MX2015003560A - Derivados de ariletinilo. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula (I) en donde R1 es fenilo, 3-fluorfenilo, 4- fluorfenilo o 2,5-di-fluor-fenilo; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en forma enantioméricamente pura con la configuración absoluta representada en la fórmula (I). Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general 1 son moduladores alostéricos del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5), que posee propiedades bioquímicas, físico-químicas y farmacodinámicas ventajosas con respecto a los compuestos del arte previo.

Description

DERIVADOS DE ARILETINILO Descripción de la invención La presente invención se refiere a derivados de etinilo de la fórmula I en donde: R1 es fenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo o 2,5-difluorofenilo; o a una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en forma enantioméricamente pura con la configuración absoluta representada en la fórmula I.

Ahora ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son moduladores alostéricos del receptor de glutamato metabotrópico del subtipo 5 (mGluR5), que poseen propiedades bioquímicas, físico-químicas y farmacodinámicas ventajosas, si se comparan con las de los compuestos del arte previo.

En el sistema nervioso central (SNC), la transmisión de estímulos tiene lugar por la interacción de un neurotransmisor, que es enviado por una neurona, con un neurorreceptor.

Ref.: 255060 El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del cerebro y desempeña un rol único en un gran número de funciones del sistema nervioso central (SNC). Los receptores de estímulos dependientes de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo principal, es decir, los receptores ionotrópicos forman canales iónicos controlados por ligandos. Los receptores de glutamato metabotrópico (mGluR) pertenecen al segundo grupo principal y además pertenecen al grupo de receptores asociados con la proteína G.

Actualmente se conocen ocho componentes diferentes de estos mGluR y algunos de ellos tienen además subtipos. En función de su homología de secuencia, mecanismos de transducción de señales y selectividad de agonista, estos ocho receptores pueden subdividirse en los tres subgrupos siguientes: el mGluRl y el mGluR5 pertenecen el grupo I, el mGluR2 y el mGluR3 pertenecen al grupo II y el mGluR4, el mGluR6, el mGluR7 y el mGluR8 pertenecen al grupo III.

Los ligandos de receptores de glutamato metabotrópico pertenecientes al primer grupo pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, por ejemplo de la psicosis, la epilepsia, la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer, los trastornos cognitivos y los déficits de memoria, así como el dolor agudo y crónico.

Otras indicaciones que pueden tratarse en este contexto son la función cerebral restringida causada por operaciones de derivación ("bypass") o trasplantes, riego sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglucemia. Otras indicaciones que pueden tratarse son la isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), esclerosis tuberosa (TSC), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos así como los estados patológicos que conducen a funciones de deficiencia de glutamato, por ejemplo espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia y depresiones.

Los trastornos mediados total o parcialmente por el mGluR5 son por ejemplo los procesos degenerativos agudos, traumáticos y crónicos del sistema nervioso, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, demencia senil, enfermedad de Parkinson, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica y esclerosis múltiple, enfermedades psiquiátricas, por ejemplo la esquizofrenia y ansiedad, depresión, dolor y la dependencia de las drogas (Expert Opin. Ther. Patents (2002) 12, (12).

Una nueva vía para desarrollar moduladores selectivos consiste en identificar compuestos que actúen por un mecanismo alostérico, modulando el receptor fijándolo sobre un sitio diferente del sitio de fijación ortostérico muy conservado. Los moduladores alostéricos del mGluR5 han aparecido en fechas recientes como nuevas entidades farmacéuticas que ofrece esta atractiva alternativa. Los moduladores alostéricos se han descrito por ejemplo en WO 2008/151184, WO 2006/048771, WO 2006/129199 y WO 2005/044797, en particular en WO 2011/ 128279 así como en Molecular Pharmacology 40, 333-336, 1991; The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics vol. 313, No 1, 199-206, 2005; Nature 480 (7373), 63-68, 2012.

En el arte previo se han descrito los moduladores alostéricos positivos. Son compuestos que por sí mismos no activan directamente a los receptores, pero potencian de forma acusada las respuestas estimuladas por los agonistas y aumentan la potencia y la eficacia máxima. La fijación de estos compuestos aumenta la afinidad de un agonista de sitio de glutamato en su sitio de fijación N-terminal extracelular. La modulación alostérica positiva es, pues, un mecanismo atractivo para intensificar la activación del receptor fisiológico apropiado. Hay escasez de moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. Los moduladores convencionales del receptor mGluR5 carecen normalmente de una solubilidad acuosa satisfactoria y presentan una biodisponibilidad oral escasa.

Sigue habiendo, pues, demanda de compuestos que superen estos inconvenientes y que proporcionen de modo eficaz moduladores alostéricos selectivos del receptor mGluR5. La presente invención resuelve este problema, como puede verse a continuación.

Comparación de los compuestos de la invención con compuestos similares del arte previo.

Los compuestos estructuralmente similares del arte previo se han descrito en WO 2011/ 128279 (= Ref. 1, Hoffmann-La Roche) y los compuestos estructuralmente muy similares de esta solicitud (ejemplos 20, 72, 76, 79, 81 y 103) se muestran para comparación.

Ensayos biológicos y físico-químicos y datos Ensayo de movilización intracelular del Ca2+ Se genera una línea celular HEK-293 monoclonal transfectada de modo estable con un ADNc que codifica el receptor mGlu5a humano; para el trabajo con los moduladores alostéricos positivos (PAMs, por sus siglas en inglés) de mGlu5 se elige una línea celular de niveles de expresión de receptor bajos y actividad baja de receptor constitutivo, para permitir la diferenciación de la actividad agonista frente a la actividad de los PAM. Se cultivan las células de acuerdo con métodos estándar (Freshncy, 2000) en un medio del tipo Dulbecco's Modified Eagle Médium de alto contenido de glucosa, suplementado con 1 mM glutamina, 10% (vol./vol.) de suero bovino inactivado térmicamente, penicilina/estreptomicina, 50 ug/ml de higromicina y 15 mg/ml de blasticidina (todos ellos reactivos de cultivo celular y antibióticos de Invitrogen, Basilea, Suiza).

Aproximadamente 24 horas antes del ensayo, en placas de 96 pozos negras, de fondo transparente, recubiertas con poli-D-lisina, se siembran 5xl04 células/pozo. Se introducen las células junto con 2.5 mM Fluo-4AM en una solución amortiguadora de carga (lxHBSS, 20 mM HEPES) a 37°C durante 1 hora y se lavan cinco veces con la solución amortiguadora de carga. Se transfieren las células a un sistema llamado Functional Drug Screening System 7000 (Hamamatsu, París, Francia) y se añaden 11 diluciones en serie semilogarítmicas del compuesto a ensayar a 37°C y se incuban las células durante 10-30 min efectuando el registro de la fluorescencia en línea. Después del paso de la preincubación se añade a las células el agonista L-glutamato en una concentración correspondiente a la EC20 (típicamente aproximadamente 80 mM) efectuando el registro de la fluorescencia en línea; con el fin de tomar en consideración las variaciones del día a día en la capacidad de respuesta de las células, se determina la EC20 del glutamato inmediatamente antes de cada ensayo, registrando la curva completa de dosis-respuesta al glutamato.

Se miden las respuestas en forma de incremento de pico de fluorescencia menos la basal (en este caso, la fluorescencia resultante sin la adición del L-glutamato), normalizada en el efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturadas de L-glutamato. Se trazan las gráficas con el % de estimulación máxima empleando el programa informático XLfit, un programa de ajuste de curvas que permite trazar curvas iterativas de los datos empleando el algoritmo de Levenburg-Marquardt. La ecuación del análisis de competición de sitio individual que se emplea es la siguiente: y = A + ((B- A)/(1+((x/C)D))), en la que y es el efecto estimulador máximo en %, A es la y mínima, B es la y máxima, C es la EC5o, x es el loglO de la concentración del compuesto competidor y D es la pendiente de la curva (el coeficiente de Hill). A partir de estas curvas de la EC50 (concentración en la que se logra una estimulación semimáxima) se calculan el coeficiente de Hill así como la respuesta máxima (= eficacia) en % del efecto estimulador máximo obtenido con concentraciones saturada de L-glutamato.

Las señales positivas obtenidas durante la preincubación con los compuestos PAM ensayados (es decir, antes de la aplicación de la concentración EC20 del L-glutamato) indican la actividad agonista, la ausencia de tales señales demuestra la falta de actividad agonista. La depresión de la señal observada después de la adición de la concentración EC20 del L-glutamato indica la actividad inhibidora del compuesto ensayado .

En la lista de ejemplos se recogen los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos tienen una EC50 < 30 riM.

Ensayo de adición de glutationa (6SH) despues de la activación metabólica Las condiciones de ensayo para la detección de conjugados de glutationa se ajustan al procedimiento descrito por C.M. Dieckhaus et al. en Chem. Res. Toxicol. 18, 630-638, (2005).

Las muestras, para las que se detecta claramente la masa de un aducto covalente del metabolito reactivo, se indican como FLAG (positivas). Los compuestos, para los que no se detecta ningún aducto, se denominan NO FLAG (negativos).

Comparación de los compuestos de la invención con los compuestos de referencia de los ejemplos 20, 72, 76, 79, 81 y 103 de WO 2011/128279: Todos los compuestos de la invención tienen potencias similares a las de los compuestos de referencia. Además, todos ellos despliegan eficacias muy por debajo del 60 % si se comparan con los valores mucho más elevados de los compuestos de referencia (superior al 80 %), que es un criterio con respecto a la tolerancia de los tejidos de los moduladores alostéricos positivos de mGluR5. Los compuestos con valores altos de eficacia, superiores al 60 %, presentan efectos secundarios severos relativos al SNC después de la dosificación oral (ataques), en dosis próximas a las que producen los efectos terapéuticos deseados (margen terapéutico estrecho) . Los compuestos que tienen eficacias inferiores al 60 % son bien tolerados en dosis, que pueden ser de 30 a 1000 veces mayores que la dosis terapéutica, al tiempo que conservan sus efectos terapéuticos deseados. En términos generales, los compuestos de la presente invención tienen, pues, una ventaja clara en lo referente a la seguridad farmacológica, gracias a que sus valores de eficacia inferiores al 60 %, que guardan relación con la ausencia de los inconvenientes de los efectos secundarios severos en el SNC, si se comparan los compuestos del arte previo que tienen estructuras similares. De modo sorprendente, algunos de los compuestos de la invención presentan también una solubilidad mucho mejor, si se comparan con los compuestos de referencia. Las personas experimentadas en la téenica conocen perfectamente que una mejor solubilidad conduce a una mejor absorción del fármaco y valores más elevados de fracción libre, que a su vez conducen a una mejor disponibilidad del fármaco en su diana. Esto es válido especialmente para aquellos fármacos que van dirigidos al compartimento del sistema nervioso central.

Finalmente, los compuestos de la invención no presentan reacción con la glutationa después de la activación metabólica (ensayo de GSH). La reacción de fármacos químicamente reactivos con proteínas (enlace covalente con la proteína, covalent protein binding = CVB) es una propiedad indeseable con respecto a la seguridad del fármaco. Las proteínas pueden formar aductos covalentes para reactivar metabolitos de moléculas de fármacos mediante sus cadenas laterales nucleofílicas de tipo aminoácido (por ejemplo, cisteína, serina, U sina, etc.)· La formación de aductos fármaco-proteína puede conducir a reacciones indeseables del sistema inmune, que reconoce como ajenas a las proteínas unidas mediante enlace covalente. Tales respuestas inmunes pueden traducirse en reacciones alérgicas de intensidad variable, también llamadas toxicidad inmune.

El ensayo "patrón oro" de CVB (enlace covalente), que detecta la formación de aductos covalentes mediante la incubación de los compuestos ensayados con microsomas hepáticos humanos (HLM) tiene que realizarse con un material marcado con C14. Esto no es apropiado para las finalidades de exploración habituales. El ensayo de la glutationa después de la activación metabólica (véase la descripción del ensayo) es apropiado para la exploración rutinaria y los compuestos que presentan una actividad significativa es muy probable que tengan actividad en el ensayo CVB. Los datos anteriores demuestran que los compuestos de la invención tienen una tendencia mucho menor a formar aductos covalentes de fármaco-glutationa (NO FLAG), mientras que los correspondientes compuestos de referencia forman cantidades significativas de aductos covalentes de fármaco-glutationa (FLAG). En términos generales, los compuestos de la presente invención tienen, pues, una ventaja clara en lo que respecta a la seguridad de fármaco, debido a que tienen una tendencia mucho menor a formar metabolitos reactivos que los compuestos estructuralmente similares del arte previo.

Lista de ejemplos Los compuestos de la fórmula I se distinguen por tener propiedades terapéuticas valiosas. Pueden utilizarse para el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5.

Las indicaciones especialmente preferidas de los compuestos que son moduladores alostéricos son la esquizofrenia y la cognición.

La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I y a sus sales farmacéuticamente aceptables, a estos compuestos como sustancias farmacéuticamente activas, a los procesos para su obtención así como a su uso en el tratamiento o la prevención de trastornos relacionados con los moduladores alostéricos del receptor mGluR5, como son la esquizofrenia, la cognición, y a las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de la fórmula I.

Las siguientes definiciones de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican con independencia de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación.

El término "sal farmacéuticamente aceptable" o "sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable" abarca las sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares.

La modalidad de la invención son los compuestos de la fórmula I: en donde: R1 es fenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo o 2,5-difluor-fenilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, en forma enantioméricamente pura con la configuración absoluta representada en la fórmula I.

Los compuestos de la fórmula I son los siguientes: (4aS,7aR)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidrociclopenta-[d][1,3]oxazin-2-ona (4aS,7aR)-1-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (4aS,7aR)-1-(5-((4-fluorfenil)etinil)-piridin-2-il)hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2(1H)-ona (4aS,7aR)-1-[5-(2,5-difluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexa-hidrociclopenta [d][1,3]oxazin-2-ona.

La preparación de los compuestos de la fórmula I de la presente invención puede efectuarse por métodos de síntesis convergentes o sucesivas. Las síntesis de los compuestos de la invención se representan en los siguientes esquemas de reacción 1 a 3. Las personas experimentadas en la téenica ya conocen los requisitos para llevar a cabo la reacción y la purificación de los productos resultantes. Los sustituyentes y los índices empleados en la siguiente descripción de los procesos tienen los significados definidos anteriormente.

Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse por los métodos que se indican a continuación, por métodos descritos en los ejemplos o por métodos similares. Las personas experimentadas en la téenica ya conocen las condiciones apropiadas para los pasos de reacción individuales. El orden de las reacciones no se limita a los descritos en los esquemas de reacción, sino que en función de los materiales de partida y de su correspondiente reactividad, el orden de los pasos de reacción podrá alterarse libremente. Los materiales de partida son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos similares a los descritos a continuación, por métodos descritos en las referencias que se citan en la descripción o en los ejemplos, o por métodos ya conocidos de química orgánica.

Los compuestos presentes de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden ser preparados por métodos ya conocidos de química orgánica, por ejemplo por las variantes de proceso descritas a continuación, el proceso comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3 en donde el compuesto de la fórmula 3 es una mezcla racémica o una forma enantioméricamente pura, con un compuesto aril-acetileno-halo-piridina apropiado de la fórmula 4, en la que Y es halógeno, con preferencia flúor, bromo o yodo para formar un compuesto de la fórmula I en forma enantiornéricamente pura o en forma de mezcla racémica, en donde los enantiómeros pueden separarse aplicando métodos ya conocidos de las personas experimentadas en la téenica, en donde los sustituyentes tienen los significados definidos antes, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o bien b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en forma enantioméricamente pura o en forma de mezcla racémica, en donde X es halógeno, preferiblemente yodo o bromo con un compuesto de acetileno de la fórmula 5, en la que Q es hidrógeno o un grupo trialquilsililo para formar un compuesto de la fórmula I en forma enantioméricamente pura o en forma de mezcla racémica, que puede separarse aplicando métodos que las personas experimentadas en la téenica ya conocen, en la que los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

La preparación de los compuestos de la fórmula I se describe también con más detalle en los esquemas de reacción 1 a 3 y en los ejemplos 1-4.

Esquema de reacción 1 El compuesto de la fórmula 3 puede obtenerse a partir del aminoácido de la fórmula 1 protegido, ópticamente puro o racémico, por reducción con hidruro de litio y aluminio en THF para formar el alcohol 2, que se ciela bajo condiciones básicas para formar el carbamato bicíclico 3. El halopiridina-aril-acetileno 4 se sintetiza por acoplamiento de Sonogashira de un derivado arilacetileno apropiadamente sustituido 5 (en el que Q es hidrógeno o un grupo protector eliminable "in situ" , por ejemplo un grupo trialquilsililo o arildialquilsililo, preferiblemente hidrógeno o trimetilsililo), por ejemplo con 2-fluor-5-yodopiridina o 2-bromo-5-yodopiridina. Por sustitución nucleófila catalizada con una base (por ejemplo NaH/DMF; o CS2CO3/tolueno) en el caso de que Y sea flúor o catalizada con paladio (Buchwald) cuando Y es bromo en presencia de un carbamato bicíclico 3 se obtienen los compuestos de la fórmula I (esquema de reacción 1).

Esquema de reacción 2 I condensación catalizada con Pd Como alternativa, la reacción del carbamato 3 con una dihalopiridina, por ejemplo la 2-fluor-5-yodopiridina o 2-yodo-5-bromopiridina, aplicando las condiciones anteriores se puede generar también un compuesto de la fórmula II, en la que X es yodo o bromo (esquema de reacción 2). Después se hace reaccionar el compuesto II con un derivado de arilacetileno adecuadamente sustituido 5 bajo condiciones de acoplamiento catalizada con paladio (reacción de Sonogashira) para formar los compuestos de la fórmula I. Como alternativa, la parte de acetileno puede transformarse en dos pasos, en primer lugar se hace reaccionar el compuesto II con un compuesto de acetileno parcialmente protegido, por ejemplo trimetilsililacetileno, para producir un compuesto intermediario de la fórmula Ib y después se realiza una reacción de Sonogashira (en la presencia de fluoruro para eliminar el grupo protector sililo "in situ") con un halogenuro de arilo apropiadamente sustituido, en el que X es bromo o yodo, obteniéndose un compuesto de la fórmula I (esquema de reacción 3). de reacción 3 En el caso en el que se emplee un compuesto 3 racémico, los enantiómeros pueden separarse en cualquier estadio de la síntesis de los compuestos de la fórmula I aplicando procedimientos que las personas experimentadas en la téenica ya conocen.

El compuesto de la fórmula I aquí descrito así como su sal farmacéuticamente aceptable se emplea para el tratamiento o prevención de la psicosis, epilepsia, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos, déficits de memoria, dolor agudo y crónico, la función cerebral restringida causada por operaciones de derivación ("bypass") o trasplantes, riego sanguíneo insuficiente al cerebro, lesiones de la columna vertebral, lesiones del cráneo, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco y la hipoglucemia, isquemia, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ALS), demencia causada por el SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos, espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, trastorno del reflujo gastrointestinal, lesión o fallo hepáticos, inducidos por fármacos o por enfermedad, síndrome de la X frágil, esclerosis tuberosa, síndrome de Down, autismo, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, discinesia, trastornos de ingestión de comida, en particular bulimia o anorexia nerviosa, y las depresiones, en particular para el tratamiento o prevención de los trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, ansiedad, tratamiento del dolor agudo y crónico, incontinencia urinaria y obesidad.

Las indicaciones preferidas son la esquizofrenia y los trastornos cognitivos.

La presente invención se refiere además al uso de un compuesto de la fórmula I aquí descrito, así como su sal farmacéuticamente aceptable, para la manufactura de un medicamento, destinado con preferencia al tratamiento y prevención de los trastornos mencionados previamente.

Ensayos biológicos y datos Se realiza un ensayo de movilización intracelular del Ca2+ para determinar los valores de EC5o.

En la lista de ejemplos más adelante se muestran los resultados correspondientes a los compuestos, todos ellos tienen una EC50menor o igual a 22 nM.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, por ejemplo en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, por ejemplo en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, por ejemplo en forma de supositorios, o parenteral, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.

Los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden procesarse junto con vehículos inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes, para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Como vehículos para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura pueden emplearse por ejemplo lactosa, almidón de maíz o sus derivados, talco, ácido esteárico o sus sales y similares. Los vehículos apropiados para las cápsulas de gelatina blanda son por ejemplo aceites vegetales, ceras, grasas, polioles semisólidos y líquidos y similares; sin embargo, en función de la naturaleza de la sustancia activa es posible que, en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no se requiera el uso de vehículo. Los vehículos apropiados para la manufactura de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sucrosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Los adyuvantes, por ejemplo alcoholes, polioles, glicerina, aceites vegetales y similares, pueden utilizarse para la soluciones inyectables acuosas de sales de compuestos de la fórmula (I) solubles en agua, pero en general no son necesarios. Los vehículos apropiados para los supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o hidrogenados, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos y similares.

Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, saborizantes, sales para variar la presión osmótica, soluciones amortiguadoras, agentes enmascarantes o antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas.

Tal como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para la manufactura de tales medicamentos, que consiste en alojar uno o más compuestos de la fórmula I o sus sales farmacéuticamente aceptables y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas adicionales, en una forma de dosificación galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.

Tal como se ha mencionado anteriormente, el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la preparación de medicamentos útiles para la prevención y/o el tratamiento de las enfermedades enumeradas anteriormente es también objeto de la presente invención.

La dosificación puede variar dentro de amplios límites y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. En general, la dosis eficaz para la administrac ión oral o parenteral se s i tuará ent re 0 . 01 - 20 mg/kg/día , siendo preferida una dosis de 0.1-10 mg/kg/día para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano que pese 70 kg se situará, pues, entre 0.7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día .

Preparación de composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de la invención De manera convencional se fabrican tabletas de la composición siguiente : mg/tableta ingrediente activo 100 lactosa pulverizada 95 almidón de maíz blanco 35 polivinilpirrolidona 8 carboximetil-almidón sódico 10 estearato de magnesio 2 peso de la tableta 250 Ejemplo 1 (4aS, 7aR) -1- (5-feniletinil-piridin-2-il) -hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona quiral Paso 1: ((IR,2S)-2-hidroximetil-ciclopentil)-carbamato de tere-butilo A una suspensión bien agitada de 0.94 g (24.7 mmol, 2 equiv.) de LiA1H4 en 30 mi de THF se le añade por goteo a 0°C una solución del (1S,2R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclo-pentanocarboxilato de metilo (CAS: 592503-55-4) (3.0 g, 12.3 mmol) (desprendimiento de gas, reacción ligeramente exotérmica). Pasados 15 minutos a 0°C se deja calentar la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 2 horas. Se enfría la mezcla a 0°C y se le añade agua por goteo. Se filtran las sales inorgánicas precipitadas a través de Celite y se lavan con acetato de etilo. Se concentra el líquido filtrado y se purifica el residuo por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0% al 50% en heptano, obteniéndose 1.99 g (75%) del compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Paso 2: (4aS,7aR)-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona A una solución de ((IR,2S)-2-hidroximetil-ciclopentil) carbamato de tere-butilo (1.6 g, 7.43 mmol) en THF (40 mi) se le añade a temperatura ambiente el terc-butóxido de potasio (3.34 g, 29.7 mmol, 4.0 equiv.). Se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante 1 h, se deja enfriar a temperatura ambiente y después de separar con acetato de etilo/agua, secar y concentrar con vacío, se adsorbe la mezcla de material en bruto sobre gel de sílice y se somete a cromatografía en una columna preempaquetada de gel de sílice (50 g, gradiente de EtOAc del 50% al 100% en heptano), obteniéndose 950 mg (91%) del compuesto del título en forma de sólido blanco, que se emplea directamente para el paso siguiente.

Paso 3: 2-fluor-5-feniletinil-piridina argón, en un matraz de 100 mi, 2 bocas y fondo redondo, se disuelve la 2-fluor-5-yodopiridina (5.0 g, 22.4 mmol, 1.0 equiv.) en THF (30 mi). Después de 5 minutos se añaden a temperatura ambiente cloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio (II) (944 mg, 1.35 mmol, 0.06 equiv.), trietilamina (6.81 g, 9.32 mi, 67.3 mmol, 3.0 equiv.), fenil-acetileno (2.75 g, 2.95 mi, 26.9 mmol, 1.2 equiv.) y yoduro de cobre (I) (128 mg, 0.67 mmol, 0.03 equiv.). Se enfría la suspensión marrón a temperatura ambiente con agua (reacción exotérmica) y se agita durante una noche. Se añaden 200 mi de éter de dietilo, se filtra la mezcla, se lava con éter y se concentra con vacío, obteniéndose 5.7 g de un sólido marrón, que se adsorbe sobre gel de sílice y se somete a cromatografía en 2 porciones en una columna preempaquetada de 100 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 10 % en heptano, obteniéndose 3.99 g (91%) del compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 198.1 (M+H+).

Paso 4: (4aS,7aR)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexa-hidrociclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona En un matraz de 10 mi y fondo redondo se disuelven la (4aS,7aR)-hexahidro-ciclopenta[d]-[1,3]oxazin-2-ona (80 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv.) y la 2-fluor-5-(feniletinil)piridina (112 mg, 0.57 mmol, 1.0 equiv.) en 2 mi de DMF. Se añade el hidruro de sodio (suspensión al 60%) (29.5 mg, 0.74 mmol, 1.3 equiv.) y se agita la suspensión marrón a temperatura ambiente durante una noche. Se trata la mezcla reaccionante con agua y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan, se filtran y se concentran. Se purifica el material en bruto por cromatografía flash en una columna preempaquetada de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo del 0 al 50% en heptano, obteniéndose 42.5 mg del compuesto del título en forma de sólido amorfo incoloro, EM: m/e = 319.1 (M+H+).

E j emplo 2 (4aS,7aR)-1-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexa hidrociclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona quiral Paso 1: 2-fluor-5-(3-fluor-feniletinil)-piridina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3, empleando 3-fluor-fenilacetileno en lugar de fenilacetileno para producir el compuesto del título en forma de sólido cristalino blanco, EM: m/e = 216.2 (M+H+).

Paso 2 : (4aS , 7aR) - 1- [5 - (3 - f luorf eniletinil ) -piridin-2 - il] -hexahidro-ciclopenta [d] [1 , 3] oxazin-2-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 4, empleando (4aS,7aR)-hexahidro-ciclopenta[d]-[1,3]oxazin-2-ona (66 mg, 0.47 mmol) (ejemplo 1, paso 2) y 2-fluor-5-((3-fluorfenil)-etinil)piridina (100 mg, 0.47 mmol), para producir 48 mg (31%) del compuesto del título en forma de sólido amorfo ligeramente amarillo; EM: m/e = 337.3 (M+H+).

Ej emplo 3 (4aS,7aR)-1-[5-(4-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona quirai Paso 1: 2-fluor-5-(4-fluor-feniletinil)-piridina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3, empleando 4-fluor-fenilacetileno en lugar de fenilacetileno, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido ligeramente marrón, EM: m/e = 216.2 (M+H+).

Paso 2: (4aS,7aR)-1-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 4, empleando (4aS,7aR)-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (66 mg, 0.47 mmol) (ejemplo 1, paso 2) y 2-fluor-5-((3-fluorfenil)etinil)-piridina (100 mg, 0.47 mmol), para producir 22 mg (14%) del compuesto del título en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 337.4 (M+H+).

Ejemplo 4 (4aS,7aR)-1-[5-(2,5-difluorfeniletinil)-piridin-2-il] hexahidro-ciclopenta[d]-[1,3]oxazin-2-ona - Paso 1: (rae)-(4aSR,7aRS)-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]-oxazin- 2-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con los mismos procedimientos descritos en el ejemplo 1, pasos 1 y 2, a partir del (1SR,2RS)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-ciclo-pentanocarboxilate de metilo racémico (CAS: 164916-42-1), obteniéndose el compuesto del título en forma de aceite incoloro; EM: m/e = 142.3 (M+H+).

Paso 2: 5-(2,5-difluor-feniletinil)-2-fluor-piridina Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 3, empleando el 2,5- difluorfenilacetileno en lugar del fenilacetileno, obteniéndose el compuesto del título en forma de sólido amarillo, EM: m/e = 234.4 (M+H+).

Paso 3: (rae)-(4aSR,7aRS)-1-[5-(2,5-difluor-fenil-etinil)- iridin-2-il]-hexahidro-ciclopent [d][1,3]oxazin-2-ona Se obtiene el compuesto del título de acuerdo con el método general del ejemplo 1, paso 4, empleando la (rac)-(4aSR,7aRS)-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (30 mg, 0.21 mmol) (ejemplo 4, paso 2) y la 5-(2,5-difluor-fenil-etinil)-2-fluor-piridina (50 mg, 0.21 mmol), obteniéndose 33 mg (43%) del compuesto del título en forma de aceite amarillo; EM: m/e = 355.6 (M+H+).

Paso 4: (-)-(4aS,7aR)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin- 2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona Se separa por HPLC quiral una mezcla racémica de (rae)-(+/-)-(rae)-(4 SR,7aRS)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (ejemplo 1) (33 mg): (Reprosil Chiral NR - 5 cm x 50 cm, 20 mM; etanol al 40 % en heptano, 35 ml/min, 18 bares). Se obtiene la (+)-(4aR,7aS)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (15 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 355.6 (M+H+) y la (-)-(4aR,7aS)-1-[5-(2,5-difluor-feniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta[d][1,3]oxazin-2-ona (14.9 mg) en forma de aceite ligeramente amarillo, EM: m/e = 355.6 (M+H+).

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

1. Derivados de etinilo de la fórmula I: caracterizados porque R1 es fenilo, 3-fluorfenilo, 4-fluorfenilo o 2,5-di-fluor-fenilo; o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable en forma enantioméricamente pura.

2. Derivados de etinilo de la fórmula I, caracterizados porque los compuestos son: (4aS,7aR)-1-(5-feniletinil-piridin-2-il)-hexahidro-ciclo-penta [d][1,3]oxazin-2-ona (4aS,7aR)-1-[5-(3-fluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexahidro-ciclopenta [d][1,3]oxazin-2-ona (4aS,7aR)-1-(5-((4-fluorfenil)etinil)-piridin-2-il)hexahidro-ciclopenta [d][1,3]oxazin-2(1H)-ona o (4aS,7aR)-1-[5-(2,5-difluorfeniletinil)-piridin-2-il]-hexa-hidro-ciclopenta [d] [1, 3] oxazin-2-ona .

3. Un proceso para la preparación de un compuesto de 1 fórmula I de conformidad con la reivindicación 1 caracterizado porque comprende las variantes: a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula 3 en donde el compuesto de la fórmula 3 es una mezcla racémica o una forma enantioméricamente pura, con un compuesto aril-acetileno-halo-piridina apropiado de la fórmula 4, en donde Y es halógeno, seleccionado de flúor, bromo o yodo para formar un compuesto de la fórmula I en forma enantioméricamente pura o en forma de mezcla racémica, en donde los enantiómeros pueden separarse aplicando métodos ya conocidos por las personas experimentadas en la téenica, en donde los sustituyentes tienen los significados definidos antes, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables o bien b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II en forma enantioméricamente pura o en forma de mezcla racémica, en donde X es halógeno, preferiblemente yodo o bromo con un compuesto de acetileno de la fórmula 5, en la que Q es hidrógeno o un grupo trialquilsililo 5 para formar un compuesto de la fórmula I en forma enantioméricamente pura o en forma de mezcla racémica, que puede separarse aplicando métodos que las personas experimentadas en la téenica ya conocen, en donde los sustituyentes tienen los significados definidos en la reivindicación 1, o si se desea, convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.

4 . Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.

5. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende por lo menos uno de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 así como sus sales farmacéuticamente aceptables.

6. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque es aplicable en forma de mezclas de enant iómeros , dias tereómeros o en forma enantioméricamente pura; o bien una de sus sales farmacéuticamente aceptables, para uso como medicamento.

7. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de enfermedades relacionadas con moduladores alostéricos de receptores del mGluR5 .

8. El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 7, para el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, enfermedades cognitivas, síndrome de la X frágil o autismo.

9. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque es para el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, las enfermedades cognitivas, el síndrome de la X frágil o el autismo.