CN117024409A - 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途 - Google Patents

氘代lpa1抑制剂化合物及其用途 Download PDF

Info

Publication number
CN117024409A
CN117024409A CN202311306183.5A CN202311306183A CN117024409A CN 117024409 A CN117024409 A CN 117024409A CN 202311306183 A CN202311306183 A CN 202311306183A CN 117024409 A CN117024409 A CN 117024409A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutically acceptable
lpa1
deuterated
acceptable salt
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202311306183.5A
Other languages
English (en)
Inventor
刘春河
孟祥杰
郭炳华
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
Original Assignee
Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd filed Critical Yaokang Zhongtuo Beijing Pharmaceutical Technology Co ltd
Priority to CN202311306183.5A priority Critical patent/CN117024409A/zh
Publication of CN117024409A publication Critical patent/CN117024409A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了氘代1,2,3‑三唑LPA1抑制剂，如下式Ⅰ所示，本发明涉及氘代1,2,3‑三唑LPA1抑制剂、其药物组合物及用途

Description

氘代LPA1抑制剂化合物及其用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及氘代LPA1抑制剂化合物及用途。
背景技术
LPA是甘油脂质从头合成的关键代谢中间体，是质膜的组成成分。大量研究发现LPA具有生物活性，可以调节多种细胞效应，诱导多种细胞过程，包括平滑肌细胞收缩、血小板聚集、细胞增殖、细胞迁移、细胞转化、预防细胞凋亡、减少细胞因子和趋化因子分泌等。
LPA通过至少6种7次跨膜GPCRs介导的细胞外信号转导，发挥功能作用，这些LPA受体被命名为LPA1-6：蛋白质名称LPA1～LPA6，基因名称LPAR1～LPAR6(人类)和Lpar1～Lpar6(非人类)。其中，LPA1～LPA3(也分别称为vzg-1/Edg2、Edg4、Edg7)是内皮细胞分化基因家族的成员；LPA4 (P2Y9/GPR23)、LPA5 (GPR92/93)和LPA6 (P2Y5)属于嘌呤能受体(P2Y)家族。1996年，LPA1成为第一个被确认的溶血磷脂受体，是6种LPA受体中研究最为广泛的。哺乳动物LPAR1基因编码含有364个氨基酸具有7-TM结构域的相对分子质量为41 000的蛋白质。在小鼠和人类中，LPA1在心脏、脑、胎盘、骨骼肌、肾脏、胰腺、脾脏、前列腺、睾丸、卵巢、小肠和结肠中广泛表达。大量研究发现LPA/LPA1信号转导的异常可能介导一系列病理过程，如神经及精神系统疾病、疼痛、心血管疾病、纤维化、骨骼疾病、癌症、不育和肥胖等。
BMS-986278是由百时美施贵宝开发的LPA1拮抗剂，目前处于临床三期阶段，用于治疗特发性肺纤维化，另外还有一项肺纤维化间质性肺病的二期临床开发中。
氘代药物，既将药物分子的一个或多个碳氢键用碳氘键替代的新药物分子，可以通过改善原有药物的药代动力学性质，进而克服药物原有的易于代谢、副作用较大等缺陷。
本发明为氘代LPA1抑制剂药物，可以进一步改善目前LPA1抑制剂药物的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
发明内容
本发明提供了一种LPA1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，可以进一步改善LPA1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
为了实现上述目的，如本发明所述一种如下式Ⅰ所示的LPA1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐：
本发明所述的LPA1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括以下结构：
。
本发明所述的LPA1抑制剂的氘代化合物或药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
本发明所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
本发明所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，包括氘代化合物或药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
本发明所述的氘代化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明提供一类氘代化合物或药学上可接受的盐，进一步改善LPA1抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明。
实施例1
合成方法
中间体1-c的合成
向中间体1-a（10 mmol），1-b（10 mmol）的乙腈（30 mL）溶液中加入三乙胺（20mmol），氮气保护的情况下,加入反式-二氯双（三苯基膦）氯化钯（0.5 mmol）和碘化亚铜（0.5 mmol）。室温反应10小时，TLC监测反应完全，过滤，滤液浓缩柱层析，得中间体1-c，收率69%。
中间体1-d的合成
向中间体1-c（10 mmol）的甲苯溶液（20 mL）中加入TMSCH2N3（20 mmol，2eq），90℃反应20小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，0℃条件下将TBAF（1M in THF, 20 mmol）加入，柱层析得中间体1-d，收率30%。
中间体1-e的合成
将中间体1-d（4 mmol），KOAc（8 mmol）和B2(pin)2（6 mmol）用THF溶解，氮气保护情况下，加入Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2后，80℃反应16小时，TLC检测反应完全，过滤，减压浓缩，粗品使用EtOAc溶解，加入H2O2(30%水溶液，1 mL)，室温搅拌1小时，冷却到0℃，缓慢加入饱和硫代硫酸钠淬灭，加入EtOAc萃取，浓缩有机相，纯化制得实施例1-e化合物，收率71%。
中间体1-g的合成
将Bu3P（2 mmol）加入1-e（1 mmol）和1-f（1 mmol）的甲苯溶液，并逐滴加入(E)-二氮烯-1,2-二基双(哌啶-1-基甲酮)（2 mmol），置于50℃反应2小时，冷却至室温，纯化得1-g，收率48%。
中间体1-h的合成
将甲苯磺酸吡啶鎓（3 mmol）加入1-g的甲醇溶液，60℃加热反应2小时，加入水后，使用EtOAc萃取，有机相浓缩。粗品与吡啶（5 mmol）和氯甲酸-4-硝基苯酯（8 mmol）溶于二氯甲烷，室温搅拌反应两小时，减压浓缩，再加入N-甲基丙烷，室温搅拌过夜，浓缩后，直接投下一步。
实施例1的合成
将1-h（1 mmol）加入LiOH（2 mmol）的THF/MeOH/H2O （1：1：1）的溶液中，40℃搅拌反应2小时。TLC检测反应完全，逐滴加入1M HCl溶液调节溶液pH小于3，加入EtOAc萃取，有机相浓缩，纯化，得实施例1，产率51%。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.77 (d, J =7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.83 (s,1H), 3.89 (s, 3H), 3.16 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J =13.0 Hz, 1H), 2.02 – 1.81 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.64 –1.45 (m, 4H), 0.92 (s, 3H).
实施例2
实施例2的合成方法
参考实施例1的合成方法，将1-b替换为2-（（丙-2-烯-1-基-1,1-d2）氧基）四氢-2H-吡喃，1-a替换成3,6-二溴-2-甲基吡啶。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.66(d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.86 (s, 3H),3.23 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d,J = 13.0 Hz, 1H), 2.01 – 1.85 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.64– 1.42 (m, 4H), 0.92 (s, 3H).
实施例3
参考实施例1的合成方法，将TMSCH2N3替换为氘代TMSCH2N3制得实施例3。1H NMR(500 MHz, Chloroform-d) δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H),5.34 (d, J = 2.2 Hz, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s,1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00 – 1.81 (m, 3H), 1.70 (dd,J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.63 – 1.40 (m, 4H), 0.92 (s, 3H).
实施例4
参考实施例1的合成方法，将N-甲基丙烷替换成N-d3-甲基丙烷，可制得实施例4。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1Hz, 1H), 5.43 – 5.16 (m, 2H), 4.75 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.26 – 2.98 (m,2H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.97 – 1.83 (m,3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.63 – 1.41 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).
实施例5
参考实施例1，2的合成方法，可制得实施例5。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.86 (s,3H), 3.23 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0Hz, 1H), 1.98 – 1.83 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.64 – 1.40(m, 4H), 0.92 (s, 3H).
实施例6
参考实施例1的合成方法，可制得实施例6. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 2.2 Hz, 2H),4.83 (s, 1H), 3.16 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz,1H), 2.01 – 1.81 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.64 – 1.39 (m,4H), 0.92 (s, 3H).
实施例7
参考实施例1的合成方法，可制得实施例7. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.43 – 5.16 (m, 2H), 4.83(s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.30 – 3.00 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.04 – 1.81 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.65 – 1.42(m, 4H), 0.91 (s, 3H).
实施例8
参考实施例1的合成方法，可制得实施例8. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.86 (s,3H), 3.37 – 2.98 (m, 2H), 2.52 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.0 Hz,1H), 2.02 – 1.83 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.62 – 1.41 (m,4H), 0.91 (s, 3H).
实施例9
参考实施例1的合成方法，可制得实施例9. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.23 (d, J= 1.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.17 (d, J = 13.0Hz, 1H), 2.01 – 1.83 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.65 – 1.40(m, 4H), 0.92 (s, 3H).
实施例10
参考实施例1的合成方法，可制得实施例10. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 7.55 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.48 – 5.20 (m, 2H),4.76 (s, 1H), 3.30 – 2.99 (m, 2H), 2.47 (d, J = 46.7 Hz, 4H), 2.17 (d, J =13.0 Hz, 1H), 1.96 – 1.84 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.63 –1.40 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).
实施例11
参考实施例1的合成方法，可制得实施例11. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 7.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.47 – 5.09 (m, 2H),4.83 (s, 1H), 3.30 – 2.97 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H),2.01 – 1.82 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.40 (m, 4H),0.91 (s, 3H).
实施例12
参考实施例1的合成方法，可制得实施例12。1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.75 (s, 1H), 3.27 – 3.07(m, 2H), 2.48 (d, J = 50.6 Hz, 4H), 2.17 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.01 – 1.82(m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 10.1 Hz, 2H), 1.64 – 1.41 (m, 4H), 0.91 (s, 3H).
实施例13
参考实施例1的合成方法，可制得实施例13. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.23 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.00– 1.80 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.38 (m, 4H), 0.92(s, 3H).
实施例14
参考实施例1的合成方法，可制得实施例14. 1H NMR (500 MHz, Chloroform-d)δ 7.88 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 1H), 3.86 (s,3H), 3.43 – 2.98 (m, 2H), 2.53 (s, 1H), 2.18 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.02 –1.81 (m, 3H), 1.70 (dd, J = 13.0, 9.0 Hz, 2H), 1.63 – 1.38 (m, 4H), 0.91 (s,3H).
试验例1：LPA1抑制活性测试
实验方法
将过表达hLPA1的CHO细胞或正常人肺纤维细胞的CHO细胞，每孔20000铺板，加入0.02ml的赖氨酸，孵育过夜。隔日，细胞用钙指示剂（AAT Bioquest, Sunnyvale）在室温孵育半小时，然后进行检测使用。待测化合物使用DMSO溶解，使用试验缓冲液（HBSS），20 mMHEPES和0.1%BSA进一步稀释。给药后，细胞孵育20min后，加入LPA刺激。使用logistic方程确定IC50值，根据IC50值，利用公式换算得功能亲和度数值Kb。
由此可见，表1所述实施例化合物相比于阳性对照药，均表现出优异的LPA1抑制剂活性，尤其是实施例化合物4和6活性增益尤为显著。
试验例2：化合物的药代动力学实验
（一）实验仪器和材料
高速冷冻离心机、涡旋振荡器(Vortex Genius3)、高速离心机( Eppendorf5415D)、一次性使用注射器、移液枪(Eppendorf)、实验所用SD雄性大鼠均购自扬州大学，EDTA-K2真空采血管，生理盐水。所有口服组大鼠在给药前禁食12h，自由饮水，给药期间自由进水和进食。
（二）实验步骤
实施例1或BMS-986278使用DMSO/solutol/water（10/10/80）溶解制成澄清溶液，灌胃给药化合物剂量25 mg/kg，尾静脉给药化合物的剂量为5 mg/kg。于尾静脉给药后的2min, 10 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h, 8 h, 12 h, 16 h, 24 h，从眼底静脉丛连续取血0.5 mL至肝素管中，灌胃给药后的5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 3 h, 5 h,8 h, 12 h, 16 h, 24 h，从眼底静脉丛连续取血0.5 mL肝素管中。将样品在8000 r，4℃条件下离心10 min后，取上层血浆0.15 mL，-20℃条件下保存，之后进行LC-MS/MS分析。数据通过WinNolin非房室模型分析，得到关键药代动力学参数。
（三）实验结果
相对于阳性药BMS-986278，实施例1、4和6口服给药的半衰期提高了一倍以上，口服生物利用度也明显提升，可以有效改进BMS-986278的给药剂量，从而降低BMS-986278高剂量给药的毒副作用。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (6)

1.一种式Ⅰ所示氘代化合物或药学上可接受的盐，
，
其中，R1，R2，R3，R4独立地选自氢或者氘，且R1，R2，R3，R4不同时为氢。
2.根据权利要求1所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：
，
，
。
3.根据权利要求1或2所述的氘代化合物或药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
4.一种根据权利要求1或2所述的氘代化合物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
5.药物组合物，其特征在于，所述药物组合物由权利要求1或2所述氘代化合物及其药学上可接受盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
CN202311306183.5A 2023-10-10 2023-10-10 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途 Pending CN117024409A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311306183.5A CN117024409A (zh) 2023-10-10 2023-10-10 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311306183.5A CN117024409A (zh) 2023-10-10 2023-10-10 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN117024409A true CN117024409A (zh) 2023-11-10

Family

ID=88628556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202311306183.5A Pending CN117024409A (zh) 2023-10-10 2023-10-10 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN117024409A (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963843A (zh) * 2016-06-21 2019-07-02 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸
CN111699180A (zh) * 2017-12-19 2020-09-22 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
WO2022100623A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
WO2023109878A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 武汉人福创新药物研发中心有限公司 三氮唑类lpar1拮抗剂及其用途

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109963843A (zh) * 2016-06-21 2019-07-02 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的氨甲酰基氧甲基三唑环己基酸
CN111699180A (zh) * 2017-12-19 2020-09-22 百时美施贵宝公司 作为lpa拮抗剂的吡唑n-连接的氨基甲酰基环己基酸
WO2022100623A1 (zh) * 2020-11-10 2022-05-19 武汉人福创新药物研发中心有限公司 氮取代杂环噻吩类化合物及其用途
WO2023109878A1 (zh) * 2021-12-15 2023-06-22 武汉人福创新药物研发中心有限公司 三氮唑类lpar1拮抗剂及其用途

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4250675B2 (ja) Ｎ−（ピリジン−２−イル）−スルホンアミド誘導体
UA76590C2 (en) Substituted amides acting on receptor of cannabinoid-1
CN108699078A (zh) 噻吩并嘧啶二酮acc抑制剂的固体形式及其制备方法
JP2021091683A (ja) ２−（（４−（（Ｓ）−２−（５−クロロピリジン−２−イル）−２−メチルベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−４−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１−（（（Ｓ）−オキセタン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸の１，３−ジヒドロキシ−２−（ヒドロキシメチル）プロパン−２−アミン塩の固体形態
JP3480835B2 (ja) ２−（３，５−ビス−トリフルオロメチル−フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（６−モルホリン−４−イル−４−ｏ−トリル−ピリジン−３−イル）−イソブチルアミド
US20110243844A1 (en) Sulfonamide derivative metabotropic glutamate r4 ligands
EP4079748A1 (en) Modulators of sortilin activity
US20100280235A1 (en) METHOD FOR PRODUCING 4'ETHYNYL d4T
KR20180085814A (ko) 치환된 5,6-디히드로-6-페닐벤조[f]이소퀴놀린-2-아민의 제조 방법
PT2475645E (pt) 5-(3,4-dicloro-fenil)-n-(2-hidroxi-ciclo-hexil)-6- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-nicotinamida e os seus sais como agentes para aumentar o colesterol hdl
JP2011506551A (ja) Ａｍｐａ受容体増強化合物および医薬におけるその使用
JP2008534454A (ja) 嘔吐のためのｎｋ−１アンタゴニストの代謝物
US11884627B2 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with LPA receptor activity
US20240174689A1 (en) Substituted carbamate macrocyclic compounds and related methods of treatment
CN117024409A (zh) 氘代lpa1抑制剂化合物及其用途
CN115385899B (zh) ROCK2抑制剂belumosudil的氘代药物及用途
WO2016180334A1 (zh) 双位点不可逆布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂、组合物及其应用
US20130225641A1 (en) Anticancer compounds and preparation methods thereof
JPH05186458A (ja) 新規なベンゾピラン誘導体
US7119113B2 (en) Oxazoles as mGluR1 enhancers
US20180327405A1 (en) Therapeutic compounds for pain and synthesis thereof
CA3160801A1 (en) Novel functionalized lactams as modulators of the 5-hydroxytryptamine receptor 7 and their method of use
WO2020104578A2 (en) Modulators of free fatty acid receptor 1 and their use for treatment of diseases
US20220089561A1 (en) Fluorine-containing substituted benzothiophene compound, and pharmaceutical composition and application thereof
CN111606884A (zh) 一种利莫那班衍生物及其制备方法与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20231110