I. 本發明化合物 在一態樣中，本發明尤其提供一種式(I)化合物：
(I) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自H及經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷基； R
13
係獨立地選自H、D及經1至3個R
9
取代之C
1-4
烷基； R
3
及R
4
係獨立地選自H、經1至3個R
9
取代之C
1-7
烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-C
3-8
環烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基、經1至3個R
9
取代之C
2-7
烯基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-5至6員雜環、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-5至6員雜芳基環，或R
3
及R
4
與其等所連接之N組合以形成經1至3個R
8
取代之4至9員雜環； X
1
、X
2
、X
3
及X
4
係獨立地選自CR
5
及N；限制條件為X
1
、X
2
、X
3
或X
4
中不多於兩者為N； R
5
係獨立地選自H、F、Cl、OR
7
、CN、N(R
7
)
2
、經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷基、經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷氧基、及經1至5個R
9
取代之C
1-4
雜烷基； R
6
為經R
10
取代之C
3-8
環烷基及(–CH
2
)
0-1
R
11
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基；或R
7
及R
7
與其等所共同連接之碳原子一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係獨立地選自H、D、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、苯基、-(CH
2
)
r
-C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、COOH及C
1-4
烷氧基； R
9
係獨立地選自H、D、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
1-5
雜烷基C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H、D、C
1-4
烷基、F、Cl、Br、OR
7
、NHC(=O)OR
7
及NHC(=O)OR
7
； R
11
係獨立地選自H、CN、–C(=O)R
12
、四唑基、
及
； R
12
係獨立地選自OH、OC
1-4
烷基、NH
2
、NHCH
2
CH
2
SO
3
H及NHSO
2
C
1-4
烷基； r係獨立地選自0、1、2、3及4， 且n係選自1、2、3或4。 在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中： R
3
及R
4
係獨立地選自H、經1至3個R
9
取代之C
1-7
烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-C
3-8
環烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基、經1至3個R
9
取代之C
2-7
烯基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-5至6員雜環、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-5至6員雜芳基環，及R
3
及R
4
與其等所連接之N組合形成以下基團：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
，其等各可經1至3個R
8
取代，且 n等於1或2。 在另一實施例中，本發明包括式(I)化合物，其中R
3
及R
4
係獨立地選自H、經1至3個R
9
取代之C
1-7
烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-C
3-8
環烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基、經1至3個R
9
取代之C
2-7
烯基、
、
、
、
、
、
、
、
、
， 其等各可經1至3個R
8
取代，且R
3
及R
4
與其等所連接之N組合以形成經1至3個R
8
取代之4至9員雜環；且 n等於1或2。 在另一實施例中，本發明包括式(II)化合物：
(II) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自H及經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷基； R
13
係獨立地選自H、D及經1至3個R
9
取代之C
1-4
烷基； R
3
及R
4
係獨立地選自H、經1至3個R
9
取代之C
1-7
烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-C
3-6
環烷基及經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基； X
1
、X
2
、X
3
及X
4
係獨立地選自CR
5
及N；限制條件為X
1
、X
2
、X
3
或X
4
中不多於兩者為N； R
5
係獨立地選自H、F、Cl、OR
7
、CN、N(R
7
)
2
、經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷基、經1至5個R
9
取代之C
1-4
烷氧基、及經1至5個R
9
取代之C
1-4
雜烷基； R
6
為
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基；或R
7
及R
7
與其等所共同連接之碳原子一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係獨立地選自H、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、-(CH
2
)
r
-C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、=O及CO
2
H； R
9
係獨立地選自H、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
1-5
雜烷基、C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H、D、C
1-4
烷基、F、Cl、Br、OR
7
、NHC(=O)OR
7
及NHC(=O)R
7
； R
11
係獨立地選自CN、–C(=O)R
12
、四唑基、
及
； R
12
係獨立地選自OH、OC
1-4
烷基、NH
2
、NHCH
2
CH
2
SO
3
H及NHSO
2
C
1-4
烷基；且 r係獨立地選自0、1、2、3及4。 在另一態樣中，本發明提供一種式(III)化合物：
(III) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
3
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
4
係獨立地選自經1至3個R
9
取代之C
1-6
烷基、經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-C
3-6
環烷基及經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基； R
5
係獨立地選自H、F、Cl、CN及C
1-4
烷基；限制條件為R
5
中之一者為H； R
6
為
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基；或R
7
及R
7
與其等所共同連接之碳原子一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係獨立地選自H、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、=O及COOH； R
9
係獨立地選自H、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H、D、C
1-4
烷基及F； R
11
係獨立地選自CN、–C(=O)R
12
及四唑基； R
12
係獨立地選自OH、OC
1-4
烷基、NH
2
及NHSO
2
C
1-4
烷基；且 r係獨立地選自0、1、2、3及4。 在另一態樣中，本發明提供一種式(IV)化合物：
(IV) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
3
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
4
係獨立地選自C
1-6
烷基、
、
、
、
及
； R
5
係獨立地選自H、F、Cl及C
1-4
烷基；限制條件為R
5
中之一者為H； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基； R
8
係獨立地選自H、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、=O及COOH； R
9
係獨立地選自H、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H、D、C
1-4
烷基及F； R
11
係獨立地選自CN、–C(=O)R
12
及
；且 R
12
係獨立地選自OH、NH
2
及NHSO
2
C
1-4
烷基。 在另一態樣中，本發明提供式(III)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
4
係獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；且 R
8
係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN及C
1-4
烷基；且 其他變數係如式(IV)中所定義。 在另一態樣中，本發明提供一種式(V)化合物：
(V) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及CH
3
； R
3
係獨立地選自H及CH
3
； R
4
係獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
；且 R
5
係獨立地選自H、F及C
1-4
烷基； R
8
係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN及C
1-4
烷基； R
10
係獨立地選自H、D及F；且 R
11
係獨立地選自–C(=O)OH及–C(=O)NHSO
2
Me。 在另一態樣中，本發明提供一種式(VI)化合物：
(VI) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及CH
3
； R
3
係獨立地選自H及CH
3
； R
4
係獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
； R
5
係獨立地選自H及CH
3
；且 R
8
係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN及C
1-4
烷基。 在另一態樣中，本發明提供一種式(VII)化合物：
(VII) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
3
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
4
係獨立地選自經1至3個R
9
取代之C
1-6
烷基、經1至3個R
8
取代之(CR
7
R
7
)
r
-C
3-6
環烷基及經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基； R
5
係獨立地選自H、F、Cl、CN及C
1-4
烷基； R
6
為
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基；或R
7
及R
7
與其等所共同連接之碳原子一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係獨立地選自H、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、=O及COOH； R
9
係獨立地選自H、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及F； R
11
係獨立地選自CN、–C(=O)R
12
、四唑基、
及
； R
12
係獨立地選自OH、OC
1-4
烷基、NH
2
、NHCH
2
CH
2
SO
3
H及NHSO
2
C
1-4
烷基；且 r係獨立地選自0、1、2、3及4。 在另一態樣中，本發明提供式(VI)化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
1
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
2
係獨立地選自H及CH
3
； R
3
係獨立地選自H及CH
3
； R
4
係獨立地選自C
1-6
烷基、
、
、
、
及
； R
5
係獨立地選自H、F、Cl及C
1-4
烷基； R
6
為
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
1-6
環烷基；且 R
8
係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN及C
1-4
烷基。 在另一態樣中，本發明提供一種式(VIII)化合物：
(VIII) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及CH
3
； R
3
係獨立地選自H及CH
3
； R
4
係獨立地選自
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
； R
5
係獨立地選自H、F及CH
3
；且 R
8
係獨立地選自H、F、Cl、Br、CN及C
1-4
烷基。 在另一態樣中，本發明提供一種式(IX)化合物：
(IX) 或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥，其中 R
2
係獨立地選自CH
3
及CD
3
； R
13
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
3
係獨立地選自H及C
1-4
烷基； R
4
係獨立地選自經1至3個R
9
取代之C
1-6
烷基、經1至3個R
8
取代之(CR
7
R
7
)
r
-C
3-6
環烷基及經1至3個R
8
取代之-(CR
7
R
7
)
r
-芳基； R
5
係獨立地選自H、F、Cl、CN及C
1-4
烷基； R
6
係獨立地選自
； R
7
係獨立地選自H、C
1-4
烷基及C
3-6
環烷基；或R
7
及R
7
與其等所共同連接之碳原子一起形成C
3-6
環烷基環； R
8
係獨立地選自H、經1至5個R
9
取代之C
1-6
烷基、C
3-6
環烷基、F、Cl、Br、CN、=O及COOH； R
9
係獨立地選自H、F、Cl、NH
2
、OH、OC
1-5
烷基、C
1-5
烷基、C
3-6
環烷基及苯基，其中當R
9
為Cl、NH
2
或OH時，其不在其所連接之烷基的C
1
上經取代； R
10
係獨立地選自H及F， R
11
係獨立地選自CN、–C(=O)R
12
、四唑基、
及
； R
12
係獨立地選自OH、OC
1-4
烷基、NH
2
、NHCH
2
CH
2
SO
3
H及NHSO
2
C
1-4
烷基；且 r係獨立地選自0、1、2、3及4。 在又一實施例中，本發明包括選自以下之群之式(I)或(II)化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、
、及
，或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括選自以下之群之式(I)或(II)化合物：
、
、
、
、
、
、
、
、
、
及
，或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
，或其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 在又一實施例中，本發明包括式(I)或(II)化合物，其中該化合物具有化學式：
、其對映異構體、非對映異構體、立體異構體或醫藥上可接受之鹽。 對於任何及所有實施例而言，取代基係選自所列替代方案之子集。例如，在一些實施例中，R
12
為-OH、-OC
1
-
4
烷基或-NHSO
2
C
1-4
烷基。在一些實施例中，R
12
為–OH或-OC
1
-
4
烷基。在一些實施例中，R
12
為-OH。在一些實施例中，R
12
為-OC
1
-
4
烷基。在一些實施例中，R
12
為-OCH
3
或-OCH
2
CH
3
。在一些實施例中，R
12
為-NHSO
2
C
1-4
烷基。 在一些實施例中，R
3
為C
1
-
4
烷基；R
5
為H或C
1-4
烷基。在一些實施例中，R
12
為-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-NHSO
2
CH
3
或-NHSO
2
CH
2
CH
3
；R
3
為–CH
3
、CD
3
或–CH
2
CH
3
。在一些實施例中，R
12
為-OH、-OCH
3
、-OCH
2
CH
3
、-NHSO
2
CH
3
或-NHSO
2
CH
2
CH
3
；R
3
為–CH
3
、CD
3
或–CH
2
CH
3
；R
5
為H或C
1-4
烷基。 在一些實施例中，R
4
為
，其中
為2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-氘甲基苯基、3-氘甲基苯基、4-氘甲基苯基、2-單氟甲基苯基、3-單氟甲基苯基、4-單氟甲基苯基、2-二氟甲基苯基、3-二氟甲基苯基、4-二氟甲基苯基、2-環丙基苯基、3-環丙基苯基、4-環丙基苯基、2-環丁基苯基、3-環丁基苯基、4-環丁基苯基、2-環戊基苯基、3-環戊基苯基、4-環戊基苯基、2-環己基苯基、3-環己基苯基或4-環己基苯基。 在一些實施例中，R
4
為–(CHR
7
)
r
-C
3-6
環烷基且r為0、1或2，且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，r為0，R
4
為環丙基、環丁基、環戊基或環己基且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，r為1，R
4
為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，R
7
為H或甲基。 在一些實施例中，R
3
為C
1
-
4
烷基，R
4
為–(CHR
7
)
r
-C
3-6
環烷基，且r為0、1或2，且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，R
3
為–CH
3
、CD
3
或–CH
2
CH
3
，R
4
為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，r為0或1，且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，R
3
為–CH
3
，R
4
為環丙基、環丁基、環戊基或環己基，r為1，R
7
為H或甲基。 在一些實施例中，R
3
為C
1
-
4
烷基，R
4
為C
1
-
4
烷基，且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，R
3
為–CH
3
、CD
3
或–CH
2
CH
3
，R
4
為–CH
3
、CD
3
、–CH
2
CH
3
、–CH
2
CH
2
CH
3
、–CH(CH
3
)
2
、–CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、–CH
2
CH(CH
3
)
2
或–CH(CH
3
)
3
，且R
7
為H或甲基。在一些實施例中，R
3
為–CH
3
，R
4
為–CH
2
CH
3
、–CH
2
CH
2
CH
3
、–CH(CH
3
)
2
、–CH
2
CH
2
CH
2
CH
3
、–CH
2
CH(CH
3
)
2
或–CH(CH
3
)
3
，R
7
為H或甲基。 在一些實施例中，R
1
為H或C
1-2
烷基，R
2
為H或C
1-2
烷基，R
3
為C
1-2
烷基，R
4
為–(CHR
7
)
r
-C
3-6
環烷基且r為1，R
5
為H或C
1-2
烷基，R
6
為環戊基或環己基，R
7
為H或C
1-2
烷基，R
8
為H，R
9
為H，R
10
為H，且R
11
為–C(=O)OH。 在一些實施例中，R
1
為H或甲基，R
2
為H或甲基，R
3
為甲基，R
4
為–CHR
7
-環丙基、–CHR
7
-環丁基、–CHR
7
-環戊基或–CHR
7
-環己基，R
5
為H或甲基，R
6
為環己基，R
7
為H或甲基，R
8
為H，R
9
為H，R
10
為H，且R
11
為–C(=O)OH。 在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物之醫藥上可接受之鹽為鈉鹽。 本文涵蓋上文針對多個變數所述之基團的任何組合。在整篇說明書中，基團及其取代基由熟習此項技術者所選擇以提供穩定部分及化合物。 在另一態樣中，本發明提供一種選自在本申請案中所例示之化合物之任意子組列表的化合物。 在另一實施例中，本發明包括式(X)化合物：
(X) 或其對映異構體、非對映異構體或立體異構體，其中 R
20
係獨立地選自C
1-6
烷基或H； R
21
係獨立地選自C
1-6
烷基或H； X
5
及X
6
係獨立地選自CH或N；且 X
7
係選自Cl、Br或F。 在另一實施例中，本發明包括式(XI)化合物：
(XI)，或其對映異構體、非對映異構體或立體異構體。 在另一態樣中，本發明提供選自下文列表之化合物： (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (1) (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (2) (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (3) 反式-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (4) (1S,3S)-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸 (5) (1R,3R)-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸 (6) 環戊基(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1
S
,3
S
)-3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)環己基)氧基)苯基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (7) 無(8)及(9)名稱 (1
S
,3
S
)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸 (10) 3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸 (11) (1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (12) 3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸 (13) (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((
1S,3S
)-3-胺甲醯基環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-
1H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (14) (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((
1S,3S
)-3-氰基環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-
1H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (15) (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-四唑-5-基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (16) (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(6-甲基-5-(((1S,3S)-3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)環己基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (17) 3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (18)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((R)-1-苯乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (19)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-環丁基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (20)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基((R)-1-苯乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (21)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (22)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (23)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (24)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (25)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (26)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (27)、 (1S,3S)-3-(2-氟-4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (28)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((R)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (29)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (30)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (31)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (32)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (33)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (34)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氯苄基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (35)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (36)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (37)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (38)、 (1S,3S)-3-(2-甲基-4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (39)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (40)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (41)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-4-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (42)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (43)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (44)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (45)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (46)、 (1S,3S)-3-(2-氟-4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (47)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((1-環丁基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (異構體1) (48)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((2-環丁基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (異構體2) (49)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (50)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (51)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((((S)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (52)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((異丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (53)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((1-環丁基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (54)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (55)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (56)、 (1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (57)、 (1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (58)、 (1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (59)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (60)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (61)、 (1R,3R)-3-(4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (62)、 (1R,3R)-3-(4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基苯氧基)環己烷-1-甲酸 (63)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (64)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (65)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (66)、 (1S,3S)-3-(4-(5-((((1-環丁基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (67)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((第二丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (68)、 (3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸-1-d (69)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((((R)-1-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氟苯氧基)環己烷-1-甲酸 (70)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (71)、 環戊基(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1
R
,3
R
)-3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)環己基)氧基)苯基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯 (72)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (73)、 (1
S
,3
S
)-3-(4-(5-((((二環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸 (74)、 (1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (75)、 (1S,3S)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (76)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (77)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (78)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(1-甲基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (79)、 (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-((((二環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸 (80)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (81，82)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(戊-3-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸 (83)、 (1
S
,3
S
)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸 (84)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-甲基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (85)、 (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-((((二環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸 (86)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (87)、 (外消旋)-反式-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸 (88)、 反式-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸 (89)、 反式-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸 (90)、 反式-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (91)、 順式-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (92)、 順式-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環戊烷-1-甲酸 (93)、 (1S,3S)-3-(4-(5-(1-((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸 (94)、 (順式)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (對映異構體A，95)、 (順式)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (對映異構體B，96)、 (1R,3R)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (97)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟苄基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (98)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-環丁基丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (99)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-苯基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (100)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3,3,3-三氟丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (101)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (102)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(苯乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (103)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (104)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (105)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-二甲基環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (對映異構體A，106) (1S,3S)-3-((6-(5-((((1,3-二甲基環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (對映異構體B，107)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (108)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (109)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (110)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (111)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (112)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-(甲基-d3)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (113)、(1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基-d3)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (114)、 (3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸-1-d (115)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((異丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (116)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (117)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-2-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (118)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((乙基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (119)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-3-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (120)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(嘧啶-2-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (121)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡啶-4-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (122)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(吡嗪-2-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (123)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (124)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(嗎啉-3-基甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (125)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((四氫呋喃-3-基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (126)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (127)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((乙基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (128)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-異丙基環丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (129)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-異丁基環丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (130)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-乙基環丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (131)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基環丁基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (132)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-乙基環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (133)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (134)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (135)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (136)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基哌啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (137)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((異丙基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (138)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二氟環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (139)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (140)、 (1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二氟-環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸；來自最終酯水解之差向異構之順式異構體 (141)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (142)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二氟-吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (143)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (144)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((3,3-二氟-環丁基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (145)、 (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(來自最終酯水解之差向異構之順式異構體) (146)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (147)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((-2-氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (148)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((八氫環戊烷并[b]吡咯-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (149)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-(環丙基甲基)吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (150)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-異丁基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (非對映異構體之混合物) (151)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-乙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (152)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-異丁基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (153)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-(三氟甲基)吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (154)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (155)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (156)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((2-甲基氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (157)、 (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (158)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮雜螺[3.4]辛烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (159)、 (1R,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(來自最終酯水解步驟之差向異構之順式異構體) (160)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-甲基哌啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (161)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (162)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-異丙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (163)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-環丙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (164)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3-乙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (165)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-丙基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (166)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((-7-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷-7-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (167)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基-環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (168)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((3-苯基吡咯啶-1-羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (169)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((第三丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (170)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮雜螺[2.5]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (171)、 (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3-甲基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(來自最終水解步驟之差向異構之順式異構體) (172)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (173)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (174)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((6-氮雜螺[3.4]辛烷-6-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (175)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (176)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(3-甲基丁-2-烯-1-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (177)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((1-氟-2-甲基丙-2-基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (178)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-5-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (179)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[3.3]庚-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (180)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3,3-二甲基環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (181)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟環丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (182)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(螺[2.3]己-5-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (183)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二甲基環丙基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (184)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二甲基環丙基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (185)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((2,2-二氟環丙基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體之混合物) (186)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟-3-甲基丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (187)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟-3-甲基丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (188)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((((1-氟環丁基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (189)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (190)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟丁基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (191)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (192)、 (1R,3R)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (193)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (194)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (195)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (196)、 (1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((異丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (197)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (198)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (199)、 (1S,3S)-3-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (200)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (201)、 (1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((乙基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (202)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (203)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((3,3-二甲基氮雜環丁烷-1-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (204)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((雙環[1.1.1]戊-1-基胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (205)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((雙環[1.1.1]戊-1-基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (206)、 (1S,3S)-3-((2-乙基-6-(1-甲基-5-(((甲基(1-丙基環丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (207)、 (1S,3S)-3-((2-乙基-6-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (208)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (209)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((2-氮雜螺[3.3]庚烷-2-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (210)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-羰基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-乙基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (211)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (212)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (213)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (214)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (215)、 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (216)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (219)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丙基-甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基-吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (220)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (221)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (222)、 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(戊基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (223)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((異丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (224)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (225)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (226)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (227)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (228)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (229)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((3-氟丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (230)、 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(新戊基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (231)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (232)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-氟-環丁基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (233)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((((1-氟環戊基)甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (234)、 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (235)、 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (236)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (237)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (238)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (239)、 (1S,3S)-3-((5-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (240)、 (
1S,3S
)-3-((6-(5-(2-(((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (241)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)-乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸)，TFA鹽 (242)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((環戊基-(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (243)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((苄基(甲基)-胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (244)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((異丁基-(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (245)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-((吡咯啶-1-羰基)氧基)-乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸)，TFA鹽 (246)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環-己烷-1-甲酸，TFA鹽 (247)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(2-(((環丁基-甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸，TFA鹽 (248)、 (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-(3-((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (249)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(2-丙氧基乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (250)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (251)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (252)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟-2-甲基丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (253)、 (1S,3S)-3-((5-(5-((((2-氟丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸；非對映異構體之混合物 (254)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸；非對映異構體之混合物 (255)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((4-氟戊基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (256)、 (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (257)、 (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (258)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-二氟丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (259)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (260)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-氟丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (261)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基((2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸；非對映異構體之混合物 (262)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基 -5-(((甲基((1-甲基環-丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (263)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(新戊基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (264)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (265)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (266)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (267)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (268)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (269)、 (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (270)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (271)、 (1S,3S)-3-((2-甲氧基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (272)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (273)、 (1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (274)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (275)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (276)、 (1S,3S)-3-((2-(二氟甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (277)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (278)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (279)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (280)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (281)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (282)、 (1S,3S)-3-((2-(甲氧基甲基)-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (283)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (284)、 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (285)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (286)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (287)、 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((甲基-d3)(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (288)、 (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (289)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氰基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (290)、 (1S,3S)-3-((6-(5-(((丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-氰基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (291)、 (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (292)、 (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-(((環丁基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (293)、 (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸 (294)。 在另一實施例中，本發明化合物具有£ 10 μM之LPA1 IC
50
值。 在另一實施例中，本發明化合物具有£ 1 μM之LPA1 IC
50
值。 在另一實施例中，本發明化合物具有£ 0.1 μM之LPA1 IC
50
值。 在另一實施例中，本發明化合物具有£ 0.05 μM之LPA1 IC
50
值。 在另一實施例中，本發明化合物具有£ 0.01 μM之LPA1 IC
50
值。 II. 本發明之其他實施例 在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽為至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽為LPA
1
之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽為LPA
2
之拮抗劑。在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽為LPA
3
之拮抗劑。 在一些實施例中，本文提供選自式(I)至(IX)化合物之活性代謝產物、互變異構體、醫藥上可接受之鹽、溶劑合物或前藥的化合物。 在另一實施例中，本發明提供一種組合物，其包含至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥上可接受之載劑及治療有效劑量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物。 在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物之方法。 在另一實施例中，本發明提供一種製備本發明化合物之中間體。 在另一實施例中，本發明提供一種另外包含其他治療劑之醫藥組合物。 在另一實施例中，本發明提供一種治療及/或預防與LPA受體所介導之纖維化相關聯之病狀的方法，其包括將治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投與至對此治療及/或預防有需要之患者。如本文所用，術語「患者」涵蓋所有哺乳動物物種。 如本文所用，術語「治療」涵蓋哺乳動物(特定言之人類)的疾病病況治療，且包括：(a)抑制疾病病況，即，抑制其發展；及/或(b)緩解疾病病況，即，引起疾病病況的退化。 如本文所用，「預防」係指藉由將治療有效量之至少一種本發明化合物或其立體異構體、互變異構體、醫藥上可接受之鹽或溶劑合物投與至患者以減少及/或最小化風險及/或減少疾病病況復發之風險之疾病病況的預防性治療。可基於已知與一般群體比較增加罹患臨床疾病病況之風險之因素選擇患者的預防性治療。對於預防性治療而言，臨床疾病病況之病狀可存在或尚未存在。「預防」治療可分為(a)原發性預防及(b)繼發性預防。原發性預防係定義為減少或最小化尚未呈現臨床疾病病況之患者的疾病病況之風險的治療，而繼發性預防係定義為最小化或減少相同或相似臨床疾病病況之復發或二次發生的風險。 本發明可在不脫離其精神或基本屬性下以其他特定形式實施。本發明涵蓋本文所提及之本發明較佳態樣之所有組合。應瞭解，可採取本發明之任何及所有實施例與任何其他實施例結合來描述其他實施例。亦應瞭解，實施例之各個別要素為其自身之獨立實施例。此外，實施例之任何要素意欲與來自任何實施例之任何及所有其他要素組合描述其他實施例。 III. 化學 在整篇說明書及附隨申請專利範圍中，所給定之化學式或化學名稱應涵蓋其所有立體及光學異構體及外消旋體，在此等異構體存在的情況下。除非另有指示，否則所有對掌性(對映異構體及非對映異構體)形式及外消旋形式係在本發明之範圍內。化合物中亦可存在C=C雙鍵、C=N雙鍵、環系及其類似物之許多幾何異構體，且所有此等穩定異構體係涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式(或
E
-及
Z
-)幾何異構體係經描述且其可經單離呈異構體之混合物或呈單獨異構體形式。本發明化合物可經單離呈光學活性或外消旋形式。光學活性形式可藉由解析外消旋形式或藉由自光學活性起始物質合成進行製備。用於製備本發明化合物之所有方法及其中製得之中間體視為本發明之一部分。當製得對映異構或非對映異構產物時，其等可藉由習知方法(例如，藉由層析法或分段結晶)進行分離。根據製程條件，獲得呈游離(中性)或鹽形式之本發明最後產物。此等最後產物之游離形式及鹽皆在本發明之範圍內。若需要，化合物的一種形式可轉化成另一種形式。游離鹼或游離酸可以轉化成鹽；鹽可以轉化成游離化合物或另一種鹽；本發明異構化合物之混合物可經分離呈個別異構體。本發明化合物(其游離形式及鹽)可呈多種互變異構形式存在，其中氫原子轉置至分子之其他部分且分子之原子之間的化學鍵因此而重排。應瞭解，所有互變異構形式(只要其等存在)係包含於本發明內。 術語「立體異構體」係指在其等原子之空間排列上存在差異之具有相同結構的異構體。對映異構體及非對映異構體為立體異構體之實例。術語「對映異構體」係指一對互為鏡像且不重合之分子種類中的一者。術語「非對映異構體」係指不為鏡像之立體異構體。術語「外消旋物」或「外消旋混合物」係指由等莫耳量之兩種對映異構體種類所組成的組合物，其中該組合物係沒有光學活性。 符號「R」及「S」表示對掌性碳原子周圍之取代基的構型。如本文所述，異構體描述符號「R」及「S」係用於指示相對於核心分子之原子構型且係旨在如文獻(IUPAC Recommendations 1996,
Pure and Applied Chemistry
, 68:2193-2222 (1996))中所定義般進行使用。 術語「對掌性」係指使分子不能與其鏡像重合之結構特徵。術語「同掌性(homochiral)」係指對映異構純度之狀態。術語「旋光度」係指同掌性分子或對掌性分子之非外消旋混合物旋轉偏振光之平面的程度。 如本文所用，術語「烷基」或「伸烷基」旨在包括具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。例如，「C
1
至C
10
烷基」或「C
1˗10
烷基」(或伸烷基)旨在包括C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
7
、C
8
、C
9
及C
10
烷基。另外，例如，「C
1
至C
6
烷基」或「C
1-6
烷基」表示具有1至6個碳原子之烷基。烷基可未經取代或經取代，其中至少一個氫由另一個化學基團置換。實例烷基包括(但不限於)甲基(Me)、乙基(Et)、丙基(例如，正丙基及異丙基)、丁基(例如，正丁基、異丁基、第三丁基)及戊基(例如，正戊基、異戊基、新戊基)。 「烯基」或「伸烯基」旨在包括直鏈或分支鏈構型之烴鏈，其具有指定數量之碳原子及一或多個(較佳一至兩個)可出現在該鏈之任何穩定點位的碳-碳雙鍵。例如，「C
2
至C
6
烯基」或「C
2˗6
烯基」(或伸烯基)旨在包括C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
烯基。烯基之實例包括(但不限於)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、2-甲基-2-丙烯基及4-甲基-3-戊烯基。 「炔基」或「伸炔基」旨在包括直鏈或分支鏈構型之烴鏈，其具有一或多個(較佳一至三個)可出現在該鏈之任何穩定點位的碳-碳三鍵。例如，「C
2
至C
6
炔基」或「C
2-6
炔基」(或伸炔基)旨在包括C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
炔基；諸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基。 術語「烷氧基」或「烷基氧基」係指-O-烷基。「C
1
至C
6
烷氧基」或「C
1˗6
烷氧基」(或烷氧基)旨在包括C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
烷氧基。實例烷氧基包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如，正丙氧基及異丙氧基)及第三丁氧基。類似地，「烷硫基」或「硫代烷氧基」表示如上所定義之烷基，其中指定數量之碳原子經由硫橋連接；例如甲基-S-及乙基-S-。 「鹵基」或「鹵素」包括氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)及碘(I)。「鹵烷基」旨在包括具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團，其經1或多個鹵素取代。鹵烷基之實例包括(但不限於)氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氯甲基、五氟乙基、五氯乙基、2,2,2-三氟乙基、七氟丙基及七氯丙基。鹵烷基之實例亦包括「氟烷基」，其旨在包括經1或多個氟原子取代之具有指定數量之碳原子的分支鏈及直鏈飽和脂族烴基團。 「鹵烷氧基」或「鹵烷基氧基」表示如上所定義之鹵烷基，其中指定數量之碳原子經由氧橋連接。例如，「C
1
至C
6
鹵烷氧基」或「C
1˗6
鹵烷氧基」旨在包括C
1
、C
2
、C
3
、C
4
、C
5
及C
6
鹵烷氧基。鹵烷氧基之實例包括(但不限於)三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基及五氟乙氧基。類似地，「鹵烷硫基」或「硫代鹵烷氧基」表示如上所定義之鹵烷基，其中指定數量之碳原子經由硫橋連接；例如三氟甲基-S-及五氟乙基-S-。 術語「環烷基」係指環化之烷基，其包括單環、雙環或多環環系。「C
3
至C
8
環烷基」或「C
3˗6
環烷基」旨在包括C
3
、C
4
、C
5
、C
6
、C
7
及C
8
環烷基，其包括單環、雙環及多環。實例環烷基包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基及降莰基。諸如1-甲基環丙基及2-甲基環丙基之分支鏈環烷基及螺及橋聯環烷基係包含於「環烷基」之定義中。 如本文所用，「碳環」、「碳環基」或「碳環殘基」意指任何穩定的3-、4-、5-、6-、7-或8-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-或13-員雙環或三環烴環，其中任一環可係飽和、部分不飽和、不飽和或芳香族。此等碳環之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環丁烯基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基、環庚烯基、金剛烷基、環辛基、環辛烯基、環辛二烯基、[3.3.0]雙環辛烷、[4.3.0]雙環壬烷、[4.4.0]雙環癸烷(十氫萘)、[2.2.2]雙環辛烷、茀基、苯基、萘基、二氫茚基、金剛烷基、蒽基及四氫萘基(四氫化萘)。如上所示，碳環之定義亦包括橋聯環(例如，[2.2.2]雙環辛烷)。除非另外說明，否則較佳碳環為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、苯基及二氫茚基。當使用術語「碳環基」時，其旨在包括「芳基」。當一或多個碳原子連接兩個非相鄰碳原子時，出現橋聯環。較佳橋為一或兩個碳原子。應注意，橋總是使單環轉化成三環。當環經橋聯時，針對該環所例舉之取代基亦可存在於該橋上。 如本文所用，術語「雙環碳環基(bicyclic carbocyclyl/bicyclic carbocyclic group)」意指含有兩個稠合環且由碳原子組成之穩定9或10員碳環環系。兩個稠合環中，一個環為稠合至第二環之苯并環；且第二環為5或6員碳環，其係飽和、部分不飽和或不飽和。雙環碳環基可連接至其側基之導致穩定結構的任何碳原子上。本文所述之雙環碳環基可在任何碳上發生取代，只要所得化合物係穩定的。雙環碳環基之實例為(但不限於)萘基、1,2-二氫萘基、1,2,3,4-四氫萘基及二氫茚基。 「芳基」基團係指單環或多環芳族烴，其包括(例如)苯基、萘基及菲基。芳基部分已為吾人所熟知且係描述於(例如)Lewis, R.J.編，
Hawley's Condensed Chemical Dictionary
，第13版，John Wiley & Sons, Inc., New York (1997)中。「C
6
或C
10
芳基」或「C
6-10
芳基」係指苯基及萘基。除非另外說明，否則「芳基」、「C
6
或C
10
芳基」或「C
6-10
芳基」或「芳族殘基」可係未經取代或經1至5個，較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH
3
、Cl、F、Br、I、CN、NO
2
、NH
2
、N(CH
3
)H、N(CH
3
)
2
、CF
3
、OCF
3
、C(=O)CH
3
、SCH
3
、S(=O)CH
3
、S(=O)
2
CH
3
、CH
3
、CH
2
CH
3
、CO
2
H及CO
2
CH
3
。 如本文所用，術語「苄基」係指其上之氫原子中的一者係由苯基所置換之甲基，其中該苯基可視情況經1至5個，較佳1至3個以下基團取代：OH、OCH
3
、Cl、F、Br、I、CN、NO
2
、NH
2
、N(CH
3
)H、N(CH
3
)
2
、CF
3
、OCF
3
、C(=O)CH
3
、SCH
3
、S(=O)CH
3
、S(=O)
2
CH
3
、CH
3
、CH
2
CH
3
、CO
2
H及CO
2
CH
3
。 如本文所用，術語「雜環(heterocycle/heterocyclic ring)」或「雜環基」意指穩定3-、4-、5-、6-或7-員單環或雙環或7-、8-、9-、10-、11-、12-、13-或14-員多環雜環，其係飽和、部分不飽和或完全不飽和，且其包含碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子；且包括任何多環基團，其中上文所定義之雜環中任一者稠合至苯環。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)
p
，其中p為0、1或2)。氮原子可係經取代或未經取代(即，N或NR，其中R為H或在雜環基取代之定義內的另一取代基)。雜環可連接至其側基之導致穩定結構的任何雜原子或碳原子上。本文所述之雜環可在碳或氮原子上發生取代，只要所得化合物係穩定的。雜環中之氮可視情況經四級胺化。當雜環中之S及O原子的總數超過1時，此等雜原子較佳不彼此相鄰。雜環中之S及O原子的總數較佳不超過1。當使用術語「雜環基」時，其旨在包括雜芳基。 橋聯環亦可包含於雜環之定義中。當一或多個原子(即，C、O、N或S)連接兩個非相鄰碳或氮原子時，出現橋聯環。橋聯環之實例包括(但不限於)一個碳原子、兩個碳原子、一個氮原子、兩個氮原子及碳-氮基團。應注意，橋總是使單環轉化成三環。當環經橋聯時，針對該環所例舉之取代基亦可存在於該橋上。 雜環之實例包括(但不限於)吖啶基、吖丁啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4a
H
-咔唑基、咔啉基、𠳭基、𠳭烯基、㖕啉基、十氫喹啉基、2
H
,6
H
-1,5,2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2,3-
b
]四氫呋喃、呋喃基、呋呫基、咪唑啶基、咪唑啉基、咪唑基、1
H
-吲唑基、咪唑并吡啶基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、靛紅基、異苯并呋喃基、異𠳭基、異吲唑基、異吲哚啉基、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噻唑并吡啶基、異噁唑基、異噁唑并吡啶基、亞甲二氧基苯基、嗎啉基、㖠啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、噁唑啶基、噁唑基、噁唑并吡啶基、噁唑啶基𠰐啶基、羥吲哚基、嘧啶基、啡啶基、啡啉基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁噻𠯤基、啡噁嗪基、呔嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑并吡啶基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑基、吡啶并咪唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、2-吡咯啶酮基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4
H
-喹嗪基、喹噁啉基、喹寧環基、四唑基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6
H
-1,2,5-噻二嗪基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、噻嗯基、噻唑基、噻吩基、噻唑并吡啶基、噻吩并噻唑基、噻吩并噁唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,5-三唑基、1,3,4-三唑基及𠮿基。亦包括含有(例如)上文雜環之稠合環及螺化合物。 5至10員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基、三唑基、苯并咪唑基、1
H
-吲唑基、苯并呋喃基、苯并硫代呋喃基、苯并四唑基、苯并三唑基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、羥吲哚基、苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、靛紅基、異喹啉基、八氫異喹啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、異噁唑并吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、咪唑并吡啶基及吡唑并吡啶基。 5至6員雜環之實例包括(但不限於)吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、吡嗪基、哌嗪基、哌啶基、咪唑基、咪唑啶基、吲哚基、四唑基、異噁唑基、嗎啉基、噁唑基、噁二唑基、噁唑啶基、四氫呋喃基、噻二嗪基、噻二唑基、噻唑基、三嗪基及三唑基。亦包括含有(例如)上文雜環之稠合環及螺化合物。 如本文所用，術語「雙環雜環」或「雙環雜環基團」意指含有兩個稠合環且由碳原子及1、2、3或4個獨立地選自由N、O及S組成之群的雜原子組成的穩定9或10員雜環環系。兩個稠合環中，一個環為5或6員單環芳族環，其包括各稠合至第二環之5員雜芳環、6員雜芳環或苯并環。第二環為5或6員單環，其係飽和、部分不飽和或不飽和，且包括5員雜環、6員雜環或碳環(限制條件為當第二環為碳環時第一環不為苯并環)。 雙環雜環基團可連接至其側基之導致穩定結構的任何雜原子或碳原子上。本文所述之雙環雜環基團可在碳或氮原子上發生取代，只要所得化合物係穩定的。當雜環中之S及O原子的總數超過1時，此等雜原子較佳不彼此相鄰。雜環中之S及O原子的總數較佳不超過1。 雙環雜環基團之實例為(但不限於)喹啉基、異喹啉基、呔嗪基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基、5,6,7,8-四氫-喹啉基、2,3-二氫-苯并呋喃基、𠳭基、1,2,3,4-四氫-喹噁啉基及1,2,3,4-四氫-喹唑啉基。 如本文所用，術語「芳族雜環基」、「雜芳基」或「雜芳基環」係指在至少一個環上具有至少一個雜原子(O、S或N)之經取代或未經取代的芳族5員或6員單環基團、9員或10員雙環基團及11員至14員三環基團，該含雜原子之環較佳具有1、2或3個選自O、S及N之雜原子。含有雜原子之雜芳基之各環可含有一或兩個氧或硫原子及/或一至四個氮原子，限制條件為各環中之雜原子的總數為四個或更少且各環具有至少一個碳原子。雜芳基可係經取代或未經取代。氮原子可係經取代或未經取代(即，N或NR，其中R為H或另一在雜環基取代之定義內的取代基)。氮及硫雜原子可視情況經氧化(即，N→O及S(O)
p
)且氮雜原子可視情況經四級胺化。 為雙環或三環之雜芳基必須包含至少一個全芳族環，但其他稠環可為芳族或非芳族。雜芳基可連接至任何環之任何可用氮原子或碳原子上。雜芳基環系可含有零、一、二或三個取代基。雜芳基包括(但不限於)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、苯并二氧雜環戊基及苯并二噁烷。 使用術語「抗衡離子」表示諸如氯離子、溴離子、氫氧根、醋酸根及硫酸根之帶負電物質。 當在環結構中使用虛線環時，其指示該環結構可係飽和、部分飽和或不飽和。 如本文所指，術語「經取代」意指至少一個氫原子由非氫基團置換，限制條件為維持正常價態且取代導致穩定化合物。當取代基為酮基(即，=O)時，則原子上之2個氫被置換。芳族部分係不存在酮基取代基。當描述環系(例如碳環或雜環)係經羰基或雙鍵取代時，其意指該羰基或雙鍵為該環之一部分(即，在環內)。如本文所用，環雙鍵係在兩個相鄰環原子之間形成之雙鍵(例如，C=C、C=N或N=N)。 若本發明化合物中存在氮原子(例如，胺)，則此等氮原子可藉由使用氧化劑(例如，mCPBA及/或過氧化氫)處理轉化成N-氧化物以獲得本發明之其他化合物。因此，將所示及所聲明之氮原子視為涵蓋所示氮原子及其N-氧化物(N®O)衍生物兩者。 當任何變數出現在化合物之任何組分或化學式中超過一次時，其定義在每次出現時係獨立於其每個其他次出現之定義。因此，例如，若顯示基團經0至3個R基團取代，則該基團可視情況經至多三個R基團取代，且每次出現時，R係獨立地選自R之定義。此外，只有取代基及/或變數之組合導致穩定化合物，才允許此等組合。 當顯示取代基之鍵跨過環中連接兩個原子之鍵時，則此取代基可鍵連至該環上之任何原子。當所例舉之取代基無指示該取代基鍵連至給定式化合物之剩餘部分的原子時，則該取代基可經由該取代基上之任何原子進行鍵連。只有取代基及/或變數之組合導致穩定化合物，才允許此等組合。 本文所用之片語「醫藥上可接受」係指在合理範圍的醫療判斷下適於與人體及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應及/或其他問題或併發症，符合合理效益/風險比的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用，「醫藥上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中母化合物係通過製備其酸或鹼鹽進行改質。醫藥上可接受之鹽之實例包括(但不限於)鹼基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；及酸基(諸如羧酸)之鹼鹽或有機鹽。醫藥上可接受之鹽包括自(例如)非毒性無機或有機酸形成之母化合物之習知非毒性鹽或四級銨鹽。例如，此等習知非毒性鹽包括彼等衍生自以下無機酸之鹽：諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、磷酸及硝酸；及製備自以下有機酸之鹽：諸如乙酸、丙酸、丁二酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯乙酸、麩胺酸、苯甲酸、水楊酸、對胺苯磺酸、2-乙醯氧基苯甲酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸及羥乙基磺酸。 可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母化合物合成本發明之醫藥上可接受之鹽。一般而言，此等鹽可藉由使游離酸或鹼形式之此等化合物與化學計量量之合適鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者的混合物中反應進行製備；一般而言，非水介質如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈係較佳的。合適鹽之列表可見於
Remington's Pharmaceutical Sciences
，第18版，Mack Publishing Company, Easton, PA (1990)，其揭示內容係以引用之方式併入本文中。 此外，式(I)至(IX)化合物可具有前藥形式。將在活體內轉化以提供生物活性劑(即，式I化合物)之任何化合物係屬於本發明之範圍及精神內的前藥。前藥之多種形式係此項技術中所熟知。對於此等前藥衍生物之實例，參見： a) Bundgaard, H.編，
Design of Prodrugs
, Elsevier (1985)，及Widder, K.等人編，
Methods in Enzymology
, 112:309-396, Academic Press (1985)； b) Bundgaard, H.，第5章，「Design and Application of Prodrugs」，
A Textbook of Drug Design and Development
，第113至191頁，Krosgaard-Larsen, P.等人編，Harwood Academic Publishers (1991)； c) Bundgaard, H.,
Adv. Drug Deliv. Rev.
, 8:1-38 (1992)； d) Bundgaard, H.等人，
J. Pharm. Sci.
, 77:285 (1988)；及 e) Kakeya, N.等人，
Chem. Pharm. Bull.
, 32:692 (1984)。 含有羧基之化合物可形成生理上可水解之酯，其可藉由在體內水解獲得式(I)至(IX)化合物本身而充作前藥。此等前藥較佳經口投與，因為在許多情況下水解主要在消化酶的作用下發生。當酯本身為活性時，或在彼等水解在血液中發生之情況中，可使用非經腸投與。式(I)至(IX)化合物之生理上可水解之酯的實例包括C
1-6
烷基、C
1-6
烷基苄基、4-甲氧基苄基、二氫茚基、鄰苯二甲醯基、甲氧基甲基、C
1-6
醯氧基-C
1-6
烷基(例如，乙醯氧甲基、特戊醯氧甲基或丙醯氧甲基)、C
1-6
烷氧羰氧基-C
1-6
烷基(例如，甲氧基羰基-氧基甲基或乙氧基羰基氧基甲基、甘胺醯氧基甲基、苯基甘胺醯氧基甲基、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)-甲基)及在(例如)青黴素及頭孢菌素技術中所用之其他熟知生理上可水解之酯。此等酯可藉由此項技術中已知之習知技術進行製備。 前藥製備係此項技術中所熟知且描述於(例如)King, F.D.編，
Medicinal Chemistry: Principles and Practice
, The Royal Society of Chemistry, Cambridge, UK (1994)；Testa, B.等人，
Hydrolysis in Drug and Prodrug Metabolism. Chemistry, Biochemistry and Enzymology
, VCHA及Wiley-VCH, Zurich, Switzerland (2003)；Wermuth, C.G.等人，
The Practice of Medicinal Chemistry
，Academic Press, San Diego, CA (1999)中。 本發明旨在包括出現在本發明化合物中之原子的所有同位素。同位素包括彼等具有相同原子序數但具有不同質量數之原子。舉例而言但非限制地，氫之同位素包括氘及氚。氘在其原子核中具有一個質子及一個中子且其具有兩倍於普通氫之質量。氘可藉由諸如「
2
H」或「D」之符號表示。在本文中，術語「經氘代」其本身或用於改質化合物或基團時係指一或多個連接至碳上之氫原子經氘原子置換。碳之同位素包括
13
C及
14
C。 通常，可藉由熟習此項技術者已知之習知技術或藉由與彼等本文所述者類似之方法，使用適當同位素標記試劑代替否則使用的非標記試劑來製備本發明之同位素標記化合物。此類化合物具有多種潛在用途，例如，作為測定潛在醫藥化合物結合至靶蛋白或受體之能力的標準物及試劑，或用於成像在活體內或活體外結合至生物受體的本發明化合物。 「穩定化合物」及「穩定結構」意指足夠穩固能經受自反應混合物單離達到適用純度並調配成有效治療劑的化合物。本發明化合物較佳不含有N-鹵基、S(O)
2
H或S(O)H基團。 術語「溶劑合物」意指本發明化合物與一或多種溶劑分子(無論有機或無機)物理性締合。此物理締合包括氫鍵結。在某些情況中，例如當將一或多種溶劑分子併入至結晶固體之晶格中時，該溶劑合物能夠單離。溶劑合物中之溶劑分子可呈規則排列及/或無序排列存在。溶劑合物可包括化學計量量或非化學計量量之溶劑分子。「溶劑合物」涵蓋溶液相及可單離溶劑合物。例示性溶劑合物包括(但不限於)水合物、乙醇合物、甲醇合物及異丙醇合物。溶劑化之方法係此項技術中所通常已知。 IV. 生物學 溶血磷脂係膜衍生生物活性脂質介體。溶血磷脂包括(但不限於)溶血磷脂酸(1-醯基-2-羥基-
sn
-甘油-3-磷酸鹽；LPA)、神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)、溶血磷脂醯膽鹼(LPC)及神經鞘胺基磷酸膽鹼(SPC)。溶血磷脂影響基本的細胞功能，包括細胞增生、分化、生存、遷移、黏附、侵入及形態發生。此等功能影響許多生物過程，包括神經生成、血管生成、創傷癒合、免疫及致癌。 LPA通過特定G蛋白偶合受體(GPCR)以自分泌及副分泌之方式起作用。結合至其同源GPCR (LPA
1
、LPA
2
、LPA
3
、LPA
4
、LPA
5
、LPA
6
)之LPA活化細胞內信號傳導路徑以產生多種生物反應。 數量上而言，溶血磷脂(諸如LPA)與其等之主要磷脂對應物(例如，磷酯醯膽鹼、磷脂醯乙醇胺及神經鞘磷脂)相比係微量脂質種類。LPA具有作為生物效應分子之作用，且具有一系列不同生理作用，諸如(但不限於)對血壓、血小板活化及平滑肌收縮之作用；及多種細胞效應，包括細胞生長、細胞變圓、軸突回縮、及肌動蛋白應力纖維形成及細胞遷移。LPA之作用係主要由受體所介導。 LPA受體(LPA
1
、LPA
2
、LPA
3
、LPA
4
、LPA
5
、LPA
6
)經LPA之活化介導一系列下游信號傳導級聯。此等包括(但不限於)促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制/活化、磷脂酶C (PLC)活化/Ca
2+
流動、花生油酸釋放、Akt/PKB活化、及小型GTP酶、Rho、ROCK、Rac及Ras之活化。受到LPA受體活化所影響之其他路徑包括(但不限於)環單磷酸腺苷 (cAMP)、細胞分裂周期42/GTP-結合蛋白(Cdc42)、原致癌基因絲胺酸/蘇胺酸-蛋白激酶Raf (c-RAF)、原致癌基因酪胺酸蛋白激酶Src (c-src)、細胞外信號調節激酶(ERK)、黏著斑激酶(FAK)、鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)、肝醣合成酶激酶3b (GSK3b)、c-jun胺基端激酶(JNK)、MEK、肌球蛋白輕鏈II (MLC II)、核因子kB (NF-kB)、N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體活化、磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)、蛋白質激酶A (PKA)、蛋白質激酶C (PKC)、ras-相關C3肉毒桿菌毒素底物1 (RAC1)。實際路徑及實現端點係取決於一系列變數，包括受體使用、細胞類型、受體或信號傳導蛋白之表現程度及LPA濃度。幾乎所有哺乳動物細胞、組織及器官均共同表現若干LPA受體亞型，其指示LPA受體以協作方式發信號。LPA
1
、LPA
2
及LPA
3
具有高度胺基酸序列相似性。 LPA係產生自活化血小板、活化脂肪細胞、神經元細胞及其他細胞類型。血清LPA係由多個涉及單醯基甘油激酶、磷脂酶A
1
、分泌性磷脂酶A
2
及溶血磷脂酶D (lysoPLD)之酶路徑所產生，包括自分泌運動因子。若干酶涉及LPA降解：溶血磷脂酶、脂質磷酸酯磷酸酯酶及諸如內吞蛋白(endophilin)之LPA醯基轉移酶。人類血清中之LPA濃度據估計為1至5 μM。血清LPA係結合至白蛋白、低密度脂蛋白或其他蛋白質，其可能保護LPA免於快速降解。具有不同醯基鏈長及飽和度之LPA分子種類係天然存在的，包括1-棕櫚醯基(16:0)、1-棕櫚油醯基(16:1)、1-硬脂醯基(18:0)、1-油醯基(18:1)、1-亞油醯基(18:2)及1-二十碳四烯醯基(arachidonyl) (20:4) LPA。數量上微量之烷基LPA具有與醯基LPA相似之生物活性，且不同LPA種類以不同功效活化LPA受體亞型。
LPA 受體
LPA
1
(先前稱為VZG-1/EDG-2/mrec1.3)與三種類型之G蛋白(G
i/o
、G
q
及G
12/13
)偶合。通過活化此等G蛋白，LPA誘發一系列通過LPA
1
的細胞反應，包括但不限於：細胞增生、血清-回應元件(SRE)活化、促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)活化、腺苷酸環化酶(AC)抑制、磷脂酶C (PLC)活化、Ca
2+
流動、Akt活化及Rho活化。 在成年小鼠中觀察到LPA
1
之廣泛表現，其明確地存在於睪丸、腦、心臟、肺、小腸、胃、脾、胸腺及骨骼肌中。同樣地，人類組織亦表現LPA
1
；其係存在於腦、心臟、肺、胎盤、結腸、小腸、前列腺、睪丸、卵巢、胰、脾、腎、骨骼肌及胸腺。 LPA
2
(EDG-4)亦與三種類型之G蛋白(G
i/o
、G
q
及G
12/13
)偶合以介導LPA所誘發之細胞信號傳導。在成年小鼠之睪丸、腎、肺、胸腺、脾及胃中及人類之睪丸、胰、前列腺、胸腺、脾及末梢血液白血球中觀察到LPA
2
之表現。LPA
2
之表現係在多種癌細胞系中上調，且已觀察到具有在3'-非轉譯區中之突變的若干人類LPA
2
轉錄變體。小鼠中之LPA
2
的靶向缺失尚未顯示明顯表現型異常，但在小鼠胚胎成纖維細胞(MEF)之原代培養中已證實正常LPA信號傳導(例如，PLC活化、Ca
2+
流動及應力纖維形成)之顯著損失。
lpa
1(-/-)
lpa
2 (-/-)雙-空小鼠之產生顯示，許多LPA-誘發之反應(其包括細胞增生、AC抑制、PLC活化、Ca
2+
流動、JNK及Akt活化、及應力纖維形成)係不存在於雙-空MEF中或嚴重減少。除AC抑制(AC抑制係在LPA
1
(-/-) MEF中幾乎消失)之外，所有此等反應均係僅在LPA
1
(-/-)或LPA
2
(-/-) MEF中受部分影響。LPA
2
在至少一些細胞類型中造成正常LPA-介導信號傳導反應(Choi等人，
Biochemica et Biophysica Acta
2008, 1781，第531至539頁)。 LPA
3
(EDG-7)係以其能夠與G
i/o
及G
q
偶合但不與G
12/13
偶合之能力而不同於LPA
1
及LPA
2
且其對具有飽和醯基鏈之LPA種類的反應係小得多。LPA
3
可介導多效性LPA-誘發之信號傳導，包括PLC活化、Ca
2+
流動、AC抑制/活化及MAPK活化。當受到LPA刺激時，LPA
3
在神經母細胞瘤細胞中之過度表現導致軸突伸長，而LPA
1
或LPA
2
之過度表現造成軸突收縮及細胞變圓。在成年小鼠之睪丸、腎、肺、小腸、心臟、胸腺及腦中觀察到LPA
3
之表現。在人類中，其係發現於心臟、胰、前列腺、睪丸、肺、卵巢及腦(額葉皮層、海馬體及杏仁核)中。 LPA
4
(p2y
9
/GPR23)與LPA
1
、LPA
2
及LPA
3
相比係發散序列，其具有更緊密之與血小板活化因子(PAF)受體的相似性。LPA
4
介導LPA所誘發之Ca
2+
流動及cAMP累積，且功能性偶合至G蛋白Gs用於AC活化，以及偶合至其他G蛋白。LPA
4
基因係在卵巢、胰、胸腺、腎及骨骼肌中表現。 LPA
5
(GPR92)係GPCR之嘌呤簇(purinocluster)成員且係結構上與LPA
4
最緊密相關。LPA
5
係在人類心臟、胎盤、脾、腦、肺及腸中表現。LPA
5
亦顯示在胃腸道之CD8+淋巴細胞隔室中的極高表現。 LPA
6
(p2y5)係GPCR之嘌呤簇成員且係結構上與LPA
4
最緊密相關。LPA
6
係偶合至G12/13-Rho信號傳導路徑之LPA受體且係在人類毛囊之內毛根鞘中表現。
說明性生物活性 創傷癒合
正常創傷癒合通過高度協調順序之事件而發生，其中細胞、可溶因子及基質組分協調作用以修復損傷。可將癒合反應描述為發生在四個寬重疊階段——止血、發炎、增生及重塑。許多生長因子及細胞激素係經釋放至創傷部位中以啟動及維持創傷癒合過程。 當受傷時，受損血管活化血小板。活化血小板藉由釋放生物活性介體來誘發細胞增生、細胞遷移、血液凝固及血管生成在後續修復過程中起重要作用。LPA係一種此類釋放自活化血小板之介體；此誘發血小板凝聚以及周圍細胞(諸如內皮細胞、平滑肌細胞、成纖維細胞及角質細胞)上之有絲分裂/遷移作用。 將LPA局部施覆至小鼠之皮膚創傷藉由增加細胞增生/遷移而不影響繼發性發炎來促進修復過程(創傷癒合及增加神經上皮厚度)。 真皮成纖維細胞經生長因子及細胞激素之活化導致其等之自創傷邊緣至由纖維蛋白凝塊所形成之臨時基質的後續遷移，藉此成纖維細胞增生並開始藉由分泌及組織特徵真皮細胞外基質(ECM)來恢復真皮。創傷內之成纖維細胞數量增加及ECM之連續析出藉由施加小的牽引力至新形成之肉芽組織來增強基質剛性。機械應力之增加結合轉變生長因子β (TGFβ)誘發α-平滑肌蛋白(α-SMA)表現及成纖維細胞至成肌纖維細胞之後續轉變。成肌纖維細胞經由成肌纖維細胞收縮及通過ECM組分之產生來促進肉芽組織重塑。 LPA調節許多成纖維細胞在創傷癒合中的重要功能，包括增生、遷移、分化及收縮。成纖維細胞增生係創傷癒合中所需要，以填充哆開創傷。相反地，纖維化之特徵為主動合成ECM及促發炎細胞激素之成肌纖維細胞的強烈增生及累積。LPA可增加或抑制在創傷癒合中重要之細胞類型的增生，諸如上皮及內皮細胞(EC)、巨噬細胞、角質細胞及成纖維細胞。LPA
1
在LPA所誘發之增生中的一個作用係藉由以下觀察所提供：LPA所刺激之分離自LPA
1
受體失效小鼠之成纖維細胞的增生減弱(Mills等人，
Nat Rev. Cancer
2003; 3: 582-591)。LPA誘發對成纖維細胞黏附、遷移、分化及收縮而言不可或缺之細胞骨架改變。
纖維化
組織損傷啟動一系列複雜的宿主創傷癒合反應；若成功，則此等反應使組織結構及功能恢復正常。若不成功，則此等反應可導致組織纖維化及功能損失。 對於大多數器官及組織而言，纖維化之發展涉及大量事件及因素。涉及纖維化之發展的分子包括蛋白質或肽(促纖維化細胞激素、趨化激素、金屬蛋白酶等)及磷脂。涉及纖維化之發展的磷脂包括血小板活化因子(PAF)、磷酸醯膽鹼、神經鞘胺醇-1-磷酸酯(S1P)及溶血磷脂酸(LPA)。 數個肌肉萎縮之特徵在於進行性肌肉組織之虛弱及消耗，及廣泛纖維化。已顯示經培養之成肌細胞的LPA治療誘發結締組織生長因子(CTGF)之顯著表現。隨後CTGF誘發膠原蛋白、纖網蛋白及整合素表現且誘發此等成肌細胞之反分化。使用LPA處理多種細胞類型誘發CTGF之可再生及高程度誘發(J.P. Pradere等人，LPA
1
receptor activation promotes renal interstitial fibrosis，
J. Am. Soc. Nephrol
. 18 (2007) 3110–3118；N. Wiedmaier等人，
Int J Med Microbiol
；298(3-4):231-43, 2008)。CTGF為促纖維化細胞激素，發信號給下游且與TGFβ平行。 發現涉及齒齦纖維瘤病之發展的齒齦上皮細胞之CTGF表現藉由LPA治療而惡化(A. Kantarci等人，
J. Pathol
. 210 (2006) 59–66)。 LPA係與肝纖維化之進展相關聯。在活體外，LPA誘發星狀細胞及肝細胞增生。此等活化細胞係造成肝中之ECM之累積的主要細胞類型。此外，LPA血漿含量在齧齒動物之CCl
4
誘發肝纖維化或在人類之C型肝炎病毒誘發肝纖維化期間上升(N. Watanabe等人，Plasma lysophosphatidic acid level and serum autotaxin activity are increased in liver injury in rats in relation to its severity，
Life Sci
. 81 (2007) 1009–1015；N.Watanabe等人，
J. Clin. Gastroenterol
. 41 (2007) 616–623)。 已報告磷脂濃度在經博萊黴素注射之兔及齧齒動物的支氣管肺泡灌洗流體中增加(K. Kuroda等人，Phospholipid concentration in lung lavage fluid as biomarker for pulmonary fibrosis，
Inhal. Toxicol
. 18 (2006) 389–393；K. Yasuda等人，
Lung
172 (1994) 91–102)。 LPA係與心臟疾病及心肌重塑相關聯。患者之血清LPA含量係心肌梗塞之後增加且LPA刺激大鼠心臟成纖維細胞增生及膠原蛋白產生(
Chen
等人，
FEBS Lett.
2006年8月21日;580(19):4737-45)。
肺纖維化
在肺中，對損傷之異常創傷癒合反應促成纖維變性肺病之發病機制。諸如特發性肺纖維化(IPF)之纖維變性肺病係與高致病率及死亡率相關聯。 LPA係成纖維細胞在肺纖維化中募集之重要介體。LPA及LPA
1
在肺纖維化中起關鍵致病作用。成纖維細胞化學引誘劑活性在患有肺纖維化之患者的肺中起重要作用。LPA
1
-受體刺激之促纖維化作用係通過LPA
1
-受體-介導之血管滲漏及增加之成纖維細胞募集(兩個促纖維化事件)來闡釋。LPA-LPA
1
路徑在IPF中具有介導成纖維細胞遷移及血管滲漏的作用。最終結果為作為表徵此纖維變性病狀的異常癒合過程。 LPA
1
受體係在自患有IPF之患者所獲得之成纖維細胞中最高度表現的LPA受體。此外，自IPF患者所獲得之BAL誘發由雙重LPA
1
-LPA
3
受體拮抗劑Ki16425所阻斷之人類胎肺成纖維細胞的趨化性。在實驗性博萊黴素所誘發之肺損傷小鼠模型中，顯示LPA含量在支氣管肺泡灌洗試樣中與未曝露對照相比係高的。LPA
1
基因剔除小鼠在博萊黴素攻毒之後免受纖維化，其中減少成纖維細胞累積及血管滲漏。在患有IPF之人類個體中，觀察到與健康對照相比之在支氣管肺泡灌洗試樣中的高LPA含量。在此等試樣中增加之成纖維細胞趨化性活性係受Ki16425抑制，其指示成纖維細胞遷移係由LPA-LPA受體路徑所介導(Tager等人，
Nature Medicine
，
2008
,
14
, 45-54)。 LPA-LPA
1
路徑在肺纖維化之成纖維細胞募集及血管滲漏中係至關重要的。 藉由αvβ6整合素活化潛伏TGF-β在肺損傷及纖維化之發展中起重要作用(
Munger
等人,
Cell
，第96卷，319-328, 1999)。LPA在人類肺上皮細胞中誘發αvβ6-介導之TGF-β活化(
Xu
等人，
Am. J. Pathology
，
2009
,
174
, 1264-1279)。LPA-誘發之αvβ6-介導之TGF-β活化係由LPA2受體所介導。與正常人類肺組織相比，LPA2受體之表現在IPF患者之肺纖維化區域中的上皮細胞及間葉細胞中增加。LPA-LPA2路徑促成肺纖維化中之TGF-β路徑的活化。在一些實施例中，抑制LPA2之化合物在治療肺纖維化中顯示療效。在一些實施例中，抑制LPA1及LPA2兩者之化合物與僅抑制LPA1或LPA2之化合物相比在治療肺纖維化中顯示改良療效。
腎纖維化
LPA及LPA
1
係涉及腎纖維化之病原學。LPA對腎小球系膜細胞之增生及收縮皆有影響且因此係涉及增生性腎小球性腎炎(C.N. Inoue等人,
Clin. Sci
. (Colch.)
1999
,
96
, 431-436)。在腎纖維化[單側輸尿管阻塞(UUO)]之動物模型中，發現腎LPA受體係在基礎狀態下表現，其中表現順序為LPA
2
＞LPA
3
=LPA
1
＞＞LPA
4
。此模型以加速之方式模擬包括腎發炎、成纖維細胞活化及細胞外基質在腎小管間質中累積之腎纖維化的發展。UUO在相當大的程度上誘發LPA
1
-受體表現。此係在來自腎外植體之條件培養基中與腎LPA生產平行(3.3倍增加)。對側腎在LPA釋放及LPA-受體表現中顯示無明顯變化。此顯示，LPA在纖維化中起作用的先決條件為滿足：配體(LPA)之產生及其受體中之一者(LPA
1
受體)的誘發(J.P. Pradere等人，
Biochimica et Biophysica Acta
，
2008
,
1781
, 582-587)。 在LPA
1
受體係經基因剔除之小鼠(LPA
1
(-/-))中，腎纖維化之發展係顯著減弱的。經LPA受體拮抗劑Ki16425處理之UUO小鼠極類似LPA
1
(-/-)小鼠之型態。 LPA可參與單核細胞/巨噬細胞之腹膜內累積且LPA可誘發促纖維化細胞激素CTGF在人類成纖維細胞之原代培養中的表現(J.S. Koh等人，
J. Clin. Invest
.，
1998
,
102
, 716–727)。 小鼠上皮腎細胞系(MCT)之LPA治療誘發促纖維化細胞激素CTGF之表現的快速增加。CTGF在UUO-誘發之腎小管間質纖維化(TIF)中起重要作用，且係涉及TGFβ之促纖維化活性。藉由使用LPA-受體拮抗劑Ki16425共同處理幾乎完全抑制此誘發。在一態樣中，LPA在腎中之促纖維化活性源自LPA對涉及誘發CTGF之腎細胞的直接作用。
肝纖維化
LPA係涉及肝臟之疾病及纖維化。血漿LPA含量及血清自分泌運動因子(負責LPA產生之酶)係在肝炎患者及與纖維化增加相關之肝受損的動物模型中上升。LPA亦調節肝細胞功能。LPA
1
及LPA
2
受體係由小鼠肝星狀細胞所表現且LPA刺激肝成肌纖維細胞之遷移。
眼纖維化
LPA涉及眼之創傷癒合。LPA
1
及LPA
3
受體係在正常兔角膜上皮細胞、基質細胞及內皮細胞中可檢測到，且LPA
1
及LPA
3
表現係在損傷後的角膜上皮細胞中增加。 LPA及其同系物係存在於兔眼之眼房液及淚腺液中且此等含量係在兔角膜受損模型中增加。 LPA在兔角膜內皮及上皮細胞中誘發肌動蛋白應力纖維形成並促進收縮角膜成纖維細胞。LPA亦刺激人類視網膜色素上皮細胞之增生。
心臟纖維化
LPA係涉及心肌梗塞及心臟纖維化。血清LPA含量係在心肌梗塞(MI)後的患者中增加且LPA藉由大鼠心臟成纖維細胞刺激增生及膠原蛋白產生(纖維化)。LPA1及LPA3受體兩者在人類心臟組織中高度表現。
纖維化之治療
在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防哺乳動物之纖維化。在一態樣中，式(I至(IX))化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防哺乳動物之器官或組織的纖維化。在一態樣中係一種預防哺乳動物之纖維化病狀的方法，該方法包括將治療有效量之式(I至(IX))化合物或其醫藥可接受之鹽投與存在發展一或多種纖維化病狀風險之哺乳動物。在一態樣中，哺乳動物係曝露至一或多種已知增加器官或組織纖維化風險的環境條件。在一態樣中，哺乳動物係曝露至一或多種已知增加肺、肝或腎纖維化風險的環境條件。在一態樣中，哺乳動物具有發展器官或組織纖維化之遺傳傾向。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係在損傷後投與至哺乳動物以預防或最小化疤痕。在一態樣中，損傷包括手術。 如本文所用，術語「纖維化」或「纖維變性病症」係指與細胞及/或纖網蛋白及/或膠原蛋白之異常累積及/或成纖維細胞募集增加相關聯之病狀，且包括但不限於單一器官或組織(諸如心臟、腎、肝、關節、肺、胸膜組織、腹膜組織、皮膚、角膜、視網膜、肌肉骨骼及消化道)之纖維化。 涉及纖維化之例示性疾病、病症或病狀包括(但不限於)：與纖維化相關聯之肺病，例如，特發性肺纖維化、繼發於全身性發炎性疾病(諸如類風濕性關節炎、硬皮病、狼瘡)之肺纖維化、隱原性纖維化肺泡炎、輻射誘發之纖維化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、矽肺病、石棉誘發之肺或胸膜纖維化、急性肺損傷及急性呼吸窘迫(包括細菌肺炎誘發之、創傷誘發之、病毒肺炎誘發之、呼吸機誘發之、非肺敗血症誘發之及抽吸誘發之急性呼吸窘迫)；與損傷/纖維化(腎纖維化)相關聯之慢性腎病，例如，繼發於全身性發炎性疾病(諸如狼瘡及硬皮病)之腎小球腎炎、糖尿病、腎小球腎炎、局灶性節段性腎小球硬化、IgA腎病、高血壓、同種異體移植排斥及Alport症候群；腸纖維化，例如，硬皮病、及輻射誘發之腸纖維化；肝纖維化，例如，肝硬化、酒精誘發之肝纖維化、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、膽管損傷、原發性膽汁性肝硬化、感染或病毒誘發之肝纖維化(例如，慢性HCV感染)、及自體免疫性肝炎；頭及頸纖維化，例如，輻射誘發之頭及頸纖維化；角膜瘢痕形成，例如，LASIK(雷射角膜原位磨削術)、角膜移植、及小樑切除術之角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤，例如，燒傷誘發或手術性肥大性瘢痕形成及瘢痕瘤；及其他纖維變性疾病，例如，結節病、硬皮病、脊髓損傷/纖維化、骨髓纖維化、血管再狹窄、動脈粥樣硬化、動脈硬化、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、混合結締組織疾病及佩羅尼氏病(Peyronie's disease)。 在一態樣中，患有以下非限制性例示性疾病、病症或病狀中之一者的哺乳動物將受益於利用式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的療法：動脈粥樣硬化、血栓形成、心臟病、脈管炎、瘢痕組織之形成、再狹窄症、靜脈炎、COPD (慢性阻塞性肺病)、肺動脈高血壓、肺纖維化、肺炎症、腸黏連、膀胱纖維化及膀胱炎、鼻道纖維化、鼻竇炎、由中性白細胞介導之炎症、及由成纖維細胞所介導之纖維化。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係與一或多種用於治療纖維化之其他藥劑一起投與至患有器官或組織纖維化或具有發展器官或組織纖維化之傾向的哺乳動物。在一態樣中，該一或多種藥劑包括皮質類固醇。在一態樣中，該一或多種藥劑包括免疫抑制劑。在一態樣中，該一或多種藥劑包括B細胞拮抗劑。在一態樣中，該一或多種藥劑包括子宮珠蛋白(uteroglobin)。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之皮膚學病症。如本文所用，術語「皮膚學病症」係指皮膚病症。此等皮膚病學病症包括(但不限於)皮膚之增生性或發炎性病症，諸如特應性皮膚炎、大皰性病症、成膠質病、牛皮癬、硬皮病、牛皮癬性病灶、皮膚炎、接觸性皮膚炎、濕疹、蕁麻疹、酒糟鼻、創傷癒合、瘢痕形成、肥大性瘢痕形成、瘢痕瘤、川崎氏病(Kawasaki Disease)、酒糟鼻、薛格連-拉松(Sjogren-Larsso)症候群、蕁麻疹。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療全身性硬化症。
疼痛
因為LPA係在組織損傷後釋放，所以LPA
1
在引發神經病性疼痛中起重要作用。與LPA
2
或LPA
3
不同地，LPA
1
係在背根神經節(DRG)及背根神經元兩者中表現。針對LPA
1
及LPA
1
-失效小鼠使用反義寡核苷酸(AS-ODN)，發現LPA-誘發之機械性異常疼痛及痛覺過敏係以LPA
1
-依賴性方式進行介導。LPA
1
及下游Rho–ROCK活化在神經病性疼痛信號傳導之引發中起作用。使用肉毒桿菌C3外酵素(BoTXC3，Rho抑制劑)或Y-27632 (ROCK抑制劑)進行預處理使神經受損小鼠之異常疼痛及痛覺過敏完全消失。LPA亦誘發由BoTXC3所防止之背根脫髓鞘作用。藉由損傷之背根脫髓鞘作用在LPA
1
-失效小鼠或經AS-ODN注射之野生型小鼠中未觀察到。LPA信號傳導似乎以LPA
1
及Rho依賴性方式誘發諸如蛋白激酶Cγ (PKCγ)及電壓閘控鈣離子通道α2δ1亞單位(Caα2δ1)之重要神經病性疼痛標記物(M. Inoue等人，Initiation of neuropathic pain requires lysophosphatidic acid receptor signaling，
Nat. Med
. 10 (2004) 712–718)。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之疼痛。在一態樣中，該疼痛為急性疼痛或慢性疼痛。在另一態樣中，該疼痛為神經病性疼痛。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療肌纖維痛。在一態樣中，纖維肌痛源於收縮性肌肉(隨意肌)中之纖維性癒傷組織的形成。纖維化使組織結合且抑制血液流動，導致疼痛。
癌症
溶血磷脂受體信號傳導在癌症之病原學中起作用。溶血磷脂酸(LPA)及其G蛋白偶合受體(GPCR) LPA
1
、LPA
2
及/或LPA
3
在若干類型之癌症的發展中起作用。癌症之引發、進展及轉移涉及若干併發及順次過程，包括細胞增生及生長、生存及抗-細胞凋亡、細胞遷移、外來細胞穿入至限定細胞層及/或器官、及血管生成之促進。生理及病理條件下之LPA信號傳導對各此等過程之控制凸顯出調節LPA信號傳導路徑對治療癌症的潛在治療用途，尤其是在LPA受體或ATX/lysoPLD之水平下。自分泌運動因子(ATX)係最初自人類黑色素瘤細胞之條件培養基單離的促轉移酶，其刺激無數生物活性，包括通過生產LPA的血管生成及促進細胞生長、遷移、生存及分化(
Mol Cancer Ther
2008;7(10):3352–62)。 LPA通過其自身之GPCR發信號，導致多個下游效應子路徑之活化。此等下游效應子路徑在癌症中起作用。LPA及其GPCR係通過主要致癌信號傳導路徑與癌症相聯繫。 LPA藉由增加細胞之機動性及侵襲性來促成腫瘤發生。LPA係已涉及卵巢癌之引發及進展。LPA係以顯著之濃度(2至80 μM)存在於卵巢癌患者之腹水中。卵巢癌細胞相比為卵巢上皮癌之前軀體的正常卵巢表面上皮細胞組成性地產生增加量之LPA。在來自患有早期卵巢癌之患者的血漿中亦偵測到與對照相比LPA含量升高。LPA受體(LPA2及LPA3)亦係與正常卵巢表面上皮細胞相比在卵巢癌細胞中過度表現。在卵巢癌細胞中LPA通過Cox-2 mRNA之轉錄活化及轉錄後增強刺激Cox-2表現。藉由Cox-2所產生之前列腺素係涉及數種人類癌症且Cox-2活性之藥理學抑制減少結腸癌之發展並降低患有家族性腺瘤性息肉病之患者之腺瘤的大小及數量。LPA亦涉及前列腺癌、乳癌、黑色素瘤、頭頸癌、腸癌(結腸直腸癌)、甲狀腺癌及其他癌症之引發及進展(Gardell等人，
Trends in Molecular Medicine
，第12卷，第2號，第65至75頁，2006；Ishii等人，
Annu. Rev. Biochem
，73, 321-354, 2004；Mills等人，
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，1781, 547-557, 2008)。 細胞對LPA之反應係通過溶血磷脂酸受體進行介導。例如，LPA受體介導胰臟癌細胞系之遷移及侵入：LPA
1
及LPA
3
之拮抗劑(Ki16425)及LPA
1
-特異性siRNA回應於胰臟癌患者之LPA及腹膜液(腹水)有效地阻斷活體外遷移；此外，Ki16425阻斷高腹膜轉移胰臟癌細胞系之LPA誘發及腹水誘發的侵入活性(Yamada等人，
J. Biol. Chem
.，279, 6595-6605, 2004)。 結腸直腸癌細胞系顯示LPA
1
mRNA之顯著表現且細胞遷移及產生血管生成因子來回應於LPA。LPA受體之過度表現在甲狀腺癌之發病機制中起作用。LPA
3
最初係自前列腺癌細胞選殖，與LPA誘發前列腺癌細胞之自分泌增生的能力一致。 在許多癌症類型中，LPA在癌症進展中具有刺激作用。LPA係自前列腺癌細胞系產生且誘發其增生。LPA通過LPA
1
信號傳導誘發人類結腸癌DLD1細胞增生、遷移、黏附、及血管生成因子之分泌。在其他人類結腸癌細胞系(HT29及WiDR)中，LPA增強細胞增生及血管生成因子之分泌。在其他結腸癌細胞系中，LPA2及LPA3受體活化造成細胞增生。LPA代謝之基因或藥理學操縱、受體信號傳導之特異性阻斷、及/或下游信號轉導路徑之抑制，表示癌症治療之方法。 據報導，LPA及其他磷脂在卵巢癌細胞系中刺激介白素-8 (IL-8)之表現。在一些實施例中，卵巢癌中之高濃度IL-8分別與對化學治療之不良初始反應及不良預後相關聯。在動物模型中，IL-8及諸如血管內皮生長因子(VEGF)之其他生長因子之表現係與腫瘤發生增加、腹水形成、血管生成、及卵巢癌細胞之侵襲性相關聯。在一些態樣中，IL-8係卵巢癌中之癌症進展、耐藥性及預後的重要調節子。在一些實施例中，式(I)至(IX)化合物在卵巢癌細胞系中抑制或減少IL-8表現。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療癌症。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療惡性及良性增生性疾病。在一態樣中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於預防或減少腫瘤細胞之增生；癌症之侵入及轉移、胸膜間皮瘤(Yamada,
Cancer Sci
., 2008, 99(8), 1603-1610)或腹膜間皮瘤；癌症疼痛；骨轉移(Boucharaba等人，
J. Clin. Invest
.，2004, 114(12), 1714-1725；Boucharaba等人，
Proc. Natl. acad. Sci
.，2006, 103(25) 9643-9648)。在一態樣中係一種治療哺乳動物之癌症的方法，該方法包含將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽及第二治療劑投與該哺乳動物，其中該第二治療劑係抗癌劑。 如本文所用，術語「癌症」係指往往以不受控方式增殖且在一些情形下轉移(擴散)的細胞之異常生長。癌症類型包括(但不限於)實體腫瘤(諸如以下之彼等腫瘤：膀胱、腸、腦、乳房、子宮內膜、心臟、腎、肺、淋巴組織(淋巴瘤)、卵巢、胰或其他內分泌器官(甲狀腺)、前列腺、皮膚(黑色素瘤或基底細胞癌))或血液學腫瘤(諸如白血病)，處於該疾病之任一階段，具有或不具有轉移。 癌症之其他非限制性實例包括急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、腎上腺皮質癌、直腸癌、闌尾癌、星細胞瘤、非典型畸胎樣/橫紋肌樣腫瘤、基底細胞癌、膽管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)、腦幹膠質瘤、腦腫瘤、腦及脊髓腫瘤、乳癌、支氣管腫瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、子宮頸癌、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、結腸癌、結直腸癌、顱咽管瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、胚胎瘤、子宮內膜癌、室管膜母細胞瘤、室管膜瘤、食道癌、尤因氏肉瘤(ewing sarcoma)家族之腫瘤、眼癌、視網膜母細胞瘤、膽囊癌、胃(gastric/stomach)癌、胃腸道類癌腫瘤、胃腸道間質瘤(GIST)、胃腸道基質細胞腫瘤、胚細胞瘤、膠質瘤、多毛細胞白血病、頭頸癌、肝細胞(肝)癌、霍奇金(Hodgkin)淋巴瘤、下嚥癌、眼內黑色素瘤、胰島細胞瘤(內分泌胰腺)、卡波西氏肉瘤(Kaposi sarcoma)、腎癌、郎格罕細胞增生症(Langerhans cell histiocytosis)、喉癌、白血病、急性成淋巴細胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴細胞白血病、慢性髓性白血病、多毛細胞白血病、肝癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、瓦爾登斯特倫(Waldenström)巨球蛋白血症、髓母細胞瘤、髓上皮瘤、黑色素瘤、間皮瘤、口腔癌、慢性髓性白血病、髓樣白血病、多發性骨髓瘤、鼻咽癌、神經細胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小細胞肺癌、口癌、口咽癌、骨肉瘤、骨惡性纖維組織細胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛在腫瘤、胰臟癌、乳頭狀瘤病、甲狀旁腺癌、陰莖癌、咽癌、中間分化之松果體實質瘤、松果體母細胞瘤及天幕上原始神經外胚層腫瘤、垂體瘤、血漿細胞腫瘤/多發性骨髓瘤、胸膜肺母細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、前列腺癌、直腸癌、腎細胞(腎)癌、視網膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、涎腺癌、肉瘤、尤因氏肉瘤家族之腫瘤、肉瘤、卡波西肉瘤、塞紮裏症候群(Sézary syndrome)、皮膚癌、小細胞肺癌、小腸癌、軟組織肉瘤、鱗狀細胞癌、胃癌、天幕上原始神經外胚層腫瘤、T-細胞淋巴瘤、睪丸癌、喉癌、胸腺瘤及胸腺癌、甲狀腺癌、尿道癌、子宮癌、子宮肉瘤、陰道癌、外陰癌、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、維爾姆斯腫瘤(Wilms tumor)。 卵巢癌患者腹水及乳癌積水中之LPA及囊泡濃度的增加指示其可為早期診斷標識物、預後指示劑或對治療之反應之指示劑(Mills等人，
Nat. Rev. Cancer
.，3, 582-591, 2003；Sutphen等人，
Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev
. 13, 1185-1191, 2004)。在覆水試樣中之LPA濃度係一致地比匹配血漿試樣中更高。
呼吸性及過敏性病症
在一態樣中，LPA係呼吸疾病之發病機制的促成因素。在一態樣中，呼吸疾病為哮喘。LPA之促炎效應包括肥大細胞之脫粒、平滑肌細胞收縮及樹突細胞釋放細胞激素。氣道平滑肌細胞、上皮細胞及肺成纖維細胞全部顯示對LPA有反應。LPA誘發人類支氣管上皮細胞分泌IL-8。在患有哮喘、慢性阻塞性肺病、肺結節病及急性呼吸窘迫症候群之患者的BAL流體中發現IL-8之濃度增加且已顯示IL-8加重哮喘患者之氣道炎症及氣道重塑。已顯示LPA1、LPA2及LPA3受體均促成LPA誘發之IL-8產生。選殖經LPA活化之多種GPCR的研究允許證實LPA
1
、LPA
2
及LPA
3
之mRNA存在於肺中(J.J.A. Contos等人，
Mol. Pharmacol
. 58, 1188-1196, 2000)。 LPA自在損傷部位活化之血小板的釋放及其促進成纖維細胞增生及收縮之能力係LPA作為創傷修復之介體的特徵。就氣道疾病而言，哮喘係不當氣道「修復」過程導致氣道結構「重塑」之發炎性疾病。在哮喘中，氣道之細胞經歷由於多種發作 (包括過敏原、污染物、其他吸入環境因子、細菌及病毒)的持續損傷，從而導致特徵為哮喘之慢性發炎。 在一態樣中，在哮喘個體中，加劇正常修復介體(包括LPA)之釋放或不當地延長修復介體之作用，從而導致不當氣道重塑。哮喘中觀察到之重塑氣道之主要結構特徵包括網狀板(恰好在氣道上皮細胞下之基膜樣結構)增厚、成肌纖維細胞之數量及活化增加、平滑肌層變厚、黏液腺數量及黏液分泌增加、及整個氣道壁之結締組織及毛細血管床變化。在一態樣中，LPA促成氣道中之此等結構變化。在一態樣中，LPA涉及哮喘中之急性氣道高反應性。經重塑哮喘氣道之管腔由於氣道壁變厚而變窄，由此減少氣流。在一態樣中，LPA促成哮喘氣道之長期結構重塑及急性高反應性。在一態樣中，LPA促成為哮喘之急性惡化之原發性特徵的高反應性。 除了由LPA所介導之細胞反應外，導致此等反應之若干LPA信號傳導路徑組分係與哮喘有關。EGF受體上調係由LPA所誘發且亦係於哮喘氣道中發現(M. Amishima等人，
Am. J. Respir. Crit. Care Med
. 157, 1907– 1912, 1998)。慢性發炎係哮喘之促成因素，且已知由LPA所活化之若干轉錄因子涉及發炎(Ediger等人，
Eur Respir J
21:759-769, 2003)。 在一態樣中，由LPA所刺激之成纖維細胞增生及收縮及細胞外基質分泌促成其他氣道疾病之纖維增生特徵，諸如慢性支氣管炎、肺氣腫及間質性肺病中存在之細支氣管周纖維化。肺氣腫亦與肺泡壁之輕度纖維化相關聯，一種據信代表嘗試修復肺泡損傷之特徵。在另一態樣中，LPA在纖維變性間質性肺病及閉塞性細支氣管炎中起作用，其中膠原及成肌纖維細胞二者均增加。在另一態樣中，LPA涉及構成慢性阻塞性肺病之各種症候群中的若干。 活體內投與LPA誘發氣道高反應性、發癢-抓撓反應、嗜酸性白血球及嗜中性白血球之滲透及活化、血管重塑、及傷害性屈肌反應。LPA亦誘發組胺自小鼠及大鼠之肥大細胞釋放。在急性過敏反應中，組胺誘發各種反應，例如平滑肌收縮、血漿滲出及黏液產生。血漿滲出在氣道中係重要的，因為滲漏及隨後氣道壁水腫促成氣道高反應性之發展。血漿滲出進展至眼部過敏病症中之結膜腫脹及過敏性鼻炎中之鼻阻塞(Hashimoto等人，
J Pharmacol Sc
i 100, 82 – 87, 2006)。在一態樣中，由LPA所誘發之血漿滲出係由經由一或多種LPA受體自肥大細胞釋放之組胺所介導。在一態樣中，LPA受體包括LPA
1
及/或LPA
3
。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之各種過敏性病症。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之呼吸疾病、病症或病狀。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之哮喘。在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療哺乳動物之慢性哮喘。 如本文所用，術語「呼吸疾病」係指影響參與呼吸之器官(諸如鼻、咽喉、喉頭、咽鼓管、呼吸管、支氣管、肺、有關肌肉(例如，膈及肋間物)及神經)之疾病。呼吸疾病包括(但不限於)哮喘、成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外源性)哮喘、非過敏性(內源性)哮喘、急性嚴重哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發之哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發之哮喘、等二氧化碳過度換氣(isocapnic hyperventilation)、兒童期發作性哮喘、成人期發作性哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、耐類固醇哮喘、季節性哮喘、季節性過敏性鼻炎、常年性過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(包括慢性支氣管炎或肺氣腫、肺動脈高血壓、間質性肺纖維化及/或氣道炎症及囊性纖維化)及缺氧。 如本文所用，術語「哮喘」係指任何特徵在於與任何病因(內源性、外源性或二者；過敏性或非過敏性)之氣道狹窄相關聯之肺氣流變化的肺病症。術語哮喘可與一或多個形容詞一起使用以指示病因。 在一態樣中，本文提出式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之慢性阻塞性肺病中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。另外，慢性阻塞性肺病包括(但不限於)慢性支氣管炎或肺氣腫、肺性高血壓、間質性肺纖維化及/或氣道發炎、及囊性纖維化。
神經系統
神經系統係LPA
1
表現之主要部位；其係在整個腦發育過程中在空間及時間上進行調節。在哺乳動物中，為中樞神經系統(CNS)之髓鞘形成細胞的寡樹突膠質細胞表現LPA
1
。另外，為末梢神經系統之髓鞘形成細胞的許旺(Schwann)細胞亦表現LPA
1
，其係涉及調節許旺細胞之生存及形態。此等觀察識別神經生成、細胞生存及髓鞘形成中之受體-介導之LPA信號傳導的重要功能。 末梢神經系統細胞系曝露至LPA產生其等進程之快速收縮，從而導致部分由肌動蛋白細胞骨架之聚合所介導的細胞變圓。在一態樣中，當血腦障壁受到傷害且血清組分滲漏至腦中時，LPA引起神經元在病理條件下退化(Moolenaar,
Curr. Opin. Cell Biol
. 7:203-10, 1995)。來自大腦皮層之永久化CNS神經母細胞細胞系亦顯示通過Rho活化及肌動肌凝蛋白相互作用對LPA曝露的收縮反應。在一態樣中，LPA係與缺血後神經損傷相關聯(
J. Neurochem
. 61, 340, 1993；
J. Neurochem
., 70:66, 1998)。 在一態樣中，提供式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療或預防哺乳動物之神經系統病症。如本文所用，術語「神經系統病症」係指改變腦、脊髓或末梢神經系統之結構或功能之病狀，包括但不限於阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、腦水腫、腦缺血、中風、多發性硬化、神經病、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、彼等在鈍性或手術性創傷之後所發現者(包括手術後認知功能障礙及脊髓或腦幹損傷)、以及諸如退化性椎間盤疾病及坐骨神經痛之神經態樣的病症。 在一態樣中，提供式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療或預防哺乳動物之CNS病症。CNS病症包括(但不限於)多發性硬化、帕金森氏病、阿茲海默氏病、中風、腦缺血、視網膜缺血、手術後認知功能障礙、偏頭痛、周邊神經病變/神經病性疼痛、脊髓損傷、腦水腫及頭部損傷。
心血管病症
在溶血磷脂受體靶向缺失後觀察到之心血管表現型揭示溶血磷脂信號傳導在血管之發育及成熟、動脈粥樣硬化斑之形成及心率之維持中的重要作用(Ishii, I.等人，
Annu. Rev. Biochem
. 73, 321–354, 2004)。自預先存在之脈管系統形成新毛細血管網路的血管生成通常係調用於缺血損傷後之創傷癒合、組織生長及心肌血管生成。胜肽生長因子(例如，血管內皮生長因子(VEGF))及溶血磷脂控制血管內皮細胞(VEC)及末梢血管平滑肌細胞(VSMC)之協調增生、遷移、黏附、分化及裝配。在一態樣中，介導血管生成之過程的失調導致動脈粥樣硬化、高血壓、腫瘤生長、類風濕性關節炎及糖尿病性視網膜病(Osborne, N.及Stainier, D.Y.
Annu. Rev. Physiol
. 65, 23–43, 2003)。 由溶血磷脂受體所誘發之下游信號傳導路徑包括Rac-依賴性片狀偽足形成(例如，LPA
1
)及Rho-依賴性應力纖維形成(例如，LPA
1
)，其係在細胞遷移及黏附中重要的。血管內皮之功能障礙可使自血管舒張至血管收縮之平衡偏移且導致高血壓及血管重塑，其等係動脈粥樣硬化之風險因素(Maguire, J.J.等人，
Trends Pharmacol. Sci
. 26, 448–454, 2005)。 除動脈粥樣硬化之整體進展外，LPA還促成動脈粥樣硬化之早期階段(內皮層之障壁功能障礙及單核細胞黏附)及晚期階段(血小板活化及動脈內血栓形成)。在早期階段，來自許多來源之LPA在病灶中累積並活化在血小板中表現之其同源GPCR (LPA
1
及LPA
3
)(Siess, W.
Biochim. Biophys. Acta
1582, 204–215, 2002；Rother, E.等人，
Circulation
108, 741–747, 2003)。此觸發血小板變形及聚集，從而導致動脈內血栓形成及(可能之)心肌梗塞及中風。對支持其致動脈粥樣硬化活性而言，LPA亦可為VSMC之促分裂原及運動因子及內皮細胞及巨噬細胞之活化劑。在一態樣中，患有心血管疾病之哺乳動物受益於預防血栓及內膜斑形成之LPA受體拮抗劑。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防哺乳動物之心血管疾病。 如本文所用，術語「心血管疾病」係指影響心臟或血管或二者之疾病，其包括但不限於：心律不整(心房或心室或二者)；動脈粥樣硬化及其後遺症；絞痛症；心律紊亂；心肌缺血；心肌梗塞；心臟或血管動脈瘤；脈管炎、中風；肢體、器官或組織之外周阻塞性動脈病；腦、心臟或其他器官或組織缺血後之再灌注損傷；內毒素性、手術性或創傷性休克；高血壓、瓣膜性心臟病、心臟衰竭、異常血壓；休克；血管收縮(包括與偏頭疼相關聯之血管收縮)；限於單一器官或組織之血管異常、發炎、功能不全。 在一態樣中，本文提供預防或治療血管收縮、動脈粥樣硬化及其後遺症、心肌缺血、心肌梗塞、主動脈瘤、脈管炎及中風之方法，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽、或包含式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物或藥劑投與該哺乳動物。 在一態樣中，本文提供減少心肌缺血及/或內毒素休克後之心臟再灌注損傷的方法，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，本文提供減少哺乳動物之血管收縮的方法，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，本文提供降低或預防哺乳動物之血壓升高的方法，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。
發炎
已顯示LPA經由調節諸如T-/B-淋巴細胞及巨噬細胞之免疫細胞的活性/功能來調節免疫反應。在活化T細胞中，LPA通過LPA
1
活化IL-2產生/細胞增生(Gardell等人，
TRENDS in Molecular Medicine
，第12卷，第2號，2006年2月)。LPA-誘發之發炎反應基因的表現係由LPA
1
及LPA
3
所介導(
Biochem Biophys Res Commun
. 363(4):1001-8, 2007)。另外，LPA調節發炎細胞之趨化性(
Biochem Biophys Res Commun.,
1993, 15;193(2), 497)。已知免疫細胞回應於LPA之增生及細胞激素分泌活性(
J. Imuunol.
1999, 162, 2049)，回應於LPA的血小板凝聚活性，單核細胞之遷移活性的加速，成纖維細胞之NF-κB的活化、結合至細胞表面之纖網蛋白的增強及其類似。因此，LPA係與多種發炎性/免疫疾病相關聯。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於治療或預防哺乳動物之炎症。在一態樣中，發現LPA
1
及/或LPA
3
之拮抗劑可用於治療或預防哺乳動物之發炎性/免疫病症。在一態樣中，LPA
1
之拮抗劑為式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 發炎性/免疫病症之實例包括牛皮癬、類風濕性關節炎、脈管炎、發炎性腸疾病、皮膚炎、骨關節炎、哮喘、發炎性肌肉疾病、過敏性鼻炎、陰道炎、間質性膀胱炎、硬皮病、濕疹、同種異體移植或異種移植(器官、骨髓、幹細胞、及其他細胞及組織)移植物排斥、移植物抗宿主疾病、紅斑狼瘡、發炎性疾病、I型糖尿病、肺纖維化、皮肌炎、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、甲狀腺炎(例如，橋本氏(Hashimoto's)及自體免疫甲狀腺炎)、重症肌無力、自體免疫溶血性貧血、多發性硬化症、囊性纖維化、慢性復發性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、過敏性結膜炎及特應性皮膚炎。
其他疾病、病症或病狀
根據一態樣係治療、預防、逆轉、阻止或減緩LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀(當其變得臨床上明顯時)之進展、或治療與LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀相關聯或有關之症狀的方法，其係藉由投與該哺乳動物式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽來達成。在某些實施例中，個體在投與時已患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀，或處於發展LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀的風險中。 在某些態樣中，哺乳動物中之LPA
1
的活性係直接或間接地藉由(至少一次)投與治療有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽來調節。此類調節包括(但不限於)減少及/或抑制LPA
1
之活性。在其他態樣中，哺乳動物中之LPA的活性係直接或間接地藉由(至少一次)投與治療有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽來調節(包括減少及/或抑制)。此類調節包括(但不限於)減少及/或抑制LPA之受體的數量及/或活性。在一態樣中，LPA受體為LPA
1
。 在一態樣中，LPA對單離自膀胱之膀胱平滑肌細胞具有收縮作用，且促進前列腺-衍生之上皮細胞的生長(
J. Urology, 1999
, 162, 1779-1784；
J. Urology
,
2000
,
163
, 1027-1032)。在另一態樣中，LPA在活體外收縮尿道及前列腺且在活體內增加尿道內壓力(WO 02/062389)。 在某些態樣中係預防或治療嗜酸性粒細胞及/或嗜鹼性粒細胞及/或樹突細胞及/或嗜中性粒細胞及/或單核細胞及/或T細胞募集之方法，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在某些態樣中係治療膀胱炎(包括，例如，間質性膀胱炎)之方法，其包括至少一次地將治療有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 根據一態樣，本文所述方法包括藉由將治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與個體並確定該患者是否對治療有反應來診斷或確定該患者是否患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀。 在一態樣中，本文提供式(I)至(IX)化合物、其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥及醫藥上可接受之溶劑合物，其係LPA
1
之拮抗劑且係用於治療患有一或多種LPA依賴性或LPA介導之病狀或疾病(包括但不限於肺纖維化、腎纖維化、肝纖維化、瘢痕形成、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、肺性高血壓、間質性肺纖維化、關節炎、過敏症、牛皮癬、發炎性腸疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、癌症、疼痛、增生性病症及發炎性病狀)的患者。在一些實施例中，LPA依賴性病狀或疾病包括彼等其中存在及/或觀察到LPA絕對或相對過量者。 在上述態樣之任一者中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀包括(但不限於)器官纖維化、哮喘、過敏性病症、慢性阻塞性肺病、肺性高血壓、肺或胸膜纖維化、腹膜纖維化、關節炎、過敏症、癌症、心血管疾病、成人呼吸窘迫症候群、心肌梗塞、動脈瘤、中風、及癌症。 在一態樣中，式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽係用於改良由角膜手術(諸如雷射輔助原位角膜重塑術(LASIK)或白內障手術)所造成之角膜敏感性下降、由角膜變性所造成之角膜敏感性下降、及由此所造成之乾眼症狀。 在一態樣中，本文提出式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之眼部炎症及過敏性結膜炎、春季角結膜炎、及乳頭狀結膜炎中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，本文提出式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之伴有乾眼病之薛格連氏病(Sjogren disease)或發炎性疾病中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，LPA及LPA受體(例如，LPA
1
)涉及骨關節炎之發病機制(Kotani等人，
Hum. Mol. Genet
.，
2008
,
17
, 1790-1797)。在一態樣中，本文提出式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之骨關節炎中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，LPA受體(例如，LPA
1
、LPA
3
)促成類風濕性關節炎之發病機制(Zhao等人，
Mol. Pharmacol
.，
2008
,
73(2),
587-600)。在一態樣中，本文提出式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽在治療或預防哺乳動物之類風濕性關節炎中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。 在一態樣中，LPA受體(例如，LPA
1
)促成脂肪生成。(Simon等人，
J.Biol. Chem.
，2005，第280卷，第15期，第14656頁)。在一態樣中，本文提出式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽在促進哺乳動物之脂肪組織形成中的用途，其包括至少一次地將有效量之至少一種式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與該哺乳動物。
a. 活體外檢定
本發明化合物作為LPA1抑制劑之有效性可在如下之LPA1功能性拮抗劑檢定中測定： 將過度表現人類LPA1之中國倉鼠卵巢細胞(15,000個細胞/孔)塗鋪於經聚-D-離胺酸塗覆之384孔微量滴定板(Greiner bio-one，目錄號781946)中的DMEM/F12培養基(Gibco，目錄號11039)中過夜。過夜培養後，在37℃下使用鈣指示劑染料(AAT Bioquest Inc，目錄號34601)裝載細胞30分鐘。隨後在檢定之前使細胞平衡至室溫持續30分鐘。使用Labcyte Echo音分配儀將溶於DMSO中之測試化合物轉移至384孔非結合表面板(Corning，目錄號3575)中並使用檢定緩衝液[1X HBSS含鈣/鎂 (Gibco目錄號14025-092)、20 mM HEPES (Gibco目錄號15630-080)及0.1%無脂肪酸BSA (Sigma目錄號A9205)]稀釋至0.5% DMSO之最終濃度。藉由FDSS6000 (Hamamatsu)將經稀釋之化合物以在0.08 nM至5 μM範圍內之最終濃度添加至細胞並隨後在室溫下培養20分鐘，在此期間以10 nM之最終濃度添加LPA (Avanti Polar Lipids目錄號857130C)以刺激細胞。化合物之IC
50
值係定義為抑制50%之僅由LPA所誘發的鈣離子通量之測試化合物的濃度。藉由擬合數據至4參數邏輯曲線方程式(GraphPad Prism，San Diego CA)測定IC
50
值。
b. 活體內檢定
使用血漿組胺評估LPA攻毒。 在LPA攻毒之前，將化合物經口p.o. 2小時投與CD-1雌性小鼠。隨後經由尾部靜脈(IV)投與小鼠0.15 mL之含於0.1%BSA/PBS中的LPA (2 μg/μL)。LPA攻毒恰好2分鐘後，藉由斷頭術使小鼠安樂死並收集軀幹血液。此等試樣係經收集離心且個別75 μL試樣係在-20℃下冷凍直至進行組胺檢定。 藉由標準EIA (酶免疫檢定)方法運行血漿組胺分析。解凍血漿試樣並以1:30稀釋於含於PBS之0.1% BSA中。遵循由生產商所概述之組胺分析的EIA協定(Histamine EIA，Oxford Biomedical Research，EA#31)。 用於檢定中之LPA係經調配如下：在0.11%BSA/PBS中製備總濃度為2 μg/μL之LPA (1-油醯基-2-羥基-2-羥基-sn-甘油-3-磷酸鹽(鈉鹽)，857130P，Avanti Polar Lipids)。稱取13 mg LPA並添加6.5 mL 0.1%BSA，漩渦及聲振約1小時直至獲得澄清溶液。 V. 醫藥組合物、調配物及組合 在一些實施例中，提供一種包含治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的醫藥組合物。在一些實例中，該醫藥組合物亦含有至少一種醫藥上可接受之非活性成分。 在一些實施例中，提供一種包含治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽及至少一種醫藥上可接受之非活性成分的醫藥組合物。在一態樣中，該醫藥組合物係經調配用於靜脈內注射、皮下注射、經口投與、吸入、鼻腔投與、局部投與、眼部投與或耳內投與。在一些實施例中，該醫藥組合物為錠劑、丸劑、膠囊、液體劑、吸入劑、鼻噴霧溶劑、栓劑、懸浮劑、凝膠、膠體、分散劑、懸浮液、溶液、乳液、軟膏、洗劑、滴眼劑或滴耳劑。 在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下之其他治療活性劑：皮質類固醇(例如，地塞米松(dexamethasone)或氟替卡松(fluticasone))、免疫抑制劑(例如，他克莫司(tacrolimus)及吡美莫司(pimecrolimus))、鎮痛藥、抗癌劑、消炎藥、趨化激素受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑(例如，孟魯司特(montelukast)或紮魯司特(zafirlukast))、白細胞三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A
1
抑制劑、磷脂酶A
2
抑制劑、及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、解除充血劑、抗組胺劑(例如，克敏能(loratidine))、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、抗感染藥(例如，梭鏈孢酸(fusidic acid)，特定言之用於治療特應性皮膚炎)、抗真菌藥(例如，克黴唑(clotrimazole)，特定言之用於特應性皮膚炎)、抗-IgE抗體治療劑(例如，奧馬佐單抗(omalizumab))、β-2腎上腺素促效劑(例如，沙丁胺醇(albuterol)或沙美特羅(salmeterol))、作用於其他受體之其他PGD2拮抗劑(諸如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如，西洛司特(cilomilast))、調節細胞激素產生之藥劑(例如，TACE抑制劑)、調節Th2細胞激素IL-4及IL-5之活性的藥劑(例如，阻斷單株抗體及可溶性受體)、PPARγ促效劑(例如，羅格列酮(rosiglitazone)及吡格列酮(pioglitazone))、5-脂肪氧合酶抑制劑(例如，齊留通(zileuton))。 在一些實施例中，該醫藥組合物進一步包含一或多種選自以下之其他抗纖維變性劑：吡非尼酮(pirfenidone)、尼特達尼(nintedanib)、沙立度胺(thalidomide)、卡路單抗(carlumab)、FG-3019、福萊索單抗(fresolimumab)、干擾素α、卵磷脂化超氧化物岐化酶、司妥佐單抗(simtuzumab)、坦茲替布(tanzisertib)、塔羅金單抗(tralokinumab)、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼(pentoxifylline)/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維生素E、硫酸沙丁胺醇酯(salbutamol sulfate)、[Sar9,Met(O2)11]-P物質、己酮可可鹼、酒石酸氫巰乙胺(mercaptamine bitartrate)、奧貝膽酸(obeticholic acid)、阿蘭可(aramchol)、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯、二甲雙胍(metformin)、美曲普汀(metreleptin)、莫羅莫那-CD3 (muromonab-CD3)、奧替普拉(oltipraz)、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。在一些實施例中，提供一種包括將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與患有LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀之人類的方法。在一些實施例中，該人類係業經投與一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑。在一些實施例中，該方法進一步包括投與一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑。 在一些實施例中，該一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑係選自：皮質類固醇(例如，地塞米松或氟替卡松)、免疫抑制劑(例如，他克莫司及吡美莫司)、鎮痛藥、抗癌劑、消炎藥、趨化激素受體拮抗劑、支氣管擴張劑、白細胞三烯受體拮抗劑(例如，孟魯司特或紮魯司特)、白細胞三烯形成抑制劑、單醯基甘油激酶抑制劑、磷脂酶A
1
抑制劑、磷脂酶A
2
抑制劑、及溶血磷脂酶D (lysoPLD)抑制劑、自分泌運動因子抑制劑、解除充血劑、抗組胺劑(例如，克敏能)、黏液溶解劑、抗膽鹼能劑、止咳劑、祛痰藥、抗感染藥(例如，梭鏈孢酸，特定言之用於治療特應性皮膚炎)、抗真菌藥(例如，克黴唑，特定言之用於特應性皮膚炎)、抗-IgE抗體治療劑(例如，奧馬佐單抗)、β-2腎上腺素促效劑(例如，沙丁胺醇或沙美特羅)、作用於其他受體之其他PGD2拮抗劑(諸如DP拮抗劑)、PDE4抑制劑(例如，西洛司特)、調節細胞激素產生之藥劑(例如，TACE抑制劑)、調節Th2細胞激素IL-4及IL-5之活性的藥劑(例如，阻斷單株抗體及可溶性受體)、PPARγ促效劑(例如，羅格列酮及吡格列酮)、5-脂肪氧合酶抑制劑(例如，齊留通)。 在一些實施例中，該一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑為選自以下之其他抗纖維化劑：吡非尼酮、尼特達尼、沙立度胺、卡路單抗、FG-3019、福萊索單抗、干擾素α、卵磷脂化超氧化物岐化酶、司妥佐單抗、坦茲替布、塔羅金單抗、hu3G9、AM-152、IFN-γ-1b、IW-001、PRM-151、PXS-25、己酮可可鹼/N-乙醯基-半胱胺酸、己酮可可鹼/維生素E、硫酸沙丁胺醇酯、[Sar9,Met(O2)11]-P物質、己酮可可鹼、酒石酸氫巰乙胺、奧貝膽酸、阿蘭可、GFT-505、二十碳五烯酸乙酯(eicosapentyl ethyl ester)、二甲雙胍、美曲普汀、莫羅莫那-CD3、奧替普拉、IMM-124-E、MK-4074、PX-102、RO-5093151。 在一些實施例中，該一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑係選自ACE抑制劑、雷米普利(ramipril)、AII拮抗劑、厄貝沙坦(irbesartan)、抗心律不齊藥、決奈達隆(dronedarone)、PPARα活化劑、PPARγ活化劑、吡格列酮、羅格列酮、類前列腺素、內皮素受體拮抗劑、彈性蛋白酶抑制劑、鈣拮抗劑、β阻斷劑、利尿劑、醛固酮受體拮抗劑、依普利酮(eplerenone)、腎素抑制劑、rho激酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶(sGC)活化劑、sGC增敏劑、PDE抑制劑、PDE5抑制劑、NO供體、毛地黃藥劑、ACE/NEP抑制劑、斯他汀(statin)、膽汁酸再攝取抑制劑、PDGF拮抗劑、血管升壓素拮抗劑、排水利尿劑(aquaretics)、NHE1抑制劑、Xa因子拮抗劑、XIIIa因子拮抗劑、抗凝血劑、抗血栓劑、血小板抑制劑、促纖維化劑、凝血酶-可活化血纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)、PAI-1抑制劑、香豆素、肝素、血栓素拮抗劑、血清素拮抗劑、COX抑制劑、阿斯匹靈(aspirin)、治療性抗體、GPIIb/IIIa拮抗劑、ER拮抗劑、SERM、酪胺酸激酶抑制劑、RAF激酶抑制劑、p38 MAPK抑制劑、吡非尼酮、多激酶抑制劑、尼特達尼、索拉非尼(sorafenib)。 在一些實施例中，該一或多種除式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽外的其他治療活性劑係選自Gremlin-1 mAb、PA1-1 mAb、Promedior (PRM-151；重組型人類穿透素(pentraxin)-2)；FGF21、TGFβ拮抗劑、αvβ6及αvβ泛拮抗劑；FAK抑制劑、TG2抑制劑、LOXL2抑制劑、NOX4抑制劑、MGAT2抑制劑、GPR120促效劑。 本文所述之醫藥調配物係以各種方式藉由多個投與途徑可投與給個體，該投與途徑包括但不限於，經口、非經腸(例如，靜脈內、皮下、肌內)、鼻內、口腔、局部或經皮投與途徑。本文所述之醫藥調配物包括(但不限於)水性液體分散液、半乳化分散液、固體溶液、脂質體分散液、氣溶膠、固體劑型、粉劑、立即釋放調配物、受控釋放調配物、速溶調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝式釋放調配物、多微粒調配物、及混合立即釋放與受控釋放調配物。 在一些實施例中，經口投與式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一些實施例中，局部投與式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在該等實施例中，將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配成各種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、膏糊、洗髮劑、擦洗液、塗膜液(rub)、塗片、藥物棒、藥物繃帶、香膏、乳膏或軟膏。該等醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、滲透增強劑、緩衝劑及防腐劑。在一態樣中，將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽局部投與至皮膚上。 在另一態樣中，藉由吸入投與式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一實施例中，藉由直接靶向肺系統的吸入投與式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在另一態樣中，將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配用於鼻內投與。該等調配物包括鼻噴霧劑、鼻噴劑及其類似物。 在另一態樣中，將式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽調配為滴眼劑。 在另一態樣中為式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療其中至少一種LPA受體之活性促成疾病或病狀的病理及/或症狀之疾病、病症或病狀的藥劑。在此態樣之一實施例中，LPA係選自LPA
1
、LPA
2
、LPA
3
、LPA
4
、LPA
5
及LPA
6
。在一態樣中，LPA受體為LPA
1
。在一態樣中，該疾病或病狀為本文所指定之疾病或病狀中的任一者。 在任一上述態樣中係其他實施例，其中：(a)向哺乳動物經全身投與有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及/或(b)向哺乳動物經口投與有效量之該化合物；及/或(c)向哺乳動物經靜脈內投與有效量之該化合物；及/或(d)藉由吸入投與有效量之該化合物；及/或(e)藉由經鼻投與投與有效量之該化合物；或及/或(f)藉由注射投與哺乳動物有效量之該化合物；及/或(g)向哺乳動物經局部投與有效量之該化合物；及/或(h)藉由眼部投與投與有效量之該化合物；及/或(i)向哺乳動物經直腸投與有效量之該化合物；及/或(j)向哺乳動物非全身或局部投與有效量。 在任一上述態樣中係包括單一投與有效量化合物之其他實施例，包括其中(i)將化合物投與一次；(ii)在一天的跨度內向哺乳動物投與化合物多次；(iii)不間斷投與；或(iv)連續投與之其他實施例。 在任一上述態樣中係包括多次投與有效量化合物之其他實施例，包括其中(i)連續或間歇地投與化合物：呈單一劑量形式；(ii)多次投與之間之時間係每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與化合物；(iv)每12小時向哺乳動物投與化合物；(v)每24小時向哺乳動物投與化合物之其他實施例。在其他或替代實施例中，該方法包括休藥期，其中暫時中斷投與化合物或暫時降低所投與化合物之劑量；在休藥期結束時重新開始投與化合物。在一實施例中，休藥期之長度自2天至1年不等。 亦提供一種抑制哺乳動物之LPA之生理活性的方法，其包括將治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與對其有需要之哺乳動物。 在一態樣中，提供一種治療哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀的藥劑，其包含治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在本文所揭示之一些情況中為式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於製造用於治療LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀的藥劑。 在本文所揭示之一些情況中為式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽的用途，其用於治療或預防LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀。 在一態樣中為用於治療或預防哺乳動物之LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀的方法，其包括投與治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽。 在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀包括(但不限於)器官或組織之纖維化、瘢痕形成、肝病、皮膚病、癌症、心血管疾病、呼吸疾病或病狀、發炎性疾病、胃腸道疾病、腎疾病、與泌尿道相關聯之疾病、下泌尿道之發炎性疾病、排尿障礙、尿頻、胰臟病、動脈堵塞、腦梗塞、腦出血、疼痛、周邊神經病變、及纖維肌痛。 在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀為呼吸疾病或病狀。在一些實施例中，呼吸疾病或病狀為哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纖維化、肺動脈性高血壓或急性呼吸窘迫症候群。 在一些實施例中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀係選自特發性肺纖維化；不同病源之其他彌漫性實質性肺病，包括醫源性藥物誘發之纖維化、職業及/或環境誘發之纖維化、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯(langerhans)細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、遺傳疾病(赫門斯基-布德拉克氏(Hermansky-Pudlak)症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病)；輻射誘發之纖維化；慢性阻塞性肺病(COPD)；硬皮病；博萊黴素誘發之肺纖維化；慢性哮喘；矽肺病；石棉誘發之肺纖維化；急性呼吸窘迫症候群(ARDS)；腎纖維化；腎小管間質纖維化；腎小球腎炎；局灶節段性腎小球硬化；IgA腎病；高血壓；Alport；腸纖維化；肝纖維化；肝硬化；酒精誘發之肝纖維化；毒品/藥物誘發之肝纖維化；血色素沉著症；非酒精性脂肪性肝炎(NASH)；膽管損傷；原發性膽汁性肝硬化；感染誘發之肝纖維化；病毒誘發之肝纖維化；及自體免疫性肝炎；角膜瘢痕形成；肥大性瘢痕形成；迪普雷病(Duputren disease)、瘢痕瘤、皮膚纖維化；皮膚硬皮病；脊髓損傷/纖維化；骨髓纖維化；血管再狹窄；動脈粥樣硬化；動脈硬化；韋格納氏肉芽腫病；佩羅尼氏病、慢性淋巴細胞性白血病、腫瘤轉移、移植器官排斥、子宮內膜異位症、新生兒呼吸窘迫症候群及神經病性疼痛。 在一態樣中，LPA依賴性或LPA介導之疾病或病狀係描述於本文中。 在一態樣中，提供一種治療或預防哺乳動物之器官纖維化的方法，其包括將治療有效量之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與對其有需要之哺乳動物。 在一態樣中，器官纖維化包括肺纖維化、腎纖維化或肝纖維化。 在一態樣中，提供一種改良哺乳動物之肺功能的方法，其包括將治療有效量之式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽投與對其有需要之哺乳動物。在一態樣中，哺乳動物已被診斷為患有肺纖維化。 在一態樣中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之特發性肺纖維化(尋常性間質性肺炎)。 在一些實施例中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之彌散性實質性間質性肺病：醫源性藥物誘發之肺病、職業/環境性肺病(農民肺)、肉芽腫病(結節病、過敏性肺炎)、膠原血管疾病(硬皮病及其他)、肺泡蛋白沈積症、朗格漢斯細胞肉芽腫病、淋巴管平滑肌增多症、赫門斯基-布德拉克氏症候群、結節性硬化症、多發性神經纖維瘤、代謝儲存病症、家族間質性肺病。 在一些實施例中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之與慢性排斥相關聯之移植後纖維化：肺移植之閉塞性細支氣管炎。 在一些實施例中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之皮膚纖維化：皮膚硬皮病、迪普雷病、瘢痕瘤。 在一態樣中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之伴有或無肝硬化之肝纖維化：毒品/藥物誘發之(血色素沉著症)、酒精性肝病、病毒性肝炎(B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、HCV)、非酒精性肝病(NAFLD、NASH)、代謝性及自體免疫病。 在一態樣中，本文所揭示化合物係用於治療哺乳動物之腎纖維化：腎小管間質纖維化、腎小球硬化。 在任一涉及治療LPA依賴性疾病或病狀之上述態樣中係包括除投與具有式(I)至(IX)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽以外投與至少一種其他藥劑的其他實施例。在各種實施例中，以任何順序(包括同時)投與各藥劑。 在本文所揭示實施例之任一者中，哺乳動物為人類。 在一些實施例中，將本文所提供之化合物投與人類。 在一些實施例中，本文所提供之化合物係經口投與。 在一些實施例中，本文所提供之化合物係用作至少一種LPA受體之拮抗劑。在一些實施例中，本文所提供之化合物係用於抑制至少一種LPA受體之活性或用於治療可受益於抑制至少一種LPA受體之活性的疾病或病狀。在一態樣中，LPA受體為LPA
1
。 在其他實施例中，本文所提供之化合物係用於調配用於抑制LPA
1
活性的藥劑。 提供一種製品，其包括包裝材料；在該包裝材料內之式(I)至(IX)化合物或其醫藥上可接受之鹽；及指示化合物或組合物、或其醫藥上可接受之鹽、互變異構體、醫藥上可接受之N-氧化物、醫藥活性代謝產物、醫藥上可接受之前藥或醫藥上可接受之溶劑合物用於抑制至少一種LPA受體之活性、或用於治療、預防或改善一或多種可受益於抑制至少一種LPA受體之活性的疾病或病狀之症狀的標籤。 VI. 包括反應圖之一般合成 本發明化合物可以熟習有機合成技術者已知之許多方式製得。使用下文所述之方法，結合合成有機化學技術中已知之合成方法，或藉由如熟習此項技術者所瞭解之其變化形式，可合成本發明化合物。較佳方法包括(但不限於)彼等下文所述者。反應係在對所使用之試劑及物質而言適當且適於所達成之轉化的溶劑或混合溶劑中進行。熟習有機合成技術者將瞭解，分子上存在之官能度應與所提出之轉化相一致。有時需要判斷是否修改合成步驟的順序或選擇特定製程反應圖代替另一者以獲得所需之本發明化合物。 亦應瞭解，規劃此領域中之任一合成途徑的另一主要考慮因素為審慎選擇用於保護存在於本發明所述化合物中之反應性官能基的保護基。為受過訓練之醫師描述許多備選方案的權威說明為Greene等人，(
Protective Groups in Organic Synthesis
，第4版，Wiley-Interscience (2006))。 式(I)至(IX)化合物可藉由以下反應圖及工作實例中所述之例示性方法以及熟習此項技術者所用之相關出版文獻程序製得。用於此等反應之例示性試劑及程序出現在下文及工作實例中。可藉由此項技術中所熟知之程序進行下文方法中之保護及脫去保護(參見，例如，Wuts, P.G.M.，
Greene's Protective Groups in Organic Synthesis
，第5版，Wiley (2014))。有機合成及官能團轉化之一般方法可參見：Trost, B.M.等人編，
Comprehensive Organic Synthesis: Selectivity, Strategy & Efficiency in Modern Organic Chemistry
, Pergamon Press, New York, NY (1991)；Smith, M.B.等人，
March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure
. 第7版，Wiley, New York, NY (2013)；Katritzky, A.R.等人編，
Comprehensive Organic Functional Group Transformations II
，第2版，Elsevier Science Inc., Tarrytown, NY (2004)；Larock, R.C.,
Comprehensive Organic Transformations
，第2版，Wiley-VCH, New York, NY (1999)，及其中之參考文獻。 反應圖1描述胺甲醯基氧甲基三唑-芳氧基環己基酸14之合成。在索諾格席拉(Sonogashira)條件(例如，Alper, P.等人，WO 2008097428)下使二鹵代(較佳二溴代)苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1與經適當保護(例如，如四氫哌喃基醚)之炔丙醇2偶合，以獲得對應之經溴代-芳基或溴代-雜芳基保護的炔丙醇3。炔3與烷基疊氮化物4之熱反應(有或無合適催化劑下；Qian, Y.等人，
J. Med. Chem
.,
2012, 55
, 7920-7939或Boren, B. C.等人，
J. Am. Chem. Soc., 2008
,
130
, 8923-8930)提供對應之經區位異構性保護的羥甲基-三唑，自其可單離所需三唑區位異構體5。溴代芳基-或溴代雜芳基-三唑5與二
酸頻哪醇酯在適當鈀觸媒之存在下的反應(Ishiyama, T.等人，
J. Org. Chem. 1995, 60
, 7508-7510)提供對應之
酸頻哪醇酯6，隨後用過氧化氫對其進行氧化以獲得對應酚或羥基雜芳烴7 (Fukumoto, S.等人，WO 2012137982)。酚/羥基雜芳烴7與3-羥基環烷基酯8在光延(Mitsunobu)反應條件(Kumara Swamy, K. C.,
Chem. Rev., 2009
,
109
, 2551-2651)下之反應提供對應之三唑環烷基醚酯9。羥基三唑9之脫去保護提供三唑醇10，隨後使其與氯甲酸4-硝基苯酯在合適鹼的存在下反應以獲得對應之三唑碳酸4-硝基苯酯11。隨後使三唑碳酸4-硝基苯酯11與胺12在合適鹼的存在下反應以獲得三唑胺基甲酸酯13，隨後使其經歷酯脫去保護以獲得所需胺甲醯基氧甲基三唑-芳氧基環烷基酸14。 反應圖1.
對於類似物14之特定實例(其中R
2
= CH
3
(反應圖1A))而言，三甲基甲矽烷基疊氮化物係可在熱或過渡金屬催化條件(Boren, B.C.等人，
J. Am. Chem. Soc., 2008
,
130
, 8923-8930)下使用之可行替代試劑(Qian, Y.等人，
J. Med. Chem
.,
2012, 55
, 7920-7939)，來替代使用烷基疊氮化物用於經保護之羥基烷基炔3之環加成。在此等條件下，獲得作為1,3-偶極環加成反應之主要產物的所需三唑區位異構體15，並隨後在標準脫去甲矽烷基條件(例如，Bu
4
NF，如於Qian, Y.等人，
J. Med. Chem
.,
2012, 55
, 7920-7939中)下移除三甲基甲矽烷基。 反應圖1A.
反應圖2描述胺甲醯基氧甲基三唑-芳氧基環己基酸14之替代合成途徑。在索諾格席拉條件(Alper, P.等人，WO 2008097428)下使二鹵代(較佳二溴代)苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1與炔丙醇偶合以獲得對應溴代-芳基或溴代-雜芳基炔丙醇3。炔3與烷基疊氮化物4之熱反應(有或無合適催化劑，Qian, Y.等人，
J. Med. Chem
.,
2012, 55
, 7920-7939；Boren, B.C.等人，
J. Am. Chem. Soc., 2008
,
130
, 8923-8930)提供對應之區位異構性羥甲基-三唑，自其可單離所需三唑區位異構體18。隨後使三唑醇18與氯甲酸4-硝基苯酯在合適鹼的存在下反應以獲得對應三唑碳酸4-硝基苯酯19，隨後使其與胺12在合適鹼的存在下反應以獲得芳基/雜芳基-三唑胺基甲酸酯20。隨後使用反應圖1中所述之2步驟順序[B(pin)
2
/Pd-催化，其後接著用H
2
O
2
處理]經由對應
酸酯使溴代-芳基/雜芳基三唑20轉化成羥基芳基或羥基-雜芳基三唑21。隨後使羥基芳基/雜芳基三唑22與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件(Kumara Swamy, K. C.,
Chem. Rev., 2009
,
109
, 2551-2651)下反應以提供對應三唑環烷基醚酯13，隨後使其脫去保護以獲得所需胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸14。 反應圖2.
胺甲醯基氧甲基三唑-芳氧基環己基酸14之另一替代合成係描述於反應圖3中。烷氧基苯基或吖嗪(例如，吡啶)衍生物1與三甲基甲矽烷基乙炔在索諾格席拉條件(Alper, P.等人，WO 2008097428)下之反應獲得對應烷氧基-芳基或雜芳基甲矽烷基乙炔23，隨後使其在標準條件(例如，Bu
4
NF)下脫去甲矽烷基以獲得炔24。炔24與疊氮化鈉之熱反應獲得對應三唑(Roehrig, U.等人，WO 2009127669)，隨後使用烷基碘25在鹼性條件下對其進行烷基化以獲得區位異構性烷基化三唑之混合物，自其可單離所需三唑區位異構體26。三唑26之鋰化反應(Hernandez, M.等人，US 20120115844)其後接著與甲醯化試劑(例如，二甲基甲醯胺)之反應，提供三唑醛27。使芳烴/雜芳烴27之烷氧基脫去保護其後接著使用較不穩定之保護基(例如，第三丁基二甲基甲矽烷基醚)重新保護酚/羥基-雜芳烴，以獲得經保護之芳基/雜芳基三唑醛28，隨後藉由標準方法(例如，NaBH
4
)使其還原成對應三唑醇29。使三唑醇29與氯甲酸4-硝基苯酯反應以獲得對應三唑碳酸4-硝基苯酯30。隨後使此三唑碳酸酯30與胺12在合適鹼的存在下反應以獲得對應三唑胺基甲酸酯，隨後使其經歷酯脫去保護以提供羥基芳基/雜芳基三唑胺基甲酸酯21。隨後使羥基芳基/雜芳基三唑胺基甲酸酯21接受與3-羥基環烷基酯8之光延反應以提供對應三唑環烷基醚酯13，其後接著酯脫去保護以獲得所需胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸14。 反應圖3.
反應圖4描述製備三唑胺基甲酸酯酸14之不同合成途徑。使經保護之羥基芳基/雜芳基三唑醇29與產生自羧酸31之中間體異氰酸酯在庫爾提斯(Curtius)反應條件(Seiders, T.等人，WO 2011041694A2)下反應以獲得NH-胺基甲酸單烷酯32。NH-胺基甲酸酯32與合適烷基碘33之鹼-介導反應提供對應三唑N-雙取代胺基甲酸酯，隨後使其脫去保護以提供羥基芳基/雜芳基三唑胺基甲酸酯21。隨後使羥基芳基/雜芳基三唑胺基甲酸酯21接受與3-羥基環烷基酯8之光延反應以提供對應三唑環烷基醚酯13，其後接著酯脫去保護以獲得所需胺甲醯氧基甲基三唑芳氧基環己基酸14。或者，使三唑NH-胺基甲酸單烷酯32脫去保護以獲得羥基芳基/雜芳基三唑胺基甲酸酯，隨後使其與3-羥基環烷基酯8在光延反應條件下反應以提供三唑-芳氧基環己基酯NH-胺基甲酸酯34。隨後使用烷基碘33在鹼性條件下對中間體NH-胺基甲酸酯34進行烷基化；後續酯脫去保護，提供所需胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸14。 反應圖4.
自經保護之羥基烷基三唑環烷基醚酯9之胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸14的替代合成係描述於反應圖5中。使醇9選擇性脫去保護其後接著使其與產生自烷基羧酸31之庫爾提斯重排的異氰酸酯反應以提供三唑NH胺基甲酸單烷酯34。隨後使用烷基碘33在鹼性條件下對三唑NH-胺基甲酸酯34進行烷基化，其後接著酯脫去保護以獲得所需胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸14。 反應圖5.
反應圖6描述胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基α-F環己基酸
42
之合成。二烯
35
與2-氟丙烯酸乙酯
36
在熱條件下之狄-阿(Diels-Alder)反應(例如，Kotikyan等人，
Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR, Division of Chemical Science
(Engl.),
1971
,
20
, 292之程序)獲得α-F環己基酯
37
。酯
37
在鹼性條件水解提供酸
38
。烯烴與羧酸
38
之碘內酯化反應(例如，Nolsøe, J. M. J.等人，
Eur. J. Org. Chem., 2014
, 3051-3065)獲得碘內酯
39
。在自由基條件(例如，AIBN/ (TMS)
3
SiH，參考Chatgilialoglu, C.等人，
Molecules
,
2012
,
17
, 527-555)下脫去碘獲得內酯
40
。經由酸性條件(例如，AcCl含於iPrOH)使內酯
40
開環獲得α-F環己基酯
41 。
按照反應圖1或2中所述之一般合成程序自α-F環己基酯
41
合成胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基α-F環己基酸
42
。 反應圖6.
反應圖7描述胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸44之合成。烷基有機金屬試劑(例如，R
13
Li或R
13
MgX)與醛28之加成，獲得三唑醇43。隨後可按照反應圖3中所述之一般合成程序自三唑醇43合成胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基酸44。 反應圖7.
反應圖8描述胺甲醯氧基甲基三唑-芳氧基環己基醯胺45、四唑47及醯基磺醯胺48之合成。使用AcCl其後接著氨處理酸14獲得一級醯胺45。使用柏傑士(Burgess)試劑(Talibi, P.等人，
e-EROS Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis
，2008年9月15日在線上公開，DOI: 10.1002/047084289X.rm095m.pub2)使一級醯胺45脫水提供腈46。將疊氮化物環加成至腈46獲得四唑47。可以與製備醯胺45類似之方式，通過使用標準偶合劑(例如，EDC/DMAP)使羧酸14與甲基磺醯胺反應來合成醯基磺醯胺48。 反應圖8
反應圖9描述胺甲醯基氧乙基三唑-芳氧基環己基酸53之合成。使經保護之醇中間體9脫去保護成對應醇，隨後將其氧化成對應醛(例如，戴斯-馬丁(Dess-Martin)過碘烷或斯文(Swern)氧化反應)，隨後使其接受烯化反應(例如，威悌(Witting)或皮特森(Peterson)烯化反應)以提供端烯烴49。對烯烴49之末端碳進行硼氫化作用(例如，使用9-BBN)，其後接著氧化處理，提供對應三唑乙醇50。使三唑乙醇50與氯甲酸4-硝基苯酯在合適鹼的存在下反應以獲得對應三唑碳酸4-硝基苯酯51。隨後使三唑碳酸4-硝基苯酯51與胺12在合適鹼的存在下反應以獲得三唑胺基甲酸酯52，隨後使其經歷酯脫去保護以獲得所需胺甲醯基氧乙基三唑-芳氧基環烷基酸53。 反應圖9.
反應圖10描述胺甲醯基氧丙基三唑-芳氧基環己基酸58之合成。使經保護之醇中間體9脫去保護成對應醇，隨後氧化成對應醛，隨後使其接受烯化條件(例如，使用具有經適當保護之醇的試劑(諸如所示之2-(苄氧基)亞乙基)進行威悌(Wittig)反應)以提供呈順式/反式異構體之混合物的烯烴54。使烯烴氫化，其後接著使醇脫去保護(例如，使用H
2
氫解)，提供對應三唑醇55。使三唑醇55與氯甲酸4-硝基苯酯在合適鹼的存在下反應以獲得對應三唑碳酸4-硝基苯酯56。隨後使三唑碳酸4-硝基苯酯56與胺12在合適鹼的存在下反應以獲得三唑胺基甲酸酯57，隨後使其經歷酯脫去保護以獲得所需胺甲醯基氧丙基三唑-芳氧基環烷基酸58。 反應圖10.
如本文所用之縮寫係定義如下：「1 x」為一次，「2 x」為兩次， 「3 x」為三次，「℃」為攝氏度，「eq」為當量，「g」為克，「mg」為毫克，「L」為公升，「mL」為毫升，「μL」為微升，「N」為當量濃度，「M」為莫耳濃度，「mmol」為毫莫耳，「min」為分鐘，「h」為小時，「rt」為室溫，「RT」為滯留時間，「RBF」為圓底燒瓶，「atm」為大氣壓，「psi」為磅/平方英寸，「conc.」為濃，「RCM」為閉環複分解，「sat」或「sat'd」為飽和，「SFC」為超臨界流體層析法，「MW」為分子量，「mp」為熔點，「ee」為對映異構體過量，「MS」或「Mass Spec」為質譜法，「ESI」為電噴霧離子化質譜法，「HR」為高解析度，「HRMS」為高解析度質譜法，「LCMS」為液相層析質譜法，「HPLC」為高壓液相層析，「RP HPLC」為反相HPLC，「TLC」或「tlc」為薄層層析法，「NMR」為核磁共振光譜，「nOe」為核奧弗豪澤效應光譜，「
1
H」為質子，「δ」為德塔，「s」為單重峰，「d」為雙重峰，「t」為三重峰，「q」為四重峰，「m」為多重峰，「br」為寬態，「Hz」為赫茲，及「α」、「β」、「γ」、「R」、「S」、「E」及「Z」為熟習此項技術者所熟知之立體化學命名。
VII. 實例 提供以下說明性實例作為本發明之部分範圍及特定實施例且不意於限制本發明範圍。除非另有指示，否則縮寫及化學符號具有其常見及慣用意義。除非另有指示，否則使用反應圖及本文所揭示之其他方法製備、單離及表徵本文所述化合物或其可使用相同方法製得。 適當時，反應係在乾燥氮(或氬)氣氛下進行。對於無水反應而言，採用購自EM之DRISOLV®溶劑。對於其他反應而言，使用試劑級或HPLC級溶劑。除非另有說明，否則所有商業獲得之試劑均現用。 用於實例之表徵或純化的HPLC/MS及製備型/分析型HPLC方法 NMR (核磁共振)光譜通常係在Bruker或JEOL 400 MHz及500 MHz儀器上於指示溶劑中獲得。所有化學位移係以ppm報告自四甲基矽烷，其中以溶劑共振作為內標物。通常如下報告
1
H NMR光譜資料：化學位移，多重性(s = 單峰，br s = 寬單峰，d = 雙重峰，dd = 雙重峰之雙重峰，t = 三重峰，q = 四重峰，sep = 七重峰，m = 多重峰，app = 表觀)，偶合常數(Hz)，及積分。 在
1
H NMR光譜係於d
6
-DMSO中所收集之實例中，常常使用水抑制順序。此順序有效抑制將影響整體質子整合的水信號及在相同區域(通常在3.30至3.65 ppm之間)中之任何質子峰。 術語HPLC係指使用以下方法中之一者的島津(Shimadzu)高效液相層析儀器： HPLC-1：Sunfire C18管柱(4.6 × 150 mm) 3.5 μm，梯度10至100% B:A持續12分鐘，隨後在100% B保持3分鐘。 移動相A：0.05% TFA含於水:CH
3
CN (95:5) 移動相B：0.05% TFA含於CH
3
CN:水 (95:5) TFA緩衝液pH = 2.5；流速：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-2：Xbridge Phenyl (4.6 × 150 mm) 3.5 μm，梯度10至100% B:A持續12分鐘，隨後在100% B保持3分鐘。 移動相A：0.05% TFA含於水:CH
3
CN (95:5) 移動相B：0.05% TFA含於CH
3
CN:水 (95:5) TFA緩衝液pH = 2.5；流速：1 mL/min；波長：254 nm，220 nm。 HPLC-3：Chiralpak AD-H，4.6 × 250 mm，5 μm。 移動相：30% EtOH-庚烷(1:1) / 70% CO
2
流速 = 40 mL/min，100巴，35℃；波長：220 nm。 HPLC-4：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7-μm顆粒； 移動相A：5:95 CH
3
CN:含有10 mM NH
4
OAc之水； 移動相B：95:5 CH
3
CN:含有10 mM NH
4
OAc之水； 溫度：50℃；梯度：0至100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm UV。 HPLC-5：Waters Acquity UPLC BEH C18，2.1 x 50 mm，1.7-μm顆粒； 移動相A：5:95 CH
3
CN:含有0.1% TFA之水； 移動相B：95:5 CH
3
CN:含有0.1% TFA之水； 溫度：50℃；梯度：0至100% B歷時3分鐘，隨後在100% B保持0.75分鐘；流速：1.11 mL/min；檢測：220 nm UV。 中間體1 (±)-順式-1-氟-3-羥基環己烷甲酸異丙酯
中間體1A (±)-1-氟環己-3-烯甲酸乙酯
使20%丁-1,3-二烯含於甲苯(13.8 mL，41.1 mmol)及2-氟丙烯酸乙酯(3.07 mL，27.4 mmol)之混合物在120℃下於密封管中加熱7天。該反應冷卻至室溫並在真空中濃縮。使用EtOAc/己烷(連續梯度0%至10% EtOAc歷時20分鐘)層析(80 g SiO
2
)殘餘物，以獲得呈澄清油之中間體1A (3.80 g，22.1 mmol，80 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 5.79 (ddd,
J
=9.9, 4.7, 2.2 Hz, 1H), 5.64 - 5.58 (m, 1H), 4.26 (q,
J
=7.2 Hz, 2H), 2.73 - 2.57 (m, 1H), 2.45 - 2.23 (m, 2H), 2.20 - 1.91 (m, 3H), 1.32 (t,
J
=7.2 Hz, 3H)；
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -162.69 (s, 1F)。 中間體1B (±)-1-氟環己-3-烯甲酸
在室溫下攪拌中間體1A (3.80 g，22.1 mmol)及LiOH水溶液(55.2 mL之2.0M溶液，110 mmol)含於THF (50 mL)之混合物18小時。使用濃HCl (9.19 mL，110 mmol)使反應酸化至pH = 2，並隨後用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。用水清洗經合併之有機萃取物並在真空中濃縮以獲得呈淺黃色油之中間體1B (3.0 g，20.8 mmol，94 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 5.81 (ddd,
J
=9.8, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 5.66 - 5.58 (m, 1H), 2.76 - 2.59 (m, 1H), 2.49 - 2.37 (m, 1H), 2.35 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 1.92 (m, 3H)；
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -163.02 (s, 1F)。 中間體1C (±)-1-氟-4-碘-6-氧雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
將NaHCO
3
(5.25 g，62.4 mmol)逐份添加至中間體1B (3.0 g，20.8 mmol)含於水(20 mL)之混合物並攪拌混合物直至其變均勻。添加I
2
水溶液(藉由使I
2
(5.81 g，22.0 mmol)及KI (20.7 g，125 mmol)溶解於20 mL水中來製備)並在室溫下於暗處攪拌反應過夜。隨後添加水(100 ml)並用DCM (3 x 25 mL)萃取混合物，用10% Na
2
S
2
O
3
水溶液(20 mL x 2)及水清洗，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。使用EtOAc/己烷(連續梯度0%至50% EtOAc歷時20分鐘)層析(80 g SiO
2
)殘餘粗製油，以獲得呈白色固體之中間體1C (3.53 g，13.1 mmol，62.8 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 4.89 (dt,
J
=6.5, 3.5 Hz, 1H), 4.44 (q,
J
=4.6 Hz, 1H), 3.08 (dd,
J
=11.6, 1.9 Hz, 1H), 2.75 (tddd,
J
=11.3, 6.5, 3.3, 1.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.38 (m, 1H), 2.34 - 2.17 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H)；
13
C NMR (126 MHz, CDCl
3
) δ 172.2, 172.0, 93.6, 91.9, 78.4, 78.3, 39.2, 39.0, 29.7, 29.6, 28.4, 28.2, 20.2；
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -167.97 (s, 1F)。 中間體1D (±)-1-氟-6-氧雜雙環[3.2.1]辛-7-酮
在60℃下，歷時10分鐘將參(三甲基甲矽烷基)矽烷(0.60 mL，1.94 mmol)逐份添加至中間體1C (350 mg，1.30 mmol)及AIBN (21 mg，0.130 mmol)含於苯(5 mL)中之溶液。在70℃下攪拌反應2小時，冷卻至室溫並隨後在真空中濃縮。使殘餘物溶於EtOAc中，用飽和NH
4
Cl水溶液清洗，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。使用EtOAc/己烷(連續梯度0%至30% EtOAc歷時10分鐘)層析(12 g SiO
2
)粗製油以獲得呈白色固體之中間體1D (124 mg，0.860 mmol，66.4 %產率)。
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -167.01 (s, 1F)；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 4.98 - 4.81 (m, 1H), 2.75 (dtdd,
J
=15.9, 6.8, 3.3, 1.7 Hz, 1H), 2.24 - 1.89 (m, 5H), 1.82 - 1.65 (m, 1H), 1.60 - 1.46 (m, 1H)；
13
C NMR (126 MHz, CDCl
3
) δ 173.2, 173.0, 93.9, 92.3, 75.6, 75.5, 42.0, 41.9, 31.3, 31.1, 26.7, 17.7, 17.6。 中間體1 在0℃下，將乙醯氯(0.061 mL，0.860 mmol)逐份添加至異丙醇(3 mL)，並隨後在室溫下攪拌30分鐘。添加中間體1D (124 mg，0.860 mmol)並在室溫下攪拌反應過夜，隨後在真空中濃縮。使用EtOAc/己烷(連續梯度0%至50% EtOAc歷時10分鐘)層析(4 g SiO
2
)殘餘粗製油以獲得呈澄清油之中間體1 (140 mg，0.685 mmol，80 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 5.08 (spt,
J
=6.3 Hz, 1H), 3.91 (tt,
J
=10.9, 4.4 Hz, 1H), 2.68 (br. s., 1H), 2.28 (dddt,
J
=13.5, 9.0, 4.6, 2.1 Hz, 1H), 2.06 - 1.98 (m, 1H), 1.96 - 1.87 (m, 1H), 1.82 - 1.62 (m, 4H), 1.37 - 1.22 (m, 7H)；
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -162.93 (s, 1F)；
13
C NMR (126 MHz, CDCl
3
) δ 170.9, 170.7, 95.7, 94.2, 69.3, 66.1, 40.7, 40.5, 33.9, 31.6, 31.4, 21.5, 19.1。 中間體2 (3R)-3-羥基環己烷-1-甲酸異丙酯-1-d
中間體2A (1S,3R)-3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
歷時5分鐘將含於DCM (1 mL)之第三丁基氯二甲基矽烷(0.486 g，3.22 mmol)逐滴添加至(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯(0.5 g，2.68 mmol)及咪唑(0.238 g，3.49 mmol)含於DCM (4 mL)中之溶液，在室溫下攪拌過夜。用Et
2
O (20 mL)稀釋反應。用鹽水(10 mL)清洗混合物；分離白色水相並用水(10 mL)清洗有機相，經Na
2
SO
4
乾燥並在真空中濃縮。使用梯度EtOAc/己烷(0%至20%歷時10分鐘)層析(80 g SiO
2
)粗製油以獲得呈澄清油之(1S,3R)-3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷甲酸異丙酯(0.60 g，1.897 mmol，70.7 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 5.08 - 4.95 (m, 1H), 3.65 - 3.51 (m, 1H), 2.40 - 2.21 (m, 1H), 2.09 (d,
J
=12.7 Hz, 1H), 1.94 - 1.76 (m, 3H), 1.50 - 1.35 (m, 1H), 1.34 - 1.17 (m, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.13 - 0.05 (m, 6H)。 中間體2B (1S,3R)-3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
在-78℃下，在Ar下，將LDA (1.664 ml，3.33 mmol)溶液添加至中間體2A (0.5 g，1.66 mmol)含於THF (6.66 mL)之溶液並攪拌所得混合物60分鐘。隨後添加D
2
O (0.90 mL，49.9 mmol)並允許反應加熱至室溫。添加飽和NH
4
Cl水溶液(3 mL)並允許溶液加熱至室溫。使用EtOAc (10 mL)萃取反應混合物，並用HCl水溶液(10 mL之2M溶液)、飽和NaHCO
3
水溶液及接著鹽水清洗經合併之有機萃取物。經MgSO
4
乾燥有機層，過濾，隨後在真空中濃縮以獲得呈粗產物之油(用於下一步驟中而無需進一步純化) (1S,3R)-3-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)環己烷甲酸異丙酯(0.50 g，1.66 mmol)。LCMS，[M+H]
+
]
+
= 302.1。 中間體2 在室溫下，將Bu
4
NF (3.52 mL之1M溶液，3.52 mmol)添加至中間體2B (0.53 g，1.758 mmol)含於THF (3 mL)之溶液並攪拌過夜。隨後使用1.5M磷酸鉀水溶液(10 mL)中止反應並用EtOAc (10 mL)萃取。在真空中濃縮有機萃取物並進行層析(24 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/己烷歷時30分鐘，隨後在100% EtOAc保持10分鐘)以獲得中間體2 (0.17 g，0.908 mmol，51.6 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 5.02 (dt,
J
=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (t,
J
=4.3 Hz, 1H), 1.84 (d,
J
=4.1 Hz, 3H), 1.77 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.49 (m, 5H), 1.24 (d,
J
=6.3 Hz, 6H)。 實例1 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
1A 3-溴-2-甲基-6-(3-((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)丙-1-炔-1-基)吡啶
將Et
3
N (8.83 mL，63.3 mmol)添加至2,5-二溴-6-甲基-吡啶(5 g，21.11 mmol)及2-(丙-2-炔-1-基氧基)-四氫-2H-哌喃(4.44 g，31.7 mmol)含於MeCN (42.2 mL)之溶液。使溶液在N
2
下脫氣，隨後添加反式-二氯雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.74 g，1.06 mmol)及CuI (0.20 g，1.06 mmol)。在室溫下攪拌反應14小時，此後通過Celite
®
塞過濾反應混合物並用EtOAc (2 X 10 mL)清洗該塞。在真空中濃縮濾液並對殘餘物進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷歷時20分鐘)，以獲得呈白色固體之標題化合物(6.0 g，20.3 mmol，96 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd,
J
=8.3, 2.3 Hz, 1H), 7.35 (dd,
J
=8.4, 0.4 Hz, 1H), 4.91 (t,
J
=3.3 Hz, 1H), 4.61 - 4.45 (m, 2H), 3.98 - 3.81 (m, 1H), 3.66 - 3.44 (m, 1H), 1.92 - 1.73 (m, 2H), 1.72 - 1.52 (m, 2H)。LCMS，[M+H]
+
= 298.0。 1B 3-溴-2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶
在Ar下，使1A (6.0 g，20.3 mmol)含於甲苯(20 mL)及TMSCH
2
N
3
(7.85 g，60.8 mmol)之溶液在90℃下加熱15小時，隨後冷卻至室溫。在真空中移除揮發物並使殘餘物溶解於THF (20 mL)中。在0℃下，將TBAF (20.3 mL之1M溶液含於THF，20.3 mmol)添加至混合物。攪拌10分鐘後，由分析型HPLC判定反應完成。在真空中移除揮發物並對殘餘物進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷歷時20分鐘)以獲得呈白色固體之標題化合物(2.1 g，29 %產率)。
1
H NMR (400MHz, CHLOROFORM-d) δ 7.85 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.13 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 6.03 (br. s., 1H), 5.39 - 5.23 (m, 4H), 4.81 - 4.76 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.91 (ddd,
J
=11.3, 7.9, 3.3 Hz, 1H), 3.65 - 3.48 (m, 1H), 2.54 (s, 3H), 1.88 - 1.68 (m, 2H), 1.56 (br. s., 2H)。 或者，1B可藉由以下程序進行合成： 在N
2
下，將NaN
3
(2.63 g，40.5 mmol)添加至經攪拌之1A(4.0 g，13.5 mmol)含於DMF (45 mL)中的溶液。在90℃下攪拌反應混合物36小時，隨後冷卻至室溫並通過Celite
®
過濾。將K
2
CO
3
(3.73 g，27.0 mmol)添加至濾液並在室溫下攪拌反應混合物10分鐘。逐滴添加CH
3
I (1.27 mL，20.3 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物16小時，隨後用水(150 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 100 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由急驟層析法(40 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用21 % EtOAc含於己烷進行洗脫)分離殘餘產物混合物(2 N-甲基三唑區位異構體)。所需區位異構體產物(標題化合物1B)經單離呈白色固體(1.0 g，21%)。LC-MS，[M+2]
+
= 355.2。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ ppm 8.64 (d,
J
=2.0 Hz, 1H), 8.10 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.83 - 7.92 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.68 - 4.77 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 3.80 - 3.90 (m, 1H), 3.49 - 3.57 (m, 1H), 1.67 - 1.80 (m, 2H), 1.56 - 1.62 (m, 2H), 1.49 - 1.55 (m, 2H)。 1C 2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇
將Pd(dppf)Cl
2
(22 mg，0.03 mmol)添加至經脫氣(使用Ar 噴射3X)之1B (213 mg，0.60 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼㖦)(230 mg，0.91 mmol)及KOAc (178 mg，1.81 mmol)含於THF的溶液。在80℃下於密封管中加熱反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫並分配於水與EtOAc之間。使用EtOAc (3 X 20 mL)萃取水層。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮。粗製
酸酯產物無需進一步純化即可進行下一步驟。將H
2
O
2
(0.19 mL之30%水溶液，6.0 mmol)添加至粗產物2-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)吡啶(241 mg，0.603 mmol)含於EtOAc (2 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至0℃並藉由緩慢添加飽和Na
2
S
2
O
3
水溶液中止。使用EtOAc (3 X 20 mL)萃取水層。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(SiO
2
，連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(150 mg，86%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.27 (d,
J
=2.6 Hz, 1H), 8.06 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.28 (d,
J
=2.4 Hz, 2H), 4.76 (s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.90 (s, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 1H), 1.72 (s, 2H), 1.65 - 1.51 (m, 2H)。LCMS，[M+H]
+
= 291.2。 1D. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將Bu
3
P (3.17 mL，12.2 mmol)添加至1C (1.18 g，4.06 mmol)及(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯(根據US2007/0197788A1中所述之程序所合成，1.51 g，8.13 mmol)含於甲苯(81 mL)之溶液。將(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮) (3.08 g，12.2 mmol)逐滴添加至此經攪拌之混合物，並使反應混合物在50℃下加熱120分鐘，隨後冷卻至室溫。此時，反應混合物之LC-MS顯示所需產物之存在。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。層析(SiO
2
，連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色發泡體之標題化合物(1.20 g，2.62 mmol，64.4 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.95 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.22 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.04 (dt,
J
=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.83 - 4.64 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.91 (ddd,
J
=11.2, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 3.64 - 3.48 (m, 1H), 2.93 - 2.71 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.23 - 1.45 (m, 14H), 1.26 (dd,
J
=6.4, 2.0 Hz, 6H)。 1E. (1S,3S)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將對甲苯磺酸吡啶鎓(0.932 g，3.71 mmol)添加至1D (1.7 g，3.71 mmol)含於MeOH (37 mL)之溶液。使反應混合物加熱至60℃持續2小時，隨後冷卻至室溫，用水及飽和NaHCO
3
水溶液稀釋，隨後用EtOAc (3 X 10 mL)進行萃取。在真空中濃縮經合併之有機萃取物並進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)以獲得呈白色發泡體之標題化合物(1.36 g，3.63 mmol，98 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.01 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
=5.1 Hz, 1H), 7.27 - 7.15 (m, 1H), 4.96 (dt,
J
=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.66 - 4.59 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.80 - 2.64 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.07 - 1.50 (m, 8H), 1.18 (dd,
J
=6.4, 2.2 Hz, 6H)。 1F. (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將吡啶(1.47 mL，18.2 mmol)添加至1E (1.36 g，3.63 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(2.20 g，10.9 mmol)含於DCM (36.3 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。此時，LCMS顯示所需產物。過濾混合物並在真空中濃縮濾液。層析(SiO
2
，連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(1.66 g，3.08 mmol，85%產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.30 (d,
J
=9.2 Hz, 1H), 8.03 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.41 (d,
J
=9.2 Hz, 2H), 7.25 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.05 (quin,
J
=6.2 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 1H), 4.22 (s, 3H), 2.91 - 2.73 (m, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.21 - 1.61 (m, 9H), 1.27 (dd,
J
=6.3, 1.9 Hz, 6H)。 1G. (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將N-甲基環戊胺(1 mg，9 μmmol)添加至1F (5 g，9 μmmol)及DIPEA (1.5 μL，9 μmmol)含於THF (0.5 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，此後LC-MS顯示所需產物。在真空中移除揮發物並使殘餘物溶解於EtOAc中並用1N NaOH水溶液(5 x 10 mL)清洗直至黃色消失。在真空中濃縮有機層。殘餘物無需純化即可用於下一步驟中。LCMS，[M+H]
+
= 514.4。 實例1 在室溫下，將LiOH.H
2
O水溶液(0.023 mL之2.0M溶液，0.045 mmol)添加至經攪拌之1G (4.6 mg，9 μmol)含於THF (0.5 mL)、MeOH (0.1 mL)及水(0.1 mL)的溶液。在50℃下攪拌反應混合物2小時，此後LC-MS顯示所有起始物質均已消耗。藉由逐滴添加1M HCl水溶液使混合物酸化至pH = 約1。使用EtOAc (3 x 15 mL)萃取混合物；在真空中濃縮經合併之萃取物。藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®，Axia 5μ C18 30x100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100%B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A=90:10:0.1 H
2
O:MeOH:TFA及B=90:10:0.1 MeOH:H
2
O:TFA)純化殘餘物，以獲得呈油之標題化合物(3.2 mg，75%)。LCMS，[M+H]
+
= 472.3。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 7.84 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.49 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 5.64 (br. s., 2H), 4.79 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (br. s., 4H), 2.42 (s, 3H), 2.10 - 1.31 (m, 17H)。hLPA1 IC
50
= 24 nM。CD-1小鼠中之急性活體內組胺檢定：在3 mg/kg劑量之實例1下-97%組胺。 實例2 (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
2A.3-(5-溴吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
將Et
3
N (33.2 mL，240 mmol)添加至3,6-二溴吡啶(25.0 g，100 mmol)及丙-2-炔-1-醇(8.70 mL，149 mmol)含於MeCN (141 mL)之溶液。使溶液在Ar下脫氣(使用Ar 噴射3X)，此後添加反式-二氯雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(2.96 g，4.22 mmol)及CuI (0.804 g，4.22 mmol)。在室溫下在Ar下攪拌反應14小時；通過Celite
®
塞過濾混合物，用EtOAc (3 X 50 mL)清洗該塞。在真空中濃縮經合併之濾液。層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(16.6 g，74 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.60 (d,
J
=2.2 Hz, 1H), 7.99 (dd,
J
=8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.44 (d,
J
=8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H)。 2B (4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將氯(五甲基環戊二烯基)雙(三苯基-膦)釕(II)(0.402 g，0.504 mmol)添加至經脫氣(使用Ar噴射3X)之2A (1.9 g，8.40 mmol)含於二噁烷(42.0 mL)的溶液。再次在Ar下使混合物脫氣3次並添加TMSCH
2
N
3
(1.87 mL，12.6 mmol)。在50℃下在Ar下攪拌反應15小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。使油性殘餘物溶解於THF (90 mL)中並冷卻至0℃。添加TBAF (5.40 mL之1.0M溶液含於THF；5.40 mmol)並在0℃下攪拌反應10分鐘，此後添加固體NaHCO
3
(4 g)。在室溫下攪拌反應混合物30分鐘並隨後進行過濾。在真空中濃縮濾液。層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(1.30 g，4.59 mmol，102 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.49 (dd,
J
=2.3, 0.7 Hz, 1H), 8.08 (dd,
J
=8.5, 0.6 Hz, 1H), 7.83 (dd,
J
=8.5, 2.2 Hz, 1H), 6.16 (t,
J
=6.9 Hz, 1H), 4.68 (d,
J
=6.9 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。 2C (4-硝基苯基)碳酸(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將吡啶(1.74 mL，21.55 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(1.74 g，8.62 mmol)添加至2B (1.22 g，4.31 mmol)含於CH
2
Cl
2
(50 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應1小時，隨後在真空中濃縮。用CH
2
Cl
2
研磨殘餘固體並過濾以獲得純標題化合物。在真空中濃縮濾液並對殘餘物進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於DCM，20分鐘)；使此經純化之物質與先前經研磨之化合物合併以獲得呈白色固體之標題化合物(1.66 g，86%產率)。LCMS，[M+H]
+
= 434.1。 2D.環戊基(甲基)胺基甲酸(4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將iPr
2
NEt (109 μL，0.62 mmol)及1-環丁基-N-甲基甲胺(31 mg，0.31 mmol)添加至2C (140 mg，0.31 mmol)含於THF (6.2 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應2小時，隨後在真空中濃縮。層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(100 mg，78%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.66 (dd,
J
=2.4, 0.7 Hz, 1H), 8.11 (dd,
J
=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.89 (dd,
J
=8.6, 2.4 Hz, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.88 - 2.59 (m, 3H), 1.87 - 1.38 (m, 9H)。 2E.(環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-羥基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將Pd(dppf)Cl
2
(0.271 g，0.370 mmol)添加至經脫氣(使用Ar噴射3X)之2D (151 mg，3.70 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼㖦)(1.41 g，5.55 mmol)及乙酸鉀(1.45 g，14.8 mmol)含於THF (25 mL)的溶液並使反應在60℃下在Ar下加熱過夜，隨後冷卻至室溫。添加水(10 mL)並用EtOAc (2 X 20 mL)萃取混合物。用水(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。使殘餘粗製
酸酯產物溶解於EtOAc (15 mL)中並在0℃下小心地逐份添加H
2
O
2
(1.62 mL之30%水溶液，18.5 mmol)。允許反應加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時，隨後冷卻至0℃並用飽和Na
2
S
2
O
3
水溶液(20 mL)中止並使用EtOAc (3 x 20 mL)進行萃取。用水(20 mL)及鹽水(20 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(962 mg，75%)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.22 (dd,
J
=3.0, 0.6 Hz, 1H), 7.87 (dd,
J
=8.6, 0.7 Hz, 1H), 7.30 (dd,
J
=8.7, 3.0 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 2.76 (br. s., 3H), 1.92 - 1.43 (m, 8H)。LCMS，[M+H]
+
= 332.3。 1G. (1S,3S)-3-((6-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮)(1.76 g，6.96 mmol)添加至2E (962 mg，2.79 mmol)、(1S,3R)-3-羥基-環己烷甲酸異丙酯(934 mg，5.01 mmol)及Bu
3
P (1.74 mL，6.96 mmol)含於甲苯(55 mL)之溶液。在50℃下加熱反應7小時，隨後冷卻至室溫。用CH
2
Cl
2
(20mL)稀釋混合物並通過Celite
®
過濾，用另外CH
2
Cl
2
(3 x 20mL)對其進行清洗。在真空中濃縮經合併之濾液，並對殘餘物進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)以獲得呈白色固體之標題化合物(786 mg，55%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.33 (d,
J
=2.6 Hz, 1H), 8.12 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.34 (dd,
J
=8.8, 2.9 Hz, 1H), 5.78 (s, 2H), 5.05 (dt,
J
=12.5, 6.3 Hz, 1H), 4.77 - 4.66 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.95 - 2.64 (m, 4H), 2.12 - 2.08 (m, 1H), 2.03 - 1.87 (m, 4H), 1.82 - 1.41 (m, 12H), 1.29 - 1.19 (m, 6H)。LCMS，[M+H]
+
= 500.4。 實例2 將LiOH水溶液(3.06 mL之2N溶液,6.12 mmol)添加至2F (786 mg,1.53 mmol)含於THF (3 mL)及MeOH (3 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，此後將pH值調整至約5並添加水(10 mL)。用EtOAc (3 x 30 mL)萃取混合物，用水(30 mL)及鹽水(30 mL)清洗，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。使所得固體溶解於3 mL之EtOAc中並允許靜置過夜以獲得呈白色結晶固體之標題化合物(600 mg，83%)。LCMS，[M+H]
+
= 458.2。
1
H NMR (500 MHz, CD
3
CN) δ 8.34 (d,
J
=2.5 Hz, 1H), 8.08 - 8.00 (m, 1H), 7.45 (dd,
J
=8.8, 2.8 Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.88 - 4.73 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.72 (br. s., 3H), 2.10 - 2.01 (m, 1H), 1.92 - 1.80 (m, 3H), 1.79 - 1.57 (m, 9H), 1.56 - 1.43 (m, 4H)。HPLC-1：RT = 7.99 min，純度 = 100%；HPLC-2：RT = 7.81 min，純度 = 100%。hLPA1 IC
50
= 19 nM。 實例3 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
3A.(1S,3S)-3-((6-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
藉由與實例1F相同之合成順序，不同之處為使用2,5-二溴-吡啶作為起始物質而非2,5-二溴-6-甲基-吡啶，製備標題化合物。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.43 - 8.25 (m, 3H), 8.23 - 8.10 (m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 6.11- 5.77 (m, 2H), 5.20 - 4.95 (m, 1H), 4.79 - 4.63 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 3H), 2.92 - 2.71 (m, 1H), 2.12 - 1.54 (m, 8H), 1.35 - 1.20 (m, 6H)。LCMS，[M+H]
+
= 540.2。 3B. (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將2-環丙基乙胺(0.8 mg，9.3 μmol)添加至實例3A (10 mg，9.3 μmol)及iPr
2
NEt (6.5 μL，0.037 mmol)含於THF (0.5 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後在真空中濃縮。層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(8 mg，80%)。LCMS，[M+H]
+
= 486.4。 3B. (1S,3S)-3-((6-(5-((((2-環丙基乙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將NaH (10 mg之40%懸浮液含於油，0.25 mmol)添加至3A (50 mg，0.103 mmol)及MeI (0.129 mL，0.257 mmol)含於DMF (0.5 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應1小時，隨後用水(5 mL)中止並使用EtOAc (3 x 10 mL)進行萃取。用水(10 mL)及鹽水(10 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮以獲得無需進一步純化即可用於下一步驟之粗產物。LCMS，[M+H]
+
= 500.4。 實例3 在室溫下，將LiOH水溶液(0.015 mL之2M溶液，0.030 mmol)添加至經攪拌之3B (5 mg，10 μmol)含於THF (1.5 mL)、MeOH (0.10 mL)及水(0.15 mL)的溶液。在50℃下攪拌反應混合物1小時，隨後冷卻至室溫。藉由逐滴添加1M HCl水溶液使混合物酸化至pH 2.3，隨後在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®，Axia 5μ C18 30x100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100%B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A=90:10:0.1 H
2
O:MeOH:TFA及B=90:10:0.1 MeOH:H
2
O:TFA)純化殘餘物以獲得呈油之標題化合物(4.2 mg，92%)。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-δ
6
) δ 8.13 (br. s., 1H), 7.78 (d,
J
=8.2 Hz, 1H), 7.33 (d,
J
=6.4 Hz, 1H), 5.48 - 5.30 (m, 2H), 4.57 (br. s., 1H), 3.89 (br. s., 3H), 3.09 - 2.88 (m, 2H), 2.56 (d,
J
=16.8 Hz, 4H), 2.46 (br. s., 1H), 1.80 - 1.53 (m, 5H), 1.51 - 1.25 (m, 5H), 1.20 - 0.93 (m, 4H)。LCMS，[M+H]
+
= 458.4。HPLC-4：RT = 1.42 min，純度 = 100%。hLPA1 IC
50
= 19 nM。 實例4 (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸
4A 4-(4-溴苯基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
在N
2
下，將NaN
3
(1.12 g，17.3 mmol)添加至經攪拌之4-溴苯甲醛(1.0 g，5.40 mmol)、2-氰基乙酸甲酯(0.536 g，5.40 mmol)及Et
3
N.HCl (2.23 g，16.2 mmol)含於DMF (20 mL)的溶液並在70℃下攪拌反應混合物16小時，然後冷卻至室溫。將反應混合物緩慢地倒入水(100 mL)中並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。用鹽水(100 mL)清洗經合併之有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用40% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈黃色固體之標題化合物(0.24 g，16%)。LCMS，[M+H]
+
= 284.0。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ ppm 15.91 (br. s., 1H), 7.75 - 7.85 (m, 4H), 3.82 (m, 3H)。 4B 4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-甲酸甲酯
將K
2
CO
3
(122 mg，0.886 mmol)添加至經攪拌之4A (250 mg，0.886 mmol)含於MeCN (5 mL)的溶液並允許反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加CH
3
I (0.06 mL，0.886 mmol)並在室溫下在N
2
下攪拌反應16小時。用水稀釋反應混合物，使用EtOAc (3 x 15 mL)進行萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用30% EtOAc含於正己烷進行洗脫)殘餘物以獲得呈灰白色固體之標題化合物(200 mg，70%)。
1
H NMR及LCMS顯示存在3:1比率之三唑區位異構體的混合物(其中標題化合物作為主要異構體)，其無需進一步純化即可進行下一步驟。LC-MS，[M+H]
+
= 296.0。 4C (4-(4-溴苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在0℃下在氮氣下，將LiAlH (0.93 mL之1M溶液含於THF，0.93 mmol)逐滴添加至4B(250 mg，0.844 mmol)含於THF (10 mL)之混合物的溶液並允許反應混合物在0℃下攪拌1小時。用水(0.5 mL)及NaOH水溶液(0.5 mL之10%溶液)緩慢地中止反應。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 20 mL)萃取。用鹽水(25 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用55 % EtOAc含於正己烷進行洗脫)殘餘物以獲得呈灰白色固體之標題化合物(60 mg，26%)。藉由製備型HPLC (管柱：Symmetry C8 (300 X19) mm 5 μm；流動相A：0.1% HCO
2
H含於水；流動相B：MeCN，流速：17.0 mL/min；時間(min)/%B：0/45，35/60；)分離兩種區位異構體。所需三唑N-甲基區位異構體4C經單離呈白色固體(60 mg 26%)並藉由質子NMR NOE研究對N-甲基進行結構確認。LC-MS，[M+H]
+
= 270.0。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.80 - 7.60 (m, 4H), 5.59 (t,
J
= 6.0 Hz, 1H) 4.66 (d,
J
= 3 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H)。 4D 環戊基胺基甲酸(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將Et
3
N (0.10 mL，0.84 mmol)及Ph
2
PON
3
(0.2 mL，0.671 mmol)添加至經攪拌之環戊烷甲酸(63.9 mg，0.559 mmol)及4C(150 mg，0.559 mmol)含於甲苯(4 mL)的溶液，並在110℃下在N
2
下攪拌所得溶液20小時。使反應混合物冷卻至室溫，在真空中移除揮發物並對粗產物進行層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用38% EtOAc含於正己烷進行洗脫)以獲得呈灰白色固體之標題化合物(150 mg，71%)。LC-MS，[M+H]
+
= 379.0。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ ppm 7.66 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 7.60 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 3.90 - 4.00 (m, 1H), 2.02 - 1.90 (m, 2H), 1.50 - 1.80 (m, 3H), 1.30 - 1.50 (m, 4H)。 4E 環戊基(甲基)胺基甲酸(4-(4-溴苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在0℃下，將NaH (19 mg之60%懸浮液含於礦物油，0.79 mmol)逐份添加至經攪拌之4D (200 mg，0.527 mmol)與DMF (4 mL)的溶液並在0℃下攪拌反應30分鐘。在0℃下添加碘甲烷(0.049 mL，0.79 mmol)並允許反應加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。用HCl水溶液(5 mL之1.5N溶液)緩慢地中止反應混合物，用水(25 mL)稀釋並用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。用鹽水(50 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用40% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈淺黃色油性液體之標題化合物(200 mg，96%)。LC-MS，[M+H]
+
= 395.0。 4F 環戊基(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼㖦-2-基)苯基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將KOAc (349 mg，3.56 mmol)添加至經攪拌之4E (700 mg，1.78 mmol)及雙(頻哪醇根基)二硼(678 mg，2.67 mmol)含於1,4-二噁烷(7 mL)的溶液並用N
2
使反應混合物脫氣5分鐘。添加1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵二氯鈀(II)-甲苯加成物(73 mg，0.089 mmol)並在90℃下在N
2
下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至室溫，通過Celite
®
墊片過濾，用EtOAc (50 mL)清洗並在真空中濃縮經合併之有機濾液。層析(24 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用75% EtOAc含於正己烷進行洗脫)殘餘物以獲得呈淺黃色油性液體之標題化合物(700 mg，89%)。LC-MS，[M+H]
+
= 441.2。 4G 環戊基(甲基)胺基甲酸(4-(4-羥基苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將過硼酸鈉單水合物(317 mg，3.18 mmol)添加至4F (700 mg，1.590 mmol)含於THF (20 mL)與水(7 mL)之混合物的溶液並在室溫下攪拌反應混合物30分鐘。用飽和NH
4
Cl水溶液(50 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 50 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用60 % EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(400 mg，76%)。LC-MS，[M+H]
+
= 331.2。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ ppm 9.63 (s, 1H), 7.55 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 6.86 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 4.20 - 4.50 (m, 1 H), 4.09 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.40 - 1.60 (m, 4H)。 4H (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
在N
2
下，將3-羥基環己烷甲酸乙酯(外消旋順式異構體；313 mg，1.82 mmol)添加至經攪拌之4G(300 mg，0.908 mmol)及偶氮二甲酸二第三丁酯(627 mg，2.72 mmol)及Ph
3
P (714 mg，2.72 mmol)含於THF (10 mL)的溶液並在60℃下在N
2
下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。層析(24 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用40% EtOAc含於正己烷進行洗脫)殘餘物以獲得呈無色油之標題化合物(260 mg，56%)。LC-MS，[M+H]
+
= 485.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.67 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.70 - 4.80 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.12 (q,
J
= 7.2 Hz, 2H), 2.70 - 2.90 (m, 1H), 2.75 (s, 3H), 1.80 - 2.10 (m, 4H), 1.40 - 1.80 (m, 13H), 1.10 - 1.30 (t,
J
= 7.2 Hz, 3H)。 實例4 (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((環戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸
將LiOH.H
2
O (31 mg，1.29 mmol)含於水(4 mL)之溶液添加至經攪拌之4H (260 mg，0.429 mmol)含於THF (4 mL)及MeOH(4 mL)的溶液並在室溫下攪拌反應混合物16小時。用水(20 mL)稀釋混合物並用Et
2
O (20 mL)清洗以移除痕量非極性雜質。用HCl水溶液(2.0 mL之1.5N溶液)中和水層並使用5% MeOH含於CHCl
3
(25 mL)進行萃取。用鹽水(25 mL)清洗有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Symmetry C8 (300 X19)mm 10 μm；流動相A：0.1% HCOOH含於水；流動相B：MeCN，流速：17.0 mL/min；時間(min)/%B：0/30，20/100；)純化粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(120 mg，45%)。LC-MS，[M+H]
+
= 457.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.66 (d,
J
= 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.80 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75-4.76 (m, 1H), 4.31-4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77-2.81 (m, 4H), 2.07-2.10 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.49-1.79 (m, 12H)。hLPA1 IC
50
= 18 nM。 實例5及實例6
藉由對掌性SFC (管柱/尺寸：Chiralpak IC (250 X 21)mm，5 μm；% CO
2
：60%；%共溶劑：40%(0.25% DEA含於MeOH)；總流速：60 g/min；背壓：100巴；溫度：25℃；UV：250 nm；)分離實例4之個別對映異構體。實例5 (37 mg，18%)經單離呈白色固體。LC-MS，[M+H]
+
= 457.2。OR[α]
24.8 D
= (+)14.0 (c 0.10, MeOH)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.66 (d,
J
= 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 - 4.76 (m, 1H), 4.31 - 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 - 2.81 (m, 4H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.82-1.97 (m, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 12H)。hLPA1 IC
50
= 6 nM。急性小鼠活體內組胺檢定：在3 mg/kg劑量之實例5下-90%組胺。實例6 (35 mg，17%)經單離呈白色固體。LC-MS，[M+H]
+
= 457.2。OR[α]
25.2 D
= (-)14.0 (c 0.10, MeOH)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.66 (d,
J
= 8.40 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.40 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.75 - 4.76 (m, 1H), 4.31 - 4.50 (m, 1H), 4.20 (s, 3H), 2.77 - 2.81 (m, 4H), 2.07 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.97 (m, 3H), 1.49 - 1.79 (m, 12H)。hLPA1 IC
50
= 1314 nM。 實例7 環戊基(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(4-(((1
S
,3
S
)-3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)環己基)氧基)苯基)-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將4-二甲胺基吡啶(3.21 mg，0.026 mmol)及1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(6.30 mg，0.033 mmol)添加至經攪拌之實例5 (10 mg，0.022 mmol)及甲磺醯胺(3 mg，0.033 mmol)含於DCM (0.5 mL)與DMF (0.5 mL)之混合物的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物16小時。在真空中濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire C18 (150 X19)mm 5微米；流動相A：0.1% HCO
2
H含於水；流動相B：MeCN，流速：16.0 mL/min；時間(min)/%B：0/30，30/100；)純化粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(4 mg，33%)。LC-MS，[M+H]
+
= 534.4。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.67 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.20 (s, 3H), 2.78 - 2.89 (m, 5H), 1.59 - 2.10 (m, 17H)。hLPA1 IC
50
= 3750 nM。 實例8及實例9
8A 4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1-
H
-1,2,3-三唑-5-甲醛
在-78℃下在N
2
下，將n-BuLi (111 mL之2.5M溶液含於己烷，277 mmol)逐滴添加至經攪拌之4-(4-甲氧基苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑(35 g，185 mmol)含於THF (860 mL)的溶液並在-78℃下攪拌反應混合物1小時。在-78℃下添加DMF (22 mL，277 mmol)並允許反應混合物緩慢加熱至室溫並在室溫下攪拌2小時。使反應混合物冷卻至0℃，隨後用飽和NH
4
Cl水溶液緩慢中止並用DCM (3 x 250 mL)萃取。用鹽水(500 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(330 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用20% EtOAc含於正己烷進行洗脫)殘餘物以獲得呈黃色固體之標題化合物(18.0 g，48%)。LC-MS，[M+H]
+
= 218.2。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6
) δ ppm 10.04 (s, 1H), 7.84 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.10 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 4.31 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)。 8B 4-(4-羥基苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-甲醛
在0℃下，將BBr
3
(11 mL，116 mmol)逐滴添加至經攪拌之8A(8.4 g，38.7 mmol)含於DCM (160 mL)的溶液並在0℃下攪拌反應混合物1小時。用冰冷水小心地中止反應混合物並用10% NaHCO
3
水溶液中和並用DCM (3 x 150 mL)萃取。用鹽水(250 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。用DCM稀釋殘餘物並過濾所形成之所得固體並在真空中乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(5.7 g，73%)。
1
H NMR (300 MHz, DMSO-
d 6
) δ ppm 10.04 (s, 1H), 9.88 (s, 1H), 7.71 (d,
J
=13.0 Hz, 2H), 6.92 (d,
J
=13.0 Hz, 2H), 4.28 (s, 3H)。 8C 4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-甲醛
將TBSCl (0.890 g，5.91 mmol)添加至經攪拌之8B (1.0 g，4.92 mmol)及咪唑(0.670 g，9.84 mmol)含於DMF (20 mL)之溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物16小時。將水(100 mL)添加至混合物，用EtOAc (2 x 75 mL)對其進行萃取。用鹽水(150 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(24 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用25 % EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(1.2 g，77%)。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ ppm 10.07 (s, 1H), 7.63 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 6.99 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H)。 8D (4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將NaBH
4
(0.223 g，5.91 mmol)添加至0℃之8C (1.25 g，3.94 mmol)含於THF (30 mL)的溶液並在0℃下攪拌反應混合物1小時。用水(75 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 75 mL)進行萃取。用鹽水(150 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(24 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用60 % EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(0.7 g，56%)。LC-MS，[M+H]
+
= 320.3。
1
H NMR (300 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.59 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 6.97 (d,
J
=8.7 Hz, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.15 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.24 (s, 6H)。 8E (4-硝基苯基)碳酸(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在0℃下，將氯甲酸4-硝基苯酯(379 mg，1.88 mmol)添加至經攪拌之8D (500 mg，1.565 mmol)及iPr
2
NEt (0.50 mL，3.13 mmol)含於DCM (10 mL)的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌所得淺黃色溶液16小時。用水(50 mL)稀釋反應混合物並用DCM (2 x 50 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(24 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用40% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(260 mg，35%)。LC-MS，[M+H]
+
= 485.2。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ ppm 8.30 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.64 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 6.96 (d,
J
=8.5 Hz, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.22 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.23 (s, 6H)。 8F 異戊基胺基甲酸(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將3-甲基丁-1-胺(86 mg，0.991 mmol)添加至經攪拌之8E (240 mg，0.496 mmol)及Et
3
N (0.20 mL，1.49 mmol)含於THF (10 mL)之溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物16小時，隨後在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用65% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈淺黃色液體之標題化合物(150 mg，70%)。LC-MS，[M+H]
+
= 433.4。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ ppm 7.62 (d,
J
=8.5 Hz, 2H), 6.92 (d,
J
=8.5 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 4.16 (s, 3H), 3.27 - 3.19 (m, 2H), 1.30 - 1.50 (m, 3H), 0.97 – 1.00 (s, 9H), 0.91 - 0.96 (m, 6H), 0.23 (s, 6H)。 8G 異戊基胺基甲酸(4-(4-羥基苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在0℃下，將TBAF (0.52 mL之1M溶液含於THF；0.52 mmol，)添加至經攪拌之8F (150 mg，0.347 mmol)含於THF (6 mL)的溶液並在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。用水(25 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 25 mL)進行萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用85% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(90 mg，82%)。LC-MS，[M+H]
+
= 319.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.56 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 6.91 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.15 (t,
J
=7.3 Hz, 2H), 1.55 - 1.70 (m, 1H), 1.40 (q,
J
=7.0 Hz, 2H), 0.94 (d,
J
= 6.4 Hz, 6H)。 8H (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((異戊基胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
在N
2
下，將3-羥基環己烷甲酸乙酯(外消旋順式異構體；135 mg，0.785 mmol)添加至經攪拌之8G(100 mg，0.314 mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(217 mg，0.942 mmol)及Ph
3
P (247 mg，0.942 mmol)含於THF (10 mL)的溶液並在60℃下在N
2
下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物並對粗產物進行層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用22% EtOAc含於正己烷進行洗脫)以獲得呈淺黃色液體之標題化合物(90 mg，60%)。LC-MS，[M+H]
+
= 473.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.66 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.20 (s, 3H), 4.13 (q,
J
= 6.4 Hz, 2H), 3.15 (t,
J
=7.3 Hz, 2H), 2.80 - 2.90 (m, 1H), 1.60 - 2.00 (m, 6H), 1.20 - 1.35 (m, 9H), 0.93 (d,
J
=6.4 Hz, 6H)。 8I (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((異戊基(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
在0℃下在N
2
下，將NaH (9 mg之60%礦物懸浮液，0.38 mmol)逐份添加至經攪拌之8H (90 mg，0.190 mmol)含於DMF (3 mL)的溶液並在0℃下攪拌30分鐘。隨後添加碘甲烷(0.020 mL，0.29 mmol)並允許反應混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。用水(30 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 25 mL)萃取。用鹽水(50 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)並過濾。在真空中濃縮經合併之濾液。藉由combiflash層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用75% EtOAc含於正己烷進行洗脫)純化粗產物以獲得呈淺黃色液體之標題化合物(60 mg，64%)。LC-MS，[M+H]
+
= 487.2。 實例8及實例9 將LiOH.H
2
O (7.0 mg，0.308 mmol)含於水(2 mL)之溶液添加至經攪拌之8I (50 mg，0.103 mmol)含於THF (2 mL)與MeOH (2 mL)之混合物的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物16小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用Et
2
O (20 mL)清洗以移除非極性雜質。用HCl水溶液(2.0 mL之1.5N溶液)中和水層並使用MeOH含於CHCl
3
(5%之25 mL混合物)進行萃取。用鹽水(25 mL)清洗有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：Sunfire C18 (250 X30)mm 5 μm；流動相A：10 mM NH
4
OAc含於水；流動相B：MeCN，流速：15.0 mL/min；時間(min)/%B：0/30，8/40；)純化粗產物，其後接著藉由對掌性SFC分離個別對映異構體。獲得呈膠狀固體之實例8 (17 mg，28%)。LC-MS，[M+H]
+
= 459.2。OR[α]
25.1 D
= (+)10.0 (c 0.10, MeOH)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.8 Hz, 2H), 5.36 - 5.38 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 4H), 2.06 - 2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.80 (m, 4H), 1.31 - 1.45 (m, 4H), 0.82 - 0.96 (m, 6H)。hLPA1 IC
50
= 87 nM。獲得呈膠狀固體之實例9 (14 mg，24%)。LC-MS，[M+H]
+
= 459.2。OR[α]
25.1 D
= (-)2.0 (c 0.10, MeOH)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.64 - 7.70 (m, 2H), 7.09 (d,
J
= 8.4 Hz, 2H), 5.36 - 5.38 (m, 2H), 4.72 - 4.75 (m, 1H), 4.21 (s, 3H), 3.23 - 3.26 (m, 1H), 2.82 - 2.90 (m, 4H), 2.06 -2.11 (m, 1H), 1.92 - 1.94 (m, 3H), 1.57 - 1.80 (m, 4H), 1.31 - 1.45 (m, 4H), 0.82 - 0.96 (m, 6H)。hLPA1 IC
50
= 65 nM。 實例10 (1
S
,3
S
)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸
10A 4-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-甲醛
在室溫下，將苄基溴(3.54 mL，29.8 mmol)添加至經攪拌之化合物8B (5.5 g，27.1 mmol)及K
2
CO
3
(5.61 g，40.6 mmol)含於MeCN (60 mL)的混合物並在70℃下在N
2
下攪拌反應混合物3小時，隨後冷卻至室溫。通過Celite
®
墊片過濾反應混合物，並用DCM (200 mL)清洗該墊片。在真空中濃縮經合併之濾液以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(7.50 g，80%)，其無需進一步純化即可進行下一步驟。LC-MS，[M+H]
+
= 294.2。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ ppm 10.06 (s, 1H), 7.71 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 7.33 - 7.49 (m, 5H), 7.12 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.37 (s, 3H)。 10B (4-(4-(苄氧基)苯基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
在0℃下在N
2
下，將NaBH
4
(1.14 g，30.0 mmol)逐份添加至經攪拌之10A(8 g，27.3 mmol)含於THF (60 mL)及MeOH (60 mL)的溶液並在室溫下攪拌反應混合物1小時。用飽和NH
4
Cl水溶液(200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。用鹽水(400 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮以獲得呈白色固體之標題化合物(7.0 g，83%)。此粗產物無需進一步純化即可進行下一步驟。LC-MS，[M+H]
+
= 296.2。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ ppm 7.57 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.04 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 5.10 (s, 2H), 4.81 (d,
J
=4.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.77 (t,
J
=5.4 Hz, 1H)。 10C 4-(4-(苄氧基)苯基)-5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑
將TBSCl (4.29 g，28.4 mmol)添加至經攪拌之10B (7 g，23.70 mmol)及咪唑(4.84 g，71.1 mmol)含於DMF (100 mL)的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物3小時。用水(200 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 200 mL)萃取。用鹽水(400 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(8.0 g，77%)。此粗產物10C無需進一步純化即可用於下一步驟中。LC-MS，[M+H]
+
= 410.2。
1
H NMR (300 MHz, CDCl
3
) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.61 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 7.33 - 7.50 (m, 5H), 7.12 (d,
J
=9.0 Hz, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.07 (s, 6H)。 10D 4-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯酚
在室溫下，將10% Pd/C (1 g，0.940 mmol)添加至經脫氣(用N
2
鼓泡10分鐘)之10C(8.0 g，19.53 mmol)含於MeOH (150 mL)之溶液。用H
2
使反應混合物脫氣5分鐘，隨後在室溫下在1 atm之H
2
下攪拌5小時，隨後抽空H
2
氣氛並由N
2
取代。通過Celite
®
墊片過濾反應混合物並用MeOH (200 mL)清洗。在真空中濃縮經合併之濾液以獲得呈白色固體之標題化合物(5.0 g，76 %)。此粗產物10D無需進一步純化即可用於下一步驟中。LC-MS，[M+H]
+
= 320.2。 10E (外消旋)-反式-3-(4-(5-(((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)甲基)-1-甲基-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
將(外消旋)-順式-3-羥基環己烷甲酸乙酯(5.93 g，34.4 mmol)添加至經攪拌之10D(2.75 g，8.61 mmol)、偶氮二甲酸二第三丁酯(7.93 g，34.4 mmol)及Ph
3
P (9.03 g，34.4 mmol)含於THF (80 mL)的溶液並在60℃下在N
2
下攪拌反應混合物16小時，隨後冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物。層析(120 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用40% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈無色液體之標題化合物(2.7 g，65%)。LC-MS，[M+H]
+
= 474.2。 10F (1S,3S)-3-(4-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
在0℃下，將TBAF (0.317 mL之1M溶液含於THF；0.317 mmol)添加至經攪拌之10E (200 mg，0.211 mmol)含於THF (6 mL)的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物30分鐘。用水(25 mL)稀釋反應混合物並用EtOAc (2 x 25 mL)進行萃取。用鹽水(40 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用75% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物。藉由對掌性SFC (Luxcellulose-2 (250 X 21.5)mm，5 μm；% CO
2
：70%；%共溶劑：30%(0.25% DEA含於MeOH)；總流速：70 g/min；背壓：100巴；溫度：35℃；UV：230 nm；)分離由此所獲得之外消旋產物。所需S,S對映異構體10F (40 mg，50%)經單離呈灰白色固體：LC-MS，[M+H]
+
= 360.2。旋光度[α]
25.2 D
= (+)30 (c 0.10, MeOH)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.63 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 7.09 (d,
J
=8.4 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.72 - 4.76 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.16 (q,
J
=7.0 Hz, 2H), 2.80 - 2.88 (m, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.88 - 1.98 (m, 3H), 1.57 - 1.82 (m, 4H), 1.25 - 1.30 (m, 3H)。 10G (1
S
,3
S
)-3-(4-(1-甲基-5-((((2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
將Ph
2
PON
3
(0.036 mL，0.167 mmol)添加至10F(50 mg，0.14 mmol)、2,2-二甲基戊酸(18 mg，0.139 mmol)及Et
3
N (0.029 mL，0.21 mmol)含於甲苯(3 mL)之溶液並在110℃下在N
2
下攪拌所得淺黃色溶液16小時，隨後冷卻至室溫。在真空中濃縮反應混合物並對粗產物進行層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用50% EtOAc含於正己烷進行洗脫)以獲得呈白色固體之標題化合物(40 mg，50%)。LC-MS，[M+H]
+
= 487.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.65 (d,
J
=9.2 Hz, 2H), 7.08 (d,
J
=9.2 Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 4.75 (br. s., 1H), 4.19 (s, 3H), 4.16 (q,
J
=7.2 Hz, 2H), 3.15 (s, 1H), 2.86 (d,
J
=11.0 Hz, 2H), 2.07 (br. s., 1H), 1.89 - 1.99 (m, 3H), 1.60 - 1.80 (m, 4H), 1.20 - 1.40 (m, 8H), 0.95 - 0.88 (m, 6H)。 10H (1
S
,3
S
)-3-(4-(1-甲基-5-(((甲基(2-甲基戊-2-基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1
H
-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷甲酸乙酯
在0℃下在N
2
下，將NaH (4 mg之60%礦物懸浮液，0.16 mmol)逐份添加至經攪拌之10G (40.0 mg，0.082 mmol)含於DMF (3 mL)的溶液並攪拌30分鐘。隨後添加碘甲烷(7.71 μl，0.123 mmol)並在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後用水(20 mL)稀釋。用EtOAc (2 x 20 mL)萃取混合物並用鹽水(25 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用75% EtOAc含於正己烷進行洗脫)粗產物以獲得呈淺黃色液體之標題化合物(30 mg，73%)。LC-MS，[M+H]
+
= 501.2。 實例10 將LiOH.H
2
O (4.3 mg，0.18 mmol)含於水(1.5 mL)之溶液添加至經攪拌之10H (30.0 mg，0.060 mmol)含於THF (1.5 mL)及MeOH (1.5 mL)的溶液並在室溫下在N
2
下攪拌反應混合物16小時。用水(20 mL)稀釋反應混合物並用Et
2
O (20 mL)清洗以移除痕量非極性雜質。用HCl水溶液(2.0 mL之1.5N溶液)中和水層並使用5% MeOH含於CHCl
3
(25 mL)進行萃取。用鹽水(25 mL)清洗有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Kinetex Biphenyl 100A (2500 X21.1)mm 5 μm；流動相A：0.1% HCO
2
H含於水；流動相B：MeCN，流速：18.0 mL/min；時間(min)/%B：0/40，32/75，35/95；)純化殘餘粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(8 mg，28%)。LC-MS，[M+H]
+
= 473.2。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ ppm 7.63 (d,
J
= 8.80 Hz, 2H), 7.07 (d,
J
= 8.80 Hz, 2H), 5.31 (s, 2H), 4.83 - 4.89 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 2.85 (s, 3H), 2.72 - 2.76 (m, 1H), 2.06 - 2.10 (m, 1H), 1.82 - 1.95 (m, 3H), 1.40 - 1.77 (m, 6H), 1.29 (s, 6H), 1.11 -1.24 (m, 2H), 0.08 - 0.84 (m, 3H)。hLPA1 IC
50
= 23 nM。 實例11 (外消旋)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸
實例11係根據實例2之程序，藉由在程序(光延反應)中使用中間體1而非(1S,3R)-3-羥基-環丙烷甲酸異丙酯來合成實例2F而製得。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.15 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 8.00 - 7.89 (m, 1H), 5.53 - 5.32 (m, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 4.21 (d,
J
=2.4 Hz, 3H), 3.32 (dd,
J
=10.8, 7.5 Hz, 2H), 2.92 (d,
J
=13.6 Hz, 3H), 2.75 (d,
J
=2.6 Hz, 3H), 2.55 (dt,
J
=15.5, 7.8 Hz, 1H), 2.47 - 2.27 (m, 1H), 2.24 - 1.77 (m, 10H), 1.76 - 1.58 (m, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -76.0 (s, F from TFA), -154.4 (s, 1F)。LC-MS，[M+H]
+
= 490.4。hLPA1 IC
50
= 12 nM。 實例12 (1S,3S)-3-(4-(5-(1-(((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)苯氧基)環己烷-1-甲酸(非對映異構體混合物)
12A 1-(4-(4-((第三丁基二甲基甲矽烷基)氧基)苯基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)乙-1-醇
將CH
3
MgBr (439 μL之3M溶液含於THF，1.32 mmol)添加至-40℃之8C (279 mg，0.879 mmol)含於THF (18 mL)的溶液。允許反應混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。添加水(15 mL)並用EtOAc (2 X 30 mL)萃取混合物。在真空中濃縮經合併之有機萃取物並進行層析(SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，20分鐘)以獲得呈油之12A (230 mg，78%)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.42 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 6.91 (d,
J
=8.8 Hz, 2H), 5.33 (dd,
J
=6.8, 3.5 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 1.96 (d,
J
=3.3 Hz, 1H), 1.64 (d,
J
=6.8 Hz, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.22 (s, 6H)。 實例12係根據合成實例8之程序藉由使用12A而非8D來製得。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 7.57 (br. s., 2H), 7.06 (d,
J
=6.6 Hz, 2H), 6.19 - 5.87 (m, 1H), 4.69 (br. s., 1H), 4.13 (d,
J
=5.6 Hz, 3H), 3.21 - 3.09 (m, 2H), 2.76 (d,
J
=15.7 Hz, 3H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.01 - 1.45 (m, 18H)。LC-MS，[M+H]
+
= 471.0。hLPA1 IC
50
= 384 nM。 實例13 3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)-1-氟環己烷-1-甲酸(單一對映異構體)
使實例13接受對掌性SFC (管柱：Chiralpak IC，21 x 250 mm，5微米；流動相：40%MeOH / 60% CO
2
；流動條件：45 mL/min，150巴，40℃；檢測器波長：254 nm；注射細節：0.5 mL之5 mg/mL溶液含於MeOH)以獲得實例13。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.11 - 7.96 (m, 1H), 7.29 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 5.75 (d,
J
=9.6 Hz, 2H), 4.79 (d,
J
=3.3 Hz, 1H), 4.15 (d,
J
=7.7 Hz, 3H), 3.38 - 3.11 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 3H), 2.65 - 2.51 (m, 1H), 2.25 (br. s., 1H), 2.10 - 1.47 (m, 7H)。LC-MS，[M+H]
+
= 490.4。hLPA1 IC
50
= 95 nM。 實例14 (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((
1S,3S
)-3-胺甲醯基環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-
1H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將草醯氯(0.21 mL，0.42 mmol)緩慢添加至實例2 (100 mg，0.21 mmol)及DMF (0.8 μL，11 μmol)含於CH
2
Cl
2
(2 mL)之溶液；在室溫下攪拌混合物30分鐘。在真空中濃縮混合物以獲得醯基氯。將氨(6.36 mL之0.5N二噁烷溶液，3.18 mmol)添加至含於CH
2
Cl
2
(1.0 mL)中之醯基氯。在室溫下攪拌混合物30分鐘，隨後在真空中濃縮。層析(SiO
2
；12 g；A = DCM，B = EtOAc；12分鐘梯度0% B至100% B；流速 = 30 mL/min)殘餘粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(77 mg，0.17 mmol，89 %產率)。LCMS，[M+H]
+
= 471.2。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) [旋轉異構體，比率53:47] [主旋轉異構體–下劃線；次旋轉異構體–
斜體
]: δ ppm 7.81 (d,
J
= 8.5 Hz, 1H), 7.45 (d,
J
= 8.6 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),
5.62
(s, 2 H),
5.59
(s, 2 H), 4.81 (br-s, 1H), 4.08 (br-s, 3H),
3.21
(br-s, 2H),
3.08
(br-s, 2H), 2.77 – 2.65(m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.37 – 1.36 (m, 12H)。HPLC-6：RT = 1.36 min，純度 = 98%。hLPA1 IC
50
= 824 nM。 實例15 (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((
1S,3S
)-3-氰基環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-
1H
-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在室溫下攪拌實例14 (90 mg，0.19 mmol)及柏傑士試劑(137 mg，0.57 mmol)含於DCM (1 mL)及THF (1 mL)之混合物48小時，隨後在真空中濃縮。層析(SiO
2
；12 g；A = DCM，B = EtOAc；12分鐘梯度0% B至100% B；流速 = 30 mL/min)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(85 mg，0.18 mmol，95 %產率)。LCMS，[M+H]
+
= 453.0。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) [旋轉異構體，比率53:47] [主旋轉異構體–下劃線；次旋轉異構體–
斜體
]:δ ppm 7.83 (d,
J
= 8.5 Hz, 1H), 7.47 (d,
J
= 8.7 Hz, 1H),
5.62
(s, 2 H),
5.58
(s, 2 H), 4.71 (s, 1H), 4.08 (br-s, 3H),
3.22
(br-s, 2H),
3.08
(br-s, 2H), 2.77 – 2.65(m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.34 – 1.34 (m, 12H)。HPLC-6：RT = 1.68 min，純度 = 97%。hLPA1 IC
50
= 3750 nM。 實例16 (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-(((1S,3S)-3-(1H-四唑-5-基)環己基)氧基)-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
在100℃下於密封管中攪拌實例15 (69 mg，0.15 mmol)、TEA (0.32 mL，2.3 mmol)、NaN
3
(149 mg，2.3 mmol)及HOAc (0.13 mL，2.3 mmol)含於甲苯(1.0 mL)之混合物18小時，隨後冷卻至室溫。用EtOAc (5 mL)稀釋混合物，用飽和NaHCO
3
水溶液(3 mL)中止。用EtOAc (5 x 5 mL)萃取混合物。乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。藉由製備型LC/MS使用以下條件純化粗物質：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 ACN:含10 mM NH
4
OAc之水；移動相B：95:5 MeCN: 含10 mM NH
4
OAc之水；梯度：10至60% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(54 mg，70%產率)。LCMS，[M+H]
+
= 496.0。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) [旋轉異構體，比率53:47] [主旋轉異構體–下劃線；次旋轉異構體–
斜體
]：δ ppm 7.82 (d,
J
= 8.5 Hz, 1H), 7.49 (d,
J
= 8.6 Hz, 1H),
5.61
(s, 2 H),
5.57
(s, 2 H), 4.88 (s, 1H), 4.07 (br-s, 3H), 3.37 (m, 1H),
3.20
(br-s, 2H),
3.06
(br-s, 2H), 2.76 – 2.65 (m, 3H), 2.54 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.37 – 1.33 (m, 12H)。HPLC-6：RT = 1.50 min，純度 = 96%。hLPA1 IC
50
= 22 nM。 實例17 (環丁基甲基)(甲基)胺基甲酸(1-甲基-4-(6-甲基-5-(((1S,3S)-3-((甲基磺醯基)胺甲醯基)環己基)氧基)吡啶-2-基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將EDC (9.4 mg，0.048 mmol)添加至實例2 (15 mg，0.032 mmol)及甲磺醯胺(5 mg，0.048 mmol)及DMAP (6 mg，0.048 mmol)含於DMF (0.2 mL)及DCM (1 mL)之澄清溶液。在室溫下攪拌混合物62小時，隨後用水(2 mL)及DCM (5mL)稀釋。用鹽水(5 mL)清洗有機層，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮以獲得白色固體，其係經由製備型LC/MS使用以下條件進行純化：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5 μm顆粒；移動相A：5:95 ACN:含10 mM NH
4
OAc之水；移動相B：95:5 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之水；梯度：20至70% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持3分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(14 mg，78%產率)。LCMS，[M+H]
+
= 549.3。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-
d 6
) [旋轉異構體，比率53:47] [主–下劃線；次–
斜體
]:δ ppm 7.82 (d,
J
= 8.6 Hz, 1H), 7.46 (d,
J
= 8.6 Hz, 1H),
5.62
(s, 2 H),
5.58
(s, 2 H), 4.85 (s, 1H), 4.08 (br-s, 3H), 3.60 (m, 1H), 3.24 – 3.08 (m, 2H), 2.79 – 2.67 (m, 4H), 2.54 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 2.35 – 1.35 (m, 12H)。HPLC-6：RT = 1.56 min，純度 = 97%。hLPA1 IC
50
= 352 nM。 表1
除使用中間體3 (代替實例1F)外，以下類似物係根據針對實例1之製備所描述的方法來合成。
中間體3係使用與針對實例1之製備所描述之相同合成順序自2,5-二溴-6-乙基-吡啶製得。
除使用中間體4 (代替實例1F)外，以下類似物係根據針對實例1之製備所描述的方法來合成。
中間體3係使用與針對實例1之製備所描述之相同合成順序自2,5-二溴-吡嗪製得。
實例216 (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸
216A. 3-溴-6-(3-羥基丙-1-炔-1-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
使用N
2
對3,6-二溴吡嗪-2-甲酸甲酯(16.5 g，55.8 mmol)、炔丙醇(3.33 mL，55.8 mmol)及TEA (46.6 mL，335 mmol)含於MeCN (100 mL)之混合物進行脫氣並隨後連續添加CuI (0.531 g，2.79 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.96 g，2.79 mmol)。用N
2
使反應混合物脫氣3個循環並在室溫下攪拌18小時，隨後通過矽藻土墊片過濾。在真空中濃縮濾液。層析(120 g SiO
2
，使用連續梯度0%至80%歷時25分鐘之EtOAc/己烷進行洗脫)粗製油以獲得呈棕色油之標題產物(5.40 g，19.9 mmol，35.7 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.53 (s, 1H), 4.56 (d,
J
=6.3 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.09 - 2.00 (m, 1H) 216B. 3-溴-6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
將TMSCH
2
N
3
(1.48 mL，9.96 mmol)、氯(五甲基環戊-二烯基)雙(三苯基膦)釕(II) (0.397 g，0.498 mmol)及CuI (0.095 g，0.498 mmol)連續添加至實例216A (2.7 g，9.96 mmol)含於1,4-二噁烷(100 mL)之溶液。用N
2
使混合物脫氣三個循環。隨後使所得均勻混合物在50℃(油浴)下加熱16小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。使殘餘物溶解於THF (40 mL)中並冷卻至0℃；在0℃下添加TBAF (19.9 mL之1M溶液含於THF；19.9 mmol)。允許反應混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌60分鐘，此後添加飽和NaHCO
3
水溶液(20 mL)。攪拌混合物1小時並過濾。在真空中濃縮濾液。層析(SiO
2
；80 g；使用EtOAc/己烷進行洗脫，連續梯度0%至80%歷時25分鐘)粗製棕色油性產物以獲得呈淺棕色固體之標題產物(1.5 g，4.57 mmol，45.9 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.42 (s, 1H), 4.90 - 4.85 (m, 3H), 4.15 (s, 3H), 4.07 (s, 3H)。 216C. 3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
在0℃下，將p-TsOH.H
2
O (0.087 g，0.457 mmol)添加至實例216B (3.0 g，9.14 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(2.502 mL，27.4 mmol)含於DCM (10 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜並在0℃下用飽和NaHCO
3
水溶液中和至pH 7。將混合物分配於CH
2
Cl
2
(10 mL)與水(10 mL)之間，並用DCM (3 x 10 mL)萃取水層。乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫，連續梯度0%至50%歷時25分鐘)粗製油以獲得呈淺棕色油之標題化合物(3.50 g，8.49 mmol，93 %產率)。 [M – THP + H]
+
= 328.1/330.1；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 9.31 (s, 1H), 5.28 - 5.09 (m, 2H), 4.75 - 4.71 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.82 - 3.75 (m, 1H), 3.53 - 3.45 (m, 1H), 1.85 - 1.44 (m, 6H)。 216D. 3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-甲酸
在0℃下，將LiOH.H
2
O (0.484 g，11.53 mmol)含於水(6 mL)之溶液逐滴添加至經攪拌之實例216C (1.0 g，2.43 mmol)含於THF (6 mL)的溶液。允許反應混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌60分鐘，隨後在0℃下用1N HCl水溶液小心地中止至pH值約5並用DCM (20 × 5 mL)進行萃取。使用鹽水清洗經合併之有機萃取物並經Na
2
SO
4
乾燥。在真空中移除揮發物以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(0.80 g，2.01 mmol，83 %產率)。 [M – THP + H]
+
= 313.9/315.9；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 9.46 (s, 1H), 5.42 (d,
J
=13.5 Hz, 1H), 4.90 (d,
J
=13.8 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.87 (td,
J
=10.9, 2.6 Hz, 1H), 3.73 (d,
J
=11.3 Hz, 1H), 1.93 - 1.50 (m, 7H)。 217E. 3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-羰基氯
在室溫下攪拌實例217D (228 mg，0.573 mmol)及1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.114 mL，0.859 mmol)含於DCM (2 mL)之混合物1小時。在真空中濃縮反應混合物以獲得呈淺黃色油之標題化合物(239 mg，0.574 mmol，100 %產率)，其無需進一步純化即可用於下一步驟。 218F. (3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)甲醇
在-78℃下，將實例218E (3.14 g，7.54 mmol)含於THF (20 mL)之溶液逐滴添加至NaBH
4
(0.656 g，17.33 mmol)含於EtOH (20 mL)之懸浮液。在-78℃下攪拌反應1小時。在-78℃下，將HCl水溶液(9.80 mL之1.0N溶液，9.80 mmol)小心地添加至反應以使其呈弱酸性。隨後使用飽和NaHCO
3
水溶液鹼化混合物至pH值約8並用EtOAc (4 x 20 mL)進行萃取。乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至80%歷時25分鐘))粗製油性產物以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(2.50 g，6.51 mmol，86 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 9.13 (s, 1H), 5.47 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 4.98 (d,
J
=13.2 Hz, 1H), 4.89 - 4.85 (m, 2H), 4.76 (t,
J
=2.9 Hz, 1H), 4.69 (t,
J
=5.6 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.93 - 3.81 (m, 1H), 3.62 (dt,
J
=10.9, 3.9 Hz, 1H), 1.86 - 1.47 (m, 6H)。 218G. 2-溴-3-(氯甲基)-5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪
在0℃下，將甲磺醯氯(0.057 mL，0.74 mmol)、iPr
2
NEt (0.259 mL，1.48 mmol)及DMAP (6.0 mg，0.049 mmol)添加至實例218F (190 mg，0.494 mmol)含於CHCl
3
(3 mL)之溶液。添加完成後，在室溫下攪拌反應混合物30分鐘，此後連續添加LiCl (105 mg，2.472 mmol)及DMF (3 mL)。在室溫下攪拌混合物1小時並隨後在真空中濃縮。將殘餘物分配於水與EtOAc (各10 mL)之間。用鹽水清洗有機相，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(12 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈白色固體之標題化合物(175 mg，0.435 mmol，88 %產率)。
1
H NMR (400MHz, CDCl
3
) δ 9.14 (s, 1H), 5.33 - 5.19 (m, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.75 (t,
J
=3.4 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.88 - 3.75 (m, 1H), 3.59 - 3.47 (m, 1H), 1.87 - 1.46 (m, 6H)。 218H. 2-溴-3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪
將實例218G (760 mg，1.89 mmol)含於THF (20 mL)之溶液逐滴添加至0℃之NaBH
4
(286 mg，7.55 mmol)含於EtOH (20 mL)的溶液。添加完成後，在室溫下攪拌反應6小時。LCMS指示反應仍未完成，因此添加額外NaBH
4
(286 mg，7.55 mmol)並攪拌反應混合物3天，隨後用在0℃之水小心地中止。用EtOAc (3 x 5 mL)萃取混合物。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈白色固體之標題化合物(600 mg，1.63 mmol，86 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 9.04 (s, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 2H), 4.75 (t,
J
=3.4 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.86 (ddd,
J
=11.3, 8.3, 3.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.50 (m, 1H), 2.72 (s, 3H), 1.85 - 1.49 (m, 6H)。 218I. 3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-醇
在N
2
下使實例218H (600 mg，1.63 mmol)、KOH (1.00 mL之7M水溶液，7.0 mmol)含於水(5 mL)及二噁烷(5 mL)之混合物脫氣並隨後添加tBuXphos (83 mg，0.196 mmol)及Pd
2
(dba)
3
(44.8 mg，0.049 mmol)。再次在N
2
下使反應混合物脫氣並隨後在80℃下攪拌過夜。使反應冷卻至室溫，隨後在0℃下用1N HCl水溶液酸化至pH 5並分配於水與EtOAc之間。分離有機相，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(12 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至100%歷時7分鐘))粗製油性產物以獲得呈淺黃色固體之標題化合物(340 mg，1.11 mmol，68.3 %產率)。 [M – THP + H]
+
= 222.2；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.04 (s, 1H), 5.24 - 5.15 (m, 2H), 4.88 - 4.72 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.90 (ddd,
J
=11.2, 8.2, 3.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.52 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.90 - 1.44 (m, 7H)。 218J. (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將n-Bu
3
P (0.556 mL，2.227 mmol)及(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮) (562 mg，2.23 mmol)連續添加至實例218I (340 mg，1.11 mmol))、(1S,3R)-3-羥基環-己烷甲酸異丙酯(373 mg，2.00 mmol)含於THF (5 mL)之混合物。隨後在80℃下攪拌反應混合物18小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈澄清油之標題化合物(527 mg，1.11 mmol，100 %產率)。 [M + H]
+
= 474.2。 218K. (1S,3S)-3-((5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-甲基吡嗪-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
在室溫下攪拌實例218J (527 mg，1.11 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(28 mg，0.11 mmol)含於MeOH (10 mL)之混合物3天並隨後在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至100%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈澄清油之標題化合物(277 mg，0.711 mmol，63.9 %產率)。 [M + H]
+
= 390.2；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.89 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 5.04 (dt,
J
=12.4, 6.3 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 3H), 2.74 (tt,
J
=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.23 (br d,
J
=14.0 Hz, 1H), 2.01 (br dd,
J
=8.8, 4.1 Hz, 2H), 1.89 (ddd,
J
=13.9, 11.4, 2.8 Hz, 1H), 1.82 - 1.47 (m, 5H), 1.26 (dd,
J
=6.3, 2.8 Hz, 6H)。 218L. (1S,3S)-3-((3-甲基-5-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡嗪-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
在0℃下歷時1小時將氯甲酸4-硝基苯酯(172 mg，0.854 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液逐滴添加至實例218K (277 mg，0.711 mmol)及吡啶(0.288 mL，3.56 mmol)含於DCM (5 mL)之溶液。隨後在室溫下攪拌反應18小時，隨後在真空中濃縮。層析(12 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈淺黃色油之標題化合物(366 mg，0.66 mmol，93 %產率)。 [M + H]
+
= 555.2；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.79 (s, 1H), 8.33 - 8.28 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 6.02 - 5.94 (m, 2H), 5.52 (br s, 1H), 5.03 (dt,
J
=12.6, 6.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 3H), 2.74 (tt,
J
=11.1, 3.9 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H), 2.22 (br d,
J
=14.0 Hz, 1H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.93 - 1.83 (m, 1H), 1.81 - 1.52 (m, 4H), 1.30 - 1.22 (m, 6H)。 實例218. 將N-甲基丙-1-胺(1.8 μL；0.017 mmol)及DIPEA (7.6 μL，0.043 mmol)添加至實例218L (8 mg，0.014 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後在真空中濃縮。層析(4 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至30%歷時10分鐘))粗製油以獲得對應之呈澄清油的胺基甲酸異丙酯實例。在室溫下，將此酯中間體與含於THF (1 mL)及MeOH (0.2 mL)中之1N NaOH水溶液(0.2 mL)一起攪拌18小時並隨後使用TFA酸化至pH = 約2。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度20% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)純化反應混合物以獲得呈澄清油之實例218 (5 mg，11.0 μmol，76 %產率)。 [M + H]
+
= 447.3；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.72 (s, 1H), 5.69 (br d,
J
=7.4 Hz, 2H), 5.53 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.26 (br t,
J
=7.2 Hz, 1H), 3.13 (br t,
J
=7.2 Hz, 1H), 2.97 - 2.79 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.32 (br d,
J
=14.0 Hz, 1H), 2.16 - 1.99 (m, 2H), 1.93 - 1.37 (m, 7H), 0.98 - 0.71 (m, 3H)。hLPA IC
50
= 194 nM。
實例237. (1S,3S)-3-((5-(5-((((環丙基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸
237A. (1S,3S)-3-((5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將(E)-二氮烯-1,2-二基雙(哌啶-1-基甲酮) (2.11 g，8.35 mmol)、甲苯(15 mL)及n-Bu
3
P (2.1 mL，8.35 mmol)添加至經N
2
沖洗之50 mL圓底燒瓶中；在添加n-Bu
3
P後，暗橙色溶液變成淺黃色溶液。在室溫下攪拌溶液30分鐘，隨後連續添加5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-醇(1.01 g，4.17 mmol)及(1S,3R)-3-羥基環己烷甲酸異丙酯(1.40 g，7.51 mmol)。使反應混合物加熱至80℃持續16小時，隨後冷卻至室溫。添加EtOAc (10 mL)及水(5 mL)，並攪拌混合物10分鐘並分離有機層。使用EtOAc (2 X 10 mL)反萃取水層。用鹽水(10 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮以獲得粗產物。層析(SiO
2
，120 g；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至100%))粗物質以獲得呈無色油之標題化合物(1.7 g，4.14 mmol，99 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
): δ 8.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.52(br s, 1H), 5.06 – 4.94 (m, 1H), 2.69 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.23 – 2.17 (m, 1H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.82 – 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H )。LCMS，[M+H]
+
= 410。 237B. (1S,3S)-3-((5-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將Et
3
N (2.89 mL，20.7 mmol)添加至含有含於MeCN (21 ml)之實例237A (1.7 g，4.1 mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.70 g，12.4 mmol)的100 mL圓底燒瓶中。使溶液快速脫氣(在真空下抽空，隨後用N
2
(3x)再填充)。添加反式-二氯雙(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.29 g，0.41 mmol)及CuI (0.039 g，0.21 mmol)。使溶液脫氣(在真空下抽空，隨後用N
2
(3x)再填充)。在80℃下加熱反應至回流持續24小時，隨後冷卻至室溫。通過Celite®塞過濾反應混合物，並用EtOAc (2 x 10 mL)清洗該塞。在真空中濃縮經合併之濾液並對殘餘物進行層析(40 g SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc含於己烷，持續20分鐘)以獲得呈白色固體之標題化合物(1.13 g，2.93 mmol，71 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.58(br s, 1H), 5.06 - 4.97 (m, 1H), 4.50 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 2.70 (tt, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 2.24 – 2.17 (m, 1H), 2.03 – 1.93 (m, 2H), 1.82 – 1.43 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H )。LCMS，[M+H]
+
= 386.2。 237C. (1S,3S)-3-((5-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將TMSCH
2
N
3
(0.68 g，5.3 mmol)、氯(五甲基環戊二烯基)雙(三苯基-膦)釕(II) (0.12 g，0.15 mmol)及CuI (0.028 g，0.15 mmol)添加至實例237B (1.13 g，2.9 mmol)含於1,4-二噁烷(20 mL)之溶液。快速抽空混合物並用N
2
回填(重複此順序三次)。隨後在50℃油浴中加熱所得均勻混合物16小時(當外部及內部溫度皆在49至50℃之間)，隨後冷卻至室溫並在旋轉蒸發器上濃縮至乾燥(收集廢料捕集器內容物，標記為含疊氮化物之危險性廢棄物並據此進行處理)。將殘留物溶解於THF水(20 mL)中。添加TBAF (5.86 mL之1M溶液含於THF，5.86 mmol)並在室溫下攪拌混合物60分鐘。用飽和NaHCO
3
水溶液(20 mL)中止反應並用EtOAc (4 x 20 mL)進行萃取。用鹽水(20 mL)清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(連續梯度0%至70% EtOAc/己烷歷時27分鐘，接著梯度70至100%歷時8分鐘；80 g Gold ISCO SiO
2
柱)粗製物並隨後進行以下條件之製備型HPLC：管柱：Phenomenex Luna 5u C18 100A 30 x 250 mm；移動相A：10:90 MeCN:含0.1% TFA之H
2
O；移動相B：90:10 MeCN:含0.1% TFA之H
2
O；梯度：0至100% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持5分鐘；流速：30 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得標題化合物(0.50 g，1.13 mmol，38.5 %產率) (較後洗脫的溶離份)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62(br s, 1H), 5.06 – 4.99 (m, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.73 (tt, J = 11.5, 3.8 Hz, 1H), 2.28 – 2.22 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 2H), 1.85 – 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。藉由1D-NoE NMR實驗測定此所需產物之區域選擇性化學。LCMS，[M+H]
+
= 443.2。 237D. (1S,3S)-3-((5-(1-甲基-5-((((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
在室溫下，將吡啶(0.085 mL，1.05 mmol)添加至實例237C (116 mg，0.26 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(106 mg，0.52 mmol)含於DCM (3 mL)之溶液。形成白色固體。在室溫下攪拌反應混合物16小時，此後過濾出固體並用DCM清洗。在真空中蒸發經合併之濾液及洗液。層析(12 g SiO
2
，使用連續梯度0至100% EtOAc含於DCM進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(114 mg，0.19 mmol，71.6 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 5.64(br s, 1H), 5.45 (s, 2H), 5.06 – 4.99 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.74 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 2.29 – 2.22 (m, 1H), 2.05 – 1.98 (m, 2H), 1.86 – 1.45 (m, 5H), 1.22 (d, J = 6.2 Hz, 6H)。LCMS，[M+H]
+
= 608.3。 實例237
將N-乙基-N-異丙基-丙-2-胺(5 μL，0.027 mmol)添加至實例237D (5.4 mg，8.9 μmol)及1-環丙基-N-甲基甲胺(2.0 μL，0.018 mmol)含於THF (0.4 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，此後添加LiOH.H
2
O (3.7 mg，0.088 mmol)含於水(0.4 mL)及MeOH (0.2 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物48小時，隨後用1N HCl水溶液酸化至pH = 4並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。經由製備型LC/MS使用以下條件純化粗產物：管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之H
2
O；移動相B：95:5 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之H
2
O；連續梯度：20至60% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得標題化合物(2.4 mg，51%產率)。 藉由實例237之一般合成反應圖製備以下化合物。
實例241 (
1S,3S
)-3-((6-(5-(2-(((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
241A. (
1S,3S
)-3-((6-(5-甲醯基-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將NaHCO
3
(3.82 g，45.5 mmol)及戴斯-馬丁過碘烷(4.63 g，10.9 mmol)添加至(
1S,3S
)-3-((6-(5-(羥甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)延吉)環己烷-1-甲酸甲酯(3.28 g，9.10 mmol)含於CH
2
Cl
2
(45.5 ml)之溶液並在室溫下攪拌反應混合物1小時。通過Celite
®
過濾出白色固體並用EtOAc沖洗。用飽和NaHCO
3
水溶液、水、鹽水清洗經合併之濾液，經Na
2
SO
4
乾燥，過濾並在真空中濃縮。層析(120 g Redisep
®
SiO
2
管柱；等濃度60% EtOAc含於Hex)粗產物以獲得呈澄清無色油之標題化合物(3.10 g，95 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 359.1。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 10.96 (s, 1H), 8.09 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.24 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 4.77 - 4.72 (m, 1H), 4.36 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 3H), 1.80 - 1.59 (m, 4H)。 241B (
1S,3S
)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-乙烯基-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將KOtBu (0.947 g，8.44 mmol)添加至經冷卻(0℃)之溴化甲基三苯基鏻(3.77 g，10.55 mmol)含於THF (70.3 mL)的懸浮液並在0℃下攪拌反應混合物30分鐘。將實例241A (2.52 g，7.03 mmol)含於THF (10 mL)之溶液添加至此反應混合物。在0℃下攪拌反應30分鐘，隨後允許其加熱至室溫。處於室溫下1小時後，使用飽和NH
4
Cl水溶液中止反應，隨後用EtOAc稀釋。使用EtOAc (2 X 25 mL)萃取水層。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(Na
2
SO
4
)並在真空中濃縮。層析(220 g Redisep
®
SiO
2
管柱；連續梯度0至60% EtOAc含於Hex)粗產物以獲得呈白色膠狀物之標題化合物(2.2 g，88 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 357.0。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.91 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.42 (dd,
J
=18.3, 12.0 Hz, 1H), 7.20 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 5.93 - 5.88 (m, 1H), 5.70 - 5.66 (m, 1H), 4.71 (br s, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.84 (tt,
J
=10.5, 3.9 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.16 (br d,
J
=13.8 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.87 - 1.71 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 3H)。 241C (
1S,3S
)-3-((6-(5-(2-羥乙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將9-BBN (17.9 mL之0.5M溶液含於THF；8.95 mmol)逐滴添加至經冷卻(0℃)之實例241B (1.45 g，4.07 mmol)含於THF (13.6 ml)的溶液。隨後移除冰浴並使反應加熱至65℃。處於65℃下4小時後，使反應混合物冷卻至0℃並添加過硼酸鈉四水合物(2.50 g，16.3 mmol)含於水(10 mL)之溶液。隨後使反應加熱至室溫並在室溫下攪拌18小時；隨後添加水。使用EtOAc (2 x 20 mL)萃取水層。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(120 g Redisep
®
SiO
2
管柱；連續梯度0至100% EtOAc含於Hex)粗產物以獲得呈無色油之標題化合物(0.37 g，24 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 375.1。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.92 (d,
J
=8.6 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 6.71 - 6.42 (m, 1H), 4.74 - 4.68 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 5H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (td,
J
=5.6, 1.4 Hz, 2H), 2.83 (tt,
J
=10.3, 3.9 Hz, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.14 (dt,
J
=13.9, 4.3 Hz, 1H), 2.02 - 1.87 (m, 3H), 1.82 - 1.56 (m, 4H)。 241D. (
1S,3S
)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將吡啶(0.24 mL，2.96 mmol)添加至實例241C (370 mg，0.988 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(299 mg，1.48 mmol)含於THF (9.9 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物3小時，隨後在真空中濃縮。層析(120 g Redisep
®
SiO
2
管柱；連續梯度0至100% EtOAc含於Hex)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(387 mg，72.6 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 540.1。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.30 (d,
J
=9.4 Hz, 2H), 8.03 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 7.34 (d,
J
=9.4 Hz, 2H), 7.24 (d,
J
=8.5 Hz, 1H), 4.75 - 4.69 (m, 3H), 4.14 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.66 (t,
J
=6.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.83 (m, 1H), 2.50 (s, 3H), 2.17 (br d,
J
=14.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.87 - 1.72 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 3H)。 實例241 將1-環丁基-
N
-甲基甲胺(2.0 mg，0.020 mmol)添加至實例241D (11 mg，0.020 mmol)及iPr
2
NEt (7.1 μl，0.041 mmol)含於THF (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應1小時。添加水(0.5 mL)，其後添加LiOH.H
2
O水溶液(0.05 mL之2N溶液，0.10 mmol)。在室溫下攪拌反應18小時，隨後用1N HCl水溶液酸化至pH值約為4並用EtOAc (3 x 5 mL)萃取。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之水；移動相B：95:5 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之水；連續梯度： 15至55% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min)純化粗物質。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得標題化合物(5.7 mg，58.7 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 486.0。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 7.84 (br s, 1H), 7.48 (br d,
J
=8.5 Hz, 1H), 4.76 (br s, 1H), 4.30 (br s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.53 (br s, 2H), 3.21 - 3.11 (m, 1H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.71 (br s, 3H), 2.63 – 2.56 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.33 – 2.24 (m, 1H), 2.02 - 1.37 (m, 14H)。hLPA1 IC
50
= 41 nM。 根據針對實例241所述之合成反應圖製備以下實例。
實例249 (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-(3-((苄基(甲基)胺甲醯基)氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
249A 溴化(2-(苄氧基)乙基)三苯基鏻
將苄基2-溴乙基醚(0.78 mL，4.96 mmol)添加至Ph
3
P (1 g，3.81 mmol)含於甲苯(7.63 mL)之溶液並在105℃下攪拌反應18小時，隨後冷卻至室溫。添加乙醚(50 mL)，並在室溫下攪拌混合物15分鐘；藉由過濾收集沉澱產物，用乙醚沖洗並進行空氣乾燥以獲得呈白色固體之標題產物(1.46 g，80 %)。LC-MS，[M]
+
= 397.1。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.87 - 7.73 (m, 9H), 7.63 (td,
J
=7.8, 3.3 Hz, 6H), 7.27 - 7.19 (m, 3H), 6.92 (d,
J
=6.6 Hz, 2H), 4.36 (dt,
J
=11.7, 5.7 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.11 - 4.01 (m, 2H)。 249B. (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-(3-(苄氧基)丙-1-烯-1-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將實例249A (0.116 g，0.243 mmol)、實例241A (0.058 g，0.162 mmol)、K
2
CO
3
(0.067 g，0.485 mmol)及THF (1.6 mL)放置於密封管中。在115℃下攪拌反應2小時，隨後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物，用鹽水清洗，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(12 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用0至100% EtOAc含於Hex進行洗脫)粗產物以獲得呈順式/反式異構體之混合物的呈黃色固體之標題化合物(35 mg，45 %)。 249C (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-(3-(苄氧基)丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯。
在Ar下，將20% 碳載Pd(OH)
2
(10.31 mg，0.015 mmol)及甲酸銨(93 mg，1.47 mmol)添加至實例249B (35 mg，0.073 mmol)含於MeOH (20 mL)之溶液。在65℃下於密封管中攪拌反應混合物18小時，隨後冷卻至室溫。通過Celite®塞過濾反應，用MeOH淋洗，並在真空中濃縮濾液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗物質：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5um 30 x 100mm；移動相A：10:90 MeCN:含0.1% TFA之水；移動相B：90:10 MeCN:含0.1% TFA之水；梯度：20至100% B歷時12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈黃色固體之標題化合物(40 mg，92 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 479.3。 249D. (1
S
,3
S
)-3-((6-(5-(3-羥基丙基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基-吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯。
將10% Pd/C (7.2 mg，6.8 μmol)添加至實例249C (40 mg，0.067 mmol)含於EtOH (2 mL)及AcOH (1 mL)之溶液，並使H
2
氣鼓泡通過反應混合物持續數分鐘；隨後在H
2
-氣球下攪拌反應72小時。通過Celite®塞過濾反應混合物，用MeOH淋洗，並在真空中濃縮經合併之濾液/淋洗液。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗物質：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm；移動相A：10:90 MeCN:含0.1% TFA之水；移動相B：90:10 MeCN:含0.1% TFA之水；梯度：20至100% B歷時12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈無色固體之標題化合物246D (23 mg，68 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 389.2。
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 8.10 - 7.98 (m, 2H), 5.02 - 4.96 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 3.71 (s, 3H), 3.62 (br t,
J
=5.6 Hz, 2H), 3.18 (br t,
J
=7.2 Hz, 2H), 2.91 - 2.83 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.07 - 1.90 (m, 5H), 1.85 - 1.65 (m, 4H)。 249E (1
S
,3
S
)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(3-(((4-硝基苯氧基)羰基)氧基)丙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸甲酯
將吡啶(10 μl，0.13 mmol)添加至實例249D (21 mg，0.042 mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(12.6 mg，0.063 mmol)含於THF (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應18小時，隨後在真空中濃縮。層析(4 g Redisep
®
SiO
2
管柱，使用0至100% EtOAc含於Hex進行洗脫)粗產物以獲得呈白色固體之標題化合物(10 mg，43 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 554.2。 實例249 將N-甲基-1-苯基甲胺(2.2 mg，0.018 mmol)添加至實例249E (10 mg，0.018 mmol)及DIEA (6.31 μL，0.036 mmol)含於THF (1 mL)之溶液。1小時後，添加水(0.5 mL)，其後添加LiOH水溶液(0.070 mL之2M溶液，0.139 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時，此後用1N HCl水溶液調整pH值至約4並用EtOAc (3x)萃取混合物。用鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC使用以下條件純化粗物質：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm；移動相A：10:90 MeCN:含0.1% TFA之水；移動相B：90:10 MeCN:含0.1% TFA之水；梯度：20至100% B歷時12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥，隨後藉由製備型HPLC使用以下條件進行再純化：管柱：Sunfire Prep C18 OBD 5u 30 x 100mm；移動相A：10:90 MeOH:含0.1% TFA之水；移動相B：90:10 MeOH:含0.1% TFA之水；梯度：20至100% B歷時12分鐘；流速：40 mL/min。合併含有所需產物之溶離份並經由離心蒸發進行乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(2.1 mg，18 %)。LC-MS，[M+H]
+
= 522.3。
1
H NMR (400 MHz, 60
o
C, CD
3
OD) δ 7.65 (br d,
J
=8.4 Hz, 1H), 7.32 (br d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.05 (m, 5H), 4.69 - 4.61 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.09 (t,
J
=5.6 Hz, 2H), 3.90 (br s, 3H), 3.16 - 3.08 (m, 2H), 2.75 - 2.63 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.04 - 1.89 (m, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 3H), 1.72 - 1.49 (m, 4H)。hLPA1 IC
50
= 122 nM。 用於製備實例250之胺中間體的合成： 中間體5. N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺
中間體5A. N-苄基-N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺
在0℃下，將60% NaH含於礦物油(0.369 g，9.23 mmol)添加至2-(苄基(甲基)胺基)乙-1-醇(1 mL，6.15 mmol)含於無水DMF (5 mL)之溶液。1小時後，添加1-氯丙烷(0.813 mL，9.23 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後用冰水中止並用EtOAc進行萃取。用水及鹽水清洗有機相，乾燥(Na
2
SO
4
)並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至100%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈油之游離胺。使用2.0M HCl含於乙醚處理此油以獲得呈澄清油之N-苄基-N-甲基-2-丙氧基乙-1-胺HCl鹽(1.2 g，4.92 mmol，80 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 3H), 4.34 - 4.20 (m, 2H), 4.04 - 3.93 (m, 2H), 3.46 (t,
J
=6.6 Hz, 2H), 3.34 - 3.27 (m, 1H), 3.14 - 3.06 (m, 1H), 2.74 (d,
J
=5.1 Hz, 3H), 1.65 - 1.59 (m, 2H), 0.93 (t,
J
=7.4 Hz, 3H)。 中間體5 在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌中間體5A (1.2 g，4.92 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.346 g，2.461 mmol)含於EtOH (5 mL)之混合物2小時，隨後進行過濾並在真空中濃縮以提供呈白色固體的呈HCl鹽之標題中間體(0.72 g，4.69 mmol，95 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 9.41 (br s, 2H), 3.81 (t,
J
=4.8 Hz, 2H), 3.44 (t,
J
=6.6 Hz, 2H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 2.77 (br t,
J
=5.0 Hz, 3H), 1.60 (sxt,
J
=7.1 Hz, 2H), 0.90 (t,
J
=7.4 Hz, 3H)。 實例254及255之胺中間體6的合成： 中間體6. 2-氟-N-甲基丁-1-胺
中間體6A. 1-(苄基(甲基)胺基)丁-2-醇
在回流下攪拌N-甲基-1-苯基甲胺(6.09 mL，46.4 mmol)及1,2-環氧丁烷(1.0 mL，11.6 mmol)含於EtOH (50 mL)之溶液8小時，隨後冷卻至室溫並在真空中濃縮。層析(80 g SiO
2
；使用MeOH/DCM進行洗脫(連續梯度0%至10%歷時20分鐘))粗製殘餘物以獲得呈澄清油之標題化合物(500 mg，2.59 mmol，22.3 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.35 - 7.24 (m, 5H), 3.72 - 3.41 (m, 4H), 2.42 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.50 - 1.36 (m, 2H), 0.97 (t,
J
=7.6 Hz, 3H)；[M + H]
+
= 194.3。 中間體6B. N-苄基-2-氟-N-甲基丁-1-胺
在-78℃下，將DAST (0.697 mL含於THF，5.28 mmol)添加至中間體6A (0.51 g，2.64 mmol)含於DCM (3 mL)之溶液並在-78℃下攪拌反應5小時及在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮揮發物並使用水(2 mL)小心地中止殘餘物。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)純化含有產物之水溶液並濃縮適當溶離份以獲得油。使用2.0M HCl含於乙醚(3.61 mL，7.22 mmol)處理殘餘物以獲得呈澄清油之標題化合物HCl鹽(0.22 g，1.127 mmol，42.7 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 7.54 (s, 5H), 5.12 - 4.91 (m, 1H), 4.68 - 4.22 (m, 2H), 3.56 - 3.41 (m, 2H), 3.01 - 2.83 (m, 3H), 1.84 - 1.60 (m, 2H), 1.06 (q,
J
=7.7 Hz, 3H)；
19
F NMR (471 MHz, METHANOL-d
4
) δ -186.78 (s), -188.25(s)；[M + H]
+
= 196.3。 中間體6. 在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌中間體6B (0.22 g，0.95 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.067 g，0.475 mmol)含於EtOH (5 mL)之混合物2小時。過濾混合物並在真空中濃縮以提供呈白色固體的呈HCl鹽之標題中間體(0.099 g，9.41 mmol，99 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 10.06 - 9.40 (m, 2H), 5.34 - 4.94 (m, 1H), 3.38 - 3.02 (m, 2H), 2.81 (br s, 3H), 1.75 (br d,
J
=1.5 Hz, 2H), 1.04 (br t,
J
=6.2 Hz, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ: -185.22 (br s, F)。 中間體7. 4-氟-N-甲基戊-1-胺(用於合成實例256)
7A. N-苄基-4-羥基-N-甲基戊醯胺
將N-甲基-1-苯基甲胺(5.78 mL，44.9 mmol)添加至5-甲基二氫呋喃-2(3H)-酮(1.426 mL，14.98 mmol)與甲苯(20 mL)之混合物，並在20至30℃下逐滴添加NaOMe溶液(將鈉(1.033 g，44.9 mmol)添加至MeOH (15 mL))，其後接著在室溫下攪拌18小時。藉由添加冰水(20 mL)中止反應並逐滴添加HOAc (3.43 mL，60 mmol)。使用EtOAc (2 X 20 mL)萃取水層。用水清洗經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至100%歷時10分鐘))粗製油性產物以獲得呈澄清油之標題化合物(1.5 g，6.78 mmol，45.2 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, , CDCl
3
) δ 7.41 - 7.13 (m, 5H), 4.63 - 4.53 (m, 2H), 3.85 (dddd,
J
=14.0, 8.0, 6.2, 4.2 Hz, 1H), 3.02 (dd,
J
=7.4, 4.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.91 (m, 3H), 2.66 - 2.45 (m, 2H), 1.97 - 1.70 (m, 2H), 1.21 (dd,
J
=17.6, 6.4 Hz, 3H) )；[M + H]
+
= 222.2。 7B. 5-(苄基(甲基)胺基)戊-2-醇
將中間體7A (1.5 g，6.78 mmol)添加至LAH (4.07 mL之2.0M溶液含於THF；8.13 mmol)含於THF (50 mL)之懸浮液。使混合物加熱至回流持續18小時，隨後冷卻至0℃。小心地添加鹽水(約1 mL)直至不再產生氣體。過濾出固體，並在真空中濃縮濾液。層析(12 g SiO
2
；使用MeOH/DCM進行洗脫(連續梯度0%至10%歷時20分鐘))粗製殘餘物以獲得呈澄清油之標題化合物(1.35 g，6.51 mmol，96 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.40 - 7.25 (m, 5H), 3.84 - 3.73 (m, 1H), 3.56 (q,
J
=12.7 Hz, 2H), 2.59 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.82 - 1.67 (m, 3H), 1.50 - 1.40 (m, 1H), 1.22 (d,
J
=6.3 Hz, 3H)；[M + H]
+
= 208.3。 7C. N-苄基-4-氟-N-甲基戊-1-胺
在-78℃下，將DAST (1.03 mL含於THF，7.81 mmol)添加至中間體7B (0.81 g，3.91 mmol)含於DCM (3 mL)之溶液並在-78℃下攪拌反應5小時及在室溫下攪拌18小時。在真空中濃縮反應並使用水(2 mL)小心地中止。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)純化水溶液並濃縮適當溶離份以獲得油。使用2.0M HCl含於乙醚(3.61 mL，7.22 mmol)處理殘餘物以獲得呈澄清油的呈HCl鹽之標題化合物(0.12 g，0.488 mmol，12.50 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 12.21 (br s, 1H), 7.62 (br s, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 4.80 - 4.55 (m, 1H), 4.32 - 4.15 (m, 2H), 3.23 - 2.83 (m, 2H), 2.81 - 2.64 (m, 3H), 2.21 - 1.94 (m, 2H), 1.78 - 1.55 (m, 2H), 1.40 - 1.27 (m, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -173.65 (d,
J
=38.9 Hz, F)；[M + H]
+
= 210.2。 中間體7 在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌中間體7C (0.12 g，0.488 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.034 g，0.24 mmol)含於EtOH (5 mL)之混合物2小時。過濾反應並在真空中濃縮以提供呈白色固體的呈HCl鹽之標題化合物 (0.05 g，0.321 mmol，65.8 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 9.51 (br s, 2H), 4.83 - 4.62 (m, 1H), 3.01 (br s, 2H), 2.70 (br s, 3H), 2.13 - 1.94 (m, 2H), 1.81 - 1.65 (m, 2H), 1.41 - 1.29 (m, 3H)；
19
F NMR (471 MHz；CDCl
3
) δ -173.53 (s, 1F)。
實例257 (1S,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
257A. (E)-N-苄基丁-2-烯醯胺
將EDC (36.7 g，192 mmol)逐份添加至巴豆酸(15.0 g，174 mmol)、苄胺(21.0 mL，192 mmol)及DIPEA (33.5 mL，192 mmol)含於DCM (300 mL)之溶液。攪拌反應混合物過夜並隨後倒入至10% KHSO
4
水溶液(250 mL)中並用EtOAc (100 mL)萃取。再次使用10% KHSO
4
水溶液其後接著鹽水(150 mL)清洗有機層，乾燥(Na
2
SO
4
)並在真空中濃縮以獲得呈白色固體之標題化合物(25 g，143 mmol，82 %產率)。[M + H]
+
= 176.2；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.40 - 7.20 (m, 5H), 6.98 - 6.82 (m, 1H), 5.84 (br dd, J=15.1, 1.7 Hz, 2H), 4.52 (d, J=5.8 Hz, 2H), 1.87 (dd, J=6.9, 1.7 Hz, 3H)。 257B. N-苄基-2-甲基環丙烷甲醯胺
在0℃下，歷時15分鐘將N-甲基-N'-硝基-N-亞硝基胍(504 mg，3.42 mmol)逐份添加(伴隨強力攪拌)至含有Et
2
O (50 mL)及40% KOH水溶液(5 mL)之錐形瓶中。添加完成後，停止攪拌並分離水層。用KOH小球乾燥乙醚層並允許靜置5分鐘，隨後傾析至含有KOH小球之第三燒瓶並隨後倒入至含有實例257A (300 mg，1.712 mmol)之THF溶液(2 mL)上。隨後添加Pd(OAc)
2
(3.84 mg，0.017 mmol)並允許反應加熱至室溫並在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮反應，並對粗製油進行層析(12 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時20分鐘))以獲得呈白色固體之標題化合物(310 mg，1.61 mmol，94 %產率)。[M + H]
+
= 190.2；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.37 - 7.26 (m, 5H), 5.82 (br s, 1H), 4.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.32 (m, 1H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.12 - 1.03 (m, 4H), 0.57 (ddd, J=7.9, 6.2, 3.7 Hz, 1H)。 257C (1R,2R)-N-苄基-2-甲基環丙基-1-甲醯胺及257D (1S,2S)-N-苄基-2-甲基環丙基-1-甲醯胺
藉由對掌性製備型HPLC (儀器：Berger MG II (CTR-L409-PSFC1)，管柱：Chiralpak ID，21 x 250 mm，5微米，移動相： 15% IPA / 85% CO2，流動條件： 45 mL/min，150巴，40℃，檢測器波長： 220 nm，注射細節：0.25 mL之約200 mg/mL含於IPA)分離實例257B (2.0 g，10.6 mmol)以獲得呈白色固體之實例257C (0.9 g，4.76 mmol，45.0 %產率，99.0% ee)及實例257D (0.9 g，4.76 mmol, 45.0 %產率，99.0% ee)。此等兩種異構體之絕對立體化學係曾經於參考文獻
Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007
,
17
, 1788中測定。 257E. N-苄基-1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲胺，
將BH
3
.THF (23.8 mL之1M溶液含於THF，23.8 mmol)逐滴添加至實例257C (0.90 g，4.76 mmol)含於THF (50 mL)之溶液。添加完成(10分鐘)後，使混合物在回流下加熱5小時，隨後冷卻至室溫並經由連續逐滴添加MeOH (2 mL)及1N HCl水溶液(10 mL)中止。在50℃下攪拌所得溶液1小時並隨後分配於水與Et
2
O (各50 mL)之間。用7N KOH水溶液中和水層並用DCM (3 x 10 mL)進行萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)有機層並在真空中濃縮。用EtOAc稀釋油性產物並用HCl氣體進行處理。過濾所得固體，用己烷清洗並乾燥以獲得呈白色固體之標題化合物(HCl鹽；0.9 g，4.25 mmol，89 %產率)。 [M + H]
+
= 176.2；
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.56 - 7.43 (m, 5H), 4.21 (s, 2H), 3.02 - 2.90 (m, 2H), 1.12 (d,
J
=5.5 Hz, 3H), 0.93 - 0.73 (m, 2H), 0.59 (dt,
J
=8.0, 5.0 Hz, 1H), 0.50 (dt,
J
=7.8, 5.3 Hz, 1H)。 257F. N-苄基-N-甲基-1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲胺
在室溫下攪拌實例257E (0.90 g，5.13 mmol)、36%甲醛水溶液(1.97 mL，25.7 mmol)及HOAc (3 mL，52.4 mmol)含於MeOH (10 mL)之溶液5分鐘。隨後添加NaBH(OAc)
3
(2.177 g，10.27 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20分鐘並隨後在真空中濃縮並將殘餘物分配於DCM (20 mL)與1N NaOH (50 mL)之間。乾燥(MgSO
4
)有機層並在真空中濃縮。使用2.0M HCl含於乙醚(3 mL，6.0 mmol)處理殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(HCl鹽；0.97 g，4.30 mmol，84 %產率)。[M + H]
+
= 176.2；
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 7.55 - 7.51 (m, 5H), 4.49 (dd,
J
=13.0, 7.3 Hz, 1H), 4.24 (br d,
J
=13.2 Hz, 1H), 3.22 - 3.14 (m, 1H), 3.02 (dt,
J
=13.3, 7.8 Hz, 1H), 2.85 (d,
J
=5.9 Hz, 3H), 1.15 (d,
J
=5.7 Hz, 3H), 0.94 - 0.79 (m, 2H), 0.66 - 0.53 (m, 2H)。 257G. N-甲基-1-((1R,2R)-2-甲基環丙基)甲胺
在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌實例257F HCl鹽(0.97 g，4.30 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.1 g，0.712 mmol)含於EtOH (40 mL)之混合物2小時。過濾反應並在真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物 (HCl鹽，0.54 g，3.98 mmol，93 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 2.91 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.12 (d,
J
=5.9 Hz, 3H), 0.92 - 0.75 (m, 2H), 0.59 (dt,
J
=8.4, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt,
J
=8.0, 5.1 Hz, 1H)。 實例257 將實例257G HCl鹽(7.4 mg，0.054 mmol)及DIPEA (0.028 mL，0.163 mmol)添加至實例1F (30 mg，0.054 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時並隨後在真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物與1.0M NaOH水溶液(0.54 mL，0.54 mmol)含於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)一起攪拌18小時，隨後在真空中濃縮並藉由製備型HPLC (Xbridge C18 5u OBD 19X100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=20 mL/min；連續梯度15% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)進行純化以獲得呈黃色油之標題化合物(TFA鹽；26 mg，0.044 mmol，81 %產率)。 [M + H]
+
= 472.1；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.05 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.66 (br t,
J
=9.9 Hz, 1H), 5.67 - 5.53 (m, 2H), 4.80 (br s, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.28 - 2.91 (m, 5H), 2.86 (br s, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.15 - 1.56 (m, 8H), 1.01 (br dd,
J
=12.1, 5.1 Hz, 3H), 0.72 - 0.46 (m, 2H), 0.43 - 0.13 (m, 2H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -75.88 (s, TFA)。hLPA1 IC
50
= 18 nM 實例258. (1R,3S)-3-((2-甲基-6-(1-甲基-5-(((甲基(((1S,2S)-2-甲基環丙基)甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
258A. N-甲基-1-((1S,2S)-2-甲基環丙基)甲胺
使用與(自實例257C)製備實例257G相同之合成順序自實例257D製備呈白色固體之實例258A (HCl鹽；0.53 g，3.91 mmol，91 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 2.91 (d,
J
=7.3 Hz, 2H), 2.75 - 2.70 (m, 3H), 1.12 (d,
J
=5.7 Hz, 3H), 0.95 - 0.76 (m, 2H), 0.59 (dt,
J
=8.5, 4.9 Hz, 1H), 0.48 (dt,
J
=8.2, 5.1 Hz, 1H)。 實例258. 將實例258A HCl鹽(7.35 mg，0.054 mmol)及DIPEA (0.028 mL，0.163 mmol)添加至實例1F (30 mg，0.054 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時，隨後在真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物與1.0M NaOH水溶液(0.542 mL，0.542 mmol)含於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)一起攪拌18小時並隨後藉由製備型HPLC (Xbridge C18 5u OBD 19X100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=20 mL/min；連續梯度30% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)進行純化以獲得呈黃色油之標題化合物(TFA鹽，27 mg，0.046 mmol，84 %產率)。[M + H]
+
= 472.1；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.04 (d,
J
=8.8 Hz, 1H), 7.63 (br t,
J
=9.6 Hz, 1H), 5.72 - 5.51 (m, 2H), 4.79 (br d,
J
=3.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 3.29 - 2.80 (m, 6H), 2.65 (s, 3H), 2.11 - 1.98 (m, 2H), 1.97 - 1.56 (m, 6H), 1.01 (br dd,
J
=13.4, 5.1 Hz, 3H), 0.69 - 0.16 (m, 4H)。hLPA1 IC
50
= 19 nM。 實例259 (1S,3S)-3-((6-(5-((((2,2-二氟丙基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
259A. N-苄基-2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺
在室溫下，將CsF (0.329 g，2.166 mmol)逐份添加至1-(苄基(甲基)胺基)丙-2-酮(1.28 g，7.22 mmol)及DAST (2.86 mL，21.66 mmol)含於DCM (12 ml)之溶液，其後接著添加數滴TFA。在室溫下攪拌反應混合物18小時，隨後用飽和NaHCO
3
水溶液中止。用DCM (50 mL X 3)萃取水層。用水、鹽水清洗經合併之有機萃取物，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(12 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至50%歷時10分鐘))粗製油性產物並隨後藉由製備型HPLC進行進一步純化以獲得澄清油。使用2.0M HCl含於乙醚(3.61 mL，7.22 mmol)處理此物質以獲得呈白色固體之標題化合物(HCl鹽，334 mg，1.417 mmol，19.6 %產率)。 [M + H]
+
= 482.3；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.68 (dt,
J
=3.8, 2.8 Hz, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 3H), 4.56 - 4.18 (m, 2H), 3.65 - 3.15 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.80 (t,
J
=19.3 Hz, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -87.77至-91.55 (m, F)。 259B. 2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺
在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌實例259A (HCl鹽；0.33 g，1.40 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.10 g，0.712 mmol)含於EtOH (40 mL)之混合物2小時。過濾並在真空中濃縮以提供呈白色固體之2,2-二氟-N-甲基丙-1-胺(HCl鹽，200 mg，1.37 mmol，98 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CD
3
OD) δ 3.63 (t,
J
=14.9 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.79 (t,
J
=19.1 Hz, 3H)；
19
F NMR (471 MHz, CD
3
OD) δ -98.01 (s)。 實例259. 將實例259B (HCl鹽；15.78 mg，0.108 mmol)及DIPEA (0.047 mL，0.271 mmol)添加至實例1F (30 mg，0.054 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在50℃下攪拌反應混合物18小時並隨後在真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物與1.0M NaOH水溶液(0.271 mL，0.271 mmol)含於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)一起攪拌18小時並隨後藉由製備型LC/MS (管柱：XBridge C18，19 x 200 mm，5-μm顆粒；移動相A：5:95 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之H
2
O；移動相B：95:5 MeCN:含10 mM NH
4
OAc之H
2
O；梯度：15至55% B歷時20分鐘，隨後在100% B保持4分鐘；流速：20 mL/min)進行純化以獲得呈黃色油之標題化合物(TFA鹽；9.3 mg，0.015 mmol，27.4 %產率)。[M + H]
+
= 482.3；
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 7.85 (br d,
J
=7.9 Hz, 1H), 7.49 (br d,
J
=8.5 Hz, 1H), 5.70 (br d,
J
=18.3 Hz, 2H), 4.79 (br s, 1H), 4.11 (br s, 3H), 3.76 - 3.52 (m, 1H), 2.95 - 2.78 (m, 3H), 2.64 (br t,
J
=10.4 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.03 (br d,
J
=13.7 Hz, 1H), 1.92 - 1.74 (m, 3H), 1.69 - 1.34 (m, 8H)；
19
F NMR (471 MHz, DMSO-d
6
) δ -73.67 (s, TFA), -93.07 (br d,
J
=64.2 Hz)。hLPA1 IC
50
= 134 nM。 實例260. (1S,3S)-3-((6-(5-((((3-氟丁基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲基吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
260A. 4-(苄基(甲基)胺基)丁-2-酮
在回流下攪拌N-甲基-1-苯基甲胺(2.57 mL，20 mmol)、多聚甲醛(0.901 g，30.0 mmol)及濃HCl (1.67 mL，20.0 mmol)含於iPrOH (2 mL)及丙酮(50 mL)之混合物過夜並隨後在真空中濃縮。用水稀釋殘餘物，用1N NaOH水溶液(33.4 mL，33.4 mmol)鹼化至pH 14並用乙醚萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)有機相並在真空中濃縮以獲得直接用於下一反應之標題化合物(4.0 g，20.9 mmol，94 %產率)。[M + H]
+
= 192.2；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.34 - 7.22 (m, 5H), 3.49 (s, 2H), 2.74 - 2.67 (m, 2H), 2.66 - 2.58 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.14 (s, 3H)。 260B. 4-(苄基(甲基)胺基)丁-2-醇
在0℃下在N
2
下，將NaBH
4
(2.37 g，62.7 mmol)添加至實例260A (4.0 g，20.9 mmol)含於MeOH (90 mL)之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時；隨後在0℃下添加水並在真空中濃縮混合物。使殘餘物溶於EtOAc中，用水清洗，乾燥(Na
2
SO
4
)並在真空中濃縮。層析(SiO
2
；用等濃度10% EtOH/CHCl
3
進行洗脫)殘餘物以獲得呈淺黃色油之標題化合物(3.5 g，18.11 mmol，87 %產率)。 [M + H]
+
= 194.2；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.35 - 7.27 (m, 5H), 3.99 - 3.86 (m, 1H), 3.72 - 3.31 (m, 2H), 2.76 (td,
J
=12.0, 3.3 Hz, 1H), 2.59 - 2.48 (m, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.72 - 1.61 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 1H), 1.15 (d,
J
=6.2 Hz, 3H)。 260C. N-苄基-3-氟-N-甲基丁-1-胺
在-78℃下，將DAST (1.367 mL，10.35 mmol)添加至實例260B (1.0 g，5.17 mmol)含於DCM (5 mL)之溶液並在-78℃下攪拌反應5小時及在室溫下攪拌18小時，此後用飽和NaHCO
3
水溶液(50 mL)使其中止。使用DCM (20 mL x 3)萃取水層，並乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)純化粗製油並在真空中濃縮適當溶離份以獲得油。使用2.0M HCl含於乙醚(3.61 mL，7.22 mmol)處理此產物以獲得呈白色固體之標題化合物(HCl鹽；0.15 g，0.647 mmol，12.5 %產率)。[M + H]
+
= 196.2；
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 4.97 - 4.57 (m, 1H), 4.39 - 3.96 (m, 2H), 3.38 - 3.21 (m, 1H), 3.08 - 2.88 (m, 1H), 2.77 - 2.64 (m, 3H), 2.57 - 1.96 (m, 2H), 1.54 - 1.29 (m, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -176.04 (s), -176.11 (s)。 260D.
在60℃下在1個大氣壓之H
2
下攪拌實例260C (HCl鹽；0.15 g，0.647 mmol)及20% Pd(OH)
2
-C (0.045 g，0.324 mmol)含於EtOH (5 mL)之混合物2小時。過濾並在真空中濃縮以提供呈白色固體之標題化合物(HCl鹽；0.075 g，0.530 mmol，82 %產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 5.01 - 4.71 (m, 1H), 3.13 (br s, 2H), 2.72 (br s, 3H), 2.33 - 2.06 (m, 2H), 1.53 - 1.25 (m, 3H)；
19
F NMR (377 MHz, CDCl
3
) δ -175.47 (s, 1F)。 實例260 將實例260D (HCl鹽；15.4 mg，0.11 mmol)及DIPEA (0.047 mL，0.271 mmol)添加至實例1F (30 mg，0.054 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1小時，隨後在真空中濃縮。在室溫下，將殘餘物與1.0M NaOH水溶液(0.271 mL，0.271 mmol)含於THF (1 mL)/MeOH (0.2 mL)一起攪拌18小時並隨後藉由製備型HPLC (Sunfire C18 30 x 100 mm-再生管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度30% B至100% B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A = 90:10:0.1 H
2
O:MeCN:TFA及B = 90:10:0.1 MeCN:H
2
O:TFA)進行純化以獲得呈黃色油之標題化合物(TFA鹽；24 mg，0.040 mmol，73.4 %產率)。 [M + H]
+
= 478.1；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.18 (br d,
J
=8.5 Hz, 1H), 8.00 (br d,
J
=8.0 Hz, 1H), 5.57 - 5.42 (m, 2H), 4.90 (br s, 1H), 4.78 - 4.51 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.55 - 3.41 (m, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.82 - 2.75 (m, 4H), 2.23 - 2.06 (m, 1H), 2.06 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.77 (m, 6H), 1.69 (br s, 1H), 1.42 - 1.31 (m, 3H)；
19
F NMR (471 MHz, CDCl
3
) δ -76.03 (br s, TFA), -176.02 (dd,
J
=135.2, 9.3 Hz, F)。hLPA1 IC
50
= 50 nM。
實例265 (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
265A. 3,6-二溴-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶
在0℃下攪拌3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(3.0 g，9.71 mmol)含於THF (50 mL)之溶液，隨後歷時5至10分鐘逐份添加LiBH
4
(7.28 mL之2M溶液含於THF，14.57 mmol)。隨後發生強烈地氣體逸出。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後用1N HCl水溶液緩慢地中止，調整pH值至約7。將混合物分配於EtOAc與水(各50 mL)之間並用EtOAc (3X)萃取。乾燥(MgSO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
)殘餘物以提供3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(1.89 g，7.08 mmol，72.9 %產率)。 將3,4-二氫-2H-哌喃(2.52 mL，27.6 mmol)及對甲苯磺酸吡啶鎓(0.116 g，0.461 mmol)添加至(3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(2.46 g，9.22 mmol)含於CH
2
Cl
2
(12 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應過夜，隨後用水中止並用DCM萃取，用水、鹽水清洗，乾燥(MgSO
4
)並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/己烷歷時20分鐘)殘餘物以獲得標題化合物(3.4 g，9.40 mmol，100 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.72 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.94 (d, J=11.83 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.83 Hz, 1H), 3.94-4.09 (m, 1H), 3.49-3.70 (m, 1H), 1.49-2.00 (m, 8H)。 265B. 3-(5-溴-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)丙-2-炔-1-醇
將Et
3
N (6.00 mL)添加至實例265A (3.4 g，9.69 mmol)及丙-2-炔-1-醇(0.677 mL，11.62 mmol)含於MeCN (30 mL)之溶液。使溶液經N
2
脫氣5分鐘，此後添加Pd(Ph
3
)
2
Cl
2
(0.340 g，0.484 mmol)及CuI (0.092 g，0.484 mmol)。使反應混合物經N
2
脫氣5分鐘，隨後在室溫下在N
2
下攪拌16小時。此時LCMS指示反應完成。通過矽藻土墊片過濾反應混合物，並用EtOAc (4 x 30 mL)清洗。在真空中濃縮濾液並對殘餘物進行層析(80 g SiO
2
，藉由連續梯度0%至100% EtOAc/Hex歷時80分鐘，在35 mL/min下進行洗脫)以獲得標題化合物(2.90 g，8.89 mmol，92 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.86 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.98 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.88 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.69 (d, J=11.55 Hz, 1H), 4.53 (d, J=6.05 Hz, 2H), 3.99 (dt, J=2.75, 10.45 Hz, 1H), 3.53-3.65 (m, 1H), 1.47-1.95 (m, 6H)。 265C. (4-(5-溴-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-((三甲基甲矽烷基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇
將CuI (0.068 g，0.356 mmol)、氯(五甲基環戊二烯基)雙(三苯基-膦)釕(II) (0.283 g，0.356 mmol)添加至實例265B (2.9 g，8.89 mmol)含於二噁烷(40 mL)之溶液。使所得懸浮液經N
2
脫氣3分鐘，此後添加三甲基甲矽烷基甲基疊氮化物(1.404 g，9.78 mmol)。使反應混合物再經N
2
脫氣5分鐘，隨後在N
2
下於50℃油浴中加熱20小時，隨後冷卻至室溫。通過矽藻土過濾混合物；在真空中濃縮濾液，並進行層析(120 g SiO
2
；使用連續梯度0至60% EtOAc/Hex歷時65分鐘，在120 mL/min下進行洗脫)以獲得標題化合物(2.30 g，5.05 mmol，56.8 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.10 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.41 (t, J=7.57 Hz, 1H), 5.05 (d, J=14.30 Hz, 1H), 4.86 (t, J=3.30 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=1.38, 7.43 Hz, 2H), 4.76 (d, J=14.03 Hz, 1H), 3.86-3.97 (m, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.53-3.64 (m, 1H), 1.51-2.02 (m, 8H), 0.18-0.27 (m, 9H)。 265D. (環丁基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-溴-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將TBAF (5.56 mL之1M溶液含於THF，5.56 mmol)逐滴添加至實例265C (2.3 g，5.05 mmol)含於THF (15 mL)之溶液並在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後用飽和NaHCO
3
水溶液(50 mL)中止並在室溫下攪拌20分鐘。用EtOAc (2 x 100 mL)萃取混合物；用Na
2
SO
4
乾燥經合併之有機萃取物，過濾並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在20 mL/min下)粗產物以獲得(4-(5-溴-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲醇(1.69 g，4.41 mmol，87 %產率)。將氯甲酸4-硝基苯酯(0.431 g，2.140 mmol)含於DCM (2 mL)添加至此物質(0.41 g，1.07 mmol)及吡啶(0.433 mL，5.35 mmol)含於DCM (5 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後添加(環丁基甲基)甲胺(0.318 g，3.21 mmol)，其後添加Et
3
N (1.49 mL，10.7 mmol)。在室溫下攪拌反應3小時，隨後分配於DCM與飽和NaHCO
3
水溶液之間。用鹽水清洗有機層並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在20 mL/min下)殘餘物以獲得標題化合物(0.52 g，0.921 mmol，86%產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.05 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.83 (br d, J=16.0 Hz, 2H), 5.01 (d, J=11.8 Hz, 1H), 4.93 (t, J=3.2 Hz, 1H), 4.77 (d, J=12.1 Hz, 1H), 4.10-4.24 (m, 3H), 3.90-4.07 (m, 1H), 3.53-3.70 (m, 1H), 3.10-3.42 (m, 2H), 2.70-2.98 (m, 3H), 1.46-2.05 (m, 13H)。 265E. (環丁基)(甲基)胺基甲酸(4-(5-羥基-6-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-2-基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)甲酯
將PdCl
2
(dppf) (36.7 mg，0.050 mmol)添加至經脫氣之實例265D (510 mg，1.00 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼㖦)(509 mg，2.01 mmol)及KOAc (295 mg，3.01 mmol)含於THF (4013 μl)的溶液。用N
2
淨化小瓶，密封並在80℃下攪拌過夜，隨後冷卻至室溫。用EtOAc稀釋混合物並過濾；在真空中濃縮濾液，再溶於THF (5 mL)中且此粗製
酸頻哪醇酯產物無需進一步純化即可用於下一步驟中。將NaOH水溶液(2.01 mL之1M溶液，2.01 mmol)添加至此粗製
酸頻哪醇酯產物含於THF (5 mL)之溶液，其後接著添加H
2
O
2
水溶液(0.830 mL，10.03 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2小時，此後添加飽和Na
2
S
2
O
3
水溶液(1 mL)；在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後用EtOAc (3 x 10 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/Hex歷時20分鐘在20 mL/min下)殘餘物以獲得標題化合物(379 mg，0.851 mmol，85 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.22 (br s, 1H), 8.07 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.30 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.73 (br d, J=9.08 Hz, 2H), 5.14 (d, J=12.93 Hz, 1H), 4.92 (d, J=12.65 Hz, 1H), 4.77-4.86 (m, 1H), 4.15 (br d, J=5.23 Hz, 3H), 3.96-4.06 (m, 1H), 3.60-3.73 (m, 1H), 3.34 (br d, J=7.43 Hz, 1H), 3.18 (br d, J=6.88 Hz, 1H), 2.74-2.99 (m, 3H), 1.60-1.98 (m, 13H)。 265E. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(羥甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸異丙酯
將Cs
2
CO
3
(603 mg，1.85 mmol)添加至實例265D (275 mg，0.617 mmol)、實例1F (610 mg，1.54 mmol)含於t-AmOH (5 mL)之溶液；在65℃下攪拌反應24小時。隨後將更多之實例1F (244 mg，0.617 mmol)及Cs
2
CO
3
(241 mg，0.741 mmol)添加至反應，再在65℃下加熱24小時，接著冷卻至室溫。添加水(5 mL)並在室溫下攪拌混合物10分鐘，隨後用EtOAc (3 x 10 mL)進行萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/Hex歷時18分鐘在15 mL/min下)殘餘物以獲得(1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯(290 mg，0.402 mmol，65.1 %產率)。 在60℃下加熱此THP醚(330 mg，0.468 mmol)及PPTS (23.5 mg，0.094 mmol)含於MeOH (4 mL)之混合物過夜，隨後冷卻至室溫。在真空中移除揮發物並將殘餘物分配於DCM與飽和NaHCO
3
水溶液之間。乾燥(Na
2
SO
4
)有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/Hex歷時20分鐘在20 mL/min下及隨後在100% EtOAc保持10分鐘)殘餘物以獲得標題化合物(274 mg，0.491 mmol，100 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.13 (br dd, J=3.71, 8.12 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 4.99-5.14 (m, 1H), 4.78-4.90 (m, 1H), 4.75 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.20-3.34 (m, 2H), 2.82-2.96 (m, 3H), 2.67-2.79 (m, 1H), 2.33-2.63 (m, 1H), 1.46-2.15 (m, 16H), 1.07-1.32 (m, 6H)。 實例265. 在室溫下，將4滴MeOH添加至265E (17 mg，0.032 mmol)含於THF (0.5 mL)之溶液，此後添加LiOH.H
2
O (0.080 mL，0.321 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®，Axia 5μ C18 30 x 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100%B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A=90:10:0.1 H
2
O:MeOH:TFA及B=90:10:0.1 MeOH:H
2
O:TFA)進行純化以獲得標題化合物(15 mg，0.024 mmol，75 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.19 (br d, J=8.25 Hz, 1H), 7.65 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 5.51-5.66 (m, 2H), 4.90-5.12 (m, 2H), 4.84 (br s, 1H), 4.24 (s, 3H), 3.29 (br dd, J=7.15, 16.78 Hz, 2H), 2.88 (br s, 4H), 2.38-2.68 (m, 1H), 1.49-2.22 (m, 15H)。LCMS，[M+H]
+
= 488.3。hLPA1 IC
50
= 68 nM。 實例266. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
在0℃下在N
2
下，將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.061 mL，0.283 mmol)逐滴添加至實例265E (50 mg，0.094 mmol)含於DCM (1 mL)之溶液。使反應混合物逐步加熱至室溫並在室溫下攪拌2小時，隨後藉由添加飽和NaHCO
3
水溶液其後接著添加DCM來緩慢地中止。使用N
2
氣流乾燥有機層且粗產物(1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯無需進一步純化即可用於下一步驟中。在室溫下，將4滴MeOH添加至粗製異丙酯(50 mg，0.094 mmol)含於THF (0.5 mL)之溶液，其後接著添加LiOH水溶液(0.235 mL，0.941 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物過夜，隨後過濾。藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®，Axia 5μ C18 30x100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100%B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A=90:10:0.1 H
2
O:MeOH:TFA及B=90:10:0.1 MeOH:H
2
O:TFA)純化粗產物以獲得標題化合物(25 mg，0.039 mmol，41.8 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.19 (br d, J=8.53 Hz, 1H), 7.62-7.71 (m, 1H), 5.49-5.77 (m, 4H), 4.84 (br s, 1H), 4.22 (br d, J=4.40 Hz, 3H), 3.16-3.44 (m, 2H), 2.80-2.98 (m, 4H), 1.26-2.68 (m, 16H)。LCMS，[M+H]
+
= 490.3。hLPA1 IC
50
= 27 nM。 實例267. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
將重鉻酸吡啶鎓(73.9 mg，0.196 mmol)添加至實例265E (80 mg，0.151 mmol)及75 mg矽藻土含於DCM (1.5 mL)之混合物。在室溫下攪拌反應混合物90分鐘，此後添加更多之重鉻酸吡啶鎓(73.9 mg；0.196 mmol)，並在室溫下攪拌反應過夜。添加EtOAc並通過矽藻土過濾混合物。在真空中濃縮濾液，並對粗產物進行層析(4 g SiO
2
，連續梯度0至100% EtOAc/Hex歷時12分鐘在8 mL/min下)以獲得(1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-甲醯基吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯(15 mg，0.028 mmol，18 %產率)。將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(0.032 mL，0.148 mmol)以一份式添加至室溫之上述醛(15 mg，0.028 mmol)含於DCM (0.3 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物2小時；經由N
2
氣流移除揮發物，且粗製二氟甲基產物(1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(二氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷甲酸異丙酯無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。將LiOH水溶液(0.118 mL，0.473 mmol)及4滴MeOH添加至此異丙酯(13 mg，0.024 mmol)含於THF (0.5 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2天，過濾並藉由製備型HPLC (PHENOMENEX®，Axia 5μ C18 30 x 100 mm管柱；在220 nm下檢測；流速=40 mL/min；連續梯度0% B至100%B歷時10分鐘+2分鐘在100% B之保持時間，其中A=90:10:0.1 H
2
O:MeOH:TFA及B=90:10:0.1 MeOH:H
2
O:TFA)對粗產物進行純化以獲得標題化合物(2 mg，3.19 µmol，13.5%產率)。
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37-7.65 (m, 1H), 6.62-7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09-3.45 (m, 2H), 2.72-3.02 (m, 4H), 1.36-2.65 (m, 15H)。LCMS，[M+H]
+
= 508.2。hLPA IC
50
= 30 nM。 或者，亦可如下合成標題化合物。 267A. (3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇
歷時10分鐘將LiBH
4
含於THF (12.14 mL之2M溶液，24.28 mmol)逐份添加至0℃之3,6-二溴吡啶甲酸乙酯(5.0 g，16.2 mmol)含於THF (30 mL)的溶液。隨後發生強烈地氣體逸出。處於室溫下1小時後，使用飽和水溶液緩慢地中止反應混合物，攪拌10分鐘，隨後用EtOAc萃取。藉由添加1N HCl水溶液將水相之pH值調整至7至8，隨後再次用EtOAc萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；EtOAc/己烷；連續梯度0%至100%歷時30分鐘，在20 mL/min下)粗物質以獲得標題化合物(3.0 g，11.24 mmol，69.4 %產率)，1H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.72 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.98 Hz, 1H), 4.77 (d, J=4.95 Hz, 2H), 3.78 (t, J=5.09 Hz, 1H)。 267B. 3,6-二溴-2-(二氟甲基)吡啶
在-78℃下，將無水DMSO (4.04 mL，56.9 mmol)逐滴添加至(COCl)
2
(2.277 mL，26.0 mmol)含於DCM (25 mL)之溶液。在-78℃下攪拌15分鐘後，逐滴添加實例267A (2.17 g，8.13 mmol)含於DCM (25 mL)之溶液。在-78℃下攪拌15分鐘後，逐滴添加TEA (10.2 mL，73.2 mmol)。允許反應歷時1小時加熱至室溫(反應混合物變渾濁)；添加更多之DCM (50 mL)並在室溫下攪拌混合物2小時。用鹽水(20 mL)中止反應並用DCM (2 x 50 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(80 g SiO
2
；使用EtOAc/己烷進行洗脫(連續梯度0%至60%歷時20分鐘))粗製油以獲得呈淺黃色油之3,6-二溴吡啶甲醛(1.92 g，7.25 mmol，89 %產率)。在室溫下，將三氟化雙(2-甲氧基乙基)胺基硫(1.46 mL，6.79 mmol)以一份式添加至3,6-二溴甲基吡啶甲醛(1.5 g，5.66 mmol)含於DCM (6 mL)之溶液。在室溫下攪拌混合物1小時，隨後用飽和NaHCO
3
水溶液小心地中止，調整至pH=7至8並用DCM (2X)萃取。在真空中濃縮經合併之有機萃取物。層析(EtOAc/己烷；連續梯度0%至100% EtOAc歷時20分鐘，在15 mL/min下)殘餘物以獲得標題化合物(1.48 g，5.16 mmol，91 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.83 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.53 Hz, 1H), 6.65-7.00 (m, 1H)。 隨後可將實例267B作為用於合成實例267的起始物質。合成順序類似於用於合成實例1之合成順序(即，實例267B之較不受阻溴化物與炔丙醇進行區位選擇性索諾格席拉(Sonogashira)偶合，其後接著與三甲基甲矽烷基疊氮化物進行Ru-介導之[3+2]環加成以形成1,2,3-三唑等)。 實例267：
1
H NMR (400 MHz, CDCl
3
) δ 8.28 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.37-7.65 (m, 1H), 6.62-7.05 (m, 1H), 5.71 (br s, 2H), 4.80 (br d, J=2.64 Hz, 1H), 4.17 (br d, J=7.92 Hz, 3H), 3.09-3.45 (m, 2H), 2.72-3.02 (m, 4H), 1.36-2.65 (m, 15H)。LCMS，[M+H]
+
= 508.2。 hLPA1 IC
50
= 30 nM。 實例268. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(甲氧基甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
268A. 3,6-二溴-2-(甲氧基甲基)吡啶
在0至5℃下在N
2
下，將(3,6-二溴吡啶-2-基)甲醇(1.67 g，6.26 mmol)含於無水THF (29 mL)之溶液緩慢添加至正在攪拌之NaH (0.30 g，7.51 mmol)含於無水THF (5 mL)的懸浮液。氣體逸出停止後，緩慢地逐滴添加MeI (0.587 mL，9.38 mmol)並使反應歷時1小時加熱至室溫。將鹽水(10 mL)緩慢地添加至反應，隨後用EtOAc (2 x 50 mL)對其進行萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；EtOAc/己烷；連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在10 mL/min下)粗物質以獲得標題化合物(1.70 g，6.05 mmol，97 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.72 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.25 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.52 (s, 3H)。 隨後可將實例268B用於合成實例268。合成順序類似於用於合成實例1之合成順序(即，實例268B之較不受阻溴化物與炔丙醇進行區位選擇性索諾格席拉偶合，其後接著與三甲基甲矽烷基疊氮化物進行Ru-介導之[3+2]環加成以形成1,2,3-三唑等)。 實例268：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (br d, J=8.24 Hz, 1H), 7.60 (br d, J=8.85 Hz, 1H), 5.63 (br d, J=12.82 Hz, 2H), 4.81 (br s, 1H), 4.53 (br s, 2H), 4.10 (br s, 3H), 3.03-3.27 (m, 2H), 2.68-2.82 (m, 3H), 2.59 (br d, J=10.38 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.32-2.36 (m, 16H)；LCMS，[M+H]
+
= 502.3；hLPA1 IC
50
= 103 nM。 實例269. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
實例269係使用與製備實例1相同之合成順序，使用市售3,6-二溴-2-(三氟甲基)吡啶進行合成。 實例269：
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.39 (br d, J=8.80 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.08 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 4.86 (br s, 1H), 4.21 (br d, J=13.76 Hz, 3H), 3.12-3.40 (m, 2H), 2.89-2.99 (m, 1H), 2.74-2.89 (m, 3H), 2.35-2.66 (m, 1H), 2.17-2.37 (m, 1H), 1.42-2.29 (m, 14H)。 LCMS，[M+H]
+
= 526.2；hLPA
1
IC
50
= 10 nM。 實例270. (1S,3S)-3-((2-氰基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
270A. 3,6-二溴吡啶甲腈
在0℃下，將1-丙烷膦酸酐(4.24 mL，7.12 mmol)逐滴添加至3,6-二溴吡啶甲酸(0.5 g，1.780 mmol)、NH
4
Cl (0.381 g，7.12 mmol)及Et
3
N (1.985 ml，14.24 mmol)含於THF (7.12 mL)之懸浮液。使反應混合物緩慢地加熱至室溫，隨後加熱至80℃持續48小時，隨後冷卻至室溫。將混合物分配於水與EtOAc(各10 mL)之間並用EA (2 x 10 mL)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(40 g SiO
2
；EtOAc/己烷；連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在20 mL/min下)殘餘物以獲得呈白色固體之標題化合物(0.32 g，1.22 mmol，68.6 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.88 (d, J=8.53 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.53 Hz, 1H)。 實例270係使用與製備實例1相同之合成順序(不同之處為使用N-甲基、N-丙胺來生成實例270之胺基甲酸酯而非實例1中所用之N-甲基、N-環丁基甲胺)，使用實例270A進行合成。 實例270：
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d
6
) δ 8.30 (d, J=9.16 Hz, 1H), 7.98 (d, J=9.16 Hz, 1H), 5.54 (br d, J=19.53 Hz, 2H), 5.01 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.77 (br d, J=9.16 Hz, 3H), 2.63 (br t, J=10.22 Hz, 1H), 1.15-2.21 (m, 10H), 0.58-0.96 (m, 3H)。 LCMS，[M+H]
+
= 457.1；hLPA1 IC
50
= 11 nM。 實例271. (1S,3S)-3-((6-(5-((((環丁基甲基)(甲基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1-甲基-1H-1,2,3-三唑-4-基)-2-(2-羥基丙-2-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
271A. 3-溴-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸乙酯
此化合物係使用與實例265相同之合成順序，自市售3,6-二溴吡啶甲酸乙酯進行合成。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 8.20 (d, J=8.53 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.53 Hz, 1H), 5.26-5.40 (m, 2H), 4.76 (t, J=3.44 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.15 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.83 (ddd, J=3.03, 8.05, 11.21 Hz, 1H), 3.46-3.62 (m, 1H), 1.51-1.88 (m, 6H), 1.48 (t, J=7.15 Hz, 3H)。 271B. 3-羥基-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶甲酸乙酯
將PdCl
2
(dppf) (37.2 mg，0.051 mmol)添加至經脫氣之實例271A (433 mg，1.02 mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧雜硼㖦)(517 mg，2.036 mmol)及KOAc (300 mg，3.05 mmol)含於THF (4.07 mL)的溶液。用N
2
淨化小瓶，密封並在80℃下攪拌過夜，隨後冷卻至室溫。過濾混合物且濾液(粗製
酸頻哪醇酯)無需進一步純化即可直接用於下一步驟中。 將H
2
O
2
(0.946 mL，10.2 mmol)添加至上述粗製
酸酯產物(397 mg，1.018 mmol)含於EtOAc (7 mL)及THF (2 mL)之溶液。在室溫下攪拌反應3小時，隨後用EtOAc萃取。將飽和Na
2
S
2
O
3
水溶液(3 mL)及2滴1N NaOH水溶液添加至水相；攪拌混合物5分鐘並再次用EtOAc (2 X 5 mL)萃取。在真空中濃縮經合併之有機萃取物。層析(40 g SiO
2
；EtOAc/己烷-連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在20 mL/min下)殘餘物以獲得標題化合物(328 mg，88 %產率)。
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 10.74 (s, 1H), 8.35 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.80 Hz, 1H), 5.22-5.57 (m, 2H), 4.81 (t, J=3.58 Hz, 1H), 4.52 (dq, J=2.06, 7.11 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 3.93 (br s, 1H), 3.84 (ddd, J=2.61, 8.32, 11.07 Hz, 1H), 3.43-3.60 (m, 1H), 1.48-2.06 (m, 9H)。 271C. 2-(2-羥基丙-2-基)-6-(1-甲基-5-(((四氫-2H-哌喃-2-基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-醇
在0℃下，將CH
3
MgBr (1.95 mL之3.5M溶液含於THF，6.62 mmol)逐滴添加至實例271B (0.3 g，0.828 mmol)含於THF (7 mL)之溶液。允許所得混合物加熱至室溫並在室溫下攪拌3小時。隨後小心地添加飽和NH
4
Cl水溶液以中止反應，並用EtOAc對其進行萃取。藉由使用1N HCl水溶液將水層小心地調整至pH 6，隨後再次用EtOAc (2X)萃取。乾燥(Na
2
SO
4
)經合併之有機萃取物並在真空中濃縮。層析(24 g SiO
2
；EtOAc/己烷-連續梯度0%至100% EtOAc歷時30分鐘，在10 mL/min下)粗產物以獲得標題化合物(110 mg，0.316 mmol，38.1 %產率)。 實例271. 藉由與用於將實例1C轉化成實例1相似之順序將實例271C轉化成實例271。
1
H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.54 Hz, 1H), 7.59 (br d, J=8.54 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.85 (br s, 1H), 4.13 (br s, 2H), 3.79 (br d, J=16.78 Hz, 1H), 3.07-3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 1H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.19-2.16 (m, 20H)。LCMS，[M+H]
+
= 516.3。 hLPA
1
IC
50
= 225 nM。 實例272. (1S,3S)-3-((2-甲氧基-6-(1-甲基-5-(((甲基(丙基)胺甲醯基)氧基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)吡啶-3-基)氧基)環己烷-1-甲酸
實例272係使用與自3,6-二溴吡啶製備實例1相同之合成順序，自3,6-二溴-2-(甲氧基)吡啶進行合成。 LCMS，[M+H]
+
= 462.1；
1
H NMR (500 MHz, CDCl
3
) δ 7.81 (d,
J
=8.0 Hz, 1H), 7.33 - 7.30 (m, 1H), 5.79 (br s, 2H), 4.72 - 4.67 (m, 1H), 4.18 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 3.25 (br t,
J
=7.3 Hz, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 3.06 - 2.95 (m, 1H), 2.92 (s, 1.5H), 2.83 (s, 1.5H), 2.16 - 2.07 (m, 2H), 2.05 - 1.83 (m, 4H), 1.79 - 1.68 (m, 2H), 1.68 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.33 (m, 1H), 0.95 - 0.85 (m, 1.5H), 0.76 (br t,
J
=7.2 Hz, 1.5H)。 hLPA
1
IC
50
= 4 nM。 根據上述程序合成以下實例。