HU203350B

HU203350B - Process for producing antiinflammatory tricyclic oxindole derivatives

Info

Publication number: HU203350B
Application number: HU902020A
Authority: HU
Inventors: Lawrence Sherman Melvin
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1984-08-24
Filing date: 1984-08-24
Publication date: 1991-07-29
Also published as: ES8706116A1; FI861704A; DK382685A; AU4663785A; ATE49211T1; JPH0450316B2; DK160098B; ES546377A0; FI79319B; IE852081L; PH23065A; HU203238B; DK160098C; IE58739B1; AU553859B2; JPS6157554A; US4695571A; FI79319C; PL255089A1; EP0173520A3

Description

A népesség 3-4 %-át érintő reumatoid arthritist az ízületek gyulladása és fájdalma jellemzi. Bár a reumatoid arthritis kóroktana nem ismeretes, szteroid és nemszteroid gyógykezelést egyaránt alkalmaznak a betegség tüneteinek enyhítésére.

A találmány szerinti vegyületek, azaz a triciklusos oxindol- karboxamidok a nemszteroid kemoterápiás anyagok közé tartoznak.

A hatásos nemszteroid gyulladásgátló szert, a Piroxicamot [4-hidroxi-2-metil-N-(2-piridil)-2H-l,2-benzotiazin-3-karboxamid-l,l-dioxid] a 3 591 584 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. Újabban egyszerűbb nemszteroid oxindol-3-karboxamid-származékok gyulladásgátló hatását is leírták (3 634 453 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás).

A találmány szerint azt találtuk, hogy új triciklusos oxindol-karboxamid-származékok hatásos gyulladáscsökkentő szerek.

E vegyületek a (2), (4) és (5) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható bázisos sóik, amelyekben

Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ és R₄ egymástól függetlenül H vagy metil, n értéke 1 vagy 2,

Z CH2 vagy 0 és

R2 adott esetben egy 1-4 szénatomos alkil-tiocsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonilcsoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfinilcsoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy három 1-4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport; piridilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport, előállítására.

A találmány szerinti vegyületek előállítására használt b) eljárásban egy alkalmas oxindol-származékot reagáltatunk a szükséges izocianáttal az 1. reakcióvázlat szerint, ahol

Rí és R2 jelentése a fenti.

A találmány szerinti termékekhez vezető fenti reakciót közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a poláros, protonálatlan oldószerek, mint a dimetil-formamid, dietil-formamid, N-metil-2-pirrolidon vagy dimetil-szulfoxid. Előnyös továbbá a reakciót bázis jelenlétében végrehajtani. Ilyen bázisok az alkálifém- és alkáli-földfém-hidridek vagy tercier szerves aminok. Előnyös bázis a nátrium-hidrid.

A gyakorlatban az izocianátot hozzáadjuk az alkalmas oldószerben oldott oxindol-származékhoz és bázishoz. Előnyösen körülbelül mólekvivalens izocianátot és bázist használunk; a legjobb eredmények eléréséhez mindkét reagenst csekély feleslegben alkalmazzuk. A reagenseket előnyösen hidegben, általában -10 ’C és 0 ’C hozzuk össze, és a reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. Szobahőmérséklet és 45 ’C között a reakció néhány perctől mintegy 12 óráig tarthat, függően az izocianát reakcióképességétől.

A reakció lezajlása után a termék izolálása céljából jeges vizet adunk a keverékhez, és pH 2-5 eléréséig elegendő savat adunk hozzá. A terméket leszűrjük vagy vízzel nem elegyedő oldószerrel kivonjuk,

A tisztításhoz kromatografálást vagy alkalmas oldószerből való átkrístályosítást alkalmazunk.

A kiindulási oxindol-származékokat az alább leírt eljárásokkal állítjuk elő. A szükséges izocianátok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy ismert eljárásokkal előállíthatók (például Zook és Wagner, Synthetic Organic Chemistry, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1956, 640. oldal).

A találmány szerinti a) eljárásban egy megfelelő amint egy oxindol-észterrel reagáltatunk a 2. reakcióvázlat szerint, ahol

Rí és R₂ jelentése a fenti, és

R jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.

E reakciót is közömbös oldószerben hajtjuk végre. Előnyösek a protonálatlan aromás oldószerek, mint a benzol, toluol vagy xilol.

A gyakorlatban a reagenseket alkalms oldószerben hozzuk össze és az oldószer visszafolyatási hőmérsékletéig melegítjük. Az aminolízis végrehajtásához előnyösen legalább ekvimoláris mennyiségű észtert és amint használunk, bár különösen előnyös aminfelesleget, például két ekvivalenst alkalmazni. A reakcióban képződő alkohol-melléktermék eltávolításának elősegítése céljából molekulaszitákat tartalmazó Soxhletkészüléket csatlakoztatunk a kondenzátorhoz. Az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén a reakció általában 45-60 perc alatt végbemegy.

A termék izolálása céljából a reakciőkeveréket lehűtjük és a terméket leszűrjük, vagy a reakcióelegyhez vizes savas oldatot adunk, majd a terméket extraháljuk és az oldószert eltávolítjuk.

Tisztításhoz átkrístályosítást vagy kromatografálást alkalmazunk.

A találmány szerinti vegyületek előállításához használt kiindulóanyagok kereskedelmi forgalomban vannak, vagy könnyen előállíthatók az alább leírt, vagy ismert módszerek segítségével.

Megjegyezzük, hogy sok nemszteroid gyulladásgátló szer közös tulajdonsága a savas jelleg. A találmány szerinti összes oxindol- karboxamid hasonló természetű és hatásos protonforrás.

A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén gyógyászati reagensek, ahol a só előnyös kationja például ammónium-, nátrium- és káliumion. A találmány szerinti vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit szokványos módszerekkel állítjuk elő, mint például savat adva a gyógyszerészetileg elfogadható és a fenti előnyős kationok egyikét tartalmazó bázis ekvivalens mennyiségét tartalmazó vizes oldathoz, majd a keveréket bepárolva a kívánt termékhez jutunk. Bázisként hidroxidokat, oxidokat vagy karbonátokat használunk.

Mint fentebb említettük, a találmány szerinti oxindol-karboxamidok és gyógyszerészetileg elfogadható

HU 203 350 Β sóik hasznos gyulladásgátló szerek. Értékes vegyületek a reumatoid arthritis és rokon betegségek gyulladásgátló szerekkel szemben érzékeny duzzadásos és gyulladásos tüneteinek enyhítésére. A vegyületeket, mint önálló gyógyászati anyagokat vagy gyógyászati 5 anyagkeverékeket általában a gyógyszertechnológiában használatos gyógyszerészeti hordozókkal elkeverve alkalmazzuk. Például orálisan alkalmazhatók tabletták és kapszulák formájában, amelyek segédanyagokat, mint keményítőt, tejcukrot vagy például 10 bizonyos típusú agyagot tartalmaznak. Orálisan elixírek vagy orális szuszpenziók formájában alkalmazhatók, amelyek a hatóanyagokat emulgeáló és/vagy szuszpendálószerekkel együtt tartalmazzák. Parenterálisan injekciók alakjában adagolhatók; ehhez a vegyü- 15 leteket vagy alkalmas származékaikat steril vizes oldatokká alakítjuk. E vizes oldatokat szükség esetén megfelelően kell pufferezni és egyéb oldott anyagokat, például glükózt vagy sót kell tartalmazniok, amelyek az oldatokat izotóniássá teszik. 20

Az izületi gyulladásban szenvedő betegek gyulladását vagy duzzanatát csökkentő dózist a tünetek természete és foka határozza meg. Általában kezdetben kis dózisokat adunk és a dózist az optimális szint eléréséig növeljük. Általában azt találjuk, hogy orális alkalma- 25 zásnál nagyobb adagok szükségesek azonos hatás eléréséhez, mint parenterális alkalmazásnál. Szokásosan mintegy 10-300 mg/testsúly-kg hatóanyag egyszeres vagy többszörös dózisegységekben orálisan adva hatásosan csökkenti a gyulladást és duzzadást. 30

A vegyületek gyulladásgátlő. aktivitásának kimutatása és összehasonlítása standard eljárással, a kairagenin-okozta patkányláb-ödéma próba segítségével történhet [Winter C.A. és munkatársai, Proc. Soc. Exp. Bioi. 3, 544 (1962)]. 35

Gyulladásgátlő szerekként való felhasználásukon kívül a találmány szerinti vegyületek asztma, légcsőhurut és pikkelysömör kezelésére is alkalmasak, és fájdalomcsillapító szerekként is használhatók.

A következő példák kizárólag a találmány további 40 ismertetésére szolgálnak. A mágneses magrezonancia (NMR) spektrumokat 60 MHz- nél vettük fel deutero-kloroformban (CDCb), perdeutero- dimetil-szulfoxidban (DMSO-dó) vagy deutérium-oxidban (D2O), vagy a példákban megadott egyéb oldószerekben old- 45 va, és a csúcsok helyzetét a tetrametil-szilán vagy nátrium-2,2- dimetil-2-szilapentán-5-szulfonát abszorpciós vonalához viszonyított eltolódás formájában adjuk meg, ppm-ben (rész per millió rész) kifejezve. A csúcs alakjára a következő rövidítéseket használjuk: 50 s, szingulett; d, dublett; t, triplett; q, kvartett; m, multiplett; b, széles.

1. Példa

N-(4-Klór-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid, (2), R1-C2H5,

R2- 4-klór-fenil, R3 és R4-H és n-1 mg (0,803 millimól) nátrium-hidrid és 740 pl dimetil-formamid szuszpenzióját lehűtjük -10 ’C-ra és 150 mg (0,739 millimól) 5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3- fjindolt adunk hozzá. A gázképződés megszűnése után 125 mg (0,813 millimól) (4-klór-fenil)izocianátot adunk az elegyhez, 25 ’C-ra hagyjuk felmelegedni és 16 órán át keverjük. A reakciókeveréket telített konyhasóoldat és 1 n sósavoldat elegyébe öntjük és etil- acetáttal extraháljuk. A kivonatot magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 20 g szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, etil-acetát-hexán (1:2) eluenst használva. A végterméket dietil-éter - diklór-metán - elegyből átkristályosítjuk. Kitermelés 15 mg (6 %), olvadáspont 175-176 ’C.

Az NMR spektrum (CDCb) abszorpciós csúcsai: 1,25 (J-6 Hz, -CH3), 3,19 (J-8 Hz, -CH2-), 3,74 (J-6 Hz, > NCH2-), 4,25 (-CH), 4,53 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,70 (2 ArH), 7,1-7,7 (4 ArH) és 9,67 (> NH) ppm.

2. Példa

N-(4-Fluor-fenil)-2-metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahídro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid, (2), R1-C2H5, R2-4-fluor-fenil, R3-CH3,

R4-H és η -1

Az 1. példa eljárását használva és 326 mg (1,5 mmól) 2-metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolt és 0,24 ml (2,1 mmól) (4-fluor-fenil)izocianátot használva 240 mg (45 %-os kitermelés) várt terméket kapunk.

Elemanalízis C2oHi9F03N₂-re:

Számított:

Talált

C

67,8

67,7

H

5.4

5.5

N

7,9

8,0.

NMR (CDCb): 1,28 (J-7 Hz, -CH3), 1,43 (J-6 Hz, - CH₃),₍ 2,5-3,4 (-CH2-), 3,75 (J-7 Hz, NCH₂), 4,25 (-CH), 4,90 (J-6 Hz), 6,6-7,6 (ArH) és 9,57 (D NH) ppm.

3. Példa

Az 1. példa eljárását használva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

(7) általános képlet

R, R₂ Rj Ra n Op., ’C NMR (CDC1₃) delta

CjH₃ (fi) képlet CH₃ CH₃ 1 129-131 1,22 (J-7 Hz, -CH₃), 1,44 (-CH₃), 2,36 (J-l Hz, -CH₃), 3,74 (J-7 Hz, X NCHj-), 4,38 (-CH), 6,69 (ArH), 7,05 (ÁrH) és 7,17 (ArH).

HU 203 350 Β

Rí	Ri	Rj	R<	n	Op., ’C	NMR (CDCb) delta
c₂h₅	(a:) képlet	H	H	1	200-207	(CDCb - DMSO- dé) 1,20 (J-7 Hz, -CH₃), 2,31 (J-l Hz, -CH₃), 3,15 (J-8 Hz, -CH2-), 3,68 (J-7 Hz, i NCH₂), 4,44 (J-8 Hz, -CH2O-), 6,8 (ArH) és 6,98 (J-l Hz, -CH).
c₂h₅	(h) képlet	H	H	1	176-178	1,3 (J-7 Hz, -CH₃), 3,2 (J-8 Hz, -CH2-), 3,78 (J-7 Hz, -CH₂-), 4,29 (CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,73 (ArH), 6,98 (J-l és 8, ArH), 7,28 (ArH) és 7,52 (J-9 és 5 Hz, ArH).
c₂h₅	(a) képlet	H	H	1	184-186	1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 3,2 (J-8 Hz, -CH2-), 3,79 (J-7 Hz, > NCH2-), 4,32 (-CH), 4,58 (J-8 Hz, -OCH₂-), 6,8-7,1 (ÁrH), 7,22 és 8,2 (ArH).
c₂hj	(χ) képlet	H	H	1	192-194	1,29 (J-7 Hz, -CH₃-, 3,2 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, NCH₂-) 4,55 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCH_r, 6,71 (ÁrH), 7,0 (ArH), 7,27 (ArH) és 8,25 (ArH).
c₂h₅	(y) képlet	H	H	1	180-182	1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 3,20 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,75 (J-7 Hz, > NCHr), 4,29 (-CH), 4,56 (J-8 Hz, -OCHr) és 6,5-7,7 (ArH).
C2H5	(z) képlet	H	H	1.	220-226	1,30 (J-7 Hz, -CHj), 3,2 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,73 (J-7 Hz, > NCHr), 4,42 (-CH), 4,56 (J-8 Hz, -OCH₂-) és 6,67,4 (ArH).
C2H5	(a’) képlet	H	H	1	186-187	1.29 (J-7 Hz, -CHj), 3,18 (J-8 Hz, -CH2-), 3,79 (J-7 Hz, > NCHr), 3,79 (-OCHr, 4.29 (-CH), 4,56 (J-8 Hz, -OCHr), 6,8 (J-8 Hz, ArH), 7,25 (ArH) és 7,45 (J-8 Hz, ArH).
C2H5	(d) képlet	H	H	1	210-212	(CDCb - DMSO- d«) 1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 3,22 (J-8 Hz, -CHr), 4,5 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCHr), 6,7-7,7 (ArH) és 9,93 (>NH).
C2H5	(h’) képlet	H	H	1	170-171,5	1,29 (J-7 Hz, CH₃), 3,2 (J-8 Hz, -CHr), 3,78 (J-7 Hz, > NCH₂-), 3,81 (OCH₂), 4,3 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCHr), 6,5-7,5 (ArH) és 9,83 (>NH).
CjHj	(c’) képlet	H	H	1	218-222	1,28 (J-7 Hz, -CH₃), 3,2 (J-8 Hz, -CHr, 3,8 (J-7 Hz, > NCH₂-), 4,48 (-CH), 4,52 (J-8 Hz, -OCHr), 6,5-7,4¹ (ArH), 8,1 (ArH) és 10,13 (>NH).
c₂h₅	(d’) képlet	H	H	1	189-191	1,28 (J-7 Hz, -CHj), 3,2 (J-8 Hz, -CHr), 3,76 (J-7 Hz, NCH₂-), 3,96 (-OCHr, 4,35 (-CH), 4,53 (J-8 Hz, -OCHr), 6,7-7,4(ArH), 8,35 (ArH) és 10,0 (>NH).
C2H5	(g) képlet	H	H	1	184-185	1,3 (J-7 Hz, -CH₃), 3,20 (J-8 Hz, CH₂), 3,8 (J-7 Hz, >NCH₂-), 4,32 (-CH), 4,58

HU 203 350 Β

Rí R2

Rl Ra n op., ’C NMR (CDCb) delta

C₂H₃	(e’) képlet	H	H	1	169-171	(J-8 Hz, -OCH₂-), 6,77 (ArH), 7.28 (ArH), 74 (J-84 Hz, ArH), 7,74 (J-84 Hz, ArH) és 9,93 (> NH). 1.29 (J-7 Hz, -CHj), 2,6
c₂h₃	(f) képlet	H	H	1	197-198	(-COCHj), 3,2 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, NCH₂-), 4,32 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCH₂-)₍ 6,72 (ArH), 7,2-7,7 (ArH), 7,82 (ArH) és 8,1 (ArH). 1,29 (J-7 Hz, -CHj), 2,46
c₂h₅	(f) képlet	H	H	1	228-230	(-SCHj), 3,21 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,78 (J-7 Hz, >NCH₂-), 4,28 (-CH), 4,56 (J-8 Hz, -OCH₂-, 6,72 (ArH), 7,2 (J-8 Hz, ArH), 7,27 (ArH) és 7,52 (J-8 Hz, ArH). (CDCb - DMSO- de) 1,23
c₂h₅	(1) képlet	H	H	1	176-178	(J-7 Hz, -CHj), 244 (-COCH3), 3,3 (-CH₂-), 3,80 (J-7 Hz, > NCH₂,-), 4,50 (J-8 Hz, -OCH2-), 4,60 (-CH), 6,83 (ArH), 7,67 (J-8 Hz, ArH), 7,88 (ArH) és 10,6 (NH). 1,31 (J-7 Hz, -CHj), 3,2 (J-8 Hz,
C₂Hj	(e’) képlet	H	H	1	238-239	-CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, ^NCH₂), 4,32 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -OCH₂-), 6,72 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) és 9,87 (>NH). (CDCb - DMSO- de), 1,28 (J-7 Hz,
c₂h₅	(g’) képlet	H	H	1	147-149	-CH₃), 3,18 (-COCHj), 3,18 (-CH₂-), 3,80 (^NCH₂), 4,42 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,9-7,6 (ArH) és 10,57 (>NH). 1,29 (J-7 Hz, -CHj), 3,22 (J-8 Hz, -CH₂ ),
c₂h₃	Ql’) képlet	H	H	1	163-165	3,79 (J-7 Hz, > NCH₂), 4,37 (-CH), 4,59 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,73 (ArH), 74-7,8 (ArH), 8,2 (J-8 Hz, ArH) és 9,67 QNH). 1,3 (J-27 Hz, -CHj), 1,4 (J-7 Hz, -CHj),
c₂h₅	(F) képlet	H	H	1	193-197	4,21 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, >NCH₂-), 4,38 (J-7 Hz, -OCH₂-), 4,31 (-CH), 4,58 (J-8 Hz, OCH₂), 6,72 (ArH), 7,2-8,2 (ArH) és 9,83 Q NH). 1,30 (J-7 Hz, -CHj), 1,40 (J-7 Hz, -CHj),
C₂Hí	(j’) képlet	H	H	1	193-197	3,22 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, NCH₂-), 4,32 (J-7 Hz, -OCH2-), 4,32 (-CH), 4,59 (J-8 Hz, -OCHj-), 6,72 (ÁrH), 7,25 (ArH), 7,64 (J-8 Hz, ArH), 8,0 (J-8 Hz, ArH) és 9,93 (> NH). 1,29 (J-7 Hz, -CHj), 1,41 (J-7 Hz, -CHj),
c₂h₅	(k’) képlet	H	H	1	181-183	3,21 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,79 (J-7 Hz, NCHi), 4,41 (J-7 Hz, -OCH₂-), 4,42 (-CH), 4,57 (J-7 Hz, -OCH2-), 6,72 (ArH), 6,9-7,7 (ArH), 8,02 (J-8 Hz, ArH) és 8,63 és 8,77 NH). 1,29 (J-7 Hz, -CHj), 3,21 (J-8 Hz,
						-CH2-), 3,80 (J-7 Hz, NCH2-), 3,85 (-OCH2-), 4,3 (-CH), 449 (J-8 Hz, -OCH₂-), 6,72 (ÁrH), 6,90 (J-8 Hz, ArH), 7,19 (J-8 Hz, ArH), 7,25

HU 203 350 Β

Rí	r₂	r₃	R<	η	Op., ’C	NMR (CDCb) delta
						(ArH), 7,49 (J-12 Hz, ArH) és 9,60 Q NH).
C₂H₅	(1’) képlet	H	Η	1	130-132	1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 2,46 (-SCH3), 3,2 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,75 (J-7 Hz, - NCHr), 4,28 (-CH), 4,55 (J-8 Hz, -OCHr), 6,7 (ArH), 6,97,4 (ArH), 7,54 (ArH) és 9,83 (> NH).
c₂h₅	(m’) képlet	Η	Η	1	125-128	1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 2,41 (-SCH₃), 3,21 (J-8 Hz, -CÍJr), 3,79 (J-7 Hz, >NCH₂-), 4,4 (-CH), 4,55 (J-8 Hz, -OCHr), 6,71 (ArH), 6,8-7,5 (ArH), 8,2 (J-8 Hz, ArH) és 10,17 C NH).
c₂h₅	(a’) képlet	Η	Η	1	174-175	1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 3,21 (J-8 Hz, -CHr),, 3,82 (-OCHr), 3,85 -OCH₃), 4,31 (-CH), 4,58 (J-28 Hz, -OCHr), 6,75 (ÁrH), 6,9 (ArH) és 7,25 (ArH).
C₂Hj	(k) képlet	Η	Η	1	228-230	(DMSO-dó - NaOD) 1,18 (J-7 Hz, -CH₃), 3,12 (J-8 Hz, -CHr), 3,80 (J-7 Hz, NCHr), 4,40 (J-8 Hz, -OCHr), 6,6-7,8 (ArH) és 8,88,3 (ArH).

4. Példa

N-(4-Metilszulfinil-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid (2), RiC2H5, R₂“4-metilszulfinil-fenil, R3 és R4-H és Ν -1

500 mg (1,36 millimól) N-(4-metiltio-feniI)-5-etil6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamid 10 ml diklór-metánnal készült, -5 'C-ra lehűtött oldatához 292 mg (1,7 millimól) m-klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 200 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát- oldat és 200 ml diklór-metán keverékéhez adjuk.

A szen es fázist elválasztjuk és félretesszük, és a vizes fázist ismét diklór-metánnal (2·50 ml) extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, megnéziumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot diklór-metán-diizopropil-éterből átkristályosítva tisztítjuk. Kitermelés 319 mg (61 %), op. 204-205 °C.

NMR (CDCI3): 1,29 (J-7 Hz, -CH3), 2,70 (-SOCH3), 3,22 ,(J-8 Hz, -CH2-), 3,80 (J-7 Hz,

2NCH2-), 4,32 (-CH), 4,59 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,71 (ArH), 7,25 (ArH), 7,52 (J-8,5 Hz, ArH) és 7,78 (J-8 Hz, ArH) ppm.

Hasonló módon, 400 mg (1,09 millimól) N-(3-metiltio-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro- furo[2,3f]indol-7-karboxamidból és 224 mg (1,3 millimól mklór-perbenzoesavból kiindulva 390 mg (94 % kitermelés) N-(3-metilszulfinil-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamidot kapunk; op. 180-185 ’C.

NMR (CDCI3): 1,32 (J-7 Hz, -CH3), 2,71 (-SOCH3), 3,21 (J-8 Hz, -CH2-, 3,79 (J-7 Hz,

Z NCH2-), 4,33 (-CH), 4,59 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,74 (ArH), 7,2-8,0 (ArH) és 9,93£NH) ppm.

Ugyancsak a 4. példa eljárásával 400 mg (1,09 millimól) N-(2- metiltio-fenil)-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetra30 hídro-furo[2,3-f|indol-7-karboxamidbóI és 224 mg (1,3 millimól) m-klór-perbenzoesavból kiindulva 290 mg (70% kitermelés) N-(2-metilszulfinil-fenil)-5-etil-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxamidot állítunk elő; op. 137-138 ’C.

NMR (CDCI3): 1,30 (J-7 Hz, -CH3), 2,85 és 2,98 (-SOCH3), 3,23 (J—8 Hz, -CH2-), 3,79 (J-7 Hz, LNCH2-), 4,4 (-CH), 4,59 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,78 (ArH), 7,0 és 7,06 (ArH), 7,1-7,6 (ArH), 8,1-8,4 (ArH) és 10,27 és 10,6 (3 NH) ppm.

5. Példa

Az 1. példa eljárását használva és 500 mg (2,16 millimól) 2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidrofuro[2,3-f]indolból és 0,34 ml (2,99 millimól) (4-flu45 or-fenil)-izocianátból kiindulva 493 mg (62 % kitermelés) N-(4-fluor-fenil)-2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3 -f]indol-7 -karboxamidot kapunk, (2), R1-C2H5, R₂-4-fluor-fenil, R3 és R4-CH3 és n-1; op. 160-162 C.

NMR (CDCI3): 1,22 (J-7 Hz, -CH3), 1,41 és 1,45 (-CH3), 2,99 (-CH2-), 3,72 (J-7 Hz, ^NCH₂-), 4,29 (-ÓH), 6,7-7,7 (ArH) és 9,60 (- NH) ppm.

6. Példa

Az előzőekben megadott eljárásokat alkalmazva, és a megfelelő reagensekből kiindulva a következő vegyületeket szintetizáljuk:

HU 203 350 Β

Rj

Rs

Op., “C

NMR (CDCb) delta (10) általános képlet

C₂Hs (ü’) képlet

199-204

C₂H₅ (h) képlet

205-208

C₂Hs (d) képlet

187-188

C2H5 (k) képlet

193-195

C2H5 (a) képlet

216-219

C₂Hj (q’) képlet

CHs

170-171

C2H5 (q) képlet CH₂

181-183

C2H5 (a) képlet

CH₂

155-165 (DMSO-de - NaOD)

1,08 (J-7 Hz, -CH₃),

3,08 (-CH2-), 4,37 (J-8 Hz, -CH2-), 6,3 (ArH), 6,6-7,3 (ArH), 7,49 (ArH),

8.3- 8,7 (ArH).

1.21 (J-7 Hz, -CH₃),

3,18 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,72 (J-7 Hz, -CH2-), 4,23 (-CH), 4,57 (J-8 Hz, -CH2O-), 6,35 (ArH), 7,01 (J-16 és 8 Hz, ArH) és

7.4- 7,7 (ArH).

1.28 (J-7 Hz, -CH₃),

3,2 (J-8 Hz, -CH₂-),

3,75 (J-7 Hz, > NCH2-),

4.28 (-CH), 4,6 (J-8 Hz, -CH2O-),

6,39 (ArH),

7,0-7,7 (ArH).

(DMSO-de - NaOD)

1,05 (J-7 Hz, -CH₃),

3,02 (J-8 Hz, -CHj-), 4,32 (J-8 Hz, -CH2O-),

6.22 (ArH), 6,7 (ArH), 7,45 (ArH) és 8,05 (ArH).

(DMSO-dé - NaOD)

1,05 (J-7 Hz, -CH₃),

2.28 (J-l Hz, -CH₃),

3,08 (J-8 Hz, -CH2-),

4,4 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,38 (ArH), 6,89 (J-l Hz, -CH) és 7,46 (ArH)'.

1.29 (J-7 Hz, -CH₃),

2,08 (-CH2-), 2,91 (J-7 Hz, -CHj-), 3,83 (J-7 Hz, UNCH2-), 4,33 (-CH), 6,7-7,1 (ArH), 738 (ArH), 8,22 (ArH) és 9,83 (>NH). 1,25 (J-7 Hz, -CH₃),

2,07 (-CH2-), 2,90 (J-7 Hz, -CHj-), 3,79 (J-7 Hz, NCH2-), 4,4 (^NH), 6,75 (^rH),

6,94 (J-3 Hz, -CH),

7,43 (J-3 Hz, -CH) és 735 (ArH). '

1,29 (J-7 Hz, -CH₃),

2,07 (-CH2-), 2,40 (J-l Hz, -CH₃), 2,94 (J-7 Hz, -CHj-), 3,79

HU 203 350 Β

Rí R₃

Z n

Op., ’C

NMR (CDClj) delta (J-l Hz, > NCH₂-), 4,37 (-CH), 6,76 (ArH), 7,02 (J-l Hz, -CH) és 735 (ArH).

7. Példa

N-(4-Fluor-fenil)-l-etil-2-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol-3-karboxamid (2), R1-C2H5, R24-fluor-fenil, R3, R4-H és n=2

128 mg (3,2 millimól) nátrium-hidrid (petrol-éterrel mosott) és 4 ml dimetil-formamid szuszpenziójához 500 mg (2,3 millimól) 1- etil-2-oxo-2,3,6,7-tetrahidropirano[2,3-f]indolt, majd 15 perc keverés után 0,36 ml (3,2 millimól) (4-fluor-fenil)-izocianátot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletein 30 percig keverjük, majd diklór-metán (50 ml) és jeges víz (50 ml) keverékéhez adjuk. A vizes fázist 35 ml diklór-etánnal extraháljuk, majd 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A megsavanyított réteget friss diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott 1,6 g maradékot etil-acetátban oldjuk, sóoldattal mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 709 mg nyersterméket kapunk. Diklór-metán- diizopropil-éter-elegyből átkristályosítva 490 mg (60 % kitermelés) terméket kapunk; olvadáspont 212-214 ’C.

Elemanalízis C2oHi9Ö3N2F-re:

Számított:

Talált:

C

67,8

67,3

5.4

5.5

N

7,9

8,2.

NMR (CDCI3): 1,3 (J-7 Hz, -CH3), 1,7-2,2 (-CH₂), 2,8 (J-7 Hz, -CH2-), 3,74 (J-7 Hz, >NCH₂-), 4,11 (J-5 Hz, -CH2-), 4,25 (-CH), 6,5 (ArH), 6,94 (J-8+8 Hz, ArH), 7,23 (ArH), 7> (J-8 Hz+6 Hz, ArH) és 9,73 (^-NH) ppm.

8. Példa

N-(4-K16r-fenil)-l-etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol-3-karboxamid, (4), R1-C2H5, R5

-4-klór-fenil, Z-CH2, n-1 A 7. példa eljárását alkalmazva és 3,0 g (14,9 millimól) 1 -etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indolból és 2,59 g (16,9 millimól) (4-klór-fenil)izocianátból kiindulva 650 mg (12 % kitermelés) várt terméket kapunk; op. 191-192,5 ’C.

Elemanalízis C2oHi902N2Cl-re:

C H

Számított: 67,3 5,4

Talált: 67,3 5,4

N

7,9

7,8.

9. Példa

N-(5-Metil-tiazol-2-il)-2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol-4-karboxamid, (5), R1-C2H5, R^5-metil-tiazol-2-il

348 mg (1,27 millimól) etil-2-etil-3-oxo-3,4-dihid55 ro-furo[3,2- g]indol-4-karboxilát és 290 mg (2,54 millimól) 2-amino-5-metil-tiazol keverékét 14 ml benzolban 50 percig visszafolyatás közben forraljuk, a kondenzátort 4A molekulaszitákkal töltött Soxhlet- készülékkel összekötve. Ezután a reakciókeveréket 35 ml diklór- metán és 35 ml jéghideg 1 n sósavoldat keverékéhez adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diklór-metán-diizopropil- éter-elegyből átkristályosítva 365 mg (84 % kitermelés) terméket kapunk; op. 165-175 ’C (bomlás).

NMR (CDCI3): 1,3 (J-7 Hz, -CH3), 1,98 (-CH3), 4,1 (J-7 Hz, > NCH2-), 6,7 (H), 6,72 (J-2 Hz, ArH), 7,16 (-CH), 7,22 (J-8 Hz, ArH), 7,47 (J-2 Hz, ArH) és 7,72(J-8 Hz, ArH) ppm.

10. Példa

A 9. példa eljárását alkalmazva és a megfelelő reagensekből kiindulva a következő 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol- 4-karboxamidokat állítjuk elő:

(11) általános képlet

Rí	R«
CHj-	4-FC6H4-
C₂H_s-	4-FCíH₄-
c₂h₅-	3-FC6H4-
c₂h₅-	2-FCíH₄-
c₂h₅-	2,4-F₂C6Hj-
c₂h₅-	2,5-F₂C6H3-
C₂Hj-	3,5-F₂GHj-
CHj-	2-tiazolil
C₂Hj-	2-piridil
CHj-	4-piridil
CHj-	5-metil-2-tiazolil
n-CjH,-	2-piridil

A) preparálás (12) képlet

5-Etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

Al. l-Etil-5-(klór-acetoxi)-indol

100 g (0,565 mól) l-etil-5-hidroxi-oxindol, 91,3 ml (1,13 mól) piridin és 565 ml diklór-metán szuszpenziójához 0 ’C-on, cseppenként 100 ml diklór-metánban oldott 89,3 ml (1,13 mól) klór-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet 15 percig keverjük, majd 1 liter jéghideg 2 n sósavoldat és 500 ml diklor-metán keverékéhez adjuk. A vizes fázist ismét 300 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves kivonatokat

HU 203 350 Β

500 ml telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk A mennyiségi kitermeléssel előállított tennék kis mintáját hexánból átkristályosítva az olvadáspont 53-57 ’C.

NMR (CDCb): 1,23 (J-7 Hz, -CH₃), 3,5 (-CH₂-), 3,72 (J-7 Hz, > NCH₂-), 4,26 (C1CH₂-) és 6,6-7,1 (ArH) ppm.

A2. 5-Etil-3,6-dioxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f] indol

142,9 g (0,565 mól) l-etil-5-(klór-acetoxi)-oxindolhoz lassan 301 g (2,26 mól) alumínium-kloridot adunk, a keveréket 1 óráig 165 ’C-on melegítjük, majd 15 percig keverjük. A forró reakciókeveréket 4 liter jég/víz keverékéhez adjuk és a képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. A vizes szűrletet diklór- metánnal (6·300 ml) extraháljuk, az egyesített szűrleteket magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot egyesítjük a leszúrt termékkel és etilacetátból átkristályosítjuk. Kitermelés 85,9 g (70 %), op. 181-184 ’C.

NMR (CDCb): 1,29 (J-7 Hz, -CH₃), 3,6 (-CH₂-), 3,78 (J-7 Hz, NCH₂-), 4,66 (-OCH₂-), 6,99 (ArH) és 7,05 (ArH) ppm.

B) preparálás (17) képlet

5-Etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

Bl. 5-Etilamino-2,3-dihidro-benzofurán

148 g (1,09 mól) 5-amino-2,3-dihidro-benzofurán és 93 g W2 Raney-nikkel keverékét 850 ml etanolban 24 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük 25 ’C-ra, átszűrjük és a szűrletet bepárolva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a várt köztiterméket.

NMR (CDCb): 1,2 (J-7 Hz, -CH₃), 3,1 (^NCH₂-), 3,12 (J-7 Hz, -CH₂-), 3,26 ( i NH), 4,42 (J-7 Hz, -0CH2-), 6,34 (J-8+2 Hz, ArH), 6,5 (ArH) és 6,62 (J-8 Hz, ArH) ppm.

B2. 5-Etil-2,3-dihidro-furo[2,3-f]izatin

504 g (4 mól) oxalil-kloridot 350 ml diklór-metánban oldunk, lehűtjük 0 ’C-ra és cseppenként, 30 perc alatt 50 ml diklór- metánban oldott 40,8 g (0,25 mól) 5-etilamino-2,3-dihidro- benzofuránt adunk hozzá. A reakcióelegyet 2 óráig 25 ’C-on keverjük, majd az oldószert és az oxalil-klorid feleslegét vákuumban lepároljuk. A maradékot 575 ml diklór-metánban oldjuk és lehűtjük 0 ’C-ra. A hideg oldathoz több részletben, 5 perc alatt 100 g (0,752 mól) alumínium- kloridot adunk. A reakcióelegyet 5 percig 0 ’C-on, majd 1 óráig 25 ’C-on keverjük. Ezután 2 liter jég/víz keverékre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A kivonatokat magnézium-szulfát felett szárítva és bepárolva nyersterméket kapunk, melyet 650 g szilikagélen kromatografálunk tisztítás céljából. A kitermelés 22,1 g (41 %); op. 173-174 ’C.

HRMS (M/e) Ci₂HnO₃N-re:

Számított: 217,0739

Talált: 217,0731.

B3. 5-Etil-2,3-dihidro-furo[2,3-f]izatin-hidrazon

11,0 g (50,7 millimól) 5-etil-2,3-dihidro-furo[2,3fjizatin és 1,86 g (53,3 millimól) vízmentes hidrazin keverékét 100 ml etanolban 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A rakcióelegyet lehűtjük 0 ’C-ra és a terméket összegyűjtjük és megszárítjuk. A kitermelés

10.4 g (88 %), op. 189-190 ’C.

NMR (DMSO-dó): 1,12 és 1,16 (J-7 Hz, -CH₃), 3,2 (J-8 Hz, -CH₂-), 3,6 és 3,62 (J-7 Hz, NCH₂, 4,51 (J-8 Hz, -OCH2-), 6,77 és 7,49 (ArH), 6,98 (ArH) és

8,7 (-NH₂) ppm.

B4. 5-Etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

3,6 g (0,156 mól) fémnátrium 117 ml etanollal készült oldatához 11,7 ml dimetil-szulfoxidot adunk. Az oldatot 55 ’C-ra melegítjük és 9,0 g (0,039 mól) 5etil-2,3-dihidro-furo[2,3-f]izatin- hidrazont adunk hozzá. A hőmérsékletet 3,5 óráig 70 ’C-on tartjuk, majd 500 ml telített sóoldat és 94 ml 2 n sósavoldat jéghideg keverékét adjuk az elegyhez. A vizes réteget etil- acetáttal (4*100 ml) extraháljuk és az egyesített kivonatokat telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal mossuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A terméket tisztítás céljából 150 g szilikagélen kromatografáljuk. A kitermelés 3,17 g (40 %); op. 106-107 ‘C.

HRMS (M/e) Ci2Hi₃O2N-re:

Számított 203,0947

Talált 203,0939.

C) preparálás (18) képlet

-Etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f] indol

Cl. 2,3-dihidro-5-etilamino-lH-indén

A Bl. preparálás eljárását alkalmazva 47,0 g (0,353 mól) 5-amino- 2,3-dihidro-lH-indénből és 11 g W2 Raney-nikkelből kiindulva, etanollal a címben megadott vegyületet mennyiségileg állítjuk elő.

NMR (CDCb): 1,21 (J-7 Hz, -CH₃), 1,8-2,3 (-CH2-), 2,8 (J-7 Hz, -CH2-), 3,17 (J-7 Hz,iNCH₂-), 3,27 (2NH), 6,4 (J-8+2 Hz, ArH), 6,5 (ArH), és 7,0 (J-8 Hz, ArH) ppm.

C2. 2,3-Dihidro-5-[(N-etil-N-bróm-acetil)-amino]-lH-indén

34,8 g (0,172 mól) bróm-acetil-bromidot 155 ml benzolban oldunk és 5 ’C-on 15 ml benzolban oldott

55.5 g (0,344 mól) 2,3-dihidro- 5-etilamino-lH-indént adunk az oldathoz, A reakcióelegyet 25 ‘C- on keverjük és további 3,7 g (18,3 millimól) bróm-acetil-bromidot adunk hozzá. Az elegyet átszűrjük és a szűrletet éterrel és 500 ml 0,5 n sósavoldattal hígítjuk. A szerves kivonatot 1 liter vízzel és 1 liter telített sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 44,2 g (91 % kitermelés) várt köztiterméket kapunk.

NMR (CDCb): 1,11 (J-7 Hz, -CH₃), 1,8-2,4 (-CH2-), 2,91 (J-7 Hz, -CH2-), 3,61 (BrCH₂-), 3,77 (J-7 Hz, -NCH2-, 6,9 (J-8+2 Hz, ArH), 7,0 (ArH) és 7,22 (ArH) ppm.

HU 203 350 Β

C3. 1 -Etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H-ciklopenta[f]indol

44,2 g (0,157 mól) 2,3-dihidro-5-[(N-etil-N-brómacetil)-amino]-lH-indénhez 25 °C-on lassan 26 g (0,195 mól) alumínium-kloridot adunk. Ezután a reak- 5 cióelegyet 2 óráig 180 °C-on melegítjük. A forró keveréket 350 ml jég/víz keverékkel hirtelen lehűtjük, majd dietil-éter-diklór-metán eleggyel extraháljuk. A kivonatokat vízzel, telített sóoldatai mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kivonatokat bepárol- 10 va nyersterméket kapunk, amelyet 1 kg szilikagélen kromatografálunk. A kitermelés 15,7 g (50 %); olvadáspont 90,5-92 ‘C.

NMR (CDCb): 1.21 (J-7 Hz, -CH₃), 2,02 (J-7 Hz, -CH2-), 2,85 (J-7 Hz, -CH₂-), 3,36 (-CH₂-), 3,65 (J-7 15 Hz, > NCH2-), 6,63 (ArH) és 7,0 (ArH) ppm.

D) preparálás (19) képlet

Etil-l-etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H- 20

-cikIopenta[f]indol-3-karboxilát

5,00 g (24,9 millimól) l-etil-2-oxo-2,3,5,6-tetrahidro-7H- ciklopenta[f]indolból és 5,87 g (49,7 millimól) dietil- karbonátból 4,33 g (64 % kitermelés) várt köztiterméket állítunk elő; op. 167,5-170,5 “C. 25

HRMS (M/e) CtfHisCbN-re:

Számított: 273,1365

Talált: 273,1393.

E) preparálás 30 (20) képlet l-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-ciklohexa[f]indol

El. 6-Etilamino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin

ABI. preparálás eljárását alkalmazva 21,6 g (0,146 mól) 5- és 6-aniino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalin és 36 g 35 W2 Raney-nikkel keverékéből kiindulva, etanollal 9,48 g (37 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk, 1 kg szilikagéllel töltött oszlopon való kromatografálás után (eluens: 10 % dietil-éter- hexán).

NMR (CDCb): 1,2 (J-7 Hz, -CH3), 1,75 (-CH2), 40

2.6 (-CH2-), 3,08 (J-7 Hz, NCH2-), 3,2 CxNH),

6,27 (ArH), 6,32 (J-8 Hz, ArH) és 6,76 (J-8 Hz, ArH) ppm.

E2. 6-[(N-Eal-N-bróm-acetil)-amino]-l,2,3,4- 45 -tetrahidro-naftalin

A C2. preparálás eljárását alkalmazva 9,48 g (54 millimól) 6-etüamino-l,2,3,4-tetrahidro-naftalinból és

5.6 g (27,7 millimól) bróm-acetil-bromidból 7,4 g (92 % kitermelés) várt köztiterméket állítunk eló. 50 NMR (CDCI3): 1,11 (F-7 Hz, -CH3), 1,8 (-CH2-),

2,76 (-CH2-), 3J62 (BrCH₂-), 3,7 (J-7 Hz.iNCHz),

6,82 (J-8 és 2 Bt, ArH), 6,86 (J-2 Hz, ArH) és 7,06 (J-8 Hz, ArH) ppm.

E3. l-Eti1-2-oxo-2,3-dihidro-ciklohexa[f]indol

A C3. preparálás eljárását alkalmazva 6,75 g (22,8 millimól) [(N-e&hN-brórn-acetil)-amino]-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból és 3,78 g (28,3 millimól) alumíniumkloridból 346 »g (7% kitermelés) várt terméket és 60

1,38 g (28% kitermelés l-etil-2-oxo-2,3-dihidro-ciklohexa[f]indolt kapunk, metanolból való frakcionált kristályosítással és preparatív fordított fázisú, nagynyomású folyádékkromatográfiás módszerrel (C-18, 65% vizes acetonitril) való elválasztás után; op. 124125,5 ’C.

NMR (CDCb): 1,22 (J-7 Hz, CH3), 1,83 (CH2),

2,8 (CH2), 3,48 (CH₂), 3,78 (J-7 Hz, > NCH2), 6,5 (ArH) és 6,9 (ArH) ppm.

F) preparálás (21) képlet

Etil-l-etil-2-oxo-2,3-dihidro-ciklohexa[f]indol-3-karboxilát

296 mg (1,38 millimól) l-etil-2-oxo-2,3-dihidrociklohexa[f]indolból és 325 mg (2,75 millimól) dietilkarbonátból kiindulva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megadott, olajalakú vegyületet.

NMR (CDCb): 1,25 (J-7 Hz, -CH3), 1,78 (-CH2-), 2,72 (-CH2-), 3,71 (J-7 Hz, -NCH2-), 4,2 (J-7 Hz, -OCH2-), 4,27 (-CH), 6,5 (ArH) és 7,0 (ArH) ppm.

G) preparálás (31) képlet

Etil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxilát g (73,3 millimól) etil-5-etil-6-oxo-6,7-dihidrofuro[2,3-f]-7-karboxilát és 4 g 10 % palládium-szén keverékét hidrogén atmoszférában rázatjuk 3,45·10⁵Pa kezdeti nyomáson. 2 óra múlva a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietiléterből átkristályosítva 12,6 g (63 % kitermelés) terméket kapunk; op. 82-84 ’C.

Elemanalízis CisHi7NO4-re:

C H

Számított: 65,4 6,2

Talált: 65,4 6,3

N

5,1

5,1.

H) preparálás (32) képlet

Etil-3-etil-4-oxo-4,5,7,8-tetrahidro-furo[3,2-f]indol-5- karboxilát ' A G) preparálás eljárását alkalmazva, 7,55 g (27,7 millimól) etil-3-etil-4-oxo-4,5-dihidro-furo[3,2-f]indol-5-karboxilátból [E) preparálás], és 1,5 g 10 % palládium-szén katalizátort használva 4,54 g (59 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk; op. 78-81 ’C.

Elemanalízis CisHnNCU-re:

C H

Számított 65,4 6,2

Talált 65,4 6,3

N

5,1

5,0.

/) preparálás (33) képlet

Etil-2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g] indol-4-karboxilát

II. o-(N-klór-acetil-N-etil)-anizidin A C2. preparálás eljárását alkalmazva, 100 g (0,662 mól) o-(N- etil)-anizidinbŐl és 37,1 g (0,331 mól) kló-101

HU 203 350 Β racetil-kloridból kiindulva mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő a címben megadott köztiterméket.

12. 4- és 7-hidroxi-l-etil-oxindol

A C3. preparálás eljárását alkalmazva 75,1 g (0,331 mól) o-(N- klóracetil-N-etil)-anizidinből és 133 g (1,0 mól) alumínium- kloridból kiindulva a címben megadott vegyületek nyers keverékét kapjuk. A keveréket kromatografálás útján (1 kg szilikagél; eluens: dietiléter-metilén-klorid 1:1) választjuk szét. 5,24 g (9 % kitermelés) 7-hidroxi-l-etil-oxindolt és 18,5 g (32 % kitermelés) 4-hidroxi-izomert kapunk.

NMR (CDCb - DMSO-dő-): a 7-hidroxi-izomer abszorpciós maximumai: 1,27 (t, J-7 Hz, CH3), 3,4 (s, -CH2-), 3,98 (q, J-7 Hz, Ξ NCH₂-) és 6,72 (bs, ArH) ppm.

13. l-Etil-7-klóracetoxi-oxindol

Az Al preparálás eljárását alkalmazva, 4,7 g (26,6 millimól) l-etil-7-hidroxi-oxidolból és 5,99 g (53,2 millmól) klór-acetil-kloridből kiindulva 5,3 g (80% kitermelés) címben megadott vegyületet kapunk; op. 105-110 ’C

NMR (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3, 3,51 (s, CH₂-), 3,9 (q, J-7 Hz, > NCH₂-), 4,32 (s, -CH₂C1), és 6,9-7,2 (m, ArH) ppm.

14. 1 -Etil-6-klóracetil-7-hidroxi-indol

Az A2. preparálás eljárását alkalmazva, 5,33 g (21,1 millimól) l-etil-7-klóracetoxi-oxindolból és 11,2 g (84,3 millimól) alumínium-kloridból kiindulva 2,17 g (41 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk; op. 161-162 ‘C.

Elemanalízis Ci₂Hi₂ClNO3-ra:

C Η N

Számított: 56,8 4,8 5,5

Talált: 56,9 4,7 5,5.

15. 1 -Éti 1-6-( 1 -hidroxi-2-klór-etil)-7-hidroxi-oxindol és 2-etil- 3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol

2,0 g (9,22 millimól) l-etil-6-klóracetil-7-hidroxioxindol és 100 ml metanol szuszpenziójához 0 ’C-on 378 mg (9,95 millimól) nátrium-bór-hidridet adunk. Az elegyet 40 percig keverjük, majd telített sóoldat és metilén-klorid keverékéhez adjuk. A szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 1 n sósavoldattal megsavanyítjuk. A savas vizes oldatot metilén-kloriddal (2·75 ml) extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt olajat 32 ml acetonitrilben oljduk, acetonitrillel készült 10 % trifluor-ecetsav oldatot (0,5 ml) adunk hozzá és az oldatot 25 ’C-on 18 óráig keverjük. Az elegy bepárlása után kapott olajat 100 g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 50100 % dietil- éter-metilén-klorid-elegyet használva. 430 mg (27 % kitermelés) 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indolt és 830 mg (41 % kitermelés) l-etil-6(l-hidroxi-2-klór-etil)-7-hidroxi-oxindolt kapunk; op. 141-147 ’C.

NMR (CDCI3): az utóbbi vegyület abszorpciós csúcsai: 1,24 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,37 (s, -CH₂-), 3,6-4,2 (m, >NCH₂-, -CH2CI), 4,4 (d, J-2 Hz, -OH), 4,98 (ddd, J-8,5 és 2 Hz, -CH) és 6,62 (AB profil, ArH) ppm.

16. 2-Etil-3-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-furo[3,2-g)indol

800 mg (3,14 millimól) l-etil-6-(l-hidroxi-2-klóretil)-7-hidroxi-oxindol 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 478 pl (3,2 millimól) 1,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-ént adunk. 15 perc keverés után az elegyet metilén-klorid és 0,5 n sósavoldat keverékéhez adjuk. A szerves réteget elválasztjuk, telített nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 684 mg (99 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk.

NMR (CDCI3 - DMSO-dó): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,50 (s, -CH2-), 3,82 (q, J-7 Hz, > NCH₂-), 4,2-4,8 (m, -CH₂0-), 5,25 (M, -CH), 5,52 (d, J-5 Hz, -OH), 6,77 (d, J-8 Hz, ArH) és 7,01 (d, J-8 Hz, ArH) ppm.

17. 2-Etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol

648 mg (2,96 millimól) 2-etil-3-oxo-3,4,7,8-tetrahidro-7-hidroxi-furo[3,2-g]indolból kiindulva 425 mg (71 % kitermelés) várt köztiterméket kapunk; op. 149151 ’C.

Elemanalízis Ci₂HnNO₂-re:

C Η N

Számított: 71,6 5,5 7,0

Talált: 71,3 5,5 6,9.

18. Etil-2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo[3,2-g]indol-4-karboxilát

867 mg (4-31 millimól) 2-etil-3-oxo-3,4-dihidro-furo(3,2- gjindolból és 1,53 g (12,9 millimól) dietil-karbonátból kiindulva 1,17 g (100 % kitermelés) címben szereplő, olajalakú vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3): 1,2-1,7 (m, -CH3), 3,9-4,6 (m,

ÍNCH₂-, -OCH₂-), 6,8 (m, ArH) és 7,2-7,7 (m, ArH) ppm.

J) preparálás (34) képlet

2-Metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

Jl. l-Etil-5-allil-oxi-oxindol

17,7 g (0,1 mól) l-etil-5-hidroxi-oxindol, 8,66 ml (0,1 mól) allil-bromid és 13,8 g (0,1 mól) kálium-karbonát keverékét 500 ml acetonban 3 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából 550 g szilikagélen kromatografáljuk, dietil- éter-hexán (1:1) eluenst használva. 9,8 g (45 % kitermelés) várt vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3): 1,24 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,47 (s, CH₂-), 3,79 (q, J-7 Hz, NCH₂-), 45 (bd, J*5 Hz, -OCH2-), 5,1-5,6 (m, vinil H), 5,7-6,4 (m, vinil H) és 6,6-7,0 (m, ArH) ppm.

-111

HU 203 350 Β

J2. 2-Etil-5-hidroxi-6-allil-oxindol és l-etil-4-allil-5 -hidroxi-oxindol

1,09 g (5,02 millimól) l-etil-5-allil-oxi-oxindol 5 ml Ν,Ν-dietil-anilinnel készült oldatát 1 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A lehűlt rakcióelegyet jéghideg 1 n sósavoldathoz adjuk és a keveréket metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel (3·), telített sóoldattal (1·) mossuk és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer lepárlása után visszamaradt anyagot 22 g szilikagélen kromatografáljuk, 50100 % dietil-éter-hexán-eluenst használva. 134 mg (12 % kitermelés) l-etil-4-allil-5-hidroxi-indolt és 644 mg (59 % kitermelés) l-etil-5-hidroxi-6-allil-oxindolt kapunk; op. 130-131 ’C.

Az utóbbi vegyület NMR spektrumának abszorpciói (CDC13-: 1,23 (t, J-7 Hz, -CH3), 3,32 (m, -CH2-, 3,7 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,9-5,3 (m, vinil H), 5,6-6,3 (m, vinil H), 6,53 (s, ArH) és 6,8 (s, ArH) ppm.

J3. 2-Metil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

6,0 g (27,6 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-allil-oxindol 105 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 8,79 g (27,6 millimól) higany(II)-acetátot adunk és az elegyet 1,5 óráig keverjük. Ezután 29 ml 3 n nátriumhidroxid olattal hígítjuk, majd 29 ml 3 n nátrium-hidroxid oldatban oldott 522 mg (13,7 millimól) nátriumbór-hidridet adunk hozzá. Az elegyet 1 óráig keverjük, majd dietil-éterrel és vízzel hígítjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva a maradékot 100 g szilikagélen kromatografáljuk, dietil-éterhexán (1:1) eluenst használva. 1,68 g (28 % kitermelés) várt terméket kapunk.

A lúgos kivonatot sósavval megsavanyítva, majd metilén-kloriddal extrahálva 2,91 g (49 %) kiindulóanyagot nyerünk vissza.

A termék NMR spektrumának abszorpciós csúcsai (CDCI3): 1,25 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,48 (d, J-6 Hz, CH3), 2,6-3,6 (m, -CH₂-), 3,42 (s, -CH₂-), 3,72 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,92 (szextett, J-7 Hz, -CH) és 6,67 (bs, ArH) ppm.

K) preparálás (35) képlet

Etil-2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f] indol-7-karboxilát

KI. l-Etil-5-(2-metil-2-propenil-oxi)-oxindol

A Jl. preparálás eljárását alkalmazva, 10,8 g (61 millimól) 1- etil-5-hidroxi-oxindolból és 11,1 g (61 millimól) l-jód-2-metil- 2-propénből kiindulva 8 g (57 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk.

NMR (CDCI3-: 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,82 (s, vinil -CH3), 3,4 (s, -CH2-), 3,71 (q, J-7HZ, > NCH2-), 4,38 (s, -OCH2-), 5 (m, vinil H), 6,7 (s, ArH) és 6,84 (s, ArH) ppm.

K2. l-Etil-5-hidroxi-6-(2-metil-2-propenil)-oxindol és l-etil-4- (2-metil-2-propenil)-5-hidroxi-oxindoI

A J2. preparálás eljárását alkalmazva 6,7 g (29 mil12 limól) 1-etil- 5-(2-metil-2-propenil)-oxindolból kiindulva 4,7 g (70 % kitermelés) l-etil-5-hidroxi-6-(2metil-2-propenil)-oxindolt (op. 118-120 ’C) és 740 mg (11 % kitermelés) l-etil-4-(2-metiI- 2-propenil)-5-hidroxi-oxindolt kapunk.

Az előző vegyület NMR spektrumának abszorpciós csúcsai (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,76 (bs, CH3), 3,32 (s, -CH2-), 3,4 (s, -CH₂-), 3,65 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,86 (m, vinil H), 5,72 (s, -OH), 6,49 (s,

ArH) és 6,72 (s, ArH) ppm.

K3. 2,2-Dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol

231 mg (1,0 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-(2-metil-2propenil)- oxindol és 190 mg (1,0 millimól) p-toluolszulfonsav-monohidrát 1 ml metilén-kloriddal készült oldatát 25 ’C-on 18 óráig keverjük. A reakcióelegyet metilén-kloriddal hígítjuk, és 1 n nátrium- hidroxid oldattal, vízzel és telített sóoldattal mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. A várt köztiterméket mennyiségi kitermeléssel állítjuk elő.

NMR (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,49 (s, CH3), 3,02 (s, -CH2-), 3,44 (s, -CH₂-, 3,72 (q, J-7 Hz, > NCH2-) és 6,63 (ArH) ppm.

K4. Etil-2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indol-7-karboxilát

26,4 mg (1,1 millimól) nátrium-hidrid és 2 ml benzol szuszpenziójához 231 mg (1 millimól) 2,2-dimetil-5-etil-6-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-furo[2,3-f]indolt adunk és a reakciőkeveréket 5 percig keverjük. Utána hozzáadunk 0,13 ml (1,1 millimól) dietil-karbonátot, és az elegyet 18 óráig keverjük. Ezután a reakcióelegyet metiíén-klorid és 4 n sósavoldat keverékéhez adjuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Ezután a kivonatot 1 n nátrium-hidroxid oldattal kezeljük és a lúgos réteget elválasztjuk. A vizes lúgos réteget megsavanyítjuk és a terméket metilén-kloriddal kivonjuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. 155 mg (51 % kitermelés) olajalakú, címben megadott vegyületet kapunk.

NMR (CDCI3): 1,22 (bt, J-7 Hz, -CH3), 1,49 (s, -CH3), 3,0 (bs, -CH2-), 3,69 (q, J-7 Hz, > NCH₂-), 4,19 (bq, J-7 Hz, -OCH2-), 4,25 (s, -CH), 6,6 és 6,9 (s, ArH) és 6,7 és 7,05 (s, ArH) ppm.

L) preparálás (36) képlet

-Etil-2-oxo-2,3-dihidro-pirano[2,3 -f] indol

Ll. l-Etil-5-hidroxi-6-(3-hidroxi-propil)-oxindol

3,0 g (13,8 millimól) l-ctil-5-hidroxi-6-allil-oxindol (J2. preparálás) 30 ml tetrahidro-furánnal készült oldatához 0 ’C-on lassan 13,8 ml (13,8 millimól) 1 M borán-tetrahidrofurán-oldatot adunk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 50 ml 1 n nátrium- hidroxid oldatot és 25 ml 30 % hidrogén-peroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet 5 percig keverjük, majd 25 ml 4 n sósavoldattal megsavanyítjuk és metilén-kloriddal

-121

HU 203 350 Β (10·50 ml) extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyersterméket 120 g szilikagélen kromatografáljuk, 5 % metanol-metilén-klorid-eluenst használva. 1,85 g (56 % kitermelés) várt terméket kapunk

NMR (CD3OD): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,82 (bp, J-7 Hz, -CH2-), 2,70 (bt, J-7 Hz, -CH2-), 3,2-4,0 (m, -CH2-), 6,68 (s, ArH) és 6,72 (s, ArH) ppm.

L2. l-Etil-5-hidroxi-6-(3-toziloxi-propil)-oxindol

1,8 g (7,66 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-(3-hidroxipropil)- oxindol 18 ml piridinnel készült oldatát lehűtjük 0 *C-ra, hozzáadunk 1,46 g (7,66 millimól) p-tozil-kloridot, és az elegyet 20 óráig 0 ’C-on keveijük. Az elegyet hideg, híg sósavoldathoz adjuk és a keveréket metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist 4 n sósavoldattal és telített sóoldattal mossuk, és magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert lepárolva 2,02 g (70 % kitermelés) címben megadott köztiterméket kapunk.

NMR (CDCI3): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,98 (bp, J-7 Hz, CH2-), 2,41 (s, -CH3), 2,70 (bt, J-7 Hz, CH2-),

3,4 (s, -CH2-), 3,68 (q, J-7 Hz,i NCH2-), 4,04 (t, J-6 Hz, -OCH2-), 632 (s, ArH), 6,78 (s, ArH), 7(29 (d, J-8 Hz, ArH) és 7,71 (d, J-8 Hz, ArH) ppm.

L3. l-Etil-2-oxo-2,3,6,7-tetrahidro-pirano[2,3-f]indol

1,65 g (4,41 millimól) l-etil-5-hidroxi-6-(3-toziloxi-propil)- oxindol és 610 mg (4,41 millimól) káliumkarbonát keverékét 90 ml acetonban 2,5 óráig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűtjük, szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A nyers maradékot tisztítás céljából 100 g szilikagélen kromatografáljuk, 66 % dietil-éter-hexán-eluenst használva. 571 mg (60 % kitermelés) várt köztiterméket kapunk.

NMR (CDCb): 1,22 (t, J-7 Hz, -CH3), 1,7-2,2 (m, -CH2-, 2,79 (t, J-6 Hz, -CH2-), 3,41 (s, -CH2-), 3,68 (q, J-7 Hz, > NCH2-), 4,11 (d, J-5 Hz, -CH2-), 6,43 (s, ArH) és 6,69 (s, ArH) ppm.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás (2), (4) és (5) általános képletű vegyületek, ahol

Rí 1-3 szénatomos alkilcsoport,

R₃ és R+ egymástól függetlenül H vagy metil, n értéke 1 vagy 2,

Z CH₂ vagy 0 és

R₂ adott esetben 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkanoilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal vagy 1-4 szénatomos alkil-szulfínil-csoporttal, vagy egy vagy két halogénatommal és/vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, vagy három 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoport;

piridilcsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolil-csoport, előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) valamely (1), (3) vagy (6) általános képletű vegyületet - ahol

R’ jelentése (1-3 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport és

Z, n, Rí, R3 és R4 a fenti - egy R2NH2 általános képletű vegyülettel - ahol R2 a fenti reagáltatunk aromás oldószerben, az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén, vagy

b) egy (1), (3) vagy (6) általános képletű vegyületet - ahol

Z, n, Rí, R3 és R4 a fenti, - s R’ halogénatom egy

R2-NCO általános képletű izocianáttal - ahol R2 a fenti reagáltatunk közömbös oldószerben, bázis jelenlétében, majd kívánt esetben egy alkil-tio-vegyületet alkil-szulfonil-vegyületté oxidálunk.
2. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy aromás oldószerként benzolt, toluolt vagy xilolt használunk.
3. Az 1. igénypont szerinti b) eljárás, azzal jellemezve, hogy közömbös oldószerként dimetil-formamidot és bázisként nátrium- hidridet alkalmazunk.