KR970703345A - [a]-어닐레이트된 피롤 유도체와 이들의 약리학적 용도([a]-Annelated Pyrrole Derivatives and Pharmaceutical Use Thereof) - Google Patents

Abstract

본 발명은 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.

상기 식에서, 서로 같거나 다를 수 있는 래디칼 R¹, R²및 R³중 2개가 H이거나, 임의로 할로겐, 슈도할로겐, CF₃, NO₂, OH, 알콕시, OCF₃, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 래디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 임의로 페닐 또는 나프틸 래디칼과 축합되고 임의로 할로겐, CF₃, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 1 또는 2환 방향족 헤테로시클릭 래디칼이고; 래디칼 R¹, R²및 R³중 다른 하나가 H, CHO, CO₂H, COO알킬, COS알킬, COCO₂H, COCO₂알킬 또는 A-Y이고, 여기에서 A는 C₁-C₈알킬렌 또는 C₂-C₈알케닐렌이고, Y는 CO₂H, CO, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, 산 종류의 기, COO 알킬, SO₂O 알킬, CHO, OH, 또는 CONR⁸R⁹이며; 상기 식에서, R⁸과 R⁹은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO₂알킬, 또는 SO₂페닐이며, 설포닐기의 알킬 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시 래디칼이며; R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, Y, 또는 상기 정의에 따른 A-Y를 나타내며 이웃한 래디칼중 2개는 결합하고 있는 2개의 고리 원자 사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 겹쳐 있는 래디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기 또는 그의 티오 동족체를 나타내며; X는 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 NR¹⁰이고, 여기에서 R¹⁰은 H, 또는 임의로 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시로 치환된 알킬, 상기 정의에 따른 A-Y, 또는 아릴이며, B는 CR¹¹R¹²(여기에서 R¹¹과 R¹²는 같거나 다를 수 있다). H, 알킬, Y, 또는 상기 언급된 정의에 따른 A-Y, 또는 결합된 탄소를 가진 R¹¹및 R¹²또는 카르보닐기 또는 이의 티오 동족체이고, a는 0,1 또는 2이다.

상기 화합물은 류마티스군의 질병의 처치와 알러지성으로 유발된 질병의 예방에 유용하다.

Description

[a]-어닐레이트된 피롤 유도체와 이들의 약리학적 용도([a]-Annelated Pyrrole Derivatives and Pharmaceutical Use Thereof)

본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음

Claims (14)

1. 다음 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의 광학이성질체와 염 및 에스테르.

   상기 식에서, 서로 같거나 다를 수 있는 래디칼 R¹, R²및 R³중 2개가 H이거나, 임의로 할로겐, 슈도할로겐, CF₃, NO₂, OH, 알콕시, OCF3, 알킬 및 아릴옥시로 이루어진 군에서 선택된 1 또는 2개의 치환체를 가지는 아릴 래디칼이거나, 또는 1 이상의 산소, 질소 및/또는 황 원자를 가지며 임의로 페닐 또는 나프틸 래디칼과 축합되고 임의로 할로겐, CF₃, 알킬 또는 알콕시에 의해 치환되는 1 또는 2환 방향족 헤테로시클릭 래디칼이고; 래디칼 R¹, R²및 R³중 다른 하나가 H, CHO, CO₂H, COO알킬, COS알킬, COCO₂H, COCO₂알킬 또는 A-Y이고, 여기에서 A는 C₁-C₈알킬렌 또는 C₂-C₈알케닐렌이고, Y는 CO₂H, CO, OPO(OH)₂, OP(OH)₂, 산 종류의 기, COO 알킬, SO₂O 알킬, CHO, OH, 또는 CONR⁸R⁹이며; 상기 식에서, R⁸과 R⁹은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, OH, 아실, SO₂알킬, 또는 SO₂페닐이며, 설포닐기의 알킬 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐 원자로 치환되며 아릴 래디칼은 임의로 1 이상의 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시 래디칼이며; R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, Y, 또는 상기 정의에 따른 A-Y를 나타내며 이웃한 래디칼중 2개는 결합하고 있는 2개의 고리 원자 사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 겹쳐 있는 래디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기 또는 그의 티오 동족체를 나타내며; X는 O, S, SO, SO₂, CO, 또는 NR¹⁰이고, 여기에서 R¹⁰은 H, 또는 임의로 할로겐, C₁-C₈알킬 또는 C₁-C₈알콕시로 치환된 알킬, 상기 정의에 따른 A-Y, 또는 아릴이며, B는 CR¹¹R¹²(여기에서 R¹¹과 R¹²는 같거나 다를 수 있다). H, 알킬, Y, 또는 상기 언급된 정의에 따른 A-Y, 또는 결합된 탄소를 가진 R¹¹및 R¹²또는 카르보닐기 또는 이의 티오 동족체이고, a는 0,1 또는 2이다.
2. 제1항에 있어서, 래디칼 R¹, R²및 R³중 2개가 각각 수소원자, 페닐 래디칼, 1 내지 3의 할로겐 원자로 치환된 페닐 래디칼 또는 임의로 할로겐 원자로 치환된 5- 또는 6원 모노시클릭, 헤테로시클릭 래디칼, 방향족 고리이고, 래디칼 R¹, R²및 R³중 다른 하나가 A-Y이고, 여기에서 A는 C1-C8 알킬렌이고 Y가 CO₂H, COOCl-C8 알킬, SO₃H, SO₂OC1-C8 알킬, CHO, COCO₂H 또는 COCO₂C1-C8 알킬인 제1항에서 정의된 바와 같은 상기 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의 광학 이성질체와 염 및 에스테르.
3. 제1항에 있어서, 래디칼 R¹, R²및 R³중 2개가 각각 수소원자, 페닐 래디칼, 1 내지 3의 할로겐 원자로 치환된 페닐 래디칼 또는 임의로 할로겐 원자로 치환된 5- 또는 6원 모노시클릭, 헤테로시클릭 래디칼, 방향족 고리이고, 래디칼 R¹, R²및 R³중 다른 하나가 수소 원자이고, R⁴, R⁵, R⁶및 R⁷은 같거나 다를 수 있고, H, 알킬, CO₂H, CH₂-CH₂H, CH₂-CH₂-CO₂H 또는 이웃한 래디칼 중 2개는 결합하고 있는 2개의 고리 원자 사이의 화학결합을 나타내고 나머지 2개는 상기한 바와 같으며, 또는 겹쳐 있는 래디칼 중 2개는 결합되어 있는 탄소원자와 함께 카보닐기를 나타내며; X는 S, SO, SO₂, 또는 NR¹⁰이고, 여기에서 R¹⁰은 H, COO 알킬, CH₂-CO₂H, 알킬, 또는 페닐이며, B는 CH₂고, a는 0, 1 또는 2인 제1항에서 정의된 바와 같은 상기 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의 광학 이성질체와 염 및 에스테르.
4. 제2항에 있어서, R¹이 수소원자 또는 페닐이고, R²가 페닐 또는 할로겐 치환된 페닐인 것인 상기 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의 광학 이성질체와 염 및 에스테르.
5. 제1항에 있어서, 래디칼 R¹, R²및 R³중 1개 또는 2개가 5- 또는 6원 방향족, 헤테로시클릭 래디칼이고, 제1항에서 정의한 바 임의로 치환되고 응축된 것인 상기 화학식(I)로 표시되는 헤테로시클릭 화합물, 이들의 광학 이성질체와 염 및 에스테르.
6. 제5항에 있어서, 헤테로시클릭 래티칼이 티오펜, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 티아디아졸, 퓨란, 옥사졸, 이소옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 벤조퓨란, 또는 퀴놀린 래디칼인 화합물.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서 하기의 화학식을 갖는 화합물.

   상기 식에서, X, R¹, R², R³, R⁴. R⁵, R⁶및 R⁷은 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에서 나타낸 바이다.
8. 제7항에 있어서, X가 S이고, R이 수소 원자 또는 페닐이고, R²가 4-클로로페닐 또는 5-클로로-2-티에닐이고, R³가 상기 언급한 것 중의 하나, 바람직하게는 A-Y, 예를 들면 특히 -CH₂COOH이고, R⁴및 R⁶이 수소 원자 또는 메틸인 화학식(I'); 또는 제7항에 있어서, X가 S, SO 또는 SO²이고, R¹이 페닐이고, R²가 4-클로로페닐이고, R³가 상기 언급한 것 중의 하나, 바람직하게는 A-Y, 특히 -CH₂COOH이고, 래디칼 R⁴,R⁵, R⁶및 R⁷이 수소 원자 또는 메틸인 화학식(I").
9. 임의로 제약적으로 상용성이 있는 담체 및/또는 첨가제 물질과 함께 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 한 가지 이상의 화합물을 함유하는 약제.
10. 알러지성으로 유발되는 질병의 예방용 약제 또는 류마티스군의 질병을 처치하기 위한 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 1 이상의 화합물의 용도.
11. 다음 화학식(II)로 표시되는 화합물과 다음 화학식(II)으로 표시되는 화합물을 반응시켜서 다음 화학식(Ia)로 표시되는 화합물을 생성하고, 원한다면 얻어진 상기 화합물에 래디칼을 삽입하고, 필요하다면 R¹,R²및 R³, 래디칼의 다른 하나에 상응하는 다단계 반응을 실시하는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 제조방법.

    상기 식에서, 래디칼 R¹, R², 및 R³중 2개는 제1항에서 정의한 바와 같고, 래디칼 R¹, R², 및 R³중 다른 하나는 수소원자이고, Z는 염소 또는 브롬이다.

    상기 식에서, R¹내지 R⁷, B, a 및 X는 상기에서 정의한 바와 같다.
12. 제11항에 있어서, 래디칼 R¹, R², 및 R³중 다른 하나가 CH₂COOH, CH₂COO 알킬 또는 COCO₂H인 화학식(I) 화합물을 제조하기 위하여 제10항에서 정의된 화학식(Ia)의 화합물을 a) 옥시알콜로라이드와 반응시켜 래디칼 R¹, R², 및 R³중 하나가 COCO₂H인 화학식( I ) 화합물을 생성하고, 원한다면 이 화합물을 케토카르복실산의 케토기를 CH₂기로 환원하는데 적당한 시약으로 처리하여 라디칼 R¹, R², 및 R³중 하나가 CH₂CO₂H인 화학식(I) 화합물을 얻고; b) 디아조에타논산 알킬 에스테르와 반응시켜 래디칼 R¹, R². 및 R³중 하나가 CH₂COO 알킬인 화학식(I) 화합물을 생성하고, 원한다면 얻어진 화합를을 래디칼 R¹, R², 및 R³중 하나가 CH₂CO₂H인 화학식(I) 화합물을 얻기 위해 에스테르 분해하거나; 또는 c) 클로랄과 반응시켜 래디칼 R¹, R², 및 R3 중 하나가 -CH(OH)CCl₃화학식(I) 화합물을 생성하고, 얻어진 화합물을 활성화된 유도체로 전환하여 디티오나이트와 환원하여 래디칼 R¹, R², 및 R³중 하나가 CH₂COOH인 화학식(I) 화합물이 되는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
13. R¹, R², 및 R³가 제1항에서 정의된 바와 같은 다음 화학식(VI)의 화합물을

    A^-가 음이온이고, B, a 및 R⁴내지 R⁷이 제1항에서 정의된 바와 같은 다음 화학식으로 표시되는 화합물과 반응시켜서

    다음 화학식(VII)의 화합물을 생성하고;

    화학식(VII)의 화합물을, 바람직하게는 폴리인산에 의해 다음 화학식으로 표시되는 화합물로 고리화하거나, 또는

    화학식(VII)의 화합물을 오황화인의 존재 하에서 고리화하여 다음 화학식으로 표시되는 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는

    X가 O 또는 S인 화합물의 제조방법.
14. 제13항에서 정의된 화학식(VI)의 화합물과 A^-가 음이온인 다음 화학식으로 표시되는 화합물을 반응시켜서

    다음 화학식(VIII)의 화합물을 생성하고,

    a) 화학식(VIII)의 화합물을 고리화하여 바람직하게는 폴리인산(PPA)에 의해 X가 O인 화학식(I')의 화합물을 제조하거나; b) 화학식(VIII)의 화합물을 오황화인으로 고리화하여 X가 S인 화학식(I')의 화합물을 제조하거나; 또는 c) 화학식(VIII)의 화합물을 화학식 R¹⁰-NH₃ ⁺로 표시되는 화합물로 고리화하여 X가 N-R¹⁰인 화학식(I')의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 화학식(I')로 표시되는 의 제6항에 따른 화합물의 제조방법.

    ※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.