JP2016515119A5 - - Google Patents
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Description
ある特定の実施形態において、本発明の方法は、細胞を本明細書中で開示されている化合物のプロドラッグに接触させるステップを含むことができる。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、少なくとも1つの非プロチウム( 1 H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)。
(項目2)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、ここで、
R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)、ヒドロキシル、低級アルキル(好ましくはメチル)、および低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される)。
(項目4)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目2または3に記載の化合物。
(項目5)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Arが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
Arが置換または非置換の6員環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
L 1 が、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL 1 に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目7または8に記載の化合物。
(項目10)
L 1 が存在しない、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
L 1 が以下の構造
(式中、
Qは、CR 10 R 11 、NR 12 、O、S、S(O)、およびSO 2 から選択され、
R 10 およびR 11 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 12 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数であり、
ここで、L 1 のCH 2 サブユニットのいずれかが、場合により1つまたは2つの低級アルキル基、好ましくは1つまたは2つのメチル基により置換されている)
を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が、
および
から選択され、式中、
L 1 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Vは存在しないか、またはC(R 21 ) 2 、OもしくはNR 21 であり、
R 20 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される1〜4つの置換基を表し、
R 21 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 4 が
であり、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成する、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
式IIIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成し、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCHもしくはCCH 3 であるか、またはR 6 およびR 7 の両方はHではない)。
(項目15)
R 6 およびR 7 がどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 6 が、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目17)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目14から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、項目14から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
Arが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、項目14から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
Arが置換または非置換の6員環である、項目14から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Wが、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目21または22に記載の化合物。
(項目24)
A、GおよびJが、それぞれCHである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
(項目26)
SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目27)
骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、項目28に記載の組成物。
(項目31)
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、該細胞を項目1から24のいずれかに記載の化合物に接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞がインビトロである、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
対象においてApoB−100および/またはLDLおよび/または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させる方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目35)
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目36)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および/もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目42)
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目43)
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載されている化合物を投与するステップを含む、方法。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、少なくとも1つの非プロチウム( 1 H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)。
(項目2)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目1に記載の化合物。
(項目3)
式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L 1 は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、ここで、
R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)、ヒドロキシル、低級アルキル(好ましくはメチル)、および低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される)。
(項目4)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目2または3に記載の化合物。
(項目5)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目6)
Arが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目7)
Arが置換または非置換の6員環である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
L 1 が、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目7に記載の化合物。
(項目9)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL 1 に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目7または8に記載の化合物。
(項目10)
L 1 が存在しない、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目11)
L 1 が以下の構造
(式中、
Qは、CR 10 R 11 、NR 12 、O、S、S(O)、およびSO 2 から選択され、
R 10 およびR 11 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 12 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数であり、
ここで、L 1 のCH 2 サブユニットのいずれかが、場合により1つまたは2つの低級アルキル基、好ましくは1つまたは2つのメチル基により置換されている)
を有する、項目1から10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 4 が、
および
から選択され、式中、
L 1 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Vは存在しないか、またはC(R 21 ) 2 、OもしくはNR 21 であり、
R 20 は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される1〜4つの置換基を表し、
R 21 は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目13)
R 4 が
であり、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成する、項目1から11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
式IIIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
(式中、
XおよびYは、CR 15 およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR 3 およびNから選択され、好ましくはCR 3 であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R 5 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R 6 およびR 7 はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR 6 は、R 7 およびNR 5 に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH 2 またはCH 2 CH 2 )架橋を形成し、
Wは、N、CH、またはCCH 3 、好ましくはNまたはCHであり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR 16 およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR 16 により置換されており、
R 3 は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 3 は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 4 は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 15 は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R 16 は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCHもしくはCCH 3 であるか、またはR 6 およびR 7 の両方はHではない)。
(項目15)
R 6 およびR 7 がどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、項目14に記載の化合物。
(項目16)
R 6 が、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、項目14に記載の化合物。
(項目17)
EがNである場合、BがC−R 25 であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R 25 であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R 25 であり、R 25 は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、項目14から16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 25 が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、項目17に記載の化合物。
(項目19)
Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
から選択される、項目14から18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
Arが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、項目14から19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
Arが置換または非置換の6員環である、項目14から20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
Wが、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、項目21に記載の化合物。
(項目23)
Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、項目21または22に記載の化合物。
(項目24)
A、GおよびJが、それぞれCHである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目25)
前記項目のいずれかに記載の化合物、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
(項目26)
SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害する方法であって、細胞を前記項目のいずれかに記載の化合物または組成物に接触させるステップを含む、方法。
(項目27)
骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、項目26に記載の方法。
(項目28)
前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、項目28に記載の組成物。
(項目31)
細胞の拡大増殖または分化を誘発する方法であって、該細胞を項目1から24のいずれかに記載の化合物に接触させるステップを含む、方法。
(項目32)
前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、項目31に記載の方法。
(項目33)
前記細胞がインビトロである、項目31または32に記載の方法。
(項目34)
対象においてApoB−100および/またはLDLおよび/または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させる方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目35)
対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目36)
前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目37)
前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、項目35に記載の方法。
(項目38)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、項目35に記載の方法。
(項目39)
前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および/もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、項目38に記載の方法。
(項目40)
対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目41)
対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目42)
心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
(項目43)
対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、肝機能障害を予防および処置する方法であって、有効量の項目1から24のいずれか一項に記載されている化合物を投与するステップを含む、方法。
Claims (43)
- 式Iの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、少なくとも1つの非プロチウム(1H)置換基により置換されているフェニル環、または置換もしくは非置換ヘテロアリール環であり、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、BおよびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される)。 - EがNである場合、BがC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、請求項1に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 式IIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
L1は、存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、EがNである場合、BはC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KはC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、ここで、
R25は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フッ素または塩素)、ヒドロキシル、低級アルキル(好ましくはメチル)、および低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される)。 - R25が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、請求項2または3に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
- Arが置換されている場合、置換基が、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくはメチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが置換または非置換の6員環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- L1が、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、請求項7に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはL1に対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項7または8に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- L1が存在しない、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- L1が以下の構造
Qは、CR10R11、NR12、O、S、S(O)、およびSO2から選択され、
R10およびR11は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R12は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
nは、0〜4の整数であり、
ここで、L1のCH2サブユニットのいずれかが、場合により1つまたは2つの低級アルキル基、好ましくは1つまたは2つのメチル基により置換されている)
を有する、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R4が、
L1は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキルおよびヘテロアルキルから選択され、好ましくは存在せず、
Vは存在しないか、またはC(R21)2、OもしくはNR21であり、
R20は存在しないか、または置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルホキシド、スルファモイル、およびスルホンアミドから選択される1〜4つの置換基を表し、
R21は、出現毎に独立して、H、および置換もしくは非置換アルキル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、スルホニル、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択される、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - R4が
Wは、N、CH、またはCCH3、好ましくはNまたはCHであり、
R5は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR6は、R7およびNR5に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH2またはCH2CH2)架橋を形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。 - 式IIIの構造を有する化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ
XおよびYは、CR15およびNから独立して選択され、好ましくはどちらもNであり、
Zは、CR3およびNから選択され、好ましくはCR3であり、最も好ましくはCHであり、
Arは、置換または非置換アリールおよびヘテロアリールから選択され、
R5は、H、および置換もしくは非置換アルキル、アシル、またはエステル(これにより、カルバメートを形成する)から選択され、
R6およびR7はそれぞれ独立して、Hもしくはアルキル、好ましくはHもしくはメチルから選択されるか、またはR6は、R7およびNR5に隣接する炭素原子への1炭素もしくは2炭素(例えば、CH2またはCH2CH2)架橋を形成し、
Wは、N、CH、またはCCH3、好ましくはNまたはCHであり、
G、J、KおよびMはすべて存在しないか、または出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
A、B、およびEは、出現毎に独立して、CR16およびNから選択され、
但し、A、B、E、G、J、KおよびMの3つ以下(および、好ましくは2つ以下)しかNではなく、かつEおよびMの少なくとも1つはNであり、G、J、KおよびMが存在しない場合、EおよびMに隣接する炭素原子は、場合によりR16により置換されており、
R3は、H、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ハロゲン、アシルアミノ、カルバメート、シアノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、カルボキシル、エステル、ヒドロキシル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R3は、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R4は、H、ヒドロキシル、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、アシル、エステル、アルコキシル、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R15は、出現毎に独立して、H、ハロゲン、シアノ、および置換もしくは非置換アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシルアミノ、カルバメート、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
R16は、出現毎に独立して、存在しないか、またはH(Dを含み、ある特定の実施形態において好ましくはDである)、OH、ハロゲン、シアノ、カルボキシル、および置換もしくは非置換アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、アシル、エステル、アルコキシ、アルキルチオ、アシルオキシ、アミノ、アシルアミノ、カルバメート、アミド、アミジノ、スルホニル、スルホキシド、スルファモイルまたはスルホンアミドから選択され、
ここで、WはCHもしくはCCH3であるか、またはR6およびR7の両方はHではない)。 - R6およびR7がどちらもメチルであり、場合により互いにsynの関係で位置している、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R6が、1炭素架橋を表し、これによりジアザノルボルナン二環を形成する、請求項14に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- EがNである場合、BがC−R25であるか、もしくはMがNである場合、KがC−R25であるか、または両方であり、その結果、BおよびKの少なくとも1つはC−R25であり、R25は、ジュウテリウム、ハロゲン(好ましくはフッ素または塩素)、低級アルキル(好ましくはメチル)、低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)、またはヒドロキシから選択される、請求項14から16のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- R25が、ジュウテリウム、フッ素、塩素、メチル、エチル、ヒドロキシ、またはメトキシから選択される、請求項17に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、オキサゾール、チアゾールおよびチアジアゾールから選択される置換もしくは非置換の窒素含有ヘテロアリール基であり、例えば、置換または非置換の
- Arが置換されている場合、置換基がジュウテリウム、ハロゲン(好ましくは、フルオロまたはクロロ)、ヒドロキシ、シアノ、低級アルキル(好ましくは、メチルまたはエチル、最も好ましくはメチル)、または低級アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択される、請求項14から19のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが置換または非置換の6員環である、請求項14から20のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Wが、X、YおよびZを有する二環式コアに対して、Arのパラ位に位置している、請求項21に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- Arが非プロチウム置換基により置換されているフェニルである場合、該置換基は、ハロゲン(好ましくはフルオロまたはクロロ)もしくはシアノであるか、またはWに対してオルト位にあるか、または両方であるかのいずれかである、請求項21または22に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- A、GおよびJが、それぞれCHである、請求項1から23のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグ、および薬学的に許容される賦形剤または溶媒を含む、医薬組成物。
- SMAD1/5/8のBMP誘発性リン酸化を阻害するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物、または請求項25に記載の医薬組成物。
- 骨形成タンパク質(BMP)シグナリングの阻害により利益を得る対象において疾患または状態を処置または予防する、請求項26に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、肺高血圧症、遺伝性出血性毛細血管拡張症候群、心臓弁奇形、心臓構造奇形、進行性骨化性線維異形成症、若年性家族性ポリポーシス症候群、上皮小体疾患、がん、貧血、血管石灰化、動脈硬化症、弁石灰化、腎性骨形成異常症、炎症性障害、ならびにウィルス、細菌、真菌、結核菌および寄生生物による感染症から選択される、請求項27に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が、乳癌、前立腺癌、腎細胞癌、骨転移、肺転移、骨肉腫および多発性骨髄腫から選択されるがんである、請求項28に記載の組成物。
- 前記疾患または状態が強直性脊椎炎である、請求項28に記載の組成物。
- 細胞の拡大増殖または分化を誘発するための、請求項1から24のいずれかに記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
- 前記細胞が、胚性幹細胞および成体幹細胞から選択される、請求項31に記載の組成物。
- 前記細胞がインビトロである、請求項31または32に記載の組成物。
- 対象においてApoB−100および/またはLDLおよび/または総コレステロールの循環レベルを低下させ、これにより原発性または続発性心血管イベントのリスクを低下させるための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む、組成物。
- 対象において高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症を処置するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症が、先天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項35に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症、または高リポタンパク質血症が、常染色体優性高コレステロール血症(ADH)、家族性高コレステロール血症(FH)、多遣伝子性高コレステロール血症、家族性複合型高脂血症(FCHL)、高アポベータリポタンパク質血症、または低密度LDL症候群(LDL表現型B)である、請求項35に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、後天性の高コレステロール血症、高脂血症または高リポタンパク質血症である、請求項35に記載の組成物。
- 前記高コレステロール血症、高脂血症、高リポタンパク質血症、または肝臓脂肪症が、糖尿病、高脂肪食および/もしくは座ることの多いライフスタイル、肥満、代謝症候群、内在性または続発性肝臓疾患、胆汁性肝硬変症もしくは他の胆汁うっ滞障害、アルコール依存症、膵臓炎、ネフローゼ症候群、末期腎疾患、甲状腺機能低下症、チアジド、ベータ遮断薬、レチノイド、高活性抗レトロウイルス剤、エストロゲン、プロゲスチンまたはグルココルチコイドの投与による医原病に関連する、請求項38に記載の組成物。
- 対象において、脂質吸収もしくは代謝の欠陥に関連するか、または高脂血症により引き起こされる疾患、障害または症候群を処置するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
- 対象において、冠動脈、脳、または末梢血管の疾患から発生する原発性または続発性心血管イベントを低減するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
- 心血管リスクのマーカーが高い対象において、心血管疾患を予防するための、請求項1から24のいずれか一項に記載の化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
- 対象において、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、脂肪誘発性肝臓損傷、線維症、肝硬変または非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)に関連する、肝機能障害を予防および処置するための、請求項1から24のいずれか一項に記載されている化合物、または薬学的に許容されるその塩、エステルもしくはプロドラッグを含む組成物。
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