FI81348C

FI81348C - Framstaellning av de som antivirala aemnen anvaendbara (substituerade) fenyl-alifatiska isoxazolerna.

Info

Publication number: FI81348C
Application number: FI843392A
Authority: FI
Inventors: Guy Dominic Diana
Original assignee: Sterling Drug Inc
Priority date: 1983-08-29
Filing date: 1984-08-28
Publication date: 1990-10-10
Also published as: PT79134B; PH19602A; EP0137242A2; ES8604177A1; IE842211L; ES535459A0; IL72752A; DK409784A; IL72752A0; FI843392A0; ES8602777A1; FI81348B; ES545773A0; DK409784D0; KR850001753A; KR890005147B1; EP0137242A3; NZ209209A; CA1238912A; AU570066B2

Description

1 81348

Virustenvastaisina aineina käyttökelpoisten (substituoi-tujen) fenyyli-alifaattisten isoksatsolien valmistus Tämä keksintö koskee uusien (substituoitujen) fe-5 nyyli-alifaattisten isoksatsoleiden valmistusta, jotka ovat käyttökelpoisia viruksenvastaisina aineina.

US-patentissa 4 268 678 on kuvattu virusta vastaan vaikuttavia yhdisteitä, joilla on kaava

R

10 /

Ar-Y —<

Vo

R

jossa Ar on fenyyli substituoituna yhdellä tai kahdella 15 substituenteilla, joina on halogeeni, alempi alkoksi, nitro ja hydroksi; Y on (CH2)n tai 0(CH20)n, jossa n on 1-8; ja R on alempi alkyyli.

Esillä olevan keksinnön kohteena on menetelmä vi-20 rusten vastaisina aineina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava R5 R --R. Rn

li l_«CH ,-x A *___ R

2n \_^j 2 r R '- R3 tai R5 ^ /--v R1 -Π-(CH2ln°-f|--R2

30 R —^ Jn ' J— R II

6 R3 jossa R, Rj, R2, R3 ja R4 ovat kukin vety tai 1-3 hiili-atomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti subs-35 tituoitu ryhmällä hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi 2 81 348 alkoksi, kloori tai N=Z, jolloin N=Z on amino, alempi al-kanoyyliamino, alempi alkyyliamino, di-alempi-alkyyliami-no, 1-pyrrolidinyyli, 1-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; sillä edellytyksellä, että R on muu kuin vety; 5 R5 on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitro, alempi alkoksi, alempi alkyylitio tai trifluorimetyyli; R6 on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; X on 0 tai yksinkertainen sidos; ja n on kokonaisluku 3-9; 10 tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditio- suolan valmistamiseksi.

Koostumukset viruksien tuhoamiseksi käsittävät vi-ruksenvastaisesti tehokkaan määrän kaavan 1 tai II mukaista yhdistettä seoksena sopivan kanto- tai laimen- 15 nusaineen kanssa.

Kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.

Menetelmä kaavan I tai II mukaisen yhdisteen val- 20 mistamiseksi, joissa *5 R' ---

Il j—<CH2)n-x-"--f— »2 25 >3 _R.

R ' 3 tai R5 R1 --(CH_) O-r N---r' i ii 2n \^£nji 2 30 R6 ^"0^ R3 joissa kaavoissa R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksialkyyli; R/, R2', R3' ja R/ ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksialkyy-35 li; ja R5, R6, X ja n merkitsevät samaa kuin edellä, kä- 3 81348 sittää yhdisteen, jolla on kaava tai R5

6 VI

reaktion alemman alkanolin kanssa voimakkaan hapon läsnäollessa ja saadun iminoesterin kuumentamisen yhdisteen 15 kanssa, jolla on kaava I1

H2N -C -CH-OH

20 > .

R2 R3

Menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa X on 0 ja jolla yhdisteellä on kaava 25 R' --R'4 __ 1 I I irvi \ n " \\ ,N--R' N y>-lCH2«·0-\ I t2 30 ^ Vj=/^S) '-R3 jossa R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydrok-sialkyyli, R1?, R2', R3' ja R/ ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksialkyyli; ja R5 35 ja n merkitsevät samaa kuin edellä, käsittää 4 81348 (a) yhdisteen, jolla on kaava I5 ' f \ ^ · 5 Hal-(CH2)m-o—(/ \\ N-jiR.

\ — / li vii \ R3 jossa Hai on bromi tai jodi ja m-n-1, reaktion 3-R'-4-10 R4'-5-metyyli-isoksatsolin alkalimetallijohdannaisen kanssa; tai (b) yhdisteen, jolla on kaava R 1_p i 15 II I 4

N >-(CH0) Hai Nr 2 n VIII

20 reaktion yhdisteen, jolla on kaava 5 R[

H°-\ N-1— K

alkalimetallisuolan kanssa.

Keksintö kohdistuu lisäksi kaavan VI1' mukaiseen 30 välituotteeseen.

Hai- (CHo) 6-0 V \V N-1 35 \ / \ || | VII' li 5 81348 jossa Hal on bromi tai jodi.

Kaavojen I~IV mukaiset yhdisteet ovat kylliksi emäksisiä muodostaakseen pysyviä happoadditiosuoloja voimakkaiden happojen kanssa ja mainitut suolat kuuluvat 5 keksinnön piiriin. Happoadditiosuolan luonne on immateriaalinen edellytettynä, että se on johdettu haposta, jonka anioni on olennaisesti ei-myrkyllinen elimistöille. Esimerkkejä sopivista happoadditiosuoloista ovat hydro-kloridi, hydrobromidi, sulfaatti, happosulfaatti, male-10 aatti, sitraatti, tartraatti, metaanisulfonaatti, p-tolu-eenisulfonaatti, sykloheksaanisulfamaatti ja senkaltaiset.

Keksinnön mukaisissa yhdisteissä, joissa R5 on alempi alkyyli, alempi alkoksi tai alempi alkyylitio, al-15 kyyliosassa on edullisesti 1-4 hiiliatomia, ja yhdisteissä, joissa R5 on halogeeni, mikä tahansa neljästä halogeenista fuori, kloori, bromi tai jodi, on käyttökelpoinen fluorin ja kloorin ollessa edullisia.

Menetelmässä käsittäen kaavojen V ja VI mukaisten 20 välituotteiden muuttamisen kaavojen I ja II mukaisiksi lopputuotteiksi vastaavasti ensimmäinen vaihe, nitriilin muuttaminen iminoesteriksi: *5 *5 CN '-C-O-alkyyli 30 suoritetaan käsittelemällä nitriiliä alemmalla alkanolil-la, edullisesti metanolilla tai etanolilla voimakkaan hapon läsnäollessa. Edullisessa menetelmässä kyllästetään nitriilin liuos alemmassa alkanolissa kaasumaisella kloorivedyllä alennetussa lämpötilassa (0-70 °C) ja seoksen 35 annetaan vähitellen lämmetä huoneen lämpötilaan reaktion 6 81 348 päättymiseen saakka. Saadaan Iminoesterin hydrokloridi-suola.

Toinen vaihe käsittää iminoesterin reaktion hyd-roksialkyyliamiinin kansas, jolla on kaava 5 HjNCiRj/Rj' )CH(R3' )0H. Reaktio voidaan suorittaa kuumentamalla reaktiokomponentteja yhdessä lämpötilaan noin 100 - 150 °C.

Kaavan V mukaiset välituote-nitriilit valmistetaan vuorostaan antamalla 3-R-5-metyyli-isoksatsolin alkalime-10 tallijohdannaisen reagoida halidin kanssa, jolla on kaa-

Va: R5

Hai-(cH2)ra-x-<^^^

15 X

jossa Hai on bromi tai jodi ja m=n-l.

Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa X on O, saadaan antamalla syanofenolin reagoida kaavan Hal-(CH2)m-20 Hai mukaisen dihalidin kanssa emäksen läsnäollessa.

Kaavan X mukaisia yhdisteitä, joissa X on yksinkertainen sidos, valmistetaan analogisilla menetelmillä US-patentissa 4 093 736 (6.6.1978) kuvattujen menetelmien kanssa lähtemällä sopivista syanofenyyii-yhdis-25 teistä. Esimerkiksi lähtemällä 4-syanobentsaldehydistä ja metyylisyklopropyyliketonista ja sen jälkeen suorittamalla mainitun patentin sarjan A reaktio saadaan 6-(4-syano-fenyyli)heksyylibromidi.

Kaavan VI mukaiset välituote-nitriilit valmis-30 tetaan antamalla syanofenolin reagoida emäksisissä olosuhteissa yhdisteen kanssa, jolla on kaava --p(CH2)nHal 35 r6-C n

XI

II

7 81348 jossa Hal on bromidi tai jodidi. Kaavan XI mukaiset yhdisteet valmistetaan vuorostaan reaktiosarjalla, joka käsittää tavanomaisia sivuketjuhomologireaktioita lähtemällä 5-R0-isoksatsoli-3-karboksyylihaposta. Tätä valaisee 5 esimerkissä 7 kuvattu menetelmä.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi silloin kun X on O, annetaan kaavan VII mukaisen yhdisteen reagoida 3-R’-4-R4-5-metyy-li-isoksatsolin alkalimetallijohdannaisen kanssa. Mainit-10 tu alkalimetallijohdannainen valmistetaan in situ käsittelemällä isoksatsolia organo-alkalimetalliemäksellä vedettömissä olosuhteissa. Edullinen organo-alkalimetal-liemäs on butyylilitium tai sen kompleksi di-isopropyy-1-iamiinin kanssa.

15 Kaavan VII mukaiset välituotteet voidaan valmistaa seuraavassa juoksukaaviossa esitetyn reaktiosarjän mukaan.

8 81348 Η0-<ί> O Br^CH2)mBr Br(CH2)m0_<^ 0 C-OAlk N ^C-OAlk

5 XII XIII

| H2NC(R^R^CHCR^OH ^Hydrolyysi jl R5 ° *1 Br(CH2)mO-^^> o

^C-NH-CCH-OH ^ C-OH

/ \, R2 R3

15 XVII XIV

I soci2 soci2 ▼ Ψ 20 R' R5

R 1 I

h--R2 Br(CH2)mO_<^T_V 0 R’ "- X0/"K3 C-Cl 25

IX XV

I Br(CH2)EBr ^ H2NC(R ^R^CHCR^OH

30 i5_ *; 11 ?-<S^IrtRi soci2 s fi

(CH2)m X<>R3 <- <CH2)„ XC-HH-CCH-OH

35 ' U ' 1 ' ,

Br Br R2 R3

VII (HaT-Br) XVI

9 81 348

Hydroksibentsoaatti (XII, Alk=alempi alkyyli) reagoi emäksen läsnäollessa alkyleenidibromidin kanssa bromialkyylieetterin (XIII! muodostuessa. Senjälkeen es-teriryhmä hydrolysoidaan edullisesti voimakkaalla ha-5 polla vastaavan karboksyylihapon (XIV) saamiseksi.

Viimeksimainittu muutetaan happokloridiksi (XV), joka reagoi hydroksietyyliami.inin tai sen alkyloidun tai hydroksialkyloidun johdannaisen kanssa kaavan XVI mukaisen amidin muodostuessa. Senjälkeen amidi sykli-10 soidaan tionyy.liklorid.illa kaavan VII (Hal=Br) mukaisen halutun välituotteen saamiseksi.

Vaihtoehtoisessa menetelmässä esteri XII muutetaan amidiksi XVII ja tämä syklisoidaan fenolisek-si dihydro-oksatsoliksi (IX) . Eetteröitäessä alkyleeni-15 dibromidilla siitä saadaan yhdiste VII (Hal=Br). Bro-miatomi voidaan haluttaessa korvata jodilla käsittelemällä metallijodidilla inertissä liuottimessa.

Toinen vaihtoehtoinen menetelmä kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on 0, 20 käsittää kaavan VII mukaisen yhdisteen reaktion kaavan IX mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolan kanssa. Reaktio tapahtuu kuumennettaessa reaktiokomponentte-ja inertissä liuottimessa alkalimetalliemäksen esimerkiksi kaliumkarbonaatin läsnäollessa lämpötilassa 25 noin 50 - 150°C. Kaavan VIII mukainen välituote valmistetaan antamalla 3-R'-4-R^'-5-metyyli-isoksatsolin al-kalimetallijohdannaisen reagoida alkyleenidihalidin,

Hai-(CH^) -Hai, jossa m-n-1, kanssa käyttäen reaktiota, joka on analoginen reaktion kanssa, jossa kaa-30 van VII mukainen yhdiste reagoi 3-R'-4-R^1-5- metyy-li-isoksatsolin kanssa.

Kaavan I tai II mukaisia yhdisteitä, joissa yksi tai useampi R, R^, R2, R^ ja R^ on alempi alkyyli, joka on substituoitu ryhmällä alempi alkanoyyli, alempi 10 81 348 alkoksi, kloori tai N=Z, valmistetaan vastaavista kaavan I tai II mukaisista yhdisteistä, joissa yksi tai useampi R-ryhmistä on hydroksialkyyli.

Esteröitäessä hydroksialkyyli-yhdiste tavanomai-5 sella tavalla kuten antamalla reagoida alemman alkano-lihappoanhydridin tai -halidin kanssa saadaan vastaava alempi alkanoyylioksijohdannainen. Alemmissa alkanoyy-liryhmissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia.

Eetteröitäessä hydroksialkyyli-yhdiste tavan-10 omaisella tavalla kuten antamalla reagoida alemman alkyylihalidin kanssa voimakkaan emäksen läsnäollessa saadaan vastaava alempi alkoksi-johdannainen. Alemmissa alkoksiryhmissä on edullisesti 1-4 hiiliatomia.

Hydroksialkyyli-yhdiste voidaan muuttaa kloo-15 rialkyyliyhdisteeksi antamalla reagoida reagenssin kuten tionyylikloridin tai fosforitrikloridin kanssa, joka voi korvata alifaattiset hydroksiryhmät kloorilla .

Kloorialkyyli-yhdisteet muutetaan vuorostaan 20 aminoalkyyli-yhdisteiksi reaktiolla ammoniakin tai amiinin HN=Z kanssa. Yhdisteet, joissa HN=Z on alempi alkanoyyliamino, valmistetaan asyloimalla yhdisteitä, joissa HN=Z on NH2, alemmalla alkanoyylihalidiila tai -anhydridillä, jolloin alempi alkanoyyli sisältää 25 edullisesti 1-4 hiiliatomia.

Keksinnön mukaisten yhdisteiden rakenteet vahvistettiin suoritetun synteesin perusteella, alkuaineanalyysillä ja mfrapuna- ja ydinmagneettisilla resonanssispektreillä.

30 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä:

II

11 81348

Esimerkki 1 a) 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsonitriili fx; Hal=Br, X = 0, R,_ = H, m=6, CN 4-asemassa].

Seosta, jossa oli 23,8 g (0,2 moolia) 4-syanofenolia, 5 55,3 g (0,4 moolia) jauhettua kaliumkarbonaattia, 97,6 g 1,6-dibromiheksaania, 0,5 g natriumjodidia ja 750 ml asetonia, sekoitettiin paluujäähdyttäen 2 päivää. Kiinteä aine suodatettiin pois ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja metyleenikloridin kesken ja orgaaninen faasi kuivattiin 10 ja väkevöitiin. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 40 g 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsonitriiliä, kp. 150-160°C (0,05 mm).

b) 5- [.7- (4-syanofenoksi) heptyy 1 i 3 -3-ittetyyli-isoksat- soli [v; R'=CH,, R ' ja R =H, X = 0, n = 7, CM 4-asemassa"} .

-- o 4 b 15 Suspensioon, jossa oli 301 mg litiumlankaa (6,4 mm eris sä) 10 ml:ssa tetrahydrofuraania typpiatomisfäärissä, lisättiin 6,72 ml di-isopropyyliamiinia ja 3,44 ml styreeniä samalla kun lämpötila pidettiin 25°C:ssa. Seosta sekoitettiin siihen asti kun kaikki litium oli liuennut (noin 4 tuntia) ja sitten 20 jäähdytettiin -55°C:seen. Sitten lisättiin pisaroittain 4,3 g 3,5-dimetyyli-isoksatsolia 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seosta sekoitettiin tunti -55°C:ssa. Sitten lisättiin pisaroittain tunnin aikana 12 g 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsonitriiliä 10 ml:ssa tetrahydrofuraania ja seoksen annettiin lämmetä huo-25 neen lämpötilaan ja sekoitettiin kolme päivää. Liuotin poistettiin tyhjössä, jäännöstä käsiteltiin ammoniumkloridin 5 % liuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet kuivattiin ja väkevöitiin ja jäännös saatettiin suurpaine-nestekromatogra-fiaan eetteri/heksaani-seoksen (1:1) kanssa, jolloin saatiin 30 3,9 g 5- ^7-(4-syanofenoksi)heptyyli3-3-metyyli-isoksatsolia, joka käytettiin suoraan seuraavassa reaktiossa.

c) 5 ^7- [4-(4,5-dihyro-2-oksatsolyyli)fenoksi3 heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsoli ; R=CH^, R^, R^i R3/ ja Rg=H, x = 0» n=7, oksatsoli 4-asemassa^] .

35 Liuosta, jossa oli 3,9 g 5- j_7- (4-syanofenoksi)heptyyli] 12 81 348 -3-metyyli-isoksatsolia 10 ml:ssa etanolia ja 20 ml:ssa eetteriä, käsiteltiin kaasumaisella kloorivedyllä -70°C:ssa kunnes liuos oli kyllästetty. Liuoksen annettiin sitten lämmetä huoneen lämpötilaan, annettiin seistä noin 20 tuntia ja 5 liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin etanoli/-eetteristä, jolloin saatiin 4,2 g vastaavaa etyyli-imonoesteri-hydrokloridia. Se sekoitettiin 0,84 g:n kanssa 2-hydroksietyyl1-amiinia ja kuumennettiin 120°C:ssa noin 3 tuntia. P.eaktio-secs jäähdytettiin ja kiteytettiin isopropyyliasetaatisLa.

10 Kiteyttämällä uudelleen saatiin 2,7 g 5- £ 7 - 4-( 4 , 5-dihvöro- 2-oksatsolyyli)fenoksiJ heptyyliJ -3-metyyii-isoksatsolia värittömänä aineena, sp. 89-90°C.

Näytettä yhdisteestä käsiteltiin metaanisulfonihapolla etyyliasetaattiliuoksessa, jolloin saatiin monometaanisulfo-15 naatti-suola, sp. 134-135°C.

Esimerkki 2 a) 4-(4-bromibutyylioksi)bentsonitriili [x; Hal=Br, X=0, Rj-=H, M=4, CN 4-asemassa3 valmistettiin 4-syanofenolista ja 1,4-dibromibutaanista esimerkin 1 kohdan (a) mukaisella 20 menetelmällä ja sitä saatiin 52 % , kp. 155°C (0,05 mm), sp. 48-50°C.

b) 5- Γ_ 5-(4-syanofenoksi) pentyyli 1 -3-metyyli-isoksat-soli\jV; R'=CH^, R^ ' ja R,-=H, X = 0. n = 5, CN 4-asemassa)].

Liuokseen, jossa oli 5,86 g 3,5-dimetyyli-isoksat.solia 25 120 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania -70°C:ssa typpiatmos- fäärissä, lisättiin 14 minuutissa 36 ml n-butyylilitiumia (1,7M heksaanissa). Seosta sekoitettiin -70°C:ssa 30 minuuttia ja sitten lisättiin 15 minuutin aikana 40 ml tetrahydro-furaania. Reaktioseosta sekoitettiin 1,5 tuntia -70uC:ssa 30 ja sitten annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin vielä 2,5 tuntia. Haihduttamalla liuotin saatiin jäännös, jota käsiteltiin 300 ml:lla etyyliasetaattia, 150 ml :11a väkevää natriumkloridiliuosta ja 12 ml :11a kloorivetyhappoa.

Etyv Liaisetaattiin liukeneva aine erotettiin, yhdistettiin 35 toisen aineen kanssa, joka saatiin samassa mittakaavasta, suori -

II

13 81 348 tetusta toisesta reaktiosta, ja saatettiin korkeapaine-neste-kromatografiaan eetteri/heksaanin (1:1) kanssa, jolloin saatiin 20 g 5- ^5-(4-syanofenoksi)pentyyli3 -3-metyyli-isoksatsolia värittömänä aineena, sp. 57°C.

5 c) 5- f 5- l 4-(4 , S-dihydro^-oksatsolyyli) fenoksi3 pen- tyyli 3 -3-metyyli.-isoksatsoli Cl; R=CH,, R , R2, R^, R^ ja R^=H, X=0, n=53 valmistettiin muuttamalla 5- [5-(4-syanofenoksi) -pentyyli3 -3-metyyli-isoksatsoli vastaavaksi etyyli-iminoes-terihydrokloridiksi (sp. 120-121°C) ja antamalla viimeksimai-10 nitun reagoida 2-hydroksietyyliamiinin kanssa esimerkissä 1 kohdassa (c) kuvatun menetelmän mukaan. Saatiin 68 % tuotetta värittömänä aineena, sp. 87-88°C; monometaanisulfonaatti-suola sp. 124-125°C. Vapaa emäs saatiin värittömänä aineena, sp. 95-96°C.

1 5 Esimerkki 3 5- ; 7- L4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi! Λ -heptyylij -3-metyyli-isoksatsoli (Ί; R ja ri=CH3' R2' R3' R^ ja Rj.=H, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin 5- [7-(4-syanofenoksi)heptyyli3 -3-metyyli-isoksatsolista 20 seuraamalla esimerkin 1 kohdan (c) menetelmää, mutta korvaamalla 2-hydroksietyyliamiini raseemisella 2-amino-1-propanolilla. Tuote saatiin noin 65 % saantona värittömänä aineena, sp. 72°C kiteytettynä isopropyyliasetaatista.

Esimerkki 4 25 (-)-5- 7- [4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatsolyyli)- fenoksij -heptyyliJ -3-metyyli-isoksatsoli Cl; R ja R^=CH^, R^, R^, R^j ja R^=H, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa, levo-isomeerij valmistettiin 5- [_7-( 4-syanof enoksi) heptyyli 3 -3-metyyli-isoksatsolista seuraamalla esimerkin 1 kohdan (c) mene-30 telmää, mutta korvaamalla etanoli metanolilla iminoesteri- muodostuksessa ja käyttämällä L-2-amino-1-propanolia 2-hydroksi-etyyliamiinin asemasta. Lieviä olosuhteita (paluujäähdytys tri-etyyliamiinissa) käytettiin viimeisessä vaiheessa. Tuote saatiin noin 50 % saantona värittömänä aineena, sp. 71°C, L**!^”* (1 % 35 etanolissa)= -31,7°C.

14 81 348

Esimerkki 5 5- {7- L 4-(4,5-dihydro-4,4-dimetyyli-2-oksatsolyyli)-f enoksi 3 -heptyyli J -3-metyyli-isoksatsoli I; R, R1 ja R^ = CH^ , / R^j ja R,-=H, X = 0, n = 7, oksatsoli 4-asemssa3 valmistet- 5 tiin 5- H7-(4-syanofenoksi)heptyyliJ -3-metyyli-isoksatsolista seuraamalla esimerkin 1 kohdan (c) menetelmää, mutta korvaamalla siinä käytetty 2-hydroksietyyliamiini 2-amino-2-metyyli-1-propanolilla. Tuote saatiin noin 65 % saantona värittömänä aineena, sp. 45-46°C kiteytettynä n-heksaanista.

10 On odotettavissa, että korvaamalla esimerkin 1 kohdan (c) 2-hydroksi-etyyliamiini molaarisesti ekvivalentilla määrällä tris(hydroksimetyyli)-aminometaania [tromethamine, (HOCt^) 3CNH2 3 voidaan saada 5- £7-{j4-(4,5-dihydro-4,4-bis-hydroksimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi ] -heptyvli^ -3-metvyli- 15 isoksatsoli Γΐ; R=CH^., R. ja R =CH„OH, R_ , R. ja R =H, X = 0, 3 1 2 Z 34 o n=7] .

Esimerkki 6 a) 4-syanofenyyl·ivinyyli-sykl·opropyyliketoni

Liuokseen, jossa oli 39,3 g 4-syanobentsaldehydiä ja 20 25,2 g syklopropyyli-metyyliketonia 60 mlrssa absoluuttista etanolia, lisättiin 21 ml 20 % natriumhydroksiliuosta 25 rtiinuu-tin aikana. Seosta sekoitettiin 1 tunti huoneen lämpötilassa, jäähdytettiin 1°C:seen ja lisättiin 40 ml kylmää vettä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja trituroitiin 450 ml:n.

25 kanssa metyleenikloridia ja 150 ml:n kanssa vettä huoneen lämpötilassa. Vesipitoinen faasi uutettiin metyleenidiklcridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös kiteytettiin absoluuttisesta etanolista, jolloin saatiin 45,0 g 4-syanofenyylivinyyli-syklopropyyliketonia, 30 sp. 104°C.

b) 4-syanofenyylietyyli-syklopropyyliketoni

Liuos, jossa oli 11,83 g 4-syanofenyy.livinyyli-syklo-propyyliketonia 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, joka sisälsi 0,3 g 10 % palladiumhiilellä-katalyyttiä, hydrattiin alku- 35 paineessa 3,2 kg/cm 1 tunti. Katalyytti suodatettiin pois ja 15 81 348 tuote erotettiin suodoksesta ja kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 8,9 g 4-syanofenyylietyyli-syklopropyyli-ke-tonia, sp. 76°C.

c) 4-syanofenyylietyyli-syklopropyylikarbinoli 5 Liuokseen, jossa oli 30,9 g 4-syanofenyylietyyli- syklopropyyliketöniä 90 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 1,48 g natriumboorihydridiä ja seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Tuote erotettiin reaktiosta, joka yhä sisälsi reagoimatonta lähtöainetta, joten aine liuo-10 tettiin uudelleen 90 ml:aan etanolia ja käsiteltiin 0,7 g:lla lisää natriumboorihydridiä 3 tuntia. Tuote saatiin haihduttamalla liuotin, trituroimalla jäännös metyleenidikloridilla ja vedellä ja erottamalla tuote orgaanisesta faasista, jolloin saatiin 31,0 g 4-syanofenyylietyyli-syklopropyylikarbinolia 15 öljynä, joka kiteytyi värittömäksi kiinteäksi aineeksi, sp.

70-71°C.

d) 4-(6-bromiheks-3-enyyli)bentsonitriili

Liuokseen, jossa oli 9,8 g 4-syanofenyylietyyli-syklo- propyylikarbinolia 140 ml:ssa eetteriä, lisättiin 4,24 g li-20 tiumbromidia ja 3 ml 2,4,6-kollidiinia. Seos jäähdytettiin -60°C:seen ja lisättiin 5 minuutin kuluessa 9,8 g fosfori-tribromidia. Reaktioseoksen annettiin lämmetä 0°C:seen, pidettiin tässä lämpötilassa 2 tuntia ja annettiin lämmetä 18°C:seen. Lisättiin kollidiinia (18 ml) ja 15 minuutin sekoittamisen jäl-25 keen seos kaadettiin 200 ml:aan vettä ja 100 mlraan eetteriä. Eetteriuutteet pestiin laimealla vesipitoisella rikkihapolla ja vedellä, kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tilavuuteen 150 ml: Sitten lisättiin sinkkibromi-dia (11,6 g) samalla jäähdyttäen ja seosta sekoitettiin huoneen 30 lämpötilassa 29 tuntia. Eetteriliuos pestiin vedellä, kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 12,5 g 4-(6-bromiheks-3-enyyli)bentsonitriiliä keltaisena öljynä.

e) 4-(6-bromiheksyyli)bentsonitriili

Liuos, jossa oli 10,5 g 4-(6-bromiheks-3-enyyli)bentso-35 nitriiliä 200 ml:ssa absoluuttista etanolia, hydrattiin kun 16 81 348 läsnä oli 0,25 g platina-oksidi-katalyyttiä. Eristämällä tuote saatiin 10,4 g 4-(6-bromiheksyyli) bentsonitriiliä keltaisena öljynä, joka tislattiin 168-170°C:ssa (0,01 mm), jolloin yhdiste saatiin värittömänä öljynä, joka kiinteytyi jäähtyes-5 sään.

f) 5- L7- (4-syanofenyyli) heptyyli 3 3-metyyli-J.soksatso-li [v; R^H^, Rg=H, X=yksinkertainen sidos, n=7, CN 4-asemassai valmistettiin 4-(6-bromiheksyyli) bentsonitr tilistä ja .3,5-dimetyyli-isoksatsolin litium-johdannaisesta esimerkin 2(l·^ 10 menetelmän mukaan. Raakatuote kromatografoitiin magnesiumisili-kaatilla (Florisil) käyttäen iiuosinsarjaa heksaani:eetteri: metanoli eluoimista varten. Eetteri/heksaanilla 30:70 ja 40:60 saatiin haluttu 5- £_7- (4-syanoheksyyli) -heptyy 1 iΊ -3-metyyli-isoksatsoli eluoiduksi ja uudelleenkiteytettynä eetteristä se 15 saatiin värittömänä aineena, sp. 61°C.

g) 5- f 7- I4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenyyli 3 hep- tyylij -3-metyyli-isoksatsoli £l; R-CH^, R^, R^, R^ ja R^=H, X=yksinkertainen sidos, n=7, CN 4-asemassaJ .

Suspensio, jossa oli 5,08 g 5- [7-(4-syanofenyyli)hep-20 tyyliJ -3-metyyli-isoksatsolia 35 ml:ssa kuivaa metanolia -5-o°C:ssa, kyllästettiin kloorivetykaasulla (55 ruinuuttia).

Seosta pidettiin kylmänä kaksi päivää, sitten väkevöitiin tyhjössä 25-30°C:ssa ja jäännös sekoitettiin 70 ml:n kanssa eetteriä ja jäähdytettiin. Tuote otettiin talteen ja kuivat-25 tiin, jolloin saatiin 6,1 g metyyli-iminoesteri-hydrokloridia, sp. 116°C (hajosi).

Seosta, jossa oli 3,5 g iminoesteri-hvdrokloridia, 1 ml trietyyliamiinia, 0,67 g 2-aminoetano.l ia ja 15 ml ety-leenikloridia, sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia.

30 Sitten lisättiin vielä trietyyliamiinia (1 ml) ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen yksi tunti. Reaktioseos jäähdytettiin, suodatettiin, laimennettiin 50 ml :11a metyLeeni-dikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kuiviin. Siten. 35 saatiin 2,8 g 5- { 7- £ 4-(4,5-dihydro-2-oksat sei yy 1 i) f enyy 1 i"|

II

17 81 348 heptyylij -3-metyyli-isoksatsolia värittömänä aineena, sp. 66-67°C. Uudelleenkiteyttäminen heksaanista ei aiheuttanut mitään muutosta sulamispisteessä.

Esimerkki 7 5 a) 3-hydroksimetyyli-5-metyyli-isoksatsoli valmistet tiin 93,4 g:sta metyyli-5-metyyli-isoksatsoli-3-karboksylaat-tia ja 62,5 g:sta natriumboorihydridiä 1200 ml:ssa t-butyyli-alkoholia ja 600 ml:ssa metanolia. Kun tuote eristettiin ja tislattiin saatiin 59,2 g 3-hydroksimetyyli-5-metyyli-isoksat-10 solia, kp. 68-70°C (0,05 mm).

b) 3-kloorimetyyli-5-metyyli-isoksatsoli

Liuokseen,jossa oli 119,6 g 3-hydroksimetyyli-5- metyyli-isoksatsolia 600 ml:ssa eetteriä, lisättiin hitaasti 155 ml tionyylikloridia 200 ml:ssa eetteriä viiden tunnin 15 kuluessa. Liuos väkevöitiin öljymäiseksi jäännökseksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 121,2 g 3-kloorimetyyli-5-metyyli-isoksatsolia, kp. 70-71°C (11 mm).

c) 5-metyyli-3-isoksatsolipropanonihappo

Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 78,5 g natriumhyd- 20 ridiä 1 litrassa tetrahydrofuraania typpiatmosfäärissä, lisät-. - tiin annoksittain 261 g dietyylimalonaattia. Kun vedyn kehit tyminen oli lakannut lisättiin 108 g 3-kloorimetyyli-5-metyy-li-isoksatsolia ja reaktioseosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 4 tuntia. Osa tetrahydrofuraanista (800 ml) tislattiin pois 25 ja jäljelle jääneeseen seokseen lisättiin 1 litra 5 % natrium-hydroksidiliuosta ja senjälkeen kuumennettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia ja annettiin seistä huoneen lämpötilassa 3 päivää. Reaktioseos suodatettiin ja suodos uutettiin heksaanilla. Vesipitoinen kerros tehtiin happameksi väkevällä kloorivetyhapolla 30 ja uutettiin toistuvasti etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin 100 ml pyridiiniä ja seosta kuumennettiin paluujäähdyttäen 3 tuntia siihen saakka kunnes hiilidioksidin kehittyminen päättyi. Seos väkevöitiin tyhjössä ja jäännös tehtiin happameksi 6N kloorivety-35 hapolla ja jäähdytettiin. Eronnut kiinteä aine otettiin talteen ie 81348 ja liuotettiin metyleenidikloridiin. Kerrokset erotettiin ja metyleenidikloridi-kerros väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle jäänyttä ainetta lietettiin isopropyyliasetaatti/heksaanin kanssa, jolloin saatiin 75,4 g 5-met.yyli-3-isoksatsolipropanoni-5 happoa, sp. 82-84 C.

d) Metyyli-5-metyyli-3-isoksatsolipropanoaatti Seosta, jossa oli 75,4 g 5-metyyli-3-isoksatsolipropa-nonihappoa, 150 ml booritrifluoridi-eteraattia ja 400 mL met^>-nolia, kuumennettiin paluujäähdyttäen 8 tuntia. Reakt msecs 10 väkevöitiin tyhjössä, tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaat-tiliuoksella ja uutettiin metyleenidikloridillä. Uutteet väkevöitiin tyhjössä ja jäännös tislattiin 90-100°C:ssa (0,05 mm), jolloin saatiin 73 g metyyli-5-metyyli-3-isoksatsolipropanoaat-tia, joka kiteytyi kiinteäksi aineeksi, sp. 54-55°C.

15 e) 5-metyyli-3-(3-hydroksipropyyli)isok satsoli

Suspensioon, jossa oli 7,6 g 1itiumaluminiumhydridiä 250 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisättiin liuos, jossa oli 64,9 g metyyli-5-metyyli-3-isoksatsolipropanoaattia 100 mlrssa tetrahydrof uraania . Reaktioseosta sekoitettiin palautuksella 3 tun-20 tia, sitten jäähdytettiin ja lisättiin 15,2 ml vettä 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin tyhjössä. Jäännös tislattiin, jolloin saatiin 44,1 g 5-metyyli- 3-(3-hydroksipropyyli)isoksatsolia, kp. 84-85°C (0,1 mm), f) 5-metyyli-3-(3-bromipropyyli)isoksatsoli 25 Bromia (33,8 g) lisättiin suspensioon, jossa oli 55,5 g trifenyylifosfiinia 400 ml:ssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia ja väkevöitiin tyhjössä liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisättiin 200 ml dimetyy' ifo.vmanidia ja lisättiin samalla sekoittaen 29,8 g 5-metyyli-3-(3-hydroksipro-30 pyyli)isoksatsolia. Syntyi eksoterminen reaktio ja kiinteät aineet liukenivat muodostaen oranssinvärisen liuoksen, joka kaadettiin veteen ja uutettiin metyleenidikloridiiia. Mety-leenidikloridi-uutteet väkevöitiin ja jäännös tislattiin, jolloin saatiin 34,1 g 5-metyyli-3-(3-bronn oropyylilxsoksatcc* 35 lia, kp. 115-125°C '0.05 mm).

Il 19 81 348 g) 3-(4-karboksibutyyli)-5-metyyli-isoksatsoli valmistettiin 5-metyyli-3-(3-bromipropyyli)isoksatsolista ja dietyy-limalonaatista kohdan (c) menetelmän mukaan ja saatiin 56 % saantona värittömänä aineena, sp. 58-60°C kiteytettynä hiili- 5 tetrakloridista.

h) 3-(5-hydroksipentyyli)-5-metyylj-isoksatsoli valmistettiin pelkistämällä 3-(4-karboksibutyyli)-3-metyyli-isoksat-soli litiumaluminiumhydridillä kohdan (e) menetelmän mukaan ja saatiin 84 % saantona öljynä, kp. 115-125°C (0,1 mm).

10 i) 3-(5-bromipentyyli)-5-metyyli-isoksatsoli valmistet- tiin antamalla 3-(5-hydroksipentyyli)-5-metyyli-isoksatsolin reagoida bromin ja trifenyylifosfiinin kanssa kohdan (f) menetelmän mukaan ja saatiin 77 % saantona öljynä, kp. 140— 150°C, 0,05 mm).

15 j ) 3- j^5- (4-syanofenoksi) pentyyli 3 -5-metyyli-isoksat-

soli [vi; R,_=H, R =CH^, n=5, CN 4-asemassal - 5 6 3 J

Seosta, jossa oli 5,1 g 4-syanofenolia, 10 g 3-(5-bromipentyyli)-5-metyyli-isoksatsolia, 8 g kaliumkarbonaattia, 1 g kaliumjodidia ja 75 ml asetonitriiliä, kuumennettiin paluu-20 jäähdyttäen 24 tuntia. Tuote erotettiin ja tislattiin, ensinnä 115-200°C:ssa (0,1 mm) ja sitten 160-190°C:ssa (0,05 mm) keltaisen öljyn saamiseksi, joka kiteytyi jäähdytettäessä. Kiteyttämällä uudelleen heksaani/eetteristä saatiin 6,2 g 3- ^5- (4-syanofenoksi) -pentyyli]] 5-metyyli-isoksatsolia, sp.

25 61-6 2°C.

k) 3- {5- 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksij pen tyyli j-5-metyyli-isoksatsoli [il; R1, R2' R3 3a R5=H' R6= CH^, n=5, oksatsoli 4-asemassa J.

Liuos, jossa oli 6,2 g 3- £5-(4-syanofenoksi)pentyyli}" 30 5-metyyli-isoksatsolia 15 ml:ssa absoluuttista etanolia ja 30 ml:ssa eetteriä, jäähdytettiin -60°C:seen ja kyllästettiin kloorivetykaasulla 45 minuutin aikana. Reaktioseos lämmitettiin huoneen lämpötilaan, annettiin seistä 3 päivää ja sitten väkevöitiin tyhjössä kiinteäksi jäännökseksi. Se kiteytettiin 35 uudelleen etanolista lisäämällä eetteriä, jolloin saatiin 9,6 g 20 81 348 etyyli-iminoesteri-hydrokloridia. Viimeksimainittu liuotettiin 25 mlraan kloroformia, lisättiin 3,5 ml trietyyliamiinia ja seosta sekoitettiin yksi tunti. Liuos pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin tyhjössä. Jäljelle 5 jääneeseen öljyyn lisättiin 1,4 g 2-hydroksietyyliamiinia ja seosta kuumennettiin 115-120°C:ssa 1,5 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin ja kiinteä tuote kiteytettiin kolmasti isopro-pyyliasetaatista, jolloin saatiin 4,4 g 3- [ 5- Γ4-(4,5-dihydrc-2-oksatsolyyli)fenoksi 1 pentyyli j 5-metyyli-isoksatsolia, 10 sp. 91-9 2°C.

Esimerkki_8 a) etyyli-4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoaatti [xIII;

Alk=C_Hr-, R =H, m=6l .

2^5 J

Liuokseen, jossa oli 232 g etyyli-4-hydroksibentsoaattia 15 £xil; Alk=C2H^.^J 1,2 litrassa dimetyylisulf oksidia , lisättiin 100 g kaliumhydroksidia. Seosta sekoitettiin 5 minuuttia, sitten lisättiin 678 g 1 ,6-dibromiheksaani.a ja seosta sekoitettiin 4 tuntia, jona aikana tapahtui eksoterminen reaktio (suurin lämpötila 46°C). Reaktioseos lisättiin 1500 ml:aan vettä 20 ja uutettiin kolmasti 800 ml:11a sykloheksaania. Sykloheksaani-kerros pestiin 800 m.l:lla vettä, 200 ml :11a 2N kaliumhydroksidia ja 800 ml :11a väkevää natriumkloridil.i nosta, sitten suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 328,1 g etyyli-4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoaat-25 tia.

b) 4- (6-bromiheksyylioksi) bentsoehappc fxjv; R^=H, m-6~] .

Väkevää rikkihappoa (1036 ml) lisättiin vähitellen 338 ml: aan vettä ja senjälkeen lisättiin 672 etyyli-4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoaattia. Seosta kuumennettiin 100-110° 30 C:ssa 35 minuuttia ja sitten kaadettiin 2,5 kg:aan jäätä samalla sekoittaen. Seosta käsiteltiin 2520 ml :11a ammoniumhyd-roksidia pH.n saamiseksi arvoon 6,0. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja heksaanilla ia kuivattiin uunissa, jolloin saatiin 452 g 4-(6-bromi he k svv lioksi) bentsoe-· 35 happoa.

Il 2i 81348 c) 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoyylikloridi ^XV; R^= H, m=6 J .

Seosta, jossa oli 452 g 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoe-happoa ja 1000 g tionyylikloridia, sekoitettiin huoneen läm-5 pötilassa noin 20 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt tionyylikloridi poistettiin toistuvasti lisäämällä tolueenia ja väkevöimällä tyhjössä, öljymäistä tuotetta, joka oli 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoyyliklcridia (450 ml), käytettiin suoraan seuraavassa vaiheessa.

10 d) 4-(6-bromiheksyylioksi)-N-(2-hydroksietyyli)bentsami- di j^XVI; R1 ' , R^' , R^ ' ja Rj-=H, m=6 3 .

Sekoitettuun seokseen, jossa oli 300 ml 2-hydroksietyy-liamiinia 1,2 litrassa dimetyyliformamidia 0°C:ssa, lisättiin pisaroittain 450 ml 4-(6-bromiheksyylioksi)bentsoyylikloridia 15 50 ml:ssa tolueenia, 30 minuutin ajan. Kun oli vielä sekoitet tu 30 minuuttia lisättiin 48 % bromivetyhappoa (noin 200 ml) kunnes saavutettiin pH-arvo 5-5,5 ja seos laimennettiin 1200 ml;11a vettä ja uutettiin isopropyyliasetaatilla (kaikkiaan 2500 ml). Uutteet pestiin vedellä ja kyllästetyllä natrium-20 kloridiliuoksella, suodatettiin ja väkevöitiin tilavuuteen noin . . 1 litra. Seos jäähdytettiin ja eronnut kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin 40°C;ssa, jolloin saatiin 332,7 g 4-(6-bromiheksyylioksi)-N-(2-hydroksietyyli)bentsamidia e) 2- [.4-(6-bromiheksyylioksi) f enyyli 3 -4,5-dihydro-25 oksatsoli [vil; Hal=Br, R^ ' , R21 , R^' ja R5=H, m=6, oksatsoli 4-asemassa 3.

100 g:aan 4-(6-bromiheksyylioksi)-N-(2-hydroksietyyli)-bentsamidia, lisättiin pisaroittain 112 g (75 ml) tionyylikloridia 20 minuutissa. Seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja 30 sitten laimennettiin useilla tilavuuksilla eetteriä. Erottunut kiinteä tuote otettiin talteen ja huuhdottiin eetterillä, jolloin saatiin 90 g 2- {] 4-(6-bromiheksyylioksi) fenvylij -4,5-. . hydro-oksatsolia.

22 81 348 f) 5- 7- 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi hep- tyyli -3-metyyli-isoksatsoli ; R=CH^, R^ , R^/ R^ ja

Ri_ =H, X=0, n = 7, oksatsoli 4-asemassa3 .

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 6,0 ml di-isopropyyli-5 amiinia 50 ml:ssa tetrahvdrofuraania 0°C:ssa, lisättiin 22 ml 2,1M n-butyylilitiumia heksaanissa 20 minuutissa. Seosta sekoitettiin 30 minuuttia 5°C:ssa, sitten jäähdytettiin -55°C:seen ja lisättiin pisaroittain 15 minuutissa 4,5 g 3,5-dimetyyli-isoksatsolia. Saatua lietettä sekoitettiin 30 minuuttia 10 -60°C:ssa ja sitten lisättiin pisaroittain 12,4 g 2-£_4-(6- bromiheksyylioksi)fenyyli3 “4,5-dihydro-oksatsolia 35 ml:ssa tetrahydrofuraania. Lisäyksen päätyttyä seosta sekoitettiin 1 tunti, jona aikana lämpötila nousi -40°C:seen. Reaktioseos annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, sitten lisättiin pisa-15 roittain 75 ml vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin ja väkevöitiin tyhjössä ja jäännöstä sekoitettiin eetterin kanssa. Eetteriin liukenematon fraktio (10,5 ml) käsitti olennaisesti 5- (7- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi3 heptyyli^ -3-metyyli-isoksat-20 solia, joka oli identtinen esimerkin 1 kohdan (c) tuotteen kanssa.

Esimerkki 9 a) N- (2-hydroksietyyli) -4-hydroksibentsamidi XVIII;

Rl ' , R2 1 , R3 ' ja R,.=H, OH 4-asemassa3 · 25 Seosta, jossa oli 80 g metyyli-4-hydroksibentsoaattia.

ja 120 ml etanoliamiinia, kuumennettiin 150°C:ssa 5 tuntia, jona aikana 14,2 ml metanolia tislautui pois. Ylimäärä etanoii-amiinia poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin kahdella 150 ml:n erällä kloroformia. Kloroformi poistettiin tyhjössä 30 ja jäljelle jäänyt öljy liuotettiin asetoniin, josta tuote kiteytyi. Saatiin 45,3 g N-(2-hydroksietyyli)-4-hydroksibent-samiuia.

23 81 348 b) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)oksatsoli £lX; R1 ' ' R2 ' ' R3 ' ^a R5=R' oh 4-asemassa^] .

Tionyylikloridia (160 ml) lisättiin 40 g:aan N—(2 — hydroksietyyli)-4-hydroksibentsamidiin kaasun kehittyessä.

5 Reaktioseos saatettiin ultraääniaallon vaikutukselle alttiiksi 1,75 tunniksi, sitten jäähdytettiin ja laimennettiin eetterillä. Saatu kiinteä tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin yli yön tyhjöuunissa 40°C:ssa, jolloin saatiin 42,5 g 4,5-dihydro-2-(4-nydroksifenyyli)-ok-10 satsolia hydrokloridisuolana.

c) 5- ( 7-bromiheptyyli) -3-metyyli-isoksatsoli [.VIII; R-CH3, n = 7, Hal=Br] .

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 46,1 ml di-isopropyy-liamiinia 100 ml:ssa tetrahydrofuraania 0-5°C:ssa,lisättiin 15 126 ml 2,6M n-butyylilitiumia heksaanissa noin 20 minuutissa.

Seos jäähdytettiin -50°C:seen, lisättiin 31,95 g 3,5-dimetyyli-isoksatsolia ja seosta sekoitettiin 30 minuuttia. Se jäähdytettiin -78°C:seen ja lisättiin pisaroittain 101,6 ml 1,6-di-bromiheksaania. Lisäyksen päätyttyä reaktioseoksen lämpötilan 20 annettiin nousta huoneen lämpötilaan ja pidettiin siinä noin 40 tuntia. Sitten lisättiin kyllästettyä ammoniumkloridin vesi-liuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Etyyliasetaatti-uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä. Jäännös tislattiin ylimääräisen dibromidin 25 (kp. 50 C, 0,5 mm) poistamiseksi ja suspensoitiin heksaaniin. Suspensio tehtiin värittömäksi hiilellä, suodatettiin ja jäähdytettiin jääkaapissa yli yön. Seos suodatettiin ja suodos vä-kevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 57 g 5-(7-bromiheptyyli)- 3-metyyli-isoksatsolia värittömänä öljynä.

30 d) 5- { 7- L 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenyyli] hep- tyylil -3-metyyli-isoksatsoli £l; R=CH3, R^, R2, R^» R4 3a R5= H, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassaJ .

Natriumjodidia (6,43 g, 0,043 ml) lisättiin liuokseen, jossa oli 9,36 g (0,036 m) 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-35 isokatsolia 100 ml:ssa asetonitriiliä, ja seosta sekoitettiin 24 81 348 paluujäähdyttäen 2 tuntia ja sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sitten lisättiin kaliumkarbonaatti (11,8 g, 0,086 m) ja 10,12 g (0,043 m) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-oksatsoli-hydrokloridia ja reaktioseosta kuumennettiin paluu-5 jäähdyttäen 24 tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin, kaadettiin veteen ja uutettiin kolmella 75 ml:n erällä etyyliasetaattia. Uutteet kuivattiin vedettömällä magnesiumsulfaatilla ja väke-vöitiin tyhjössä. Kiinteä tähde kiteytettiin uudelleen aseto-nitnilistä, jolloin saatiin ensimmäinen saanto Käsittäen 10 talteenotettua 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyii)-oksatsolia (1,0 g) ja toinen saanto käsittäen haluttua tuotetta 5- { 7-jji- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) f enoksi} hep tyyli } -3-metyyli-isoksatsolia, sp. 85-86°C, joka oli identtinen esimerkki 1 kohdan (c) ja esimerkin 8 kohdan (f) mukaisen yhdisteen kanssa 15 määrättynä ohutkerros-kromatograafisillä analyyseillä.

Esimerkki 10 a) N- ( 2-hydroksietyyli) -4-hydroksibentsamidi [^XVIII; R 1, R ', R ' ja R -H, OH 4-asemassa ] .

• « O Ej 5 litran, 3-kaulaiseen pulloon, joka oli varustettu 20 Dean-Stark-trapilla, mekaanisella sekoittajalla ja lämpömittarilla, pantiin 608 g (4,0 moolia) metyyli-p-hydroksibentsc-aattia ja 488 g (8,0 moolia) 2-aminoetanolia. Sekoitettaessa ja kuumennettaessa seos 135°C:seen saatiin kirkas liuos. Sen-jälkeen kun oli kuumennettu seosta 2,5 tuntia 135-140^C:soa 25 otettiin talteen 114 ml metanolia Dean-Stark-trapissa. Liuos jäähdytettiin 70°C:seen, jolloin tapahtui tiettyä sakeutumista. Liuosta käsiteltiin 2 litralla 2N kloorivetyhappoa jo. annettiin jäähtyä. Muodostui valkoinen kiteinen sakka ja seosta sekoitettiin ja jäähdytettiin 0°C:seen kiteytymisen saattamiseksi 30 loppuun. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä 65°C:ssa yli yön. Paino = 634,6 g (87,6 %) , sp. 156-157°C.

b) 4,S-dih.ydro-2- (4-nydrok.3ifenyyli) oksatsoli £l>.; *, Rp', R,' ja R =H, OH 4-asemassaJ .

22 litran, 3-kaulaiseen pulloon pantiin 634 g (3,5 35 moolia) kohdan (a) ^-nydroksia.uidia ja b, 2 litraa isoprtpyyli-

II

25 81 348 asetaattia. Pulloa jäähdytettiin ulkoisesti kylvyssä vesijohtovedellä (10-15°C) ja sekoitettuun suspensioon lisättiin 390 ml (5,25 moolia) tionyylikloridia. Ilmeni lievä eksoterminen reaktio, mutta pidettiin lämpötila 25-30°C:ssa. Kahden 5 tunnin sekoittamisen jälkeen huoneen lämpötilassa suspensio suodatettiin ja kakku pestiin isopropyyliasetaatilla. Sen-jälkeen kun oli kuivattu 2 tuntia ilmassa, kiinteä aine siirrettiin 22 litran pulloon ja liuotettiin 1,4 litraan vettä. Liuosta käsiteltiin kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksel-10 la, kunnes se tuli lievästi emäksiseksi. Lisäyksen aikana muodostui raskas valkoinen sakka. Suspensio suodatettiin ja saatu valkoinen aine pestiin kylmällä vedellä ja kuivattiin yli yön tyhjössä 65°C:ssa. Saatiin kaikkiaan 522 g (91,5 %) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)oksatsolia, sp. 209-211°c.

15 c) 2- ΖΓ4- (6-bromiheksyylioksi) fenyyliI7 -4,5-dihydro- oksatsoli ivil; R. ' , R. ’ , R ’ ja R =H, Hal=Br, m = 6, oksatsol.i --I 2 5 5 4-asemassa 3·

Sekoitettua suspensiota, jossa oli 163 g (1,0 moolia) 4.5- dihydro-(4-hydroksifenyyli)oksatsolia ja 276 g (2,0 moo-20 lia) jauhettua kaliumkarbonaattia 750 ml:ssa asetonitriiliä, kuumennettiin paluujäähdyttäen 5 litran pyöröpohjäisessä pullossa. Lisättiin kerralla kaikkiaan 457,5 ml (3,0 moolia) 1.6- dibromiheksaania ja paluujäähdytyskuumentamista jatkettiin 1 tunti. Reaktioseos suodatettiin ja orgaanisten suolojen kak- 25 ku pestiin 100 ml:11a asetonitriiliä. Suodos haihdutettiin pyörivässä haihduttimessa (haudelämpötila < 40°C) ja saatu jäännös lietettiin 1,6 litraan heksaania ja jäähdytettiin 0°C:seen. Saatu valkoinen aine suodatettiin ja pestiin 500 ml:lla kylmää heksaania. Saatiin 263 g (80 %) valkoista kiin-30 teätä ainetta. Kaikkiaan 535 g raakatuotetta lietettiin 1,1 litraan paluujäähdytettävää tert-butyyli-metyylieetteriä. Seoksen annettiin jäähtyä 30°C:seen ja imusuodatettiin. Suodos jäähdytettiin 0°C:seen ja tuote kiteytettiin. Kiinteä aine suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 372 g (70 %) 35 2- ^4-(6-bromiheksyylioksi)fenyyli3 “4,5-dihydro-oksatsolia, 26 81 348 sp. 79-81°C. Raakatuote voidaan myös kiteyttää uudelleen asetonitriilistä. Tämä poistaa ylimäärän dibromiheksaania ja ei-halutun sivutuotteen, jota muodostuu kun 1 modi dibromiheksaania reagoi 2 moolin kanssa 4,5-dihydro-2-(4-hydroksi-5 fenyyli) oksatsolia , nimittäin 1,6-b.is 4-( 4,5-dihydro-2-ok- satsolyyli)fenoksi heksaanin, sp. 174-175°c eristettynä ja puhdistettuna.

d) 5- {_ 7- \ 4- (4,5-dihydro-2-oksatsolvvli) f enoksi i heu~ tyyli^ -3-metyyli-lsoksatsoli jl; R=CH^( , rv2, r,^ , r:4 10 R,.=H, X = 0,n-7, oksatsoli 4-asemssaj .

Sekoitettuun liuokseen, jossa oli 48,66 (0,48 mooxia) di-isopropyyli-amiinia 520 ml:ssa tetrahydrofuraama (THF) -5°C:ssa (jää/asetoni-kylpy), lisättiin 185 ml 2,6M-butyyli-litiumia (0,48 moolia) typpiatmosfäärissä. Lisäyksen päätyt-15 tyä 30 minuutin kuluttua vaaleankeltaista liuosta pidettiin -5 - +5°C:ssa vielä 30 minuuttia. Jää/asetoni-kylpy korvattiin kuivalla jaä/asetonilla ja kun sisäinen lämpötila saavutti -55°C:n lisättiin pisaroittain 20 minuutissa 46,6 g (0,48 moolia) 3,5-dimetyyli-isoksatsolia. Liuoksen annettiin olla 20 vielä 30-40 minuuttia -55°C:ssa. Liuos, jossa oli 135 g (0,41 moolia) 2- j^4-(6-bromiheksyyiioksi) fenyyn -4,5-aihydro-oksatsolia liuotettuna 400 mitään THFtää, lisättiin pisaroittain (typpipumpun avulla) 35 minuutissa. Lisäyksen aikana lämpötila pidettiin alle -50CC tarkasti säätämällä iisäysno-25 peutta. Paksua suspensiota sekoitettiin vielä tunti. Kuiva jäähaudekylpu poistettiin ja reaktio pysäytettiin lisäämällä pisaroittain 10 ml vettä. Reaktioseoksen anne et iin lämmetä no:,: 5-10°C;seen ja sitten kaadettiin 1 litraan vettä jc 1 litiaan etyyliasetaattia. Vesipitoinen kerros pantiin pois ja orgaa-30 ninen kerros pestiin kerran vedellä ja suolaliuoksella. Uute kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja haihdutettiin lähes kuiviin vesi tyhjössä. Raaka kiteinen tuote liuotettiin 6Gu l ...aan lämmintä asetomtruliä, suodatettiin ”soika fioc ' kerroksi n lävitse ja annettiin kiteytyä huomien lämpö _-I-lSSc, . 2 tunnin.

Λ 35 kuluttua raskas kiteinen sakka jä= .idyiett. x. · o. sseen ya li 27 81 348 suodatettiin, jolloin saatiin 108 g (76 %) 5-^7-^.4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksil heptyyli^ -3-metyyli-isoksat-solia, sp. 97-98°C kuivaamisen jälkeen 24 tuntia 60°C:ssa.

Tehokas tapa poistaa jälkiä sivutuotteesta, jota muo-5 dostui kohdassa (c),jatkettaessa lopputuotteeseen saakka on kiteyttää uudelleen etanolista (liuos muodostuu 50°C:ssa, kiteytyy 40°C:ssa ja otetaan talteen 35°C:ssa).

Esimerkki 11 (ei keksinnön mukainen menetelmä) 5- [7- ^4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksiJ hep-1 0 tyyli -3-isoksatsolimetanoli 5- £7- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksij heptyy-li^ -3-metyyli-isokatsolia (esimerkki 1c) (1 g) lisättiin jokaiseen kolmeen 10-litran käymisastiaan, joka sisälsi Aspergillus niger'in (A^) viljelmän soija-dekstroosi-väli-15 aineessa. 24 tunnin kuluttua ohutkerroskromatografia osoitti olennaisesti täydellistä muuttumista enemmän polaariseksi tuotteeksi. Kukin käymisliemi uutettiin kahdella tilavuudella dikloorimetaania. Ne yhdistettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Väkevöite pestiin 0,05N natriumhydroksidilla ja vedellä, 20 jolloin jäljelle jäi öljymäinen aine jäljellä olevan liuottimen poistamisen jälkeen. Kiteytettäessä useita kertoja etyyliasetaatista ja asetonista saatiin 330 mg 5- [ 7- |>(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksiJ heptyylij -3-isoksatsolime-tanolia värittöminä neulasina, sp. 122-124°C. Rakenne vah-25 vistettiin nmr-, ir- ja uv-spektreillä.

Esimerkki 12 (ei keksinnön mukainen)

Toistettiin esimerkin 11 menetelmä, mutta käytettiin mikro-organismia Trichothecium roseum (T^). 1,5 g:sta lähtö ainetta saatiin käyttämällä preparatiivista silikageeli-30 ohutkerros-kromatografiaa 200 mg o<- £δ- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) f enoksi ]] heksyyli -3-metyyli-5-isoksatsolimeta-nolia värittöminä kiteinä, sp. 132-133°C; rakenne vahvistettiin massaspektrillä ja nmr-spektrillä.

28 81 348

Esimerkki 13 a) N-(2-hydroksietyyli)-2-kloori-4-hydroksobentsamidi [XVII; R.| ' , R2' / R3'=H, R^=2-Cl, OH 4-asemassa3 valmistettiin metyyli-3-kloori-4-hydroksibentsoaatista ja etanoliamiinista 5 esimerkin 9 osan (a) menetelmän mukaan. Siten saadun tuotteen sulamispiste oli 148-150°C.

b) 4, 5-dihvdro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsoli [_IX; R^ 1 , R2' , R3'=H, R^ = 3-Cl, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin antamalla N-(2-hydroksietyyli)-2-kloori-4- 10 hydroksibentsamidin reagoida tionyylikloridin kanssa esimerkin 9 kohdan (a) menetelmän mukaan. Tuote saatiin hydrokloridi-suolana, sp. 153-155°C.

c) 5- [7- L2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksiD -heptyylQ -3-metyyli-isoksatsoli ; R=CH^, R^ ,

15 R2, R^ ja R4=H, R5=2-C1, X = 0, n=7, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 9 kohta c) ja 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksi-fenyyli)oksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja se saatiin värittömänä kiinteänä aineena, sp. 120-120,5°C

20 uudelleenkiteytettynä metanolista ja puhdistettuna kromatogra-fialla.

Esimerkki 14 a) 5-(6-bromiheksyyli)-3-metyyli-isoksatso1i [viII; R= CH^, n=6, Hal=Brl valmistettiin 1,5-dibromipentaanista ja 3,5- 25 dimetyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (c) menetelmän mukaan ja saatiin keltaisena öljynä 46 % saannolla.

b) 5- \ 6- ^4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi3 hek-syyli} -3-metyyli-isoksatsoli |l; R=CH^, R., , R2, R3 , R* ja R =H, X=0, n=6, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin antamalla

D

30 5-(6-bromiheksyyli)-3-metyyli-isoksatsolin reagoida 4,5- dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)oksatsolin (vapaa emäs, sp. 200-202°C) kanssa esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittömänä aineena, sp. 88°C kiteytettynä uudelleen hek-saanista.

Il 29 81 348

Esimerkki 15 a) 5- (5-bromipentyyli) -3-metyyli-isoksatsoli [.VI11 ; R=CH^, n = 5, Hal=Br ]] valmistettiin 1 ,4-dibromibutaanista ja 3,5-dimetyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (c) menetel-5 män mukaan ja saatiin öljynä 52 % saannolla.

b) 5- {5- t.2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsoli) fenoksij -pentyylij -3-metyyli-isoksatsoli [i; R^CH^ # R^ , R2, P3 3a R4 = H, Rg=2-Cl, X=0, n=5, oksatsoli 4-asemassa]valmistettiin 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolista ja 4,5-dihydro-10 2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 13b) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittömänä aineena sp. 102-104°C kiteytettynä uudelleen isopropyyli-alkoholista.

Esimerkki 16 15 5- ^ 6- f2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]- heksyyli 3*-3-metyyli-isoksatsoli [i; R=CH3, R1 , R2' R3 ja R4=H R5 = 2-Cl, X = 0, n=6, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 5— (6 — bromiheksyyli)-3-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 14a) ja 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 20 13b) ja saatiin värittömänä aineena, sp. 64,5-65,5°C kitey tettynä uudelleen eetteri/pentaanista.

Esimerkki 17 ί ( a) 3,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-4-metyyli- j oksatsoli jlX; R^^CH^» R2 ' ja R3,:=H' R^ = 3-C1, OH 4-asemassa3 25 valmistettiin metyyli-3-kloori-4-hydroksibentsoaatista ja 2- aminopropanolista ja syklisoimalla saatu N-(2-hydroksipropyy1i)- 4-hydroksibentsamidi tionyylikloridilla esimerkin 9 osien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 60 % saannolla värittömänä aineena, sp. 176-178°C kiteytettynä uudelleen asetonista.

3 0 b) 5- {7- [^2-kloori-4-(4-, 5-dihydro-4-metyyli-2-oksatso- lyyli)-fenoksij heptyyli*] -3-metyyli-isoksatsoli ; R ja R ^ = CH^, R2, ja R4=H, R^=2-Cl, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 3,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-4-metyyli-oksatsolista ja 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksat-35 solista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 30 81 348 69 % saannolla värittömänä aineena, sp. 80-82°C kiteytettynä uudelleen ensinnä sykloheksaanista ja sitten tert-butyvli-metyylieetteristä.

Esimerkki 18 5 a) 5-(8-bromioksyyli)-3-metyyli-isoksatsoli ^VIII; R=CH^, n=8, Hal=Br} valmistettiin 1 ,7-dibromiheptaanista ja 3.5- dimetyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (c) menetelmän mukaan ja saatiin 52 % saannolla keltaisena öljynä.

r Γ b) 5- l ¢3 ~ L4-(4/5-dihydro-2-oksac.solyyii) renoksij pk - 10 tyyli} -3 -mebyyli-isoksatsoli £l; R=CH,, R1 , R„ , R , K ja J Ί z 3 4 R^=H, X=0, n = 8, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 5-(8-bromioktyyli)-3-metyyli-isoksatsolista ja 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)oksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittömänä aineena, sp. 73,5-15 74,5°C kiteytettynä uudelleen pentaanista.

Esimerkki 19 a) 4,5-dihydro-2-(3-fluori-4-hydroksi£enyyli)oksatsoli [jtX; R1 ' , R^' ja R^ ' =H, R^=3-F, oksatsoli 4-asemassaJ| valmistettiin antamalla metyyli-3-fluori-4-hydroksibentsoaatin 20 reagoida etanoliamiinin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(2-hydroksietyyli)-3-fluori-4-hydroKsibencsamidia fiouyy1lklori-dilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan 3a C') saatiin 41 % saannolla värittömänä aineena, sp. 20 i — 203 c kiteytettynä uudelleen tetrahydrofuraanista.

2 5 b) 5- [ l~ E 4-(4,5-dihydro-2-oksatsoli)-2-fluorifenoksi]- heptyyliJ -3-metyyli-isoksatsoli [i; R=CH3, R^, R^, R^ ja R^= H, R^=2-F, X = 0, n = 7, oksatsoli 4-asemassa} valmistettiin 4.5- dihydro-2~ ( 3-f luori-4-hydroksif enyyii) -4-oksa tsolis ca 3a 5-(7-bromiheptyyli)3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 koh- 30 dan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 55 % saannolla värittömänä aineena, sp. 83-84°C kiteytettynä uudelleen ensinnä me-Cdfio±isLa ja sitten ter u-buuyyii-mecyylieerceriscä.

Il si 81348

Esimerkki 20 5-{ 5- L4-(4,5-dihydro-2-oksatsoli) -2-fluorifenoksi*! -pentyylil -3-metyyli-isoksatsoli jj; R=CH3, R1, R2, R3 ja R^=H, Rg=2-F, X=0, n=5, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin 5 4,5-dihydro~2-(3-fluori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 19a) ja 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatso-lista (esimerkki 15a) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 51 % saannolla värittömän aineena, sp. 95-96°C kiteytettynä uudelleen tert-butyyli-metyylieetteristä.

10 Esimerkki 21 a) 5-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-isoksatsoli jVlII; R=CH3, n=4, Hal=Br]valmistettiin 1,3-dibromipropaanista ja 3,5-dimetyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (c) menetelmän mukaan ja saatiin 54 % saannolla keltaisena öljynä kromatogra-15 foimisen jälkeen silikageelillä.

b) 5- f 4- 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksil - butyyli3 -3-metyyli-isoksatsoli £l; R=CH3, R^ , R2, R3, R4 ja R,_=H, X = 0, n = 4, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 5-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-isoksatsolista ja 4,5-dihydro-2-(4- 20 hydroksifenyyli)oksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 75 % saannolla värittömänä aineena, sp. 93-94°C kiteytettynä uudelleen isopropyyliasetaatista.

Esimerkki 22 5- {8- [2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksil-25 oktyyli3 “3-metyyli-isoksatsoli jl; R=CH3, R1, R2, R3 ja R4=H, R^=2-Cl, X=0, n=8, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 13b) ja 5-(8-bromioktyyli)-3-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 18a) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saa-30 tiin värittömänä aineena, sp. 63-64°C kiteytettynä uudelleen eetteristä.

32 81 348

Esimerkki 23 5- {7- ]~. 4-(4,5-dihydro-5-hydroksimetyyli-2-oksatsolyy-li (fenoksi]-heptyyli] -3-metyyli-isoksatsoli [i; R=CH3, , R 2' R4 ja- R^~H, R3=CH20H, X=0, τ\ = Ί, oksatsoli 4-asemassaJ 5 valmistettiin 5- £7-(4-syanofenoksi) -heptyyli -3-metyyli-isoksatsolin etyyli-iminoesteri-hydrokloridista ja 3-amino- 1,2-propaanidiolista esimerkin 1 kohdan (c) menetelmän mukaan ja saatiin noin 60 % saannolla värittömänä aineena, sp. 7 5 — 76'“'C kiteytettynä uudelleen ensinnä isopropyyiiasetaatista ja si'.

10 ten asetonitriilistä.

Esimerkki 24 5- f4- H2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksij-butyylij -3-metyyli-isoksatsoli [i; R^CH^, R^, R^, R^ ja R^=H, R^=2-Cl, X=0, n = 4, oksatsoli 4-asemassa^ valmistettiin 4,5-15 dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 13b) ja 5-(4-bromibutyyli)-3-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 21a) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 69 % saannolla värittömänä aineena, sp. 75-76°C kiteytettynä uudelleen isopropyyliasetaatista.

20 Esimerkki 25 5- f 7- 1.4-(4,5-dihydro-4-hydroksimetyyli-2-oksatsolyy-li(fenyyli] -heptyyli3 -3-metyyli-isoksatsoli jl; R=CH3, R^= CH^OH, R2» , R^ ja R^=H, X-yksinkertainen sidos, n=7, oksatsoli 4-asemassa] valmistettiin 5- |_7-(4-syanolenyyli) -25 heptyyli] -2-metyyli-imidatsolin metyyli-iminoesteri-hydro-kloridista ja 2-amino-1,3-propaanidiolista esimerkin 6 kohdan (g) menetelmän mukaan ja saatiin noin 40 % saannolla vaalean-

A

punaisena aineena, sp. 66-69^0 kiteytettynä uudelleen ensinnä isopropyyiiasetaatista ja pentaanista ja sitten asetonitrii-30 listä.

Esimerkki 26 a) i , 5- c.ihydio-2- \ 3-hydroksiienyyli) oksatsoli · R-j ' , R2 ’ ' R3 -'a R^-d, OH 3-asemassöy valmistettiin antamalla me tyy 1^.’ 3-n^ dreksioentsoaaein leagoida etanoiiamiin Lii Kanssa 35 ja käsittelemänä saatua N- ( 2-h\ drok.siecyyii) · 3-; y öicksi-

II

33 81 348 bentsamidia tionyylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 84 % saannolla värittömänä aineena, sp. 184-185°C.kiteytettynä uudelleen asetoni/tetrahydro-furaani-seoksesta.

5 b) 5- f 7- I,3~ (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksil - heptyylij -3-metyyli-isoksatsoli ^(1; R^CH^, , R2, R^, R^ ja R3=H, X = 0, n = 7, oksatsoli 3-asemassa} valmistettiin 4,5-dihydro-2-(3-hydroksifenyyli)oksatsolista ja 5-(7-bromiheptyy-li)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän 10 mukaan ja saatiin 35 % saannolla värittömänä aineena, sp.

54-55°C kromatografoituna ja kiteytettynä uudelleen eetteri/-heksaanista.

Esimerkki 27

a) 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-4-metyyli-15 oksatsoli IX; R^'=CH2, R2' ja R 1 =H, Rj. = 3-Cl, OH 4-asemassaJ

valmistettiin antamalla metyyli-3-kloori-4-hydroksibentsoaatin reagoida 2-amino-1-propanolin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(1-metyyli-2-hydroksietyyli)-3-kloori-4-hydroksibentsamidia tionyylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien 20 mukaan ja saatiin 69 % saannolla värittömänä aineena, sp. 174-176°C kiteytettynä uudelleen asetonista.

b) 5- {8- j] 2-kloori-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatso-lyyli)-fenoksiJ oktyyli^-3-metyyli-isoksatsoli Cl; R ja R^= CH^, R2, R^ 3a R4~h' R^=2-C1, X=0, n=8, oksatsoli 4-asemassa} 25 valmistettiin antamalla 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksife-nyyli)-4-metyylioksatsolin reagoida 5-(8-bromioktyyli)-3-metyy-li-isoksatsolin (esimerkki 18a) kanssa esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 67 % saannolla vaaleankeltaisena öljynä, sp. alle huoneen lämpötilan.

30 Esimerkki 28 5- {7- _4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi} heptyylij -3-isoksatsolimetanoli-asetaatti £l; R=CH3COOCH2, , R2, R^, R4 ja R,-=H, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa}.

Liuoksen, jossa oli 2,80 g 5-^7-^ 4-(4,5-dihydro-2-oksat-35 solyyli)fenoksij heptyyli^ -3-isoksatsolimetanolia (esimerkki 11) 34 81348 ja 0,82 g etikkahappoanhydridiä pvridiinissä, annettiin seistä yön yli huoneen lämpötilassa, Reaktioseos kaadettiin jääveteen ja muodostunut kiinteä aine otettiin talteen, kuivattiin ja kiteytettiin uudelleen isopropyylialkoholista, jolloin saatiin 5 2,5 g 5-^7- y_4-(4,5-di.hydro-2-oksatsolyyli) fenoksi Ί heptyyli"}- 3-isoksatsolimetanoli-asetaattia, väritön aine, sp. 76—77 C.

Esimerkki 29 a) 3,5-dimetyyli-4-hydroksimetyyli-isoksatsoli

Suspensioon, jossa oli 23,53 g litiumaluminiurmvydrid i 4 1 0 600 ml;ssa eetteriä, lisättiin pisaroittain o4 g 4-karbeiokSj.- 3,5-dimetyyli-isoksatsolia Ί00 ml:ssa eetteriä, sellaisella nopeudella, että tapahtui lievää palautumista. Lisäys päättyi noin kahdessa tunnissa ja seosta sekoitettiin yli yön typpi-atmosfäärissä. Natriumsulfaatin kyllästettyä liuosta iisät-15 tiin pisaroittain typpiatmosfäärissä siihen saakka, kunnes ylimäärä litiumaluminiunhydridiä oli hajonnut. Saatu suspensio suodatettiin ja suodos väkevöitiin öljyksi, joka tislattiin, jolloin saatiin 36,4 g 3 ,5-dimetyyli-4-hydroksimetyyli-isoksat-solia, kp. 130-140°C (0,1 mm).

20 b) 5- f 7- ^.4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) f enoksi! hep tyyli i -3-metyyli-4-isoksatsoiimetanoli jl; R^H^, R^, K_, R : ja R,-=H, R =CH20II, X-0, n=7, oksatsoli i-asemassa^valmistet-tiin 3,5-dimetyyli-4-hydroksimetyy1i-isoksatsolista ja 2-^4-(6-bromiheksyylioksi)fenyyliJ -4,5-dihydroksatsoiista (esi-25 merkki 10c) esimerkin 10 kohdassa (d) kuvatun menetelmän mukaan ja saatiin värittömänä aineena, sp. 95-97^0 kiteytettynä uudelleen asetonitriilistä.

Esimerkki 30 5- [5- t.3-(4 ,S-didtydro^-oksatsolyyli) fenoksij pentyylij 30 -3-metyyli-isoksatsoli ; R^CH^, R^, R2, R^· R^ ja R^=H, X=0, n = 5, oksatsoli 3-asemassaJ valmistettiin 4,5-dihvdro-2-(J-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 26a) ja 5-( 5-br ;<:n· -pentvyii)-3-metyylx-isoksatsolista (esimerkki 15a) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 45 saannolla väri! · 35 töminä neulasina, sp. 6if-67°C kiteytettynä uudelleen isopiop'’''.·' -

II

35 81 348 asetaatti/heksaanista.

Esimerkki 31 a) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)oksatsoli JlX? ', R2' ja R3' = H, R^l-CH^, OH 4-asemassaJvalmistet- 5 tiin antamalla metyyli-4-hydroksi-3-metyylibentsoaatin reagoida etanoliamiinin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(2-hydroksi-etyyli)-4-hydroksi-3-metyylibentsamidia tionvylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 43 % saannolla värittömänä aineena, sp. 190-191°C kiteytettynä 10 uudelleen metanolista.

b) 5- f 7- L4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-metyyli-fenoksij -heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsoli jl; R=CH3, ,

R2, R3 ja Rj- = 2-CH2, X = 0, n = 7, oksatsoli 4-asemassaJ

valmistettiin 4,5-dihydro-2-(4-hydroksi-3-metyylifenyyli)- 15 oksatsolista ja 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 45 % saannolla vaaleanruskeana aineena, sp. 90-92°C kiteytettynä uudelleen ensinnä metanolista ja sitten tert-butyylimetyvlieetteristä.

Esimerkki 32 20 5- {5- i. 2-kloori-4-(4,5-dihydro-4-metyyli-2-oksatso-

Izziii fenoksij -pentyyli^ -3-metyyli-isoksatsoli jj; R ja R^ = CH^, R2, R^ ja R^H, R^=2-Cl, X = 0, n = 5, oksatsoli 4-asemassa^J valmistettiin 3,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)-4-metyylioksatsolista (esimerkki 17a) ja 5-(5-bromipentyyli)-3-25 metyyli-isoksatsolista (esimerkki 15a) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 51 % saannolla värittömänä aineena, sp. 81-83°C kiteytettynä uudelleen tert-butyylimetyylieetteri/-heksaani-seoksesta.

Esimerkki 33 30 5- {7- _4-(4,5-dihydro-4-hydroksimetyyli-2-oksatsolyy- li) fenoksij -heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsoli ; R^H^, R^ = CH2OH, R2, R3, R^ ja R5=H, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin 5- £7-(4-syanofenoksi)heptyyliJ-2-metyyli-isoksatsolin etyyli-iminoesteri-hydrokloridista ja 2-amino-35 1,3-propaanidiolista esimerkin 1 kohdan (c) menetelmän mukaan 36 81348 ja saatiin 73 % saannolla värittömänä aineena, sp. 77-78°C kiteytettynä uudelleen isopropyyliasetaatti/heksaani-seoksesta.

Esimerkki 34 a) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-5-metyylioksatso- 5 ljL JlX; ' f R2 ' R3 ' =CH3 , OH 4-asemassaJ valmistettiin antamalla metyyli-4-hydroksibentsoaatin reagoida 1-amino-2-propanolin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(2-hydroksipro-pyyli)-4-hydroksibentsamidia tionyylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 29 % saannol1 i 10 värittömänä aineena, sp. 207-209°C kiteytettynä uudelleen asetoni triili/tetrahydrofuraaniseoksesta.

b) 5- {7- L4-(4,5-dihydro-5-metyyli-2-oksatsolyyli)-fenoksij heptyylij -3-metyyli-isoksatsoli [i; R ja R^ = CH^, R^, R2/ ja R^=H, X = 0, n=7, oksatsoli 4-asemassa] valmistet- 15 tiin 4,5-aihydro-2-(4-hydroksifenyyli)-5-metyylioksatsolista ja 5-(7-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittömänä aineena, sp. 81-82°c kiteytettynä uudelleen asetonitriilistä.

Esimerkki 35 20 4-kloorimetyyli-5- f 7- L4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)- -i r fenoksij -heptyylij -3-metyyli-isoksatsoli Jl; R=CH^, R^, R2, R3 ja R^=H, R^C^Cl, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa3·

Liuokseen, jossa oli 2,1 ml tionyylikloridia 5,0 ml:ssa metyleenidikloridia jäähdytettynä jäähauteella, lisättiin 30 25 minuutissa suspensio, jossa oli 5 g 5-^7- £_4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksij heptyyli^J -3-metyyli-4-isoksatsoli-metanolia (esimerkki 29b) 20 ml:ssa metyleenidikloridia. Reak-tioseosta sekoitettiin OKOissa 2 tuntia ja sitten huoneen lämpötilassa 3 tuntia. Sitten liuotin poistettiin tyhjössä ja jään-30 nöstä sekoitettiin eetterin kanssa. Kiinteä tuote otettiin talteen ja kiteytettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin 4,5 g i-kioorimetyyii-5- £ 7- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksij-heptyylij -3-metyyli-isoksatsolia monohydrokloridisuolana ruskeana aineena, sp. 103-1ö4~C.

Il 37 81 348

Esimerkki 36 5- ;_7- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) fenoksij hep-tyyli3 -3-metyyli-4- (1 -pyrrolidyylimetyyli) isoksatsoli £l; R=CH3, R1, R2, R^ ja R5=H, R^=1-pyrrolidyylimetyyli, X=0, n = 7, 5 oksatsoli 4-asemassaJ .

Liuosta, jossa oli 2,8 g 4-kloorimetyyli-5- £7- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksiJ heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsolia (esimerkki 35) ja 1,3 g pyrrolidiinia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia, kuumennettiin höyryhauteella 6 tuntia 10 ja sitten pidettiin yli yön huoneen lämpötilassa. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen ja tehtiin emäksiseksi natriumbikarbonaattiliuoksella. Eronnut kiinteä tuote otettiin talteen ja kuivattiin,jolloin saatiin 1,3 g 5- £4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksiJ -heptyyli^ -3- 15 metyyli-4-(1-pyrrolidyylimetyyli)isoksatsolia, sp. 98-99°C.

Korvaamalla pyrrolidiini edellä olevassa esimerkissä molaarisella ekvivalentilla määrällä ammoniakkia, etyyliamiinia, dimetyyliamiinia, piperidiiniä tai morfoliinia on odotettavissa, että voidaan saada vastaavasti 4-aminometyyli-5- [7-14-20 (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksij -heptyyli^ -3- metyyli- isoksatsoli; 5- £ 7- £4- (4,5-dihydro-2- oksatsolyyli) f enoksi]] -heptyyli^ -4-etyyliaminometyyli-3-metyy1i-isoksatsoli; 5- £ 7-£ 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksij heptyyli^ -4-dime-tyyliaminometyyli-3-metyyli-isoksatsoli; 5- £7- £4-(4,5-di-25 hydro-2-oksatsolyyli)fenoksij heptyyli} -3-metyyli-4-(1- piperidyylimetyyli)isoksatsoli; tai 5- i7- L« - (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi ]] heptyyli^ -3-metyyli-4-(4-morfolinyy-limetyyli)isoksatsoli.

On edelleen odotettavissa, että 4-amino-metyyli-5-30 £7- £ 4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)f enoksi]] heptyylij -3- metyyli-isoksatsoli voi reagoida asetyylikloridin kanssa vastaavan 4-asetyyliamino-yhdisteen muodostamiseksi.

38 81 348

Esimerkki 37 3- '.5- L2-kloori-4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi]-pentyyli^ -5-metyyli-isoksatsoli jil; , R2 ja R3=H, R5=2-C1, Rg=CH3, n = 5, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 3-(5-bromipen-5 tyyli)-5-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 7f) ja 4,5-dihydro-2-(3-kloori-4-hydroksifenyyli)oksatsolista (esimerkki 13b) esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 62 % saannolla värittömänä aineena, sp. 102-103°C kiteytettynä uudelleen meia-nolista.

10 Esimerkki 38 a) 4_j_ 5-dihydro-2- (4-hydroksi-2-metyy li f enyyli) oksatsr l_i jjX; R^1, R^' ja R^'=H, Rj. = 2-CH3, OH 4-asemassa]valmistettiin antamalla metyyli-4-hydroksi-2-metyylibentsoaatin reagoida eta-noliamiinin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(2-hydroksietyv- 15 li)-4-hydroksi-2-metyylibentsamidia tionyylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 34 % saannolla, sp. 147-149°c kiteytettynä uudelleen ensinnä aseto-nitriilistä ja sitten metanolista.

b) 5- f 7- [_4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-3-metyyli-20 f enoksi 3 -heptyyli-^ -3-metyyli-isoksatsoli Jl; R=CH3 , R^ , R2, R^ ja R^-H, R^=3-CH2# X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassa3 valmistettiin 4,5-dihydro-2- (4~hydroks.i-2-metyylifenyyli) -oksatsolista ja 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin 27 % saan-25 nolla värittömänä aineena, sp. 58-59°C kiteytettynä uudelleen isopropyyliasetäätti/heksaani-seoksesta.

Esimerkki 39 5- {7- _4-(5-kloorimetyyli-4,5-dihydro-?-oksatsolyy111 -fenoksij -heptyyli"\ -3-metyyli-isoksatsoli 6 ; R=CH3, R1, R2, 30 R^ ja R^H, R3=CH2C1, X=0, n = 7, oksatsoli 4-asemassa3valmistettiin 5- ^7- f4-(4,5-dihydro-5-hydroksimetyyli-2-oksatsolvvli)-fenoksi3 heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsolista (esimerkki 23) -*a tionyvlikloridista esimerkin 35 menetelmän mukaan ja saatiin ruskeana kiinteänä aineena, sp. 107-109°C kiteytettynä uudel-35 leen etyyliasetaatista.

Il 39 81 348

Esimerkki 40 5- f 7- L4-(4,5-dihydro-5-rnetoksimetyyli-2-oksatso-lyyli)fenoksij -heptyylil -3-metyyli-isoksatsoli jj; R= CH3, R1, R2, R4 ja R5=H, R3=CH2OCH3, X = 0, n=7 3 5 Sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1,08 g natrium- hydridiä (60 % mineraaliöljyssä) 50 ml:ssa kuivaa tetrahydro-furaania, lisättiin 33 minuutissa liuos, jossa oli 6,6 g 5- £7- ^4-(4,5-dihydro-5-hydroksimetyyli-2-oksatsolyyli)-fenoksiJ heptyyli^ -3-metyvli-isoksatsolia (esimerkki 23).

10 Seosta kuumennettiin lievästi paluujäähdyttäen yksi tunti, sitten jäähdytettiin huoneen lämpötilaan ja lisättiin 15 minuutissa 4,30 g metyylijodidia 25 ml:ssa kuivaa tetrahydrofu-raania. Reaktioseosta sekoitettiin yli yön huoneen lämpötilassa, sitten suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös pes-15 tiin n-pentaanilla ja liuotettiin etyyliasetaattiin ja liukeneva osa eroitettiin (6,31 g, sp. 53-55°C). Viimeksimainittu kiteytettiin uudelleen heksaanista, jolloin saatiin 5,1 g 5- £7- £4-(4,5-dihydro-5-metoksimetyyli-2-oksatsolyyli)fenoksi J heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsolia, sp. 60-61°C.

20 Esimerkki 41 a) 4,5-dihydro-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)oksatsoli [iX; R1 1 , R2' , R3'=H, Rj. = 3-OCH3, OH 4-asemassaJ valmistettiin antamalla metyyli-4-hvdroksi-3-metoksibentsoaatin reagoida etanoliamiinin kanssa ja käsittelemällä saatua N-(2-hydroksi- 25 etyyli)-4-hydroksi-3-metoksibentsamidia tionyylikloridilla esimerkin 9 kohtien (a) ja (b) menetelmien mukaan ja saatiin 48 % saannolla värittömänä aineena, sp. 184-185°C kiteytettynä uudelleen metanolista.

b) 5- f 5- L.4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-metoksi-30 fenoksi Q- heptyyli ^ -3-metyyli-isoksatsoli ; R=CH3, R^, R2' R3 3a R4=^' R^=2-OCH3, X=0, n=7, oksatsoli 4-asemassaJ valmistettiin 4,5-dihydro-2-(4-hydroksi-3-metoksifenyyli)-oksatsolista ja 5-(7-bromiheptyyli)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittömi-35 nä kiteinä, sp. 71-73°C kiteytettynä uudelleen heKsaani/iso- 81 348 propyyliasetaatti-seoksesta.

Esimerkki 4 2 5- f 5- 1.4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyyli) -2-metoksi-fenoksij pentyyli] -3-metyyli-isoksatsoli jl; R^CH^, , R2>

5 ja R^=H/ Rg=2-OCH3, X = 0, n = 5, oksatsoli 4-asemassaJ

valmistettiin 4,5-dihvdro-2-(4-hydroksi~3-metoksifenyyli)-oksatsolista (esimerkki 41a) ja 5-(5-bromipentyyli)-3-metyyli-isoksatsolista esimerkin 9 kohdan (d) menetelmän mukaan ja saatiin värittämänä aineena, sp. 97-99°C kiteytettynä uudel-10 leen isopropyyliasetaatista.

On odotettavissa, että suoritettaessa esimerkin 9 mukaisia menetelmiä, mutta korvaamalla metyyli-4-hydroksibentso-aatti tämän esimerkin kohdassa (a) molaarisella ekvivalentilla määrällä metyyli-3-nitro-4-hydroksibentsoaattia, metyyli-3-15 metyylitio-4-hydroksibentsoaattia tai metyyli-3-trifluorime-tyyli-4-hydroksibentsoaattia voidaan saada vastaavasti 5- £ 7-jjl-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyl i) - 2-nitrof enoksi]} heptyyli^ “3-metyyli-isoksatsoli jj; R=CH3, R1, R2/ R^ ja R4=H, R^=2-N02/ X = 0, n~7, oksatsoli 4-asemass^; 5- £ 7- ^4-(4,5-dihydro-2-20 oksatsolyyli)-2-metyyli-tiofenoksi^ heptyyli"] -3-metyyli-isoksatsoli ji; R=CH 3, R^ , R2, R-, ja R4=H, R^ = 2-SCH^, X-0, n = 7, oksatsoli 4-asemassa~] ; tai 5- p- p -(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-2-trifluorimetvylifenoksij heptyyli^ -3-metyyli-isoksatsoli jl; R^CH^, R1 , R^, R3 ja R4=H, R5=2-CF3, X = 0, n·--25 7, oksatsoli 4-asemassa].

Keksinnön mukaisten yhdisteiden biologinen tutkimus on osoittanut niillä olevan viruksenvastaista aktiviteettia.

Ne ovat käyttökelpoisia estettäessä viruksen kasvu in vitro samoin kuin eläimissä. Keksinnön mukaisten yhdisteiden in vitro 30 kokeet picornaviruksia vastaan osoittivat, että viruskasvu estettiin pienimmällä estoväkevyydellä (MIC) alueella noin 0,003- 1,5 mikrogrammaa millilitraa kohti.

MIC-arvot määrättiin standardilla plakkien väbenemisko-keella seuraavasti: HeLa (Ohio) solut monokerroksina infektolcv. n 35 viruksen^äk.evvydellä, joka antoi noin RO läpällä monokerrosta /ohi :i

II

41 81348 viruskontrollissa (mitään lääkettä ei läsnä). Tutkittava yhdiste laimennettiin sarjana (juoksevasti ja lisättiin sekä infektion kuluessa että agar-väliainepäällysteeseen. MIC määrättiin yhdisteen väkevyydeksi, joka vähensi plakkien lukumäärää 50 %:lla 5 verrattuna lääkkeellä käsittelemättömään viruskontrolliin.

Edullisen yhdisteen 5 - ^7 —/ 4 —(4,5-dihydro-2-oksatso-lyyli) fenoksiT7 -heptyyli^· -3-metyyli-isoksatsolin laajat kokeet osoittivat in vitro aktiviteettia erilaisia picornaviruksia vastaan, mukaanluettuna rhinoviruksien ja enteroviruksien lukui-10 sat kannat, samoin kuin in vivo aktiviteettia poliovirus-infektioita vastaan hiiressä.

In vivo tutkimuksissa valkoisia sveitsiläisiä hiiriä painaen keskimäärin 20 g infektoitiin 2 LD,_q- annoksella poliovirusta, tyyppi 2, MEF-kanta, injektoimalla 0,03 ml virusta 15 (540 pfu) vasempaan aivopuoliskoon. Hiirille annettiin tutkit tavaa yhdistettä mahansisäisesti suspensiona traganttikumissa yksi tunti ennen infektiota, 6 tuntia infektion jälkeen ja sitten b.i.d. kaikkiaan 10 päivänä. Kokeeseen sisältyi kontrol-lihiiret, joita lääkittiin ilman tehoainetta. Kaikki hiiret 20 tarkastettiin kahdesti päivässä kuolemantapausten toteamiseksi. Koe päättyi 14 päivää infektion jälkeen.

Seuraavat taulukot kuvaavat tuloksia, jotka saatiin keksinnön mukaisilla yhdisteillä 42 81 348 cm cm m

CM r-l O O O

cm — f- — f— e— e— e— -.e- -v.

ozozzzzzzozc Γ'' O' rl

r—< i—I i—I O O

CM — F- — E— E— E— e— E— E— -E- - ozozzzzzzozo O' oo ό <r C^j >—i •-E— — E—· F—1 E—1 E—* E— E—· E—1 E—· E—

OZOZZZZZZZZZ

fj 05 p M m U) r-j ro oc TO' 5 ^ o c o o σ >.r-( r—l E-1 - - E-1 E—< E—1 F—1 C-' f— E~ 'rr ^-4 'P Zt Z) r-*· V.· At* C—r rt p

"j-rH CO <T CM M3 O COCSIO

-3 -C fvjCr-ioOOOi—rO-TO—lO

I, Ph

OOOOOOOO-^OOO

« m

C CQ ° ^ <ni O

h Z - H — e— E— E— E— E— E— - E- -

0 i—iZrnZZZZZZCZC

u

H

CU VJ3

O -)C LPl \0 r-H

r3 * E—· —' E—1 E—· E—' E—1 E—1 E—1 '-»E-1 ^

π —‘Z-iZZZZZZOZO

P

-4-1

H 'H

O 1 uo n cm

n M o «T (N cm O O O

v ‘H = O O o O o o Ή U '‘'•-'F-‘'nE-‘E-i*'E_‘E— —•f-1··'» 3 5 w oozozzozzozo ^

rH > P

P Λ CO

ra ^ -H

El ' MP T3 E o i—· C I—( m ia

Z O O <-< O CJO >H

5P H '--'H^e-e-e-hhmE-^ 3. ω oozozzzzzczo c W g) •P c

CU -H

o ω i ta

M^O MOfO CMUO uo M

Σ 3 ^ _ O O n o c —. <r p P T? r_ O ® _ O OO O O 6 •3 . ., ; C -* — t- . , r.« f., . , «·„ . , e .

P > I o- o O Z O Z Z O O Z O Z o’ G

' ! o I 3 :0

G -P P

>| a: pc

1' f -P -H

CjcOoroo m oo 44 “> h| M —< i— c O cm v£) OnOcmoOvTOicnP^ i—tl—lOOi-Hr-lr-HOOOOOOOGd) 0 "" * * *-» «>44 —4 —4, —4 «4. 4^ ^ .4 P 4^4 CM OOOOi—«OOOOCO O- , *H Ή QJ 0) I j * o * * I *"* r-ι I ® 00 »j- CT, * • —* I O O ** ·*ν ^ ^ r—s I o I -- -4 c-> i— E— E— — H —~

|CP|OOZOZZOOZOZO

• H

*' ' ···. · ^ 0) I «J OC -* * O J2 -g Ί O J S-x 'w' * Nw·· ~ 4 c~. mJ ur,

p*·^ p—^ ι-H

II

43 81 348

Taulukko II

In vitro MIC (uft/ml)

Esimerkki no Polio 11 Rhinovirus 2 16 0,02 0,012 5 17(b) 0,4 0,06 18(b) 0,02 0,16 19(b) 0,03 0,04 20 0,01 0,01 21(b) 0,5 0,5 1° 22 1,1* <0,4* 23 NA** 2,9* 24 0,55 0,02 25 NA** 2,1* 26(b) NA** 0,9* 15 27(b) >0,2 0,02 28 0,007 0,1 29(b) 0,004 0,2 30 >0,2 0,08 31(b) 0,04 0,008 20 32 0,2 <0,01 33 >0,2 0,2 34(b) 0,05 <0,01 35 <0,005 0,2 * yhdistettä läsnä vain päällysteessä 25 ** yhdistettä läsnä vain päällysteessä 44 81 348

Taulukko III

In vivo vastaan Poliovirus-2

Eloonjääneitä 14 päivää _ . ,,, infektion jälkeen

Esimerkki no 5 Ke) 50 mg/kg/ pv - 14/20 ICO mg/kg/ pv - 18/20 v.on f- 1 /20 2 77 mg/kg/ pv - 17/20 kontrolli - 6/20 10 3 100 mg/kg/ dv - 9/20 200 mg/kg/ pv - 12/20 400 mg/kg/ pv - 14/20 kontrolli 6/20 1C 6(g) 50 mg/kg/pv - 5/20 15 100 mg/kg/pV - 17/20 200 mg/kg/pv - 19/20 li l/°0 700 ioc rg/kg/pV · ::/20 kontrolli ” 6/20 20 13(c) 25 mg/kg/pv - 4/19 50 mg/kg/OV - Π/17 1GG mg/kg/pv - 1o/20 kontrolli - 2/17 15(b) 50 mg/kg/pv - 7/20 25 100 mg/kg/pv - 18/20 kontrolli ~ 4/20

II

45 81 348

Viruksenvastaiset koostumukset formuloidaan käyttöä varten valmistamalla laimea liuos tai suspensio farmaseuttisesti hyväksyttävään vesipitoiseen, orgaaniseen tai vesipitoiseen orgaaniseen väliaineeseen parenteraalista 5 annostelua varten injektoimalla laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti, tai nenänsisäisesti tai silmään tarkoitettua käyttöä varten, tai ne valmistetaan tabletti-tai kapselimuotoon käyttäen tavanomaisia lisäaineita suun kautta tapahtuvaa annostelua varten.

Claims

46 81 348

1. Menetelmä virusten vastaisina aineina käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on kaava nr"-OjT„ p __ L N p ^ ^ r6 cr K3 15 jossa R, R^, &2> R3 ja R^ ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu ryhmällä hydroksi, alempi-alkanoyylioksi, alempi alkoksi, kloori tai N=Z, jolloin N=Z on amino, alempi alkanoyyliami-2 0 no, alempi alkyy liamino , di-alempi-alkyy liamino, 1-pyrroli-dinyyli, l-piperidinyyli tai 4-morfolinyyli; sillä edellytyksellä, että R on muu kuin vety; R^ on vety, alempi alkyyli, halogeeni, nitro, alempi alkoksi, alempi alkyylitio tai tri fluorimetyyli;

25 Rg on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli; X on o tai yksinkertainen sxdos; ja n oii KokjrKiiSiuKu .· i ; tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuoian valmistamiseksi, tunnettu siitä, että 30 a) yhdisteen, jolla on kaava R5 κ’ π ti R4 rh\ K S----(/ V υ ^ CN tai 35 47 81348 R5

6 VI 5 annetaan reagoida alemman alkanolin kanssa voimakkaan hapon läsnäollessa ja saatua imino-esteriä kuumennetaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava 10 j*l H2N-C--CH-OH R2 R3 15 jossa R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksi-alkyyli ja R^, R^, R^ ja R^ on kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksialkyyli, vastaavan kaavan I tai II mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, tai b) yhdisteen, jolla on kaava 20 r5 /4-\ Ri Hal-(CH-) -0—// \\ 2 “ \ V N-- ' J— R. VII \ R3 25 jossa Hai on bromi tai jodi ja m = n-1, annetaan reagoida

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tun nettu siitä, että 5-<f7-£4- (4,5-dihydro-2-oksatsolyy-li)fenoksi7heptyyli^-3-metyyli-isoksatsoli valmistetaan antamalla 5-^7“(4-syanofenoksi)-heptyyli^-3-metyyli-isok-satsolin reagoida alemman alkanolin kanssa voimakkaan ha- 10 pon läsnäollessa ja kuumentamalla saatua imino-esteriä 2-hydroksietyyliamiinin kanssa.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 6-£4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)-fenoksi7heksyyli-halogenidin annetaan reagoida 3,5-dimetyy- 15 li-isoksatsolin alkalimetallijohdannaisen kanssa 5-^7-£4-(4,5-dihydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7heptyylij-3-metyyli-isoksatsolin valmistamiseksi.

3-R'-4-R^-5-metyyli-isoksatsolin aikaiimetä1lijohdannaisen kanssa, jossa kaavassa R' on 1-3 hiiliatomia sisältävä al-30 kyyli tai hydroksialkyyli; R|, R^, R^ ja R^ ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksialkyyli, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on O, tai c) yhdisteen, jolla on kaava

35 R'—j-Rl li i 4 %>-<CH2)nHal 48 81 348 annetaan reagoida yhdisteen, jolla on kaava Ri H0—v N-1— r;

4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 5-(6-halogeeniheksyyli)-3-metyyli- 20 isoksatsolin annetaan reagoida 2-(4-hydroksifenyyli)-4,5-dihydro-oksatsolin alkalimetallisuolan kanssa 5-{7-£*4-di-hydro-2-oksatsolyyli)fenoksi7heptyylij-3-metyyli-isokat-solin valmistamiseksi.

5. Välituotteena käyttökelpoinen yhdiste, tun- 25. e t t u siitä, että sillä on kaava VII Hai- (CH2) g-0—(f 'V N-1

30 W/Xjl J

5 Vr/\ Il ix ^ R3 alkalimetallisuolan kanssa, jossa kaavassa Λ' on 1--3 niiiiauo-mia sisältävä alkyyli Lai hydroksiaikyyii, R^, ja 10 ovat kukin vety tai 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli tai hydroksiaikyyii, vastaavan kaavan I mukaisen yhdisteen valmistamiseksi, jossa kaavassa X on o , haluttaessa muutetaan kaavan I tai II mukainen yhdiste, joissa kaavoissa yksi tai useampi R, R^, tai R^ on 15 hydroksiaikyyii, seuraavasti: d) esteröidään mainittu yhdiste vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa yksi tai useampi mainituista radikaaleista on alempi alkanoyylioksialkyyli, e) eetteröidään mainittu yhdiste vastaavan yhdisteen 20 valmistamiseksi, jossa yksi tai useampi mainituista radikaaleista on alempi alkoksialkyyli, f) käsitellään mainittua yhdistettä sellaisella rea-genssilla, joka voi korvata alifaattiset hydroksyyiiryhmät kloorilla, vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa yksi 25 tai useampi mainituista radikaaleista on kloorialkyyli, g) haluttaessa saatetaan siten saatu yftdiste, jossa yksi tai useampi R, , R^ tai R4 on kloorialkyyli, reagoimaan ammoniakin tai amiinin H=Z kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa mainittu radikaali (tai ra- 30 dikaalit) on alkyyli-N=Z, jossa N=Z on amino, alempi alk-yyliamino, di-alempi-alxyyiiamino, l-pyrrolidir.yyli, t-pi-perldmyyIj. tai 4-morfolmyyli, n> haluttaessa siten saadun ynaisteen, jossa yksi tai useampi mainituista radikaaleista on aminoalkyyii, an-35 net.; an rc" y ; . ; alemr. i- .·1ηηηο;/; i:.aiiici. n : ; . . n . . din kanssa vastaavan yhdisteen valmistamiseksi, jossa yksi II 49 81 348 tai useampi mainituista radikaaleista on alempi-alkanoyyli-aminoalkyyli, ja i) haluttaessa muutetaan saatu vapaa emäs farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.

6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen yhdiste, t u n - n e t u u siitä, että se on 2-£4~ (6-bromiheksyylioksi) -fenyyl£7-4,5-dihydro-oksatsoli. 50 81 348