Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych pochodnych trójpierscieniowego oksin- dolokarb oiriamidu, niesteroidowego srodka lagodza¬ cego objawy pierwotnie postepujacego goscca sta¬ wowego.Pierwotnie postepujacy gosciec stawowy, którym dotknieta jest 3—4J% populacji, cechuje zapalenie i ból &tawów. Chociaz etiologia pierwotnie poste¬ pujacego goscca stawowego jest nieznana, to w celu zlagodzenia objawów tej choroby stosowano zarówno * leczenie steroidowe jak i niesteroidowe.Do tej drugiej grupy srodków chemoterapeutycz- nych naleza zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku, czyli trójpierscieniowe oksindo- lokarbonamidy.Silny, niesteroidowy srodek przeciwzapalny, pi- roxicam, 1,1-dwutlenek* 4-hydroksy-2-nietylo-N-/2i- -pirydylo/-2HHl,2-benzotiazyno-3-karbonamiidu opi¬ sano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 3 59ll 584. Ostatnio aktywnosc przeciwzapalna stwierdzono u prostych, niesteroidowyeh oksindo- lo-3-karbonamidów /opis patentowy St. Zjedn. A- meryki nr 3 634 453/.Stwierdzono, ze grupa nowych pochodnych trój¬ pierscieniowego oksindolokarbonamidu jest uzy¬ teczna w roli srodków przeciwzapalnych.Sposób wytwarzania nowych pochodnych trój¬ pierscieniowego oksindolokarbonamidu o wzorze HET-CONH-Ar, w którym symbol HET oznacza 10 15 20 25 30 grupe o wzorze 50, 51, 52 lub 53, w których to wzorach RA oznacza gruipe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, odpowiednio kaz¬ dy R8 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, X oznacza atom azotu, grupe GH lub gru¬ pe C/CH3/, Y oznacza atom tlenu lub siarki, Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, natomiast Ar we wzorze IJET-CONH-Ar oznacza grupe fenylo¬ wa, jednopodstawiona grupe fenylowa, majaca ja¬ ko podstawnik atom fluoru lub chloru, grupe trój- fluorometylowa, metylotio, metoksylowa, acetylo- wa, etoksykarbonylowa lub metylosuifinylowa, dwupodstawiona grupe fenylowa, w której pod¬ stawnikiem jest atom fluoru lub grupa metoksylo¬ wa, lub grupe heterocykliczna lub jedno- lub dwur metyloheterocykliczna, w których to .grupach wspomniana grupa heterocykliczna jest 2-tiazolil, 2-oksazolil, 5-izotiazolil, 3-izoksazoiil, benzotiazolil, 2-tiazolinylj i2i-tiadiazolil, 2ipirymidyl lub pirydyl, i ich dopuszczalnych farmakologicznie zasadowych soli polega na tym, ze zwiazek o wzorze HETC02R, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a HET ma wyzej podane zna¬ czenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ArNH2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w aromatycznym rozpuszczalniku, w temperatu¬ rze wrzenia teigo rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, do czasu praktycznego zakonczenia reak- 147 3933 147 393 4 cji i ewentualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól. pierwsza grupa zwiazków z tej serii sa zwiazki o wzorach 1 i 2 i ich dopuszczalne farmakologicz¬ nie, zasadowe sole, w których to wzorach Y, X, R, R8) R4 i n maja wyzej podane znaczenie, na¬ tomiast R2 ma takie samo znaczenie jak podane wyzeA dla Ar.Korzystne w tej pierwszej grupie sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom tlenu, X oznacza OH, R3 oznacza atom wodoru a Ri ozna¬ cza okreslona wyzej grupe alkilowa. Szczególnie korzystne sa te zwiazki, w których Rj oznacza gjrupe etyJowa a R2 oznacza 2-tiazolil, 4-metylo- -2-tiazolil, 4-fluorófenyl lub 5Hmetylo-2-tiazolil.Równiez korzystne sa zwiazki o wzorze 1, w którym Y oznacza atom siarki, X oznacza CH, R8 oznacza atom wodoru a Ri oznacza okreslona wy¬ zej grupe alkilowa. Szczególnie korzystny jest -zwiazek, w którym Rj oznacza grupe etylowa a R2 oznacza grupe 5-metylon2-tiazolilowa.Równiez korzystne w tej pierwszej grupie sa zwiazki o wzorze 2, w którym Rt oznacza okreslo¬ na wyzej grupe alkilowa, R8 i R4 oznaczaja ato¬ my wodoru a' n jest V. Szczególnie korzystny jest zwiazek, w którym Rt oznacza grupe etylowa, a R2 oznacza grupe 4-fluorofenylowa.¦Druga grupa zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa zwiazki o wzorach 3 i 4 i ich dopuszczalne farmakologicznie, zasadowe so¬ le, w których to wzorach Y .oznacza atotn tlenu lub siarki, Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, Z oznacza atom tlenu lub grupe metylenowa, n oznacza liczbe cal¬ kowita 1 lub 2 a R5 oznacza grupe fenylowa, flu- orofenylcwa, dwufluórofenyllowa, chlorofenylowa, pirydylowa, 2-tiazolilowa lub jednometylo-2-tiazo- lilowa.Korzystne w tej drugiej grupie sa zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom tlenu, a B^ oznacza okreslona wyzej grupe alkilowa. Szczegól¬ nie korzystne sa te zwiazki, w których R5 ozna¬ cza grupe 5nmatylo-2Htiazolilowa lub 2-tiazolilowa a Rr oznacza grupe etylowa.Równiez korzystne w tej drugiej grupie sa zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza atom siarki a Rj oznacza okreslona wyzej grupe alkilo¬ wa. Szczególnie korzystny jest zwiazek, w którym R5 oznacza grupe 5^meitylo^2Htliazoliiowa, a Ri o- znacza grupe etylowa. .Sposób leczenia chorób zapaleniowych u ssa¬ ków polega na podawaniu leczonemu ssakowi sku¬ tecznej przeciw chorobie zapaleniowej ilosci zwiaz¬ ku o wzorze 1, 2, 3 lub 4 albo ich dopuszczalnej farmakologicznie soli, w których to wzorach Rj do R6, n, X, Y i Z maja wyzej podane znaczenie.Sposób wedlug wynalazku wytwarzania nowych pochodnych trójpierscieniowego oksindolokarbona- midu o wzorze HET-CONH^Ar ewentualnie w po¬ staci dopuszczalnych farmakologicznie, zasadowych soli polega na poddaniu zwiazku o wzorze HETCOjR, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 atomach wegla, a HET ma wyzej podane znaczenie, reakcji z amino o wzorze ArNH2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie.Reakcja ta polega na wzajemnym oddzialywaniu odpowiedniej aminy z estrem oksindolu o wzorze 5 w sposób przedstawiony na schemacie. We wzo- . rach 5 i 6 wystepujacych w' schemacie Ri ma 0- kreslone wyzej znaczenie, R oznacza grupe alki¬ lowa o 1—4 atomach wegla a Ar ma wyzej okre¬ slone znaczenie.Reakcje te, dajaca produkty wedlug wynalazku, prowadzi sie równiez w rozpuszczalniku obojet¬ nym wobec reakcji. Korzystnymi rozpuszczalnika¬ mi sa aprotyczne rozpuszczalniki aromatyczne, ta^ kie jak benzen, toluen lub ksylen.W praktyce, reagenty laczy sie w odpowiednim rozpuszczalniku i ogrzewa sie do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Przy prowadzeniu reakcji aminolizy korzystne jest stosowanie co najmniej równomolowych ilosci e- stru i aminy, chociaz nadmiar aminy, taki Jak dwa równowazniki, jest korzystny szczególnie. Dla ulatwienia usuwania alkoholu tworzacego sie, w reakcji jako produkt uboczny, do skraplacza re¬ akcyjnego dopasowuje sie urzadzenie Soxhleta za¬ wierajace sita czasteczkowe. W temperaturach wrzenia rozpuszczalnika pod - chlodnica zwrotna, reakcje konczy sie zwykle w ciagu 46—60 mi¬ nut.Produkt mozna wyodrebnic przez ochlodzenie mieszaniny reakcyjnej i odsaczenie produktu lub przez dodanie mieszaniny reakcyjnej do zakwaszo¬ nego rozpuszczalnika wodnego, a nastepnie przez ekstrakcje produktu i usuniecie rozpuszczalnika.Oczyszczenie moze byc przeprowadzone przez re¬ krystalizacje lub chromatograficznie.Reagenty wyjsciowe dla zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa albo do#tqpne w handlu albo moga byc latwo otrzymane opisanymi tu sposobami lub sposobami znanymi fachowcom.Nalezy zaznaczyc, ze wspólna cecha wielu nie- steroidowyc^h srodków przeciwzapalnych Jest ich kwasny charakter. Kazdy z oksandolokarbonami- dów ma taka wlasciwosc i jest wydajnym zró¬ dlem protonów.Dopuszczalne farmakologicznie sole zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku sa równiez srodkami terapeutycznymi, w których korzystnymi kationami tych soli sa jony amonowy, sodowy i potasowy. Dopuszczalne farmakologicz¬ nie sole. opisanych tu zwiazków wytwarza sie zna¬ nymi sposobami, jak na przyklad przez dodanie kwasu do wodnego roztworu zawierajacego rów¬ nowaznikowa ilosc dopuszczalnej farmakologicznie zasady, czyli zasady zawierajacej jeden z powyz¬ szych, korzystnych kationów, a nastepnie zateze- nia otrzymanej mieszaniny w celu otrzymanego pozadanego produktu. Zasady te moga byc wybra¬ ne sposród wodorotlenków, tlenków i weglanów.Jak podano uprzednio, oksindolekarbonamidy wedlug wynalazku i ich dopuszczalne farmakolo¬ gicznie sole sa uzytecznymi srodkami przeciwza- paleniowymi. Zwiazki te sa cenne w lagodzeniu obrzeków i zapalenia, bedacych objawami pier¬ wotnie j)ostejpugacegq goscca stawowego i zwiaza¬ lo 15 bo 25 30 35 40 45 50 55 605 147 393 6 10 nych z nim chorób, wrazliwych na leczenie srod¬ kami przeciwzapaleniowymi. Zarówno jako odreb¬ ne srodki terapeutyczne, jak i w postaci mieszanin srodków terapeutycznych, mozna je podawac sa¬ me, ale na ogól podaje sie je z nosnikiem farma¬ ceutycznym, wybranym w zaleznosci od drogi po¬ dawania i standardowej praktyki farmaceutycznej.Na przyklad, mozna je podawac doustnie w posta¬ ci tabletek lub kapsulek zawierajacych takie roz- czynmiki jak skrobia, cukier mleczny lub^ pewne¬ go typu glinki itp. Mozna je podawac doustnie w postac/ eliksirów lub doustnych zawiesin za¬ wierajacych skladniki czynne polaczone ze srod¬ kami emulgujacymi i/lub suspendujacymi. Mozna je podawac pozajelitowe i do tego celu zwiazki te 15 lub odpowiednie ich pochodne przygotowuje sie w postaci jalowych roztworów wodnych. Takie^ roztwory wodne powinny byc oidjpowiednio buforo¬ wane, o ile bedzie to potrzebne, i powinny zawie¬ rac inne substancje rozpuszczone, takie jak sól lub gldkoza, czyniace go izotonieznym z krwia.Dawka potrzebna do zlagodzenia zapalenia lub obrzeku w pierwotnie postepujacym gosccu stawo¬ wym powinna byc okreslana charakterem i rozle¬ gloscia objawów. Zwykle na poczatku beda potrze- 20 25 bne male dawki, które beda stopniowo powieksza¬ ne .do czasu ustalenia poziomu optymalnego. Na ogól bedzie, mozna stwierdzic, ze jezeli preparat podaje sie doustnie, to bedzie potrzebna wieksza ilosc skladnika czynnego dla osiagniecia tego sa¬ mego poziomu, który jest uzyskiwany przez poza¬ jelitowe podanie mniejszej ilosci. Na ogól skutecz- ' nie ogranicza zapalenie i obrzek podawana doust¬ nie jednorazowa lub wielokrotna dawka od okolo 10 do ckolo 300 mg skladnika czynnego na kiilo^ gram wagi ciala.Standardowym postepowaniem majacym na ce¬ lu wykrywanie i porównywanie aktywnosci prze- ciwzapaleniowej zwiazków jest badanie wywola¬ nego carrageenina, obrzeku lapy szczura, opisane przez C. A. Wintera i in., Proc. Soc. Exp. Bdol., tom HI, strona 544 /196i2/i.Wspomniana wyzej metoda, przeprowadzono ba¬ dania aktywnosci przeciwzapaleniowej i dodatko¬ wo zdolnosci inhibitowania cyklooksygenazy /CO/ i lipoksygenazy /LO/, czyli dwóch, wystepujacych przemiennie szlaków dzialania srodków przeciw- zaipaleniowych, zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku. Wyniki zestawiono w tablicach d, 2, 3 i 4.R, H H H H H H H H H H H H H H H H H ICH, . ICH, H H H Ri ¥ H H X CH CH CH CH CH CH CH » CH CH , CH CH CH CH CH CH CH CH CH N^ CH CH CH n 2~~ i i Y O O Ó O O O O O O o o o o o o o o o o o s s R* 3 H H Tablica 1 wzór 1 Rl .C2H5 C2H5 C*H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H6 C2H5 CH, C2H6 C2H5 C,H8 n^C8H7 C2H5 C2H5 C2H5 CZH6 C2H5 Tablica 2 wzór 2 IV " 4 , cia* C2H6 R2 2,4-F2C6H8 2-tiazolil 24enzotiazolil 2-pirydyl wzór 17 wzór 21 wzór 18 4-CH,SC6H4 4-CF,C6H4 4-FC6H4 CeH5 wzór 9 wzór 9 wzór 7 wzór 10 wzór 9 wzór 9 wzór 9 wzór 9 3-OH*C8H4 wzór 9 4-FCflH4 R* 6 4-FC„H4 2;4-F2CeH, \ IC50 5-LO/CO 1&1* 4,7/15,11 0,9/3,0 .9,4/11,3 18/40 1^,3/13,6 ' 6,4/111,2 0,79/2,5 0,36/1,6 36/11,7 2,2/2,6 3,9/4,9 35/2 9,4/66 17//1100 ,1,8/2,8 2,©/|13 1,2/4,7 10/112 1,0/1,2 1,0/6,3 1,4/11,5 IC,o 6-DO/CO T~ 17/il0 ~ 17/123147 393 d • H H H H H H H H ' H H H H H x Y O O O s n 1 1 2 1 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 * . 3 H H H H H H H H H H H H H V C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 Z CH2 CH2, CH2 CH2 4 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H6 C2HB C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 Tabl 5 2^FCeH4 3-FC„H4 3-CH8OC8H4 C6Hf 4-CF^C6H4 3-CF8C«H4 2-CH8C8H4 3-C2H502OC6H4 4-C2H602CC8H4 2-CsjH^Q2OC6H4 3-F-4-CH8OC6H8 3-CU8SC8H4 2-CH8SC6H4 ica 3 wzór 3 Tabl R5 wzór 9 2,4-F2C6H8 2^tiazolilo wzór 9 ica 4 wzór 4 Bi C2H5 C2H5 C^s C2H5 R5 2,4-F2C6H8 2^tiazolil 2-tiazolil wzór 9 Tablica 2 — ciag dalszy 6 8,9/16 10,6718,2 0,51/16 16/16 4/19 6/6 5,8/12,3 3,5/4,4 1,3/2,5 29/12,5 8,8/112 3,8/4,7 12/2,9 1C50 ' 5-LO/CO 33/1,5 5,9/115 16/30 3,6/6,2 • IC50 5-LO/CO 16,4/5,5 11,3/11(2,3 6,3/22 2,1/75 Poza uzytecznoscia jako srodki przeciwzapale- niowe, zwiazki wedlug wynalazku moga byc sto¬ sowane w leczeniu astmy, zapalenia oskrzeli i lu¬ szczycy, ^lozna je równiez stosowac jako srodki przeciwbólowe.Nastepujace przyklady podano jedynie w celu dalszej ilustracji. Widmo magnetycznego rezonan¬ su jadrowego /NMR/ mierzono przy 60 MHiz w roztworach w deufterocihloroformie /CDCI8/, per- deuteroddmetylosulfptlenku /DMSO-d6/ lub tlenku deuteru /D20/ albo zostaly oznaczone inaczej, a pozycje pików wyrazano w" czesciach na milion /Ippm/ wzgledem czterometylosalanu jako wzorca wewnetrznego lub wzgledem 2,2-dimetylo-2Hsila- pentano^-sulfonianu sodu jako wzorca wewnetrz¬ nego. Stosowano nastepujace skróty dla okreslenia ksztaltów pików: s — singilet, d r— dublet, t — tri- plet, q — kwartet, m — multiplet, b — szeroki.Przyklad I. N-/5HMetylotiazol-241o/-5-etylo- 50 55 60 65 -6Hketo-6,7Hdilhyidrofuro[!^y3-f]indolo-7Hkarbonamid/ wzór 1, RA = C2H5, R2 = 5Hmetylotiazol-2-il, Rs = H, X = CH i Y = O/ Roztwór lfi,,4 g /4i5,2 mmoli/ 5-etylo-6-keto-6,7- -di'hydrofuro{2i,3-f]indoilo-7^karboksylanu . etylu i 10,3 g /9i0„5 mmodi/ 2-aimiLno-5-imetylotaazolu w 452 md benzenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 45 minut, stosujac skraplacz reakcyjny z dopasowanym urzadzeniem Soxhleta z sitami czasteczkowymi 4A. Mieszanine reakcyjna dodano nastepnie do 1 1 dichlorometanu i 5O0 ml lodowato zimnego . IN kwasu solnego.Warstwe organiczna oddzielono, wysuszono siar¬ czanem magnezu i zatezono w prózni. Pozostalosc rekrystalizowano z dichlorometanu, 11,3 g /73°/o wydajnosci/, temperatura topnienia 196—201,oC.Widmo NMR /CDCI3/ wykazalo absorpcje przy 1,32 /J=7 Hz, CH8/, 2,39 /J=l Hz, CH8/, 3,83 /J=7 Hz, NCH2/, 4,45 /CH/, 6,61 /ArH/, 7,02147 393 9 /ArH/, 7,02 /ArH/, 7,60 /J=2 Hz, ArH/ i 7,92 /CH tiazolu/ ppan.Analiza: Obliczono dla C17H1503N3S: C 59,8 H 4,4 N 12,3 Znaleziono C 50,6 H 4,5 N 12,5 10 Przyklad II. Postepujac wedlug przykladu I i stosujac odpowiedni ester i amine otrzymano zwiazki o wzorze 8, w którym RA i R2 maja nizej podane znaczenie. Dane identyfikujace otrzymane zwiazki podano w tablicy 5.Tablica 5 wzór 8 Temp. topn.°C NMR/CDCL/ 8 n-C8H7 CH, C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2HK C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 C2H5 wzór 9 118—125 0,98 /J =7Hz, CH3/, 1,75 /J=7Hz, CA/, 2,36 /CH3/, 3,74 /J=7Hz, NCHg/, 6,7 /ArH/, 7,07 /ArH/, 7,02 /ArH/, 7,58 /J=2Hz, ArH/ i 7,87 /CH/ wzór 9 193—1195 2,4 /CH,/, 3,32 /NCH,/, 6,78 /ArH/, 7,05 /ArH/ i 7,62 /ArH/ wzór 10 172^182 1,29 /J =7Hz, CH8/, 2,42 /CH3/, 3,95 /J=7Hz, NCH*', 6,70 /ArH/, 7,0 /ArH/, 7,52 /ArH/ i 8,10 /ArH/ wzór 11 119(2—,197 /CDC13 — DMSO-d/, 1,32 /J=7Hz, CH3/, 2,42 /CH3/, 3,92 /J=7Hz, NCH2/, 6,75 /ArH/, 6,79 /J=2Hz, ArH/, 7,07 /ArH/, 7,61 /J=2Hz, ArH/ i 7,67 /ArH/ wzór 12 li95—197 1,20 /J=7Hz, CH8/, 3,80 /J= 7iHz, NCH2/, 4,40 /CH/i, 6,64 /ArH/, 7,0— / 7,6 /ArH/ i 7,92 /ArH/ wzór 13 191^194 /CDC13 — DMSO-d6/, 1,29 /J=7Hz, CH8/, 2,79 /CH8/, 3,80 /J=7Hz, NCH2/, 4,69 /CH/, 6,76 /ArH/, 7,02 /ArH/, 7,62 /ArH/ i 8,22 /ArH/ wzór 14 180^181 1,3 /J=7Hz, CH3/, 2,50 /CH,/., 3,88 /J=7Hz, NCH2/, 4,42 /CH/, 6,72 /ArH/, 7,0—7,6 /ArH/ i 7,92 /ArH/ wzór 15 157—(159 ,1,32 /J = 7Hz, CH3/, 3,89 /J = 7Hz, NCH,*/, 4,42 /CH/', 6,7 /ArH', 7,0 /ArH/, 7,50 /ArH/ i 7,91 /ArH/ wzór 16 150—1152 1,32 /J=7Hz, CH^, 3,89 /J=7Hz, NCH*/, 4,42 J|CH/, 6,74 /ArH/, 6,8— 7,3 /ArH/, 7,4—7,7 /ArH/ i 7,90 /ArH/ wzór 17 176^177 ,1,32 /J=7Hz, CHg/, 2,4 ./CH,/«, 3,95 /J=7Hz, NCH/, 4,41 /CH/, 6,61 /ArH/, 6,71 /ArH/, 7,0,1 /ArH/, 7,6 /J=2Hz, ArH,', 7,84 /ArH/i i 10,11 /NH/ wzór 18 165—170 /CDC13 — DMSO-d6/ 1,20 AJ = 7Hz, CH8/, 2,32 /CH8/, 3,90 /J=7Hz, NCH2/, 6,46, /ArH/, 6,73 /ArH/, 7,01 /ArH/ i 7,60 /ArH/ wzór 19 209—2ill Obliczono dla C18H1508N8. 1/4H20: C 66,4 H 4,8 N 12,9 Znaleziono: C 66,2 H 4,7 N 12,8 wzór 20 165—170 /CDC18 — DMSO^d6/ 1,22, /J =7Hz, CH8, 3,95 /J=7Hz, NCH2/, 6,9 /ArH/ i 7,1—8,1 /ArH/ wzór 21 210—215 Obliczono dla CjgH^OsNgS. H2C: C 57,9 H 5,1 N 11,3 Znaleziono: C 57,6 H 4,7 N 11,0 wzór 22 1158—1161 1,29 /J = 7Hz, CHs/, 3,89 /J=7Hz, NCH2/r 4,5 /CH/, 6,6—7,1 /ArH/, 7,62 /J=2Hz, ArH/, 7,98 /ArH/, 8,3 /ArH/ i 9,98 /NH/ wzór 23 180—185 /CDC18 — DMSOnd^ 1,29 /J=7Hz, CH8/, 3,83 /J =7Hz, NCH2/, 6,73 ' /ArH/, 6,98 /ArH/, 7,40 /J=4Hz, ArH/ i 7,61 /ArH/ wzór 23 185-405 Obliczono dla C16H1508N8S: C 58,4 H 4,6 N 12,8 Znaleziono: C 58,2 H 4,6 N 12,6 wzór 24 237^238 /CDCljrDMSO^y 1,3 /J=7Hz, CH/, 3,89 /J =7Hz, CH2/, 6,86 /J=2Hz, ArH/, 7,2 /ArH/, 7,79 /J=2iHz, ArH/ i 8,09 /ArH/ wzór 25 2)25—227 HRMS /M/e/ jon masowy.Obliczono 350,11379, Znaleziono: 350,1380 wzór 26 226^2127 HRMS /M/e/ Obliczono: 335,1269, Znaleziono: 336J1253 wzór 27 160^162 . 1,36 AJ= 7Hz, CH8/, 3,96 yj = 7Hz, NCH/, 4,46 /CH/, 6,80 /J=2Hz, ArH/, 7,05 /ArH/, 7,2—8,0 /ArH/ i 9,93 /NH,' wzór 28 180^190 /CiDCls-DMSO-da/ 1,29 /J=7Hz, CH8/, 3,90 /J=7Hz, NCH2/, 6,8 /ArH/, 7,10 /ArH/, 7,52 /ArH/ i 7,67 /J=2Hz, ArH/147 393 11 12 Tablica 5 c.d.C2H8 wzór 29 242^-243 /'CDCi8nDMSO-d6/ 1,29 /J=7Hz, CH/, 2,65 /CHj/, 3,84 /J=7Hz, NCHj/, 6,8 /ArH/, 7,12 /ArH/, 7,52 /ArH/ i 7,7 /ArH/ C2H5 wzór 30 210—212 HRMS /M/e/' jon masowy. Obliczono: 356,0943, Znaleziono: 356,0929 wzór 12 wzór 9 253 /DMSO-d6 + NaOD/i 2,31 /CH3A, 6,72 /ArH/, 6,96 /ArH/, 7,37 /ArPI/, 7,5 /ArW, 7,6 /J=2Hz, ArH/ i 7,84 /CH/ Podobnie otrzymano zwiazki o wzorze 2, w któ¬ rym Ri, R2, R8, R4 i n maja nizej podane zna¬ czenie. Dane identyfikujace otrzymane zwiazki po¬ dano w tablicy 6.Tablica 6 wzór 2 Ri R4 Temp. topn. NMR/CDCy 8 6 iC2H5 wzór 9 CH8 €2H5 wzór 9 . H C2H5 wzór 16 H C2H5 wzór 22 H C2H5 wzór 31 H C2H5 wzór 32 H C2H5 wzór 33 H C2H5 wzór 34 H C2H, wzór 12 H CH8 H H H H H H H 129/—131 200—207 1,22 /J = 7Hz, CH8/, l-,44 /CH3/, 2,33 /J=lHz, CH8/, 3,74 /J =7Hz, NCH2/, 4,38 /CH/, 6,69 /ArH/, 7„05 /ArH/ i 7,17 /ArH/./CDCl8-DMSO-de/ 1,20 /J=7Hz, CH8/, 2,31 /J =lHz, CH8/, 3,15 ,/J=8Hz, CH2/, 3,68 /J=7Hz, NCH2/, 4,44 /J=8Hz, CH2OZ, 6,8 /ArH/ i 6,98 /J=(l'Hz, CH/. 176—178 1,3 /J=7Hz, 184^186 192—194 ¦180—1«2 '220—226 186—187 H 210—212 CH2/, 3,78 /CH/, 4,57 /ArH', 6,98 /ArH7 i 7,52 /J=9 i 1,29 /J=7Hz, CH8/, CH2/, 3,79 /J=7Hz, CH8/, 3,2 /J=8Hz, /J=7Hz, CH2/, 4,29 /J=8Hz, OCH2/, 6,73 /J=l i 8, ArH/, 7,28 5Hz, ArH/. 3,2 /J=8Hz, NCH2/, 4,32 /CH/, 4,58 7J=8Hz, OCH2/, 6,8—7,1 /ArH/, 7,22 i 8,2 /ArH/. 1,29 /J =7Hz, CH8/, 3,2 /J=8Hz; CH2/, 3,79 /J=7Hz, NCH2/, 4,55 ,/CH/, 4,57 /J=8Hz, OCH2/, 6,71 /ArH/, 7,0 /ArH/, 7,27 /ArH/ i 8,25 /ArH/. 1.29 /J= 7Hz, CH8/, 3,20 /J=8Hz, CH2A 3,75 /J=7Hz, NCH2/, 4,29 /CH/, 4,56 /J=8Hz, OCH»' i 6,5— 7,7 /ArH/. 1.30 /J=7Hz, CH8/, 3,2 /J=8Hz, CH2/, 3,73 /J=7Hz, NCH2/, 4,42 /CH/, 4,56 /J=8Hz, OCH2/ i 6,6— 7,4 /ArH/. 1,20 /J=7Hz, CH8/, 3V18 /J=8Hz, CHa/, 3,79 /J=7Hz, NCH2/, 3,79 /OCH2/, 4,29 /CW, 4,56 /J=8Hz, OCH2/, 6,8 /J=8Hz, ArH/, 7,25 /ArH/ i 7,45 /J=8Hz, ArH/./CDClg-DMSO-dg/ 1,29 /J=7Hz, CHS/. 3,22 /J=8Hz, CH2/, 3,79 /J= = 7Hz, CH2/, 4,5 /CH/,.. 4,57 /J = =8Hz, OCH2/, 6,7—7,7 /ArH/ i 9,93 /NHA13 147393 14 Tablica 6 c.d.C2H5 wzór 35 H C2HB wzór 36 H iC2H5 wzór 37 H C2H5 wzór 15 H C2H5 wzór 38 H C2H5 wzór 14 H C2H5 wzór 39 H C2H5 wzór 27 H^ C2H5 wzór 40 H C2H5 wzór 41 H C2H, wzór 42 H C2H5 wzór 43 H 4 5 6 H 1 170—171,5 H 1 2.18—222 H 1 189—191 H 1 184—185 H 1 169—171 H 1 197—198 H 1 228—230 H 1 176—178 H, 1 2,38—239 H 1 147—149 H 1 163—165 H 1 193—197 7 1,29 /J=7Hz, CH8/, 3,2 /J=8Hz, CH/, 3,78 /J=7Hz, NCH2/, 3,8(1 /OCH2/, 4,3 /CH/, 4,57 /J=8Hz, OCH2/, 6,5—7,5 /ArH/ i 9,83 /NH/. 1,28 /J=7Hz, CH8/, 3,2 /J = 8Hz, CH/, 3,8 /J=7Hz, NCH/, 4,48 /CH/, 4,52 /J=8Hz, OCH2/, 6,5—7,4 /ArH/, 8,1' /ArH/ i 10,13 /NH/. 1.28 /J =7Hz, CH3/, 3,2 /J=8Hz, CH2/, 3,76 /J =7Hz, NCH2/, 3,96 /OCH2/, 4,35 /CH/, 4,53 /J=8Hz, OCH/, 6,7—7,4 /ArH/, 8,35 /ArH,' i 10,0 /NH/. 1,3 /J =7Hz, CH/, 3,20 /J=8Hz, CH/, 3,8 /J=7Hz, NCH/, 4,32 /CH/, 4,58 /J=8Hz, OCH/, 6,77 /ArH/, 7,28 /ArH/, 7,5 /J=8,5Hz, ArH/, 7,74 /J=8,5Hz, ArH/ i 9,93 /NH/. 1.29 /J=7Hz, CH3/, 2,6 /COCH3/, 3,2 /J=8Hz, CH/, 3,79 /J=7Hz, NCH2/, 4,32 /CH/, 4,57 /J=8Hz, OCH/, 6,72 /ArH/, 7,2—7,7 /ArH/, 7,82 /ArH/ i 8^1 /ArH/. 1.29 /J=7Hz, CH/, 2,46 /SCH3/, 3,21 /J=8Hz, CH/, 3,78 /J=7Hz, NCH/, 4,2,8 /CH/, 4,56 /J=8Hz, OCH/, 6,72 /ArH/, 7,2 /J=8Hz, ArH/, 7,27 /ArH/ i 7,52 /J=8Hz, ArH/./CDÓl3-DMSO-d/, 1,23 /J=7Hz, CH/, 2,54 /COCHg/, 3,3 /CH/r 3,80 /J=7Hz, NCH2/, 4,50 /J=8Hz, OCH2/, 4,60 /CH/, 6,83 /ArH/, 7,67 /J=8Hz, ArH/, 7,88 /ArH/ i 10,6 /NH/. l,3ll /J=7Hz, CH8/, 3,2 /J=8Hz, CH2/, 3,79 /J =7Hz, NCH/, 4,32 /CH/, 4,57 /J=8Hz, OCH27, 6,72 /ArH/;. 7,2^8,0 /ArH/ i 9,87 /NH/ /CDCl2-DMSO-(d6/, 1,28 /J=7Hz, CH3/, 3,18 /COCHg/, 3,18 /CH/, 3.80 /NCH2/, 4,42 /J=8Hz, OCH2/, 6,9—7,6 /ArH/ i 10,57 /NH/. 11,20 /J=7Hz, CH/, 3,22 /J=8Hz, CH2/, 3,79 /J =7Hz, NCH2/, 4,37 /CH/, 4,59 /J=8Hz, OCH/, 6,73 /ArH/, 7,1—7,8 /ArH/, 8,2 /J=8Hz, ArH/ i 9,67 /NH/. 1,3 /J = 7Hz, CH8/, 1,4 /J=7Hz, CHg/, 3,21* /J=8Hz, CH/, 3,79 /J= =7Hz, NCH/, 4,38 /J=7Hz, OCH2/, 4,31 /CH/, 4,58 /J=8'Hz, OCH2/, 6,72 /ArH/, 7,2—8,2 /ArH/ i 9,83 /NH/. 1.30 WJ=7Hz, CH3/, 1,40 /J=7Hz, CH8/, 3,22 /J=8Hz, CH/, 3,79 /J=7Hz, NCH/, 4,32 /J=7Hz, OCH2/, 4,32 /CH/, 4,59 /J=8Hz,147 393 15 16 Tablica 6 c.d.C2H5 wzór 44 H H 193—197 .C2H5 , wzór 45 H H 181—1183 C2H5 wzór 46 H C2H5 wzór 47 H C2H5 wzór 48 H C2H5 wzór 19 H H 130—132 H H25—128 H H 174—175 228^230 OCH2/, 6,72 /ArH/, 7,25 /ArH/, 7,64 /J=8Hz, ArH/, 8,0 /J=8Hz, ArH/ i 9,93 /NH/. 1,29 /J=7Hz, CH3/, 1,41 /J=7Hz, CH3/, 3,211 /J=8Hz, CH2/, 3,79 /J= =7Hz, NCH2/, 4,41 /J=7Hz, OCH/, 4,42 /CH/, 4,57 /J=7Hz, OCH2/, 6,72 /ArH/, 6,9—7,7 /ArH/, 8,02 /J=8Hz, ArH/ i 8,63 i 8,77 /NH/. 1,29 /J=7Hz, CH3/, 3,211 /J=8Hz, CH2/, 3,80 /J=7Hz, NCH2/, 3,85 /OCH2/, 4,3 /CH/, 4,59 /J= 3Hz, OCH2/, 6,72 /ArH/, 6,90 /J=8Hz, ArH/, 7,19 /J=8Hz, ArH/, 7,25 /ArH/, 7,49 /J=12Hz, ArH/ i 9,60 /NH/. 1,29 /J = 7Hz, CH3/, 2,46 /SCH3/, 3,2 i/J=8Hz, CH2/, 3,75 /J = 7Hz, NCH2/, 4,28 /CH/, 4,55 /J=8Hz, OCH2/, 6,7 /ArH/, 6,9—7,4 /ArH/, 7,54 /ArH/ i 9,83 /NH/. 1,29 /J= 7Hz, CH,/, 2,4)1 /SCH3/, 3,21 /J=8Hz, CH2/, 3,79 /J=7Hz, NCHa/, 4,4 /CH/, 4,55 /J= 8Hz, OCH2/, 6,71 /ArH/, 6,8—7,5 /ArH/, 8,2 ¦/J=8Hz, ArH/ i 10,17 /NH/. 1,29 /J =7Hz, CH8/, 3,21 CH*/, 3,82 /OCH2/, 3,85 4,31 /CH/, 4,58 /J=8Hz, 6,75 /ArH/, 6,9 /ArH/ /ArH/./DMSO-de-NaOa' 1,18 /J = 7Hz, CH3/, 3,12 /J=8Hz, CH2/, 3,80 /J = =7Hz, NCH2/, 4,40 /J=8Hz, OCH2/, 6,6—7,8 /ArH/, 8—8,3 /ArH'./J=8Hz, ;och3/, OCH2/, i- 7,25 Przyklad III. N-/4-metylOiSulfinylofenylo/-5- -etylo-6^keto-2,3,6,7Hteitralhydrofuro[2J3-f]iin,dolo-7- nkarbonamidi/ wzór 2, Rj = C2H5," R2 = 4-metylo- sulfinylofenyl, R3 i R4 = H; n = 1/ Do 500 ml /lv36 mmoli /Nn/4^metylotiofenylo/- -5-0tylo-6Hketo-2,3,6,7-tetirahydrofuro{2,3-ff]indolo-7- -nkarbonamidu w 10 ml dichlorometanu ochlodzo¬ nego do temperatury —5°C dodano 292 mig /l,7 mmalti/ kwasu mHcihloronadbenzoesowago. Miesza¬ nine reakcyjna mieszano 30 minut a nastepnie do¬ dano do 200 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodu i 200 ml dichlorometanu.Baze organiczna oddzielono i zachowano a war¬ stwe wodna ekstrahowano dodatkowym dichloro¬ metanem 12 X 50 ml/. Wyciagi organiczne pola¬ czono, suszono siarczanem magnezu i odparowano do sucha. Produkt resztkowy oczyszczono przez re¬ krystalizacje z dichlorometanu — eteru izopropy¬ lowego, 319 mg /61°/o wydajnosci/, temperatura topnienia 204-^2Q6°C. 55 60 65 Widmo NMR /CDC13/ wykazalo absorpcje przy 1,29 /J=7Hz, CH3/, 2,70 /SOCH,/, 3,22 /J=8Hz, CH2/, 3,80 /J=7Hz, NCH2/, 4,32 /CH/, 5,4fl /J = =8Hz, OCH2', 6,71 /ArH/, 7,25 /ArH/, 7,52 /J= =8,5Hz, ArH/ i 7,78 /J=8Hz, ArH/ ppm.W podobny sposób 400 mg /l,09 mmoli/ N-/3- nmetyloitiio[fenylo/-5-eitylo-&-keto-2,3,6,7-:t3trahydro- furo[2[,4-f]indolo-7-karbonamidu i 224 mg /1,3 mmoli/ kwasu iTHchloronadbenzoesowego dalo 390 mg ./94°/o wydajnosci N-3-metylosuilfimylofenylo/- -5-eityloH6-keto-2y3i,6,7-tetra,hydrof'uro[2,3^f]indolo-7- . -karbonamidu, temperatura topnienia 180—185°C.Widmo NMR /CDC13/ wykazalo absorpcje przy .1,32 /J=7Hz, CH3/, 2,71 /SOCH/, 3,21 /J=8Hz, CH2/,' 3,79 /J=7Hz, NCH/, 4,33 /CH/, 4,59 /J = =8Hz, OCH2/, 6,74 /ArH/, 7,2^8,0 /ArH/ i. 9,93 /NH/.Równiez postepujac wedlug przykladu III 400 mg AL',09 mmoli/ N-2-metylotiofenylo/-5-etylo-6-ke- 'to-2,,3:,6,7-tetrahydrofuro[2,3-f]indolo-7-karbcnami-17 147 393 18 15 du i 224 mg /1,3 mmoli/ kwasu m-chloronadben- zoesowego dalo 290 mg /70°/o wydajnosci/ N-^- nmety'losul'finylofenylo/-5-etylo-6-keto-21,3,6,7-.tetra- hyidrofuro[2,3-f]indolo-7-karbonamidu, temperatura topnienia 137—tl88°C. 5 Widmo NMR /CDC18/ wykazalo absorpcje przy 1,30 /J=7Hz, CH,/, 2,85 i 2,98 /SOCH,/, 3,23 /J= ^=8Hz, CH*/, 3,79 /J= 7Hz, NCH2/, 4,4 /CH/, 4,59 /J=8Hz, OCH2/, 6,76 /ArH/, 7,0 i 7,06 /ArH/, 7,1— 7,6 ' /ArH/, 8A—8,4 /ArH/ i 10,27 i 10,6 /NH/ 10 ppm.Przyklad IV. N-/5nMetylo-tiazol-2-ilo/-2-me- tylo-5-etylOH6^keto-6,7-diihydrofuro[2,3-f]indolo-7- -karbonamid /wzór 1, Rx = C2H5, R2 = 5-matylo- tiazol^nil, R8 = CH3, X = CH a Y = O/ Roztwór 1,0 g /3,48 mmoli/ 2-metylo-5-etylo-6- Hkefto-furo[2,3-f]inidolo-7-karboiksylanu etylu i 793 mig /6,96 mmoli/ 2-amino-5-metylotiazolu w 35 ml benzenu ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna przez 45. minut z uzyciem skra- 20 placza reakcyjnego zaopatrzonego w urzadzenie Soxhleta z sitami czasteczkowymi 4A. Po uply¬ wie wskazanego okresu czasu, mieszanine reakcyj¬ na dodano do mieszaniny 145 mi dichlorometanu 25 i 150 ml lodowato zimnego IN kwasu solnego.Warstwe organiczna oddzielono, suszono siarcza¬ nem magnezu i odparowano w prózni. Otrzymany produkt rekrystalizowano z mieszaniny dichloro¬ metan — eter izopropylowy, 1,0,6 g /85°/o wydaj¬ nosci/, temperatura topnienia 170—^li75°C.CWidmo NMR /CDCy, wykazalo absorpcje przy 1,32 /J=7Hz, CHg/, 2,4 /J=lHz, CH,/, 2,48 /J=1H, "CHg/, 3,85 /J = 7Hz, CH2/, 4,5 /CH/, 6,34 /ArH/, 6,9 /ArH/„ 7,05 /ArH,/ i 7,8 /CH/ ppm.Analiza: Obliczono dla CigH^OjNaS: C 60,8 H 4,8 N 11,8 Znaleziono: C 60,7 H 5,1 N 11,6 Przyklad V. Postepujac wedlug przykladu IV i stosujac odpowiednie reagenty otrzymano zwiazki o wzorze 49, w którym R1? R2 i Y maja nizej podane znaczenie. Dane identyfikujace otrzy¬ mane zwiazki podano w tablicy 7. 30 35 40 pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut z urza¬ dzeniem Soxhleta napelnionym sitem czasteczko¬ wym 4A. Mieszanine reakcyjna ochlodzono i wy¬ tracony produkt przesaczono, przemyto benzenem i wysuszono, 451 mig. Produkt ten podzielono po¬ miedzy dichlorometan i IN roztwór kwasu solne¬ go. Faze organiczna oddzielono, suszono siarcza¬ nem magnezu i odparowano do malej objetosci.Dodano n^heksan w celu wytracenia produktu, 150 mg, temperatura topnienia 178°C /rozklad/.Analiza: Obliczono dla C17H1608NS: C 57,3 H 4,5 N 15,7 Znaleziono: C 56,9 H 4,9 N 15,4.Widmo NMR /d6-DMSO/ wykazalo absorpcje przy 1,2 /J=8Hz, CH8/, 2,58 /CH/, 3,9 /CH2, OH/, 7,19 /ArH/, 7,39 7ArH/ i 13,7 /NH/ ppm.Przyklad VII. ,N-/5-Metylotiazol-2-ilo/-5-ety- io-6^keto-6,7^diihydrofuro[3,2-f]indolo-7-(karbonamid j/wzór 3, Rj = C2H5, R5 = 5Hmetylotiazol-2-il, Y =¦ - O) Roztwór benzenowy /20 ml/ 500 mg /l ,83 mmo¬ li/ 5-etylo-6Hketo-6,7Hdiihydrofuro[3,2-f]indolo-7^kar- boksylanu etylu i 417 mg /3,,66 mmoli/ 2-amino-5- ^metylotiazolu ogrzewano- do wrzenia pod chlodni¬ ca zwrotna w ciagu 45 minut ze skraplaczem re¬ akcyjnym z urzadzeniem Soxhleta napelnionym sitem czasteczkowym 4A. Mieszanine reakcyjna dodano nastepnie do 150 ml dichlorometanu i 150 ml lodowato zimnego IN kwasu solnego. Faze or¬ ganiczna oddzielono, suszono siarczanem msignezu i odparowano do sucha. Rekrystalizacja pozosta¬ lego produktu z dichlorometanu i eteru izopropy¬ lowego dala 474 mg IlGP/o wydajnosci/ pozadanego produktu, temperatura topnienia 194—;196°C.Analiza: Obliczono dla C17H1508N8S: , C 59,8 H 4,4 N 12,3 Znaleziono: C 59,5 H 4/7 N 12A- Widmo NMR /CDC18/ wykazalo absorpcje przy 1,32 /J = 7Hz, CH8/, 2,4 /CH8/, 3,85 /J=7Hz, NCHZ/, Tablica 7 wzór 49 Ri Temp. tópn.°C NMR /CDCyd /C2H5 wzór 9 ;S C2H5 wzór 22 S 225^227 1,22 /J=7Hz, CH8/, 2,32 /J=lHz, CH3/, 3,84 /J=7Hz, NCH*/, 5,0 /CH/, 7,2—7,6 /ArH/ i 7,99 /ArH/. 216—219 1,2 /J=7Hz, CH/, 3,77 /J=7Hz, NCH2/, 4,71 /CH/, 6,9—7,9 /ArH/ i 8,0 /ArH/.Przyklad VI. Nn"5HMetylotiazol-2-ilo/-2-me- tylo-S-etylo-e^ceito-ej^dihydrooksazoloIS^-flindolo- -74carbonamid /wzór 1, Rx = C2H5, R2 = 5-me- 60 tylotiazol-2-iil, Rs = CH8, X = N i Y = O/ Roztwór benzenowy /12 ml/ 337 mg 71,17 mmo¬ li/ 2nmetylo-5-etylo-6-keto-6,7ndihydrooksazolo[5,4- -f]indolo-7nkarboksylanu etylu i 267 mg /2,34 mmo¬ li/ 2-amino-5^metyloitiazolu ogrzewano do wrzenia .65 4,45 /CH/, 6,77 /ArH/, 7,52 /J=2Hz, ArH/ i 7,96 /CH/ ppm.Przyklad VIII. Stosujac postepowanie z przykladu VII i wychodzac z odpowiednich rea¬ gentów otrzymano zwiazki o wzorze 3, w którym Rj, R5 i Y maja nizej podane znaczenie. Dane identyfikujace otrzymane zwiazki podano w ta¬ blicy 8.147 393 Ri R5 19 C2H5 wzór 22 O C2H5 wzór 23 O C2H5 wzór 9 20 Temp. topn.T a b 1 i c a 8 wzór 3 NMR /CDClg/ ó 188—190 1,31 /J =7Hz, CH8/, 3,85 /J=7Hz, NCH2/, 4,4 /CH/, 6,6— 7,1 /ArH/, 7,52 /J=2Hz, ArH/, 8,0 /ArH/, 8,22 /ArH/ i 9,87 /NH/. 203^206 1,35 /J=7Hz, CH8V, 3,88 /J=7Hz, NCH2/, 4,53 /CH/, 6,79 /ArH/, 6,98 /J=4Hz, CH/,. 7,02 /ArH/, 7,46 /J=4Hz, CH/, 7,56 /J=2Hz, NH/ i 7,98 /ArH/. 129—134 HRMS /MW jon masowy Obliczono: 357,0605. Znaleziono: 357,0592.Przyklad IX. Równiez stosujac postepowa¬ nie z przykladu VII i wychodzac z odpowiednich reagentów zsyntetyzowano zwiazki o wzorze 4, w którym Rlv R5, Z i n maja nizej podane zna¬ czenie. Dane identyfikujace otrzymane zwiazki po¬ dano w tablicy 9.Ri R« fC2H5 wizór 22 C2H§ wzór 16 O C2H5 wzór 12 O C2H6 wzór 19 O C2H5 wzór 9 - O C,H6 wzór 22 CH2 C2H5 wzór 28 CH2 C2H5 wzór 9 CH2 Tablica 9 wzór 4 Temp. topn. i °C NMR /CDC1,/ 8 199^204 /DMSO-d6-NaOD/ 1,08 /J=7Hz, CH,/, 3,08 /CH2/, 4,37 /J=8Hz, CH*/, 6,3 /ArH/, 6,6—7,3 /ArH/, 7,49 * /ArH/ i 8,3—8,7 /ArH/. 206—208 1,21 /J = 7 Hz, CH8/, 3,18 /J = 8 Hz,. CH2/, 3,72 /J = 7 Hz, CH2/, 4,23 /CH/, 4,57 /J = 8 Hz, CH20/, 6,35 /ArH/, 7,0:1 J = 16 i 78 Hz, ArH/ i 7,4—7,7 /ArH/. 187—188 1,28 /J = 7 Hz, CH,/, 3,2 /J = 8 Hz, CH2/, 3,75 /J = 7 Hz, NCH2/, 4,28 /CH/, 4,6 /J = 8 Hz, CH2C/, 6,39 /ArH/, 7,0—7,7 /ArH/. 193—195 /DMSO^-NaOD/ 1,05 /J = 7 Hz, CH8/, 3,02 /J = 8 Hz, CH2/, 4,32 /J = 8 Hz, CH20/, 6,22 /ArH/, 6,7 /ArH/, 7,45 /ArH/ i 8,05 /ArH/, 216—210 /DMSO-d6-NaOD/ 1,05 /J = 7 Hz, CH,/, 2,28 /J = 1 Hz, CH8/, 3,08 /J = 8 Hz, CH2/, 4,4 /J = 8 Hz, OCH2/, 6,38 /ArH/, 6,89 /J = 1 Hz, CH/, i 7,46 , /ArH/. 1170—171 1,29 /J .= 7 Hz, CHS/, 2,08 /CH2/, 2,91 /J = 7 Hz, CH2/, 3,83 /J = 7 Hz, NCH2/, 4,33 /CH/, 6,7—7,1 /ArH/, 7,58 /ArH/, 8,22 /ArH/ i 9,83 /NH/. 181—183 1,25 /J = 7 Hz, CH/ 2,07 /CH,/, 2,90 /J = 7 Hz, CH2/, 3,79 /J = 7 Hz,' NCH2/, 4,4 /NH/, 6,75 /ArH/, 6,94 /J = 3 Hz, CH/, 7,43 /J = 3 Hz, CH/ i 7,55 /ArH/. 155—165 l',29 /J = 7 Hz, CH8/, 2,07 ¦/CH,/, 2,40 /J = T Hz, CH8/, 2,94 /J = 7 Hz, CH,/, 3,79 /J = 7 Hz, NCH2/, 4,37 /CH/, 6,76 /ArH/, 7,02 /J = ;lHz, CH/ i 7,55 /ArH/.147 3! 21 Zastrzelenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych trój- pierscieniowego oksindolokarbonamadu o wzorze HET-CONH-Ar, w którym symbol HET oznacza ^ 5 grupe o wzorze 50, 51, 52 lub 53, w których to wzorach Rj oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla lub grupe fenylowa, odpowiednio kaz¬ dy R3 i R4 oznacza atom wodoru lub grupe mety¬ lowa, X oznacza atom azotu, grupe CH lub' gru- 10 ' pe C/CH8/, Y oznacza atom tlenu lub siarki, Z oznacza .atom tlenu lub grupe metylenowa a n oznacza liczbe calkowita 1 lub 2, natomiast Ar we wzorze HET-CONH-Ar oznacza grupe fenylo¬ wa, jednopodstawiona grupe fenylowa, majaca ja- 15 ko podstawnik atom fluoru lub chloru, grupe trój- fluorometylowa, metylotio, metoksylowa, acetylo- wa, etoksykarbonylowa lub metylosulfdnylowa, dwupodstawiona grupe fenylowa, w której pod- 22 stawnikiem jest atom fluoru lub grupa metoksy¬ lowa, lub grupe heterocykliczna lub jedno- lub dwumetyloheterocykliczna, w których to grupach wspomniana grupa heterocykliczna jest 2-tiazolil, 2-oksazolil, 5-izotiaizolil, 3-izok&azoilil, benizotiazoliil, 2-tiazodtiinyl, 2-itiadiiazolil, 2^piirymidyl lub ptirydyl, i ich dopuszczalnych farmakologicznie, zasadowych sold, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze HETCO^, w którym R oznacza grupe alkilowa o 1—3 ato¬ mach wegla, a HET ma wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z amina o wzorze ArNH2, w którym Ar ma wyzej podane znaczenie, w aro¬ matycznym rozpuszczalniku, w temperaturze wrze¬ nia tego rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna, do czasu praktycznego zakonczenia reakcji i ewen¬ tualnie otrzymany produkt przeksztalca sie w sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie benzen, toluen lub ksylen.147 393 I Ri Wzór i ^V°v^^-/C0NHR2 K^"1 A II (CHaJh^Sj^O i Ri CONHR. i Ri !-m x 7 Wzór 3 CONHR, ir^o Ri WzOr 4 /—s°2R j CONHAr i 1 + ArNH; ro - ^0 R' R, WzÓr5 i i wl r Wzór 6 Schemat CH; \ 3 7~ Wzór 7147 393 CONHR, P S^CH, CM: Wzór 9 Wzór 10 S.V\ I, N CH, Wzór 11 Wzór 12 iOC^CH3 -O-sch.Wzór 13 Wzór 1h \ CF3 Wzór 15 Wzór ie ^ ca Wzór 17 $(* ^ io Wzór 18 Wzór 19 Wzór 20 L/CH CH, '/ \ 3 Wzór 27 4?- JYzor 22 CH, // W •CHt Wzór 23 ^CH3 MteO/" 2^ Wzór 25 Wzór 26147 393 CF, SvC|-s S^CH: -N Wzór 28 Wzór 2? Wzór 30 Wzór 31 Wzór 29 SF /Vzcr 32 ^3 <_)-0CH3 Wzór 33 jyz ^ /; OCH, Wzór 35 Wzór 36 0CH3 \\ // C-CH, o Wzór 3? \\ // C^sff C=0 Wzór 42 ^^OCH, Wzór 45 ._„0CH, O"0CH3 . OCH3 Wzór 46 0=C XH3 Wzór 40 0 \x //-^ C2H5 Wzór 43 ^SCH< Wzór 46 CF3 Wzór 41 0< .\ // XK2H5 Wzór 44 sch3 Wzór 47- ,CONHR? N^O i R1 Wzór 49147 393 fV X W^o Ri Wzór 50 R* H* 0- f (CH2)^^N^0 R-.WrOr 51 l I Ri Wzdf 52 (CH2) fS Wzór 53 PL PL