an acute mortality of 50 percent (LDso) when applied to mice of the compounds 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylacetanilide and 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline is greater than 600 mg per

kg legemsvekt, og at ingen toksiske reaksjoner ble observert når disse forbindelser ble gitt intravenøst til hunder i doser opp- kg body weight, and that no toxic reactions were observed when these compounds were given intravenously to dogs in doses up to

til 15 mg pr. kg legemsvekt. to 15 mg per kg body weight.

De diuretiske egenskaper hos de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen gjør dem særlig fordelaktige til be-handling av kongestiv hjertesvikt og andre patologiske tilstander som frembringer ødemer i legemet, eller som forårsaker en forstyrrelse av ballansen i legemets elek-trolytkonsentrasjon som f. eks, de tilstander i hvilke der finner sted en abnorm reten-sjon av natrium. The diuretic properties of the compounds produced according to the invention make them particularly advantageous for the treatment of congestive heart failure and other pathological conditions which produce edema in the body, or which cause a disturbance of the balance in the body's electrolyte concentration, such as, for example, the conditions in which there is an abnormal retention of sodium.

De nye sulfamyl-antranilsyre-forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen er også fordelaktige som mellomprodukter ved fremstilling av 4-kinazolon-derivater som likeledes har diuretiske, natriuretiske og/eller saluretiske egenskaper. For fremstilling av 4-kinazolon oppvarmes i alminnelighet sulfamyl-antranilsyre-forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen med formamid eller etylortoformiat. De sulfamyl-antranilsyre-forbindelser i hvilke kar-boxylgruppen er overført til en karbamylgruppe, og en acylgruppe er bundet til aminonitrogenet kan cykliseres til et 4-kinazolon ved oppvarming. The new sulfamyl-anthranilic acid compounds produced according to the invention are also advantageous as intermediates in the production of 4-quinazolone derivatives which likewise have diuretic, natriuretic and/or saluretic properties. For the production of 4-quinazolone, sulfamyl-anthranilic acid compounds prepared according to the invention are generally heated with formamide or ethyl orthoformate. The sulfamyl-anthranilic acid compounds in which the carboxyl group is transferred to a carbamyl group, and an acyl group is attached to the amino nitrogen can be cyclized to a 4-quinazolone by heating.

Ifølge oppfinnelsen kan de nye antranilsyre-forbindelser fremstilles ved én eller flere av de fremgangsmåter som er vist i følgende reaksjonsskjema. According to the invention, the new anthranilic acid compounds can be prepared by one or more of the methods shown in the following reaction scheme.

Den i reaksjonsskjemaet med III be-tegnede sulfamyl-antranilsyre-forbindelse kan fremstilles enten fra et 2-metylacyl-anilid I (a) eller fra antranilsyren, forbindelse I(b). Disse utgangsmaterialer er kjente forbindelser. Hvilken som helst av disse veier for syntesen kan anvendes i praktisk talt hvert tilfelle. Imidlertid foretrekkes det når Ri er et metylradikal, å bruke utgangsmaterialet I(b) for å unngå oxydasjon av metylradikalet når man overfører forbindelse II til forbindelse III. The sulfamyl-anthranilic acid compound designated III in the reaction scheme can be prepared either from a 2-methylacyl-anilide I (a) or from the anthranilic acid, compound I(b). These starting materials are known compounds. Any of these routes of synthesis can be used in virtually every case. However, when Ri is a methyl radical, it is preferred to use the starting material I(b) to avoid oxidation of the methyl radical when transferring compound II to compound III.

Som det sees av foranstående reaksjonsskjema utføres best fremstilling av sulfamyl-antranilsyreforbindelser i hvilke Y er hydrogen i den generelle formel, ved å hydrolysere forbindelse III så at N-acyl-gruppen fjernes, hvorved forbindelse IV dannes. Amidene av forbindelse IV kan da fremstilles ved først å fremstille sulfamyl-isatinsyreanhydridet VI ved å oppvarme sulfamyl-antranilsyren, forbindelse IV med det passende alkylhalogenkarbonat. Amidet fremstilles derpå av sulfamyl-isatin-syreanhydridet, VI, ved omsetning med ammoniakk eller et amin. As can be seen from the preceding reaction scheme, the best preparation of sulphamyl-anthranilic acid compounds in which Y is hydrogen in the general formula is carried out by hydrolysing compound III so that the N-acyl group is removed, whereby compound IV is formed. The amides of compound IV can then be prepared by first preparing the sulphamyl-isatinic anhydride VI by heating the sulphamyl-anthranilic acid, compound IV with the appropriate alkyl halide carbonate. The amide is then prepared from the sulfamyl isatin anhydride, VI, by reaction with ammonia or an amine.

Når det ønskes at Y i den generelle formel skal være en acyl-substituent, kan N-acylforbindelsen III overføres til syrekloridet og derpå behandles med ammoniakk eller et amin så at amidet dannes. When it is desired that Y in the general formula should be an acyl substituent, the N-acyl compound III can be transferred to the acid chloride and then treated with ammonia or an amine so that the amide is formed.

Når RL. og Y i den generelle formel begge skal være et alkylradikal, fremstilles forbindelsene ved alkylering av den passende 2-metyl- eller 2-karboxy-N-alkyl-anilin-forbindelse, og forbindelsene I (a) eller I(b) betyr de disse dialkylaniliner i de her beskrevne reaksjoner. When RL. and Y in the general formula shall both be an alkyl radical, the compounds are prepared by alkylation of the appropriate 2-methyl- or 2-carboxy-N-alkyl-aniline compound, and the compounds I (a) or I(b) mean those dialkylanilines in the reactions described here.

Overføring av 2-metylanilin, forbindelse I(a), til 2-metylsulfamylanilin, forbindelse II, utføres ved først å klorsulfonere forbindelse I (a) med klorsulfonsyre, idet man fordelaktig bruker et overskudd på en molekvivalent av denne syre og fortrinnsvis oppvarmer reaksjonsblandingen til omkring 60—100° C. Transfer of 2-methylaniline, compound I(a), to 2-methylsulfamylaniline, compound II, is carried out by first chlorosulfonating compound I (a) with chlorosulfonic acid, advantageously using an excess of one molar equivalent of this acid and preferably heating the reaction mixture to around 60-100° C.

Sulfonylkloridderivatet av I (a) behandles derpå med ammoniakk, fortrinnsvis ved en temperatur mellom omkring 0° C og romtemperatur, hvorpå man oppvarmer reaksjonsblandingen fortrinnsvis på dampbad, hvorved 2-metyl-4-sulfamylanilin, forbindelse II dannes. The sulphonyl chloride derivative of I (a) is then treated with ammonia, preferably at a temperature between about 0° C and room temperature, after which the reaction mixture is heated, preferably on a steam bath, whereby 2-methyl-4-sulfamylaniline, compound II is formed.

Ammoniakken som brukes i amide-ringstrinnet anvendes i overskudd over den mengde som kreves for å overføre sulfonylkloridgruppen til sulfamylgruppen. Fortrinnsvis brukes der minst to molekvi-valenter ammoniakk. Ammoniakken kan tilsettes i form av vandig eller alkoholisk ammoniumhydroxyd eller som flytende ammoniakk. Man kan også oppløse sulfo-nylkloridet i et organisk oppløsningsmiddel og boble ammoniakkgass gjennom oppløs-ningen for å danne sulfamylderivatet. The ammonia used in the amidation step is used in excess over the amount required to transfer the sulfonyl chloride group to the sulfamyl group. Preferably, at least two molecular equivalents of ammonia are used there. The ammonia can be added in the form of aqueous or alcoholic ammonium hydroxide or as liquid ammonia. One can also dissolve the sulfonyl chloride in an organic solvent and bubble ammonia gas through the solution to form the sulfamyl derivative.

2-metylgruppen i 2-metyl-4-sulfamylanilin, forbindelse II, oxyderes derpå til en karboxylgruppe, fortrinnvis ved å oppvarme til omkring 100° C en reaksjons-blanding som. inneholder forbindelse II, kaliumpermanganat og magnesiumsulfat. Reaksjonsblandingen holdes fortrinsvis på en pH-verdi nær nøytralpunktet for å unngå fjernelse av N-acylradikalet og reaksjonen fortsettes inntil permanganatets ka-rakteristiske farve forsvinner. The 2-methyl group in 2-methyl-4-sulfamylaniline, compound II, is then oxidized to a carboxyl group, preferably by heating to about 100° C. a reaction mixture which. contains compound II, potassium permanganate and magnesium sulfate. The reaction mixture is preferably kept at a pH value close to the neutral point to avoid removal of the N-acyl radical and the reaction is continued until the characteristic color of the permanganate disappears.

Som ovenfor nevnt kan den foran beskrevne reaksjon til overføring av forbindelse I (a) til forbindelse III utføres med hvilken som helst av de mellomprodukter som kreves for å fremstille sulfamyl-antranilsyre-forbindelsen. Når Ri er et metylradikal, foretrekkes det imidlertid å bruke et utgangsmateriale av den type som vises ved formelen I(b) i reaksjonsskjemaet. I de tilfelle hvor N-acylderiva-tet av forbindelse I (a) eller I(b) ikke er lett tilgjengelig, kan dette fremstilles av den passende anilinforbindelse ved hjelp av kjente acyleringsmetoder. As mentioned above, the above-described reaction to transfer compound I (a) to compound III can be carried out with any of the intermediates required to prepare the sulfamyl-anthranilic acid compound. When Ri is a methyl radical, however, it is preferred to use a starting material of the type shown by formula I(b) in the reaction scheme. In those cases where the N-acyl derivative of compound I (a) or I (b) is not readily available, this can be prepared from the appropriate aniline compound by means of known acylation methods.

Hvilken som helst av de beskrevne sulfamyl-antranilsyre-forbindelser og særlig den i hvilke Ri er en metylgruppe, kan fremstilles fra N-acylantranil-syrene, I(b). Any of the described sulphamyl-anthranilic acid compounds and especially the one in which Ri is a methyl group, can be prepared from the N-acylanthranilic acids, I(b).

Klorsulfoneringen og amideringen av forbindelse I(b) så at forbindelsene III eller IV dannes, utføres i det vesentlige på den måte som er beskrevet foran for over-føring av 2-metylanilin-forbindelsen, I (a), til 2-metylsulfamylanilin-forbindelsen, II. The chlorosulfonation and amidation of compound I(b) to form compounds III or IV is carried out essentially in the manner described above for the conversion of the 2-methylaniline compound, I(a), to the 2-methylsulfamylaniline compound , II.

Forbindelse III kan derpå hydrolyseres til sulfamyl-antranilsyren, forbindelse IV, ved hvilken som helst av de vanlige metoder, f. eks. ved å oppvarme på dampbad i nærvær av saltsyre eller ved å oppvarme under tilbakeløpskj øling en blanding av forbindelse III, alkohol og konsentrert saltsyre. Compound III can then be hydrolysed to the sulfamyl-anthranilic acid, compound IV, by any of the usual methods, e.g. by heating on a steam bath in the presence of hydrochloric acid or by heating under reflux a mixture of compound III, alcohol and concentrated hydrochloric acid.

Amidene av de sulfamyl-antranilsyrer hvor Y er hydrogen og R(; er karboxylgrup-pen kan fremstilles av forbindelse IV. Amidderivatene av forbindelse IV fremstilles ved å oppvarme 2-karboxy-sulfamylanilin, forbindelse IV, med et alkyl-halo-genkarbonat så at der dannes sulfamyl-isatinsyreanhydrid, VI, og (2-karbalkoxy-sulfamylfenyl) -alkylkarbamat, forbindelse A. Forbindelsene IV og A kan skilles fra hverandre ved å dra fordel av deres forskjellige oppløselighet i dioxan. Sulfamyl-isatinsyreanhydridet, VI, som er uoppløse-lig i dioxan, fraskilles da og omsettes med ammoniakk eller et amin, hvorved der dannes en blanding av 2-karbamyl-sulfamylanilin, VII, og (2-karboxy-sulfamyl-fenyl)-urinstoff, B. De to sistnevnte forbindelser kan skilles fra hverandre ved hjelp av deres forskjellige oppløselighet i vandig ammoniakk, idet forbindelse VII er uoppløselig og kan oppsamles ved vel-kjente forholdsregler som f. eks. ved filtrering. Amidering av forbindelse VI utføres fordelaktig ved å omrøre eller ryste en blanding av denne forbindelse og ammoniakk. Ammoniakken kan brukes i forskjellige former som i form av vandig eller alkoholisk ammoniakk, flytende ammoniakk eller ammoniakkgass. I stedet for ammoniakk kan man også bruke et passende amin. Omrøringen eller rystningen foregår ved romtemperatur eller ganske lite høyere temperaturer i 5—8 timer. Overskuddet av ammoniakk eller amin fjernes derpå i vakuum. Der kan brukes minst to ekviva-lenter ammoniakk eller amin. I praksis brukes der i alminnelighet et overskudd da dette ikke innvirker på reaksjonen og om-kostningene dermed ikke er bemerkelses-verdig store. The amides of the sulfamyl-anthranilic acids where Y is hydrogen and R(; is the carboxyl group can be prepared from compound IV. The amide derivatives of compound IV are prepared by heating 2-carboxy-sulfamylaniline, compound IV, with an alkyl halocarbonate so that there is formed sulfamyl-isatinic anhydride, VI, and (2-carbalkoxy-sulfamylphenyl)-alkylcarbamate, compound A. Compounds IV and A can be separated by taking advantage of their different solubilities in dioxane. The sulfamyl-isatinic anhydride, VI, which is insoluble -lig in dioxane, is then separated and reacted with ammonia or an amine, whereby a mixture of 2-carbamyl-sulfamylaniline, VII, and (2-carboxy-sulfamyl-phenyl)-urea, B, is formed. The latter two compounds can be separated from each other by means of their different solubilities in aqueous ammonia, compound VII being insoluble and can be collected by well-known precautions such as filtration Amidation of compound VI is advantageously carried out by stirring el lets shake a mixture of this compound and ammonia. The ammonia can be used in different forms such as aqueous or alcoholic ammonia, liquid ammonia or ammonia gas. Instead of ammonia, a suitable amine can also be used. The stirring or shaking takes place at room temperature or slightly higher temperatures for 5-8 hours. The excess of ammonia or amine is then removed under vacuum. At least two equivalents of ammonia or amine can be used. In practice, a surplus is generally used as this does not affect the reaction and the costs are thus not remarkably large.

Karboxamidene av forbindelse III, dvs. 2-karboxy-sulfamylacylanilidene, og karboxamidene av 2-karboxy-sulfamyl-N-al-kylanilin og av 2-karboxy-sulfamyl-N,N-dialkylanilin, fremstilles under anvendelse av den på passende måte substituerte sulfamyl-antranilsyre og ved å overføre denne til syrekloridet med et kloreringsmiddel. Som sådant kan brukes fosforpentaklor, fosfortriklorid, tionylklorid, sulfurylklorid eller lignende. Kloreringen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur eller litt høy-ere temperatur. Reaksjonen finner sted i nærvær av et oppløsningsmiddel som benzen, toluen, dioxan eller lignende. Det således erholdte antranilsyreklorid behandles med ammoniakk eller et amin, hvorved karbamylderivatet, VIII, dannes. Der kan brukes ammoniakk i praktisk talt hvilken som helst form, således i de foran nevnte former, med eller uten et oppløsningsmid-del og fortrinnsvis ved romtemperatur. Når det brukes et amin utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et oppløsningsmiddel og ved romtemperatur eller litt høyere temperaturer. Uansett om ammoniakk eller et amin brukes til å danne karbamylderivatet VIII, anvender man minst to ekviva-lenter. Imidlertid kan et overskudd brukes og dette gjøres i alminnelighet da det ikke på noen måte innvirker på amidering av antranilsyrekloridet med godt resultat. The carboxamides of compound III, i.e., the 2-carboxysulfamylacylanilides, and the carboxamides of 2-carboxysulfamyl-N-alkylaniline and of 2-carboxysulfamyl-N,N-dialkylaniline are prepared using the appropriately substituted sulphamyl-anthranilic acid and by transferring this to the acid chloride with a chlorinating agent. As such, phosphorus pentachlor, phosphorus trichloride, thionyl chloride, sulfuryl chloride or the like can be used. The chlorination is preferably carried out at room temperature or a slightly higher temperature. The reaction takes place in the presence of a solvent such as benzene, toluene, dioxane or the like. The anthranilic acid chloride thus obtained is treated with ammonia or an amine, whereby the carbamyl derivative, VIII, is formed. Ammonia can be used in practically any form, thus in the aforementioned forms, with or without a solvent and preferably at room temperature. When an amine is used, the reaction is preferably carried out in the presence of a solvent and at room temperature or slightly higher temperatures. Regardless of whether ammonia or an amine is used to form the carbamyl derivative VIII, at least two equivalents are used. However, an excess can be used and this is generally done as it does not in any way interfere with the amidation of the anthranilic acid chloride with good results.

Esterne av forbindelse III eller forbindelse IV fremstilles fordelaktig ved å om-sette vedkommende sulfamylantranilsyre, III eller IV, med en alkohol som har fra 1 til 5 kullstoffatomer i molekylet, i nærvær av hydrogenklorid. Herved dannes en forbindelse V i hvilken Y er hydrogen eller et alkyl- eller acylradikal. The esters of compound III or compound IV are advantageously prepared by reacting the sulphamylanthranilic acid in question, III or IV, with an alcohol having from 1 to 5 carbon atoms in the molecule, in the presence of hydrogen chloride. This creates a compound V in which Y is hydrogen or an alkyl or acyl radical.

Alkalimetallsaltene av sulfamyl-antranilsyre-forbindelsene kan fremstilles ved hvilke som helst av de vanlige metoder, som det å oppløse vedkommende sulfamyl-antranilsyre-forbindelse i en vandig eller alkoholisk oppløsning av vedkommende al-kaiimetallhydroxyd. Om så ønskes, kan saltet derpå isoleres ved å fordampe opp-løsningen. Ved hjelp av denne metode kan der fremstilles hvilken som helst av de vanlige alkalimetallsalter som natrium-, kalium- eller litiumsaltet. Til fremstilling av saltene kan der også brukes andre metoder som er kjent i den organiske kjemi. Jordalkalimetallsaltene fremstilles ved å erstatte alkalimetallet i alkalimetallsaltene med et jordalkalimetall ved hjelp av vel-kjente fremgangsmåter. The alkali metal salts of the sulfamyl-anthranilic acid compounds can be prepared by any of the usual methods, such as dissolving the sulfamyl-anthranilic acid compound in question in an aqueous or alcoholic solution of the alkali metal hydroxide in question. If desired, the salt can then be isolated by evaporating the solution. By means of this method, any of the usual alkali metal salts such as the sodium, potassium or lithium salt can be produced. For the preparation of the salts, other methods known in organic chemistry can also be used. The alkaline earth metal salts are produced by replacing the alkali metal in the alkali metal salts with an alkaline earth metal using well-known methods.

I den foran beskrevne fremgangsmåte kan der gjøres endringer i de enkelte trinn for å avpasse betingelsene til dem som er hensiktsmessige ved fremstilling av spesi-elle forbindelser. In the method described above, changes can be made in the individual steps to adapt the conditions to those that are appropriate for the production of special compounds.

I det følgende beskrives som eksempler noen utførelsesformer for oppfinnelsen. In the following, some embodiments of the invention are described as examples.

Eksempel 1. Example 1.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulf amylacetanilide.

Trinn A. Step A.

En oppløsning av 18 g 5-klor-2-metyl-acetanilid i 50 ml klorsulfonsyre oppvarmes på dampbad i 45 minutter, avkjøles og hel-les på is. Det faste stoff som herved utfelles, oppsamles på filter og overføres til et begerglass. 50 ml ammoniumhydroxyd tilsettes derpå og blandingen oppvarmes på dampbad i 1 time, hvorpå den avkjøles i isbad. Det faste stoff oppsamles og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1, hvorved man får 5-klor-2-metyl-4-sulf amylacetanilid med smeltepunkt 262—263° C. A solution of 18 g of 5-chloro-2-methylacetanilide in 50 ml of chlorosulfonic acid is heated on a steam bath for 45 minutes, cooled and poured onto ice. The solid substance that is thereby precipitated is collected on a filter and transferred to a beaker. 50 ml of ammonium hydroxide is then added and the mixture is heated on a steam bath for 1 hour, after which it is cooled in an ice bath. The solid is collected and recrystallized from a mixture of alcohol and water in a ratio of 1:1, whereby 5-chloro-2-methyl-4-sulfamylacetanilide with a melting point of 262-263° C is obtained.

Analyse: beregnet for C»HuClN20sS: Analysis: calculated for C»HuClN20sS:

Funnet: Found:

Trinn B. Step B.

En blanding av 31,5 g av den således erholdte forbindelse, 37,2 g magnesiumsulfat og 52,8 g kaliumpermanganat i 2800 ml vann oppvarmes under tilbakeløps-kjøling og omrøring i 5 timer. Der tilsettes derpå forsiktig 51 g natriumkarbonat por- A mixture of 31.5 g of the compound thus obtained, 37.2 g of magnesium sulfate and 52.8 g of potassium permanganate in 2800 ml of water is heated under reflux cooling and stirring for 5 hours. 51 g of sodium carbonate por-

Analyse: beregnet for CoH<y>ClNaOr.S: Analysis: calculated for CoH<y>ClNaOr.S:

Funnet: Found:

Eksempel 2. Example 2.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline.

En suspensjon av 10 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 1 i en blanding av 100 ml konsentrert saltsyre og 40 ml A suspension of 10 g of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylacetanilide thus obtained as described in example 1 in a mixture of 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 40 ml

Analyse: beregnet for C7H7C1N204S: Analysis: calculated for C7H7C1N204S:

Funnet: Found:

Eksempel 3. Example 3.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-N-ethylcarbamyl-5-chloro-4-sulf amylacetanilide.

En suspensjon av 30 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-acetanilin (fremstillet således som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B) og 21 g fosforpentaklorid i 300 ml benzen omrøres ved romtemperatur i 1—2 timer. Blandingen filtreres og bunnfallet vaskes med 100 ml varm benzen. Benzen-ekstraktene blandes, avkjøles på isbad og tilsettes under omrøring i løpet av 30 minutter en oppløsning av 25 g etylamin i 100 ml vannfri eter. Etter 1 times henstand ved romtemperatur fjernes oppløsnings-midlet i vakuum og residuet vaskes med vann. Det omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulf amylacetanilid. A suspension of 30 g of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-acetaniline (prepared as described in example 1, steps A and B) and 21 g of phosphorus pentachloride in 300 ml of benzene is stirred at room temperature for 1-2 hours. The mixture is filtered and the precipitate is washed with 100 ml of hot benzene. The benzene extracts are mixed, cooled in an ice bath and a solution of 25 g of ethylamine in 100 ml of anhydrous ether is added with stirring over the course of 30 minutes. After standing for 1 hour at room temperature, the solvent is removed in vacuo and the residue is washed with water. It is recrystallized from aqueous alcohol, whereby 2-N-ethylcarbamyl-5-chloro-4-sulf amylacetanilide is obtained.

Eksempel 4. Example 4.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-metylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-methylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å By instead of that in example 1, step A, 5-chloro-2-methylacetanilide was used

C; 41,14 %, H; 4,22 %, N; 10,66 % C; 41.14%, H; 4.22%, N; 10.66%

C; 41,16 %, H; 4,41 %, N; 10,66 % C; 41.16%, H; 4.41%, N; 10.66%

sjonsvis, hvorpå oppløsningen filtreres gjennom et sjikt trekull. Filtratet avkjøles i isbad og surgjøres med saltsyre. Det bunnfall som herved utfelles oppsamles på filter og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylacetanilid med smeltepunkt 269—270° C (spaltning). tionwise, after which the solution is filtered through a layer of charcoal. The filtrate is cooled in an ice bath and acidified with hydrochloric acid. The precipitate thus precipitated is collected on a filter and recrystallized from a mixture of alcohol and water, whereby 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyacetanilide is obtained with a melting point of 269-270° C (decomposition).

C; 36,93 %, H; 3,10 %, N; 9,57 % C; 36.93%, H; 3.10%, N; 9.57%

C; 37,17 %, H; 3,25 %, N; 9,56 % C; 37.17%, H; 3.25%, N; 9.56%

etanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 10—15 minutter. Oppløsningen fortynnes derpå med 50 ml vann og avkjøles i isbad. ethanol is heated under reflux for 10-15 minutes. The solution is then diluted with 50 ml of water and cooled in an ice bath.

Det herved erholdte, krystallinske bunnfall oppsamles på filter og omkrystalliseres fra en blanding av alkohol og vann, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin med smeltepunkt 267° C (spaltning). The crystalline precipitate thus obtained is collected on a filter and recrystallized from a mixture of alcohol and water, whereby 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline with a melting point of 267° C (decomposition) is obtained.

C; 33,54 %, H; 2,82 %, N; 11,18 % C; 33.54%, H; 2.82%, N; 11.18%

C; 33,89 %, H; 3,15 %, N; 11,15 % C; 33.89%, H; 3.15%, N; 11.15%

bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-N-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-metyl-anilin. using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-chloro-N-methylaniline and proceeding essentially as described in example 1, step A, 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-methylaniline is obtained.

Eksempel 5. Example 5.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-methoxy-4-sulfamylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metoxyanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metoksy-4-sulfamylanilin. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, step A, using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-methoxyaniline and proceeding essentially as described in Example 1, step A, one obtains 2 -carboxy-5-methoxy-4-sulfamylaniline.

Eksempel 6. Example 6.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilide.

Trinn A. Step A.

1 mol 2-karboxy-5-metoxy-N-metylanilin tilsettes porsjonsvis og i løpet av 10 —15 minutter til 1,5 mol eddiksyreanhydrid som avkjøles i isbad. Etter henstand ved romtemperatur i 1—2 timer oppvarmes blandingen på dambad i 30 minutter hvorpå den avkjøles i isbad. 1 liter koldt vann tilsettes og produktet taes opp i eter, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet til dampbad, hvorved man får 2-karboxy-5-metoxy-N-metylace-tanilid. 1 mol of 2-carboxy-5-methoxy-N-methylaniline is added portionwise and over 10-15 minutes to 1.5 mol of acetic anhydride which is cooled in an ice bath. After resting at room temperature for 1-2 hours, the mixture is heated in a steam bath for 30 minutes, after which it is cooled in an ice bath. 1 liter of cold water is added and the product is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness on a steam bath, whereby 2-carboxy-5-methoxy-N-methylacetanilide is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det produkt man får i trinn A i foreliggende eksempel og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, step A, using an equimolecular amount of the product obtained in step A in the present example and proceeding essentially as described in example 1, step A , 2-carboxy-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methyl-acetanilide is obtained.

Eksempel 7. Example 7.

Fremstilling av N-etylkarbamyl-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metylacetanilid. Preparation of N-ethylcarbamyl-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methylacetanilide.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid erholdt som beskrevet i ovenstående eksempel 6 og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etylkarbamyl-5-metoxy-4-sulfamyl-N-metyl-acetanilid. By instead of the 2-carboxy-5-chloro-4-sulf amylacetanilide used in example 3 using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methyl-acetanilide obtained as described in the above example 6 and proceeding essentially as described in example 3, 2-N-ethylcarbamyl-5-methoxy-4-sulfamyl-N-methyl-acetanilide is obtained.

Eksempel 8. Example 8.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 6, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-nitroanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 6, Step A, using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-nitroaniline and proceeding essentially as described in Example 1, Step A, one obtains 2 -carboxy-5-nitro-4-sulfamylaniline.

Eksempel 9. Example 9.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylacetanilide.

bruke en ekvimolekylær mengde 2-metyl-5-nitro-metylacetanilid og gå frem i det use an equimolecular amount of 2-methyl-5-nitro-methylacetanilide and proceed in that

vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn significant as described in example 1, step

A og B, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid. A and B, 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylacetanilide is obtained.

Eksempel 10. Example 10.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylaniline.

2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 9, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-metylanilin. 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-methylacetanilide prepared as described in Example 9 is hydrolyzed by proceeding essentially as described in Example 2, whereby 2-carboxy-5-nitro-4- sulfamyl-N-methylaniline.

Eksempel 11. Example 11.

Fremstilling av 2-karboxy-5-metyl-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-methyl-4-sulfamylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-metyl-4-sulfamylanilin. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, step A, using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-methylaniline and proceeding essentially as described in Example 1, step A, one obtains 2 -carboxy-5-methyl-4-sulfamylaniline.

Eksempel 12. Example 12.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propyl-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-propyl-4-sulf amylacetanilide.

Trinn A. Step A.

1 mol 2-metyl-5-propylanilin tilsettes porsjonsvis og i løpet av 10—15 minutter til 1,5 mol eddiksyreanhydrid som avkjøles i isbad. Etter henstand ved romtemperatur i 1—2 timer oppvarmes blandingen på dampbad i 30 minutter, hvorpå den av-kjøles i isbad. Der tilsettes 1 liter koldt vann og produktet taes opp i eter, vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet på dampbad, hvorved man får 2-metyl-5-propylacetanilid. 1 mol of 2-methyl-5-propylaniline is added portionwise and over 10-15 minutes to 1.5 mol of acetic anhydride which is cooled in an ice bath. After resting at room temperature for 1-2 hours, the mixture is heated in a steam bath for 30 minutes, after which it is cooled in an ice bath. 1 liter of cold water is added and the product is taken up in ether, washed with water, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness on a steam bath, whereby 2-methyl-5-propylacetanilide is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det produkt som er erholdt i trinn A i foreliggende eksempel og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, og B, får man 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamyl-acetanilid. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, Step A, using an equimolecular amount of the product obtained in Step A of the present example and proceeding essentially as described in Example 1, Step A, and B, 2-carboxy-5-propyl-4-sulfamyl-acetanilide is obtained.

Eksempel 13. Example 13.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-propyl-4-sulfamylaniline.

2-karboxy-5-propyl-4-sulf amylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 12, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-propyl-4-sulfamylanilin. 2-carboxy-5-propyl-4-sulfamylacetanilide prepared as described in example 12 is hydrolyzed by proceeding essentially as described in example 2, whereby the corresponding 2-carboxy-5-propyl-4-sulfamylaniline is obtained .

. Eksempel 14. . Example 14.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilide.

Trinn A. Step A.

En oppløsning av 165 g 2-metyl-5-hydroxyacetanilin i en oppløsning av na-triumetylat i etanol (fremstillet av 27,6 g natrium og 600 ml vannfri etanol) tilsettes dråpevis og i løpet av 30 minutter 164 g propylbromid. Etter henstand ved romtemperatur i 2 timer oppvarmes blandingen på dampbad i 5 timer, avkjøles, filtreres og inndampes til tørrhet i vakuum. Ved krys-tallisasjon av det herved erholdte produkt fra fortynnet alkohol får man 2-metyl-5-pr opoxyacetanilid. A solution of 165 g of 2-methyl-5-hydroxyacetaniline in a solution of sodium ethylate in ethanol (prepared from 27.6 g of sodium and 600 ml of anhydrous ethanol) is added dropwise and in the course of 30 minutes 164 g of propyl bromide. After standing at room temperature for 2 hours, the mixture is heated on a steam bath for 5 hours, cooled, filtered and evaporated to dryness in vacuo. By crystallization of the product thus obtained from diluted alcohol, 2-methyl-5-propoxyacetanilide is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av det således erholdte 2-metyl-5-propoxy-acetanilid og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, step A, using an equimolecular amount of the 2-methyl-5-propoxy-acetanilide thus obtained and proceeding essentially as described in Example 1, steps A and B, 2-carboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilide is obtained.

Eksempel 15. Example 15.

Fremstilling av 2-karboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-propoxy-4-sulfamylaniline.

2-karboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilid fremstillet således som beskrevet i eksempel 14, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-propoxy-4-sulfamylanilin. 2-carboxy-5-propoxy-4-sulf amylacetanilide prepared as described in example 14 is hydrolyzed by proceeding essentially as described in example 2, whereby the corresponding 2-carboxy-5-propoxy-4-sulfamylaniline is obtained .

Eksempel 16. Example 16.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-propylacetanilide.

Trinn A. Step A.

En blanding av 132 g (1,0 mol) 5-klor-2-metylanilin og 1 liter vann som inneholder 100 g natriumhydroxyd og avkjøles i isbad tilsettes under omrøring og i løpet av 30 minutter 207 g benzensulfonylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur i ytter-ligere 2 timer oppsamles bunnfallet som består av natriumsaltet av N-(2-metyl-5-klorf enyl) -benzensulf onamid. Bunnfallet oppløses i 750 ml vann. Oppløsningen av-kjøles derpå i isbad og tilsettes 170 g pro-pyljodid dråpevis og i løpet av 30 minutter. Etter omrøring i 1 time ved romtemperatur ekstraheres blandingen med eter og eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og inndampes til tørrhet på dampbad. Det således erholdte residuum oppløses i 150 ml eddiksyre og oppløsningen oppvarmes under tilbakeløpskj øling med 350 ml konsentrert saltsyre i 6 timer, hvorpå den avkjøles. Oppløsningen gjøres derpå basisk med natriumhydroxydpellets og ekstraheres med eter. Eterekstraktet vaskes med vann, tørres over natriumsulfat og destilleres i vakuum, hvorved man får 5-klor-2-metyl-N-propylanilin. A mixture of 132 g (1.0 mol) of 5-chloro-2-methylaniline and 1 liter of water containing 100 g of sodium hydroxide and cooled in an ice bath is added with stirring and in the course of 30 minutes 207 g of benzenesulfonyl chloride. After stirring at room temperature for a further 2 hours, the precipitate consisting of the sodium salt of N-(2-methyl-5-chlorophenyl)-benzenesulfonamide is collected. The precipitate is dissolved in 750 ml of water. The solution is then cooled in an ice bath and 170 g of propyl iodide are added dropwise over the course of 30 minutes. After stirring for 1 hour at room temperature, the mixture is extracted with ether and the ether extract is washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated to dryness on a steam bath. The residue thus obtained is dissolved in 150 ml of acetic acid and the solution is heated under reflux with 350 ml of concentrated hydrochloric acid for 6 hours, after which it is cooled. The solution is then made basic with sodium hydroxide pellets and extracted with ether. The ether extract is washed with water, dried over sodium sulphate and distilled in vacuo, whereby 5-chloro-2-methyl-N-propylaniline is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 12, trinn A, anvendte 2-metyl-5-propylanilin å bruke en ekvimolekylær mengde av det således erholdte 5-klor-2-metyl-N-propyl-anilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 12, trinn A, får man 5-klor-2-metyl-N-propylacetanilid. By using instead of that in Example 12, step A, 2-methyl-5-propylaniline, using an equimolecular amount of the thus obtained 5-chloro-2-methyl-N-propylaniline and proceeding essentially as described in example 12, step A, 5-chloro-2-methyl-N-propylacetanilide is obtained.

Trinn C. Step C.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde av 5-klor-2-metyl-N-propylacetanilid erholdt som beskrevet ovenfor og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid. By instead of that in Example 1, Step A, using 5-chloro-2-methylacetanilide, using an equimolecular amount of 5-chloro-2-methyl-N-propylacetanilide obtained as described above and proceeding essentially as described in example 1, steps A and B, 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-propylacetanilide is obtained.

Eksempel 17. Example 17.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-propylaniline.

2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 16, hydrolyseres ved å gå 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-propylacetanilide thus obtained as described in Example 16, is hydrolyzed by going

frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-propyl-anilin. essentially as described in example 2, whereby the corresponding 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-propyl-aniline is obtained.

Eksempel 18. Example 18.

Fremstilling av 2-karboxy-5-fluor-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-5-fluoro-4-sulf amylacetanilide.

Trinn A. Step A.

Ved i stedet for det i eksempel 12, trinn A, anvendte 2-metyl-5-propylanilin å bruke en ekvimolekylær mengde 5-fluor-2-metylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 12, trinn A, får man 5-fluor-2-metylacetanilid. By instead of the 2-methyl-5-propylaniline used in Example 12, Step A, using an equimolecular amount of 5-fluoro-2-methylaniline and proceeding essentially as described in Example 12, Step A, one obtains 5 -fluoro-2-methylacetanilide.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 5-fluor-2-metylacetanilid erholdt som beskrevet ovenfor, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-fluor-4-sulf amylacetanilid. By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, step A, using an equimolecular amount of 5-fluoro-2-methylacetanilide obtained as described above, and proceeding essentially as described in Example 1, step A and B, 2-carboxy-5-fluoro-4-sulf amylacetanilide is obtained.

Eksempel 19. Example 19.

Fremstilling av 2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-fluoro-4-sulfamylaniline.

2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 18, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i ekesempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-fluor-4-sulfamylanilin. 2-carboxy-5-fluoro-4-sulfamyacetanilide thus obtained as described in example 18 is hydrolyzed by proceeding essentially as described in example 2, whereby the corresponding 2-carboxy-5-fluoro-4-sulfamylaniline is obtained.

Eksempel 20. Example 20.

Fremstilling av 2-karboxy-4-klor-5-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carboxy-4-chloro-5-sulf amylacetanilide.

Trinn A. Step A.

25 g 4-klor-2-metylacetanilid-5-sulfo-nylklorid tilsettes porsjonsvis i løpet av 5 minutter til 100 ml 28 pst.'s ammoniumhydroxyd som avkjøles i isbad. Blandingen oppvarmes på dampbad i 1 time og av-kjøles derpå. Produktet oppsamles og omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 4-klor-2-metyl-5-sulfamylaceta-nilid. 25 g of 4-chloro-2-methylacetanilide-5-sulfonyl chloride are added in portions over 5 minutes to 100 ml of 28% ammonium hydroxide which is cooled in an ice bath. The mixture is heated on a steam bath for 1 hour and then cooled. The product is collected and recrystallized from aqueous alcohol, whereby 4-chloro-2-methyl-5-sulfamylacetanilide is obtained.

Trinn B. Step B.

Det således erholdte produkt oxyderes ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn B, hvorved der dannes 2-karboxy-4-klor-5-sulfamyl-acetanilid. The product thus obtained is oxidized by proceeding essentially as described in example 1, step B, whereby 2-carboxy-4-chloro-5-sulfamyl-acetanilide is formed.

Eksempel 21. Example 21.

Fremstilling av 2-karboxy-4-klor-5-sulfamylanilin. Preparation of 2-carboxy-4-chloro-5-sulfamylaniline.

2-karboxy-4-klor-5-sulfamylacetanilid erholdt således som beskrevet i eksempel 20, hydrolyseres ved å gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 2, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-4-klor-5-sulfamylanilin. 2-carboxy-4-chloro-5-sulfamyacetanilide thus obtained as described in example 20 is hydrolyzed by proceeding essentially as described in example 2, whereby the corresponding 2-carboxy-4-chloro-5-sulfamylaniline is obtained.

Eksempel 22. Example 22.

Fremstilling av 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-etylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-ethylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-nitro-N-etylanilin og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-etylanilin. Using instead of that in Example 1, Step A, 5-chloro-2-methylacetanilide, using an equimolar amount of 2-carboxy-5-nitro-N-ethylaniline and proceeding essentially as described in Example 1, Step A , 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamyl-N-ethylaniline is obtained.

Eksempel 23. Example 23.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfa amyl-N-butyrylaniline.

Trinn A. Step A.

Man lar en oppløsning av 5 g 5-klor-2-metyl-anilin i en blanding av 10 ml smør-syreanhydrid og 10 ml benzen stå ved romtemperatur i 1 time. Etter avkjøling i isbad oppsamles det krystallinske stoff som herved skiller seg ut og omkrystalliseres fra en blanding av benzen og hexan, hvorved man får 5-klor-2-metyl-N-butyrylanilin. A solution of 5 g of 5-chloro-2-methylaniline in a mixture of 10 ml of butyric anhydride and 10 ml of benzene is allowed to stand at room temperature for 1 hour. After cooling in an ice bath, the crystalline substance which thereby separates is collected and recrystallized from a mixture of benzene and hexane, whereby 5-chloro-2-methyl-N-butyrylaniline is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 5-klor-2-metyl-N-butyrylanilin erholdt som beskrevet ovenfor, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin. By instead of that in Example 1, Step A, using 5-chloro-2-methylacetanilide, using an equimolar amount of 5-chloro-2-methyl-N-butyrylaniline obtained as described above, and proceeding essentially as described in example 1, steps A and B, 2-carboxy-5-chloro-4-sulfa amyl-N-butyrylaniline is obtained.

Eksempel 24. Example 24.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-lauroylaniline.

Trinn A. Step A.

5 g 5-klor-2-metylanilin oppløses i en blanding av 10 ml laurinsyreklorid og 10 ml benzen og oppløsningen oppvarmes i kort tid på dampbad. Man lar reaksjonsblandingen avkjøle til romtemperatur og det faste stoff som herved skiller seg ut oppsamles på filter. Etter omkrystallisasjon av dette fra en blanding av benzen og hexan får man 5-klor-2-metyl-N-lauroylanilin. Dissolve 5 g of 5-chloro-2-methylaniline in a mixture of 10 ml of lauric acid chloride and 10 ml of benzene and heat the solution for a short time on a steam bath. The reaction mixture is allowed to cool to room temperature and the solid which separates out is collected on a filter. After recrystallization of this from a mixture of benzene and hexane, 5-chloro-2-methyl-N-lauroylaniline is obtained.

Trinn B. Step B.

Det således erholdte 5-klor-2-metyl-N-lauroyl-anilin klorsulfoneres og amide-res ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn A. Det således erholdte 5-klor-2-metyl-4-sulfamyl-N-lauroyl-anilin oxyderes ved hjelp av den fremgangsmåte som er beskrevet i eksempel 1, trinn B, hvorved man får det tilsvarende 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin. The thus obtained 5-chloro-2-methyl-N-lauroyl-aniline is chlorosulfonated and amidated using the method described in example 1, step A. The thus obtained 5-chloro-2-methyl-4-sulfamyl -N-lauroyl-aniline is oxidized using the method described in example 1, step B, whereby the corresponding 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-lauroylaniline is obtained.

Eksempel 25. Example 25.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin. Preparation of 2-N-ethylcarbamyl-5-chloro-4-sulfamyl-N-lauroylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin erholdt således som beskrevet i eksempel 24 og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-lauroylanilin. By instead of the 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylacetanilide used in example 3 using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-lauroylaniline thus obtained as described in example 24 and proceeding essentially as described in example 3, 2-N-ethylcarbamyl-5-chloro-4-sulfamyl-N-lauroylaniline is obtained.

Analyse: beregnet for C8H-C1N20-S: Analysis: calculated for C8H-C1N20-S:

Funnet: Found:

Filtratet fra reaksjonsblandingen inndampes til tørrhet i vakuum og residuet krystalliseres fra alkohol, hvorved man The filtrate from the reaction mixture is evaporated to dryness in vacuo and the residue is crystallized from alcohol, whereby

Analyse: beregnet for Cl2HI5ClN20(iS: Analysis: calculated for Cl2HI5ClN20 (iS:

Funnet: Found:

Eksempel 26. Example 26.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-benzoylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 24 anvendte laurinsyreklorid å bruke en like stor mengde benzoylklorid og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 24, trinn A og B, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin. By instead of the lauric acid chloride used in example 24 using an equal amount of benzoyl chloride and proceeding essentially as described in example 24, steps A and B, 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N- benzoylaniline.

Eksempel 27. Example 27.

Fremstilling av 2-N-etylkarbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoylanilin. Preparation of 2-N-ethylcarbamyl-5-chloro-4-sulfamyl-N-benzoylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 3 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoyl-anilin erholdt således som beskrevet i eksempel 26, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 3, får man 2-N-etyl-karbamyl-5-klor-4-sulfamyl-N-benzoyl-anilin. By instead of the 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylacetanilide used in example 3 using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-benzoyl-aniline thus obtained as described in example 26, and proceeding essentially as described in example 3, 2-N-ethyl-carbamyl-5-chloro-4-sulfamyl-N-benzoyl-aniline is obtained.

Eksempel 28. Example 28.

Fremstilling av 2-karbamyl-5-klor-4-sulfamylanilin. Preparation of 2-carbamyl-5-chloro-4-sulfamylaniline.

Trinn A. Step A.

En blanding av 10 g 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin (erholdt således som beskrevet i eksempel 2), 75 ml etylklorkarbo-nat og 75 ml dioxan oppvarmes under til-bakeløpskj øling i 48—65 timer. Blandingen avkjøles i isbad og det faste stoff som herved skiller seg ut, fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres fra en blanding av di-metyl-formamid og metanol, hvorved man får 4-klor-5-sulfamyl-isotinsyreanhydrid med smeltepunkt 293° C (spaltning). A mixture of 10 g of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline (thus obtained as described in example 2), 75 ml of ethyl chlorocarbonate and 75 ml of dioxane is heated under reflux for 48-65 hours. The mixture is cooled in an ice bath and the solid which thereby separates is separated by filtration and recrystallized from a mixture of dimethylformamide and methanol, thereby obtaining 4-chloro-5-sulfamyl-isotinic anhydride with a melting point of 293° C (decomposition ).

C; 34,73 %, H; 1,82 %, N; 10,13 % C; 34.73%, H; 1.82%, N; 10.13%

C; 35,10 %, H; 2,05 %, N; 10,18 % C; 35.10%, H; 2.05%, N; 10.18%

får (2-karbetoxy-5-klor-4-sulfamyl-fenyl) - uretan med smeltepunkt 219—221° C. gets (2-carbethoxy-5-chloro-4-sulfamyl-phenyl) - urethane with melting point 219-221° C.

C; 41,09 %, H; 4,31 %, N; 7,99 % C; 41.09%, H; 4.31%, N; 7.99%

C; 41,37 %, H; 4,14 %, N; 7,95 % C; 41.37%, H; 4.14%, N; 7.95%

Trinn B. Step B.

4,5 g 4-klor-5-sulfamylisatinsyrean-hydrid oppløses i 25 ml kold 28 pst.'s ammoniumhydroxyd og man lar oppløsningen stå ved romtemperatur i 30 minutter. Opp-løsningen oppvarmes derpå på dampbad i 4.5 g of 4-chloro-5-sulfamylisatinic anhydride is dissolved in 25 ml of cold 28% ammonium hydroxide and the solution is allowed to stand at room temperature for 30 minutes. The solution is then heated in a steam bath

Analyse: beregnet for C7H8C1N30.,S. Analysis: calculated for C7H8C1N30.,S.

Funnet: Found:

Filtratet fra reaksjonsblandingen sur-gjøres og det faste stoff som herved skiller seg ut, oppsamles på filter. Det omkrystalliseres fra en blanding av dimetyl- The filtrate from the reaction mixture is acidified and the solid material that separates out is collected on a filter. It is recrystallized from a mixture of dimethyl-

Analyse: beregnet for CgHfjClN.p^S: Analysis: calculated for CgHfjClN.p^S:

Funnet: Found:

Eksempel 29. Example 29.

Fremstilling av 5-amino-2-karboxy-4-sulfamylanilin. Preparation of 5-amino-2-carboxy-4-sulfamylaniline.

En oppløsning av 3,0 g 2-karboxy-5-nitro-4-sulfamylanilin fremstillet således som beskrevet i eksempel 8, i 600 ml av en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1 rystes i hydrogenatmosfære med 400 mg platinaoxydkatalysator inntil hydrogen-absorpsjonen opphører. Katalysatoren fjernes ved filtrering og oppløsningen inndampes til tørrhet i vakuum. Ved omkrystallisasjon av residuet fra en blanding av alkohol og vann i forholdet 1:1 får man 5-amino-2-karboxy-4-sulfamylanilin. A solution of 3.0 g of 2-carboxy-5-nitro-4-sulfamylaniline thus prepared as described in example 8, in 600 ml of a mixture of alcohol and water in the ratio 1:1 is shaken in a hydrogen atmosphere with 400 mg of platinum oxide catalyst until hydrogen -absorption ceases. The catalyst is removed by filtration and the solution is evaporated to dryness in vacuo. By recrystallization of the residue from a mixture of alcohol and water in a 1:1 ratio, 5-amino-2-carboxy-4-sulfamylaniline is obtained.

Eksempel 30. Example 30.

Fremstilling av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N,N-metyl-propylanilin. Preparation of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N,N-methyl-propylaniline.

Trinn A. Step A.

En oppløsning av 0,1 mol 2-karboxy-5-klor-N-metylanilin i 100 ml etanol oppvarmes på dampbad med 0,15 mol propyl-jodid i 2 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum og residuet omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karboxy-5-klor-N,N-metyl-propylanilin. A solution of 0.1 mol of 2-carboxy-5-chloro-N-methylaniline in 100 ml of ethanol is heated on a steam bath with 0.15 mol of propyl iodide for 2 hours. The solvent is removed in vacuo and the residue is recrystallized from aqueous alcohol, whereby 2-carboxy-5-chloro-N,N-methyl-propylaniline is obtained.

Trinn B. Step B.

Ved i stedet for det i eksempel 1, trinn 1, trinn A, anvendte 5-klor-2-metylaceta-nilid å bruke en ekvimolekylær mengde av By instead of the 5-chloro-2-methylacetanilide used in Example 1, Step 1, Step A, using an equimolar amount of

30 minutter, avkjøles og det faste stoff som 30 minutes, cool and the solid which

skiller seg ut, oppsamles på filter. Det omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karbamyl-5-klor-4-sulfamylanilin med smeltepunkt 277—278° C (spaltning). separated, collected on filter. It is recrystallized from aqueous alcohol, whereby 2-carbamyl-5-chloro-4-sulfamylaniline is obtained with a melting point of 277-278° C (decomposition).

C; 33,67 %, H; 3,23 %, N; 16,83 % C; 33.67%, H; 3.23%, N; 16.83%

C; 33,95 %, H; 3,15 %, N; 16,80 % C; 33.95%, H; 3.15%, N; 16.80%

formamid og vann hvorved man får (2-karboxy-5-klor-4-sulfamylfenyl)-urin-stoff med smeltepunkt 218° C (spaltning). formamide and water, which gives (2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylphenyl)-urea with a melting point of 218° C (decomposition).

C; 32,72 %, H; 2,75 %, N; 14,31 % C; 32.72%, H; 2.75%, N; 14.31%

C; 33,05 %, H; 2,86 %, N; 14,31 % C; 33.05%, H; 2.86%, N; 14.31%

det produkt som er erholdt i ovenstående trinn A, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 1, trinn A, får man 2-karboxy-5-klor-4-sulfamyl-N,N-metylpropylanilin. the product obtained in the above step A, and proceed essentially as described in example 1, step A, 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-N,N-methylpropylaniline is obtained.

Eksempel 31. Example 31.

Fremstilling av 2-karbetoxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid. Preparation of 2-carbethoxy-5-chloro-4-sulf amylacetanilide.

Tørr hydrogenkloridgass bobles i 15 minutter gjennom en oppløsning av 25 g karboxy-5-klor-4-sulfamyl-acetanilid (fremstillet som beskrevet i eksempel 1, trinn A og B) i 300 ml etanol og som av-kjøles i isbad. Etter oppvarming under til-bakeløpskjøling i 5 timer inndampes opp-løsningen til tørrhet i vakuum og residuet omkrystalliseres fra vandig alkohol, hvorved man får 2-karbetoxy-5-klor-4-sulfa-mylacetanilid. Dry hydrogen chloride gas is bubbled for 15 minutes through a solution of 25 g of carboxy-5-chloro-4-sulfamyl-acetanilide (prepared as described in example 1, steps A and B) in 300 ml of ethanol and which is cooled in an ice bath. After heating under reflux for 5 hours, the solution is evaporated to dryness in vacuo and the residue is recrystallized from aqueous alcohol, whereby 2-carbethoxy-5-chloro-4-sulfa-myacetanilide is obtained.

Eksempel 32. Example 32.

Fremstilling av 2-karbetoxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyrylanilin. Preparation of 2-carbethoxy-5-chloro-4-sulfa amyl-N-butyrylaniline.

Ved i stedet for det i eksempel 31 anvendte 2-karboxy-5-klor-4-sulf amylacetanilid å bruke en ekvimolekylær mengde 2-karboxy-5-klor-4-sulf amyl-N-butyryl-anilin erholdt således som beskrevet i eksempel 23, og gå frem i det vesentlige som beskrevet i eksempel 31, får man 2-karbe-toxy-5-klor-4-sulfamyl-N-butyrylanilin. By instead of the 2-carboxy-5-chloro-4-sulf amylacetanilide used in example 31 using an equimolecular amount of 2-carboxy-5-chloro-4-sulf amyl-N-butyryl-aniline thus obtained as described in example 23, and proceed essentially as described in example 31, 2-carbethoxy-5-chloro-4-sulfamyl-N-butyrylaniline is obtained.

Eksempel 33. Example 33.

Fremstilling av dinatriumsaltet av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin. Preparation of the disodium salt of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline.

2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline

fremstillet således som beskrevet i eksempel 2, oppløses i et overskudd av alkoholisk thus prepared as described in example 2, is dissolved in an excess of alcoholic

natriumhydroxyd. Oppløsningsmidlet for-dampes derpå i vakuum, hvorved man får sodium hydroxide. The solvent is then evaporated in a vacuum, whereby one obtains

dinatriumsaltet av 2-karboxy-5-klor-4-sulfamylanilin. the disodium salt of 2-carboxy-5-chloro-4-sulfamylaniline.

Claims

Process for the production of new,

diuretically active sulfamyl-anthranilic acids or derivatives of such acids, with the general formula: in which R denotes halogen, a lower alkyl radical, an amino group, a lower alkoxy group or a nitro group, R 2 denotes hydrogen or a lower alkyl group, Y denotes hydrogen, a lower alkyl group, an alkanoyl group of from 2 to 12 carbon atoms or a benzoyl radical and R(i denotes a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, or an optionally lower alkyl mono- or di-substituted carbamyl group, each alkyl substituent preferably having from 1 to 3 carbon atoms, or alkali metal or alkaline earth metal salts of such compounds, characterized by that one oxidizes a 2-methylaniline with the general formula: in which R., has the meaning given above, R.)" denotes halogen, a lower alkoxy group or a nitro group and Y' denotes a lower alkyl radical, an alkanoyl radical with from 2 to 12 carbon atoms or a benzoyl radical, to the corresponding 2-carboxyaniline derivative, or alternatively reacts a compound of the general formula: in which Rj, R2 and Y have the above-mentioned meanings, with a chlorosulfonating agent and then with ammonia, whereby the corresponding sulfamylaniline is formed, and that, when Y is an alkanoyl or benzoyl group, the resulting compounds are optionally hydrolysed, or — when Y is hydrogen and R(i is a carboxyl group — optionally reacts with a halogen-lower alkyl carbonate and then amidates, or optionally esterifies or transfers the compounds to the acid chloride with subsequent amidation or esterification, and — when the radical R, is a nitro group — this nitro group is optionally transferred to an amino group by reduction, after which the sulphamylanthranilic acid or the derivative of this acid is optionally transferred to the corresponding alkali metal or alkaline earth metal salt.