DK148478B - 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid - Google Patents

4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid Download PDF

Info

Publication number
DK148478B
DK148478B DK25280A DK25280A DK148478B DK 148478 B DK148478 B DK 148478B DK 25280 A DK25280 A DK 25280A DK 25280 A DK25280 A DK 25280A DK 148478 B DK148478 B DK 148478B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
hydroxy
dioxide
compound
formula
Prior art date
Application number
DK25280A
Other languages
English (en)
Other versions
DK25280A (da
DK148478C (da
Inventor
Arthur Charles Fabian
Jerome Daniel Genzer
Jr John Shavel
Harold Zinnes
Charles Francis Kasulanis
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/577,568 external-priority patent/US3957772A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK25280A publication Critical patent/DK25280A/da
Publication of DK148478B publication Critical patent/DK148478B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148478C publication Critical patent/DK148478C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

i 148478 o
Den foreliggende opfindelse angår 4-hydroxy-2H-l,2--benzothiazin-S/S-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazo-lylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid, hvil-5 ke derivater er ejendommelige ved, at de har den almene formel C) X) 10 Ύ > ? 0H N-1—CH2CCH3 hvor R betyder hydrogen eller methyl.
Pra beskrivelsen til USA-patent nr. 3.822.258 er 15 det kendt, at 4-hydroxy~3-(5-methyl-3-isozazolylcarbamoyl)- -2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid og dets analoge, som også har anti-inflammatorisk virkning, kan fremstilles ved omsætning af et f.eks. 2-methylsubstitueret 4-hydroxy--2H-l,2-benzothiazin-3-carboxylat-l,l-dioxid med en f.eks.
20 5-methyl-substitueret 3-aminoisoxazol.
Andre fremgangsmåder til fremstilling af 4-hydroxy--3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzo-thiazin-l,l-dioxid er beskrevet i USA patentskrift nr.
3.853.862, hvor et vigtigt mellemprodukt er N-aryl-N'-25 -alkyl-N'-(2'-alkoxycarbamoyl-benzensulfonyl)glycinamid.
Ifølge USA patentskrift nr. 3.821.211 omsættes en pyrrolidinenamin af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2--benzothiazin-1,1-dioxid med phosgen og triethylamin, hvorefter den dannede forbindelse omsættes med 3-amino-5-methyl-30 isoxazol, hvorpå der hydrolyseres.
Beslægtede forbindelser med antiinflammatorisk virkning og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.591.584 og nr. 3.501.466.
Endvidere er det kendt at fremstille 3-methoxy-35 carbonyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid ud fra 3-oxo-l,2-benzisothiazolin-2-eddikesyremethylester, j fr.
Lombardio et al., J. Med. Chem. 14, 1171-1175 (1971).
O
2 148478
En lignende reaktion, hvor der gås ud fra den analoge methylketon, er beskrevet af Zinnes et al., J. Org.
Chem. 30, 2241-2246 (1965).
Omlejringsreaktioner med substituerede isozazoler 5 og oxadiazoler er generelt beskrevet af H.C. Van Der Pias,
Ring Transformations of Heterocycles, bind 1, kapitel 3, 1973, Academic Press, London, New York.
Stamansøgningen (ans. nr. 2198/76) omhandler en fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-10 -3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l--dioxid med formlen .0 ,1) 1t.
- ved hvilken a) 3-amino-5-methylisoxazol med formlen 20
Li (II) NH2 25 omsættes med et halogenacetylhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen CH3V% o I || ? (III) 30 ^NH-C-CH2-halogen b) en forbindelse med formlen III omsættes med et salt af saccharin til dannelse af en forbindelse med formlen U8478 3
O
O o \ / <iv) s Vi
^ o /CH
3 c) en forbindelse med formlen IV under dobbelt omlejring 10 omsættes med et alkalimetalalkoxid af en lavere alkohol, fortrinsvis natriummethoxid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, ved en temperatur fra ca. 60 til ca. 70°C efterfulgt af syrning til dannelse af forbindelsen med formlen 15 0. ^0 rY ^nh ? (vi oh n—!L-ch2cch3 20 d) forbindelsen med formlen V methyleres ved omsætning ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 25°C med et methyleringsmiddel i et vandigt indifferent opløsningsmiddel indeholdende overskud af base efterfulgt af syrning til 25 dannelse af forbindelsen med formlen ^ ch3 [Ti o (vi) ¥ « 30 OH L1- CH2^CH3 e) forbindelsen med formlen VI under ringomlejring til gendannelse af isoxazolyIringen opvarmes til ca. 100°C med en,fortrinsvis organisk, base, navnlig triethylamin, i 35 et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen, til dannelse af forbindelsen med formlen I.
4 148478 o
Parallelansøgning nr. 251/80 omhandler fremstilling af den samme forbindelse med formlen i ved, at en forbindelse med formlen CX .0 5 fif |H m OH N-1— CH2CCH3 10 methyleres ved forhøjet temperatur under samtidig eller efterfølgende ringomlejring ved omsætning med et methyleringsmiddel i et ikke-vandigt medium i nærværelse af overskud af base, hvorpå der syrnes.
Forbindelsen med formlen I ovenfor, dvs. 4-hydroxy-15 -3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzo- thiazin-1,1-dioxid er således en kendt forbindelse med ønsket antiinflammatorisk, antipyretisk og analgetisk virkning, som dog længe har været ret dyr at lave og kun kan fremskaffes i forholdsvis begrænset omfang. Ved ovennævnte 20 fremgangsmåde ifølge stamansøgningen gås ud fra et let tilgængeligt og billigt udgangsmateriale såsom natriumsaccha-rin, og ved effektive omsætningstrin fås det ønskede slutprodukt med formlen I billigt i rigelig mængde. Forbindelserne med formlen A er mellemprodukter herved, som har 25 formlen V og VI, når R betyder hhv. hydrogen eller methyl (i definitionen til formel A), dvs. idet de da er udgangsstofferne ved trin d) og trin e) ved ovennævnte fremgangsmåde ifølge stamansøgningen.
Tilsvarende gælder for parallelansøgningen, hvor 30 forbindelse A, hvori R er hydrogen, udgør startmaterialet med formlen V, som i ét enkelt trin omlejres og methyleres i benzothiazinringens 2-stilling til dannelse af forbindelsen I.
Omdannelsen af forbindelsen V til forbindelsen VI gennemføres under anvendelse af i og for sig kendt methyle-35 ringsteknik under anvendelse af standardmethyleringsmidler såsom methyliodid og/eller dimethylsulfat i vandige indif-
O
148478 5 ferente opløsningsmidler såsom lavere alkoholer, indeholdende overskud af base. Reaktionstemperaturen reguleres fortrinsvis mellem 10-25°C, da højere temperaturer ikke fører til forbindelsen med formlen VI. Sædvanligvis anvendes 5 overskud, fortrinsvis to ækvivalenter vandig natriumhydroxid med det under navnet "Solvent No. Ill" (SOLOX) forhandlede opløsningsmiddel med et overskud, fortrinsvis 1,5 ækvivalenter dimethylsulfat. SOLOX forhandles af U.S. Industrial Chemical Co. New York, N.Y. og er en generelt anvende-10 lig opløsningsmiddelblanding indeholdende specielt denatureret alkohol med lavt indhold af opløsningsmodificerende stoffer. Ved omrøring af ovennævnte reaktionsblanding i ca. 3 timer ved en temperatur mellem ca. 10°C og 25°C fås efter syrning med en mineralsyre forbindelsen med formlen 15 "ti— CH3 (VI) OH N_Il_CH2CCH3 20 l-{[5-(4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin--3-yl)-1,2,4-oxadiazol-2-yl]methyl}ethanon--S,S-dioxid.
Overføringen af forbindelsen med formlen VI til den 25 tilsigtede forbindelse med formlen I gennemføres ved opvarmning til ca. 100°C i et indifferent opløsningsmiddel, såsom xylen indeholdende en organisk base, fortrinsvis tri-ethylamin, eller ved opvarmning af forbindelsen (VI) til 90-100°C i en vandig base såsom natriumhydroxid, idet dog 30 forbindelsen I så fås efter syrning.
Alternativt kan forbindelsen med formlen V omdannes til forbindelsen med formlen (I) under anvendelse af konventionelle methyleringsmidler i vandige alkoholer indeholdende overskud af base ved forhøjet temperatur. Forbin-35 delsen med formlen (V) kan eksempelvis anbringes i SOLOX
indeholdende overskud, fortrinsvis 3,5 ækvivalenter, af van-
O
6 148478 dig natriumhydroxid med et overskud, fortrinsvis 1,5 ækvivalenter, af dimethylsulfat, og opvarmes til tilbagesvaling (ca. 75-80°C) i ca. 1 1/2 time. Efter syrning fås forbindelsen med formlen (I).
5 Hensigtsmæssig kan forbindelsen med formlen (V) omdannes til forbindelsen med formlen (I) i et vandfrit medium såsom dimethylformamid ved forhøjet temperatur (ca. 50 til ca. 80°C) fortrinsvis 60°C, under anvendelse af overskud, fortrinsvis to ækvivalenter af en metalhydrid-10 base, fortrinsvis natriumhydrid, efterfulgt af tilsætning af et konventionelt methyleringsmiddel, såsom methyliodid.
Ved syrning.fås forbindelsen med formlen (I).
De tilsvarende alkalimetalsalte, jordalkalimetal-salte og aminsalte af forbindelsen med formlen (I) kan 15 fremstilles ved at behandle forbindelsen med fomlen (I) med den ønskede base, f.eks. natriumalkoxid, kaliumalkoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, pyrroli-din og lignende på i og for sig kendt måde. Eventuelt kan det ønskede alkalimetalsalt af forbindelsen (I) fås direkte 20 ved udeladelse af syrningsreaktionen i det sidste procestrin .
Det ifølge stamansøgningen anvendte udgangsmateriale, 2-amino-5-methylisoxazol med formlen (II) er kendt og kan fremstilles som beskrevet i beskrivelsen til hol-25 landsk patent nr. 6.511.924, men er iøvrigt kommercielt tilgængeligt fra firmaet Hoffmann La Roche, Nutley, New Jersey. ,
Forbindelsen med formlen (I) er kendt fra beskrivelsen til USA patent nr.'3.816.628 som en forbindelse med 30 antiinflammatorisk, antipyretisk og analgetisk virkning.
Ved oral indgift til rotter i en dosis på 10-200 mg/kg kan den bevirke formindskelse af potehævning fremkaldt ved injektion i trædepuderne med et irriterende stof såsom car-rageenin. Ved oral, terapeutisk eller profylaktisk indgift 35 i en mængde på 15-200 mg/kg inhiberer forbindelsen polyarthritis hos rotter induceret med et hjælpestof, Orale
O
148478 7 doser på 25-100 mg/kg er tilstrækkelig til at inhibere gærinduceret hyperterrai hos rotter. Ved orale doser på 25-200 mg/kg udviser stoffet en signifikant analgetisk virkning bestemt ved phenylquinonvridningstesten på mus.
c
Generelt vil forbindelsen med formlen I indiceres ved tilstande såsom smerter fremkaldt af arthritis, bursitis og lignende. En daglig dosis på ca. 0,5 g til ca. 2 g opdelt i flere doser anbefales til pattedyr med en legemsvægt på ca. 70 kg til at lindre smerten og hævningen for-10 bundet med disse tilstande og kan indgives enten oralt eller ved injektion.
Opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler, hvor eksempel 1-3/4 beskriver fremstillingen af forbindelse A, hvori R er hydrogen/methyl, og eksempel 4/5-7 15 beskriver anvendelsen heraf til fremstilling af det aktive slutprodukt med formelen I.
Eksempel 1 20 CH3v0^ I_i ? (i) NH-C-CH2C1 3- (Chloracetamido)-5-methylisoxazol 25
Til 800 ml chloroform sættes 118 g (1,12 mol) 3--amino-5-methylisoxazol efterfulgt af 118 g (1,5 mol) pyri-din. Til denne opløsning sættes 147 g (1,3 mol) chlorace-tylchlorid, idet temperaturen holdes på 0-10°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 1 time, 30 ' filtreres og tørres i en vakuumekssikkator, hvorved fås 116 g (56%) 3-(chloracetamido)-5-methylisoxazol med smp. 192-195°C. Dette materiale har en let irriterende virkning på huden og skal derfor omgås med behørig forsigtighed.
Analyse for CgH^ClN-jC^ (174,58): 35 C% H% N%. Cl%
Beregnet 41,28 4,04 16,05 20,31
Fundet 41,55 4,10 15,79 20,50 148478 8
O
V°
Eksempel 2 6 I SK ^C-NH (IV)
"TT
^0 ch3 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisathia- 10 zol-2-acetamid-l,l-dioxid (IV)_
Til 2,31 liter DMF sættes 479 g (2,75 mol) 3-(chlor-acetamido)-5-methylisoxazol og derpå 699 g (2,9 mol) na-triumsaccharin-dihydrat. Blandingen opvarmes til 100°C, og denne temperatur holdes i 2 timer. Den afkølede reaktions-15 blanding hældes i 8 liter vand, filtreres, og den våde filterkage omkrystalliseres af 15 liter ethanol, hvorved fås 658 g (74,8%) 2,3-dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo--l,2-benzisothiazol-2-acetamid-l,l-dioxid med smp. 218-220°C.
IR- og NMR-spektrene stemmer overens med strukturen.
on
Analyse for ci3HnN3°5S (321,30): C% H% N% S%
Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,62 3,61 13,28 10,19 25
Eksempel 3
CX
^ V*
T\/ XNH
30 L. JL JL
N o {v) OH P I π N_11-CH2CCH3 l-{[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol- 35 il -yl]methyl)ethanon-S,S-dioxid (V)_
Til 300 ml DMF sættes 67,5 g (1,25 mol) natrium-methoxid. Blandingen opvarmes til 55°C, hvorefter der til-
O
148478 9 sættes en opløsning af 100 g (0,31 mol) 2,3-dihydro-N-(5--methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-acetamid--1,1-dioxid i 350 ml DMF. Temperaturen holdes på 60-70°C i 1/2 time, hvorefter blandingen hældes i vandig syre. Der fås 5 71 g (71%) råprodukt med formlen(V).
Stoffet renses ved behandling med varm vandig methanol, hvorved fås l-{[5-(4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3--yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}·ethanon-S,S-dioxid med smp. 187-189°C. IR- og NMR-spektrene stemmer overens med 10 strukturen.
Analyse for C]_3H]_]_N3°5S (321,30): C% H% N% S%
Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,55 3,49 12,93 10,16.
15
Eksempel 4 °W° CH3 20 L 1 (VI) ' Il i ® nti M I 11 N_!J_ CH2CCH3 l-{[5-(4-Hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4- 25 -oxadiazol-3-yl]methyl3~ethanon-S,S-dioxid (VI)_
Til 160 ml 56%'s vandig "Solvent No. 3" (SOLOX) sættes 3,21 g (0,01 mol) 1-{[5-(4-hydroxy~2H-l,2-benzothiazin--3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-methyl^ethanon-S,S-dioxid, og blandingen afkøles til 5°C, hvorefter der dråbevis tilsæt-30 tes 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, idet temperaturen holdes under 10°C. Til denne blanding sættes 1,8 g (0,015 mol) dimethylsulfat, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer med en maksimaltemperatur på 25°C. Derpå syrnes med 6N saltsyre, hvorved fås 2,8 g (85%) analytisk rent l--f[5-35 ^ -(4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadia- U8478 10 o zol-3-yl]methylJ.ethanon-S,S-dioxid med smp. 143-145°C. IR-og NMR-spektrene er i overensstemmelse med strukturen.
Analyse for (335,32) : C% H% N% S% 5 Beregnet 50,15 3,91 12,53 9,56
Fundet 49,97 3,98 12,52 9,72
Eksempel 5 v 10 >V'N-^'CH3 L (i>
, CNH
“ s V-i 15 ν\0Ά CH3 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- -1,2-benzothiazin-l,l-dioxid (I)_
Til 80 ml xylen sættes 4,0 g (0,012 mol) 1-^(5-(4-20 -hydroxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-l,2,4-oxadia- zol-3-yl]methyl}ethanon-S,S-dioxid og derpå 0,4 g (0,0046 mol) triethylamin, og temperaturen indstilles på 115-120°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres, hvorved fås 3,6 g (90%) 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl-25 carbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid med smp.
252-254°C.
Analyse for ci4Hi3N305S (335,32): C% H% N% S% 30 Beregnet 50,15 3,91 12,53 9,56
Fundet 49,96 3,95 12,47 9,58 11
O
148478
Eksempel 6 ^CH3 (I) I II ^-r
OH O |l I
N\ A
o ch3 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- 10 -l,2-benzothiazin-l,l-dioxid (I)_
Til 20 ml DMF sættes 3,2 g (10 millimol) af den ikke-alkylerede oxadiazol, 1--((5-(4-hydroxy-2H-l,2-benzo- thiaz in-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-y1]methyl^ethanon-S,S-di- oxid. Til denne blanding sættes 0,9 g 57%'s NaOH (21,4 mil-15 q limol), og temperaturen stiger til 60 C. Temperaturen får lov til at aftage af sig selv til 25°C, hvorefter der tilsættes 1,4 g (10 millimol) methyliodid opløst i 1 ml di-methylformamid. Reaktionsblandingen opvarmes til 60°C i ^ 2 timer, afkøles og syrnes, hvorved fås 2,3 g (70%) af et materiale, hvis tyndtlagschromatogram svarer til tyndtlags-chromatogrammet for 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba-moyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid fremstillet ifølge eksempel 5.
25
Eksempel 7 NN-CT3 I (I)
30 CNH
0H n A-
N I
CH3 Ο 12 148470 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H- -l,2-benzothiazin-l,l-dioxid (I)_
Til 60 ml SOLOX sættes 3,21 g (0,01 mol) 1-^(5-(4--hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-5 methyl} ethanon-S,S-dioxid efterfulgt af 35 ml 1 N"natriumhydroxidopløsning. Til denne blanding sættes 1,89 g (0,015 mol) dimethylsulfat, og reaktionen opvarmes til tilbagesvaling (75-80°C) i 1 og 1/2 time. Ved afkøling og filtrering fås 2,3 g (70%) af råproduktet I. Ved rensning (DMF/-10 SOLOX omkrystallisation fås 4-hydroxy-3-(S-methyl-S-isoxa- zolylcarbamoyl) -2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid med smp. 247-250°C (sønderdeling), hvis tyndtlagschromato-gram er identisk med tyndtlagschromatogrammet for materialet fremstillet direkte ud fra 1--^(5-(4-hydroxy-2-methy1-15 -2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-l,2^4-oxadiazol-3-yl]methyl^- ethanon-S,S-dioxid i eksempel 5.
DK25280A 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid DK148478C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57756875 1975-05-21
US05/577,568 US3957772A (en) 1975-05-21 1975-05-21 Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK25280A DK25280A (da) 1980-01-22
DK148478B true DK148478B (da) 1985-07-15
DK148478C DK148478C (da) 1985-12-16

Family

ID=24309281

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219876A DK148479C (da) 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
DK25280A DK148478C (da) 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid
DK25180A DK149752C (da) 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219876A DK148479C (da) 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK25180A DK149752C (da) 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Country Status (10)

Country Link
CH (1) CH629802A5 (da)
DK (3) DK148479C (da)
ES (1) ES448088A1 (da)
FI (1) FI63230C (da)
IE (1) IE43102B1 (da)
IN (1) IN143577B (da)
MX (1) MX3139E (da)
NO (1) NO145917C (da)
PH (2) PH14848A (da)
SE (2) SE429043B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DK25280A (da) 1980-01-22
DK25180A (da) 1980-01-22
DK148479B (da) 1985-07-15
IE43102B1 (en) 1980-12-17
SE429043B (sv) 1983-08-08
SE7605752L (sv) 1976-11-22
CH629802A5 (en) 1982-05-14
ES448088A1 (es) 1977-07-01
DK219876A (da) 1976-11-22
SE8001649L (sv) 1980-03-03
FI63230B (fi) 1983-01-31
NO145917C (no) 1982-06-23
MX3139E (es) 1980-05-06
DK149752C (da) 1987-03-16
NO761724L (da) 1976-11-23
FI761431A (da) 1976-11-22
DK148479C (da) 1985-12-16
DK149752B (da) 1986-09-22
IE43102L (en) 1976-11-21
FI63230C (fi) 1983-05-10
NO145917B (no) 1982-03-15
DK148478C (da) 1985-12-16
PH14848A (en) 1982-01-06
SE447112B (sv) 1986-10-27
IN143577B (da) 1977-12-31
PH16804A (en) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4397853A (en) Isoxazole derivatives
US4476137A (en) [1-(2-Benzoxazolyl)hydrazino]alkyl nitrile derivatives
BG60475B2 (bg) 4-хидрокси-2н-1,2-бензотиазин-3-карбоксамид-1,1-диоксиди, метод за получаването им и лекарствени средства,които ги съдържат
JP2004359676A (ja) 置換チアゾリジンジオン誘導体
JPH0283384A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
PT605228E (pt) Derivados tiazolidinadionas sua preparacao e sua utilizacao
KR900004126B1 (ko) 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
US4018762A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
EP0259085B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
US3987038A (en) Process for the preparation of {1-[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanone S,S-dioxide
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
DK148478B (da) 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid
US4246272A (en) Benzamidine derivatives
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
US4065617A (en) 2-(2,2,2,-Trifluoroethyl)-3,3a,4,5,6,7-hexahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridines
US4041042A (en) Intermediate composition
JPH0440348B2 (da)
US2948731A (en) Derivatives of thiazoline-2-ones
US3978073A (en) 3-(Chlorocetamido)-5-methyl isoxazole
JPS6340190B2 (da)
JPS6035344B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
HU194872B (en) Process for production of pirasole-derivatives and medical preparatives containing them
US3890331A (en) 3-Substituted-5-hydroxy (mercapto) alkylidene-rhodanine derivatives
JPS5929583B2 (ja) 新規フエニル酢酸誘導体の製造法
JPS61218587A (ja) ５−〔３−（９−エチル）カルバゾリル〕テトラゾ−ル及びその製造方法