DK148479B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid - Google Patents

Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Download PDF

Info

Publication number
DK148479B
DK148479B DK219876AA DK219876A DK148479B DK 148479 B DK148479 B DK 148479B DK 219876A A DK219876A A DK 219876AA DK 219876 A DK219876 A DK 219876A DK 148479 B DK148479 B DK 148479B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
methyl
formula
compound
dioxide
hydroxy
Prior art date
Application number
DK219876AA
Other languages
English (en)
Other versions
DK219876A (da
DK148479C (da
Inventor
Arthur Charles Fabian
Jerome Daniel Genzer
Charles Francis Kasulanis
Jr John Shavel
Harold Zinnes
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US05/577,568 external-priority patent/US3957772A/en
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of DK219876A publication Critical patent/DK219876A/da
Publication of DK148479B publication Critical patent/DK148479B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK148479C publication Critical patent/DK148479C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/14—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/02—1,2-Thiazines; Hydrogenated 1,2-thiazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D281/00—Heterocyclic compounds containing rings of more than six members having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

O
148479 i
Den foreliggende opfindelse angår en særegen fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxa-zolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid, der er en kendt forbindelse med nyttig antiinflammatorisk virk-5 ning, og som er et vigtigt kommercielt middel kaldet isoxicam (NFN navn).
Fra beskrivelsen til USA patent nr. 3.822.258 er det kendt, at forskellige 4-hydroxy-3-(3-isoxazolylcarbamoyl)--2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxider, som også har anti-inflam-10 matorisk virkning, kan fremstilles ved omsætning af et f.eks.
2-methylsubstitueret-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-carboxy-lat-l,l-dioxid med en f.eks. 5-methylsubstitueret 3-aminois-oxazol.
Andre fremgangsmåder til fremstilling af 4-hydroxy-3-15 -(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothia- zin-1,1-dioxid er beskrevet i USA patentskrift nr. 3.853.862, hvor et vigtigt mellemprodukt er N-aryl-N'-alkyl-N'-(2'-alk-oxycarbamoyl-benzensulfonyl)-glycinamid.
Ifølge USA patentskrift nr. 3.821.211 omsættes en pyr-20 rolidinenamin af 3,4-dihydro-2-methyl-4-oxo-2H-l,2-benzothia-zin-1,1-dioxid med phosgen og triethylamin, hvorefter den dannede forbindelse omsættes med 3-amino-5-methylisoxazol, hvorpå der hydrolyseres.
Beslægtede forbindelser med antiinflammatorisk virkning 25 og fremgangsmåder til fremstilling deraf er beskrevet i USA patentskrift nr. 2.591.584 og nr. 3.501.466.
Endvidere er det kendt at fremstille 3-methoxycarbo-nyl-4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid ud fra 3-oxo-l,2--benzisothiazolin-2-eddikesyremethylester, jfr. Lombardino et 30 al., J. Med. Chem. 14, 1171-1175 (1971).
En lignende reaktion, hvor der gås ud fra den analoge methylketon, er beskrevet i Zinnes et al., J. Org. Chem. 30, 2241-2246 (1965).
Omlejringsreaktioner med substituerede isoxazoler og 35 oxadiazoler er generelt beskrevet af H.C. Van der Pias, Ring 2 148479 o
Transformations of Heterocycles, bind 1, kapitel 3, 1973,
Academic Press, London, New York.
Ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen fremstilles 4-hy-droxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benz-5 oxthiazin-1,1-dioxid med formlen
Sk 1 C i CN§ (1) i II ^-7
10 OH 0 |l I
v A
^CH3 og fremgangsmåden er ejendommelig ved, at a) 3-amino-5-methylisoxazol med formlen 15 CH, Υχ ^-νη2 20 omsættes med et halogenacetylhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen % Yx |_I 0 (III) 25 'v^NH-C-CH2-halogen b) en forbindelse med formlen III omsættes med et salt af saccharin til dannelse af en forbindelse med formlen
o .O
30 / \ .ch9 li lY\? «V)
C_NH
s Xi jl N Ul 35 ^CH3
O
3 148479 c) en forbindelse med formlen IV under dobbelt omlejring omsættes med et alkalimetalalkoxid af en lavere alkohol, fortrinsvis natriummethoxid, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis dimethylformamid, ved en temperatur fra ca.
5 60 til ca. 70°C efterfulgt af syrning til dannelse af forbin delsen med formlen
V
Vnh (v) 10 0.
OH N 1) CHjCCHj d) en forbindelse med formlen V methyleres ved omsæt-15 ning ved en temperatur fra ca. 10 til ca. 25°C med et methy- leringsmiddel i et vandigt indifferent opløsningsmiddel indeholdende overskud af base efterfulgt af syrning til dannelse af forbindelsen med formlen 0. ,0 20 /CH3 (VI)
x I i 0V
T li li ° OH N_U-CH-CCH, 25 ©g * 0 e) en forbindelse med formlen VI under ringomlejring til gendannelse af isoxazolylringen opvarmes til ca. 100°C med en,fortrinsvis organisk, base, navnlig triethylamin, i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis xylen, til dannel- 30 se af forbindelsen med formlen I.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen udgør en effektiv metode til ud fra det let tilgængelige og billige udgangsmateriale natriumsaccharin at lave det ønskede aktive slutprodukt med formlen I, der hidtil har været ret kostbart at 35 fremstille ved ovennævnte kendte metoder på grund af udgangs- 148479
O
4 materialernes og syntesevejenes natur.
Nedenstående definitioner gælder for alle de her omhandlede forbindelser og reaktionsprocedurer samt for reagenser og intermediære anvendt til fremstilling deraf. "Ha-5 logen" indbefatter chlor, brom og iod, "alkalimetal" indbefatter natrium og kalium, ved udtrykket "lavere alkohol" forstås ligekædede eller forgrenede alkoholer med 1-5 car-bonatomer. Ved "baser" skal forstås sådanne, der sædvanligvis anvendes i vandige reaktionsmedier, såsom natriumhy-10 droxid og kaliumhydroxid. Ved en "organisk base" forstås sådanne baser, der sædvanligvis anvendes i vandfri reaktionsmedier, såsom pyridin, diethylamin og triethylamin. "Metalhydridbaser" indbefatter alkalimetal- og jordalkali-metalhydrider såsom natriumhydrid, kaliumhydrid og calci-1s umhydrid.
I overensstemmelse med den foreliggende opfindelse startes fremstillingen af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazo-lylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid ud fra 3-amino-5-methylisoxazol med formlen II, der omsættes med et 20 halogenacetylhalogenid såsom chloracetylchlorid f.eks. i et indifferent opløsningsmiddel, såsom chloroform, især indeholdende overskud af organisk base, fortrinsvis pyridin. Efter omrøring af reaktionsblandingen i flere timer fås forbindelsen med formlen III, dvs. 3-(halogenacetamido)-5-methylisoxa-25 zol som derpå kondenseres med et alkalimetalsalt af saccharin, fortrinsvis natriumsaccharin (der er det billigste) i et indifferent opløsningsmiddel såsom N,N'-dimethylformamid (DMF). Reaktanterne anvendes i omtrentlig ækvimolære mængder, og kondensationsreaktionen kan gennemføres ved f.eks. ca. 100°C 30 i ca. 3 timer til dannelse af forbindelsen med formlen IV, dvs. 2,3-dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benziso-thiazol-2-acetamid-l,l-dioxid, som i trin c) underkastes dobbelt omlejring. Dette gennemføres under anvendelse af et al-kalimetalalkoxid af en lavere alkohol, fortrinsvis natrium-35 methoxid, i et indifferent opløsningsmiddel ved reguleret tem-
O
5 148479 peratur. Sædvanligvis anvendes mere end 3 mol, fortrinsvis ca. 4 mol natriummethoxid pr. mol forbindelse med formlen IV i dimethylformamid, idet temperaturen holdes fra ca.
60°C til ca. 70°C ved omlejringen, hvorefter der syrnes f.eks.
5 med en mineralsyre såsom saltsyre, hvorved fås forbindelsen med formlen V, dvs. 1-{[5-(4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazin-3-yl)--l,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanon-S,S-dioxid. Det gunstige resultat af denne dobbeltomlejring afhænger af reaktionstemperaturen, da lavere eller højere temperaturer har vist sig at 10 give utilfredsstillende resultater.
Omdannelsen af forbindelsen V til forbindelsen VI gennemføres under anvendelse af i og for sig kendt methylerings-teknik under anvendelse af standardmethyleringsmidler, såsom methyliodid og/eller dimethylsulfat, i et vandigt indifferent 15 opløsningsmiddel, såsom en lavere alkohol/vandblanding, indeholdende overskud af base. Reaktionstemperaturen reguleres mellem ca. 10 og ca. 25°C, da højere temperaturer ikke fører til den ønskede forbindelse med formlen VI, hvilket forklares nærmere i det følgende. Sædvanligvis anvendes overskud, for-2o trinsvis to ækvivalenter vandig natriumhydroxid med det under navnet "Solvent No. Ill" (SOLOX) forhandlede opløsningsmiddel med et overskud, fortrinsvis 1,5 ækvivalenter dimethylsulfat.
SOLOX forhandles af U.S. Industriel Chemical Co., New York, N.Y. og er en generelt anvendelig opløsningsmiddelblanding 25 indeholdende specielt denatureret alkohol med lavt indhold af opløsningsmodificerende stoffer. Ved omrøring af ovennævnte reaktionsblanding i ca. 3 timer ved en temperatur mellem ca.
10°C og ca. 25°C fås efter syrning med en mineralsyre forbindelsen med formlen VI, dvs. 1- {[5-(4-hydroxy-2-methyl-2H-l,2-30 -benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl}ethanon-S,S--dioxid.
Overføringen af forbindelsen med formlen VI til den tilsigtede forbindelse med formlen I gennemføres ved opvarmning til ca. 100°C i et indifferent opløsningsmiddel, fortrinsvis 35 xylen, indeholdende en organisk base såsom triethylamin. For-
O
6 148479 bindeisen (IV) kan dog også underkastes opvarmning til 90-100°C i en vandig base såsom natriumhydroxid, og derpå fås ligeledes forbindelsen I, men først efter syrning.
De tilsvarende alkalimetalsalte, jordalkalimetalsal-5 te og aminsalte af forbindelsen med formlen (I) kan fremstilles ved at behandle forbindelsen med formlen (I) med den ønskede base, f.eks. natriumalkoxid, kaliumalkoxid, natriumhydroxid, kaliumhydroxid, calciumhydroxid, pyrrolidin og lignende på i og for sig kendt måde. Eventuelt kan det ønskede 10 alkalimetalsalt af forbindelsen (I) fås direkte ved under trin e) ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen at udelade syrningsreaktionen til sidst, hvis dette gennemføres med stærk vandig base.
Det ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendte 15 udgangsmateriale, 2-amino-5-methylisoxazol med formlen (II) er kendt og kan fremstilles som beskrevet i beskrivelsen til hollandsk patent nr. 6.511.924 og er i øvrigt kommercielt tilgængelig fra firmaet Hoffmann La Roche, Nutley, New Jersey.
20 Forbindelsen med formlen (I), der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendt, f.eks. fra beskrivelsen til USA patent nr. -3.816.628, som antiinflammato-risk, antipyretisk og analgetisk aktiv. Ved oral indgift til rotter i en dosis på 10-200.mg/kg kan den bevirke for-25 mindskelse af potehævning fremkaldt ved injektion i trædepuderne med et irriterende stof såsom carrageenin. Ved oral, terapeutisk eller profylaktisk indgift i en mængde på 15-200 mg/kg inhiberer forbindelsen I polyarthritis hos rotter induceret med et hjælpestof. Orale doser på 25-100 mg/kg 30 er tilstrækkelig til at inhibere gærinduceret hypertermi hos rotter. Ved orale doser på 25-200 mg/kg udviser stoffet en signifikant analgetisk virkning bestemt ved phenylquinonvrid-ningstesten på mus.
Generelt vil forbindelsen med formlen I indiceres ved 35 tilstande såsom smerter fremkaldt af arthritis, bursitis og
O
7 148479 lignende. En daglig dosis på ca. 0,5 g til ca. 2 g opdelt i flere doser anbefales til pattedyr med en legemsvægt på ca. 70 kg til at lindre smerten og hævningen forbundet med disse tilstande og kan indgives enten oralt eller ved in-5 jektion.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen forklares nærmere i de følgende eksempler.
Eksempel 1 10 Trin a) OH, O.
T (III) L_i s ^NH-C-CH2C1 15 3-(Chloracetamido)-5-methylisoxazol
Til 800 ml chloroform sættes 118 g (1,12 mol) 3-ami-no-5-methylisoxazol efterfulgt af 118 g (1,5 mol) pyridin.
Til denne opløsning sættes 147 g (1,3 mol) chloracetylchlo-20 rid, idet temperaturen holdes på 0-10°C. Reaktionsblandingen omrøres derefter ved stuetemperatur i 1 time, filtreres og tørres i en vakuumekssikkator, hvorved fås 116 g (56%) 3-(chloracetamido)-5-methylisoxazol med smp. 192-195°C. Dette materiale har en let irriterende virkning på huden og 25 skal derfor omgås med behørig forsigtighed.
Analyse for 0^1^01^02 (174,58): C% H% N% Cl%
Beregnet 41,28 4,04 16,05 20,31
Fundet 41,55 4,10 15,79 20,50.
Eksempel 2
Trin Ta) ο δ 148479 CL /.0 5 \ /ch2\° |J^n/ ^C-HH _ (IV)
" J I
0 10 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothia- zol-2-acetamld-l, l-dioxid (IV)__
Til 2,31 liter DMF sættes 479 g (2,75 mol) 3-(chlor-acetamido)-5-methylisoxazol og derpå 699 g (2,9 mol) natrium-saccharin-dihydrat. Blandingen opvarmes til 100°C, og denne 15 temperatur holdes i 2 timer. Den afkølede reaktionsblanding hældes i 9 liter vand, filtreres, og den våde filterkage omkrystalliseres af 15 liter ethanol, hvorved fås 658 g (74,8%) 2,3-dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-cxo-l,2-benz-isothiazol-2-acetamid-l,l-dioxid med smp. 218-220°C. IR- og 20 NMR-spektrene stemmer overens med strukturen.
Analyse for C^H^N-jO^S (321,30) : C% H% N% S%
Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,62 3,61 13,28 10,19.
Eksempel 3
Trin c) o 148479 9 Λν r^5 Xnh
III
kkkA /ov (v> OH i f ? N-ϋ-CH2CCH3 10 1-^[5-(4-Hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol- -3-yl3methyjr ethanon-S,S-dioxid (V)_
Til 300 ml DMF sættes 67,5 g (1,25 mol) natriummeth-oxid. Blandingen opvarmes til 55°C, hvorefter der tilsættes en opløsning af 100 g (0,31 mol) 2,3-dihydro-N-(5-methyl-3-15 -isoxazolyl)-3-oxo-l,2-benzisothiazol-2-acetamid-l,l-dioxid i 350 ml DMF. Temperaturen holdes på 60-70°C i 1/2 time, hvorefter blandingen hældes i vandig syre. Der fås 71 g (71%) råprodukt med formlen (V).
Stoffet renses ved behandling med varm vandig metha-20 nol, hvorved fås l-{[5—(4-hydroxy-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)--1,2,4-oxadiazol-3-yl]methyl} ethanon-S,S-dioxid med smp-187-189°C. IH- og NMR-spektrene stemmer overens med strukturen.
Analyse for cy3HnN3®5S (321,30) : 25 C% H% N% S%
Beregnet 48,60 3,45 13,08 9,98
Fundet 48,55 3,49 12,93 10,16.
o
Eksempel 4
Trin d) 10 148479 %S^° ch3 <^S /°\ (VI) 0h J I " N--!1-CH2CCH3 10 l-{[5-(4-Hydroxy-2-meth.yl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4- -oxadiazol-3-yl]-methyl) ethanon-S,S-dioxfd (VI)_ ~ ~ ~
Til 160 ml 56%'s vandig "Solvent No. 3" (S0L0X) sættes 3,21 g (0,01 mol) l-*[[5-(4-hydroxy-2H“l,2-benzothiazin--3-yl)-l,2,4-oxadiazol-3-yl]-methylJethanon-S,S-dioxid, og 15 blandingen afkøles til 5°C, hvorefter der dråbevis tilsættes 20 ml 1 N natriumhydroxidopløsning, idet temperaturen holdes under 10°C. Til denne blanding sættes 1,8 g (0,015 mol) di-methylsulfat, og reaktionsblandingen omrøres i 3 timer med en maksimaltemperatur på 25°C. Derpå syrnes med 6 N saltsyre, 20 hvorved fås 2,8 g (85%) analytisk rent 1-{(5-(4-hydroxy-2-methyl -2H-1,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]methylj ethanon-S,S-dioxid med smp. 143-145°C. IR- og NMR-spektrene er i overensstemmelse med strukturen.
Analyse for C-^H^gN^O^S (335 ? 32) : 25 C%- H% N% S%
Beregnet 50,15 3,91 12,53 9,56
Fundet 49,97 3,98 12,52 9,72.
o 148479 11
Eksempel 5 Trin e)
-- O O
5 I
(i) OH O \- li
A
O^CHj 10 4-Hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2- -benzothiazin-l,l-dioxid (I)_
Til 80 ml xylen sættes 4,0 g (0,012 mol) 1-1[5-(4-hy-droxy-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-3-yl)-1,2,4-oxadiazol-3-yl]-15 methyl}ethanon-S,S-dioxid og derpå 0,4 g (0,0046 mol) triethyl-amin, og temperaturen indstilles på 115-120°C i 30 minutter. Reaktionsblandingen afkøles og filtreres, hvorved fås 3,6 g (90%) 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl--2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid med smp. 252-254°C.
20 Analyse for cy4Hi3N3^5® (335,32): C% H% N% S%
Beregnet 50,15 3,91 12,53 9,56
Fundet 49,96 3,95 12,47 9,58.

Claims (1)

148479 O Patentkrav. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl- 3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-5 -dioxid med formlen . ^ch3 ίο I " \ L 'Vi N kendetegnet ved, at 15 a) 3-amino-5-methylisoxazol med formlen CH, V°x- Li ^NH, 20 i omsættes med et halogenacetylhalogenid til dannelse af en forbindelse med formlen CH, "V/N, - T il o NH-C-C^-halogen b) en forbindelse med formlen III omsættes med et salt af saccharin til dannelse af en forbindelse med form-30 len d5x - 35. li f N 1 \0^^CH3
DK219876A 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid DK148479C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US57756875 1975-05-21
US05/577,568 US3957772A (en) 1975-05-21 1975-05-21 Process for the preparation of 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine 1,1-dioxide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK219876A DK219876A (da) 1976-11-22
DK148479B true DK148479B (da) 1985-07-15
DK148479C DK148479C (da) 1985-12-16

Family

ID=24309281

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK219876A DK148479C (da) 1975-05-21 1976-05-19 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
DK25280A DK148478C (da) 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid
DK25180A DK149752C (da) 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK25280A DK148478C (da) 1975-05-21 1980-01-22 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin-s,s-dioxidderivater til brug som mellemprodukter ved fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzo-thiazin-1,1-dioxid
DK25180A DK149752C (da) 1975-05-21 1980-01-22 Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Country Status (10)

Country Link
CH (1) CH629802A5 (da)
DK (3) DK148479C (da)
ES (1) ES448088A1 (da)
FI (1) FI63230C (da)
IE (1) IE43102B1 (da)
IN (1) IN143577B (da)
MX (1) MX3139E (da)
NO (1) NO145917C (da)
PH (2) PH14848A (da)
SE (2) SE429043B (da)

Also Published As

Publication number Publication date
DK25280A (da) 1980-01-22
DK25180A (da) 1980-01-22
IE43102B1 (en) 1980-12-17
SE429043B (sv) 1983-08-08
SE7605752L (sv) 1976-11-22
CH629802A5 (en) 1982-05-14
ES448088A1 (es) 1977-07-01
DK219876A (da) 1976-11-22
SE8001649L (sv) 1980-03-03
FI63230B (fi) 1983-01-31
NO145917C (no) 1982-06-23
MX3139E (es) 1980-05-06
DK149752C (da) 1987-03-16
NO761724L (da) 1976-11-23
FI761431A (da) 1976-11-22
DK148479C (da) 1985-12-16
DK148478B (da) 1985-07-15
DK149752B (da) 1986-09-22
IE43102L (en) 1976-11-21
FI63230C (fi) 1983-05-10
NO145917B (no) 1982-03-15
DK148478C (da) 1985-12-16
PH14848A (en) 1982-01-06
SE447112B (sv) 1986-10-27
IN143577B (da) 1977-12-31
PH16804A (en) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS202515B2 (en) Method of producing novel 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-dioxides
BROWN et al. Structure and antimicrobial activity of the 3-aminorhodanines
JPH04221368A (ja) 抗炎症剤としての３，５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニルチアゾリル、オキサゾリルおよびイミダゾリルメタノン並びに類似化合物
JPS6340430B2 (da)
US4022796A (en) 2,3-Dihydro-N-(5-methyl-3-isoxazolyl)-3-oxo-1,2-benzothiazole-2-acetamide 1,1-dioxide
KR900004126B1 (ko) 아릴피페라지닐-에틸(또는 부틸)-페닐-헤테로시클릭 화합물
US4076722A (en) Composition containing alkyl 2-{[({[(5-methyl-3-isoxazolyl)-amino]carbonyl}methyl)amino]sulfonyl}benzoate and an alkali metal alkoxide of a lower alcohol in an inert solvent
EP0259085B1 (en) 2-guanidino-4-arylthiazoles for treatment of peptic ulcers
JPS58128384A (ja) ベンゾジオキシン化合物、その製造方法、および精神作用障害治療用医薬組成物
EP0592664A1 (en) Novel diphenylthyazole derivative
DK148479B (da) Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid
JPS61502959A (ja) ４↓−（イソキサゾリル）↓−チアゾ−ル↓−２↓−オキサミド酸誘導体
KR900005111B1 (ko) 4-히드록시-3-(헤테로시클로카르바모일)-2h-1,2-벤조티아진-1,1-디옥시드의 제조 방법
US4041042A (en) Intermediate composition
CA1182824A (en) P-oxooxazolidinylbenzene sulfonamides as antibacterial agents
HU201084B (en) Basically substituted 5-halothienoisothiazol-3(2h)-one-1,1-dioxides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3978073A (en) 3-(Chlorocetamido)-5-methyl isoxazole
JPS6223751B2 (da)
CA1163631A (en) Isoxazole derivatives and a process for the preparation thereof
JPS6035344B2 (ja) チアゾリジン誘導体の製造方法
JPH06211819A (ja) ベンジリデン誘導体
KR810000758B1 (ko) 페닐 피페라진 유도체의 제조방법
PT94904A (pt) Processo para a preparacao de derivados benzotiazinicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
US3575995A (en) Amino isoxazoles
WO1995026959A1 (fr) Derive alkylenediamine