NO831094L - PYRIDON-2 DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM - Google Patents

PYRIDON-2 DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM

Info

Publication number
NO831094L
NO831094L NO831094A NO831094A NO831094L NO 831094 L NO831094 L NO 831094L NO 831094 A NO831094 A NO 831094A NO 831094 A NO831094 A NO 831094A NO 831094 L NO831094 L NO 831094L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compound
group
carbon atoms
acid
Prior art date
Application number
NO831094A
Other languages
Norwegian (no)
Inventor
Werner Heinrich Mueller
Ernst Blume
Rudolf Schleyerbach
Original Assignee
Hoechst Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Ag filed Critical Hoechst Ag
Publication of NO831094L publication Critical patent/NO831094L/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsens gjenstand er pyridon-2-derivater, fremgangsmåter til deres fremstilling, og pyridon-derivat-holdig.e legemidler med betennelseshemmende virkning. The subject of the invention is pyridone-2 derivatives, methods for their preparation, and pyridone-derivative-containing medicines with anti-inflammatory action.

Betennelseshemmende midler er beheftet med be-traktelige bivirkninger som spesielt ved lengre behandling gjør seg forstyrrende bemerkbart. Det består derfor et behov for forbindelse med antiflogistisk virkning, som viser en for-bedret gasteral holdbarhet. Anti-inflammatory agents are fraught with considerable side effects, which become disturbingly noticeable, especially with longer treatment. There is therefore a need for a compound with antiphlogistic action, which shows an improved gastric durability.

Oppfinnelsens gjenstand er- pyridon-2-derivater med formel I The object of the invention is pyridone-2 derivatives of formula I

deres stereoisomere, og deres salter med en fysiologisk tålbar their stereoisomers, and their salts with a physiologically tolerable

syre, eller hvis R 2 betyr en karboksylgruppe med en base, hvori R"*" betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, R2 betyr en -CH=0, -COOR<4>eller -CH2~0-R<5>-gruppe, idet acid, or if R 2 means a carboxyl group with a base, in which R"*" means hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R 2 means a -CH=0, -COOR<4>or -CH2~0-R<5 >-group, ie

R 4betyr hydrogen, alkyl med 1 til 12 karbonatomer, eller bensyl, og R 4 means hydrogen, alkyl with 1 to 12 carbon atoms, or benzyl, and

R 5betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkanoyl med 1 til 9 karbonatomer, sykloalkanoyl med 4 til 7 karbonatomer, 'alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, fenoksykarbonyl eller en bensoylgruppe som kan ha 1 eller 2 halogen-, trifluormetyl-eller alkyl- eller alkoksy-substituenter med hver 1 til 4 karbonatomer, og R 5 denotes hydrogen, alkyl with 1 to 4 carbon atoms, alkanoyl with 1 to 9 carbon atoms, cycloalkanoyl with 4 to 7 carbon atoms, ' alkoxycarbonyl with 2 to 5 carbon atoms, phenoxycarbonyl or a benzoyl group which may have 1 or 2 halogen, trifluoromethyl or alkyl - or alkoxy substituents each having 1 to 4 carbon atoms, and

R 3betyr 2-tienyl-, 3-tienyl, tert.-butyl eller en fenylgruppe som kan ha en eller to substituenter som betyr halogen, trifluormetyl eller alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer. R 3 means 2-thienyl-, 3-thienyl, tert-butyl or a phenyl group which may have one or two substituents which mean halogen, trifluoromethyl or alkyl or alkoxy with each time 1 to 4 carbon atoms.

Foretrukket er forbindelse med formel I, hvori R"<*>" betyr metyl, etyl eller propyl og R 2 betyr en -CH=0, -COOCH^. Preferred is a compound of formula I, in which R"<*>" means methyl, ethyl or propyl and R 2 means a -CH=O, -COOCH^.

-COOC2H5, -COOH eller en -CH2-0-R<5>-gruppe. Derved betyr R<5>hydrogen, en formyl-, acetyl-, propanoyl-, n-butanoyl-, 2,2-dimetylpropanoyl-, n-oktanoyl-, syklopropanoyl-, syklobutanoyl-, syklopentanoyl- eller sykloheksanoylgruppe, en metoksy- eller -COOC2H5, -COOH or a -CH2-O-R<5> group. Thereby, R<5> means hydrogen, a formyl, acetyl, propanoyl, n-butanoyl, 2,2-dimethylpropanoyl, n-octanoyl, cyclopropanoyl, cyclobutanoyl, cyclopentanoyl or cyclohexanoyl group, a methoxy or

etoksykarbonyl- eller en bensoylgruppe, sistnevnte enten ,er usubstituert eller enkeltsubstituert med fluor, klor, brom, trifluormetyl eller metyl. ethoxycarbonyl or a benzoyl group, the latter either being unsubstituted or singly substituted with fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl or methyl.

3 3

For R kommer det ved siden av 2-tienyl-, 3-tienyl-og tert.-butylgruppen fremfor alt i betraktning fenylgruppen som enten er usubstituert eller har en substituent, idet fluor, klor, brom, trifluormetyl, metyl og metoksy er foretrukket som substituenter. For R, next to the 2-thienyl-, 3-thienyl- and tert.-butyl group, above all, the phenyl group which is either unsubstituted or has a substituent comes into consideration, with fluorine, chlorine, bromine, trifluoromethyl, methyl and methoxy being preferred as substituents.

Spesielt å fremheve er forbindelse med formel I, hvori R<1>betyr metyl eller etyl, hvori R<2->CH=0, -COOCH3~, -COOCH3, Of particular note is the compound of formula I, in which R<1> means methyl or ethyl, in which R<2->CH=0, -COOCH3~, -COOCH3,

-COOC2H5,' -COOH eller en -CH2~0-R<5>-gruppe, idet R<5>betyr hydrogen, acetyl, propanoyl, 2-metylpropanoyl eller n-butanoyl, og R<2>betyr 2-tienyl-, fenyl, 4-fluorfenyl eller tert.-butyl. Spesielt foretrukket er forbindelsene med formél I, hvori R betyr metyl og R betyr en -COOCH-.-, -COOH- eller en -CH20H-gruppe og R 3 betyr 2-tienyl, fremfor alt fenyl eller 4-fluorfenyl. -COOC2H5,' -COOH or a -CH2~0-R<5> group, wherein R<5> means hydrogen, acetyl, propanoyl, 2-methylpropanoyl or n-butanoyl, and R<2> means 2-thienyl- , phenyl, 4-fluorophenyl or tert-butyl. Particularly preferred are the compounds of formula I, in which R means methyl and R means a -COOCH-.-, -COOH- or a -CH 2 OH group and R 3 means 2-thienyl, above all phenyl or 4-fluorophenyl.

Forbindelsene med den generelle formel I har deres vesentlige egenskaper også i form av deres salter. For fremstilling av syreaddisjonssalter kommer det på tale alle fysiolo-giske tålbare syrer. Hertil hører fortrinnsvis halogenhydrogen-syrene som f.eks. klorhydrogen. og bromhydrogensyre, samt sal-petersyre, videre, fosforsyre eller svovelsyre. Foretrukkede organiske syrer er mono- og bifunksjonelle karboksylsyrer og hydroksykarboksylsyrer som f. eks. eddiksyre, maleinsyre oksal-syre, ravsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, salisylsyre, sor-binsyre, melkesyre, samt sulfonsyrer, som f. eks. p-toluensulfonsyre, metyl- og fenylsulfonsyre, samt 1,5-naftalindisulfonsyre. The compounds of the general formula I have their essential properties also in the form of their salts. For the production of acid addition salts, all physiologically tolerable acids are used. This preferably includes the halogen hydrogen acids such as e.g. hydrogen chloride. and hydrobromic acid, as well as nitric acid, furthermore, phosphoric acid or sulfuric acid. Preferred organic acids are mono- and bifunctional carboxylic acids and hydroxycarboxylic acids such as e.g. acetic acid, maleic acid, oxalic acid, succinic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, salicylic acid, sorbic acid, lactic acid, as well as sulphonic acids, such as e.g. p-toluenesulfonic acid, methyl and phenylsulfonic acid, as well as 1,5-naphthalene disulfonic acid.

Saltene av forbindelsene med formel I kan på enkel måte etter vanlige saltdannelsesmetoder f. eks. ved oppløsning av en forbindelse med formel I i det egnet inert oppløsnings-middel og tilsette syren, f. eks. klorhydrogensyre eller sal-petersyre fåes, og renses på kjent måte, f. eks. ved fra-filtrering, isolering og eventuelt ved vasking eller omkrystalli-sering med et inert organisk oppløsningsmiddel. The salts of the compounds of formula I can be easily used according to usual salt formation methods, e.g. by dissolving a compound of formula I in the suitable inert solvent and adding the acid, e.g. hydrochloric acid or nitric acid is obtained, and purified in a known manner, e.g. by filtration, isolation and possibly by washing or recrystallization with an inert organic solvent.

Saltene av forbindelsene med formel I med fysiologisk tålbare baser er hensiktsmessig natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter av de i forbindelse med formel I, hvori R 2 betyr en karboksylgruppe. The salts of the compounds of formula I with physiologically tolerable bases are conveniently sodium, potassium, magnesium or calcium salts of those of formula I, in which R 2 means a carboxyl group.

• Oppfinnelsens gjenstand er også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I, idet fremgangsmåten erkarakterisert vedat en forbindelse med formel II • The object of the invention is also a method for producing a compound of formula I, the method being characterized by a compound of formula II

omsttes med en forbindelse med formel III is reacted with a compound of formula III

12 3 12 3

hvori R , R og R har overnevnte betydninger og X betyr halogen, alkylsulfonyloksy, substituert eller usubstituert fenyl-sulfonyloksy eller resten av en aktiv ester. Spesielt betyr X her klor, brom, metylsulfonyloksy, fenyl-, 4-metylfenyl- eller 4-klorfenylsulfonyloksy eller resten av en aktiv ester som tri-fluoracetyloksy, fenylkarbonyloksy eller metoksykarbonyloksy. wherein R , R , and R have the above-mentioned meanings and X means halogen, alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted phenylsulfonyloxy or the residue of an active ester. In particular, X here means chlorine, bromine, methylsulfonyloxy, phenyl-, 4-methylphenyl- or 4-chlorophenylsulfonyloxy or the residue of an active ester such as trifluoroacetyloxy, phenylcarbonyloxy or methoxycarbonyloxy.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen gjennomføres mellom 30 og 150°C, fortrinnsvis mellom 40 og 120°C, i nærvær av en base i vann, eller i et inert organisk oppløsningsmiddel, som N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, dimetylsulfoksyd, acetonitril, N-metylpyrrolidon-2, dioksan, tetrahydrofuran, eter, 4-metyl-2-pentahon, metanol, etanol, isopropylalkohol, propanol, butanol, pentanol, tert.-butylalkohol, metylglykol, dimetyl-glykol, dimetyldiglykol, metyl-butyl-diglykol eller i polyetylenglykoler. Dessuten kan det også anvendes metylenklorid eller et aromatisk hydrokarbon som bensen, klorbensen, toluen eller xylen, samt blandinger av de overnevnte oppløsningsmidler. The method according to the invention is carried out between 30 and 150°C, preferably between 40 and 120°C, in the presence of a base in water, or in an inert organic solvent, such as N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, acetonitrile , N-methylpyrrolidone-2, dioxane, tetrahydrofuran, ether, 4-methyl-2-pentahone, methanol, ethanol, isopropyl alcohol, propanol, butanol, pentanol, tert.-butyl alcohol, methyl glycol, dimethyl glycol, dimethyl diglycol, methyl butyl- diglycol or in polyethylene glycols. In addition, methylene chloride or an aromatic hydrocarbon such as benzene, chlorobenzene, toluene or xylene can also be used, as well as mixtures of the above-mentioned solvents.

Egnede baser er eksempelvis alkalimetall- eller jord-alkalimetallkarbonater, -hydrogenkarbonater, -hydroksyder, -alko-holater eller -hydrider som natriumkarbonat, natriumhydrogen-karbonat, kaliumkarbonat, natriumhydroksyd, natriummetylat eller natriumhydrid. Også organiske baser som trietylamin, tri-r butylamin, etylmorfolin, pyridin, dimetylaminopyridin eller chinolin kan anvendes her. Suitable bases are, for example, alkali metal or alkaline earth metal carbonates, hydrogen carbonates, hydroxides, alcohols or hydrides such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, sodium methylate or sodium hydride. Organic bases such as triethylamine, tri-rbutylamine, ethylmorpholine, pyridine, dimethylaminopyridine or quinoline can also be used here.

, Omsetningen forløper under gode utbytter også under betingelsene av en fasetransfører-reaksjon, idet man lar reak-sjonsdeltagerne innvirke på hverandre i et av de overnevnte oppløsningsmidler under kraftig omrøring i nærvær av en fase-transf ørkatalysator og enten et pulverisert alkalihydroksyd eller en konsentrert vandig oppløsning av et alkalihydroksyd i et temperaturområde mellom 2 0 og 15 0°C. , The reaction proceeds in good yields also under the conditions of a phase-transfer reaction, allowing the reaction participants to interact with each other in one of the above-mentioned solvents under vigorous stirring in the presence of a phase-transfer catalyst and either a powdered alkali hydroxide or a concentrated aqueous solution of an alkali hydroxide in a temperature range between 20 and 150°C.

Egnede fasetransførkatalysatorer er f. eks. tri-alkylbensylammonium- eller tetraalkylammonium-halogenider, -hydroksyder, -hydrogensulfater med fortrinnsvis inntil 12 karbonatomer i alkylresten eller kroneetere, som 12-krone-4, 15-krone-5, 18-krone-6 eller dibenso-18-krone-6. Suitable phase transfer catalysts are e.g. tri-alkylbenzylammonium or tetraalkylammonium halides, hydroxides, hydrogen sulfates with preferably up to 12 carbon atoms in the alkyl residue or crown ethers, such as 12-crown-4, 15-crown-5, 18-crown-6 or dibenzo-18-crown-6 .

Til fremstilling av en forbindelse med formel I, hvori R_ 2 er en -CH2-0-R 5-gruppe går man hensiktsmessig frem således at en forbindelse med formel I hvori R<2>er en -C00R<4->gruppe reduseres til CH«OH-gruppe, som deretter omsettes med alkylerings- eller asyleringsmidler til -CH2~0-R -gruppen. Som reduksjonsmidler egner det seg f. eks. litiumaluminiumhydrid, diisobutylaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, som anvendes i et inert oppløsningsmiddel; ved temperaturer mellom 0 og 80°C. For the preparation of a compound of formula I, in which R_ 2 is a -CH2-0-R 5 group, one appropriately proceeds such that a compound of formula I in which R<2>is a -C00R<4-> group is reduced to CH«OH group, which is then reacted with alkylating or acylating agents to the -CH2~0-R group. As reducing agents, e.g. lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or sodium borohydride, which is used in an inert solvent; at temperatures between 0 and 80°C.

Alkyleringene og asyleringene gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en egnet base, og ved temperaturer mellom -10 til 12 0°C. The alkylations and acylations are carried out in an inert solvent in the presence of a suitable base, and at temperatures between -10 to 120°C.

Fremstillingen av forbindelsen med formel I hvoriThe preparation of the compound of formula I wherein

R 2 er en -CH=0-gruppe, foregår hensiktsmessig ved oksydasjon av forbindelse med formel I hvori R<2>betyr en CH2-OH-gruppe. Egnede oksydasjonsmidler hertil er blytetraacetat, kromtrioksyd, krom-6-oksyd-bis-pyridin-kompleks, mangandioksyd, Ni203. 3 H20, dimetylsulfoksyd/trifluoreddiksyreanhydrid, dimetylsulfoksyd/ oksalylklorid, dimetylsulfoksyd/sykloheksylkarbodiimid/fosforsyre, pyridin/SO^-kompleks, eller aluminiumisopropanolat i kombinasjon med en karbonylforbindelse som 4-metoksybensalde-hyd, 2-klorbensaldehyd, kanelaldehyd eller bensofenon. Som opp-løsningsmiddel anvendes foruten de som ble nevnt ovenfor for omsetningen av forbindelsen II med forbindelsen III dessuten også iseddik, kloroform, karbontetraklorid og petroleter. Imidlertid er det også mulig med katalytisk oksydasjon ved hjelp av en katalysator inneholdende et edelmetall fra VIII, spesielt platina og/eller palladium. R 2 is a -CH=0 group, suitably takes place by oxidation of a compound of formula I in which R<2>means a CH 2 -OH group. Suitable oxidizing agents for this are lead tetraacetate, chromium trioxide, chromium-6-oxide-bis-pyridine complex, manganese dioxide, Ni2O3. 3 H20, dimethylsulfoxide/trifluoroacetic anhydride, dimethylsulfoxide/oxalyl chloride, dimethylsulfoxide/cyclohexylcarbodiimide/phosphoric acid, pyridine/SO^ complex, or aluminum isopropanolate in combination with a carbonyl compound such as 4-methoxybenzaldehyde, 2-chlorobenzaldehyde, cinnamaldehyde or benzophenone. In addition to those mentioned above for the reaction of compound II with compound III, glacial acetic acid, chloroform, carbon tetrachloride and petroleum ether are also used as solvents. However, it is also possible with catalytic oxidation using a catalyst containing a noble metal from VIII, especially platinum and/or palladium.

De som mellomprodukter nødvendige forbindelser med formel II kan enten fremstilles tilsvarende en av J. Thesing et al., Chem, Ber. 90, 711, (1957) angitte fremgangsmåter, eller analogt til den av F. Krohnke et al., i Chem. Ber. 103, 322 ff The compounds of formula II required as intermediates can either be prepared corresponding to one of J. Thesing et al., Chem, Ber. 90, 711, (1957) specified methods, or analogous to that of F. Krohnke et al., in Chem. Pray. 103, 322 ff

(1970) angitte forskrifter. -Spesielt fordelaktig er det imidlertid å omsette en forbindelse med formel IV (1970) stated regulations. -However, it is particularly advantageous to convert a compound of formula IV

med en akrylsyreester med formel V til en forbindelse med formel VI som deretter sykliseres med ammoniakk til en forbindelse med formel. VII with an acrylic acid ester of formula V to a compound of formula VI which is then cyclized with ammonia to a compound of formula. VII

og endelig dehydrogeneres til en forbindelse med formel II. and finally dehydrogenated to a compound of formula II.

I de overnevnte formler har R 3 den i krav 1 angitte betydning, og R betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer. In the above formulas, R 3 has the meaning stated in claim 1, and R means an alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms.

Fremstillingen av forbindelsen VI fra ketoner IVThe preparation of compound VI from ketones IV

og akrylsyreesteren V gjennomføres ved temperaturer mellom 2 0 og 200°C, under alkaliske betingelser i et inert oppløsnings-middel. Det er også mulig ved denne reaksjon å se bort fra an-vendelsen av oppløsningsmidlet og ved å gjennomføre omsetningen i stoff. Som base settes det til reaksjonsblandingen fortrinnsvis et primært amin, som metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, sykloheksylamin, eller det av den anvendte akrylester^and the acrylic acid ester V is carried out at temperatures between 20 and 200°C, under alkaline conditions in an inert solvent. It is also possible with this reaction to disregard the use of the solvent and to carry out the conversion into substance. As a base, preferably a primary amine, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, cyclohexylamine, or that of the acrylic ester used, is added to the reaction mixture.

og amin dannede 3-N-alkylaminopropionat. Reaksjonen foregår i nærvær av katalytiske mengder av en syre, som bensosyre, fenylsjilfonsyre, toluensulfonsyre, salicylsyre, eddiksyre eller arylsyre. and amine formed 3-N-alkylaminopropionate. The reaction takes place in the presence of catalytic amounts of an acid, such as benzoic acid, phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid, salicylic acid, acetic acid or aryl acid.

Forbindelsene VI omsettes deretter med ammoniakk,The compounds VI are then reacted with ammonia,

i et inert oppløsningsmiddel eller i stoff ved en temperatur mellom 100 og 250°C, fortrinnsvis i en autoklav, til forbindelsen VII. Denne dehydrogeneres deretter med en dehydrogenerings-katalysator som palladium på kull til forbindelsen II. in an inert solvent or in substance at a temperature between 100 and 250°C, preferably in an autoclave, to the compound VII. This is then dehydrogenated with a dehydrogenation catalyst such as palladium on charcoal to compound II.

De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med formel III er kjent. The compounds of formula III used as starting materials are known.

Av formel I sees at forbindelsene ifølge oppfinnelsen minst har et asymmetrisk sentrum i a-stilling til oksygenatornet hvis ikke betyr hydrogen. De ved anvendelse av rasemiske forbindelser med formel III oppnådde rasemater med formel V, kan på vanlig måte oppdeles i deres optiske antipoder. Således kan forbindelser med formel I hvori R 2 betyr -COOH behandles ved hjelp av en optisk aktiv base. Fortrinnsvis får man de optiske antipoder av forbindelse med formel I når det allerede utgangs-stof f ene med formel III er optisk aktive. It can be seen from formula I that the compounds according to the invention at least have an asymmetric center in the a-position to the oxygen atom if not means hydrogen. The racemates of formula V obtained by using racemic compounds of formula III can be divided in the usual way into their optical antipodes. Thus, compounds of formula I in which R 2 means -COOH can be treated with the aid of an optically active base. The optical antipodes of compounds of formula I are preferably obtained when the starting substances of formula III are already optically active.

På grunn av de følgende farmakologiske undersøkelser av de dermed oppnådde resultater kan forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen betegnes som stoffer med utpreget betennelseshemmende virkning ved samtidig lav toksisitet. De er derfor anvendbare som legemidler med antiflogistisk virkning, spesielt mot reumatiske sykdommer. Due to the following pharmacological investigations of the results thus obtained, the compounds produced according to the invention can be described as substances with a pronounced anti-inflammatory effect at the same time as low toxicity. They are therefore useful as medicines with antiphlogistic effects, especially against rheumatic diseases.

1. Adjuvans Arthritis.1. Adjuvant Arthritis.

Undersøkelsene ble gjennomført etter metoden av Pearson (Arthrit. Rheum. 2, 440 (1959)). Som forsøksdyr tjente hann-rotter av en Wistar-Lewis-stamme i legemsvekt mellom 13 0 og 2 00 g. Forbindelsene som skulle sammenlignes ble applisert oralt daglig fra første inntil 5. forsøksdag. Dyr av en kontrollgruppe fikk bare oppløsningsmidler. Pr. dosering og i kontrollgruppe ble det hver gang anvendt 8 dyr. Som virkningskriterium tjente ned-settelse av potevolumøkningen i forhold til den ubehandlede kontrollgruppe. ED50-verdiene ble bestemt grafisk av dosisvirknings-kurven. The examinations were carried out according to the method of Pearson (Arthrit. Rheum. 2, 440 (1959)). Male rats of a Wistar-Lewis strain with a body weight between 13 0 and 2 00 g served as experimental animals. The compounds to be compared were applied orally daily from the first to the 5th day of the experiment. Animals of a control group received only solvents. Each time, 8 animals were used per dosage and in the control group. The reduction in paw volume increase compared to the untreated control group served as an efficacy criterion. The ED50 values were determined graphically from the dose-response curve.

2. Gastral ulzerogen virkning.2. Gastric ulcerogenic effect.

Undersøkelsene foregikk på hver gang 10 hann-Sprague-Dawley-rotter i legemsvekt på 2 00-3 00 g. 48 timer før applikasjon av forbindelser som skulle sammenlignes inntil avlivning av dyrene, ble foret fjernet ved fri tilgang til drikke-vannet. Rottene ble avlivet 24 timer etter oral administrering, magen uttatt, renset under strømmende vann og undersøkt på slimhud-lesjoner. Som ulzera gjaldt alle makroskopisk synlige lesjoner. Det ble bestemt dyredelen med ulzera pr. dose, og UD^Qifølge Lichtfield og Wilcoxon (J, Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)). The investigations took place each time on 10 male Sprague-Dawley rats with a body weight of 200-300 g. 48 hours before the application of compounds to be compared until killing the animals, the feed was removed with free access to the drinking water. The rats were killed 24 hours after oral administration, the stomach was removed, cleaned under running water and examined for mucosal lesions. Ulcers included all macroscopically visible lesions. The number of animals with ulcers per dose, and UD^Q according to Lichtfield and Wilcoxon (J, Pharmacol. exp. Ther. 96, 99 (1949)).

3. Akutt toksisitet.3. Acute toxicity.

Bestemmelsen av de akutte toksisiteter foregikk i standard-metode på rotter av Sprague-Dawley-stammer. Pr. dosering ble det anvendt 6 dyr. LD5Q-verdiene ble/,bestemt etter Lichtfield og Wilcoxon. The determination of the acute toxicities took place in the standard method on rats of the Sprague-Dawley strain. 6 animals were used per dosage. The LD5Q values were determined according to Lichtfield and Wilcoxon.

De undersøkte forbindelser viste en entydig for-del i forhold til de kjente sammenligningspreparater Suliridac og Naproxfen på grunn av deres utmerkede gastrale tålbarhet på rotter ved en dyremodell med god uttalelseskraft over de viktig-ste bivirkninger av denne stoffklasse hos mennesker. Herav av-leder det seg en terapeutisk index som utgjør minst 4-ganger den for sammenligningspreparatet. Alkoholen (eksempel 9) viser dessuten en for antiflogistika uvanlig god akutt toksisitet (LD5Q1000 mg/kg) som utgjør mer enn 2-ganger ED5Q::av Naproxen, (395 mg/kg). The investigated compounds showed an unequivocal advantage compared to the known comparative preparations Suliridac and Naproxfen due to their excellent gastric tolerability in rats in an animal model with good power of expression over the most important side effects of this drug class in humans. From this, a therapeutic index is derived which is at least 4 times that of the comparison preparation. The alcohol (example 9) also shows an unusually good acute toxicity for antiphlogistics (LD5Q1000 mg/kg) which is more than 2 times the ED5Q:: of Naproxen, (395 mg/kg).

Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres oralt rektalt eller parenteralt. The agents according to the invention can be administered orally, rectally or parenterally.

Egnede faste eller flytende galeniske tilberednings-former er eksempelvis granulater, pulvere, tabletter, drageer, (mikro)kapsler, tapper, siruper, emulsjoner, suspensjoner, dråper eller injiserbare oppløsninger, samt preparater med protrahert virksomme stoff-frigivning, hvis fremstilling finner anvendelse ved vanlige hjelpemidler som bærestoffer, spreng-, binde-, over-trekk-, svelling-, glide-, eller smøremidler, smaksstoffer, søtningsmidler eller oppløsningsformidlere. Som hyppig anvendte hjelpestoffer skal det f. eks. nevnes laktose, mannit og andre sukkere, talkum, melkeeggehvite, gelatiner, stivelse, cellulose og deres derivater, planteoljer, polyetylenglykoler, oppløs-ning smidler, som f. eks. sterilt vann. Suitable solid or liquid galenic preparation forms are, for example, granules, powders, tablets, dragees, (micro)capsules, drops, syrups, emulsions, suspensions, drops or injectable solutions, as well as preparations with prolonged active substance release, the production of which is used in common auxiliaries such as carriers, blasting, binding, over-pulling, swelling, sliding or lubricating agents, flavourings, sweeteners or dissolving agents. As frequently used excipients, e.g. mention is made of lactose, mannitol and other sugars, talc, milk egg whites, gelatins, starch, cellulose and their derivatives, vegetable oils, polyethylene glycols, solvents, such as e.g. sterile water.

Fortrinnsvis fremstilles og administreres preparatene i doseringsenheten idet hver enhet inneholder en bestemt dosis av aktivt stoff ifølge formel I. Ved faste doseringsenheter Preferably, the preparations are prepared and administered in the dosage unit, as each unit contains a specific dose of active substance according to formula I. In the case of fixed dosage units

som tabletter, kapsler, og suppositorier, kan denne dosis utgjøre inntil 1000 mg, fortrinnsvis imidlertid 50 til 300 mg, og ved injeksjonsoppløsninger i ampulleform inntil 200 mg, fortrinnsvis imidlertid 20 til 100 mg. as tablets, capsules and suppositories, this dose can be up to 1000 mg, preferably 50 to 300 mg, and in the case of injection solutions in ampoule form up to 200 mg, preferably 20 to 100 mg.

For behandling av en voksen pasient som lider av be-tennelsesprosesser er alt etter virkningen av forbindelse ifølge formel I på mennesker dagsdoser fra 100 til 500 mg virksomt stoff, fortrinnsvis 200 til 300 mg indisert ved oral administrering, og fra 20 til 150 mg, fortrinnsvis 40 til 80 mg indisert ved intravenøs applikasjon. Under tiden kan det imidlertid også være anbragt med høyere eller lavere dagsdoser. Administrering av dagsdosen kan foregå såvel i engangsinngivninger ved form For the treatment of an adult patient suffering from inflammatory processes, depending on the effect of the compound according to formula I on humans, daily doses from 100 to 500 mg of active substance, preferably 200 to 300 mg are indicated by oral administration, and from 20 to 150 mg, preferably 40 to 80 mg indicated by intravenous application. In the meantime, however, it may also be placed with higher or lower daily doses. Administration of the daily dose can take place both in one-off submissions by form

av en enkel doseringsenhet, eller også flere små doseringsenheter, som også ved mangfoldiggjorte oppdelte-doser i bestemte intervaller. of a simple dosage unit, or also several small dosage units, as also with multiplied divided doses in specific intervals.

Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler. The invention will be explained in more detail with the help of some examples.

Eksempel laExample la

DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester. DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid methyl ester.

34,2 g 6-fenylpyridon-2 oppløses i 200 ml dimetylformamid, blandes i rekkefølge med 24,5 g DL-a-klor-propion-syremetylester og 27,3 g K2C03og omrøres deretter ved 90°C i 8 timer. Deretter varmfiltreres reaksjonsblandingen og filter-kaken vakses med noe aceton. Acetonet og oppløsningsmidlet av-destilleres under nedsatt trykk (inntil 13 mbar) og residuet destilleres over en 20 sm Vigreux-kolonne ved sterkt nedsatt trykk. Man får 44,3 g av kokepunkt 177°C ved 3 mbar .som farve-løs olje, (86 % av det teoretiske). Ved samme arbeidsmåte som omtalt ovenfor kan også dimetylsulfoksyd, dimetylacetamid, N-metylpyrrolidon-2 eller dimetyldiglykol anvendes som oppløs-ningsmiddel og natriumkarbonat som base. 34.2 g of 6-phenylpyridone-2 is dissolved in 200 ml of dimethylformamide, mixed in sequence with 24.5 g of DL-α-chloro-propionic acid methyl ester and 27.3 g of K 2 CO 3 and then stirred at 90°C for 8 hours. The reaction mixture is then hot-filtered and the filter cake is waxed with some acetone. The acetone and the solvent are distilled off under reduced pressure (up to 13 mbar) and the residue is distilled over a 20 cm Vigreux column at greatly reduced pressure. 44.3 g of boiling point 177°C at 3 mbar are obtained as a colorless oil, (86% of the theoretical). In the same working method as described above, dimethylsulfoxide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone-2 or dimethyldiglycol can also be used as solvent and sodium carbonate as base.

Eksempel lbExample lb

Ifølge eksempel la, imidlertid under anvendelse av ekvivalente mengder av de tilsvarende forbindelser med formel II og formel III, (DL-, D- eller L-form) fremstilles i følgende i tabell 1 oppførte forbindelser med formel I. According to example la, however, using equivalent amounts of the corresponding compounds of formula II and formula III, (DL-, D- or L-form) the compounds of formula I listed in Table 1 are prepared in the following.

Eksempel 2 Example 2

DL-2-/~6-(3,4-diklorfenyl)-pyridin-2-oksy/-propan-syreetylester. DL-2-[6-(3,4-dichlorophenyl)-pyridine-2-oxy]-propanoic acid ethyl ester.

til suspensjonen av 3 g natriumhydrid (80 %-ig olje-dispersjon) i 2 00 ml dimetylformamid setter man under omrøring og avkjøling 24 g 6-(3,4-diklorfenyl)-pyridon-2 porsjonsvis således at temperaturen ikke stiger over 3 0°C, omrører ved 4 0°C inntil hydrogenutviklingen er avsluttet, tildrypper deretter 18,1 g DL-a-brompropionsyreetylester og etteromrører 5 timer ved 80°C. Etter avkjøling helles reaksjonsblandingen i 500 ml is-vann, ekstraheres med metylenklorid, opparbeides som vanlig og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk.,.Man får 25,5 g av kokepunkt 18 0°C ved 0,3 mbar, av sm.p. 7 0°C (75 % to the suspension of 3 g of sodium hydride (80% oil dispersion) in 200 ml of dimethylformamide, while stirring and cooling, 24 g of 6-(3,4-dichlorophenyl)-pyridone-2 is added in portions so that the temperature does not rise above 30 °C, stirring at 40°C until hydrogen evolution has ended, then adding 18.1 g of DL-α-bromopropionic acid ethyl ester dropwise and stirring for 5 hours at 80°C. After cooling, the reaction mixture is poured into 500 ml of ice water, extracted with methylene chloride, worked up as usual and the residue is distilled under greatly reduced pressure.,.You get 25.5 g of boiling point 18 0°C at 0.3 mbar, of m.p. . 7 0°C (75%

av det teoretiske).of the theoretical).

Eksempel 3Example 3

DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- etansyre.DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-ethanoic acid.

Til oppløsningen av 17,1 6-fenylpyridon-2 i 100 ml dimetylformamid setter man 0,3 g tetrabutylammoniumbromid og under intens omrøring 12,3 g finpulverisert KOH. Deretter tildrypper man ved 8 0°C 12,2 g kloreddiksyreetylester, omrører godt i 4 timer, blander med 10 ml vann, etteromrører ytterligere 3 0 minutter og fjerner oppløsningsmidlet under nedsatt trykk. Residuet opptas i 40 ml vann og oppløsningen surgjøres med 2-n H2S04, den utfelte syre frasuges, tørkes i tørkeskap ved 50°C og omkrystalliseres deretter fra diisopropyleter/heksan. Man får 14,9 g av sm.p. 125-126°C. To the solution of 17,1 6-phenylpyridone-2 in 100 ml of dimethylformamide is added 0.3 g of tetrabutylammonium bromide and, with intense stirring, 12.3 g of finely powdered KOH. 12.2 g of chloroacetic acid ethyl ester are then added dropwise at 80°C, stirred well for 4 hours, mixed with 10 ml of water, stirred for a further 30 minutes and the solvent removed under reduced pressure. The residue is taken up in 40 ml of water and the solution is acidified with 2-n H 2 SO 4 , the precipitated acid is sucked off, dried in an oven at 50°C and then recrystallized from diisopropyl ether/hexane. You get 14.9 g of m.p. 125-126°C.

Eksempel 4Example 4

DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propansyre.DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid.

En blanding av 12,9 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester, 2,4 f NaOH. 10 ml metanol oppvarmes i 30 minutter ved 80°C. Etter avkjøling surgjøres med 2-n H2S04, den utfelte syre tørkes i tørkeskap ved 50°C, og omkrystalliseres deretter fra diisopropyleter/heksan. Man får 10,9 g av sm.p. 142-143°C, (90 % av det teoretiske). A mixture of 12.9 g DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid methyl ester, 2.4 f NaOH. 10 ml of methanol is heated for 30 minutes at 80°C. After cooling, acidify with 2-n H2SO4, the precipitated acid is dried in a drying cabinet at 50°C, and then recrystallized from diisopropyl ether/hexane. You get 10.9 g of m.p. 142-143°C, (90% of theoretical).

Eksempel 5Example 5

Ifølge eksempel 4 imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelser fra tabell 1 og NaOH frem stilles de følgende i tabell 2 oppførte forbindelser med formel According to example 4, however, using corresponding amounts of compounds from table 1 and NaOH, the following compounds listed in table 2 are prepared with the formula

I. IN.

Eksempel 6 Example 6

D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre.D(+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid.

25,7 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre-metylester, 2 0 ml metanol 20 g H20 og 4,8 g NaOH omrøres 3 25.7 g D(+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid methyl ester, 20 ml methanol 20 g H20 and 4.8 g NaOH are stirred 3

timer ved 75°C og surgjøres etter avkjøling med 2-n H2S04. Den utfelte syre påtrykkes på leirtallerken, oppløses i diisopropyl-eter, oppløsningen tørkes med Na2SO^. Etter filtrering tilsetter man varmt til uklarhet heksan. Ved avkjøling utkrystalli-seres 18,5 g av sm.p. 126-126°C (76 % av det teoretiske), med en dreieverdi /~ a/^ 5 = +9,4° (CH30H). hours at 75°C and acidified after cooling with 2-n H2S04. The precipitated acid is pressed onto the clay plate, dissolved in diisopropyl ether, the solution is dried with Na2SO3. After filtration, hexane is added hot until cloudy. On cooling, 18.5 g of m.p. 126-126°C (76% of theoretical), with a rotation value /~ a/^ 5 = +9.4° (CH3OH).

Eksempel 7Example 7

D (+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyreetylester. D (+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid ethyl ester.

12,2 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyre12.2 g of D(+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid

kokes i en blanding av 5 0 ml toluen og 3 0 ml etanol i 5 timer under tilbakeløp, oppløsningsmiddelblandingen avdestillerer, boiled in a mixture of 50 ml of toluene and 30 ml of ethanol for 5 hours under reflux, the solvent mixture distills off,

og residuet fraksjoneres under sterkt nedsatt trykk. Man får 11,1 g av kokepunkt 138-142°C ved 0,5 mbar (82 % av det teoretiske) med en dreieverdi /~ a/^ Q = 10,0° (CHC13). and the residue is fractionated under greatly reduced pressure. You get 11.1 g of boiling point 138-142°C at 0.5 mbar (82% of the theoretical) with a rotation value /~ a/^ Q = 10.0° (CHC13).

Eksempel 8Example 8

6-fenylpyridin-2-oksyetyl)-etyleter.6-phenylpyridine-2-oxyethyl)ethyl ether.

Suspensjonen av 8,6 g 6-fenylpyridon-2, 0,5 g tetrabutylammoniumbromid, 5/4 g 2-klordietyleter, 100 ml toluen, og 20 ml 50 %-ig natro.nlut omrøres intens 5 timer ved 100°C. Etter avkjøling blander man med 30 ml vann og adskiller den organiske fase, ettervasker med 2-n NaOH, tørker over Na2S04, fjerner oppløsningsmiddelet under nedsatt trykk og destillerer residuet under sterkt nedsatt trykk. Man får 6,9 g farveløs olje (66 % The suspension of 8.6 g of 6-phenylpyridone-2, 0.5 g of tetrabutylammonium bromide, 5/4 g of 2-chlorodiethyl ether, 100 ml of toluene and 20 ml of 50% sodium hydroxide is stirred intensively for 5 hours at 100°C. After cooling, mix with 30 ml of water and separate the organic phase, wash with 2-n NaOH, dry over Na2SO4, remove the solvent under reduced pressure and distill the residue under greatly reduced pressure. You get 6.9 g of colorless oil (66%

av det teoretiske).of the theoretical).

Eksempel 9Example 9

DL-2- (6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol.DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol.

Til suspensjonen av 2,05 g litiumaluminiumhydridTo the suspension of 2.05 g of lithium aluminum hydride

i 75 ml abs. dietyleter tildrypper man under omrøring' ved værelsestemperatur oppløsningen av 13,6 g DL-2-(6-fenyl-pyridin-2-oksy)-propansyreetylester i 30 ml abs. dietyleter og omrører i 1 in 75 ml abs. diethyl ether is added dropwise while stirring at room temperature to the solution of 13.6 g of DL-2-(6-phenyl-pyridine-2-oxy)-propanoic acid ethyl ester in 30 ml abs. diethyl ether and stir in 1

time under tilbakeløp. Etter avkjøling, hydrolyseres med vann, hour during reflux. After cooling, hydrolyze with water,

surgjøres med 10 %-ig svovelsyre og den vandige fase mettes med NaCl, adskilles, ekstraheres med eter, de forenede organiske faser tørkes over Na2S04, oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Residuet destilleres som angitt i eksempel la. Man får 10,9 g av kokepunkt 181°C ved 6-7 mbar (95 % av det teoretiske) . is acidified with 10% sulfuric acid and the aqueous phase is saturated with NaCl, separated, extracted with ether, the combined organic phases are dried over Na2SO4, the solvent is removed under reduced pressure. The residue is distilled as indicated in example la. You get 10.9 g of boiling point 181°C at 6-7 mbar (95% of the theoretical).

Eksempel 10Example 10

D(+)- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propanol.D(+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol.

Ifølge eksempel 9, imidlertid under anvendelse av 12,9 g D(+)-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propansyremetylester får man 11,0 g av kokepunkt 180°C ved 6 mbar (96 % av det teoretiske) med en dreieverdi / a/* = + 2,1 g (CHCl3). According to example 9, however, using 12.9 g of D(+)-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanoic acid methyl ester, 11.0 g of boiling point 180°C at 6 mbar are obtained (96% of the theoretical ) with a rotation value / a/* = + 2.1 g (CHCl3).

Eksempel 11Example 11

Ifølge eksempel 9, imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelse fra tabell 1 og litiumaluminiumhydrid, fremstilles i følgende tabell 3 oppførte forbindelser med formel I According to example 9, however, using equivalent amounts of compound from table 1 and lithium aluminum hydride, compounds of formula I listed in the following table 3 are prepared

Eksempel 12 Example 12

DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propylacetat.DL- 2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propyl acetate.

. Til oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 10 ml pyridin drypper man under omrøring ved værelsestemperatur 2,3 g acetanhydrid, etter-omrører ved 60°C i 4 timer, lar det avkjøle, helle i 50 ml is-vann og ekstraheres med Cr^C^ og opparbeider som vanlig. Residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 4,3 g farveløs olje (80 % av det teoretiske) av kokepunkt 153-155°C ved 0,3 mbar. . To the solution of 4.6 g of DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol (from example 9) in 10 ml of pyridine, 2.3 g of acetic anhydride is added dropwise while stirring at room temperature, after stirring at 60°C for 4 hours, allow to cool, pour into 50 ml of ice-water and extract with Cr^C^ and work up as usual. The residue is distilled under greatly reduced pressure. 4.3 g of colorless oil (80% of the theoretical) of boiling point 153-155°C at 0.3 mbar is obtained.

Eksempel 13Example 13

Ifølge eksempel 12, imidlertid under anvendelse av tilsvarende mengder av forbindelse fra tabell 3, og acetanhydrid fremstilles i følgende tabell 4 oppførte ..f orb i ndelser med formel I According to Example 12, however, using corresponding amounts of the compound from Table 3, and acetic anhydride is prepared in the following Table 4 listed ..for orb i ndations of formula I

Eksempel 14 DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propyl- iso- butyrat. Example 14 DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propyl isobutyrate.

Til oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 2 0 ml metylenklorid og 2,2 g trietylamin drypper man under omrøring og avkjøling ved 0°C oppløsningen av 2,1 g iso-smørsyreklorid i 5 ml metylenklorid, lar det varme seg opp til værelsestemperatur, og etteromrører deretter 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling utrystes med vann, opparbeides som vanlig, og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 4 g (67 % av det teoretiske) av kokepunkt 155-158°C ved 0,2 mbar. To the solution of 4.6 g of DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol (from example 9) in 20 ml of methylene chloride and 2.2 g of triethylamine, the solution of 2.1 g of isobutyric acid chloride in 5 ml of methylene chloride, allow it to warm to room temperature, and then stir for 2 hours under reflux. After cooling, shake off with water, work up as usual, and the residue is distilled under greatly reduced pressure. You get 4 g (67% of the theoretical) of boiling point 155-158°C at 0.2 mbar.

Eksempel 15Example 15

Ifølge eksempel 14, imidlertid under anvendelse av ekvivalente mengder av forbindelser fra eksempel 9, 10 eller tabell 3, og et tilsvarende acylklorid fremstilles følgende i tabell 5 oppførte forbindelser med formel I: According to example 14, however, using equivalent amounts of compounds from examples 9, 10 or table 3, and a corresponding acyl chloride, the following compounds of formula I listed in table 5 are prepared:

Eksempel 16 Example 16

DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propyl-metyleter.DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propyl methyl ether.

Til suspensjonen av 0,6 g NaH (80 %-ig oljedis-persjon) i 30 ml abs. tetrahydrofuran (THF) drypper man under omrøring ved 2 0°C oppløsningen av 4,6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 5 ml abs. THF, etteromrører inntil hydrogenutvikiingen er avsluttet, avkjøler til 0°C, tildrypper oppløsningen av 2,8 g metyljodid, lar det oppvarme til værelsestemperatur og koker deretter 2 timer under tilbakeløp. Etter avkjøling fjernes oppløsningsmidlet under nedsatt trykk, opparbeides som vanlig med vann/metylenklorid og residuet destilleres under sterkt nedsatt trykk. Man får 3,9 g (80 % av det teoretiske) av kokepunkt 128-131°C ved 0,5 mbar. To the suspension of 0.6 g NaH (80% oil dispersion) in 30 ml abs. tetrahydrofuran (THF) is added dropwise while stirring at 20°C to the solution of 4.6 g of DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol (from example 9) in 5 ml abs. THF, stirring until hydrogen evolution is complete, cooling to 0°C, adding dropwise the solution of 2.8 g of methyl iodide, allowing it to warm to room temperature and then refluxing for 2 hours. After cooling, the solvent is removed under reduced pressure, worked up as usual with water/methylene chloride and the residue is distilled under greatly reduced pressure. You get 3.9 g (80% of the theoretical) of boiling point 128-131°C at 0.5 mbar.

Eksempel 17Example 17

DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propyl- butyleter.DL- 2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propyl-butyl ether.

Ifølge eksempel 16, imidlertid under anvendelse av 4.6 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) og 2.7 g n-butylbromid får man 4,3 g (75 % av det teoretiske). According to example 16, however, using 4.6 g of DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol (from example 9) and 2.7 g of n-butyl bromide, 4.3 g (75% of the theoretical) is obtained.

Eksempel 18Example 18

DL- 2-( 6- fenylpyridin- 2- oksy)- propanol.DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol.

Forsøket gjennomføres under nitrogen som inert-gass. Til oppløsningen av 2,32 ml oksalylklorid i 25 ml abs. metylenklorid drypper man under omrøring med -6 0°C oppløsningen av 3,78 ml dimetylsulfoksyd i 10 ml abs. metylenklorid, og etter-omrører 5 minutter og tilsetter deretter oppløsningen av 3,7 g DL-2-(6-fenylpyridin-2-oksy)-propanol (fra eksempel 9) i 20 ml abs., metylenklorid på en gang..Deretter etteromrører man 2 0 minutter ved 60°C, tildrypper 14,4 ml trietylamin, og lar det langsomt oppvarme til værelsestemperatur, tilsetter deretter 50 ml vann og opparbeider som vanlig. Residuet opptas i 40 ml eter, fil-treres over celite, og oppløsningsmidlet fjernes under nedsatt trykk. Man får 4 g farveløs olje (86 % av det teoretiske). The experiment is carried out under nitrogen as an inert gas. To the solution of 2.32 ml of oxalyl chloride in 25 ml of abs. methylene chloride, while stirring at -6 0°C, the solution of 3.78 ml of dimethylsulfoxide in 10 ml of abs. methylene chloride, and after-stirring for 5 minutes and then adding the solution of 3.7 g of DL-2-(6-phenylpyridine-2-oxy)-propanol (from Example 9) in 20 ml abs., methylene chloride all at once..Then after stirring for 20 minutes at 60°C, add 14.4 ml of triethylamine drop by drop, and let it slowly warm to room temperature, then add 50 ml of water and work up as usual. The residue is taken up in 40 ml of ether, filtered over celite, and the solvent is removed under reduced pressure. You get 4 g of colorless oil (86% of the theoretical).

Eksempler for fremstilling av forbindelse med formel IL: Eksempel 19 Examples for the preparation of compound of formula IL: Example 19

6- fenylpyridon- 26- phenylpyridone- 2

a) 5- fenyl- 5- oksopentansyremetylester.a) 5-phenyl-5-oxopentanoic acid methyl ester.

I en 5 1-autoklav oppvarmes 3220 g acetofenon, 484 g In a 5 L autoclave, 3220 g of acetophenone, 484 g

metylakrylat, 80 g isopropylamin og 2,7 g bensosyre i 3 timer ved 2 00°C. Den etterfølgende destillering under nedsatt trykk ga ved siden av ikke-omsatt metylakrylat og acetofenon 64 0 g av kokepunkt.175°C ved 7,5 mbar (55,5 % av det teoretiske re-ferert til metylakrylat). methyl acrylate, 80 g of isopropylamine and 2.7 g of benzoic acid for 3 hours at 200°C. The subsequent distillation under reduced pressure gave, in addition to unreacted methyl acrylate and acetophenone, 640 g of boiling point 175°C at 7.5 mbar (55.5% of the theoretical referred to methyl acrylate).

b) , 6- fenyl- 3, 4- dihydropyridon- 2:b) ,6-phenyl-3,4-dihydropyridone-2:

I en 500 ml kolbe utrustet med nedadstigehde kjøler, In a 500 ml flask fitted with a downward-ascending condenser,

oppvarmes 3 00 g 5-fenyl-5-okso-pentansyremetylester til 18 0°C. Deretter innføres i 3 timer ammoniakk. Derved avdestillerer det dannede vann og metanol over den nedadgående kjøler. Etter av-kjøling stivner reaksjonsblåndingen til en krystallgrøt. Man fraT-suger og får 130 g av sm.p. 158°C (53 % av det teoretiske). Moderluten inneholder hovedsaklig ikke-omsatt utgangsmateriale. 300 g of 5-phenyl-5-oxo-pentanoic acid methyl ester is heated to 180°C. Ammonia is then introduced for 3 hours. Thereby, the water and methanol formed distils off over the descending cooler. After cooling, the reaction mixture solidifies into a crystalline slurry. One sucks from T and gets 130 g of sm.p. 158°C (53% of theoretical). The mother liquor mainly contains unconverted starting material.

c) 6- fenylpyridon- 2c) 6-phenylpyridone-2

I en 500 ml glasskolbe, utrustet med rører, termo-meter, nedadgående kjøler, gassur, ble det fylt 250 ml metyl-butyl-diglykol, 5 g katalysator (2 % Pd på kull) og 40 g 6-fenyl-3,4-dihydro-pyridon-2. Apparaturen ble fylt med nitrogen og deretter oppvarmet til butyldiglykolet til tilbakeløp. Derved oppstår i løpet av 5 timer 4,3 1 avgass som til 9 0 % besto av hydrogen. Apparaturen ble igjen spylt med N2, i varmen ble oppløsningen filtrert fra katalysatoren. Ved avkjøling krystalli-serte fra moderluten 25,3 g av sm.p. 198°C (82 % av det teoretiske! In a 500 ml glass flask, equipped with a stirrer, thermometer, downdraft condenser, gas monitor, 250 ml of methyl-butyl-diglycol, 5 g of catalyst (2% Pd on charcoal) and 40 g of 6-phenyl-3,4 -dihydro-pyridone-2. The apparatus was filled with nitrogen and then heated to reflux with the butyl diglycol. Thereby, 4.3 1 of exhaust gas is produced in the course of 5 hours, of which 90% consists of hydrogen. The apparatus was again flushed with N2, in the heat the solution was filtered from the catalyst. On cooling, 25.3 g of m.p. crystallized from the mother liquor. 198°C (82% of the theoretical!

Katalysatorene ble igjen anvendbare, Selv etter ti gangers anvendelse utgjør utbytte av 6-fenylpyridon-2 ca. 80 %. The catalysts were again usable. Even after ten times of use, the yield of 6-phenylpyridone-2 amounts to approx. 80%.

Eksempel 2 0Example 2 0

Ifølge eksempel 19, imidlertid under anvendelse av According to Example 19, however, using

tilsvarende mengder av et keton med formel equivalent amounts of a ketone of formula

og et akrylsyreester med formel fremstilles de følgende i tabell 6 oppførte forbindelser med formel II: and an acrylic acid ester of formula, the following compounds of formula II listed in Table 6 are prepared:

Claims (7)

1. Pyridon-2-derivater med formel I 1. Pyridone-2 derivatives of formula I deres stereoisomere som deres salter med en fysiologisk til-bar syre eller base, hvori R^~ betyr hydrogen eller alkyl med 1 til 6 karbonatomer, R <2> betyr en -CH=0, -COOR <4> eller -CH2 -0-R <5> -gruppe, idetR<4> betyr hydrogen, alkyl med 1 til 12 karbonatomer eller bensyl, og R^ betyr hydrogen, alkyl med 1 til 4 karbonatomer, alkanoyl med 1 til 9 karbonatomer, sykloalkanoyl med 4 til 7 karbonatomer, alkoksykarbonyl med 2 til 5 karbonatomer, fenoksykarbonyl eller en bensoylgruppe som kan ha en eller to halogen-, trifluormetyl-eller alkyl- eller alkoksy-substituenter med hver gang 1 til 4 karbonatomer, og R 3 betyr 2-tienyl, 3-tienyl, tert.-butyl eller en fenylgruppe, som kan ha en eller to substituenter, som betyr halogen, trifluormetyl eller alkyl eller alkoksy med hver gang 1 til 4 karbonatomer.their stereoisomers as their salts with a physiologically available acid or base, wherein R^~ means hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms, R <2> means a -CH=0, -COOR <4> or -CH2 -0-R <5> group, wherein R<4> means hydrogen, alkyl of 1 to 12 carbon atoms or benzyl, and R^ means hydrogen . substituents with each time 1 to 4 carbon atoms, and R 3 means 2-thienyl, 3-thienyl, tert-butyl or a phenyl group, which may have one or two substituents, meaning halogen, trifluoromethyl or alkyl or alkoxy with each time 1 to 4 carbon atoms. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I i krav,1, karakterisert ved at en forbindelse med formel II 2. Process for producing a compound of formula I in claim 1, characterized in that a compound of formula II omsettes med en forbindelse med formel III is reacted with a compound of formula III hvori r <1> , r <2> og R^ har den i krav 1 angitte betydning, og X betyr halogen,: alkylsulfonyloksy, substituert eller usubstituert arylsulfonyloksy eller resten av en aktiv ester.wherein r<1>, r<2> and R^ have the meaning stated in claim 1, and X means halogen: alkylsulfonyloxy, substituted or unsubstituted arylsulfonyloxy or the remainder of an active ester. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man for fremstillinga, av en forbindelse med formel 2 5 I, hvori R betyr -CH=0 eller en -CH„-0-R -gruppe, reduseres en forbindelse med formel I hvori R 2 betyr en -COOR 4-gruppe, til CHvj OH-gruppe, denne oksyderes deretter til -CH=0-gruppe, eller omsettes med et alkylerings- eller asyleringsmiddel til -CH2 -0-R <5> .3. Method according to claim 2, characterized in that for the preparation of a compound of formula 2 5 I, in which R means -CH=0 or a -CH„-0-R -group, a compound of formula I in which R 2 means a -COOR 4 group, is reduced to CHvj OH group, this is then oxidized to -CH =0 group, or reacted with an alkylating or acylating agent to -CH2 -0-R <5> . 4. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel II i krav 2, karakterisert ved at en forbindelse med formel IV 4. Process for producing a compound of formula II in claim 2, characterized in that a compound of formula IV omsettes med en akrylsyreester med formel V til en forbindelse med formel VI is reacted with an acrylic acid ester of formula V to a compound of formula VI denne sykliseres deretter med ammoniakk til en forbindelse med formel VII this is then cyclized with ammonia to a compound of formula VII og dehydrogeneres endelig til en forbindelse med formel II, idet i overnevnte formler R 3har den i krav 1 angitte betydning, og R^ betyr en alkylrest med 1 til 6 karbonatomer.and is finally dehydrogenated to a compound of formula II, since in the above formulas R 3 has the meaning given in claim 1, and R 3 means an alkyl residue with 1 to 6 carbon atoms. 5. Legemiddel, karakterisert ved at de inneholder eller består av. en forbindelse med formel I i krav 1.5. Medicines, characterized by the fact that they contain or consist of. a compound of formula I in claim 1. 6. Fremgangsmåte til fremstilling av et legemiddel ifølge krav 5, karakterisert ved at en forbindelse med formel 1 eller et av dets salter eventuelt til sammen med vanlig farmasøytisk bære- og/eller hjelpestoffer bringes i en for farmasøytiske formål egnet administreringsform.6. Process for the production of a medicinal product according to claim 5, characterized in that a compound of formula 1 or one of its salts, optionally together with common pharmaceutical carriers and/or auxiliary substances, is brought into an administration form suitable for pharmaceutical purposes. 7. Anvendelse av en forbindelse med formel I ifølge krav 1 som legemiddel med antiflogistisk virkning.7. Use of a compound of formula I according to claim 1 as a medicinal product with antiphlogistic action.
NO831094A 1982-03-27 1983-03-25 PYRIDON-2 DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM NO831094L (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823211395 DE3211395A1 (en) 1982-03-27 1982-03-27 PYRIDON-2 DERIVATIVES, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THE SAME

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO831094L true NO831094L (en) 1983-09-28

Family

ID=6159523

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO831094A NO831094L (en) 1982-03-27 1983-03-25 PYRIDON-2 DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0090353A1 (en)
JP (1) JPS58174365A (en)
KR (1) KR840004075A (en)
AU (1) AU1287083A (en)
CA (1) CA1193602A (en)
DE (1) DE3211395A1 (en)
DK (1) DK138383A (en)
ES (1) ES520986A0 (en)
FI (1) FI831008L (en)
GR (1) GR78498B (en)
IL (1) IL68240A0 (en)
NO (1) NO831094L (en)
PH (1) PH19639A (en)
PT (1) PT76449B (en)
ZA (1) ZA832138B (en)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3346175A1 (en) * 1983-12-21 1985-07-11 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt PYRIDYLTHIOPHENE
FR2665159B1 (en) * 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante NEW PYRIDINE AND QUINOLEIN DERIVATIVES, THEIR PREPARATION AND THE PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM.
DE4227748A1 (en) * 1992-08-21 1994-02-24 Bayer Ag Pyridyloxy-acrylic acid ester

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3655897A (en) * 1971-01-25 1972-04-11 Merck & Co Inc Anti-inflammatory agents

Also Published As

Publication number Publication date
CA1193602A (en) 1985-09-17
JPS58174365A (en) 1983-10-13
DE3211395A1 (en) 1983-09-29
EP0090353A1 (en) 1983-10-05
ES8401943A1 (en) 1984-01-01
DK138383A (en) 1983-09-28
PT76449B (en) 1986-01-27
KR840004075A (en) 1984-10-06
DK138383D0 (en) 1983-03-25
ES520986A0 (en) 1984-01-01
FI831008A0 (en) 1983-03-24
ZA832138B (en) 1983-12-28
FI831008L (en) 1983-09-28
AU1287083A (en) 1983-09-29
PT76449A (en) 1983-04-01
IL68240A0 (en) 1983-06-15
GR78498B (en) 1984-09-27
PH19639A (en) 1986-06-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO860661L (en) ALFA, OMEGA-DICARBOXYLIC ACIDS, PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF THESE AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THESE COMPOUNDS.
NO760003L (en)
EP0731793A1 (en) 1,5-diphenyl pyrazole compounds for treatment of inflammation
EP1119542A1 (en) Prostaglandin receptor ligands
IL45585A (en) 6,11-dihydrodibenz(b,e)oxepin-acetic acids and derivative
AU2005238143B2 (en) Butanoic acid derivatives, processes for the preparation thereof, pharmaceutical compositions comprising them, and therapeutic applications threreof
US4247706A (en) Dibenzothiepin derivatives and a process for producing the same
IE63709B1 (en) Novel 1,3-dicarbonyl compounds and their use
GB2091251A (en) Derivatives of anti-phlogistically active carboxylic acids
DK160760B (en) ANALOGY PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF N-NAPHTHOYLGYLININE DERIVATIVES
US20070225288A1 (en) Indene Derivatives and Process for the Preparation Thereof
EP0096890B1 (en) Oxazoleacetic acid derivatives, process for their production and compositions containing said derivatives
NO831094L (en) PYRIDON-2 DERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION, AND PHARMACEUTICALS CONTAINING THEM
EP0092239A2 (en) Oxazole derivatives, production and use thereof
DK155996B (en) METHOD OF ANALOGUE FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED BETA-OXO-ALFA-PHENYL CARBAMOYL-PYRROLPROPIONITRILES OR THEIR ENOLFORM OR ENOL-C (1-4) ALKYLETHER OR ENOLYL OR ESTHEROLS OR ENOL-CEREALS OR ENOLE-CEREALS OR ENOLE-CEREALS OR ENOLE-CELLETERS OR ENOLE
US3255242A (en) (alpha-alkylideneacyl)naphthyloxy monocarboxylic acids
DE2920861A1 (en) PHENYLAMINOTHIOPHENIC ACIDS, THE METHOD OF MANUFACTURING AND MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING THEM
US3306909A (en) 3-carbamoyl-1,5-diphenyl-2,4-pyrrolidinediones
AU2003294861A1 (en) Indenoncarboxylic acids derivatives and their use for the treatment of and preventing diabetes and dyslipidaemia
JPS6019317B2 (en) Thienothiazine derivative and method for producing the same
KR870000034B1 (en) The process for preparing (1-oxo-2-aryl or thienyl-2-substituted-5-indanyloxy) alkanoic acids
HU198915B (en) Process for producing new 2-thiazolidinone derivatives and pharmaceutical compositions containing them
IL42353A (en) Substituted carbonylaminoalkenylenephenoxy-2-propanolamine derivatives their manufacture and pharmaceutical composittions containing them
JP2002528413A (en) Combination comprising type E prostaglandin ligand and COX-2 selective inhibitor and method of use
US4812456A (en) 1-(N-(2-alkylthio-10H-phenothiazin-10-yl)alkyl)-4-benzoylpiperidines and pharmaceutical use