KR20150011389A - Lpar 길항제로서 n-아릴트라이아졸 화합물 - Google Patents

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KR20150011389A
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스티븐 딤스 가브리엘
매튜 마이클 해밀턴
위민 퀴안
아큐타라오 싯두리
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에프. 호프만-라 로슈 아게
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Abstract

본원은 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00115

상기 식에서,
치환기는 본원에 개시된 바와 같다.
이러한 화합물 및 이를 함유하는 약학적 조성물은 염증성 질병 및 장애, 예컨대 폐 섬유증의 치료에 유용하다.

Description

LPAR 길항제로서 N-아릴트라이아졸 화합물{N-ARYLTRIAZOLE COMPOUNDS AS LPAR ANTAGONISTS}
본원은 포유 동물의 염증성 질병 또는 장애의 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 N-아릴트라이아졸 화합물, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물 및 리소포스파티드산(LPA) 길항제로서 이의 용도에 관한 것이다.
LPA는 G-단백질 커플링된 수용체(GPCR)의 부류인 LPA 수용체와 상호작용함으로써 성장 인자 매개체와 유사한 기능을 하는 생물활성 인산염 지질의 부류이다. 지질 부류는 에스테르 연결을 통해 글리세롤에 부착된 장쇄 포화(예컨대 C18:0 또는 C16:0) 또는 불포화(C18:1 또는 C20:4) 탄소쇄를 가진다. 생물학적 시스템에서, LPA는 막 인지질의 탈에스테르화를 통해 다단계 효소 경로에 의해 제조된다. LPA 합성에 기여하는 효소는 리소포스포리파제 D(lysoPLD), 오토탁신(ATX), 포스포리파제 A1(PLA1), 포스포리파제 A2(PLA2) 및 아실글리세롤 키나제(AGK)를 포함한다(문헌[British J. of Pharmacology 2012, 165, 829-844]).
6개 이상의 확인된 LPA 수용체(LPAR1-6)가 있다. LPA 신호화는 다양한 세포 유형에 대한 광범위한 생물학적 응답에 영향력을 행사하고, 이는 세포 성장, 세포 증식, 세포 이동 및 세포 수축을 야기할 수 있다. LPA 경로의 상향 조절은 암, 알레르기성 기도 염증, 및 신장, 폐 및 간의 섬유증을 포함하는 다수의 질병과 연결되어 있다. 따라서, LPA 수용체 또는 LPA 대사 효소를 표적화하는 것은 신경정신 장애, 신경병성 통증, 불임, 심혈관 질병, 염증, 섬유증 및 암을 포함하는 의료적으로 중요한 질병의 치료에 대한 신규한 접근을 제공할 수 있다(문헌[Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2010, 50, 157-186]; [J. Biochem. 2011, 150, 223-232]).
섬유증은 세포외 기질(ECM)의 과도한 축적을 야기하는 조절되지 않은 조직 차유 과정의 결과이다. 최근에 LPA1 수용체가 특발성 폐 섬유증(IPF) 환자에서 과발현되었다는 것이 보고되었다. LPA1 수용체 녹아웃(knockout)을 가진 마우스는 블레오마이신-유발 폐 섬유증으로부터 보호되었다(문헌[Nature Medicine 2008, 14, 45-54]). 따라서, LPA1 수용체를 길항작용하는 것은 섬유증, 예컨대 신장 섬유증, 폐 섬유증, 동맥 섬유증 및 전신 경화증의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 한 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
X는 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00002
이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00003
이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 하기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00004
[화학식 Ia]
Figure pct00005
[화학식 Ib]
Figure pct00006
[화학식 Ic]
Figure pct00007
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
X는 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00008
이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00009
이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로, 수소 또는 저급 알킬이거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00010
[화학식 Ia]
Figure pct00011
[화학식 Ib]
Figure pct00012
[화학식 Ic]
Figure pct00013
상기 식에서,
R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
X는 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00014
이고;
R4는 수소 또는 할로겐이고;
R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00015
이고;
R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이거나;
R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
본 발명의 추가적 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가적 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
하기에 인용되거나 참조된 모든 문헌은 본원에 참조로 명확히 포함된다.
달리 지시하지 않는 한, 단독 또는 다른 기와 조합으로 본원에 사용된 하기 특정 용어 "알킬"은 1 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 16개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 10개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 1가 포화 지방족 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독 또는 다른 기와 조합으로 사용된 용어 "저급 알킬"은 1 내지 9개의 탄소 원자, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자, 보다 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자의 분지쇄 또는 직쇄 알킬 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, 이소부틸, t-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, 2-에틸부틸 등에 의해 추가적 예시된다.
용어 "사이클로알킬"은 3 내지 10개의 탄소 원자, 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자의 1가 모노- 또는 폴리탄소환형 라디칼을 의미한다. 이 용어는 라디칼, 예컨대 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노본일, 아다만틸 등에 의해 추가적 예시된다. 바람직한 실시양태에서, "사이클로알킬" 잔기는 1, 2, 3 또는 4개의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다. 달리 특별하게 지시하지 않는 한, 각각의 치환기는 독립적으로 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 산소(O=)이다. 사이클로알킬 잔기의 예는 비제한적으로 임의적으로 치환된 사이클로프로필, 임의적으로 치환된 사이클로부틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜틸, 임의적으로 치환된 사이클로펜텐일, 임의적으로 치환된 사이클로헥실, 임의적으로 치환된 사이클로헥실렌, 임의적으로 치환된 사이클로헵틸 등, 또는 본원에 특별히 예시된 것을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 고리 원자가 헤테로원자, 예컨대 N, O 또는 S로 대체된 일환형 또는 다환형 알킬 고리를 의미한다. 헤테로사이클로알킬 기의 예는 비제한적으로 모폴린일, 티오모폴린일, 피페라진일, 피페리딘일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 테트라하이드로푸란일, 1,3-다이옥산일 등을 포함한다. 헤테로사이클로알킬 기는 치환되지 않거나 치환될 수 있고, 적절한 위치에서 이의 탄소 골격 또는 이의 헤테로원자를 통해 부착될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가적 치환되지 않는다.
용어 "아릴"은 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 6 내지 12개의 탄소 원자의 탄소 원자 방향족 모노- 또는 폴리탄소환형 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌, 1,2-다이하이드로나프탈렌, 인단일, 1H-인덴일 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 고리 헤테로원자를 함유하고, 나머지 고리 원자는 C인, 하나 이상의 방향족 고리를 가지는 5 내지 12개의 원자의 방향족 방향족 일환형 또는 다환형 라디칼을 의미한다. 이러한 기의 예는 비제한적으로 피리딘, 티아졸 및 피란일을 포함한다.
상기에 개시된 알킬, 저급 알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 치환기로 독립적으로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가적 치환되지 않는다. 치환기는 예를 들어 할로겐, 저급 알킬, -CF3, -SO2CH3, 알콕시, -C(O)CH3, -OH, -SCH3 및 -CH2CH2OH를 포함할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 알킬-O-를 의미하고; "알코일"은 알킬-CO-를 의미한다. 알콕시 치환기 또는 알콕시-함유 치환기는 예를 들어 1 또는 2개의 알킬 기로 치환될 수 있되, 상기 치환기는 차례로 추가로 치환되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 라디칼, 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬 라디칼, 보다 바람직하게 불소 또는 염소 라디칼을 의미한다.
화학식 I의 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가지고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적 활성 형태는 예를 들어 라세미체의 분할, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용하는 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 형태를 포용한다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용가능한 염"은 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 약학적으로 허용가능한 비독성 산 및 염기로부터 제조될 수 있다. 이러한 산은 예를 들어 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설포산, 시트르산, 에텐설폰산, 다이클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 석신산, 황산, 타르타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 푸마르산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 석신산, 황산 및 메탄설폰산이 특히 바람직하다. 허용가능한 염기 염은 알칼리 금속(예를 들어 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.
본 발명의 방법의 실행에서, 본 발명의 화합물 중 임의의 하나 또는 임의의 본 발명의 화합물의 조합 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단일로 또는 조합으로 당분야에 공지된 임의의 일반적 및 허용가능한 방법을 통해 투여될 수 있다. 따라서, 화합물 또는 조성물은 경구(예를 들어 구강), 설하, 비경구(예를 들어 근육내, 정맥내 또는 피하), 직장(예를 들어 좌제 또는 워싱(washing)에 의해), 경피(예를 들어 피부 천공법)로 또는 흡입제(예를 들어 에어로졸에 의해)로서 정제 및 현탁액을 포함하는 고체, 액체 또는 기체 투여량의 형태로 투여될 수 있다. 투여는 연속 치료법을 사용하는 단일 투여량 형태로 또는 임의로 단일 투여 치료법으로 수행될 수 있다. 또한, 치료적 조성물은 친유성 염, 예컨대 파모산과 함께 오일 유화액 또는 분산액의 형태로 또는 피하 또는 근육내 투여용 생분해성 지효성 조성물의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물의 제조를 위한 유용한 약학적 담체는 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 캡슐, 좌제, 분말, 장용성 코팅 또는 다른 보호된 제형(예를 들어 이온교환 수지상에 결합 또는 액체-단백질 소포에 패키징), 지효성 제형, 용액, 현탁액 엑릭서, 에어로졸 등의 형태를 취할 수 있다. 담체는 페트롤륨, 동물성, 식물성 또는 합성원을 포함하는 다양한 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일 등으로부터 선택될 수 있다. 물, 염수, 수성 덱스트로스 및 글리콜이 특히(혈액과 등장성인 경우) 주사용액용 바람직한 액체 담체이다. 예를 들어 정맥내 투여용 제형은 고체 활성 성분을 물에 용해시켜 수용액을 생성하고 용액을 살균시킴으로써 제조되는 활성 성분의 살균 수성 용액을 포함한다. 적합한 약학적 부형제는 녹말, 셀룰로스, 활석, 글루코스, 락토스, 활석, 젤라틴, 맥아, 쌀, 밀가루, 백악, 실리카, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 나트륨, 모노스테아르산 글리세롤, 염화 나트륨, 건조 탈지유, 글리세롤, 프로필렌, 글리콜, 물, 에탄올 등을 포함한다. 조성물은 통상적 약학적 첨가제, 예컨대 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압 조절용 염, 완충제 등이 적용될 수 있다. 적합한 약학적 담체 및 이의 제형은 문헌[E. W. Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences]에 개시되어 있다. 이러한 조성물은 수용자에게 적절한 투여를 위한 적절한 투여량 형태를 제조하기 위해 임의의 경우에서 유효량의 활성 화합물과 함께 적합한 담체를 함유한다.
본 발명의 화합물의 투여는 인자, 예컨대 투여의 방법, 나이, 개체의 체중 및 치료받을 개체의 상태의 개수에 의존적이고, 궁극적으로 담당의 또는 수의사에 의해 결정될 것이다. 담당의 또는 수의사에 의해 결정된 이러한 활성 화합물의 양은 본원에 언급되어 있고, 특허청구범위에서 "치료적 유효량"으로 언급된다. 예를 들어, 본 발명의 화합물의 투여는 전형적으로 일일 약 1 내지 약 1000 mg의 범위이다. 바람직하게 치료적 유효량은 일일 약 1 내지 약 500 mg의 범위의 양이다.
본 발명의 한 실시양태에서, R1이 다이메틸프로필, 부틸 또는 이소프로필인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 -CH(CH3)-페닐, -CH(CH3)-플루오로페닐, -CH(CH3)-트라이플루오로메틸페닐, 에틸-사이클로프로필 또는 에틸-사이클로부틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2가 저급 알킬인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R2가 메틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R3가 수소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가 사이클로헥실 아세트산인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, X가
Figure pct00016
인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R4가 수소 또는 불소인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필 또는 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R5가
Figure pct00017
인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필기를 형성하는, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00018
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00019
이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00020
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00021
이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; 또는 R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 에틸이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00022
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
Figure pct00023
이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00024
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가
Figure pct00025
이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00026
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가
Figure pct00027
이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
Figure pct00028
이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 저급 알킬이고; X가
Figure pct00029
이고; R4가 수소이고; R5가
Figure pct00030
이고; R6 및 R7이 수소이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 저급 알킬이고; R3가 수소이고; X가
Figure pct00031
이고; R4가 수소이고; R5가
Figure pct00032
이고; R6 및 R7이 수소이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ib의 화합물또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R3가 수소이고; X가
Figure pct00033
이고; R4가 수소이고; R5가
Figure pct00034
이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 I의 특정 화합물은 하기 화합물을 포함한다:
1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산;
1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
{4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산;
(R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산;
1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
(3-바이페닐-4-일-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
[3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
(R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-(1H-테트라아졸-5-일)사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트;
{3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
(R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산;
(R)-2-{4'-[4-메틸-5-(-1-페닐에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산;
(R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산; 또는
{3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 치료적 활성 물질로서 사용되는 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 하기 방법에 의해 제조되는 경우, 화학식 I의 화합물을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 실시양태에서, 상기에 개시된 바와 같은 본 발명을 제공한다.
본 발명의 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도체화되어 체내에서 다시 모화합물로 전환될 수 있는 유도체를 생성한다는 것이 이해된다. 체내에서 화학식 I의 모화합을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 안정한 유도체는 본 발명의 범주내에 있다.
본 발명의 화합물은 시판중인 출발 물질을 사용하여 시작하거나 일반적 합성 기술 및 당업자에게 공지된 방법을 활용하여 제조될 수 있다. 화학물질을 회사, 예컨대 알드리치(Aldrich), 아고나우트 테크놀로지스(Argonaut Technologies), VWR, 랜캐스터(Lancaster,), 프린세톤(Princeton), 알파(Alfa), 오크우드(Oakwood), TCI, 플루오로켐(Fluorochem), 아폴로(Apollo), 매트릭스(Matrix), 매이브릿지(Maybridge) 또는 메이노아(Meinoah)로부터 구매할 수 있다. 크로마토그래피 물품 및 기구를 회사, 예를 들어 애나로직스 인코로레이티드(AnaLogix, Inc, 미국 위스콘신주 벌링턴 소재); 바이오티지 에이비(Biotage AB, 미국 버지니아주 샬로테스빌 소재); 애널리티컬 세일즈 앤 서비시즈 인코포레이티드(Analytical Sales and Services, Inc., 미국 뉴저지주 폼튼 플레인 소재); 텔레다인 이스코(Teledyne Isco, 미국 네브래스카주 링컨 소재); VWR 인터내셔날(VWR International, 미국 뉴저지주 브릿지포트 소재); 배리언 인코포레이티드(Varian Inc., 미국 캘리포티아주 팔로 알토 소재); 및 멀티그램 II 메틀러 토레도 인스트러먼트(Multigram II Mettler Toledo Instrument, 미국 델라웨어주 뉴워크 소재)로부터 구매할 수 있다. 바이오티지, 이스코 및 애나로직스 컬럼이 표준 크로마토그래피에 사용되는 전-패킹된 실리카 겔 컬럼이다. 최종 화합물 및 중간체는 MDL ISIS 드로우 어플리케이션(MDL ISIS Draw application)의 오토놈2000피쳐(AutoNom2000 feature)를 사용하여 명명된다.
또한, 본 발명의 화합물은 염증성 또는 알레르기성 질병 및 장애의 치료를 위한 다른 약물 또는 활성 제제와 조합으로 또는 공동으로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물의 투여에 관한 것이다. 한 실시양태에서, 본 발명은 동시에, 순차적으로 또는 별도로 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 또다른 약물 또는 활성 제제(예컨대 또다른 항염증성 또는 항알레르기성 약물 또는 제제)를 인간 또는 동물에게 투여하는 단게를 포함하는, 이러한 질병 또는 장애의 치료 또는 예방 방법에 관한 것이다. 이러한 다른 약물 또는 활성 제제는 동일하거나, 유사하거나 완전히 상이한 작용 모드를 가질 수 있다. 적합한 다른 약물 또는 활성 제제는 비제한적으로: 베타2-아드레날린 작용제, 예컨대 알부테롤 또는 살메테롤; 코르티코스테로이드, 예컨대 덱사메타손 또는 플루티카손; 항히스타민, 예컨대 로라티딘; 류코트리엔 길항제, 예컨대 몬테루카스트 또는 자피르루카스트; 항IgE 항체 치료법, 예컨대 오말리주맙; 항감염제, 예컨대 푸시드산(특히 아토피성 피부염의 치료용); 항균제, 예를 들어 클로트라이마졸(특히 아토피성 피부염의 치료용); 면역 억제제, 예컨대 타크로리무스 및 피메크로리무스; 다른 수용체에서 PGD2 작용의 다른 길항제, 예컨대 DP 길항제; 포스포다이에스테라제 유형 4의 억제제, 예컨대 실모밀라스트; 시토카인 생성물을 조절하는 약물, 예컨대 TNF-알파 전환 효소(TACE)의 억제제; Th2 시토카인 IL-4 및 IL-5의 활성을 조절하는 약물, 예컨대 블록킹 단일클론 항체 및 가용성 수용체; PPAR-감마 작용제, 예컨대 로지글리타존; 및 5-리폭시다제 억제제, 예컨대 질류톤을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 이러한 화합물을 합성하기 위한 적합한 방법은 하기 실시예에 제공되어 있다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물은 하기에 예시된 반응식에 따라 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 특정 화합물은 하기 반응식 1에 간략화된 접근법을 사용하여 수행될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pct00035
화학식 10의 본 발명의 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 4-브로모페닐보론산 1을 사용하여 출발하여, 아세트산 구리의 존재하에 아지드 나트륨을 사용하여 커플링 반응을 수행하여 아지드 중간체 2를 양성자성 용매, 예컨대 메탄올 중에서 실온에서 수득하였다. 반응 혼합물을 대기에 개방하는 경우, 최선의 수율을 수득할 수 있다. 상기 아지드 중간체는 저온 조건하에 안정하지만, 이상적으로 고리첨가 반응에 즉시 사용되어야 한다. 아지드 중간체 2와 알키노에이트 3의 중요한 3+2 고리첨가 반응은 톨루엔 중에서 고온에서, 바람직하게 150 ℃에서 2 내지 15시간 동안 수행될 수 있다. 반응 시간은 키노에이트의 R1 기에 의존적일 수 있고, 이는 수소, 저급 알킬, 바람직하게 메틸 및 에틸 기일 수 있다. 트라이아졸 위치이성질체 4 및 5 둘다의 비는 R1 기에 의존하고, R1가 메틸 또는 에틸인 경우, 비는 일반적으로 1:1.2일 수 있고, R1이 수소인 경우, 비는 1:4일 수 있고, 부적절한 이성질체가 우세하게 형성될 수 있다. 반응이 구리 촉매의 존재하에 수행되는 경우, 반응 온도는 낮아질 수 있다.
2개의 위치이성질체는 최종 화합물로 개별적으로 전환될 수 있다. 에스테르 4의 상응하는 산 6으로의 가수분해는 염기, 예컨대 수산화 리튬의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 물 중에서 실온에서 몇 시간 동안 수행될 수 있다.
산 6은 커티스(Curtis) 재배열 조건, 예컨대 알코올 R3OH의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 65 내지 80 ℃에서 몇 시간 동안 다이페닐포스포릴아지드(DPPA) 및 염기, 예컨대 트라이에틸아민을 사용하여 카바메이트 7로 전환될 수 있다. R3는 간단한 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴-치환된 알킬일 수 있다.
바이아릴 중간체 9를 수득하기 위한 화합물 7 및 8의 가교 커플링 반응은 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II) 및 포스핀 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos)의 존재하에 염기, 예컨대 제3인산 칼륨의 존재하에 용매의 혼합물, 예를 들어 톨루엔 및 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 이 반응은 고온, 바람직하게 100 내지 105 ℃에서 몇 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 최종 화합물 10은 염기, 예컨대 수산화 리튬 또는 수산화 나트륨의 존재하에 불활성 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, 에탄올 및 물 중에서 실온에서 몇 시간 동안 에스테르 9의 가수분해에 의해 수득될 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00036
또는, 상기 반응식 2에 개시한 바와 같이, 팔라듐 촉매, 예컨대 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(II)의 존재하에 적합한 염기, 예컨대 아세트산 칼륨의 존재하에 비스피나콜라토다이보론 11을 사용하여 브로모 중간체 7을 상응하는 피나콜라토보로네이트 중간체 12로 전환할 수 있다. 이 반응에 대한 바람직한 용매는 80 ℃에서 몇 시간 동안 1,4-다이옥산일 수 있다. 이어서, 피나콜라토보란 중간체 12를 팔라듐 매개 커플링 조건하에 브로모 중간체, 예컨대 화합물 13으로 가교 커플링 반응하여 화합물 9를 수득한 후에, 이를 일반적인 가수분해 조건으로 처리한 후에 최종 화합물 10을 수득할 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00037
상기 반응식 3은 전술한 반응 조건에 동일한 조건에 따라 다른 위치이성질체 5의 상응하는 최종 화합물 17로의 전환을 개시한다.
[반응식 4]
Figure pct00038
상기 반응식 4는 시판중이지 않은 치환된 아릴 보로네이트 중간체의 합성을 개시하였다. 상전이 촉매, 예컨대 벤질트라이에틸암모늄 클로라이드의 존재하에 50 ℃에서 몇 시간 동안 1-브로모-2-클로로에탄 및 수산화 나트륨으로 처리하여 4-브로모페닐아세토니트릴 18을 화합물 19로 전환할 수 있다. 이어서, 화합물 19의 시아노 기를 상응하는 산으로 가수분해할 수 있고, 이를 염기, 예컨대 탄산 칼륨의 존재하에 요오드화 메틸로 처리하여 화합물 20을 수득할 수 있다. 브로모 중간체 20을 팔라듐 매개 반응 조건을 사용하여 비스피나콜라토다이보론과 반응시켜 보로네이트 중간체 21을 형성할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00039
상기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄 또는 사이클로펜탄 카복시레이트 중간체, 예컨대 화합물 23은 강염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 양성자성 용매, 예컨대 DMF 중에 0 ℃ 내지 실온에서 몇 시간 동안 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트 22 및 1,3-다이브로모프로판 또는 1,4-다이브로모부탄으로부터 제조될 수 있다.
[반응식 6]
Figure pct00040
화학식 30의 본 발명의 화합물을 상기 반응식 6에 따라 제조할 수 있다. 목적하는 에틸 2-(4-요오도사이클로헥실)아세테이트 25는 이미다졸의 존재하에 다이클로로메탄 중에서 요오드 및 트라이페닐포스핀을 사용하여 에틸 2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트 24로부터 제조될 수 있다. 이어서, 2-(4-요오도사이클로헥실)아세테이트 25는 무수 THF 중에서 60 ℃에서 몇 시간 동안 활성화된 아연 가루와 반응하여 아연 중간체를 수득할 수 있고, 이는 Pd(dba)2 및 트라이-o-톨릴포스핀의 존재하에 무수 THF 중에서 60 ℃에서 브로모 중간체 27와 가교 커플링 반응하여 커플링 생성물 28을 수득할 수 있다. 화합물 28의 tert-부틸 에스테르는 TFA의 존재하에 산 29로 가수분해될 수 있다. 이어서, 화합물 30을 수득하기 위한 커티스 재배열 및 비누화 반응 조건이 반응식 1에 개시되어 있다.
[반응식 7]
Figure pct00041
화학식 33의 본 발명의 화합물을 상기 반응식 7에 따라 제조할 수 있다. 피나콜라토보로네이트 중간체 12를 팔라듐 촉매, 예컨대 아세트산 팔라듐(II) 및 포스핀 리간드, 예컨대 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos)의 존재하에 혼합된 용매 시스템, 예컨대 톨루엔 및 물 중에서 105 ℃에서 브로모 중간체 31과 반응시켜 화합물 32를 수득할 수 있다. 화합물 32는 톨루엔 중에서 100 ℃에서 몇 시간 동안 아지도트라이메틸실란 및 다이-n-부틸주석 산화물을 사용하여 관심 화합물 33으로 전환될 수 있다.
[반응식 8]
Figure pct00042
상기 반응식 8은 아실 메틸설폰아미드 및 이의 생성된 최종 화합물의 합성을 개시하였다. 산 34는 산 염화물로 전환될 수 있고, 이는 염기, 예컨대 수소화 나트륨의 존재하에 메탄설폰아미드와 반응하여 N-아실설폰아미드 35를 수득할 수 있다. 아릴보로네이트 중간체 36은 브롬화 아릴 35로부터 제조될 수 있다. 화합물 7을 사용한 최종 가교 커플링 단계는 팔라듐 촉매, 예컨대 PdCl2(dppf)CH2Cl2, DPPF 리간드, 및 염기, 예컨대 탄산 나트륨의 존재하에 용매의 혼합물, 예를 들어 DMF 및 물의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 이 반응은 고온, 바람직하게 85 ℃에서 몇 시간 동안 수행되어 최종 화합물 37을 수득할 수 있다.
[반응식 9]
Figure pct00043
N-아릴-1,2,4-트라이아졸 유도체의 화합물 47을 상기 반응식 9에 따라 제조할 수 있다. 4-브로모아닐린을 염기성 조건하에 티오포스겐과 반응시켜 이소티오시아네이트 38을 수득하고, 이를 암모니아와 반응시켜 티오우레아 39로 전환할 수 있다. 요오드화 메틸의 존재하에 티오우레아의 메틸화를 수행하여 중간체 40을 수득할 수 있고, 이를 하이드라진을 사용한 반응을 통해 1N-아미노-2N-아릴구아니딘 41로 전환할 수 있다. 아미노구아니딘 41을 포름산으로 처리하여 필수적 4N-아릴-4H-3-아미노-1,2,3-트라이아졸 42를 수득할 수 있다. 스즈키(Suzuki) 커플링 조건하에, 화합물 42를 보론산 43과 커플링하여 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물 44를 수득할 수 있다. 화합물 44를 먼저 비스(헥사메틸다이실릴)아미드 리튬으로 탈보호한 후에, 이미다졸카바메이트 45와 반응시켜 필수적 카바메이트 46을 수득할 수 있다. 이미다졸카바메이트 45를 상응하는 페닐에탄올 및 카보닐다이이미다졸(CDI)로부터 제조할 수 있다. 염기성 조건하에, 화합물 46의 가수분해는 4N-아릴-4H-1,2,3-트라이아졸 유도체 47을 야기할 수 있다. 이 화학적 분류의 다른 유사체는 반응식 9에 개시된 방법과 동일한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
실시예
특정 예시적 실시양태가 본원에 묘사 및 개시되었지만, 본 발명의 화합물을 일반적으로 본원에 개시된 방법 및/또는 당업자에게 이용가능한 방법에 따라 적절한 출발 물질을 사용하여 제조할 수 있다.
약어의 정의: DPPA: 다이페닐포스포릴아지드; DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센; S-Phos: 다이사이클로헥실(2',6'-다이메톡시[1,1'-바이페닐]-2-일)-포스핀; DBA: 다이벤질리덴아세톤; DCM: 다이클로로메탄; DMF: 다이메틸포름아미드; EA: 에틸 아세테이트; ACN: 아세토니트릴; LiHMDS: 리튬 비스(트라이메틸실릴)아미드; TEA: 트라이에틸아민; THF: 테트라하이드로푸란; TLC: 박층 크로마토그래피
실시예 1
1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00044
단계 1: 1-아지도-4-브로모-벤젠
반응 바이알(350 mL)에서 4-브로모-페닐보론산(21.17 g, 105 mmol), 아지드화 나트륨(10.3 g, 158 mmol) 및 아세트산 구리(II)(1.91 g, 10.5 mmol)를 MeOH(200 mL)와 합하여 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응을 실온에서 밤새 대기에 개방하여 23시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 에틸 에테르/헥산(380/20 mL, 제1유기층)으로 희석하고 물(100 mL, 제1수층) 및 포화 NH4Cl 및 농축 NH4OH(200/300 mL, 제2수층)로 세척하였다. 제1수층에 포화 NH4Cl 및 농축 NH4OH(60/40 mL)을 첨가하고, 생성된 유기층을 분리하고 제2수층으로 세척하고 제1유기층과 합하였다. 제1수층을 에테르(300 mL)로 2회 추출하고, 유기층을 제2수층으로 세척하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 냉장고에 밤새 저장하였다. 미가공 물질을 실온으로 가온하고 여과하고 적색/황색 오일로 농축하고 헥산(20 mL)에 용해시키고 실리카 겔(120 g 레디셉(Redisep))로 정제하고 헥산으로 용리하여 1-아지도-4-브로모-벤젠(19.5 g, 93.4 % 수율)을 황색 오일로 수득하였다. C6H4BrN3 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 197/199, 실측치: 170/172 (M-N2+H, ES+).
단계 2: 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 1-아지도-4-브로모-벤젠(10 g, 50.5 mmol) 및 메틸 부트-2-이노에이트(5.45 g, 5.56 mL, 55.5 mmol)를 톨루엔(106 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 150 ℃에서 4.5시간 동안 가열하였다. 실온에서 6일 동안 냉각 및 저장하였다. 반응을 여과하고, 고체를 톨루엔 및 EtOAc(3 x 15 mL)로 세척하였다. 여과액을 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(4.5 g, 30.1 % 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C11H10BrN3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 295/297, 실측치: 296/298 (M+H, ES+).
단계 3: 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(200 mL)에 용해된 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(4.5 g, 11.5 mmol)(갈색 용액)를 함유한 둥근 바닥 플라스크(1 L)에 물(75 mL, 가열됨)에 대부분 용해된 LiOH(2.77 g, 115 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 물(총 부피, 400 mL)에 희석하고 에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(1 N)로 산성화시키고 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공에서 건조하였다. 백색 고체를 DCM 및 ACN에 부분적으로 용해시키고 둥근 바닥 플라스크에 옮기고 건조하여 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(3.6 g, 110 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C10H8N3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 281/283, 실측치: 281/284 (M+H, ES+).
단계 4: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(3.6 g, 12.8 mmol), (R)-1-페닐에탄올(3.04 g, 3 mL, 24.9 mmol) 및 트라이에틸아민(3.27 g, 4.5 mL, 32.3 mmol)을 톨루엔(100 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포라지데이트(8.94 g, 7 mL, 32.5 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 황색 점성의 오일로 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(4.07 g, 79.5 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C18H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 400/402, 실측치: 401/403 (M+H, ES+).
단계 5: 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보니트릴
둥근 바닥 플라스크(1 L)에서 2-(4-브로모페닐)아세토니트릴(59.57 g, 304 mmol, 60 ℃에서 반융해되어 옮김), 1-브로모-2-클로로에탄(65.4 g, 456 mmol) 및 N-벤질-N,N-트라이에틸에탄아미늄 클로라이드(5.54 g, 24.3 mmol)를 합하고 오일 배쓰에서 50 ℃에서 가열하여 밝은 갈색 용액을 수득하였다. 여기에 막 제조된 물(72 mL) 중의 NaOH(72.9 g, 1.82 mol)의 용액(완전히 용해되지 않음)을 적가하였다. NaOH 플라스크 및 첨가 깔때기를 물로 세척하고, 세척액을 첨가하였다. 이 반응을 오일 배쓰에서 50 ℃에서 응축기로 밤새 22시간 동안 교반하였다. 반응을 냉각하고 물(500 mL)로 희석하고 DCM(2 x 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(2 x 300 mL), HCl(1 N, 2 x 300 mL) 및 염수(300 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 건조하여 1-(4-브로모-페닐)사이클로프로판카보니트릴(66.8 g, 99 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. C10H8BrN (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 221/223, 실측치: 222/224 (M+H, ES+), 263/265 (M+ACN+H, ES+).
단계 6: 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(2 L)에서 1-(4-브로모-페닐)사이클로프로판카보니트릴(66.8 g, 301 mmol)을 물(1.1 L)에 부분적으로 용해된 LiOH(144 g, 6.02 mol)와 합하여 적색 현탁액을 수득하고 환류에서 가열된 오일 배쓰에서 7시간 동안 교반하였다. 반응을 실온으로 2일 동안 냉각하였다. 황백색/회색 혼합물을 물(약 1 L)로 희석하고 EtOAc(2 x 400 mL)로 추출하여 고체를 수층에 저장하였다. 수층을 농축 HCl로 약 pH 3으로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고 헥산(4 x 총 0.9 L)으로 세척하여 1-(4-브로모-페닐)사이클로프로판카복시산(73.3 g, 101 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C10H9BrO2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 240/242, 실측치: 241/243 (M+H, ES+), 239/241 (M-H, ES-).
단계 7: 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
둥근 바닥 플라스크(2 L)에서 1-(4-브로모-페닐)사이클로프로판카복시산(73.6 g, 305 mmol)을 DMF(0.5 L)와 합하여 밝은 갈색/적색 용액을 수득하고, 여기에 자성으로 교반된 이 용액에 K2CO3(127 g, 916 mmol)를 첨가하였다. 약 10분 후에, 백색 침전물을 형성하고, 용액을 교반할 수 없었다. 물질을 3구 플라스크(3 L)에 옮기고 DMF(1 L)로 희석하고 자성으로 교반하였다. 여기에 DMF(0.1 L)에 용해된 요오드화 메틸(217 g, 95.4 mL, 1.53 mol)을 1시간 동안 투하하였다. 백색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 반으로 분할하고, 각각의 반을 부분적으로 농축하고(약 300 mL 부피로 제거) 물(1 L)로 희석하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. 각각의 EtOAc층을 물(500 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 (나머지 반과 합하고) 농축하여 1-(4-브로모페닐)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(73.3 g, 94.1 % 수율)를 밝은 갈색 오일로 수득하였다. C11H11BrO2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 254/256, 실측치: 255/257 (M+H, ES+).
단계 8: 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 1-(4-브로모페닐)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(20 g, 78.4 mmol), BISPIN(23.9 g, 94.1 mmol) 및 아세트산 칼륨(15.4 g, 157 mmol)을 1,4-다이옥산(150 mL)과 합하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)(3.2 g, 3.92 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트(세척됨/DCM)를 통해 여과하고 농축하고 에틸 에테르(500 mL)로 희석하고 물(2 x 500 mL) 및 염수(250 mL)로 세척하였다. 수층은 흑색 고체를 가졌고, 이를 여과하고, 고체를 에틸 에테르로 세척하였다. 이 여과액을 에틸 에테르(500 mL)로 추출하고 동일한 염수로 세척하였다. 에틸 에테르층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 적색 오일로 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 20 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM으로부터 건조하여 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(20.83 g, 87.9 % 수율)를 백색 내지 백색/매우 옅은 황색 고체로 수득하였다. C17H23BO4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 302, 실측치: 303 (M+H, ES+).
단계 9: 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(350 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(2.49 g, 8.22 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(3.0 g, 7.48 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 921 mg, 2.24 mmol), 및 아세트산 팔라듐(II)(252 mg, 1.12 mmol)을 톨루엔(120 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 여기에 물(30.0 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)에 용해된 인산 삼칼륨(4.76 g, 22.4 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(50 mL) 및 물(100 mL)을 희석하고 여과하고 물(30 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 염수(50 mL)의 첨가로 여과액을 분리하고, 유기층을 염수(150 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하고, 각각의 유기층을 동일한 염수로 세척하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(2.65 g, 71.4 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 496, 실측치: 497 (M+H, ES+).
단계 10: 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(1 L)에서 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(2.65 g, 5.34 mmol)를 THF(50 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 물(12.5 mL, 부분적으로 용해시키기 위해 가열됨)에 용해된 LiOH(1.28 g, 53.4 mmol)를 투하하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(100 mL)로 희석하고 농축하고 추가적 물(500 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하였다. 백색 고체의 미가공 생성물(2.8 g)을 고온의 ACN로부터 마쇄하고 EtOAc, EtOH/물 및 IPA/물로부터 재결정화하였다. 이러한 시도된 정제를 실패하였고, 생성된 고체(2.0 g)를 플래쉬 역상 크로마토그래피(C18 실리사이클 120 g, 60 mL/분 20 내지 100 % ACN/H2O 20 분)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 물로 희석하고, 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하여 백색 고체(1.65 g)를 수득하였다. 고체를 ACN으로부터 결정화하여 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(1.48 g, 57.5 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C28H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 482, 실측치: 483 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.69 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.00 - 7.42 (m, 5H), 5.71 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.29 - 1.69 (m, 5H), 1.13 - 1.26 (m, 2H).
실시예 2
{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00045
단계 1: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 에틸 2-(4-브로모페닐)아세테이트(25 g, 103 mmol), BISPIN(31.3 g, 123 mmol) 및 아세트산 칼륨(20.2 g, 206 mmol)을 1,4-다이옥산(190 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(dppf)(4.2 g, 5.14 mmol)를 첨가하고, 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응을 여과하고 에틸 에테르로 세척하고 농축하고 물(500 mL)로 희석하고 에틸 에테르(2 x 300 mL)로 추출하고, 유기층을 염수(250 mL)로 세척하였다. 에틸 에테르층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 적색 오일로 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 20 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM으로부터 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(25.14 g, 84.2 % 수율)를 백색 고체/오일로 수득하였다. C16H23BO4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 290, 실측치: 291 (M+H, ES+).
단계 2: {4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(79.5 mg, 0.274 mmol), [1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.249 mmol), 인산 삼칼륨(159 mg, 0.748 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 30.7 mg, 0.0748 mmol) 및 아세트산 팔라듐(II)(8.4 mg, 0.037 mmol)을 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)에 첨가하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL) 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 {4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(40 mg, 0.0826 mmol, 33.1 % 수율)를 무색 왁스질 고체로 수득하였다. C28H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 484, 실측치: 485 (M+H, ES+).
단계 3: {4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 {4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(34 mg, 0.0702 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 물(0.5 mL, 부분적으로 용해시키기 위해 가열됨)에 용해된 LiOH(16.8 mg, 0.702 mmol)를 투하하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 11시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 HCl( 1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(40 mg, 62.4 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C26H24N4O4 (me)에 대한 LC/MS 계산치: 456, 실측치: 457 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.42 (br. s., 1H), 9.19 - 9.80 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.08 - 7.47 (m, 7H), 5.69 (br. s., 1H), 3.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.13 - 1.64 (m, 3H).
실시예 3
1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00046
단계 1: 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 1-아지도-4-브로모-벤젠(1.647 g, 8.32 mmol) 및 메틸 부트-2-이노에이트(0.816 g, 0.8 mL, 8.32 mmol)를 톨루엔(15 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고, 바이알을 밀봉하고 150 ℃에서 1시간 동안 마이크로파 처리하였다. 반응시 생성된 고체를 여과하고 톨루엔으로 세척하여 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(0.33g, 1.11 mmol, 13.3 % 수율)를 수득하였다. 여과액을 농축하고 반응 바이알에 톨루엔(10 mL)과 함께 옮기고 메틸 부트-2-이노에이트(816 mg, 0.8 mL, 8.32 mmol)를 첨가하고, 반응을 상기와 동일하게 수행하였다. 최소의 고체를 가진 반응을 실리카 겔 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(0.87 g, 35.3 % 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. 반응의 침전물을 컬럼의 단리된 생성물과 합하지 않았다. C11H10BrN3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 295/297, 실측치: 296/298 (M+H, ES+).
단계 2: 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(30 mL)에 용해된 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(0.87 g, 2.9 mmol)(갈색 용액)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크(500 mL)에 물(7 mL, 가열)에 대대분 용해된 LiOH(0.71 g, 30 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고 물(총 부피, 100 mL)로 희석하고 에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 리포라이저(lypholizer) 상에 건조하여 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(3.6 g, 110 % 수율)을 갈색 고체로 수득하였다. C10H8N3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 281/283, 실측치: 281/284 (M+H, ES+).
단계 3: [1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(0.67 g, 2.38 mmol), (R)-1-페닐에탄올(0.29 g, 0.29 mL, 2.4 mmol) 및 트라이에틸아민(0.24 g, 0.33 mL, 2.4 mmol)을 톨루엔(100 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(0.65 g, 0.5 mL, 2.4 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(100 mL)로 희석하고 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(100 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 25 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(0.507 g, 53.2 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C18H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 400/402, 실측치: 401/403 (M+H, ES+).
단계 4: 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(75.3 mg, 0.249 mmol), [1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.249 mmol), 인산 삼칼륨(159 mg, 0.748 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 30.7 mg, 0.0748 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.4 mg, 0.037 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물(50 mL) 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(74 mg, 59.8 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 496, 실측치: 497 (M+H, ES+).
단계 5: 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(66 mg, 0.133 mmol)를 THF(3 mL)로 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 열로 부분적으로 용해된 물(1 mL) 중의 LiOH(31.8 mg, 1.334 mmol)를 투하하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 11시간 동안 가열하였다. 반응을 실온으로 냉각하고 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물, 에틸 에테르 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(40 mg, 62.4 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C28H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 482, 실측치: 483 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.59 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.69 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 4H), 7.28 - 7.49 (m, 7H), 5.79 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.43 - 1.63 (m, 5H), 1.14 - 1.25 (m, 2H).
실시예 4
{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00047
단계 1: {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(86.8 mg, 0.299 mmol), [1-(4-브로모-페닐)-5-메틸-1H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.249 mmol), 인산 삼칼륨(159 mg, 0.748 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 30.7 mg, 0.0748 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.4 mg, 0.037 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 16시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 농축하고 DCM/EtOAc/MeOH에 용해시키고 실리카 겔 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하고 {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 메틸 에스테르(56.6 mg, 54.3 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C28H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 484, 실측치: 485 (M+H, ES+).
단계 2: {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 메틸 에스테르(59 mg, 0.122 mmol)를 THF(3 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(1 mL) 중의 LiOH(29.2 mg, 1.22 mmol)를 투하하였다. 반응 플라스크를 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 3.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 EtOAc(2 x 75 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(50 mL)로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(50 mg, 90 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C26H24N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 456, 실측치: 457 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.44 (br. s., 1H), 9.62 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.76 (t, J = 8.0 Hz, 4H), 7.22 - 7.59 (m, 7H), 5.85 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
실시예 5
1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
Figure pct00048
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(49.6 mg, 49 μL, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약 (R)-1-(2-플루오로페닐)에탄올(24.8 mg, 24.5 μL, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g 레디셉, 20 mL/분, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(95.7 mg, 64.4 % 수율)를 고체로 수득하였다. C18H16BrFN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 418/420, 실측치: 419/421 (M+H, ES+).
단계 2: 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(74.4 mg, 0.246 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-플루오로-페닐)-에틸 에스테르(86 mg, 0.205 mmol), 인산 삼칼륨(131 mg, 0.615 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 25.3 mg, 0.0615 mmol) 및 Pd(OAc)2(6.91 mg, 0.0308 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하고 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(47.8 mg, 45.3 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H27FN4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 514, 실측치: 515 (M+H, ES+).
단계 3: 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(42 mg, 0.0816 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(34.3 mg, 0.816 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 11시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산(44 mg, 108 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C28H25FN4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 500, 실측치: 501 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.74 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.69 - 7.42 (m, 4H), 5.89 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 3H), 1.26 - 1.74 (m, 5H), 1.14 - 1.24 (m, 2H).
실시예 6
1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
Figure pct00049
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), (R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)에탄올(67.4 mg, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, (R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)에탄올(33.7 mg, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g 레디셉, 20 mL/분, 헥산중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(99.7 mg, 59.9 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C19H16BrF3N4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 468/470, 실측치: 469/471 (M+H, ES+).
단계 2: 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(69.4 mg, 0.230 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(90 mg, 0.192 mmol), 인산 삼칼륨(122 mg, 0.575 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 23.6 mg, 0.0575 mmol) 및 Pd(OAc)2(6.5 mg, 0.0288 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(50.3 mg , 46.5 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C30H27F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 564, 실측치: 565 (M+H, ES+).
단계 3: 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(45 mg, 0.0797 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(33.5 mg, 0.797 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 11시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 유기층으로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 염수(30 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 불순물이 섞인 생성물(38.8 mg)을 수득하였다. 생성물을 분취-HPLC(길슨(Gilson), 퍼수트(Pursuit) 10 μm, 20 x 100 mm C18, 30 mL/분, 30 내지 100 % ACN/H2O, 8분)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하였다. 생성물을 DCM에 용해시키고 헥산을 첨가하여 침전시켰다. 고체를 여과하고 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-(4'-{5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산(17.2 mg, 39.2 % 수율)을 황백색 고체로 수득하였다. C29H25F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 550, 실측치: 551 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.77 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.78 (m, 5H), 7.39 - 7.62 (m, 5H), 5.96 (br. s., 1H), 2.15 (br. s., 3H), 1.50 (d, J = 2.3 Hz, 5H), 1.20 (d, J = 2.0 Hz, 2H).
실시예 7
1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
Figure pct00050
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(195 mg, 0.691 mmol), (R)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올(197 mg, 1.04 mmol) 및 트라이에틸아민(145 mg, 0.2 mL, 1.43 mmol)을 톨루엔(10 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(383 mg, 0.3 mL, 1.39 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물, 포화 염화 암모늄 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 30 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(118.1 mg, 36.4 % 수율)을 무색 왁스질 고체로 수득하였다. C19H16BrF3N4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 468/470, 실측치: 469/471 (M+H, ES+).
단계 2: 1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(89.6 mg, 0.297 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(116 mg, 0.247 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 30.4 mg, 0.0742 mmol), 인산 삼칼륨(157 mg, 0.742 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.3mg, 0.0371 mmol)를 톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(45 mg, 0.149 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 32 mg, 0.0779 mmol), 인산 삼칼륨(57 mg, 0.269 mmol) 및 Pd(OAc)2(10 mg, 0.0445 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(63.5 mg, 45.5 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C30H27F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 564, 실측치: 565 (M+H, ES+).
단계 3: 1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(214.5 mg, 0.452 mmol)를 THF(8 mL) 및 에탄올(8 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 N, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산(174 mg, 83.6 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C26H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 460, 실측치: 461 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 18.7, 8.2 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.54 - 2.02 (m, 6H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (br. s., 3H).
실시예 8
1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00051
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-인단-1-일 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), (R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(47.6 mg, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, (R)-2,3-다이하이드로-1H-인덴-1-올(23.8 mg, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g 레디셉, 20 mL/분, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-인단-1-일 에스테르(81.6 mg, 55.7 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C19H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 412/414, 실측치: 413/415 (M+H, ES+).
단계 2: 1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(64.1 mg, 0.212 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-인단-1-일 에스테르(73 mg, 0.177 mmol), 인산 삼칼륨(112 mg, 0.530 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 21.8 mg, 0.0530 mmol) 및 Pd(OAc)2(6.0 mg, 0.0265 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(59.5 mg, 66.2 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C30H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 508, 실측치: 509 (M+H, ES+).
단계 3: 1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(53 mg, 0.104 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(43.8 mg, 1.04 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 11시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(28 mg, 54.3 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C29H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 494, 실측치: 495 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s., 1H), 9.56 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 (br. s., 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (br. s., 3H), 7.11 - 7.21 (m, 1H), 6.04 (br. s., 1H), 3.00 (br. s., 1H), 2.85 (br. s., 1H), 2.30 - 2.45 (m, 1H), 2.09 - 2.28 (m, 3H), 2.00 (br. s., 1H), 1.42 - 1.61 (m, 2H), 1.21 (d, J = 3.0 Hz, 2H).
실시예 9
1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00052
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-2-다이메틸-프로필 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), (R)-3-메틸부탄-2-올(31.2 mg, 38.6 μL, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, (R)-3-메틸부탄-2-올(15.6 mg, 19.3 μL, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-2-다이메틸-프로필 에스테르(93.6 mg, 71.9 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C15H19BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 366/368, 실측치: 367/369 (M+H, ES+).
단계 2: 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(82.9 mg, 0.274 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1,2-다이메틸-프로필 에스테르(84 mg, 0.229 mmol), 인산 삼칼륨(146 mg, 0.686 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 28.2 mg, 0.0686 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.7 mg, 0.0343 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc (2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(80 mg, 75.6 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C26H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 462, 실측치: 463 (M+H, ES+).
단계 3: 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(45 mg, 0.0797 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(33.5 mg, 0.797 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 유기층으로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 염수(30 mL)로 세척하고, MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(42.4 mg, 58.3 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C25H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 448, 실측치: (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.73 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 1.71 (br. s., 1H), 1.40 - 1.57 (m, 2H), 1.00 - 1.32 (m, 5H), 0.84 (br. s., 6H).
실시예 10
1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00053
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-sec-부틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), (R)-부탄-2-올(26.3 mg, 32.6 μL, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, (R)-부탄-2-올(13.2 mg, 16.3 μL, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-sec-부틸 에스테르(99.5 mg, 79.5 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C14H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 352/354, 실측치: 353/355 (M+H, ES+).
단계 2: 1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(92.4 mg, 0.306 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-sec-부틸 에스테르(90 mg, 0.255 mmol), 인산 삼칼륨(162 mg, 0.764 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 31.4 mg, 0.0764 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.6 mg, 0.0382 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(53.6 mg, 46.9 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C25H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 448, 실측치: 449 (M+H, ES+).
단계 3: 1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(37 mg, 0.0825 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(34.6 mg, 0.825 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 유기층으로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 염수(30 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(40 mg, 112 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C24H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 434, 실측치: 435 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.44 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.56 - 7.72 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.61 (br. s., 1H), 2.21 (s, 3H), 1.38 - 1.66 (m, 4H), 1.03 - 1.34 (m, 5H), 0.85 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 3H).
실시예 11
1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산
Figure pct00054
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 이소프로필 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(100 mg, 0.354 mmol), 프로판-2-올(21.3 mg, 27.1 μL, 0.354 mmol) 및 트라이에틸아민(35.8 mg, 49.3 μL, 0.354 mmol)을 톨루엔(2.5 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 시약, 프로판-2-올(10.7 mg, 13.6 μL, 0.177 mmol), 트라이에틸아민(72.6 mg, 100 μL, 0717 mmol) 및 다이페닐포스포릴아지드(97.4 mg, 76.3 μL, 0.354 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 냉각하였다. 반응을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 이소-프로필 에스테르(141 mg, 60 % 순도, 70.4 % 수율)를 황백색 고체로 수득하였다. C13H15BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 338/340, 실측치: 339/341 (M+H, ES+).
단계 2: 1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(83.4 mg, 0.276 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 이소-프로필 에스테르(130 mg, 0.230 mmol), 인산 삼칼륨(146 mg, 0.690 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 28.3 mg, 0.069 mmol) 및 Pd(OAc)2(7.7 mg, 0.0345 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(8 mL)로 희석하고 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc(2 x 6 mL)로 세척하고 건조하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-[4'-(5-이소프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(44.3 mg, 44.3 % 수율)를 고체로 수득하였다. C24H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 434, 실측치: 435 (M+H, ES+).
단계 3: 1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(20 mL)에서 1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(39 mg, 0.0898 mmol)를 THF(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열된 물(0.5 mL) 중의 LiOH(37.7 mg, 0.898 mmol)를 투하하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 60 ℃에서 6시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물(35 mL)로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 유기층으로 EtOAc(2 x 30 mL)로 추출하고 염수(30 mL)로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산(32.5 mg, 86.1 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C23H24N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 420, 실측치: 421 (M+H+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.57 - 7.74 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.76 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.43 - 1.57 (m, 2H), 1.02 - 1.34 (m, 8H).
실시예 12
1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00055
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(300 mg, 1.06 mmol), 1-사이클로프로필에탄올(139 mg, 1.61 mmol) 및 트라이에틸아민(218 mg, 0.3 mL, 2.15 mmol)을 톨루엔(10 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(585 mg, 0.458 mL, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물, 포화 염화 암모늄 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스테르(267 mg, 68.9 % 수율)를 무색 왁스질 고체로 수득하였다. C15H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 364/366, 실측치: 365/367 (M+H, ES+).
단계 2: 1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(238 mg, 0.789 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스테르(240 mg, 0.657 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 80.9 mg, 0.197 mmol), 인산 삼칼륨(418 mg, 1.97 mmol) 및 Pd(OAc)2(22.1 mg, 0.0986 mmol)를 톨루엔(8 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(214.2 mg, 70.8 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C26H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 460, 실측치: 461 (M+H, ES+).
단계 3: 1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(205 mg, 0.447 mmol)를 THF(8 mL) 및 에탄올(8 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 N, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(165.4 mg, 82.9 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C25H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 446, 실측치: 447 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.37 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.74 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.12 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.41 - 1.55 (m, 2H), 0.84 - 1.32 (m, 6H), -0.03 - 0.59 (m, 4H).
실시예 13
1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00056
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로부틸-에틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(300 mg, 1.06 mmol), 1-사이클로부틸에탄올(170 mg, 1.70 mmol) 및 트라이에틸아민(218 mg, 0.3 mL, 2.15 mmol)을 톨루엔(10 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(585 mg, 0.458 mL, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물, 포화 염화 암모늄 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 1회 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로프로필-에틸 에스테르(295.2 mg, 73.2 % 수율)를 무색 왁스질 고체로 수득하였다. C16H19BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 378/380, 실측치: 379/381 (M+H, ES+).
단계 2: 1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(258 mg, 0.854 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 1-사이클로부틸-에틸 에스테르(270 mg, 0.712 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 87.7 mg, 0.214 mmol), 인산 삼칼륨(453 mg, 2.14 mmol) 및 Pd(OAc)2(24.0 mg, 0.107 mmol)를 톨루엔(8 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(223.6 mg, 66.2 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C27H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 474, 실측치: 475 (M+H, ES+).
단계 3: 1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(214.5 mg, 0.452 mmol)를 THF(8 mL) 및 에탄올(8 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 N, 4.5 mL, 4.5 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(174 mg, 83.6 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C26H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 460, 실측치: 461 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.47 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 18.7, 8.2 Hz, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.67 (br. s., 1H), 2.36 (br. s., 1H), 2.20 (s, 3H), 1.54 - 2.02 (m, 6H), 1.43 - 1.53 (m, 2H), 1.17 - 1.31 (m, 2H), 1.05 (br. s., 3H).
실시예 14
1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산
Figure pct00057
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르
반응 바이알(20 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(500 mg, 1.77 mmol), 2-메틸프로판-2-올(197 mg, 2.66 mmol) 및 트라이에틸아민(359 mg, 0.494 mL, 3.54 mmol)을 톨루엔(10 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(946 mg, 0.764 mL, 3.54 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 40 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여[3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(420 mg, 67.1 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C14H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 352/3354, 실측치: 353/355 (M+H, ES+).
단계 2: 1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(395 mg, 1.31 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(420 mg, 1.19 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 146 mg, 0.357 mmol), 인산 삼칼륨(757 mg, 3.57 mmol) 및 Pd(OAc)2(40 mg, 0.178 mmol)를 톨루엔(10 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 여과하고 물(5 mL) 및 EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 여과액을 물(50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 수층을 다시 EtOAc(40 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(420 mg, 78.8 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C25H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 448, 실측치: 449 (M+H, ES+).
단계 3: 1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산
바이알(8 mL)에서 1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(22.1 mg, 0.047 mmol)를 THF(4 mL)와 합하고, 여기에 NaOH(1 N, 0.5 mL, 0.5 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 30분 동안 교반하고 물(2 mL)을 첨가한 후에 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산(17.1 mg, 83.7 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C24H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 434, 실측치: 435 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.24 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 - 7.71 (m, 4H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.16 - 1.55 (m, 13H).
실시예 15
1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00058
단계 1: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카보니트릴
둥근 바닥 플라스크(0.5 L)에서 THF(50 mL)에 용해된 2-(4-브로모-2-플루오로-페닐)아세토니트릴(10 g, 46.7 mmol)을 질소하에 DMF(100 mL) 중의 NaH(미네랄 중 60 % 분산액, 4.11 g, 103 mmol)의 슬러리에 적가하였다. 반응을 얼음 배쓰에서 30분 동안 교반하였다. 이 냉각된 혼합물에 1,2-다이브로모에탄(8.78 g, 5.71 mL, 46.7 mmol)을 첨가하였다. 반응을 질소하에 얼음 배쓰에서 교반하고 실온으로 3시간 동안 가온하였다. 반응을 EtOAc(500 mL)로 희석하고 여과하고 물 및 염수로 세척하였다. 수층을 EtOAc(250 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)사이클로프로판카보니트릴(13.7 g, 122 % 수율)을 적색 왁스질/고체/오일로 수득하였다. C10H7BrFN (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 239/241, 실측치: 240/242 (M+H, ES+).
단계 2: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(1 L)에서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카보니트릴(11.2 g, 46.7 mmol) 및 LiOH(58 g, 1.38 mol)를 물(230 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 오일 배쓰에서 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 물 및 얼음으로 희석하고(1 L) 에틸 에테르(3 x 300 mL)로 추출하였다. 수층에 포함되지 않는 일부 백색 불용성 물질이 상 사이에 있었다. 수층을 얼음을 서서히 첨가하면서 농축 HCl(약 110 mL)로 산성화시켰다. 매우 미세한 침전물을 형성하고, 옅은 백색 용액을 여과하지 않고 DCM(4 x 250 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카복시산(10.87 g, 89.9 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. C10H8BrFO2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 258/260, 실측치: 259/261 (M+H, ES+).
단계 3: 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
둥근 바닥 플라스크(1 L)에서 1-(4-브로모-2-플루오로페닐)사이클로프로판카복시산(10.8 g, 41.7 mmol)을 DMF(180 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하고, 자성으로 교반된 이 용액에 K2CO3(17.3 g, 125 mmol)를 첨가하였다. 여기에 DMF(20 mL)에 용해된 요오드화 메틸(47.3 g, 20.9 mL, 333 mmol)을 1시간 동안 투하하였다. 황색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고 물(500 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 500 mL)로 추출하였다. EtOAc층을 염수(250 mL)로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하여 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(10.3 g, 90.5 % 수율)를 밝은 갈색 오일로 수득하였다. C11H10BrFO2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 272/274, 실측치: 273/275 (M+H, ES+).
단계 4: 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 메틸 1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-사이클로프로판카복시레이트(10.3 g, 37.7 mmol,), BISPIN(11.5 g, 45.3 mmol) 및 아세트산 칼륨(7.4 g, 75.4 mmol)을 1,4-다이옥산(77.2 mL)과 합하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(DPPF)-DCM(1.54 g, 1.89 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 DCM으로 세척하고 농축하고 에틸 에테르(500 mL)로 희석하고 물(2 x 500 mL)로 세척하였다. 제1수층을 여과하여 흑색 고체를 제거하고 에틸 에테르로 세척하였다. 이 여과액을 제2수층과 합하고 에틸 에테르(500 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수(250 mL)로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 적색 오일로 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 20 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하여 미가공 생성물(12.32 g)을 황색 오일로 수득하였다.
미가공 생성물은 출발 물질 및 생성물의 혼합물이고, 따라서 다시 동일한 반응 조건에 적용하였다. 미가공 생성물 및 1,4-다이옥산(200 mL)을 함유하는 반응 바이알(350 mL)에 BISPIN(13.6 g, 53.6 mmol) 및 아세트산 칼륨(8.77 g, 89.3 mmol)을 첨가하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 5분 동안 퍼징하고, PdCl2(DPPF)(3.65 g, 4.47 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응을 오일 배쓰에서 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 반응을을 실온으로 5일 동안 냉각하였다. 반응을 EtOAc 및 물로 희석하고 농축하고 추가적 EtOAc(200 mL) 및 물(200 mL)로 희석하였다. 생성된 흑색 혼합물은 불가분하였다. 수층의 일부(제1수층, 200 mL)를 분별 깔때기로부터 제거하고, 남은 혼합물을 염수(2 x 200 mL, 제2 및 제3수성/염수층)로 세척하였다. 분별 깔때기에 남은 흑색 혼합물을 여과하여 여과액에 2개의 상을 형성하였다. 이를 분리하고, 유기층(제1유기층)을 MgSO4로 건조하였다. 제1수성 및 제2수성/염수층에 EtOAc(200 mL/각각)를 첨가하고 혼합하고 동일한 깔때기를 통해 여과하고 분리하고, 각각의 유기층을 제3수성/염수층으로 세척하였다. 제2 및 제3유기층을 MgSO4를 함유하는 제1유기층과 합하고 건조하고 여과하고 농축하여 미가공 생성물(24 g)을 수득하였다. 물질을 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 20 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(6.9 g, 48.2 % 수율)를 오일로 수득하고, 이를 실온으로 냉각하면서 고체화(결정화)하여 백색 고체를 수득하였다. C17H22BFO4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 320, 실측치: 321 (M+H, ES+).
단계 5: 1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[2-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(383 mg, 0.320 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(400 mg, 0.997 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 123 mg, 0.299 mmol), 인산 삼칼륨(635 mg, 2.99 mmol) 및 Pd(OAc)2(33.6 mg, 0.150 mmol)를 톨루엔(10 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(380 mg, 74.1 % 수율)를 백색 고체를 수득하였다. C29H27FN4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 514, 실측치: 515 (M+H, ES+).
단계 6: 1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(380 mg, 0.739 mmol)를 THF(10 mL) 및 MeOH(10 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 M, 7.39 mL, 7.39 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 1.5일 동안 교반하고 냉장고에서 2.5일 동안 저장하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(303 mg, 82 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C28H25FN4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 500, 실측치: 501 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.50 (br. s., 1H), 9.70 (br. s., 1H), 7.89 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.43 - 7.71 (m, 5H), 6.86 - 7.42 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.17 (s, 3H), 1.26 - 1.64 (m, 5H), 1.16 - 1.25 (m, 2H).
실시예 16
1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00059
단계 1: 1-아지도-4-브로모-2-메톡시-벤젠
2구 RB 플라스크에서 4-브로모-2-메톡시페닐보론산(5 g, 21.7 mmol), 아지드화 나트륨(2.11 g, 32.5 mmol) 및 아세트산 구리(II)(393 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 메탄올(40 mL)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고 플라스크를 마개 중 하나를 제거하여 공기에 개방하였다. 수분내에 색이 갈색 현탁액으로 변한 후에 마개를 다시 폐쇄하였다. 실온에서 15시간 후에, 동일한 갈색으로 대부분 유지하였다. 이어서, 다시 마개를 개방하고, 서서히 짙어졌다. TLC 분석은 새로운 반점의 존재를 지시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 가열총으로 가열하여 반응을 완료하였다. 이 기간 동안, 밝은 흑색 현탁액으로 변하고, 주위온도에서 1시간 후에, 반응 혼합물을 포화 염화 암모늄 및 수산화 암모늄의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 다이에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공 오일을 형성하고, 이를 헥산으로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 1-아지도-4-브로모-2-메톡시-벤젠을 밝은 황색 오일(4.14 g, 84 % 수율)로 수득하였다.
단계 2: 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르
톨루엔(36 mL) 중의 1-아지도-4-브로모-2-메톡시-벤젠(3.95 g, 17.3 mmol) 및 메틸 부트-2-이노에이트(1.7 g, 17.3 mmol)의 용액을 150 ℃로 가열하고 이 온도에서 15시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 2개의 새로운 반점의 존재를 지시하였다. 15시간 동안 교반하는 동안, 밝은 황색 용액에서 짙은 갈색 용액으로 서서히 변하였다. 이어서, 가열을 중단하고, 톨루엔을 진공하에 제거하여 짙은 갈색 오일(약 8.0 g)을 수득하고, 이를 헥산 중 0 내지 50 % EA로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 모든 반점을 수득하였다. 목적하는 위치이성질체 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르를 짙은 갈색 점성의 오일(250 mg, 4.5 % 수율)로 단리하였다. C12H12BrN3O3 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 326, 실측치: 328 [M+H, ES+].
단계 3: 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(4 mL) 중의 메틸 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시레이트(220 mg, 0.68 mmol)의 용액에 실온에서 물(1.0 mL) 중의 과량의 수산화 리튬 일수화물(283 mg, 6.75 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 50 ℃로 오일 배쓰에서 3시간 동안 가열하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. NaOH(약 5 mL) 및 물(50 mL)로 희석한 후에, 중성 불순물을 다이에틸 에테르(2 x 50 mL)로 추출하였다. 염기성 수층을 HCl(1 N)로 중성화시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, 3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(155 mg, 74 % 수율)을 황백색 고체로 단리하였다. C11H10BrN3O3 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 312, 실측치: 314.0 [M+H, ES+].
단계 4: [3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
바이알에서 톨루엔(4 mL) 중의 1-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시산(152 mg, 0.49 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 트라이에틸아민(49.3 mg, 67.9 μL, 0.489 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액에 다이페닐포스포릴아지드(134 mg, 105 μL, 0.49 mmol)를 첨가한 후에, 실온에서 질소 대기하에 (R)-1-페닐에탄올(59.5 mg, 58.8 μL, 0.49 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 고무막을 캡으로 대체하고, 갈색 용액을 80 ℃로 가열하고, 이를 3시간 동안 이 온도에서 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 오일을 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 [3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(173 mg, 82 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C19H19BrN4O3 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 431, 실측치: 432.9 [M+H, ES+].
단계 5: 1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
[3-(4-브로모-2-메톡시-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.23 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판카복시레이트(105 mg, 0.35 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(7.81 mg, 0.035 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(28.6 mg, 0.69 mmol) 및 제3인산 칼륨(148 mg, 0.69 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 이전에 탈기된 톨루엔(4.5 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 2시간 동안 교반하였다. 1시간 이내에, 반응 혼합물을 흑색 반응 혼합물로 전환하였다. 2시간 후에, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(95 mg, 75 % 수율)를 황백색 고체로 단리하였다. C30H30N4O5 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 526, 실측치: 527.1 [M+H, ES+].
단계 6: 1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
THF(4.5 mL) 및 에탄올(4.5 mL) 중의 1-{2'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(87 mg, 0.17 mmol)의 용액에 실온에서 과량의 수산화 나트륨(1 M, 1.65 mL, 1.65 mmol)을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 15시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석이 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 염기성 수층을 물로 희석하고 HCl(1 N)로 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, 1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(50 mg, 59 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. C29H28N4O5 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 512, 실측치: 513.1 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.43 (br. s., 1H), 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.51 (m, 3H), 7.18 - 7.39 (m, 7H), 5.70 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.34 - 1.56 (m, 5H), 1.16 - 1.24 (m, 2H).
실시예 17
1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00060
단계 1: 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 에틸 에스테르
밀봉된 튜브(250 mL)에서 톨루엔(50 mL) 중의 1-아지도-4-브로모벤젠(5 g, 25.2 mmol)의 용액에 순수한 2-펜틴산 에틸 에스테르(3.19 g, 25.2 mmol)를 첨가한 후에, 이를 2분 동안 질소 대기하에 유지하였다. 이어서, 플라스크를 밀봉캡으로 밀봉하고, 생성된 밝은 황색 용액을 150 ℃로 가열하고 2시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 2개의 새로운 반점의 존재를 지시하고, LCMS 분석은 목적하는 질량의 존재를 지시하였다. 짙은 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 짙은 갈색 잔사(8.3 g)를 헥산 중 0 내지 50 % EA로 용리하는 ISCO(330 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. TLC의 상부 반점을 단리하여 목적하는 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 에틸 에스테르를 황백색 고체(2.83 g, 34.6 % 수율)로 단리하고, 하부 반점을 부적절한 위치이성질체3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 에틸 에스테르로 확인하여 이를 밝은 갈색 오일(3.44 g, 42 % 수율)로 단리하였다. C13H14BrN3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 324, 실측치: 326 [M+H, ES+].
단계 2: 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(40 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 에틸 에스테르(2.8 g, 8.64 mmol)의 갈색 용액에 실온에서 물(10 mL) 중의 수산화 리튬 일수화물(1.81 g, 43.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하였다. NaOH(약5 mL) 및 물(50 mL)로 희석한 후에, 중성 불순물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 추출하고, 갈색도 제거되었다. 염기성 수층을 HCl(1 N)로 중성화시키고 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(2.13 g, 83 % 수율)을 황백색 고체로 단리하였다. C11H10BrN3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 296, 실측치: 297.7 [M+H, ES+].
단계 3: [3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
바이알에서 톨루엔(10 mL) 중의 3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(592 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 트라이에틸아민(202 mg, 279 μL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액에 실온에서 질소 대기하에 다이페닐포스포릴아지드(550 mg, 431 μL, 2.0 mmol)를 첨가한 후에 (R)-1-페닐에탄올(244 mg, 241 μL, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 밝은 갈색 용액을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 투명한 밝은 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 갈색 오일을 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 목적하는 [3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(696 mg, 89 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C19H19BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 415, 실측치: 417 [M+H, ES+].
단계 4: 1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
[3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(300 mg, 0.72 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판카복시레이트(327 mg, 1.08 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(24.3 mg, 0.11 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(89.0 mg, 0.22 mmol) 및 제3인산 칼륨(460 mg, 2.17 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 이전에 탈기된 톨루엔(9.0 mL) 및 물(2.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 2시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(240 mg, 65 % 수율)를 단리하였다. C30H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 510, 실측치: 511.1 [M+H, ES+].
단계 5: 1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
THF(10 mL) 및 에탄올(10 mL) 중의 1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(234 mg, 0.46 mmol)의 용액에 실온에서 과량의 수산화 나트륨(1.0 M, 4.58 mL, 4.58 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 15시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 염기성 수층을 물로 희석하고 HCl(1 N)로 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(193 mg, 85 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. C29H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 496, 실측치: 497.1 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (br. s., 1H), 9.66 (br. s., 1H), 7.83 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.71 (br. s., 1H), 2.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.36 - 1.60 (m, 5H), 1.16 - 1.23 (m, 5H).
실시예 18
{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00061
단계 1: {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
(R)-1-페닐에틸 1-(4-브로모페닐)-4-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(200 mg, 0.48 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트(210 mg, 0.72 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(16.2 mg, 0.072 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(59.3 mg, 0.144 mmol) 및 제3인산 칼륨(307 mg, 1.44 mmol)의 혼합물을 실온에서 질소 대기하에 이전에 탈기된 톨루엔(4.5 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(133 mg, 55 % 수율)를 단리하였다. C28H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 498, 실측치: 499.1 [M+H, ES+].
단계 2: {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
THF(5 mL) 및 에탄올(5.0 mL) 중의 {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(105 mg, 0.21 mmol)의 용액에 실온에서 물 중의 과량의 수산화 나트륨(1 M, 2.11 mL, 2.11 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 LCMS 분석이 출발 물질의 부재의 부재를 지시할 때까지 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고 염기성 수용액을 HCl(1 N)로 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(74 mg, 75 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. C27H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 470, 실측치: 470.1 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.43 (br. s., 1H), 9.16 - 9.88 (m, 1H), 7.84 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 - 7.64 (m, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.07 - 7.38 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 3.66 (s, 2H), 2.57 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.48 (br. s., 3H), 1.20 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 19
1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
Figure pct00062
단계 1: [3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
바이알에서 톨루엔(10 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시산(623 mg, 2.1 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 트라이에틸아민(213 mg, 293 μL, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 생성된 갈색 용액에 실온에서 질소 대기하에 다이페닐포스포릴아지드(579 mg, 453 μL, 2.1 mmol) 및 (R)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에탄올(400 mg, 2.1 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 밝은 갈색 용액을 80 ℃로 가열하고 이 온도에서 2.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 투명한 밝은 갈색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 생성된 갈색 오일을 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 [3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(735 mg, 72 % 수율)를 백색 고체를 수득하였다. C20H18BrF3N4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 483, 실측치: 484.9 [M+H, ES+].
단계 2: 1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알에서 [3-(4-브로모-페닐)-5-에틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(300 mg, 0.62 mmol), 메틸 1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판카복시레이트(281 mg, 0.93 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(20.9 mg, 0.09 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(76.5 mg, 0.19 mmol) 및 제3인산 칼륨(395 mg, 1.86 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 막 탈기된 톨루엔(4.5 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 캡을 폐쇄하고, 생성된 밝은 황색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(245 mg, 68 % 수율)를 단리하였다. C31H29F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 578, 실측치: 579.4 [M+H, ES+].
단계 3: 1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산
THF(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(240 mg, 0.42 mmol)의 용액에 실온에서 물 중의 과량의 수산화 나트륨(1.0 N, 4.15 mL, 4.15 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 이를 물로 희석하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 중성 불순물을 다이에틸 에테르(100 mL)로 추출하고, 염기성 수층을 HCl(1.0 N)로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 EA(2 x 45 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하였다. 건조 및 여과 후에, 용매를 진공하에 제거하여 1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산(219 mg, 93.5 % 수율)을 수득하였다. C30H27F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 564, 실측치: 565.3 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.24 (br. s., 1H), 9.28 - 9.93 (m, 1H), 7.82 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.76 (m, 7H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 1.37 - 1.61 (m, 5H), 1.13 - 1.23 (m, 5H).
실시예 20
{4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00063
단계 1: {4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
바이알에서 (R)-1-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)에틸 1-(4-브로모페닐)-4-에틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(200 mg, 0.41 mmol), 에틸 2-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)아세테이트(120 mg, 0.41 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(13.9 mg, 0.06 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(51.0 mg, 0.12 mmol) 및 제3인산 칼륨(264 mg, 1.24 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 막 탈기된 톨루엔(4.5 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 캡을 폐쇄하고, 생성된 밝은 황색 현탁액을 105 ℃로 가열하고, TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액의 혼합물에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여{4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(194 mg, 83 % 수율)를 단리하였다. C30H29F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 566, 실측치: 567.4 [M+H, ES+].
단계 2: {4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
THF(5 mL) 및 에탄올(5 mL) 중의 {4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(185 mg, 0.33 mmol)의 용액에 실온에서 과량의 수산화 나트륨(1.0 N, 3.27 mL, 3.27 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 이를 물(약 15 mL)로 희석하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 염기성 수층을 HCl(1.0 N)로 중성화시켰다. 생성된 침전물을 EA(2 x 45 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하였다. 무수 MgSO4로 건조하고 여과한 후에, 용매를 진공하에 제거하여 목적하는 산을 수득하고, 이를 다이클로로메탄(약 5 mL)에 용해시킨 후에 헥산으로 희석하였다. 이에 따라, 고체를 형성하고, 이를 여과로 수집하고 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, {4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(135 mg, 77 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. C28H25F3N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 538, 실측치: 539.3 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.40 (s, 1H), 9.30 - 9.92 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.53 - 7.76 (m, 7H), 7.41 (d, J = 8.0 Hz, 3H), 5.79 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 2.55 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.51 (br. s., 3H), 1.18 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
실시예 21
1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00064
단계 1: 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 1-아지도-4-브로모-벤젠(5 g, 25.2 mmol) 및 프로피온산 메틸 에스테르(2.12 g, 2.11 mL, 25.2 mmol)를 톨루엔(50 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 150 ℃에서 5.5시간 동안 가열하였다. 반응을 여과하고, 고체를 톨루엔 및 EtOAc로 세척하였다. 여과액을 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(1.5 g, 21.1 % 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C10H8BrN3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 281/283, 실측치: 282/284 (M+H, ES+).
단계 2: 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(30 mL)에 용해된 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.54 mmol)(갈색 용액)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크(200 mL)에 부분적으로 용해시키기 위해 가열하면서 물(10 mL) 중의 LiOH(0.81 g, 34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 물(총 부피, 200 mL)로 희석하고 에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(1 N)로 산성화시키고, 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(0.78 g, 81.7 % 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C9H6N3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 267/269, 실측치: 268/270 (M+H, ES+).
단계 3: [3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
반응 바이알(40 mL)에서 3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(399 mg, 1.45 mmol), (R)-1-페닐에탄올(265 mg, 0.83 mL, 2.17 mmol) 및 트라이에틸아민(293 mg, 0.4 mL, 2.9 mmol)을 톨루엔(17 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(797 mg, 0.624 mL, 2.89 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 3.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 농축하고 EtOAc, 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(408 mg, 72.8 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C17H15BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 386/388, 실측치: 387/389 (M+H, ES+).
단계 4: 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(93.6 mg, 0.310 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.258 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 31.8 mg, 0.0775 mmol), Pd(OAc)2(8.7 mg, 0.039 mmol) 및 인산 삼칼륨(164 mg, 0.0775 mmol)을 톨루엔(8 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(70 mL)로 희석하고 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(45.1 mg, 36.2 % 수율)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. C28H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 482, 실측치: 483 (M+H, ES+).
단계 5: 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(40 mg, 0.0829 mmol)를 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 M, 1 mL, 1 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(28.7 mg, 73.9 % 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C27H24N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 468, 실측치: 469 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.38 (br. s., 1H), 10.04 (br. s., 1H), 7.87 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.17 - 7.41 (m, 5H), 5.74 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 1.34 - 1.62 (m, 5H), 1.21 (d, J = 2.5 Hz, 2H).
실시예 22
{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00065
단계 1: {4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(89.9 mg, 0.310 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(100 mg, 0.258 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 31.8 mg, 0.0775 mmol), Pd(OAc)2(8.7 mg, 0.039 mmol) 및 인산 삼칼륨(164 mg, 0.0775 mmol)을 톨루엔(7 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 추가적 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(89.9 mg, 0.310 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 31.8 mg, 0.0775 mmol) 및 Pd(OAc)2(8.7 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc(70 mL)로 희석하고 물(100 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(60 mL)로 추출하고 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 {4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(46 mg, 37.9 % 수율)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. C27H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS (ES) 계산치: 470, 실측치: 471 (M+H, ES+).
단계 2: {4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(41 mg, 0.087 mmol)를 THF(2 mL) 및 MeOH(2 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH (1 M, 1 mL, 1 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 {4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산(28.6 mg, 74.2 % 수율)을 황색 고체로 수득하였다. C25H22N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 442, 실측치: 443 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 10.03 (br. s., 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.13 - 7.39 (m, 5H), 5.74 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 1.46 (br. s., 3H).
실시예 23
2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산
Figure pct00066
단계 1: {5-메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 (R)-1-페닐에틸 1-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(2.39 g, 5.96 mmol), BISPIN(1.82 g, 7.15 mmol) 및 아세트산 칼륨(1.17 g, 11.9 mmol)을 1,4-다이옥산(59.8 mL)과 합하여 백색 현탁액을 수득하고, 이를 질소로 5분 동안 퍼징하였다. 혼합물에 PdCl2(DPPF)(0.486 g, 0.596 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 3.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 여과하고 EtOAc로 세척하고 농축하고 EtOAc(200 mL)로 희석하고 다시 여과하였다. 여과액을 물(200 mL) 및 염수(100 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(200 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고, 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하여 {5-메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(2.24 g, 83 % 수율)를 투명한 오일로 수득하고, 이를 실온으로 냉각하면서 백색 결정으로 고체화하였다. C24H29BN4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 448, 실측치: 449 (M+H, ES+).
단계 2: 2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산 메틸 에스테르
바이알(20 mL)에서 2-(4-브로모-페닐)-2-메틸-프로피온산 메틸 에스테르(130 mg, 0.506 mmol), {5-메틸-3-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(212 mg, 0.473 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 59 mg, 0.144 mmol), 인산 삼칼륨(292 mg, 1.38 mmol) 및 Pd(OAc)2(17 mg, 0.0.75 mmol)를 톨루엔(8 mL) 및 물(2 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 건조 블록에서 80 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산 메틸 에스테르(106 mg, 45 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 498, 실측치: 499 (M+H, ES+).
단계 3: 2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산
둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산 메틸 에스테르(100 mg, 0.201 mmol)를 THF(4 mL) 및 MeOH(4 mL)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 M, 2 mL, 2.0 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 2일 동안 교반하고 냉장고에서 1.5일 동안 저장하였다. 반응을 실온에서 1일 동안 다시 교반한 후에, 추가적 NaOH(1 M, 1 mL, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응을 건조 블록에서 40 ℃에서 6시간 동안 가열한 후에 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산(79.6 mg, 81.9 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C28H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 484, 실측치: 485 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.43 (br. s., 1H), 9.68 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 - 7.43 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.33 - 1.73 (m, 9H).
실시예 24
(R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산
Figure pct00067
단계 1: 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판 카복시산 에틸 에스테르
밀봉된 캡 용기(350 mL)를 1-(3-브로모페닐)사이클로프로판카복시산 에틸 에스테르(3.56 g, 13.2 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-바이(1,3,2-다이옥사보로란)(4.03 g, 15.9 mmol) 및 아세트산 칼륨(2.6 g, 26.5 mmol)으로 충전한 후에, 1,4-다이옥산(40 mL)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 이어서, 반응 혼합물을 통해 질소 기체를 버블링한 후에, 실온에서 질소 대기하에 [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)(484 mg, 0.66 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 플라스크를 캡으로 밀봉하고, 갈색 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 80 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고 물(100 mL) 및 염수(100 mL)의 용액에 붓고, 유기 화합물을 EA(2 x 150 mL)로 추출하였다(흑색 혼합물이기 때문에 2개의 충을 확인하는 것이 어려움). 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공 흑색 오일(약 11.11 g)을 수득하고, 이를 헥산 중 0 내지 60 % EA로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획(20 내지 40)을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판 카복시산 에틸 에스테르를 점성의 오일(2.55 g, 61 % 수율)로 수득하였다. C18H25BO4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 316, 실측치: 317.2 [M+H, ES+].
단계 2: (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산 에틸 에스테르
밀봉된 튜브(50 mL)에서 에틸 1-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)사이클로프로판카복시레이트(236 mg, 0.75 mmol), (R)-1-페닐에틸 1-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(200 mg, 0.5 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(16.8 mg, 0.075 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(61.4 mg, 0.15 mmol) 및 인산 삼칼륨(317 mg, 1.5 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 막 탈기한 톨루엔(4.5 mL) 및 물(1.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 고무막을 캡으로 대체하고, 생성된 밝은 황색 현탁액을 오일 배쓰를 사용하여 110 ℃로 가열하였다. 이 기간 동안 흑색 현탁액으로 변하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 염수 용액에 부었다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산 에틸 에스테르를 무정형 고체(144 mg, 56.6 % 수율)로 수득하였다. C30H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 510, 실측치: 511.2 [M+H, ES+].
단계 3: (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산
에탄올(6 mL) 중의 (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산 에틸 에스테르(162 mg, 0.32 mmol)의 용액에 실온에서 물 중의 과량의 수산화 나트륨(1 N, 1.59 mL, 1.59 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 20시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 일부 출발 물질의 존재를 지시하였다. 이어서, 탁한 반응 혼합물을 오일 배쓰에서 55 ℃로 가열하고 3시간 동안 교반하고, 이때 LCMS 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 물로 희석하였다. 염기성 수층을 HCl(1 N)로 중성화시켰다. 생성된 고체를 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 기건 후에, (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산(130 mg, 81.6 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. C28H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 482, 실측치: 483.1 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.32 - 10.31 (m, 1H), 7.80 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.70 (br. s., 2H), 7.53 - 7.64 (m, 2H), 7.39 - 7.52 (m, 4H), 7.35 (d, J = 7.5 Hz, 3H), 5.80 (br. s., 1H), 3.05 - 3.57 (m, 3H), 1.35 - 1.74 (m, 5H), 1.25 (br. s., 2H).
실시예 25
1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00068
단계 1: 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르
반응 바이알(350 mL)에서 1-아지도-3-브로모-벤젠(2.47 g, 12.5 mmol) 및 메틸 부트-2-이노에이트(1.35 g, 1.37 mL, 13.7 mmol)를 톨루엔(106 mL)과 합하여 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 150 ℃에서 잘못하여 2.5일 동안(4시간을 의도하였음) 가열하였다. 반응을 여과하고, 고체를 톨루엔으로 세척하였다. 여과액을 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 30 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(1.04 g, 28.2 % 수율)를 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C11H10BrN3O2에 대한 LC/MS 계산치: 295/297, 실측치: 296/298 (M+H, ES+).
단계 2: 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산
THF(40 mL)에 용해된 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산 메틸 에스테르(1.0 g, 3.38 mmol)(갈색 용액)를 함유하는 둥근 바닥 플라스크(250 mL)에 부분적으로 용해시키기 위해 가열하며 물(10 mL) 중의 LiOH(0.81 g, 34 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 농축하고 물(총 부피, 200 mL)에 희석하고 에틸 에테르(2 x 100 mL)로 추출하였다. 수층을 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조기에서 건조하여 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(0.913 g, 95.8 % 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C10H8N3O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 281/283, 실측치: 281/284 (M+H, ES+).
단계 3: [3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
반응 바이알(40 mL)에서 3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-카복시산(0.91 g, 3.2 mmol), (R)-1-페닐에탄올(0.84 g, 0.83 mL, 6.9 mmol) 및 트라이에틸아민(0.91 g, 1.3 mL, 9.0 mmol)을 톨루엔(28 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하고, 여기에 다이페닐포스포릴아지드(2.5 g, 1.9 mL, 9.0 mmol)를 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 65 ℃에서 2.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 황색 점성의 오일로 농축하고 DCM으로 희석하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(0.86 g, 66 % 수율)를 밝은 황색 고체/검으로 수득하였다. C18H17BrN4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 400/402, 실측치: 401/403 (M+H, ES+).
단계 4: 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
바이알(40 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(356 mg, 1.18 mmol), [3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(430 mg, 1.07 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 132 mg, 0.321 mmol) 및 Pd(OAc)2(36.1 mg, 0.161 mmol)를 톨루엔(34 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 여기에 물(9 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)에 용해된 인산 삼칼륨(682 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 퍼징하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 잘못하여 2.5일 동안(4시간을 의도하였음) 가열하고 실온으로 1시간 이내로 냉각시켰다. 반응을 여과하고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물/염수(100/50 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(142 g, 26.7 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 496, 실측치: 497 (M+H, ES+).
단계 5: 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(100 mL)에서 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(141 mg, 0.284 mmol)를 THF(10 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 여기에 NaOH(1 M, 2.8 mL, 2.8 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 교반하고, 추가적 물 및 THF를 첨가하였다. 18시간 후에, 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(49 mg, 35.8 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C28H26N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 482, 실측치: 483 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.39 (br. s., 1H), 9.72 (br. s., 1H), 7.84 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.56 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (br. s., 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.12 - 2.27 (m, 3H), 1.27 - 1.65 (m, 5H), 1.19 (d, J = 2.8 Hz, 2H).
실시예 26
{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
Figure pct00069
단계 1: {3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르
바이알(40 mL)에서 1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르(311 mg, 1.07 mmol), [3-(3-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(430 mg, 1.07 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 132 mg, 0.321 mmol) 및 Pd(OAc)2(36.1 mg, 0.161 mmol)를 톨루엔(12 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 용액을 수득하였다. 여기에 물(4 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)에 용해된 인산 삼칼륨(682 mg, 3.21 mmol)을 첨가하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 오일 배쓰에서 100 ℃에서 잘못하여 2.5일 동안(4시간으로 의도하였음) 가열하고 실온으로 1시간 이내로 냉각하였다. 반응을 여과하고 EtOAc(50 mL)로 희석하고 물/ 염수(100/50 mL) 및 염수(150 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(2 x 150 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 {3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(96.7 mg, 18.6 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C28H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 484, 실측치: 485 (M+H, ES+).
단계 2: {3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산
둥근 바닥 플라스크(100 mL)에서 {3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산 에틸 에스테르(90 mg, 0.186 mmol)를 THF(5 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 여기에 부분적으로 용해시키기 위해 가열하면서 물(1 mL) 중의 LiOH(78 mg, 1.86 mmol)를 투하하였다. 반응을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 반응을 물로 희석하고 농축하고 추가적 물로 희석하고 HCl(1 N)로 산성화시켰다. 생성된 침전물을 여과하고 물 및 헥산으로 세척하고 하우스 진공으로 건조하여 1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(64.7 mg, 76.3 % 수율)을 백색 고체로 수득하였다. C26H24N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 456, 실측치: 457 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.41 (br. s., 1H), 9.72 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.59 - 7.73 (m, 3H), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.06 - 7.34 (m, 5H), 5.69 (br. s., 1H), 3.65 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.44 (br. s., 3H).
실시예 27
(3-바이페닐-4-일-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00070
바이알(20 mL)에서 페닐보론산(6.9 mg, 0.057 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(18.9 mg, 0.0471 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 7.7 mg, 0.019 mmol), 인산 삼칼륨(30 mg, 0.14 mmol) 및 Pd(OAc)2(2.0 mg, 0.0089 mmol)를 톨루엔(4 mL) 및 물(1 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 3.5시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 셀라이트를 통해 여과하고 EtOAc로 세척하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 100 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 (3-바이페닐-4-일-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(12.4 mg, 66.1 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C24H22N4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 398, 실측치: 399 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.67 (br. s., 1H), 7.86 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.49 - 7.68 (m, 4H), 7.41 - 7.49 (m, 1H), 6.92 - 7.40 (m, 5H), 5.70 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.49 (br. s., 3H).
실시예 28
[3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00071
바이알(20 mL)에서 4-시아노페닐보론산(20.1 mg, 0.137 mmol), [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 tert-부틸 에스테르(50 mg, 0.125 mmol), 2-다이사이클로헥시포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(S-Phos, 15.3 mg, 0.0374 mmol), 인산 삼칼륨(79.4 mg, 0.374 mmol) 및 Pd(OAc)2(4.2 mg, 0.0187 mmol)를 톨루엔(2 mL) 및 물(0.5 mL)(이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. 바이알의 대기를 질소로 대체하고 밀봉하고 건조 블록에서 100 ℃에서 4시간 동안 가열하고 실온으로 밤새 냉각하였다. 반응을 여과하고 물(5 mL) 및 EtOAc(60 mL)로 세척하였다. 여과된 물질을 물(50 mL) 및 염수(50 mL)로 세척하였다. 수층을 EtOAc(60 mL)로 추출하였다. 유기층을 동일한 염수로 세척하였다. 유기층을 합하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 50 % EtOAc)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 [3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(20 mg, 0.047 mmol, 38 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C25H21N4O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 423, 실측치: 424 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 9.72 (br. s., 1H), 7.86 - 8.07 (m, 6H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.80 - 7.48 (m, 5H), 5.69 (br. s., 1H), 2.18 (s, 3H), 1.48 (br. s., 3H).
실시예 29
(R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-(1H-테트라아졸-5-일)사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트
Figure pct00072
단계 1: (R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-시아노사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트
바이알에서 (R)-1-페닐에틸 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(485 mg, 1.08 mmol), 1-(4-브로모페닐)사이클로프로판카보니트릴(360 mg, 1.62 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(36.4 mg, 0.16 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(133 mg, 0.33 mmol) 및 제3인산 칼륨(689 mg, 3.25 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 톨루엔(9 mL) 및 물(2.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 캡을 폐쇄하고, 생성된 밝은 갈색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 새로운 반점의 존재를 지시할 때까지 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각하고, 이를 물로 희석하였다. 유기 화합물을 EA(2 x 50 mL)로 추출하고 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 잔사를 형성하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 (R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-시아노사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(190 mg, 38 % 수율)를 백색 고체로 단리하였다. C28H25N5O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 463, 실측치: 464.8 [M+H, ES+].
단계 2: (R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-(1H-테트라아졸-5-일)사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트
톨루엔(5 mL) 중의 (R)-1-페닐에틸 1-(4'-(1-시아노사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(50 mg, 0.11 mmol)의 용액에 실온에서 질소 대기하에 다이-n-부틸주석 산화물(5.37 mg, 0.22 mmol) 및 아지도트라이메틸실란(12.4 mg, 14.3 μL, 0.11 mol)을 첨가하였다. 생성된 탁한 용액을 100 ℃로 가열하고 LCMS 및 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 15시간 동안 교반하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고 염수 용액 및 EA에 부었다. 2개의 층을 분리하고 수층을 EA로 1회 이상 추출하였다. 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 여과 및 농축하여 미가공 생성물을 수득하고, 이를 헥산 중 0 내지 100 % EA 및 다이클로로메탄 중 10 % 메탄올로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 생성물을 다이클로로메탄 중 10 % 메탄올과 함께 수득하고, 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 (R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-(1H-테트라아졸-5-일)사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트를 백색 고체(25 mg, 46 % 수율)로 수득하였다. C28H26N8O2 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 506, 실측치: 507.1 [M+H, ES+]. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 16.08 (br. s., 1H), 9.20 - 9.84 (m, 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.52 - 7.65 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.52 - 5.84 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.51 - 1.63 (m, 4H), 1.15 - 1.35 (m, 3H).
실시예 30
{3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00073
둥근 바닥 플라스크(50 mL)에서 1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산(50 mg, 0.201 mmol)을 질소하에 DCM(1 mL) 및 DMF(1방울)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 여기에 옥살릴 클로라이드(26.3 mg, 18.1 μL, 0.207 mmol)를 10분 간격으로 2부분으로 나누어 적가하였다. 반응을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 DCM/톨루엔 및 DCM/헥산으로부터 건조하고 THF(1.00 mL)에 용해시켰다. 바이알(5 mL)에서 메탄설폰아미드(29.6 mg, 311 μmol)를 DCM(1 mL)과 질소하에 합하여 무색 용액을 수득하였다. 여기에 NaH(미네랄 오일 중 60 % 분산액, 7.46 mg, 0.311 mmol)를 첨가하고, 백색 현탁액 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 아실 클로라이드 THF 용액(THF로 세척됨, 1 x 1 mL)을 설폰아미드 혼합물에 적가하였다. 반응을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응을 냉장고에서 3일 동안 저장하였다. 추가적 NaH(미네랄 오일 중 60 %, 7.46 mg, 0.311 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 추가적 NaH(미네랄 오일 중 60 %, 7.46 mg, 0.311 mmol)를 첨가하고, 반응을 실온에서 1일 동안 교반하였다. 반응을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, DCM 중 0 내지 5 % MeOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 {3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르(5.6 mg, 9.7 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C29H29N5O5S (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 559, 실측치: 560 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.24 (br. s., 1H), 9.68 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (br. s., 5H), 5.70 (br. s., 1H), 3.23 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.29 - 1.73 (m, 5H), 1.23 (br. s., 2H).
실시예 31
1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
Figure pct00074
단계 1: 1-브로모-4-이소티오시아네이토벤젠
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 탄산 칼슘(6.11 g, 61.0 mmol, 당량: 2.1) 및 4-브로모아닐린(5 g, 29.1 mmol)을 다이클로로메탄(25 mL) 및 물(25.0 mL)과 합하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 로 냉각하고, 티오포스겐(3.68 g, 2.45 mL, 32.0 mmol, 당량: 1.1)을 4분 동안 적가하였다. 반응을 0 ℃에서 30분 동안 교반한 후에 25 ℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 다이클로로메탄으로 세척하였다. 수층 다이클로로메탄(1 x 25 mL)으로 역추출하였다. 유기층을 합하고 H2O(1 x 25 mL) 및 포화 NaCl(1 x 20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 밝은 갈색 고체를 진공하에 건조하여 목적하는 생성물(5.43 g, 87 %)을 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 7.55 - 7.74 (m, 2H), 7.28 - 7.50 (m, 2H).
단계 2: (4-브로모페닐)-티오우레아
둥근 바닥 플라스크(500 mL)에서 1-브로모-4-이소티오시아네이토벤젠(1.5 g, 7.01 mmol)을 THF 중의 암모니아(0.4 M, 52.5 mL, 21.0 mmol, 당량: 3)와 합하여 황색 용액을 수득하였다. 반응을 25 ℃에서 밤새 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 목적하는 생성물을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. (M+H)+ = 230.9/233.0 (m/e).
단계 3: N-(4-브로모페닐)-하이드라진카복스이미드아미드 니트레이트
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-(4-브로모페닐)티오우레아(1.62 g, 7.01 mmol)를 메탄올(50 mL)과 합하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. MeI(1.09 g, 482 μL, 7.71 mmol, 당량: 1.1)를 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 밝은 갈색 분말을 수득하였다. 물질을 추가적 정제없이 사용하였다.
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-(4-브로모페닐)-2-메틸-이소티오우레아 하이드로요오드(2.61 g, 7.00 mmol)를 물(10 mL) 및 에탄올(10.0 mL)과 합하여 밝은 갈색 용액을 수득하였다. 하이드라진 일수화물(525 mg, 509 μL, 10.5 mmol, 당량: 1.5)을 첨가하고, 반응을 25 ℃에서 20시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 약 절반의 부피로 농축하고, 질산 은(1.19 g, 7.00 mmol)을 활발히 교반하면서 첨가하였다. 회색/갈색 고체를 셀라이트를 통해 여과하고, 여과 케이크를 끓는 물로 2회 세척하였다. 여과액을 진공에서 농축하여 탁한 황색 오일을 수득하였다. 오일을 진공하에 약하게 가열하면서 건조하여 목적하는 물질(2.27 g, 111 %)을 수득하였다. 생성물을 추가적 정제없이 사용하였다. (M+H)+ = 229.1/231.0 (m/e)
단계 4: 4-(4-브로모페닐)-4H-[1,2,4]트라이아졸-3-일아민
둥근 바닥 플라스크(500 mL)에서 N'-(4-브로모페닐)-하이드라진카복스이미드아미드 니트레이트(2.27 g, 7.77 mmol) 및 포름산(715 mg, 596 μL, 15.5 mmol, 당량: 2)을 합하여 황색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 120 ℃로 3.5시간 동안 가열하였다. 반응을 냉각하고 NaOH(3 M)로 염기성화시켰다. 혼합물을 다이클로로메탄(150 mL)으로 희석하고 활발히 교반하였다. 불용성 고체를 여과하고, 상을 분리하였다. 수상을 Na2SO4로 건조하고 여과하였다. 수상을 폐기하였다. 여과된 고체를 건조된 유기상과 합하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 환류 에탄올에 취하고 여과하여 소량의 백색 불용성 고체를 제거하였다. 밝은 갈색 여과액을 황갈색 분말로 스트리핑(stripping)하고 진공하에 건조하여 목적하는 물질(1.665 g, 90 %)을 수득하였다. (M+H)+ = 239.0/240.9 (m/e). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.20 (s, 1H), 7.66 - 7.81 (m, 2H), 7.34 - 7.54 (m, 2H), 5.86 (s, 2H).
단계 5: 1-[4'-(3-아미노-[1,2,4]트라이아졸-4-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
밀봉 튜브(20 mL)에서 4-(4-브로모페닐)-4H-1,2,4-트라이아졸-3-아민(349 mg, 1.46 mmol), 4-(1-(메톡시카보닐)사이클로프로필)페닐보론산(450 mg, 2.04 mmol, 당량: 1.4) 및 Na2CO3(2 M, 2.19 mL, 4.38 mmol, 당량: 3)를 다이옥산(6 mL)과 합하여 밝은 황색 현탁액을 수득하였다. PdCl2(dppf)(95.4 mg, 117 μmol, 당량: 0.08)를 첨가하고, 반응을 아르곤으로 퍼징하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 24시간 동안 100 ℃로 가열하였다. 반응을 냉각하고 EtOAc 및 물로 희석하였다. 혼합물을 여과하고, 여과액을 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고 여과된 고체와 합하고 진공에서 농축하였다. 셀라이트를 잔사에 첨가하고, 혼합물을 환류 메탄올로 마쇄하였다. 혼합물을 여과하고, 여과 케이크를 환류 메탄올로 2회 세척하였다. 여과액을 진공에서 스트리핑하고, 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 80 g, 다이클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물(257 mg, 53 %)을 밝은 갈색 분말로 수득하였다. (M+H)+ = 335.1 (m/e). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.24 (s, 1H), 7.79 - 7.86 (m, 2H), 7.62 - 7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.60 (m, 2H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 5.86 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 1.42 - 1.61 (m, 2H), 1.16 - 1.35 (m, 2H).
단계 6: (R)-1-페닐에틸 1H-이미다졸-1-카복시레이트
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 (R)-1-페닐에탄올(2.01 g, 16.5 mmol) 및 카보닐 다이이미다졸(2.67 g, 16.5 mmol, 당량: 1.00)을 에틸 아세테이트(40 mL)와 합하여 무색 용액을 수득하였다. 반응 혼합물을 아르곤하에 20시간 동안 환류하고 냉각하고 EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 H2O(2 x 40 mL) 및 포화 NaCl(1 x 20 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 물질을 가만히 두어 결정화하여 목적하는 생성물(3.42 g, 96 %)을 황백색 침으로 수득하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 8.42 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 1.8, 1.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.54 (m, 2H), 7.22 - 7.45 (m, 3H), 7.09 (dd, J = 1.6, 0.9 Hz, 1H), 6.05 (q, J = 6.6 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H).
단계 7: 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 메틸 1-(4'-(3-아미노-4H-1,2,4-트라이아졸-4-일)바이페닐-4-일)사이클로프로판카복시레이트(115 mg, 344 μmol)를 THF(6 mL)와 합하여 밝은 갈색 현탁액을 수득하였다. THF 중의 LiHMDS(1 M, 447 μL, 447 μmol, 당량: 1.3)를 첨가하고, 갈색 용액을 25 ℃에서 아르곤하에 15분 동안 교반하였다. (R)-1-페닐에틸 1H-이미다졸-1-카복시레이트(112 mg, 516 μmol, 당량: 1.5)를 THF(1 mL)에 첨가하고, 반응 혼합물을 25 ℃에서 15분 동안 교반하였다. 반응을 물로 켄칭하고 다이클로로메탄 중 10 % 메탄올로 희석하였다. Na2SO4를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 갈색 여과액을 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 24 g, 다이클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물(85 mg, 51 %)을 황백색 고체로 수득하였다. (M+H)+ = 483.1 (m/e). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 10.01 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.76 - 7.93 (m, 2H), 7.58 - 7.75 (m, 2H), 7.38 - 7.57 (m, 4H), 7.12 - 7.38 (m, 5H), 5.62 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.58 (s, 3H), 1.47 - 1.60 (m, 2H), 1.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.15 - 1.31 (m, 3H).
단계 8: 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산
둥근 바닥 플라스크(250 mL)에서 1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산 메틸 에스테르(110 mg, 228 μmol)를 테트라하이드로푸란(5 mL) 및 메탄올(1 mL)과 합하여 황색 용액을 수득하였다. LiOH(1 M, 2 mL, 2.00 mmol, 당량: 8.77)를 첨가하고, 반응을 25 ℃에서 17시간 동안 교반하였다. 미가공 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 HCl(1 M)로 산성화시키고 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 유기층 H2O(1 x 15 mL) 및 포화 NaCl(1 x 15 mL)로 세척하고 Na2SO4로 건조하고 진공에서 농축하였다. 미가공 물질을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 12 g, 다이클로로메탄 중 0 내지 10 % 메탄올)로 정제하여 목적하는 생성물(86 mg, 80 %)을 백색 고체로 수득하였다. (M+H)+ = 469.2 (m/e). 1H NMR (DMSO-d6) δ ppm 12.39 (br. s., 1H), 10.01 (br. s., 1H), 8.87 (br. s., 1H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 - 7.59 (m, 4H), 7.10 - 7.39 (m, 5H), 5.62 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 1.45 - 1.54 (m, 2H), 1.40 (br. s., 1H), 1.09 - 1.37 (m, 4H).
실시예 32 및 33
(R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산 (실시예 32)
Figure pct00075
(R)-2-{4'-[4-메틸-5-(-1-페닐에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산 (실시예 33)
Figure pct00076
단계 1: 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄 카복시산 에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
DMF(60 mL) 중의 2-(4-브로모페닐)아세트산 에틸 에스테르(5.98 g, 24.6 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각한 후에, 고체 수소화 나트륨(2.17 g, 54.4 mmol)을 10분 동안 5회로 나누어 첨가하였다. 첨가하는 동안, 거품과 함께 활발한 반응이 있었고, 반응 혼합물은 황색 현탁액으로 변하였다. 추가적 DMF(10 mL)를 수소화 나트륨을 세척하는데 사용하였다. 생성된 황색 현탁액을 20분 동안 교반하고, 순수한 1,3-다이브로모프로판(5.46 g, 2.75 mL, 27.1 mmol)을 이 온도에서 첨가하였다. 5분 후에, 냉각 배쓰를 제거하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이 기간 동안, 반응 혼합물이 무색 탁한 용액으로 변하였고, 이를 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 HCl(0.1 N)에 붓고, 유기 화합물을 EA(2 x 100 mL)로 추출하였다. 합한 추출물을 물 및 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 건조제의 여과 및 여과액의 농축으로 미가공 백색 현탁액을 수득하고, 이를 헥산 중 EA(0 내지15 %)로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄 카복시산 에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르, 둘다의 화합물을 혼합물로 단리하였다.
단계 2: (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산 에틸 에스테르 및 (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르
RB 플라스크(100 mL)에서 (R)-1-페닐에틸 4-메틸-1-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-다이옥사보로란-2-일)페닐)-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트(1.34 g, 3 mmol), 1-(4-브로모페닐)사이클로부탄 카복시산 에틸 에스테르 및 2-(4-브로모페닐)-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(1.02 g, 3.6 mmol), 아세트산 팔라듐(II)(135 mg, 0.6 mmol), 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(493 mg, 1.2 mmol) 및 제3인산 칼륨(1.91 g, 9.0 mmol)의 현탁액에 실온에서 질소 대기하에 톨루엔(18 mL) 및 물(4.0 mL)을 첨가하였다. 이어서, 생성된 밝은 갈색 현탁액을 105 ℃로 가열하고 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 3시간 동안 교반하였다. 이어서 흑색 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물로 희석하였다. 유기 화합물을 EA(2 x 100 mL)로 추출하고, 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 건조제의 여과 및 여과액의 농축하으로 미가공 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 EA(0 내지 100 %)로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하여 (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산 에틸 에스테르 및 (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르를 혼합물로 수득하였다. C31H32N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 524, 실측치: 525.3 [M+H, ES+].
단계 3: ((R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산 및 (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산
THF(6.0 mL) 및 EtOH (6.0 mL) 중의 수득된 (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산 에틸 에스테르 및 (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산 에틸 에스테르(120 mg, 0.229 mmol)의 혼합물의 용액에 실온에서 물 중의 과량의 수산화 나트륨(1 N, 2.29 mL, 2.29 mmol) 용액을 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 2일 동안 실온에서 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하여, 염기성 수층을 HCl(1 N)로 중성화시키고. 생성된 백색 탁한 용액 EA(2 x 50 mL)로 추출하고 합한 추출물을 염수 용액으로 세척하였다. 건조하고 용매를 제거하여 미가공 혼합물을 수득하고, 이를 DAICEL OI 컬럼(3 x 25 cm, 40 % 메탄올 및 CO2, 70 mL/분, 피크를 220 nM에서 수집하였음)을 사용하여 정제하였다. 피크 1을 수집하고, 용매를 제거하여 (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산(12 mg, 10.5 % 수율, 실시예 33)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.29 - 7.61 (m, 8H), 7.19 (s, 6H), 5.44 - 5.83 (m, 2H), 4.92 - 5.14 (m, 2H), 3.67 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.81 (dt, J = 14.2, 7.2 Hz, 1H), 2.41 - 2.60 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.12 - 1.30 (m, 3H). 피크 2를 수집하고, 용매를 제거하여 ((R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산(26 mg, 23 % 수율, 실시예 32)을 수득하였다. 1H NMR (클로로포름-d) δ: 7.29 - 7.55 (m, 8H), 7.19 (s, 6H), 5.69 (br. s., 1H), 2.78 - 2.91 (m, 2H), 2.45 - 2.59 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 1.87 (td, J = 10.0, 4.5 Hz, 1H), 1.10 - 1.35 (m, 3H). C29H28N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 496, 실측치: 497.3 [M+H, ES+].
실시예 34
(R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산
Figure pct00077
단계 1: 2-(4-요오도사이클로헥실)-아세트산 에틸 에스테르
에틸 2-(4-하이드록시사이클로헥실)아세테이트(3 g, 16.1 mmol), 요오드(6.13 g, 24.2 mmol), 이미다졸(1.64 g, 24.2 mmol) 및 트라이페닐포스핀(6.34 g, 24.2 mmol)의 혼합물에 실온에서 질소 대기하에 다이클로로메탄(100 mL)을 첨가하였다. 생성된 갈색 현탁액을 15시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 대부분의 잔사를 EA(약 500 mL)에 용해시키고, 잔사의 일부를 용해시키지 않고, 이는 1H NMR에 의해 Ph3P=O로 발견되었다. EA 용액을 물 및 메탄올(3:1)의 용액으로 2회 세척하여 남아있는 트라이페닐포스핀 옥사이드를 제거한 후에 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 무수 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축하여 미가공 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 EA(0 내지 50 %)로 용리하는 ISCO(120 g) 컬럼 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고, 용매를 진공하에 제거하여 2-(4-요오도사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르(3.39 g, 71.1 % 수율)를 점성의 밝은 황색 오일로 수득하였다. 이 생성물의 1H NMR은 이것이 제거 부산물(올레핀)의 약 30 내지 40 %를 함유하고 TLC 상에 분리가능하지 않다는 것을 지시하였다.
단계 2: 1-[4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸--카복시산 tert-부틸 에스테르
추가적 깔때기 및 온도계를 갖춘 3구 RB 플라스크(50 mL)를 실온에서 질소 대기하에 아연 가루(99.9 %, 490 mg, 7.5 mmol)로 충전하였다. 이어서, 플라스크를 진공하에 질소로 퍼징하고, THF(2 mL)를 첨가하여 아연 가루를 덮었다. 1,2-다이브로모에탄(60.6 mg, 27.8 μL, 0.322 mmol)을 첨가하고, 에틸렌 가스의 발생이 중단될 때까지 혼합물을 가열총으로 가열하였다. 이어서, 현탁액을 실온으로 냉각하고, 클로로트라이메틸실란(35.0 mg, 40.8 μL, 0.322 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, THF(2 mL 및 세척용 1 mL) 중의 2-(4-요오도사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르(740 mg, 2.5 mmol)의 용액을 5분 동안 적가하였다. 첨가 후에, 반응 혼합물을 약 60 ℃로 가열하고 가수분해된 반응 혼합물의 TLC 분석이 출발 물질의 부재를 지시할 때까지 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 가열을 중단하고, 과량의 아연 가루를 침전시켜(15시간) 상부층을 무색 용액으로 수득하였다.
2구 RB 플라스크(25 mL)를 아세트산 팔라듐(II)(24.9 mg, 0.111 mmol) 및 2-다이사이클로헥실포스피노-2',6'-다이메톡시바이페닐(91.0 mg, 0.222 mmol)로 충전하고, 플라스크를 질소 기체로 퍼징하였다. 이어서, THF(1 mL)를 첨가하고, 생성된 밝은 갈색 현탁액을 5분 동안 교반한 후에 실온에서 질소 대기하에 THF(3 mL) 중의 1-(4-브로모페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시산 tert-부틸 에스테르(150 mg, 0.444 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 상기 제조된 무색 아연 용액을 이 혼합물에 첨가하였다. 첨가 후에, 이것이 짙은 갈색 용액으로 변한 후에, 이를 60 ℃로 가열하고 8시간 동안 교반하고, 이때 가수분해된 반응 혼합물의 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 이를 실온으로 냉각하고 포화 염화 암모늄 용액 및 EA로 희석하였다. 2개의 층을 분리하고, 수층을 EA로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수 용액으로 세척하고 무수 MgSO4로 건조하였다. 건조제의 여과 및 여과액의 농축으로 미가공 밝은 황색 잔사를 수득하고, 이를 헥산 중 EA(0 내지 60 %)로 용리하는 ISCO(80 g) 컬럼을 사용하여 정제하였다. 목적하는 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 1-[4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸--카복시산 tert-부틸 에스테르(55 mg, 29 % 수율)를 밝은 갈색 오일로 수득하였다. C24H33N3O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 427, 실측치: 428.1 [M+H, ES+].
단계 3: 1-[4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸--카복시산
실온에서 질소 대기하에 다이클로로메탄(5 mL) 중의 1-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시산 tert-부틸 에스테르(96 mg, 0.225 mmol)의 밝은 황색 용액에 과량의 TFA(2.56 g, 1.73 mL, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 생성된 밝은 황색 용액을 20시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 톨루엔과 공비혼합하였다. 잔사를 고진공하에 건조하여 1-[4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-5-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸--카복시산(85 mg, 97 % 수율)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. C20H25N3O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 371, 실측치: 372.1 [M+H, ES+].
단계 4: (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르
약간의 고체를 함유하는 톨루엔(5 mL) 중의 1-(4-(4-(2-에톡시-2-옥소에틸)사이클로헥실)페닐)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-카복시산(85 mg, 0.229 mmol)의 밝은 갈색 용액에 실온에서 트라이에틸아민(46.3 mg, 63.8 μL, 0.458 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액에 다이페닐포스포릴 아지드(69.3 mg, 54.2 μL, 0.252 mmol)를 첨가한 후에 실온에서 (R)-1-페닐에탄올(30.8 mg, 30.4 μL, 0.252 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액을 오일 배쓰를 사용하여 81 ℃로 가열하고 1시간 동안 교반하고, 이때 TLC 분석은 새로운 반점의 존재를 지시하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 미가공 잔사(약 450 mg)를 다이클로로메탄 중에 현탁화하고 여과하였다. 여과액을 헥산 중 EA(0 내지 100 %)로 용리하는 ISCO(40 g) 컬럼 크로마토그래피 상에 적재하였다. 목적하는 분획을 합하고 용매를 진공하에 제거하여 (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르(50 mg, 45 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C28H34N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 490, 실측치: 491.3 [M+H, ES+].
단계 5: (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산
THF(5 mL) 및 EtOH(5 mL)의 (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산 에틸 에스테르(46 mg, 0.94 mmol)의 무색 용액에 물 중의 과량의 수산화 나트륨(1 M, 2.81 mL, 2.81 mmol)의 용액을 첨가하였다. 생성된 무색 용액을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 이때 LC/MS 및 TLC 분석은 출발 물질의 부재를 지시하였다. 이어서, 용매를 진공하에 제거하고, 염기성 수층을 HCl(1 N)로 중성화시켰다. 생성된 백색 고체를 여과로 수집하고 물 및 헥산으로 세척하였다. 기건 후에, (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산(35 mg, 80.7 % 수율)을 백색 고체로 단리하였다. 1H NMR (DMSO-d6) δ: 12.05 (s, 1H), 9.15 - 9.74 (m, 1H), 6.97 - 7.64 (m, 9H), 5.70 (br. s., 1H), 2.54 - 2.72 (m, 1H), 2.07 - 2.26 (m, 5H), 1.62 - 1.91 (m, 5H), 1.36 - 1.59 (m, 4H), 1.04 - 1.32 (m, 3H). C26H30N4O4 (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 462, 실측치: 463.3 [M+H, ES+].
실시예 35
{3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
Figure pct00078
단계 1: N-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-메탄설폰아미드
둥근 바닥 플라스크(100 mL)에서 1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카복시산(4 g, 16.6 mmol)을 DCM(15 mL) 및 DMF(3방울)와 합하여 백색 현탁액을 수득하였다. 여기에 DCM(6 mL)에 용해된 옥살릴 클로라이드(6.96 g, 4.8 mL, 54.8 mmol)의 투명한 용액을 적가하였다. 10분 후에, 혼합물은 투명해졌고, 반응을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응을 농축하고 톨루엔 및 헥산으로부터 건조하고 냉동고에서 밤새 저장하였다. 둥근 바닥 플라스크(200 mL)에서 NaH(60 % 미네랄 분산액, 876 mg, 36.5 mmol)를 헥산으로 세척하고, 생성된 고체를 DMF(6 mL)로 희석하여 백색 현탁액을 수득하였다. 현탁액을 얼음 배쓰에서 냉각하고, DMF(6 mL)에 용해된 메탄설폰아미드(3.16 g, 33.2 mmol)를 질소하에 적가하였다. 첨가 후에(5분), 얼음 배쓰를 제거하고, 반응을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응을 얼음 배쓰에서 냉가가하고, 이전에 제조하고 DMF(6 mL)에 용해시킨 산 염화물을 적가하고, 반응을 실온으로 밤새 가온하였다. 반응을 HCl(0.2 N, 200 mL)로 희석하고 EtOAc(2 x 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 미가공 물질을 최소의 DCM에 용해시키고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60 % EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 N-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-메탄설폰아미드(2.74 g, 51.9 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C11H12BrNO3S (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 317/319, 실측치: 318/320 (M+H, ES+).
단계 2: N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-메탄설폰아미드
N-[1-(4-브로모-페닐)-사이클로프로판카보닐]-메탄설폰아미드(2.71 g, 8.52 mmol)를 함유한 반응 바이알(350 mL)에 비스-피나콜라토다이보론(3.24 g, 12.8 mmol), 아세트산 칼륨(2.51 g, 25.6 mmol, 당량: 3) 및 1,4-다이옥산(63.8 mL)을 첨가하여 백색 현탁액을 수득하였다. 혼합물을 질소로 20분 동안 퍼징한 후에 PdCl2(dppf)CH2Cl2(701 mg, 859 μmol)를 첨가하였다. 바이알을 밀봉하고 오일 배쓰에서 80 ℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc(150 mL)로 희석하고 여과하고 HCl(0.2 M, 200 mL) 및 EtOAc(50 mL)로 세척하였다. 합한 여과액을 활발히 혼합하고 여과하고 분리하였다. 수층을 EtOAc(150 mL)로 1회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 갈색 고체(4 g)로 건조하였다. 미가공 물질을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중 0 내지 60 % EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 건조하여 N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-메탄설폰아미드(2.75 g, 88.4 % 수율)를 백색 고체로 수득하였다. C17H24BNO5S (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 365, 실측치: 366 (M+H, ES+).
단계 3: {3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
바이알(8 mL)에서 [3-(4-브로모-페닐)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(47 mg, 100 μmol), N-{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보로란-2-일)-페닐]-사이클로프로판카보닐}-메탄설폰아미드(40.2 mg, 110 μmol), DPPF(8.33 mg, 15.0 μmol) 및 PdCl2(dppf)CH2Cl2(12.3 mg, 15.0 μmol)를 DMF(1 mL, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)와 합하여 밝은 갈색/적색 용액을 수득하였다. 여기에 Na2CO3(2 N, 200 μL, 401 μmol, 이전에 질소로 20분 동안 퍼징됨)를 첨가하고, 침전물을 형성하였다. 생성된 적색 혼합물을 질소로 1분 동안 퍼징하였다. 바이알을 밀봉하고 건조 블록에 두고 80 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응을 EtOAc(50 mL) 및 HCl(0.1 N, 50 mL)로 희석하고 혼합하고 여과하고 분리하였다. 수층을 EtOAc(50 mL)로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고 합하고 MgSO4로 건조하고 여과하고 농축하고 DCM/헥산으로부터 황색 필름(120 mg)으로 건조하였다. 미가공 물질을 셀라이트 상에 지지하고 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 0 내지 헥산 중 60 % EtOAc, 0.5 % AcOH)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고 농축하고 DCM/헥산 및 DCM으로부터 건조하여 {3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르(32 mg, 50.9 % 수율)를 밝은 황색 고체로 수득하였다. C30H28F3N5O5S (m/e)에 대한 LC/MS 계산치: 627, 실측치: 628 (M+H, ES+). 1H NMR (DMSO-d6) δ: 11.23 (br. s., 1H), 9.80 (br. s., 1H), 7.85 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 7.49 - 7.77 (m, 8H), 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.68 - 5.95 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.17 (br. s., 3H), 1.44 - 1.64 (m, 4H), 1.23 (br. s., 3H).
실시예 36
형광분석 이미지화 플레이트 판독기( FLIPR )를 사용한 칼슘 용제 분석
세포 배양 조건: 인간 재조합형 LPA1 리소포스포리피드 수용체를 함유하는 케미스크린(ChemiScreen) 칼슘-최적화 안정 세포주를 케미콘 인터네셔널 인코포레이티드/밀리포어(Chemicon International, Inc./Millipore)로부터 구매하였다. 세포를 10 % 소태아 혈청, 2 mM 글루타민, 100 U/mL 페니실린/100 μg/mL 스트렙토마이신, 1X 비필수 아미노산, 10 mM HEPES 및 0.25 mg/mL 제네티신이 보충된 DMEM-고 글루코스 배지에서 배양하였다. 세포를 트립신-EDTA를 사용하여 수득하고 비아카운트(ViaCount) 시약을 사용하여 계수하였다. 세포 현탁액 부피를 완전한 성장 배지를 사용하여 2.0 x 105 세포/mL로 조정하였다. 50 μL의 분취량을 384 웰 흑색/투명한 조직 배양 처리된 플레이트(BD)에 분산시키고, 마이크로플레이트를 37 ℃ 항온기에서 밤새 두었다. 다음날 플레이트를 분석에 사용하였다.
염료 로딩 및 분석: 로딩 완충제(FLIPR 칼슘-4, 몰레큘러 디바이시즈(Molecular Devices))를 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 행크 평형 염 용액(Hank's Balanced Salt Solution, 100 mL)에 하나의 병의 내용물을 용해시켜 제조하였다. 플레이트를 바이오텍(Biotek) 플레이트 세척기 상에 로딩하고 성장 배지를 제거하고 20 mM HEPES 및 2.5 mM 프로베네시드를 함유하는 20 μL의 행크 평형 염 용액으로 대체한 후에 25 μL의 로딩 완충제로 대체하였다. 이어서, 플레이트를 37 ℃에서 30분 동안 배양하였다.
배양하는 동안, 90 μL의 HBSS/20 mM HEPES/0.1 % BSA 완충제를 2 μL의 계열 희석된 화합물에 첨가하여 시험 화합물을 제조하였다. 계열 희석을 준비하기 위해, 10 mM의 화합물의 모액을 100 % DMSO에 제조하였다. 화합물 희석 플레이트를 하기와 같이 준비하였다: 웰 1은 29 μL의 모액 화합물 및 3 μL의 DMSO를 제공받았다; 웰 2 내지 10은 40 μL의 DMSO를 제공받았다; 혼합하고 20 μL의 용액을 웰 1로부터 웰 2로 이동하였다; 10 단계 이후 1:3 계열 희석을 계속하였다; 2 μL의 희석된 화합물을 384 웰 "분석 플레이트"의 복제 웰에 옮긴 후에 90 μL의 완충제를 첨가하였다.
배양 후에, 세포 및 "분석" 플레이트 둘다가 FLIPR에 주어지고, 20 μL의 희석된 화합물을 FLIPR에 의해 세포 플레이트에 옮겼다. 화합물의 임의의 작용제 활성을 검출하기 위해 화합물 첨가를 FLIPR로 모니터링하였다. 이어서, 플레이트를 광으로부터 보호된 실온에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후에, 플레이트를 FLIPR로 되돌려 보내고, 20 μL의 4.5X 농축된 작용제를 세포 플레이트에 첨가하였다. 분석하는 동안, 형광 판독치를 세포 플레이트의 모든 384 웰로부터 매 1.5초마다 동시에 기록하였다. 안정한 베이스라인을 설립하기 위해 5개의 판독치를 기록한 후에, 20 μL의 샘플을 세포 플레이트의 각각의 웰에 신속히(30 μL/초) 동시에 첨가하였다. 총 100초의 경과 시간 동안 샘플을 첨가하기 전에, 첨가하는 동안, 첨가한 후에, 형광을 연속적으로 모니터링하였다. 작용제 첨가 후에 각각의 웰의 응답(피크 형광의 증가)을 측정하였다. 리간드 자극 전에 각각의 웰의 초기 형광 판독치를 웰의 데이터에 대한 0(zero) 베이스라인 값으로 사용하였다. 응답을 완충제 조절의 %억제로 표현하였다. 10개의 농도에 대한 %억제 데이터를 제네데이터 콘도세오 프로그램(Genedata Condoseo program)[모델 205, F(x) = (A+(B-A)/(1+((C/x)^D))))]을 사용하는 S자형 투여량-응답(4개의 파라미터 로직) 모델에 적용하여, 완충제 조절의 50 % 억제에 요구되는 화합물의 농도로 정의되는 IC50 값을 계산하고, 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
[표 1]
Figure pct00079
Figure pct00080
본 발명은 상기에 개시된 본 발명의 특정 실시양태에 제한되지 않고, 특정 실시양태의 변형이 있을 수 있고 이는 첨부된 청구항의 범위내에 속할 수 있는 것으로 이해되어야 한다.

Claims (34)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00081

    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
    X는 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00082
    이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00083
    이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나;
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
  2. 하기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00084

    [화학식 Ia]
    Figure pct00085

    [화학식 Ib]
    Figure pct00086

    [화학식 Ic]
    Figure pct00087

    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
    X는 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00088
    이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00089
    이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나;
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
  3. 하기 화학식 I, Ia, Ib 또는 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00090

    [화학식 Ia]
    Figure pct00091

    [화학식 Ib]
    Figure pct00092

    [화학식 Ic]
    Figure pct00093

    상기 식에서,
    R1은 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고;
    R2는 수소 또는 저급 알킬이고;
    R3는 수소, 불소 또는 -OCH3이고;
    X는 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00094
    이고;
    R4는 수소 또는 할로겐이고;
    R5는 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00095
    이고;
    R6 및 R7은 서로 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알켄일이거나;
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성한다.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 저급 알킬인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 다이메틸프로필, 부틸 또는 이소프로필인, 화합물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1이 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환된 저급 알킬인, 화합물.
  7. 제6항에 있어서,
    R1이 -CH(CH3)-페닐, -CH(CH3)-플루오로페닐, -CH(CH3)-트라이플루오로메틸페닐, 에틸-사이클로프로필 또는 에틸-사이클로부틸인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 저급 알킬인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2가 메틸인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3가 수소인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가 사이클로헥실 아세트산인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    X가
    Figure pct00096
    인, 화합물.
  13. 제12항에 있어서,
    R4가 수소 또는 불소인, 화합물.
  14. 제12항에 있어서,
    R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필 또는 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필인, 화합물.
  15. 제12항에 있어서,
    R5가
    Figure pct00097
    인, 화합물.
  16. 제12항에 있어서,
    R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 메틸인, 화합물.
  17. 제12항에 있어서,
    R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로프로필 기를 형성하는, 화합물.
  18. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬 또는 치환되지 않은 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00098
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00099
    이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  19. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00100
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00101
    이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  20. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 에틸이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00102
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 수소, 시아노, 테트라아졸-사이클로프로필, 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필 또는
    Figure pct00103
    이고; R6 및 R7이 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00104
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가
    Figure pct00105
    이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  22. 제1항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00106
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가
    Figure pct00107
    이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  23. 제1항에 있어서,
    R1이 저급 알킬 또는 인단일이되, 상기 저급 알킬은 치환되지 않거나 사이클로알킬, 치환되지 않은 페닐 또는 할로겐 또는 -CF3로 치환된 페닐로 치환되고; R2가 수소 또는 저급 알킬이고; R3가 수소, 불소 또는 -OCH3이고; X가 사이클로알킬 아세트산 또는
    Figure pct00108
    이고; R4가 수소 또는 할로겐이고; R5가 메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  24. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 저급 알킬이고; X가
    Figure pct00109
    이고; R4가 수소이고; R5가
    Figure pct00110
    이고; R6 및 R7이 수소이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  25. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R2가 저급 알킬이고; R3가 수소이고; X가
    Figure pct00111
    이고; R4가 수소이고; R5가
    Figure pct00112
    이고; R6 및 R7이 수소이거나; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ib의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  26. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    R1이 치환되지 않은 페닐로 치환된 저급 알킬이고; R3가 수소이고; X가
    Figure pct00113
    이고; R4가 수소이고; R5가
    Figure pct00114
    이고; R6 및 R7이 이들이 부착된 탄소와 함께 사이클로알킬 기를 형성하는, 화학식 Ic의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  27. 제1항에 있어서,
    1-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    {4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    1-{4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    {4'-[5-메틸-4-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    1-(4'-{5-[(R)-1-(2-플루오로-페닐)-에톡시카보닐아미노]-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
    1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(2-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
    1-(4'-{4-메틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[5-((R)-인단-1-일옥시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[5-((R)-1,2-다이메틸-프로폭시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[5-((R)-sec-부톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-[4'-(5-이소-프로폭시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[5-(1-사이클로프로필-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[5-(1-사이클로부틸-에톡시카보닐아미노)-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-[4'-(5-tert-부톡시카보닐아미노-4-메틸-[1,2,3]트라이아졸-1-일)-바이페닐-4-일]-사이클로프로판카복시산;
    1-{3-플루오로-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-{3'-메톡시-4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    1-{4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    {4'-[4-에틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    1-(4'-{4-에틸-5-[(R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에톡시카보닐아미노]-[1,2,3]트라이아졸-1-일}-바이페닐-4-일)-사이클로프로판카복시산;
    {4'-[4-에틸-5-((R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    1-{4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    {4'-[5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    2-메틸-2-{4'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-프로피온산;
    (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-3-일)사이클로프로판카복시산;
    1-{3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    {3'-[4-메틸-5-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-아세트산;
    (3-바이페닐-4-일-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일)-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
    [3-(4'-시아노-바이페닐-4-일)-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일]-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
    (R)-1-페닐-에틸-1-(4'-(1-(1H-테트라아졸-5-일)사이클로프로필)바이페닐-4-일)-4-메틸-1H-1,2,3-트라이아졸-5-일카바메이트;
    {3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르;
    1-{4'-[3-((R)-1-페닐-에톡시카보닐아미노)-[1,2,4]트라이아졸-4-일]-바이페닐-4-일}-사이클로프로판카복시산;
    (R)-1-(4'-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)바이페닐-4-일)사이클로부탄카복시산;
    (R)-2-{4'-[4-메틸-5-(-1-페닐에톡시카보닐아미노)-[1,2,3]트라이아졸-1-일]-바이페닐-4-일}-펜트-4-엔산;
    (R)-2-(4-(4-(4-메틸-5-((1-페닐에톡시)카보닐아미노)-1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)페닐)사이클로헥실)아세트산; 또는
    {3-[4'-(1-메탄설폰일아미노카보닐-사이클로프로필)-바이페닐-4-일]-5-메틸-3H-[1,2,3]트라이아졸-4-일}-카밤산 (R)-1-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-에틸 에스테르
    인 화합물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    치료적 활성 물질로서 사용하기 위한, 화합물.
  29. 치료적 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  30. 폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  31. 폐 섬유증의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  32. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 화합물.
  33. 유효량의 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 폐 섬유증의 치료 또는 예방 방법.
  34. 상기에 개시된 바와 같은 발명.
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