CZ281314B6 - Amidtetrazoly inhibující cholesterolacyltransferasu - Google Patents

Amidtetrazoly inhibující cholesterolacyltransferasu Download PDF

Info

Publication number
CZ281314B6
CZ281314B6 CZ94361A CZ36194A CZ281314B6 CZ 281314 B6 CZ281314 B6 CZ 281314B6 CZ 94361 A CZ94361 A CZ 94361A CZ 36194 A CZ36194 A CZ 36194A CZ 281314 B6 CZ281314 B6 CZ 281314B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
tetrazole
phenyl
dodecyl
carbon atoms
acetamide
Prior art date
Application number
CZ94361A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ36194A3 (en
Inventor
Patrick Michael O´Brien
Joseph Armand Picard
Claude Forsey Purchase Jr.
Bruce David Roth
Drago Robert Sliskovic
Andrew David White
Original Assignee
Warner-Lambert Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company filed Critical Warner-Lambert Company
Publication of CZ36194A3 publication Critical patent/CZ36194A3/cs
Publication of CZ281314B6 publication Critical patent/CZ281314B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Řešení se týká farmaceuticky užitečných sloučenin, inhibujících cholesterolacyltransferasu, obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2; R.sub.1 .sub..n.představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, naftylskupinu, substituovanou naftylskupinu, heteroaromatickou skupinu nebo uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 18 atomů uhlíku; každý ze symbolů R.sub.2 .n.a R.sub.3 .sub..n.představuje atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu, alkylskupinu, alkenylskupinu, cykloalkylskupinu, fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu nebo heteroarylskupinu nebo oba dohromady tvoří spiroalkylskupinu a R.sub.4 .sub..n.představuje uhlovodíkovou skupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku.ŕ

Description

Vynález se týká série nových amidtetrazolů, které inhibují acyl-CoA [cholesterolacyltransferasu (ACAT)], což je enzym, který je zodpovědný za esterifikaci cholesterolu pocházející z potravy. Činidla tohoto typu mohou snižovat absorpci cholesterolu ze stravy, a proto je jich možno použít při léčbě pacientů trpících hypercholesterolemií.
Dosavadní stav techniky
V EP-A-035 046 jsou popsány deriváty tetrazolu, kterých lze používat jako činidel pro léčbu vředů a zánětů. Tyto deriváty se liší svou strukturou a určením od amidtetrazolů podle vynálezu.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou amidtetrazoly obecného vzorce I
O
(I) kde n představuje číslo 0 nebo 2;
R^ (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, hydroxyskuinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, aIkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a ~(CH2)m NR5R6' m Představuje číslo 0 nebo 1 a každý ze symbolů R5 a Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
-1CZ 281314 B6 (b) 1- nebo 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, n i tro skup i nu, kyanoskupinu, trifluorskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a
-(CH2)mNRgRg, kde m, Rg a Rg mají shora uvedený význam;
(c) skupinu obecného vzorce
kde R? představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
(d) skupinu obecného vzorce
N—<
R.J.0 *9 kde každý ze symbolů
R8 a Rg představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až -4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu a
R10 představuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby, fenylskupinu; fenylskupinu substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluorskupinu, karboxy
-2CZ 281314 B6 skupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a -(CH2)mNR5R6, kde m, R5 a Rg mají shora uvedený význam; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu,
2- a 3-pyrazinylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-chinolinylskupinu a 3- a 4-pyridazinylskupinu a jejich N-oxidy;
(e) skupinu vzorce
(f) skupinu vzorce
(g) uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby;
(h) cykloalkylskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
(i) heteroaromatickou skupinu zvoleou ze souboru zahrnuj ícího
2-, 3- a 4-pyridylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2-, 4a 5-pyrimidinylskupinu a jejich N-oxidy;
(j) skupinu obecného vzorce
-3CZ 281314 B6 kde
--- představuje popřípadě přítomnou vazbu;
Y a Z nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
X představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku;
R1X představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a n' představuje číslo 0 nebo 1 nebo (k) skupinu obecného vzorce
kde
R12, R13, R14, a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku;
B, D, E a G představuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku, přičemž jeden nebo více ze symbolů B, D a E představuje atom dusíku, přičemž když G představuje atom dusíku, je tato skupina připojena k atomu dusíku v obecném vzorci I v poloze 4 nebo 5 pyrimidinového kruhu (a a b);
každý ze symbolů
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, atom halogenu nebo jeden ze symbolů R2 a R3 představuje hydroxyskupinu;
-4CZ 281314 B6 (b) alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
(c) fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým měno rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenylskupinu a “(CH2)mNR5Rg, kde m, R5 a Rg mají shora uvedený význam;
(d) alkenylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
nebo (e) R2 a R3 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylidenovou skupinu nebo spiroalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
(f) když R2 představuje atom vodíku, atom fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, může R3 představovat také heteroarylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné a šestičlenné monocyklické nebo kondenzované bicyklické heteroatomy v alespoň jednom z kruhů, přičemž těmito heteroatomy jsou atomy dusíku, kyslíku, nebo síry nebo jejich kombinace a shora uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy; nebo (g) 1- nebo 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnuj icího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a
R4 představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycený nebo nenasycený tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby; nebo nasycenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli a jednotlivé enantiomerní isomery těchto sloučenin.
-5CZ 281314 B6
Jak již bylo uvedeno shora, do rozsahu tohoto vynálezu spadají i farmaceuticky vhodné soli sloučenin obecného vzorce I. Jako neomezující příklady vhodných kyselin pro tvorbu takových adičních solí těch sloučenin obecného vzorce I, které obsahují bázickou skupinu, je možno uvést kyselinu octovou, kyselinu benzoovou, kyselinu benzensulfonovou, kyselinu bromovodikovou, kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu citrónovou, kyselinu fumarovou, kyselinu glukonovou, kyselinu glukoronovou, kyselinu glutamovou, kyselinu mléčnou, kyselinu jablečnou, kyselinu maleinovou, kyselinu methansulfonovou, kyselinu pamoovou, kyselinu salicylovou kyselinu stearovou, kyselinu jantarovou, kyselinu sírovou a kyselinu vinnou. Adiční soli s kyselinami se připravují způsoby, které jsou o sobě známé v tomto oboru.
Některé ze sloučenin podle vynálezu se také mohou vyskytovat v různých stereoisomerických formách, diky přítomnosti asymetrických center, které jsou v nich přítomny. Do rozsahu rohoto vynálezu spadají všechny stereoisomery, které lze, je-li to žádoucí, získat způsoby známými v tomto oboru, například separací stereoisomerů na chirálních chromatografických sloupcích.
Sloučeniny podle tohoto vynálezu se dále mohou vyskytovat v nesolvatovaných nebo solvatovaných formách s farmaceuticky vhodnými rozpouštědly, jako je voda, ethanol a podobně. Obecně se pro účely tohoto vynálezu považují solvatované formy za ekvivalentní nesolvatovaným formám.
Jako ilustrativní příklady nasycených uhlovodíkových zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahujících 1 až 20 atomů uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terc.butyl, n-pentyl, isopentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-oktyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-hexadecyl, 2,2-dimethyldodecyl, 2-tetradecyl a n-oktadecyl.
Jako ilustrativní příklady nenasycených uhlovodíkových zbytků s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 1 až 20 atomy uhlíku, u nichž je nenasycenost způsobena přítomností jedno dvojné vazby nebo dvou nesousedících dvojných vazeb, je možno uvést ethenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-oktenyl, 5-nonenyl,
4-undecenyl, 5-heptadecenyl, 3-oktadecenyl, 9-oktadecenyl, 2,2-dimethyl-ll-eikosenyl, 9,12-oktadekadienyl a hexadecenyl.
Jako příklady alkoxyskupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem a 1 až 3 atomy uhlíku je možno uvést methoxy, ethoxy, n-propoxy a isopropoxy.
Jako příklady přímých nebo rozvětvených alkylskupin s 1 až 4 atomy uhlíku je možno uvést methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl a n-butyl.
Jako příklady cykloalkylskupin se 3 až 8 atomy uhlíku ve významu R^ je možno uvést cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl, cykloheptyl a cyklooktyl.
Pod označením atom halogenu se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, přičemž přednostním významem je atom fluoru.
-6CZ 281314 B6
Pod označením pétičlenný nebo šestičlenný monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický heterocyklický zbytek se rozumí monocyklický nebo kondenzovaný bicyklický aromatický zbytek obsahující přinejmenším 1 až 4 heteroatomy přinejmenším v jednom z kruhů, jako atomy dusíku, kyslíku nebo síry nebo jejich kombinace. Takové heterocyklické skupiny zahrnují například thienyl, benzothienyl, furanyl, benzofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, benzothiazolyl, indolyl, chinolinyl, isochinolinyl a N-oxidy heterocyklických zbytků obsahujících atom dusíku.
Jako konkrétní příklady takových heterocyklických skupin je možno uvést 2- nebo 3-thienyl; 2- nebo 3-furanyl; 2- nebo 3- nebo
4- pyridyl nebo 2- nebo 3- nebo 4-pyridinyl-N-oxid; 2-, 4-
5- pyrimidinyl; 3- nebo 4-pyridazinyl; 2-pyrazinyl; 2-pyrazinyl-N-oxid; 2- nebo 3-pyrrolyl; 3-, 4- nebo 5-oxazolyl; 3-, 4- nebo 5-isothiazolyl; 5- tetrazolyl; 3- nebo 5-(1,2,4)“triazolyl; 4“ nebo 5-(1,2,3)-triazolyl; 2-, 4- nebo 5-imidazolyl; 2-, 4- nebo
5- imidazolyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- nebo 7-indolyl; 2-, 3-, 4-, 5-,
6- , 7- nebo 8-chinolinyl; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- nebo 8-isochinolinyl; 2-, 4-, 5-, 6- nebo 7-benzothiazolyl; nebo 2-,
3-, 4-, 5-, 6“ nebo 7-benzothienyl.
Přednostními sloučeninami podle tohoto vynálezu jsou ty sloučeniny, v nichž je substituent R4 připojen v poloze 2 tetrazolového zbytku a postranní řetězec nebo zbytek molekuly je připojen k atomu uhlíku tetrazolového zbytku v poloze 5. Také se dává přednost sloučeninám, v nichž n znamená číslo 0 nebo 1, přičemž zvláště výhodné jsou sloučeniny, v nichž n znamená číslo 0. Také se dává přednost sloučeninám, v nichž R2 má jiný význam než význam naftylskupiny nebo substituované naftylskupiny. Největší přednost se dává sloučeninám, v nichž n představuje číslo 0, Rx představuje substituovanou fenylskupinu a R4 je vázán v poloze 2 a obsahuje 8 až 18 atomů uhlíku.
Vůbec největší význam mají sloučeniny obecného vzorce I, v nichž R2 představuje 2,6-(1-methylethyl)fenylskupinu nebo 2,4,6-trimethoxyfenylskupinu; n představuje číslo 0; každý ze symbolů R2 a R3 nezávisle představuje atom vodíku, methylskupinu, fluor, cyklohexylskupinu nebo fenylskupinu a R4 se nalézá v poloze 2 a obsahuje 12 atomů uhlíku.
Jak je zřejmé z dat, která jsou uvedena v tabulce 1, sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou silnými inhibitory enzymu acyl-CoA [cholesterolacyltransferasy (ACAT] a jsou tedy účinné při inhibici esterifikace a transportu cholesterolu přes střevní buněčnou stěnu. Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou tedy užitečné ve farmaceutických přípravcích, které jsou určeny pro léčbu hypercholesterolemie nebo atherosklerózy.
Schopnost reprezentativních sloučenin podle tohoto vynálezu inhibovat ACAT byla měřena za použití zkoušky in vitro, která je úplněji popsána v publikaci F. J. Field a R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712: 557 až 570 (1982). Při této zkoušce se
-7CZ 281314 B6 zjišťuje schopnost zkoušené sloučeniny inhibovat acylací cholesterolu kyselinou olejovou měřením množství radioisotopem značeného oleátu cholesterolu, který vzniká z radioisotopem značené kyseliny olejové ve tkáňovém přípravku obsahujícím králičí intestinální mikrosomy (označení IAI) nebo krysí jaterni mikrosomy (označení LAI).
Tato data j sou uvedena v tabulkách 1 a 3, kde j sou vyj ádřena jako hodnoty IC50, tj. jako koncentrace zkoušené sloučeniny, které je zapotřebí pro inhibici aktivity enzymu o 50 %.
Tabulka 1
Příklad
2 3
21 22
IAI
IC50 (μΜ)
0,003 0,092 0,007 0,01 0,12 0,028 0,28 0,017 0,009 0,091 0,008 0,008 0,19 0,028 0,014 0,047 0,015 0,091 0,0075 0,041 0,80 0,079 0,014 0,018 0,010 0,77 0,27 0,053 0,017 0,069 0,009 >5
0,21
0,029
0,23 11
2,1
0,12
-8CZ 281314 B6
Tabulka 1 - pokračování
Příklad IAI IC5Q (μΜ)
49 0,015
50 1
51 0,66
52 0,036
53 0,097
54 0,22
55 0,026
58 0,031
59 0,049
60 0,028
61 0,31
62 0,014
65 0,015
Při jednom skriningu in vivo (označení APCC) se samci krysy Sprague-Dawley (o hmotnosti 200 až 225 g) náhodným způsobem rozdělí do ošetřovaných skupin a ve čtyři hodiny odpoledne se jim podá bud vehikulum (karboxymethylcelulóza/detergent Tween), nebo suspenze zkoušené sloučeniny v tomto vehikulu. Normální potrava se potom nahradí potravou s vysokým obsahem tuku a vysokým obsahem cholesterolu, obsahující 0,5 % žlučové kyseliny. Krysám se ponechá možnost konzumovat tuto potravu ad libitum v průběhu noci a v osm hodin ráno se usmrtí, za účelem získání krevních vzorků pro analýzu cholesterolu, která se provádí standardními postupy. Za použití analýzy variance, po níž se provede Fisherův test na nejmenší signifikanci se stanoví statistické rozdíly mezi středními hodnotami cholesterolu pro stejné vehikulum. Výsledky této zkoušky na reprezentativních sloučeninách podle tohoto vynálezu jsou uvedeny v tabulce 2. Tyto sloučeniny byly podávány v dávce 30 mg/kg, pokud není uvedeno jinak.
Tabulka 2
Příklad APCC (% rozdíl TC)
1 -64
2 -32
3 -39
5 -60
6 -37
7 -1
9 -44
11 -41
13 -63
14 -33
15 -66
16 -56
17 -8
18 + 15
-9CZ 281314 B6
Tabulka 2 - pokračování
Příklad APCC (% rozdíl TC)
19 -62
20 -62
21 -61
22 -22
23 -52
24 -56
25 -61
26 . -44
27 -69
29 -56
31 -39
32 -47
33 -55
34 -22
35 -60
36 -13
37 -17
44 -66
45 -60
46 +4
47 -4
48 -37
49 -51
50 -34
51 -62
53 -59
54 -43
55 -64
60 -63
61 -64
62 -68
Také sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je postranní řetězec připojen přímo k atomu dusíku, byly účinné při shora uvedených zkouškách. Dosažené výsledky jsou uvedeny v tabulce 3.
-10CZ 281314 B6
Tabulka 3
Příklad LAI (IC50) (μΜ) APCC (% rozdíl '
88 0,010 -62
89 0,390 -35
90 0,10 +5
91 0,006 ”68
92 0,015 ”77
93 0,022 ”30
94 0,029 ~26
95 0,058 -64
96 0,19 -47
97 0,056 -69
98 0,021 -65
99 0,032 -51
100 0,080 -63
101 >5,0 +8
102 0,042 -47
103 0,049 -60
104 0,055 -50
Při terapeutickém použití, jako činidel pro léčbu hypercholesterolemie nebo atherosklerózy, se mohou sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky vhodné sóli podávat pacientům v dávce v rozmezí od 250 do 3 000 mg za den. U normálního dospělého člověka o hmotnosti přibližně 70 kg to odpovídá dávce 5 až 40 mg/kg tělesné hmotnosti za den. Konkrétní dávkování se však může měnit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti léčeného onemocnění a účinnosti použité sloučeniny. Stanovení optimálního dávkování v každé konkrétní situaci je v rozsahu zkušeností odborníků v tomto oboru.
Při výrobě farmaceutických přípravků ze sloučenin podle vynálezu se používá inertních farmaceuticky vhodných nosičů, které mohou být pevné nebo kapalné. Jako pevné farmaceutické přípravky je možno uvést prášky, tablety dispergovatelné granule, kapsle a oplatky.
Jako pevných nosičů se může používat jedné nebo více látek, které mohou také působit jako ředidla, ochucovadla, solulibizátory, mazadla, suspenzní činidla, pojivá nebo činidla způsobující rozpad tablety. Do rozsahu pojmu nosič se také zahrnují zapouzdřující látky.
V prášcích se jako nosiče používá jemně rozdělené pevné látky, která je smísena s jemné rozdělenou účinnou složkou. V tabletách je účinná složka smísena s vhodným množstvím nosiče, který má potřebné pojivové vlastnosti a slisována na požadovanou velikost a tvar.
Prášky a tablety přednostně obsahuji asi 5 až asi 70 % hmotn. účinné přísady. Jako vhodné nosiče je možno uvést uhličitan hořečnatý, stearan hořečnatý, mastek, laktózu, cukr, pektin,
-11CZ 281314 B6 dextrin, škrob, tragant, methylcelulózu, sodnou sůl karboxymethylcelulózy, nízkotající vosk, kakaové máslo a podobně.
Přípravky mohou mít také podobu zapouzdřené účinné sloučeniny a v tomto případě se do pojmu nosič zahrnuje také kapsle, v niž je účinná složka (popřípadě ve směsi s nosiči) zapouzdřena. Oplatky představují podobný případ.
Tablety, prášky, oplatky a kapsle mohou být používány jako pevné dávkovači formy pro orální podávání.
Přípravky v kapalné formě zahrnují roztoky, suspenze nebo emulze, které jsou vhodné pro orální podávání. Vodné roztoky pro orální podávání se mohou získat rozpuštěním účinné sloučeniny ve vodě, přičemž ke vzniklému roztoku se popřípadě přidávají vhodná ochucovadla, barvicí přísady, stabilizátory a zahušťovadla. Vodné suspenze pro orální podávání je možno vyrobit dispergací jemně rozdělené účinné složky ve vodě obsahující viskózní látku, jako je přírodní nebo syntetická pryskyřice, klovatina, methylcelulóza, sodná sůl karboxymethylcelulózy a jiná suspenzní činidla, která jsou známa ve farmaceutickém oboru.
Farmaceutické přípravky se přednostně vyrábějí jako jednotkové dávkovači formy. V takové formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek obsahujících vhodné množství účinné složky. Přípravek obsahující jednotkové dávkovači formy může mít podobu obalu obsahujícího oddělená množství přípravku, například tablet, kapslí nebo prášků v lahvičkách nebo injekcích. Pod pojmem jednotková dávkovači forma se rozumí samotná kapsle, oplatka nebo tableta nebo také větší počet kapslí, oplatek nebo tablet umístěných v obalu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno vyrábět různými způsoby, které jsou všechny o sobě známé v tomto oboru. Sloučeniny obecného vzorce 1, kde n představuje číslo 0, R2 a R3 oba představuji atom vodíku a a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno připravovat způsobem znázorněným ve schématu I.
Při postupu podle schématu I se tetrazolester (2) syntetizuje přes reakci ethylkyanoacetátu (1) s azidem sodným. Alkylací tetrazolesteru (2) halogenidem vzorce R4-halogen (3), kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I a halogenem je například brom nebo chlor, se získá směs sloučenin (4) a (7), tj. 2a 1-regioisomeru, což jsou isomery, které lze oddělit chromatograf icky. Estery (4) a (7) je potom možno nezávisle hydrolýzovat na kyseliny (5) a (8), které se kondenzují s aminem obecného vzroce R1NH2, kde R^ má význam uvedený u obecného vzorce I, za použití karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu, za vzniku 2a 1-substituovaného tetrazolamidu (6) a (9).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0 a Rj, R2, R3 a R4 maj í význam uvedený u obecného vzorce I s výjimkou případu, kdy oba symboly R2 a R3 představují atomy vodíku a R3 je odlišný od heteroarylskupiny nebo naftylskupiny,
-12CZ 281314 B6 se nejlépe syntetizují za použití syntetické sekvence znázorněné ve schématu II. Podle schématu II se na derivát ethylkyanoacetátu (11) působí tri-n-butylcínazidem v dioxanu při teplotě zpětného toku a z výsledné sloučeniny se po kyselé hydrolýze za použití chlorovodíku v etheru nebo tetrahydrofuranu získá sloučenina (12) . Tento tetrazolový derivát se potom alkyluje primárním alkylhalogenidem v acetonitrilu při teplotě zpětného toku za použití báze, jako je triethylamin nebo pyridin. Vzniklá směs 2a 1-regioisomeru [sloučeniny (13) a (14)] se rozdělí chromatograficky. Sloučenina (13) se snadno hydrolýzuje na karboxylovou kyselinu (15) působením hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, při teplotě místnosti. Když se však shora uvedeným hydrolytickým podmínkám vystaví sloučenina, v níř R2 představuje atom vodíku a R3 představuje alkylskuinu, arylskupinu nebo alkenylskupinu, tj. regioisomer (14), dojde k její dekarboxylaci na sloučeninu (17). Požadovaná kyselina (19) se však za těchto podmínek získá v tom případě, když R2 = R3 = H nebo když R2 a R3 oba představují alkylskupiny, alkenylskupiny, arylskupiny nebo spirocykloalkylskupiny. Karboxylové kyseliny (15, 19) se snadno převádějí na odpovídající amidy (16, 18) reakcí s kondenzačním činidlem, jako je karbonyldiimidazol nebo dicyklohexylkarbodiimid, v tetrahydrofuranu nebo dichlormethanu a odpovídajícím aminem. Alternativně se může regioisomer (18) připravit reakcí sloučeniny (17) s n-butyllithiem v tetrahydrofuranu při teplotě -20 gC, po níž se přidá příslušný isokyanát.
Také v případě, kdy R2 představuje atom vodíku ve sloučenině (15) (viz schéma II (a)), se může sloučenina (15) deprotonovat působením n-butyllithia v tetrahydrofuranu při -78 °C, za vzniku aniontu, na který se potom může působit elektrofilním reakčním činidlem (R2X) za vzniku znázorněné α,α1-disubstituované kyseliny, která se potom může kondenzovat s vhodným aminem (RjNH2) shora popsaným způsobem, za vzniku odpovídajících amidů. Také v případě sloučeniny (13) (viz schéma II), pokud R2 představuje atom vodíku a R3 má význam uvedený u obecného vzorce I, může se tento ester deprotonovat a vzniklý anion fluorovat pomocí N-fluorbenzensulfonimidu, za vzniku α-fluoresteru, kterého se potom používá způsobem popsaným v souvislosti se sloučeninou (13) . Sloučeniny vzorce (11) jsou buď obchodně dostupné, nebo je možno je syntetizovat za následujících podmínek:
NC COjEt
1) NaH, R2Br, DMF
2) NaH, R3Br
NC C02Et (11)
Na ethylkyanoacetát se působí jedním ekvivalentem natriumhydridu v dimethylformamidu nebo tetrahydrofuranu, potom se k reakční směsi přidá vhodné alkylační činidlo, jako 1-brompropan nebo benzylbromid, za vzniku monoalkylovaného analogu sloučeniny (11). Podobně se může potom přidat ještě druhý ekvivalent báze
-13CZ 281314 B6 a vhodné alkylační činidlo, za vzniku disubstituovaného ethylkyanoacetátu vzorce (11).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, R2 představuje atom vodíku, R3 představuje heteroarylskupinu, 1nebo 2-naftylskupinu, substituovanou fenylskupinu a R1 až R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se připravují způsobem znázorněným ve schématu VI. V tomto schématu jsou také uvedeny potřebné reakční podmínky. Pro ilustraci tohoto syntetického postupu slouží také příklad 38.
Acetonitrily obecného vzorce R3CH2CN jsou známy v tomto oboru nebo je možno je připravovat z alkoholu obecného vzorce R3CH2OH postupy, které jsou o sobě známé v tomto oboru a které jsou například popsány v J. Am. Chem. Soc. (71): 3994, 1949.
Spirocykloalkylanalogy se syntetizují podobným způsobem za použití diahalogenalkylhalogenidů obecného vzorce halogen-(CH2)p-halogen, kde p představuje číslo s hodnotou 2 až 6 a halogenem je chlor nebo brom, jako alkylačního činidla. Jako ilustrativní alkylační činidlo je možno uvést 1,4-dibrombutan.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 0, R2 a R3 představuje alkylskupinu nebo arylskupinu a R^ a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je také možno syntetizovat způsobem znázorněným ve schématu XI. Na obchodně dostupné acetonitrily se působí tri-n-butylcínazidem v dioxanu při teplotě zpětného toku, za vzniku odpovídajícího tetrazolového derivátu, který se alkyluje primárním alkylhalogenidem v acetonitrolu při teplotě zpětného toku, za použití báze, jako je TEA nebo pyridin. Směs výsledného 1- a 2-regioisomeru se potom děli chromatografíčky. Požadované amidy se potom z těchto sloučenin získají působením n-butyllithia v tetrahydrofuranu při -78 C a přídavkem vhodného isokyanátu (R-^NCO). Tento syntetický postup je ilustrován dále uvedeným příkladem 46.
Další sloučeniny obecného vzorce I, v nichž n představuje číslo 0, R2 anebo R3 představuje atom fluoru nebo hydroxyskupinu a R^ a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, je možno syntetizovat způsobem, který je znázorněn ve schématu XII. Na alkylovaný tetrazol se působí n-butyllithiem a TMEDA v tetrahydrof uranu při -78 C a potom následuje reakce s ethylfenylglyoxylátem. Výsledná hydroxysloučenina se potom nechá reagovat s diethylaminosulfurtrifluoridem (DAST) v dichlormethanu při -78 °C pod atmosférou dusíku. Výsledný fluorovaný ester se potom hydrolýzuje hydroxidem sodným ve směsi methanolu a vody. Vzniklá kyselina se převede na chlorid kyseliny působením oxalylchloridu v dichlormethanu při teplotě místnosti. Na surový chlorid kyseliny se působí vhodným aminem v dichlormethanu za použití triethylaminu, jako báze při 0 °C, za vzniku požadovaného amidu. Tento syntetický postup je ilustrován příkladem 65. Také se může na hydroxyester působit ter.butyldimethylsilyltrifluormethansulfoná
-14CZ 281314 B6 tem v dichlormethanu za použití triethylaminu jako báze, za vzniku chráněného hydroxyesteru, který lze potom převést na požadovaný amid způsobem znázorněným v tomto schématu.
2, rozpouštědle, jako reakční směsi a chromátograodpovídající regioisomerní 2-alkyltetrazolestery (22) a (21). Mícháním alkylte(22), obvykle při teplotě v alkalického kovu,
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1 nebo
R2 a R3 představují atomy vodíku a Rx a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I se připravují způsobem znázorněným ve schématu III. Podle tohoto schématu se příslušný nitrilester (20) zahřívá s ažidem alkalického kovu, jako je azid lithný nebo azid sodný a chloridem amonným v dimethylformamidu při teplotě v rozmezí od 50 do 80 ’C. Ze vzniklé reakční směsi se po zpracování získá odpovídající tetrazolester (20-A). Tetrazolester (20-A) se zahřívá, obvykle ne teplotu v rozmezí od 50 do 100 °C, s terciárním aminem, jako triethylaminem a odpovídajícím alkylhalogenidem, jako alkylbromidem, alkylchloridem nebo alkyljodidem nebo také arylalkylhalogenidem v polárním acetonitrilu, přičemž po zpracování fickém oddělení se získají oba 1-alkyl- a trazolesterů (21) a (22), obvykle při teplotě v rozmezí od 0 do 30 °C, s hydroxidem alkalického kovu, jako hydroxidem lithným, hydroxidem sodným nebo hydroxidem draselným, v alkoholickém rozpouštědle, jako je methanol nebo ethanol, po dobu 1 až 24 hodin se získá reakční směs, která po zpracování poskytne odpovídající alkyltetrazolkarboxylové kyseliny (23) a (24). Alkyltetrazolkarboxylové kyseliny (23) a (24) se kondenzují s primárním aminem, zejména arylaminem obecného vzorce R1NH2, kde Rx má význam uvedený u obecného vzorce I, jako je 2,4,6-trimethoxyanilin, 2,6-diisopropylanilin a 2,4-difluoranilin, za použití aktivačního činidla pro karboxylovou kyselinu, jako je karbonyldiimidazol nebo dicyklohexylkarbodiimid, v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran nebo dichlormethan, při teplotě v rozmezí od -10 do +110 °C. Zpracováním reakční směsi se získají odpovídající alkyltetrazolamidy (25) a (26).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, R2 představuje atom vodíku, R3 představuje fenylskupinu, substituovanou fenylskupinu, heteroarylskupinu, alkylskupinu nebo alkenylskupinu a Rj_ a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se připravují podle schématu IV. Ve schématu IV je skupinou R3(X) je fenylskupina, substituovaná fenylskupina nebo heteroarylskupina definovaná u obecného vzorce I nebo přímá nebo rozvětvená alkenylskupina, obsahující 2 až 6 atomů uhlíku, β-Substituovaná kyanopropionová kyselina (27) se připravuje z odpovídajícího aldehydu obecného vzorce XCHO způsobem popsaným v US patentu č. 4 760 089. Sloučenina (27) se nechá reagovat s vhodným aminem obecného vzorce R1NH2, kde R^ má význam uvedený u obecného vzorce I, za použití kondenzačního činidla, jako je karbonyldiimidazol v tetrahydrofuranu (pracuje se při teplotě místnosti) nebo dicyklohexylkarbodiimid v dichlormethanu (pracuje se při 0 ’C), za vzniku nitrilamidu (28). Tento nitrilamid (28) se převede na tetrazolový derivát (29) působením tri(n-butyl)cínazidu v refluxujícím dioxanu a potom následuje alkylace vhodnou sloučeninou
-15CZ 281314 B6 obecného vzorce R4~halogen, kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I a halogenem je chlor nebo brom, za použití triethylaminu v acetonitrilu. Oddělení produktů (30) a (31) se provádí chromatograficky. Tento syntetický postup je ilustrován příkladem (45).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená číslo 2, R2 představuje atom vodíku a R3 představuje fenylskupinu nebo nesubstituovanou fenylskupinu, se připravují způsobem znázorněným ve schématu V. Sloučenina (32) se připravuje způsobem popsaným v Pagenelli (Tett. Lett. 32: 2807 až 2810, 1991) Michaelovou adicí benzylkyanidu na methylakrylát, která je katalyzována přechodovým kovem. Na sloučeninu (32) se potom působí tri(n-butyl)cínazidem v refluxujícím dioxanu, za vzniku tetrazolového derivátu (33), který se alkyluje alkylhalogenidem obecného vzorce R4-halogen, například R4~brom, kde R4 má význam uvedený u obecného vzorce I, v acetonitrilu, za použití triethylaminu, jako báze. Vzniklá směs regioisomerů (34) a (35) se potom odděluje mžikovou (flash) chromatografií. Příslušné kyseliny (36) a (38) se potom získají hydrolýzou každého z esterů pomocí ethanolického hydroxidu sodného při teplotě místnosti. Vzniklé kyseliny se potom kondenzují s příslušným aminem obecného vzorce R1NH2, kde R-[_ má význam uvedený u obecného vzorce I, za použití karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu (pracuje se při teplotě místnosti) nebo dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (pracuje se při 0 ’C), jako kondenzačního činidla, za vzniku amidů (37) a (39).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, R3 je odlišný od heteroarylskupiny a Rj, R2 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se připravují způsobem popsaným ve schématu VII.
Ethylkyanoacetát se alkyluje (nebo dialkyluje) působením natriumhydridu ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě v rozmezí od 0 °C do 25 °C, za vzniku alkylovaného nitrilu (40). Na tento nitril se potom působí tri(n-butyl)cínazidem v dioxanu při teplotě zpětného toku po dobu 24 hodin a po kyselé hydrolýze se získá tetrazolový derivát (41) , který se alkyluje alkylhalogenidem (R4-Br) v acetonitrilu za použití triethylaminu, jako báze, za vzniku směsi regioisomerů (42) a (43). Tyto regioisomery se oddělí mžikovou chromatografii a každý ester se redukuje DIBAL-H v dichlormethanu nebo toluenu při -78 °C, za vzniku odpovídajících alkoholů (44) a (45). Na tyto alkoholy se potom působí methansulfonylchloridem v dichlormethanu za použití triethylaminu, jako báze, při 0 ’C, za vzniku odpovídajících mesylátů, které se převedou reakci s kyanidem draselným v dimethylformamidu nebo dimethylsulfoxidu při 100 ’C na odpovídající nitrily (46) a (47). Tyto nitrily se potom hydrolýzují na odpovídající kyseliny (48) a (49) působením ethanolického hydroxidu sodného nebo hydroxidu draselného při teplotě zpětného toku. Vzniklé kyseliny se potom kondenzují s příslušným aminem za použití karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu (pracuje se při teplotě místnosti) nebo dicyklohexylkarbodiimidu v di-16CZ 281314 B6 chlormethanu (pracuje se při 0 ’C), jako kondenzačního činidla, za vzniku amidů (50) a (51).
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n představuje číslo 1, r3 představuje heteroarylskupinu a Rx a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se připravují stejným způsobem, jaký je uveden ve schématu VII z výchozích sloučenin, které jsou stejné jako sloučeniny (42) a (43), pouze s tím rozdílem, že R2 představuje atom vodíku a R3 představuje heteroaryskupinu. Tyto srovnatelné tetrazolové meziprodukty se připravují způsobem uvedeným ve schématu VIII, v němž R3 představuje heteroarylskupinu a R4 má význam uvedený u obecného vzorce I. Reakční podmínky jsou uvedeny ve schématu VIII.
Sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená číslo 2, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I pouze s tím rozdílem, že alespoň jeden z těchto symbolů má význam odlišný od vodíku a Rj- a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I, se připravují způsobem popsaným ve schématu IX.
Malonitril se alkyluje (nebo dialkyluje) reakcí s natriumhydridem ve vhodném rozpouštědle, jako je dimethylformamid nebo tetrahydrofuran, při teplotě 0 až 25 ’C, za vzniku sloučeniny (51). Zpracováním substituovaného nitrilu tri(n-butyl)cínazidem v refluxujícím dioxanu po dobu 24 hodin a následující kyselou hydrolýzou se získá tetrazolový derivát (52), který se potom alkyluje působením alkylhalogenidu (R4Br) v acetonitrilu, za použití triethylaminu, jako báze, za vzniku smési regioisomerů (53) a (54). Tyto regioisomery se potom oddělí mžikovou chromatograf ií a každý ze získaných nitrilú se potom redukuje na aldehyd (55) a (56) reakcí s Raneyovým niklem v kyselině mravenčí při 60 ’C. Výsledný aldehyd se potom nechá reagovat se stabilizovaným ylidem, jako ethyl(trifenylfosforanýliden)acetátem v dichlormethanu při teplotě místnosti, za vzniku sloučeniny (57) a (58), která se potom redukuje katalyticky plynným vodíkem za použití paladia na uhlíku, jako katalyzátoru, v methanolu nebo ethanolu při teplotě místnosti, za vzniku esteru (59) a (60). Vzniklé estery se potom hydrolyzují na odpovídající kyseliny (61) a (62) působením alkoholického (methanol/ethanol) hydroxidu alkalického kovu (hydroxid sodný nebo hydroxid draselný) při teplotě zpětného toku. Vzniklé kyseliny se potom kondenzují s příslušným aminem za použití karbonyldiimidazolu v tetrahydrofuranu (pracuje se při teplotě místnosti) nebo dicyklohexylkarbodiimidu v dichlormethanu (pracuje se při 0 °C), jako kondenzačního činidla, za vzniku amidů (63) a (64).
N-oxidy sloučenin podle tohoto vynálezu se připravují standardními postupy, které jsou známé v tomto oboru, například reakci s m-perchlorbenzoovou kyselinou v chloroformu nebo dichlormethanu při teplotě zpětného toku.
Isokyanáty obecného vzorce R^NCO a aminy obecného vzorce R1NH2, kde Rx má význam uvedený u obecného vzorce I, používané
-17CZ 281314 B6 při výrobě sloučenin podle tohoto vynálezu, jsou známé v tomto oboru nebo je možno je připravovat postupy, které jsou v tomto oboru obecně známy. Tak například pyrazolaminy se připravují způsobem uvedeným ve schématu X, přičemž reakční podmínky vhodné pro tuto reakci jsou uvedeny tamtéž.
Kromě toho, sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují asymetrický atom uhlíku, je možno syntetizovat bud v enantiomerní formě (R2 není totožný s R3) reakcí sloučeniny (15), nebo (19) ze schématu II, sloučeniny (27) ze schématu IV, sloučeniny (36) nebo (38) ze schématu V, sloučeniny (48) nebo (49) ze schématu VII nebo sloučeniny (61) nebo (62) ze schématu IX s vhodným chirálním aminem, jako je R-(+)~ nebo S-(-)-α-methylbenzylamin, (1S,2R)efedrin nebo brucin. Soli se připravují tak, že se racemická kyselina uvedená shora rozpustí v ethylacetátu nebo směsi hexanu a ethylacetátu obsahující vhodný chirální amin. Vzniklá chirální sůl se odfiltruje a několikrát překrystaluje ze směsi hexanu a ethylacetátu. Potom se chirální kyselina uvolní kyselým zpracováním a enantiomerická čistota produktu se stanoví chirální HPLC. Chirální kyseliny se potom kondenzují s příslušnými aminy, za vzniku enantiomericky čistých sloučenin (16), (18), (28), (37), (39) , (50), (51), (63) a (64). Podobně, za účelem získání chirální ch produktů sloučenin vzorce (67) a (68) ze schématu VI, se na meziprodukty (65) a (66) působí n-butyllithiem a ethylchlorformiátem, jak je tomu znázorněno ve schématu VIII a vzniklé estery se hydrolýzují na kyseliny odpovídajících vzorcům (48) a (49), pouze s tím rozdílem, že R4 představuje heteroarylskuinu. Na tyto kyseliny se potom působí chirálními aminy shora popsaným způsobem.
Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v nichž je postranní řetězec připojen k dusíkovému atomu tetrazolového kruhu (schéma XIII), se nitril obecného vzorce R4CN převede na odpovídající 5-substituovaný tetrazol cykloadicí s azidem (azidem amonným, tributylcínazidem, atd.) v inertním rozpouštědle, jako je dimethylformamid. Výsledný 5-substituovaný tetrazol se potom může alkylovat α-bromesterem za použití báze, jako triethylaminu, v neutrálním rozpouštědle, jako je acetonitril. Výsledná směs 1,5- a 2,5-regioisomerů se rozdělí chromatograficky nebo překrystalováním. Estery čistých regioisomerů se potom individuálně zmýdelní za použití anorganické báze (hydroxidu draselného, atd.) a okyselí minerální kyselinou, jako kyselinou chlorovodíkovou, za vzniku odpovídajících karboxylových kyselin. Karboxylové kyseliny se kondenzují s různými aminy za použití standardních kondenzačních reakčních činidel (CDI, DCC, směsné anhydridy, atd.), za vzniku výsledných produktů.
-18CZ 281314 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
N- [2,6-bis (1-methylethyl) fenyl] -2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid (Rj = 2,6-diisopropylfenyl; n je číslo 0 a R2 a R3 znamenají atomy vodíku a R4 znamená skupinu 2-(CH2)11CH3 (a) Ethylester tetrazoloctové kyseliny
K roztoku ethylkyanoacetátu (20,0 g, 0,177 mol) v dimethylformamidu (DMF) (180 ml) se postupně přidá chlorid amonný (10,4 g, 0,19 mol) a sodný (12,6 g, 0,19 mol). Směs se zahřívá po dobu 5 hodin na 100 ’C, potom se nechá zchladnout a dimethylformamid se odstraní za sníženého tlaku. Zbytek se vyjme do vody (150 ml), extrakt se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 2 a přefiltruje. Filtrát se ochladí na 5 ’C a produkt se nechá vykrystalovat. Pevná látka se odfiltruje, vysuší za vakua nad samoindukujícím silikagelem. Získá se 10,61 g (42 %) produktu o teplotě tání 124 až 129 °C.
(b) Ethylester 1-dodecyltetrazoloctové kyseliny a ethylester 2-dodecyltetrazoloctové kyseliny
1-bromdodekan (8,78 g, 0,035 mol) se přidá k refluxujícímu roztoku ethylesteru tetrazoloctové kyseliny (5,0 g, 0,032 mol), získaného ve stupni (la) a triethylaminu (3,56 g, 0,035 mol) v acetonitrilu (150 ml). Směs se 18 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se nechá zchladnout a přefiltruje se. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a rozdělí mezi ethylacetát (150 ml) a vodu (150 ml). Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného (100 ml), vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Zbytek se chromátografuje na silikagelu, přičemž eluce se provádí 10% a potom 20% roztokem ethylacetátu v hexanové směsi. Získá se 5,40 g (52 %) 2-isomeru (Rf 0,66, 50% ethylacetát v hexanu) ve formě oleje a 3,39 g (33 %) 1-isomeru (Rf 0,50, 50% ethylacetát v hexanu) ve formě pevné látky o teplotě tání 59 až 62 ’C.
(c) 2-dodecyltetrazoloctová kyselina
Roztok hydroxidu draselného (4,21 g, 0,075 mol) ve vodě (10 ml) se přidá k roztoku ethylesteru 2-dodecyltetrazoloctové kyseliny (23,2 g, 0,0715 mol) v ethanolu (250 ml). Směs se 3 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se zkoncentruje za sníženého tlaku přibližně na 50 ml, zředí vodou (200 ml) a vysuší ethylacetátem (100 ml). Vodná vrstva se okyselí l,0M kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje ethylacetátem. Orgnaická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje. Získá se 18,0 g (85 %) bílé pevné látky o teplotě táni 70 až 73 ’C.
-19CZ 281314 B6 (d) N- [2,6-bis (1-methylethyl) fenyl]-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid
Karbonyldiimidazol (5,74 g, 0,035 mol) se přidá k roztoku (10,0 g, 0,034 mol) získané ve (100 ml) pod inertní 30 minut míchá při teplotě místnosti přidá 2,6-diisopropylanilin se 3 dny sníženého vzniklý
2-dodecyltetrazoloctové kyseliny stupni (c) v suchém tetrahydrofuranu atmosférou (dusík). Směs se a potom se k ní najednou 0,038 mol). Výsledný roztok a potom se zkoncentruje za dichlormethanu (200 ml) a (100 ml) a roztokem chloridu sodného (6,7 ml, míchá při teplotě místnosti tlaku. Zbytek se vyjme do roztok se promyje vodou (100 ml) a vysuší síranem sodným. Vysušený roztok se přefiltruje, zkoncentruje a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití 15% ethylacetátu v hexanové směsi, jako elučního činidla. Získá se 10,6 g (68 %) titulní sloučeniny ve formě špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 75 až 79 °C.
Příklad 2
N- [2,6-bis (1-methylethyl) fenyl] -l-dodecyl-lH-tetrazol-5-acetamid (R = 2,6-diisopropylfenyl; n je celé číslo 0; R2 a R3 znamenají atomy uhlíku a R4 znamená skupinu 1-(CH2) i;lCH3 .
Když se postupuje způsobem popsaným ve stupni (c) a (d) příkladu 1, pouze s tím rozdílem, že se použije ethylesteru 1-dodecyltetrazoloctové kyseliny místo ethylesteru 2-dodecyltetrazoloctové kyseliny, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 88 až 91 ’C.
Postupuje se obecným způsobem uvedeným v příkladech 1 a 2, pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství dále uvedeného aminu místo 2,6-diisopropylanilinu. Získají se dále uvedené produkty
Příklad Amin Produkt
4,6-dimethoxypyrimidin-5-ylamin
4,6-dimethoxypyrimidin-5-ylamin
2,4,6-trimethoxyanilin
2,4,6-trimethoxyanilin
N-(4,6-dimethoxy-5pyrimidiny1)-2dodecyl-2H-tetrazol5-acetamid
N-(4,6-dimethoxy-5pyrimidinyl)-2dodecyl-lH-tetrazol5-acetamid
2-dodecyl-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-1Htetrazol-5-acetamid teplota tání 117 až 118 °C
1-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-acetamid teplota tání 108 až 109,5 °C
-20CZ 281314 B6
Příklad Amin
7 3-methylpyridin-2ylamin
8 3-methylpyridin-2ylamin
9 2,4-difluoranilin
10 2,4-difluoranilin
11 1,3,5-trimethyl-lHpyrazol-4-ylamin
12 1,3,5-trimethyl-lHpyrazol-4-ylamin
Produkt
2-dodecyl-N-(3-methyl-2pyridinyl)-2H-tetrazol-5acetamid teplota tání 63 až 65 °C
1- dodecyl-N-(3-methyl-2pyridinyl)-IH-tetrazolacetamid
N-(2,4-difluorfenyl)-2dodecyl-2H-tetrazol-5acetamid teplota tání 79 až 80 °C
N-(2,4-difluorfenyl)-1dodecyl-lH-tetrazol-5acetamid
2- dodecyl-N-(1,3,5tr imethy1-IH-pyra z o 1-
4-yl)-2H-tetrazol-5acetamid teplota tání 95 až 97 °C l-dodecyl-N-(1,3,5trimethyl-lH-pyrazol-
4-yl)-lH-tetrazol-5-acetamid
Sloučeniny z příkladu 9 a 10 se získají ve formě směsi.
Příklad 13 (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (a) Ethylester (±) α-fenyl tetrazol-5-octové kyseliny (44,4 g; vzniklému
0,23 mol) se rozpustí roztoku se najednou přidá Vzniklý roztok se 16 hodin
Ethylfenylkyanoacetát v p-dioxanu (900 ml) a ke n-tributylcínazid (76,3 g; 0,23 mol), vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbývající kapalina se rozpustí v ethylesteru (500 ml) a na roztok se po dobu 15 minut působí plynným chlorovodíkem. Ether se odpaří za sníženého tlaku a zbývající viskózni kapalina ztuhne v průběhu triturace ve vroucí hexanové směsi.
Výtěžek: 47,29 (88 %) 1H NMR (DMSO-D6): δ 7,3 (s, 5H), 5,7 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 1,1 (t, 3H) ppm.
-21CZ 281314 B6 (b) Ethylester (±)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny
Tetrazolester (a) 47 g; 0,20 mol) se rozpustí v acetonitrilu (550 ml) obsahujícím jeden ekvivalent triethylaminu (20,2 g; 0,20 mol). Roztok se vaří pod zpětným chladičem a potom se k němu v průběhu 20 minut přikape 1-bromdodekan (49,8 g; 0,20 mol). Po dokončení příkapu se roztok 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí se na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem (1 litr), směs se přefiltruje a filtrát se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN), roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Jako zbytek se získá viskózní kapalina obsahující jak 1-, tak
2-isomer. Tyto regioisomery se oddělí chromatografií na silikagelu za použití směsi 75 % hexanu a 25 % ethylacetátu, jako elučniho činidla. Získá se titulní sloučenina ve formě bezbarvé kapaliny.
Výtěžek: 33 g (41 %)
NMR (DMSO-Dg): δ 7,5 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 5,3 (s, 1H) , 4,5 (t, 2H), 4,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
(c) Ethylester 1-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-octové kyseliny
1-dodecylsloučenina se izoluje ze silikagelového sloupce popsaného shora při izolaci sloučeniny (b).
Výtěžek: 14,3 (18 %) 1H NMR (DMSO-Dg): δ 7,2-7,4 (m, 5H), 5,3 (s, 1H), 4,2 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
(d) (±)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octová kyselina
Sloučenina (c) (33,0 g; 0,082 mol), získaná shora popsaným způsobem se rozpustí v absolutním ethanolu (400 ml) a ke vzniklému roztoku se najednou přidá peletizovaný sodný hydroxid (6,5 g; 0,16 mol). Vzniklý roztok se několik hodin míchá při teplotě místnosti, potom se zbaví ethanolu odpařením za sníženého tlaku a tak se získá viskózní sirup. Tato sodná sůl karboxylové kyseliny se rozpustí ve vodě (300 ml) a roztok se promyje jednou dávkou ethyletheru (75 ml). Potom se vodný roztok okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0 a produkt se extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu. Spojené organické roztoky se jednou promyji roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá bezbarvá kapalina, která v průběhu stání vykrystaluje. Její teplota tání je 55 až 57 ’C.
Výtěžek: 27,8 g (01 %) XH NMR (DMSO-Dg): δ 7,4 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (s, 3H) ppm.
-22CZ 281314 B6 (e) (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N- (2,4,6-trimethoxyfenyl)2H-tetrazol-
-5-acetamid
Sloučenina získaná podle odstavce (d) 6,58 g, 17,6 mmol) se rozpustí v tetrahydrofuranu (50 ml) a na vzniklý roztok se působí karbonyldiimidazolem (3,1 g, 19,1 mmol). Směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku a potom se k ní najednou přidá roztok 2,4,6-trimethoxyanilinu (3,2 g, 17,6 mmol) v 50 ml tetrahydrofuranu. Vzniklý roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidá ethylacetát (150 ml) a vodná kyselina chlorovodíková (1N). Vrstvy se oddělí a organická vrstva se promyje hydroxidem sodným (1N), roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku, přičemž se získá levandulové zbarvená pevná látka, která se přičistí chromatografií na silikagelu za použití směsi 95 % chloroformu a 5 % methanolu, jako elučního činidla.
Výtěžek: 6,7 g (70 %), teplota tání 119 až 120 C.
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13 (e), s tím rozdílem, že se použije vhodného množství dále uvedeného aminu místo
2,4,6-trimethoxyanilinu. Získají se dále uvedené produkty.
Příklad Amin Produkt anilin
2,6-diisopropyl anilin
4,6-dimethoxypyrimidin-5-ylamin (±)-2-dodecyl-N-adifenyl-2H-tetrazol-
5-acetamid teplota tání 74 až 76 ’C (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-afenyl-2H-tetrazol-5acetamid
ΧΗ NMR (CDC1 o ): δ 7, 9
(s, 1H), 7,5 (d, 2H) 9
7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 1H) ,
7,1 (d, 2H), 5,5 (s, 1H) ,
4,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H) ,
2,0 (rn, 2H), 1,3 (s, 18H)
1,0 (d, 12H) , 0,8 (t , 3H)
ppm.
(±)-N-(4,6-dimethoxy-5pyrimidinyl)-2-dodecyl-afenyl-2H-tetrazol-5acetamid ΤΗ NHR (CD13): δ 8,3, (s, 1H), (7,9 (bs, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (q, 3H), 5,4 (S, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
-23CZ 281314 B6
Příklad Amin
17 5,7-dimethyl-l,8naftyridin-2-ylamin
18 3-amino-4-(2chlorfenyl)-6,8dimethylechinolin
19 1,3,5-trimethyl-lH pyrazol-4-ylamin
20 cyklopropylamin
21 2,4-difluoranilin
Produkt (±)-N-(5,7-dimethyl-l,8naftyridin-2-yl)-2-dodecyla-fenyl-2H-tetrazol-5acetamid, teplota tání 148 až 149 ’C (±)-N-[-(2-chlorfenyl)6,8-dimethyl-3“Chinolinyl)2-dodecyl~α“f enyl-2H-tetrazol-5-acetamid,
1H NHR (CD13): δ 9,0 (d, 1H) ,
7,1-7,6 (m, 11H), 5,6 (s,
1H), 4,6 (tr, 2H), 2,8 (S,
3H), 2,3 (S, 3H), 1,9 (tr,
2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (m,
3H) ppm.
(±)-2-dodecyl-a-fenyl-N(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol4-yl)-2H-tetrazol-5-acetamid,
ΧΗ NHR (cdi3: ): δ 7,7 (bs,
1H) , 7,4 (d, 2H) , 7,2 (m,
4H) , 5,4 (s, 1H) , 4,6 (t,
3H) , 3,6 (s, 3H) , 2,0 (d,
6H) , 1,3 (s, 18H) , 0,8 (t,
3H) ppm.
(±)-N-cyklopropyl-2dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, 1H NHR (CD13): δ 7,3-7,4 (m, 5H), 6,7 (bs, 1H), 5,2 (S, 1H), 4,6 (S, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (S, 18H), 0,8 (t, 3H), 0,7 (m, 2H), 0,4 (m, 2H) ppm.
(±)-N-(2,4-difluorfenyl)-
2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, 1H NHR (CD13): δ 8,9 (bs,
1H) , 8,3 (m, 1H) , 7,5 (dd,
2H) , 7,4 (m, 3H) , 6,9 (m,
2H) , 5,4 (s, 1H) , 4,6 (t,
2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,2 (s,
18H) , 0,8 (t, 3H) , ppm.
-24CZ 281314 B6
Příklad
Amin
Produkt
2-pyridinylamin (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-2-pyridinyl-2H-tetrazol-5-acetamid
XH NHR (CD13): δ 9,0 (bs,
1H) , 8,2 (m, 2H) , 7,6 (t,
1H) , 7,5 (d, 2H) , 7,3 (m,
3H) , 7,0 (m, 1H) , 5,4 (s,
1H) , 4,6 (t, 2H) , 2H) , 2,0 (m,
2H) , 2,0 (m, 1,3 (s,
18H) , 0,8 (t, 3H) ppm.
3-methylpyridin-2ylamin (±)-2-dodecyl-N-(3-methyl2-pyridinyl)-α-fenyl-2Htetrazol-5-acetamid,
NHR (cdi3; I: δ 8,7 (bs,
1H) , 8,2 (d, 1H), 7,5 (t,
3H) , 7,3 (q, 3H) , 7,0 (m,
1H) , 5,5 (s, 1H) , 4,6 (t,
2H) , 2,1 (s, 3H) , 2,0 (m,
2H) , 1,3 (s, 18H) , 0,8 (t,
3H) , ppm.
Příklad.24 (±)-2-dodecyl-N-3-methyl-2-pyridinyl)-2-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid-N-oxid
Sloučenina z příkladu 23 (0,50 g, 1,0 mmol) se rozpustí v dichlormethanu. Ke vzniklému roztoku se najednou přidá MCPBA (0,22 g, 1,1 mmol) a směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 12 hodin. Vzniklý vedlejší produkt, 3-chlorbenzoová kyselina, se odstraní promytím organického roztoku vodným roztokem uhličitanu draselného a potom roztokem chloridu sodného. Dichlormethanový roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se bílá sraženina. Tento surový produkt se trituruje s diethyletherem a produkt se izoluje filtrací.
NHR (CD13): δ 9,7 (bs, 1H), 8 ,1 (d, 1H), 7,6 (d, 2H),
7,3 (q, 3H) , 7,1 (d, 1H), 7, 0 (t, 1H), 5,5 (S, 1H), 4,6 (t, 2H),
2,2 (s, 3H) , 2,0 (m, 2H), 1, 3 (S, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Příklad 25
(±)-(2,4-difluorfenyl)-1-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-acetamid (a) 5-benzyl-l-dodecyl-lH-tetrazol
Ethylester (±)-1-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-octové kyseliny, tj. sloučenina z příkladu 13 (c) 14 g, 0,034 mmol) se rozpustí v absolutním ethanolu (175 ml) a ke vzniklému roztoku se
-25CZ 281314 B6 přidají pelety hydroxidu sodného (2,7 g, 0,069 mmol). Roztok se 30 minut míchá, přičemž vznikne želatinová sraženina. Tato pevná látka se odfiltruje, rozpustí ve vodě a vzniklý roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1,0. Sraženina se odfiltruje a promyje vodou.
Výtěžek: 8,5 g (76 %), teplota tání 50 až 51 °C.
(b) (±) -N- (2,4-difluorfenyl) -l-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-acetamid
Sloučenina, která se získá podle odstavce (a) (1,5 g, 4,5 mmol), se rozpustí v tetrahydrofuranu (20 ml) roztok se ochladí na -20 °C a potom se k němu v průběhu 5 minut přikape n-butyllithium (2,8 ml, 4,5 mmol). Vzniklý roztok se 5 minut míchá a potom se k němu přidá 2,4-difluorfenylisokyanát (0,7 g 4,5 mmol). Ledová lázeň se odstaví a roztok se postupně v průběhu 30 minut ohřeje na teplotu místnosti. V tomto okamžiku se reakční směs rozloží vodou (20 ml) a zředí ethylacetátem. Oddělí se vrstvy a organická část se promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (IN), vodným roztokem uhličitanu sodného (10 %) a roztokem chloridu sodného. Získaný roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří do sucha. Jako zbytek se získá viskózní kapalina, která se rozpustí ve směsi 75 % hexanu a 25 % ethylacetátu. Tento roztok se chromatografuje na silikagelu. Výtěžek: 0,9 g (41 %).
1H NMR (CDC13): δ 10,1 (s, 1H), 8,1 (m, 1H), 7,3 (s, 5H) , 6,8 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Příklad 26 (±) -N- [2,6-bis(1-methylethyl) fenyl]-l-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-acetamid
Když se opakuje postup popsaný v příkladu 25 (b) za použití vhodného množství 2,6-diisopropylfenylisokyanátu místo 2,4-difluorfenylisokyanátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 113 až 115 °C.
Příklad 27
2-dodecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (a) Ethyl 2,2-dimethylkyanoacetát
Roztok ethylkyanoacetátu (20 g; 0,17 mol) v tetrahydrofuranu (350 ml) se ochladí na -10 “C a potom se k němu v několika dávkách přidá natriumhydrid (7,25 g, 0,17 mol). Vzniklá suspenze se 10 minut míchá při -10 ’C a potom se k ní přidá jodmethan (23,3 g, 0,17 mol). Ledová lázeň se odstaví a roztok se postupně, v průběhu 45 minut, zahřeje na 20 ’C. Tento roztok se znovu ochladí na -10 C a znovu se k němu po malých dávkách přidá druhý
-26CZ 281314 B6 ekvivalent natriumhydridu (7,25 g, 0,17 mol). Brzy na to se přidá jodmethan (23,3 g, 0,17 mol), ledová lázeň se odstaví a roztok se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti, potom se rozloží vodou. Produkt se extrahuje diethyletherem (500 ml) a promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku a zkoncentruje. Surový produkt, který se získá jako zbytek, se přečistí destilací.
Výtěžek: 16,9 g, teplota varu 82 až 85 °C při 2 kPa.
(b) Ethylester a,a-dimethyltetrazol-5-octové kyseliny
Ethyl-2,2-dimethylkyanoacetát (a) 11,6 ; 0,082 mol) se rozpustí v dioxanu (240 ml) a k roztoku se najednou přidá (76,3 g; 0,23 mol). Vzniklý roztok se přes noc vaří pod zpětným chladičem, dále se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná kapalina se rozpustí v diethyletheru (500 ml) po dobu 15 minut se na vzniklý roztok kontinuálně působí plynným chlorovodíkem. Ether se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá viskózní kapalina postupně v průběhu stání vykrystaluje.
Výtěžek: 8,4 g XH NMR (CDC13): δ 12,2 (bs, 1H), 4,2 (q, 2H), 1,8 (s, 6H), 1,3 (5, 3H) ppm.
(c) Ethylester 2-dodecyl-a,a'-dimethyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny
Sloučenina, která se získá podle odstavce (b) (4,0 g, 0,021 mol) se rozpustí v acetonitrilu (50 ml), který obsahuje jeden ekvivalent triethylaminu (2,3 g, 0,021 mol). Vzniklý roztok se vaří pod zpětným chladičem a potom se k němu přidá 1-bromdodekan (5,6 g, 0,022 mol). Roztok se 16 hodin vaří pod zpětným chladičem, ochladí na teplotu místnosti a potom zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem (250 ml), směs se přefiltruje a filtrát se promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Po přefiltrováni se tento roztok zkoncentruje a tak se získá viskózní kapalina obsahující jak 1-, tak 2-regioisomer. 2-isomer se získá chromatografií na silikagelu za použití směsi 75 % hexanu a 25 % ethylacetátu, jako elučního činidla. Produkt se izoluje ve formě bezbarvé kapaliny.
Výtěžek: 4,5 g.
1H NMR (CDC13): δ 4,5 (t, 2H) , 4,1 (q, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (s,
6H), 1,2 (S, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) 2-dodecyl-a,a'-dimethyl-2H-tetrazol-5-octová kyselina
Sloučenina, získaná podle odstavce (c), (3,2 g, 0,009 mol), se rozpustí v absolutním ethanolu (40 ml) a ke vzniklému roztoku se najednou přidají pelety hydroxidu sodného (0,38 g, 0,0095 mol). Vzniklý roztok se přes noc míchá při teplotě místnosti a potom se zbaví ethanolu odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí na pH 1,0. Produkt se extra
-27CZ 281314 B6 huje ethylacetátem (dvě dávky). Spojené organické roztoky se promyjí roztokem chloridu sodného, vysuší síranem horečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za snížení tlaku, přičemž se získá bezbarvá kapalina, která v průběhu stání ztuhne.
Výtěžek: 2,05 g
NMR (CDC13): δ 4,5 (t, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H) , 1,2 (s,
18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2-dodecyl-a,a'-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol -5-acetamid
Karboxylová kyselina získaná podle odstavce (d) (2,0 g; 0,006 mol) se rozpustí v suchém THF (50 ml) a k roztoku se najednou přidá karbonyldiimidazol (1,0 g; 0,006 mol). Vzniklý roztok se 1 hodinu míchá pod atmosférou dusíku a potom se k němu najednou přidá 2,4,6-trimethoxyanilin (1,0 g, 0,006 mol). Roztok se 5 dnů míchá pod dusíkem při teplotě místnosti. Potom se tento roztok zředí ethylacetátem a promyje vodnou kyselinou chlorovodíkovou (1N), roztokem hydroxidu sodného (1N), a roztokem chloridu sodného. Přidá se síran hořečnatý, jako sušidlo a roztok se přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a jako zbytek se získá kaštanově hnědá kapalina. Tento surový produkt se přečistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi 75 % hexanu a 25 % ethylacetátu jako elučního činidla.
Výtěžek: 1,5 g bezbarvé kapaliny.
1H NMR (CDC13): δ 7,2 (bs, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3?7 (d, 9H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Příklad 28
2-dodecyl-a,a'-(2-propenyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-5-acetamid
Opakuje se postup popsaný v příkladu 27 (a), pouze s tím rozdílem, že se použije ethyl-2,2-bis(allyl)kyanoacetátu místo ethyl-2,2-dimethylkyanoacetátu. Dále se postupuje podle příkladu 13 (a) až 13 (e). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpisu.
1H NMR (CDC13): δ 8,5 (bs, 1H), 6,1 (s, 2H), 5,7 (m, 2H), 5,0 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,0 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Příklad 29
1-(2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)cyklopentankarboxamid (a) 1,1-dikyanocyklopentan
-28CZ 281314 B6
Natriumhydrid (37,8 g, 0,94 mol) se suspenduje v dimethylformamidu (250 ml) pod atmosférou dusíku. Ke vzniklé suspenzi se přikape roztok malonitrilu (30 g, 0,45 mol) a 1,4-dibrombutanu (99,7 g, 0,45 mol) v dimethylformamidu (150 ml) takovou rychlostí, aby teplota nepřestoupila 30 ’C. Směs se míchá přes noc, nalije do vody (500 ml) a potom promyje dvěma dávkami ethyletheru. Organické frakce se spojí, promyji roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Sušidlo se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje, přičemž se získá dvouvrstvá kapalina. Spodní frakce se oddělí (28,8 g) a identifikuje jako požadovaný produkt. XH NMR (CDC13): δ 2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 4H) ppm.
(b) 5-kyanocyklopentyltetrazol
Sloučenina, která se získá podle odstavce (a) (9,8 g, 0,082 mol) se rozpustí v dioxanu (240 ml) a ke vzniklému roztoku se najednou přidá tri-n-butylcínazid (27,3 g, 0,082 mol). Roztok se přes noc vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí a zbaví ďioxanu za sníženého tlaku. Výsledná kapalina se vyjme do ethyletheru a na vzniklý roztok se po dobu 15 minut kontinuálně působí plynným chlorovodíkem. Etherový roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá viskózni oranžový sirup.
Výtěžek: 11,0 g.
(c) 5-kyanocyklopentyl-2-dodecyl-2H-tetrazol
Tetrazol, který se získá podle odstavce (b) (11,0 g, 0,067 mol), se rozpustí v acetonitrilu (150 ml) obsahujícím jeden ekvivalent triethylaminu (6,8 g, 0,067 mol). Vzniklý roztok se vaří pod zpětným chladičem a potom se k němu přidá 1-bromdodekan (16,8 g, 0,067 mol). Izolace 2-isomeru se provádí za stejných podmínek, jaké jsou popsány v příkladu 11.
Výtěžek: 7,5 g; bezbarvá kapalina 1H NMR (CDC13): δ 4,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 6H), 1,3 (s,
18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) 2-dodecyl-a,a-spirocyklopentyl-2H-tetrazol-5-octová kyselina
NLtril, který se získá podle odstavce (c) 7,5 g, 0,022 mol), se rozpustí v absolutním ethanolu (150 ml) a přidá se k němu vodný 50% roztok hydroxidu sodného (18 g, 0,022 mol). Tento roztok se 4 hodiny vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá sodná sůl se rozpustí ve vodě, roztok se okyselí na pH 1,0 a produkt se extrahuje do ethylesteru. Organický roztok se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek, který se získá, je tvořen viskózni kapalinou, která v průběhu několika dní ztuhne.
Výtěžek: 5,8 g 1H NMR (CDC13): δ 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H) , 1,8 (m,
4H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
-29CZ 281314 B6 (e) 2-dodecy1-α,α-spirocyklopentyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
Kyselina, která se získá podle odstavce (d) (1,5 g, 0,0042 mol), se rozpustí v dichlormethanu (50 ml) a vzniklý roztok se ochladí na -10 ’C, potom se k němu přidá hydrochlorid 2,4,6-trimethoxyanilinu (0,94 g, 0,0042 mol). Brzy na to se přidá triethylamin (0,43 g, 0,0042 mol) a potom v jedné dávce dicyklohexylkarbodiimid (0,88 g, 0,0042 mol). Vzniklá suspenze se za míchání přes noc postupně zahřeje na teplotu místnosti. Směs se přefiltruje a filtrát se promyje 1N vodnou kyselinou chlorovodíkovou, roztokem chloridu sodného a vysuší síranem hořečnatým. Roztok se přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaná viskózni kapalina se rozpustí ve směsi 50 % ethylacetátu a 50 % hexanu a produkt se přečisti chromatografií na silikagelu.
Výtěžek: 1,6 g bezbarvé kyseliny ^•H NMR (CDC13): S 7,3 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,8 (d, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Příklad 30 (±) N-(1,1-dimethylethyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13 (e), pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství terč, butylaminu místo 2,4,6-trimethoxyanilinu. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise.
1H NMR (CDC13): δ 7,3 (m, 5H), 6,4 (bs, 1H), 5,1 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Příklad 31 (±)-2-oktyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13 (b), pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 1-bromoktanu místo 1-bromdodekanu. Dále se postupuje podle přikladu 13 (d) a (e). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise o teplotě tání 113 až 116 ’C.
Příklad 32 (±)-2-hexadecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-5-acetamid
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 13 (b), pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 1-bromhexadekanu
-30CZ 281314 B6 místo 1-bromdodekanu. Dále se postupuje podle příkladu 13 (d) a (e). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise o teplotě tání 134 až 135 °C.
Příklad 33
2-tridecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
Postupuje se způsobem popsaným v příkladu 27 (c), pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 1-bromtridekanu místo 1-bromdodekanu. Dále se postupuje podle příkladu 27 (d) a (e). Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise.
ΧΗ NMR (CDC13): δ 7,5 (br.S, 1H), 6,05 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 1,8 (s, 6H), 1,2-1,4 (m, 22h), 0,9 (m, 3H) ppm.
Příklad 34
2-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-propanamid (a) Směs methyl-3-kyanopropanoátu (27,3 g, 0,241 mol) chloridu amonného, (11,5 g, 0,215 mol) a azidu sodného (13,9 g, 0,214 mol) v dimethylformamidu (225 ml) se 6 hodin zahřívá na 100 C. Potom se směs nechá zchladnout a přefiltruje. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve vodě (200 ml), získaný roztok se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (52 ml a extrahuje ethylacetátem (9 x 200 ml). Extrakty se promyji nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým a zkoncentrují za sníženého tlaku na olejovitý zbytek, který se získá ve výtěžku 29,2 g. Tento (590 ml) a triethylaminu (29,5 zahřeje na (49,5 ml, chladičem.
Filtrát se která se trituruje sníženého tlaku zkoncentruje na olejovitý zbytek, který se chromatografuje na silikagelu [470 g, zrněni 63 až 212 um (70 až 230 mesh)] za použití směsi petroletheru a ethylacetátu (15:1, 15 x 900 ml; 10:1, 2 x 900 ml), jako elučního činidla. Získá se 12,0 g (15 %) methyl-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanoátu o teplotě tání 39 až 42 ’C ve
C.
olej se rozpustí v acetonitrilu ml, 0,21 mol). Vzniklý roztok se se k němu přidá 1-bromdodekan směs 50 hodin vaří pod zpětným nechá zchladnou a přefiltruje se. zkoncentruje za sníženého tlaku na hustou suspenzi, s etherem (500 ml). Etherová vrstva se za °C a
0,21 mol),
Potom se najednou potom se směs formě bílé pevné látky.
Chromatografií se získá bílá pevná látka; výtěžek 8,64 g (11 %), kterou je methyl-l-dodecyl-lH-tetrazol-5-propanoát o teplotě tání 43 až 45 °C.
(b) K roztoku hydroxidu draselného (2,5 g) v absolutním ethanolu se za mícháni při teplotě místnosti najednou přidá 2-dodecyl-2H-tetrazolester (11,5 g, 0,0354 mol) a výsledný roztok se 3 dny míchá. Roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá bílá pevná látka. Tato pevná látka se rozdělí mezi 0,4M kyselinou
-31CZ 281314 B6 chlorovodíkovou (310 ml) a dichlormethan. Dichlormethanová vrstva se vysuší síranem hořečnatým a za sníženého tlaku zkoncentruje na bílou pevnou látku.
Výtěžek činí: 10,63 g (96,6 %) 2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanové kyseliny o teplotě tání 63 až 65 °C.
(c) K roztoku 2-dodecyl-2H-tetrazolové kyseliny (1,60 g, 0,00515 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) se pří teplotě místnosti najednou přidá karbonyldiimidazol (0,93 g, 0,0057 mol) a vzniklá směs se míchá po dobu 2 hodin. Ke vzniklé směsi se přidá roztok
2,4,6-trimethoxyanilinu (0,99 g, 0,0054 mol) v tetrahydrofuranu (50 ml) a vzniklá směs se 3 dny vaří pod zpětným chladičem. Směs se zkoncentruje za sníženého tlaku na viskózní kapalinu, která se chromatografuje na silikagelu (400 g, zrnění 63 až 212 μπι, tj . 70 až 230 mesh) za použití směsi petroletheru a ethylacetátu (1:1, 11 x 500 ml; 2:3, 18 x 500 ml), jako elučního činidla. Získaný produkt se znovu chromatografuje na silikagelu (300 gf zrnění 63 až 212 um, tj. 70 až 230 mesh) za použití směsi petroletheru a acetonu (3:1, 13 x 500 ml) jako elučního činidla. Získá se špinavě bílá pevná látka.
Výtěžek činí: 1,2 g (49 %) N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2-dodecyl-2H -tetrazol-5-propanamidu o teplotě tání 86 až 88 °C.
Příklad 35
N-(2,6-bis(1-methylethyl)fenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanamid
Podobným způsobem jako v příkladu 34 se 2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanová kyselina kondenzuje s 2,6-bis(1-methylethyl ) anilinem. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 41 až 43 ’C.
Příklad 36
N-(2,4,6-difluorfenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanamid
Podobným způsobem jako v příkladu 34 se 2-dodecyl-2H“ -tetrazol-5-propanová kyselina kondenzuje s 2,4-difluoranilinem. Získá se titulní sloučenina o teplotě tání 86 až 87 °C.
Příklad 37
1-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-propanamid
Podobným způsobem jako v příkladu 34 se methyl-l-dodecyl-lH-tetrazol-5-propanoát zmýdelní hydroxidem sodným na 1-dodecyl-lH-tetrazol-5-propanovou kyselinu. Tato kyselina se kondenzuje s 2,4,6-trimethoxyanilinem za vzniku titulní sloučeniny o teplotě tání 57 až 61 °C.
-32CZ 281314 B6
Příklad 38 (±)-2-dodecyl-a-(2-pyridyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamidhydrochlorid (a) 5-(2-pyridylmethyl)-lH-tetrazol
2-pyridylactonitril (10,0 g; 0,084 mol) se rozpustí v p-dioxanu (200 ml) a ke vzniklému roztoku se najednou přidá tributylcínazid (30,9 g, 0,03 mol). Vzniklý roztok se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem, potom se ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný viskózní sirup se vyjme do diethyletheru a roztok se 15 minut kontinuálně zpracovává plynným chlorovodíkem. Získaná kaštanově hnědá sraženina se překrystaluje z ethanolu.
Výtěžek: 9,1 g (55 %).
XH NMR (CDC13): δ 10,4 (bs, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H) ppm.
(b) 4-(2-pyridylmethyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol
Tetrazol (a) (3,0 g; 0,015 mol) se vyjme do acetonitrilu (50 ml) obsahujícího dva ekvivalenty triethylaminu (3,0 g; 0,03 mol). Suspenze se vaří pod zpětným chladičem, ochladí na teplotu místnosti a zbaví rozpouštědla odpařením za sníženého tlaku. Zbytek se trituruje s ethylacetátem, přefiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se kaštanově hnědá kapalina. 2-Isomer se získá tak, že se surový produkt rozpustí ve směsi 50 % hexanu a 50 % ethylacetátu a nečistoty, včetně 1-regioisomeru, se odstraní chromatografií na silikagelu.
Výtěžek: 2,0 g (41 %).
1H NMR (CDC13): δ 8,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 1,9 Μ, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(c) (±)-2-dodecyl-a-(2-pyridyl)-N-(2,4?6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamidhydrochlorid
Sloučenina získaná podle odstavce (b) 2,0 g, 6,0 mmol) se rozpustí v suchém tetrahydrofuranu (40 ml), roztok se ochladí na -20 °C a potom se k němu v průběhu 5 minut přikape n-butyllithium (4,0 ml, 6,0 mmol). Jasně žlutý roztok se 10 minut míchá při -20 °C a potom se k němu najednou přidá 2,4,6-trimethoxyfenylisokyanát (1,3 g, 6,5 mmol). Roztok se v průběhu 3 hodin postupně zahřeje na teplotu místnosti a potom se rozloží vodou. Produkt se extrahuje několika dávkami chloroformu a extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Vzniklý roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá viskózní žlutý sirup, který se přečistí chromatografií na silikgelu za použití gradientově eluce pomocí směsi hexanu a ethylacetátu. Přečištěný produkt se rozpustí v diethyletheru a roztok se přikape k etherovému roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ether se odstraní za sníženého tlaku a jako zbytek se získá nahnědlá pevná látka.
-33CZ 281314 B6
Výtěžek: 1,8 g (51 • %)
XH NMR (CDC1- 3): δ 9,4 (s, 1H), 8,7 (d, 1H) , 8,3 (t, 1H), 7,9 (d,
1H), 7,7 (t, 1H) , 6,2 (S, 2H) , 5,9 (s, 1H) , 4,7 (t, 2H), 3,7 (d,
9H), 1,9 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
Příklad 39
4-amino-l,3,5-trimethylpyrazol (a) 1,3,5-trimethylpyrazol
2,4-pentandion (3,8 g; 0,038 mol) se rozpustí v kyselině octové (30 ml) a k roztoku se přidá sulfát methylhydrazinu (5,9 g, 0,041 mol) a octan sodný (3,36 g, 0,041 mol). Vzniklá suspenze se 2 hodiny zahřívá na parní lázni, potom se ochladí na teplotu místnosti a přikape k nasycenému vodnému roztoku uhličitanu draselného. Produkt se extrahuje dvěma dávkami ethylacetátu a extrakty se spojí, vysuší síranem hořečnatým a přefiltrují. Filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá oranžová kapalina.
Výtěžek: 3,4 g (81 %).
1H NMR (CDC13): δ 5,7 (s, 1H), 3,7 (s, 3H), 2,2 (s, 6H) ppm.
(b) 4-nitro-l,3,5-trimethylpyrazol
Pyrazol, získaný podle odstavce (a) (3,1 g, 0,028 mol), se rozpustí v chladné kyselině sírové (15 ml) roztok se ochladí na 0 °C a potom se k němu přidá dýmavá kyselina dusičná (12 ml). Vzniklý kyselý roztok se zahřívá na parní lázni po dobu 2 hodin, potom se ochladí na teplotu místnosti a nalije na led. Roztok se zalkalizuje (pH 12) a vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje vodou.
Výtěžek: 2,3 g (53 %), bílá pevná látka.
1H NMR (CDC13): δ 3,7 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H) ppm.
(c) 4-amino-l,3,5-trimethylpyrazol
Sloučenina, která se získá podle odstavce (b) (2,3 g, 0,014 mol), se katalyticky hydrogenuje za použití Raneyova niklu (1 g) v methanolickém amoniaku (100 ml) pod atmosférou dusíku při 343 kPa. Katalyzátor se odfiltruje a roztok se zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný zbytek se několikrát trituruje s ethyletherem. Dekantovaný roztok se zkoncentruje do sucha a jako zbytek se získá světle červená pevná látka.
Výtěžek: 1,3 g (70 %).
XH NMR (CDC13): δ 3,6 (s, 3H), 2,4 (bs, 2H), 2,1 (s, 6H) ppm.
-34CZ 281314 B6
Příklad 40
Obecně se postupuje způsobem popsaným v příkladu 39 pouze s tím rozdílem, že se použije 2-pyridylhydrazinu místo methylhydrazinsulfátu. Získá se následující sloučenina:
2-[4-amino-3,5-dimethyl-lH-pyrazol-l-yl]pyridin.
1H NMR (CDC13): δ 8,4 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 2,4 (s,
3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (bs, 2H), ppm.
Příklad 41
Obecně se postupuje způsobem popsaným v příkladu 13 pouze s tím rozdílem, že se použije sloučeniny z příkladu 40 místo
2,4,6-trimethoxyanilinu ve stupni (e) příkladu 13.
Získá se následující sloučenina: j (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-[[1-(2-pyridy1)-3,5-dimethyl]pyrazol-4-yl ] 2H-tetrazol.-5-acetam.id.
XH NMR (CDC13): 58,3 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 3H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (d, 1H), 7,8 (bs, 1H), (t, 1H), 5,4 (s, 1H), (m, 2H), 1,3 (s, 18H),
7,7 (d, 2H), 7,5 (d,
4,6 (5, 2H), 2,4 (s,
0,9 (t, 3H) ppm.
Příklad 42
Následující sloučenina se vyrobí způsobem znázorněným ve schématu VII:
2-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-(3,3-dimethylpropanamid).
Příklad 43
Izolace čistých enantiometů (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetammidu z příkladu 13, ve 45 ml směsi 2-propanolu a hexanu (80:20) a zahřeje se na 65 ’C. 2 ml tohoto roztoku se vstříknou na sloupec pro preparativní chromatograf ii Chiralcel 0G^R^ o rozměrech 500 x 20,0 mm (výrobek firmy Diacel Chemical Industries, Tokio, Japonsko). Tato násada se chromatografuje za použití směsi hexanu a 2-propanolu (80:20) při průtoku 8,0 ml x min1. Kolona a injektor jsou opatřeny pláštěm Advanced Air Oven (Kariba Instruments Cardiff, South Wales, Velká Británie), který je termostatován na 40 ’C. Eluát se monitoruje měřením ultrafialové absorbance při 290 nm.
První hlavní frakce absorbující ultrafialové záření obsahuje (-)-enantiomer, tj. (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N- (2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid. Faktor kapacitance k’ pro tento enantiomer je přibližně 5,6 (112 ml roztoku). Tento roztok je
-35CZ 281314 B6 dále označován názvem roztok A. Hodnota faktoru kapacitance k' je dána vzorcem k’ = (Ve - Vo)/Vo kde
VQ představuje prázdný objem, 90 ml a νθ představuje objem mobilní fáze eluované při maximální ultrafialové absorbanci prvního (-)-enantiomeru t j . (-)-2-dodecyl -α-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamidu.
Druhá hlavní frakce absorbující ultrafialové záření obsahuje (+)-enantiomer, tj. (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N- (2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid. Tato složka se eluuje při hodnotě k' 7,3 (208 ml roztoku). Tento roztok je dále označován názvem roztok B. Mezifrakce, která se eluuje při hodnotě k' 6,7 (48 ml roztoku), která odpovídá minimu ultrafialové absorbce mezi maximy odpovídajícími oběma enantiomerům, obsahuje přibližně stejná množství každého z těchto enantiomeru.
Tento preparativní postup se opakuje ještě 19x. Všechny frakce roztoku A se spojí a zkoncentrují v otevřené kádince na suchý film. Tento suchý film se seškrábe ze stěn kádinky a získaná pevná látka se vyjme a zváží. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie, která se provádí za podmínek uvedených v tabulce A je získaný (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-tri-methoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (708 mg) enantiomericky čistý z 98 %. Také se spojí všechny frakce roztoku B a zkoncentrují a vysuší tak, jak je to popsáno u zpracování frakcí roztoku A. Podle vysoce účinné kapalinové chromatografie, která se provádí za podmínek uvedených v tabulce A je získaný (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (727 mg) enantiomericky čistý z 96 %.
Fyzikální vlastnosti (-) -2-dodecyl-a-fenyl-N- (2,4,6-trimethoxyf enyl ) -2H-tetrazol-5-acetamidu a (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N~(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamidu jsou uvedeny v tabulce B.
Tabulka A
Sloupec: Chiralcel OG 4,6 x 250 mm, 10 μιη kulovité částice Mobilní fáze: 80:20 hexan:2-propanol
Detekce: 214 nm
Teplota: 40 ’C
Vstřikovací objem: 20 μΐ
Koncentrace násady: 0,150 mg/ml v mobilní fázi
-36CZ 281314 B6
Tabulka B
(-)-2-dodecyl-afenyl-N-(2,4,6trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-5acetamid (+)-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5acetamid
optická rotace [ti]□ = ~58,0 [ti]D = +55,1
(c. 1,00 MeOH) (c« 1,00 MeOH)
retenční objem 16,2 18,8 ml
Příklad 44 (±)-2-dodecyl-a-methyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (a) (±)-2-dodecyl-a-methyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octová kyselina
K tetrahydrofuranovému roztoku (30 ml) N-butyllithia (0,0055 mol, 1,6M roztok v hexanové směsi) se při -78 ’C pod atmosférou dusíku za míchání přidá 1,0 g (0,00027 mol) (±)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny (sloučenina ze stupně (d) příkladu 13). Výsledný žlutý roztok se 30 minut míchá při -78 °C a potom se k němu přidá jodmethan (0,34 ml, 0,0055 mol). Vzniklý roztok se 3 hodiny míchá a potom se rozloží 1N kyselinou chlorovodíkovou (20 ml). Směs se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organická fáze se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získá se 1,12 g čistého produktu.
1H NMR (CDC13): δ 9,9 (br.s., 1H), 7,3 (s, 5H), 4,6 (tr, 2H),
2,2 (S, 3H), 2,1 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
(b) (±)-2-dodecyl-a-methyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
K dichlormethanovému roztoku (90 ml) sloučeniny ze stupně (a) se přidá hydrochlorid 2,4,6-trimethoxyanilinu (0,64 g, 0,0029 mol) a triethylamin (0,4 ml, 0,0029 mol) při 0 ’C za míchání pod atmosférou dusíku. Po 40 minutách se najednou přidá DCC (0,63 g, 0,003 mol). Po 10 minutách vznikne sraženina a výsledná suspenze se v průběhu 72 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Suspenze se přefiltruje a organické vrstvy se promyji IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltrují a zkoncentrují za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií (10 až 20 % ethylacetátu v hexanové směsi, jako eluční činidlo) na silikagelu se získá 0,5 g čistého produktu.
-37CZ 281314 B6 1H NMR (CDC13): δ 8,1 (s, 1H), 7,2-7,4 (m, 5H), 6,05 (s, 2H),
4,6 (tr, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
Příklad 45 (±)-2-dodecyl-p-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-propanamid a (±)-l-dodecyl-β-ίenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-acetamid
K dichlormethanovému (150 ml) roztoku 3-kyano-3-fenylpropionové kyseliny (5 g, 0,0286 mol) se při 0 ’C pod dusíkovou atmosférou přidá triethylamin (4 ml, 0,0286 mol) a hydroxid
2,4,6-trimethoxyanilinu (6,3 g, 0,0286 mol). K tomuto roztoku se přidá DCC (6,2 g, 0,29 mol). Výsledná směs se během 3 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se přefiltruje a filtrát se rozdělí mezi IN kyselinu chlorovodíkovou a dichlormethan. Organická vrstva se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Výsledná pevná látka (5,1 g) se překrystaluje ze směsi dichlormethanu a hexanové směsi. Její teplota tání je 157 až 160 °C.
(b) (±)-2-dodecyl-p-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-propaganamid a (±)-l-dodecyl-p-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-acetamid
K suspenzi látky ze stupně (a) (5,1 g, 0,016 mol) v dioxanu (150 ml) se při teplotě místnosti přidá tri-n-butylcínazid (9,36 g, 0,016 mol) za mícháni pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok ochladí a zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se znovu rozpustí v etheru a probublává se jím po dobu 30 minut plynný chlorovodík. Potom se tento roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a tak se získá 3-(lH-tetrazol~5-yl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)benzenpropanamid, ve formě bílé pevné látky (2,1 g), které se použije bez dalšího čištění.
Tato látka se rozpustí v acetonitrilu (50 ml) a triethylaminu (0,006 mol) a potom zahřeje k varu pod zpětným chladičem. Přidá se 1-bromdekan (1,3 ml, 0,0055 mol) a výsledný roztok se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok ochladí na teplotu místnosti a zkoncentruje za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá ethylacetát a směs se přefiltruje. Filtrát se promyje roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Mžikovou chromatografií (90 % ethylacetátu a 10 % hexanové směsi, jako eluční činidlo, oxid křemičitý) se získá 2,6 g směsi (2:1) regioisomerů titulních sloučenin.
1H NMR (CDC13): δ 7,3 (m, 10H, oba regioisomery), 6,1 (s, 4H), oba regioisomery), 5,0 (tr. 1H, regioisomer A), 4,8 (tr, 1H, regioisomer B), 4,5 (m, 2H, regioisomer A), 4,2 (m, 2H, regioisomer B), 3,8 (s, 18H, oba regioisomery), 3,5 (m, 2H, regioisomer
A), 3,1 (m, 2H, regioisomer B), 2,0 (tr. 4H, oba regioisomery),
1,3 (s, 36H, oba regioisomery), 0,9 (m, 6H, oba regioisomery), ppm.
-38CZ 281314 B6
Příklad 46
N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a,a-difenyl-2H-tetrazol-5-acetamid (a) 5-difenylmethyl-lH-tetrazol
K dioxanovému roztoku (500 ml) difenylacetonitrilu (25,0 g, 0,129 mol) se při teplotě místnosti pod atmosférou dusíku přidá tri-n-butylcínazid. Výsledný roztok se 8 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se tento roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v etheru (500 ml). Vzniklý roztok se 30 minut probublává plynným chlorovodíkem. Potom se tento roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a vzniklá bílá pevná látka se trituruje s hexanem. Tato pevná látka se vysuší za vakua a tak se získá 15 g (50 %) sloučeniny jmenované v nadpise o teplotě tání 154 až 156 ’C.
(b) 5-difenylmethyl-2-dodecyl-2H-tetrazol
K roztoku (a) (14,8 g, 0,63 mol) v acetonitrilu (250 ml) se přidá triethylamin (9,6 ml, 0,069 mol) za míchání při teplotě místnosti a pod atmosférou dusíku. Vzniklý roztok se zahřeje k varu pod zpětným chladičem, přidá se k němu 1-bromdodekan (15,1 ml, 0,063 mol) a vzniklý roztok se 24 hodin vaří pod zpětným chladičem. Potom se roztok zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se znovu rozpustí v ethylacetátu. Roztok se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku, přičemž se získá směs obou regioisomerů.
Tato směs se potom dělí mžikovou chromatografií na silikagelu za použití hexanu, jako elučniho činidla. Získá se 7,7 g titulní sloučeniny ve formě čirého a 5,43 g 5-(difenyl-methyl-l-dodecyl-lH-tetrazolu o teplotě tání 81 až 84 ’C.
TH NMR (CDC13): 57,2 (s, 10H), 5,8 (s, 1H), 4,5 (tr, 2H), 1,9 (tr, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
(c) N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a,a-difenyl-2H-tetrazol-5-acetamid
K THF roztoku (30 ml) 5-(difenylmethyl)-2-dodecyl-2H-tetrazolu (1,0 g, 0,0025 mol) se při -30 ’C pod atmosférou dusíku za míchání přidá n-butyllithium (1,62 ml, 1,6M roztok v hexanové směsi, 0,0026 mol). Vzniklý tmavočervený roztok se 30 minut míchá a potom se k němu v průběhu 10 minut přikape tetrahydrofuranový roztok (10 ml) 2,6-diisopropylfenylisokyanátu (0,53 ml, 0,0024 mol). Vzniklý žlutý roztok se v průběhu 24 hodin nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se k němu přidá voda (10 ml) a roztok se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Organický extrakt se promyje vodou, roztokem chloridu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje za sníženého tlaku. Získaný žlutý olej se potom chromátografuje (flash) na oxidu křemičitém za použiti 5% ethylacetátu v hexanové směsi, jako elučniho činidla. Získá se 1,16 g titulní sloučeniny ve formě čirého oleje.
-39CZ 281314 B6 ^H NMR (CDC13): δ 9,6 (s, 1H) , 7,0-7,5 (m, 13H) , 4,6 (tr, 2H) , 2,9 (heptet, 2H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 1,0 (s, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (m, 3H) ppm.
Následující sloučeniny se vyrobí způsoby uvedenými výše. Modelový přiklad podle něhož se postupuje je označen jako referenční příklad.
Referenční
Příklad příklad Produkt
50
2-tetradecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl2H-tetrazol-5-propanamid, teplota tání 88 až 91 °C
1-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)lH-tetrazol-5-acetamid, teplota tání 108 až 109 °C
2-tetradecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)2H-tetrazol-5-acetamid, teplota tání 113 až 115 °C
1-tetradecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)lH-tetrazol-5-acetamid, teplota tání 109 až 110 ’C (±)-a-[(4-dimethylamino)fenyl]-2-dodecyl -N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5acetamid, NMR (CDC13): δ 7,4 (bs, 3H), 6,7 (bs, 2H), 6,1 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (tr, 2H), 3,8 (d, 9H), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(±)-2-dodecyl-a-(4-fluorfenyl)—N— ( 2,4,
6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CDC13): δ 7,4 (bs, 3H), 6,7 (bs, 2H), 6,1 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (t, 2H),
3,8 (d, 9H), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(±)-2-dodecyl-a-(2-naftalenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CDC13): δ 8,0 (s, 1H), 7,8 (m, 4H),
7,4 (bs, 3H), 6,1 (s, 2H), 5,6 (s, 1H),
3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 20H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(±)-a-([1,1’-bifenyl]-4-yl) -2-dodecylN-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-
5-acetamid, NMR (CDC13): δ 7,7-7,2 (m, 10H), 6,1 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,6 (bs 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
-40CZ 281314 B6
Referenční
Příklad příklad Produkt
38
13 (±)-N-[2,6-bis-(1-methylethyl)fenyl]-2dodecyl-a-2-pyridinyl-2H-tetrazol-5acetamid, NMR (CDC13): 8 9,2 (s, 1H),
8.6 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H),
7.3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,6 (s, 1H),
4.6 (t, 2H), 2,9 (bs, 2H), 2,0 (m, 2H),
1.3 (s, 20H), 1,1 (d, 12H), 0,7 (t, 3H) ppm.
(±)-2-dodecyl-a-(4-methoxyfenyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H“tetrazol-5-acetamid (+)-2-dodecyl-a-(4-methylfenyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid (±)-2-dodecyl-a-(methyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CDC13): 8 7,4 (bs, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (d, 3H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (tr, 3H) ppm.
(±)-2-dodecyl-a-(fenylmethyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CĎC13): 8 7,4 (bs, 1H), 7,2 (s, 5H), 6,1 (S, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 1H), 3,7 (d, 9H), 3,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Za použiti shora popsané metodologie se také připraví sloučeniny obecného vzroce I obsahující cykloalkylskuinu se 3 až 8 atomy uhlíku.
Jako alternativního postupu k postupu podle příkladu 13 (e) se může použít katalytické hydrogenace, při níž vznikne odpovídající cyklohexylanalog (R2 představuje cyklohexyl a R3 představuje atom vodíku).
10% Rh/C, H2
ThT, AcOH, 343 kPa
-41CZ 281314 B6
Příklad Produkt (±)-2-dodecyl-a-(cyklohexyl)-N-(2,4,6-
-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CDC13): δ 7,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H),
4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,8 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 1,2 (s, 20H), 1,1 (m, 3H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Také se izolují následující chirální analogy vzorce 13 (e).
Příklad
Produkt (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxy- fenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid [a]D = -58° (1 % v CH3PH); teplota tání 101 až 102 °C (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxy- fenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, [a]D = +55,1° (1 % v CH3OH);
teplota tání 100 až 101 °C
Vinylamidy (11, 12) se připraví ze ve schématu I následujícím způsobem:
sloučeniny (5), uvedené
N»N
HO2C-CS2—|
N—N — (CH2)x1CHj
nebo r2cho, tkf
2, «*
N-N— (CH2)uCHj
DBU
rxnh2, cdi
kde Rx, R2 a. R3 mají význam uvedený shora u obecného vzorce I.
Jako několik příkladů je možno uvést:
-42CZ 281314 B6
Příklad 63
2-dodecyl-a-(fenylmethylen)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H· -tetrazol-5-acetamid
(CHj )^033
Příklad 64
2-dodecyl-a-(1-methylethyliden)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
OCHj
Příklad 65 (±)-N-[2,6-bis-(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid (a) Ethylester 2-dodecyl-a-hydroxy-a-fenyl-2H-tetrazol-5octové kyseliny
Roztok n-butyllithia (6,9 ml 1,6M roztoku v hexanové směsi, Aldrich) se pod atmosférou suchého dusíku přikape při -78 ’C k roztoku tetramethylethylendiaminu (1,66 ml, 11 mmol, po destilaci za přítomnosti hydridu vápníku) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuranu (po destilaci za přítomnosti natriumbenzofenu). Vzniklá směs se 15 minut míchá a potom se k ní přikape 2-dodecyltetrazol (2,38 g, 10 mmol) v bezvodém tetrahydrofuranu (5 ml). Směs se 3 hodiny míchá při -78 C a potom se k ní přikape ethylfenylglyoxylát (1,75 ml, 11 mmol). Směs se míchá další 2 hodiny a potom se rozloží přikapáním zředěné kyseliny chlorovodíkové do pH 1. Potom se směs nechá ohřát na teplotu místnosti a rozdělí se mezi ethylacetát (200 ml) a roztok chloridu sodného (50 ml). Organická vrstva se vysuší, přefiltruje a zkoncentruje. Vzniklý olej se chromátografuje (flash) na silikagelu za použití směsi heptanu a ethylacetátu (15:1), jako elučního činidla. Získá se 1,55 g (37 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
-43CZ 281314 B6
Analýza pro C23H36N4O3:
vypočteno C 66,32; H 8,71; N 13,45 nalezeno C 66,47; H 8,52; N 12,32.
250 MHz NMR (CDC13): δ 0,88 (t, 3H, J = 7 Hz), 1,26 (m, 23H), 2,02 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 7 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,55 (m, 2H), IČ (film) 2 928, 2 856, 1 735, 1 449, 1 256, 697 cm“1.
(b) Ethylester 2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5- octové kyseliny
Roztok ethylesteru 2-dodecyl-a-hydroxy-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny (0,45 g, 1,08 mmol) v dichlormethanu (2 ml) se přikape k roztoku diethylaminosulfurtrifluoridu o teplotě -78 ’C (DAST, J. Org. Chem. (40): 574: 578, 1975, 0,15 ml, 1,1 mmol) v dichlormethanu (1 ml) pod atmosférou dusíku. Vzniklá směs se 60 minut míchá při -78 °C, potom se chladicí lázeň odstaví a roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti, potom se míchá další 3 hodiny. Vzniklá směs se nalije do ledové vody a extrahuje ethylacetátem (2 x 100 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší. Po filtraci a koncentraci se získá olej, který se podrobí mžikové chromatografii (silikagel, směs hexanu a ethylacetátu 7:1). Získá se 0,3 g (66 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
Analýza pro C23H35FN4O2:
vypočteno C 66,00; H 8,43; N 13,39 nalezeno C 66,37; H 8,60; N 13,20.
IČ (film) 2 928, 2 856, 1 760, 1 466, 1 266, 695, 406 cm1.
(c) 2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octová kyselina
K míchanému roztoku ethylesteru 2-dodecyl-a-fluor-a-denyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny (0,59 g, 1,4 mmol) v 6 ml směsi methanolu a vody v poměru 5:1 se při teplotě místnosti najednou přidá hydroxid sodný (0,12 g, 3 mmol). Směs se 3 hodiny míchá, potom se zkoncentruje, zředí vodou, okyselí 6N kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahuje ethylacetátem (2 x 150 ml). Spojené ethylacetátové extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší. Po filtraci a koncentraci se získá 0,5 g (91 %) titulní sloučeniny ve formě oleje.
(d) (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid
Oxalylchlorid (0,08 ml, 0,92 mmol) se přidá k míchanému roztoku 2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-octové kyseliny (0,24 g, 0,61 mmol) v 5 ml dichlormethanu při teplotě místnosti. Směs se 60 minut míchá a potom se k ní přidá 1 kapka dimethylformamidu (ihned se začne vyvíjet plyn). Roztok se míchá přes noc, zkoncentruje se v rotačním odpařováku, ke zbytku se přidá toluen a vzniklý roztok se znovu zkoncentruje. Zbytek se rozpustí v dichlormethanu (3 ml) a roztok se přidá k míchanému roztoku
2,6-diisopropylanilinu (0,12 ml, 0,61 mmol) a triethylaminu
-44CZ 281314 B6 (0,14 ml, 1,0 mmol) v dichlormethanu (2 ml), který je chlazen na 0 ’C pod atmosférou suchého dusíku. Po 20 minutách se ledová lázeň odstaví, roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a 3 dny se míchá. Směs se potom zředí ethylacetátem (150 ml), promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou (50 ml), roztokem hydrogenuhličitanu (50 ml), roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší. Po filtraci a koncentraci se získá olej, který se chromatografuje (flash, silikagel, směs hexanů a ethylacetátu v poměru 10:1), za vzniku 150 mg titulní sloučeniny ve formě oleje, který v průběhu stáni ztuhne.
1H NMR (200 MHz), 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 2H) 7,46 (m, 2Η), 7,10 (m, 3H), 4,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (m, 2H), 2?05 (m, 2H),
1,25 (m, 18H), 1,10 (m, 12H), 0,88 (m, 3H) ppm.
Opakuje se postup popsaný v příkladu 65 (d), s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 2,4,6-trimethoxyanilinu místo
2,6-diisopropylanilinu. Získá se sloučenina jmenovaná v příkladu 66.
Příklad 66 (±)-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid TH NMR 7,75 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J = 7,5 HZ), 3,80 (S, 3H), 3,76 (s, 6H), 2,04 (m, 2H), 1,25 (m, 18H), 0,88 (m, 3H) ppm, teplota tání 82 až 83 °C.
Příklad 67
Syntéza 5-decyl-lH-tetrazolu
Směs n-kyanodekanu (20,0 g, 0,12 mol), natriumazidu (8,57 g, 0,132 mol) a chloridu amonného (12,8 g, 0,24 mol) ve 100 ml DMF se 72 hodin zahřívá na 90 °C. Objem reakční smési se za sníženého tlaku zkoncentruje na polovinu a potom se směs okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou na pH 3,0. Následuje další koncentrace a rozdělení olejovité bílé pevné látky mezi ethylacetát a vodu. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým, sušidlo se odfiltruje a filtrát se zkoncentruje za sníženého tlaku na olejovitou pevnou látku. Triturací s ledově chladnou hexanovou směsí se získá titulní sloučenina ve výtěžku 15,53 g (69 %) o teplotě tání 57 až 59 °C.
Příklad 68
Syntéza 5-decyl-lH-tetrazolu
Opakuje se postup popsaný v příkladu 67, pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství n-kyanododekanu místo n-kyanodekanu. Získá se titulní sloučenina o teplotě 68 až 70 °C.
-45CZ 281314 B6
Příklad 69
Syntéza 5-(difenylmethyl)-lH-tetrazolu
Ve 400 ml dioxanu se smíchá tributylcínazid (51,55 g, 0,155 mol) s difenylacetonitrilem (20,0 g, 0,103 mol) a směs se 20 hodin vaří pod zpětným chladičem. Zkoncentrováním za sníženého tlaku se získá zbytek, který se rozpustí v etheru. Vzniklým roztokem se po dobu 1 hodiny probublává plynný chlorovodík a vzniklá sraženina se oddělí a promyje hexanovou směsí. Získá se hydrochlorid sloučeniny jmenované v nadpise (15,88 g, 58 %) o teplotě tání 156 až 160 C.
Příklad 70
Syntéza 5-(dodecylthio)-lH-tetrazolu
Opakuje se postup popsaný v přikladu 69, pouze s tím rozdílem, že se použije vhodného množství n-dodecylthiokyanátu místo difenylacetonitrilu. Získá se titulní sloučenina o teplotě 85 až 87 °C.
Příklad 71
Syntéza ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu
5-decyl-lH-tetrazol (4,0 g, 0,19 mol) triethylamin (2,9 ml, 0,021 mol) a ethyl-2-bromfenylacetát (5,09 g, 0,021 mol) se rozpustí ve 200 ml acetonitrilu a směs se 2 hodiny vaří pod zpětným chladičem. Po ochlazení a zkoncentrování za sníženého tlaku se získá žlutý olej. Chromatografickým oddělením regioisomerů se získá ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetát ve formě Čirého oleje (2,40 g, 34 %).
XH NMR (CDC13): δ 7,44-7,28 (m, 5H) , 6,43 (s, 1H) , 4,37-4,30 (q, 2H), 2,82-2,69 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 2H) , 1,32-1,21 (m, 14H) a 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Příklad 72
Syntéza ethyl-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetátu a ethyl-4-decyl-lH-tetrazol-l-acetátu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství ethylbromacetátu místo ethyl-2-bromfenylacetátu, získá se ethyl-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetát.
^H NMR (CDC13): δ 5,37 (s, 2H) , 4,31-4,23 (q, 2H) , 2,94-2,88 (t, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H) , 1,40-1,22 (m, 14H), a 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
-46CZ 281314 B6
Také se izoluje 1,5-regioisomer ethyl-5-decyl-lH-tetrazol-l-acetátu.
1H NMR (CDC13): δ 5,10 (s, 2H), 4,32-4,23 (q, 2H), 2,82-2,76 (t,
2H), 1,90-1,78 (m, 2H): 1,42-1,19 (m, 14H) a 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Příklad 73
Syntéza ethyl-(±)-5-(dodecylthio)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-(dodecylthio)-lH-tetrazolu místo 5-decyl-lH-tetrazolu, získá se titulní sloučenina.
1H NMR (CDC13): δ 7,57-7,42 (m, 5H), 6,57 (s, 1H), 4,34-4,23 (q,
2H), 3,20-3,14 (t, 2H) : 1,78-1,66 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 14H) ,
0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Příklad 74
Syntéza ethyl-(±)-5-(difenylmethyl)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-(difenylmethyl)-lH-tetrazolu místo 5-decyl-lH-tetrazolu, získá se titulní sloučenina .
ΤΗ NMR (CDC13): δ 7,57-7,20 (m, 15H), 6,61 (s, 1H), 5,83 (s,
1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 1,22-1,16 (t, 3H) ppm.
Příklad 75
Syntéza ethyl-(±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-lH-tetrazolu místo 5-decyl-lH-tetrazolu, získá se titulní sloučenina.
ΣΗ NMR (CDC13): δ 7,58-7,24 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 4,43-4,21 (m,
2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 18H) ,
0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Příklad 76
Syntéza ethyl-5-dodecyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím roztílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-lH-tetrazolu
-47CZ 281314 B6 místo 5-decyl-lH-tetrazolu a vhodného množství ethylbromacetátu místo ethyl-2-bromfenylacetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 38 až 40 C.
Příklad 77
Syntéza ethyl-(±)-5-dodecyl-2H-pentyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-lH-tetrazolu místo 5-decyl-lH-tetrazolu a vhodného množství ethyl-2-bromheptanoátu místo ethyl-2-bromfenylacetátu, získá se titulní sloučenina.
1H NMR (CDC13): δ 5,48-5,30 (t, 1H), 4,29-4,04 (q, 2H), 2,95-2,79 (t, 2H), 2,52-2,20 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,52-0,70 (m, 33H) ppm.
Příklad 78
Syntéza ethyl~(±)-5-dodecyl-a,a-dimethyl-2H-tetrazol-2-acetátu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 71 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-lH-tetrazolu místo 5-decyl-lH-tetrazolu a vhodného množství ethyl-2-bromisobutyrátu místo ethyl-2-bromfenylacetátu, získá se titulní sloučenina.
1H NMR (CDC13): δ 4,22-4,13 (q, 2H), 2,92-2,86 (t, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Příklad 79
Syntéza (±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
K roztoku ethylesteru (±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny v 50 ml ethanolu (90%) se přidá pevný hydroxid sodný (0,33 g, 0,0084 mol). Výsledný roztok se 1 hodinu míchá a potom se zkoncentruje za sníženého tlaku. Zbytek se rozdělí mezi diethylether a vodu a vodná vrstva se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Okyselená vodná vrstva se extrahuje diethyletherem a etherová vrstva se vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a odpaří. Získá se sloučenina jmenovaná v nadpise (1,78 g, 92 %) o teplotě tání 62 až 64 °C.
Příklad 80
Syntéza 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v přikladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství ethyl-5-decyl-2H-48CZ 281314 B6
-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 83 až 86 °C.
Příklad 81
Syntéza 5-decyl-lH-tetrazol-l-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství ethyl-5-decyl-lH-tetrazol-l-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě táni 104 až 106 ’C.
Příklad 82
Syntéza (±)-5-(difenylmethyl)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství ethyl-(±)-5-(difenylmethyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o tepltoě tání 58 až 161 ’C.
Příklad 83
Syntéza 5-dodecyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství ethyl-5-dodecyl-2H-tetrazol-2-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 89 až 91 “C.
Příklad 84
Syntéza (±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 76 až 78 ’C.
Příklad 85
Syntéza (±)-5-dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a—-pentyl -2H-tetrazol-2-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina.
-49CZ 281314 B6 1H NMR (CDC13): 5 9,24 (bs, 1H), 5,54-5,48 (t, 1H), 2,94-2,88 (t, 2H), 2,54-2,30 (m, 2H) , 1,81-1,75 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 24H) , 0,90-0,86 (t, 6H) ppm.
Příklad 86
Syntéza 5-dodecyl-a,a-dimethyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-fenyl -2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 68 až 71 ’C.
Příklad 87
Syntéza (±)-5-(dodecylthio)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v přikladu 79 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-(dodecylthio)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu místo ethyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetátu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 64 až 67 C.
Příklad 88
Syntéza N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Roztok 2,6-diisopropylanilinu (0,97 g, 0,006 mol) a 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny (1,47 g, 0,006 mol) v 100 ml dichlormethanu se pod atmosférou dusíku ochladí na 0 C. Najednou se přidá pevný DCC (1,19 g, 0,006 mol) a vzniklá suspenze se zahřeje na teplotu místnosti a 16 hodin míchá. Potom se směs zkoncentruje za sníženého tlaku a zbytek se trituruje s diethyletherem. Směs se přefiltruje, aby se odstranil vedlejší produkt, dicyklohexylmočovina. Filtrát se zkoncentruje a trituruje s hexanovou směsí, přičemž se získá titulní sloučenina (2,02 g, 86 %) ve formě špinavé bílé pevné látky o teplotě tání 108 až 110 ’C.
Příklad 89
Syntéza N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-decyl-lH-tetrazol-1-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-decyl-lH-tetrazol-1-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučeniny o teplotě tání 71 až 73 °C.
-50CZ 281314 B6
Příklad 90
Syntéza (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-(difenylmethyl)-α-fenyl-2H-tetrazol-l-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-(difenylmethyl)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 180 až 183 “C.
Příklad 91
Syntéza N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-(dodecyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-2H-tetrazol-
2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 91 až 93 °C.
Příklad 92
Syntéza (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-(dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučeniny o teplotě tání 93 až 95 C.
Příklad 93
Syntéza (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-(dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučenina.
1H NMR (CDC13): δ 7,53 (bs, 1H), 7,33-7,05 (m, 3H), 5,64-5,67 (t, 1H), 2,98-2,92 (t, 2H) , 2,47-2,423 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H),
1,33-1,09 (m, 24H), 0,90-0,85 (t, 6H) ppm.
Přiklad 94
Syntéza (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl-5-(dodecylthio)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-(dodecylthio)-a-pentyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-51CZ 281314 B6
-2-octové kyseliny, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 102 až 105 ’C.
Příklad 95
Syntéza (±)-5-decyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 145 až 147 ’C.
Příklad 96
Syntéza (±)-5-(difenylmethyl)-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-(difenylmethyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 114 až 117 °C.
Příklad 97
Syntéza 5-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-2H-tetrazol-
2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě táni 144 až 146 C.
Příklad 98
Syntéza (±)-5-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 141 až 145 °C.
-52CZ 281314 B6
Příklad 99
Syntéza (±)-5-dodecyl-a-pentyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 152 až 155 °c.
Příklad 100
Syntéza (±)-N-(2,4-difluorfenyl)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4-difluoranilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 62 až 64 C.
Příklad 101
Syntéza N-(2,4-difluorfenyl)-5-dodecyl-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-2H-tetrazol2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4-difluoranilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě tání 103 až 106 °C.
Příklad 102
Syntéza 5-dodecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxy-fenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecné pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství 5-dodecyl-a,a-dimethyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropyl-anilinu, získá se titulní sloučenina.
XH NMR (CDC13): δ 6,78 (bs, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 2,97-2,91 (t, 2H), 2,11 (s, 6H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,34-1,24 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
-53CZ 281314 B6
Příklad 103
Syntéza (±) -5-(dodecylthio)-α-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxy-fenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Když se obecně pracuje způsobem popsaným v příkladu 88 s tím rozdílem, že se použije vhodného množství (±)-5-(dodecylthio)-α-fenyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny místo 5-decyl-2H-tetrazol-2-octové kyseliny a 2,4,6-trimethoxyanilinu místo 2,6-diisopropylanilinu, získá se titulní sloučenina o teplotě táni 141 až 143 ’C.
Příklad 104
Syntéza (±)-5-dodecylsulfinyl)-α-fenyl-N-(2,4,6)-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu
Pevná m-chlorperoxobenzoová kyselina (0,5 g, 0,002 mol) se najednou přidá k roztoku (±)-5-(dodecylthio)-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxy fenyl)-2H-tetrazol-2-acetamidu (1,15 g, 0,002 mol) ve 125 ml dichlormethanu při teplotě 0 ’C a pod atmosférou dusíku. Směs se 3 hodiny míchá a potom se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného, vysuší síranem hořečnatým, přefiltruje a zkoncentruje na smetanově zbarvenou pevnou látku. Tato pevná látka se promyje vroucí hexanovou směsí a tak se získá sloučenina jmenovaná v nadpise (0,87 g, 74 %) o teplotě tání 140 až 143 °C.
-54CZ 281314 B6
Schéma I (n představuje číslo 0, R2 a R3 představují atomy vodíku a R1 a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I)
KOH, EtOH
KOH, EtOH
rxnh2 CDI, THF
RXNH2
CDI, THF
(6)
N—N (9)
-55CZ 281314 B6
Schéma II (n představuje číslo u obecného vzorce I) a R^, R2,
R3 a R4 mají význam uvedený
2)
i) (nBu)3 SnN3 dioxan z reflux
HC1, Et2O
R« halogen, NEt3
CHjCN, reflux (11)
(chromatografická
separace) (14)
(15)
R2 » H
R3 « alkyl, aryl, alkenyl
R2 « Rj - H nebo
Ra a R3 “ alkyl, alkenyl, aryl, spirocykloalkyl
NaOH, EtOH RI '1
NaOH, EtOH R5
R,NH2z CDI,
TKF, RT ’ř
(16)
-56CZ 281314 B6
Schéma II (a) (R2 představuje atom vodíku a R3 má význam uvedený u obecného vzorce I, pouze s tím rozdílem, že nepředstavuje aryl nebo heteroaryl)
CD2
THF
1. nBuLi/THF
-78 ’r (1 = ) -----------------
2. R2X
-57CZ 281314 B6
Schéma III (n představuje číslo 1 nebo 2, R2 a R3 představují atomy vodíku, R-j_ a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I
(22) (21) s
HOCCSj (CH2)
N=N o—4
N—*f
I
HOCCH2 (CHjj
(23) (24)
II
RlNHCCHj (CH2)
(25) (26)
-58CZ 281314 B6
Schéma IV (n představuje číslo 0, R2 představuje atom vodíku, R3(X) představuje fenyl, substituovaný fenyl, alkyl, alkenyl nebo heteroaryl a Rj a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I
X—CH--CH2COOH
CN (27)
RíNh2 y p“ c X—CH—CH2—C—
CH2C12 CN (28)
1) (nBu) 3SnN3 dioxan
2) HC1, Et20 1'
(30) halogen
CH3CN
Et3N
(29)
(31)
-59CZ 281314 B6
Schéma V (n představuje číslo 2, R2 představuje atom vodíku, R3 představuje fenyl nebo substituovaný fenyl a Rj a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I)
PhCHjCN
HjC-CH-COjCHj
HRh(CO) (P?hj)3 teplota toluen místnosti až>50*C
(nBu)jSnNj dioxan
Schéma VI (n představuje číslo
2-naftyl, substituovaný u obecného vzorce I)
0, R3 představuje heteroaryl, fenyl a R^ a R4
1- nebo mají význam definovaný
1) SOC12
2) KCN
R3CH2CN
1) (nBu) 3SnN3 dioxan
2) HC1, Et2O
(67)
-61CZ 281314 B6
Schéma VII (n představuje číslo u obecného vzorce I) a R4 mají význam definovaný c2h«OjC—ςξκ R2 R3
1) (nBu)3SnN3
2) (42) (40) R3 N—-ří
DX3AL
HOCH (44) R3
dioxan HC1, Et2O (43)
R»Br, Et3N, CH3CN
DIBAL
í
HOCH—r—- R/\
H Rz R 3 H tl
(45) 1
MsCl, RCN
NC---CH2-£ R2 (47)
N=N •3 N—W—R4
NaOH, ROH
NaCHf ROH
HO2C—CH R3 N-—N (49) w—ří //
RiNHCCH:
(50) (51)
-62CZ 281314 B6
Schéma VIII (n představuje číslo 1, R3 představuje heteroarylskupinu a R1, R2 a R4 mají význam definovaný u obecného vzorce I)
R3CH2CN
1) (nBu)3Srúí3 dioxaxi
2) HC1, Et2O
R3CH2
N—-N
N—“N
R«Br, NEt3,
CH3Qí r3ch2
r3ch2
N—N (66) R<
(65) nBuLi, THF, “20 ’C t ClCO2Et nBuLi# THF, “20 ClCO2St
N=N
EtO2CC
N—Nr3
-63CZ 281314 B6
Schéma IX (n představuje číslo 2, R2 a R3 mají význam definovaný u obecného vzorce I, pouze s tím rozdílem, že alespoň jeden z těchto symbolů je odlišný od vodíku a R1 a R2 mají význam uvedený u obecného vzorce I) nc-c-cn R2 Rj (51) (nBu)jSnNj dioxan
4° (52)
R<3r
EtjN CHjCN
NC—
NCrz «2 n—h .-r4 (53) (54) mravenčí
RaNi kyselina mravenčí
OHC
(55) (56)
EtOjCCH=C
N=SN (57) iHjPd/C
T μ—N EtOjCCHjCHj-C--^ II Ra Rj n—N (58)
I R«
NaOH EtOH U HOOCCH2CHj--C—j| r2 Rsn—n Κ1!Ι··Ν-?Μ (59) (61)
I
R<
RjNHj, CDI nebo DCC
N—N (60)
HOOCCH (62)
NaOH
EtOH Rs H- -N -Rv
Rj,NH j , 1 nebo DCC
N=N
RjNHCCHjCHr-c--/ I R* r3N—-N—R<
(63) (64)
-64CZ 281314 B6
Schéma X
AcOH *c +
RioNHNHj
HNOj / H2SO4
C
-65CZ 281314 B6
Schéma XI (n představuje číslo 0, R2 a R3 představuje vždy alkylskupinu nebo arylskupinu a Rxa R4 mají význam uvedený u
1. (nBu)3SnN3/dioxan
2. HC1, Et2C
R4Br
NEt3
CH3CN
1. nBuli/TSF -78 *C
2. RxNC0
1. nBuli/THF
-78 ’C
2. RiNCO *
-66CZ 281314 B6
Schéma XII (Rlř R2, a R4 mají význam uvedený u obecného vzorce I a/nebo R3 představuje fluor nebo hydroxyskupinu a n představuje číslo 0)
1.
2.
nBuli/TMEDA/THF, 0
A
Rj 'COjEt
-78’C
1. NaOH
2. C1COCOC1
3. RjNHj, Et3N
-67CZ 281314 B6
Schéma XIII (sloučeniny obecného vzorce I, v nichž je postranní řetězec připojen k dusíkovému atomu tetrazolového kruhu)
NH«N3 nebo (Bu) 3Sn
CN ---------------ΌΜΞ”
H
Et3N, CH3CN
N—N j \
N=N
*2
1. NaOH
2. HC1
1. NaOH
2. HC1
R1-NH2 kondenzační činidle
Rj,-NH2 kondenzační činidlo

Claims (39)

1. Amidtetrazoly obecného vzorce I O
Ri—NH—C- (CH2)
Rj B-3 kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R^ představuje (a) fenylskupinu, která je popřípadě až třemi substituenty, zvolenými (I) substituována jedním ze souboru zahrnujíčího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, fenylskupinu, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, tr i f1uormethy1skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a ~^CH2^mNR5R6' m Představuje číslo 0 nebo 1 a každý ze symbolů R5 a Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) 1- nebo 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor,
-69CZ 281314 B6 brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a _^CH2^mNR5R6' kde m, R5 a R6 mají shora uvedený význam;
(c) skupinu obecného vzorce kde R7 představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
(d) skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů
Rg a R9 představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu a
Rlo představuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby; fenylskupinu; fenylskupinu substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a -(CI^mNRgRg, kde m, R5 a Rg mají shora uvedený význam; nebo heterocyklickou skupi-70CZ 281314 B6 nu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-, 3a 4-pyridylskupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu,
2- a 3-pyrazinylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-chinolinylskupinu a 3- a 4-pyridazinylskupinu a jejich N-oxidy;
(g) uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedicí dvojné vazby;
(h) cykloalkylskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
(i) heteroaromatickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnu- jícího 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu a jejich
N-oxidy;
(j) skupinu obecného vzorce
-71CZ 281314 B6 kde představuje popřípadě přítomnou vazbu;
Y a Z nezávisle představuje vždy atom vodíku, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku nebo atom halogenu;
X představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku;
R11 představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a n' představuje číslo 0 nebo 1 nebo (k) skupinu obecného vzorce nebo kde
R12, R13, R14 a R15 nezávisle představuje vždy atom vodíku, atom halogenu, alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cykloalkylthioskupinu s 5 až 7 atomy uhlíku, fenylalkylthioskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
B, D, E a G představuje vždy atom dusíku nebo atom uhlíku, přičemž jeden nebo více ze symbolů B, D a E představuje atom dusíku, přičemž když G představuje atom dusíku, je tato skupina připojena k atomu dusíku v obecném vzorci I v poloze 4 nebo 5 pyrimidinového kruhu (a a b);
každý ze symbolů
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku, atom halogenu nebo jeden ze symbolů R2 a R3 představuje hydroxyskupinu;
-72CZ 281314 B6 (b) alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 12 atomů uhlíku nebo cykloalkylskupinu se 3 až 8 atomy uhlíku;
(c) fenylskupinu nebo fenylalkylskupinu, v níž alkylový zbytek obsahuje 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž fenylový kruh je popřípadě substituován jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkylthioskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu, fenylskupinu a -(CH2)mNR5R6, kde m, Rg a Rg mají shora uvedený význam;
(d) alkenylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
nebo (e) R2 a Rg dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují alkylidenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, benzylidenovou skupinu nebo spiroalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
(f) když R2 představuje atom vodíku, atom fluoru nebo alkylskupinu s 1 až 12 atomy uhlíku, může R3 představovat také heteroarylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pětičlenné a šestičlenné monocyklické nebo kondenzované bicyklické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy v alespoň jednom z kruhů, přičemž těmito heteroatomy jsou atomy dusíku, kyslíku, nebo síry nebo jej ich kombinace a shora uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy; nebo (g) 1- nebo 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku; a
R4 představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycený nebo nenasycený tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu
-73CZ 281314 B6 nebo dvě nesousedící dvojné vazby; nebo nasycenou alkylthioskupinu obsahující 1 až 20 atomů uhlíku;
a farmaceuticky vhodné soli a jednotlivé enantiomerní isomery těchto sloučenin.
2. Amidtetrazoly podle nároku 1, v nichž je substituent R4 připojen v poloze 2 tetrazolového kruhu a postranní řetězec je připojen k atomu uhlíku tetrazolového kruhu.
3. Amidtetrazoly podle nároku 2, kde n představuje číslo 0.
4. Amidtetrazoly podle nároku 3, kde R2 a R3 představuje vždy atom vodíku.
5. Amidtetrazoly podle nároku 4, kde R4 představuje nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 8 až 18 atomů uhlíku.
6. Amidtetrazoly podle nároku 5, kde Rj představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1.
7. Amidtetrazol podle nároku 6, kterým je 2-tetradecyl-N-(2,4,6-trimethoxyphenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
8. Amidtetrazoly podle nároku 5, kde R^ představuje skupinu obecného vzorce ,0R7
0R7 kde R? představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku.
9. Amidtetrazol podle nároku 8, kterým je
N-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid; nebo
N-(4,6-di-methoxy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-lH-tetrazol-5-acetamid.
10. Amidtetrazoly podle nároku 5, kde R3 představuje heteroaroma- tickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-, 3a 4-pyridylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu a jejich N-oxidy.
11. Amidtetrazol podle nároku 10, kterým je 2-dodecyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
-74CZ 281314 B6
12.Amidtetrazoly podle nároku 5, něho vzorce kde Rx představuje skupinu obec- kde každý ze symbolů
Rg a Rg představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu a
R10 představuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby; fenylskupinu; fenylskupinu substituovanou jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a -(CH2)mNR5Rg, kde m, R5 a Rg mají shora uvedený význam; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, 2-,
4- a 5-pyrimidinylskupinu, 2- a 3-pyrazinylskupinu, 2-, 3-,4-, 5-,6-, 7- a 8-chinolinylskupinu a 3a 4-pyridazinylskupinu a jejich N-oxidy.
13. Amidtetrazol podle nároku 12, kterým je
2-dodecyl-N-(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)-2H-tetrazol-5-acetamid nebo l-dodecyl-N-(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-tetrazol-5-acetamid.
14. Amidtetrazoly podle nároku 3, kde jeden ze symbolů R2 a R3 představuje atom vodíku a druhý představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1.
15. Amidtetrazoly podle nároku 14, kde R4 představuje nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 8 až 18 atomů uhlíku.
-75CZ 281314 B6
16.Amidtetrazoly podle nároku 15, kde představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1.
17 oAmidtetrazol podle nároku 16, kterým je (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-N,a-difenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-oktyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid nebo (±)-2-hexadecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
18. Amidtetrazol podle nároku 15, kterým je (±)-N-(4,6-dimethoxy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-(5,7-dimethyl-l,8-naftyridin-2-yl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(1,3,5-trimethyl-lH-pyrazol-4-yl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-cyklopropyl-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-2-pyridinyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-N-(3-methyl-2-pyridinyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid-N-oxid nebo (±)-N-(1,1-dimethylethyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid.
19. Amidtetrazoly podle nároku 3, kde R3 představuje pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou nebo kondenzovanou bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy v jednom kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík, síru a jejich kombinace, přičemž heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy.
-76CZ 281314 B6
20. Amidtetrazoly podle nároku 19, kde R3 představuje 2-, 3™ nebo
4-pyridylskupinu.
21. Amidtetrazol podle nároku 20, kterým je (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a-2-pyridyl-2H-tetrazol-5-acetamid.
22. Amidtetrazoly podle nároku 3, kde každý ze symbolů R2 a R3 má význam uvedený v nároku 1 s výjimkou vodíku.
23. Amidtetrazol podle nároku 22, kterým je
2-dodecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid,
2-dodecyl-a,a’-(2-propenyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid,
1- (2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)cyklopentankarboxamid nebo
2- tridecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
24. Amidtetrazoly podle nároku 2, kde n představuje číslo 1 nebo 2.
25. Amidtetrazoly podle nároku 24, kde R3 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1.
26. Amidtetrazol podle nároku 25, kterým je
2-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-propanamid,
N-(2,6-bis(1-methylethyl)fenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanamid,
N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanamíd nebo l-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-lH-tetrazol-5-propanamid.
27. Amidtetrazol podle nároku 1, kterým je (±)-N-(2,4-difluorfenyl)-1-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-acetamid nebo (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-1-dodecyl-a-fenyl-lH-tetrazol-5-acetamid.
28. Amidtetrazoly podle nároku 6, kde Rx představuje 2,6-(1-methylethyl ) f enylskupinu nebo 2,4,6-trimethoxyfenylskupinu, n představuje číslo 0, každý ze symbolů R2 a R3 nezávisle představuje atom vodíku, methylskupinu, fluor, cyklohexylskupinu, fenylskupinu, fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 1, fenylalkylskupinu s 1 až 4 atomy
-77CZ 281314 B6 uhlíku v alkylové části nebo naftylskupinu, R4 je připojen v poloze 2 a obsahuje 12 atomů uhlíku a postranní řetězec je připojen k uhlíkovému atomu tetrazolového kruhu.
29. Amidtetrazol podle nároku 28, kterým je (±)-2-dodecyl-a-methyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-(4-fluorfenyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-2-naftalenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl) -2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-a-([1,1'-bifenyl]-4-yl)-2-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-methyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-fenylmethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-cyklohexyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, [a]D = -58° (1 % v CH-jOH), (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, [a]D = -55,1° (1 % v CH3OH), (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid nebo (±)-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
30. Amidtetrazoly podle nároku 1, kde R4 je připojen k uhlíkovému atomu tetrazolového kruhu a postranní řetězec je v poloze 2 tetrazolového kruhu.
31. Amidtetrazol podle nároku 30, kterým je
N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetamid,
N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-acetamid,
-78CZ 281314 B6 (±)-N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-5-dodecyl-a-(dodecylthio)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-5-decyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid,
5-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-5-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid, (±) -5-dodecyl-a-pentyl-N- (2,4,6-trimethoxyf enyl)-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-N-(2,4-difluorfenyl)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetamid,
5-dodecyl-a,a-dimethyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid, (±)-5-(dodecylthio)-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid nebo (±)-5-(dodecylsulf inyl)-a-fenyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-2-acetamid.
32.Amidtetrazoly podle nároku 1 obecného vzorce I (I) kde n představuje číslo 0, 1 nebo 2;
R2 představuje (a) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substítuenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným ře
-79CZ 281314 B6 tézcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a
-(CH2 ^^5^6 · ^de m představuje číslo 0 nebo 1 a každý ze symbolů R5 a Rg představuje atom vodíku nebo alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku;
(b) 1- nebo 2-naftylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty, zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a
-(CH2)mNR5Rg, kde m, Rg a Rg mají shora uvedený význam;
(c) skupinu obecného vzorce
OR?
kde R? představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku;
(d) skupinu obecného vzorce kde každý ze symbolů
-80CZ 281314 B6
Rg a Rg představuje alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenylskupinu a
R10 představuje uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby; fenylskupinu; fenylskupinu substituovanou jedním až třemi susbtituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 3 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, nitroskupinu, kyanoskupinu, trifluormethylskupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku v alkoxylovém zbytku a -(CH2)mNR5R6, kde m, R5 a Rg mají shora uvedený význam; nebo heterocyklickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu, 2- a 3-pyrazinylskupinu, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- a 8-chinolinylskupinu a 3- a 4-pyridazinylskupinu a jejich N-oxidy;
(e) skupinu vzorce
CH3 (f) skupinu vzorce (g) uhlovodíkovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 18 atomů uhlíku, která je nasycená nebo nenasycená tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby;
-81CZ 281314 B6 (h) cykloalkylskupinu obsahující 3 až 8 atomů uhlíku;
(i) heteroaromatickou skupinu zvolenou ze souboru zahrnu- jícího 2-, 3- a 4-pyridylskupinu, která je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a 2-, 4- a 5-pyrimidinylskupinu a jejich
N-oxidy;
každý ze symbolů
R2 a R3, které jsou stejné nebo různé, představuje zbytek zvolený ze souboru zahrnujícího (a) atom vodíku;
(b) alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 6 atomy uhlíku;
(c) fenylskupinu, která je popřípadě substituována jedním až třemi substituenty zvolenými ze souboru zahrnujícího alkylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, fluor, chlor, brom, trifluormethylskupinu, kyanoskupinu, nitroskupinu a “(CH2^mNR5R6/ m'
R5 a Rg mají shora uvedený význam;
(d) alkenylskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 2 až 6 atomů uhlíku;
nebo (e) R2 a R3 dohromady, společně s atomem uhlíku, k němuž jsou připojeny, představují spiroalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku;
(f) když R2 představuje atom vodíku, může R3 představovat také heteroarylskupinu zvolenou ze souboru zahrnujícího pétičlenné a šestičlenné monocyklické nebo kondenzované bicyklické heterocyklické skupiny obsahující 1 až 4 heteroatomy v alespoň jednom z kruhů, přičemž těmito heteroatomy jsou atomy dusíku, kyslíku, nebo síry nebo jejich kombinace a shora uvedená heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylskupinou obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy;
R4 představuje uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem obsahující 1 až 20 atomů uhlíku, který je nasycený nebo nenasycený tím, že obsahuje jednu dvojnou vazbu nebo dvě nesousedící dvojné vazby;
a farmaceuticky vhodné soli a jednotlivé enantiomerni isomery těchto sloučenin.
-82CZ 281314 B6
33. Amidtetrazoly podle nároku 32, v nichž je substituent R. připojen v poloze 2 tetrazolového kruhu.
34. Amidtetrazoly podle nároku 33, kde n představuje číslo 0.
35. Amidtetrazoly podle nároku 34, kde R2 a R3 představuje vždy atom vodíku.
36. Amidtetrazoly podle nároku 35, kde R4 představuje nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 8 až 18 atomů uhlíku.
37. Amidtetrazoly podle nároku 36, kde R^ představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituována způsobem uvedeným v nároku 32.
38. Amidtetrazol podle nároku 37, kterým je
N-[2,6-bis(1-methylethyl)fenyl]-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid;
2-dodecyl-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid;
nebo
N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid.
3š9,-Amidtetrazoly podle nároku 34, kde R3 představuje pětičlennou nebo šestičlennou monocyklickou nebo kondenzovanou bicyklickou heterocyklickou skupinu obsahující 1 až 4 heteroatomy v jednom kruhu, přičemž tyto heteroatomy jsou zvoleny ze souboru zahrnujícího dusík, kyslík, síru a jejich kombinace, přičemž heterocyklická skupina je popřípadě substituována alkylskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku a jejich N-oxidy.
4.σ..Amidtetrazoly podle nároku 39, kde R3 představuje 2-, 3- nebo
4-pyridylskupinu.
41.Amidtetrazol podle nároku 40, kterým je (±)-2-dodecyl-a-(2-pyridyl)-N-(2,4,6-trimethoxyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
CZ94361A 1991-08-22 1992-08-03 Amidtetrazoly inhibující cholesterolacyltransferasu CZ281314B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74856891A 1991-08-22 1991-08-22
US91364392A 1992-07-20 1992-07-20
PCT/US1992/006388 WO1993004052A1 (en) 1991-08-22 1992-08-03 Amide tetrazole acat inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ36194A3 CZ36194A3 (en) 1994-07-13
CZ281314B6 true CZ281314B6 (cs) 1996-08-14

Family

ID=27114964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94361A CZ281314B6 (cs) 1991-08-22 1992-08-03 Amidtetrazoly inhibující cholesterolacyltransferasu

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0600950B1 (cs)
JP (1) JP3113678B2 (cs)
KR (1) KR100221764B1 (cs)
AT (1) ATE144501T1 (cs)
AU (1) AU657790B2 (cs)
CA (1) CA2114017C (cs)
CZ (1) CZ281314B6 (cs)
DE (1) DE69214827T2 (cs)
DK (1) DK0600950T3 (cs)
ES (1) ES2093270T3 (cs)
FI (1) FI112221B (cs)
GR (1) GR3021942T3 (cs)
HK (1) HK1005187A1 (cs)
HU (1) HU221190B1 (cs)
MX (1) MX9204877A (cs)
NO (1) NO300632B1 (cs)
NZ (1) NZ244029A (cs)
PT (1) PT100804B (cs)
RU (1) RU2117664C1 (cs)
WO (1) WO1993004052A1 (cs)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
ATE386716T1 (de) 2000-12-26 2008-03-15 Pola Pharma Inc Biphenylderivate
US7365199B2 (en) * 2001-04-20 2008-04-29 Fujifilm Corporation Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and azomethine dye compound
US7320967B2 (en) * 2002-04-23 2008-01-22 L'oreal Cosmetic composition, method of cosmetic treatment and preparation of a composition for promoting the growth and/or preventing or delaying the loss of hair
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
ME01267B (me) 2004-05-06 2013-06-20 Warner Lambert Co 4-fenilaminokinazolin-6-ilamidi
CN102803233B (zh) * 2009-06-22 2017-03-01 爱思开生物制药株式会社 制备氨基甲酸(r)‑1‑芳基‑2‑四唑基‑乙酯的方法
CN102153591B (zh) * 2011-01-17 2013-11-06 天津师范大学 2-(1h-四唑-5-甲基)吡啶和5-硝基间苯二甲酸混合配体锰(ii)配合物及制备方法与应用
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US5073565A (en) * 1990-04-27 1991-12-17 Warner-Lambert Company Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
FI940731A (fi) 1994-04-15
CZ36194A3 (en) 1994-07-13
JP3113678B2 (ja) 2000-12-04
DK0600950T3 (da) 1997-04-21
FI112221B (fi) 2003-11-14
FI940731A0 (fi) 1994-02-16
RU2117664C1 (ru) 1998-08-20
GR3021942T3 (en) 1997-03-31
PT100804A (pt) 1993-09-30
AU2414792A (en) 1993-03-16
WO1993004052A1 (en) 1993-03-04
ATE144501T1 (de) 1996-11-15
HU9400491D0 (en) 1994-05-30
DE69214827D1 (de) 1996-11-28
EP0600950A1 (en) 1994-06-15
DE69214827T2 (de) 1997-03-06
CA2114017A1 (en) 1993-03-04
AU657790B2 (en) 1995-03-23
ES2093270T3 (es) 1996-12-16
JPH06510040A (ja) 1994-11-10
CA2114017C (en) 2004-09-21
MX9204877A (es) 1993-04-01
NZ244029A (en) 1995-09-26
NO300632B1 (no) 1997-06-30
NO940596L (no) 1994-02-22
KR100221764B1 (ko) 1999-09-15
HU221190B1 (en) 2002-08-28
HUT70754A (en) 1995-10-30
HK1005187A1 (en) 1998-12-24
EP0600950B1 (en) 1996-10-23
NO940596D0 (no) 1994-02-21
PT100804B (pt) 1999-07-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5693657A (en) Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors
EP1590334B1 (en) 2,4-diaminopyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
JP3149186B2 (ja) 糖尿病および肥満の治療のための選択的β▲下３▼作用物質としての置換スルホンアミド
EP1539747B1 (en) N-aroyl cyclic amines as orexin receptor antagonists
US8633175B2 (en) Compounds as antagonists or inverse agonists at opioid receptors
AU654340B2 (en) Urea derivatives
US20040259897A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents
JP2007254409A (ja) イミダゾリジノン誘導体
CZ281314B6 (cs) Amidtetrazoly inhibující cholesterolacyltransferasu
WO1997001551A1 (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
WO2003048152A2 (en) Inflammation modulators
JP2008523155A (ja) ピリジル置換スピロ−ヒダントイン化合物およびその使用
FR2556720A1 (fr) Derives de l&#39;amidine et tonicardiaques les contenant
US20040029875A1 (en) Novel aminotriazolone compounds, method for preparing same and pharmaceutical compositions containing same
JP3930081B2 (ja) ２−ウレイド−ベンズアミド誘導体
AU2002334771A1 (en) Spiro-hydantoin compounds useful as anti-inflammatory agents

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060803