FI63230C - Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-3-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid samt vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-3-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid samt vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter Download PDF

Info

Publication number
FI63230C
FI63230C FI761431A FI761431A FI63230C FI 63230 C FI63230 C FI 63230C FI 761431 A FI761431 A FI 761431A FI 761431 A FI761431 A FI 761431A FI 63230 C FI63230 C FI 63230C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
methyl
formula
dioxide
hydroxy
compound
Prior art date
Application number
FI761431A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI63230B (fi
FI761431A (fi
Inventor
Arthur C Fabian
Jerome D Genzer
Charles F Kasulanis
Jr John Shavel
Harold Zinnes
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/577,568 external-priority patent/US3957772A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of FI761431A publication Critical patent/FI761431A/fi
Publication of FI63230B publication Critical patent/FI63230B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI63230C publication Critical patent/FI63230C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

rBl ^KUULUTUSJULICAISU Λ 7 0 7 Π
Jha IBJ (11) utlAccninosskrift t>OZOU
C ..patentti ayer.no l ty 10 05 1933 'Potent neddclat /ut Kv ik?/iiw.Q.^ C 07 B 417/12 (Si) . /toco. // c 0? D 261/14, 417/04 SUOMI—FINLAND pi) N*«itai^-pw*i«iatai^ 761U31 (¾¾) Hriwnlipilvt — AmBtolngrf»! 20.05.76 (23) ANnipllv·—eHtlgNtadai 20.05.76 (11) Tulkit |ulklMktl—BUyk offtMlig 22.11.76 r»tentti- j« rakistttri hallitus /44) NihuvUuipanon μ kiMguUuiwn pvm. — o-, 01 öo
Patent- och ragistarstyralsan Am«an uthgd od> «Uhria— pwbWct»d ax.uj..ua (32)(33)(31) Pyy4«tty —loih—t.. IflH prtoka 21.05*75 USA(US) 577568 (Tl) Warner-Lambert Company, 201 Tabor Road, Morris Plains, New Jersey 07950, USA(US) (72) Arthur C. Fabian, Flanders, New Jersey, Jerome D. Genzer, Livingston,
New Jersey, Charles F. Kasulanis, Hopatcong, New Jersey, John Shavel, Jr., Mendham, New Jersey, Harold Zinnes, Rockaway, New Jersey, USA(US) (7M Oy Roister Ab (51*) Menetelmä U-hydroksi-3-(5~metyy1i-3-isoksatsolyy1ikarbamoyy1i)-2-metyyli--2H-l,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin valmistamiseksi sekä menetelmässä käytettävät välituotteet - Förfarande för framställning av U-hydroxi-3--(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-2-metyl-2H-l,2-bensotiazin-l,1-dioxid samt vid förfarandet användbara mellanprodukter Tämä keksintö koskee menetelmää 4-hydroksi-3-(5-metyyli- 3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidin valmistamiseksi, jonka kaava on \/ f*Y "
11 ti !L
OH O
63230
Keksintö koskee myös kaavan I mukaisen yhdisteen valmistuksessa käytettäviä välituotteita.
Kuten on selitetty amerikkalaisessa patentissa 3 822 258, Zinnes, Schwartz ja Shavel, 4-hydroksi-3-(3-isoksatsolyylikarba-moyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksideilla on tulehduksia ehkäisevä vaikutus. Amerikkalaisen patentin 3 822 258 mukaan näitä aktiivisia yhdisteitä valmistetaan antamalla 2-substituoi-dun 4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsiini-3-karboksylaatti-1,1-dioksidin reagoida substituoidun 3-aminoisokfeatsolin kanssa. Muita' synteettisiä 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbaraoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1, 1-dioksidin valmistustapoja on selitetty Lombardinon amerikkalaisessa patentissa 3 853 862 ja Sircar, Zinnes ja Shavel'in amerikkalaisessa patentissa 3 821 211. Lombardinon menetelmän mukaisena avainväliyhdisteenä on N-aryyli-N'-alkyyli-N'-(21-alkyoksikarbamoyylibentseenisulfonyyli)-glysiini-amidi. Sircar'in ym. menetelmässä selitetään 3,4-dihydro-2-metyyli- 4-okso-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin pyrrolidiinienamiinin ja fosgeenin ja trietyyliamiinin välistä reaktiota, sekä muodostuneen yhdisteen reaktio 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin kanssa ja muodostuneen tuotteen hydrolysointi.
Läheisiä tulehduksia ehkäiseviä sukulaisaineita ja menetelmiä niiden valmistamiseksi ovat selittäneet Lombardino amerikkalaisessa patentissa 3 591 584 ja Rasmussen amerikkalaisessa patentissa 3 501 466. Lombardino ym. selostavat artikkelissa J. Med. Chem. 14; 1171 - 1175 (1971) 3-metoksikarbonyyli-4-hydroksi-2H- 1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin valmistamista 3-okso-1,2-bents-isotiatsoliini-2-etikkahappo-metyyliesteristä. Zinnes ym. pohtivat artikkelissa J. Org. Chem.'30; 2241 - 2246 (1965) samanlaista reaktiota käyttämällä lähtöaineena analogista metyyliketonia.
Substituoitujen isoksatsolien ja oksadiatsolien toisiintu-misreaktioita käsitellään yleisesti artikkelissa H. C. Van Der Plas, Ring Transformations of HeterocyCles, nide 1, luku 3, 1973, Academic Press, London, New York.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: 63230 a) 3-araino-5-metyyli-isoksatsolin, jonka kaava on c“3 1!_11 NH2 annetaan reagoida halogeeniasetyylihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu 3- (halogeeniasetamido)-5-metyyli-isoksatsoli, jonka kaava on c“3^ L-X 8 ^*NH-C-CH2-halogeeni b) kaavan III mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sakka-riinin suolan kanssa, jolloin muodostuu 2,3-dihydro-N-(5-metyyli- 3-isoksatsolyyli)-3-okso-1,2-bentsisotiätsoli-2-asetamidi-1,1-dioksidi, jonka kaava on
V° Q
\ ^CH2\C-NH
‘‘V " c) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida pienimolekyylisen. alkoholin alkalimetallialkoholaatin kanssa inertissä liuottimessä kontrolloidussa lämpötilassa, minkä jälkeen seos teh- 4 63230 dään happameksi, jolloin muodostuu -(4-hydroksi-2H-1,2- bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksatiatsol-3-yyl i7 -metyyli ^ etanoni- S,S-dioksidi, jonka kaava on °v v OH N-il-CH2-C-CH, d) kaavan V mukainen yhdiste metyloidaan antamalla sen reagoida joko 10 - 25°C:ssa metylointiaineen kuten dimetyylisul-faatin tai metyylijodidin kanssa alkoholia ja ylimäärin emästä/ kuten natriumhydroksidia, sisältävässä vesiliuoksessa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin saadaan 1-^B-(4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsodiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksatiatsol-3-yylijf-metyyliJetanoni-S,S-dioksidi, jonka kaava on
O O
y CH
vi
Ih V ΪΙ r N ---CH2-C-CH3 tai kaavan V mukainen yhdiste metyloidaan normaalia korkeammassa lämpötilassa antamalla sen reagoida metylointiaineen kanssa alkoholin vesiliuoksessa tai vedettömässä liuottimessa emäs-ylimäärän läsnäollessa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin saadaan suoraan haluttua kaavan I mukaista yhdistettä, tai e) kaavan VI mukaista yhdistettä lämmitetään joko noin 100^C:ssa orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, kanssa iner-tissä liuottimessa, kuten ksyleenissä, tai se lämmitetään emäksen, kuten natriumhydroksidin, vesiliuoksessa noin 90 - 100°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin saadaan haluttua kaavan I mukaista yhdistettä.
63230
Kaavan IV mukaisen yhdisteen toisiintumisreaktio saadaan tapahtumaan käyttämällä pienimolekyylisen alkoholin alkalimetalli-alkoholaattia, kuten natriummetylaattia, inertissä lluottimes-sa kontrolloidussa lämpötilassa. Toisiintumisreaktiossa käytetään enemmän kuin kolme moolia, edullisesti noin neljä moolia natriummetylaattia moolia kohden kaavan IV mukaista yhdistettä dimetyyliformamidissa, suositeltavan lämpötilan ollessa välillä noin 60 - 70°C.
Kun seos on tehty happameksi epäorgaanisella hapolla, esimerkiksi HCl:lla, saadaan kaavan V mukaista yhdistettä.
Tämän toisiintumisreaktion onnistuminen riippuu reaktio-lämpötilasta, sillä alhaisempien tai korkeampien lämpötilojen on todettu johtavan epätyydyttäviin tuloksiin.
Kaavan V mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan VI mukaiseksi yhdisteeksi toteutetaan tavanomaisin metylointimenetelmin käyttämällä yleisiä metylointiaineita kuten metyylijodidia ja/tai dimetyylisulfaattia vesipitoisissa inerteissä liuottimissa, kuten pienimolekyylisissä alkoholeissa, jotka sisältävät ylimäärin emästä. Reaktiolämpötila pidetään edullisesti välillä 10 - 25°C, koska korkeammissa lämpötiloissa ei saada kaavan VI mukaista yhdistettä, kuten alla yksityiskohtaisemmin esimerkkinä on mainittu. Mainittakoon, että natriurahydroksidin vesiliuosta käytetään ylimäärin lähinnä kaksi ekvivalenttia patentoidun Sovent n:o III:n (SOLOX kanssa, dimetyylisulfaatti-ylimäärän ollessa lähinnä 1,5 ekvivalenttia.
SOLOX®, jota myy teknillisenä tuotteena U.S. Industrial Chemical Co., New York, N.Y., on yleiskäyttöön tarkoitettu liuo-tinseos, joka sisältää erityisellä tavalla denaturoitua alkoholia, jossa on pieniä määriä liuotinta modifioivia aineita. Sekoitettaessa edellä mainittua reaktioseosta noin kolme tuntia lämpötilojen ollessa välillä noin 10 - 25°C, saatiin epäorgaanisella hapolla happameksi tekemisen jälkeen kaavan VI mukaista yhdistettä.
Kaavan VI mukaisen yhdisteen muuttaminen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi suoritetaan kuumentamalla (>100°C) inertissä liuot-timessa, kuten ksyleenissä, jossa on orgaanista emästä, lähinnä trietyyliamiinia. Myös kuumentamalla kaavan VI mukaista yhdistettä (90 - 100°C) emäksen, kuten natriumhydroksidin vesiliuoksessa, happameksi tekemisen jälkeen saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.
63230 6
Kaavan V mukainen yhdiste voidaan vaihtoehtoisesti muuttaa kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi käyttämällä normaalia korkeammissa lämpötiloissa tavanomaisia metylointiaineita alkoholien vesiliuoksissa, jotka sisältävät ylimäärin emästä. Kaa-van V mukaista yhdistettä pannaan esimerkiksi SOLOX 'iin, jossa on ylimäärin, lähinnä 3,5 ekvivalenttia natriumhydroksidin vesi-liuosta, ylimäärän, lähinnä 1,5 ekvivalentin kanssa dimetyyli-sulfaattia, ja seosta lämmitetään noin 75 - 80°Csssa noin 1i tuntia. Happameksi tekemisen jälkeen saadaan kaavan I mukaista yhdistettä.
Kaavan V mukainen yhdiste saadaan muutetuksi suoraan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi myös vedettömässä väliaineessa, kuten esimerkiksi dimetyyliformamidissa normaalia korkeammissa lämpötiloissa ( noin 50 - 80°C, edullisesti 60°C) käyttämällä ylimäärin, edullisesti kaksi ekvivalenttia metallihydridi-emästä, edullisesti natriumhydridiä, minkä jälkeen seuraa tavanomainen metylointiaineen, kuten esimerkiksi metyylijodidin lisääminen. Tekemällä seos happameksi saadaan kaavan 1 mukaista yhdistettä.
Lopullisen kaavan I mukaisen yhdisteen vastaavia alkali-metalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuolöja voidaan valmistaa käsittelemällä yhdistettä halutun emäksen, esimerkiksi natrium-alkoholaatin, kaliumalkoholaatin, natriumhydroksidin, kaliumhyd-roksidin, kalsiumhydroksidin, pyrrolidiinin ja vastaavien aineiden kanssa tavanomaisin menetelmin. Keksinnön mukaisen yhdisteen alkalimetallisuolaa voidaan haluttaessa saada suoraan eräissä tämän keksinnön mukaisissa menetelmissä jättämällä happameksi tekeminen suorittamatta menetelmän loppuvaiheessa.
Tämän keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käytettävä 2-amino^5-metyyliisoksatsoli (II) o n tunnettu yhdiste ja sitä voidaan valmistaa hollantilaisessa patentissa 6 511 924 selitetyllä tavalla. Kaavan II mukaista yhdistettä valmistaa teknillisenä tuotteena Hoffmann-La Roche, Nutley, New Jersey.
Amerikkalaisessa patentissa 3 816 628 tämän keksinnön menetelmän mukaisesti valmistetun kaavan I mukaisen lopputuotteen esitetään omaavan käyttökelpoisia tulehduksia ehkäiseviä, kuumetta lieventäviä ja analgeettisia ominaisuuksia. Rotille suun 7 63230 kautta 10 - 200 mg/kg:n annoksina annettuna se pystyy aiheuttamaan turpoamisen pienentymisen käpälässä, joka turpoama on saatu aikaan injektoimalla jalkapohjiin ärsyttävää ainetta kuten esim. karrageenia. Annettuna terapeuttisesti tai profylaktisesti suun kautta 15 - 200 mg/kg:n annoksina yhdiste ehkäisee rotan moninivel-tulehduksen. 25 - 100 mg/kg:n annokset suun kautta annettuina riittävät ehkäisemään hiivan aiheuttaman liikalämpöisyyden rotalla. Suun kautta annettavien annosten ollessa 25 - 200 mg/kg sillä on merkittävä analgeettinen vaikutus määritettynä hiirillä suoritetulla fenyylikinoni-vääntelehtimismenetelmällä.
Yleisesti kaavan I mukaista yhdistettä suositellaan käytettäväksi esimerkiksi niveltulehduksesta, limapussintulehduksesta ja vastaavista vaivoista aiheutuvien tuskatilojen yhteydessä.
Näihin tiloihin liittyvien tuskan ja turvotuksen lievittämiseksi noin 70 kg:n painoiselle imettäväiselle suositellaan hoito-ohjeeksi noin 0,5 - noin 2 gramman suuruista päivittäistä annosta jaettuna useiksi erillisiksi annoksiksi. Kaavan IV mukaista yhdistettä voidaan antaa joko suun kautta tai ruiskeena.
Yhdisteen käyttöä ajatellen siitä valmistetaan erilaisia annosmuotoja, kuten tabletteja tai siirappeja, sekoittamalla sitä inertin farmaseuttisen kantajan, kuten laktoosin tai tavallisen siirapin kanssa, lääkealan tunnetuin menetelmin^ Injektoitavia annosmuotoja varten sitä sekoitetaan väliaineiden, kuten veden, maapähkinäöljyn, sesamöljyn ja vastaavien aineiden kanssa. Näissä annosmuodoissa aktiivisen aineen määrä annosyksikköä kohden on noin 0,5 - 1 g.
Seuraavat määritelmät pätevät kaikkiin tämän keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin ja reaktiomenetelmiin, samoin kuin yhdisteiden valmistuksessa käytettäviin reagensseihin ja välituotteisiin: halogeenilla tarkoitetaan klooria, bromia ja jodia; alkalimetallilla tarkoitetaan natriumia, kaliumia ja vastaavia metalleja; pienimolekyylisellä alkoholilla tarkoitetaan 1-5 hiiliatomisia suora- tai sivuketjuisia alkoholeja; emäksellä tarkoitetaan emäksiä, joita yleisesti käytetään vesipitoisessa reaktioväliaineessa, kuten natriumhydroksidia, kaliumhydroksidia ja vastaavia aineita; orgaaninen emäs tarkoittaa emäksiä, joita 8 63230 yleisesti käytetään vedettömässä reaktioväliaineessa, kuten pyri-diiniä, dietyyliamiinia, trietyyliamiinia ja vastaavia aineita; metallihydridiemäs tarkoittaa alkalimetalli- ja maa-alkalimetalli-hydridejä, kuten natriumhydridiä, kaliumhydridiä, kalsiumhydridiä ja vastaavia hydridejä.
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä.
Esimerkki 1 CH3\ / °\ L_i .
\ H
NH-C-CH2C1 3-(klooriasetamldo)-S-metyyll-isoksatsoli 800 ml saan kloroformia lisätään 118 g (1,12 moolia) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolia ja sen jälkeen 118 g (1,5 moolia) pyridiiniä. Tähän liuokseen lisätään 147 g (1,3 moolia) kloori-asetyylikloridia pitäen lämpötila lisäyksen aikana välillä 0 -10°C. Reaktioseosta sekoitetaan sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan, suodatetaan ja kuivataan vakuumieksikaattorissa, jolloin saadaan 116 g (56 %) 3-(klooriasetamido)-5-metyyli-isoksatsolia, sp. 192 - 195°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle CgH^ClN202 (174,58) C 41,28 H 4,04 N 16,05 Cl 20,31 todettu: C 41,55 H 4,10 N 15,79 Cl 20,50
Esimerkki 2
O O
V
ur Τλ., 9 63230 2,3-dihydro-N-(5-metyyli-3-lsoksatsolvvli)-3-1,2-bentsiso-r tiatsoli-2-asetamidi-1,1-dioksidi (IV) 2,31 litraan dimetyyliformamidia lisätään 479 g (2,75 moolia) 3-(klooriasetamino)-5-metyyli-isoksatsolia ja sen jälkeen 699 g (2,9 moolia) natriumsakkariinidihydraattia. Seos lämmitetään 100°C:een ja tämä lämpötila säilytetään 2 tunnin ajan. Jäähtynyt reaktioseos kaadetaan 8 litraan vettä, suodatetaan ja kostea kakku kiteytetään uudelleen 15 litrasta etanolia, jolloin saadaan 658 g (74,8 %) 2,3-dihydro-N-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-3-okso- 1,2-bentsisotiatsoli-2-asetamidi-1,1-dioksidia, sp. 218 - 220°C; IR-ja NMR-spektrit ovat yhdenmukaiset rakennekaavan kanssa.:
Analyysi: laskettu yhdisteelle (321,30) C 48,60 H 3,45 N 13,08 S 9,98
Todettu: C 48,62 H 3,61 N 13,28 S 10,19.
Esimerkki 3 I n n 0H 1 I 8 ->-ΟΗ2-ί-ΟΗ3 -(4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yy li7metyyli^.etanoni-S, S-dioksldi 300 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 67,5 g (1,25 moolia) natriummetylaattia. Tämä seos lämmitetään 55°C:een, minkä jälkeen lisätään liuos, jossa on 100 g (0,31 moolia) 2,3-dihydro-N-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli)-3-okso-1,2-bentsisotiatsoli-2-asetamidi- 1,1 -rdioksaania 350 ml:ssa dimetyyliformamidia. Lämpötila pidetään 60 - 70°C:ssa puolen tunnin ajan ja sen jälkeen seos kaadetaan vesipitoiseen happoon. Näin saadaan 71 g (71 %) raakaa kaavan V mukaista yhdistettä.
10 63230
Puhdistus suoritetaan käsittelemällä kuumalla vesipitoi-r sella metanolilla, ja näin saadaan 1- &5-<4 -hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli) -1,2,4-oksadiatsol-3-yylj>7metyyl^etanoni- S,S-dioksidia, sp. 187 - 189°C; IR- ja NMR-spektrit ovat yhdenmukaiset rakennekaavan kanssa.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C.-H-.N 0_S (321,30) IJ li 3 -> C 48,60 H 3,45 N 13,08 S 9,98
Todettu: C 48,55 H 3,49 N 12,93 S 10,16.
Esimerkki 4
0 O
W c„ 3
ΤΓ N
CH f -'' ~CH2~C-CH3 14A -(4-hydroksl-2-metyyli-2H-1,2-bentsotlatsln-3-yyli)- 1,2,4-oksadiatsol-3-yyljL7ntetyyl^etanoni-S,S-dioksidi (VI) 160 ml:aan 56-% SOLOx!®liuotinta n:o 3 lisätään 3,21 g (0,01 moolia) 1-^Z5-(4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyH7metyyl^-etanoni-S,S-dioksidia ja seos jäähdytetään 5°C:een, minkä jälkeen lisätään tiputtamalla 20 ml 1-n NaOH:a pitämällä lämpötila 10°C alapuolella. Tähän lisätään 1,8 g (0,015 moolia) dimetyylisulfaattia ja reaktioseosta sekoitetaan 3 tuntia maksimilämpötilan ollessa 25°C. Tekemällä happameksi 6-n HClslla saatiin 2,8 g (85 %) analyyttistä 1-^5-(4-hydroksi-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/metyyl^»etanoni- S,S-dioksidia, sp. 143 - 145°C; IR- ja NMR-spektrit ovat yhdenmukaiset rakennekaavan kanssa.
Analyysi: laskettu yhdisteelle (335,32) C 50,15 H 3,91 N 12,53 S 9,56
Todettu: C 49,97 H 3,98 N 12,52 S 9,72 11 63230
Esimerkki 5
O O
V
3 ^ CNH___ oh ° ^ 1 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-lsoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsilni-1, 1-dioksidi (I) 80 ml:aan ksyleeniä lisätään 4,0 g (0,012 moolia) 1-^5-(4-hydroksi-2r-metyyli-2H-1,2-bentsodiatsin-3-yyli) -1 ,2,4-oksa-diatsol-3-yyli7metyyl^· etanoni-S,S-dioksidia ja sen jälkeen 0,4 g (0,0046 moolia) trietyyliamiinia ja lämpötila kohotetaan 30 minuur tiksi välille 115 - 120°C. Reaktioseos jäähdytetään ja suodatetaan jolloin saadaan 3,6 g (90 %) 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatso-lyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia, sp. 252 - 254°C.
Analyysi: laskettu yhdisteelle C^H^2N2°5S (335,32) C 50,15 H 3,91 N 12,53 S 9,56
Todettu: C 49.96 H 3,95 N 12,47 S 9,58.
Esimerkki 6 63230 12 °\ 0 W ch3 ccx I II ^Ti—n oh o 11
N
4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi (I) 200 ml:aan dimetyyliformamidia lisätään 3,2 g (10 mmoolia) alkyloimatonta oksadiatsolia, 1-£/5-(4-hydroksi-2H-1,2-bentso-tiatsin-3-yyli) -1,2,4-oksadiatsol-3-yyl^7metyyli^etanoni-S,S-dioksidia. Tähän lisätään 0,9 g 57-% NaH:ä (21,4 mmoolia) ja lämpötila kohoaa 60 C:een. Lämpötilan annetaan jäähtyä 25°C:een, minkä jälkeen lisätään 1,4 g ( 10 mmoolia) metyylijodidia liuotettuna 1 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta lämmitetään (60°C:ssa) 2 tuntia, jäähdytetään ja tehdään happameksi, jolloin saadaan 2,3 g (70 %) ainetta, jonka ohutkerroskromato-grafiset arvot vastasivat esimerkin 5 4-hydroksi-3-(5-metyylir 3-isoksatsolyylikarbamoyyli) r2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-r 1,1-dioksidin vastaavia arvoja.
13
Esimerkki 7 63230
%sf0 CH
cnh ° 1 V^0XXkSSs>CH3 4^hydroksi-3-X5-metyyli-3-lsoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyll-2H-1,2-bentsotiatsilni-1, 1-dioksldl (I) 60 ml:aan SOLOX'ia lisätään 3,21 g (0,01 moolia) 1-£/!>-(4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyll)-1,2,4-oksadiatsol-3-yylä^metyyl^etanoni-S/S-dioksidia ja sen jälkeen 35 ml 1-n NaOH:a. Tähän lisätään 1,89 g (0,015 moolia) dimetyylisulfaattia ja reaktioseosta lämmitetään kiehuttaen (75 - 80°C) puolitoista tuntia. Jäähdyttämällä ja suodattamalla saatiin 2,3 g (70 %) raakaa tuotetta I. Kiteyttämällä dimetyyliformamidin ja SOLOX-liuottimen seoksesta saatiin 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsol-yylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsodiatsiini-1,1-dioksidia, sp. 247 - 250°C (hajoaa), jonka ohutkerroskromatografiset arvöt vastaavat esimerkissä 5 suoraan 1-£/i>-(4-hydroksi-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsin-3-yyli)1,2f4-oksadiatsol-3-yyli/metyyli^etanoni- S,S-dioksidista valmistetun yhdisteen arvoja.

Claims (9)

14 63230
1. Menetelmä 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli-karbamoyyli) -2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1, 1-rdioksidin valmistamiseksi» jonka kaava on \/ .C»3 Us. ^-------- 7. iri OH N'.O^CH3 tu nne ttu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin, jonka kaava on l!_ ™2 annetaan reagoida halogeeniasetyylihalogenidin kanssa, jolloin muodostuu 3-(halogeeniasetamido)-5-metyyli-isoksatsoli, jonka kaava on CH3^ T li III Il li Q ^·ΝΗ-<:-αΗ2-halogeeni 15 63230 b) kaavan III mukaisen yhdisteen annetaan reagoida sakka-riinin suolan kanssa, jolloin muodostuu 2,3-dihydro-N-(5-metyyli- 3-isoksatsolyyli)-3-okso-1,2-bentsisotiätsoli-2-asetamidi-1,1-dioksidi, jonka kaava on O O ν' o ^CH2\C-NH °r' " c) kaavan IV mukaisen yhdisteen annetaan reagoida pienimolekyylisen alkoholin alkalimetallialkoholaatin kanssa inertissä liuottimessa kontrolloidussa lämpötilassa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin muodostuu 1r ”^/5-(4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli/-metyyli ^ etanoni- S,S-dioksidi, jonka kaava on
0 O 'k' C jC nh v OH N , l|„ — CH--C-CH, d) kaavan V mukainen yhdiste metyloidaan antamalla sen reagoida joko 10 - 25°C:ssa metylointiäineen» kuten dimetyylisul-faatin tai metylijodidin kanssa# alkoholia ja ylimäärin emästä,, kuten natriurahydroksidia, sisältävässä vesiliuoksessa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin saadaan 1-^/5-(4-hydroksi- 2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli) -1,2,4-oksadiatsol-3-yyli,7“ metyyliJetanoni-S,S-dioksidi, jonka kaava on 16 63230 o o y CH γύΥ kXAvoN °H Tr ii i TN-U-CH2-C-CH3 tai kaavan V mukainen yhdiste metyloidaan normaalia korkeammassa lämpötilassa antamalla sen reagoida metylointiaineen kanssa alkoholin vesiliuoksessa tai vedettömässä liuottimessa emäs-yli-määrän läsnäollessa/ minkä jälkeen seos tehdään happameksi/ jolloin saadaan suoraan haluttua kaavan I mukaista yhdistettä, tai e) kaavan VI mukaista yhdistettä lämmitetään joko noin 100°C:ssa orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, kanssa iner-tissä liuottimessa, kuten ksyleenissä, tai se lämmitetään emäksen, kuten natriumhydroksidin, vesiliuoksessa noin 90 - 100°C:n lämpötilassa, minkä jälkeen seos tehdään happameksi, jolloin saadaan haluttua kaavan I mukaista yhdistettä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n ne t-t u siitä, että vaiheessa a) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin annetaan reagoida klooriasetyylikloridin kanssa, jolloin muodostuu 3-(klooriasetamido)-5-metyyli-isoksatsolia.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa c) reaktio suoritetaan natrium-metylaatin kanssa noin 60 - 70°C:ssa dimetyyliformamidissa.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa d) metylointi suoritetaan noin 50 - 80°C:ssa, käyttämällä metyylijodidia dimetyyliformamidissa, joka sisältää ylimäärin natriumhydridiä.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että vaiheessa d) metylointi suoritetaan noin 75 - 80°C:ssa käyttämällä dimetyylisulfaattia, alkoholin vesiliuoksessa, joka sisältää ylimäärin natriumhydroksidia. 6. 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin valmistuksessa välituotteena käytettävä kaavan III mukainen 3-(klooriasetamido)-5-metyyli-isoksatsoli, jossa kaavassa halogeeni on kloori. 7. 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)- 2- metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin valmistuksessa välituotteena käytettävä kaavan IV mukainen 2,3-dihydro-N-(5-metyyli- 3- isoksatsolyyli)-3-okso-1,2-bentsisotiatsoli-2-asetamidi-1,1-dioksidi. 17 63230 8. 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin valmistuksessa välituotteena käytettävä yhdiste, jonka kaava on O O ^ ^ CH, OH N-1-CH2-C-CH3 jossa R merkitsee vetyä tai metyyliä.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1-£Z5-4-hydroksi-2H-1,2-bentsotiat-sin-3-yyli) 1, 2,4-oksadiatsol-3-yyliJ&netyyl:i^etanoni-S,S-dioksidi.
10. Patenttivaatimuksen 8 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on 1(4-hydroksi-2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsin-3-yyli)-1,2,4-oksadiatsol-3-yyli7-metyyl^.etanoni- S,S-dioksidi. 18 63230
FI761431A 1975-05-21 1976-05-20 Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-3-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid samt vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter FI63230C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57756875 1975-05-21
US05/577,568 US3957772A (en) 1975-05-21 1975-05-21 Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI761431A FI761431A (fi) 1976-11-22
FI63230B FI63230B (fi) 1983-01-31
FI63230C true FI63230C (fi) 1983-05-10

Family

ID=24309281

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI761431A FI63230C (fi) 1975-05-21 1976-05-20 Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-3-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid samt vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter

Country Status (10)

Country Link
CH (1) CH629802A5 (fi)
DK (3) DK148479C (fi)
ES (1) ES448088A1 (fi)
FI (1) FI63230C (fi)
IE (1) IE43102B1 (fi)
IN (1) IN143577B (fi)
MX (1) MX3139E (fi)
NO (1) NO145917C (fi)
PH (2) PH14848A (fi)
SE (2) SE429043B (fi)

Also Published As

Publication number Publication date
CH629802A5 (en) 1982-05-14
IE43102B1 (en) 1980-12-17
NO145917C (no) 1982-06-23
PH14848A (en) 1982-01-06
FI63230B (fi) 1983-01-31
DK148478B (da) 1985-07-15
DK148478C (da) 1985-12-16
SE8001649L (sv) 1980-03-03
IE43102L (en) 1976-11-21
DK148479B (da) 1985-07-15
SE447112B (sv) 1986-10-27
PH16804A (en) 1984-03-01
IN143577B (fi) 1977-12-31
DK149752C (da) 1987-03-16
SE429043B (sv) 1983-08-08
DK25280A (da) 1980-01-22
DK25180A (da) 1980-01-22
DK149752B (da) 1986-09-22
FI761431A (fi) 1976-11-22
ES448088A1 (es) 1977-07-01
MX3139E (es) 1980-05-06
DK148479C (da) 1985-12-16
DK219876A (da) 1976-11-22
SE7605752L (sv) 1976-11-22
NO761724L (fi) 1976-11-23
NO145917B (no) 1982-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI82039C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-benzisotiazol-3-ylpiperazinderivat.
AU644054B2 (en) Benzoisothiazole and benzoisoxazole-3-carboxamides
US3822258A (en) 4-hydroxy-3-(3-isoxazolylcarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxides and process for their production
M Heravi et al. Recent applications of click reaction in the syntheses of 1, 2, 3-triazoles
US3325506A (en) Benzimidazole synthesis and intermediates employed therein
IL45194A (en) Derivatives of 2-(alkanoyloxy-benzamido)-5-nitro-thiazole
Holan et al. 2-Trihalogenomethylbenzazoles. Part I. Formation
EP1981860B1 (en) Conversion of aromatic diazonium salt to aryl hydrazine
US4018762A (en) Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide
Sam et al. Preparation and properties of 2-benzoxazolinones
Sasaki et al. Ring Transformation of 1, 3, 4-Oxadiazole to s-Triazole-Fused Heterocycles. New Synthetic Route for Thiazolo [2, 3-c]-s-triazole and 7H-s-Triazolo [3, 4-b][1, 3, 4] thiadiazine
Stojanovic et al. 4-Oxothiazolidines with exocyclic C= C double bond (s): synthesis, structure, reactions and biological activity
FR2567519A1 (fr) Nouvelles isoindolinyl-alcoyl-piperazines, compositions pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation
FI63230C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(5-metyl-3-isoxazolylkarbamoyl)-3-metyl-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxid samt vid foerfarandet anvaendbara mellanprodukter
Gilchrist et al. Photolysis and thermolysis of N-(N-arylimidoyl) sulphimides
FI71932B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2,4-oxadiazinderivat
US4076722A (en) Composition containing alkyl 2-{[({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino]carbonyl}methyl)amino]sulfonyl}benzoate and an alkali metal alkoxide of a lower alcohol in an inert solvent
Prajapat et al. New benzothiazole-thiazolidinone hybrids containing phthalimidoxy and ethoxyphthalimide: Design, synthesis and pharmacological assay
US4338329A (en) Antiviral method employing 1-sulfonylbenzimidazoles
US4041042A (en) Intermediate composition
Radics et al. Synthesis of 4-(ω-aminoalkyl)-or 4-(ω-lactamiminoalkyl) thiazoles by ring chain transformation of isothioureas with lactam derivatives
US20050245585A1 (en) Process for preparing optically pure zolmitriptan
US3978073A (en) 3-(Chlorocetamido)-5-methyl isoxazole
Frankel et al. DL-Cyclocanaline (cyclohomoserine) and related compounds
Naveen et al. Green Synthesis, Biological Evaluation of Newer Benzothiazole Derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: WARNER-LAMBERT COMPANY