JP2016534134A5

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Publication number: JP2016534134A5
Application number: JP2016540436A
Authority: JP
Filing date: 2014-09-05
Publication date: 2017-10-12
Anticipated expiration: 2034-09-05

Description

別の局面において、本開示は、本明細書中に記載される化合物、および薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤を含有する薬学的組成物、ならびにこの組成物を、がんを罹患する被験体を処置するために使用するための指示書を備える、キットを提供する。いくつかの実施形態において、このがんは、腎細胞癌である。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
式：

のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ _１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ _４は、ハロ、シアノ、アルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ _５は、水素、ハロまたはアルキルであり；そして
Ｒ _８は、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２）
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目１に記載の化合物。
（項目３）
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルである、項目２に記載の化合物。
（項目４）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３に記載の化合物。
（項目５）
Ｒ _１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目２に記載の化合物。
（項目６）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目５に記載の化合物。
（項目７）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目１に記載の化合物。
（項目８）
Ｒ _４は、−ＣＮ、−ＣＦ _３、−Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ _３、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＣＨ _３、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＣＨ _２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＣＨＦ _２、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＣＦ _３、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＮＨ _２、−Ｓ（＝Ｏ） _２ＮＨＣＨ _３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ _３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨ _２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＨＦ _２、−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＨ）ＣＦ _３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ _３、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨ _２Ｆ、−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＨＦ _２、および−Ｓ（＝Ｏ）（＝Ｎ−ＣＮ）ＣＦ _３からなる群より選択される、項目７に記載の化合物。
（項目９）
Ｒ _５は水素である、項目１に記載の化合物。
（項目１０）
Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目１１）
Ｒ _８はヒドロキシである、項目１０に記載の化合物。
（項目１２）
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり;Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ _５は水素であり;そしてＲ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目１に記載の化合物。
（項目１３）
前記化合物のエナンチオマー過剰率は、少なくとも約８０％である、項目１または１２に記載の化合物。
（項目１４）
式Ｉ

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ _１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ _２は、ニトロ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり;
Ｒ _３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、オキシム、アミドまたはアシルであるか；あるいはＲ _２／Ｒ _３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ ^３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し;
Ｒ _４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そして
Ｒ _５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
ただし、Ｒ _３が水素である場合、Ｒ _４は、−Ｓ（＝Ｏ） _２Ｒ _ａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ _ｂ）Ｒ _ｃであり、ここでＲ _ａはフルオロアルキルであり、Ｒ _ｂは、水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲ _ｃはアルキルである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目１５）
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目１４に記載の化合物。
（項目１６）
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルである、項目１５に記載の化合物。
（項目１７）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１６に記載の化合物。
（項目１８）
Ｒ _１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目１５に記載の化合物。
（項目１９）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目１８に記載の化合物。
（項目２０）
Ｒ _２は、ハロ、シアノまたはアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２１）
Ｒ _３は、ハロ、シアノまたはアルキルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２２）
Ｒ _３は−（ＣＨ _２） _ｎＯＨであり、ここでｎは、１、２または３である、項目２１に記載の化合物。
（項目２３）
ｎは１である、項目２２に記載の化合物。
（項目２４）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目１４に記載の化合物。
（項目２５）
Ｒ _５は水素である、項目１４に記載の化合物。
（項目２６）
Ｒ _２は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ _３は、ハロ、シアノまたはアルキルであり;Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;そしてＲ _５は水素である、項目１５に記載の化合物。
（項目２７）
Ｒ _３は−ＣＨ _２ＯＨである、項目２６に記載の化合物。
（項目２８）
式ＩＩＩ

の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ _１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ _４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ _５は、水素、ハロまたはアルキルであり;
Ｒ _８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノであり;
Ｒ _９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ _８とＲ _９とは一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し;そして
Ｒ _１０の各々は独立して、水素、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、およびアルキルからなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ _１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目２９）
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目２８に記載の化合物。
（項目３０）
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルである、項目２９に記載の化合物。
（項目３１）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３０に記載の化合物。
（項目３２）
Ｒ _１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目２９に記載の化合物。
（項目３３）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目３２に記載の化合物。
（項目３４）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニル、またはスルホキシミニルである、項目２８に記載の化合物。
（項目３５）
Ｒ _５は水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３６）
Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、項目２８に記載の化合物。
（項目３７）
Ｒ _８はヒドロキシである、項目３６に記載の化合物。
（項目３８）
Ｒ _９は水素である、項目２８に記載の化合物。
（項目３９）
Ｒ _１０はフルオロであり、そしてｎは、１、２または３である、項目２８に記載の化合物。
（項目４０）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ _５は水素であり;Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノであり;
そしてＲ _９は水素である、項目２９に記載の化合物。
（項目４１）
Ｒ _１０はフルオロである、項目４０に記載の化合物。
（項目４２）
式：

のうちの１つを有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
ここで：
Ｒ _１は、アリールまたはヘテロアリールであり;
Ｒ _４は、ニトロ、ハロ、シアノ、アルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;
Ｒ _５は、水素;ハロまたはアルキルであり;そして
Ｒ _８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、
化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目４３）
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールである、項目４２に記載の化合物。
（項目４４）
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルである、項目４３に記載の化合物。
（項目４５）
前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目４４に記載の化合物。
（項目４６）
Ｒ _１は、ピリジルＮ−オキシドである、項目４３に記載の化合物。
（項目４７）
前記ピリジルＮ−オキシドは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、項目４６に記載の化合物。
（項目４８）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルである、項目４２に記載の化合物。
（項目４９）
Ｒ _５は水素である、項目４２に記載の化合物。
（項目５０）
Ｒ _８は、アミノまたはヒドロキシである、項目４２に記載の化合物。
（項目５１）
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり;Ｒ _５は水素であり;そしてＲ _８は、アミノまたはヒドロキシである、項目４３に記載の化合物。
（項目５２）

からなる群より選択される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
（項目５３）
３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。
（項目５４）
（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インダン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルである化合物。
（項目５５）
Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ ^６ −スルファニリデン）シアナミドである化合物。
（項目５６）
３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリルである化合物。
（項目５７）
３−フルオロ−５−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリルである化合物。
（項目５８）
３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリルである化合物。
（項目５９）
治療有効量の、項目１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物、ならびに薬学的に受容可能なキャリアを含有する、薬学的組成物。
（項目６０）
細胞においてＨＩＦ−２α活性を阻害する方法であって、該細胞に、項目１、１４および２８のいずれか１項に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
（項目６１）
被験体において腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置する方法であって、該被験体に、治療有効量の、項目５９に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
（項目６２）
前記被験体はヒトである、項目６１に記載の方法。
（項目６３）
前記腎細胞癌は、淡明細胞型腎細胞癌（ｃｃＲＣＣ）である、項目６１に記載の方法。
（項目６４）
項目５９に記載の薬学的組成物、および腎細胞癌を罹患する被験体を処置するために該組成物を使用するための指示書を備える、キット。

Claims

式Ｉ：

によって表される化合物またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ _１は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ _２は、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、アミド、シアノ、ハロ、スルホニルまたはアルキルであり；
Ｒ _３は、水素、ハロ、シアノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキルアミノ、カルボキシアルデヒド、カルボン酸、エステル、オキシム、アミドまたはアシルであるか；あるいはＲ _２／Ｒ _３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ ^３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成し；
Ｒ _４は、ニトロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；そして
Ｒ _５は、水素、ハロまたはアルキルである；
ただし、
Ｒ _３が水素である場合、
Ｒ _４は、−Ｓ（＝Ｏ） _２Ｒ _ａまたは−Ｓ（＝Ｏ）（＝ＮＲ _ｂ）Ｒ _ｃであり、ここで、Ｒ _ａは、フルオロアルキルであり、Ｒ _ｂは、水素、シアノまたはアルキルであり、そしてＲ _ｃは、アルキルであり；そして
Ｒ _１は、

からなる群より選択され、ここで
Ｘは、ＮまたはＣＲ _７であり、
Ｒ _６は、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり、そして
Ｒ _７は、水素、シアノ、ハロ、アルキルまたはアルコキシであり；そして
ここで、

は、シアノ、ハロ、アルキルおよびアルコキシからなる群より選択される１個または複数個の置換基で必要に応じて置換され得る、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ _２／Ｒ _３およびこれらが結合している原子は、少なくとも１個のｓｐ ^３混成炭素を有する５員または６員の炭素環を形成しており、ここで、前記炭素環は、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、アルキルまたはヘテロアルキルで置換されている、請求項１に記載の化合物。
式ＩＩＩ：

によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ _８は、水素、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ _９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか；あるいはＲ _８およびＲ _９は一緒になって、オキソまたはオキシムを形成し；そして
Ｒ _１０の各々は独立して、フルオロ、クロロ、ヒドロキシおよびアルキルからなる群より選択されるか；あるいは２個のＲ _１０およびこれらが結合している炭素原子（単数もしくは複数）は、３員〜８員のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルを形成する、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物。
Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項３に記載の化合物。
Ｒ _９は、水素である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ _１０は、フルオロであり、ｎは１、２または３である、請求項３に記載の化合物。
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、スルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；Ｒ _５は、水素であり；Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノであり；そしてＲ _９は、水素である、請求項３に記載の化合物。
式Ｖａ、Ｖｂ、Ｖｃ、またはＶｄ：

によって表される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；そして
Ｒ _８は、ヒドロキシ、アルキルアミノ、アルコキシまたはアミノである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ _１は、フェニルまたはピリジルであり、ここで、前記フェニルまたはピリジルは、ハロ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ、およびシアノからなる群より選択される少なくとも１つの置換基によって置換されている、請求項９に記載の化合物。
Ｒ _１は、フェニル、単環式ヘテロアリール、または二環式ヘテロアリールであり；Ｒ _４は、シアノ、フルオロアルキル、スルホンアミド、スルフィニル、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；Ｒ _５は、水素であり；そしてＲ _８はヒドロキシまたはアミノである、請求項９に記載の化合物。
前記化合物が、式：

によって表される、（Ｓ）−３−（（２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）−５−フルオロベンゾニトリルである、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
前記化合物が、
（ａ）式：

によって表される、３−［（１Ｓ）−７−（ジフルオロメチルスルホニル）−２，２−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
（ｂ）式：

によって表される、Ｎ−（（（Ｓ）−７−（３−シアノ−５−フルオロフェノキシ）−２，２−ジフルオロ−３−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）（メチル）（オキソ）−λ ^６ −スルファニリデン）シアナミド、
（ｃ）式：

によって表される、３−［（１Ｓ，２Ｓ，３Ｒ）−２，３−ジフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−５−フルオロ−ベンゾニトリル、
（ｄ）式：

によって表される、３−フルオロ−５−［（１Ｓ，３Ｒ）−２，２，３−トリフルオロ−１−ヒドロキシ−７−メチルスルホニル−インダン−４−イル］オキシ−ベンゾニトリル、および
（ｅ）式：

によって表される、３−フルオロ−５−（（（１Ｓ，２Ｒ）−２−フルオロ−１−ヒドロキシ−７−（メチルスルホニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−４−イル）オキシ）ベンゾニトリル
からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物、またはそれらの任意の１つの薬学的に受容可能な塩。
請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
治療有効量の請求項１に記載の化合物を含む、被験体における腎細胞癌（ＲＣＣ）を処置するための組成物。
式ＩＩＩ：

によって表される化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
ｎは、１、２、３または４であり；
Ｒ _１は、単環式アリールまたは単環式ヘテロアリールであり；
Ｒ _４は、ハロ、シアノ、フルオロアルキル、スルフィニル、アルキルスルホンアミド、スルホニルまたはスルホキシミニルであり；
Ｒ _８は、水素、ヒドロキシ、アルコキシまたはアミノであり；
Ｒ _９は、水素、アルキル、アルケニルまたはアルキニルであるか、あるいはＲ _８およびＲ _９は一緒になってオキソを形成し；そして
Ｒ _１０の各々は独立して、フルオロ、ヒドロキシ、アルキル、およびヘテロアルキルからなる群より選択されるが、ただし、Ｒ _１０がヒドロキシである場合、ｎは１または２である、化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ _９は水素である、請求項１６に記載の化合物。
ｎは、１または２であり、そしてＲ _１０はフルオロである、請求項１６に記載の化合物。
式ＩＶ：

によって表される、請求項１６に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで、Ｒ _８は、ヒドロキシまたはアミノである、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。