Przedmiotem wynalazku jest aposób wytwarzania nowych pochodnych trójpierscieniowego oksindolokarbonamidu, nieateroidowego srodka lagodzacego objawy pierwotnie postepujacego goscca stawowego• Pierwotnie postepujacy gosciec stawowy, którym dotkniete jest 3 - 4% populacji, cechu¬ je zapalenie i ból stawów. Chociaz etiologia pierwotnie postepujacego goscca stawowego jest nieznana, to w celu zlagodzenia objawów tej choroby stosowano zarówno leozenie steroidowe jak i niesteroidowe. Do tej drugiej grupy srodków che moterapeutycznyoh naleza zwiazki wy¬ twarzane sposobem wedlug wynalazku, czyli trójpierscieniowe oksindolokarbonamidy.Silny, niesteroidowy srodek przeciwzapalny, piroxioam, 1,1-dwutlenek 4-hydroksy-2-me- tylo-N-/2-pirydyli/-2H-1,2-benzotiazyno-3-karbonamidu opisano w opisie patentowym St. Zjed.Ameryki nr 3 591 584• Ostatnio aktywnosc przeciwzapalna stwierdzono u prostych, niesteroi- dowych oksindolo-3-karbonamidów (opis patentowy St. Zjedn. Ameryki nr 3 634 453).Stwierdzono, ze grupa nowyoh pochodnych trójpiers cieniowego oksindolokarbonamidu jest uzyteo zna w roli srodków przeciwzapalnych.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku okreslone sa wzorem HET-CONH-Ar, w którym symbol HET oznacza grupe o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach B- oznacza grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla, n jest liczba calkowita 1 lub 2, Z oznacza grupe CH-, a kazdy R^ i R^ oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, natomiast Ar we wzorze HET^JONH-Ar oznaoza grupe fenyIowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, i ewentualnie moga miec po¬ stac óopuszozalnyoh farmakologicznie, zasadowych soli.Zwiazki o wzorze HBT-CONH-Ar, w którym HET oznacza grupe o wzorze 1, przedstawia wzór 3, a zwiazki o wzorze HET-CONH-^Ar, w którym HBT oznacza grupe 2, przedstawia wzór 4. Korzyst¬ nymi zwiazkami o wzorze 3 sa te, w których Ar oznaoza grupe fluorofenylowa, difluorofenyIo¬ wa lub chlorofenylowa, a R^, n i Z maja wyzej podane znaczenie. Korzystnymi zwiazkami o2 147 395 wzorze 4 sa te f w których IU i RA oznaozaja atomy wodoru, n jest równe 1, a R1 i Ar maja wyzej podane znaozenie, a zwlaszcza te, w któryoh R^ oznacza grupe etylowa, a Ar oznacza grupe 4-fluorofenylowa.Sposób-leczenia ohorób zapaleniowych u ssaków polega na podawaniu leczonemu ssakowi skutecznej -przeciw ohosobio zapaleniowej ilosci zwiazku o wzorze 3 lub 4 albo ich dopusz¬ czalnej farmAkologioznie s9lif w których to wzorach R1f n, Z, R^, R^ i 4r maja wyzej po¬ dane znaczenie.... Spoaób widlug wynalazku wytwarzania nowyoh pochodnych trójpierscieniowego oksindolo- karbonamidu polega na poddaniu zwiazku o wzorze HET-Hf w którym HET ma wyzej podane zna¬ czenie, reakcji i izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojetnym wsbeo reakoji, w obecnosci zasady.Reckcje te ilustruje schemat przedstawiajacy reaktywne fragmenty zwiazków, w których R^. i Ar maja wyzej podane znaczenie. Korzystnymi rozpuszczalnikami uzywanymi w reakcji sa polarne rozpuszczalniki aprotyozne, takie jak dimetyloformamid, dietyloformamid, IMnetylo- -2-pirolidon lub dimetylosulfotlenek. Ponadto jest korzystne, zeby reakcja byla prowadzona w obeonosci zasady. Takimi zasadami sa wodorki metali alkalicznych i ziem alkalioznych lub trzeoiorzedowe aminy organiczne. Korzystna zasada jest wodorek sodu.W praktyoe, izooyjanian dodaje sie do poohodnej oksinodolu i zasady w odpowiednim roz¬ puszczalniku. Korzystne jest stosowanie okolo 1 równowaznika molowego izocyjanianu i zasa¬ dy, a najlepsze wyniki uzyskuje aU? stosujac pewien maly nadmiar kazdej z tych substancji.Korzystne jest polaozenie reagentów na zimno, zwykle w temperaturze od -10 do 0°C, i po¬ zwolenie mieszaninie reakcyjnej na ogrzanie sie do temperatury pokojowej. W temperaturze od pokojowej do 45°C reakcja konozy sie w ciagu od okolo kilku minut do ozasu odpowiadaja¬ cego dlugosci nocy, w zaleznosci od reaktywnosci izocyjanianu.Po zakonczeniu reakoji, produkt wyodrebnia sie przez dodanie mieszaniny lodu z woda i zadanie odpowiednia iloscia kwasu, zeby pH doprowadzic do wartosci miedzy 2 i 5. Produkt mozna odsaozyc lub wyekstrahowac rozpuszczalnikiem nie mieszajacym sie z woda. Oczyszcze¬ nie mozna wykonac chromatograficznie lub przez rekrystalizacje z odpowiedniego rozpuszczal¬ nika.Wyjsciowe reagenty oksinodolowe do tego prooesu otrzymuje sie znanymi metodami. Potrzeb¬ ne izocyjaniany sa albo dostepne w handlu albo moga byc wytwarzane sposobami znanymi z li¬ teratury, na przyklad Zook i Wagner, Synthetio Organie Chemistry, John Wiley and Sons, Ino., New York, 1956, strona 640.Nalezy zaznaozyc, ze wspólna cecha wielu niesteroidowyeh srodków przeciwzapalnych jest ich kwasny charakter. Kazdy z oksindolokarbonamidów ma taka wlasciwosc i jest wydajnym zród¬ lem protonów. Dopuszczalne farmakologicznie sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wy¬ nalazku sa równiez srodkami terapeutycznymi, w których korzystnymi kationami sa jony amono¬ wy, sodowy i potasowy. Dopuszozalne farmakologicznie sole opisanych tu zwiazków wytwarza sie znanymi sposobami, jak na przyklad przez dodanie kwasu do wodnego roztworu zawieraja¬ cego równowaznikowa ilosc dopuszczalnej farmakologicznie zasady, czyli zasady zawierajacej jeden z powyzszych, korzystnych kationów, a nastepnie zatezenie otrzymanej mieszaniny w oe- lu otrzymania pozadanego produktu. Zasady te moga byc wybrane sposród wodorotlenków, tlen¬ ków i weglanów.Jak podano uprzednio, oksindolokarbonamidy otrzymane sposobem wedlug wynalazku i ich dopuszczalne farmakologicznie sole sa uzytecznymi srodkami przeciwzapaleniowymi. Zwiazki te sa oenne w lagodzeniu obrzeków i zapalenia, bedaoych objawami pierwotnie postepujacego gosc¬ ca stawowego i zwiazanych z nim chorób, wrazliwyoh na leczenie srodkami przeciwzapaleniowy¬ mi. Zarówno jako odrebne srodki terapeutyczne, jak i w postaci mieszanin srodków terapeu¬ tycznych, mozna je podawac same, ale na ogól podaje sie je z nosnikiem farmaceutycznym wy¬ branym w zaleznosci od drogi podawania i standardowej praktyki farmaceutycznej. Na przyklad, mozna je podawac doustnie w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych takie rozozynniki jak skrobia, oukier mleozny lub pewnego typu glinki itp. Mozna je podawac doustnie w posta¬ ci eliksirów lub doustnych zawiesin zawierajacyoh skladniki czynne polaczone ze srodkami emulgujacymi i/lub suspendujacymi. Mozna je podawac pozajelitowo i do tego celu zwiazki te147 395 3 lub odpowiednie ioh pochodne przygotowuje sie w postaci jalowyoh roztworów wodnych. Takie roztwory wodne powinny "byc odpowiednio buforowane, o ile bedzie to potrzebne, i powinny za¬ wierac inne substancje rozpuszczone, takie jak sól lub glikoza, czyniace go izotonicznym z krwia.Dawka potrzebna do zlagodzenia zapalenia lub obrzeku w pierwotnie postepujacym gosccu stawowym powinna byc okreslana charakterem i rozlegloscia objawów. Zwykle na poczatku beda potrzebne male dawki, które beda stopniowo powiekszane do czasu ustalenia poziomu optymal¬ nego. Ka ogól bedzie mozna stwierdzic, ze jezeli preparat podaje sie doustnie, to bedzie potrzebna wieksza ilosc skladnika czynnego dla osiagniecia tego samego poziomu, który jest uzyskiwany przez pozajelitowe podanie mniejszej ilosci. Na ogól skuteoznie ogranicza zapa¬ lenie i obrzek podawana doustnie jednorazowa lub wielokrotna dawka od okolo 10 do okolo 300 mg skladnika czynnego na kilogram wagi ciala.Standardowym postepowaniem majacym na celu wykrywanie i porównywanie aktywnosci prze- ciwzapaleniowej zwiazków jest badanie obrzeku lapy szczura wywolanego oarragoenina, opisa¬ ne przez CA. Wintera i in., Proc. Soc, Exp. Biol., tom III, strona 544 (1962). Dodatkowo, wytwarzane zwiazki oceniano pod wzgledem ich zdolnosci inhibitowania cyklooksygenazy (CO) i lipoksygenazy (LO), czyli dwóch naprzemiennych dróg dzialania substancji przeciwzapale- niowych. Aktywnosc wytwarzanych zwiazków oceniano metoda oparta na badaniu opisanym przez B.A. Jaksohika i in., Prostaglandin, 16, 1733-1748 (1978), która wyrazaja wartosci ICc0, czyli stezenia inhibitujace enzym w 50%.Wyniki uzyskane dla poszczególnych zwiazków o wzorach 4 i 3 zamieszozono odpowiednio w tablicach 1 i 2.Tablioa 1 wzór 4 R1 C2?5 CA °A G*5 I K3 H CH3 H R4 H H CK2 3 H n 1 1 1 2 Ar 4-ClC6H4 4-FC6H4 4-PC6H4 4-FC6H4 ^50 5-L0/C0 2,5/6,6* 13/9,8 22/ 50 5,6/2,9 * stezenie w mikromolach Tablioa 2 wzór 3 n 1 Z CH2 I E1 C^5 Ar 6 4 5-L0/C0 3,2/13,3 Poza uzyteoznoscia jako srodki przeciwzapaleniowe, zwiazki wedlug wynalazku moga byc stosowane w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli i luszczycy. Mozna je równiez stosowac jako srodki przeciwbólowe.Nastepujace przyklady podano jedynie w celu dalszej Ilustracji. Widmo magnetycznego re¬ zonansu jadrowego (NMR) mierzono przy 60 MHz w roztworach w deuterochloroformie (CDC1,), perdeuterodimetyloeulfotlenku (MlSO-d^) lub tlenku deuteru (Dp0) albo zostaly oznaczone4 147 395 inaozej, a pozycje pików wyrazono w czesciaoh na milion (ppm) wzgledem czteromatylosilanu jako wzorca wewnetrznego lub wzgledem 2,2-dimetylo-2-silapentano-5-sulfonianu sodu jako wzorca wewnetrznego. Stosowano nastepujace skróty dla okreslenia ksztaltów pików: s - sin- glet, d - dublet, t - triplet, q - kwartet, m - multiplet, b - szeroki.Przyklad I. N-/4-ohlorofenylo/-5-etylo-6-keto-2,3,6,7-tetrahydrofurano- f2,3-f]-indolo-7-karbonamid/ wzór 4, R^ = CgH^, Rg = 4-ohlorofenylf R, iR^ = H, ana 1, Ar = 4-ohlorofenyl/.Do zawiesiny 18 mg (0,803 mmola) wodorku sodu w 740 uX dimetyloformamidu ochlodzonej do temperatury -10°C dodano 150 mg (0,739 mmola) 5-etylo-6-keto-2f3,6f7-tetrahydrifuro- f2,3-flindolu. Po zakonczeniu wydzielania sie gazu, dodano 125 mg (0f813 mmola) 4-ohloro- fenyloizooyjanianu, mieszaninie reakcyjnej pozwolono sie ogrzaó do temperatury 25°C i mie¬ szano przez 16 godzin. Mieszanine reakcyjna wylano do nasyconego roztworu chlorek sodu - - 1N kwas solny i ekstrahowano octanem etylu. Wyciag wysuszono siarczanem magnezu i odparo¬ wano do sucha w prózni. Pozostalosc oczyszczano przez chromatografowanie na 20 g zelu krze¬ mionkowego, stosujac jako eluent octan etylu - heksan (1:2 objetosc). Koncowy produkt re- krystalizowano z mieszaniny eter etylowy - dichlorometan, 15 mg (6% wydajnosoi), temperatu¬ ra topnienia 175 - 176°C Widmo BMR (CDC1*) wykazalo absorpcje przy 1,25 (J = 6 Hz, CH,), 3f19 (J = 8 Hz, CHp), 3,74 (J = 6 Hz, NCH2), 4,25 (CH), 4,53 (J » 8 Hz, 0CH2), 6,70 (2 ArH), 7,1 - 7,7 (4 ArH) i 9,67 (RH) ppm.Przyklad II. N-/4-Fluorofenylo/-2-metylo-5-etylo-6-keto-2,3,6,7-tetrahydro- furo[2,3-f3indolo-7-karbonamid (wzór 4, R^ = C2H5' R2 * 4-fluorofenyl, R, s CH,, R. = Hf a n = 1, Ar = 4-fluorofenyl).Postepujac wedlug przykladu I i stosujao 326 mg (1,5 mmoli) 2-metylO-5-etylo-6-keto-2, 3,6,7-tetrahydrofuro f2,3-f]indolu i 0,24 ml (2,1 mmoli) 4-fluorofenyloizocyjanianu otrzy¬ mano wytwarzany produkt, 240 mg (45% wydajnosci) temperatura topnienia 196 - 197,5°C Analizai Obliczono dla C2oH19P03N2* C 67,8 H 5,4 N 7,9 Znaleziono: C 67,7 H 5,5 N 8,0.Widmo NMR (CDC1,) wykazalo absorpcje przy 1,28 (J = 7 Hz, CH^), 1,43 (J = 6 Hz, CH,, 2,5 - 3,4 (CH2), 3,75 (J = 7 Hz, NCH2), 4,25 9CH), 4,90 (J = 6 Hz, 6,6 - 7,6 (ArH) i 9,57 (NH) ppm.Przyklad III. Stosujac postepowanie z przykladu I i wychodzac z 500 mg (2,16 mmoli) 2,2-dwumetylo-5-etylo-6-keto-2,3,6,7-tetrahydrofuro£2,3-^} indolu i 0,34 ml (2,99 mmoli) 4-fluorofenylo izocyjanianu otrzymano 493 mg (62* wydajnosci) N-/4-fluorofe- nylo/-2,2»dWLunetylo-5-etylo-6-keto-2,3,6,7-tetrahydrofuro [2,3-f)indolo-7-karbonamidu (wzór 4, R,j = CgHc, Ar = 4-fluorofenylo, R, i R^ = CH,, a n = 1), temperatura topnienia 160 - 162°C.Widmo NMR (CDCl^) wykazalo absorpcje przy 1,22 (J = 7 Hz, CH,), 1,41 i 1,45 (CH5), 3,72 (J = 7 Hz, NCH2), 4,29 (CH), 6,7 - 7,7 (ArH) i 9,60 (NH) ppm.Przyklad IV. N-/4-Pluorofenylo/-l-etylo-2-keto-2,3-dihydropirano [2,3-f]-indo- lo-3-karbonamid (wzór 4, R1 = CgR^, Ar = 4-fluorofenyl, R,, RA = H, a n = 2) Do zawiesiny 128 mg (3,2 mmoli) wodorku sodu (przemytego eterem naftowym) w 4 ml dime¬ tyloformamidu dodano 500 mg (2,3 mmola) 1-etylo-2-keto-2,3-diltfdropiraJio£2,3-fQ-indolu a nastepnie po 15 minutach mieszanina 0,36 ml (3,2 mmoli) 4-fluorofenyloizocyjanianu. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut a nastepnie dodano do mie¬ szaniny dichlorometanu (50 ml) i lodowatej wody (50 ml). Warstwe wodna ekstrahowano 35 ml dichlorometanu a nastepnie zakwaszono 4N kwasem solnym. Zakwaszona warstwe ekstrahowano swiezym dichlorometanem 1 oddzielona faze organiczna suszono siarczanem magnezu i odparowa¬ no pod próznia do sucha 1,6 g. Pozostalosc rozpuszczono w octanie etylu, przemyto roztworem solanki i suszono siarczanem magnezu. Usuniecie rozpuszczalnika dalo 709 mg surowego pro¬ duktu. Rekrystalizacja z dichlorometanu - eteru diizopropylowego dalo 490 mg (69% wydajno¬ sci) produktu, temperatura topnienia 212 - 214°C.147 395 5 Analiza: Obliczono dla C2oH19°3N2P: C 67,8 H 5,4 N 7,9 Znaleziono: C 67,3 H 5,5 N 8,2.Widmo NMR (CDC1,) wykazalo absorpcje przy 1,3 (J = 7 Hzf CH,), 1,7 - 2,2 (CH2) , 2,8 (J =r 7 Hz, CH2), 3,74 (J = 7 Hz, NCH2), 4,11 (H = 5 Hz, CH2), 4,25 (CH), 6,5 (ArK), * 6,94 (J = 8 + 8 Hz, ArH), 7,23 (ArH), 7,49 (J + 8 Hz + 6 Hz, ArH) i 9,73 (NH) ppm.Przyklad V. N-/4-Chlorofenylo/-1-etyio-2-keto-2,^,5,6-tetrahydro-7H-cyklo- pentaffJindolo-3-karbonamid (wzór 3, R* = C2H5' Ar = 4-chlorofenyl, Z =. CH2, a n = 1) Stosowano postepowanie z przykladu IV, wychodzac z 3,0 g (14,9 mmola) 1-etylo-2-keto- -2,3,5,6-tetrahydro-7H-cyklopenta[f]indolu i 2,59 g (16,9 g mmoli) 4-chlorofenyloizocy¬ janianu, przy czym otrzymano 650 mg (12£ wydajnosci) produktu, temperatura topnienia 191 - 192,5°C Analiza: Obliczono dla C^H^OgNgCl: C 67,3 H 5,4 N 7,9 Znaleziono: C 67,3 H 5,4 N 7,8.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trójpierscieniowego oksindolokarbonamidu o wzo¬ rze HET-CONH-Ar, w którym symbol HBT oznacza grupe o wzorze 1 lub o wzorze 2, w których to wzorach R. oznacza grupe alkilowa o 1 - 3 atomach wegla, n jest liczba calkowita 1 lub 2, Z oznacza grupe CHp a kazdy R, i R. oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, natomiast Ar we wzorze HET-CONH-Ar oznacza grupe fenylowa podstawiona atomem fluoru lub chloru, i ich do¬ puszczalnych farmakologicznie, zasadowych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HET-H, w którym HET ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z izocyjanianem o wzorze Ar-NCO, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w rozpuszczalniku obojetnym wobec reakcji, w obecnosci zasady. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie dimetyloformamid, a jako zasade stosuje sie wodorek sodu.147 395 Wzór 1 Ri WzOr 2 CONHAr CONHAr Ri Wzór 4 + ArNCO Schemat CONHAr Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 400 zl PL PL PL PL PL PL PL PL