DK149752B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Download PDF

Info

Publication number
DK149752B
DK149752B DK25180A DK25180A DK149752B DK 149752 B DK149752 B DK 149752B DK 25180 A DK25180 A DK 25180A DK 25180 A DK25180 A DK 25180A DK 149752 B DK149752 B DK 149752B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
dioxide
formula
hydroxy
benzothiazine
Prior art date
Application number
DK25180A
Other languages
English (en)
Other versions
DK25180A (da
DK149752C (da
Inventor
Arthur Charles Fabian
Jerome Daniel Genzer
Jr John Shavel
Harold Zinnes
Charles Francis Kasulanis
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/577,568 external-priority patent/US3957772A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK25180A publication Critical patent/DK25180A/da
Publication of DK149752B publication Critical patent/DK149752B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK149752C publication Critical patent/DK149752C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

i 149752 o
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3--isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1--dioxid, der er en kendt forbindelse med antiinflammatorisk, 5 antipyretisk og analgetisk aktivitet.
Fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.822.258 er det kendt, at 4-hydroxy- 3- (5-methyl-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid og dets analoge, der har anti-inflammatorisk virkning, kan fremstilles 10 ved omsætning af et 2-methyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothia- zin-3-carboxylat-l,1-dioxid med 5-methyl-3-aminoisoxazol.
Andre fremgangsmåder til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5--methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l, 1-dioxid er beskrevet i USA patentskrift nr.
15 3.853.862, hvor et vigtigt mellemprodukt er N-aryl-N'-alkyl- -Ν'-(2'-alkoxycarbamoyl-benzensulfonyl)-glycinamid.
Ifølge USA patentskrift nr. 3.821.211 omsættes en pyrrolidinenamin af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2--benzothiazin-1,1-dioxid med phosgen og triethylamin, 20 hvorefter den dannede forbindelse omsættes med 3-amino--5-methylisoxazol, hvorpå der hydrolyseres.
Beslægtede forbindelser med antiinflammatorisk virkning og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.591.584 og nr. 3.501.466.
25 Endvidere er det kendt at fremstille 3-methoxy- carbonyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid ud fra 3-oxo-l,2-benzisothiazolin-2-eddikesyremethylester, jfr. Lombardino et al., J. Med. Chem. 14, 1171-1175 (1971).
En lignende reaktion, hvor der gås ud fra den ana-30 loge methylketon, er beskrevet af Zinnes et al., J. Org.
Chem. 30, 2241-2246 (1965).
Omlejringsreaktioner med substituerede isoxazoler og oxadiazoler er generelt beskrevet af H.C. Van Der Pias,
Ring Transformations of Heterocycles, bind 1, kapitel 3, 35 1973, Academic Press, London, New York.
Den ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse har formlen 149752 2 o c> o /CH3 CHH ,T.
5 , .. \ (I) 0H 0 1Γ““| 10 Den samme forbindelse fremstilles ved den i stam- ansøgningen omhandlede fremgangsmåde/ der karakteriseres ved, at a) 3-amino-5-methylisoxazol med formlen 15 CH-
Vx« H_il (i1» nh2 20 omsættes med et halogenacetylhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen CH. 0 25 Nn \_Il o (III) ^ NH-C-CH 2-halogen b) en forbindelse med formlen III omsættes med et 30 salt af saccharin til dannelse af en forbindelse med formlen
r V
C-NH
„ ί \ (IV)
Vl
O
149752 3 c) en forbindelse med formlen IV under dobbelt omlejring omsættes med et alkalimetalalkoxid af en lavere alkohol, fortrinsvis natriummethoxid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, ved en temperatur fra ca. 60 5 til ca. 70°C efterfulgt af syrning til dannelse af forbindelsen med formlen -XX^/ \nh I 1 o (v) 10 x 0 I*_LL ch2cch3 d) forbindelsen med formlen V methyleres ved omsætning ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 25°C med et methyleringsmid- 15 del i et vandigt indifferent opløsningsmiddel indeholdende overskud af base efterfulgt af syrning til dannelse af forbindelsen med formlen
X X
xxx 20 ['lo <VI) oh H il 2 υί1 N_ϋ__CH2CCH3 og 25 e) forbindelsen med formlen VI under ringomlejring til gendannelse af isoxazolylringen opvarmes til ca. 100°C med en fortrinsvis organisk base, navnlig triethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen, til dannelse 30 af forbindelsen med formlen I.
Til forskel fra denne fremgangsmåde gennemføres fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse ved at starte med forbindelsen med formlen (V), som omlejres og methyleres i vilkårlig sekvens ved opvarmning med et methylerings- 35 middel i et opløsningsmiddel/base-system.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse fremstilles 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)--2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid, der har formlen 149752 4 \/ S' CH, \n-^ 3 (i)
N CNH
5 i ii v OH 0 \
Yi ^o-^N:h3 10 ved en fremgangsmåde, som er ejendommelig ved, at ved, at en forbindelse med formlen 15 °w° ri^V^ ^nh i I .o. <v>
il II
OH w II CH2CCH3 20 methyleres ved forhøjet temperatur under samtidig eller efterfølgende ringomlejring ved omsætning med et methyleringsmiddel i et ikke-vandigt medium i nærværelse af overskud af base, 25 hvorpå der syrnes.
Det fremstillede slutprodukt med formlen I, dvs. 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl -2H-1,2-benzothiazin-l,l-dioxid er et kommercielt vigtigt lægemiddel, der forhandles under betegnelsen 30 "Isoxicam" (NFN navn) og anvendes til behandling af inflammatoriske og pyretiske tilstande og udviser desuden analge-tisk aktivitet. Dets syntese og derfor dets pris har hidtil været ret kostbar på grund af udgangsmaterialets og syntesevejens natur.
35 Både syntesens effektivitet og udgangsmaterialets pris er væsentlig gunstigere ved den i stamansøgningen omhandlede
O
149752 5 fremgangsmåde, hvor der gås ud fra det let tilgængelige og billige udgangsmateriale natriumsaccharin (eller et tilsvarende alkalimetalsalt i øvrigt).
Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse 5 adskiller sig herfra ved, at ovennævnte trin d) og e) gennem føres under åt/ idet methylering og ringomlejring i og for sig kan foretages i vilkårlig rækkefølge således at forstå, at ringomle jr ingen kan udføres samtidig med eller i direkte tilslutning til methyleringen af nitrogenatomet i benzothia-10 zinringens 2-stilling, idet man herved begynder med forbindel sen med formlen V.
Nedenstående definitioner gælder for alle de her omhandlede forbindelser og reaktionsprocedurer samt for reagenser og intermediære anvendt til fremstilling deraf.
15 "Halogen" indbefatter chlor, brom og iod, "alkalimetal" ind befatter natrium og kalium. Ved udtrykket "lavere alkohol" forstås ligekædede eller forgrenede alkoholer med 1-5 carbonatomer. Ved "baser" skal forstås sådanne, der sædvanligvis anvendes i vandige reaktionsmedier, såsom 20 natriumhydroxid og kaliumhydroxid. Ved en "organisk base" forstås sådanne baser, der sædvanligvis anvendes i vandfri reaktionsmedier, såsom pyridin, diethylamin og triethylamin. "Metalhydridbaser" indbefatter alkalimetal- og jordalkalimetalhydrider såsom natriumhydrid, ka-25 liumhydrid og calciumhydrid.
Hensigtsmæssigt omdannes forbindelser med formlen (V) til forbindelsen med formlen (I) i et vandfrit medium såsom dimethylformamid ved forhøjet temperatur fra ba. 50 til ca. 80°C, fortrinsvis 60°C) under anvendelse 30 af overskud, fortrinsvis to ækvivalenter af en metalhydrid- base, fortrinsvis natriumhydrid, efterfulgt af tilsætning af et konventionelt methyleringsmiddel, såsom methyliodid.
Ved syrning fås forbindelsen med formlen (I).
Det ved fremgangsmåden ifølge stamansøgningen anvend-35 te udgangsmateriale, 2-amino-5-methylisoxazol med formlen (II) er kendt og kan fremstilles som beskrevet i beskrivelsen
O
6 149752 til hollandsk patent nr. 5.511.924, men er også kommercielt tilgængelig fra firmaet Hoffmann La Roche, Nutley, New Jersey.
Forbindelsen med formlen (I), som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er kendt fra beskrivelsen 5 til USA patent nr. 3.816.628 som antiinflammatorisk, anti-pyretisk og analgetisk aktiv. Ved oral indgift til rotter i en dosis på 10-200 mg/kg kan den bevirke formindskelse af potehævning fremkaldt ved injektion i trædepuderne med et irriterende stof såsom carrageenin. Ved oral, tera-10 peutisk eller profylaktisk indgift i en mængde på 15-200 mg/kg inhiberer forbindelsen polyarthritis hos rotter induceret med et hjælpestof. Orale doser på 25-100 mg/kg er tilstrækkelig til at inhibere gærinduceret hypertermi hos rotter. Ved orale doser på 25-200 mg/kg udviser stoffet en signifikant analgfe-15 tisk virkning bestemt ved phenylquinonvridningstesten på mus.
Generelt vil forbindelsen med formlen I indiceres ved tilstande såsom smerter fremkaldt af arthritis, bursitis og lignende. En daglig dosis på ca. 0,5 g til ca. 2 g opdelt i flere doser anbefales til pattedyr med en legemsvægt på 20 ca. 70 kg til at lindre smerten og hævningen forbundet med disse tilstande og kan indgives enten oralt eller ved injektion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler, hvor eksempel 1-3 illustrerer frem-25 stillingen af udgangsmaterialet med formlen V, og eks. 4 og 5 repræsenterer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
Eksempel 1
30 OH
Il_jL ° 111 NH-C-CH2C1 35 3- (Chloracetamido)-5-methylisoxazol
Til 800 ml chloroform sættes 118 g (1,12 mol) 3-amino-5-methylisoxazol efterfulgt af 118 g (1,5 mol) pyridin.
O
149752 7
Til denne opløsning sættes 147 g (1,3 mol) chloracetylchlorid, idet temperaturen holdes på 0-10°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 1 time, filtreres og tørres i en vakuumekssikkator, hvorved fås 116 g (56%) 3-(chloracetamido)-5 -5-methylisoxazol med smp. 192-195°C. Dette materiale har en let irriterende virkning på huden og skal derfor omgås med behørig forsigtighed.
Analyse for CgH^ClNjC^ (174}58): C% H% N% Cl% 10 Beregnet 41,28 4,04 16,05 20,31
Fundet 41,55 4,10 15,79 20,50
Eksempel 2 15 V/
Vcvs W *V| -
O N
ao 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2- -acetamid-l,l-dioxid (IV)_
Til 2,31 liter DMF sættes 479 g (2,75 mol) 3-(chlor-25 acetamido)-5-methylisoxazol og derpå 699 g (2,9 mol) natrium- saccharin-dihydrat. Blandingen opvarmes til 100°C, og denne temperatur holdes i 2 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældes i 8 liter vand, filtreres, og den våde filterkage omkrystalliseres af 15 liter ethanol, hvorved fås 658 g 30 (74,8%) 2,3-dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benz-isothiazol-2-acetamid-l,l-dioxid med smp. 218-220°C. IR- og NMR-spektrene stemmer overens med strukturen.
Analyse for C^H^NgOj-S (321}30) : C% H% N% S% 35 Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,62 3,61 13,28 10,19 o
Eksempel 3 149752 8 V^° r^Y' Vhh tv) iH 11 il ° 0H N. -.'1_CH2CCH3 • 10 1- £[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3- -yl]methyljethanon-1,1-dioxid (V)_
Til 300 ml DMF sættes 67,5 g (1,25 mol) natrium-methoxid. Blandingen opvarmes til 55°C, hvorefter der til-15 sættes en opløsning af 100 g (0,31 mol) 2,3-dihydro-N-(5-me-thyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-acetamid-l,l--dioxid i 350 ml DMF. Temperaturen holdes på 60-70°C i 1/2 time, hvorefter blandingen hældes i vandig syre.
Der fås 71 g (71%) råprodukt med formlen (V).
20 Stoffet renses ved behandling med varm vandig metha nol, hvorved fås 1- ^[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl).
1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl2ethanon-1,1-dioxid med smp.
187-189°C. IR- og NMR-spektrene stemmer overens med strukturen .
25
Analyse for ci3H^iN3°5S (321^30): C% H% N% S%
Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,55 3,49 12,93 10,16.
30 35
Eksempel 4 149752
O
9 \s° 5 I i i (I) OH o y-jt ^O^CHj 10 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- -1,2-benzothiazin-l,1-dioxld (I)_
Til 20 ml dimethylformamid sættes 3,2 g (10 mil-limol) af den ikke-alkylerede oxadiazol, l-£[5-(4-hydroxy-15 -2H-1,2-benzothiazin-3-yl) -1,2,4-oxadiazol-3-yl] methyl)· - ethanon-l,l-dioxid. Til denne blanding sættes 0,9 g 57%'s NaH (21,4 millimol) i xylen, og temperaturen, stiger til 60°C. Temperaturen får lov til at aftage af sig selv til 25°C, hvorefter der tilsættes 1,4 g (10 millimol) me- 20 thyliodid opløst i 1 ml dimethylformamid. Reaktionsblandingen opvarmes til 60°C i 2 timer, afkøles og syrnes, hvorved fås 2,3 g (70%) af et materiale, hvis tyndtlags-chromatogram svarer til tyndtlagschromatogrammet for 4- -hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- 25 -l,2-benzothiazin-l,l-dioxid fremstillet ifølge eksempel 5 i stamansøgningen.
Analyse for cx4Hi3N3°5S (335532): 30 C% H% N% S%
Beregnet 50,15 3,91 12,53 9,56
Pundet 49,96 3,95 12,47 9,58.
35
Eksempel 5 ίο 149752 o
Ov o
N S
/CH3 5 Γ i Jf (i)
CNH
άΗ ° 1—f[ v Jk ^o^\ch3 10 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- -1,2-benzothiazin-l,1-dioxid (I)_
Til 80 ml xylen sættes 4,0 g (0,012 mol) 1-{É5--(4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-15 -oxadiazol-3-yl]methyί}ethanon-1,1-dioxid efterfulgt af 0,4 g (0,0046 mol) triethylamin. Temperaturen indstilles på 115-120°C i 1/2 time. Ved afkøling og filtrering fås 3,6 g (90%) 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl-carbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid med 20 smp. 247-250°C (sønderdeling).
Analyse for ci4Hi3N3°5S (335,3): C% H% N% S%
Beregnet: 50,15% 3,91% 12,53 9,56 25 Fundet: 49,96% 3,95 12,47 9,58 30 35
DK25180A 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid DK149752C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/577,568 US3957772A (en) 1975-05-21 1975-05-21 Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US57756875 1975-05-21

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK25180A DK25180A (da) 1980-01-22
DK149752B true DK149752B (da) 1986-09-22
DK149752C DK149752C (da) 1987-03-16

Family

ID=24309281

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219876A DK148479C (da) 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
DK25280A DK148478C (da) 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid
DK25180A DK149752C (da) 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219876A DK148479C (da) 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
DK25280A DK148478C (da) 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid

Country Status (10)

Country Link
CH (1) CH629802A5 (da)
DK (3) DK148479C (da)
ES (1) ES448088A1 (da)
FI (1) FI63230C (da)
IE (1) IE43102B1 (da)
IN (1) IN143577B (da)
MX (1) MX3139E (da)
NO (1) NO145917C (da)
PH (2) PH14848A (da)
SE (2) SE429043B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
SE447112B (sv) 1986-10-27
DK148478C (da) 1985-12-16
MX3139E (es) 1980-05-06
SE7605752L (sv) 1976-11-22
DK148479C (da) 1985-12-16
IE43102B1 (en) 1980-12-17
DK25180A (da) 1980-01-22
DK25280A (da) 1980-01-22
IE43102L (en) 1976-11-21
FI63230B (fi) 1983-01-31
NO145917B (no) 1982-03-15
DK219876A (da) 1976-11-22
DK149752C (da) 1987-03-16
FI761431A7 (da) 1976-11-22
SE429043B (sv) 1983-08-08
NO761724L (da) 1976-11-23
ES448088A1 (es) 1977-07-01
CH629802A5 (en) 1982-05-14
FI63230C (fi) 1983-05-10
PH14848A (en) 1982-01-06
PH16804A (en) 1984-03-01
IN143577B (da) 1977-12-31
SE8001649L (sv) 1980-03-03
DK148479B (da) 1985-07-15
DK148478B (da) 1985-07-15
NO145917C (no) 1982-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU812182A3 (ru) Способ получени 7-метокси-1- ОКСАдЕТиАцЕфАлОСпОРиНОВ или иХСОлЕй
KR100252151B1 (ko) 피라졸 유도체, 그것을 제조하는 방법 및 그것을 함유하는 약학 조성물
CS202515B2 (en) Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides
NO151320B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktiv pyrrolidylmetyl-2-metoksy-4-amino-5-isopropyl-sulfonylbenzamider
DK162638B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolincarboxylsyrederivater og udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden
JPS6340430B2 (da)
NO174848B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte
EP0592664B1 (en) Derivatives of diphenylthiazole with antiinflammatory activity
US3957772A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
US3444175A (en) Certain picolylmethyl sulfones
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
DK149752B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
JP3134097B2 (ja) オキサゾール化合物
DK163662B (da) N-chlorsulfonyl-2-oxindol-1-carboxamid-forbindelser
JPS5849548B2 (ja) ピリミジン化合物誘導体の製造法
JPH0710863B2 (ja) エーテル化若しくはエステル化しうるジヒドロキシ基により位置２で置換された４―ｏｈキノリンカルボン酸の新規の誘導体、その製造方法、及び医薬としてのその使用
SU1053750A3 (ru) Способ получени производных изоксазола
US4175085A (en) Thienothiazine derivatives
JPS5833870B2 (ja) チアゾリン誘導体
US3287459A (en) Carbostyrils, coumarines and thiocoumarines
US4018785A (en) Certain 2-iminothiazoline compounds
DK142767B (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 1- og dl-(racem-)formerne af derivater af 6-(m-aminophenyl)-2,3,5,6-tetrahydroimidazo(2,1-b)thiazol.
US3522252A (en) Basic esters of 5-alkanoylamino-3-(5&#39;-nitrofur - 2&#39; - yl)isoxazole - 4 - carboxylic acid
JPS6035344B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
US3522251A (en) Basic esters of 5-amino-3-(5&#39;-nitrofur-2&#39;-yl)isoxazole-4-carboxylic acid

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed