JP7312295B2 - Ｌｐａアンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸 - Google Patents

Ｌｐａアンタゴニストとしてのカルバモイルオキシメチルトリアゾールシクロヘキシル酸 Download PDF

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Description

関連出願の相互参照
本願は、米国仮出願第６２／３５２，７９２号（２０１６年６月２１日出願）の優先権を主張し、その全体の内容は引用によって本明細書に援用される。
本発明は新規な置換トリアゾール化合物、それらを含む組成物、および例えば、１つ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体に関連する障害の治療または予防のための、それらを用いた方法に関する。
リゾリン脂質は、膜由来の生理活性脂質メディエーターであり、このうち医療上最も重要なものの１つはリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）である。ＬＰＡは単一の分子実体ではなく、様々な長さおよび飽和度の脂肪酸と内因性構造バリアントとの集合体である(Fujiwara et al., J Biol. Chem., 2005, 280, 35038－35050)。ＬＰＡの構造骨格は、ホスファチジルコリン（ＰＣ）またはホスファチジン酸（ＰＡ）などの、グリセロールに基づくリン脂質に由来する。
ＬＰＡは、７回膜貫通ドメインＧタンパク質共役（ＧＰＣＲ）受容体と同じクラスに結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を調節する生理活性脂質（シグナル伝達脂質）である(Chun, J., Hla, T., Spiegel, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978－0－470－56905－4 & Zhao, Y. et al, Biochim. Biophys. Acta (BBA)－Mol. Cell Biol. Of Lipids, 2013, 1831, 86-92)。現在既知のＬＰＡ受容体は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、およびＬＰＡ６と表記される(Choi, J. W., Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol., 2010, 50, 157－186)。
ＬＰＡは真核および原核細胞の両方において、リン脂質生合成の前駆体として長い間既知であったが、ＬＰＡは活性化細胞、特に血小板によって素早く生産および放出され、特定の細胞表面受容体に作用することによって標的細胞に影響を及ぼすシグナル伝達分子として、最近になって明らかになってきた（例えば、Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870－881, and van Leewen et al., Biochem. Soc. Trans., 2003, 31, 1209－1212を参照されたい）。小胞体内でさらに複雑なリン脂質に合成および加工されることに加えて、ＬＰＡは細胞活性化に従い、既存のリン脂質の加水分解を通して生成することができる：例えば、ｓｎ－２位は一般的に脱アシル化によって脂肪酸残基が無く、ｓｎ－１ヒドロキシルのみがエステル化されて脂肪酸になる。さらに、多くの腫瘍型がオートタキシンを増加させるため、ＬＰＡの生成において重要な酵素であるオートタキシン（ｌｙｓｏＰＬＤ／ＮＰＰ２）は癌遺伝子の産物でありうる(Brindley, D., J. Cell Biochem. 2004, 92, 900－12)。高感度および特異的ＬＣ／ＭＳおよびＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を用いた定量などの、ヒト血漿および血清、並びにヒト気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）におけるＬＰＡの濃度が報告されている(Baker et al. Anal. Biochem., 2001, 292, 287－295; Onorato et al., J. Lipid Res., 2014, 55, 1784－1796)。
ＬＰＡは細胞増殖の誘導、細胞移動および神経突起退縮の刺激、ギャップ結合の近接、並びに粘菌の走化性までに及ぶ、広い範囲の生物学的応答に影響する(Goetzl, et al., Scientific World J., 2002, 2, 324－338; Chun, J., Hla, T., Spieゲル, S., Moolenaar, W., Editors, Lysophospholipid Receptors: Signaling and Biochemistry, 2013, Wiley; ISBN: 978－0－470－56905－4)。細胞内システムをＬＰＡ反応性について試験するほどに、ＬＰＡの生物学に関する知識体系はさらに拡大し続ける。例えば、細胞の成長および増殖に加えて、ＬＰＡは細胞内圧力、および損傷の修復および再生に重要な事象である細胞表面フィブロネクチン結合を促進することが今では知られている(Moolenaar et al., BioEssays, 2004, 26, 870－881)。近年、抗アポトーシス活性もまたＬＰＡによるものであるとされ、ＰＰＡＲγがＬＰＡの受容体／標的であることが近年報告されている(Simon et al., J. Biol. Chem., 2005, 280, 14656－14662)。
線維症は、細胞外マトリックス（ＥＣＭ）の過剰な蓄積および不十分な再吸収をもたらす、制御不能な組織治癒プロセスの結果であり、最終的に末端器官不全をもたらす(Rockey, D. C., et al., New Engl. J. Med., 2015, 372, 1138－1149)。ＬＰＡ１受容体が特発性肺線維症（ＩＰＦ）患者において過剰発現していることが近年報告された。ＬＰＡ１受容体ノックアウトマウスはまた、ブレオマイシン誘導性肺線維症から保護された(Tager et al., Nature Med., 2008, 14, 45－54)。
このように、ＬＰＡ受容体に拮抗することは、肺線維症、肝線維症、腎線維症、動脈性線維症および全身性硬化症などの線維症、並びに線維症に起因する疾患（肺線維症－特発性肺線維症［ＩＰＦ］、肝線維症－非アルコール性脂肪性肝炎［ＮＡＳＨ］、腎線維症－糖尿病性腎症、全身性硬化症－強皮症など）の治療に有用でありうる。
本発明は、１つ以上のリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）受容体、特にＬＰＡ１受容体に対するアンタゴニストとして有用な、新規な置換トリアゾール化合物、その立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグなどを提供する。
本発明はまた、本発明の化合物を製造するための方法および中間体を提供する。
本発明はまた、薬学的に許容可能な担体、および少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物もしくはプロドラッグを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物は、ＬＰＡが役割を果たす病状の治療および／または予防に用いられうる。
本発明の化合物は治療に用いられうる。
本発明の化合物は、ＬＰＡ受容体が関わる疾患などの、ＬＰＡの生理学的活性の阻害が有用であるか、疾患の原因または病理に関連するか、あるいは、疾患の少なくとも１つの症状に関連する、疾患の治療および／または予防のための医薬の製造に用いられうる。
別の局面において、本発明は臓器（肝臓、腎臓、肺、心臓など、並びに皮膚）の線維症、肝臓疾患（急性肝炎、慢性肝炎、肝線維症、肝硬変、門脈圧亢進症、再生不全、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、肝機能低下、肝臓血流障害など）、細胞増殖性疾患［癌（固形腫瘍、固形腫瘍転移、血管線維症、骨髄腫、多発性骨髄腫、カポジ肉腫、白血病、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）など）および癌細胞の浸潤性転移など］、炎症性疾患（乾癬、腎症、肺炎など）、消化管疾患（過敏性腸症候群（ＩＢＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、膵臓分泌機能異常など）、腎臓疾患、尿路関連疾患（良性前立腺過形成または神経因性膀胱疾患に関連する症状、脊髄腫瘍、椎間板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病に由来する症状、下部尿路症状（下部尿路閉塞など）、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿など）、膵臓疾患、異常血管形成関連疾患（動脈性閉塞など）、強皮症、脳関連疾患（脳梗塞、脳出血など）、神経障害性疼痛、末梢ニューロパチーなど、眼疾患（加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、増殖性硝子体網膜症（ＰＶＲ）、瘢痕性類天疱瘡、緑内障濾過手術傷痕など）を治療する方法を対象にする。
別の局面において、本発明は少なくとも１つのＬＰＡ受容体のＬＰＡによる活性化が、疾患、障害または病状の症状または進行に寄与する、疾患、障害、または病状を治療する方法を対象にする。これらの疾患、障害、または病状は、遺伝性、医源性、免疫学的、感染性、代謝性、腫瘍学的、外科性、および／または外傷性要因のうち１つ以上から生じうる。
別の局面において本発明は、前記の本発明の化合物を、治療が必要な患者に投与することを特徴とする、腎線維症、肺線維症、肝線維症、動脈性線維症および全身性硬化症を治療する方法を対象とする。
ある局面において、本発明はＬＰＡ受容体のアンタゴニスト、特にＬＰＡ１のアンタゴニストを含む、本明細書に記載の方法、化合物、医薬組成物、および医薬を提供する。
本発明の化合物は単体で、本発明の他の化合物との組み合わせで、または１つ以上、好ましくは１から２個の他の薬剤との組み合わせで用いることができる。
本発明のこれらの、および他の特徴は、以下の開示のように、拡大された形式で記載する。
本発明の詳細な説明
Ｉ．本発明の化合物
ある局面において、本発明は、とりわけ式（Ｉ）：

［式中、
Ｒ２は独立して、Ｈおよび１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｄおよび１～３個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され;
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、１～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、１～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロ環式環、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいは、Ｒ３およびＲ４は、それらが結合するＮと一緒になって、１～３個のＲ８で置換された４～９員ヘテロ環式環を形成し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＲ５およびＮから選択され；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以下がＮであり；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキル、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルコキシ、および１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ６は、Ｒ１０と（－ＣＨ２）０－１Ｒ１１とで置換されたＣ３－８シクロアルキルであり；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｄ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、およびＣ１－４アルコキシから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７から選択され；
Ｒ１１は独立して、Ｈ、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

から選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択され、
ｎは１、２、３、または４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の実施態様において、本発明は、
Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、１～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、１～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロ環式環、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ３およびＲ４がそれらが結合するＮと一緒になって、以下：

を形成し、これらのそれぞれが１～３個のＲ８で置換されていてもよく、
ｎが１または２である、
式（Ｉ）で示される化合物を含む。
別の実施態様において、本発明は
Ｒ３およびＲ４が独立してＨ、１～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、１～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、

から選択され、これらのそれぞれは１～３個のＲ８で置換されることができ、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合するＮと一緒になって、１～３個のＲ８で置換された４～９員ヘテロ環式環を形成し；
ｎが１または２である、
式（Ｉ）で示される化合物を含む。
別の実施態様において、本発明は式（ＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は独立して、Ｈおよび１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｄおよび１～３個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、１～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、および１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＲ５およびＮから選択され；但し、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以下がＮであり；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキル、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルコキシ、および１～５個のＲ９で置換されたＣ１－４ヘテロアルキルから選択され；
Ｒ６は

であり；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は独立して、Ｈ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣＯ２Ｈから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、およびＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ７から選択され；
Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

から選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを含む。
別の局面において、本発明は式（ＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ４は独立して１～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣ１－４アルキルから選択され；但し、Ｒ５のうち１つはＨであり；
Ｒ６は

であり；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は独立して、Ｈ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣＯＯＨから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、およびテトラゾリルから選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＶ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ４は独立してＣ１－６アルキル、

から選択され；
Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１－４アルキルから選択され；但し、Ｒ５のうち１つはＨであり；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣＯＯＨから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、および

から選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＮＨ２およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は
Ｒ４が独立して、

から選択され；
Ｒ８が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
他の変数が式（ＩＶ）に定義される通りである、
式（ＩＩＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
別の局面において、本発明は式（Ｖ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は独立して

から選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｄ、およびＦから選択され；
Ｒ１１は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は独立して

から選択され；
Ｒ５は独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ４は独立して１～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のＲ８で置換された（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６は

であり；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は独立して、Ｈ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣＯＯＨから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

から選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は
Ｒ１が独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ２が独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ３が独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４が独立してＣ１－６アルキル、

から選択され；
Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６が

であり；
Ｒ７が独立してＨ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ１－６シクロアルキルから選択され；
Ｒ８が独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される、
式（ＶＩ）で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＶＩＩＩ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
Ｒ４は独立して、

から選択され；
Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、およびＣＨ３から選択され；
Ｒ８は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグを提供する。
別の局面において、本発明は式（ＩＸ）：

［式中、
Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ４は独立して１～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、１～３個のＲ８で置換された（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、１～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
Ｒ５は独立してＨ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
Ｒ６は独立して

から選択され；
Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
Ｒ８は独立して、Ｈ、１～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、＝Ｏ、およびＣＯＯＨから選択され；
Ｒ９は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
Ｒ１０は独立してＨ、およびＦから選択され；
Ｒ１１は独立してＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

から選択され；
Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
で示される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグが提供される。
さらに別の実施態様において、本発明は以下の群：


から選択される、式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は以下の群：

から選択される式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、またはその薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
さらに別の実施態様において、本発明は式（Ｉ）または（ＩＩ）で示される化合物であって、式：

を有する化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩を含む。
任意のおよび全ての実施態様について、置換基は列挙された選択肢のサブセットの中から選択される。例えば、いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＨ、－ＯＣ１－４アルキル、または－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＨまたは－ＯＣ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＨである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＣ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＣＨ３または－ＯＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１－４アルキルであり；Ｒ５はＨまたはＣ１－４アルキルである。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３または－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は－ＣＨ３、ＣＤ３または－ＣＨ２ＣＨ３である。いくつかの実施態様において、Ｒ１２は－ＯＨ、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＮＨＳＯ２ＣＨ３または－ＮＨＳＯ２ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ３は－ＣＨ３、ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり；Ｒ５はＨまたはＣ１－４アルキルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は

であり、ここで、

は、２－メチルフェニル、３－メチルフェニル、４－メチルフェニル、２－エチルフェニル、３－エチルフェニル、４－エチルフェニル、２－ジュウテロメチルフェニル、３－ジュウテロメチルフェニル、４－ジュウテロメチルフェニル、２－モノフルオロメチルフェニル、３－モノフルオロメチルフェニル、４－モノフルオロメチルフェニル、２－ジフルオロメチルフェニル、３－ジフルオロメチルフェニル、４－ジフルオロメチルフェニル、２－シクロプロピルフェニル、３－シクロプロピルフェニル、４－シクロプロピルフェニル、２－シクロブチルフェニル、３－シクロブチルフェニル、４－シクロブチルフェニル、２－シクロペンチルフェニル、３－シクロペンチルフェニル、４－シクロペンチルフェニル、２－シクロヘキシルフェニル、３－シクロヘキシルフェニルまたは４－シクロヘキシルフェニルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ４は－（ＣＨＲ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ｒは０、１、または２であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、ｒは０であり、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、ｒは１であり、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、Ｒ７はＨまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１－４アルキルであり、Ｒ４は－（ＣＨＲ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ｒは０、１、または２であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＣＨ３、ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ｒは０または１であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＣＨ３であり、Ｒ４はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、またはシクロヘキシルであり、ｒは１であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣ１－４アルキルであり、Ｒ４はＣ１－４アルキルであり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３は－ＣＨ３、ＣＤ３、または－ＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒ４は－ＣＨ３、ＣＤ３、－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）３であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。いくつかの実施態様において、Ｒ３はＣＨ３であり、Ｒ４は－ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、または－ＣＨ（ＣＨ３）３であり、Ｒ７はＨまたはメチルである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはＣ１－２アルキルであり、Ｒ２はＨまたはＣ１－２アルキルであり、Ｒ３はＣ１－２アルキルであり、Ｒ４は－（ＣＨＲ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキルであり、ｒは１であり、Ｒ５はＨまたはＣ１－２アルキルであり、Ｒ６はシクロペンチルまたはシクロヘキシルであり、Ｒ７はＨまたはＣ１－２アルキルであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施態様において、Ｒ１はＨまたはメチルであり、Ｒ２はＨまたはメチルであり、Ｒ３はメチルであり、Ｒ４は－ＣＨＲ７－シクロプロピル、－ＣＨＲ７－シクロブチル、－ＣＨＲ７－シクロペンチル、または－ＣＨＲ７－シクロヘキシルであり、Ｒ５はＨまたはメチルであり、Ｒ６はシクロヘキシルであり、Ｒ７はＨまたはメチルであり、Ｒ８はＨであり、Ｒ９はＨであり、Ｒ１０はＨであり、Ｒ１１は－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物の薬学的に許容可能な塩はナトリウム塩である。
様々な変数について、前記の基の任意の組み合わせが本明細書において考慮される。明細書にわたって、基およびその置換基は、安定な基および化合物を生じるように、当業者によって選択される。
別の局面において、本発明は本願において例示される化合物の任意のサブセットのリストから選択される化合物を提供する。
別の実施態様において、本発明は式（Ｘ）：

［式中、
Ｒ２０は独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＨから選択され；
Ｒ２１は独立して、Ｃ１－６アルキルまたはＨから選択され；
Ｘ５およびＸ６は独立して、ＣＨまたはＮから選択され；
Ｘ７はＣｌ、Ｂｒ、またはＦから選択される。］
で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体を含む。
別の実施態様において、本発明は式（ＸＩ）：

で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、もしくは立体異性体を含む。
ある局面において、本発明は以下のリストから選択される化合物を提供する：
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１）
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２）
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３）
トランス－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４）
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （５）
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （６）
（１－メチル－４－（４－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート （７）
（８）および（９）については名前なし
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（２－メチルペンタｎ－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （１０）
３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１）
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（１－（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２）
３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル） －１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３）
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート （１４）
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート （１５）
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート （１６）
（１－メチル－４－（６－メチル－５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート （１７）
３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（（Ｒ）－１－フェニルエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（４－クロロベンジル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－メチル－４－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （３９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－４－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（２－フルオロ－４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （４７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （異性体１） （４８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （異性体２） （４９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（（Ｓ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（イソブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （５９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６１）、
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６２）、
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（１－シクロブチルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （６８）、
（３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸－１－ｄ （６９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（（Ｒ）－１－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－フルオロフェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７１）、
（１－メチル－４－（４－（（（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチルシクロペンチル（メチル）カルバメート （７２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（（（（ジシクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （７４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（１－プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（２－メチルペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （７９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（ジシクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （８０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （８１、８２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンタン－３－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （８３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（２－メチルペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （８４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－メチルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （８５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（ジシクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボン酸 （８６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （８７）、
（ｒａｃ）－トランス－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸 （８８）、
トランス－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸 （８９）、
トランス－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸 （９０）， トランス－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９１）、
シス－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９２）、
シス－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロペンタン－１－カルボン酸 （９３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（１－（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９４）、
（シス）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （エナンチオマーＡ、９５）、
（シス）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（エナンチオマーＢ、９６）、
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－フルオロベンジル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－シクロブチルプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （９９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－フェニルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１００）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（３，３，３－トリフルオロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（フェネチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （エナンチオマーＡ、１０６）
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （エナンチオマーＢ、１０７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１０９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－（メチル－ｄ３）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル－ｄ３）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１４）、
（３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸－１－ｄ （１１５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（イソブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ピリジン－２－イルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（エチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１１９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ピリジン－３－イルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ピリミジン－２－イルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ピリジン－４－イルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ピラジン－２－イルメチル） カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ） シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（モルホリン－３－イルメチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（テトラヒドロフラン－３－イル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（エチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（エチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－イソプロピルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１２９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－イソブチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－エチルシクロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－プロピルシクロブチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－エチルシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３，３－ジメチルピペリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（イソプロピル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３，３－ジフルオロシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１３９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３，３－ジメチルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１４０）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；最終的なエステル加水分解におけるエピマー化からのシス異性体（１４１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロプロピル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１４２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３，３－ジフルオロ－ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１４３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１４４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（３，３－ジフルオロ－シクロブチル）メチル）（メチル）カルバ－モイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１４５）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（最終的なエステル加水分解におけるエピマー化からのシス異性体） （１４６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（３－メチルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１４７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１４８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（オクタヒドロシクロペンタ［ｂ］ピロール－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１４９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３－（シクロプロピルメチル）ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３－イソブチルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－エチルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－イソブチルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（２－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３，３－ジメチルアゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１５５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（３－メチルアゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１５６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（２－メチルアゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１５７）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１５８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－アザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１５９）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（最終的なエステル加水分解ステップにおけるエピマー化からのシス異性体） （１６０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（３－メチルピペリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１６２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３－イソプロピルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３－シクロプロピルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３－エチルピロリジン－１－カルボニル） オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（３－プロピルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（－７－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－７－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１６７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３，３－ジメチル－シクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１６８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（３－フェニルピロリジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１６９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１７１）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（３－メチルブト－２－エン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（最終的な加水分解ステップの間のエピマー化からのシス異性体） （１７２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（３－メチルブト－２－エン－１－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（１－フルオロ－２－メチルプロパン－２－イル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチル－ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１７９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３，３－ジメチルシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロシクロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１８２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（スピロ［２．３］ヘキサン－５－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１８４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（２，２－ジメチルシクロプロピル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１８５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（２，２－ジフルオロシクロプロピル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマーの混合物） （１８６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロ－３－メチルブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロ－３－メチルブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（１８８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（（１－フルオロシクロブチル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１８９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（４－フルオロブチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（４－フルオロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９２）、
（１Ｒ，３Ｒ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）
カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（５－（（（イソブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジルカルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （１９９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２００）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（５－（（（エチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（３，３－ジメチルアゼチジン－１－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イルカルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（１－プロピルシクロプロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－エチル－６－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２０９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（２－アザスピロ［３．３］ヘプタン－２－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボニル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－エチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２１９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロプロピル－メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチル－ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（２２２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（ペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（イソブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロペンチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２２９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（３－フルオロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（ネオペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（２－フルオロ－２－メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（（１－フルオロ－シクロブチル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（（１－フルオロシクロペンチル）メチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２３９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（２－（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）－エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸、ＴＦＡ塩 （２４２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（シクロペンチル－（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（ベンジル（メチル）－カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（イソブチル－（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（２－（（ピロリジン－１－カルボニル）オキシ）－エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸、ＴＦＡ塩 （２４６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロ－ヘキサン－１－カルボン酸、ＴＦＡ塩 （２４７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（（シクロブチル－メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸、ＴＦＡ塩 （２４８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（３－（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２４９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（２－プロポキシエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－フルオロ－２－メチルプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（２－フルオロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；ジアステレオマーの混合物 （２５４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－フルオロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；ジアステレオマーの混合物 （２５５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（４－フルオロペンチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５６）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５７）、
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２５９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－フルオロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸；ジアステレオマーの混合物 （２６２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（１－メチルシクロ－プロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（ネオペンチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２６９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メトキシ－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－（ジフルオロメチル）－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２７９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－（メトキシメチル）－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８４）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８５）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８６）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８７）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（（メチル－ｄ３）（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８８）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２８９）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－シアノピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９０）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（ブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－シアノピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９１）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９２）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（５－（（（シクロブチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９３）、
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸 （２９４）。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ ＩＣ５０値＜１０μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ ＩＣ５０値＜１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ ＩＣ５０値＜０．１μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ ＩＣ５０値＜０．０５μＭを有する。
別の実施態様において、本発明の化合物は、ＬＰＡ ＩＣ５０値＜０．０１μＭを有する。
ＩＩ．本発明の別の実施態様
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ１のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ２のアンタゴニストである。いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、ＬＰＡ３のアンタゴニストである。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物の活性代謝物、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、溶媒和物またはプロドラッグから選択される化合物が、本明細書において提示される。
別の実施態様において、本発明は、本発明の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を含む組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、薬学的に許容可能な担体と、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物とを含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための方法を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の化合物を製造するための中間体を提供する。
別の実施態様において、本発明は、さらに治療剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施態様において、本発明は、本発明の治療上有効量の少なくとも１つの化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を、治療および／または予防が必要な患者に投与することを特徴とする、ＬＰＡ受容体によって介在される線維症に関連する病状の治療および／または予防のための方法を提供する。本明細書で用いられる用語「患者」は、全ての哺乳動物種を含む。
本明細書で用いられる「治療する」または「治療」は、哺乳動物、特にヒトにおける疾患状態の治療を含み、（ａ）疾患状態を抑制する、すなわち進行を停止させること；および／または（ｂ）疾患状態を軽減する、すなわち疾患状態の退縮を生じさせることが挙げられる。
本明細書で用いられる「予防」は、治療上有効量の少なくとも１つの本発明の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物を患者に投与することによって、リスクを軽減および／または最小化する、および／または疾患状態の再発のリスクを軽減するための、疾患状態の予防的治療である。患者は、一般的な集団と比較して、臨床的疾患状態を患うリスクが上昇することが知られている因子に基づいて、予防的治療のために選択されうる。予防的治療のために、臨床的疾患状態の病状は存在していても、未だ存在していなくてもよい。「予防的」治療は、（ａ）一次予防および（ｂ）二次予防に分けることができる。一次予防は、臨床的疾患状態が未だ存在していない患者において、疾患状態のリスクを減少または最小化するための治療として定義され、一方で二次予防は、同じまたは同様の臨床的疾患状態の再発または二次発生のリスクを最小化または減少させるものとして定義される。
本発明は、その精神または本質的な特性から逸脱することなく、他の特定の形態で実施されうる。本発明は、本明細書に記載される、本発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明の任意のおよび全ての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他の任意の実施態様と組み合わせてもよいことが理解される。実施態様の個々のそれぞれの要素は、それ自体で独立の実施態様であることもまた理解されるべきである。さらに、実施態様の任意の要素は、さらなる実施態様を説明するために、任意の実施態様からの他の任意のおよび全ての要素と組み合わせられることが意図される。
ＩＩＩ．化学
明細書および付属の特許請求の範囲にわたって、示される化学式または名前は、異性体が存在する場合、その全ての立体異性体および光学異性体およびラセミ体を含むものとする。特に言及されない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は、本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、化合物中に存在することができ、そのような全ての安定な異性体が本発明において考慮される。本発明の化合物のシスおよびトランス（またはＥ－およびＺ－）幾何異性体が記載され、異性体の混合物として、または分離された異性体として、単離されうる。本化合物は、光学活性体またはラセミ体に単離することができる。光学活性体はラセミ体の分割によって、または光学活性出発物質からの合成によって、製造されうる。本発明の化合物、およびその中で合成される中間体を製造するために用いられる全ての方法は、本発明の一部であると考えられる。エナンチオマーまたはジアステレオマー生成物が合成される場合、それらは従来の方法、例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶によって、分離されうる。方法の条件に応じて、本発明の最終生成物は、遊離形態（中性）または塩形態のいずれかで得られる。それらの最終生成物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要であれば、化合物のある形態は、他の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されてもよく；塩は遊離化合物または他の塩に変換されてもよく；本発明の異性体化合物の混合物は、個々の異性体に分離されてもよい。本発明の化合物、その遊離形態および塩は、水素原子が分子の他の部位に移動し、それによって分子の原子間の化学結合が再配置される、多くの互変異性体で存在しうる。全ての互変異性体は、それら存在する限り、本発明に含まれることが理解されるべきである。
用語「立体異性体」は、空間上の原子の配置が異なる同一の組成の異性体をいう。エナンチオマーおよびジアステレオマーは、立体異性体の例である。用語「エナンチオマー」は、互いに鏡像であり、重ね合わせることができない分子種の対のうちの１つをいう。用語「ジアステレオマー」は、鏡像でない立体異性体をいう。用語「ラセミ体」または「ラセミ混合物」は、等モル量の２つのエナンチオマー種から構成される組成物をいい、当該組成物は光学活性を欠く。
記号「Ｒ」および「Ｓ」は、キラル炭素原子周囲の置換基の配置を表す。異性体の記述子「Ｒ」および「Ｓ」は、核分子に対する原子配置を表すために、本明細書において記述されるように用いられ、文献（IUPAC Recommendations 1996, Pure and Applied Chemistry, 68:2193－2222 (1996)）において定義されるように用いられることを意図する。
用語「キラル」は、その鏡像において重ね合わせることができない、分子の構造特性をいう。用語「ホモキラル」は、エナンチオマー的に純粋な状態をいう。用語「光学活性」は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転させる程度をいう。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する、分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ１からＣ１０アルキル」または「Ｃ１－１０アルキル」（またはアルキレン）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、およびＣ１０アルキル基を含むことを意図する。さらに、例えば、「Ｃ１からＣ６アルキル」または「Ｃ１－Ｃ６アルキル」は、１から６個の炭素原子を有するアルキルを表す。アルキル基は、置換されていなくても、少なくとも１つの水素が他の化学基によって置き換えられ、置換されていてもよい。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ－プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ－ブチル、イソブチル、ｔ－ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。
「アルケニル」または「アルケニレン」は、特定の数の炭素原子、および鎖の安定な任意の部位において生じうる、１つ以上、好ましくは１から２個の炭素－炭素二重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルケニル」または「Ｃ２－６アルケニル」（またはアルケニレン）は、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルケニル基を含むことが意図される。アルケニルの例としては、これらに限定はされないが、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－ブテニル、３－ブテニル、２－ペンテニル、３－ペンテニル、４－ペンテニル、２－ヘキセニル、３－ヘキセニル、４－ヘキセニル、５－ヘキセニル、２－メチル－２－プロペニル、および４－メチル－３－ペンテニルが挙げられる。
「アルキニル」または「アルキニレン」は、鎖の安定な任意の部位において生じうる、１つ以上、好ましくは１から３個の炭素－炭素三重結合を有する、直鎖または分岐鎖配置のいずれかの炭化水素鎖を含むことが意図される。例えば、「Ｃ２からＣ６アルキニル」または「Ｃ２－６アルキニル」（またはアルキニレン）は、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニル、およびヘキシニルなどの、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルキニル基を含むことが意図される。
用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は、－Ｏ－アルキル基をいう。「Ｃ１からＣ６アルコキシ」または「Ｃ１－６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ－プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ－ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した、特定の数の炭素原子を有する、前記のアルキル基を表し、例えば、メチル－Ｓ－およびエチル－Ｓ－である。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ（Ｆ）、クロロ（Ｃｌ）、ブロモ（Ｂｒ）、およびヨード（Ｉ）が挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２－トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことを意図する、「フルオロアルキル」が挙げられる。
「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、前記のハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ１からＣ６ハロアルコキシ」または「Ｃ１－６ハロアルコキシ」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、およびＣ６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトオキシ（pentafluorothoxy）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合した特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表し、例えば、トリフルオロメチル－Ｓ－、およびペンタフルオロエチル－Ｓ－である。
用語「シクロアルキル」は、一、二、または多環式環系などの環化アルキル基をいう。「Ｃ３からＣ８シクロアルキル」または「Ｃ３－８シクロアルキル」は、単環式、二環式、および多環式環などの、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ７、およびＣ８シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボロニルが挙げられる。１－メチルシクロプロピルおよび２－メチルシクロプロピル、並びにスピロおよび架橋シクロアルキル基などの分岐シクロアルキルは、「シクロアルキル」の定義に含まれる。
本明細書で用いられる「炭素環」、「炭素環式」、または「炭素環式基」は、いずれかが飽和、部分的に不飽和、不飽和、または芳香族であってもよい、任意の安定な３、４、５、６、７、もしくは８員単環式または二環式または７、８、９、１０、１１、１２、もしくは１３員二環式または三環式炭化水素環を意味することが意図される。そのような炭素環の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘプテニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、アダマンチル、シクロオクチル、シクロオクテニル、シクロオクタジエニル、［３．３．０］ビシクロオクタン、［４．３．０］ビシクロノナン、［４．４．０］ビシクロデカン（デカリン）、［２．２．２］ビシクロオクタン、フルオレニル、フェニル、ナフチル、インダニル、アダマンチル、アントラセニル、およびテトラヒドロナフチル（テトラリン）が挙げられる。前記の通り、架橋環はまた、炭素環の定義に含まれる（例えば、［２．２．２］ビシクロオクタン）。好ましい炭素環は、特に言及されない限り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、およびインダニルである。用語「カルボシクリル」が用いられる場合、「アリール」を含むことが意図される。１つ以上の炭素原子が２つの隣接しない炭素原子に結合する場合、架橋環が生じる。好ましい架橋は１つまたは２つの炭素原子である。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋されている場合、環について引用される置換基はまた、架橋上に存在していてもよい。
本明細書で用いられる用語「二環式カルボシクリル」または「二環式炭素環基」は、２つの縮合環を含む、炭素原子から成る安定な９または１０員炭素環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は第二の環に縮合したベンゾ環であり；第二の環は飽和、部分的に不飽和、または不飽和である、５または６員炭素環である。二環式炭素環式基は、安定な構造を生じる任意の炭素原子において、そのペンダント基に結合しうる。本明細書で記載される二環式炭素環式基は、得られる化合物が安定であれば、任意の炭素において置換されうる。二環式炭素環式基の例としては、これらに限定はされないが、ナフチル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、およびインダニルが挙げられる。
「アリール」基は、例えば、フェニル、ナフチル、およびフェナントレニルなどの、単環式または多環式芳香族炭化水素をいう。アリール基は周知であり、例えば、Lewis, R.J., ed., Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 13th Edition, John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)において記載されている。「Ｃ６またはＣ１０アリール」または「Ｃ６－１０アリール」は、フェニルおよびナフチルをいう。特に言及されない限り、「アリール」、「Ｃ６またはＣ１０アリール」、または「Ｃ６ー１０アリール」、または「芳香族基」は、置換されていなくても、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、ＯＣＦ３、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の１から５個の基、好ましくは１から３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニル基で置き換えられているものをいい、ここで、前記フェニル基は適宜、ＯＨ、ＯＣＨ３、Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ、Ｉ、ＣＮ、ＮＯ２、ＮＨ２、Ｎ（ＣＨ３）Ｈ、Ｎ（ＣＨ３）２、ＣＦ３、 ＯＣＦ３、 Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ３、ＳＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）ＣＨ３、Ｓ（＝Ｏ）２ＣＨ３、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＣＯ２Ｈ、およびＣＯ２ＣＨ３の１から５個の基、好ましくは１から３個の基で置換されていてもよい。
本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロ環式環」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、または７員単環式または二環式または７、８、９、１０、１１、１２、１３、または１４員多環式ヘテロ環式環；前記で定義されるヘテロ環式環のいずれかがベンゼン環に縮合されている任意の多環式基などを意味することが意図される。窒素および硫黄ヘテロ原子は、適宜酸化されていてもよい（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は、置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨまたはヘテロ環式環の置換基の定義の範囲内の他の置換基である）。ヘテロ環式環は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子におけるペンダント基に結合しうる。本明細書に記載されるヘテロ環式環は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されていてもよい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。用語「ヘテロシクリル」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。
架橋環はまた、ヘテロ環の定義に含まれる。１つ以上の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、Ｎ、またはＳ）が２つの隣接しない炭素または窒素原子を結合する場合、架橋環が生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子、および炭素－窒素基が挙げられる。架橋は常に、単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、環について列挙される置換基は、架橋上に存在しうる。
ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ－カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ－１，５，２－ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３－ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドリニル（indolenyl）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ－インドリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３－オキサジアゾリル、１，２，４－オキサジアゾリル、１，２，５－オキサジアゾリル、１，３，４－オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルピリミジニル（oxazolidinylperimidinyl）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４－ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２－ピロールインドニル、２Ｈ－ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ－キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ－１，２，５－チアジアジニル、１，２，３－チアジアゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、１，２，５－チアジアゾリル、１，３，４－チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３－トリアゾリル、１，２，４－トリアゾリル、１，２，５－トリアゾリル、１，３，４－トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
５から１０員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、ベンゾイミダゾリル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンズテトラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、オキシインドリル、ベンズオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、イサチノイル（isatinoyl）、イソキノリニル、オクタヒドロイソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキサゾロピリジニル、キナゾリニル、キノリニル、イソチアゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、オキサゾロピリジニル、イミダゾロピリジニル、およびピラゾロピリジニルが挙げられる。
５から６員のヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、ピリジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、イミダゾリル、イミダゾリジニル、インドリル、テトラゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、テトラヒドロフラニル、チアジアジニル、チアジアゾリル、チアゾリル、トリアジニル、およびトリアゾリルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた含まれる。
本明細書で用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子とから成る、安定な９または１０員ヘテロ環式環系を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環、またはベンゾ環などの、５または６員単環式芳香環であり、それぞれが第二の環に縮合する。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和である５または６員単環式であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環を含む（但し、第二の環が炭素環である場合、第一の環はベンゾでない）。
二環式ヘテロ環式基は、安定な構造を生じる任意のヘテロ原子または炭素原子における、そのペンダント基に結合しうる。本明細書において記載される二環式ヘテロ環式基は、得られる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子上で置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接しないのが好ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超えないのが好ましい。
二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ－インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロ－キノリニル、２，３－ジヒドロ－ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４－テトラヒドロ－キノキサリニル、および１，２，３，４－テトラヒドロ－キナゾリニルが挙げられる。
本明細書で用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」、「ヘテロアリール」、または「ヘテロアリール環」は、環の少なくとも１つに少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、またはＮ）を有する、置換または非置換芳香族５または６員単環式基、または９または１０員二環式基、および１１から１４員三環式基をいい、前記ヘテロ原子含有環は、好ましくはＯ、Ｓ、およびＮから選択される、１、２、または３個のヘテロ原子を有する。ヘテロ原子含有ヘテロアリール基のそれぞれの環は、１つまたは２つの酸素または硫黄原子、および／または１から４個の窒素原子を含むことができるが、但し、それぞれの環におけるヘテロ原子の総数は４個以下であり、それぞれの環は少なくとも１つの炭素原子を有する。ヘテロアリール基は置換されていても、置換されていなくてもよい。窒素原子は置換されていても、置換されていなくてもよい（すなわち、ＮまたはＮＲ、ここで、ＲはＨまたはヘテロ環式環の置換基の定義の範囲内の他の置換基である）。窒素および硫黄ヘテロ原子は適宜、酸化されていてもよく（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）ｐ）、窒素原子は適宜、４級化されていてもよい。
二環式または三環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１つの完全な芳香環を含んでいなければならないが、他の縮合環または環は、芳香族であっても非芳香族であってもよい。ヘテロアリール基は、任意の環における任意の利用可能な窒素または炭素原子に結合しうる。ヘテロアリール環系は、０、１、２、または３個の置換基を含みうる。ヘテロアリール基としては、限定されないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル（pyrroyl）、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４－チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニル、およびベンゾジオキサンが挙げられる。
用語「対イオン」は、クロライド、ブロマイド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負に帯電した種を表すために用いられる。
点線の円が環構造の内部に用いられる場合、これは環構造が飽和、部分的に飽和、または不飽和であってもよいことを示す。
本明細書で言及される用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が水素でない基で置き換えられているが、但し、通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。置換基がケト（すなわち＝Ｏ）である場合、原子上の２つの水素が置換されている。ケト置換基は芳香族基上に存在しない。環系（例えば、炭素環またはヘテロ環）がカルボニル基または二重結合で置換されていると言及されている場合、カルボニル基または二重結合は環の一部（すなわち内部）であることが意図される。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子の間に形成される二重結合である（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）。
本発明の化合物上に窒素原子（例えば、アミン）が存在する場合、それらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ－オキシドに変換され、本発明の他の化合物が得られうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素およびそのＮ－オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。
化合物の任意の構成要素または式において、１つより多い任意の変数が生じる場合、その定義はそれぞれの場合において、他のそれぞれの場合におけるその定義とは独立である。そのため、例えば、基が０～３個のＲ基で置換されていることが示されている場合、前記基は適宜、最大３個のＲ基で置換されていてもよく、それぞれの場合において、Ｒは独立してＲの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
置換基に対する結合が、環中の２つの原子を連結する結合を横切って示されている場合、そのような置換基は環の任意の原子に結合されてもよい。置換基が、示される式の化合物の残りの部分に結合している原子を示さずに、そのような置換基が列挙されている場合、そのような置換基は、そのような置換基における任意の原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、そのような組み合わせが安定な化合物を生じる場合にのみ、許容可能である。
表現「薬学的に許容可能な」は、健全な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、アレルギー性応答、および／または他の問題または合併症がなく、合理的な利益／リスク比に釣り合った、ヒトおよび動物の組織に接触させて用いるのに適切な、これらの化合物、物質、組成物、および／または剤形を指すために、本明細書で用いられる。
本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、開示される化合物の誘導体をいい、ここで、親化合物は、その酸または塩基性塩を形成することによって修飾される。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の無機または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、親化合物の従来の非毒性塩、または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、そのような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、および硝酸などの無機酸に由来するもの；並びに、酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２－アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から製造される塩が挙げられる。
本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性基を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、そのような塩は、水または有機溶媒中で、または２つの混合物中（一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、または アセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい）で、それらの化合物の遊離酸または塩基の形態を化学量論量の適切な塩基または酸と反応させることによって、製造することができる。適切な塩の一覧は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)において見つけることができ、本開示は引用によって本明細書に援用される。
さらに、式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物は、プロドラッグの形態を有しうる。インビボで変換されて、生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じる任意の化合物は、本発明の範囲および精神の範囲内のプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。そのようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
a) Bundgaard, H., ed., Design of Prodrugs, Elsevier (1985), and Widder, K. et al., eds., Methods in Enzymology, 112:309－396, Academic Press (1985);
b) Bundgaard, H., Chapter 5, ‘‘Design and Application of Prodrugs’’, A Textbook of Drug Design and Development, pp. 113－191, Krosgaard－Larsen, P. et al., eds., Harwood Academic Publishers (1991);
c) Bundgaard, H., Adv. Drug Deliv. Rev., 8:1－38 (1992);
d) Bundgaard, H. et al., J. Pharm. Sci., 77:285 (1988); および
e) Kakeya, N. et al., Chem. Pharm. Bull., 32:692 (1984).
カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されて、式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物そのものを生じることによって、プロドラッグとして機能する、生理学的に加水分解可能なエステルを形成することができる。主に消化酵素の影響で、多くの消化器官において加水分解が生じるため、そのようなプロドラッグは、好ましくは経口投与される。エステル自体が活性である場合、または血液中で加水分解が生じる場合、非経口投与が用いられうる。式（Ｉ）～（ＩＸ）の化合物の生理学的に加水分解可能なエステルの例としては、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルキルベンジル、４－メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ１－６アルカノイルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ１－６アルコキシカルボニルオキシ－Ｃ１－６アルキル（例えば、メトキシカルボニル－オキシメチル、またはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）－メチル）、並びに例えば、ペニシリンおよびセファロスポリンの分野において用いられる、他の周知の生理学的に加水分解可能なエステルが挙げられる。そのようなエステルは、当技術分野において既知の従来の技術によって製造されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、King, F.D., ed., Medicinal Chemistry: Principles and Practice, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994); Testa, B. et al., Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology, VCHA and Wiley－VCH, Zurich, Switzerland (2003); Wermuth, C.G., ed., The Practice of Medicinal Chemistry, Academic Press, San Diego, CA (1999)において記述される。
本発明は、本化合物において生じる全ての原子の同位体を含むことが意図される。同位体としては、同じ原子数を有するが、異なる質量数を有する原子が挙げられる。一般的な例として、限定されないが、水素の同位体として、重水素およびトリチウムが挙げられる。重水素は１つのプロトンおよび１つの中性子を核中に有し、通常の水素の２倍の重量を有する。重水素は「２Ｈ」または「Ｄ」などの記号によって表すことができる。本明細書においてそれ自体で、または化合物もしくは基を修飾するために用いられる用語「重水素化」は、炭素に結合した１つ以上の水素原子を、重水素原子によって置換することをいう。炭素の同位体としては、１３Ｃおよび１４Ｃが挙げられる。
同位体標識した本発明の化合物は一般に、当業者によって既知の従来の技術によって、または本明細書に記載されるものと類似の方法によって、そうでない場合に用いられる非標識試薬の代わりに適切な同位体標識した試薬を用いて、製造することができる。そのような化合物は、例えば、潜在的な医薬化合物の、標的タンパク質または受容体への結合能力の決定において、または本発明の化合物の、インビボまたはインビトロでの生物学的な受容体への結合をイメージングするための標準物質および試薬として、様々な潜在的な用途を有する。
「安定な化合物」および「安定な構造」は、反応混合物からの利用可能な程度の純度への単離、および有効な治療剤への製剤化に耐える、十分に頑強な化合物を指すことを意図する。本発明の化合物は、Ｎ－ハロ、Ｓ（Ｏ）２Ｈ、またはＳ（Ｏ）Ｈ基を含まないことが好ましい。
用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、１つ以上の有機または無機溶媒分子のいずれかとの物理的な会合を意味する。この物理的な会合としては、水素結合が挙げられる。いくつかの例において、例えば、１つ以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子中に組み込まれている場合、溶媒和物は単離することができる。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的な配置および／または不規則な配置で存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は、溶液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノラート、メタノラート、およびイソプロパノラートが挙げられる。溶媒化の方法は一般に、当技術分野において既知である。
ＩＶ．生物学
リゾリン脂質は、膜由来生理活性脂質メディエーターである。リゾリン脂質としては、これらに限定はされないが、リゾホスファチジン酸（１－アシル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート；ＬＰＡ）、スフィンゴシン １－ホスフェート（Ｓ１Ｐ）、リゾホスファチジルコリン（ＬＰＣ）、およびスフィンゴシルホスホリルコリン（ＳＰＣ）が挙げられる。リゾリン脂質は、細胞増殖、分化、生存、遊走、接着、侵襲、および形態形成などの、基本的な細胞の機能に影響する。これらの機能は、神経形成、血管形成、創傷治癒、免疫、および発癌などの、多くの生物学的プロセスに影響を与える。
ＬＰＡは、自己分泌および傍分泌の様式で、特定のＧタンパク質共役型受容体（ＧＰＣＲ）のセットを介して作用する。ＬＰＡがその同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）に結合することによって、細胞内シグナル伝達経路を活性化し、様々な生物学的応答が生じる。
ＬＰＡなどのリゾリン脂質は、主な対応するリン脂質（例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、およびスフィンゴミエリン）と比較して、定量的に少数の脂質の種類である。ＬＰＡは生物学的なエフェクター分子としての役割を有し、これらに限定されないが、血圧、血小板活性化、および平滑筋収縮への影響などの様々な生理学的機能、並びに細胞成長、細胞円形化、神経突起退縮、およびアクチンストレスファイバー形成、および細胞遊走などの広い範囲での細胞効果を有する。ＬＰＡの効果は、主に受容体に介在される。
ＬＰＡによるＬＰＡ受容体（ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５、ＬＰＡ６）の活性化は、さまざまな下流のシグナル伝達カスケードを介在する。これらとしては、限定はされないが、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害／活性化、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化／Ｃａ２＋動員、アラキドン酸放出、Ａｋｔ／ＰＫＢ活性化、並びに低分子量ＧＴＰアーゼ、Ｒｈｏ、ＲＯＣＫ、Ｒａｃ、およびＲａｓの活性化が挙げられる。ＬＰＡ受容体活性化によって影響される他の経路は、これらに限定はされないが、環状アデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）、細胞分裂周期４２／ＧＴＰ結合タンパク質（Ｃｄｃ４２）、癌原遺伝子セリン／スレオニン タンパク質キナーゼＲａｆ（ｃ－ＲＡＦ）、癌原遺伝子チロシン タンパク質キナーゼＳｒｃ（ｃ－ｓｒｃ）、細胞外シグナル調節キナーゼ（ＥＲＫ）、限局性接着キナーゼ（ＦＡＫ）、グアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）、グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ｂ（ＧＳＫ３ｂ）、ｃ－ｊｕｎ アミノ末端キナーゼ（ＪＮＫ）、ＭＥＫ、ミオシン軽鎖ＩＩ（ＭＬＣ ＩＩ）、核因子ｋＢ（ＮＦ－ｋＢ）、Ｎ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体活性化、ホスファチジルイノシトール ３－キナーゼ（ＰＩ３Ｋ）、タンパク質キナーゼ Ａ（ＰＫＡ）、タンパク質キナーゼ Ｃ（ＰＫＣ）、ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌストキシン基質１（ＲＡＣ１）が挙げられる。実際の経路および実現された終点は、受容体の使用、細胞型、受容体またはシグナル伝達タンパク質の発現量、およびＬＰＡ濃度などの様々な変数に依存する。ほとんど全ての哺乳動物細胞、組織、および臓器は、いくつかのＬＰＡ受容体サブタイプを共発現しており、これはＬＰＡ受容体シグナルが協同的な様式であることを示す。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３は、高いアミノ酸配列の類似性が共通する。
ＬＰＡは活性化血小板、活性化脂肪細胞、神経細胞、および他の細胞型から生産される。モノアシルグリセロールキナーゼ、ホスホリパーゼＡ１、分泌型ホスホリパーゼＡ２、およびオートタキシンなどのリゾホスホリパーゼＤ（ｌｙｓｏＰＬＤ）に関連する多くの酵素経路によって、血清ＬＰＡが生産される。いくつかの酵素はＬＰＡの分解に関わる：リゾホスホリパーゼ、脂質ホスフェートホスファターゼ、およびエンドフィリンなどのＬＰＡアシルトランスフェラーゼ。ヒト血清におけるＬＰＡ濃度は、１～５μＭであると推定される。血清ＬＰＡはアルブミン、低比重リポタンパク質、または他のタンパク質に結合し、これが迅速な分解からＬＰＡを保護する可能性がある。１－パルミトイル（１６：０）、１－パルミトレオイル（１６：１）、１－ステアロイル（１８：０）、１－オレオイル（１８：１）、１－リノレオイル（１８：２）、および１－アラキドニル（２０：４）ＬＰＡなどの、異なるアシル鎖の長さおよび飽和度を有するＬＰＡ分子種が自然発生する。定量的に少数のアルキルＬＰＡは、アシルＬＰＡと同様の生物学的活性を有し、異なるＬＰＡ種はさまざまな効率でＬＰＡ受容体サブタイプを活性化する。
ＬＰＡ受容体
ＬＰＡ１（以前はＶＺＧ－１／ＥＤＧ－２／ｍｒｅｃ１．３と呼ばれていた）は、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役する。これらのＧタンパク質の活性化を通して、ＬＰＡはＬＰＡ１を介して、これらに限定はされないが、細胞増殖、血清応答配列（ＳＲＥ）活性化、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性化、アデニル酸シクラーゼ（ＡＣ）阻害、ホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）活性化、Ｃａ２＋動員、Ａｋｔ活性化、およびＲｈｏ活性化などの様々な細胞性応答を誘導する。
ＬＰＡ１の幅広い発現が成体マウスにおいて観測され、精巣、脳、心臓、肺、小腸、胃、脾臓、胸腺、および骨格筋において明確に存在する。同様に、ヒトの組織はまたＬＰＡ１を発現し、脳、心臓、肺、胎盤、結腸、小腸、前立腺、精巣、卵巣、膵臓、脾臓、腎臓、骨格筋、および胸腺において存在する。
ＬＰＡ２（ＥＤＧ－４）はまた、３種類のＧタンパク質、Ｇｉ／ｏ、Ｇｑ、およびＧ１２／１３と共役し、ＬＰＡ誘導性細胞シグナル伝達を介在する。ＬＰＡ２の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、胸腺、脾臓、および胃において、並びにヒトの精巣、膵臓、前立腺、胸腺、脾臓、および末梢血白血球において観測される。ＬＰＡ２の発現は、様々な癌細胞株において上方制御されており、３’非転写領域において変異を有する、いくつかのヒトＬＰＡ２転写バリアントが観測された。マウスにおけるＬＰＡ２の標的欠失は、明らかな表現型異常性を示していないが、マウス胎児線維芽細胞（ＭＥＦ）の初代培養において、通常のＬＰＡシグナル伝達（例えば、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、およびストレスファイバー形成）の有意な消失が示された。ｌｐａ１（－／－） ｌｐａ２（－／－）二重欠損マウスの生成によって、二重欠損ＭＥＦにおいて、細胞増殖、ＡＣ阻害、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＪＮＫおよびＡｋｔ活性化、およびストレスファイバー形成などの、多くのＬＰＡ誘導性応答が存在しないか、または大きく減少していることが明らかになった。これらの全ての応答は、ＡＣ阻害を除いて（ＬＰＡ１（－／－）ＭＥＦにおいて、ＡＣ阻害はほとんど消失している）、ＬＰＡ１（－／－）またはＬＰＡ２（－／－） ＭＥＦのいずれかにおいて部分的に影響するのみである。ＬＰＡ２は、少なくともいくつかの細胞型において、通常のＬＰＡ介在シグナル伝達応答に寄与する(Choi et al, Biochemica et Biophysica Acta 2008, 1781, p531－539)。
ＬＰＡ３（ＥＤＧ－７）は、Ｇｉ／ｏおよびＧｑと共役するが、Ｇ１２／１３とは共役しない能力において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２と異なり、飽和アシル鎖を有するＬＰＡ種に対する応答が少ない。ＬＰＡ３は、ＰＬＣ活性化、Ｃａ２＋動員、ＡＣ阻害／活性化、およびＭＡＰＫ活性化などの多面的なＬＰＡ誘導性シグナル伝達を介在することができる。神経芽腫細胞におけるＬＰＡ３の過剰発現は神経突起伸長につながり、一方でＬＰＡ１またはＬＰＡ２の過剰発現は、ＬＰＡによって刺激された場合に神経突起退縮および細胞円形化につながる。ＬＰＡ３の発現は、成体マウスの精巣、腎臓、肺、小腸、心臓、胸腺、および脳において観察される。ヒトにおいては、心臓、膵臓、前立腺、精巣、肺、卵巣、および脳（前頭皮質、海馬、および扁桃体）に存在する。
ＬＰＡ４（ｐ２ｙ９／ＧＰＲ２３）は、ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、およびＬＰＡ３と比較して多様な配列であり、血小板活性化因子（ＰＡＦ）受容体に近い類似性を有する。ＬＰＡは、ＬＰＡ４誘導性のＣａ２＋動員およびｃＡＭＰ蓄積、およびＡＣ活性化のためのＧタンパク質Ｇｓへの機能的カップリング、並びに他のＧタンパク質へのカップリングを介在する。ＬＰＡ４遺伝子は卵巣、膵臓、胸腺、腎臓および骨格筋に発現する。
ＬＰＡ５（ＧＰＲ９２）はＧＰＣＲのプリンクラスター（purinocluster）の一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ５はヒトの心臓、胎盤、脾臓、脳、肺および腸において発現する。ＬＰＡ５はまた、消化管のＣＤ８＋リンパ球コンパートメントにおいて、非常に高い発現を示す。
ＬＰＡ６（ｐ２ｙ５）はＧＰＣＲのプリンクラスターの一員であり、ＬＰＡ４に構造的に最も近い関連がある。ＬＰＡ６はＧ１２／１３－Ｒｈｏシグナル伝達経路に共役したＬＰＡ受容体であり、ヒトの毛包の内毛根鞘において発現される。
生物学的活性の説明
創傷治癒
通常の創傷治癒は、傷害を修復するのと同時に、細胞性の可溶性因子、およびマトリクス成分が機能する、非常に組織的な一連の事象によって生じる。治癒応答は、４つの幅広い、重複するフェーズ－止血、炎症、増殖、およびリモデリングにおいて起こると説明することができる。多くの増殖因子およびサイトカインが創傷部位に放出され、創傷治癒プロセスを開始し、持続させる。
創傷が生じると、損傷した血管が血小板を活性化する。活性化された血小板は、生理活性メディエーターの放出によって細胞増殖、細胞遊走、血液凝固、および血管形成を誘導することによって、その後の修復プロセスにおいて重要な役割を有する。ＬＰＡは活性化血小板から放出される、そのようなメディエーターの１つであり；これが、内皮細胞、平滑筋細胞、線維芽細胞、およびケラチン生成細胞などの周辺細胞への分裂促進／遊走の影響と共に、血小板凝集を誘導する。
マウスにおける皮膚損傷へのＬＰＡの局所的塗布は、二次的炎症を発症することなく、細胞増殖／遊走を増加させることによって、修復プロセス（創傷閉鎖および新たな上皮の厚さの増加）を促進する。
真皮特徴的な細胞外マトリクス（ＥＣＭ）の分泌および形成によって線維芽細胞が増殖し、真皮の修復を開始すると、増殖因子およびサイトカインによる真皮線維芽細胞の活性化によって、創傷の端からフィブリン凝血によって形成された仮のマトリクスへ、その後の遊走が生じる。創傷中の線維芽細胞の数の上昇、およびＥＤＭの継続的な沈殿によって、新たに形成された肉芽組織に対して小さな牽引性の力が働き、マトリクスの剛直性が向上する。機械的な応力の上昇は、トランスフォーミング増殖因子β（ＴＧＦβ）と共に、α－平滑筋アクチン（α－ＳＭＡ）発現、およびその後の線維芽細胞の筋線維芽細胞への形質転換を誘導する。筋線維芽細胞は、筋繊維芽細胞の収縮を通して、およびＥＣＭ成分の生産によって、肉芽組織のリモデリングを促進する。
ＬＰＡは、増殖、遊走、分化、および収縮などの創傷治癒における線維芽細胞の多くの重要な機能を制御する。開放創を埋めるために、線維芽細胞増殖は創傷治癒に必要である。対照的に、線維症は、ＥＣＭおよび炎症性サイトカインを活発に合成する筋繊維芽細胞の、著しい増殖および蓄積によって特徴づけられる。ＬＰＡは、上皮および内皮細胞（ＥＣ）、マクロファージ、ケラチン生成細胞、および線維芽細胞などの、創傷治癒において重要な細胞型の増殖の、上昇または抑制のいずれかを可能にする。ＬＰＡ１受容体欠損マウスから単離した線維芽細胞の、ＬＰＡ刺激性の増殖が減少したことが観察されたことから、ＬＰＡ誘導性増殖におけるＬＰＡ１の役割が提示された(Mills et al, Nat Rev. Cancer 2003; 3: 582－591)。ＬＰＡは線維芽細胞接着、遊走、分化および収縮に不可欠な細胞骨格の変化を誘導する。
線維症
組織損傷は、複雑な一連の宿主創傷治癒応答を開始し；うまくいけば、これらの応答は通常の組織構造および機能を回復する。そうでなければ、これらの応答は組織線維症および機能喪失を導きうる。
臓器および組織の大半について、線維症の発達は多くの事象および因子に関連する。線維症の発達に関連する分子としては、タンパク質またはペプチド（線維化促進性のサイトカイン、ケモカイン、メタロプロテイナーゼなど）およびリン脂質が挙げられる。線維症の発達に関連するリン脂質としては、血小板活性化因子（ＰＡＦ）、ホスファチジルコリン、スフィンゴシン－１ ホスフェート（Ｓ１Ｐ）およびリゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）が挙げられる。
多くの筋ジストロフィーは、筋肉組織の進行性の衰弱および萎縮によって、および広範囲の線維症によって特徴付けられる。培養した筋芽細胞のＬＰＡ処理が、結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）の有意な発現を誘導することが示されている。ＣＴＣＦは次いで、コラーゲン、フィブロネクチンおよびインテグリンの発現を誘導し、これらの筋芽細胞の脱分化を誘導する。様々な細胞型をＬＰＡで処理することによって、再現可能な、高い程度のＣＴＧＦの誘導が誘導される(J.P. Pradere, et al., LPA1 receptor activation promotes renal interstitial fibrosis, J. Am. Soc. Nephrol. 18 (2007) 3110-3118; N. Wiedmaier, et al., Int J Med Microbiol; 298(3－4):231－43, 2008)。ＣＴＧＦは、ＴＧＦβと共に下流のシグナル伝達を行う、線維化促進性のサイトカインである。
歯肉線維腫症の発達に関連する、歯肉上皮細胞によるＣＴＧＦの発現は、ＬＰＡ処理によって悪化することが分かった(A. Kantarci, et al., J. Pathol. 210 (2006) 59-66)。
ＬＰＡは肺線維症の進行に関連する。インビトロにおいて、ＬＰＡは星細胞および肝細胞増殖を誘導する。これらの活性化細胞は、肝臓におけるＥＣＭの蓄積の原因となる主な細胞型である。さらにＬＰＡ血漿量は、齧歯類のＣＣｌ４誘導性肝線維症、またはヒトのＣ型肝炎ウイルス誘導性肝線維症において上昇する(N. Watanabe, et al., Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity, Life Sci. 81 (2007) 1009-1015; N.Watanabe, et al., J. Clin. Gastroenterol. 41 (2007) 616-623)。
ブレオマイシンを注射したウサギおよび齧歯類において、気管支肺胞洗浄液中のリン脂質濃度の上昇が報告されている(K. Kuroda, et al., Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis, Inhal. Toxicol. 18 (2006) 389-393; K. Yasuda, et al., Lung 172 (1994) 91-102)。
ＬＰＡは心臓疾患および心筋リモデリングに関連する。患者において、血清ＬＰＡ量は心筋梗塞の後に上昇し、ＬＰＡはラットの心線維芽細胞増殖およびコラーゲン生産を刺激する(Chen et al. FEBS Lett. 2006 Aug 21;580(19):4737－45)。
肺線維症
肺において、傷害に対する異常な創傷治癒応答は、線維性肺疾患の発症に起因する。特発性肺線維症（ＩＰＦ）などの線維性肺疾患は、高い罹病率および死亡率に関連する。
ＬＰＡは肺線維症において、線維芽細胞の動員に重要なメディエーターである。ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、肺線維症において重要な病原性の役割を示す。線維芽細胞の化学誘引物質活性は、肺線維症を有する患者の肺において重要な役割を示す。ＬＰＡ１受容体刺激の線維化促進性効果は、いずれも線維化促進性の事象である、ＬＰＡ１受容体介在性の血管漏出および線維芽細胞動員の増加によって説明される。ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、ＩＰＦにおける線維芽細胞遊走および血液漏出を介在する役割を有する。最終的な結果は、この線維化状態を特徴付ける、異常な治癒プロセスである。
ＬＰＡ１受容体は、ＩＰＦを有する患者から得られる線維芽細胞において、最も高く発現しているＬＰＡ受容体である。さらに、ＩＰＦ患者から得られるＢＡＬは、２つのＬＰＡ１－ＬＰＡ３受容体アンタゴニストであるＫｉ１６４２５によって阻害される、ヒト胎児肺線維芽細胞の走化性を誘導した。実験的なブレオマイシン誘導性肺傷害マウスモデルにおいて、ＬＰＡ量が非曝露対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて、ＬＰＡ量が高いことが示された。ＬＰＡ１ノックアウトマウスは、ブレオマイシン誘発の後、線維芽細胞の蓄積および血管漏出が減少し、線維症から保護される。ＩＰＦを有するヒト対照において、健康な対照と比較して、気管支肺胞洗浄サンプルにおいて高いＬＰＡ量が観測された。これらのサンプルにおける線維芽細胞の化学走性活性の上昇は、Ｋｉ１６４２５によって阻害され、線維芽細胞の遊走はＬＰＡ－ＬＰＡ受容体経路によって介在されることが示された(Tager et al. Nature Medicine, 2008, 14, 45－54)。
ＬＰＡ－ＬＰＡ１経路は、肺線維症における線維芽細胞動員および血管漏出に重要である。
αｖβ６インテグリンによる潜在的なＴＧＦ－βの活性化は、肺傷害および線維症の発達に重要な役割を有する(Munger et al. Cell, vol. 96, 319－328, 1999)。ＬＰＡはヒトの肺上皮性細胞における、αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化を誘導する(Xu et al. Am. J. Pathology, 2009, 174, 1264－1279)。ＬＰＡ誘導性αｖβ６介在性ＴＧＦ－β活性化は、ＬＰＡ２受容体によって介在される。正常なヒト肺組織と比較して、ＩＰＦ患者からの肺線維症領域における上皮性細胞および間葉性細胞において、ＬＰＡ２受容体の発現が上昇する。ＬＰＡ－ＬＰＡ２経路は、肺線維症におけるＴＧＦ－β経路の活性化に寄与する。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ２を阻害する化合物は、肺線維症の治療において有効性を示す。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ１およびＬＰＡ２の両方を阻害する化合物は、ＬＰＡ１またはＬＰＡ２のみを阻害する化合物と比較して、肺線維症の治療において改善された有効性を示す。
腎線維症
ＬＰＡおよびＬＰＡ１は、腎線維症の原因に関連する。ＬＰＡは糸球体メサンギウム細胞の増殖および収縮の両方に影響し、そのため、増殖性糸球体腎炎に関わる(C.N. Inoue, et al., Clin. Sci. (Colch.) 1999, 96, 431－436)。腎線維症の動物モデル［片側尿管結紮（ＵＵＯ）］において、腎臓ＬＰＡ受容体は基本条件下で、ＬＰＡ２＞ＬＰＡ３＝ＬＰＡ１＞＞ＬＰＡ４の発現順で発現されることが分かった。このモデルは、腎炎、線維芽細胞活性化、および尿細管間質における細胞外マトリクスの蓄積などの、腎線維症の発達の加速した様式を模倣するものである。ＵＵＯは有意にＬＰＡ１受容体発現を誘導した。これは、腎臓の外植片から調整された培地において、腎臓ＬＰＡ生産（３．３倍上昇）と同等であった。対側の腎臓は、ＬＰＡ放出およびＬＰＡ受容体発現において、有意な変化を示さなかった。これは、線維症におけるＬＰＡの機能の必要条件が満たされたことを示す：リガンド（ＬＰＡ）の生産、およびその受容体（ＬＰＡ１受容体）の１つの誘導(J.P. Pradere et al., Biochimica et Biophysica Acta, 2008, 1781, 582－587)。
ＬＰＡ１受容体がノックアウトされたマウス（ＬＰＡ１（－／－））において、腎線維症の発達が著しく減少した。ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５で処理されたＵＵＯマウスは、ＬＰＡ１（－／－）マウスの特性によく類似していた。
ＬＰＡは単球／マクロファージの腹腔内における蓄積に関わることができ、ＬＰＡはヒト線維芽細胞の初代培養において、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現を誘導することができる(J.S. Koh,et al., J. Clin. Invest., 1998, 102, 716-727)。
マウスの上皮性肝臓細胞株ＭＣＴのＬＰＡ処理により、線維化促進性サイトカインＣＴＧＦの発現の急速な上昇が誘導された。ＣＴＧＦは、ＵＵＯ誘導性の尿細管間質性線維症（ＴＩＦ）において重要な役割を有し、ＴＧＦβの線維化促進性活性に関わる。この誘導は、ＬＰＡ受容体アンタゴニストＫｉ１６４２５との併用療法によって、ほとんど完全に抑制された。ある局面において、腎臓におけるＬＰＡの線維化促進性活性は、ＣＴＧＦの誘導に関わる腎臓細胞における、ＬＰＡの直接的な機能に起因する。
肺線維症
ＬＰＡは、肝臓の疾患および線維症に関わる。血漿ＬＰＡ量および血清オートタキシン（ＬＰＡ生産に重要な酵素）は、線維症の上昇に関連して、肝炎患者および肝臓傷害の動物モデルにおいて上昇する。ＬＰＡはまた、肝臓細胞の機能を制御する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ２受容体は、マウスの肝臓星細胞によって発現され、ＬＰＡは肝臓の筋繊維芽細胞の遊走を刺激する。
眼線維症
ＬＰＡは眼における創傷治癒に関する。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体は、正常なウサギ角膜上皮細胞、角膜質実細胞、および内皮細胞において検出可能であり、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３発現は、傷害の後、角膜上皮細胞において上昇する。
ＬＰＡおよびそのホモログが水性の体液およびウサギの目の涙液中に存在し、これらの量は、ウサギの角膜傷害モデルにおいて上昇する。
ＬＰＡはウサギの角膜内皮および上皮細胞中で、アクチンストレスファイバーの形成を誘導し、角膜線維芽細胞の収縮を促進する。ＬＰＡはまた、ヒト網膜色素上皮細胞の増殖を刺激する。
心線維症
ＬＰＡは心筋梗塞および心線維症に関連する。心筋梗塞（ＭＩ）の後、患者において血清ＬＰＡ量が上昇し、ラット心線維芽細胞によって、ＬＰＡの増殖およびコラーゲン生成（線維症）が刺激される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ３受容体の両方が、ヒト心臓組織において高発現している。
線維症の治療
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における線維症の治療または予防に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における臓器または組織の線維症の治療に用いられる。ある局面は、哺乳動物において線維症の症状を予防するための方法であって、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、１つ以上の線維症の病状の発症のリスクのある哺乳動物に投与することを特徴とする方法である。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、肺、肝臓、または腎線維症のリスクを増加させることが知られている、１つ以上の環境条件に晒されている。ある局面において、哺乳動物は、臓器または組織の線維症の発症の遺伝性素因を有する。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、傷害後の瘢痕化を防ぐまたは最小限にするために、哺乳動物に投与される。ある局面において、傷害は手術を含む。
本明細書で用いられる用語「線維症」または「線維化傷害」は、細胞および／もしくはフィブロネクチンおよび／もしくはコラーゲンの異常な蓄積、並びに／または線維芽細胞組の動員の増加に関連する病状をいい、これらに限定はされないが、心臓、腎臓、肝臓、関節、肺、胸膜組織、胸膜組織、皮膚、角膜、網膜、筋骨格および消化管などの個々の臓器または組織の線維症が挙げられる。
線維症に関連する疾患、傷害、または病状の例としては、これらに限定はされないが、リウマチ性関節炎、強皮症、狼瘡、特発性間質性肺炎、放射線誘発線維症、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、強皮症、慢性喘息、珪肺症、アスベスト誘発肺または胸膜線維症、急性肺傷害および急性呼吸窮迫症（細菌性肺炎誘発性、外傷誘発性、ウイルス肺炎誘発性、人工呼吸器誘発性、非肺敗血症誘発性、および吸引誘発性など）などの、例えば、突発性肺線維症、全身性炎症疾患の二次的な肺線維症などの、線維症に関連する肺疾患；狼瘡および強皮症、糖尿病、糸球体腎炎、巣状分節性糸球体硬化症、ＩｇＡ腎症、高血圧、同種移植およびアルポートなどの、例えば、全身性炎症疾患の二次的な糸球体腎炎などの、傷害／線維症（腎線維症）に関連する慢性腎症；例えば強皮症、および放射線誘発腸繊維症などの、腸線維症；例えば、硬変、アルコール誘発肝線維症、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、胆管損傷、原発性胆汁性肝硬変、感染またはウイルス誘発肝線維症（例えば、慢性ＨＣＶ感染）、および自己免疫性肝炎などの肝線維症；例えば、放射線誘発性、頭頸部線維症；例えば、ＬＡＳＩＫ（レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術）、角膜移植、および線維柱帯切除術などの角膜瘢痕；例えば、熱傷誘発または外科性肥厚性瘢痕およびケロイド；並びに、他の線維性疾患、例えば、サルコイドーシス、強皮症、脊髄傷害／線維症、骨髄線維症、血管性再狭窄、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、ウェゲナー肉芽腫症、混合性結合組織病、およびペイロニー病が挙げられる。
ある局面において、以下の限定されない疾患、障害、または病状の例のうちの１つを患っている哺乳動物は、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩による治療から、利益を得るだろう：アテローム性動脈硬化症、血栓症、心臓疾患、血管炎、瘢痕組織形成、再狭窄、静脈炎、ＣＯＰＤ（慢性閉塞性肺疾患）、肺血圧症、肺線維症、肺炎、腸癒着、膀胱線維症および膀胱炎、鼻腔の線維症、副鼻腔炎、好中球によって介在される炎症、および線維芽細胞によって介在される線維症。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、臓器もしくは組織の線維症を有する、または臓器もしくは組織の線維症を発症する素因を有する哺乳動物に、線維症の治療に用いられる１つ以上の他の薬剤と共に、投与される。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、コルチコステロイドが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、免疫抑制剤が挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、Ｂ細胞アンタゴニストが挙げられる。ある局面において、１つ以上の薬剤としては、ウテログロビンが挙げられる。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における皮膚疾患の治療に用いられる。本明細書で用いられる用語「皮膚疾患」は、皮膚の障害をいう。そのような皮膚疾患としては、これらに限定はされないが、アトピー性皮膚炎、水疱症、膠原病、乾癬、強皮症、乾癬病変、皮膚炎、接触性皮膚炎、湿疹、蕁麻疹、酒さ、創傷治癒、瘢痕、肥厚性瘢痕、ケロイド、川崎病、酒さ、シェーグレン・ラルソン症候群、蕁麻疹などの、皮膚の増殖性または炎症性障害が挙げられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、全身性硬化症の治療に用いられる。
疼痛
組織傷害の後にＬＰＡが放出されるため、ＬＰＡ１は神経障害性疼痛の開始に重要な役割を有する。ＬＰＡ１は、ＬＰＡ２またはＬＰＡ３とは異なり、後根神経節（ＤＲＧ）および後根ニューロンのいずれにおいても発現される。ＬＰＡ１およびＬＰＡ１欠損マウスについて、アンチセンスオリゴデオキシヌクレオチド（ＡＳ－ＯＤＮ）を用いることによって、ＬＰＡ誘発性機械的アロディニアおよび痛覚過敏が、ＬＰＡ１依存性の様式で介在されることが分かった。ＬＰＡ１および下流のＲｈｏ－ＲＯＣＫの活性化は、神経障害性疼痛のシグナル伝達の開始において役割を有する。ボツリヌス菌Ｃ３細胞外酵素（ＢｏＴＸＣ３、Ｒｈｏ阻害剤）またはＹ－２７６３２（ＲＯＣＫ阻害剤）による前処理によって、神経損傷マウスにおけるアロディニアおよび痛覚過敏が完全に消失された。ＬＰＡはまた、ＢｏＴＸＣ３によって予防される後根の脱髄を誘発した。傷害による後痕の脱髄は、ＬＰＡ１欠損マウスまたはＡＳ－ＯＤＮ注射野生型マウスにおいては観察されなかった。ＬＰＡシグナル伝達は、ＬＰＡ１およびＲｈｏ依存性の様式で、タンパク質キナーゼＣγ（ＰＫＣγ）および電位開口型カルシウムチャネル α２δ１サブユニット（Ｃａα２δ１）などの、重要な神経障害性疼痛マーカーを誘発するように思われる(M. Inoue, et al., Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling, Nat. Med. 10 (2004) 712-718)。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における疼痛の治療において用いられる。ある局面において、疼痛は急性疼痛または慢性疼痛である。別の局面において、疼痛は神経障害性疼痛である。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、線維筋痛症の治療に用いられる。ある局面において、線維筋痛症は、（自発）収縮筋における線維性瘢痕組織の形成から生じる。線維症は組織に結合し、血流を阻害することで、疼痛が生じる。
癌
リゾリン脂質受容体シグナル伝達は、癌の病因において役割を有する。リゾホスファチジン酸（ＬＰＡ）およびそのＧタンパク質共役受容体（ＧＰＣＲ）ＬＰＡ１、ＬＰＡ２、および／またはＬＰＡ３は、いくつかの種類の癌の進行において役割を有する。癌の開始、進行、および転移は、細胞増殖および成長、生存、および抗アポトーシス、細胞遊走、外来細胞の規定の細胞層および／または臓器への浸透、並びに血管形成の促進などの、いくつかの並行する、逐次的なプロセスに関係する。生理学的および病態生理学的条件における、ＬＰＡシグナル伝達によるこれらのプロセスのそれぞれの制御は、特にＬＰＡ受容体またはＡＴＸ／ｌｙｓｏＰＬＤの量において、癌の治療のためのＬＰＡシグナル伝達経路の調節の潜在的な治療上の有用性を明確に示す。オートタキシン（ＡＴＸ）は、血管形成、並びに細胞成長、遊走、生存、および分化の促進などの無数の生物学的活性を、ＬＰＡの生産によって刺激する、ヒトメラノーマ細胞の条件培地から最初に単離された全転移性酵素である(Mol Cancer Ther 2008;7(10):3352-62)。
ＬＰＡは、そのＧＰＣＲを介してシグナルを送ることで、下流の多数のエフェクター経路の活性化が起こる。そのような下流のエフェクター経路は、癌において役割を有する。ＬＰＡおよびそのＧＰＣＲは、主な発癌性シグナル伝達経路を介して癌に関連する。
ＬＰＡは細胞の運動性および侵襲性を上昇させることによって、腫瘍形成に寄与する。ＬＰＡは卵巣癌の開始または進行に関連している。ＬＰＡは卵巣癌患者の腹水中に、有意な濃度（２～８０μＭ）で存在する。卵巣癌細胞は、正常な卵巣表面上皮細胞である、上皮性卵巣癌の前駆体と比較すると、増加した量のＬＰＡを恒常的に生産する。対照と比較して、上昇したＬＰＡ量はまた、初期段階の卵巣癌を有する患者からの血漿においても検出される。ＬＰＡ受容体（ＬＰＡ２およびＬＰＡ３）はまた、正常な卵巣表面上皮細胞と比較して、卵巣癌細胞においても過剰発現している。ＬＰＡは、卵巣癌細胞においてＣｏｘ－２ ｍＲＮＡの転写活性化、および転写後の増強を介して、Ｃｏｘ－２の発現を刺激する。Ｃｏｘ－２によって生産されるプロスタグランジンはヒトの多くの癌に関連し、Ｃｏｘ－２活性の薬理学的阻害は、結腸癌の進行を軽減し、家族性腺腫様ポリープ症を有する患者における腫瘍の大きさおよび数を減少させる。ＬＰＡはまた、前立腺癌、乳癌、黒色腫、頭頸部癌、腸癌（大腸癌）、甲状腺癌および他の癌の、開始または進行に関連している(Gardell et al, Trends in Molecular Medicine, vol. 12, no. 2, p 65－75, 2006; Ishii et al, Annu. Rev. Biochem, 73, 321－354, 2004; Mills et al., Nat. Rev. Cancer, 3, 582－591, 2003; Murph et al., Biochimica et Biophysica Acta, 1781, 547－557, 2008)。
ＬＰＡへの細胞性応答は、リゾホスファチジン酸受容体によって介在される。例えば、ＬＰＡ受容体は、膵臓癌細胞株の遊走および侵襲の両方を介在し：ＬＰＡ１およびＬＰＡ３（Ｋｉ１６４２５）のアンタゴニスト、およびＬＰＡ１特異的ｓｉＲＮＡは、ＬＰＡに対する応答におけるインビトロ遊走、および膵臓癌患者の腹水（腹水症）を効率的に阻害し：さらに、Ｋｉ１６４２５は、高い腹膜転移性の膵臓癌細胞株の、ＬＰＡ誘発性および腹水誘発性侵襲活性を阻害した(Yamada et al, J. Biol. Chem., 279, 6595－6605, 2004)。
大腸癌細胞株は、有意なＬＰＡ１ ｍＲＮＡ発現を示し、細胞遊走および血管新生因子の生産によって、ＬＰＡに応答する。ＬＰＡ受容体の過剰発現は、甲状腺癌の病因において役割を有する。ＬＰＡ３は本来、ＬＰＡが前立腺癌細胞の自己分泌増殖を誘導する能力と併せて、前立腺癌細胞からクローン化された。
ＬＰＡは多くの種類のがんにおいて、癌の進行の促進性の役割を有する。ＬＰＡは前立腺癌細胞株から生産され、その増殖を誘発する。ＬＰＡはＬＰＡ１シグナル伝達を介して、ヒト結腸癌ＤＬＤ１細胞増殖、遊走、接着、および血管新生因子の分泌を誘発する。他のヒト結腸癌細胞株（ＨＴ２９およびＷｉＤＲ）において、ＬＰＡは細胞増殖および血管新生因子の分泌を促進する。他の結腸癌細胞株において、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体活性化によって、細胞の増殖が生じる。ＬＰＡ代謝、受容体シグナル伝達の特定の阻害、および／または下流のシグナル導入経路の阻害の、遺伝的または薬理学的操作は、癌治療の手法を表している。
ＬＰＡおよび他のリン脂質が、卵巣癌細胞株中のインターロイキン－８（ＩＬ－８）の発現を刺激することが報告されている。いくつかの実施態様において、卵巣癌におけるＩＬ－８の高い濃度はそれぞれ、化学療法に対する不良な初期応答、および予後不良に相関する。動物モデルにおいて、ＩＬ－８および血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）などの他の増殖因子の発現は、増加した腫瘍形成能、腹水の生成、血管形成、および卵巣癌細胞の侵襲に関連する。いくつかの局面において、ＩＬ－８は卵巣癌において、癌の進行、薬物耐性、および予後の重要なモジュレーターである。いくつかの局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物は、卵巣癌細胞株においてＩＬ－８発現を阻害または減少させる。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、癌の治療に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、悪性および良性の増殖性疾患の治療に用いられる。ある局面において、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、腫瘍細胞の増殖、癌、胸膜中皮腫(Yamada, Cancer Sci., 2008, 99(8), 1603－1610)、または胸膜性中皮腫の侵襲および転移、癌性疼痛、骨転移(Boucharaba et al, J. Clin. Invest., 2004, 114(12), 1714－1725; Boucharaba et al, Proc. Natl. acad. Sci., 2006, 103(25) 9643－9648)を予防または軽減するために用いられる。ある局面は、哺乳動物の癌を治療する方法であって、哺乳動物に式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および第二治療剤を投与することを特徴とする前記方法であって、ここで、第二治療剤は抗癌剤である。
本明細書で用いられる用語「癌」は、制御不可能な方法で増殖し、いくつかの場合には、転移（伝播）する傾向にある、細胞の異常増殖をいう。癌の種類としては、これらに限定はされないが、転移を有する、または有さない疾患の任意のステージの固形腫瘍（膀胱、腸、脳、乳房、子宮内膜、心臓、腎臓、肺、リンパ組織（リンパ腫）、卵巣、膵臓または他の内分泌臓器（甲状腺）、前立腺、皮膚（黒色腫または基底細胞癌）など）、または血液腫瘍（白血病など）が挙げられる。
癌の限定されない例としてはさらに、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、副腎皮質癌、肛門癌、虫垂癌、星状細胞腫、非定型奇形腫様／ラブドイド腫瘍、基底細胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌（骨肉腫および悪性線維性組織球腫）、脳幹神経膠腫、脳腫瘍、脳および脊髄腫瘍、乳癌、気管腫瘍、バーキットリンパ腫、頸部癌、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、結腸癌、大腸癌、頭蓋咽頭腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、胎児性腫瘍、子宮内膜癌、上衣芽細胞腫、上衣腫、食道癌、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、眼腫瘍、網膜芽細胞腫、胆嚢癌、胃（胃）癌、消化管カルチノイド腫瘍、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、消化管間質細胞腫瘍、胚細胞腫瘍、神経膠腫、有毛細胞白血病、頭頸部癌、肝細胞（肝臓）癌、ホジキンリンパ腫、下咽頭癌、眼内黒色腫、膵島細胞腫瘍（膵内分泌部）、カポジ肉腫、腎臓癌、ランゲルハンス細胞組織球症、喉頭癌、白血病、急性リンパ芽球性白血病、急性骨髄白血病、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、有毛細胞白血病、肝臓癌、非小細胞性肺癌、小細胞肺癌、バーキットリンパ腫、皮膚Ｔ細胞性リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、リンパ腫、ワルデンストレームマクログロブリン血症、髄芽腫、髄様上皮腫、黒色腫、中皮腫、口腔癌、慢性骨髄性白血病、骨髄性白血病、多発性骨髄腫、鼻咽頭癌、神経芽腫、非ホジキンリンパ腫、非小細胞性肺癌、口腔癌、中咽頭癌、骨肉腫、骨原発悪性線維組織球腫、卵巣癌、上皮性卵巣癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性度腫瘍、膵臓癌、乳頭腫、副甲状腺癌、陰茎癌、咽頭癌、中間型松果体実質腫瘍、松果体芽腫およびテント上原始神経外胚葉性腫瘍、下垂体腫瘍、形質細胞腫瘍／多発性骨髄腫、胸膜肺芽腫、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺癌、直腸癌、腎細胞（腎臓）癌、網膜芽細胞腫、横紋筋肉腫、唾液腺癌、肉腫、ユーイング肉腫ファミリー腫瘍、肉腫、カポジ、セザリー症候群、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟部組織肉腫、扁平上皮癌、胃（胃）癌、テント上原始神経外胚葉性腫瘍、Ｔ細胞リンパ腫、精巣腫瘍、咽喉癌、胸腺腫および胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉腫、膣癌、外陰癌、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウィルムス腫瘍が挙げられる。
卵巣癌患者からの腹水および乳癌滲出液における、ＬＰＡおよびベシクルの上昇した濃度は、早期診断マーカー、予後指標、または治療に対する応答の指標となりうることを示す(Mills et al, Nat. Rev. Cancer., 3, 582－591, 2003; Sutphen et al., Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 13, 1185－1191, 2004)。ＬＰＡ濃度は、対応する血漿サンプル中よりも、腹水サンプル中において一貫して高い。
呼吸器およびアレルギー性障害
ある局面において、ＬＰＡは呼吸器疾患の病因に寄与する。ある局面において、呼吸器疾患は喘息である。ＬＰＡの炎症性効果としては、肥満細胞の脱顆粒、平滑筋細胞の収縮、および樹状細胞からのサイトカインの放出などが挙げられる。気道平滑筋細胞、上皮性細胞、および肺線維芽細胞の全ては、ＬＰＡに対する応答を示す。ＬＰＡは、ヒト気管支上皮性細胞からのＩＬ－８の分泌を誘発する。ＩＬ－８は、喘息、慢性閉塞性肺疾患、肺サルコイドーシスおよび急性呼吸窮迫症候群を有する患者からのＢＡＬ液中の上昇した濃度において見出され、ＩＬ－８は喘息患者の気道炎症および気道リモデリングを悪化させることが示されている。ＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３受容体は全て、ＬＰＡ誘発性ＩＬ－８生産に寄与することが示されている。ＬＰＡによって活性化される多くのＧＰＣＲをクローニングする研究によって、肺におけるＬＰＡ１、ＬＰＡ２およびＬＰＡ３についてｍＲＮＡの存在の実証が可能になった(J.J.A. Contos, et al., Mol. Pharmacol. 58, 1188－1196, 2000)。
傷害部位において活性化された血小板からのＬＰＡの放出、およびその線維芽細胞の増殖および収縮を促進する能力は、創傷修復のメディエーターとしてのＬＰＡの特徴である。気道疾患の文脈において、喘息は不適切な気道の「修復」プロセスによって、気道の構造的な「リモデリング」が生じる、炎症性疾患である。喘息において、気道の細胞は、アレルゲン、汚染物質、他の吸引性環境薬剤、細菌およびウイルスなどの様々な発作によって、継続的な傷害に晒されており、喘息の特徴である慢性的な炎症が生じる。
ある局面において、個々の喘息患者において、ＬＰＡなどの通常の修復メディエーターの放出が過剰になっているか、または修復メディエーターの機能が不適切に延長されて、不適切な気道のリモデリングが生じる。喘息において観測される、リモデリングされた気道の主な構造的特徴としては、肥厚化した網状板（気道上皮性細胞の直下にある、基底膜様構造）、筋繊維芽細胞の数の増加および活性化、平滑筋層の肥厚化、粘液腺の数の増加および粘液分泌、並びに気管壁全体の結合組織および毛細血管床における変化が挙げられる。ある局面において、ＬＰＡは気道の構造的な変化に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息における急性気道過敏症に関連する。リモデリングされた喘息気道の細胞内腔は、気管壁の肥厚化によって狭くなり、そのため気流が減少する。ある局面において、ＬＰＡは長期的な構造的なリモデリング、および喘息気道の急性過敏症に寄与する。ある局面において、ＬＰＡは喘息の急性憎悪の主な特徴である過敏反応性に寄与する。
ＬＰＡによって介在される細胞性応答に加えて、これらの応答を生じる、いくつかのＬＰＡシグナル伝達経路の成分は、喘息に関連がある。ＥＧＦ受容体の上方制御はＬＰＡによって誘発され、喘息気道においても見られる(M. Amishima, et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 157, 1907- 1912, 1998)。慢性炎症は喘息の起因であり、ＬＰＡによって活性化される転写因子のいくつかは、炎症に関連することが知られている(Ediger et al., Eur Respir J 21:759－769, 2003)。
ある局面において、ＬＰＡによって刺激される線維芽細胞の増殖および収縮、並びに細胞外マトリクスの分泌は、慢性気管支炎において存在する細気管支周囲の線維症、気腫、および間質性肺炎などの他の気道疾患の線維増殖性の特徴に関連する。気腫はまた、肺胞壁の軽度の線維症に関連し、これは肺胞の損傷の修復を試みていることを表すと考えられている特徴である。別の局面において、ＬＰＡは線維性間質性肺炎および閉塞性細気管支炎において役割を有し、このときコラーゲンおよび筋繊維芽細胞の両方が上昇する。別の局面において、ＬＰＡは慢性閉塞性肺疾患を構成する、様々な症候群のうちのいくつかに関連する。
ＬＰＡのインビボでの投与は、気道過敏、痒みの掻破応答、好酸球および好中球の湿潤および活性化、血管性リモデリング、並びに侵害反射応答を誘導する。ＬＰＡはまた、マウスおよびラットの肥満細胞からのヒスタミンの放出を誘発する。急性アレルギー反応において、ヒスタミンは平滑筋の収縮、血漿滲出、および粘液の生成などの様々な応答を誘発する。血漿滲出は、その漏出およびその後の気道壁の浮腫が気道過敏症の発達に寄与するため、気道において重要である。血漿滲出は、眼性アレルギー障害における結膜腫脹、およびアレルギー性鼻炎における鼻の閉塞に進展する(Hashimoto et al., J Pharmacol Sci 100, 82 - 87, 2006)。ある局面において、ＬＰＡによって誘発された血漿滲出は、１つ以上のＬＰＡ受容体を介して肥満細胞から放出されたヒスタミンによって介在される。ある局面において、ＬＰＡ受容体としては、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３が挙げられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における様々なアレルギー性障害の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における呼吸器疾患、障害、または病状の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における喘息の治療において用いられる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における慢性喘息の治療において用いられる。
本明細書で用いられる用語「呼吸器疾患」は、鼻、喉、喉頭、耳管、気管、気管支、肺、関連する筋肉（例えば、隔膜および肋間筋）および神経などの呼吸に関連する臓器に発症する疾患をいう。呼吸器関連疾患としては、これらに限定はされないが、喘息、成人呼吸窮迫症候群およびアレルギー性（外因性）喘息、非アレルギー性（内因性）喘息、急性憎悪喘息、慢性喘息、臨床的喘息、夜間喘息、アレルゲン誘導性喘息、アスピリン感受性喘息、運動誘発性喘息、等炭酸ガス性過換気症、小児発症喘息、成人発症喘息、咳喘息、職業性喘息、ステロイド抵抗性喘息、季節性喘息、季節性アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、慢性気管支炎または気腫などの慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症および嚢胞性線維症、および低酸素症が挙げられる。
本明細書で用いられる用語「喘息」は、あらゆる原因（内因性、外因性、または両方；アレルギー性または非アレルギー性）の気道狭窄に関連する肺のガス流量の変化によって特徴付けられる、肺の任意の障害をいう。用語喘息は、原因を示す１つ以上の形容詞と共に用いられうる。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における慢性閉塞性肺疾患の治療または予防における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提示される。さらに、慢性閉塞性肺疾患としては、これらに限定はされないが、慢性気管支炎または気腫、肺高血圧、間質性肺線維症および／または気道炎症、および嚢胞性線維症が挙げられる。
神経系
神経系は、ＬＰＡ１発現のための主要な部位である；脳の発達の間、そこで空間的および時間的に制御されている。オリゴデンドロサイト、中枢神経系（ＣＮＳ）におけるミエリン形成細胞は、哺乳動物においてＬＰＡ１を発現する。さらに、シュワン細胞、末梢神経系のミエリン形成細胞はまた、ＬＰＡ１を発現し、シュワン細胞の生存および形態の制御に関連する。これらの観測によって、神経形成、細胞の生存、およびミエリン形成において、受容体介在ＬＰＡシグナル伝達のために重要な機能が特定される。
末梢神経細胞株をＬＰＡに曝露することによって、それらのプロセスの迅速な退縮が生じ、アクチン細胞骨格のポリマー化によって部分的に介在される、細胞円形化が生じる。ある局面において、血液脳関門が損傷し、血清成分が脳に漏出する場合に、ＬＰＡは病理学的条件下で神経変性を引き起こす(Moolenaar, Curr. Opin. Cell Biol. 7:203－10, 1995)。脳皮質からの不死化ＣＮＳ神経芽細胞株もまた、Ｒｈｏの活性化およびアクトミオシン相互作用を介して、ＬＰＡ曝露に対して退縮応答を示す。ある局面において、ＬＰＡは虚血後神経障害に関連する(J. Neurochem. 61, 340, 1993; J. Neurochem., 70:66, 1998)。
ある局面において、哺乳動物の神経障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提示される。本明細書で用いられる用語「神経障害」は、これらに限定はされないが、アルツハイマー病、脳浮腫、脳虚血、脳卒中、多発性硬化症、ニューロパチー、パーキンソン病、鈍的または外科的外傷後に見られるもの（術後認知障害および脊髄または脳幹損傷など）、並びに変性椎間板症および坐骨神経痛などの神経面の障害などの、脳、脊髄、または末梢神経系の構造または機能を変化させる病状をいう。
ある局面において、哺乳動物におけるＣＮＳ障害の治療または予防において用いるための、式（Ｉ）～（ＩＸ）で記載される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が提供される。ＣＮＳ障害としては、これらに限定はされないが、多発性硬化症、パーキンソン病、アルツハイマー病、脳卒中、脳虚血、網膜虚血、術後認知障害、片頭痛、末梢ニューロパチー／神経障害性疼痛、脊髄損傷、脳浮腫および頭部外傷が挙げられる。
心血管障害
リゾリン脂質受容体の標的化欠損の後に観察される心血管表現型は、血管の発達および成熟、動脈硬化巣の形成、および心拍数の維持における、リゾリン脂質のシグナル伝達についての重要な役割を明らかにする(Ishii, I. et al. Annu. Rev. Biochem. 73, 321-354, 2004)。既存の脈管構造からの新たな毛細血管綱の形成である、血管形成は通常、虚血性傷害後の創傷治癒、組織成長、および心筋血管形成において発動する。ペプチド増殖因子（例えば、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ））およびリゾリン脂質は、協調的な増殖、遊走、接着、分化、並びに血管内皮細胞（ＶＥＣ）および周辺の血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）を制御する。ある局面において、血管形成を媒介するプロセスの調節不全によって、アテローム性動脈硬化症、高血圧、腫瘍成長、リウマチ性関節炎、および糖尿病網膜症が生じる(Osborne, N. and Stainier, D.Y. Annu. Rev. Physiol. 65, 23-43, 2003)。
リゾリン脂質受容体によって誘発される下流のシグナル伝達経路としては、Ｒａｃ依存性ラメリポディア形成（例えばＬＰＡ１）およびＲｈｏ依存性ストレスファイバー形成（例えばＬＰＡ１）が挙げられ、これらは細胞遊走および接着において重要である。血管内皮の機能不全は、血管拡張から血管収縮の平衡をシフトさせ、高血圧および血管リモデリングが生じさせることができ、これらはアテローム性動脈硬化症の危険因子である(Maguire, J.J. et al., Trends Pharmacol. Sci. 26, 448-454, 2005)。
ＬＰＡは、アテローム性動脈硬化症の全般的な進行に加えて、その初期段階（内皮のバリア機能障害および単球接着）および後期段階（血小板活性化および動脈内血栓形成）の両方に寄与する。初期段階において、多数の供給源からのＬＰＡが病変に蓄積し、血小板において発現する同族のＧＰＣＲ（ＬＰＡ１およびＬＰＡ３）を活性化する(Siess, W. Biochim. Biophys. Acta 1582, 204-215, 2002; Rother, E. et al. Circulation 108, 741-747, 2003)。これにより、血小板の形態変化および凝集が引き起こされ、動脈内血栓形成、および潜在的な心筋梗塞および脳卒中が生じる。アテローム生成活性に加えて、ＬＰＡはまた、分裂促進因子、ＶＳＭＣに対する細胞遊走促進因子、並びに内皮細胞およびマクロファージのアクティベーターでありうる。ある局面において、心血管疾患を有する哺乳動物は、血栓および新生内膜プラーク形成を予防するＬＰＡ受容体アンタゴニストから利益を得る。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における心血管疾患を治療または予防するために用いられる。
本明細書で用いられる用語「心血管疾患」は、これらに限定はされないが、不整脈（心房性または心室性または両方）；アテローム性動脈硬化症およびその後遺症；狭心症；心律動異常；心筋虚血；心筋梗塞；心臓または血管性動脈瘤；血管炎、脳卒中；手足、臓器、または組織の末梢閉塞性動脈疾患；脳、心臓または他の臓器もしくは組織の再灌流障害後の虚血；内毒素性、手術、または外傷性ショック；高血圧、心臓弁膜症、心不全、血圧異常；ショック；血管収縮（片頭痛に関連するものなど）；血管性異常、炎症、単一の臓器、組織に限定される機能不全などの心臓または血管に影響する疾患をいう。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩、または式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、もしくはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物もしくは治療剤を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管収縮、アテローム性動脈硬化症およびその後遺症心筋虚血、心筋梗塞、大動脈瘤、血管炎および脳卒中を予防または治療するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、心筋虚血および／または内毒素性ショック後の心臓の再灌流障害を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、血管の狭窄を軽減するための方法が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の血圧の上昇を低下させる、または予防する方法が、本明細書において提供される。
炎症
ＬＰＡはＴ／Ｂリンパ球およびマクロファージなどの免疫細胞の活性／機能を調節することによって、免疫学的応答を制御することが示されている。活性化Ｔ細胞において、ＬＰＡは、ＬＰＡ１を介してＩＬ－２生産／細胞増殖を活性化する(Gardell et al, TRENDS in Molecular Medicine Vol.12 No.2 February 2006)。ＬＰＡ誘発性炎症性応答遺伝子の発現は、ＬＰＡ１およびＬＰＡ３によって介在される(Biochem Biophys Res Commun. 363(4):1001－8, 2007)。さらに、ＬＰＡは炎症性細胞の走性を制御する(Biochem Biophys Res Commun., 1993, 15;193(2), 497)。免疫細胞のＬＰＡ応答における増殖およびサイトカイン分泌活性(J. Imuunol. 1999, 162, 2049)、ＬＰＡ応答における血小板凝集活性、単球における遊走活性の加速化、線維芽細胞におけるＮＦ－κＢの活性化、細胞表面に結合するフィブロネクチン結合の増強などが知られている。このように、ＬＰＡは様々な炎症性／免疫性疾患に関連する。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、哺乳動物における炎症の治療または予防のために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ１および／またはＬＰＡ３のアンタゴニストは、哺乳動物における炎症性／免疫性障害の治療または予防における用途が見出される。ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストは、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩である。
炎症性／免疫性障害の例としては、乾癬、リウマチ性関節炎、血管炎、炎症性腸疾患、皮膚炎、骨関節症、喘息、炎症性筋疾患、アレルギー性鼻炎、膣炎、間質性膀胱炎、強皮症、湿疹、同種または異種移植（臓器、骨髄、幹細胞および他の細胞および組織）片拒絶、移植片対宿主病、エリテマトーデス、炎症性疾患、Ｉ型糖尿病、肺線維症、皮膚筋炎、シェーグレン症候群、甲状腺炎（例えば、橋本および自己免疫性甲状腺炎）、重症筋無力症、自己免疫性溶血性貧血、多発性硬化症、嚢胞性線維症、慢性再発肝炎、原発性胆汁性肝硬変、アレルギー性結膜炎およびアトピー性皮膚炎が挙げられる。
他の疾患、障害、または病状
ある局面によれば、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を哺乳動物に投与することによって、臨床的に明らかになった後で、ＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状を治療、予防、回復、停止、または進行を遅くする、またはＬＰＡ依存性もしくはＬＰＡ介在性疾患もしくは病状に関連する、もしくは関係する症状を治療するための方法である。いくつかの実施態様において、対象は投与時にＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を既に有しているか、あるいはＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が進行するリスクがある。
ある局面において、哺乳動物におけるのＬＰＡ１活性は、治療上有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的または間接的に調節される。それらの調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ１の活性を減少および／または阻害することが挙げられる。さらなる局面において、哺乳動物におけるＬＰＡの活性は、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、（少なくとも１回）投与することによって、直接的、または間接的に、減少および／または阻害などで調節される。そのような調節としては、これらに限定はされないが、ＬＰＡ受容体の量および／または活性を減少および／または阻害することが挙げられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
ある局面において、ＬＰＡは膀胱から単離された膀胱平滑筋細胞において収縮機能を有し、前立腺由来上皮性細胞の成長を促進するJ. Urology, 1999, 162, 1779－1784; J. Urology, 2000, 163, 1027－1032)。別の局面において、ＬＰＡはインビトロで尿路および前立腺を収縮させ、インビボで尿道内の圧力を上昇させる(WO 02/062389)。
いくつかの局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、好酸球および／または好塩基球および／または樹状細胞および／または好中球および／または単球および／またはＴ細胞動員の予防または治療のための方法である。
いくつかの局面において、治療上の有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、膀胱炎、例えば間質性膀胱炎などの治療のための方法である。
ある局面によれば、本明細書に記載される方法としては、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を対象に投与すること、および患者が治療に応答するかどうかを決定することによって、患者がＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を患っているかどうかを診断または決定することが挙げられる。
ある局面において、ＬＰＡ１のアンタゴニストであり、これらに限定はされないが、肺線維症、腎線維症、肝線維症、瘢痕、喘息、鼻炎、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、間質性肺線維症、関節炎、アレルギー、乾癬、炎症性腸疾患、成人呼吸窮迫症候群、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、癌、疼痛、増殖性障害および炎症性病状などの１つ以上のＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の病状または疾患を患っている患者を治療するために用いられる、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、その薬学的に許容可能な塩、薬学的に許容可能なプロドラッグ、および薬学的に許容可能な溶媒和物が、本明細書において提供される。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性の病状または疾患としては、絶対的または相対的に過剰なＬＰＡが存在する、および／または観測されるものが挙げられる。
前記の任意の局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器線維症、喘息、アレルギー性障害、慢性閉塞性肺疾患、肺高血圧、肺または胸膜線維症、腹膜線維症、関節炎、アレルギー、癌、心血管疾患、急性呼吸窮迫症候群（ult respiratory distress syndrome）、心筋梗塞、動脈瘤、脳卒中、および癌が挙げられる。
ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、レーザー補助インサイチュ角膜曲率形成術（ＬＡＳＩＫ）または白内障手術などの角膜手術によって引き起こされる角膜感受性の低下、角膜変性によって引き起こされる角膜感受性の低下、およびそれらによって引き起こされるドライアイ症状を改善するために用いられる。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における眼炎症およびアレルギー性結膜炎、春季角結膜炎、および乳頭結膜炎の治療または予防における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における、ドライアイを伴うシェーグレン症候群または炎症性疾患の治療または予防において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、ＬＰＡおよびＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は、骨関節症の病因に関連する(Kotani et al, Hum. Mol. Genet., 2008, 17, 1790－1797)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物における骨関節症の治療または予防における、式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１、ＬＰＡ３）は、リウマチ性関節炎の病因に寄与する(Zhao et al, Mol. Pharmacol., 2008, 73(2), 587－600)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物におけるリウマチ性関節炎の治療または予防における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
ある局面において、ＬＰＡ受容体（例えばＬＰＡ１）は脂質生成に寄与する(Simon et al, J.Biol. Chem., 2005, vol. 280, no. 15, p.14656)。ある局面において、有効量の少なくとも１つの式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、哺乳動物に少なくとも１回投与することを特徴とする、哺乳動物の脂肪組織形成の促進における、式（Ｉ）～（ＩＸ）、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において提供される。
ａ．インビトロアッセイ
ＬＰＡ１阻害剤としての本発明の化合物の有効性は、以下のＬＰＡ１機能性アンタゴニストアッセイにおいて決定することができる：
ヒトＬＰＡ１過剰発現チャイニーズハムスター卵巣細胞を、ＤＭＥＭ／Ｆ１２培地(Gibco, Cat#11039)中で、ポリ－Ｄ－リシンコート３８４ウェルマイクロプレート(Greiner bio－one, Cat#781946)に一晩播種した（１５，０００細胞／ウェル）。一晩培養した後、細胞をカルシウムインジケーター色素(AAT Bioquest Inc, Cat# 34601)と共に、３０分間３７℃で充填した。細胞を次いで、アッセイの前に３０分間、室温で平衡化させた。ＤＭＳＯ中に溶解させた試験化合物を、Labcyte Echo アコースティック分注を用いて、３８４ウェル非結合性表面プレート(Corning, Cat# 3575)に移し、アッセイ緩衝液［カルシウム／マグネシウムを含む１Ｘ ＨＢＳＳ(Gibco Cat# 14025－092)、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ(Gibco Cat# 15630－080)および０．１％脂肪酸フリーＢＳＡ(Sigma Cat# A9205)]で、０．５％ＤＭＳＯの最終濃度に希釈した。希釈した化合物を、０．０８ｎＭから５μＭの範囲の最終濃度で、ＦＤＳＳ６０００(Hamamatsu)によって細胞に加え、次いで細胞を刺激するために、ＬＰＡ(Avanti Polar Lipids Cat#857130C)を１０ｎＭの最終濃度に加えて、室温で２０分間インキュベートした。化合物のＩＣ５０値は、ＬＰＡのみによって誘導される、５０％のカルシウム流量を阻害する、試験化合物の濃度として定義した。ＩＣ５０値は、４パラメータロジスティック方程式(GraphPad Prism, San Diego CA)にデータを適合させることによって決定した。
ｂ．インビボアッセイ
血漿ヒスタミンの評価によるＬＰＡ負荷
ＬＰＡ負荷の２時間前に、化合物をＣＤ－１メスマウスに経口投与する。次いでマウスに、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ（２μｇ／μＬ）中の０．１５ｍＬのＬＰＡを、尾静脈（ＩＶ）を介して投与する。ＬＰＡ負荷後ちょうど２分後、マウスを断頭により犠死させ、体幹の血液を回収する。これらのサンプルを遠心分離によって回収し、個々の７５μＬのサンプルをヒスタミンアッセイ時まで－２０℃で凍結させる。
血漿ヒスタミン解析を、標準的なＥＩＡ（酵素免疫アッセイ）法によって行った。血漿サンプルを溶解させ、ＰＢＳ中の０．１％ＢＳＡで１：３０に希釈した。製造元によって概説される、ヒスタミン解析のためのＥＩＡプロトコルに従った(Histamine EIA, Oxford Biomedical Research, EA#31)。
アッセイにおいて用いられるＬＰＡは、以下のように調製する：ＬＰＡ（１－オレオイル－２－ヒドロキシ－ｓｎ－グリセロ－３－ホスフェート（ナトリウム塩）、857130P、Avanti Polar Lipids)は、０．１％ＢＳＡ／ＰＢＳ中に２μｇ／μＬの総濃度に調製する。１３ｍｇのＬＰＡを秤量し、６．５ｍＬの０．１％ＢＳＡを加え、ボルテックスし、透明な溶液が得られるまで～１時間超音波処理する。
Ｖ．医薬組成物、製剤、および組み合わせ
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む医薬組成物が提供される。いくつかの実施態様において、医薬組成物はまた、少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む。
いくつかの実施態様において、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、および少なくとも１つの薬学的に許容可能な不活性成分を含む医薬組成物が提供される。ある局面において、医薬組成物は静脈内注射、皮下注射、経口投与、吸入、経鼻投与、局所投与、眼投与または耳投与のために製剤化される。いくつかの実施態様において、医薬組成物は錠剤、丸剤、カプセル、溶液、吸入剤、経鼻スプレー溶液、坐薬、懸濁液、ゲル、コロイド、分散液、懸濁液、溶液、エマルジョン、軟膏、ローション、点眼薬または点耳薬である。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染剤（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体において機能する他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えば、ＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する薬剤（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体の阻害）、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）から選択される、１つ以上のさらなる治療薬剤を含む。
いくつかの実施態様において、医薬組成物はさらに、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロンアルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ－５０５、イコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、１つ以上のさらなる抗線維化剤を含む。いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を有するヒトに、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする方法が提供される。いくつかの実施態様において、ヒトは、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療剤を既に投与されている。いくつかの実施態様において、当該方法はさらに、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤を投与することを特徴とする。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤は、以下から選択される：コルチコステロイド（例えば、デキサメサゾンまたはフルチカゾン）、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス＆ピメクロリムス）、鎮痛剤、抗癌剤、抗炎症剤、ケモカイン受容体アンタゴニスト、気管支拡張剤、ロイコトリエン受容体アンタゴニスト（例えば、モンテルカストまたはザフィルカスト）、ロイコトリエン形成阻害剤、モノアシルグリセロールキナーゼ阻害剤、ホスホリパーゼＡ１阻害剤、ホスホリパーゼＡ２阻害剤、およびリゾホスホリパーゼＤ（lysoPLD）阻害剤、オートタキシン阻害剤、うっ血除去剤、抗ヒスタミン剤（例えば、ロラタジン（loratidine））、粘液溶解薬、抗コリン薬、鎮咳剤、去痰薬、抗感染性（例えば、フシジン酸、特にアトピー性皮膚炎の治療のため）、抗真菌（例えば、クロトリアゾール（clotriazole）、特にアトピー性皮膚炎のため）、抗ＩｇＥ抗体製剤（例えば、オマリズマブ）、β－２アドレナリンアゴニスト（例えば、アルブテロールまたはサルメテロール）、ＤＰアンタゴニストなどの他の受容体に機能する、他のＰＧＤ２アンタゴニスト、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、シロミラスト）、サイトカイン生産を調節する薬剤、例えばＴＡＣＥ阻害剤、Ｔｈ２サイトカインＩＬ－４＆ＩＬ－５の活性を調節する（例えば、モノクローナル抗体＆可溶性受容体を阻害する）薬剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（例えば、ロシグリタゾンおよびピオグリタゾン）、５－リポキシゲナーゼ阻害剤（例えば、ジロートン）。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤は、ピルフェニドン、ニンテダニブ、サリドマイド、カルルマブ、ＦＧ－３０１９、フレソリムマブ、インターフェロン アルファ、レシチン化スーパーオキシドジスムターゼ、シムツズマブ（simtuzumab）、タンジセルチブ（tanzisertib）、トラロキヌマブ（tralokinumab）、ｈｕ３Ｇ９、ＡＭ－１５２、ＩＦＮ－ガンマ－１ｂ、ＩＷ－００１、ＰＲＭ－１５１、ＰＸＳ－２５、ペントキシフィリン／Ｎ－アセチル－システイン、ペントキシフィリン／ビタミンＥ、サルブタモール硫酸塩、［Ｓａｒ９，Ｍｅｔ（Ｏ２）１１］－物質Ｐ、ペントキシフィリン、メルカプタミン酒石酸塩、オベチコール酸、アラミコール（aramchol）、ＧＦＴ－５０５、エイコサペンタエン酸エチルエステル、メトホルミン、メトレレプチン、ムロモナブ－ＣＤ３、オルチプラズ、ＩＭＭ－１２４－Ｅ、ＭＫ－４０７４、ＰＸ－１０２、ＲＯ－５０９３１５１から選択される、他の抗線維化剤である。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤は、ＡＣＥ阻害剤、ラミプリル、ＡＩＩアンタゴニスト、イルベサルタン、抗不整脈薬、ドロネダロン、ＰＰＡＲαアクティベーター、ＰＰＡＲγアクティベーター、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、プロスタノイド、エンドセリン受容体アンタゴニスト、エラスターゼ阻害剤、カルシウムアンタゴニスト、ベータブロッカー、利尿剤、アルドステロン受容体アンタゴニスト、エプレレノン、レニン阻害剤、ｒｈｏキナーゼ阻害剤、可溶性グアニル酸シクラーゼ（ｓＧＣ）アクティベーター、ｓＧＣ増感剤、ＰＤＥ阻害剤、ＰＤＥ５阻害剤、ＮＯドナー、ジギタリス剤、ＡＣＥ／ＮＥＰ阻害剤、スタチン、胆汁酸再取り込み阻害剤、ＰＤＧＦアンタゴニスト、バソプレシンアンタゴニスト、水利尿薬、ＮＨＥ１阻害剤、第Ｘａ因子アンタゴニスト、第ＸＩＩＩａ因子アンタゴニスト、抗凝血剤、抗血栓性、血小板阻害剤、線維化促進剤（profibroltics）、トロンビン活性化線溶阻害剤（ＴＡＦＩ）、ＰＡＩ－１阻害剤、クマリン、ヘパリン、トロンボキサンアンタゴニスト、セロトニンアンタゴニスト、ＣＯＸ阻害剤、アスピリン、治療抗体、ＧＰＩＩｂ／ＩＩＩａアンタゴニスト、ＥＲアンタゴニスト、ＳＥＲＭ、チロシンキナーゼ阻害剤、ＲＡＦキナーゼ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、ピルフェニドン、多標的キナーゼ阻害剤、ニンテダニブ、ソラフェニブから選択される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩以外の、１つ以上のさらなる治療的に活性な薬剤は、以下から選択される：Ｇｒｅｍｌｉｎ－１ ｍＡｂ、ＰＡ１－１ ｍＡｂ、プロメディオール（Promedior）（ＰＲＭ－１５１；組み換えヒトペントラキシン－２）；ＦＧＦ２１、ＴＧＦβアンタゴニスト、αｖβ６＆αｖβパンアンタゴニスト；ＦＡＫ阻害剤、ＴＧ２阻害剤、ＬＯＸＬ２阻害剤、ＮＯＸ４阻害剤、ＭＧＡＴ２阻害剤、ＧＰＲ１２０アゴニスト。
本明細書に記載される医薬製剤は、これらに限定はされないが、経口、非経口（例えば、静脈内、皮下、筋肉内）、鼻腔内、バッカル、局所または経皮投与経路などの、多数の投与経路によって、様々な方法で対象に投与される。本明細書に記載される医薬製剤としては、これらに限定はされないが、分散水溶液、自己乳化型分散剤、固体溶液、リポソーム分散液、エアロゾル、固形剤、散剤、速放性製剤、徐放性製剤、ファーストメルト（fast melt）製剤、錠剤、カプセル、丸剤、遅延放出製剤、持続放出製剤、パルス放出製剤、多粒子製剤、並びに速放性および徐放性製剤の混合が挙げられる。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、経口投与される。
いくつかの実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、局所投与される。そのような実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、溶液、懸濁液、ローション、ゲル、ペースト、シャンプー、スクラブ、ラブ（rub）、スメア、医療用スティック、医療用バンデージ、バーム、クリームまたは軟膏などの、様々な局所投与可能な組成物に製剤化される。そのような医薬組成物は、可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝液および防腐剤を含みうる。ある局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、皮膚に局所投与される。
別の局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、吸引によって投与される。ある実施態様において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、肺のシステムを直接標的とする吸引によって投与される。
別の局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、鼻腔内投与のために製剤化される。そのような製剤としては、経鼻スプレー、経鼻ミストなどが挙げられる。
別の局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩は、点眼薬として製剤化される。
別の局面において、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性が、疾患もしくは病状の病理および／もしくは症状に関連している、疾患、障害、または病状を治療するための医薬の製造における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用である。この局面のある実施態様において、ＬＰＡはＬＰＡ１、ＬＰＡ２、ＬＰＡ３、ＬＰＡ４、ＬＰＡ５およびＬＰＡ６から選択される。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。ある局面において、疾患または病状は、本明細書において特定される任意の疾患または病状である。
前記の局面のいずれかにおいて、（ａ）有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩が、哺乳動物に全身投与される；および／または（ｂ）有効量の化合物が哺乳動物に経口投与される；および／または（ｃ）有効量の化合物が哺乳動物に静脈投与される；および／または（ｄ）有効量の化合物が吸入によって投与される；および／または（ｅ）有効量の化合物が経鼻投与によって投与される；および／または（ｆ）有効量の化合物が哺乳動物に注射によって投与される；および／または（ｇ）有効量の化合物が哺乳動物に局所投与される；および／または（ｈ）有効量の化合物が眼投与される；および／または（ｉ）有効量の化合物が哺乳動物に直腸投与される；および／または（ｊ）有効量が哺乳動物に非全身投与または局所投与される、さらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が１回投与される；（ｉｉ）化合物が１日間に複数回；（ｉｉｉ）継続的；または（ｉｖ）連続的に、哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の単回投与を含むさらなる実施態様である。
前記の局面のいずれかにおいて、（ｉ）化合物が単一剤形として、連続的または間欠的に投与される；（ｉｉ）複数回投与の間の時間が、それぞれ６時間である；（ｉｉｉ）化合物が８時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｉｖ）化合物が１２時間ごとに哺乳動物に投与される；（ｖ）化合物が２４時間ごとに哺乳動物に投与される、さらなる実施態様などの、有効量の化合物の複数回投与を含むさらなる実施態様である。さらなるまたは別の実施態様において、当該方法は、化合物の投与を一時的に中断する、または投与される化合物の用量が一時的に減少される休薬日を含み；休薬日の終わりには、化合物の投与が再開される。ある実施態様において、休薬日の長さは２日から１年の間で変化する。
治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡの生理学的活性を阻害する方法がまた提供される。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を含む、哺乳動物における、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状を治療するための医薬が提供される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療のための医薬の製造における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
いくつかの場合において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の治療または予防における、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用が、本明細書において開示される。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、哺乳動物におけるＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状の、治療または予防のための方法である。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状としては、これらに限定はされないが、臓器または組織の線維症、瘢痕、肝疾患、皮膚疾患、癌、心血管疾患、呼吸器疾患または病状、炎症性疾患、消化管疾患、腎臓病、尿路関連疾患、下部尿路の炎症性疾患、排尿障害、頻尿、膵臓疾患、動脈閉塞、脳梗塞、脳出血、疼痛、末梢ニューロパチー、および線維筋痛症が挙げられる。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、呼吸器疾患または病状である。いくつかの実施態様において、呼吸器疾患または病状は、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、肺線維症、肺動脈性肺高血圧症または急性呼吸窮迫症候群である。
いくつかの実施態様において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状は、以下から選択される：特発性肺線維症；医原性薬剤誘発性線維症、職業および／または環境誘発性線維症などの異なる病因の他の汎発性実質性肺炎、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、遺伝性疾患（ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎）；放射線誘発肺線維症；慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）；強皮症；ブレオマイシン誘発性肺線維症；慢性喘息；珪肺症；アスベスト誘発性肺線維症；急性呼吸窮迫症候群（ＡＲＤＳ）；腎線維症；尿細管間質線維症；糸球体腎炎；巣状分節性糸球体硬化症；ＩｇＡ腎症；高血圧；アルポート；腸線維症；肝線維症；硬変；アルコール誘発性肝線維症；毒物／薬物誘発性肝線維症；ヘモクロマトーシス；非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）；胆管損傷；原発性胆汁性肝硬変；感染誘発性肝線維症；ウイルス誘発性肝線維症；および自己免疫性肝炎；角膜瘢痕化；肥厚性瘢痕；デュプイトラン疾患、ケロイド、皮膚線維症；皮膚強皮症；脊髄損傷／線維症；骨髄線維症；血管の再狭窄；アテローム性動脈硬化症；動脈硬化症；ウェゲナー肉芽腫症；ペイロニー病、慢性リンパ性白血病、腫瘍転移、移植臓器拒絶、子宮内膜症、新生児急性呼吸窮迫症候群および神経障害性疼痛。
ある局面において、ＬＰＡ依存性またはＬＰＡ介在性の疾患または病状が、本明細書に記載される。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における臓器線維症の治療または予防のための方法が提供される。
ある局面において、臓器線維症は肺線維症、腎線維症、または肝線維症を含む。
ある局面において、治療上の有効量の式（Ｉ）で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩を、治療が必要な哺乳動物に投与することを特徴とする、哺乳動物における肺機能を向上させる方法が提供される。ある局面において、哺乳動物は肺線維症を有すると診断されている。
ある局面において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における特発性肺線維症（通常は間質性肺炎）を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書で開示される化合物は、哺乳動物における汎発性実質性間質性肺炎：医原性薬物誘発性、職業性／環境性（農夫肺）、肉芽腫性疾患（サルコイドーシス、過敏性肺炎）、コラーゲン性血管疾患（強皮症および他）、肺胞タンパク質症、ランゲルハンス細胞肉芽腫症、リンパ脈管筋腫症、ヘルマンスキー・パドラック症候群、結節性硬化症、神経線維腫症、代謝蓄積症、家族性間質性肺炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書に開示される化合物は、哺乳動物における慢性的な拒絶に関連する、移植後の線維症：肺移植についての閉塞性細気管支炎を治療するために用いられる。
いくつかの実施態様において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物の皮膚線維症：皮膚強皮症、デュピュイトラン疾患、ケロイドを治療するために用いられる。
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における硬変を伴う、または伴わない肝線維症：毒物／薬物誘発性（ヘモクロマトーシス）、アルコール性肝疾患、ウイルス肝炎（Ｂ型肝炎ウイルス、Ｃ型肝炎ウイルス、ＨＣＶ）、非アルコール性肝疾患（ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ）、代謝および自己免疫疾患を治療するために用いられる。
ある局面において、本明細書において開示される化合物は、哺乳動物における腎線維症：尿細管間質線維症、糸球体硬化症を治療するために用いられる。
ＬＰＡ依存性の疾患または病状の治療に関わる、前記のいずれかの局面において、式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される構造を有する化合物、またはその薬学的に許容可能な塩の投与に加えて、少なくとも１つのさらなる薬剤を投与することを特徴とする、さらなる実施態様である。様々な実施態様において、それぞれの薬剤は、同時など、任意の順番で投与される。
本明細書において開示される任意の実施態様において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ヒトに投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は経口投与される。
いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体のアンタゴニストとして用いられる。いくつかの実施態様において、本明細書において提供される化合物は、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害することから利益が得られる、疾患または病状を治療するために用いられる。ある局面において、ＬＰＡ受容体はＬＰＡ１である。
別の実施態様において、本明細書において提供される化合物は、ＬＰＡ１活性阻害のための医薬の製造のために用いられる。
包装材料、包装材料の内部の式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および当該化合物もしくは組成物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体、薬学的に許容可能なＮ－オキシド、薬学的に活性な代謝物、薬学的に許容可能なプロドラッグ、もしくは薬学的に許容可能な溶媒和物が、少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性を阻害するために、または少なくとも１つのＬＰＡ受容体の活性の阻害から利益が得られる、疾患もしくは病状の１つ以上の症状の治療、予防、もしくは改善のために用いられることを示すラベルを含む、製品が提供される。
ＶＩ．スキームなどの一般的な合成
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者に既知の多くの方法によって合成することができる。本発明の化合物は、有機化学合成の分野において既知の合成方法と共に、以下に記載される方法を用いて、または当業者に理解されるそれらのバリエーションによって、合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定はされないが、以下に記載されるものが挙げられる。反応は、用いられる試薬および物質に適切な、および生じる変換に適切な溶媒または溶媒の混合物中で行われる。分子上に存在する官能基は、提案される変換と一致するべきであることが、有機合成の当業者に理解されるであろう。時に、目的の本発明の化合物を得るために、合成ステップの順番を修正する、またはある特定のプロセスを他のものに変えて選択する判断が必要であるであろう。
この分野で、任意の合成経路の計画における他の主な検討事項は、本発明において記載される化合物中に存在する、反応性官能基の保護に用いるための保護基の賢明な選択であることもまた理解されるであろう。熟練した当業者に対して多くの代替物を説明する、権威ある報告は、Greene et al., (Protective Groups in Organic Synthesis, Fourth Edition, Wiley－Interscience (2006))である。
式（Ｉ）～（ＩＸ）で示される化合物は、以下のスキームおよび実施例、並びに当業者によって用いられる、関連のある公表文献方法において記述される、例示的な方法によって合成されうる。これらの反応についての例示的な試薬および方法は、以下および実施例において存在する。以下の方法における保護および脱保護は、一般に当技術分野において既知の方法によって、実行されうる（例えば、Wuts, P.G.M., Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, 5th Edition, Wiley (2014)を参照されたい）。有機合成および官能基の変換の一般的な方法は、以下において存在する：Trost, B.M. et al., Eds., Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry, Pergamon Press, New York, NY (1991); Smith, M.B. et al., March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure. 7th Edition, Wiley, New York, NY (2013); Katritzky, A.R. et al., Eds., Comprehensive Organic Functional Group Transformations II, 2nd Edition, Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004); Larock, R.C., Comprehensive Organic Transformations, 2nd Edition, Wiley－VCH, New York, NY (1999)、および以下の参考文献。
スキーム１は、カルバモイルオキシメチル トリアゾール－アリールオキシ シクロヘキシル酸１４の合成を記載する。ジハロ（好ましくはジブロモ）フェニルまたはアジン（例えばピリジン）誘導体１は、薗頭条件下（例えばAlper, P. et al, WO 2008097428）で適切に保護された（例えばテトラヒドロピラニルエーテルとして）プロパルギルアルコール２とカップリングされて、対応するブロモアリールまたはブロモヘテロアリール保護プロパルギルアルコール３を得る。アルキン３とアルキルアジド４（適切な触媒；Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920－7939 または Boren, B. C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923－8930と共に、またはなしで）との熱反応によって、対応する位置異性体保護されたヒドロキシルメチルトリアゾールが得られ、これから目的のトリアゾール位置異性体５を単離することができる。ブロモアリール－またはブロモヘテロアリール－トリアゾール５を、適切なパラジウム触媒（Ishiyama, T. et al, J. Org. Chem. 1995, 60, 7508－7510）の存在下、ピナコールジボロネートと反応させて、対応するピナコールボロネート６を得て、これを次いで、過酸化水素によって酸化して、対応するフェノールまたはヒドロキシヘテロアレーン７を得る（Fukumoto, S. et al, WO 2012137982）。フェノール／ヒドロキシヘテロアレーン７を、光延反応（Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551－2651）条件下で、３－ヒドロキシシクロアルキルエステル８と反応させて、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル９を得る。ヒドロキシトリアゾール９の脱保護によって、トリアゾールアルコール１０が得られ、これを次いで、適切な塩基の存在下で、４－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、対応するトリアゾール ４－ニトロフェニル カルボネート１１を得る。トリアゾール ４－ニトロフェニル カルボネート１１を次いで、適切な塩基の存在下でアミン１２と反応させ、トリアゾールカルバメート１３を得て、これを次いで、エステル脱保護を行い、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシ シクロアルキル酸１４を得る。
Ｒ２＝ＣＨ３（スキーム１Ａ）である類似体１４の特定の実施例について、保護ヒドロキシアルキルアルキン３の環化付加のためにアルキルアジドを用いる代わりに、トリメチルシリルアジド(Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55 , 7920－7939)が、温度または遷移金属触媒条件下のいずれかにおいて用いることができる、実行可能な代替試薬である(Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923－8930)。これらの条件下で、目的のトリアゾール位置異性体１５は、１，３－双極子付加環化反応の主な生成物として得られ、トリメチルシリル基は次いで、標準的な脱シリル化条件下(例えば、Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920－7939に記載されるように、Ｂｕ４ＮＦ）で除去される。
スキーム２は、カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４の代替的な合成経路を記載する。ジハロ（好ましくはジブロモ）フェニルまたはアジン（例えばピリジン）誘導体１を、薗頭条件下(Alper, P. et al, WO 2008097428)で、プロパルギルアルコールとカップリングさせることによって、対応するブロモ－アリールまたはブロモ－ヘテロアリールプロパルギルアルコール３が得られる。アルキン３をアルキルアジド４と、（適切な触媒と共に、Qian, Y. et al, J. Med. Chem., 2012, 55, 7920－7939; Boren, B.C. et. al., J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 8923－8930、または無しで）熱反応させることによって、対応する位置異性体であるヒドロキシメチル－トリアゾールが得られ、これから目的のトリアゾール異性体１８を単離することができる。トリアゾールアルコール１８を次いで、適切な塩基の存在下で４－ニトロフェニル クロロホルメートと反応させて、対応するトリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート１９を得て、これを次いで適切な塩基の存在下でアミン１２と反応させて、アリール／ヘテロアリール－トリアゾール カルバメート２０を得た。ブロモ－アリール／ヘテロアリール トリアゾール２０を次いで、スキーム１に記載される２ステップの連続［Ｂ（ｐｉｎ）２／Ｐｄ触媒、次いでＨ２Ｏ２による処理］を用いて、対応するボロネートを介して、ヒドロキシアリールまたはヒドロキシ－ヘテロアリール トリアゾール２１に変換する。ヒドロキシアリール／ヘテロアリール トリアゾール２２を次いで、光延反応条件下(Kumara Swamy, K. C., Chem. Rev., 2009, 109, 2551－2651)で、３－ヒドロキシシクロアルキルエステル８と反応させて、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル１３を得て、これを次いで脱保護して、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４を得た。
カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４の別の代替的な合成を、スキーム３に記載する。アルコキシフェニルまたはアジン（例えばピリジン）誘導体１を、薗頭条件下（Alper, P. et al, WO 2008097428）で、トリメチルシリル アセチレンと反応させて、対応するアルコキシ－アリールまたはヘテロアリールシリルアセチレン２３を得て、これを次いで標準的な条件（例えばＢｕ４ＮＦ）下で脱シリル化して、アルキン２４を得た。アルキン２４をナトリウムアジドと熱反応させて、対応するトリアゾールを得て(Roehrig, U. et al, WO 2009127669)、これを次いで、塩基性条件下で、アルキルアイオダイド２５でアルキル化し、位置異性体性アルキル化トリアゾールの混合物を得て、これから目的のトリアゾール位置異性体２６を単離することができる。トリアゾール２６のリチウム化(Hernandez, M. et al, US 20120115844)、次いでホルミル化剤、例えばジメチルホルムアミドとの反応によって、トリアゾールアルデヒド２７を得た。アレーン／ヘテロアレーン２７のアルコキシ基の脱保護、次いでさらに不安的な保護基（例えばｔ－ブチルジメチルシリルエーテル）によるフェノール／ヒドロキシ－ヘテロアレーンの再保護によって、保護アリール／ヘテロアリールトリアゾールアルデヒド２８を得て、これを次いで、標準的な方法（例えばＮａＢＨ４）によって還元して、対応するトリアゾールアルコール２９を得る。トリアゾールアルコール２９を、４－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、対応するトリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート３０を得る。このトリアゾールカルボネート３０を次いで、適切な塩基の存在下でアミン１２と反応させて、対応するトリアゾール カルバメートを得て、これを次いで脱保護を行い、ヒドロキシアリール／ヘテロ－アリールトリアゾールカルバメート２１を得る。ヒドロキシアリール／ヘテロアリールトリアゾールカルバメート２１を次いで、３－ヒドロキシシクロアルキルエステル８と光延反応を行い、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル１３を得て、次いでエステル脱保護によって、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４を得る。
トリアゾールカルバメート酸１４の合成のための異なる合成経路が、スキーム４に記載される。保護ヒドロキシアリール／ヘテロアリールトリアゾールアルコール２９を、クルチウス反応条件（Seiders, T. et al, WO 2011041694A2）下で、カルボン酸３１から生成される中間体イソシアネートと反応させて、モノアルキル ＮＨ－カルバメート３２を得る。ＮＨ－カルバメート３２を、適切なアルキルアイオダイド３３と塩基触媒反応をさせて、対応するトリアゾール Ｎ－二置換カルバメートを得て、これを次いで脱保護してヒドロキシアリール／ヘテロアリールトリアゾールカルバメート２１を得る。ヒドロキシアリール／ヘテロアリールトリアゾール カルバメート２１を次いで、３－ヒドロキシシクロアルキルエステル８と光延反応を行い、対応するトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル１３を得て、次いでエステル脱保護を行い、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４を得る。あるいは、トリアゾールモノアルキル ＮＨ－カルバメート３２を脱保護して、ヒドロキシアリール／ヘテロアリールトリアゾールカルバメートを得て、これを次いで光延反応条件下で３－ヒドロキシシクロアルキルエステル８と反応させて、トリアゾール－アリールオキシシクロヘキシルエステル ＮＨ－カルバメート３４を得る。中間体ＮＨ－カルバメート３４を次いで、塩基性条件下でアルキルアイオダイド３３によってアルキル化し；次いでエステル脱保護によって、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４を得る。

保護ヒドロキシアルキルトリアゾールシクロアルキルエーテルエステル９からのカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４の代替的な合成を、スキーム５に記載する。９のアルコールの選択的な脱保護、次いでアルキルカルボン酸３１のクルチウス転位から生成したイソシアネートとの反応によって、トリアゾール ＮＨモノアルキルカルバメート３４を得る。トリアゾール ＮＨ－カルバメート３４を次いで、塩基性条件下でアルキルアイオダイド３３でアルキル化し、次いでエステル脱保護を行い、目的のカルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸１４を得る。
スキーム６は、カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシα－Ｆシクロヘキシル酸４２の合成を記載する。ジエン３５およびエチル ２－フルオロアクリレート３６を、温度条件下（例えば、Kotikyan et al., Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science (Engl.), 1971, 20, 292の方法）でのディールス・アルダー反応により、α－Ｆシクロヘキシルエステル３７を得る。塩基性条件下でのエステル３７の加水分解によって、酸３８を得る。３８のカルボン酸による、オレフィンのヨードラクトン化(例えば、Nolsoe, J. M. J. et al., Eur. J. Org. Chem., 2014, 3051－3065)によって、ヨードラクトン３９を得る。ラジカル条件下（例えばＡＩＢＮ／（ＴＭＳ）３ＳｉＨ、Chatgilialoglu, C. et al., Molecules, 2012, 17, 527－555を参照）での脱ヨード化によって、ラクトン４０を得る。酸性条件下（例えば、ｉＰｒＯＨ中のＡｃＣｌ）でのラクトン４０の開環によって、α－Ｆシクロヘキシルエステル４１を得る。カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシα－Ｆシクロヘキシル酸４２は、スキーム１または２に記載される一般的な合成方法に従い、α－Ｆシクロヘキシルエステル４１から合成する。
スキーム７は、カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸４４の合成を記載する。アルキル有機金属試薬（例えば、Ｒ１３ＬｉまたはＲ１３ＭｇＸ）を、アルデヒド２８に添加することによって、トリアゾールアルコール４３を得る。カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸４４は次いで、スキーム３に記載される一般的な合成方法に従って、トリアゾールアルコール４３から合成することができる。
スキーム８は、カルバモイルオキシメチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシルアミド４５、テトラゾール４７およびアシルスルホンアミド４８の合成を記載する。酸１４をＡｃＣｌ、次いでアンモニアで処理し、一級アミド４５を得る。一級アミド４５をバージェス試薬（Talibi, P. et al., e－EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, published online 15 Sept. 2008, DOI: 10.1002/047084289X.rm095m.pub2）によって脱水し、ニトリル４６を得る。アジドからニトリル４６への環化付加によって、テトラゾール４７を得る。アミド４５の合成と同様の方法で、通常のカップリング剤（例えばＥＤＣ／ＤＭＡＰ）を用いて、カルボン酸１４をメチルスルホンアミドと反応させることによって、アシルスルホンアミド４８を合成することができる。
スキーム９は、カルバモイルオキシエチルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸５３の合成を記載する。保護アルコール中間体９を脱保護して、対応するアルコールを得て、これを次いで対応するアルデヒド（例えば、デス・マーチン ペルヨージナンまたはスワーン酸化）に酸化して、これを次いでオレフィン化反応（例えば、ウィッティヒまたはパターソンオレフィン化反応）させ、これによって末端オレフィン４９が得られる。末端炭素におけるオレフィン４９のヒドロホウ素化（例えば９－ＢＢＮによる）、次いで酸化的後処理によって、対応するトリアゾールエチルアルコール５０を得る。トリアゾールエチルアルコール５０を、適切な塩基の存在下で４－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、対応するトリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート５１を得る。トリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート５１を次いで、適切な塩基の存在下でアミン１２と反応させて、トリアゾールカルバメート５２を得て、これを次いでエステル脱保護を行い、目的のカルバモイルオキシエチルトリアゾール－アリールオキシシクロアルキル酸５３を得る。
スキーム１０は、カルバモイルオキシプロピルトリアゾール－アリールオキシシクロヘキシル酸５８の合成を記載する。保護アルコール中間体９は、対応するアルコールに脱保護され、次いで対応するアルデヒドに酸化され、これが次いでオレフィン化条件（例えば、示されるような２－（ベンジルオキシ）エチリデン）などの適切に保護されたアルコールと共に試薬を用いた、ウィッティヒ反応）に晒されて、オレフィン５４をシス／トランス異性体の混合物として得る。オレフィンの水素化、次いで、アルコールの脱保護（例えば、Ｈ２による水素化分解を用いて）によって、対応するトリアゾールアルコール５５を得る。トリアゾールアルコール５５は、適切な塩基の存在下で、４－ニトロフェニルクロロホルメートと反応させて、対応するトリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート５６を得る。トリアゾール ４－ニトロフェニルカルボネート５６を次いで、適切な塩基の存在下でアミン１２と反応させて、トリアゾールカルバメート５７を得て、これを次いでエステル脱保護を行い、目的のカルバモイルオキシプロピルトリアゾール－アリールオキシシクロアルキル酸５８を得る。
本明細書で用いられる略語は、以下のように定義される：「１×」は１回、「２×」は２回、「３×」は３回、「℃」はセルシウス度、「ｅｑ」は当量、「ｇ」はグラム、「ｍｇ」はミリグラム、「Ｌ」はリットル、「ｍＬ」はミリリットル、「μＬ」はマイクロリットル、「Ｎ」は通常、「Ｍ」はモラー、「ｍｍｏｌ」はミリモル、「ｍｉｎ」は分、「ｈ」は時間、「ｒｔ」は室温、「ＲＴ」は保持時間、「ＲＢＦ」は丸底フラスコ、「ａｔｍ」は雰囲気、「ｐｓｉ」はポンド毎平方インチ、「ｃｏｎｃ．」は濃度、「ＲＣＭ」は閉環メタセシス、「ｓａｔ」または「ｓａｔ’ｄ」は飽和、「ＳＦＣ」は超臨界流体クロマトグラフィー、「ＭＷ」は分子量、「ｍｐ」は融点、「ｅｅ」は鏡像体過剰率、「ＭＳ」または「Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃ」はマススペクトロメトリー、「ＥＳＩ」はエレクトロスプレーイオン化質量分析、「ＨＲ」は高分解能、「ＨＲＭＳ」は高分解能マススペクトロメトリー、「ＬＣＭＳ」は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、「ＨＰＬＣ」は高速液体クロマトグラフィー、「ＲＰ ＨＰＬＣ」は逆相ＨＰＬＣ、「ＴＬＣ」または「ｔｌｃ」は薄層クロマトグラフィー、「ＮＭＲ」は核磁気共鳴分光法、「ｎＯｅ」は核オーバーハウザー効果分光法、「１Ｈ」はプロトン、「δ」はデルタ、「ｓ」はシングレット、「ｄ」はダブレット、「ｔ」はトリプレット、「ｑ」はカルテット、「ｍ」はマルチプレット、「ｂｒ」はブロード、「Ｈｚ」はヘルツ、並びに「α」、「β」、「γ」、「Ｒ」、「Ｓ」、「Ｅ」、および「Ｚ」は、当業者に知られた立体化学的記号である。






ＶＩＩ．実施例
以下の実施例は、本発明の一部の範囲および特定の実施態様として例示として提案され、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。略語および化学記号は、特に言及されない限り、通常のおよび慣例の意味を有する。特に言及されない限り、本明細書に記載される化合物は、本明細書に開示されるスキームおよび他の方法を用いて、合成し、単離し、および特徴付けられているか、あるいは、同様のものを用いて合成されうる。
適切には、反応は乾燥窒素（またはアルゴン）雰囲気下で行われた。無水反応については、ＥＭからのＤＲＩＳＯＬＶ（登録商標）溶媒を用いた。他の反応については、試薬用またはＨＰＬＣ用の溶媒を用いた。特に言及されない限り、全ての購入可能な試薬は、入手したままで用いた。
実施例の特性決定または精製において、ＨＰＬＣ／ＭＳおよび分取／分析ＨＰＬＣ法を用いた。
ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトルは一般に、示される溶媒中で、ＢｒｕｋｅｒまたはＪＥＯＬの４００ＭＨｚおよび５００ＭＨｚ機器において得た。全ての化学シフトは、内部標準として、溶媒共鳴によってテトラメチルシランからのｐｐｍで報告する。１ＨＮＭＲスペクトルデータは、一般に以下のように報告する：化学シフト、多重度（ｓ＝シングレット、ｂｒ ｓ＝ブロード シングレット、ｄ＝ダブレット、ｄｄ＝ダブレットのダブレット、ｔ＝トリプレット、ｑ＝カルテット、ｓｅｐ＝セプテット、ｍ＝マルチプレット、ａｐｐ＝見かけ）、カップリング定数（Ｈｚ）、および積分値。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルがｄ６－ＤＭＳＯ中で得られている実施例において、水の抑制シーケンスがしばしば用いられる。このシーケンスは、水のシグナル、および通常は３．３０－３．６５ｐｐｍの間にある、全体的なプロトンの積分値に影響しうる、同じ領域にある任意のプロトンのピークを効率的に抑制する。
用語ＨＰＬＣは、以下の方法のうちの１つを用いた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ高速液体クロマトグラフィー機器をいう：
ＨＰＬＣ－１：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ カラム（４．６×１５０ｍｍ） ３．５μｍ、１２分にわたり、１０から１００％Ｂ：Ａの勾配、次いで３分間、１００％Ｂで保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液 ｐＨ＝２．５； 流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。

ＨＰＬＣ－２：ＸＢｒｉｄｇｅ フェニル（４．６×１５０ｍｍ） ３．５μｍ、１２分にわたり、１０から１００％Ｂ：Ａの勾配、次いで３分間、１００％Ｂで保持。
移動相Ａ：水：ＣＨ３ＣＮ（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ：水（９５：５）中の０．０５％ＴＦＡ
ＴＦＡ緩衝液 ｐＨ＝２．５；流速：１ｍＬ／分；波長：２５４ｎｍ、２２０ｎｍ。

ＨＰＬＣ－３：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈ、４．６×２５０ｍｍ、５μｍ。
移動相：３０％ＥｔＯＨ－ヘプタン（１：１）／７０％ＣＯ２
流速＝４０ｍＬ／分、１００Ｂａｒ、３５℃；波長：２２０ｎｍ

ＨＰＬＣ－４：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水；
移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水；
温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。

ＨＰＬＣ－５：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８、 ２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５ ＣＨ３ＣＮ：水；
移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５ ＣＨ３ＣＮ：水；
温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０－１００％Ｂ、次いで０．７５分間、１００％Ｂで保持；流速：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ。
中間体１ （±）－シス－イソプロピル １－フルオロ－３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート

中間体１Ａ （±）－エチル １－フルオロシクロヘキサ－３－エンカルボキシレート

トルエン（１３．８ｍＬ、４１．１ｍｍｏｌ）中の２０％ブタ－１，３－ジエン、およびエチル ２－フルオロアクリレート（３．０７ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、密閉したチューブ中で、１２０℃で７日間加熱した。反応液を室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分にわたり、０％から１０％ＥｔＯＡｃの連続的な勾配）でクロマトグラフィー（８０ｇ ＳｉＯ２）にかけ、中間体１Ａ（３．８０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.79 (ddd, J=9.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 － 5.58 (m, 1H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.73 － 2.57 (m, 1H), 2.45 － 2.23 (m, 2H), 2.20 － 1.91 (m, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －162.69 (s, 1F).
中間体１Ｂ （±）－１－フルオロシクロヘキサ－３－エン カルボン酸

中間体１Ａ（３．８０ｇ、２２．１ｍｍｏｌ）、およびＬｉＯＨ水溶液（２．０Ｍ溶液を５５．２ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の混合物を、室温で１８時間攪拌した。反応液を濃ＨＣｌ（９．１９ｍＬ、１１０ｍｍｏｌ）でｐＨ＝２に酸性化し、次いでＥｔＯＡｃ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水で洗浄し、真空で濃縮し、中間体１Ｂ（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、収率９４％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.81 (ddd, J=9.8, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.66 － 5.58 (m, 1H), 2.76 － 2.59 (m, 1H), 2.49 － 2.37 (m, 1H), 2.35 － 2.23 (m, 1H), 2.22 － 1.92 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －163.02 (s, 1F).
中間体１Ｃ （±）－１－フルオロ－４－ヨード－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン

水（２０ｍＬ）の中間体１Ｂ（３．０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＮａＨＣＯ３（５．２５ｇ、６２．４ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を均一になるまで攪拌した。Ｉ２水溶液（Ｉ２（５．８１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）およびＫＩ（２０．７ｇ、１２５ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬの水に溶解させることで調製した）を加え、反応液を暗所、室温で一晩攪拌させた。水（１００ｍＬ）を次いで加え、混合物をＤＣＭ（３×２５ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ×２）および水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留した粗製の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（２０分にわたり、０％から５０％のＥｔＯＡｃの連続的な勾配）でクロマトグラフィーにかけ、中間体１Ｃ（３．５３ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、収率６２．８％）を白色の固形物として得る。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.89 (dt, J=6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (q, J=4.6 Hz, 1H), 3.08 (dd, J=11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (tddd, J=11.3, 6.5, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 2.50 － 2.38 (m, 1H), 2.34 － 2.17 (m, 2H), 2.11 － 1.99 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 172.2, 172.0, 93.6, 91.9, 78.4, 78.3, 39.2, 39.0, 29.7, 29.6, 28.4, 28.2, 20.2; 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －167.97 (s, 1F)
中間体１Ｄ （±）－１－フルオロ－６－オキサビシクロ［３．２．１］オクタン－７－オン

中間体１Ｃ（３５０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＡＩＢＮ（２１ｍｇ、０．１３０ｍｍｏｌ）の、ベンゼン（５ｍＬ）中の溶液に、６０℃で、トリス（トリメチルシリル）シラン（０．６０ｍＬ、１．９４ｍｍｏｌ）を１０分かけてゆっくりと加えた。反応液を７０℃で２時間攪拌し、室温に冷却し、次いで真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ中に溶解させ、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０分にわたり、０％から３０％のＥｔＯＡｃの連続的な勾配）を用いて、クロマトグラフィーにかけ、中間体１Ｄ（１２４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ、収率６６．４％）を白色の固形物として得た。19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －167.01 (s, 1F); 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.98 － 4.81 (m, 1H), 2.75 (dtdd、J=15.9, 6.8, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 2.24 － 1.89 (m, 5H), 1.82 － 1.65 (m, 1H), 1.60 － 1.46 (m, 1H); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 173.2, 173.0, 93.9, 92.3, 75.6, 75.5, 42.0, 41.9, 31.3, 31.1, 26.7, 17.7, 17.6
中間体１
アセチルクロリド（０．０６１ｍＬ、０．８６０ｍｍｏｌ）を、イソプロパノール（３ｍＬ）に、０℃でゆっくりと加え、次いで室温で３０分間攪拌した。中間体１Ｄ（１２４ｍｇ、０．８６０ｍｍｏｌ）を加えて、反応液を室温で一晩攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留した粗製の油状を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（１０分にわたり、０％から５０％のＥｔＯＡｃの連続的な勾配）を用いてクロマトグラフィーにかけ（４ｇ ＳｉＯ２）、中間体１（１４０ｍｇ、０．６８５ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08 (spt, J=6.3 Hz, 1H), 3.91 (tt, J=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.28 (dddt, J=13.5, 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 2.06 － 1.98 (m, 1H), 1.96 － 1.87 (m, 1H), 1.82 － 1.62 (m, 4H), 1.37 － 1.22 (m, 7H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －162.93 (s, 1F); 13C NMR (126 MHz, CDCl3) δ 170.9, 170.7, 95.7, 94.2, 69.3, 66.1, 40.7, 40.5, 33.9, 31.6, 31.4, 21.5, 19.1
中間体２ イソプロピル （３Ｒ）－３－ヒドロキシシクロヘキサン－１－カルボン酸－１－ｄ

中間体２Ａ イソプロピル （１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシラート

（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（０．５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．２３８ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）中の溶液に、ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルクロロジメチルシラン（０．４８６ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）を、５分かけて滴下して加え、室温で一晩攪拌した。反応液をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し；白色の水層を分離し、有機層を水（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。粗製の油状物を、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの勾配（１５分にわたり、０％から２０％）を用いてクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ ＳｉＯ２）、（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．６０ｇ、１．８９７ｍｍｏｌ、収率７０．７％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.08 － 4.95 (m, 1H), 3.65 － 3.51 (m, 1H), 2.40 － 2.21 (m, 1H), 2.09 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.94 － 1.76 (m, 3H), 1.50 － 1.35 (m, 1H), 1.34 － 1.17 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.13 － 0.05 (m, 6H)
中間体２Ｂ イソプロピル （１Ｓ，３Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

ＬＤＡ（１．６６４ｍｌ、３．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、Ａｒ下で、中間体２Ａ（０．５ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．６６ｍＬ）溶液に－７８℃で加え、生じた混合物を６０分間攪拌した。次いで、Ｄ２Ｏ（０．９０ｍＬ、４９．９ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温に昇温させた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３ｍＬ）を加え、溶液を室温に昇温させた。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出して、有機性抽出物を合わせて、ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬの２Ｍ溶液）、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、および次いでブラインで洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、真空で濃縮して、粗製生成物として、（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（０．５０ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の油状物を得た（さらに精製を行わずに次のステップに用いた）。LCMS, [M+H]+ = 302.1.
中間体２
中間体２Ｂ（０．５３ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）中の溶液に、Ｂｕ４ＮＦ（３．５２ｍＬの１Ｍ溶液、３．５２ｍｍｏｌ）を室温で加え、一晩攪拌した。反応液を次いで、１．５Ｍのリン酸カリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけて（２４ｇ ＳｉＯ２、３０分にわたり、０から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、次いで１０分間、１００％ＥｔＯＡｃ）、中間体２（０．１７ｇ、０．９０８ｍｍｏｌ、収率５１．６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 5.02 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (t, J=4.3 Hz, 1H), 1.84 (d, J=4.1 Hz, 3H), 1.77 － 1.68 (m, 1H), 1.65 － 1.49 (m, 5H), 1.24 (d, J=6.3 Hz, 6H).
実施例１
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

１Ａ ３－ブロモ－２－メチル－６－（３－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）プロプ－１－イン－１－イル）ピリジン

２，５－ジブロモ－６－メチル－ピリジン（５ｇ、２１．１１ｍｍｏｌ）および２－（プロプ－２－イン－１－イルオキシ）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．４４ｇ、３１．７ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４２．２ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８．８３ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＮ２下で脱気し、次いでトランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） クロライド（０．７４ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．２０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１４時間攪拌子、その後反応混合物をセライト（登録商標）プラグを介して濾過し、プラグを（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；２０分にわたり、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配）、表題の化合物を白色の固形物として得た（６．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ、収率９６％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t, J=3.3 Hz, 1H), 4.61 － 4.45 (m, 2H), 3.98 － 3.81 (m, 1H), 3.66 － 3.44 (m, 1H), 1.92 － 1.73 (m, 2H), 1.72 － 1.52 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 298.0.
１Ｂ ３－ブロモ－２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン

１Ａ（６．０ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）中の溶液、およびＴＭＳＣＨ２Ｎ３（７．８５ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）を、９０℃、Ａｒ下で１５時間加熱し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を真空で留去し、残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。混合物に、ＴＢＡＦ（２０．３ｍＬの、ＴＨＦ中の１Ｍ溶液、２０．３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１０分間攪拌した後、分析ＨＰＬＣの測定により、反応が完了した。揮発性物質を真空で留去し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、２０分にわたり、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配）、表題の化合物を白色の固形物として得た（２．１ｇ、収率２９％）。1H NMR (400MHz, クロロホルム－d) δ 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 － 5.23 (m, 4H), 4.81 － 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 － 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 － 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H)
あるいは、１Ｂは以下の方法によって合成することができる：
１Ａ（４．０ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下で、ＮａＮ３（２．６３ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃で３６時間攪拌し、次いで室温に冷却し、セライト（登録商標）を介して濾過した。濾液にＫ２ＣＯ３（３．７３ｇ、２７．０ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１０分間攪拌した。ＣＨ３Ｉ（１．２７ｍＬ、２０．３ｍｍｏｌ）を滴下して加えて、反応混合物を室温で１６時間攪拌し、次いで水（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。生成物（２Ｎ－メチルトリアゾール 位置異性体）の残留した混合物を、フラッシュクロマトグラフィー（４０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、２１％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）で分離した。目的の位置異性体生成物である、表題の化合物１Ｂを、白色の固形物として単離した（１．０ｇ、２１％）。LC－MS, [M+2]+ = 355.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.83 － 7.92 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.68 － 4.77 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80 － 3.90 (m, 1H), 3.49 － 3.57 (m, 1H), 1.67 － 1.80 (m, 2H), 1.56 － 1.62 (m, 2H), 1.49 － 1.55 (m, 2H).
１Ｃ ２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－オール

脱気した１Ｂ（２１３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液（Ａｒ３Ｘでスパージ）、ＴＨＦ中の４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－バイ（１，３，２－ジオキサボロラン（２３０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（１７８ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ）に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉したチューブ内で、８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製のボロネート生成物をさらに精製を行わずに、次のステップを行った。粗製生成物の溶液、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中の２－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２４１ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ）に、Ｈ２Ｏ２（０．１９ｍＬの３０％水溶液、６．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液をゆっくりと加えて反応を停止させた。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせてブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題化合物（１５０ｍｇ、８６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400M Hz, CDCl3) δ 8.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.29 － 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 － 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 － 1.51 (m, 2H). LCMS, [M+H]+ = 291.2.
１Ｄ イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

１Ｃ（１．１８ｇ、４．０６ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（ＵＳ２００７／０１９７７８８Ａ１において記載される方法によって合成、１．５１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（８１ｍＬ）溶液に、Ｂｕ３Ｐ（３．１７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を加えた。この攪拌混合物に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（３．０８ｇ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下して加え、反応混合物を５０℃で１２０分間加熱し、次いで室温に冷却した。この時点で、反応混合物のＬＣ－ＭＳは目的の生成物の存在を示した。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物（１．２０ｇ、２．６２ｍｍｏｌ、収率６４．４％）を白色の泡状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H), 5.45 － 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 － 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd, J=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 － 3.48 (m, 1H), 2.93 － 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 － 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd, J=6.4, 2.0 Hz, 6H).
１Ｅ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

１Ｄ（１．７ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３７ｍＬ）溶液に、ピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート（０．９３２ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で２時間加熱し、次いで室温に冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の泡状物として得た（１．３６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ、収率９８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.27 － 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 － 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 － 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 － 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd, J=6.4, 2.2 Hz, 6H).
１Ｆ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

１Ｅ（１．３６ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニル クロロホルメート（２．２０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３６．３ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．４７ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。この時点で目的の生成物がＬＣＭＳによって示された。混合物を濾過し、濾液を真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．６６ｇ、３．０８ｍｍｏｌ、収率８５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=9.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.05 (quin, J=6.2 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.22 (s, 3H), 2.91 － 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 － 1.61 (m, 9H), 1.27 (dd, J=6.3, 1.9 Hz, 6H).
１Ｇ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

１Ｆ（５ｇ、９μｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．５μＬ、９μｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｎ－メチルシクロペンタンアミン（１ｍｇ、９μｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後ＬＣ－ＭＳによって目的の生成物が示された。揮発性物質を真空で留去し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解させ、黄色が消えるまで、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５×１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を真空で濃縮した。残留物を精製を行わずに次のステップに用いた。LCMS, [M+H]+ = 514.4.
実施例１
１Ｇ（４．６ｍｇ、９μｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１ｍＬ）および水（０．１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（０．０２３ｍＬの２．０Ｍ溶液、０．０４５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間攪拌し、その後ＬＣ－ＭＳによって全ての出発物質が消費されたことが示された。混合物に１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下して加えることによって、ｐＨ＝～１に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出し；有機性抽出物を合わせて真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）、Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的な勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）で精製した（表題の化合物を油状物として得た（３．２ｍｇ、７５％））。LCMS, [M+H]+ = 472.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br. s., 2H), 4.79 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.10 － 1.31 (m, 17H). hLPA1 IC50 = 24 nM. ＣＤ－１マウスにおける急性インビボヒスタミンアッセイ：実施例１の３ｍｇ／ｋｇ用量において、－９７％ヒスタミン。
実施例２
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２Ａ．３－（５－ブロモピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール

３，６－ジブロモピリジン（２５．０ｇ、１００ｍｍｏｌ））およびプロプ－２－イン－１－オール（８．７０ｍＬ、１４９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４１ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３３．２ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）を加えた。溶液をＡｒ下で脱気し（Ａｒ ３Ｘでスパージ）、その後トランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ） クロライド（２．９６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．８０４ｇ、４．２２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で、Ａｒ下、１４時間攪拌し；混合物をセライト（登録商標）プラグを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）表題の化合物を白色の固形物として得た（１６．６ｇ、収率７４％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H)
２Ｂ （４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール

脱気した（Ａｒ ３Ｘでスパージ）、２Ａ（１．９ｇ、８．４０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４２．０ｍＬ）中の溶液に、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニル－ホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．４０２ｇ、０．５０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＡｒ下で再び３回脱気し、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（１．８７ｍＬ、１２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液をＡｒ下、５０℃で１５時間攪拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。油状残留物をＴＨＦ（９０ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却した。ＴＢＡＦ（５．４０ｍＬの１．０Ｍ ＴＨＦ溶液；５．４０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を０℃で１０分間攪拌し、その後固体のＮａＨＣＯ３（４ｇ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで濾過した。濾液を真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．３０ｇ、４．５９ｍｍｏｌ、収率１０２％）。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.49 (dd, J=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (t, J=6.9 Hz, 1H), 4.68 (d, J=6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
２Ｃ （４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル（４－ニトロフェニル）カルボネート

２Ｂ（１．２２ｇ、４．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１．７４ｍＬ、２１．５５ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニル クロロホルメート（１．７４ｇ、８．６２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留した固形物をＣＨ２Ｃｌ２でトリチュレートし、濾過して、純粋な表題の化合物を得た。濾液を真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの連続的な勾配、２０分）；この精製した物質を、前にトリチュレートした化合物を合わせて、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．６６ｇ、８６％）。LCMS, [M+H]+ = 434.1.
２Ｄ．（４－（５－ブロモピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート

２Ｃ（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．２ｍＬ）溶液に、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１０９μＬ、０．６２ｍｍｏｌ）および１－シクロブチル－Ｎ－メチルメタンアミン（３１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を加えた。残留物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（１００ｍｇ、７８％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.88 － 2.59 (m, 3H), 1.87 － 1.38 (m, 9H)
２Ｅ．（４－（５－ヒドロキシピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

脱気した（Ａｒ ３×でスパージ）、２Ｄ（１５１ｍｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－バイ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．４１ｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、および酢酸カリウム（１．４５ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．２７１ｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）を加え、反応液を６０℃で一晩、Ａｒ下で加熱し、次いで室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留した粗製ボロネート生成物を、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中に溶解させ、Ｈ２Ｏ２（１．６２ｍＬの３０％水溶液、１８．５ｍｍｏｌ）を、０℃で慎重に滴下して加えた。反応液を室温に昇温させ、室温で１時間攪拌し、次いで０℃に冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（９６２ｍｇ、７５％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 (dd, J=3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (dd, J=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.76 (br. s., 3H), 1.92 － 1.43 (m, 8H). LCMS, [M+H]+ = 332.3.
１Ｇ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

２Ｅ（９６２ｍｇ、２．７９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボキシレート（９３４ｍｇ、５．０１ｍｍｏｌ）、およびＢｕ３Ｐ（１．７４ｍＬ、６．９６ｍｍｏｌ）のトルエン（５５ｍＬ）溶液に、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（１．７６ｇ、６．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を５０℃で７時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）で希釈し、セライト（登録商標）を介して濾過し、これをさらにＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（７８６ｍｇ、５５％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.33 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.12 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.05 (dt, J=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.77 － 4.66 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.95 － 2.64 (m, 4H), 2.12 － 2.08 (m, 1H), 2.03 － 1.87 (m, 4H), 1.82 － 1.41 (m, 12H), 1.29 － 1.19 (m, 6H). LCMS, [M+H]+ = 500.4.
実施例２
２Ｆ（７８６ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）およびＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ（３．０６ｍＬの２Ｎ溶液、６．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、その後ｐＨを～５に調整し、水（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、水（３０ｍＬ）およびブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。得られた固形物を３ｍＬのＥｔＯＡｃに溶解させ、一晩放置し、表題の化合物を白色の結晶固形物として得た（６００ｍｇ、８３％）。LCMS, [M+H]+ = 458.2. 1H NMR (500 MHz, CD3CN) δ 8.34 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.08 － 8.00 (m, 1H), 7.45 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.88 － 4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.87 － 2.77 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.10 － 2.01 (m, 1H), 1.92 － 1.80 (m, 3H), 1.79 － 1.57 (m, 9H), 1.56 － 1.43 (m, 4H). HPLC－1: RT = 7.99 分、純度 = 100%; HPLC－2: RT = 7.81 分、純度 = 100%. hLPA1 IC50 = 19 nM.
実施例３
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

３Ａ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

表題の化合物を、２，５－ジブロモ－６－メチル－ピリジンの代わりに２，５－ジブロモ－ピリジンを出発物質として用いること以外は、実施例１Ｆと同様の合成手順によって合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43 － 8.25 (m, 3H), 8.23 － 8.10 (m, 1H), 7.47 － 7.31 (m, 3H), 6.11－ 5.77 (m, 2H), 5.20 － 4.95 (m, 1H), 4.79 － 4.63 (m, 1H), 4.31 － 4.19 (m, 3H), 2.92 － 2.71 (m, 1H), 2.12 － 1.54 (m, 8H), 1.35 － 1.20 (m, 6H). LCMS, [M+H]+ = 540.2.
３Ｂ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例３Ａ（１０ｍｇ、９．３μｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（６．５μＬ、０．０３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、２－シクロプロピルエタナミン（０．８ｍｇ、９．３μｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配、２０分）、表題の化合物を白色の固形物として得た（８ｍｇ、８０％）。LCMS, [M+H]+ = 486.4.
３Ｂ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２－シクロプロピルエチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

３Ａ（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）およびＭｅＩ（０．１２９ｍＬ、０．２５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＮａＨ（１０ｍｇの油状物中の４０％懸濁液、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌し、次いで水（５ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮して、粗製生成物を得て、これをさらに精製を行わず次のステップに用いた。LCMS, [M+H]+ = 500.4.
実施例３
３Ｂ（５ｍｇ、１０μｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）、ＭｅＯＨ（０．１０ｍＬ）および水（０．１５ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で、ＬｉＯＨ水溶液（０．０１５ｍＬの２Ｍ溶液、０．０３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を５０℃で１時間攪拌し、次いで室温に冷却した。混合液を１Ｍ ＨＣｌ水溶液を滴下して加えて、ｐＨ２．３に酸性化し、次いで真空で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）、Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍ カラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）で精製した（表題の化合物を油状物として得た（４．２ｍｇ、９２％）。1H NMR (500 MHz, DMSO－δ6） δ (br. s., 1H), 7.78 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.48 － 5.30 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.09 － 2.88 (m, 2H), 2.56 (d, J=16.8 Hz, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 1.80 － 1.53 (m, 5H), 1.51 － 1.25 (m, 5H), 1.20 － 0.93 (m, 4H). LCMS, [M+H]+ = 458.4. HPLC－4: RT = 1.42 分、純度 = 100%. hLPA1 IC50 = 19 nM.
実施例４
（ｒａｃ）－トランス－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

４Ａ メチル ４－（４－ブロモフェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート

４－ブロモベンズアルデヒド（１．０ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）、メチル ２－シアノアセテート（０．５３６ｇ、５．４０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ．ＨＣｌ（２．２３ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下で、ＮａＮ３（１．１２ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を７０℃で１６時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物をゆっくりと水（１００ｍＬ）に注ぎ、（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせて、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物を黄色の固形物として得た（０．２４ｇ、１６％）。LCMS, [M+H]+ = 284.0. 1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ ppm 15.91 (br. s., 1H), 7.75 － 7.85 (m, 4H), 3.82 (m, 3H).
４Ｂ メチル ４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキシレート

４Ａ（２５０ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１２２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間攪拌させた。ＣＨ３Ｉ（０．０６ｍＬ、０．８８６ｍｍｏｌ）を加えて、反応液をＮ２下、室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、３０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物を灰白色の固形物として得た。１Ｈ ＮＭＲおよびＬＣＭＳによって、３：１の比のトリアゾール位置異性体の混合物（主異性体として表題の化合物を含む）が存在していることが示され、これをさらに精製を行わず、次のステップで用いた。LC－MS, [M+H]+ = 296.0.
４Ｃ （４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール

４Ｂ（２５０ｍｇ、０．８４４ｍｍｏｌ）の混合物のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液に、窒素下で、ＬｉＡｌＨ（０．９３ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．９３ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌させた。反応液をゆっくりと水（０．５ｍＬ）およびＮａＯＨ水溶液（０．５ｍＬの１０％溶液）で反応を停止させた。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、５５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物を灰白色の固形物として得た（６０ｍｇ、２６％）。２つの位置異性体を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００×１９）ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１７．０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／４５，３５／６０；）によって分離した。目的のトリアゾール Ｎ－メチル 位置異性体４Ｃを白色の固形物として単離し（６０ｍｇ、２６％）、Ｎ－メチル基におけるプロトンＮＭＲ ＮＯＥ研究によって構造を同定した。1H NMR (300 MHz, DMSO－d6) δ ppm 7.80 － 7.60 (m, 4H), 5.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H) 4.66 (d, J = 3 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H).
４Ｄ （４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチルカルバメート

シクロペンタンカルボン酸（６３．９ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）および４Ｃ（１５０ｍｇ、０．５５９ｍｍｏｌ）の、トルエン（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．１０ｍＬ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＰｈ２ＰＯＮ３（０．２ｍＬ、０．６７１ｍｍｏｌ）を加えて、生じた溶液を１１０℃で２０時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、揮発性物質を真空で留去し、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、３８％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（１５０ｍｇ、７１％）を灰白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 379.0。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.90 － 4.00 (m, 1H), 2.02 － 1.90 (m, 2H), 1.50 － 1.80 (m, 3H), 1.30 － 1.50 (m, 4H).
４Ｅ （４－（４－ブロモフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート

４Ｄ（２００ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４ｍＬ）の攪拌溶液に、０℃で、ＮａＨ（１９ｍｇの鉱油中の６０％懸濁液、０．７９ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応液を０℃で３０分間攪拌した。ヨードメタン（０．０４９ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応液を室温に昇温させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物をゆっくりと、ＨＣｌ水溶液（５ｍＬの１．５Ｎ溶液）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（２００ｍｇ、９６％）を淡黄色の油状の液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 395.0.
４Ｆ （１－メチル－４－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート

４Ｅ（７００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（６７８ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＫＯＡｃ（３４９ｍｇ、３．５６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をＮ２で５分間脱気した。１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンパラジウム（ＩＩ） ジクロライド－トルエン付加体（７３ｍｇ、０．０８９ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を９０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライト（登録商標）パッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、有機濾液を合わせて、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、７５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（７００ｍｇ、８９％）を淡黄色の油状液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 441.2.
４Ｇ （４－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート

４Ｆ（７００ｍｇ、１．５９０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）および水（７ｍＬ）の混合物中の溶液に、過ホウ酸ナトリウム一水和物（３１７ｍｇ、３．１８ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物を白色の固形物として得た（４００ｍｇ、７６％）。LC－MS, [M+H]+ = 331.2. 1H NMR (300 MHz, DMSO－d6) δ ppm 9.63 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.20 － 4.50 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.60 － 1.80 (m, 4H), 1.40 － 1.60 (m, 4H).
４Ｈ （ｒａｃ）－トランス－エチル ３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

４Ｇ（３００ｍｇ、０．９０８ｍｍｏｌ）およびジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（６２７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（７１４ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、エチル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ性シス異性体；３１３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物を無色の油状物として得た（２６０ｍｇ、５６％）。LC－MS, [M+H]+ = 485.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.67 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.70 － 4.80 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.70 － 2.90 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.80 － 2.10 (m, 4H), 1.40 － 1.80 (m, 13H), 1.10 － 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
実施例４
（ｒａｃ）－トランス－３－（４－（５－（（（シクロペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸

４Ｈ（２６０ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の水（４ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、痕跡量の非極性不純物を除去した。水層をＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬの１．５Ｎ溶液）で中性にし、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ８（３００×１９）ｍｍ １０μｍ；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯＯＨ／水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１７．０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／３０，２０／１００；）、表題の化合物を白色の固形物として得た（１２０ｍｇ、４５％）。LC－MS, [M+H]+ = 457.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75－4.76 (m, 1H), 4.31－4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77－2.81 (m, 4H), 2.07－2.10 (m, 1H), 1.82－1.97 (m, 3H), 1.49－1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50 = 18 nM.
実施例５および実施例６

実施例４の個々のエナンチオマーを、キラルＳＦＣによって分離した（カラム／ｄｉｍｅｎｓｉｏｎｓ：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ（２５０×２１）ｍｍ、５μｍ；％ＣＯ２：６０％；％共溶媒：４０％（０．２５％ ＤＥＡ／ＭｅＯＨ）；総流量：６０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒｓ；温度：２５℃；ＵＶ：２５０ｎｍ）。実施例５（３７ｍｇ、１８％）を、白色の固形物として単離した。LC－MS, [M+H]+ = 457.2. OR [α]24.8 D = (+)14.0 (c 0.10, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 － 4.76 (m, 1H), 4.31 － 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 － 2.81 (m, 4H), 2.07 － 2.10 (m, 1H), 1.82－1.97 (m, 3H), 1.49 － 1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50 = 6 nM. 急性マウスインビボヒスタミンアッセイ：実施例５の３ｍｇ／ｋｇ用量において、－９０％ヒスタミン。実施例６（３５ｍｇ、１７％）を白色の固形物として単離した。LC－MS, [M+H]+= 457.2. OR [α]25.2 D = (－)14.0 (c 0.10, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.66 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 － 4.76 (m, 1H), 4.31 － 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 － 2.81 (m, 4H), 2.07 － 2.10 (m, 1H), 1.82 － 1.97 (m, 3H), 1.49 － 1.79 (m, 12H). hLPA1 IC50 = 1314 nM.
実施例７
（１－メチル－４－（４－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）フェニル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル シクロペンチル（メチル）カルバメート

実施例５（１０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（３ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、４－ジメチルアミノピリジン（３．２１ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）および１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド ヒドロクロライド（６．３０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（１５０×１９）ｍｍ ５ミクロン；移動相Ａ：０．１％ ＨＣＯ２Ｈ／水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１６．０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／３０，３０／１００；）、表題の化合物（４ｍｇ、３３％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 534.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.78 － 2.89 (m, 5H), 1.59 － 2.10 (m, 17H). hLPA1 IC50 = 3750 nM.
実施例８＆実施例９

８Ａ ４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１－Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボキサアルデヒド

４－（４－メトキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール（３５ｇ、１８５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下で、ｎ－ＢｕＬｉ（１１１ｍＬの２．５Ｍ ヘキサン溶液、２７７ｍｍｏｌ）を、－７８℃で滴下して加え、反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ＤＭＦ（２２ｍＬ、２７７ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を室温にゆっくりと昇温させ、室温で２時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、次いで飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でゆっくりと反応を停止させ、ＤＣＭ（３×２５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（３３０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、２０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（１８．０ｇ、４８％）を黄色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 218.2. 1H NMR (400 MHz, DMSO－d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).
８Ｂ ４－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボアルデヒド

８Ａ（８．４ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＢＢｒ３（１１ｍＬ、１１６ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を氷冷水で慎重に反応を停止させ、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中性にし、ＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（２５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留物をＤＣＭで希釈し、生成した得られた固形物を濾過し、真空で乾燥させて、表題の化合物（５．７ｇ、７３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO－d6) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.71 (d, J=13.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=13.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H).
８Ｃ ４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボアルデヒド

８Ｂ（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．６７０ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（０．８９０ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。水（１００ｍＬ）を混合物に加え、これをＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、２５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（１．２ｇ、７７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
８Ｄ （４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール

８Ｃ（１．２５ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＮａＢＨ４（０．２２３ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間攪拌した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×７５ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせて、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、６０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（０．７ｇ、５６％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+= 320.3. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.24 (s, 6H).
８Ｅ （４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （４－ニトロフェニル）カルボネート

８Ｄ（５００ｍｇ、１．５６５ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．５０ｍＬ、３．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、４－ニトロフェニル クロロホルメート（３７９ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、生じた淡黄色の溶液を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（２６０ｍｇ、３５％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 485.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.64 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H).
８Ｆ （４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル イソペンチルカルバメート

８Ｅ（２４０ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、３－メチルブタン－１－アミン（８６ｍｇ、０．９９１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、６５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（１５０ｍｇ、７０％）を淡黄色の液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 433.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.62 (d, J=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.27 － 3.19 (m, 2H), 1.30 － 1.50 (m, 3H), 0.97 － 1.00 (s, 9H), 0.91 － 0.96 (m, 6H), 0.23 (s, 6H).
８Ｇ （４－（４－ヒドロキシフェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル イソペンチルカルバメート

８Ｆ（１５０ｍｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．５２ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．５２ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、８５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（９０ｍｇ、８２％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 319.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.56 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.55 － 1.70 (m, 1H), 1.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 0.94 (d, J= 6.4 Hz, 6H).
８Ｈ （ｒａｃ）－トランス－（エチル ３－（４－（５－（（（イソペンチルカルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

８Ｇ（１００ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（２１７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（２４７ｍｇ、０．９４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下で、エチル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（ラセミ性シス異性体；１３５ｍｇ、０．７８５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、２２％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（９０ｍｇ、６０％）を淡黄色の液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 473.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.66 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 4.13 (q, J= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.80 － 2.90 (m, 1H), 1.60 － 2.00 (m, 6H), 1.20 － 1.35 (m, 9H), 0.93 (d, J=6.4 Hz, 6H).
８Ｉ （ｒａｃ）－トランス－エチル ３－（４－（５－（（（イソペンチル（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

８Ｈ（９０ｍｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、０℃で、ＮａＨ（９ｍｇの６０％鉱油懸濁液、０．３８ｍｍｏｌ）を滴下して加え、０℃で３０分間攪拌した。次いで、ヨードメタン（０．０２０ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温に昇温させ、室温で１時間攪拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過した。濾液を合わせて、真空で濃縮した。粗製生成物をコンビフラッシュクロマトグラフィー（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、７５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）で精製し、表題の化合物（６０ｍｇ、６４％）を淡黄色の液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 487.2.
実施例８＆実施例９
８Ｉ（５０ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（７．０ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ）の水（２ｍＬ）中の溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、非極性不純物を除去した。水層をＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬの１．５Ｎ溶液）で中性にし、ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（５％の２５ｍＬ混合物）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８（２５０×３０）ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ／水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１５．０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／３０，８／４０；）で精製し、次いでキラルＳＦＣによって、個々のエナンチオマーに分離した。実施例８（１７ｍｇ、２８％）をゴム状の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 459.2. OR [α]25.1 D = (+)10.0 (c 0.10, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 － 7.70 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.36 － 5.38 (m, 2H), 4.72 － 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 － 3.26 (m, 1H), 2.82 － 2.90 (m, 4H), 2.06 － 2.11 (m, 1H), 1.92 － 1.94 (m, 3H), 1.57 － 1.80 (m, 4H), 1.31 － 1.45 (m, 4H), 0.82 － 0.96 (m, 6H). hLPA1 IC50 = 87 nM. 実施例９（１４ｍｇ、２４％）をゴム状の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 459.2. OR [α]25.1 D = (－)2.0 (c 0.10, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.64 － 7.70 (m, 2H), 7.09 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 5.36 － 5.38 (m, 2H), 4.72 － 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 － 3.26 (m, 1H), 2.82 － 2.90 (m, 4H), 2.06 －2.11 (m, 1H), 1.92 － 1.94 (m, 3H), 1.57 － 1.80 (m, 4H), 1.31 － 1.45 (m, 4H), 0.82 － 0.96 (m, 6H). hLPA1 IC50 = 65 nM.
実施例１０
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（２－メチルペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボン酸

１０Ａ ４－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－カルボアルデヒド

化合物８Ｂ（５．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５．６１ｇ、４０．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）中の攪拌混合物に、臭化ベンジル（３．５４ｍＬ、２９．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を７０℃で３時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで室温で冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドで濾過し、これをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮し、表題の化合物（７．５０ｇ、８０％）を淡黄色の固形物として得て、これをさらに精製を行わず、次のステップに用いた。LC－MS, [M+H]+ = 294.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.33 － 7.49 (m, 5H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 3H).
１０Ｂ （４－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール

１０Ａ（８ｇ、２７．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＮａＢＨ４（１．１４ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）を、０℃、Ｎ２下で滴下して加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物（７．０ｇ、８３％）を白色の固形物として得た。この粗製生成物を、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。LC－MS, [M+H]+ = 296.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.47 － 7.33 (m, 5H), 7.04 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.81 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.77 (t, J=5.4 Hz, 1H).
１０Ｃ ４－（４－（ベンジルオキシ）フェニル）－５－（（（ｔｅｒｔブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール

１０Ｂ（７ｇ、２３．７０ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（４．８４ｇ、７１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＳＣｌ（４．２９ｇ、２８．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮して、表題の化合物（８．０ｇ、７７％）を淡黄色の固形物として得た。この粗製生成物１０ｃを、さらに精製を行わず次のステップに用いた。LC－MS, [M+H]+ = 410.2. 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.61 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.33 － 7.50 (m, 5H), 7.12 (d, J=9.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H).
１０Ｄ ４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノール

１０Ｃ（８．０ｇ、１９．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）中の脱気した（Ｎ２を１０分間バブリングした）溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物をＨ２で５分間脱気し、次いで１ａｔｍのＨ２下、室温で攪拌し、次いでＨ２雰囲気を除去し、Ｎ２で置換した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、ＭｅＯＨ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮し、表題の化合物（５．０ｇ、７６％）を白色の固形物として得た。この粗生成物１０Ｄをさらに精製を行わず、次のステップに用いた。LC－MS, [M+H]+= 320.2.
１０Ｅ （ｒａｃ）－トランス－エチル ３－（４－（５－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

１０Ｄ（２．７５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル アゾジカルボキシレート（７．９３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）およびＰｈ３Ｐ（９．０３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８０ｍＬ）中の攪拌溶液に、（ｒａｃ）－シス－エチル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（５．９３ｇ、３４．４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を６０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、４０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（２．７ｇ、６５％）を無色の液状物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 474.2.
１０Ｆ （１Ｓ，３Ｓ）－エチル ３－（４－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

１０Ｅ（２００ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＴＢＡＦ（０．３１７ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液；０．３１７ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温、Ｎ２下で３０分間攪拌した。反応混合物を水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけた（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、７５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）。このようにして得たラセミ体生成物を、キラルＳＦＣ（ラクスセルロース（Ｌｕｘｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）－２（２５０×２１．５）ｍｍ、５μｍ；％ＣＯ２：７０％；％共溶媒：３０％（０．２５％ＤＥＡ／ＭｅＯＨ）；総流量：７０ｇ／分；背圧：１００ｂａｒｓ；温度：３５℃；ＵＶ：２３０ｎｍ；）で分離した。目的のＳ，Ｓエナンチオマー１０Ｆを、灰白色の固形物として単離した（４０ｍｇ、５０％）：LC－MS, [M+H]+ = 360.2. 光学回転 [α]25.2 D = (+)30 (c 0.10, MeOH). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.72 － 4.76 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.80 － 2.88 (m, 1H), 2.03 － 2.11 (m, 1H), 1.88 － 1.98 (m, 3H), 1.57 － 1.82 (m, 4H), 1.25 － 1.30 (m, 3H).
１０Ｇ （１Ｓ，３Ｓ）－エチル－３－（４－（１－メチル－５－（（（（２－メチルペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

１０Ｆ（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、２，２－ジメチルペンタン酸（１８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（０．０２９ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）中の溶液に、Ｐｈ２ＰＯＮ３（０．０３６ｍＬ、０．１６７ｍｍｏｌ）を加え、生じた淡黄色の溶液を１１０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物を真空で濃縮し、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、５０％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（４０ｍｇ、５０％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 487.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.65 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.08 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.86 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.89 － 1.99 (m, 3H), 1.60 － 1.80 (m, 4H), 1.20 － 1.40 (m, 8H), 0.95 － 0.88 (m, 6H).
１０Ｈ （１Ｓ，３Ｓ）－エチル ３－（４－（１－メチル－５－（（（メチル（２－メチルペンタン－２－イル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサンカルボキシレート

１０Ｇ（４０．０ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下で、ＮａＨ（４ｍｇの６０％鉱油懸濁液、０．１６ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと加え、３０分間攪拌した。ヨードメタン（７．７１μｌ、０．１２３ｍｍｏｌ）を次いで加え、反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で希釈し、有機性抽出物を合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、７５％ＥｔＯＡｃ／ｎ－ヘキサンで溶出）、表題の化合物（３０ｍｇ、７３％）を淡黄色の液状物として得た。LC－MS,[M+H]+ = 501.2.
実施例１０
１０Ｈ（３０．０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）中の攪拌溶液に、ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（４．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の水（１．５ｍＬ）溶液を加え、反応混合物を室温で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、痕跡量の非極性の不純物を除去した。水層をＨＣｌ水溶液（２．０ｍＬの１．５Ｎ溶液）で中性化し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３（２５ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。残留した粗生成物を分取ＨＰＬＣで精製し（Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｂｉｐｈｅｎｙｌ １００Ａ（２５００×２１．１）ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：０．１％ＨＣＯ２Ｈ／水；移動相Ｂ：ＭｅＣＮ、流速：１８．０ｍＬ／分；時間（分）／％Ｂ：０／４０，３２／７５，３５／９５；）、表題の化合物（８ｍｇ、２８％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 473.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.63 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.80 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.83 － 4.89 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.72 － 2.76 (m, 1H), 2.06 － 2.10 (m, 1H), 1.82 － 1.95 (m, 3H), 1.40 － 1.77 (m, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.11 －1.24 (m, 2H), 0.08 － 0.84 (m, 3H). hLPA1 IC50 = 23 nM.
実施例１１
（ｒａｃ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸

実施例１１は、実施例２Ｆを合成するための工程（光延反応）において、（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシ－シクロヘキサンカルボキシレートの代わりに中間体１を用いることによって、実施例２の方法によって合成した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.00 － 7.89 (m, 1H), 5.53 － 5.32 (m, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.21 (d, J=2.4 Hz, 3H), 3.32 (dd, J=10.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d, J=13.6 Hz, 3H), 2.75 (d, J=2.6 Hz, 3H), 2.55 (dt, J=15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.47 － 2.27 (m, 1H), 2.24 － 1.77 (m, 10H), 1.76 － 1.58 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －76.0 (s, F, TFAから), －154.4 (s, 1F).LC－MS, [M+H]+ = 490.4. hLPA1 IC50 = 12 nM.
実施例１２ （１Ｓ，３Ｓ）－３－（４－（５－（１－（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）フェノキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸（ジアステレオマー性混合物）

１２Ａ １－（４－（４－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）フェニル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）エタン－１－オール

８Ｃ（２７９ｍｇ、０．８７９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中の－４０℃溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（４３９μＬの３Ｍ ＴＨＦ溶液、１．３２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温に昇温させ、室温で１時間攪拌した。水（１５ｍＬ）を加えて、混合物をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；０％から１００％のＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、２０分）、１２Ａ（２３０ｍｇ、７８％）を油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.33 (dd, J=6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.96 (d, J=3.3 Hz, 1H), 1.64 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H).
実施例１２は、８Ｄの代わりに１２Ａを用いて、実施例８を合成するための方法に従って合成した。1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.57 (br. s., 2H), 7.06 (d, J=6.6 Hz, 2H), 6.19 － 5.87 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.13 (d, J=5.6 Hz, 3H), 3.21 － 3.09 (m, 2H), 2.76 (d, J=15.7 Hz, 3H), 2.45 － 2.37 (m, 1H), 2.01 － 1.45 (m, 18H).LC－MS, [M+H]+ = 471.0. hLPA1 IC50 = 384 nM.
実施例１３
３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）－１－フルオロシクロヘキサン－１－カルボン酸（単一のエナンチオマー）

実施例１３をキラルＳＦＣに付し（カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２１×２５０ｍｍ、５ミクロン 移動相：４０％ＭｅＯＨ／６０％ＣＯ２ 流量：４５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃ 検出波長：２５４ｎｍ 注入の詳細：０．５ｍＬの５ｍｇ／ｍＬのＭｅＯＨ溶液）、実施例１３を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.11 － 7.96 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J=9.6 Hz, 2H), 4.79 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=7.7 Hz, 3H), 3.38 － 3.11 (m, 2H), 2.93 － 2.75 (m, 3H), 2.65 － 2.51 (m, 1H), 2.25 (br. s., 1H), 2.10 － 1.47 (m, 7H). LC－MS, [M+H]+ = 490.4. hLPA1 IC50 = 95 nM.
実施例１４
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－カルバモイルシクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

実施例２（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．８μＬ、１１μｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の溶液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、０．４２ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を真空で濃縮し、酸クロライドを得た。ＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）中の酸クロライドに、アンモニア（６．３６ｍＬの０．５Ｎ ジオキサン溶液、３．１８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留した粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；１２ｇ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；０％Ｂから１００％Ｂの１２分の勾配；流速＝３０ｍＬ／分）、表題の化合物（７７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 471.2. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) [回転体、比率 53:47] [主回転体－下線；副回転体－“イタリック”]: δ ppm 7.81 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), “5.62”(s, 2 H), 5.59 (s, 2 H), 4.81 (br－s, 1H), 4.08 (br－s, 3H), “3.21”(br－s, 2H), 3.08 (br－s, 2H), 2.77 － 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37 － 1.36 (m, 12H). HPLC－6: RT = 1.36 分、純度 = 98%. hLPA1 IC50 = 824 nM.
実施例１５
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－シアノシクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

実施例１４（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）およびバージェス試薬（１３７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）およびＴＨＦ（１ｍＬ）中の混合物を、室温で４８時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；１２ｇ；Ａ＝ＤＣＭ、Ｂ＝ＥｔＯＡｃ；０％Ｂから１００％Ｂの１２分の勾配；流速＝３０ｍＬ／分）、表題の化合物（８５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ、収率９５％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 453.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) [回転体、比率 53:47] [主回転体－下線；副回転体－“イタリック”]: δ ppm 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.7 Hz, 1H), “5.62”(s, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.71 (s, 1H), 4.08 (br－s, 3H), “3.22”(br－s, 2H), 3.08 (br－s, 2H), 2.77 － 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34 － 1.34 (m, 12H). HPLC－6: RT = 1.68分、純度 = 97%. hLPA1 IC50 = 3750 nM.
実施例１６
（４－（５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）シクロヘキシル）オキシ）－６－メチルピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

実施例１５（６９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．３２ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（１４９ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（０．１３ｍＬ、２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１．０ｍＬ）中の混合物を、密閉したチューブ中で、１００℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（５×５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物を、以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＣＮ：水；勾配：２０分にわたり、１０－６０％Ｂ、次いで、５分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物（５４ｍｇ、収率７０％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 496.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) [回転体、比率 53:47] [主回転体－下線；副回転体－“イタリック”]: δ ppm 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), “5.61”(s, 2 H), 5.57 (s, 2 H), 4.88 (s, 1H), 4.07 (br－s, 3H), 3.37 (m, 1H), “3.20”(br－s, 2H), 3.06 (br－s, 2H), 2.76 － 2.65 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 － 1.33 (m, 12H). HPLC－6: RT = 1.50 分、純度 = 96%. hLPA1 IC50 = 22 nM.
実施例１７
（１－メチル－４－（６－メチル－５－（（（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（メチルスルホニル）カルバモイル）シクロヘキシル）オキシ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

実施例２（１５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびメタンスルホンアミド（５ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の透明な溶液に、ＥＤＣ（９．４ｍｇ、０．０４８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で６２時間攪拌し、次いで水（２ｍＬ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）で希釈した。有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、白色の固形物を得て、これを以下の条件を用いて分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９ｘ２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＣＮ：水；勾配：２０分にわたり、２０－７０％Ｂ、次いで３分間、１００％Ｂで保持；流量：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、表題の化合物（１４ｍｇ、収率７８％）を白色の固形物として得た。LCMS, [M+H]+ = 549.3. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) [回転体、比率 53:47] [主－下線；副－“イタリック”]: δ ppm 7.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), “5.62”(s, 2 H), 5.58 (s, 2 H), 4.85 (s, 1H), 4.08 (br－s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.24 － 3.08 (m, 2H), 2.79 － 2.67 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.35 － 1.35 (m, 12H). HPLC－6: RT = 1.56 分、純度 = 97%. hLPA1 IC50 = 352 nM.



























































以下の類似体は、中間体３を（実施例１Ｆの代わりに）用いること以外は、実施例１の合成について記載される方法に従って、合成した。

中間体３は、実施例１の合成について記載される同様の合成手順を用いて、２，５－ジブロモ－６－エチル－ピリジンから合成した。





以下の類似体は、中間体４を（実施例１Ｆの代わりに）用いること以外は、実施例１の合成について記載される方法に従って合成した。

中間体３は、実施例１の合成について記載される同様の合成手順を用いて、２，５－ジブロモ－ピラジンから合成した。

実施例２１６
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２１６Ａ．メチル ３－ブロモ－６－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）ピラジン－２－カルボキシレート

メチル ３，６－ジブロモピラジン－２－カルボキシレート（１６．５ｇ、５５．８ｍｍｏｌ）、プロパルギルアルコール（３．３３ｍＬ、５５．８ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（４６．６ｍＬ、３３５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２で脱気し、次いでＣｕＩ（０．５３１ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（１．９６ｇ、２．７９ｍｍｏｌ）を順に加えた。反応混合物をＮ２で３回脱気し、室温で１８時間攪拌し、次いでセライトパッドで濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製の油状物をクロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ ＳｉＯ２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出し、２５分にわたり０％から８０％の連続的勾配を用いた）、表題の化合物（５．４０ｇ、１９．９ｍｍｏｌ、収率３５．７％）を帯褐色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.56 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.09 － 2.00 (m, 1H)
２１６Ｂ．メチル ３－ブロモ－６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート

実施例２１６Ａ（２．７ｇ、９．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（１．４８ｍＬ、９．９６ｍｍｏｌ）、クロロ（ペンタメチルシクロペンタ－ジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．３９７ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０９５ｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）を順次加えた。混合物をＮ２で３回脱気した。得られた均一な混合物を次いで、５０℃（油浴）で１６時間加熱し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（４０ｍＬ）中に溶解させ、０℃に冷却し；ＴＢＡＦ（１９．９ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、１９．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に昇温させ、室温で６０分間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を加えた。混合物を１時間攪拌し、濾過した。濾液を真空で濃縮した。粗製褐色油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；８０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出－２５分にわたり、０％から８０％の連続的勾配）、表題の化合物（１．５ｇ、４．５７ｍｍｏｌ、収率４５．９％）を淡褐色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.42 (s, 1H), 4.90 － 4.85 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.07 (s, 3H)
２１６Ｃ．メチル ３－ブロモ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボキシレート

ｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）を、実施例２１６Ｂ（３．０ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）および３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５０２ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中の溶液に、０℃で加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、０℃で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液によってｐＨ７に中性化した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）に分配し、水層をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、濾過し、真空で濃縮した。粗製油状物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出－２５分にわたり、０％から５０％の連続的勾配）、表題の化合物（３．５０ｇ、８．４９ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡褐色の油状物として得た。
[M - THP + H] + = 328.1/330.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.31 (s, 1H), 5.28 － 5.09 (m, 2H), 4.75 － 4.71 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.82 － 3.75 (m, 1H), 3.53 － 3.45 (m, 1H), 1.85 － 1.44 (m, 6H)
２１６Ｄ．３－ブロモ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボン酸

ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．４８４ｇ、１１．５３ｍｍｏｌ）の水（６ｍＬ）中の溶液を、実施例２１６Ｃ（１．０ｇ、２．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中の攪拌溶液に、０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に昇温させ、室温で６０分間攪拌し、次いで０℃で１Ｎ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ～５にして慎重に反応を停止させ、ＤＣＭ（２０×５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発性物質を真空で留去し、表題の化合物（０．８０ｇ、２．０１ｍｍｏｌ、収率８３％）を淡黄色の固形物として得た。
[M - THP + H] + = 313.9/315.9; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.46 (s, 1H), 5.42 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.90 (d, J=13.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.87 (td、J=10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J=11.3 Hz, 1H), 1.93 － 1.50 (m, 7H)
２１７Ｅ．３－ブロモ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－カルボニル クロライド

実施例２１７Ｄ（２２８ｍｇ、０．５７３ｍｍｏｌ）および１－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロプ－１－エン－１－アミン（０．１１４ｍＬ、０．８５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の混合液を、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空で濃縮し、表題の化合物（２３９ｍｇ、０．５７４ｍｍｏｌ、収率１００％）を、黄色の油状物として得て、さらに精製を行うことなく次の反応に用いた。
２１８Ｆ．（３－ブロモ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）メタノール

実施例２１８Ｅ（３．１４ｇ、７．５４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を、ＮａＢＨ４（０．６５６ｇ、１７．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の懸濁液に、－７８℃で滴下して加えた。反応液を－７８℃で１時間攪拌した。ＨＣｌ水溶液（９．８０ｍＬの１．０Ｎ溶液、９．８０ｍｍｏｌ）を－７８℃で反応液に慎重に加え、弱酸性にした。混合物を次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ～８に塩基性にし、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、２５分にわたり、０％から８０％の連続的勾配）、表題の化合物（２．５０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率８６％）を淡黄色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.13 (s, 1H), 5.47 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J=13.2 Hz, 1H), 4.89 － 4.85 (m, 2H), 4.76 (t, J=2.9 Hz, 1H), 4.69 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93 － 3.81 (m, 1H), 3.62 (dt, J=10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.86 － 1.47 (m, 6H)
２１８Ｇ．２－ブロモ－３－（クロロメチル）－５－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン

実施例２１８Ｆ（１９０ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（３ｍＬ）中の溶液に、メタンスルホニルクロライド（０．０５７ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（０．２５９ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６．０ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で３０分間攪拌し、その後ＬｉＣｌ（１０５ｍｇ、２．４７２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３ｍＬ）を順次加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物を水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）で分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり、０％から５０％の連続的な勾配）、表題の化合物（１７５ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、収率８８％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.14 (s, 1H), 5.33 － 5.19 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.75 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88 － 3.75 (m, 1H), 3.59 － 3.47 (m, 1H), 1.87 － 1.46 (m, 6H)
２１８Ｈ．２－ブロモ－３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン

ＮａＢＨ４（２８６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の０℃の溶液に、実施例２１８Ｇ（７６０ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。添加が完了した後、反応液を室温で６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、反応がまだ完了していないことが示されたので、さらにＮａＢＨ４（２８６ｍｇ、７．５５ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を３日間攪拌し、次いで０℃で水で慎重に反応を停止させた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり、０％から５０％の連続的勾配）、表題の化合物（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、収率８６％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 1H), 5.29 － 5.20 (m, 2H), 4.75 (t, J=3.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.86 (ddd, J=11.3, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.59 － 3.50 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.85 － 1.49 (m, 6H)
２１８Ｉ．３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－オール

実施例２１８Ｈ（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（１．００ｍＬの７Ｍ水溶液、７．０ｍｍｏｌ）の、水（５ｍＬ）およびジオキサン（５ｍＬ）中の混合物を、Ｎ２下で脱気し、次いでｔＢｕＸｐｈｏｓ（８３ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３（４４．８ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２下で再び脱気し、次いで８０℃で一晩攪拌した。反応液を室温に冷却し、次いで０℃で１Ｎ ＨＣｌ水溶液によってｐＨ５に酸性化し、水およびＥｔＯＡｃに分配した。有機層を分離して、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、７分にわたり、０％から１００％の連続的勾配）、表題の化合物（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率６８．３％）を淡黄色の固形物として得た。
[M - THP + H] + = 222.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.04 (s, 1H), 5.24 － 5.15 (m, 2H), 4.88 － 4.72 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 (ddd, J=11.2, 8.2, 3.2 Hz, 1H), 3.72 － 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.90 － 1.44 (m, 7H)
２１８Ｊ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２１８Ｉ（３４０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ））、（（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシシクロ－ヘキサンカルボキシレート（３７３ｍｇ、２．００ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）中の混合物に、ｎ－Ｂｕ３Ｐ（０．５５６ｍＬ、２．２２７ｍｍｏｌ）および（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（５６２ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を次いで、８０℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり０％から５０％の連続的な勾配）、表題の化合物（５２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、収率１００％）を透明な油状物として得た。
[M + H] + = 474.2
２１８Ｋ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－メチルピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２１８Ｊ（５２７ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート（２８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の混合物を、室温で３日間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり、０％から１００％の連続的勾配）、表題の化合物（２７７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ、収率６３．９％）を透明な油状物として得た。
[M + H] + = 390.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.89 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.04 (dt, J=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 － 4.10 (m, 3H), 2.74 (tt, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.01 (br dd, J=8.8, 4.1 Hz, 2H), 1.89 (ddd, J=13.9, 11.4, 2.8 Hz, 1H), 1.82 － 1.47 (m, 5H), 1.26 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 6H)
２１８Ｌ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（３－メチル－５－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピラジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

４－ニトロフェニルクロロホルメート（１７２ｍｇ、０．８５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液を、実施例２１８Ｋ（２７７ｍｇ、０．７１１ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．２８８ｍＬ、３．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中の溶液に、０℃で１時間かけて滴下して加えた。反応液を次いで室温で１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり０％から５０％の連続的な勾配）、表題の化合物（３６６ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、収率９３％）を淡黄色の油状物として得た。
[M + H] + = 555.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 － 8.28 (m, 2H), 7.44 － 7.37 (m, 2H), 6.02 － 5.94 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.03 (dt, J=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.74 (tt, J=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.03 － 1.96 (m, 2H), 1.93 － 1.83 (m, 1H), 1.81 － 1.52 (m, 4H), 1.30 － 1.22 (m, 6H)
実施例２１８
実施例２１８Ｌ（８ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－メチル プロパン－１－アミン（１．８μＬ；０．０１７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（７．６μＬ、０．０４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製油状物を（４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、１０分にわたり、０％から３０％の連続的な勾配）して、対応するカルバメート－イソプロピルエステル実施例を透明な油状物として得た。このエステル中間体を、ＴＨＦ（１ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（０．２ｍＬ）で、室温で１８時間攪拌し、次いでＴＦＡでｐＨ＝～２に酸性化した。反応混合物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ－再生成カラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり２０％Ｂから１００％の連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）によって精製し、実施例２１８（５ｍｇ、１１．０μｍｏｌ、収率７６％）を透明な油状物として得た。
[M + H] + = 447.3; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.72 (s, 1H), 5.69 (br d, J=7.4 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.26 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 3.13 (br t, J=7.2 Hz, 1H), 2.97 － 2.79 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.16 － 1.99 (m, 2H), 1.93 － 1.37 (m, 7H), 0.98 － 0.71 (m, 3H). hLPA IC50 = 194 nM




実施例２３７
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（（（（シクロプロピルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２３７Ａ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

Ｎ２を通気した５０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｅ）－ジアゼン－１，２－ジイルビス（ピペリジン－１－イルメタノン）（２．１１ｇ、８．３５ｍｍｏｌ）、トルエン（１５ｍＬ）およびｎ－Ｂｕ３Ｐ（２．１ｍＬ、８．３５ｍｍｏｌ）を加え；ｎ－Ｂｕ３Ｐを添加した後、暗橙色の溶液が淡黄色の溶液に変化した。溶液を室温で３０分間攪拌し、次いで５－ブロモ－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（１．０１ｇ、４．１７ｍｍｏｌ）および（１Ｓ，３Ｒ）－イソプロピル ３－ヒドロキシシクロヘキサンカルボキシレート（１．４０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）を順次加えた。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いで室温に冷却した。ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（５ｍＬ）を加え、混合物を１０分間攪拌し、有機層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で逆抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、粗製生成物を得た。この粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２、１２０ｇ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出、０から１００％の連続的勾配）、表題の化合物（１．７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、収率９９％）を無色の油状物として得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.52 (br s, 1H), 5.06 － 4.94 (m, 1H), 2.69 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.23 － 2.17 (m, 1H), 2.03 － 1.93 (m, 2H), 1.82 － 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS, [M+H]+ = 410.
２３７Ｂ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（３－ヒドロキシプロプ－１－イン－１－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

ＭｅＣＮ（２１ｍｌ）中の実施例２３７Ａ（１．７ｇ、４．１ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－イン－１－オール（０．７０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を含む、１００ｍＬの丸底フラスコに、Ｅｔ３Ｎ（２．８９ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を短時間脱気した（真空で排気し、Ｎ２を再充填した（３×））。トランス－ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）クロライド（０．２９ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０３９ｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を脱気した（真空で排気し、次いでＮ２を再充填した（３×））。反応液を２４時間、８０℃で還流して加熱し、次いで室温に冷却した。反応混合物をセライト（登録商標）プラグを介して濾過し、これをＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を合わせて、真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；２０分にわたり０％から１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配）、表題の化合物を白色の固形物として得た（１．１３ｇ、２．９３ｍｍｏｌ、収率７１％）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.58 (br s, 1H), 5.06 － 4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.24 － 2.17 (m, 1H), 2.03 － 1.93 (m, 2H), 1.82 － 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H). LCMS, [M+H]+ = 386.2.
２３７Ｃ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２３７Ｂ（１．１３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（２０ｍＬ）中の溶液に、ＴＭＳＣＨ２Ｎ３（０．６８ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニル－ホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．１２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＣｕＩ（０．０２８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を速やかに排気し、Ｎ２を充填した（この手順を３回繰り返した）。得られた均一な混合物を次いで、５０℃の油浴で１６時間加熱し（外部および内部温度は４９から５０℃の間である）、次いで室温に冷却し、ロータリーエバポレーターで乾燥するまで濃縮した（廃液トラップ内容物を回収し、アジド含有危険廃棄物と表示し、適切に廃棄した）。残留物をＴＨＦ（２０ｍＬ）中に溶解させた。ＴＢＡＦ（５．８６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．８６ｍｍｏｌ）を加えて、混合物を室温で６０分間攪拌した。反応液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃ（４×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をクロマトグラフィーにかけ（２７分にわたり０％から７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的な勾配、次いで８分にわたり、７０から１００％の勾配；８０ｇ Ｇｏｌｄ ＩＳＣＯ ＳｉＯ２カラム）、次いで以下の条件で分取ＨＰＬＣを行った：カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ ５ｕ Ｃ１８ １００Ａ ３０×２５０ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；勾配：２０分にわたり、０～１００％Ｂ、次いで５分間、１００％Ｂで保持；流量：３０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させて、表題の化合物（０．５０ｇ、１．１３ｍｍｏｌ、収率３８．５％）を得た（後に溶出する画分）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 5.06 － 4.99 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.28 － 2.22 (m, 1H), 2.05 － 1.98 (m, 2H), 1.85 － 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). この目的の生成物の位置化学を、１Ｄ－ＮｏＥ ＮＭＲ実験によって決定した。LCMS, [M+H]+ = 443.2.
２３７Ｄ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（５－（１－メチル－５－（（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－３－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２３７Ｃ（１１６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１０６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．０８５ｍＬ、１．０５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。白色の固形物が生成した。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、そのご固形物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を合わせて、洗浄液を真空で蒸発させた。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２、０から１００％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭの連続的な勾配で溶出）、表題の化合物を白色の固形物（１１４ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、収率７１．６％）として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.64 (br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 － 4.99 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 － 2.22 (m, 1H), 2.05 － 1.98 (m, 2H), 1.86 － 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H). LCMS, [M+H]+ = 608.3.
実施例２３７

実施例２３７Ｄ（５．４ｍｇ、８．９μｍｏｌ）および１－シクロプロピル－Ｎ－メチルメタンアミン（２．０μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．４ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５μＬ、０．０２７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、その後ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（３．７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の水（０．４ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物を以下の条件で分取ＬＣ／ＭＳで精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；連続的な勾配：２０分にわたり、２０～６０％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物を得た（２．４ｍｇ、収率５１％）。
以下の化合物を、実施例２３７についての一般的な合成スキームによって合成した。

実施例２４１
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）エチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２４１Ａ．メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－ホルミル－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート（３．２８ｇ、９．１０ｍｍｏｌ）の、ＣＨ２Ｃｌ２（４５．５ｍｌ）中の攪拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．８２ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）およびデス・マーチンペルヨージナン（４．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。白色の固形物をセライト（登録商標）を介して濾過し、ＥｔＯＡｃでゆすいだ。濾液を合わせて飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム；定組成 ６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）、表題の化合物を無色透明な油状物として得た（３．１０ｇ、９５％）。LC－MS, [M+H]+ = 359.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.96 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.77 － 4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.87 － 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 － 2.08 (m, 1H), 2.02 － 1.91 (m, 3H), 1.80 － 1.59 (m, 4H).
２４１Ｂ メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－ビニル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

メチルトリフェニルホスホニウム ブロマイド（３．７７ｇ、１０．５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７０．３ｍＬ）中の冷却した（０℃）懸濁液に、ＫＯｔＢｕ（０．９４７ｇ、８．４４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で３０分間攪拌した。この反応混合物に、実施例２４１Ａ（２．５２ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の溶液を加えた。反応液を０℃で３０分間攪拌し、次いで室温に昇温させた。室温で１時間後、反応液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応を停止させ、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム；０～６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配）、表題の化合物を白色のゴム状物質として得た（２．２ｇ、８８％）。LC－MS, [M+H]+ = 357.0． 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd, J=18.3, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.93 － 5.88 (m, 1H), 5.70 － 5.66 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (tt, J=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (br d, J=13.8 Hz, 1H), 2.02 － 1.87 (m, 3H), 1.87 － 1.71 (m, 1H), 1.71 － 1.54 (m, 3H).
２４１Ｃ メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（２－ヒドロキシエチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２４１Ｂ（１．４５ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１３．６ｍｌ）中の冷却した（０℃）溶液に、９－ＢＢＮ（１７．９ｍＬの０．５Ｍ ＴＨＦ溶液；８．９５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。氷浴槽を次いで取り除き、反応液を６５℃に昇温させた。６５℃で４時間後、反応混合物を０℃に冷却し、過ホウ酸ナトリウムテトラ水和物（２．５０ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）の水（１０ｍＬ）溶液を加えた。反応液を次いで室温に昇温させ、室温で１８時間攪拌し；水を次いで加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム；０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配）、表題の化合物を無色の油状物として得た（０．３７ｇ、２４％）。LC－MS, [M+H]+ = 375.1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.30 － 7.25 (m, 1H), 6.71 － 6.42 (m, 1H), 4.74 － 4.68 (m, 1H), 4.06 － 3.98 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (td, J=5.6, 1.4 Hz, 2H), 2.83 (tt, J=10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (dt, J=13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.02 － 1.87 (m, 3H), 1.82 － 1.56 (m, 4H).
２４１Ｄ．メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（２－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）エチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２４１Ｃ（３７０ｍｇ、０．９８８ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（２９９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９．９ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（０．２４ｍＬ、２．９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム；０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配）、表題の化合物を白色の固形物として得た（３８７ｍｇ、７２．６％）。LC－MS, [M+H]+ = 540.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.30 (d, J=9.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d, J=9.4 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.75 － 4.69 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t, J=6.3 Hz, 2H), 2.89 － 2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (br d, J=14.0 Hz, 1H), 2.04 － 1.89 (m, 3H), 1.87 － 1.72 (m, 1H), 1.70 － 1.59 (m, 3H).
実施例２４１
実施例２４１Ｄ（１１ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（７．１μｌ、０．０４１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、１－シクロブチル－Ｎ－メチルメタンアミン（２．０ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１時間攪拌した。水（０．５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ水溶液（０．０５ｍＬの２Ｎ溶液、０．１０ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ～４に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物質を分取ＨＰＬＣによって精製した（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＣＮ：水；連続的勾配：２５分にわたり、１５～５５％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分）。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物を得た（５．７ｍｇ、５８．７％）。LC－MS, [M+H]+ = 486.0. 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.84 (br s, 1H), 7.48 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.21 － 3.11 (m, 1H), 3.03 － 2.93 (m, 1H), 2.71 (br s, 3H), 2.63 － 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 － 2.24 (m, 1H), 2.02 － 1.37 (m, 14H). hLPA1 IC50 = 41 nM.
以下の実施例は、実施例２４１について記述される合成スキームによって合成した。


実施例２４９
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（３－（（ベンジル（メチル）カルバモイル）オキシ）プロピル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２４９Ａ （２－（ベンジルオキシ）エチル）トリフェニルホスホニウム ブロマイド

ベンジル ２－ブロモエチルエーテル（０．７８ｍＬ、４．９６ｍｍｏｌ）を、Ｐｈ３Ｐ（１ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）のトルエン（７．６３ｍＬ）中の溶液に加え、反応液を１０５℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。ジエチルエーテル（５０ｍＬ）を加えて、混合物を室温で１５分間攪拌し、沈殿した生成物を濾過によって回収し、エーテルでゆすぎ、空気乾燥させて、表題の生成物（１．４６ｇ、８０％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M]+ = 397.1. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.87 － 7.73 (m, 9H), 7.63 (td, J=7.8, 3.3 Hz, 6H), 7.27 － 7.19 (m, 3H), 6.92 (d, J=6.6 Hz, 2H), 4.36 (dt, J=11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 － 4.01 (m, 2H).
２４９Ｂ．メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（３－（ベンジルオキシ）プロプ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

密封したチューブに、実施例２４９Ａ（０．１１６ｇ、０．２４３ｍｍｏｌ）、実施例２４１Ａ（０．０５８ｇ、０．１６２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０６７ｇ、０．４８５ｍｍｏｌ）、およびＴＨＦ（１．６ｍＬ）を加えた。反応液を１１５℃で２時間攪拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）、表題の化合物を黄色の固形物（３５ｍｇ、４５％）として、シス／トランス異性体の混合物として得た。
２４９Ｃ メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（３－（ベンジルオキシ）プロピル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチル ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２４９Ｂ（３５ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の溶液に、Ａｒ下で、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／炭素（１０．３１ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）およびギ酸アンモニウム（９３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を密閉したチューブにおいて、６５℃で１８時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応液をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、ＭｅＯＨでゆすぎ、濾液を真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕｍ ３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＣＮ：水；勾配：１２分にわたり、２０～１００％Ｂ；流速：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物（４０ｍｇ、９２％）を黄色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 479.3.
２４９Ｄ．メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（３－ヒドロキシプロピル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチル－ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２４９Ｃ（４０ｍｇ、０．０６７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）およびＡｃＯＨ（１ｍＬ）中の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（７．２ｍｇ、６．８μｍｏｌ）を加え、Ｈ２ガスを数分間、反応混合物にバブリングし；反応液を次いで、Ｈ２バルーン下で７２時間攪拌した。反応混合物をセライト（登録商標）パッドを介して濾過し、ＭｅＯＨでゆすぎ、濾液／洗浄液を合わせて、真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＣＮ：水；勾配：１２分にわたり、２０～１００％Ｂ；流速：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物２４６Ｄ（２３ｍｇ、６８％）を無色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 389.2. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 8.10 － 7.98 (m, 2H), 5.02 － 4.96 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br t, J=5.6 Hz, 2H), 3.18 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 2.91 － 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.20 － 2.10 (m, 1H), 2.07 － 1.90 (m, 5H), 1.85 － 1.65 (m, 4H).
２４９Ｅ メチル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（３－（（（４－ニトロフェノキシ）カルボニル）オキシ）プロピル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２４９Ｄ（２１ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）および４－ニトロフェニルクロロホルメート（１２．６ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、ピリジン（１０μｌ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（４ｇ Ｒｅｄｉｓｅｐ（登録商標） ＳｉＯ２カラム、０～１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘで溶出）、表題の化合物（１０ｍｇ、４３％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 554.2.
実施例２４９
実施例２４９Ｅ（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（６．３１μｌ、０．０３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）中の溶液に、Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（２．２ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、水（０．５ｍＬ）、次いでＬｉＯＨ水溶液（０．０７０ｍＬの２Ｍ溶液、０．１３９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、その後ｐＨを１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨを～４に調整し、混合物をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物質を以下の条件を用いて、分取ＨＰＬＣで精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＣＮ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＣＮ：水；勾配：１２分にわたり、２０～１００％Ｂ；流速：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥し、次いで以下の条件を用いて分取ＨＰＬＣによって再精製した：カラム：Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤ ５ｕ ３０×１００ｍｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、１０：９０ ＭｅＯＨ：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９０：１０ ＭｅＯＨ：水；勾配：１２分にわたり、２０～１００％Ｂ；流速：４０ｍＬ／分。目的の生成物を含む画分を合わせて、遠心蒸発によって乾燥させ、表題の化合物（２．１ｍｇ、１８％）を白色の固形物として得た。LC－MS, [M+H]+ = 522.3. 1H NMR (400 MHz, 60℃, CD3OD) δ 7.65 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 － 7.05 (m, 5H), 4.69 － 4.61 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.90 (br s, 3H), 3.16 － 3.08 (m, 2H), 2.75 － 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04 － 1.89 (m, 3H), 1.89 － 1.75 (m, 3H), 1.72 － 1.49 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 122 nM.
実施例２５０の合成のためのアミン中間体の合成：
中間体５．Ｎ－メチル－２－プロポキシエタン－１－アミン

中間体５Ａ．Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－２－プロポキシエタン－１－アミン

２－（ベンジル（メチル）アミノ）エタン－１－オール（１ｍＬ、６．１５ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の溶液に、鉱油中の６０％ＮａＨ（０．３６９ｇ、９．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。１時間後、１－クロロプロパン（０．８１３ｍＬ、９．２３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで氷水で反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出（１０分にわたり、０％から１００％の連続的勾配））、遊離のアミンを油状物として得た。この油状物をエーテル中の２．０Ｍ ＨＣｌで処理し、Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－２－プロポキシエタン－１－アミン ＨＣｌ塩（１．２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ、収率８０％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 － 7.61 (m, 2H), 7.47 － 7.43 (m, 3H), 4.34 － 4.20 (m, 2H), 4.04 － 3.93 (m, 2H), 3.46 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.34 － 3.27 (m, 1H), 3.14 － 3.06 (m, 1H), 2.74 (d, J=5.1 Hz, 3H), 1.65 － 1.59 (m, 2H), 0.93 (t, J=7.4 Hz, 3H).
中間体５
中間体５Ａ（１．２ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．３４６ｇ、２．４６１ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、６０℃で２時間攪拌し、次いで濾過し、真空で濃縮して、表題の中間体をＨＣｌ塩（０．７２ｇ、４．６９ｍｍｏｌ、収率９５％）として、白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.41 (br s, 2H), 3.81 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.24 － 3.11 (m, 2H), 2.77 (br t, J=5.0 Hz, 3H), 1.60 (sxt, J=7.1 Hz, 2H), 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3H).
実施例２５４＆２５５のためのアミン中間体６の合成：
中間体６．２－フルオロ－Ｎ－メチルブタン－１－アミン

中間体６Ａ．１－（ベンジル（メチル）アミノ）ブタン－２－オール

Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（６．０９ｍＬ、４６．４ｍｍｏｌ）および１，２－エポキシブタン（１．０ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中の溶液を、８時間還流しながら攪拌し、次いで室温に冷却し、真空で濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出（２０分にわたり、０％から１０％の連続的勾配）、表題の化合物（５００ｍｇ、２．５９ｍｍｏｌ、収率２２．３％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.35 － 7.24 (m, 5H), 3.72 － 3.41 (m, 4H), 2.42 － 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.50 － 1.36 (m, 2H), 0.97 (t, J=7.6 Hz, 3H); [M + H] + = 194.3.
中間体６Ｂ．Ｎ－ベンジル－２－フルオロ－Ｎ－メチルブタン－１－アミン

ＤＡＳＴ（ＴＨＦ中に０．６９７ｍＬ、５．２８ｍｍｏｌ）を、中間体６Ａ（０．５１ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で加え、反応液を－７８℃で５時間、および室温で１８時間攪拌した。揮発性物質を真空で濃縮し、残留物を慎重に水（２ｍＬ）で反応を停止させた。生成物を含む水溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ－再生成カラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的な勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、適切な画分を濃縮して油状物を得た。残留物を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物のＨＣｌ塩（０．２２ｇ、１．１２７ｍｍｏｌ、収率４２．７％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.54 (s, 5H), 5.12 － 4.91 (m, 1H), 4.68 － 4.22 (m, 2H), 3.56 － 3.41 (m, 2H), 3.01 － 2.83 (m, 3H), 1.84 － 1.60 (m, 2H), 1.06 (q, J=7.7 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, メタノール－d4) δ －186.78 (s), －188.25(s); [M + H] + = 196.3.
中間体６
中間体６Ｂ（０．２２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．０６７ｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、６０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、真空で濃縮し、表題の化合物をＨＣｌ塩として（０．０９９ｇ、９．４１ｍｍｏｌ、収率９９％）、白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.06 － 9.40 (m, 2H), 5.34 － 4.94 (m, 1H), 3.38 － 3.02 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 1.75 (br d, J=1.5 Hz, 2H), 1.04 (br t, J=6.2 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ: －185.22 (br s, F).
中間体７．４－フルオロ－Ｎ－メチルペンタン－１－アミン（実施例２５６の合成のため）

７Ａ．Ｎ－ベンジル－４－ヒドロキシ－Ｎ－メチルペンタンアミド

Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（５．７８ｍＬ、４４．９ｍｍｏｌ）を、５－メチル ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１．４２６ｍＬ、１４．９８ｍｍｏｌ）およびトルエン（２０ｍＬ）の混合物に加え、ＮａＯＭｅ溶液（ナトリウム（１．０３３ｇ、４４．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に加えた）を、２０から３０℃で敵艦して加え、次いで室温で１８時間攪拌した。反応液に氷水（２０ｍＬ）を加えて反応を停止させ、ＨＯＡｃ（３．４３ｍＬ、６０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。水層をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水で洗浄し、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出（１０分にわたり、０％から１００％の連続的勾配））、表題の化合物（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、収率４５．２％）を透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 － 7.13 (m, 5H), 4.63 － 4.53 (m, 2H), 3.85 (dddd, J=14.0, 8.0, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J=7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.98 － 2.91 (m, 3H), 2.66 － 2.45 (m, 2H), 1.97 － 1.70 (m, 2H), 1.21 (dd, J=17.6, 6.4 Hz, 3H)); [M + H] + = 222.2.
７Ｂ．５－（ベンジル（メチル）アミノ）ペンタン－２－オール

中間体７Ａ（１．５ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を、ＬＡＨ（４．０７ｍＬの２．０Ｍ ＴＨＦ溶液；８．１３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の懸濁液に加えた。混合物を１８時間還流において加熱し、次いで０℃に冷却した。ブライン（～１ｍＬ）を、ガスがこれ以上生成しなくなるまで、慎重に加えた。固形物を濾去し、濾液を真空で濃縮した。粗製残留物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出（２０分にわたり、０％から１０％の連続的な勾配）、表題の化合物（１．３５ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、収率９６％）を透明な油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 － 7.25 (m, 5H), 3.84 － 3.73 (m, 1H), 3.56 (q, J=12.7 Hz, 2H), 2.59 － 2.51 (m, 1H), 2.49 － 2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.82 － 1.67 (m, 3H), 1.50 － 1.40 (m, 1H), 1.22 (d, J=6.3 Hz, 3H); [M + H] + = 208.3.
７Ｃ．Ｎ－ベンジル－４－フルオロ－Ｎ－メチルペンタン－１－アミン

ＤＡＳＴ（ＴＨＦ中の１．０３ｍＬ、７．８１ｍｍｏｌ）を、中間体７Ｂ（０．８１ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に－７８℃で加え、反応液を－７８℃で５時間、室温で１８時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、水（２ｍＬ）で慎重に反応を停止させた。水溶液を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ－再生成カラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）によって精製し、適切な画分を濃縮して、油状物を得た。残留物を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物をＨＣｌ塩（０．１２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ、収率１２．５０％）として、透明な油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.21 (br s, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.50 － 7.41 (m, 3H), 4.80 － 4.55 (m, 1H), 4.32 － 4.15 (m, 2H), 3.23 － 2.83 (m, 2H), 2.81 － 2.64 (m, 3H), 2.21 － 1.94 (m, 2H), 1.78 － 1.55 (m, 2H), 1.40 － 1.27 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －173.65 (d, J=38.9 Hz, F); [M + H] + = 210.2.
中間体７
中間体７Ｃ（０．１２ｇ、０．４８８ｍｍｏｌ）および２０％Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、真空で濃縮し、表題の化合物をＨＣｌ塩（０．０５ｇ、０．３２１ｍｍｏｌ、収率６５．８％）として、白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.51 (br s, 2H), 4.83 － 4.62 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 2.70 (br s, 3H), 2.13 － 1.94 (m, 2H), 1.81 － 1.65 (m, 2H), 1.41 － 1.29 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz; CDCl3) δ －173.53 (s, 1F).


実施例２５７
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２５７Ａ．（Ｅ）－Ｎ－ベンジルブト－２－エンアミド

ＥＤＣ（３６．７ｇ、１９２ｍｍｏｌ）を、クロトン酸（１５．０ｇ、１７４ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（２１．０ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３３．５ｍＬ、１９２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の溶液に、徐々に加えた。反応混合物を一晩攪拌し、次いで１０％ ＫＨＳ０４水溶液（２５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。有機層を再び１０％ ＫＨＳ０４水溶液、次いでブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮して、表題の化合物を白色の固形物（２５ｇ、１４３ｍｍｏｌ、収率８２％）として得た。[M + H]+ = 176.2; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 － 7.20 (m, 5H), 6.98 － 6.82 (m, 1H), 5.84 (br dd, J=15.1, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 3H).
２５７Ｂ．Ｎ－ベンジル－２－メチルシクロプロパンカルボキサミド

Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）および４０％ ＫＯＨ水溶液（５ｍＬ）を含む三角フラスコに、Ｎ－メチル－Ｎ’－ニトロ－Ｎ－ニトロソグアニジン（５０４ｍｇ、３．４２ｍｍｏｌ）を（激しく攪拌しながら）、０℃で１５分にわたり徐々に加えた。添加が完了した後、攪拌を停止し、水層を分離した。エーテル層をＫＯＨペレットで乾燥させ、５分間静置し、次いでＫＯＨペレットと共に第３のフラスコにデカントし、次いで実施例２５７Ａ（３００ｍｇ、１．７１２ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ溶液（２ｍＬ）に注いだ。Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３．８４ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ）を順次加え、反応液を室温に昇温させ、室温で１時間攪拌した。反応液を真空で濃縮し、粗製油状物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出（２０分にわたり、０％から５０％の連続的勾配））、表題の化合物（３１０ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、収率９４％）を白色の固形物として得た。[M + H]+ = 190.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 － 7.26 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 4.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 2H), 1.46 － 1.32 (m, 1H), 1.22 － 1.15 (m, 1H), 1.12 － 1.03 (m, 4H), 0.57 (ddd, J=7.9, 6.2, 3.7 Hz, 1H)
２５７Ｃ．（１Ｒ，２Ｒ）－Ｎ－ベンジル－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドおよび２５７Ｄ．（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド

実施例２５７Ｂ（２．０ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＨＰＬＣ（機器：Ｂｅｒｇｅｒ ＭＧ ＩＩ（ＣＴＲ－Ｌ４０９－ＰＳＦＣ１）、カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＤ、２１×２５０ｍｍ、５ミクロン、移動相：１５％ＩＰＡ／８５％ＣＯ２、流速条件：４５ｍＬ／分、１５０Ｂａｒ、４０℃、検出波長：２２０ｎｍ、注入の詳細：ＩＰＡ中の～２００ｍｇ／ｍＬを０．２５ｍＬ）によって精製し、実施例２５７Ｃ（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率４５．０％、９９．０％ｅｅ）および実施例２５７Ｄ（０．９ｇ、４．７６ｍｍｏｌ、収率４５．０％、９９．０％ｅｅ）を白色の固形物として得た。これら２つの異性体の完全な位置化学は、参考文献Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 17, 1788において、あらかじめ決定した。
２５７Ｅ．Ｎ－ベンジル－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メタンアミン

実施例２５７Ｃ（０．９０ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液に、ＢＨ３．ＴＨＦ（２３．８ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、２３．８ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加（１０分）が完了した後、混合物を５時間還流において加熱し、次いで室温に冷却し、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１Ｎ ＨＣｌ水溶液（１０ｍＬ）を、順次滴下して加えることによって反応を停止させた。得られた溶液を５０℃で１時間攪拌し、次いで水およびＥｔ２Ｏ（それぞれ５０ｍＬ）に分配した。水層を７Ｎ ＫＯＨ水溶液で中性化し、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。油状生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＨＣｌガスで処理した。得られた固形物を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥させて、表題の化合物（ＨＣｌ塩；０．９ｇ、４．２５ｍｍｏｌ、収率８９％）を白色の固形物として得た。
[M + H]+ = 176.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 － 7.43 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.02 － 2.90 (m, 2H), 1.12 (d, J=5.5 Hz, 3H), 0.93 － 0.73 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.0, 5.0 Hz, 1H), 0.50 (dt, J=7.8, 5.3 Hz, 1H)
２５７Ｆ．Ｎ－ベンジル－Ｎ－メチル－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メタンアミン

実施例２５７Ｅ（０．９０ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）、３６％ホルムアルデヒド水溶液（１．９７ｍＬ、２５．７ｍｍｏｌ）、およびＨＯＡｃ（３ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の溶液を、室温で５分間攪拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．１７７ｇ、１０．２７ｍｍｏｌ）を次いで加えた。反応混合物を室温で２０分間攪拌し、次いで真空で濃縮し、残留物をＤＣＭ（２０ｍＬ）および１Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）に分配した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３ｍＬ、６．０ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物（ＨＣｌ塩；０．９７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、収率８４％）を白色の固形物として得た。[M + H]+ = 176.2; 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.55 － 7.51 (m, 5H), 4.49 (dd, J=13.0, 7.3 Hz, 1H), 4.24 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 3.22 － 3.14 (m, 1H), 3.02 (dt, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.85 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.15 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.94 － 0.79 (m, 2H), 0.66 － 0.53 (m, 2H).
２５７Ｇ．Ｎ－メチル－１－（（１Ｒ，２Ｒ）－２－メチルシクロプロピル）メタンアミン

実施例２５７Ｆ ＨＣｌ塩（０．９７ｇ、４．３０ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．１ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、６０℃で２時間攪拌した。反応液を濾過し、真空で濃縮し、表題化合物（ＨＣｌ塩、０．５４ｇ、３．９８ｍｍｏｌ、収率９３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.91 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.12 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.92 － 0.75 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt, J=8.0, 5.1 Hz, 1H).
実施例２５７
実施例１Ｆ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、実施例２５７Ｇ ＨＣｌ塩（７．４ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５４ｍＬ、０．５４ｍｍｏｌ）と共に、室温で１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮し、分取ＨＰＬＣによって精製し（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕ ＯＢＤ １９Ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝２０ｍＬ／分；１０分にわたり、１５％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）、表題の化合物（ＴＦＡ塩；２６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ、収率８１％）を黄色がかった油状物として得た。
[M + H]+ = 472.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66 (br t, J=9.9 Hz, 1H), 5.67 － 5.53 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28 － 2.91 (m, 5H), 2.86 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.15 － 1.56 (m, 8H), 1.01 (br dd, J=12.1, 5.1 Hz, 3H), 0.72 － 0.46 (m, 2H), 0.43 － 0.13 (m, 2H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －75.88 (s, TFA). hLPA1 IC50 = 18 nM.
実施例２５８
（１Ｒ，３Ｓ）－３－（（２－メチル－６－（１－メチル－５－（（（メチル（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２５８Ａ．Ｎ－メチル－１－（（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロピル）メタンアミン

（実施例２５７Ｃから）実施例２５７Ｇを合成するのと同様の合成手順を用いて、実施例２５７から実施例２５８Ａを、白色の固形物として得た（ＨＣｌ塩；０．５３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ、収率９１％）。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 2.91 (d, J=7.3 Hz, 2H), 2.75 － 2.70 (m, 3H), 1.12 (d, J=5.7 Hz, 3H), 0.95 － 0.76 (m, 2H), 0.59 (dt, J=8.5, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt, J=8.2, 5.1 Hz, 1H)
実施例２５８
実施例１Ｆ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、実施例２５８Ａ ＨＣｌ塩（７．３５ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０２８ｍＬ、０．１６３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．５４２ｍＬ、０．５４２ｍｍｏｌ）と共に、室温で１８時間攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣによって精製し（Ｘｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５ｕ ＯＢＤ １９Ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝２０ｍＬ／分；１０分にわたり、３０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）、表題の化合物（ＴＦＡ塩、２７ｍｇ、０．０４６ｍｍｏｌ、収率８４％）を黄色がかった油状物として得た。
[M + H] + = 472.1; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (br t, J=9.6 Hz, 1H), 5.72 － 5.51 (m, 2H), 4.79 (br d, J=3.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.29 － 2.80 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.11 － 1.98 (m, 2H), 1.97 － 1.56 (m, 6H), 1.01 (br dd, J=13.4, 5.1 Hz, 3H), 0.69 － 0.16 (m, 4H). hLPA1 IC50 = 19 nM
実施例２５９
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（２，２－ジフルオロプロピル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２５９Ａ．Ｎ－ベンジル－２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン

１－（ベンジル（メチル）アミノ）プロパン－２－オン（１．２８ｇ、７．２２ｍｍｏｌ）およびＤＡＳＴ（２．８６ｍＬ、２１．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２ｍｌ）中の溶液に、室温で、ＣｓＦ（０．３２９ｇ、２．１６６ｍｍｏｌ）を徐々に加え、次いでＴＦＡを数滴加えた。反応混合物を室温で１８時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で反応を停止させた。水層をＤＣＭ（５０ｍＬ×３）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状生成物をクロマトグラフィーにかけ（１２ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出（１０分にわたり、０％から５０％の連続的勾配））、次いでさらに分取ＨＰＬＣによって精製し、透明な油状物を得た。この物質を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物（ＨＣｌ塩、３３４ｍｇ、１．４１７ｍｍｏｌ、収率１９．６％）を白色の固形物として得た。
[M + H]+ = 482.3; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dt, J=3.8, 2.8 Hz, 2H), 7.55 － 7.38 (m, 3H), 4.56 － 4.18 (m, 2H), 3.65 － 3.15 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.80 (t, J=19.3 Hz, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －87.77 to －91.55 (m, F)
２５９Ｂ．２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン

実施例２５９Ａ（ＨＣｌ塩；０．３３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．１０ｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中の混合物を、１ａｔｍのＨ２下、６０℃で２時間攪拌した。濾過および真空で濃縮することによって、２，２－ジフルオロ－Ｎ－メチルプロパン－１－アミン（ＨＣｌ塩、２００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、収率９８％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 3.63 (t, J=14.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (t, J=19.1 Hz, 3H); 19F NMR (471 MHz, CD3OD) δ －98.01 (s)
実施例２５９
実施例１Ｆ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、実施例２５９Ｂ（ＨＣｌ塩；１５．７８ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を５０℃で１８時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の１．０ＭのＮａＯＨ水溶液（０．２７１ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）と共に、室温で１８時間攪拌し、次いで分取ＬＣ／ＭＳによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、５：９５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；移動相Ｂ：１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃを含む、９５：５ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ；勾配：２０分にわたり、１５－５５％Ｂ、次いで４分間、１００％Ｂで保持；流速：２０ｍＬ／分）、表題の化合物（ＴＦＡ塩；９．３ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ、収率２７．４％）を黄色がかった油状物として得た。
[M + H]+ = 482.3; 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.85 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.70 (br d, J=18.3 Hz, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.11 (br s, 3H), 3.76 － 3.52 (m, 1H), 2.95 － 2.78 (m, 3H), 2.64 (br t, J=10.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (br d, J=13.7 Hz, 1H), 1.92 － 1.74 (m, 3H), 1.69 － 1.34 (m, 8H); 19F NMR (471 MHz, DMSO－d6) δ －73.67 (s, TFA), －93.07 (br d, J=64.2 Hz). hLPA1 IC50 = 134 nM
実施例２６０
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（３－フルオロブチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－メチルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２６０Ａ．４－（ベンジル（メチル）アミノ）ブタン－２－オン

Ｎ－メチル－１－フェニルメタンアミン（２．５７ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（０．９０１ｇ、３０．０ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．６７ｍＬ、２０．０ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）およびアセトン（５０ｍＬ）中の混合物を、還流下で一晩加熱し、次いで真空で濃縮した。残留物を水で希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３３．４ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）でｐＨ１４に塩基性にし、エーテルで抽出した。有機層を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮し、表題の化合物（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、収率９４％）を得て、これを直接次の反応で用いた。
[M + H]+ = 192.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.34 － 7.22 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.74 － 2.67 (m, 2H), 2.66 － 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)
２６０Ｂ．４－（ベンジル（メチル）アミノ）ブタン－２－オール

ＮａＢＨ４（２．３７ｇ、６２．７ｍｍｏｌ）を、実施例２６０Ａ（４．０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、０℃、Ｎ２下で加えた。反応混合物を１時間０℃で攪拌し；次いで水を０℃で加え、混合物を真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＳｉＯ２；１０％ＥｔＯＨ／ＣＨＣｌ３の定組成で溶出）、表題の化合物（３．５ｇ、１８．１１ｍｍｏｌ、収率８７％）を淡黄色の油状物として得た。
[M + H] + = 194.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.35 － 7.27 (m, 5H), 3.99 － 3.86 (m, 1H), 3.72 － 3.31 (m, 2H), 2.76 (td, J=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.59 － 2.48 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.72 － 1.61 (m, 1H), 1.54 － 1.45 (m, 1H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H)
２６０Ｃ．Ｎ－ベンジル－３－フルオロ－Ｎ－メチルブタン－１－アミン

ＤＡＳＴ（１．３６７ｍＬ、１０．３５ｍｍｏｌ）を、実施例２６０Ｂ（１．０ｇ、５．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、－７８℃で加え、反応液を－７８℃で５時間、室温で１８時間攪拌し、その後飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させた。水層をＤＣＭ（２０ｍＬ×３）で抽出し、有機性抽出物を合わせて乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。組成油状物を分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ－再生成カラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）で精製し、適切な画分を真空で濃縮し、油状物を得た。この生成物を２．０Ｍ ＨＣｌ／エーテル（３．６１ｍＬ、７．２２ｍｍｏｌ）で処理し、表題の化合物（ＨＣｌ塩；０．１５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、収率１２．５％）を白色の固形物として得た。[M + H] + = 196.2; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 － 7.54 (m, 2H), 7.50 － 7.34 (m, 3H), 4.97 － 4.57 (m, 1H), 4.39 － 3.96 (m, 2H), 3.38 － 3.21 (m, 1H), 3.08 － 2.88 (m, 1H), 2.77 － 2.64 (m, 3H), 2.57 － 1.96 (m, 2H), 1.54 － 1.29 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －176.04 (s), －176.11 (s)
２６０Ｄ．

実施例２６０Ｃ（ＨＣｌ塩；０．１５ｇ、０．６４７ｍｍｏｌ）および２０％ Ｐｄ（ＯＨ）２－Ｃ（０．０４５ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の混合物を、６０℃、１ａｔｍのＨ２下で２時間攪拌した。濾過、および真空での濃縮によって、表題の化合物（ＨＣｌ塩；０．０７５ｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、収率８２％）を白色の固形物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.01 － 4.71 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.72 (br s, 3H), 2.33 － 2.06 (m, 2H), 1.53 － 1.25 (m, 3H); 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ －175.47 (s, 1F)
実施例２６０
実施例１Ｆ（３０ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に、実施例２６０Ｄ（ＨＣｌ塩；１５．４ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０４７ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間攪拌し、次いで真空で濃縮した。残留物をＴＨＦ（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）中の、１．０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（０．２７１ｍＬ、０．２７１ｍｍｏｌ）と共に、室温で１８時間攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣ（Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍ－再生成カラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、３０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物（ＴＦＡ塩；２４ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率７３．４％）を黄色の油状物として得た。
[M + H] + = 478.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.18 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 8.00 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 5.57 － 5.42 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 － 4.51 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.55 － 3.41 (m, 2H), 3.04 － 2.93 (m, 3H), 2.91 － 2.82 (m, 1H), 2.82 － 2.75 (m, 4H), 2.23 － 2.06 (m, 1H), 2.06 － 1.95 (m, 1H), 1.95 － 1.77 (m, 6H), 1.69 (br s, 1H), 1.42 － 1.31 (m, 3H); 19F NMR (471 MHz, CDCl3) δ －76.03 (br s, TFA), －176.02 (dd, J=135.2, 9.3 Hz, F). hLPA1 IC50 = 50 nM.

実施例２６５
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２６５Ａ．３，６－ジブロモ－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン

エチル ３，６－ジブロモピコリナート（３．０ｇ、９．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中の溶液を０℃で攪拌し、次いでＬｉＢＨ４（７．２８ｍＬの２Ｍ ＴＨＦ溶液、１４．５７ｍｍｏｌ）を５～１０分かけて徐々に加えた。激しいガスの生成を確認した。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで１Ｎ ＨＣｌ水溶液でゆっくりと反応を停止させ、ｐＨを～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃおよび水（それぞれ５０ｍＬ）に分配し、ＥｔＯＡｃ（３Ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２）、３，６－ジブロモピリジン－２－イル）メタノール（１．８９ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、収率７２．９％）を得た。
（３，６－ジブロモピリジン－２－イル）メタノール（２．４６ｇ、９．２２ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ）中の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２．５２ｍＬ、２７．６ｍｍｏｌ）およびピリジニウム ｐ－トルエンスルホネート（０．１１６ｇ、０．４６１ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で一晩攪拌し、次いで水で反応を停止させ、ＤＣＭで抽出し、水、ブラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２、２０分にわたり、０－１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンの連続的勾配）、表題の化合物（３．４ｇ、９．４０ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.94 (d, J=11.83 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.83 Hz, 1H), 3.94－4.09 (m, 1H), 3.49－3.70 (m, 1H), 1.49－2.00 (m, 8H)
２６５Ｂ．３－（５－ブロモ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール

実施例２６５Ａ（３．４ｇ、９．６９ｍｍｏｌ）およびプロプ－２－イン－１－オール（０．６７７ｍＬ、１１．６２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．００ｍＬ）を加えた。溶液をＮ２で５分間脱気し、その後Ｐｄ（Ｐｈ３）２Ｃｌ２（０．３４０ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（０．０９２ｇ、０．４８４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２で５分間脱気し、次いで室温、Ｎ２下で１６時間攪拌した。ＬＣＭＳによって、この時点で反応が完了したことが示された。反応混合物をセライトパッドを介して濾過し、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を真空で濃縮し、残留物をクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ ＳｉＯ２、８０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配によって、３５ｍＬ／分で溶出）、表題の化合物（２．９０ｇ、８．８９ｍｍｏｌ、収率９２％）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.05 Hz, 2H), 3.99 (dt, J=2.75, 10.45 Hz, 1H), 3.53－3.65 (m, 1H), 1.47－1.95 (m, 6H)
２６５Ｃ．（４－（５－ブロモ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－（（トリメチルシリル）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール

実施例２６５Ｂ（２．９ｇ、８．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＣｕＩ（０．０６８ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）、クロロ（ペンタメチルシクロペンタジエニル）ビス（トリフェニルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）（０．２８３ｇ、０．３５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた懸濁液をＮ２で３分間脱気し、その後トリメチルシリルメチルアジド（１．４０４ｇ、９．７８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でさらに５分間脱気し、次いで５０℃の油浴中、Ｎ２下で加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をセライトを介して濾過し；濾液を真空で濃縮し、クロマトグラフィーにかけ（１２０ｇ ＳｉＯ２；６５分にわたり、０から６０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配、１２０ｍＬ／分で溶出）、表題化合物（２．３０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、収率５６．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.57 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.30 Hz, 1H), 4.86 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=1.38, 7.43 Hz, 2H), 4.76 (d, J=14.03 Hz, 1H), 3.86－3.97 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.53－3.64 (m, 1H), 1.51－2.02 (m, 8H), 0.18－0.27 (m, 9H)
２６５Ｄ．（４－（５－ブロモ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

ＴＢＡＦ（５．５６ｍＬの１Ｍ ＴＨＦ溶液、５．５６ｍｍｏｌ）を、実施例２６５Ｃ（２．３ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に滴下して加え、反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）で反応を停止させ、室温で２０分間攪拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し；有機性抽出物を合わせてＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、２０ｍＬ／分）、（４－（５－ブロモ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メタノール（１．６９ｇ、４．４１ｍｍｏｌ、収率８７％）を得た。この物質（０．４１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）およびピリジン（０．４３３ｍＬ、５．３５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－ニトロフェニルクロロホルメート（０．４３１ｇ、２．１４０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで（シクロブチルメチル）メチルアミン（０．３１８ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）、次いでＥｔ３Ｎ（１．４９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いでＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機層をブラインで洗浄し、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、２０ｍｌ／分）、表題の化合物（０．５２ｇ、０．９２１ｍｍｏｌ、収率８６％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=16.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.10－4.24 (m, 3H), 3.90－4.07 (m, 1H), 3.53－3.70 (m, 1H), 3.10－3.42 (m, 2H), 2.70－2.98 (m, 3H), 1.46－2.05 (m, 13H)
２６５Ｅ．（４－（５－ヒドロキシ－６－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－２－イル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－５－イル）メチル （シクロブチルメチル）（メチル）カルバメート

実施例２６５Ｄ（５１０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５０９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（２９５ｍｇ、３．０１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０１３μｌ）中の脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３６．７ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをＮ２でパージし、密封し、８０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し濾過し；濾液を真空で濃縮し、ＴＨＦ（５ｍＬ）中に再溶解し、この粗製ピナコールボロネート生成物を、さらに精製を行わず、次のステップに用いた。この粗製ピナコールボロネート生成物のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ水溶液（２．０１ｍＬの１Ｍ溶液、２．０１ｍｍｏｌ）、次いでＨ２Ｏ２水溶液（０．８３０ｍＬ、１０．０３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、その後、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１ｍＬ）を加え；混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；２０分にわたり、０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配、２０ｍＬ／分）、表題の化合物（３７９ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、収率８５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.22 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=9.08 Hz, 2H), 5.14 (d, J=12.93 Hz, 1H), 4.92 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.77－4.86 (m, 1H), 4.15 (br d, J=5.23 Hz, 3H), 3.96－4.06 (m, 1H), 3.60－3.73 (m, 1H), 3.34 (br d, J=7.43 Hz, 1H), 3.18 (br d, J=6.88 Hz, 1H), 2.74－2.99 (m, 3H), 1.60－1.98 (m, 13H)
２６５Ｅ．イソプロピル （１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボキシレート

実施例２６５Ｄ（２７５ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）、実施例１Ｆ（６１０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）のｔ－ＡｍＯＨ（５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０３ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を加え；反応液を６５℃で２４時間攪拌した。次いで、さらに実施例１Ｆ（２４４ｍｇ、０．６１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２４１ｍｇ、０．７４１ｍｍｏｌ）を反応液に加え、これを６５℃でさらに２４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（５ｍＬ）を加え、混合物を室温で１０分間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２、１８分にわたり、０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配、１５ｍＬ／分）、（１Ｓ，３Ｓ）－イソプロピル ３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（２９０ｍｇ、０．４０２ｍｍｏｌ、収率６５．１％）を得た。
このＴＨＰエーテル（３３０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ）およびＰＰＴＳ（２３．５ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の混合物を、６０℃で一晩加熱し、次いで室温に冷却した。揮発性物質を真空で留去し、残留物をＤＣＭおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に分配した。有機性抽出物を乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；２０分にわたり、０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配、２０ｍＬ／分、次いで１０分間、１００％ＥｔＯＡｃ）、表題の化合物（２７４ｍｇ、０．４９１ｍｍｏｌ、収率１００％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.13 (br dd, J=3.71, 8.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.99－5.14 (m, 1H), 4.78－4.90 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.20－3.34 (m, 2H), 2.82－2.96 (m, 3H), 2.67－2.79 (m, 1H), 2.33－2.63 (m, 1H), 1.46－2.15 (m, 16H), 1.07－1.32 (m, 6H)
実施例２６５
２６５Ｅ（１７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、４滴のＭｅＯＨを室温で加え、その後ＬｉＯＨ．Ｈ２Ｏ（０．０８０ｍＬ、０．３２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで分取ＨＰＬＣで精製し（（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）、Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０×１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおいて検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ））、表題の化合物（１５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率７５％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 5.51－5.66 (m, 2H), 4.90－5.12 (m, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.29 (br dd, J=7.15, 16.78 Hz, 2H), 2.88 (br s, 4H), 2.38－2.68 (m, 1H), 1.49－2.22 (m, 15H). LCMS, [M+H]+ = 488.3. hLPA1 IC50 = 68 nM
実施例２６６．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

実施例２６５Ｅ（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中の溶液に０℃で、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０６１ｍＬ、０．２８３ｍｍｏｌ）をＮ２で滴下して加えた。反応混合物を徐々に室温に昇温させ、室温で２時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次いでＤＣＭを加えて、ゆっくりと反応を停止させた。有機層をＮ２気流を用いて乾燥させ、粗製生成物（１Ｓ，３Ｓ）－イソプロピル ３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（フルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート）を、さらに精製を行わずに次のステップで用いた。粗製イソプロピルエステル（５０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、室温で４滴のＭｅＯＨ、次いでＬｉＯＨ水溶液（０．２３５ｍＬ、０．９４１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩攪拌し、次いで濾過した。粗製生成物を分取ＨＰＬＣ（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）、Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間、１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）によって精製し、表題の化合物（２５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ、収率４１．８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.19 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 7.62－7.71 (m, 1H), 5.49－5.77 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 4.22 (br d, J=4.40 Hz, 3H), 3.16－3.44 (m, 2H), 2.80－2.98 (m, 4H), 1.26－2.68 (m, 16H). LCMS, [M+H]+ = 490.3.
hLPA1 IC50 = 27 nM.
実施例２６７．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

実施例２６５Ｅ（８０ｍｇ、０．１５１ｍｍｏｌ）および７５ｍｇのセライトの、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）中の混合物に、二クロム酸ピリジニウム（７３．９ｍｇ、０．１９６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で９０分間攪拌し、その後さらに二クロム酸ピリジニウム（７３．９ｍｇ；０．１９６ｍｍｏｌ）を加え、反応液を室温で一晩攪拌した。ＥｔＯＡｃを加え、混合物をセライトを介して濾過した。濾液を真空で濃縮し、粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（４ｇ ＳｉＯ２、１２分にわたり、０から１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘの連続的勾配、８ｍＬ／分）、（１Ｓ，３Ｓ）－イソプロピル ３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－ホルミルピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレート（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ、収率１８％）を得た。前記アルデヒド（１５ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．３ｍＬ）中の室温の溶液に、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（０．０３２ｍＬ、０．１４８ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で２時間攪拌し；揮発性物質をＮ２気流を介して留去し、粗製ジフルオロメチル生成物、（１Ｓ，３Ｓ）－イソプロピル ３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（ジフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサンカルボキシレートを、さらに精製を行わずに次のステップで直接用いた。このイソプロピルエステル（１３ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中の溶液に、ＬｉＯＨ水溶液（０．１１８ｍＬ、０．４７３ｍｍｏｌ）、および４滴のＭｅＯＨを加えた。反応混合物を室温で２日間攪拌し、濾過し、粗製生成物を分取ＨＰＬＣで精製し（ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）、Ａｘｉａ ５μ Ｃ１８ ３０ｘ１００ｍｍカラム；２２０ｎｍにおける検出；流速＝４０ｍＬ／分；１０分にわたり、０％Ｂから１００％Ｂの連続的勾配＋２分間１００％Ｂで保持、ここで、Ａ＝９０：１０：０．１ Ｈ２Ｏ：ＭｅＯＨ：ＴＦＡおよびＢ＝９０：１０：０．１ ＭｅＯＨ：Ｈ２Ｏ：ＴＦＡ）、表題の化合物（２ｍｇ、３．１９μｍｏｌ、収率１３．５％）を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37－7.65 (m, 1H), 6.62－7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09－3.45 (m, 2H), 2.72－3.02 (m, 4H), 1.36－2.65 (m, 15H). LCMS, [M+H]+ = 508.2. hLPA IC50 = 30 nM.
あるいは、表題の化合物はまた、以下のように合成することができる。
２６７Ａ．（３，６－ジブロモピリジン－２－イル）メタノール

エチル ３，６－ジブロモピコリナート（５．０ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中の０℃の溶液に、ＴＨＦ中のＬｉＢＨ４（１２．１４ｍＬの２Ｍ溶液、２４．２８ｍｍｏｌ）を１０分かけて徐々に加えた。激しいガスの生成が確認された。室温で１時間後、反応混合物を飽和水溶液でゆっくりと反応を停止させ、１０分間確認し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水層のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて７～８に調整し、次いで再びＥｔＯＡｃで抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３０分にわたり、０％から１００％ ＥｔＯＡｃの連続的勾配、２０ｍＬ／分）、表題の化合物（３．０ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ、収率６９．４％）を得た、1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.98 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.95 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.09 Hz, 1H)
２６７Ｂ．３，６－ジブロモ－２－（ジフルオロメチル）ピリジン

無水ＤＭＳＯ（４．０４ｍＬ、５６．９ｍｍｏｌ）を、（ＣＯＣｌ）２（２．２７７ｍＬ、２６．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液に、－７８℃で滴下して加えた。－７８℃で１５分間攪拌した後、実施例２６７Ａ（２．１７ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）中の溶液を滴下して加えた。－７８℃で１５分間攪拌した後、ＴＥＡ（１０．２ｍＬ、７３．２ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応液を１時間かけて室温に昇温させ（反応混合物が濁った）；さらにＤＣＭ（５０ｍＬ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応液をブライン（２０ｍＬ）で反応を停止させ、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製油状物をクロマトグラフィーにかけ（８０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出（２０分にわたり、０％から６０％の連続的勾配））、３，６－ジブロモピコリンアルデヒド（１．９２ｇ、７．２５ｍｍｏｌ、収率８９％）を淡黄色の油状物として得た。３，６－ジブロモピコリン－アルデヒド（１．５ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）中の溶液に、室温で、ビス（２－メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド（１．４６ｍＬ、６．７９ｍｍｏｌ）を一度に加えた。混合物を室温で１時間攪拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で慎重に反応を停止させ、ｐＨ＝７～８に調整し、ＤＣＭ（２Ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、１５ｍＬ／分）、表題の化合物（１．４８ｇ、５．１６ｍｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.65－7.00 (m, 1H)
実施例２６７Ｂは次いで、実施例２６７の合成のための出発物質として用いることができる。合成手順は、実施例１の合成について用いられるものと同様である（すなわち、実施例２６７Ｂのより立体障害が少ないブロマイドと、プロパルギルアルコールとの位置選択的な薗頭カップリング、次いで、トリメチルシリルアジドとのＲｕ介在性［３＋２］環化付加による、１，２，３－トリアゾールなどの生成）。
実施例 267: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37－7.65 (m, 1H), 6.62－7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09－3.45 (m, 2H), 2.72－3.02 (m, 4H), 1.36－2.65 (m, 15H). LCMS, [M+H]+ = 508.2
hLPA1 IC50 = 30 nM
実施例２６８．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２６８Ａ．３，６－ジブロモ－２－（メトキシメチル）ピリジン

（３，６－ジブロモピリジン－２－イル）メタノール（１．６７ｇ、６．２６ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（２９ｍＬ）中の溶液を、ＮａＨ（０．３０ｇ、７．５１ｍｍｏｌ）の無水ＴＨＦ（５ｍｌ）中の攪拌溶液に、Ｎ２下、０～５℃でゆっくりと加えた。ガスの生成が停止した後、ＭｅＩ（０．５８７ｍＬ、９．３８ｍｍｏｌ）をゆっくりと滴下して加え、反応液を１時間かけて室温に昇温させた。ブライン（１０ｍＬ）をゆっくりと反応液に加えて、これを次いでＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製物質をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、１０ｍＬ／分）、表題の化合物（１．７０ｇ、６．０５ｍｍｏｌ、収率９７％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.52 (s, 3H).
実施例２６８Ｂを次いで、実施例２６８の合成に用いた。合成手順は、実施例１の合成について用いられるものと同様である（すなわち、実施例２６８のより立体障害の少ないブロマイドと、プロパルギルアルコールとの位置選択的な薗頭カップリング、次いでトリメチルアジドとのＲｕ介在性［３＋２］環化付加による、１，２，３－トリアゾールなどの生成）。
実施例 268: 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.95 (br d, J=8.24 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.85 Hz, 1H), 5.63 (br d, J=12.82 Hz, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.10 (br s, 3H), 3.03－3.27 (m, 2H), 2.68－2.82 (m, 3H), 2.59 (br d, J=10.38 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.32－2.36 (m, 16H); LCMS, [M+H]+ = 502.3; hLPA1 IC50 = 103 nM
実施例２６９．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

実施例２６９は、市販されている３，６－ジブロモ－２－（トリフルオロメチル）ピリジンを用いて、実施例１の合成と同様の合成手順を用いて合成した。
実施例 269: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.39 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.08 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.21 (br d, J=13.76 Hz, 3H), 3.12－3.40 (m, 2H), 2.89－2.99 (m, 1H), 2.74－2.89 (m, 3H), 2.35－2.66 (m, 1H), 2.17－2.37 (m, 1H), 1.42－2.29 (m, 14H)
LCMS, [M+H]+ = 526.2; hLPA1 IC50 = 10 nM.
実施例２７０．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－シアノ－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２７０Ａ．３，６－ジブロモピコリノニトリル

３，６－ジブロモピコリン酸（０．５ｇ、１．７８０ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（０．３８１ｇ、７．１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．９８５ｍｌ、１４．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．１２ｍＬ）中の懸濁液に、１－プロパンホスホン無水物（４．２４ｍＬ、７．１２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。反応液をゆっくりと室温に昇温させ、次いで８０℃に４８時間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物を水およびＥｔＯＡｃ（それぞれ１０ｍＬ）に分配し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、２０ｍＬ／分）、表題の化合物（０．３２ｇ、１．２２ｍｍｏｌ、収率６８．６％）を白色の固形物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1H).
実施例２７０は、実施例２７０Ａを用いて、（実施例１において用いられたＮ－メチル、Ｎ－シクロブチルメチルアミンの代わりに、Ｎ－メチル、Ｎ－プロピルアミンを用いて、実施例２７０のカルバメートを生成すること以外は）実施例１の合成と同様の合成手順を用いて合成した。
実施例 270: 1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 8.30 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.16 Hz, 1H), 5.54 (br d, J=19.53 Hz, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.00－3.25 (m, 2H), 2.77 (br d, J=9.16 Hz, 3H), 2.63 (br t, J=10.22 Hz, 1H), 1.15－2.21 (m, 10H), 0.58－0.96 (m, 3H)
LCMS, [M+H]+ = 457.1; hLPA1 IC50 = 11 nM
実施例２７１．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（６－（５－（（（（シクロブチルメチル）（メチル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１－メチル－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）－２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

２７１Ａ．エチル ３－ブロモ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピコリナート

この化合物は、実施例２６５と同様の合成手順を用いて、市販のエチル ３，６－ジブロモピコリナートから合成した。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.26－5.40 (m, 2H), 4.76 (t, J=3.44 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.15 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (ddd, J=3.03, 8.05, 11.21 Hz, 1H), 3.46－3.62 (m, 1H), 1.51－1.88 (m, 6H), 1.48 (t, J=7.15 Hz, 3H)
２７１Ｂ．エチル ３－ヒドロキシ－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピコリナート

実施例２７１Ａ（４３３ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（５１７ｍｇ、２．０３６ｍｍｏｌ）およびＫＯＡｃ（３００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．０７ｍＬ）中の脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルにＮ２をパージし、８０℃で一晩攪拌し、次いで室温に冷却した。混合物を濾過し、濾液（粗製）ピナコールボロネートを、さらに精製を行うことなく直接次のステップに用いた。
前記の粗製ボロネート生成物（３９７ｍｇ、１．０１８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の溶液に、Ｈ２Ｏ２（０．９４６ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３時間攪拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した。水層に飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３ｍＬ）および２滴の１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え；混合物を５分間攪拌し、ＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で再び抽出した。有機性抽出物を合わせて、真空で濃縮した。残留物をクロマトグラフィーにかけ（４０ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン－３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、２０ｍＬ／分）、表題の化合物（３２８ｍｇ、収率８８％）を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.22－5.57 (m, 2H), 4.81 (t, J=3.58 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=2.06, 7.11 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.84 (ddd, J=2.61, 8.32, 11.07 Hz, 1H), 3.43－3.60 (m, 1H), 1.48－2.06 (m, 9H)
２７１Ｃ．２－（２－ヒドロキシプロパン－２－イル）－６－（１－メチル－５－（（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－オール

実施例２７１Ｂ（０．３ｇ、０．８２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）中の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ（１．９５ｍＬの３．５Ｍ ＴＨＦ溶液、６．６２ｍｍｏｌ）を０℃で滴下して加えた。生じた混合物を室温に昇温させ、室温で３時間攪拌した。次いで、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を慎重に加えて反応を停止させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。水層を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液を用いて慎重にｐＨ６に調整し、次いで再びＥｔＯＡｃ（２Ｘ）で抽出した。有機性抽出物を合わせて、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、真空で濃縮した。粗製生成物をクロマトグラフィーにかけ（２４ｇ ＳｉＯ２；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン－３０分にわたり、０％から１００％ＥｔＯＡｃの連続的勾配、１０ｍＬ／分）、表題の化合物（１１０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ、収率３８．１％）を得た。
実施例２７１．
実施例１Ｃを実施例１に変換するために用いられるものと同様の手順によって、実施例２７１Ｃを実施例２７１に変換した。
1H NMR (500 MHz, DMSO－d6) δ 7.96 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.54 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=16.78 Hz, 1H), 3.07－3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.68－2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.19－2.16 (m, 20H). LCMS, [M+H]+ = 516.3.
hLPA1 IC50 = 225 nM
実施例２７２．
（１Ｓ，３Ｓ）－３－（（２－メトキシ－６－（１－メチル－５－（（（メチル（プロピル）カルバモイル）オキシ）メチル）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－４－イル）ピリジン－３－イル）オキシ）シクロヘキサン－１－カルボン酸

実施例２７２は、３，６－ジブロモピリジンからの実施例１の合成と同様の合成手順を用いて、３，６－ジブロモ－２－（メトキシ）ピリジンから合成した。
LCMS, [M+H]+ = 462.1; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 － 7.30 (m, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.72 － 4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.25 (br t, J=7.3 Hz, 1H), 3.18 － 3.07 (m, 1H), 3.06 － 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.16 － 2.07 (m, 2H), 2.05 － 1.83 (m, 4H), 1.79 － 1.68 (m, 2H), 1.68 － 1.52 (m, 2H), 1.50 － 1.33 (m, 1H), 0.95 － 0.85 (m, 1.5H), 0.76 (br t, J=7.2 Hz, 1.5H)
hLPA1 IC50 = 4 nM
以下の実施例は、前記の手順に従って合成した。

Claims (30)

  1. 式（Ｉ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立して、Ｈおよび０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｄ、および０～３個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、０～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、０～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロ環式環、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロアリール環から選択されるか、あるいはＲ３およびＲ４は、それらが結合するＮと一緒になって、０～３個のＲ８で置換された４～９員ヘテロ環式環を形成し；
    Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＲ５およびＮから選択され；但し、Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以下がＮであり；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキル、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルコキシ、および０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４ヘテロアルキルから選択され；
    Ｒ６は、０～１個のＲ１０と（－ＣＨ２）０－１（Ｒ１１）０－１とで置換されたＣ３－８シクロアルキルであり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は独立して、Ｄ、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、フェニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、ＣＯＯＨ、およびＣ１－４アルコキシから選択され；
    Ｒ９は独立して、Ｄ、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここでＲ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されず；
    Ｒ１０は独立して、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７から選択され；
    Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

    から選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
    ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択され、
    ｎは１、２、３、または４から選択される。］
    で表される化合物、またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、もしくは溶媒和物、および薬学的に許容可能な担体または希釈剤を含む、錠剤またはカプセルの形態である経口医薬組成物。
  2. 前記化合物において、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、０～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、０～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロ環式環、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－５～６員ヘテロアリール環から選択され、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合するＮと一緒になって、以下：

    を形成し、これらのそれぞれは０～３個のＲ８で置換されていてもよく、
    ｎが１または２である、
    請求項１に記載の経口医薬組成物。
  3. 前記化合物において、Ｒ３およびＲ４が独立して、Ｈ、０～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－８シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリール、０～３個のＲ９で置換されたＣ２－７アルケニル、

    から選択され、これらのそれぞれは０～３個のＲ８で置換されていてもよく、Ｒ３およびＲ４が、それらが結合するＮと一緒になって、０～３個のＲ８で置換された４～９員ヘテロ環式環を形成し；
    ｎが１または２である、
    請求項１に記載の経口医薬組成物。
  4. 前記化合物が、式（ＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立して、Ｈおよび０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ１３は独立して、Ｈ、Ｄ、および０～３個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３およびＲ４は独立して、Ｈ、０～３個のＲ９で置換されたＣ１－７アルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
    Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４は独立して、ＣＲ５およびＮから選択され；但し、Ｘ1、Ｘ２、Ｘ３、またはＸ４のうち２つ以下がＮであり；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＲ７、ＣＮ、Ｎ（Ｒ７）２、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルキル、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４アルコキシ、および０～５個のＲ９で置換されたＣ１－４ヘテロアルキルから選択され;
    Ｒ６は

    であり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は独立して、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－６アルキニル、－（ＣＨ２）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択され；
    Ｒ９は独立して、D、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－５ヘテロアルキル Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
    Ｒ１０は独立して、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＯＲ７、ＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７、およびＮＨＣ（＝Ｏ）ＯＲ７から選択され；
    Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、テトラゾリル、

    から選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、ＮＨＣＨ２ＣＨ２ＳＯ３Ｈ、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
    ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項１に記載の経口医薬組成物。
  5. 前記化合物が、式（ＩＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ４は独立して、０～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、および０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮおよびＣ１－４アルキルから選択され；但し、Ｒ５のうち１つはＨであり；
    Ｒ６は

    であり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は独立して、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択され；
    Ｒ９は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合するアルキルのＣ１において置換されておらず；
    Ｒ１０は独立して、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
    Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、およびテトラゾリルから選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨ、ＯＣ１－４アルキル、ＮＨ２、およびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
    ｒは独立して０、１、２、３、および４から選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  6. 前記化合物が、式（ＩＶ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ４は独立して、Ｃ１－６アルキル、

    から選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１－４アルキルから選択され；但し、Ｒ５のうち１つはＨであり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ８は独立して、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択され；
    Ｒ９は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合するアルキルのＣ１において置換されておらず；
    Ｒ１０は独立して、Ｄ、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
    Ｒ１１は独立して、ＣＮ、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２、および

    から選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨおよびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項５に記載の経口医薬組成物。
  7. 前記化合物において、Ｒ４が独立して、

    から選択され；
    Ｒ８が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される、
    化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項６に記載の経口医薬組成物。
  8. 前記化合物が、式（Ｖ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ４は独立して、
    から選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ１０は独立して、Ｄ、およびＦから選択され；
    Ｒ１１は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、および－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｍｅから選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の経口医薬組成物。
  9. 前記化合物が、式（ＶＩ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ４は独立して、

    から選択され；
    Ｒ５は独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項７に記載の経口医薬組成物。
  10. 前記化合物が、式（ＶＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ４は独立して０～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、０～３個のＲ８で置換された（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ６は

    であり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は独立して、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択され；
    Ｒ９は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され；ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
    Ｒ１０は独立して、Ｃ１－４アルキル、およびＦから選択され；
    Ｒ１１は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２およびテトラゾリルから選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨおよびＮＨＳＯ２Ｃ１－４アルキルから選択され；
    ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  11. 前記化合物において、Ｒ２が独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３が独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ３が独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ４が独立して、Ｃ１－６アルキル、

    から選択され；
    Ｒ５が独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ６が

    であり；
    Ｒ７が独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択され；
    Ｒ８が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される、
    化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
  12. 前記化合物が、式（ＶＩＩＩ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣＨ３から選択され；
    Ｒ４は独立して、

    から選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、およびＣＨ３から選択され；
    Ｒ８は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択される。］
    で示される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項１０に記載の経口医薬組成物。
  13. 前記化合物が、式（ＩＸ）：

    ［式中、
    Ｒ２は独立してＣＨ３およびＣＤ３から選択され；
    Ｒ１３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ３は独立してＨおよびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ４は独立して０～３個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、０～３個のＲ８で置換された（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－Ｃ３－６シクロアルキル、０～３個のＲ８で置換された－（ＣＲ７Ｒ７）ｒ－アリールから選択され；
    Ｒ５は独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、およびＣ１－４アルキルから選択され；
    Ｒ６は

    であり；
    Ｒ７は独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、およびＣ３－６シクロアルキルから選択されるか；あるいは、Ｒ７およびＲ７は、それらが共に結合する炭素原子と一緒になって、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成し；
    Ｒ８は独立して、０～５個のＲ９で置換されたＣ１－６アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＮ、およびＣＯＯＨから選択され；
    Ｒ９は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＮＨ２、ＯＨ、ＯＣ１－５アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、およびフェニルから選択され、ここで、Ｒ９がＣｌ、ＮＨ２またはＯＨである場合、それが結合しているアルキルのＣ１において置換されておらず；
    Ｒ１０はＦであり；
    Ｒ１１は独立して、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１２およびテトラゾリルから選択され；
    Ｒ１２は独立して、ＯＨおよびＮＨＳＯ２Ｍｅから選択され；
    ｒは独立して、０、１、２、３、および４から選択される。］
    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、もしくは薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  14. 前記化合物が、以下の群：


    から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  15. 前記化合物が、以下の群：


    から選択される化合物、またはそのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  16. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  17. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  18. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  19. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  20. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  21. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  22. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  23. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  24. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項４に記載の経口医薬組成物。
  25. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  26. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  27. 前記化合物が、式：

    で示される化合物、そのエナンチオマー、ジアステレオマー、立体異性体、または薬学的に許容可能な塩である、請求項１～８のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  28. 治療において用いるための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  29. 治療が必要な哺乳動物における線維症の治療に用いるための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
  30. 治療が必要な哺乳動物における肺線維症（特発性肺線維症）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腎線維症、急性腎障害、慢性腎臓病、肝線維症（非アルコール性脂肪性肝炎）、皮膚線維症、腸線維症、乳癌、膵臓癌、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽腫、骨癌、結腸癌、腸癌、頭頸部癌、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性白血病、癌性疼痛、腫瘍転移、移植臓器拒絶、強皮症、眼線維症、加齢黄斑変性症（ＡＭＤ）、糖尿病網膜症、コラーゲン性血管疾患、アテローム性動脈硬化症、レイノー現象、または神経障害性疼痛の治療に用いるための、請求項１～２７のいずれか１項に記載の経口医薬組成物。
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