PT79134B - Process for the preparation of (substituted) phenylaliphatic-isoxazoles useful as antiviral agents - Google Patents

Description

Descrição do objecto do invento que |

STERLING DRUG INC., norte-americana, (Estado de Delaware), industrial, com sede em 9θ Park Ave nue, Nova Iorque, Nova Iorque,Estados Unidos da América, pretende obter em Portugal, parai

"PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ISOXAZÓIS (SUBSTITUÍDO) FENIL-ALI FÁTICOS UTILIZÁVEIS COMO AGENTES ANTIVIRAIS"

O presente invento refere-se ao processo para a preparaçSo de novos isoxazóis (substituído) fenil-ali fáticos utilizáveis como agentes antivirosos,

A Patente dos E. U, 4. 268. 678 descreve compostos antivirosamente activos que têm a fórmulas

na qual Ar é fenilo substituído por um ou dois substituintes escolhidos no grupo constituído por halogéneo, alcoxi inferi or, nitro e hidroxi; Y é (CH ) ou 0(CH₉) em que n é um nóΜ XI μ XI

mero inteiro de 1 a 8} e R θ alquilo inferior,

0 presente invento diz respeito a compo_s tos que têm as fórmulas

55.689

Case 4707 Β

II

nas quaist

R, R^_f R^, R^ e R^ são cada um hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono facultativamente substituído por hidroxi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, cloro, ou N=Z, em que N«Z é amino, alcanoilamino inferi or, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1-pi rrolidinilo, l-piperidinilo ou 4-morfolinilo; desde que R não seja hidrogénio;

R^ é hidrogénio, alquilo inferior, halogêneo, nitro, al coxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo;

Rg é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

X é 0 ou uma ligação simples; e n 4 um número inteiro de 3 a 9»

e a seus sais por adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis.

0 presente invento diz também respeito a

- 2

55.689

Case 4707 Β

compostos que têm as fórmulas

pç?!""

III

³T

V-

IV

nas quais são produtos

e n tem os significados atrás indicados, que de transformação microbiana de compostos de Fóx mula I na qual X»0, RaCH^, R^, Rg, e R^»H, e a porção diidro-oxazol está na posição 4 no anel fenileno. Deve observai -se que compostos da Fórmula III são abrangidos pelo âmbito da Fórmula I,

Ag composições para combater vírus compre endem uma quantidade antivirosamente eficaz de um composto de Fórmulas I, II, III.ou IV em mistura com um excipiente ou djL luente apropriado.

Um processo para a preparação de um composto abrangido pelo âmbito das Fórmulas I ou II que têm as fórmulas

- 3 55.689

Case 4707 Β

RL

T

>*

OU

-(OH.)

nas quais R’ á alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos ds carbono, R^, ^R*2» ^R*3 ^{e R}*4 ^s®° ^cat^^{a 11111} hidrogénio, ou alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono} e R^, Rg, X e n têm os significados atrás indicados, compreende a reacçSo de um composto da formula

- 4 55.689

Case *1707 Β

RL

•^Ri

«Lo

(CH,)

CN

V

com um alcanol inferior em presença de um ácido forte, e o quecimento do imino ester resultante com um composto da fór mula

^h2n-g

•CH-OH

^R3

Um processo para a preparaçSo de um com· posto abrangido pelo âmbito da Fórmula I na qual X é 0 que tem a fórmula

- 5 55.689

na qual R* e alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono) ^R,j» R’₂, ^R*3 ^{e R}*4 ^B&° ^caí3a hidrogénio, ou âl quilo ou hidroxialquilo coom 1 a 3 átomos de carbono) e R^ e n têm oe significados atrás indicados, compreende:

(a) a reacção de um composto da fórmula

VII

na qual Hal ó bromo -ou iodo, e m»n-l, com um derivado de me tal alcalino de 3-.R»-4-R»^-.5-metillsoxasolí ou

(b) a reacção de um composto da fórmula

RX(CH₂)_nHal

VIII

- 6 55.689

Case 4707 Β

com um sal de metal alcalino de um composto da fórmula

Um processo para '0 combate aos vírus compreende o contacto do local dos referidos vírus com uma composiçBo que contém uma quantidade antivirosamente eficaz de um composto de Formula X, XI, III ou IV.

0 presente invento diz ainda respeito a produtos intermédios das fórmulas VII e IX atrás indicadas.

Os compostos de Fórmulas I-IV sSo suficientje mente básicos para formar sais por adiçSo de ácido estáveis com ácidos fortes, e os referidos sais estSo abrangidos no âm bito do presente invento. A natureza do sal por adiçffo de áci. do é irrelevante, desde que seja derivado de um ácido cujo aniSo ó essencialmente nSo tóxico para organismos animais. Os exemplos de sais por adiçSo de ácido apropriados incluem cloridrato, bromidrato, sulfato, sulfato ácido, maleato, citrato^ tartarato, metanosulfato, p-toluénosulfonato, ciclo-hexanosul famato, etc.

Nos compostos de acordo com o presente inven

to nos quais R_ ó alquilo inferior, alcóxi inferior ou alquil 5 ~

tio inferior, a porçSo alquilo tem preferivelmente desde um a tó quatro átomos de carbono} e em compostos em que R^ e halogéneo, pode considerar-se qualquer dos quatro halogóneos comuns, flúor, cloro, bromo ou lodo, sendo preferidos flúor e. cloro.

No processo que implica a transformaçSo dos

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Case 4707 B

produtos intermédios de Formulas V e de Formulas X β II, respectivamente, formaçSo do nitrilo num éster imino:

VI nos produtos finais a primeira fase, trans-

efectua-se por meio de tratamento do nitrilo com um alcanol inferior, preferivelmente metanol ou etanol, em presença de um ácido forte. Um processo preferido consiste em saturar uma soluçSo do nitrilo num alcanol inferior com cloreto de hidrogénio líquido a baixa temperatura (θ^θ a -70°C) e deixar a mistura aquecer a pouco e pouco até à temperatura ambiente até a reacçSo ficar completada. Obtém-se o sal cloridrato do éster imino.

A segunda fase é a reacçSo do éster imino com uma hidroxialquilamina da formula HgNCÍR»^ R’₂) ^CH(^R*3) OH, A reacçSo pode ser efectuada por meio de aquecimento dos reagentes conjuntamente a uma temperatura entre cerca de 100° C e 150°C,

Os nitrilos intermédios de Formula V sSo pre parados, por sua vez, fazendo reagir o derivado de metal alca lino de um 3-R-5-metilisoxaBol com um halogeneto da formula:

- 8 55.689

Case 4707 Β

na qual Hal é bromo ou iodo e m»=n-l.

Os compostos de Formula X na qual X é 0 obtêm-se fazendo reagir cianofenol com um di-halogeneto da fórmula Hal-ÍCHgJ^-Hal em presença de uma base.

Os compostos de Fórmula X em que X é uma ligaçSo simples sSo preparados por meio de processos análogos aos descritos na Patente dos E.U. 4. 093. 736 (6 de Junho de 1978) a partir dos compostos cianofenilo apropriados. Por exemplo, a partir de 4-cianobenzaldeído e metil ciclopropil ce tona, e seguindo a reacçSo de sequência A da referida Patente^ obtém-se brometo de 6-(4-cianofenil) hexilo.

Os nitrilos intermédios de Fórmula VI preparam-se fazendo reagir um cianofenol em condições básicas com um composto da fórmula

R

(ClI₂)_nHal

XI

na qual Hal é bromo ou iodo. Os compostos de Fórmula XI, por sua vez, sSo preparados por meio de uma sequência de reacçSo

- 9 55.689

Case 4707 Β

ι

cado pelos processos descritos adiante no Exemplo 7.

Um processo alternativo para a preparaçSo de um composto de Formula I em que X é O compreende a reacçSo de

um composto de Formula VII com um derivado de metal alcalino de um 3-R’-4-R’^-5-metilieoxazol, 0 referido derivado de metal alcalino ê preparado in situ por meio de tratamento do isoxazol com uma base orgânica de metal alcalino em condições anidras. Uma base orgânica de metal alcalino preferida é butl lítio ou o seu complexo com diisopropilamina.

Os produtos intermédios de Fórmula VII podem

ser preparados pelas sequências de reacção indicadas na folha de fluxos seguintez

10

XIX XIII

H2NC(RjR,J)CH(R3)OH | Hidrólise

J SOC1₂

XIV

| ^soci2

IX XV

| Br(CH₂)_mBr J H₂NC(R ^R^CHÍR^OH

VII (Hal-Br)

XVI

11

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Case 4707 Β

Um hidroxibenzoato (XII, Alq»alquilo/inferi or) em presença de uma base reage com um dibrometo de? alquileno para formar um éter bromoalquílico (XIIl), 0 grupo éster é depois hidrolisado, preferivelmente com um ácido forte, pa ra dar o ácido carboxílico correspèndente (XIV). Este é trans formado no seu cloreto ácido (XV) que reage com hidroxietila mina ou um seu derivado alquilado ou hidroxialquilado para dar uma amida da Formula XYI. A amida é depois ciclizada com cloreto de tionilo para dar o produto intermédio de Formula VII (Hal*Br) desejado.

Num processo alternativo, o éster XII é transformado na amida XVII e esta é ciclizada para um diidro. -oxazol fenélico (IX). EterificaçSo com um dibrometo de alquileno dá depois VII (Hal=Br). Se se desejar, o átomo de bromo pode ser substituído por iodo por meio de tratamento com um iodeto metálico num dissolvente inerte.

Um segundo processo alternativo para a preparaçao de um composto de Formula I na qual X é 0 compreende a reacç8o de um composto de Formula VIII com um sal de metal alcalino de um composto de Férmula IX. A reacçao efectua-se por meio de aquecimento dos reagentes num dissolvente inerte em presença de uma base de metal alcalino, por exemplo carbo, nato de potássio, a uma temperatura entre cerca de 5θ° © 150°C. 0 produto intermédio de Formula III prepara-se fazendo reagir um derivado de metal alcalino de um 3-R’-4-R’^-5metilisoxazol com um di-halogeneto de alquileno, Hal-(CH_) Hal, em que m«n-l, numa reacçffo análoga àquela em que um com posto de Férmula VII reage com um 3-R’-4-R^,2₊-5-metilisoxazol,

Os compostos de Férmula I ou II em que um ou mais de R, R.^, R₂, R^ e R^ sffo alquilo inferior substituí do por alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, cloro ou N»Z, sffo preparados a partir dos compostos correspondentes de Fér mula I ou II em que um ou mais dos grupos R atrás mencionados sffo hidroxialquilo.

12 55.689 Case 4707 Β

A esterificação de um composto hidroxjíalqui lo por meio de processos convencionais, por exemplo por meio de reacção com um anidrido ácido ou halogeneto alcanóico inferior, proporciona o derivado alcanoiloxi inferior correspondente. Os grupos alcanoilo inferiores têm preferivelmente desde um até quatro átomos de carbono,

A eterificação de um composto hidroxialquilo por meio de processos convencionais, por exemplo por meio de reacção com um halogeneto de alquilo inferior em presença de uma base forte, proporciona o derivado alcoxi inferior correa pondente, Os grupos alcoxi inferior têm preferivelmente desde um até quatro átomos de carbono.

Um composto hidroxialquilo pode ser transformado num composto cloroalquilo por meio de reacção com um reagente como cloreto de tlonilo ou tricloreto fosforoso, ca paz de substituir grupos hidroxi alifátieos por cloro.

Os compostos cloroalquilo são transformados, por sua vez, em compostos aminoalquilo, por meio de reacção com amoníaco ou uma amina, HN=Z, Preparam-se compostos em que HN»Z é alcanoilamino inferior por melo de acilação dos compostos em que HN»Z é NH^ com um halogeneto ou anidrido de alcanoilo inferior, tendo o alcanoilo inferior, preferivelmente, 1 a 4 átomos de carbono,

0 composto de Formula I em que R é CH^, R^, Rg, R^, R^ e R^ são Η, X Ó 0, n é 7, β a porção di-hidro-oxa zol está na posição 4, foi submetido à acção enzimátlca fermentadora de diversos microrganismos. Dois microrganismos, Aspergillus niger (A^) e Trichothecium roseum (T^) produziram predominantemente produtos de oxidação simples das Formu las III (n»7) β IV (n“7), respeetivamente, sendo as estruturas determinadas por meio de dados de ressonância magnética nuclear. Prevê-se que se possam obter compostos de Fórmulas III e IV em que n“3-6 e 8-9 e/ou R^ não é hidrogénio por meio de oxidação microbiológica análoga dos compostos de Fór

- 13 mula I respectivos

As estruturas dos compostos de acordo com o presente invento foram determinadas pelos modos de síntese, por análise elementar, e por meio de espectros infravermelho e de ressonância magnética nuclear.

Os exemplos que se seguem descrevem o presen te invento de maneira mais completa.

Exemplo 1

a) 4-(6-Bromo-hexiloxi)benzonitrilo /X.J Hal » Br, X * 0,

R^ β H, m β 6, CN na posição 4 /·

Uma mistura de 23,8 g (0,2 moles) de 4-cianofenol, 55,3 (0,4 moles) de carbonato de potássio esmagado, 97,6 g de l,6-dibromo4hexano, 0,5 g de iodeto de sódio e 75θ ml de acetona foi mantida em agitação ao refluxo durante 2 dias. 0 sólido foi separado por filtração e o filtrado concentrado in vacuo. Repartiu-se o resíduo entre água e dicloreto de metileno, e secou-se e concentrou-se a fase orgânica, Destilou-se o resíduo para dar 40 g de 4-(6-bromo-hexiloxi) benzonitrilo, p.f. 15θ-ΐ6θ°ϋ (0,05 mm).

b) -(4-Cianofenoxi)heptil 7-3-metilisoxazol /" V; R’ = I

β CH^, R^ e * Η, X » 0, n « 7, CN na posição 4 /.

A uma suspensão de 301 mg de fio de lítio (pedaços com 6,35 mm (l/4 de polegada) em 10 ml de tetrahidri_ furano em atmosfera de azoto, adicionaram-se 6,72 ml de diisopropilamina e 3,44 ml de estireno, mantendo a temperatura a 25°C. A mistura foi mantida em agitação até todo o lítio estar dissolvido (aproximadamente quatro horas) e em seguida arrefecida até 55°C. Adicionou-se seguidamente 3,5-dimetilisoxazol (4,3 g) em 10 ml de tetrahidrofurano, gota a gota, e a mistura foi mantida em agitação durante 1 hora à temperei

- 14 55.689

Case 4707 B

tura de -55°C. Seguidamente adicionou-se gota a gota »-(6-bromo-hexiloxi)-benzonitrilo (12 g) em 10 ml de tetranidrofurano, ap longo de um período de 1 hora, e deixou-se a mistura aquecer até.a temperatura ambiente e manteve-se em agi tação durante três dias. 0 dissolvente foi separado in vacuo, tratou-se o resíduo com solução de cloreto de amónio a 5 % β extraiu-se com éter. Secaram-se e concentraram-se os extractos éter, e submeteu-se o resíduo a cromatotgrafia líquida de alta pressão com mistura éter-hexano (líl) para obter 3,9 g de 5-/”7-(4-cianofenoxi)-heptil7-3-metilisoxazol, utilizan do directamente na reacção que so segue.

^c? 5- j 7-^.4-(4,5-dlhldro-2-oxazolll) fenoxiíheptil V -3-metilisoxazol /"l; R » CH^, R^» ^R2’ ^R3’ ^R4 ^e “

* Η, X = 0, n a 7» oxazol na posição 47.

Tratou-se uma solução de 3»9 g de 5-/"*7-(4cianofenoxi)-heptil7-3-nietilisoxazol em 10 ml de etanol e 20 ml de éter com cloreto de hidrogénio gasoso à temperatura de -70°C até a solução ficar saturada. Deixou-se depois a solu ção aquecer até à temperatura ambiente, deixou-se repousar durante cerca de 20 horas e separou-se o dissolvente in vacuc. Cristalizou-se o resíduo a partir de etanol-éter para obter 4,2 g do cloridrato de éster imino etílico correspondente.Este foi misturado com 0,84 g de 2-hidroxietilamina e aquecido a 120°C durante aproximadamente três horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e cristalizou-se a partir de acetato de isopropilo. Uma recristalização n partir do mesmo sólido pro porcionou 2,7 g de 5-j 7-/ 4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi7 heptil-3-metilisoxazol, sólido incolor, p.f. 89-9θ°θ·

Tratou-se uma amostra do composto com ácido metanosulifónico em solução de acetato de etilo para obter o sal mono-metanosulfonato. p.f. 134-135°θ·

Exemplo 2

a) 4-(4-Bromobutlloxi)benzonitrilo Hal Br, X = 0,

« H, m = 4, CN na posição 4_7 foi preparado a par- 15 55.689

Case 4707 Β

tir de 4-cianofenol e 1,4-dibromobutano de acordo com o jprocesso do Exemplo 1, parte (a), sendo obtido nm rendimento de 52 % i p.e. 155°C (0,05 mm), p.f. 48-5O°C.

b) 5-^5-( 4-Clanofenoxl) pen ti l)£-3-metilisoxazol /"V; R' a — R^ e R^ = Η, X = 0, n = 5i CN na posição 4 /.

A uma solução de 5,86 g de 3,5-dimetilisoxazol em 120 ml de tetrahidrofurano seco a -70°C em atmosfera de azoto adicionaram-se durante l4 minutos 36 ml de n-butílico (l,7 M em hexano). Agitou-se a mistura à temperatura de -70°C durante 3θ minutos, e em seguida adicionaram-se 15,2 g de 4-(4-bromobutiloxi)benzonitrilo em 40 ml de te trahidrofurano durante um período de 15 minutos. Manteve-se a mistura de reacção em agitação durante 1,5 horas ã temperatura de -70°C e em seguida deixou-se aquecer até à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2,5 horas, A evaporação do dissolvente deu um resíduo que foi tratado com 300 ml de acetato de etilo, 150 ml de solução concentrada de cloreto de sódio e 12 ml de ácido clorídrico. Isolou-se o metarial que era solúvel em acetato de etilo, combinou-se com material proveniente de outra fabricação da mesma escala e submeteu-se a cromatografia líquida de alta pressão com éter-hexa no (lJl) para se*obterem 20 g de 5-/~5-(4-cianofenoxi)pentilJ -3-metilisoxazol na forma de sólido incolor, p.f. 57°^c·

b) 5- Í S-^~4-(Í>.5-Dlhldr.>-2 -oxazolil)fenoxi7-pentilV -3-metilisoxazol /"l, R

CH₃, R₁, K₂, R₃, R₄ e R^

Η, X » 0, n - 5 7 foi preparado por meio de transformação de 5“/"*5”(4-cianofenoxi)-pentil7-3-metilisoxazol no clotfidréi to de éster imino etílico correspondente (p.f. 120-121°C) e reacção deste com 2-hidroximetilamina de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (c). Obteve-se o produto com o rendimento de 68 % na forma de sólido incolor, p.f.87-88°C; sal mono-metanosulfonato. p.f. 124-125°C. Obteve-se a base livre na forma de sólido incolor, p.f. 95-96°C.

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Case 4707 B

Exemplo Ί

1

5- 7-/ 4-(4,5-dihldro-4-metil-2-oxazolil)fenoxl j- heptjJl7-3-metilisoxazol /"*1} R e R^ » CH^, Rg, R^, R^ e R^ ^s = H, X = 0, n = 7, oxazol na posição 4 7 foi preparado a

partir de 5-/”7-(4-clanofenoxi)heptil7-3“^metilizoxazol de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (c), mas substituin do a 2-hidroxietilamina utilizada naquele exemplo por 2-amino-l-propanol racemico. Obteve-se o produto com o rendimento de aproximadamente 65% na forma de sólido incolor, p.f, 72°C quando recristalizado a partir de-acetato de isopropilo.

Exemplo 4

(-)-5-/7-/ 4-(4,5-dildro-4-metll-2~oxazolll)fenoxl7-heptllV-3-metilizoxazol / 1} Re R^CH^, Rg, R^, R^ e Ry»H, X«0, n»7, oxazol na posição 4, levoisómero/ foi preparado a partir de 5-/ 7-(4-cianofenoxi)heptil7-3-metilizoxazol de acordo can o processo do Exemplo 1, parte (c), mas substituindo etanol por metanol na formação do ester imino, e utilizando L-2-ami no-l-propanol em vez de 2-hidroxietilamino, Utilizaram-se condições mais brandas (refluxo em trietilamina) na última fase. Obteve-se o produto com um rendimento de cerca de 507° na forma de sólido incolor, p.f. 71°θ, Ζ°ί_7§^ em etanol) · -31,7⁸·

Exemplo 5

5-{7-/” 4-(4,5-Diidro-4,4-dimetil-2 -oxazo lil)fenoxi/-heptil£-3~metilisoxazol [_ 1} R, R^ e Rg=CH^, R^, R^ e R^aH, X=0,

n«7, oxazol em posição FJ foi preparado a partir de 5~Z 7-(4-cianofenoxi)heptil/-3-metilizoxazol de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (c) mas substituindo a 2-hidroxi-e tilamina utilizada naquele exemplo por 2-amino-2-metil-l-pro panol. Obteve-se o produto com um rendimento de cerca de 65^ na forma de sólido incolor, p.f. 45-46°C quando recristaliza

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Case 4707 Β

E1B1

Ρθ^κτ;-' 4L

do a partir de

n-hexano

Prevê-se também que substituindo a 2-hidroxietilamina no Exemplo 1, parte (c), por uma quantidade equi valente molar de tris(hidroximetil) aminometano / trometamina, (HOCHg)^ CNH_2>-7, ee poderá obter 5-)7-Z~4-(4,5-diidro-4,4-bis-hidroximetil-2-oxazolil)fenoxjL7-heptil^-3-metilisoxazol /“ij R * CH^, e R₂ » ΟΗ,,ΟΗ, R^ e R_? » Η, X « 0, n - 27.

Exemplo 6 a) 4-Cianofenilvinil ciclopropil cetona,

A uma soluçSo de 39»3 g de 4-cianobenzaldef do e 25,2 g de ciclopropil metil cetona em 6θ ml de etanol absoluto adicionaram-se 21 ml de soluçSo de hidróxido de só dio a 20$ durante um período de 25 minutos. Manteve-se a mije tura em agitaçSo durante uma hora à temperatura ambiente, ar refeceu-se até 1°C e adicionaram-se 40 ml de água fria, 0 ma terial sólido foi colhido por filtraçSo e triturado com 450 ml de dicloreto de metileno e 150 ml de água à temperatura ambiente. Extraiu-se a fase aquosa com dicloreto de metileno e secaram-se e concentraram-se as camadas orgânicas combinadas in vacuo, 0 resíduo foi recristalizado a partir de etanol absoluto para se obterem 45,0 g de 4-cianofenilvinil ciclopropil cetona, p.f, 104°C.

b) 4-Cianofeniletil ciclopropil cetona.

Hidrogenou-se uma soluç&o de 11,83 g de 4-cianofenilvinil ciclopropil cetona em 200 ml de etanol abso luto que continha 0,3 g de catalizador paládio a 10$ sobre carbono, com uma pressSo inicial de 3»l6 kg/cm (45 libras por polegada quadrada) durante uma hora. 0 catalizador foi separado por filtraç&o, e o produto foi Isolado do filtrado e recristalizado a partir de metanol para se obterem 8,9 g

- 18 -

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Case 4707 Β

de 4-cianofeniletil ciclopropil cetona, p.f.

c) U-Cianofenilet11 ciclopropil carbinol.

A uma solução de 30,9 g de 4-cianofeniletil ciclopropil cetona em 9θ ^ml de etanol absoluto adicionaram-se 1,48 g de boridrato de sódio, e manteve-se a mistura em agitação à temperatura ambiente durante três horas, 0 produto isolado da reacção ainda continha material de partida que não entrara em reacção, e por isso o material foi redissolvd. do em 9° ml de etanol e tratado jcom 0,7 g de boridrato de só dio adicional durante três horas. 0 produto obtido por evapo ração do dissolvente, trituração do resíduo com dicloreto de metileno e agua, e isolamento do produto a partir da fase or gânica, proporcionou 31,θ g de 4-cianofeniletil ciclopropil carbinol na forma de óleo que cristalizou para um sólido incolor, p.f. 7O-7l°C.

d) 4-(6-Bromo-hex-3-enll)benzonltrilo.

A uma solução de 9,θ 6 de 4-cianofeniletil ciclopropil carbonilo em 140 ml de éter adicionaram-ee 4,24 g de brometo de lítio e 3 ml de 2,4,6-colidina. Arrefeceu-se a mistura para -60°C e adicionaram-se 9,8 g de tribrometo fosforoso durante um período de cinco minutos. Deixou-se a mistura de reacção aquecer ate 0°C, manteve-se a essa temperatura durante duas horas e em seguida deixou-se aquecer até 18°C. Juntou-se colidina (18 ml), e depois de 15 minutos de agitação, despejou-se a mistura em 200 ml de água e 100 ml de éter. Os extractos éter foram lavados com ácido sulfúrico aquoso diluído e água, secos sobre sulfato de magnésio a nidro e concentrados para um volume de 150 ml. Seguidamente juntou-se brometo de zinco (11,6 g) com arrefecimento, e man teve-se a mistura em agitação a temperatura ambiente durante 29 horas. A solução éter foi lavada com água, seca e concentrada para se obterem 12,5 g de 4-(6-bromo~hex-3-enil) benzo nitrilo na forma de óleo amarelo.

- 19 55.689

Case 4707 B

e) 4-(6-Bromo-hexil)benzonitrilo

Hidrogenou-se uma soluçSo de 10,5 g de 4-(6-bromo-hex-3-enil)benzonitrilo em 200 ml de etanol absoluto em presença de 0,25 g de catalisador oxido de platina, 0 isolamento do produto proporcionou 10,4 g de 4-(6-bromo-hexil)benzonitrilo na forma de óleo amarelo que foi destilado á temperatura de 168-17O°C (0,01 mm) para produzir o composto na forma de óleo incolor que solidificou depois de arrefecido.

f) 5-/~~7-(4-Cianofenil)heptil7-3-metili8Qxazol / V$ R *

=» CH^, R_ » ^R5 ~ X=ligaçSo simples, n « 7» CN

na posiçSo 4/ foi preparado a partir de 4-(6-bromo-hexil) benzonitrilo e do derivado de lítio de 3,5-dimetilisoxasol de acordo com o processo do Exemplo 2 (b) 0 produto impuro

foi cromatografado sobre silicato de magnésio (Florisil) utilizando a série dissolvente hexano» éter» metanol para βία! çSo. Éter-hexano 3Ο»7θ e 4O»6O proporcionou o 5”Z 7-(4-ciano-hexil)-heptil7-3-metilisoxazol desejado, obtido na forma de sólido incolor, p.f. 6l°C, quando recristalizado a partir de éter.

g)

5,^7-/ 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)fenil7 heptil^-3»H

»

-metilisoxazol / Ij R X » ligaçSo simples, n ’

CH₃, R_x, R₂, R₃, R₄ e R₅ . 7, CN na posiçSo 4/·

Saturou-se uma suspensSo de 5,08 g de 5-Z~7-(4-ciano-fenil)heptilT-3-metil±soxazol em 35 ml de metanol seco ã temperatura de -5 a 0° com cloreto de hidrogénio gasoso (55 minutos). Manteve-se a mistura fria durante dois dias, em seguida concentrou-se in vacuo à temperatura de 25 a 30°C e manteve-se o resíduo em agitação com 70 ml de éter e arrefeceu-se. Colheu-se o produto e secou-se para se obterem 6,1 g de cloridrato de imino-éster metilico, p. f. ll6°C (decomposição).

- 20 ps

55.689 Case 4707 B

Uma mistura de 3,5 g do cloridrato do imino-éster, 1 ml de trietilamina, 0,67 g de 2-aminoetanel e 15 ml de dicloreto de etileno foi mantida em agitaçSo à tem peratura ambiente durante duas horas, Adicionou-se em segui da mais trietilamina (l ml) e aqueceu-se a mistura em reflu xo durante uma hora. Arrefeceu-se a mistura de reacção, fil trou-se, dilui-se com 5° ml de dicloreto de metileno e lavou-se com água, A camada água foi lavada de novo com clor<j to de metileno, e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de magnésio anidro e concentradas ate secagem, Obtiveram-se assim 2,8 g de 5-^7/~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolilj-fenil/ heptiiy-3-metllisoxazol, solido incolor, p.f, 66-67°C. Recristalização a partir de hexano não provocou modificação do ponto de fusão.

Exemplo 7

a) 3-Hidroximetil-5-metili8oxazol foi preparado a partir de 93»4 g de 5-metilisoxazol-3-carboxilato de metilo e

62,5 g de boridrato de sodio em 1200 ml de álcool t-butílico e 600 ml de metanol. Isolamento do produto e destilação proporcionaram 59,² g de 3-hidroximetil-5-metilisoxazol, p. e, 68-70°C (0,05 mm).

b) 3-Clorometll-5-metllisoxazol.

A uma solução de 119,6 g de 3-hidroximetil-5-metilisoxazol em 600 ml de éter adicionaram-se lentamente 155 ml de cloreto de tionilo em 200 ml de éter ao longo de um período de cinco horas. Concentrou-se a solução até restar um resíduo oleoso que foi destilado para proporcionar 121,2 g de 3-clorometil-5-metilisoxazol, p.e. 7θ-71°θ (11 mm).

c) Acido 5-metil-3-isoxazolpropanoico.

A uma suspensão de 78,5 g de hidreto de so

- 21 *1 -.---- - ,»| rn -Ρ 55.689 Case 4707 Β

dio em 1 litro de tetraidrofurano em atmosfera de azoto, man tida em suspensão, juntaram-se 26l g de malonato de dietilo em porçSes, Quando terminou a libertação de hidrogénio, adicionaram-se 108 g de 3-clorometil-5-metilisoxazol e aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo durante quatro horas.

Uma porção do tetraidrofurano (800 ml) foi separada por destilação e adicionou-se 1 litro de soluçSo de hidróxido de só dio a 5% ã mistura restante que foi depois aquecida em reflu xo durante três horas e deixada em repouso à temperatura ambiente durante três dias. Filtrou-se a mistura de reacçSo e extraíu-se o filtrado com hexano. Acidificou-se a camada aquç sa com ácido clorídrico concentrado e extraíu-se repetidamen te com acetato de etilo. Separou-se o acetato de etilo in vacuo. Adicionaram-se 100 ml de piridina ao resíduo, e aqueceu -se a mistura em refluxo durante três horas ató terminar a libertação de dióxido de carbono. Concentrou-se a mistura in vacuo e acidificou-se o resíduo com ácido clorídrico 6N e ar refeceu-se, 0 sólido que se separou foi colhido e dissolvido em dicloreto de metileno. Separaram-se as camadas e concentrou-se a camada dicloreto de metileno in vacuo. 0 sólido re sidual foi empastado com acetato de isopropilo-hexano para se obterem 75,4 g de ácido 5-metil-3-isoxazolpropanóico, p.

f. 82_84°C.

d) 5-Metll-3-isoxazolpropanoato de metilo.

Uma mistura de 75,4 g de ácido 5-metil-3-isoxazolpropanóico, 150 ml de eterato trifluoreto de boro e 400 ml de etanol foi aquecida em refluxo durante oito horas. Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo. tornou-se a mis tura básica com solução de bicarbonato de sódio e extraiu-se com dicloreto de metileno. Concentraram-se os extractos in vacuo e destilou-se o resíduo a temperatura de 9θ-1θθ°θ (θ,

05 mm) para se obterem 73 S de 5-metil-3-isoxazolpropanoato de metilo que cristalizou num sólido, p.f. 54-55°θ·

- 22 _

55.689

Case 4707 Β

β) 5-Metil-3-(3-hidroxipropilJisoxazol

A uma suspensão de 7,6 g de hidreto de alu mxnio e litio em 250 ral de tetraidrofurano adicionou-se uma solução de 64,9 S 8e 5-metil-3-isox^azolpropanoato de metilo em 100 ml de tetraidrofurano. Manteve-se a mistura de reacção em agitação em refluxo durante três horas, em seguida ar refeceu-se e juntaram-se 15,2 ml de água em 30 ml de tetraidrofurano. Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo. Destilou-se o resíduo para se obterem 44,1 g de 5“ -metil-3-(3-hidroxipropilJisoxazol, p.e. 84-85°C (0,1 mm).

f) 5-Metil-3-(3-bromopropilJisoxazol.

Juntou-se bromo (33,8 gj a uma suepenção de 55,5 g de trifenilfosfina em 400 ml de acetonitrilo. Manteve-se a mistura em agitação durante 30 minutos e concentrou-se in vacuo para separar o dissolvente. Ao resíduo juntaram-se 200 ml de dimetilformamida, e, mantendo em agitação, adicionaram-se 29,8 g de 5-metil-3-(3-hidroxipropil)isoxazol, Seguiu-se uma reacção exotérmica e os materiais sólidos dissolveram-se para formar uma solução côr de laranja que foi despejada em água e extraída com dicloreto de metileno. Concentraram-se os extractos de dicloreto de metileno e destilou-se o resíduo para obter 34,1 g de 5“^me'txl“3—(3-bromopropil) isoxazol, p.e. 115-l25°C (0,05 mm).

g) 3-(4-Carboxibutil)-5-metilisoxazol foi preparado a partir de 5-nietil-3-(3-bromopropil)isoxazol e malonato de

dietilo de acordo com o processo da parte (c) atrás descrito, sendo obtido com urn rendimento de 56/0 na forma de sólido incolor, p.f. 58-6O°C quando recristalizado a partir de tetracloreto de carbono.

h) 3-(Hidroxlpentil)-5-metilisoxazol) foi preparado por redução de 3-(4-carboxibutil)-3-metilisoxazol com hidreto

de alumínio e litio de acordo com o processo da parte (e) a- 23 -

55.689

Case 4707 B

trás descrito, e foi obtido com rendimento de 84% na forma de um óleo, p. e. 115-125°C (0,1 mm).

i) 3-(5~Bromopentil)-5-metilisoxazol foi preperado por meio da reacçSo de 3-(5-hidroxipentil)-5-metilisoxazol com

bromo e trifenilfosfina de acordo com o processo da parte (f) atrás descrito, sendo obtido com um rendimento de 77% na forma de óleo, p.e. 14O-15O°C (0,05 mm).

j)

3-Z 5-(4-Cianofenoxi)pentií7-5-metilisoxazol /VI} » H, R& = CH^, n = 5, CN na posiçSo 4/.

Uma mistura de 5,1 S de 4-cianofenol, 10 g de 3“{5-bromopentil)-6-metilisoxazol, 8 g de carbonato de p<j tássio, 1 g de iodeto de potássio e 75 ml de acetonitrilo foi aquecida em refluxo durante 24 horas. 0 produto foi isolado e destilado, primeiro a 115-2OO°C (0,1 mm) e depois a l6O-19O°C (0,05 mm) para dar um óleo amarelo que cristalizou depois de arrefecido. Recristalização a partir de hexano-óter proporcionou 6,2 g de 3-/ 5”(4-cianofenoxi)-pentil7-5-metilisoxasol, p.f. 6l-62°C.

k) 3-|5-Z~ 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil) fenoxi7pentilJ-5“Hietilisoxazol R-p ^K2» ^R3 ^{e R}5 ^{= R}6 ^{= CH}3> ⁿ » 5,

oxazol na posiçSo 4/·

Uma soluçSo de 6,2 g de 3-/. 5-(4-cianofeno xi)-pentil7-5-metilisoxazol em 15 ml de etanol absoluto e 30 ml de éter foi arrefecida ató -60°C e saturada com cloreto de hidrogénio gasoso durante um período de 45 minutos. Aqueceu-se a mistura de reacçSo até à temperatura ambiente, deixou-se em repouso durante três dias e em seguida concentrou-se in vacuo ató restar um resíduo sólido. Este resíduo foi recristalizado a partir de etanol por meio de adiçSo de eter para dar 9,6 g do cloridrato de imino-óster etílico. Este foi dissolvido em 25 ml de clorofórmio, adicionaram-se 3,5 ml de trietilamina e agitou-se a mistura durante uma hora.

- 24 55.689

Case 4707 Β

Lavou-se a solução com água, secou-se sobre sulfato dejmagné sio e concentrou-se in vacuo. Juntaram-se 1,4 g de 2-hidroxi, etilamina ao óleo residual e aqueceu-se a mistura à temperatura de 115-l20°C durante 1,5 horas. Arrefeceu-se a mistura de reacção e recristalizou-se o produto sólido três vezes a partir de acetato de isopropilo para se obterem 4,4 g de 3- 5-/ 4-(4,5-Li-hidro-2-oxazolil)fenoxi7-pentil -5-metilisoxazol, p.f. 91-92°C.

Exemplo 8

a) 4-(6-bromo-hexiloxi)benzoato de etilo £ XIII1 Alq ss C₂

H₅, = H, m = 6/.

Adicionarain-se 100 g de hidróxido de potás^ sio a uma solução de 232 g de 4-hidroxibenzoato de etilo / XII} Alq » ^c2^H5_7 ^ein !»² litros de dimetilsulfóxido. Agitou-se a mistura durante 5 minutos, adicionaram-se depois 67S g de 1,6-dibromo-hexano, e manteve-se a mistura em agita ção durante quatro horas, produzindo-se então uma reacçSo exotérmica (temp. máx, 46°C). Juntou-se a mistura de reacção a I5OO ml de água e extraíu-se três vezes com 800 ml de ciclo-hexano. Lavou-se a camada ciclo-hexano com 800 ml de água, 200 ml de hidróxido de potássio 2N e 800 ml de solução concentrada de cloreto de sódio, e seguidamente foi filtrada e concentrada in vacuo. 0 resíduo foi triturado com éter para proporcionar 328,1 g de 4-(6-bromo-hexiloxi)benzoato de etilo.

b) Ácido 4-(6-bromo-hexiloxi)benzóico £~XTV; R^ s» H, m -á7.

Adicionou-se a pouco e pouco ácido sulfúrico concentrado (IO36 ml) a 33& ml de água, seguido por 622 g de 4-(6-bromo-hexiloxi)benzoato de etilo. Aqueceu-se a mis tura a 100-110°C durante 35 minutos e em seguida despejou-se em 2,5 kg de gelo mantendo em agitação. A mistura foi tratada com 2520 ml de hidróxido de amónio para levar o pH até

- 25 55.689

Case 4707 Β

6,0, Colheu-se o produto por filtração, lavou-se com água e hexano e secou-se numa estufa para se obterem 452 g de ácido

4- ( 6-bromo-hexiloxi) benzói co.

c)

Cloreto de 4-(6-bromo-hexiloxi)benzoilo XVj R^ » H,

m « 6/,

Uma mistura de 452 g de ácido 4-(6-bromo-hexiloxi)-benzóico e 1000 g de cloreto de tionilo foi manti da em agitação à temperatura ambiente durante aproximadamente 20 horas. Concentrou-se a mistura de reacção in vacuo e separou-se cloreto de tionilo residual por meio de adição re petida de tolueno e concentração in vacuo, 0 produto oleoso que contem cloreto de 4-(6-bromo-hexiloxi)benzoilo (45θ ml) foi utilizado directamente na reacção seguinte.

d) 4-(6-bromo-hexiloxi)-N-(2-hidroxietil)benzamida XVI; Rt, R£, R^ e R₅ = H, m = 6/.

Á uma solução mantida em agitação de 300 ml de 2-hidroxietilamina em 1,2 litros de dimetilformamida a 0°C adicionaram-se gota a gota 450 ml de cloreto de 4-(6-bromo-hexiloxi)-benzoilo em 5θ ml de tolueno ao longo de um período de 3θ minutos₀ Depois de mais 30 minutos de agitação adicionou-se ácido bromídrico a 48% (aproximadamente 200 ml) atá o pH atingir 5-5,5, e diluiu-se a mistura com 1200 ml de água e extraíu-se com acetato de isopropilo (total de 2500 ml). Os extractos foram lavados com água e solução saturada de cloreto de sódio, filtrados e concentrados até um volume de cerca de 1 litro. Arrefeceu-se a mistura e o sólido que se separou foi colhido por filtração e seco a 40°C para se obterem 332,7 g de 4-(6-bromo-hexiloxi)-N-(2_hidrox±etil) benzamida.

e) 2-£ 4-(6-Bromo-hexiloxi)fenil7-4,5-di-hidro-oxazol

/“Vil; Hal » Br, RJ, R|, R^ e R^ - H, m = 6, oxazol na posição 47,

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55.689

Case 4707 Β

A 100 g de 4-(6-bromo-hexiloxi)-N-(2-^idro xietil)-benzamida adicionaram-se gota a gota 112 g (75 ml) de cloreto de tionilo ao longo de um período de 20 minutos. Manteve-se a mistura em agitação durante 45 minutos e em seguida diluiu-se com alguns volumes de éter. Separou-se um produto solido que foi colhido e enxaguado com éter para dar 90 g de 2-/ 4-(6-bromo-hexiloxi)fenil/-4,5-di-hidro-oxazol.

f ) 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/heptil}-3-metilisoxazol / Ij R « CH^, R^_f R₂, R^, R^ e R^ - Η, X = 0, n = 7, oxazol na posição 57.

A uma solução mantida em agitação de 6,0 ml de diisopropilamina em 50 ml de tetraidrofurano a 0°C, adicionaram-se 22 ml de n-butilítio 2,1M em hexano durante um período de 20 minutos. A mistura foi mantida em agitação durante 30 minutos à temperatura de 5°0, em seguida foi arrefe cida até -55°θ, © adicionaram-se gota a gota 4,5 g de 3,5-dimetilisoxazol durante 15 minutos. A pasta resultante foi mantida em agitação durante 30 minutos a -60°C e adicionaram -se a seguir, gota a gota, 12,4 g de 2-/”4-(6-bromo-hexiloxi)fenil7-4,5-di-hidro-oxazol em 35 ml de tetraidrofurano. Depois de completada a adição, agitou-se a mistura durante 1 hora, ao longo da qual a temperatura subiu até -40°C. Deixou -se a mistura de reacção aquecer até à temperatura ambiente, adicionaram-se depois, gota a gota, 75 ml de água, e extraiu -se a mistura com acetato de etilo. Os extractos acetato de etilo foram secos e concentrados in vacuo. e o resíduo foi triturado com éter. A fracção insolúvel em éter (10,5) ©ra constituída essencialmente por 5-£7-Z~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7heptil}-3--metilisoxazol, igual ao produto do Exemplo 1, parte (c).

Exemplo 9

a) N-(2-Hidroxietil)-4-hidroxibenzamida / XVII j R|, R£, R^

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Case 4707 Β

R^ = H, OH na posição bj,

Aqueceu-se uma mistura de 80 g de 4-hidroxibenzoato de metilo e 120 ml de etanolamina á temperatura de 150°C durante 5 horas, tempo durante o qual se separaram por destilação 14,2 ml de metanol. 0 excesso de etanolamina foi separado in vacuo. e o resíduo foi tratado com duas porções de 150 ml de clorofórmio. Separou-se o clorofórmio in vacuo e dissolveu-se o óleo residual em acetona, a partir da qual o produto cristalizou para dar 45,3 g de N-(2-hidroxietil)-4-hidroxibenzamida,

b) 4,5-Di-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol / IX} R£, R£, R^ e R^ = H, OH na posição i7.

Adicionou-se cloreto de tionilo (l60 ml) a 40 g de N-(2-hidroxietil)-4-hidroxibenzamida com libertação de gás. A mistura de reacção foi ultra-sonicada durante 1,75 horas, seguidamente arrefecida e diluída com éter, 0 produto sólido resultante foi colhido por filtração, lavado com éter e seco até ao dia seguinte numa estufa com vácuo a temperatura de 40°C para dar 42,5 g de 4,5-di-hidro-2-(4-hi droxifenil)-oxazol na forma do seu sal cloridrato.

c) 5-(7-Bromo-heptil)-3-metilisoxazol / VIII} R = CH^, n « 7, Hal = Br/.

A uma solução mantida em agitação de 46,1 ml de diisopropilamina em 100 ml de tetraidrofurano a uma temperatura de 0 a 5°C, juntaram-se 126 ml de n-butilítio 2,6M em hexano durante um período de cerca de 20 minutos. Ae refeceu-se a mistura para -50°C, juntaram-se 31,95 S de 3,5 -dimetilisoxazol e agitou-se a mistura durante 30minutos. Esta mistura foi arrefecida para -78°C e juntaram-se 101,6 ml de 1,6-dibromohexano gota a gota. Depois de terminada e_s ta adição, deixou-se a temperatura da mistura de reacção su bir até à temperatura ambiente e manteve-se assim durante

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55.689

Case 4707 Β

cerca de 40 horas.

Juntou-se depois

de cloreto de amónio e extraíu-se a mistura com acetato de _e tilo. Os extractos acetato de etilo foram secos sobre sulfate de magnésio anidro e concentrados in vacuo, Destilou-se o resíduo para separar excesso de dibrometo (p.e. 5θ°θ, 0,5 mm) e suspendeu-se em hexano. Descorou-se a suspensão com carvão de madeira, filtrou-se e arrefeceu-se num frigorífico até ao dia seguinte,, Filtrou-se a mistura e concentrou-se o filtrado in vacuo para dar 57 g de 5-(7-hromo-heptil)-3-metilisoxazol na forma de óleo incolor.

d) 5-)7-/ 4-(4. 5-Di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7heptilV-3-metilIsoxazol / 1} R = CH^, R^, ^RZ| ^{θ R}^ ^{= R}» ^{X =} θ»

η = 7, oxazol na posição

Adicionou-se iodeto de sódio (6,43 g, 0,0 43 m) a uma solução de 9,36 g (0,036 m) de 5-(7-bromo-heptii2 -3-metilisoxazol ern 100 ml de acetonitrilo, e agitou-se a mistura em refluxo durante duas horas e em seguida arrefeceu -se para a temperatura ambiente. Juntaram-se depois carbonato de potássio (ll,8 g, 0,086 m) e 10,12 g (0,043 m) de cloridrato de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol, e aqueceu-se a mistura de reacção em refluxo durante 24 horas. Arrefe_ ceu-se a mistura de reacção, despejou-se em água e extraiu-se com três porções de 75 ml de acetato de etilo. Secaram-se os extractos sobre sulfato de magnésio anidro e concentraram-se in vacuo. 0 resíduo sólido foi recristalizado a partir de acetonitrilo para dar uma primeira colheita constituída por 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol recuperado (1,0 g) e uma segunda colheita constituída pelo produto desjs jado, 5—[7“Z~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/heptilj—3-metilisoxazol, p.f, 85-86°C, igual ao composto obtido no Exemplo 1, parte (c) e Exemplo 8, parte (f), conforme determinado por análise cromatogréfica de camada delgada.

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Case 4707 Β

Exemplo 10

θ) N-(2-Hidroxietil)-4-hidroxibenzamida / XVIII; R|, RJ,, R^

e R^ = H, OH na posição à7.

Num balão de 5 litros com três tubuladuras, equipado com uma armadilha Dean-Stark, agitador mecânico e termómetro introduziram-se 608 g (4,0 moles) de p-hidro xibenzoato de metilo e 488 g (8,0 moles) de 2-aminoetanol, A mistura, depois de agitada e aquecida a Ι35°θ> deu uma solução límpida. Depois de aquecer a mistura durante 2,5 horas à temperatura de 135 a l40°C, colheram-se 114 ml de metanol na armadilha de Dean-Stark₀ Arrefeceu-se a solução para 7θ°θ, momento em que houve algum engrossamento. Tratou-se a solução com 2 litros de ácido clorídrico 2N e deixou-se arrefecer. Formou-se um precipitado branco cristalino e a mistura foi agitada e arrefecida para 0°C para completar a cristalização. Filtrou-se o sólido e secou-se in vacuo à temperatura de Ó5°C ate ao dia seguinte₀ Peso = 634,6 g (87,6$), p.f. 156-157°C_O

b)

4.5-Dl-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol / IX j R|, RJ,, R^ e =3 H, OH na posição i7.

Num balão de 22 litros com três tubuladores introduziram-se 634 g (3,5 moles) deJ3-hidroxiamida da parte (a) e 5,2 litros de acetato de isopropilo. Arrefeceu-se o balão exteriormente num banho com água corrente (lO-15°θ) e adicionaram-se 39θ ml (5,^5 moles) de cloreto de ti onilo â suspensão mantida em suspensão durante 45 minutos. Observou-se alguma libertação de calor, mas a temperatura manteve-se entre 25 e 3θ°θ. Depois de manter em agitação durante 2 horas à. temperatura ambiente, filtrou-se a suspensão e lavou-se o bolo com acetato de isopropilo. Depois de secagem ao ar durante 2 horas, transferiu-se o sólido para um ba_ Ião de 22 litros e dissolveu-se em 1,4 litros de água. Tratou-se a solução com solução saturada de bicarbonato de só- 30 55.689

Case 4707 Β

dio até ficar ligeiramente básica. Formou-se um precipijtado branco pesado durante a adição. Filtrou-se a suspençSo e lavou-se o sólido branco resultante com água fria e secou-se até ao dia seguinte in vacuo à temperatura de 65°θ· Obteve-se um total de 522 g (91,5%) do 4,5-di-hidro-2-( 4-hidroxif e. nil)-oxazol, p.f. 209-2ll°C,

c) 2-/ 4-(6-Bromo-hexiloxi)fenií7-4.5-di-hidro-oxazol

VII; R* R', R* e R„ * H, Hal « Br, m = 6, oxazol na X ** 2^

posição 47,

Uma suspensão mantida em agitação de 163 g (l,0 moles) de 4,5-di-hidro-(4-hidroxifenil)oxazol e 276 g (2,0 moles) de carbonato de potássio esmagado em 75θ ml de acetonitrilo foi aquecida ein refluxo num balão de fundo redondo com 5 litros. Adicionou-se um total de 457,5 ml (3,θ moles) de 1,6-dibromo-hexano, de uma só vez, e proseguiu-se o refluxo durante 1 hora. Filtrou-se a mistura de reacção e lavou-se o bolo de sais orgânicos com 100 ml de acetonitrilo. Evaporou-se o filtrado num evaporador rotativo (temperatura do banho <40°C) e empastou-se o resíduo resultante em 1,6 li tros de hexano e arrefeceu-se até 0°C. 0 sólido branco resul tante foi filtrado e lavado com 5θθ ml de hexano frio, A recuperação foi 263 g (80%) de sólido branco. Empastou-se um total de 535 S de produto impuro em 1,1 litro de éter tert-butil metílico em refluxo. Deixou-se a mistura arrefecer pa ra 3O°C e filtrou-se com sucção. Arrefeceu-se o filtrado para 0°C e o produto cristalizou. Separou-se o sólido por filtração e secou-se para proporcionar 37² g (7°% de recuperação) de 2-/~4-(6-bromo-hexiloxi)fenil7^r-4,5-di-hidro-oxazol, p.f. 79-Sl°C. Também se pode recristalizar o produto impuro a partir de acetonitrilo. Isto separa o excesso de dibromohexano e a maior parte de um subproduto não desejado formado por reacção de 1 mole de dibromo-hexano com 2 moles de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxxfenil)oxazol, designadamente 1,6-bis4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil) fenoxj/hexano, p.f. 174-175°θ depois de isolado e purificado.

- 31

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Case 4707 Β

d) Ir.feO-ÁM -Di-hidro-2-oxazolil) f enoxi7heptilj'-3-jnetilisoxazol /"*!} R = CH^, R^, Rg, R^, R^ e = Η, X β O, n = 7, oxazol na posição 4/«

A uma solução mantida em agitação de 48,6 g (0,48 moles) de diisopropilamina em 5^0 ml de tetraidrofurano (TIF) à temperatura de -5°0 (banho gelo/acetona) juntaram-se 185 ml de n-butilítio 2,6M (0,48 moles) em atmosfera de azoto, A adição completou-se ao fim de 3θ minutos e a solução amarelo pálido foi mantida a uma temperatura compreendida entre -5°C e +5°C durante mais 3° minutos. Substituiuse o banho gelo/acetona por gelo seco/acetona e quando a tem peratura interna atingiu -55°C, juntaram-se 46,6 g (0,48 moles) de 3,5-dimetilisoxazol gota a gota, ao longo de 20 minu tos. Deixou-se esta solução em agitação durante mais 30 a 40 minutos, a uma temperatura de -55°C ou menos₀ Adicionou-se uma solução que continha 135 g (0,4l moles) de 2-/ 4-(6-bromo-hexiloxi)fenil7“4,5-di-hidro-oxazol dissolvidos em 400 ml TIF, gota a gota (por meio de bomba de azoto), ao longo de 35 minutos. Durante a adição, manteve-se a temperatura abaixo de -50°C, regulando cuidadosamente o débito da adição, A suspenção pesada foi mantida em agitação durante mais 1 hora. Retirou-se o banho de gelo seco e temperou-se a reacção por meio de adição de 10 ml de água gota a gota_o Deixou-se a mis tura de reacção aquecer até cerca de 5 a 1O°C e em seguida despejou-se era 1 litro de água e 1 litro de acetato de etilcu Separou-se a camada aquosa e lavou-se a camada orgânica uma vez com água e solução saturada de cloreto de sódio, 0 extracto foi seco sobre sulfato de magnésio e evaporado ató quase secagem em vácuo de água. 0 produto cristalino impuro foi dissolvido em 600 ml de acetonitrilo quente, filtrado por um bloco de "solka floc" e deixado cristalizar à tempera tura ambiente₀ Decorridas duas horas, arrefeceu-se para 10°C o precipitado cristalino pesado e filtrou-se para dar 108 g (76$) de 5-)7-/. 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7heptiiy«3-metilisoxazol, p.f, 97-98°θ, depois de secar durante 24 horas a 60°C_o

- 32 55.689

Case 4707 Β

Uma maneira eficaz de eliminar vestígios do subproduto produzido na parte (c), mantidos até ao produto final, é fazer recristalização a partir de etanol (formação de solução a 5θ°, cristalização a 40°C e colheita a 35° C).

Exemplo 11

5-37-/. 4-(k, 5-Di-hidro-2-oxazolil) fenoxi7heptilF-3-lsoxazolmetanol R^ = Η, n a 2/·

Adicionou-se 5- 7-Z 4-(4,5-Bi-hidro-2-oxa zolil)fenoxi/-heptil -3-metilisoxazol (Exemplo lc) (l g) a cada um de três depósitos de fermentação de 10 litros que continham uma cultura de Aspergillus niger (A^) em meio soja -dextrose. Decorridas 24 horas, cromatografia de camada delgada mostrou transformação essencialmente completa num produ to mais polar_e As infusões de fermentação totais foram extra idas com dois volumes de diclorometano cada um. Estes foram combinados e concentrados in vacuo. 0 concentrado foi lavado com hidroxido de sodio 0,05N e com égua, deixando um material oleoso depois de separado o dissolvente remanescente. Várias cristalizações a partir de acetato de etilo e de acetona proporcionaram 330 mg de 5-{7-Z 4-(4,5-di-hidro-2-oxazo~ lil)fenoxi/heptil}-3-isoxazol-metanol, agulhas incolores, p. f. 122-124°C, A estrutura foi determinada por espectros rmn, iv e uv₀

Exemplo 12

Repetiu-se o processo do Exemplo 11, mas utilizando Trichothecium roseutn (T-p como microrganismo. A partir de 1,5 g de material de partida, obtiveram-se, utili. zando cromatografia de camada delgada sobre gel de sílica preparatória, para purificação, 200 mg decX-)6-/ 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi}hexil7-3-metil-5-isoxazolmetanol

(TV} R^ = Η, n = 7), cristais incolores, p.f. 13²-133°θί ®s- 33 55.689

Case 4707 Β

trutura determinada por espectro de massa e espectro qe rmn

Exemplo 13

a) N-( 2-Hidroxietil) -2-cloro-4-hldroxlbenzamida /""-^VII; RJ

R^, ^R3 ^{= R}5 ^{= 2}“C1, θΗ na posição 47 foi preparado a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo e etanolamina de acordo com o processo do Exemplo 9, parte (a), 0 produto assim obtido teve o p.f, ΐ48-15θ°8.

b) 4χ5 -Di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol £ IX} RJ,

R£, Rj| = H, R^ = 3-C1, oxazol na posiçSo 47 foi preparado por meio de reacção de N-(2-hidroxietil)-2-cloro-4-hidroxibenzamida com cloreto de tionilo segundo o processo do Exemplo 9, parte (a). 0 produto foi obtido na forma do seu sal cloridrato, p.f. 153-155°^c·

C) 5-1.7-Z"² -Cloro-4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7-heptilU

-3-metilisoxasol /**1; R « CH^, R^, R^, R^ ^{e R}4 ⁼

R^ = 2-Cl, X = 0, n = 7, oxazol na posiçSo 4 / foi preparado a partir de 5~( 7-brotno-heptil)-3-rnetilisoxazol (Exemplo 9, parte c) e 4,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxif enil) oxazol sei gundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f, 120-120,5°C quando recristalizado a partir de metanol e depois purificado por cromatografia.

Exeuplo 14

a) 5-(6-Bromo-hexil)-3-netilisoxazol /”V1II; R = CH^,

n = 6, Hal = Br 7 foi preparado a partir de 1,5-dibromopentano e 3,5-dimetilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (c), e foi obtido na forma de um óleo arnarelo com o rendimento de 46

b) 5-j 6-^"4-(4,5-Bi-hidrO-2-oxazolil) fenoxi7hexil5· -3- 34 55.689

Case 4707 Β

-metilisoxazol /“ij R = CH , Rg, R_3> R^ e = H, i!í = O, n = 6, oxazol na posição 4/ foi preparado fazendo reagir 5-(6-bromo-hexil)-3-metilisoxazol e 4,5-di-hidro-2-(4-hidrox_i fenil)oxazol (base livre, p.f. 200-202^{c J}C) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 88°C quando recristalizado a partir de hexano.

Exemplo 15

a) 5-( 5-Bromopentil)-.3-metilisoxazol [_ VIII j R s» CH^, n » J Hal - Br/ foi preparado a partir de 1,4-dibromobutano e

3,5-dimetilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (c), e foi obtido na forma de um óleo com o rendimento de 52$.

2-Cloro-4-( 4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxí/-pentill

-3-metilisoxazol /~I; K » CH^, R^, Rg, R^ e R^ = H, R^ «

se 2-C1, X - 0, n = 5, oxazol na posição 4/ foi preparado a partir de 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol e 4,5-di-hidro. _2_(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 13b) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 102-104°C quando recristalizado a partir de álcool isopropílico.

Exemplo l6

5-£6-2f~2-Cloro-4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil) fenoxij^hexllj -3metilisoxazol / 1} R = CH^, θ R^ » H, R = 2-Cl,

X « 0, n = 6, oxazol na posição 4/ foi preparado a partir de 5-(6-bromo-hexil)-3-metilisoxazol (Exemplo l4a) e 4,5-di-hldro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 13b) segundo o processo do Exemplo 9, parte (b), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f, 64,5-65,5°θ quando recristalizado a partir de óter-pentano.

- 35 55.689

Case 4707 Β

Exemplo 17

a) 3,5-Bi-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-metilisoxazol

/“iXj Rj « CH^, Rj e Rj = H, R₅ = 3-Cl, OH na posiçSo 4/ foi preparado a partir de 3-cloro-4-hidroxibenzoato de metilo e 2-aminopropanol, e a ciclização de N-(2-hidroxipropil)-4hidroxibenzamida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendimento de 60$ na forma de um sólido incolor, p.f, 176-178°C quando recristalizado a partir de acetona.

xi7-heptilJ-3-metilisoxazol £1} R e R^ = CH„, R₂

b) 5-^7-/, 2-Cloro-4-(4,5-di-hidro-4-metil-2-oxazolil)feny, e

R^ - H, R^ « 2-Cl, X = 0, n = 7, oxazol na posiçSo K?

preparado a partir de 3,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-metiloxazol e 5-(7-bromo-heptil)-3-metilisoxazol de a cordo com o processo do Exemplo 9» parte (d), e foi obtido com o rendimento de 69$ na forma de um sólido incolor, p.f, 80-82°C quando recristalizado primeiro a partir de ciclo-hexano e depois a partir de eter terciário-butil metilico.

Exemplo 18

^a) 5-(®-Bromooctil)-3-metilisoxazol /~V1II; R » CH^, n * 8,

Hal = Br/ foi preparado a partir de 1,7-dibromo-heptano e 3,5-dimetilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9» parte (c), e foi obtido com o rendimento de 5²$ na forma de um óleo amarelo.

b) 5-^θ“Ζ 4-(4, 5-Ui-hidro-2-oxazolil) fenoxi_7octilj-3“nietilisoxazol Z íj R - Rj» R2» **3» e R^ ⁼ R» X — θ,

n » 8, oxazol na posiç3o £7 foi preparado a partir de 5-(8-bromooctil)-3-metilisoxazol e 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol segundo o processo do Exemplo 9» parte (d), e foi obtido na fornia de um sólido incolor, p.f. 73,5-74,5°θ

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55«689

Case 4707 Β

quando recristalizado a partir de pentano

Exemplo 19

a) 4,5-Bi-hidro-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxazol / IX}

R|, RJ, e R^ = H, R^ = 3-F, oxazol na posição 4/ foi preparado fazendo reagir 3-fluoro-4-hidroxibenzoato de metilo com etanolamina, e tratando a N-(2-hidroxietil)-3-fluoro-4-hidroxibenzamida com cloreto de tionilo, segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendi, mento de 4l% na forma de um sólido incolor, p.f, 201-203°C, quando recristalizado a partir de tetraidrofurano.

b) 5- ^7-/*“ 4- (4,5-Pi-hidro-2-oxazolil)-2-fíuorofenoxi/-heptil^-3-metilisoxazol /~I} R « CH^, R^, Rp, R^ e = H,

R^ = 2-F, X = 0, n = 7, oxazol na posição 4/ foi prepara

do a partir de 4,5-di-hidro-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxazol e 5-(7-t>romo-heptil)-3-metilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 55% na forma de um sólido incolor, p.f. 83-84°C, quando recristalizado primeiro a partir de metanol e em seguida a par tir de éter terciário-butil metilico.

Exemplo 20

5- ^5-/, 4-(4,5-Bi-hidro-2-oxazolil)-2-.fluorofenoxi/^rpentil^-3-metilisoxazol /~I} R = CH^, R^ Rp, e = H, R^ = 2-F,

X a 0, n = 5, oxazol na posição *7 foi preparado a partir de

4,5-di-hidro-2-(3-fluoro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 19a) e 5-(5“bromopentil)-3-metilisoxazol (Exemplo 15a), segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 51$ na forma de um sólido incolor, p.f. 95-96°C, quando recristalizado a partir de éter terciário-butil metílico.

- 37 55.689

Case 4707 B

Exemplo 21

a) 5-( 4-Bromobutil) -3-tnetilisoxazol £ VIII; R a CH^, n « 4, Hal » Br/ foi preparado a partir de 1,3-dibromopropano e

3,5-dimetilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (c), e foi obtido com o rendimento de ^4% na forma de um óleo amarelo depois de cromatografia sobre gel de sílica.

b) 5--^4-/ 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/butilj-3-metilisoxazol R = CH R^, R₂, R R^ e R = Η, X a 0,

n » 4, oxazol na posiçSo i7 foi preparado a partir de 5-(4-bromobutil)-3-metilisoxazol e 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxifenil)oxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com um rendimento de 75% na forma de um sólido in color, p.f, 93-94°C, quando recristalizado a partir de acetato de isopropilo.

Exemplo 22

5-^8-/”"2-Cloro-4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil )_fenoxi7octil)-3-metilisoxazol £ I; R s CH^, R-p I<₂, ^3 ^{e R}4 ^a ” ^-Cl,

X a 0, n = 8, oxazol na posiçSo 47 foi preparado a partir de 4,5“di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 13b) e 5-(8-bromooctil)-3-metilisoxazol (Exemplo 18a) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 63-64°C quando recristalizado a partir de eter.

Exemplo 23

4-(4,5-Ui_hidro-5-hidroximetil-2_oxazolil)fenoxi/-heptil' -3-metilisoxazol Z 4 ~ ^3» » ^R2 * ^R4 ^e

R_ a CH~OH, X = 0, n = 7, oxazol na posiçSo & foi preparado J — /

a partir do cloridrato imino-éster de etilo de 5~Z 7-(4-cianofenoxi)heptil/-3-metilisoxazol e 3-amino-l,2-propanodiol

- 38 -

55 689

Case 4707 Β

de acordo com o processo do Exemplo 1, parte (c), e foi obti do com cerca de 60$ de rendimento na forma de um sólido inco lor, p.f. 75-76°C, quando recristalizado primeiro a partir de acetato de isopropilo e depois a partir de acetonitrilo.

Exemplo 24

5-(4-/ 2-Cloro-4-(4,5-<3i-hidro-2-oxazolil)fenoxi/butilj-3-metilisoxazol /“Ij R = CH₃, R_lf R₂, K₃ e R^ « H, R - 2-ClJ

X = 0, n * 4, oxazol na posiçSo 4/ ^foi preparado a partir de

4,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 13b) e 5-(4-bromobutil)-3-metilisoxazol (Exemplo 2la), segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 69$ na forma de um sólido incolor, p.f. 75-76°C, quando recristalizado a partir de acetato de isopropilo.

Exemplo 25

5.37-/ 4-(4,5-bi-hidro-4-hidroximetil-2_oxazolil)fenil7heptil}-3 -metilisoxazol £~T· Ii =

ch₃, r

₂ = ch₂0H, R₂, r₃, r_u

e R^ - Η, X « ligação simples, n — 7, oxazol na posiçSo â7 foi preparado a partir de cloridrato imino-óster de metilo de 5-/ 7-(4-cianofenil)heptil7’-2..metilisoxasBol e 2-amino-1,3-propanodiol, segundo o processo do Exemplo 6, parte (g), e foi obtido com um rendimento de cerca de 40$ na forma de um sólido cor de rosa pálido, p.f. 68-69°C, quando recristalizado primeiro a partir de acetato de isopropilo-pentano e depois a partir de acetonitrilo.

Exemplo 26

a) 4.5-Ei-hidro-2-(3-hidroxifenil)oxazol / IX; R«, Rj,, R^ e R^ » H, OH na posiçSo preparado por meio da reacçSo da 3-hidroxibenzoato de metilo com etanolamina, e tratando a N-(2-hidroxietil)-3-bidroxibenzamida resultante com

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55.689

Case 4707 Β

cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com um rendimento de 84fc na forma de sólido incolor, p.f. 184-185°C, quando recristalizado a partir de uma mistura acetona-tetraidrofurano.

b) 5“ {7-/7" 3-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil Jfenoxi/hep til j--3-metilisoxazol R = CH^, R^, Rg, R^, R^ e R^ = Η, X »

= 0, n = 7, oxazol na posição foi preparado a partir de 4,5-di-hidro-2-(3-hidroxifenil)oxazol e 5-(7-b**omoheptil£ -3-metilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 35^· na forma de um sólido incolor, p.f. 5^-55°^c, quando cromatografado e recristalizado a partir de óter-hexano.

Exemplo 27

a) 4,5-Di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-metiloxazol

/“lX| RJ = CH^, RJ e RJ = H, R^ = 3-Cl, OH na posição 47

foi preparado fazendo reagir 3-doro-4-hidroxibenzoato de me tilo com 2-amino-l-propanol, e tratando a N-(l-metil-2-hidro xietil)-3-cloro-4-hidroxibenzamida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendimento de 59$ na forma de um sólido incolor, p.f» 17^-176°C, quando recristalizado a partir de acetona₀

b) 5-£8-/. 2-Cloro-4-(4,5-di-h.idro-4-metil-2-oxazolil)fenoxi7-octil£-3-metilisoxazol Z"I» R e R^ = CH₃, R₂, R^ e

R^ = H, R^ = 2-Cl, X — 0, n — 8, oxazol na posição bj foi preparado fazendo reagir 4,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidro xifenil)-4-metiloxazol com 5“(8-bromooctil)-3-metilisoxazol (Exemplo 18a) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 67^ na forma de um óleo amare lo pálido, p_of. inferior a temperatura ambiente.

40

55.689

Case 4707 Β

Exemplo 28

Acetato de 5-{7-/, 4-(4,5-Di-hidro-2_oxazolil)fenoxi7heptiljf—

-3-isoxazolmetanol /~Xj K » CH^COOCH^, R^, R₂, R^, Rj^ e R^ — Η, X — O, n = 7, oxazol na posição Δ7.

Deixou-se repousar uma solução de 2,80 g de 5- 7-/. 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7heptil -3-isoxazolmetanol (Exemplo ll) e 0,82 g de anidrido acético em piri dina até ao dia seguinte, ã temperatura ambiente» Despejou-se a mistura de reacção em água gelada e colheu-se o materi al solido que se formou, secou-se e recristalizou-se a partir de álcool isopropílico para dar 2,5 g de acetato de 5-{7-/ 4-(4,5“di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/heptilj—3-isoxazolmetanol, sólido incolor, p.f. 76-77°C.

Exemplo 29

a) 3.5-Dimetil-4-hidroximetilisoxazol_o

a uma suspensão de 23,53 g de hidreto de alumínio e lítio em 600 ml de éter adicionaram-se 64 g de 4-carbetoxi-3,5-dimetilisoxazol em 100 ml de éter com um débito que permitiu um refluxo brando₀ a adição completou-se em cerca de duas horas, e a mistura foi mantida em agitação até ao dia seguinte, numa atmosfera de azoto. Juntou-se gota a gota uma solução saturada de sulfato de sódio, numa atmosfera de azoto, até se decompor o excesso de hidreto de alumí nio e lítioo A suspensão resultante foi filtrada e o filtrado foi concentrado ate restar um óleo que foi destilado para dar 36,4 g de 3,5-dimetil-4-hidroximetilisoxazol, p.e. 130-14O°C (0,1 mm).

b) 5-j 7-2~4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/heptilj-3-metil-4-isoxazolmetanol /_ lj R - CH^, Rg» ^R3 ^{e R}5 ⁼

= H, R^ = CH₂0H, X = 0, n = 7, oxazol na posição 3 foi pre-J

- 41 parado a partir de 3,5-dimetil-4-hidroximetilisoxazol e 2-27"4-(6-bromo-htíxiloxi)fenil7-4,5-di-hidroxazol (Exemplo 10c) segundo o processo descrito no Exemplo 10, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 95-97°θ, quando recristalizado a partir de acetonitrilo„

Exemplo 30

5-^5-/, 3-(4,5-I>i-hidro-2-oxazolil)fenoxi/pentil^-3-metil-isoxazol fl_} R « CH R^, R^, e = Η, X = O, n - 5,

oxazol na posição FJ foi preparado a partir de 4,5-di-hidro-2-(3-bidroxifenil)oxazol (Exemplo 26a) e 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol (Exemplo 15a) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido cora o rendimento de 49% na forma de agulhas incolores, p.f. 65-67°θ, quando recristalizado a partir de acetato de isopropilo-hexano₀

Exemplo 31

a) 4.5-Dj-.hidro-2-( 4-hidroxi-3-metllfenil)oxazol 2”-^» R|,

R£ e R^ = H, R^ = 3-CH3, OH na posição 4/ foi preparado

fazendo reagir 4-hidroxi-3-metilbenzoato de metilo e etanola mina, e tratando a N-(2-hidroxietil)-4-hidroxi-3-metil-benza_ mida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendimento de 43% na forma de um sólido incolor, p.f, 19°-19^ιΟβ, quando recristalizado a partir de metanol.

b) 5-^7-/ 4-(4_f 5-Ei-hidro-2-oxazolil)-2-metilfenoxi7-heptiÍ?

-3-metilisoxazol R « CH₃, R_lt R₂, R^ e R^ « H,

R^ ss 2-CH^, X » 0, n = 7, oxazol na posição hj foi prepa rado a partir de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxi-3-tnetilfenil)oxazol e 5-(7-bromoheptil)-3-metilisoxazol segundo o processo da Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 45% na forma de um sólido trigueiro claro, p.f, 9O-92°C, quando recristalizado primeiro a partir de metanol e depois a par- 42 55.689

Case 4707 Β

tir de éter terciário-butil metilico.

Exemplo 32

5-{5-Z 2-Cloro-4-(4,5-di-hidro-4-me til-2-oxazolil)fenoxi/pentilJ--3-metilisoxazol / I) R e R^ = CH^, R₂, R^ e R^ « H,

= 2-Cl, X = 0, n = 5» oxazol na posição 4/ foi preparado a partir de 3,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)-4-metiljo xazol (Exemplo 15^a) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 51$ na forma de um sélido incolor, p.f, 8l-tí3°C quando recristalizado a partir de uma mistura éter terciário-butil metilico—.hexano.

Exemplo 33

5-£7“Z 4-(4,5“Di-hidro-4-hidroximetil-2-oxazolil)fenoxi^-he^

til}-3- metilisoxazol [_ I; R - CH^, R^ » CH₂0H, R₂, R^,

e R^ = Η, X « 0, n - 7, oxazol na posição i7 foi preparado a partir do cloridrato de imino-éster etílico de 5-/~7“(4-cianofenoxi)heptilT-2-jnetilisoxazol e 2-amino-l,3-propanodi ol, segundo o processo do Exemplo 1, parte (c), e foi obtido com o rendimento de 73$ na forma de um sélido incolor, p.f. 77-78°C quando recristalizado a partir de uma mistura acetato de isopropilo-hexano_o

Exemplo 34

a) 4.5-Di-hidro-2-(4-hidroxifenil)-5-metiloxazol /, IX) R£,

RJ,, ^R5 ~ ^R3 ~ θΗ ^na P°siÇ^° Zí7 foi preparado fazendo reagir 4-hidroxibenzoato de metilo com l-amino-2-propa

nol e tratando a N-(2-hidroxipropil)-4-hidroxibenzamida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exem pio 9, partes (a) e (b) e foi obtido com o rendimento de 29$ na forma de um sélido incolor, p.f, 207-209°C, quando recris talizado a partir de uma mistura acetonitrilo-tetraidrofurano.

- 43 55.689

Case 4707 Β

b) 5- [ 7-/“~ 4-(4, g-^i-hidro-V-nietil-S-oxazolil) f enoxi/he^ tilj·-3-metilisoxazol /~I; R e R^ - CH^, R^, R₂, R^ e R^ « H

X β O, n = 7, oxazol na posição i7 foi preparado a partir de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxifenil)-5-metiloxazol e 5-(7-bromopentil)-3-metilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p. f. 8l-82°C quando recristalizado a partir de acetonitrilo.

Exemplo 35

4- Clorometil-5-)7-/ 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenox/Z-heptilJ-3-metilisoxazol / Ij R » CH^, R^, R^, R^ e R^ = H, R^ « CHgCl, X«0, n“7, oxazol na posição 47.

A uma solução de 2,1 ml de cloreto de tjL onilo em 5,0 inl de dicloreto de metileno arrefecida num banho de gelo adicionou-se ao longo de um período de 30 minutos uma suspensão de 5 g de 5- l-L. 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fe noxi^-heptil -3-metil-4~isoxazolmetanol (Exemplo 29b) em 20 ml de dicloreto de metileno. A mistura de reacção foi agitada â temperatura de 0°C durante 2 horas e seguidamente à tem peratura ambiente durante 3 horas_o 0 dissolvente foi depois separado in vacuo e o resíduo triturado com éter. 0 produto sólido foi colhido e recristalizado a partir de acetonitrilo para dar 4,5 g de 4-clorometil-5- 7-/ 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/heptil -3-metilisoxazol na forma do seu sal monocloridrato, sólido de cór trigueira, p.f. 103-104°C_e

Exemplo 36

5— | 7-/~ 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)fenox^heptilJ—3-metil-4-(l-pirrolidilmetil)isoxazol £ Ij R » CH^, R^, R₂, R^ e

- H, = 1-pirrolidilmetilo, X = ú, n = 7, oxazol na posição 4_7.

Aqueceu-se uma solução de 2,8 g de 4-cl<)

- 44 55.689

Case 4707 B

rometil-5-j7-Z~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7heptilj)—3-metilisoxazol (Exemplo 35) ® 1»3 g de plrrolidina em 5° ml de dimetilformamida num banho de vapor durante 6 horas e man

teve-se em seguida à temperatura ambiente até ao dia seguinte, Separou-se o dissolvente in vacuo. e dissolveu-se o resjC duo em água e tornou-se básico com soluçSo de bicarbonato de sodiOo 0 produto solido que se separou foi colhido e seco pa ra dar 1,3 g de 7~Z"*4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7he£ tilj-3-metil-4-(l-pirrolidilmetil)isoxazol, p.f. 98-99°C.

Substituindo no exemplo anterior a pirro lidina por uma quantidade equivalente molar de amoníaco, etilamina, dimetilamina, piperidina ou morfolina, prevê-se que se possam obter, respectivamente, 4-aminometil-5-^7-Z 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi7-heptilJ--3-metilisoxazol}

5-^7-/7" 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)-fenoxi7heptiiy-4-etilaminometil-3-metilisoxazol; 5-{7-/”"4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil) fenoxi/-heptiiy~4-dimetilaminometil-3-metilisoxazol; 5- )7“Z 4-(4,5-di-hidro-2-oxazoliX)fenoxi/heptilj— 3-metil-4-(1-piperidilmetil)isoxazol5 ou 5-j 7-/”"4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil) fenoxi7"-heptil}-3~metil-4-( 4-morfolinililmetil) isoxazol.

Prevê-se também que o 4-amlnometil-5-{7-Z~4- ( 4,5-di-hidro-2-oxazolil) f enoxi/hep tilj- -3-metilisoxazol possa ser obrigado a reagir com cloreto de acetilo para produzir o composto 4-acetilamino correspondente.

Exemplo 37

3-j5-Z~² -Cloro-4- ( 4,5-di-hidro-2_oxazolil) f enoxi/pentilJ--5-metilisoxazol IIj R? ^e R3 “ R» ^3 ⁼ 2-Cl_# Rg β CH^,

η = 5» oxazol na posição 47 foi preparado a partir de 3-(5-bromopentil)-5-metilisoxazol (Exemplo 7f) e 4,5-di-hidro-2-(3-cloro-4-hidroxifenil)oxazol (Exemplo 13b) segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido com o rendimento de 62*£ na forma de um sólido incolor, p.f. 1O2-1O3°C quando recristalizado a partir de metanol.

- 45 55.689

Case 4707 Β

Exemplo 38

a) 4,5-Bi-hidro-2-(4~hidroxi-2-metllfenil)oxazol /~IX} R|, R^ e R^ ~ H, a 2-CH^, OH na posição 4/ foi preparado

fazendo reagir 4-hidroxi-2~metilbenzoato de metilo com etano lamina, e tratando a N-(2-hidroxietil)-4-hidroxi-2-metilbenzamida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendjL mento de 34$», p.f. l47-l49°C, quando recristalizado primeiro a partir de acetonitrilo e depois a partir de metanol„

b) 5-{7-Z 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil)-3~metilfenoxi7-heptil}-3-metilisoxazol / I; R = CH^, R^, R₂, R^ β R^ « H,

R^ = 3-CH^, X ~ 0, n - 7, oxazol na posição 4/ foi prepd rado a partir de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxi-2-metilfenil)oxazol e 5-(7-broinoheptil)-3-metilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9» parte (d) e foi obtido com o rendimento de 27$ na forma de um sólido incolor, p.f. 5θ-59°θ» quando recrista lizado a partir de uma mistura acetato de isopropilo-hexano.

Exempio39

5-^ 7-Z 4-(5”Clorometil-4,5-di-hidro-2-oxazolil)í'enoxi7-heptil}-3-metilisoxazol / I; R « CH^, R^, R₂, R^ e R^ - H, R^e

«.CHgCl, X = ϋ, n = 7» oxazol na posição 4/ f°i preparado a partir de 5- 7-/ 4-(4,5-di-hidro-5~hidroximetil-2-oxazolil)-fenoxd7heptil -3-metilisoxazol (Exemplo 23) e cloreto de ti onilo, segundo o processo do Exemplo 35» e foi obtido na fox ma de um sólido de côr trigueira, p.f, lt>7-iC9°^c» quando recristalizado a partir de acetato de etilo.

Exemplo 40

5-{7-Ζ-* -(4,5-Di-hidro-^-metoximetil-2-oxazolil) fenoxi/-hepJ

til}·-3-metilisoxazol / X; R = ClI^, R^, R₂, R^ e R^ = H,

- 46 55.689

Case 4707 Β

= CH₂OCH₃, X = 0, n = 27o

a uma suspensão mantida em agitação de 1,08 g de hidreto de sódio (60/ em óleo mineral) em 5θ ml de tetraidrofurano seco, adicionou-se ao longo de 33 minutos uma solução de 6,6 g de 5-(7-/. 4-(4,5-di-hidro-5-hidroximetil-2-oxazolil)fenoxi7-heptilj—3-metilisoxazol (Exemplo 23). A mistura foi aquecida em refluxo brando durante uma hora, em seguida arrefecida para a temperatura arnbie»te, e adicionaram-se 4,30 g de iodeto de metilo em 25 ml de tetraidrofurano seco ao longo de um período de 15 minutos. Manteve-se a mistura de reacção em agitação até ao dia seguinte à tempera tura ambiente, em seguida filtrou-se e concentrou-se in vacuo , Lavou-se o resíduo com n-pentano e dissolveu-se em acetato de etilo e isolou-se a porção solúvel (6,31 g, p.f. 53-55°c). Esta porção foi recristalizada a partir de hexano pa ra dar 5,1 g de 5-^7-^/ 4-(4,5“di-hidro-5-metoximetil-2-oxaz_o lil)fenoxi/heptiljr-3-metilisoxazol, p.f. 6O-6l°C_e

Exemplo 41

a) 4«5-Di-hidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)oxazol //Lk;

RJ», RI·» H, R_ = 3-θθΒο, θΒ na posição bj foi preparado ** J J J

fazendo reagir 4-hidroxi-3-metoxibenzoato de metilo e etano.1 amina, e tratando a N-(2-hidroxietil)-4-hidroxi-3-metoxibenzarnida resultante com cloreto de tionilo segundo os processos do Exemplo 9, partes (a) e (b), e foi obtido com o rendi, mento de 48/ na forma de um sólido incolor, p.f. 184-185°C quando recristalizado a partir de metanol.

b) 5-{7-/~4-(4,5-Bi-hidro-2-oxazolil)-2-metoxifenoxiT’-heptil}--3-metilisoxazol 1} R = CH_O, R^, R₉, R^ e R^ « H,

R^ - 2-OCtí^, X — 0, n - 7, oxazol na posição SJ foi preparado a partii’ de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil) oxazol e 5-(7-bromo-heptil)-3-metilisoxazol segundo o procee so do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de cris- 47 55.689

Case 4707 Β

tais incolores, p.f. 71-73°C quando recristalizado a pa

de uma mistura hexano-acetato de isopropilo.

ir

Exemplo 42

5-/ 4-(4,5-Di-hidro-2-oxazolil) -2-metoxifenoxi/pentil}--3-metilisoxazol Z~I; R = CH^, ^Ri> ^R2» ^3 ^{e R}4 ^{a H}» ^R5 ⁼

β 2-OCH^, X - 0_t n = 5, oxazol na posição 4/ foi preparado a partir de 4,5-di-hidro-2-(4-hidroxi-3-metoxifenil)oxazol (Exemplo 4la) e 5-(5-bromopentil)-3-metilisoxazol segundo o processo do Exemplo 9, parte (d), e foi obtido na forma de um sólido incolor, p.f. 97-99°θ» quando recristalizado a par tir de acetato de isopropilo.

Prevê-se também que aplicando os proceja sos do Exemplo 9, mas substituindo o 4-hidroxibenzoato de me tilo na parte (a) daquele exemplo por uma quantidade equivalente molar de 3-nitro-4-hidroxibenzoato de metilo, 3-metiltio-4-hidroxibenzoato de metilo, ou 3-trifluorometil-4-hidro xibenzoato de metilo, podem obter-se, respectivamente, 5-^7“Z 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)-2-nitrofenoxi7heptilJ--3-metil isoxazol /~I? R = CH^, , R_p, R^ e R^ = H, R^ » 2-NOg, X a = 0, n = 7, oxazol na posição 5-{7-Z 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil )-2-metiltíof enoxí/hep til)·-3-metil isoxazol Z"l> « “ • CH R₁₍ r<₃, R e Π,₍ = H, R « 2-SCH.j, X « 0, n « 7, oxazol na posição 4/; ou 5-Í.7-Z 4-(4,5-di~hidro-2-oxazolil)-2-trifluorometilfenoxi/-heptilJ--3-metilisoxazol / I; H —

^Rl» ^R2’ ^R3 ^{θ R}4 “ ^H» ^R5 ~ ²"^CF3» ^x - ⁿ - 7» oxazol na posição 4/ o

a avaliação biológica de compostos de a cordo com o presente invento mostrou que estes têm actividade antivirosa. São úteis para a inibição de reprodução de ví ras ãH vitvo θ também em animais. A experimentação in vitro dos compostos de acordo com o presente invento contra picornavírus mostrou que a multiplicação virosa era inibida em concentrações inibitórias mínicas (CIM) que vão desde cerca

- 48 55.689

Case 4707 Β

de 0,003 até cerca de 1,5 microgramas por mililitro. J

Os valores CIM foram determinados por uma experiência de redução de placa normal como segue» infeç, taram-se células HeLa (Ohio) em monocamadas numa concentração de vírus para dar aproximadamente 80 placas por monocamada no vírus controlo (sem medicamento presente). 0 composto em experiência foi diluído em série e incluído durante a infecção e no revestimento ágar-meio_e A CIM foi determinada como a concentração de composto que diminuía o número de pia cas em 5θ% oeí comparação com o vírus controlo não tratado.

Uma experimentação muito ampla de um composto preferido, 5-{7-/~4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil7heptilj--3-metilisoxazol, mostrou actividade in vitro contra diversos plcornavírus, incluindo numerosas estirpes de rinovírus e enterovírus, assim como actividade in vivo contra infecçSes poliovírus em ratinhos.

Nos estudos in vivo. infectaram-se ratinhos Swiss brancos com o peso médio de 20 g com 2 dô

poliovírus, tipo 2, estirpe MEF, injectando 0,03 ml do vírus (54O pfu) no hemisfério cerebral esquerdo. Os ratinhos foram tratados intragastricamente com o composto em experiência na forina de suspensão em goma tragacanto, uma hora antes da infecção, 6 horas depois da infecção e seguidamente p.i.d. durante um total de 10 dias. Incluiram-se na experiência ratin hos trataoos com placebo apropriado, e todos os ratinhos foram observados duas vezes por dia relativamente a mortes. A experiência terminou l4 dias depois da infecção.

Os quadros que se seguem dão os resulta dos obtidos com os compostos de acordo com o presente invento.

- 49 cv

Case 4707 B

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iMSo experimentado

50

55.689

Case 4707 Β

Exemplo Λο,

QUADRO II

CIMs in vitro ( /íg/inl)

Rolio 1Ϊ

16	0,02	0,012
17(b)	0,4	0,06
I8(b)	0,02	o,l6
19(b)	0,03	o,o4
20	0,01	0,01
2l(b)	0,5	0,5
22	1,1*	<0,4*
23	V ,** NA	2,9*
24	0,55	0,02
25	,T ** Na	9 1 ~ , x
2u(b)	NA	0,9*
27(b)	>0,2	0,02
28	0,007	0,1
29(b)	0,004	0,2
30	>0,2	0,08
3l(b)	u,u4	0,008
32		XO, 01
33	>0,2	0,2
34(b)	0,05	<0,01
35	<0,105	0,2

composto presente ripenaa em revestimento

composto presente apenas em revestimento

(AA=inactivo)

Case 4707 13

·:·ϋ?·ι.ύ:ό Iii

In Vivo vs ioliovírus-2

Exemplo No, Sobrevivente loia l4

Após InfecçSo

l(c)	50	mg/kg/dia -	14/20
	ICO	mg/kg/dia -	18/20
		-	l/20
9	77	mg/kg/dia -	17/20
		placebo -	6/20
3	100	mg/kg/dia -	9/20
	200	mg/kg/dia -	12/20
	40v	mg/kg/dia -	14/20
		placebo -	(>/20
6(g)	50	mg/kg/dia -	5/20
	ÍUC	mg/kg/dia -	17/20
	200	mg/kg/dia -	19/20
		placebo -	1/20
7(k)	ICO	mg/kg/dia -	16/20
		placebo -	ύ/20
i3(c)	25	mg/kg/oia -	4/19
	50	.Mg/kg/dia -	u/i7
	100	mg/kg/dia -	ió/20
		ilacebo -	2/17
15(b)	50	mg/kg/dia -	7/20
	100	mg/kg/dl a -	18/20
		placebo -	4/20

- 5Case 4707 Β

As composições antivirosns são elaboradas para utilização preparando uma solução ou suspensão diluídas num meio aquoso, orgânico ou aquoso-orgânico farmaceuticamente aceitável para administração parentéricapor injecção intra venosa ou intermuscular, ou para aplicação intranasal ou oftál mica; ou são preparadas em forma de comprimido ou cápsula càm excipientes convencionais para administração oral.

Os depósitos dos primeiros pedidos para os invento acima descrito^ foram efectuados nos Estados Unidos dí. América em 29 de Agosto de 1983 sob o No, 527,5θ3 · em 25 de Junho de 1984 sob o No. 624.302.

-

Claims (5)

1. REIVINDICAÇÕES1», - Processo para a preparação de um composto que tem a fórmula

   ... II

   na qual:

   R, R R₂, R e R. são cada um hidrogénio ou alquilo com 1 a 3 átomos de carbono facultativamente substituídos por hidro53

   55.689 Case 4707 Β

   xi, alcanoiloxi inferior, alcoxi inferior, cloro, ou N Z é amino, alcanoilamino inferior, alquilamino inferior, di-alqui lamino inferior, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfoli nilo} desde que R seja diferente de hidrogénio}

   R^ é hidrogénio, alquilo inferior, halogénio, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo}

   Rg é alquilo com 1 a 3 átomos de carbono} X é 0 ou uma ligação simples} e

   n é um número inteiro desde 3 até 9í

   ou de um seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceita

   vel, caracterizado pelo facto dex

   a. se fazer reagir um composto da férmula

   com um alcanol inferior em presença de um ácido forte, e se aquecer o éster imino resultante com um composto da férmula

   n

   H„N—C CH-OH

   - 54 55.689 Case 4707 Β

   na qual R* é alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de par bono, e Β’·ρ ^R*3 ^{e R}*4 ^s®° ^cada h® hidrogénio, ou alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, a fim de prepa rar o composto correspondente de Fórmula I ou II ou

   b. se fazer reagir um composto da fórmula

   R·,

   R’,

   VII

   na qual Hal é bromo ou iodo, eme n-1, com um derivado de me tal alcalino de 3-R'-4-R'^-5-^metilisoxazolj na qual R· é alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono;

   R*l» R*2> β sSo cada um hidrogénio, ou alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, a fim de preparar o composto correspondente de Fórmula I na qual X é 0 ou

   c. se fazer reagir um composto da fórmula

   R*

   (CH₂)_nHal

   com um sal de metal alcalino de um composto da fórmula

   R'

   -R*

   • · «IX

   - 55 55.689 Case 4707 B

   na qual R· é alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono)

   ^R*l» R*2» ^R*3 ® ^R*4 ^s®° ^ca<*^a nm hidrogénio, ou alquilo ou hi droxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono, a fim de preparar o composto correspondente de Formula I na qual X é 0,

   se se desejar, transformar um composto de Fórmula I ou II obtido quando um ou mais de R, R., R_o R^ ou R^ for hidroxialquilo da maneira seguinte»

   d. esterificar o referido composto para preparar o composto correspondente em que os referidos um ou mais radicais são alcanoiloxialquilo inferior,

   e. eterificar o referido composto para preparar o composto correspondente em que os referidos um ou mais radicais s&o alcoxialquilo inferior,

   f. submeter o referido composto a acção de um reagente capaz de substituir grupos oxidrilo alifáticos por cloro, a fim de preparar o composto correspondente em que os referidos um ou mais radicais são cloroalquilo,

   g. submeter um composto assim obtido em que um ou mais de R, Κ_χ, ^R2* ^R3 ^{OU R}4 * cloroalquilo a reacção com amoníaco ou uma amina, HN - Z, a fim de preparar o composto corresponden te em que os referidos radical ou radicais são alquil-N « Z, em que N = Z é amino, alquilamino inferior, di-alquilamino inferior, 1-pirrolidinilo, 1-piperidinilo ou 4-morfolinilo,

   h. fazer reagir um composto assim obtido em que os referidos um ou mais radicais são aminoalquilo com um halogeneto alcanoilo inferior ou anidrido, a fim de preparar o composto cor respondente em que os referidos um ou mais radicais são alca noilaminoalquilo inferior, e, se se desejar, transformar uma base livre obtida num seu sal por adição de ácido farmacêuti camente aceitável.
2. 2*. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo facto de se separar 5-^7-Z 4-(4,5-dihidro-2-oxazolil)fenoxi7heptiiy-3-metilisoxazol fa- 56 Ί/'

   55.689 Case 4707 Β

   zendo reagir 5-Z”7-(4-cianofenoxi)-heptil7-3-metilisoxaaol com um alcanoi inferior em presença de um ácido forte, e a. quecendo o éster imino resultante com 2-hidroxietilamina·
3. 3». - Processo de acordo com a reivindica çâo 1, caracterizada pelo facto de se fazer reagir halogeneto de 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxi/hexilo com um deriva

   do de metal alcalino de 3,5-dimetilisoxazol, a fim de produzir 5-/7-/” 4-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)-fenoxi7heptil5^--3-meti3₁ isoxazol.
4. 4*, - Processo de acordo com a reivindica çâo 1, caracterizada pelo facto de se fazer reagir 5-(6-halohexil)-3-metilisoxazol com um sal de metal alcalino de 2-(4-hidroxifenil)-4,5-di-hidro-oxazol, a fim de produzir 5-{74-(4,5-di-hidro-2-oxazolil)fenoxiTheptiljf-3—metilisoxazol.

   5*. - Processo de acordo com as reivindicações anteriores, para a preparação de um composto que tem a fórmula

   HOCH,

   (CH₂)_n°

   ou

   R.

   CH,

   Tí

   θ""O ...

   OH

   IV

   na qual R^ é hidrogénio, alquilo inferior, halogéneo, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo e n é um número inteiro desde 3 até 9, ou um seu sal por adição de

   - 57 55.689 Case 4707

   ácido farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo Tacto de se submeter a acção enzimática fermentativa apropri ida um

   composto de Fórmula I conforme definido na reivindicação 1, na qual R é CH^, R.^, R₂ e R^ são H, Xté 0, a porção di-hidro -oxazol está na posição 4- do anel fenileno,

   e, se se desejar, transformar uma base livre obtida num seu sal por adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

   6* -Processo de acordo com a reivindica ção 5, caracterizado pelo facto de R^ ser hidrogénio e n ser 7 e o composto ser preparado com utilização de Aapergillus niger (A^) ou Trlchotecium roseum (T^),

   7* - Processo de acordo com ae reivindicações anteriores para a preparação de um composto que tem a fórmula IX ou VII na qual R*₂ β R·^ são cada um hidrogé

   nio, ou alquilo ou hidroxialquilo com 1 a 3 átomos de carbono)

   R^ é hidrogénio, alquilo inferior, halogêneo, nitro, alcoxi inferior, alquiltio inferior ou trifluorometilo) Ilal é bromo ou iodo) e m é um número inteiro desde 2 até 8, caracterizado pelo facto de se ciclizar um composto da fórmula

   r»₂ r«₃ ... XVII

   a fim de preparar um composto da fórmula IX, se se desejar, eterificar um composto da fórmula IX obtido com um dibrometo alquileno, a fim de se obter um composto da fórmula VII na qual Hal é bromo, e, se se desejar, substituir o brometo
5. - 5« por um iodeto a fim de obter o composto de Fórmula VII na

   qual Hal é iodo.

   Case 4707 Β