JP7398159B2 - カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害剤としての複素環化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、化合物、カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害剤、概日リズム睡眠障害治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、角膜ジストロフィー治療薬、癌治療薬並びに男性型脱毛症治療薬に関する。
睡眠及び覚醒のリズムは、体内時計によって約１日のリズムに調節されており、このようなリズムを概日リズムと称する。ヒトの体内時計の周期は約２５時間であるのに対し、地球の１日の周期は２４時間であり、約１時間のずれが存在している。通常、この１時間のずれは、様々な刺激（例えば、光、運動、食事）を受けて修正されるが、このずれを修正できない状態が長く続くと、適切な時刻に睡眠及び覚醒ができなくなり、また、このずれを無理に修正しようとすると、倦怠感、食欲不振、頭痛等の身体的な不調が生じる場合がある。このような概日リズムが関連する睡眠障害は、概日リズム睡眠障害と呼ばれている。
概日リズム睡眠障害の一種である家族性睡眠相前進症候群は、ヒトのカゼインキナーゼ１δ（ＣＫ１δ）遺伝子の点変異により起こる疾患であることが知られており（非特許文献１）、ヒトの概日リズムがＣＫ１δのモジュレーションによって変化することが示唆されている。また、マウス等のげっ歯類、及びサル等の非げっ歯類の概日リズムの制御にもＣＫ１δが関与していることが報告されている（非特許文献２）。
また、非臨床研究において、インビトロ及びインビボで、ＣＫ１δ阻害剤が概日リズムを変化させることが複数報告されており、概日リズム睡眠障害の治療薬としてＣＫ１δ阻害剤に期待が寄せられている。
また、ＣＫ１δとアルツハイマー型認知証との関係についても報告されている（特許文献１）。具体的には、アルツハイマー型認知証は、過剰にリン酸化されたタウタンパク質の細胞内凝集（神経原線維変化）が原因であると考えられており、タウタンパク質のリン酸化はＣＫ１δによって引き起こされることが示唆されている。そのため、ＣＫ１δを阻害することによって、アルツハイマー型認知症を治療することが期待されている。
ところで、角膜ジストロフィー（特許文献２）や癌（非特許文献３）とアクチビン受容体様キナーゼ５（ＡＬＫ５）との関係も報告されている。なお、ＡＬＫ５は、アクチビン様キナーゼと簡略的に表現されることもあるが、正式名称はアクチビン受容体様キナーゼである。角膜ジストロフィーは、角膜組織に過剰に蓄積された変性タンパク質が小胞体ストレス応答を介して角膜内皮細胞の細胞死を誘導することによって生じるものであり、ＡＬＫ５（ＴＧＦ－β Ｉ型受容体）シグナルの活性化が小胞体ストレスを引き起こすと報告されている。また、ＴＧＦ－βは細胞増殖抑制作用を有することが知られているが、癌化後期過程では、ＴＧＦ－βが癌細胞の増殖及び転移を促進させることが報告されている。そのため、ＡＬＫ５を阻害することによって、角膜ジストロフィー及び癌を治療することが期待されている。なお。ＡＬＫ５阻害剤として、例えば特許文献３及び４に記載の化合物等が報告されている。
Ｎａｔｕｒｅ ２００５，４３４，６４０－６４４
Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，２０１０，１０７，１５２４０－１５２４５
Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，２７，４１４９－４１５８
本発明は、ＣＫ１δ阻害活性及び／又はＡＬＫ５阻害活性を有する化合物、並びに前記化合物を含むＣＫ１δ及び／又はＡＬＫ５の阻害剤、概日リズム睡眠障害治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、角膜ジストロフィー治療薬、癌治療薬及び男性型脱毛症治療薬を提供することを目的とする。
本発明者等が鋭意検討した結果、所定の構造を有する化合物がＣＫ１δ阻害活性及び／又はＡＬＫ５阻害活性を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明は以下の実施形態を含む。
［１］
下記式（１）：
［式中、
Ｒ1～Ｒ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩（ただし、２－［４－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－２－（１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－６－メチルピリジンは除く）。
［２］
Ｒ1～Ｒ10が、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－１］
Ｒ1～Ｒ5が、５員環を形成しているＲ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5を除いて、水素である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－２］
Ｒ6が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、［１］～［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－３］
Ｒ6が、水素又はアルキルである、［１］～［２－２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－４］
Ｒ6が、水素である、［１］～［２－３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－５］
Ｒ7が、水素又はアルキルである、［１］～［２－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－６］
Ｒ7が、水素である、［１］～［２－５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－７］
Ｒ8が、水素又はハロゲンである、［１］～［２－６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－８］
Ｒ8が、水素である、［１］～［２－７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－９］
Ｒ9が、水素である、［１］～［２－８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－１０］
Ｒ10が、水素である、［１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［１］～［２－１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３－１］
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、無置換のテトラヒドロフラン環を形成している、［４］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５－１］
Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5が形成しているテトラヒドロフラン環が、下記の構造
：
［アスタリスク（＊）が付された炭素原子は、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5が結合するベンゼン環の炭素原子を表わす］
を有する、［３］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［６］
下記化合物：
からなる群から選択される、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［７］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ阻害剤。
［８］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、概日リズム睡眠障害の治療薬。
［９］
前記概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠覚醒リズム障害又はアルツハイマー型認知症に伴う夕暮れ症候群である、［８］に記載の治療薬。
［１０］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アルツハイマー型認知症の治療薬。
［１１］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤。
［１２］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、癌の治療薬。
［１３］
前記癌が、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、骨髄異形成症候群、大腸癌、又は膵臓癌である、［１２］に記載の治療薬。
［１４］
［１２］又は［１３］に記載の治療薬と異なる癌治療薬及び／又は放射線療法と併用するための、［１２］又は［１３］に記載の治療薬。
［１５］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、角膜ジストロフィーの治療薬。
［１６］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、男性型脱毛症の治療薬。
［１７］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ及びアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害剤。
［１］
下記式（１）：
Ｒ1～Ｒ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩（ただし、２－［４－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－２－（１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－６－メチルピリジンは除く）。
［２］
Ｒ1～Ｒ10が、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している、［１］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－１］
Ｒ1～Ｒ5が、５員環を形成しているＲ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5を除いて、水素である、［１］又は［２］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－２］
Ｒ6が、水素、アルキル又はシクロアルキルである、［１］～［２－１］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－３］
Ｒ6が、水素又はアルキルである、［１］～［２－２］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－４］
Ｒ6が、水素である、［１］～［２－３］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－５］
Ｒ7が、水素又はアルキルである、［１］～［２－４］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－６］
Ｒ7が、水素である、［１］～［２－５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－７］
Ｒ8が、水素又はハロゲンである、［１］～［２－６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－８］
Ｒ8が、水素である、［１］～［２－７］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－９］
Ｒ9が、水素である、［１］～［２－８］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［２－１０］
Ｒ10が、水素である、［１］～［２－９］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３］
Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［１］～［２－１０］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［３－１］
Ｒ4及びＲ5が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［４］
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成している、［３］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５］
Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、無置換のテトラヒドロフラン環を形成している、［４］に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［５－１］
Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5が形成しているテトラヒドロフラン環が、下記の構造
：
を有する、［３］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［６］
下記化合物：
［７］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ阻害剤。
［８］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、概日リズム睡眠障害の治療薬。
［９］
前記概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠覚醒リズム障害又はアルツハイマー型認知症に伴う夕暮れ症候群である、［８］に記載の治療薬。
［１０］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アルツハイマー型認知症の治療薬。
［１１］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤。
［１２］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、癌の治療薬。
［１３］
前記癌が、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、骨髄異形成症候群、大腸癌、又は膵臓癌である、［１２］に記載の治療薬。
［１４］
［１２］又は［１３］に記載の治療薬と異なる癌治療薬及び／又は放射線療法と併用するための、［１２］又は［１３］に記載の治療薬。
［１５］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、角膜ジストロフィーの治療薬。
［１６］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、男性型脱毛症の治療薬。
［１７］
［１］～［６］のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ及びアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害剤。
また、本発明は以下の実施形態も含む。
［Ａ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
概日リズム睡眠障害を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ３］
アルツハイマー型認知症を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ４］
角膜ジストロフィーを治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ５］
癌を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ６］
男性型脱毛症を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ｂ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
概日リズム睡眠障害の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
アルツハイマー型認知症の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ４］
角膜ジストロフィーの治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ５］
癌の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ６］
男性型脱毛症の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｃ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５を阻害するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
概日リズム睡眠障害を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ３］
アルツハイマー型認知症を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ４］
角膜ジストロフィーを治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ５］
癌を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ６］
男性型脱毛症を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ１］
カゼインキナーゼ１δ阻害剤及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
概日リズム睡眠障害の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ３］
アルツハイマー型認知症の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ４］
角膜ジストロフィーの治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ５］
癌の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ６］
男性型脱毛症の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ａ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５を阻害する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ２］
概日リズム睡眠障害を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ３］
アルツハイマー型認知症を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ４］
角膜ジストロフィーを治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ５］
癌を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ａ６］
男性型脱毛症を治療する方法であって、その必要のある患者に有効量の［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を投与することを含む方法。
［Ｂ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ２］
概日リズム睡眠障害の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ３］
アルツハイマー型認知症の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ４］
角膜ジストロフィーの治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ５］
癌の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｂ６］
男性型脱毛症の治療に使用するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
［Ｃ１］
カゼインキナーゼ１δ及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５を阻害するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ２］
概日リズム睡眠障害を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ３］
アルツハイマー型認知症を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ４］
角膜ジストロフィーを治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ５］
癌を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｃ６］
男性型脱毛症を治療するための、［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ１］
カゼインキナーゼ１δ阻害剤及び／又はアクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ２］
概日リズム睡眠障害の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ３］
アルツハイマー型認知症の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ４］
角膜ジストロフィーの治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ５］
癌の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
［Ｄ６］
男性型脱毛症の治療薬の製造における［１］～［６］のいずれかに記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩の使用。
本発明によれば、ＣＫ１δ阻害活性及び／又はＡＬＫ５阻害活性を有する化合物、並びに前記化合物を含むＣＫ１δ及び／又はＡＬＫ５の阻害剤、概日リズム睡眠障害治療薬、アルツハイマー型認知症治療薬、角膜ジストロフィー治療薬、癌治療薬及び男性型脱毛症治療薬を提供することができる。
以下、本発明の実施形態について具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で様々な変形が可能である。
＜化合物＞
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
［式中、
Ｒ１～Ｒ１０は、ぞれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩（ただし、２－［４－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－２－（１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－６－メチルピリジンは除く）に関する。なお、式（１）のイミダゾール部分においてプロトンと二重結合が移動した互変異性体も、式（１）に包含されるものとする。
本発明の一実施形態は、下記式（１）：
Ｒ１～Ｒ１０は、ぞれぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子からなる群から選択される１個のヘテロ原子を含む５員環を形成している］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩（ただし、２－［４－（２，３－ジヒドロ－５－ベンゾフラニル）－２－（１，１－ジメチルエチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル］－６－メチルピリジンは除く）に関する。なお、式（１）のイミダゾール部分においてプロトンと二重結合が移動した互変異性体も、式（１）に包含されるものとする。
式（１）において、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、１個の酸素原子を含む５員環（テトラヒドロフラン環）を形成していることが好ましい。
式（１）において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成していることがより好ましい。
式（１）において、Ｒ４及びＲ５は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、テトラヒドロフラン環を形成していてもよい。
式（１）において、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、無置換のテトラヒドロフラン環を形成していることが更に好ましい。
式（１）において、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５が形成しているテトラヒドロフラン環は、下記の構造を有することが好ましい。
［アスタリスク（＊）が付された炭素原子は、Ｒ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５が結合するベンゼン環の炭素原子を表わす。］
式（１）において、Ｒ１～Ｒ５は、５員環を形成しているＲ２及びＲ３、又はＲ４及びＲ５を除いて、水素であることが好ましい。
式（１）において、Ｒ６は、水素、アルキル又はシクロアルキルであることが好ましく、水素又はアルキルであることがより好ましく、水素であることが更に好ましい。
式（１）において、Ｒ７は、水素又はアルキルであることが好ましく、水素であることがより好ましい。
式（１）において、Ｒ８は、水素又はハロゲンであることが好ましく、水素であることがより好ましい。
式（１）において、Ｒ９及びＲ１０は、水素であることが好ましい。
本明細書において、アルキルは、炭素数１～６のアルキルであることが好ましく、炭素数１～３のアルキルであることがより好ましく、メチルであることが更に好ましい。アルキルには、直鎖状のアルキル及び分岐状のアルキルのいずれもが含まれるものとする。
本明細書において、シクロアルキルは、炭素数３～６のシクロアルキルであることが好ましく、炭素数３～５のシクロアルキルであることがより好ましい。
本明細書において、ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であることが好ましく、フッ素であることがより好ましい。
式（１）で表される化合物は、特に限定するものではないが、下記の化合物であることが好ましい。
式（１）で表される化合物の医薬上許容可能な塩は、医薬として使用可能なものであれば特に限定されないが、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩等の無機酸塩、及びフマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、パルミチン酸塩等の有機酸塩を挙げることができる。
式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩は、水和物等の溶媒和物を形成していてもよい。本明細書において、溶媒和物は、式（１）で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩に包含されるものとする。
＜キナーゼ阻害剤＞
本発明の一実施形態は、上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＣＫ１δ及び／又はＡＬＫ５の阻害剤に関する。
本発明の一実施形態は、上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、ＣＫ１δ及び／又はＡＬＫ５の阻害剤に関する。
（カゼインキナーゼ１δ阻害剤）
本発明の一実施形態はＣＫ１δ阻害剤に関する。既存のＣＫ１δ阻害剤であるＰＦ－６７０４６２は、ＣＫ１δを阻害する濃度と、ｐ３８αを阻害する濃度とが近接していることから、副作用が懸念されるところ、本実施形態のＣＫ１δ阻害剤は、ＣＫ１δ阻害濃度と、ｐ３８α阻害濃度とが十分に離れており、ＣＫ１δを選択的に阻害することができる。
本発明の一実施形態はＣＫ１δ阻害剤に関する。既存のＣＫ１δ阻害剤であるＰＦ－６７０４６２は、ＣＫ１δを阻害する濃度と、ｐ３８αを阻害する濃度とが近接していることから、副作用が懸念されるところ、本実施形態のＣＫ１δ阻害剤は、ＣＫ１δ阻害濃度と、ｐ３８α阻害濃度とが十分に離れており、ＣＫ１δを選択的に阻害することができる。
具体的には、ｐ３８α阻害濃度（ＩＣ５０）／ＣＫ１δ阻害濃度（ＩＣ５０）が、１０以上であることが好ましく、２０以上であることがより好ましく、４０以上であることが更に好ましく、８０以上であることがより更に好ましく、１５０以上であることが特に好ましい。ｐ３８α阻害濃度（ＩＣ５０）／ＣＫ１δ阻害濃度（ＩＣ５０）の上限は特に限定されないが、例えば、１０，０００、１，０００、５００等としてもよい。ｐ３８α阻害濃度、及びＣＫ１δ阻害濃度は、下記試験例１に記載の方法により測定することができる。
本実施形態のＣＫ１δ阻害剤のＣＫ１δ阻害濃度（ＩＣ５０）は、２００ｎＭ以下であることが好ましく、１６０ｎＭ以下であることがより好ましく、１２０ｎＭ以下であることが更に好ましく、８０ｎＭ以下であることがより更に好ましく、６０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＣＫ１δ阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ等としてもよい。
本実施形態のＣＫ１δ阻害剤を使用することにより、ＣＫ１δが関与する疾患を治療することができる。
（アクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤）
本発明の一実施形態はＡＬＫ５阻害剤に関する。本実施形態のＡＬＫ５阻害剤のＡＬＫ５阻害濃度（ＩＣ５０）は、４００ｎＭ以下であることが好ましく、３００ｎＭ以下であることがより好ましく、２００ｎＭ以下であることが更に好ましく、１００ｎＭ以下であることがより更に好ましく、５０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＡＬＫ５阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ等としてもよい。ＡＬＫ５阻害濃度は、下記試験例３に記載の方法により測定することができる。
本発明の一実施形態はＡＬＫ５阻害剤に関する。本実施形態のＡＬＫ５阻害剤のＡＬＫ５阻害濃度（ＩＣ５０）は、４００ｎＭ以下であることが好ましく、３００ｎＭ以下であることがより好ましく、２００ｎＭ以下であることが更に好ましく、１００ｎＭ以下であることがより更に好ましく、５０ｎＭ以下であることが特に好ましい。ＡＬＫ５阻害濃度（ＩＣ５０）の下限は特に限定されないが、例えば、０．１ｎＭ、１ｎＭ、１０ｎＭ等としてもよい。ＡＬＫ５阻害濃度は、下記試験例３に記載の方法により測定することができる。
本実施形態のＡＬＫ５阻害剤を使用することにより、ＡＬＫ５が関与する疾患を治療することができる。
＜治療薬＞
本発明の一実施形態は、上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、概日リズム睡眠障害、アルツハイマー型認知症、角膜ジストロフィー、癌及び／又は男性型脱毛症の治療薬に関する。
本発明の一実施形態は、上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、概日リズム睡眠障害、アルツハイマー型認知症、角膜ジストロフィー、癌及び／又は男性型脱毛症の治療薬に関する。
概日リズム睡眠障害としては、例えば、人為的又は社会的な理由によって体内時計を短期間にずらすことによって生じる睡眠障害、及び体内時計を外界の周期に合わせる機能の不調によって生じる内因性の睡眠障害を挙げることができる。より具体的には、例えば、時差症候群、交代勤務睡眠障害、睡眠相前進症候群、睡眠相後退症候群、非２４時間睡眠覚醒症候群、不規則睡眠覚醒リズム障害、アルツハイマー型認知症に伴う概日リズム障害（例えば、アルツハイマー型認知症に伴う夕暮れ症候群）、及びパーキンソン病に伴う概日リズム障害を挙げることができる。特に限定するものではないが、不規則睡眠覚醒リズム障害、又はアルツハイマー型認知症に伴う夕暮れ症候群の治療に使用することが好ましい。
アルツハイマー型認知症としては、例えば、脳内アミロイドβ蓄積を伴うアルツハイマー型認知症、及びタウ蓄積を伴うアルツハイマー型認知症を挙げることができる。
角膜ジストロフィーとしては、例えば、上皮性、実質性及び内皮性の角膜ジストロフィーを挙げることができる。特に限定するものではないが、内皮性のフックス角膜内皮ジストロフィーの治療に使用することが好ましい。
癌としては、例えば、脳腫瘍（例えば、グリオーマ及び多形性膠芽細胞腫）、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、膀胱癌、骨髄異形成症候群、大腸癌、及び膵臓癌を挙げることができる。特に限定するものではないが、脳腫瘍又は肝臓癌の治療に使用することが好ましい。
癌を治療する場合には、更なる癌治療薬（以下「第２癌治療薬」という。）及び／又は放射線療法を併用してもよい。第２癌治療薬としては、既存の癌治療薬を使用することができる。特に限定するものではないが、第２癌治療薬として、免疫チェックポイント阻害剤、癌ワクチン療法、癌抗体医薬、遺伝子治療薬、その他抗腫瘍薬（例えば、テモゾロミド、ゲムシタビン、ポマリドマイド、及びパクリタキセル）を挙げることができる。第２癌治療薬は、１種でもよいし、２種以上でもよい。本実施形態の癌治療薬と第２癌治療薬とは、配合剤として提供されてもよいし、別々に提供されてもよい。
本実施形態の治療薬は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与用の剤形としては、例えば、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、シロップ剤、乳剤、及び懸濁剤が挙げられる。非経口投与用の剤形としては、例えば、注射剤、注入剤、点滴剤、点眼剤及び坐剤が挙げられる。
本実施形態の治療薬は、必要に応じて、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、甘味剤、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、着色剤、保存剤、芳香剤、矯味剤、安定剤、粘稠剤等を含んでいてもよい。
本実施形態の治療薬の投与量は、患者の状態や体重、化合物の種類、疾患の種類、投与経路等によって異なるが、適切な量を医師が決定することができる。一例として、概日リズム睡眠障害を治療する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、経口投与の場合には０．１～３０００ｍｇ、非経口投与の場合には０．０１～１０００ｍｇ投与してもよい。アルツハイマー型認知症を治療する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、経口投与の場合には０．１～３０００ｍｇ、非経口投与の場合には０．０１～１０００ｍｇ投与してもよい。角膜内皮ジストロフィーを治療する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、経口投与の場合には０．１～３０００ｍｇ、非経口投与の場合には０．００１～１０００ｍｇ投与してもよい。癌を治療する場合、成人（体重約６０ｋｇ）に対して、経口投与の場合には０．１～３０００ｍｇ、非経口投与の場合には０．０１～１０００ｍｇ投与してもよい。
＜化合物の製造方法＞
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
［Ｒ１～Ｒ１０は上記のとおりである。］
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩は、公知の方法を適宜利用して合成することができる。合成方法の一例として、下記のスキームＡを挙げることができる。
（工程Ａ１）
工程Ａ１では、化合物（Ａ１）を、縮合剤の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて化合物（Ａ２）を得る。化合物（Ａ１）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ａ１では、化合物（Ａ１）を、縮合剤の存在下でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミンと反応させて化合物（Ａ２）を得る。化合物（Ａ１）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ａ１で使用する縮合剤は、特に限定されないが、例えば、１，１'－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）、水溶性カルボジイミド（ＷＳＣ）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１，３－ジシクロヘキサンカルボジイミド（ＤＣＣ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（ＥＤＣ）、ヨウ化２－クロロ－１－メチルピリジニウム、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＢＴＵ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）等が挙げられる。
（工程Ａ２）
工程Ａ２では、化合物（Ａ３）を有機リチウム化合物と反応させ、更に、化合物（Ａ２）と反応させて化合物（Ａ４）を得る。化合物（Ａ３）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ａ２では、化合物（Ａ３）を有機リチウム化合物と反応させ、更に、化合物（Ａ２）と反応させて化合物（Ａ４）を得る。化合物（Ａ３）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ａ２で使用する有機リチウム化合物は、特に限定されないが、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、メチルリチウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、フェニルリチウム等が挙げられる。
（工程Ａ３）
工程Ａ３では、化合物（Ａ４）を、酢酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて化合物（Ａ５）を得る。
工程Ａ３では、化合物（Ａ４）を、酢酸の存在下で亜硝酸ナトリウムと反応させて化合物（Ａ５）を得る。
（工程Ａ４）
工程Ａ４では、化合物（Ａ５）を、酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で化合物（Ａ６）と反応させて化合物（Ａ７）を得る。
工程Ａ４では、化合物（Ａ５）を、酢酸アンモニウム及び酢酸の存在下で化合物（Ａ６）と反応させて化合物（Ａ７）を得る。
（工程Ａ５）
工程Ａ５では、化合物（Ａ７）をトリエチルホスファイトと反応させて化合物（Ａ８）を得る。
工程Ａ５では、化合物（Ａ７）をトリエチルホスファイトと反応させて化合物（Ａ８）を得る。
上記の化合物又はその医薬上許容可能な塩の別の合成方法として、下記のスキームＢを挙げることもできる。
［Ｒ１～Ｒ１０は上記のとおりである。］
（工程Ｂ１）
工程Ｂ１では、化合物（Ｂ１）を４－メチルベンゼンスルフィン酸及びホルムアミドと反応させて化合物（Ｂ２）を得る。化合物（Ｂ１）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ｂ１では、化合物（Ｂ１）を４－メチルベンゼンスルフィン酸及びホルムアミドと反応させて化合物（Ｂ２）を得る。化合物（Ｂ１）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
（工程Ｂ２）
工程Ｂ２では、化合物（Ｂ２）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（Ｂ３）を得る。
工程Ｂ２では、化合物（Ｂ２）をオキシ塩化リンと反応させて化合物（Ｂ３）を得る。
（工程Ｂ３）
工程Ｂ３では、化合物（Ｂ４）をアンモニアと反応させ、更に、化合物（Ｂ３）と反応させて化合物（Ｂ５）を得る。化合物（Ｂ４）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
工程Ｂ３では、化合物（Ｂ４）をアンモニアと反応させ、更に、化合物（Ｂ３）と反応させて化合物（Ｂ５）を得る。化合物（Ｂ４）は、市販品でもよいし、公知の方法に従って製造してもよい。
合成方法は、上記スキームＡ及びＢに限定されるものではなく、例えば下記製造例を参考にして別の合成ルートで合成してもよい。
以下、実施例を用いて本発明をより詳細に説明するが、本発明の技術的範囲はこれに限定されるものではない。
［製造例１－１］
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド
１，１'－カルボニルジイミダゾール（１６ｇ、９８ｍｍｏｌ）とＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（１６０ｍｌ）の混合物に０℃で１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸（１２ｇ、７６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃とし、同温でＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（９．６ｇ、９８ｍｍｏｌ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチル－テトラヒドロフラン（２：１）で３回抽出した（４００ｍｌｘ３回）。有機層を水（５０ｍｌｘ２回）及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝１：１）で精製し、標記化合物（１１ｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.37 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.14 (s, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 1H)
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 3.37 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.14 (s, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.56 (d, J=1.10 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=7.68, 1.46 Hz, 1H)
［製造例１－２］
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン
ジイソプロピルアミン（１．９ｍｌ、１４ｍｍｏｌ）とテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（５０ｍｌ）の混合物に－７８℃でｎ－ブチルリチウム（５．０ｍｌ、１３ｍｍｏｌ）を滴下した。同温で３０分撹拌後、同温で２－ピコリン（１．５ｍｌ、１５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応混合物を０℃で３０分撹拌後、反応混合物を－７８℃冷却し、製造例１－１で得たＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド（２．５ｇ、１２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（１０ｍｌ）の混合物を同温で滴下した。反応混合物を徐々に室温まで昇温させ、室温で終夜撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝０：１から２：３のグラジエント）で精製後、同条件で再度精製し、粗体の１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン（６００ｍｇ）を得た。
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン
粗体の１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン（１．５ｇ）、ＴＨＦ（１０ｍｌ）及び酢酸（１５ｍｌ）の混合物に、亜硝酸ナトリウム（０．５２ｇ、７．６ｍｍｏｌ）と水（４ｍｌ）の混合物を０℃で滴下し、次いで、室温で３時間撹拌した。溶媒を減圧下留去後、酢酸エチルと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン：酢酸エチル：メタノール＝１：１：０から０：１：０のグラジエント、次いで０：１：０から０：９：１のグラジエント）で精製し、標記化合物（１．３ｇ）をＥ体とＺ体の混合物として得た。下記に示すＮＭＲデータは、Ｅ体とＺ体の混合物のものである。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.14 (s, 4H), 5.16 (s, 4H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.36 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.33-7.91 (m, 5H), 7.33-7.91 (m, 4H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H), 8.58-8.64 (m, 1H)
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.14 (s, 4H), 5.16 (s, 4H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.36 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.68 Hz, 1H), 7.52-7.55 (m, 1H), 7.33-7.91 (m, 5H), 7.33-7.91 (m, 4H), 7.94-8.02 (m, 1H), 8.48-8.56 (m, 1H), 8.58-8.64 (m, 1H)
［実施例１］
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
製造例１－２で得た１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（５２０ｍｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及び酢酸（６ｍｌ）の混合物に室温でパラホルムアルデヒド（５０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を加え、同温で１時間撹拌後、１００℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣（３１０ｍｇ）とＮ－メチルピロリジノン（ＮＭＰ）（７ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルホスファイト（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸エチルを加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル－テトラヒドロフラン（２：１）で抽出した。２つの有機層を合わせて、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.15 (s, 2H), 5.18 (d, J=1.46 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J=6.59, 4.76, 2.20 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.76 Hz, 1H), 10.39 (br. s., 1H)
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.15 (s, 2H), 5.18 (d, J=1.46 Hz, 2H), 7.12 (ddd, J=6.59, 4.76, 2.20 Hz, 1H), 7.29 (d, J=8.05 Hz, 1H), 7.48-7.57 (m, 4H), 7.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=4.76 Hz, 1H), 10.39 (br. s., 1H)
［実施例２］
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
製造例１－２で得た１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタノン（６１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１１０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、及び酢酸（１．５ｍｌ）の混合物に室温でアセトアルデヒド（１３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を加え、同温で１５分間撹拌後、１１５℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下留去した。残渣（６７ｍｇ）とＮＭＰ（１．５ｍＬ）の混合物に、室温でトリエチルホスファイト（０．３８ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を加え、１２０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温とし、水と酢酸エチルを加え、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層を分離し、水層を酢酸エチル－テトラヒドロフラン（２：１）で抽出した。２つの有機層を合わせて、有機層を水と飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過し、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝４０：１）で精製し、標記化合物（４４ｍｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.50 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.15 (d, J=1.36 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.43-7.54 (m, 4H), 8.50 (dt, J=4.98, 1.36 Hz, 1H), 9.97 (br d, J=3.17 Hz, 1H)
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.50 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 5.15 (d, J=1.36 Hz, 2H), 7.04-7.09 (m, 1H), 7.22-7.28 (m, 1 H), 7.43-7.54 (m, 4H), 8.50 (dt, J=4.98, 1.36 Hz, 1H), 9.97 (br d, J=3.17 Hz, 1H)
［製造例３－１］
Ｎ－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）（トシル）メチル）ホルムアミド
１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルバルデヒド（３．３ｇ、２２ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルフィン酸（５．３ｇ、３４ｍｍｏｌ）、ホルムアミド（２．２ｍｌ、５６ｍｍｏｌ）、アセトニトリル（３０ｍｌ）、及びトルエン（３０ｍｌ）の混合物に０℃でクロロトリメチルシラン（３．１ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）を加え、室温で３０分間撹拌した。その後５０℃で８時間２０分撹拌し、反応混合物を室温に冷却した。ろ過により不溶物を取り除き、ろ液を減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘプタン＝４：１）で精製し、標記化合物（２．９ｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.38-2.43 (m, 3H), 5.01 (t, J=5.47 Hz, 4H), 6.36-6.43 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 9.72-9.80 (m, 1H)
Ｎ－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）（トシル）メチル）ホルムアミド
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.38-2.43 (m, 3H), 5.01 (t, J=5.47 Hz, 4H), 6.36-6.43 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 1H), 7.40-7.51 (m, 4H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.90-7.95 (m, 1H), 9.72-9.80 (m, 1H)
［実施例３］
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン
製造例３－１で得たＮ－（（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）（トシル）メチル）ホルムアミド（２１０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）とＴＨＦ（２ｍｌ）の混合物に、室温でオキシ塩化リン（０．１２ｍｌ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、同温でトリエチルアミン（０．５２ｍｌ、３．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２時間撹拌した。反応混合物に０℃で水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去した。残渣をＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィーでろ過した（酢酸エチル）。減圧下溶媒留去して、粗体の５－（イソシアノ（トシル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（１９０ｍｇ）を得た。１９０ｍｇのうち４９ｍｇを次の反応に用いた。
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－５－フルオロピリジン
５－フルオロ－２－ホルミルピリジン（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水溶液（０．５０ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下留去した。残渣に、粗体の５－（イソシアノ（トシル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（４９ｍｇ）とＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を室温で加え、次いで炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去した。残渣をＬＣ－ＭＳ（０．１％トリフルオロ酢酸を含むアセトニトリル－水の溶媒系）で精製し、次いでＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（１．２ｍｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.13 (s, 2H), 5.16 (d, J=1.36 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.39 (br d, J=2.27 Hz, 1H), 9.98-10.35 (m, 1H)
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 5.13 (s, 2H), 5.16 (d, J=1.36 Hz, 2H), 7.26 (br s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.49 (br s, 1H), 7.51 (br s, 2H), 7.73 (s, 1H), 8.39 (br d, J=2.27 Hz, 1H), 9.98-10.35 (m, 1H)
［実施例４］
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－６－メチルピリジン
６－メチル－２－ピリジンカルボキシアルデヒド（１９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）と２８％アンモニア水溶液（０．５０ｍｌ）の混合物を５０℃で１時間撹拌し、その後溶媒を減圧下留去した。残渣に、実施例３で得た粗体の５－（イソシアノ（トシル）メチル）－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン（４９ｍｇ）とＤＭＦ（１ｍｌ）の混合物を室温で加え、次いで炭酸カリウム（５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、減圧下溶媒留去した。残渣をＬＣ－ＭＳ（０．１％トリフルオロ酢酸含有のアセトニトリル－水の溶媒系）で精製し、次いでＮＨ－シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：メタノール＝２０：１）で精製し、標記化合物（２．０ｍｇ）を得た。
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.15 (d, J=1.36 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 10.22-10.57 (m, 1H)
２－（４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）－６－メチルピリジン
1H－NMR Spectrum (CDCl3)δ(ppm): 2.54 (s, 3H), 5.13 (s, 2H), 5.15 (d, J=1.36 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.25 Hz, 1H), 7.26-7.33 (m, 2H), 7.37-7.43 (m, 1H), 7.51-7.55 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 10.22-10.57 (m, 1H)
［製造例５－１］
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド
１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボン酸（１．２０ｇ、７．３１ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．４２ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）、及びジクロロメタン（２０ｍＬ）の混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４．０５ｍＬ、２１．９ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、同温で１０分間攪拌した。反応混合物にプロピルホスホン酸無水物（５０％酢酸エチル溶液、９．２０ｍＬ、３０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に氷冷水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．９０ｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 5.02 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 1H), 5.02 (s, 4H), 3.53 (s, 3H), 3.25 (s, 3H).
［製造例５－２］
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
アルゴン雰囲気下、２－メチルピリジン（０．７５７ｍＬ、７．７２ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（８．０ｍＬ）の混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（２Ｍテトラヒドロフラン溶液、２．５１ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を－７８℃でゆっくり加え、同温で３０分間攪拌した。反応混合物にＮ－メトキシ－Ｎ－メチル－１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－カルボキサミド（８００ｍｇ、３．８６ｍｍｏｌ）、及びテトラヒドロフラン（４ｍＬ）の混合物をゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．６０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 240.10 [M+1]+
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
ESI-MS: m/z 240.10 [M+1]+
［製造例５－３］
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（６００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）、及び酢酸（１０ｍＬ）の混合物に、少量の水を加えた亜硝酸ナトリウム（２６０ｍｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくり加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル）により精製し、標記化合物（０．５０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 266.91 [M-1]-
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン
ESI-MS: m/z 266.91 [M-1]-
［製造例５－４］
２－シクロプロピル－４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－オール
１－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－２－（ヒドロキシイミノ）－２－（ピリジン－２－イル）エタン－１－オン（８００ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、及びアセトニトリル（１２ｍＬ）の混合物に、酢酸アンモニウム（４６０ｍｇ、５．９６ｍｍｏｌ）、及びシクロプロパンカルバルデヒド（２０９ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１０分間攪拌した。反応混合物にトリフルオロ酢酸（３４．０ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を加え、５０℃で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール）により精製し、標記化合物（０．２０ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 319.13 [M+1]+
２－シクロプロピル－４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－オール
ESI-MS: m/z 319.13 [M+1]+
［実施例５］
２－（２－シクロプロピル－４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
２－シクロプロピル－４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－５－（ピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－オール（２００ｍｇ、０．６２６ｍｍｏｌ）、及びメタノール（２ｍＬ）の混合物に塩化チタン（ＩＩＩ）溶液（１２％塩酸溶液、２．０ｍＬ）を０℃でゆっくり加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物を減圧下溶媒留去し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウムを加え、セライトを用いて２０％メタノール／ジクロロメタンで洗浄しながら濾過した。濾液から分離させた有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下溶媒留去した。残渣を高速液体クロマトグラフィー（Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ（１９ｘ２５０ｍｍ）１０μｍ、５ｍＭ酢酸アンモニウム／水）により精製し、標記化合物（０．０３５ｇ）を得た。
ESI-MS: m/z 304.29 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39, 12.13 (s, 1H), 8.57, 8.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.76-7.15 (m, 6H), 5.01, 4,99 (s, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H)．
２－（２－シクロプロピル－４－（１，３－ジヒドロイソベンゾフラン－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン
ESI-MS: m/z 304.29 [M+1]+
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.39, 12.13 (s, 1H), 8.57, 8.33 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 7.76-7.15 (m, 6H), 5.01, 4,99 (s, 4H), 2.08-1.97 (m, 1H)．
［試験例１］
ＣＫ１δ阻害作用及びｐ３８α阻害作用の評価
１．被験物質溶液の調製
被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、さらにＤＭＳＯにて希釈して試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファーにて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質についても、同様に陽性対照物質溶液を調製した。
ＣＫ１δ阻害作用及びｐ３８α阻害作用の評価
１．被験物質溶液の調製
被験物質はジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解し、さらにＤＭＳＯにて希釈して試験濃度の１００倍濃度の溶液を調製した。その溶液をさらにアッセイバッファーにて２５倍希釈して被験物質溶液とした。陽性対照物質についても、同様に陽性対照物質溶液を調製した。
２．キナーゼタンパク質の調製
ＣＫ１δ：ヒトＣＫ１δの酵素活性ドメイン（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿００１８８４．２の１－２９４アミノ酸配列部位）のＮ末にＧＳＴ（６１ＫＤａ）を融合し、大腸菌にて発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製したものを用いた。
ｐ３８α：ヒトｐ３８αはａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿６２０５８１．１の９－３５２アミノ酸配列部位のＮ末にＧＳＴ（６６ＫＤａ）を融合し、大腸菌にて発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製し、Ｈｉｓ－ｔａｇ化ＭＡＰ２Ｋ６で活性化させ、再度グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製したものを用いた。
ＣＫ１δ：ヒトＣＫ１δの酵素活性ドメイン（ａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿００１８８４．２の１－２９４アミノ酸配列部位）のＮ末にＧＳＴ（６１ＫＤａ）を融合し、大腸菌にて発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製したものを用いた。
ｐ３８α：ヒトｐ３８αはａｃｃｅｓｓｉｏｎ ｎｕｍｂｅｒ ＮＰ＿６２０５８１．１の９－３５２アミノ酸配列部位のＮ末にＧＳＴ（６６ＫＤａ）を融合し、大腸菌にて発現させ、グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製し、Ｈｉｓ－ｔａｇ化ＭＡＰ２Ｋ６で活性化させ、再度グルタチオンセファロースクロマトグラフィーシステムにて精製したものを用いた。
３．試薬及び試験方法
アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）にて調製した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液及び１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。７０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ （ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ ＭＳＡ；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをＬａｂＣｈｉｐ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
アッセイバッファー（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ－１００、２ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）にて調製した５μＬの４倍濃度被験物質溶液、５μＬの４倍濃度基質／ＡＴＰ／金属溶液及び１０μＬの２倍濃度キナーゼ溶液をポリプロピレン製３８４ウェルプレートのウェル内で混合し、室温にて１時間反応させた。７０μＬのＴｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ Ｂｕｆｆｅｒ （ＱｕｉｃｋＳｃｏｕｔ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ａｓｓｉｓｔ ＭＳＡ；Ｃａｒｎａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を添加して反応を停止させた。反応溶液中の基質ペプチドとリン酸化ペプチドをＬａｂＣｈｉｐ ｓｙｓｔｅｍ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）にて分離、定量した。キナーゼ反応は基質ペプチドピーク高さ（Ｓ）とリン酸化ペプチドピーク高さ（Ｐ）から計算される生成物比（Ｐ／（Ｐ＋Ｓ））にて評価した。
４．反応条件
５．データ解析
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。ＩＣ５０値は被験物質濃度と阻害率によるプロットを非線形最小二乗法により４パラメータのロジスティック曲線に近似させて求めた。結果を表２に示す。実施例の化合物は良好なＣＫ１δ阻害活性を示し、また、ＣＫ１δ阻害濃度とｐ３８α阻害濃度に大きな解離が見られた。
全ての反応コンポーネントを含むコントロールウェルの平均シグナルを０％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ、バックグランドウェル（酵素非添加）の平均シグナルを１００％Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎとし、各被験物質試験ウェルの平均シグナルから阻害率を計算した。ＩＣ５０値は被験物質濃度と阻害率によるプロットを非線形最小二乗法により４パラメータのロジスティック曲線に近似させて求めた。結果を表２に示す。実施例の化合物は良好なＣＫ１δ阻害活性を示し、また、ＣＫ１δ阻害濃度とｐ３８α阻害濃度に大きな解離が見られた。
［試験例２］
ＡＬＫ５阻害作用の評価
１．被験物質溶液の調製
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む１０％ＤＭＳＯのストック溶液（化合物濃度１０ｍＭ）を調製し、被験物質溶液とした。
ＡＬＫ５阻害作用の評価
１．被験物質溶液の調製
０．１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡ（ウシ血清アルブミン）を含む１０％ＤＭＳＯのストック溶液（化合物濃度１０ｍＭ）を調製し、被験物質溶液とした。
２．キナーゼ
ＡＬＫ５：Ｈｕｍａｎ ＡＬＫ５， ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ＝ＢＣ０７１１８１．
ＡＬＫ５：Ｈｕｍａｎ ＡＬＫ５， ＧｅｎＢａｎｋ ＩＤ＝ＢＣ０７１１８１．
３．試薬、試験方法及び反応条件
キナーゼアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ社のＡＤＰ－ＧｌｏＴＭアッセイキットを用い、下記のアッセイ反応レシピに従い実施した。
コンポネント１：１μＬのｄｉｌｕｔｅｄ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ
コンポネント２：１μＬのｓｕｂｓｔｒａｔｅ
コンポネント３：１μＬのｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
コンポネント４：１μＬのｃｏｍｐｏｕｎｄ （１０ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ） ｏｒ １０％ ＤＭＳＯ
コンポネント５：１μＬのＡＴＰ ｓｔｏｃｋ （２５ μＭ ｆｉｎａｌ ｗｅｌｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
キナーゼアッセイは、Ｐｒｏｍｅｇａ社のＡＤＰ－ＧｌｏＴＭアッセイキットを用い、下記のアッセイ反応レシピに従い実施した。
コンポネント１：１μＬのｄｉｌｕｔｅｄ ａｃｔｉｖｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ
コンポネント２：１μＬのｓｕｂｓｔｒａｔｅ
コンポネント３：１μＬのｋｉｎａｓｅ ａｓｓａｙ ｂｕｆｆｅｒ
コンポネント４：１μＬのｃｏｍｐｏｕｎｄ （１０ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓ） ｏｒ １０％ ＤＭＳＯ
コンポネント５：１μＬのＡＴＰ ｓｔｏｃｋ （２５ μＭ ｆｉｎａｌ ｗｅｌｌ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）
反応混合物を３８４ウェルプレート中、４０分間室温でインキュベーションすることから開始した。インキュベーション後、５μＬのＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ試薬を加えた。そのプレートを振とうさせ、その後４０分間室温でインキュベーションした。次いで、１０μＬのＫｉｎａｓｅ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ Ｒｅａｇｅｎｔを加え、そのプレートを振とうさせ、その後３０分間室温でインキュベーションした。そのプレートをＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ上でＡＤＰ－ＧｌｏＴＭ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｐｒｏｔｏｃｏｌを用いて計測した。ブランクコントロールは、適切なｓｕｂｓｔｒａｔｅ（同じ量のａｓｓａｙ ｄｉｌｕｔｉｏｎ ｂｕｆｆｅｒに置きかえる）の添加以外は全てのアッセイコンポネントを用いて実施した。補正した活性値は、ブランクコントロールの値を引いて算出した。
４．データ解析
０．３ｎＭから１０，０００ｎＭの間の１０の化合物濃度でＲｅｌａｔｉｖｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｕｎｉｔｓ （ＲＬＵ）を測定した。阻害率は以下のように計算した。
｛（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＲＬＵ－Ｔｅｓｔ ＲＬＵ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＲＬＵ－Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ＲＬＵ）｝×１００
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いて、非線形回帰分析を実施し、ＩＣ５０値を決定した。結果を表３に示す。実施例１の化合物は良好なＡＬＫ５阻害活性を示すことが明らかとなった。
０．３ｎＭから１０，０００ｎＭの間の１０の化合物濃度でＲｅｌａｔｉｖｅ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ Ｕｎｉｔｓ （ＲＬＵ）を測定した。阻害率は以下のように計算した。
｛（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＲＬＵ－Ｔｅｓｔ ＲＬＵ）／（Ｃｏｎｔｒｏｌ ＲＬＵ－Ｂａｃｋｇｒｏｕｎｄ ＲＬＵ）｝×１００
ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いて、非線形回帰分析を実施し、ＩＣ５０値を決定した。結果を表３に示す。実施例１の化合物は良好なＡＬＫ５阻害活性を示すことが明らかとなった。
［試験例３］
ＡＬＫ５阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ＴＧＦＢ（カタログ番号Ｔ０７－１１Ｇ）、基質ペプチドＴＧＦＢＲ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カタログ番号Ｔ３６－５８）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度５ｎｇ／μＬ、基質濃度２００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間２時間を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
ＡＬＫ５阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ＴＧＦＢ（カタログ番号Ｔ０７－１１Ｇ）、基質ペプチドＴＧＦＢＲ１ Ｐｅｐｔｉｄｅ（カタログ番号Ｔ３６－５８）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度５ｎｇ／μＬ、基質濃度２００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間２時間を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
［試験例４］
ＣＫ１δ阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ＣＫ１ ｄｅｌｔａ（カタログ番号Ｃ６５－１０Ｇ）、基質ペプチドＣａｓｅｉｎ Ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ（カタログ番号Ｃ０３－５４ＢＮ）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度２ｎｇ／μＬ、基質濃度２００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間４０分を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
ＣＫ１δ阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ＣＫ１ ｄｅｌｔａ（カタログ番号Ｃ６５－１０Ｇ）、基質ペプチドＣａｓｅｉｎ Ｄｅｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ（カタログ番号Ｃ０３－５４ＢＮ）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度２ｎｇ／μＬ、基質濃度２００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間４０分を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
［試験例５］
ｐ３８α阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ｐ３８ ａｌｐｈａ（カタログ番号Ｍ３９－１０ＢＧ）、基質ペプチドｐ３８ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（カタログ番号Ｐ０３－５８）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度２ｎｇ／μＬ、基質濃度１００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間４０分を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
ｐ３８α阻害作用の評価
ＳｉｇｎａｌＣｈｅｍ社のヒトリコンビナントＧＳＴタグ化ｐ３８ ａｌｐｈａ（カタログ番号Ｍ３９－１０ＢＧ）、基質ペプチドｐ３８ Ｓｕｂｓｔｒａｔｅ（カタログ番号Ｐ０３－５８）、及びＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔ（プロメガ社）を用い、ＡＤＰ－Ｇｌｏ ａｓｓａｙ ｋｉｔの添付文書に従って３８４穴プレート上で５μＬ反応系にて測定した（ＧｌｏＭａｘ ｐｌａｔｅ ｒｅａｄｅｒ）。反応条件は酵素濃度２ｎｇ／μＬ、基質濃度１００ｎｇ／μＬ、ＡＴＰ濃度２５μＭ、反応時間４０分を用いた。被験物質（３０００ｎＭから３倍希釈で８－１０濃度）添加による阻害率を元にＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ ｖｅｒｓｉｏｎ ５．０１を用いてＩＣ５０値を算出した。
Claims (16)
- 下記式（１）：
Ｒ1～Ｒ10は、それぞれ独立して、水素、アルキル、シクロアルキル又はハロゲンであり、
ただし、Ｒ2及びＲ3、又はＲ4及びＲ5は、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい下記の構造：
を有するテトラヒドロフラン環を形成している］
で表される化合物又はその医薬上許容可能な塩。 - Ｒ1～Ｒ10が、それぞれ独立して、水素、アルキル、又はハロゲンである、請求項１に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
- Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、アルキルで置換されていてもよい、前記テトラヒドロフラン環を形成している、請求項１又は２に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
- Ｒ2及びＲ3が、それらが結合する２つの炭素原子と共に、無置換の前記テトラヒドロフラン環を形成している、請求項３に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩。
- 下記化合物：
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ阻害剤。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、概日リズム睡眠障害の治療薬。
- 前記概日リズム睡眠障害が、不規則睡眠覚醒リズム障害又はアルツハイマー型認知症に伴う夕暮れ症候群である、請求項７に記載の治療薬。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アルツハイマー型認知症の治療薬。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、アクチビン受容体様キナーゼ５阻害剤。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、癌の治療薬。
- 前記癌が、脳腫瘍、肝臓癌、膀胱癌、骨髄異形成症候群、大腸癌、又は膵臓癌である、請求項１１に記載の治療薬。
- 請求項１１又は１２に記載の治療薬と異なる癌治療薬及び／又は放射線療法と併用するための、請求項１１又は１２に記載の治療薬。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、角膜ジストロフィーの治療薬。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、男性型脱毛症の治療薬。
- 請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬上許容可能な塩を含む、カゼインキナーゼ１δ及びアクチビン受容体様キナーゼ５の阻害剤。
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