JP2019518766A5 - - Google Patents

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  1. 式(I):

    [式中、
    は独立して、Hおよび1〜5個のRで置換されたC1−4アルキルから選択され;
    13は独立して、H、Dおよび1〜3個のRで置換されたC1−4アルキルから選択され;
    およびRは独立して、H、1〜3個のRで置換されたC1−7アルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−C3−8シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリール、1〜3個のRで置換されたC2−7アルケニル、1〜3個のRで置換された−(CR−5〜6員ヘテロ環式環、1〜3個のRで置換された−(CR−5〜6員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいはRおよびRは、それらが結合するNと一緒になって、1〜3個のRで置換された4〜9員ヘテロ環式環を形成し;
    1、X、X、およびXは独立して、CRおよびNから選択され;但し、X1、X、X、またはXのうち2つ以下がNであり;
    は独立して、H、F、Cl、OR、CN、N(R、1〜5個のRで置換されたC1−4アルキル、1〜5個のRで置換されたC1−4アルコキシ、および1〜5個のRで置換されたC1−4ヘテロアルキルから選択され;
    は、R10と(−CH0−111とで置換されたC3−8シクロアルキルであり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル環を形成し;
    は独立して、H、D、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、フェニル、−(CH−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、COOH、およびC1−4アルコキシから選択され;
    は独立して、H、D、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C1−5ヘテロアルキル C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここでRがCl、NHまたはOHである場合、それが結合しているアルキルのCにおいて置換されず;
    10は独立して、H、D、C1−4アルキル、F、Cl、Br、OR、NHC(=O)OR、およびNHC(=O)ORから選択され;
    11は独立して、H、CN、−C(=O)R12、テトラゾリル、

    から選択され;
    12は独立して、OH、OC1−4アルキル、NH、NHCHCHSOH、およびNHSO1−4アルキルから選択され;
    rは独立して、0、1、2、3、および4から選択され、
    nは1、2、3、または4から選択される。]
    で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物。
  2. およびRが独立して、H、1〜3個のRで置換されたC1−7アルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−C3−8シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリール、1〜3個のRで置換されたC2−7アルケニル、1〜3個のRで置換された−(CR−5〜6員ヘテロ環式環、1〜3個のRで置換された−(CR−5〜6員ヘテロアリール環から選択され、RおよびRが、それらが結合するNと一緒になって、以下:

    を形成し、これらのそれぞれは1〜3個のRで置換されていてもよく、
    nが1または2である、
    請求項1に記載の化合物。
  3. およびRが独立して、H、1〜3個のRで置換されたC1−7アルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−C3−8シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリール、1〜3個のRで置換されたC2−7アルケニル、

    から選択され、これらのそれぞれは1〜3個のRで置換されていてもよく、RおよびRが、それらが結合するNと一緒になって、1〜3個のRで置換された4〜9員ヘテロ環式環を形成し;
    nが1または2である、
    請求項1に記載の化合物。
  4. 式(II):

    [式中、
    は独立して、Hおよび1〜5個のRで置換されたC1−4アルキルであり;
    13は独立して、H、Dおよび1〜3個のRで置換されたC1−4アルキルから選択され;
    およびRは独立して、H、1〜3個のRで置換されたC1−7アルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−C3−6シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリールから選択され;
    1、X、X、およびXは独立して、CRおよびNから選択され;但し、X1、X、X、またはXのうち2つ以下がNであり;
    は独立して、H、F、Cl、OR、CN、N(R、1〜5個のRで置換されたC1−4アルキル、1〜5個のRで置換されたC1−4アルコキシ、および1〜5個のRで置換されたC1−4ヘテロアルキルから選択され;


    であり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル環を形成し;
    は独立して、H、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、−(CH−C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、およびCOOHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C1−5ヘテロアルキル C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、RがCl、NHまたはOHである場合、それが結合しているアルキルのCにおいて置換されておらず;
    10は独立して、H、D、C1−4アルキル、F、Cl、Br、OR、NHC(=O)OR、およびNHC(=O)ORから選択され;
    11は独立して、CN、−C(=O)R12、テトラゾリル、

    から選択され;
    12は独立して、OH、OC1−4アルキル、NH、NHCHCHSOH、およびNHSO1−4アルキルから選択され;
    rは独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
    で示される、請求項1に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  5. 式(III):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立して、1〜3個のRで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−C3−6シクロアルキル、および1〜3個のRで置換された−(CR−アリールから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、CNおよびC1−4アルキルから選択され;但し、Rのうち1つはHであり;


    であり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル環を形成し;
    は独立して、H、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、=O、およびCOOHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、RがCl、NHまたはOHである場合、それが結合するアルキルのCにおいて置換されておらず;
    10は独立して、H、D、C1−4アルキル、およびFから選択され;
    11は独立して、CN、−C(=O)R12、およびテトラゾリルから選択され;
    12は独立して、OH、OC1−4アルキル、NH、およびNHSO1−4アルキルから選択され;
    rは独立して0、1、2、3、および4から選択される。]
    を有する、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  6. 式(IV):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立して、C1−6アルキル、

    から選択され;
    は独立して、H、F、Cl、およびC1−4アルキルから選択され;但し、Rのうち1つはHであり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択され;
    は独立して、H、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、=O、およびCOOHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、RがCl、NHまたはOHである場合、それが結合するアルキルのCにおいて置換されておらず;
    10は独立して、H、D、C1−4アルキル、およびFから選択され;
    11は独立して、CN、−C(=O)R12、および

    から選択され;
    12は独立して、OHおよびNHSO1−4アルキルから選択される。]
    を有する、請求項5に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  7. が独立して、

    から選択され;
    が独立して、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキルから選択される、
    請求項6に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  8. 式(V):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立して、

    から選択され;
    は独立して、H、F、およびC1−4アルキルから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキルから選択され;
    10は独立して、H、D、およびFから選択され;
    11は独立して、−C(=O)OH、および−C(=O)NHSOMeから選択される。]
    を有する、請求項7に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  9. 式(VI):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立して、

    から選択され;
    は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立してH、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキルから選択される。]
    を有する請求項7に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  10. 式(VII):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立して1〜3個のRで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のRで置換された(CR−C3−6シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリールから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、CN、およびC1−4アルキルから選択され;


    であり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル環を形成し;
    は独立して、H、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、=O、およびCOOHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され;ここで、RがCl、NHまたはOHである場合、それが結合しているアルキルのCにおいて置換されておらず;
    10は独立して、H、C1−4アルキル、およびFから選択され;
    11は独立して、−C(=O)R12およびテトラゾリルから選択され;
    12は独立して、OHおよびNHSO1−4アルキルから選択され;
    rは独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
    を有する、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  11. が独立してCHおよびCDから選択され;
    13が独立してHおよびCHから選択され;
    が独立してHおよびCHから選択され;
    が独立して、C1−6アルキル、

    から選択され;
    が独立して、H、F、Cl、およびC1−4アルキルから選択され;


    であり;
    が独立して、H、C1−4アルキル、およびC1−6シクロアルキルから選択され;
    が独立して、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキルから選択される、
    請求項10に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  12. 式(VIII):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立してHおよびCHから選択され;
    は独立して、

    から選択され;
    は独立して、H、F、およびCHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、Br、CN、およびC1−4アルキルから選択される。]
    を有する、請求項10に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  13. 式(IX):

    [式中、
    は独立してCHおよびCDから選択され;
    13は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    13は独立してHおよびC1−4アルキルから選択され;
    は独立して1〜3個のRで置換されたC1−6アルキル、1〜3個のRで置換された(CR−C3−6シクロアルキル、1〜3個のRで置換された−(CR−アリールから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、CN、およびC1−4アルキルから選択され;


    であり;
    は独立して、H、C1−4アルキル、およびC3−6シクロアルキルから選択されるか;あるいは、RおよびRは、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、C3−6シクロアルキル環を形成し;
    は独立して、H、1〜5個のRで置換されたC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、F、Cl、Br、CN、=O、およびCOOHから選択され;
    は独立して、H、F、Cl、NH、OH、OC1−5アルキル、C1−5アルキル、C3−6シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、RがCl、NHまたはOHである場合、それが結合しているアルキルのCにおいて置換されておらず;
    10は独立して、HおよびFから選択され;
    11は独立して、−C(=O)R12およびテトラゾリルから選択され;
    12は独立して、OHおよび−C(=O)NHSOMeから選択され;
    rは独立して、0、1、2、3、および4から選択される。]
    を有する、請求項4に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩。
  14. 前記化合物が、以下の群:


    から選択される、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  15. 前記化合物が、以下の群:


    から選択される、請求項4に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  16. 前記化合物が、式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  17. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  18. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  19. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  20. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  21. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  22. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  23. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  24. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  25. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  26. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  27. 前記化合物が式:

    を有する、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩。
  28. 式(X):

    [式中、
    20は独立して、C1−6アルキルまたはHであり
    21は独立して、C1−6アルキルまたはHであり
    およびXは独立して、CHまたはNであり
    はBrである。]
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体。
  29. 式(XI):

    を有する、請求項28に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体。
  30. 請求項1〜27のいずれか1項に記載の1つ以上の化合物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  31. 治療において用いるための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
  32. 治療が必要な哺乳動物における線維症の治療に用いるための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、医薬組成物
  33. 治療が必要な哺乳動物における肺線維症(特発性肺線維症)、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症(非アルコール性脂肪性肝炎)、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症(AMD)、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療に用いるための、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物
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