KR20150058477A - 아릴에틴일 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에서 나타난 바와 같은 절대 배열을 가진 거울상 이성질체적으로 순수 형태의 화학식 Ⅰ의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00032

상기 식에서,
R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
본 발명에 의해, 놀랍게도, 화학식 Ⅰ의 화합물이, 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증에 유용하고 선행 기술의 화합물에 비해 유리한 생화학적, 물리화학적 및 약동학적 특성을 나타내는 대사성 글루타메이트 수용체 하위유형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절제임이 발견되었다.

Description

아릴에틴일 유도체{ARYLETHYNYL DERIVATIVES}
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ에서 나타난 바와 같은 절대 배열을 가진 거울상 이성질체적으로 순수 형태의 화학식 Ⅰ의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
본 발명에 이르러, 놀랍게도, 화학식 Ⅰ의 화합물이 선행 기술의 화합물에 비해 유리한 생화학적, 물리화학적 및 약동학적 특성을 나타내는 대사성 글루타메이트 수용체 하위유형 5(mGluR5)의 알로스테릭 조절제(modulator)임이 발견되었다.
중추 신경계(CNS)에서, 자극의 전달은 뉴론에 의해 전달되는 신경전달자와 신경수용체의 상호작용에 의해 발생한다.
글루타메이트는 뇌의 주요 흥분 신경전달자이고 다양한 중추 신경계(CNS)의 기능에서 특유의 역할을 수행한다. 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 두 가지 주요 군으로 분류된다. 이온성 수용체라 일컫는 첫 번째 주요 군은 리간드-제어 이온 채널을 형성한다. 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 두 번째 주요 군에 속하고, 나아가 G-단백질 결합 수용체 계열에 속한다.
현재 이러한 mGluR의 여덟 가지 다른 구성원이 공지되어 있고 심지어 이들 중 일부는 하위유형을 가진다. 이의 서열 상동성(homology), 신호 전달 기전 및 작용제(agonist) 선택성에 따라, 이러한 여덟 가지 수용체는 세 가지 하위군으로 세분될 수 있다:
mGluR1 및 mGluR5는 군 Ⅰ에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 군 Ⅱ에 속하고, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 군 Ⅲ에 속한다.
첫 번째 군에 속하는 대사성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예컨대 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함뿐만 아니라 만성 및 급성 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
이와 연관된 다른 치료가능한 적응증은 바이패스 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증이다. 추가적인 치료가능한 적응증은 국소 빈혈, 헌팅턴 무도병, 루게릭병(근위축성 측색 경화증; ALS), 결절성 경화증(TSC), AIDS에 의한 치매, 눈 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물로 인한 파킨슨병, 및 글루타메이트-결함 기능을 야기하는 증상, 예컨대 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동 이상 및 우울증이다.
mGluR5에 의해 온전히 또는 부분적으로 중재되는 질병으로는, 예를 들어, 신경계의 급성, 외상성 및 만성 퇴화 과정, 예컨대 알츠하이머병, 노인성 치매, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병, ALS 및 다발성 경화증; 정신병, 예컨대 정신분열증 및 불안증, 우울증, 통증 및 약물 의존성이 있다(문헌[Expert Opin. Ther. Patents (2002), 12, (12)]).
선택적인 조절제를 개발하기 위한 새로운 길은, 알로스테릭 기전을 통해 작용하여 매우 보존적인 오소스테릭(orthosteric) 결합 부위와 다른 부위에 결합함으로써 수용체를 조절하는 화합물을 밝혀내는 것이다. mGluR5의 알로스테릭 조절제는 최근에 이러한 매력적인 대체제를 제공하는 새로운 약학적 과제로 대두되고 있다. 알로스테릭 조절제는 예를 들어, WO 2008/151184, W0 2006/048771, WO 2006/129199, W0 2005/044797 및 특히 W0 2011/128279, 및 문헌[Molecular Pharmacology, 40, 333-336, 1991], 문헌[The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol 313, No. 1, 199-206, 2005], 문헌[Nature, 480 (7375), 63-68, 2012]에 기술되어 있다.
양성 알로스테릭 조절제는 선행 기술에 기재되어 있다. 이들은 스스로 수용체를 직접 활성화시키지 않지만, 작용제-자극 반응을 현저히 강화하여 효능의 효력 및 최대치를 증가시킨다. 이러한 화합물의 결합은 이의 세포외 N-말단 결합 부위에서의 글루타메이트-부위 작용제의 친화력을 증가시킨다. 그러므로, 알로스테릭 조절은 적절한 생리학적 수용체 활성화를 향상시키기 위한 매력적인 기전이다. mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제가 부족하다. 통상적인 mGluR5 수용체 조절제는 약물 안전성이 전형적으로 부족하여, 약물의 더 많은 부작용을 나타낸다.
그러므로, 상기 결함을 극복하고 mGluR5 수용체에 대한 선택적인 알로스테릭 조절제를 효과적으로 제공하는 화합물에 대한 요구가 여전히 존재한다. 본 발명은, 하기 나타난 바와 같이, 이러한 과제를 해결하였다.
본 발명의 화합물 대 선행 기술의 유사한 화합물의 비교
선행 기술의 구조적으로 유사한 화합물은 W0 2011/128279(=참조 1, 호프만-라 로슈(Hoffmann-La Roche))에 개시되어 있고, 이 특허에서 구조적으로 가장 유사한 화합물(실시예 20, 72, 76, 79, 81 및 103)을 비교용으로 제시한다.
생물학적 및 물리화학적 분석 및 데이터
세포내 Ca 2 + 가동화 분석
사람의 mGlu5a 수용체를 암호화하는 cDNA로 안정적으로 형질감염시킨 단일클론의 HEK-293 세포주를 생성하였다; mGlu5 양성 알로스테릭 조절제(PAM)를 사용하여 작업하기 위해서, 낮은 수용체 발현도 및 낮은 구성적 수용체 활성을 가진 세포주를 작용제 대 PAM 활성의 구별을 가능하도록 선택하였다. 세포를 1 mM의 글루타민, 10 %(부피/부피)의 열-불활성화 우아 혈청(bovine calf serum), 페니실린/스트렙토마이신, 50 ㎍/ml의 하이그로마이신 및 15 ㎍/ml의 블라스티시딘(blasticidin)(모든 세포 배양 시약 및 항생제는 스위스 바젤 소재의 인비트로젠(Invitrogen)으로부터 입수함)이 보충된 고 글루코즈의 둘베코 변형 이글 배지(Dulbecco’s Modified Eagle Medium)에서 표준 프로토콜(프레시니(Freshney), 2000)에 따라 배양하였다.
실험 약 24 시간 전에 5×104 세포/웰을, 폴리-D-라이신 코팅된 흑색/투명-바닥 96-웰 플레이트에 파종하였다. 상기 세포를 37 ℃에서 1 시간 동안 로딩 완충제(1 x HBSS, 20 mM HEPES)에서 2.5 μM 플루오-4AM으로 로딩하고 로딩 완충제로 5 회 세척하였다. 상기 세포를 기능성 약물 스크리닝 시스템 7000(프랑스 파리 소재 하마마츠(Hamamatsu))으로 이송하고, 시험 화합물의 11 절반 대수 계열 희석액을 37 ℃에서 첨가하고 세포를 10 분 내지 30 분 동안 형광을 온-라인 기록하면서 배양하였다. 이러한 예비배양 단계에 이어서, 작용제 L-글루타메이트를 형광을 온-라인 기록하면서 EC20(전형적으로 약 80 μM)에 상응하는 농도로 세포에 첨가하였다; 세포의 반응성(responsiveness)에 대해 매일의 변화를 설명하기 위해, 글루타메이트의 EC20을 글루타메이트의 최대 용량-반응 곡선의 기록에 의해 각 실험의 직전에 결정하였다.
반응을 형광에서 기저(즉, L-글루타메이트 첨가 없는 형광)를 뺀 피크 증가로서 측정하고, L-글루타메이트의 포화 농도로 수득한 최대 자극 효과로 정규화하였다. 레벤부르그 마르쿼트(Levenburg Marquardt) 알고리즘을 이용하여 데이터를 반복적으로 도표화하는 곡선 정합 프로그램인 엑스엘피트(XLfit)를 사용하여 최대 자극률(%)로 그래프를 도표화하였다. 사용된 단일 부위 경쟁 분석 방정식은 하기 수학식 1과 같다:
[수학식 1]
y = A + ((B-A)/(1+((x/C)D)))
상기 식에서,
y는 최대 자극 효과(%)이고; A는 최소 y이고; B는 최대 y이고; C는 EC50이고; x는 경쟁 화합물의 농도의 log10이고; D는 곡선의 기울기(힐 계수(Hill Coefficient))이다.
이러한 곡선으로부터, EC50(최대 자극의 절반이 달성된 농도), 힐 계수 및 L-글루타메이트의 포화 농도로 수득된 최대 자극 효과의 %인 최대 반응(=효능)을 계산하였다.
PAM 시험 화합물에 의한 예비배양 동안(즉, L-글루타메이트의 EC20 농도의 적용 전) 수득된 양성 신호는 작용제 활성을 표시하고, 그러한 신호의 부재는 작용제 활성의 결핍을 나타낸다. L-글루타메이트의 EC20 농도의 추가 후 관찰된 신호의 감소는 시험 화합물의 억제 활성을 표시한다.
하기 실시예의 목록에서는, 모두 30 nM 미만의 EC50을 가지는 화합물에 대한 상응하는 결과를 제시한다.
대사 활성화 후 글루타티온( GSH ) 첨가 분석
글루타티온 접합체의 검출을 위한 분석 조건은 문헌[C. M. Dieckhaus et al., Chem. Res. Toxicol., l8, 630-638(2005)]에 기재된 절차를 따른다. 반응성 대사물에 대한 공유결합 부가물의 질량이 명백하게 검출된 샘플은 FLAG(양성)로 지정된다. 부가물이 검출되지 않은 화합물은 NO FLAG(음성)로 지정된다.
본 발명의 화합물 대 참조 화합물 ( W0 2011/128279의 실시예 20, 72, 76, 79, 81 및 103)의 비교
본 발명의 화합물은 모두 참조 화합물에 비해 비슷한 효력을 가진다. 부가적으로, 본 발명의 화합물은 모두 mGluR5 양성 알로스테릭 조절제의 내성(tolerability)에 대한 기준인 참조 화합물의 훨씬 높은 값(80 % 이상)에 비해 60 % 이하의 효능을 나타낸다. 60 % 이상의 고효능 값을 가진 화합물은 목적 치료 효과가 수득되는 용량에 가까운 용량에서의 경구 복용 후 심각한 CNS 관련 부작용(발작)을 나타낸다(낮은 치료 창(therapeutic window)). 60 % 이하의 효능을 가진 화합물은 이의 목적 치료 효과를 유지하면서 치료 용량보다 30 내지 1000 배 더 높은 용량에서 잘 견딘다. 그러므로, 일반적으로 말하자면, 본 발명의 화합물은, 이의 60 % 이하의 효능 값 때문에 구조적으로 유사한 선행 기술의 화합물에 비해 심각한 CNS 부작용 문제의 부재와 관련된 약물 안전성에 대한 명백한 이점을 가진다. 놀랍게도, 본 발명의 화합물 중 일부는 또한 참조 화합물에 비해 훨씬 우수한 용해도를 나타낸다. 용해도가 우수할수록 약물 흡수가 개선되고 자유 분획 값이 높아져서 약물의 표적으로의 이용률이 증가된다는 것이 당업자에게 공지되어 있다. 이는 특히 중추 신경계 부분이 표적인 약물에서 효과적이다.
결국, 본 발명의 화합물은 대사성 활성화 후 글루타티온과 반응을 나타내지 않는다(GSH 분석). 화학적 반응성 약물의 단백질과의 반응(단백질과 공유결합(CVB))은 약물의 안전성 측면에서 바람직하지 않은 특성이다. 단백질은 친핵성 아미노산 측쇄(예컨대, 시스테인, 세린, 라이신 등)를 통해 약물 분자의 반응성 대사물에 대한 공유결합 부가물을 형성할 수 있다. 약물-단백질 부가물의 형성은 면역 체계의 바람직하지 않은 반응을 야기할 수 있고, 이는 공유결합된 단백질을 외부 인자로 인식한다. 이러한 면역 반응은 면역 독성이라고 일컫는 다양한 강도의 알러지 반응을 일으킬 수 있다.
시험 화합물을 사람의 간 마이크로솜(HLM)과 함께 배양함으로써 공유결합 부가물의 형성을 검출하는 "골드 스탠다드" CVB(공유결합) 분석은 14C-표지된 물질을 사용하여 수행할 것을 필요로 한다. 이는 전형적인 스크리닝 목적에는 적절하지 않다. 대사 활성화(분석 기재 참고) 후 글루타티온 분석은 전형적인 스크리닝에 적절하고, 이러한 분석에서 유의한 활성을 나타내는 화합물은 CVB 분석에서 활성을 나타내는 경향이 매우 크다. 상기 데이터는, 상응하는 참조 화합물이 상당한 양의 글루타티온 접합체를 형성하는(FLAG) 반면, 본 발명의 화합물은 약물-글루타티온 공유결합 부가물을 형성하는 경향이 훨씬 더 낮음(NO FLAG)을 보여준다. 그러므로, 일반적으로 말하자면, 본 발명의 화합물은 구조적으로 유사한 선행 기술의 화합물에 비해 반응성 대사물을 형성하는 경향이 훨씬 낮음으로 인해 약물 안전성에 있어서 명백한 이점을 가진다.
실시예 목록:
Figure pct00002
Figure pct00003
화학식 Ⅰ의 화합물은 유용한 치료 특성을 가지는 것으로 구별된다. 이들은 mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 질병의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다.
알로스테릭 조절제인 화합물에 대해 가장 바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지 장애이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 약학적으로 활성 물질로서의 상기 화합물, 이의 제조 방법, mGluR5 수용체에 대한 알로스테릭 조절제와 관련된 질병, 예컨대 정신분열증 및 인지 장애의 치료 또는 예방에 있어서의 용도, 및 화학식 Ⅰ의 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에서 사용되는 일반적인 용어의 다음 정의는 당해 용어가 단독으로 나오든지 조합으로 나오든지 무관하게 적용된다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 또는 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 무기 및 유기 산, 예컨대 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타르타르산, 메탄-설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 염을 포함한다.
본 발명의 실시태양은 하기 화학식 Ⅰ에서 나타난 바와 같은 절대 배열을 가진 거울상 이성질체적으로 순수 형태의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염이다:
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00004
상기 식에서,
R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
화학식 Ⅰ의 화합물은
(4aS,7aR)-l-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온;
(4aS,7aR)-l-[5-(3-플루오로페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온;
(4aS,7aR)-l-[5-((4-플루오로페닐)에틴일)-피리딘-2-일]헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2(1H)-온; 및
(4aS,7aR)-l-[5-(2,5-다이플루오로페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온이다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 순차적이거나 수렴 합성 경로로 수행될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 하기 반응식 1 내지 3에 나타나 있다. 생성된 생성물의 반응 및 정제를 수행하는데 필요한 기술은 당업자에게 공지되어 있다. 하기 공정의 기재에 사용된 치환체 및 지수는 본원에 이전에 주어진 의미를 가진다.
화학식 Ⅰ의 화합물을 하기 주어진 방법, 실시예에 주어진 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 개별적인 반응 단계의 적절한 반응 조건은 당업자에게 공지되어 있다. 그러나, 반응 순서는 반응식에 나열된 것에 제한되지 않고, 출발 물질 및 이들 각각의 반응성에 따라 반응 단계의 순서는 자유롭게 변경될 수 있다. 출발 물질은 상업적으로 구입가능하거나, 하기 주어진 방법과 유사한 방법 또는 설명 또는 실시예에 언급된 참조문헌에 기재된 방법 또는 당업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 당업계에 공지된 방법, 예를 들어 하기 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다:
a) 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 적절한 아릴아세틸렌 할로-피리딘 화합물과 반응시켜 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있는 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계; 또는
b) 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 5의 아세틸렌 화합물과 반응시켜 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있는 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계:
[화학식 3]
Figure pct00005
[화학식 4]
Figure pct00006
[화학식 Ⅰ]
Figure pct00007
[화학식 Ⅱ]
Figure pct00008
[화학식 5]
Figure pct00009
상기 식에서,
Y는 할로겐, 바람직하게는 불소, 브롬 또는 요오드이고;
X는 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬이고;
Q는 수소 또는 트라이알킬실릴 기이고;
R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
화학식 Ⅰ의 화합물의 제조는 나아가 반응식 1 내지 3 및 실시예 1 내지 4에 더 자세하게 기술하였다.
[반응식 1]
Figure pct00010
상기 식에서, h는 시간을, r.t.는 상온을 나타낸다.
화학식 1의 라세미 또는 광학적으로 순수한 보호된 아미노산으로부터 출발하여 이를 THF에서 수소화 알루미늄 리튬(LAH)으로 환원시켜 알코올 2를 형성하고, 이어서 염기성 조건 하에 결정화하여 이환식 카바메이트 3을 얻음으로써 화학식 3의 화합물을 수득할 수 있다. 적절히 치환된 아릴아세틸렌 유도체 5(여기서, Q는 수소 또는 제자리 절단가능한 보호기, 예컨대 트라이알킬실일- 또는 아릴다이알킬실일-기, 바람직하게는 수소 또는 트라이메틸실일임)와 예컨대 2-플루오로-5-요오도피리딘 또는 2-브로모-5-요오도피리딘의 소노가시라 커플링에 의해 할로피리딘-아릴아세틸렌 4를 합성한다. Y가 불소인 경우 염기 촉매 친핵성 치환(예컨대 NaH/DMF; 또는 Cs2CO3/톨루엔), 또는 Y가 브롬인 경우 팔라듐 촉매 조건(부흐발트(Buchwald))에 의해 이환식 카바메이트 3의 존재 하에 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성한다(반응식 1).
[반응식 2]
Figure pct00011
대안적으로, 상기 기재된 조건을 사용하여 카바메이트 3을 다이할로피리딘, 예컨대 2-플루오로-5-요오도피리딘 또는 2-요오도-5-브로모피리딘과 반응시켜 또한 화학식 Ⅱ(여기서, X는 요오드 또는 브롬임)의 화합물을 형성할 수 있다(반응식 2). 이어서 화합물 Ⅱ를 팔라듐 촉매 커플링 조건 하에 적절하게 치환된 아릴아세틸렌 유도체 5와 반응시켜(소노가시라 반응) 화합물 Ⅰ의 화합물을 형성한다. 대안적으로, 아세틸렌 부분은, 먼저 화합물 Ⅱ를 부분적으로 보호된 아세틸렌 화합물, 예컨대 트라이메틸실일아세틸렌과 반응시켜 화학식 Ⅰb의 중간 화합물을 수득한 후, 적절하게 치환된 아릴 할로게나이드(여기서, X는 브롬 또는 요오드임)와 소노가시라 반응(불화물의 존재 하에 제자리에서 실일 보호기를 절단함)시켜 화학식 Ⅰ의 화합물을 생성하는 두 단계를 거칠 수 있다(반응식 3).
[반응식 3]
Figure pct00012
라세미 3이 사용되는 경우, 당업자에게 공지된 절차를 사용하여 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성과정 동안 임의의 단계에서 거울상 이성질체를 분리할 수 있다.
본원에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 정신병, 간질, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억 결함, 만성 및 급성 통증, 바이패스 수술 또는 이식으로 인한 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불량한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신으로 인한 저산소증, 심장 마비 및 저혈당증, 국소 빈혈, 헌팅턴 무도병, ALS, AIDS에 의한 치매, 눈 손상, 망막증, 특발성 파킨슨병 또는 약물로 인한 파킨슨병, 근육 경련, 경련, 편두통, 요실금, 위장 역류 장애, 약물 또는 질병에 의한 간 손상 또는 부전, 취약 X 증후군(Fragile-X syndrom), 다운 증후군, 자폐증, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동 이상, 섭식 장애, 특히 폭식증 또는 거식증, 및 우울증의 치료 또는 예방, 특히 급성 및/또는 만성 신경 질환, 우울증의 치료 및 예방, 만성 및 급성 통증, 요실금 및 비만의 치료에 사용된다.
바람직한 적응증은 정신분열증 및 인지 장애이다.
또한, 본 발명은 약제의 제조를 위한, 바람직하게는 상기 언급된 질병의 치료 및 예방을 위한, 본원에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
생물학적 분석 및 데이터
상기 세포내 Ca2 + 가동화 분석을 EC50 값의 결정에 사용하였다.
하기 실시예의 목록에서는, 모두 22 nM 이하의 EC50 값을 가진 화합물에 대한 상응하는 결과를 나타낸다.
Figure pct00013
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예컨대 약학 제제 형태로서 사용될 수 있다. 약학 제제는 경구적으로, 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정(dragees), 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 직장으로, 예컨대 좌제 형태, 또는 비경구적으로, 예컨대 주사 용액 형태로 수행될 수 있다.
화학식 Ⅰ의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위한, 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등이, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 담체로 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적절한 담체는, 예컨대 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만, 활성 물질의 성질에 따라서, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 어떠한 담체도 통상적으로 요구되지 않는다. 용액 및 시럽의 제조를 위한 적합한 담체는, 예를 들어 물, 폴리올, 수크로즈, 전화당, 글루코즈 등이다. 보조제, 예컨대 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이 화학식 Ⅰ의 화합물의 수용성 염의 수성 주사 용액을 위해 사용될 수 있지만, 대체로 필수적이지는 않다. 좌제에 적합한 담체는, 예컨대 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.
상기한 바와 같이, 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성 부형제를 함유하는 약제, 및 하나 이상의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 필요하다면 하나 이상의 다른 치료적으로 유용한 물질을 하나 이상의 치료적 불활성 담체와 함께 생약 투여 형태로 만드는 단계를 포함하는 이러한 약제의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다.
또한 상기한 바와 같이, 상기 인용된 질병의 예방 및/또는 치료에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물의 용도가 또한 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있고, 당연히, 각각의 구체적인 경우의 개별적인 요건에 부합될 수 있다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여를 위한 효과적인 투여량은 0.01 내지 20 mg/kg/일이고, 0.1 내지 10 mg/kg/일의 투여량이 상기 적응증 모두에 대해 바람직하다. 따라서, 체중 70 kg의 성인을 위한 하루 투여량은 1 일당 0.7 내지 1400 mg이고, 바람직하게는 1 일당 7 내지 700 mg이다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조
하기 조성의 정제를 통상적인 방법으로 제조한다:
Figure pct00014
실시예 1
(4 aS ,7 aR )-1-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00015
단계 1: ((1R,2S)-2- 하이드록시메틸 - 사이클로펜틸 )- 카밤산 3차-부틸 에스터
Figure pct00016
0 ℃에서 THF(30 ml) 중 LiAlH4(0.94 g, 24.7 mmol, 2 당량)의 잘 교반된 현탁액에, 0 ℃에서 (1S,2R)-메틸-2-(3차-부톡시카보닐아미노)-사이클로펜탄카복실레이트(CAS: 592503-55-4)(3.0 g, 12.3 mmol)의 용액을 적가하였다(기체 방출, 약한 발열). 0 ℃에서 15 분 후, 반응 혼합물을 상온까지 가온하고 2 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 0 ℃까지 냉각하고 물을 적가하였다. 침전된 무기 염을 셀리트(Celite)를 통해 여과하고 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과액을 증발시키고, 잔여물을 헵탄 구배에서 0 % 내지 50 %의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 결정형 백색 고체로서 표제 화합물(1.99 g, 75 %)을 수득하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 2: (4 aS ,7 aR )- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00017
THF(40 ml) 중 ((1R,2S)-2-하이드록시메틸-사이클로펜틸)-카밤산 3차-부틸 에스터(1.6 g, 7.43 mmol)의 용액에 상온에서 칼륨 3차-부톡사이드(3.34 g, 29.7 mmol, 4.0 당량)를 첨가하였다. 60 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 생성물을 상온까지 가온하고, 에틸 아세테이트/물로 후처리하고 건조하고 진공에서 농축한 후, 조질 물질 혼합물을 실리카에 흡착시키고 예비패킹된 실리카 컬럼(50 g, 헵탄 구배에서 50 % 내지 100 %의 EtOAc) 크로마토그래피하여 백색 고체로서 표제 화합물(950 mg, 91 %)을 수득하고 다음 단계에서 바로 사용하였다.
단계 3: 2- 플루오로 -5- 페닐에틴일 -피리딘
Figure pct00018
아르곤 하 100 ml 2-목 둥근 바닥 플라스크에서, 2-플루오로-5-요오도피리딘(5.0 g, 22.4 mmol, 1.0 당량)을 THF(30 ml) 중에 용해하였다. 상온에서 5 분 후, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(Ⅱ)클로라이드(944 mg, 1.35 mmol, 0.06 당량), 트라이에틸아민(6.81 g, 9.32 ml, 67.3 mmol, 3.0 당량), 페닐 아세틸렌(2.75 g, 2.95 ml, 26.9 mmol, 1.2 당량), 및 요오드화 구리(Ⅰ)(128 mg, 0.67 mmol, 0.03 당량)를 첨가하였다. 갈색 현탁액을 물로 상온까지 냉각시키고(발열성), 밤새 교반하였다. 이어서 다이에틸에터(200 ml)를 첨가하고, 혼합물을 여과하고 에터로 세척하고 진공에서 농축하여 갈색 고체(5.7 g)를 수득하고, 이를 실리카에 흡착시키고 헵탄 구배에서 0 % 내지 10 %의 에틸 아세테이트로 용리하는 예비패킹된 실리카 컬럼(100 g)에서 2개 분획으로 크로마토그래피하여 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물(3.39 mg, 91 %)을 수득하였다(MS: m/e = 198.1 (M+H+)).
단계 4: (4 aS ,7 aR )-1-(5- 페닐에틴일 -피리딘-2-일)- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
10 ml 둥근 바닥 플라스크에서, (4aS,7aR)-헥사하이드로-사이클로펜타[d]-[1,3]옥사진-2-온(80 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량) 및 2-플루오로-5-(페닐에틴일)피리딘(112 mg, 0.57 mmol, 1.0 당량)을 DMF(2ml) 중에 용해하였다. 수화 나트륨(60 % 현탁액)(29.5 mg, 0.74 mmol, 1.3 당량)을 첨가하고 갈색 현탁액을 상온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 물로 퀀칭하고 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 합한 유기 상을 건조하고 여과하고 농축하였다. 조질 물질을 헵탄 구배에서 0 % 내지 50 %의 에틸 아세테이트로 용리하는 예비패킹된 실리카 컬럼의 플래시 크로마토크래피로 정제하여 무색의 무정형 고체로서 표제 화합물(42.5 mg)을 수득하였다(MS: m/e = 319.1 (M+H+)).
실시예 2
(4 aS ,7 aR )-1-[5-(3- 플루오로페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 - 사이클 로펜타[ d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00019
단계 1: 2- 플루오로 -5-(3- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘
Figure pct00020
페닐아세틸렌 대신 3-플루오로페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 결정형 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 216.2 (M+H+)).
단계 2: (4 aS ,7 aR )-1-[5-(3- 플루오로페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 -사 이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
(4aS,7aR)-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(66 mg, 0.47 mmol)(실시예 1, 단계 2) 및 2-플루오로-5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘(100 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 4의 일반적인 방법에 따라 옅은 황색 무정형 고체로서 표제 화합물(48 mg, 31 %)을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 337.3 (M+H+)).
실시예 3
(4 aS ,7 aR )-1-[5-(4- 플루오로페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 - 사이클 로펜타[ d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00021
단계 1: 2- 플루오로 -5-(4- 플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘
Figure pct00022
페닐아세틸렌 대신 4-플루오로페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 옅은 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 216.2 (M+H+)).
단계 2: (4 aS ,7 aR )-1-[5-(3- 플루오로페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 -사 이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
(4aS,7aR)-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(66 mg, 0.47 mmol)(실시예 1, 단계 2) 및 2-플루오로-5-((3-플루오로페닐)에틴일)피리딘(100 mg, 0.47 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 4의 일반적인 방법에 따라 무색 오일로서 표제 화합물(22 mg, 14 %)을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 337.4 (M+H+)).
실시예 4
(4 aS ,7 aR )-1-[5-(2,5- 다이플루오로페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 -사이클로펜타[ d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00023
단계 1: ( rac )-(4 aSR ,7 aRS )- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
Figure pct00024
라세미체 (1SR,2RS)-메틸-2-(3차-부톡시카보닐아미노)-사이클로펜탄카복실레이트(CAS:164916-42-1)로부터 출발하여 실시예 1, 단계 1 및 2에서 기재된 동일한 절차에 따라 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 142.3 (M+H+)).
단계 2: 5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-2- 플루오로 -피리딘
Figure pct00025
페닐아세틸렌 대신 2,5-다이플루오로-페닐아세틸렌을 사용하여 실시예 1, 단계 3의 일반적인 방법에 따라 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 234.4 (M+H+)).
단계 3: ( rac )-(4 aSR ,7 aRS )-1-[5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]- 헥사하이드로 - 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
(rac)-(4aSR,7aRS)-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(30 mg, 0.21 mmol)(실시예 4, 단계 2) 및 5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-2-플루오로-피리딘(50 mg, 0.21 mmol)을 사용하여 실시예 1, 단계 4의 일반적인 방법에 따라 황색 오일로서 표제 화합물(33 mg, 43 %)을 수득하여 표제 화합물을 제조하였다(MS: m/e = 355.6 (M+H+)).
단계 4: (-)-(4 aS ,7 aR )-1-[5-(2,5- 다이플루오로 - 페닐에틴일 )-피리딘-2-일]-헥사하이드로- 사이클로펜타[d][1,3]옥사진 -2-온
(rac)-(+/-)-(rac)-(4aSR,7aRS)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(실시예 1)(33 mg)의 라세미 혼합물을 키랄 HPLC:(레프로실 키랄(Reprosil Chiral) NR - 5 cm × 50 cm, 20 μM; 40 %의 에탄올/헵탄, 35 ml/분, 18 바)로 분리하였다. 옅은 황색 오일로서의 (+)-(4aR,7aS)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(15 mg)(MS: m/e = 355.6 (M+H+)) 및 옅은 황색 오일로서의 (-)-(4aR,7aS)-1-[5-(2,5-다이플루오로-페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][1,3]옥사진-2-온(14.9 mg)(MS: m/e = 355.6 (M+H+))을 수득하였다.

Claims (11)

  1. 거울상 이성질체적으로 순수 형태의 하기 화학식 Ⅰ의 에틴일 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00026

    상기 식에서,
    R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
  2. (4aS,7aR)-l-(5-페닐에틴일-피리딘-2-일)-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온;
    (4aS,7aR)-l-[5-(3-플루오로페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온;
    (4aS,7aR)-l-[5-((4-플루오로페닐)에틴일)-피리딘-2-일]헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2(1H)-온; 또는
    (4aS,7aR)-l-[5-(2,5-다이플루오로페닐에틴일)-피리딘-2-일]-헥사하이드로-사이클로펜타[d][l,3]옥사진-2-온
    인, 화학식 Ⅰ의 에틴일 유도체.
  3. a) 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 3의 화합물을 하기 화학식 4의 적절한 아릴아세틸렌 할로-피리딘 화합물과 반응시켜 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있는 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계; 또는
    b) 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 하기 화학식 Ⅱ의 화합물을 하기 화학식 5의 아세틸렌 화합물과 반응시켜 당업자에게 공지된 방법을 사용하여 분리될 수 있는 라세미 혼합물 또는 거울상 이성질체적으로 순수 형태인 화학식 Ⅰ의 화합물을 형성하는 단계, 및 필요에 따라, 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환하는 단계
    를 포함하는, 제 1 항에 기재된 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조 방법:
    [화학식 3]
    Figure pct00027

    [화학식 4]
    Figure pct00028

    [화학식 Ⅰ]
    Figure pct00029

    [화학식 Ⅱ]
    Figure pct00030

    [화학식 5]
    Figure pct00031

    상기 식에서,
    Y는 불소, 브롬 또는 요오드로부터 선택된 할로겐이고;
    X는 할로겐, 바람직하게는 요오드 또는 브롬이고;
    Q는 수소 또는 트라이알킬실릴 기이고;
    R1은 페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐 또는 2,5-다이-플루오로페닐이다.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용되는 화합물.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 하나 이상 포함하는 약학 조성물.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    약제로서 사용되는, 적용되는 경우 거울상 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체 또는 이성질체적으로 순수 형태로서의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  7. mGluR5 수용체의 알로스테릭 조절제와 연관된 질병의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도.
  8. 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방을 위한 제 7 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 또는 예방에 사용되는 화합물.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물의 효과량을 투여하는 것을 포함하는, 정신분열증, 인지 장애, 취약 X 증후군 또는 자폐증의 치료 방법.
  11. 상기 본원에 기재된 발명.
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