HU221190B1 - Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives - Google Patents

Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU221190B1
HU221190B1 HU9400491A HU9400491A HU221190B1 HU 221190 B1 HU221190 B1 HU 221190B1 HU 9400491 A HU9400491 A HU 9400491A HU 9400491 A HU9400491 A HU 9400491A HU 221190 B1 HU221190 B1 HU 221190B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
tetrazole
dodecyl
phenyl
acetamide
formula
Prior art date
Application number
HU9400491A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT70754A (en
HU9400491D0 (en
Inventor
Brien Patrick Michael O
Joseph Armand Picard
Claude Forseyjr Purchase
Bruce David Roth
Drago Robert Sliskovic
Andrew David White
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of HU9400491D0 publication Critical patent/HU9400491D0/hu
Publication of HUT70754A publication Critical patent/HUT70754A/hu
Publication of HU221190B1 publication Critical patent/HU221190B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány olyan új tetrazol-karboxamid-származékokra vonatkozik,amelyek gátolják (inhibiálják) a tápanyagban lévő koleszterinészteresítéséért felelős enzim, az acil-koenzim-A-koleszterin-acil-transzferáz (ACAT) működését. Az ilyen ágensek csökkenthetik atápanyagban lévő koleszterin abszorpcióját, s ezáltal terápiássegítséget nyújthatnak a hypercholesterinaemiás betegek számára. Atalálmány szerinti vegyületek, a vegyületek gyógyszerészetiszempontból elfogadható sói, valamint enantiomer izo- merjeit az (I)általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben n értéke 0, 1 vagy2; R1 jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport,heteroaromás csoport vagy cikloalkilcsoport; R2 és R3 jelentésehidrogénatom, halogénatom, alkilcsoport, alkenilcsoport,cikloalkilcsoport, fenilcsoport, alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-csoport, helyettesített fenilcsoport, naftilcsoport, adott esetbenhelyettesített naftilcsoport, heteroarilcsoport vagyspiroalkilcsoportot alkotnak; és R4 jelentése 1–20 szénatomosalkilcsoport vagy alkil-tio-csoport. ŕ

Description

A találmány tárgya új tetrazol-karboxamid-származékok.
Közelebbről a találmány olyan új tetrazol-karboxamid-származékokra vonatkozik, amelyek gátolják (inhibiálják) a tápanyagban lévő koleszterin észteresítéséért felelős enzim, az acil-koenzim-A-koleszterinacil-transzferáz (ACAT) működését. Az ilyen ágensek csökkenthetik a tápanyagban lévő koleszterin abszorpcióját, s ezáltal terápiás segítséget nyújthatnak a hypercholesterinaemiás betegek számára.
A találmány szerinti vegyületek, a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, valamint enantiomer izomerjei az (I) általános képlettel jellemezhetők, ahol a képletben n értéke 0,1 vagy 2;
R, jelentése az alábbiak valamelyike:
(a) fenilcsoport vagy naftilcsoport, amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet:
-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport;
(b) egy (A) általános képletű csoport, amelyben
R7 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
(c) egy (B) általános képletű csoport, amelyben r8, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
(d) (C) képletű csoport;
(e) (D) képletű csoport;
(f) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
(g) adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy ezek A-oxidjai;
R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és a következő csoportok valamelyike:
(a) hidrogénatom;
(b) 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
(c) fenilcsoport, amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet :
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy
-(CH2)NR5R6 általános képletű csoport, amelyben
R5 és R6 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
(d) 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport; vagy (e) R2 és R3 az őket hordozó szénatommal együtt 1-4 szénatomos alkilidéncsoportot, benzilidéncsoportot vagy 3-7 szénatomos spiroalkilcsoportot alkotnak;
(f) ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor
R3 jelentése lehet piridilcsoport is; vagy (g) 1- vagy 2-naftilcsoport, amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet:
1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, és
R4 jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy egy kettős kötést, illetve két nem szomszédos helyzetű kettős kötést tartalmazó alkilcsoport; bifenil-metil-csoport vagy 1-16 szénatomos, telített alkil-tio-csoport.
A találmány részét képezik az (I) általános képletű vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói is. A bázikus csoportot tartalmazó, (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóinak előállítására alkalmas savak közé tartoznak - korlátozó jelleg nélkül például a következő ágensek: ecetsav, benzoesav, benzolszulfonsav, hidrogén-bromid, hidrogén-klorid, citromsav, fumársav, glükonsav, glükuronsav, glutaminsav, tejsav, almasav, maleinsav, metánszulfonsav, pamoinsav, szalicilsav, sztearinsav, borostyánkősav, kénsav és borkősav. A savaddíciós sókat a szakterületen jól ismert módszerekkel állítjuk elő.
Bizonyos találmány szerinti vegyületek - a bennük előforduló aszimmetriacentrumok jelenléte következtében - különböző sztereoizomerek formáiban is lehetnek. A találmány oltalmi köre kiterjed valamennyi előállítható sztereoizomerre. A sztereoizomereket kívánt esetben a szakterületen jól ismert módszerekkel, például a sztereoizomerek optikailag aktív oszlopon végzett kromatográfiás elválasztásával állíthatjuk elő.
A találmány szerinti vegyületek egyaránt létezhetnek nemszolvatált, illetve gyógyszerészeti szempontból elfogadható oldószerekkel, például vízzel, etanollal stb. szolvatált formában. A találmány célkitűzéseinek szempontjából a szolvatált formák általában azonos hatásúnak bizonyulnak, mint a nemszolvatált formák.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó, telített szénhidrogénláncok példái közül a következőket említjük meg: metilcsoport, etilcsoport, n-propil-csoport, izopropilcsoport, n-butil-csoport, izobutilcsoport, Zercbutil-csoport, «-pentil-csoport, izopentilcsoport, «-hexil-csoport, «-heptil-csoport, «-oktil-csoport, «-undecil-csoport, «-dodecil-csoport, «-hexadecil-csoport,
HU 221 190 Β1
2,2-dimetil-dodecil-csoport, n-tetradecil-csoport és noktadecil-csoport.
Az 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó, egy kettős kötést vagy két nem szomszédos kettős kötést tartalmazó szénhidrogénláncok példái közül a következőket említjük meg: etenilcsoport, 2-propenilcsoport, 2butenilcsoport, 3-pentenilcsoport, 2-oktenilcsoport, 5nonenilcsoport, 4-undecenilcsoport, 5-heptadecenilcsoport, 3- oktadecenilcsoport, 9-oktadecenilcsoport, 2,2dimetil-11-eikozenil-csoport, 9,12-oktadekadienilcsoport, valamint hexadecenilcsoport.
Az 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportok magukban foglalják például a metoxicsoportot, etoxicsoportot, n-propoxi-csoportot és az izopropoxicsoportot.
Az 1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok közé tartozik például a metilcsoport, az etilcsoport, a n-propil-csoport, az izopropilcsoport és a n-butil-csoport.
Az Rj jelentésében előforduló 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportok magukban foglalják például a következőket: ciklopropilcsoport, ciklobutilcsoport, ciklopentilcsoport, ciklohexilcsoport, cikloheptilcsoport és ciklooktilcsoport.
A halogénatom meghatározás alá tartozik a fluoratom, a klóratom, a brómatom és a jódatom, amelyek közül azonban a fluoratom az előnyös.
Előnyösek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyekben az R4 szubsztituens a tetrazolgyűrű kettes helyzetében kapcsolódik, és az oldallánc vagy a molekula további része a tetrazolgyűrű szénatomjához, azaz az ötös helyzetben kapcsolódik.
Ugyancsak előnyösek az olyan vegyületek, amelyekben n értéke 0 vagy 1; még előnyösebbek azok, amelyekben n értéke 0.
Hasonlóképpen előnyösek az olyan találmány szerinti vegyületek, amelyekben R, jelentése naftilcsoporttól vagy helyettesített naftilcsoporttól eltérő.
Legelőnyösebbek azok a találmány szerinti vegyületek, amelyek (1) általános képletében n értéke 0;
Rj jelentése helyettesített fenilcsoport; és
R4 jelentése egy kettes helyzetben lévő, 8-18 szénatomos csoport.
Ezeknek a legelőnyösebb származékoknak a szűkebb köréből külön megemlítjük azokat a vegyületeket, amelyek képletében
Rj jelentése 2,6-(l-metil-etil)-fenil-csoport vagy 2,4,6-trimetoxi-fenil-csoport;
n értéke 0;
Rz és R3 mindegyikének jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom, ciklohexilcsoport vagy fenilcsoport; és
R4 jelentése egy kettes helyzetben lévő, 12 szénatomos csoport.
Amint az az alábbi, 1. táblázat adatai alapján látható, a találmány szerinti vegyületek az acil-koenzim-Akoleszterin-acil-transzferáz (ACAT) enzim hatékony inhibitorai, s így hatásosan gátolják a koleszterinnek az észteresítését és az intestinalis sejtfalon keresztül történő transzportját. Ennek eredményeképpen a találmány szerinti vegyületek jól alkalmazhatók a hypercholesterinemia vagy az atherosclerosis kezelése során felhasználható gyógyászati készítményekben.
A találmány szerinti vegyületek reprezentatív példáinak ACAT-gátló képességét egy - a következő szakirodalmi helyen részletesen ismertetett - in vitro vizsgálat segítségével határoztuk meg: F. J. Field and R. G. Salone, Biochimica et Biophysica, 712:557-570 (1982). A vizsgálat során a tesztvegyületeknek a koleszterin oleinsawal történő acilezését gátló képességét úgy határoztuk meg, hogy egy nyúlbélmikroszómákat (jelölése: IÁI) vagy patkányagy-mikroszómákat (jelölése: LAI) tartalmazó szövettenyészetben mértük az izotópjelzett oleinsavból kialakuló izotópjelzett koleszterin-oleát mennyiségét.
Az 1. és 3. táblázat adatait IC50 értékek formájában fejeztük ki; az IC50 érték a tesztvegyület azon koncentrációját jelöli, amely az enzim aktivitásának 50%-os csökkentéséhez szükséges.
1. táblázat
Példa IA1 IC50 (μΜ)
1. 0,003
2. 0,092
3. 0,007
4. 0,01
5. 0,12
6. 0,028
7. 0,28
9. 0,017
10. 0,009
11. 0,091
12. 0,008
13. 0,008
14. 0,19
15. 0,028
16. 0,014
17. 0,047
18. 0,015
19. 0,091
20. 0,0075
21. 0,041
22. 0,80
23. 0,079
24. 0,014
25. 0,018
26. 0,010
27. 0,77
28. 0,27
29. 0,053
HU 221 190 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa IÁI IC50(mM)
30. 0,017
31. 0,069
32. 0,009
33. >5
34. 0,21
40. 0,029
41. 0,23
42. 11
43. 2,1
44. 0,12
45. 0,015
46. 1
47. 0,66
48. 0,036
49. 0,097
50. 0,22
51. 0,026
53. 0,031
54. 0,049
55. 0,028
56. 0,31
57. 0,014
59. 0,015
Egy APCC in vivő vizsgálat során hím Sprague-Dawley-patkányokat (200-225 g) véletlenszerű kiválogatással kezelési csoportokba osztottunk, majd az állatokat délután 4 órakor vivőanyaggal (CMC/Tween) vagy pedig a vegyületek vivőanyagban lévő szuszpenziójával kezeltük. A normál táplálékot 0,5 tömeg% kólsavat tartalmazó, zsírban dús, magas koleszterintartalmú eledelre cseréltük. A patkányok az éjszaka folyamán tetszés szerinti mennyiségben fogyasztották ezt a táplálékot, majd az állatokat reggel 8 órakor leöltük. Standard módszerekkel vérmintákat vettünk a koleszterinanalízishez. A vivőanyaggal végzett kezelés esetén a statisztikai különbségeket varianciaanalízis, majd ezt követően a Fischer-féle legkisebb szignifikancia vizsgálat segítségével határoztuk meg. A találmány szerinti vegyületek esetén végzett vizsgálatok eredményeit a 2. táblázatban tüntetjük fel. A vegyületeket - ha másként nem jelöljük - 30 mg/kg dózisban alkalmaztuk.
2. táblázat
Példa APCC (% ATC)
1. -64
2. -32
Példa APCC (% ATC)
3. 39
4. 60
5. -37
6. -1
7. -44
9. -41
10. -63
11. -33
12. -66
13. -56
14. -8
15. + 15
16. -62
17. -62
18. -61
19. -22
20. -52
21. -56
22. -61
23. -44
24. -69
26. -56
28. -39
29. -47
30. -55
31. -22
32. -60
33. -13
34. -17
40. -66
41. 60
42. +4
43. 4
44. -37
45. -51
46. -34
47. -62
49. -59
50. -43
51. -64
55. -63
56. -64
57. -68
HU 221 190 Β1
A fentiekben ismertetett vizsgálatok során azok az (I) általános képletű vegyületek is hatásosnak bizonyultak, amelyekben az oldallánc közvetlenül egy nitrogénatomhoz kapcsolódik. Az ezekkel a vegyületekkel nyert eredményeket a 3. táblázatban mutatjuk be.
3. táblázat
Pclda LAI (ΙΟ50)(μΜ) APCC (% ATC)
82. 0,010 -62
83. 0,390 -35
84. 0,10 +5
85. 0,006 -68
86. 0,015 -77
87. 0,022 -30
88. 0,029 -26
89. 0,058 -64
90. 0,19 -47
91. 0,056 -69
92. 0,021 -65
93. 0,032 -51
94. 0,080 -63
95. >5,0 + 8
96. 0,042 -47
97. 0,049 -60
A hypercholesterinemia vagy az atherosclerosis kezelése során terápiás ágensként történő alkalmazásban az (I) általános képletű vegyületeket vagy ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóit napi 250-3000 mg dózisban adjuk be a betegnek. Egy hozzávetőleg 70 kg testsúlyú normál, felnőtt egyed számára ez a dózis naponként és testsúly-kilogrammonként 5-40 mg-ot jelent. Az alkalmazott egyedi dózist ugyanakkor befolyásolhatja a beteg állapota, a kezelendő betegség súlyossága, valamint az alkalmazandó vegyület aktivitása. Az adott helyzetben optimális adagolás meghatározása a szakterületen jártas szakember számára könnyen megoldható feladat.
A találmány szerinti vegyületekből készült gyógyászati készítmények előállítása során alkalmazott inért, gyógyszerészeti szempontból elfogadható hordozóanyagok szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak lehetnek. A szilárd formájú készítmények magukban foglalják a porokat, tablettákat, diszpergálható granulákat, kapszulákat és az ostyaformákat.
Egy szilárd hordozóanyag egy vagy több konkrét anyagból állhat, s a hordozóanyag egyben betöltheti a következő fünkciókat is: hígítószer, ízesítőanyag, kenőanyag (lubrikáns), szuszpendálószer, kötőanyag vagy a tabletta szétesését elősegítő szer; a hordozóanyag egy kapszulázószer is lehet.
A porokban a hordozóanyag egy finoman eloszlatott szilárd anyag, amelyet alaposan összekeverünk a finoman eloszlatott hatóanyaggal. A tablettákban a hatóanyagot egy megfelelő kötőképességgel rendelkező hordozóanyaggal keveijük össze, majd a kívánt alakra és méretre alakítjuk.
A porok és a tabletták a hatóanyagot előnyösen körülbelül 5 tömeg% és körülbelül 70 tömeg% közötti mennyiségben tartalmazzák. Az alkalmas hordozóanyagok közül megemlítjük a következőket: magnézium-hidrogén-karbonát, magnézium-sztearát, talkum, laktóz, szacharóz, pektin, dextrin, keményítő, targakant, metilcellulóz, nátrium-karboxi-metil-cellulóz, alacsony olvadáspontú viasz, kakaóvaj stb.
A gyógyászati készítményekkel kapcsolatban említett „előállítás” kifejezés magában foglalja a hatóanyagnak hordozóanyagként egy kapszulázóanyaggal történő formálását is, amelynek eredményeképpen a hatóanyag - hordozóanyagokkal vagy anélkül - egy kapszula belsejébe kerül, ahol a hatóanyagot körülveszi és hatóanyaggal érintkezik egy hordozóanyag. Hasonlóképpen idetartozik az ostyaformák formálása is.
A tablettákat, porokat, ostyákat és kapszulákat orális beadásra alkalmas, szilárd dózisformákban használhatjuk.
Az orális beadásra alkalmas, folyadék állapotú készítmények magukban foglalják az oldatokat, szuszpenziókat és az emulziókat. Az orális beadásra alkalmas vizes oldatokat úgy állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot feloldjuk vízben, majd kívánt esetben megfelelő ízesítőanyagokat, színezőanyagokat, stabilizálószereket és sűrítőszereket adunk az oldathoz. Az orális felhasználásra szolgáló szuszpenziók előállítása során a finoman eloszlatott hatóanyagot egy vagy több viszkózus anyaggal, például természetes vagy szintetikus gumikkal, gyantákkal, metil-cellulózzal, nátrium-karboxi-metilcellulózzal és más, a gyógyászati készítmények formálásának területén ismert szuszpendálószerekkel együttesen vízben diszpergáljuk.
A gyógyászati készítmény előnyösen egységnyi dózisformákban van. Ezekben a formákban a készítményt olyan egységnyi dózisokra osztjuk, amelyek a hatóanyag megfelelő, kívánt mennyiségeit tartalmazzák. Az egységnyi dózisforma lehet egy előre csomagolt készítmény, amely a készítmény diszkrét mennyiségeit tartalmazza. Ilyenek például az előrecsomagolt tabletták, kapszulák, és az üvegekbe vagy ampullákba zárt porok. Az egységnyi dózisforma lehet önmagában egy kapszula, ostya vagy tabletta, illetve ezek megfelelő számban csomagolt adagja.
A találmány szerinti vegyületeket különféle, a szakterületen általánosan ismert módszerekkel állíthatjuk
HU 221 190 Β1 elő, amelyeket általános formában az I-XIII. reakcióvázlaton tüntetünk fel.
Az I. reakció vázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0, r2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint
R[ és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A II. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0, valamint
R|, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A II(a). reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal a különbséggel, hogy R3 jelentése arilcsoporttól és heteroarilcsoporttól eltérő.
A III. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 1 vagy 2,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint
Rí és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
AIV. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 1,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3(X) jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, alkilcsoport, alkenilcsoport vagy heteroarilcsoport, valamint
R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
Az V. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 2,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, valamint
R! és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A VI. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0,
R3 jelentése heteroarilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, valamint
R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A VII. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0, valamint
Rh R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A VIII. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0,
R3 jelentése heteroarilcsoport,
R,, R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
AIX. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 2,
R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal az eltéréssel, hogy legalább az egyik jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint
Rj és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A XI. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében n értéke 0,
R2 és R3 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport, valamint
R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
A XII. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében
Rb R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott és/vagy
R3 jelentése fluoratom, valamint n értéke 0.
A XIII. reakcióvázlat az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítását mutatja be, amelyek általános képletében az oldallánc a tetrazolgyűrű valamelyik nitrogénatomjához kapcsolódik.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0;
R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom; valamint
R[ és R, jelentése az (I) általános képletnél meghatározott;
az I. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő.
Az I. reakcióvázlat szerint a (2) általános képletű tetrazol-észtert az (1) etil-(ciano-acetát) és nátrium-azid reakciójával szintetizáljuk. A (2) általános képletű tetrazol-észter alkilezését a (3) általános képletű R4-halovegyülettel - a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, haló jelentése például brómatom vagy klóratom - végezzük. A reakció eredményeképpen a (4) és (7) általános képletű vegyületek, azaz az előbbi sorrendnek megfelelően a 2- és az 1-regioizomerek keverékét kapjuk. Az izomerkeverékből kromatográfiás úton választjuk szét az izomereket. A (4) és (7) általános képletű észtereket egymástól függetlenül a megfelelő (5) és (6) általános képletű savakká hidrolizáljuk, majd a savakat karbonil-diimidazol (CDI) alkal6
HU 221 190 Β1 mazásával, tetrahidrofúránban egy RjNH2 általános képletű aminnal - a képletben Rj jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - kapcsoljuk. Ily módon a 2-es és az 1-es helyzetben helyettesített, az előbbi sorrendnek megfelelően a (6) és (9) általános képletű tetrazol-amíd-származékokat kapjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0; valamint
Rb R2, R3 és lejelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal az eltéréssel, hogy R2 és R3 jelentése hidrogénatomtól eltérő és R3 jelentése heteroarilcsoporttól és naftilcsoporttól eltérő;
a legjobban a II. reakcióvázlaton feltüntetett reakciósornak megfelelően állíthatjuk elő.
AII. reakcióvázlat szerint egy (11) általános képletű etil-(ciano-acetát)-származékot dioxánban és refluxhőmérsékleten tri(n-butil)-ón-aziddal reagáltatunk, majd hidrogén-kloriddal éterben vagy tetrahidroíuránban végzett savas hidrolízis után egy (12) általános képletű vegyületet kapunk. A tetrazolt acetonitrilben, refluxhőmérsékleten, bázis, például trietil-amin vagy piridin alkalmazása mellett egy primer alkil-halogeniddel alkilezzük. Az így előállított 2- és 1-regioizomereket, azaz a (13) és (14) általános képletű vegyületeket kromatográfiás úton szétválasztjuk. A (13) általános képletű vegyületet könnyen a (15) általános képletű savvá hidrolizálhatjuk, például úgy, hogy az észtert szobahőmérsékleten nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid alkoholos, például metanolos vagy etanolos oldatával reagáltatjuk. Ugyanakkor azonban ha R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése alkilcsoport, arilcsoport vagy alkenilcsoport, a (14) általános képletű regioizomer az előbb ismertetett hidrolízis körülményei között egy (17) általános képletű vegyületté dekarboxilálódik. A kívánt (19) általános képletű sav azonban előállítható az említett körülmények között azokban az esetekben, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint R3 jelentése alkilcsoport, alkenilcsoport, arilcsoport vagy spirocikloalkilcsoport. A (15) és (19) általános képletű savakat könnyen át lehet alakítani a megfelelő (16), illetve (18) általános képletű amidokká. Az átalakítást elvégezhetjük például úgy, hogy a savakat egy kapcsolószerrel, például karbonil-diimidazollal vagy diciklohexil-karbodiimiddel és egy megfelelő aminnal tetrahidrofúránban vagy metilén-kloridban reagáltatjuk. Alternatív módon a (18) regioizomert úgy is előállíthatjuk, hogy a (17) általános képletű vegyületet tetrahidrofúránban -20 °C hőmérsékleten előbb n-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd ezt követően egy megfelelő, R[NCO általános képletű izocianátot adunk a reakciókeverékhez.
Amint az a II(a). reakcióvázlaton látható, abban az esetben, ha a (15) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatom, a (15) általános képletű vegyület n-butil-lítiummal tetrahidrofúránban -78 °C hőmérsékleten deprotonálható, s a reakció egy olyan aniont eredményez, amelyet ezt követően egy R2X általános képletű elektrofil reagenssel reagáltatva a megfelelő α,α’diszubsztituált savat nyerjük. Az α,α’-diszubsztituált savat - a fentiekben ismertetett módon - egy RtNH2 általános képletű aminnal kapcsolva a megfelelő amidhoz jutunk. Amennyiben a II. reakcióvázlaton látható (13) általános képletű vegyületben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, úgy ez az észter is deprotonálható, és az így nyert aniont A-fluor-benzolszulfon-imiddel fluorozva a megfelelő a-fluor-észtert kapjuk.
A (11) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban kapható termékek, illetve a következő reakciósor segítségével könnyen előállíthatok:
1) NaH, R2Br, DMF R2 R3 NCCH2CO2Et ->
2) NaH, ΗβΒΓ NC CO2Et (11)
Etil-(ciano-acetát)-ot dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban egy ekvivalens nátrium-hidriddel kezelünk, majd ezt követően egy megfelelő alkilezőszert, például 1-bróm-propánt vagy benzil-bromidot adunk a reakciókeverékhez, s így a (11) általános képletű vegyületek monoalkilezett analógját nyerjük. Hasonlóképpen egy második ekvivalens bázist, majd egy megfelelő alkilezőszert alkalmazva a (11) általános képletű diszubsztituált etil-(ciano-acetát)-ot állítjuk elő.
Az olyan, (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése heteroarilcsoport, 1- vagy 2-naftilcsoport, helyettesített fenilcsoport, valamint
Rí és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a VI. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő. Ezt a szintézisutat a 35. példa illusztrálja.
Az R3CH2CN általános képletű acetonitrilszármazékok ismertek, illetve a megfelelő, R3CH2OH általános képletű alkoholokból a szakterületen általánosan ismert módszerekkel [lásd például: J. Am. Chem. Soc., 71:3994 (1949)] előállíthatok.
A spirocikloalkilanalógokat hasonló módon állíthatjuk elő; ezekben az esetekben alkilezőszerként olyan alkil-dihalogenideket alkalmazunk, amelyek halo(CH2)p-halo általános képletében p értéke 2-6, és haló jelentése klóratom vagy brómatom. Ilyen típusú alkilezőszer például az 1,4-dibróm-bután.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0,
R2 és R3 jelentése alkilcsoport vagy arilcsoport, valamint
R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a XI. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
A kereskedelmi forgalomban megvásárolható acetonitrilszármazékokat dioxánban és refluxhőmérsékleten tri/«-butil)-ón-aziddal reagáltatjuk, majd az így nyert
HU 221 190 Β1 megfelelő tetrazolszármazékot acetonitrilben, refluxhőmérsékleten, bázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében egy primer alkil-halogeniddel alkilezzük. Az ennek eredményeképpen kapott 1- és 2-regioizomereket kromatográfiás úton szétválasztjuk. Az egyedi izomereket előbb tetrahidrofuránban, -78 °C hőmérsékleten n-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd a reakciókeverékhez egy megfelelő, RjNCO általános képletű izocianátot adunk, s így a kívánt amidokat kapjuk. Ezt a szintézisutat a 42. példa mutatja be.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 0,
R2 és/vagy R3 jelentése fluoratom, valamint
R, és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a XII. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
Az alkilezett tetrazolt tetrahidrofuránban, -78 °C hőmérsékleten és tetrametil-etilén-diamin (TMEDA) jelenlétében n-butil-lítiummal reagáltatjuk, majd etil(fenil-glioxilát)-ot adunk a reakciókeverékhez. A kapott hidroxivegyületet ezt követően nitrogénatmoszféra alatt, metilén-kloridban, -78 °C hőmérsékleten dietilamino-kén-trifluoriddal (Et2NSF3; DAST) reagáltatjuk. Az így nyert fluor-észtert metanol és víz elegyével készült nátrium-hidroxid-oldat segítségével hidrolizáljuk. Az ennek eredményeképpen kapott savat oxalil-kloriddal metilén-kloridban, szobahőmérsékleten reagáltatva átalakítjuk a megfelelő sav-kloriddá. A nyers sav-kloridot metilén-kloridban, 0 °C hőmérsékleten, trietil-amin bázis jelenlétében egy megfelelő aminnal reagáltatjuk, s így a kívánt amidot kapjuk. Ezt a szintézisutat a 65. példa mutatja be.
A hidroxi-észtert reagáltathatjuk íerc-butil-dimetilszilil-trifluor-metánszulfonáttal (TBDMSOSO2CF3) is. Ezt a reakciót metilén-kloridban, trietil-amin bázis jelenlétében végezzük. Az így előállított, hidroxivédett észtert a XII. reakcióvázlaton bemutatott módon a kívánt amiddá konvertálhatjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1 vagy 2,
R2 és R3 jelentése hidrogénatom, valamint
Rí és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a III. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
AIII. reakcióvázlaton szereplő (20) általános képletű nitril-észtert egy alkálifém-aziddal, például lítiumaziddal vagy nátrium-aziddal, valamint ammónium-kloriddal reagáltatjuk dimetil-formamidban és 50 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleti tartományban. Feldolgozás után a megfelelő (20-A) általános képletű tetrazolésztert állítjuk elő. A (20-A) általános képletű tetrazolésztert egy tercier aminnal, például trietil-aminnal és egy megfelelő alkil-halogeniddel, például egy alkil-bromiddal, alkil-kloriddal vagy alkil-jodiddal, illetve egy aril-alkil-halogeniddel poláros oldószerben, például acetonitrilben - jellegzetesen 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten - melegítjük. A reakcióelegy feldolgozása és a regioizomerek kromatográfiás elválasztása után a megfelelő 1-alkilezett és 2-alkilezett, az előbbi sorrendnek megfelelően (22) és (21) általános képletű tetrazol-észtereket kapjuk. A (21) és (22) általános képletű alkil-tetrazol-észtereket egy alkálifém-hidroxid, például lítium-hidroxid, nátrium-hidroxid vagy káliumhidroxid alkoholos oldószerrel, például metanollal vagy etanollal készült oldatával 1-24 órán keresztül kevertetjük. A reakció hőmérséklete jellegzetesen 0 °C és 30 °C közötti értékű. A reakcióelegy feldolgozása után a megfelelő (23) és (24) általános képletű alkil-tetrazolkarbonsavat nyerjük.
Az alkil-tetrazol-karbonsavat egy karbonsav-aktiváló ágens, például karbonil-diimidazol vagy diciklohexil-karbodiimid segítségével aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban vagy metilén-kloridban -10 °C és + 110 °C közötti hőmérsékleten primer aminokkal, előnyösen az R[NH2 általános képletű aril-aminokkal ahol a képletben R, jelentése az (I) általános képieméi meghatározott -, például 2,4,6-trimetoxi-anilinnel, 2,6diizopropil-anilinnel és 2,4-difluor-anilinnel kapcsoljuk. A reakció feldolgozása után a megfelelő, (25) és (26) általános képletű alkil-tetrazol-karboxamidokat kapjuk.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1,
R2 jelentése hidrogénatom,
R3 jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, heteroarilcsoport, alkilcsoport vagy alkenilcsoport, valamint
R[ és R4 jelentése az (I) általános képieméi meghatározott, a IV. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
A IV. reakcióvázlaton az R3(X) általános képletű csoport jelentése fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport vagy heteroarilcsoport az (I) általános képletnél meghatározott módon, vagy pedig R3(X) jelentése 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport. A (27) általános képletű, β-helyettesített ciano-propionsavat a 4,760,089 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint a megfelelő, XCHO általános képletű aldehidből állítjuk elő. A (27) általános képletű vegyületet kapcsolószer segítségével egy megfelelő, R,NH2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. A reakciót például karbonil-diimidazol alkalmazásával tetrahidrofuránban, szobahőmérsékleten, illetve diciklohexil-karbodiimid felhasználásával metilén-kloridban, 0 °C hőmérsékleten végezhetjük. A reakció eredményeképpen a (28) általános képletű amidot kapjuk.
A (28) általános képletű amidot refluxáló dioxánban tri(h-butil)-ón-aziddal [(«-Bu)3SnN3] reagáltatva átalakítjuk a megfelelő, (29) általános képletű tetrazollá, amelyet ezt követően trietil-amin segítségével acetonitrilben egy megfelelő, R4-halo általános képletű vegyülettel - az általános képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott és haló jelentése klóratom
HU 221 190 Β1 vagy brómatom - alkilezünk. A (30) és (31) általános képletű termékeket kromatográfiás úton választjuk el egymástól. Ezt a szintézisutat a 45. példa illusztrálja.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2,
R2 jelentése hidrogénatom, és
R3 jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, valamint
Rí és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, az V. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
A (32) képletű vegyületet Paganelli módszerével [Tetrahedron Letters, 32:2807-2810 (1991)] állítjuk elő, amelynek során benzil-cianidot egy átmenetifém által katalizált Michael-addícióval metil-akrilát-származékká alakítunk át.
A (32) általános képletű amidot refluxáló dioxánban tri(«-butil)-ón-aziddal [(«-Bu)3SnN3] reagáltatva átalakítjuk a megfelelő, (33) általános képletű tetrazollá, amelyet ezt követően trietil-amin bázisként történő alkalmazásával acetonitrilben egy megfelelő alkil-halogeniddel, R4-halo általános képletű vegyülettel, például R4-Br általános képletű vegyülettel - az általános képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - alkilezünk. Az így nyert, (30) és (31) általános képletű regioizomereket gyorskromatográfiás (flash chromatography) úton választjuk el egymástól. Az észterek etanolos nátrium-hidroxid-oldattal szobahőmérsékleten végzett hidrolízise a megfelelő, (36) és (38) általános képletű savakat eredményezi. A savakat kapcsolószer segítségével egy megfelelő, R,NH2 általános képletű aminnal - a képletben R[ jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - reagáltatjuk. A reakciót például karbonil-diimidazol alkalmazásával tetrahidrofüránban, szobahőmérsékleten, illetve diciklohexil-karbodiimid felhasználásával metilén-kloridban, 0 °C hőmérsékleten végezhetjük. A reakció eredményeképpen a (37), illetve a (39) általános képletű amidot kapjuk.
Az olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1,
R3 jelentése heteroarilcsoporttól eltérő, valamint
R,, R2 és R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a VII. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
A (40) általános képletű, alkilezett (vagy dialkilezett) nitrilt úgy állítjuk elő, hogy etil-(ciano-acetát)ot egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd alkilezünk. A nitrilt dioxánban 24 órán keresztül, refluxhőmérsékleten tri(n-butil)-ón-azidal [(«-Bu)3SnN3] reagáltatjuk. Savas hidrolízist követően a (41) általános képletű tetrazolt kapjuk, amelyet egy R4-Br általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - acetonitrilben, trietil-amin bázisként történő alkalmazása mellett alkilezünk. Ennek eredményeként a (42) és (43) általános képletű regioizomerek keverékéhez jutunk. A regioizomereket gyorskromatográfiás úton választjuk szét. Az észtereket metilén-klorid vagy toluol oldószerben -78 °C hőmérsékleten DIBAL-H reagenssel a megfelelő, (44) és (45) általános képletű alkoholokká redukáljuk. Az alkoholokat metilén-kloridban, trietil-amin bázisként történő alkalmazása mellett, 0 °C hőmérsékleten metánszulfonil-kloriddal a megfelelő mezilátokká alakítjuk át, amelyeket ezt követően dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban 100 °C hőmérsékleten kálium-cianiddal reagáltatunk. így a megfelelő, (46) és (47) általános képletű nitrileket kapjuk. A nitrileket etanolos nátrium-hidroxid-oldattal vagy káliumhidroxid-oldattal refluxhőmérsékleten reagáltatva a megfelelő (48) és (49) általános képletű savakat állítjuk elő. A savakat ezt követően egy megfelelő aminnal kapcsoljuk. A reakciót például karbonil-diimidazol alkalmazásával tetrahidrofüránban, szobahőmérsékleten, illetve diciklohexil-karbodiimid felhasználásával metilén-kloridban, 0 °C hőmérsékleten végezhetjük. A reakció eredményeképpen az (50), illetve az (51) általános képletű amidot állítjuk elő.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 1,
R3 jelentése heteroarilcsoport, valamint
Rí és R4 jelentése az (I) általános képieméi meghatározott, a VII. reakcióvázlaton bemutatott, a (42) és (43) általános képletű vegyületektől kezdődő eljárással analóg módon állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy a (42) és (43) általános képletekben R2 jelentése hidrogénatom és R3 jelentése heteroarilcsoport.
Az utóbbi tetrazolintermediereket a VIII. reakcióvázlaton bemutatott reakciósor alkalmazásával állítjuk elő. A VIII. reakcióvázlaton szereplő általános képletekben
R3 jelentése heteroarilcsoport és
R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott.
Az említett reakciósor végrehajtásánál alkalmazott reakciókörülményeket ugyancsak a VIII. reakcióvázlaton tüntetjük fel.
Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében n értéke 2,
R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, azzal a megkötéssel, hogy legalább az egyiknek a jelentése hidrogénatomtól eltérő, valamint
R, és lejelentése az (I) általános képletnél meghatározott, a IX. reakcióvázlaton bemutatott körülmények között állíthatjuk elő.
Az (51) általános képletű, alkilezett (vagy dialkilezett) malonitrilt úgy állítjuk elő, hogy malonitrilt egy megfelelő oldószerben, például dimetil-formamidban vagy tetrahidrofüránban 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten nátrium-hidriddel reagáltatunk, majd al9
HU 221 190 Β1 kilezünk. A helyettesített malonitrilt dioxánban 24 órán keresztül, refluxhőmérsékleten tri<«-butil)-ón-aziddal [(«-Bu)3SnN3] reagáltatjuk. Savas hidrolízist követően az (52) általános képletű tetrazolt nyeljük, amelyet egy R4-Br általános képletű alkil-halogeniddel - a képletben R4 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott - acetonitrilben, trietil-amin bázisként történő alkalmazása mellett alkilezünk. Ennek eredményeképpen az (53) és (54) általános képletű regioizomerek keverékéhez jutunk. A regioizomereket gyorskromatográfiás úton választjuk szét. Az észtereket hangyasavban 60 °C hőmérsékleten Raney-nikkel katalizátorral a megfelelő, (55) és (56) általános képletű aldehidekké redukáljuk. A kapott aldehideket metilén-kloridban, szobahőmérsékleten egy stabilizált iliddel, például etil-(trifenilfoszforanilidén)-acetáttal reagáltatjuk, s így az (57) és (58) általános képletű származékokat nyerjük, amelyeket hidrogéngázzal, Pd/C katalizátor alkalmazása mellett metanolban vagy etanolban szobahőmérsékleten katalitikus hidrogénezésnek vetünk alá. Ennek eredményeképpen az (59) és (60) általános képletű észtereket kapjuk. Az észtereket etanolos nátrium-hidroxid-oldattal vagy kálium-hidroxid-oldattal refluxhőmérsékleten reagáltatva a megfelelő, (61) és (62) általános képletű savakat állítjuk elő. A savakat ezt követően egy megfelelő aminnal kapcsoljuk. A reakciót például karbonildiimidazol alkalmazásával tetrahidrofúránban, szobahőmérsékleten, illetve diciklohexil-karbodiimid felhasználásával metilén-kloridban, 0 °C hőmérsékleten végezhetjük. A reakció eredményeképpen a (63), illetve a (64) általános képletű amidot kapjuk.
A találmány szerinti vegyületek A-oxidjait a szakterületen általánosan ismert standard módszerek segítségével állíthatjuk elő, például w-klór-perbenzoesavval metilén-kloridban vagy kloroformban refluxhőmérsékleten végzett oxidáció útján.
A találmány szerinti vegyületek előállítása során alkalmazott olyan, R[NCO általános képletű izocianátok, illetve R,NH2 általános képletű aminok, amelyek képletében R, jelentése az (I) általános képletnél meghatározott, jól ismert származékok vagy pedig a szakterületen általánosan ismert módszerekkel könnyen előállíthatok. Például a pirazol-amin-származékok szintézisét a X. reakcióvázlaton bemutatott reakciósor és az ugyanott megadott reakciókörülmények között végezhetjük el.
Az aszimmetriás szénatommal rendelkező (I) általános képletű vegyületeket szintetizálhatjuk enantiomerek formájában is (azaz amikor R2 jelentése nem azonos R3 jelentésével). Ezekben az esetekben például a II. reakcióvázlat szerinti (15) vagy (19) általános képletű vegyületeket, a IV. reakcióvázlat szerinti (27) általános képletű vegyületeket, az V. reakcióvázlat szerinti (36) vagy (38) általános képletű vegyületeket, a VII. reakcióvázlat szerinti (48) vagy (49) általános képletű vegyületeket, illetve a IX. reakcióvázlat szerinti (61) vagy (62) általános képletű vegyületeket megfelelő királis aminokkal, például /?-(+)- vagy S-(-)-a-metil-benzilaminnal, (l.S',2/?)-efedrinnel vagy brucinnal reagáltatjuk. A sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az előbbiekben megadott számú racém savakat feloldjuk a megfelelő királis amint tartalmazó etil-acetátban vagy hexán/etilacetát elegyben. A királis sót szűréssel kinyerjük, majd hexán/etil-acetát oldószerrendszerből többször átkristályosítjuk. A királis savakat a királis sók savas feldolgozásával szabadítjuk fel, majd a királis savak tisztaságát királis nagynyomású folyadékkromatográfiás úton határozzuk meg. A királis savakat ezt követően a megfelelő aminokkal kapcsoljuk, s így - a fenti sorrendnek megfelelően - a (16), (18), (28), (37), (39), (50), (51), (63) és (64) általános képletű vegyületek tiszta enantiomereit kapjuk. Hasonlóképpen járhatunk el a VI. reakcióvázlaton feltüntetett (67) és (68) általános képletű vegyületek királis termékeinek az előállítása érdekében is, amikor a (65) és (66) általános képletű vegyületeket a VIII. reakcióvázlaton bemutatott módon n-butil-lítiummal és etil-(klór-formiát)-tal reagáltatjuk, majd az így kapott észtereket olyan, (48) és (49) általános képletű savakká hidrolizáljuk, amelyek képletében R4 jelentése heteroarilcsoport. Ezeket a savakat ezt követően az előbbiekben ismertetett módon a megfelelő királis aminokkal reagáltatjuk.
Az olyan, (I) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az oldallánc a tetrazolgyűrű valamely nitrogénatomjához kapcsolódik, a XIII. reakcióvázlaton bemutatott reakciósor segítségével és az ugyanott megadott reakciókörülmények között állíthatjuk elő. Ennek során egy R4CN általános képletű nitrilt egy aziddal, például ammónium-aziddal, tributil-ón-aziddal stb. inért oldószerben, például dimetil-formamidban végzett cikloaddíció útján a megfelelő, 5-ös helyzetben helyettesített tetrazollá alakítunk át. Az így kapott, 5-ös helyzetben helyettesített tetrazolt neutrális oldószerben, például acetonitrilben, trietil-amin bázisként történő alkalmazása mellett egy α-bróm-észterrel alkilezzük. Az 1,5- és a 2,5-regioizomerek keverékét kromatográfiás úton vagy átkristályosítással választjuk szét. A tiszta regioizomer észtereket ezt követően szervetlen bázis (például nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid stb.) alkalmazásával külön-külön elszappanosítjuk, majd ásványi savval, például hidrogén-kloriddal végzett megsavanyítást követően a megfelelő karbonsavakat kapjuk. A karbonsavakat a standard kapcsolóreagensek (például karbonil-diimidazol, diciklohexil-karbodiimid, vegyes anhidrid stb.) segítségével különféle aminokkal kapcsolva állítjuk elő a kívánt végtermékeket.
1. példa
N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamid (Rí jelentése 2,6-diizopropil-fenil-csoport; n értéke 0; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; valamint
R4 jelentése 2-(CH2)nCH3 képletű csoport) (a) Tetrazol-ecetsav-etil-észter
Etil-(ciano-acetát) (20,0 g, 0,177 mól) dimetil-formamiddal (180 ml) készült oldatához egymás után ammónium-kloridot (10,4 g, 0,19 mól) és nátrium-azidot (12,6 g, 0,19 mól) adtunk. A keveréket 5 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük, majd hagytuk lehűlni és a dimetil-formamidot vákuum alatt eltávolítot10
HU 221 190 Β1 tűk. A maradékot vízben (150 ml) felvettük, koncentrált hidrogén-klorid-oldattal pH 2 értékre megsavanyítottuk, majd szűrtük. A szűrletet 5 °C hőmérsékletre hűtöttük és hagytuk kristályosodni. A szilárd anyagot kiszűrtük, önjelző szilikagél mellett vákuum alatt szárítottuk. A terméket 10,61 g mennyiségben (42%-os kitermeléssel) kaptuk.
Olvadáspont: 124-129 °C.
(b) 1-Dodecil-tetrazol-ecetsav-etil-észter és 1-dodeciltetrazol-ecetsav-etil-észter
A fenti (la) lépésben kapott tetrazol-ecetsav-etilészter (5,0 g, 0,032 mól) és trietil-amin (3,56 g, 0,035 mól) acetonitrillel (150 ml) készült, refluxáló oldatához 1-bróm-dodekánt (8,78 g, 0,035 mól) adtunk. A keveréket 18 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, hagytuk lehűlni, majd szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, majd megosztottuk etilacetát (150 ml) és víz (150 ml) között. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot előbb 10 térfogat% etil-acetátot, majd 20 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán eluens segítségével szilikagélen kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen olaj formájában és 5,40 g mennyiségben (52%-os kitermeléssel) kaptuk a 2izomert (Rf 0,66, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluens), illetve szilárd anyag formájában és 3,39 g mennyiségben (33%-os kitermeléssel) kaptuk az 1izomert (Rf 0,50, 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluens).
Olvadáspont (1-izomer): 59-62 °C.
(c) 2-Dodecil-tetrazol-ecetsav
2-Dodecil-tetrazol-ecetsav-etil-észter (23,2 g,
0,0715 mól) etanollal (250 ml) készült oldatához hozzáadtuk kálium-hidroxid (4,21 g, 0,075 mól) vízzel (10 ml) készült oldatát. A keveréket 3 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuum alatt körülbelül 50 ml-es térfogatra betöményítettük. A maradékot vízzel (200 ml) meghígítottuk és etil-acetáttal (100 ml) mostuk. A vizes réteget 0,1 M hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítottuk és etil-acetáttal extraháltuk. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A terméket fehér, szilárd anyag formájában és 18,0 g mennyiségben (85%-os kitermeléssel) kaptuk.
Olvadáspont: 70-73 °C.
(d) N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-2H-tetra5 zol-5-acetamid
A fenti (c) lépésben nyert 2-dodecil-tetrazol-ecetsav (10,0 g, 0,034 mól) száraz tetrahidrofüránnal (100 ml) készült oldatához inért atmoszféra (nitrogéngáz) alatt karbonil-diimidazolt (5,74 g, 0,035 mól) adtunk. A keveréket 30 percen keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd egy részletben 2,6-diizopropilanilint (6,7 ml, 0,038 mól) adtunk hozzá. Az így nyert oldatot 3 napon keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk metilén-kloridban (200 ml), az oldatot sorrendben mostuk vízzel (100 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (100 ml), majd nátrium-szulfát felett szárítottuk. A megszárított oldatot szűrtük, vákuum alatt betöményítettük és a maradékot 15 térfogat% etil20 acetátot tartalmazó hexán eluensrendszer segítségével szilikagélen kromatografáltuk. A címvegyületet piszkosfehér színű szilárd anyag formájában és 10,6 g mennyiségben (68%-os kitermeléssel) kaptuk. Olvadáspont: 75-79 °C.
2. példa
N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-l-dodecil-lH-tetrazol-5-acetamid (Rí jelentése 2,6-diizopropil-fenil-csoport;
n értéke 0; R2 és R3 jelentése hidrogénatom; valamint
R4 jelentése 1-(CH2)hCH3 képletű csoport) A címvegyületet az l. példa (c) és (d) lépésében ismertetett eljárást követve állítottuk elő, azzal az egyet35 len eltéréssel, hogy a 2-dodecil-tetrazol-ecetsavetil-észter helyett 1-dodecil-tetrazol-ecetsav-etil-észtert alkalmaztunk.
Olvadáspont: 88-91 °C.
Az 1. és a 2. példa során ismertetett általános eljárás segítségével, azonban a 2,6-diizopropil-anilin helyett az alábbiakban felsorolt aminszármazékok megfelelő mennyiségeit alkalmazva a 4. táblázatban feltüntetett további vegyületeket állítottuk elő.
4. táblázat
Pclda Amin Termék
3. 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il-amin /V-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-2/í-tetrazol-5-acetamid 129-131 °C
4. 2,4,6-trimetoxi-anilin 2-dodecil-7V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 117-118 °C
5. 2,4,6-trimetoxi-anilin l-dodecil-//-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 108-109,5 °C
6. 3-metil-piridin-2-il-amin 2-dodecíl-A-(3-metil-2-piridinil)-2//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 63-65 °C
HU 221 190 Β1
1. táblázat (folytatás)
Példa Amin Termék
7. 2,4-difluor-anilin íV-(2,4-difluor-fenil)-2-dodecil-2/7-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 79-80 °C
8. 2,4-difluor-anilin A-(2,4-difluor-fenil)-l-dodecil-17/-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 79-80 °C
9. 1,3,5-trimetil- l//-pirazol-4-ilamin 2-dodecil-/V-(l,3,5-trimetil-l//-pirazol-4-il)-2//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 95-97 °C
Az előbbi 7. és 8. példa vegyületeit keverék formájában állítottuk elő.
10. példa (±)-2-Dodecil-VL-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid (a) (±)-o.-Fenil-tetrazol-5-ecetsav-etil-észter
Etil-(fenil-ciano-acetát)-ot (44,4 g, 0,23 mól) p-dioxánban (900 ml) oldottunk, majd az oldathoz egy részletben tri(«-butil)-ón-azidot (76,3 g, 0,23 mól) adtunk. Az oldatot 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A kapott folyadékot feloldottuk dietil-éterben (500 ml) és 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt vezettünk az oldatba. A dietil-étert vákuum alatt eltávolítottuk. A visszamaradó viszkózus folyadék forró hexán alatti eldörzsölése az anyag megszilárdulását eredményezte. A terméket 47,29 g mennyiségben (88%-os kitermeléssel) kaptuk.
H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,3 (s, 5H), 5,7 (s, 1H),
4,2 (q, 2H), 1,1 (t, 3H).
(b) (±)-2-Dodecil-a.-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsavetil-észter
Az (a) lépésben kapott tetrazol-észtert (47 g, 0,20 mól) egy ekvivalens mennyiségű trietil-amint (20,2 g, 0,20 mól) tartalmazó acetonitrilben (550 ml) oldottuk fel. Az oldatot egy órán keresztül refluxhőmérsékleten melegítettük, majd cseppenként, körülbelül 20 perc alatt 1-bróm-dodekánt (49,8 g, 0,20 mól) adtunk az oldathoz. A reakció teljessé tétele érdekében az oldatot visszafolyatás mellett 16 órán keresztül forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etil-acetát (1 liter) alatt eldörzsöltük, szűrtük és a szűrletet 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldattal, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mostuk, majd magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Az így kapott viszkózus maradék az 1- és 2-izomerek keverékét tartalmazta. A regioizomereket 75:25 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluensrendszer segítségével szilikagélen kromatográfiás úton elválasztottuk, s így a címvegyületet színtelen folyadék formájában és 33 g mennyiségben (41%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
H-NMR (CDClj) δ ppm: 7,5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H),
5,3 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H).
(c) (±j-1 -Dodecil-a-fenil-1 H-tetrazol-5-ecetsav-etil-észter
Az 1-dodecil-vegyületet az előbbiek során a (b) lépésben ismertetett vegyület elválasztása és kinyerése során alkalmazott szilikagéloszlopról izoláltuk. A címvegyületet 14,3 g mennyiségben (18%-os kitermeléssel) tudtuk kinyerni.
H-NMR (CDC13) δ ppm: 7,2-7,4 (m, 5H), 5,3 (s,
1H), 4,2 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (s,
18H), 0,8 (t, 3H).
(d) (±)-2-Dodecil-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav
Az előbbi (c) lépésben kapott vegyület (33,0 g, 0,082 mól) abszolút etanollal (400 ml) készült oldatához nátrium-hidroxid-pelleteket (6,5 g, 0,16 mól) adtunk egy részletben. Az oldatot néhány órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd vákuum alatt betöményítettük. Az etanol eltávolításával egy viszkózus szirup maradt vissza. A karbonsav-nátrium-sót vízben (300 ml) oldottuk, majd az oldatot egy alkalommal dietil-éterrel mostuk. A vizes fázist koncentrált hidrogén-klorid-oldattal pH 1,0 értékig megsavanyítottuk, majd két alkalommal etil-acetáttal extraháltuk. Az egyesített szerves fázisokat egy alkalommal telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott színtelen folyadék állás közben megszilárdult. A terméket 27,8 g mennyiségben (91%-os kitermeléssel) kaptuk.
H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 7,4 (d, 2H), 7,3 (m,
3H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (s,
18H), 0,8 (s, 3H).
(e) (±)-2-Dodecil-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid
Az előbbi (d) lépésben előállított vegyületet (6,58 g, 17,6 mmol) feloldottuk tetrahidrofuránban (50 ml), majd az oldathoz karbonil-diimidazolt (3,1 g, 19,1 mmol) adtunk, és az oldatot nitrogénatmoszféra alatt egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Az oldathoz egy részletben 2,4,6-trimetoxi-anilin-oldatot (3,2 g, 17,6 mmol 50 ml tetrahidrofüránban) adtunk, majd szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül kever12
HU 221 190 Β1 tűk. A reakciókeverékhez előbb etil-acetátot, majd 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldatot adtunk. A fázisokat elválasztottuk, majd a szerves réteget 1 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal és telített, vizes nátrium-kloridoldattal mostuk és ezt követően magnézium-szulfát fe- 5 lett szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Levendulaszínű szilárd anyag maradt vissza, amelyet 95:5 térfogatarányú kloroform/metanol oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen kromatografálva tisztítottunk. A terméket 6,7 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) kaptuk.
Olvadáspont: 119-120 °C.
Amennyiben a 10(e). példa szerinti általános eljárás végrehajtása során a 2,4,6-trimetoxi-anilin helyett az alábbiakban felsorolt aminok megfelelő mennyiségeit alkalmaztuk, a következő, 5. táblázatban szereplő vegyületeket állítottuk elő.
5. táblázat
Példa Amin Tennék
11. anilin (±)-2-dodecil-A/a-difenil-2//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 74-76 °C
12. 2,6-diizopropil-anilin (±)-/V-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a-fenil-2//-tetrazol- 5-acetamid, 'H-NMR (CDClj) δ ppm: 7,9 (s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,4 (m, 3H), 7,2 (t, 1H), 7,1 (d, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,0 (d, 12H), 0,8 (t, 3H)
13. 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-iI- amin (±)-/V-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-dodecil-a-fenil-2//-tetrazol-5- acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 8,3 (s, 1H), 7,9 (széles s, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (q, 3H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 3,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H)
14. 5,7-dimetil-1,8-naftiridén-2-ilamin (±)-iV-(5,7-dimetil-l,8-naftiridén-2-il)-2-dodecil-a-fenil-2//-tetrazol- 5-acetamid, olvadáspont: 148-149 °C
15. 3-amino-4-(2-klór-fenil)-6,8- dimetil-kinolin (±)-íV-[4-(2-klór-fcnil)-6,8-dimetil-3-kinolinil]-2-dodecil-a-fenil-2//-tet- razol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 9,0 (d, 1H), 7,1-7,6 (m, 11H), 5,6 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,8 (s, 3H), 2,3 (s, 3H), 1,9 (t, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (m, 3H)
16. l,3,5-trimetil-l//-pirazol-4-il- amin (±)-2-dodecil-a-fenil-<V-(l,3,5-trimetil-l//-pirazo]-4-il)-2/7-tetrazol-5- acetamid, Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,7 (széles s, 1H), 7,4 (d, 2H), 7,2 (m, 4H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 3H), 3,6 (s, 3H), 2,0 (d, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H)
17. ciklopropil-amin (±)-/V-ciklopropil-2-dodecil-a-feníl-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,3-7,4 (m, 5H), 6,7 (széles s, 1H), 5,2 (s, 1H), 4,6 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H), 0,7 (m, 2H), 0,4 (m, 2H)
18. 2,4-difluor-anilin (±)-/V-(2,4-difluor-fenil)-2-dodecil-a-fenil-2/7-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 8,9 (széles s, 1H), 8,3 (m, 1H), 7,5 (dd, 2H), 7,4 (m, 3H), 6,9 (m, 2H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H)
19. 2-piridinil-amin (±)-2-dodecil-a-fenil-/V-2-piridinil-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 9,0 (széles s, 1H), 8,2 (m, 2H), 7,6 (t, 1H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,0 (m, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H)
20. 3-metil-piridin-2-il-amin (±)-2-dodecil-7V-(3-metil-2-piridinil)-a-fenil-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 8,7 (széles s, 1H), 8,2 (d, 1H), 7,5 (t, 3H), 7,3 (q, 3H), 7,0 (m, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H).
HU 221 190 Β1
21. példa (±)-2-Dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-2-fenil-2Htetrazol-5-acetamid-N-oxid
A 20. példa szerinti terméket (0,50 g, 1,0 mmol) feloldottuk diklór-metánban, majd egy részletben metaklór-perbenzoesavat (MCPBA, 0,22 g, 1,1 mmol) adtunk az oldathoz és a reakciókeveréket 12 órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. A szerves oldat vizes kálium-karbonát-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal végzett mosásával eltávolítottuk a 3-klórbenzoesav mellékterméket. A diklór-metános oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Maradékként fehér csapadékot nyertünk. A nyersterméket dietil-éter alatt eldörzsöltük, majd a szilárd anyag formájában kapott terméket kiszűrtük.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 9,7 (széles s, 1H), 8,1 (d,
1H), 7,6 (d, 2H), 7,3 (q, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (t,
1H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (m,
2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H).
22. példa (±)-N-(2,4-Difluor-fenil)-l-dodecil-<x-fenil-l H-tetrazol-5-acetamid (a) 5-Benzil-l-dodecil-lH-tetrazol (±)-l-Dodecil-a-fenil-17/-tetrazol-5-ecetsavetil-észtert, azaz a 10. példa (c) lépése szerinti terméket (14 g, 0,034 mól) feloldottunk abszolút etanolban (175 ml), majd az oldathoz nátrium-hidroxid-pelleteket (2,7 g, 0,069 mól) adtunk. Az oldatot 30 percen keresztül kevertük, miközben zselatinszerű csapadék képződött. A szilárd anyagot szűréssel eltávolítottuk, feloldottuk vízben, majd az oldat pH-értékét koncentrált hidrogén-klorid-oldattal 1,0-re állítottuk be. A kicsapódott anyagot kiszűrtük, majd vízzel mostuk. A terméket 8,5 g mennyiségben (76%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 50-51 °C.
(b) (±)-N-(2,4-Difluor-fenil)-l-dodecil-o.-feml-lH-tetrazol-5-acetamid
Az (a) lépésben kapott vegyületet (1,5 g, 4,5 mmol) feloldottuk tetrahidrofúránban (20 ml), lehűtöttük -20 °C hőmérsékletre, majd cseppenként körülbelül 5 perc alatt n-butil-lítium-oldatot (2,8 ml, 4,5 mmol) adtunk az oldathoz. A reakciókeveréket 5 percen keresztül kevertük, majd ezt követően 2,4-difluor-fenil-izocianátot (0,7 g, 4,5 mmol) adtunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítottuk, és az oldatot körülbelül 30 perc alatt fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük. A szobahőmérsékletű reakciókeverékhez vizet (20 ml) adva leállítottuk a reakciót, majd etil-acetátot adtunk a keverékhez. A fázisokat elválasztottuk, és a szerves réteget sorrendben mostuk 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldattal, 10 tömeg%os vizes nátrium-karbonát-oldattal, valamint telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd az oldószert eltávolítottuk. A maradék viszkózus folyadékot feloldottuk 75:25 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyben, majd szilikagél alkalmazásával kromatografáltuk az oldatot. A terméket 0,9 g mennyiségben (41%-os kitermeléssel) kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 10,1 (s, 1H), 8,1 (m, 1H),
7,3 (s, 5H), 6,8 (m, 2H), 5,2 (s, 1H), 4,2 (t, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (d, 18H), 0,8 (t, 3H).
23. példa (±)-N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-l-dodecil-a.-fenil-lH-tetrazol-5-acetamid
Amennyiben a 12. példa (b) lépésében a 2,4-difluor-fenil-izocianát helyett megfelelő mennyiségű 2,6diizopropil-fenil-izocianátot alkalmaztunk és követtük a 22. példa (b) lépésének általános eljárását, a címvegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 113-115 °C.
24. példa
2-Dodecil-a, a ’-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid (a) Etil-(2,2-dimetil-ciano-acetát)
Etil-(ciano-acetát) (20 g, 0,17 mól) tetrahidrofuránnal (350 ml) készült oldatát -10 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd több részletben nátrium-hidridet (7,25 g, 0,17 mól) adtunk hozzá. A szuszpenziót 10 percen keresztül -10 °C hőmérsékleten kevertük, majd metil-jodidot (23,2 g, 0,17 mól) adtunk hozzá. A jégfürdőt eltávolítottuk és az oldatot körülbelül 45 perc alatt hagytuk fokozatosan szobahőmérsékletre melegedni. Az oldatot ismét lehűtöttük -10 °C hőmérsékletre és kis részletekben egy második ekvivalens nátrium-hidridet (7,25 g, 0,17 mól) adtunk hozzá. Közvetlenül ez után metil-jodidot (23,2 g, 0,17 mól) mértünk be, a jégfürdőt eltávolítottuk és az oldatot szobahőmérsékleten két órán keresztül kevertük. Ezt követően a reakciót víz hozzáadásával leállítottuk. A reakciókeveréket dietiléterrel (500 ml) extraháltuk, a szerves fázist mostuk telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott nyersterméket desztillációs úton tisztítottuk. A tiszta terméket 16,9 g mennyiségben állítottuk elő.
Forráspont: 82-85 °C (2 kPa; 15 Hgmm).
(b) α, a ’-Dimetil-tetrazol-5-ecetsav-etil-észter
Az (a) lépés során előállított etil-(2,2-dimetil-cianoacetát)-ot feloldottuk dioxánban (240 ml) és az oldathoz egy részletben tri/«-butil)-ón-azidot (76,3 g, 0,23 mól) adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A kapott folyadékot dietil-éterben (500 ml) oldottuk és 15 percen keresztül hidrogén-klorid-gázt vezettünk az oldatba. A dietil-étert vákuum alatt eltávolítottuk. A visszamaradó viszkózus folyadék állás közben megszilárdult. A terméket 8,4 g mennyiségben kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 12,2 (széles s, 1H), 4,2 (q,
2H), 1,8 (s, 6H), 1,3 (t, 3H).
(c) 2-Dodecil-a.,a. ’-dimetil-2H-tetrazol-5-ecetsav-etilészter
Az előbbi (b) lépésben kapott vegyületet (4,0 g,
0,021 mól) egy ekvivalens trietil-amint (2,3 g,
0,021 mól) tartalmazó acetonitrilben (50 ml) oldottuk fel. Az oldatot forráshőmérsékletre melegítettük,
HU 221 190 Β1 majd 1-bróm-dodekánt (5,6 g, 0,022 mól) adtunk hozzá. Az oldatot 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot etilacetáttal (250 ml) kezeltük, szűrtük és a szűrletet előbb 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Szűrést követően az oldatot vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott viszkózus folyadék mind az 1-, mind a 2-regioizomert tartalmazta. Az utóbbi izomert 75:25 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazása mellett szilikagélen végzett kromatográfíával választottuk el. A terméket színtelen folyadék formájában és 4,5 g mennyiségben állítottuk elő.
‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 4,5 (t, 2H), 4,1 (q, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
(d) 2-Dodecil-a.,a.’-dimetil-2H-tetrazol-5-ecetsav
Az előbbi (c) lépésben kapott vegyületet (3,2 g, 0,009 mól) abszolút etanolban (40 ml) oldottuk fel, majd egy részletben nátrium-hidroxid-pelleteket (0,38 g, 0,0095 mól) adtunk az oldathoz, amelyet ezt követően egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertünk. Az etanolos oldatot vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben és a vizes oldatot pH 1,0 értékig megsavanyítottuk. Két részlet etilacetáttal extrakciót végeztünk. Az egyesített szerves oldatokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, s ennek eredményeképpen egy olyan színtelen folyadékot kaptunk maradékként, amely állás közben megszilárdult. A terméket 2,05 g mennyiségben kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 4,5 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (s, 6H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
(e) 2-Dodecil-a.,a. ’-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid
Az előbbi (d) lépésben előállított vegyületet (2,0 g, 0,006 mól) feloldottuk tetrahidrofuránban (50 ml), majd az oldathoz egy részletben karbonil-diimidazolt (1,0 g, 0,006 mól) adtunk, és az oldatot nitrogéngáz atmoszféra alatt egy órán keresztül szobahőmérsékleten kevertük. Az oldathoz ugyancsak egy részletben 2,4,6trimetoxi-anilint (1,0 g, 0,006 mól) adtunk, majd nitrogéngáz atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 5 napon kevertük. A reakciókeveréket etil-acetáttal meghígítottuk, majd 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldattal, 1 mol/1 nátrium-hidroxid-oldattal és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és ezt követően magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert kiszűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Gesztenyeszínű folyadék maradt vissza, amelyet 75:25 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen kromatografálva tisztítottunk. A terméket színtelen folyadék formájában és
1,5 g mennyiségben kaptuk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 8,5 (széles s, 1H), 6,1 (s,
2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (s,
6H), 1,3 (s, 18H),0,9 (t, 3H).
25. példa
2-Dodecil-a,a. ’-(2-propenil)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamid
A 24. példa általános eljárását követve azonban az etil-2,2-dimetil-ciano-acetát etil-2,2-bisz(alkil)-cianoacetáttal helyettesítve a 24(a) példában, és a 10(a)-10(e) eljárást megismételve a cím szerinti vegyületet kaptuk.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,5 (széles s, 1H), 6,1 (s,
2H), 5,7 (m, 2H), 5,0 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d,
9H), 3,0 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s,
18H), 0,8 (t, 3H).
26. példa l-(2-Dodecil-2H-tetrazol-5-il)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-ciklopentánkarboxamid (a) 1,1-Diciano-ciklopentán
Nitrogéngáz atmoszféra alatt nátrium-hidridet (37,8 g, 0,94 mól) szuszpendáltunk dimetil-formamidban (250 ml). Ehhez a szuszpenzióhoz malononitril (30 g, 0,45 mól) és 1,4-dibróm-bután (99,7 g, 0,45 mól) dimetil-formamiddal (150 ml) készült oldatát csepegtettük olyan sebességgel, hogy a reakciókeverék hőmérséklete ne emelkedjen 30 °C fölé. A reakciókeveréket egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertük, majd vízbe (500 ml) öntöttük. Az így kapott vizes keveréket két alkalommal dietil-éterrel mostuk. A szerves fázisokat egyesítettük, telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk és magnézium-szulfát felett szárítottuk. A szárítószert szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A bepárlást követően egy kétfázisú folyadék maradt vissza. Az alsó fázist elkülönítettük. Ennek mennyisége 28,8 g volt, s az anyag azonosnak bizonyult a kívánt termékkel.
‘H-NMR (CDCI3) δ ppm: 2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 4H).
(b) 5-Ciano-ciklopentil-tetrazol
Az előbbi (a) lépésben kapott vegyületet (9,8 g, 0,082 mól) feloldottuk dioxánban (240 ml), és az oldathoz egy részletben tri(w-butil)-ón-azidot (27,3 g, 0,082 mól) adtunk. Az oldatot egy éjszakán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, lehűtöttük, és a dioxánt vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékként kapott folyadékot felvettük dietil-éterben és 15 percen át folyamatosan hidrogén-klorid-gázt vezettünk az oldaton keresztül. Az éteres oldatot vákuum alatt betöményítettük. Maradékként egy viszkózus, narancssárga szirupot kaptunk. A terméket 11,0 g mennyiségben állítottuk elő.
(c) 5-Ciano-ciklopentil-2-dodecil-2H-tetrazol
Az előbbi (b) lépésben kapott tetrazolszármazékot (11,0 g, 0,067 mól) egy ekvivalens trietil-amint (6,8 g, 0,067 mól) tartalmazó acetonitrilben (150 ml) oldottuk fel. Az oldatot fonáshőmérsékletre melegítettük, majd 1-bróm-dodekánt (16,8 g, 0,067 mól) adtunk hozzá. A 2-izomer elkülönítését a 9. példának megfelelő körülmények között végeztük. A terméket színtelen folyadék formájában és 7,5 g mennyiségben kaptuk.
‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 4,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
HU 221 190 Bl (d) 2-Dodecil-a,a.-spirociklopentil-2H-tetrazol-5-ecetsav
Az előbbi (c) lépésben kapott nitrilszármazékot (7,5 g, 0,022 mól) feloldottuk abszolút etanolban (150 ml), majd az oldathoz nátrium-hidroxid (18 g, 0,022 mól) 50 tömeg%-os vizes oldatát adtuk. Az így kapott oldatot 4 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, szobahőmérsékletre hűtöttük, majd az oldószer vákuum alatti eltávolításával a keveréket betöményítettük. A nátriumsót feloldottuk vízben, az oldatot pH 1,0 értékre savanyítottuk, majd a terméket etil-acetáttal extraháltuk. A szerves oldatot magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és az oldószer vákuum alatti eltávolításával betöményítettük. Maradékként viszkózus folyadékot kaptunk, amely néhány nap alatt fokozatosan beszilárdult. Ily módon a terméket 5,8 g mennyiségben állítottuk elő. •H-NMR (CDClj) δ ppm: 4,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
(e) 2-Dodecil-a, a-spirociklopentil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamid
Az előbbi (d) lépés során előállított savszármazékot (1,5 g, 0,0042 mól) feloldottuk metilén-kloridban (50 ml), lehűtöttük -10 °C hőmérsékletre, majd 2,4,6trimetoxi-anilin-hidrokloridot (0,94 g, 0,0042 mól) adtunk hozzá. Közvetlenül ezt követően előbb trietilamint (0,43 g, 0,0042 mól), majd egy részletben előbb trietil-amint (0,43 g, 0,0042 mól), majd egy részletben diciklohexil-karbodiimidet (0,88 g, 0,0042 mól) adtunk az oldathoz. A szuszpenziót fokozatosan szobahőmérsékletre melegítettük, s egy éjszakán keresztül kevertük. A keveréket szűrtük és a szűrletet mostuk 1 mol/1 vizes hidrogén-klorid-oldattal, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk. Az oldószer vákuum alatti eltávolításával betöményítettük az oldatot. A maradékként kapott viszkózus folyadékot feloldottuk 1:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán elegyben, majd szilikagélen kromatográfiás úton tisztítottuk. A terméket színtelen folyadék formájában és 1,6 g mennyiségben kaptuk. •H-NMR (CDC13) δ ppm: 7,3 (széles s, 1H), 6,1 (s,
2H), 4,6 (t, 2H), 3,8 (d, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m,
2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s,
18H), 0,9 (t, 3H).
27. példa (±)-N-(l,l-dimetil-etil)-2-dodecil-a.-feml-H-tetrazol-5-acetamid
Amennyiben a 10. példa (e) lépésében a 2,4,6-trimetoxi-anilin helyett megfelelő mennyiségű íerc-butilamint alkalmaztunk és követtük a 10. példa (e) lépésének általános eljárását, a kívánt címvegyületet kaptuk. •H-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,3 (m, 5H), 6,4 (széles s,
1H), 5,1 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s,
18H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (t, 3H).
28. példa (± )-2-Oktil-a.-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamid
Amennyiben a 10. példa (b) lépésében az 1-brómdodekán helyett megfelelő mennyiségű 1-bróm-oktánt alkalmaztunk és követtük a 10. példa (b), (d), valamint (e) lépése szerinti általános eljárását, a kívánt címvegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 113 -116 °C.
29. példa (±)-2-Hexadecil-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid
Amennyiben a 10. példa (b) lépésében az 1-brómdodekán helyett megfelelő mennyiségű 1-bróm-hexadekánt alkalmaztunk és követtük a 10. példa (b), (d), valamint (e) lépésének általános eljárását, a kívánt címvegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 134-135 °C.
30. példa
2-Tridecil-a,a.-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid
Amennyiben a 24. példa (c) lépésében az 1-brómdodekán helyett megfelelő mennyiségű 1-brómtridekánt alkalmaztunk és követtük a 24. példa (c), (d), valamint (e) lépésének általános eljárását, a kívánt cimvegyületet kaptuk.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,5 (széles s, 1H), 6,05 (s,
2H), 4,6 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 1,8 (s,
6H), 1,2-1,4 (m, 22H), 0,9 (m, 3H).
31. példa
2-Dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5propánamid (a) MetiT(2-dodecil-2H-tetrazoT5-propanoát) és metil-(l -dodecil-2H-tetrazol-5-propanoát) Metil-(3-ciano-propanoát) (27,3 g, 0,241 mól), ammónium-klorid (NH4C1, 11,5 g, 0,215 mól) és nátrium-azid (NaN3, 13,9 g, 0,214 mól), valamint dimetil-formamid (225 ml) keverékét 6 órán keresztül 100 °C hőmérsékleten melegítettük. A keveréket hagytuk lehűlni, majd szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk vízben (200 ml). Az így kapott oldatot tömény hidrogén-klorid-oldattal (52 ml) megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal (9x200 ml) extraháltuk. Az egyesített extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk és vákuum alatt betöményítettük. Maradékként 29,2 g mennyiségben egy olajat kaptunk. Ezt az anyagot feloldottuk acetonitril (590 ml) és trietil-amin (29,5 ml, 0,21 mól) elegyében. Az így kapott oldatot 60 °C hőmérsékletre melegítettük, majd egy részletben 1-bróm-dodekánt (49,5 ml, 0,21 mól) adtunk hozzá, és a keveréket 50 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Ezt követően a keveréket hagytuk lehűlni, majd szűrtük. A szűrletet vákuum alatt sűrű szuszpenzíóvá töményítettük be és a szuszpenziót dietil-éterrel (500 ml) kezeltük. A dietil-étert vákuum alatt eltávolítottuk, s így egy olajat kaptunk, amelyet előbb 15:1 térfogatarányú petroléter/etil-acetát (15 χ 900 ml), majd 10:1 térfogatarányú petroléter/etil-acetát (20x900 ml) eluensként történő alkalmazásával szilikagélen (470 g, 0,140-0,050 mm névleges huzalátmérő) kromatogra16
HU 221 190 Β1 fáltunk. Ennek eredményeképpen fehér, szilárd anyag formájában és 12,0 g mennyiségben (15%-os kitermeléssel) kaptuk a metil-(2-dodecil-2//-tetrazol-5-propanoát)-ot.
Olvadáspont: 39-42 °C.
A kromatográfiás elválasztás a metil-(l-dodecil2//-tetrazol-5-propanoát)-ot ugyancsak fehér, szilárd anyag formájában és 8,64 g mennyiségben (11%-os kitermeléssel) eredményezte.
Olvadáspont: 43-45 °C.
(b) 2-Dodecil-2H-tetrazol-5-propánsav
Kálium-hidroxid (2,5 g) abszolút etanollal (210 ml) készült, szobahőmérsékleten kevertetett oldatához egy részletben metil-(2-dodecil-27/-tetrazol-5-propanoát)ot (11,5 g, 0,0354 mól) adtunk, majd az így kapott oldatot 3 napon keresztül kevertük. Az oldatot ezután vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott fehér, szilárd anyagot megosztottuk 0,4 M hidrogén-klorid-oldat (310 ml) és metilén-klorid között. A metilénkloridos fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, majd vákuum alatt betöményítettük. Fehér, szilárd anyag formájában és 10,63 g mennyiségben (96,6%-os kitermeléssel) kaptuk a 2-dodecil-2/7-tetrazol-5-propánsavat.
Olvadáspont: 63-65 °C.
(c) 2-Dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5propánamid
A 2-dodecil-2//-tetrazol-5-propánsav (1,60 g, 0,00515 mól) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült, szobahőmérsékleten kevert oldatához egy részletben karbonil-diimidazolt (0,93 g, 0,0057 mól) adtunk, majd a keveréket 2 órán keresztül kevertük, s ezt követően hozzáadtuk 2,4,6-trimetoxi-anilin (0,99 g, 0,0054 mól) tetrahidrofuránnal (50 ml) készült oldatát. A reakciókeveréket 3 napon keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtést követően a keveréket vákuum alatt betöményítettük, s az így kapott viszkózus folyadékot előbb 1:1 térfogatarányú petroléter/etil-acetát (11x500 ml), majd 2:3 térfogatarányú petroléter/etilacetát (18 χ 500 ml) eluensként történő alkalmazásával szilikagélen (400 g, 0,140-0,050 mm névleges huzalátmérő) kromatografáltunk. Az így kapott terméket 3:1 térfogatarányú petroléter/aceton (13x500 ml) oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilikagélen (300 g, 0,140-0,050 mm névleges huzalátmérő) ismételten kromatografáltuk. Ennek eredményeképpen piszkosfehér, szilárd anyag formájában és 1,2 g mennyiségben (49%-os kitermeléssel) kaptuk a 2-dodecil-/V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-27/-tetrazol-5-propánamidot.
Olvadáspont: 86-88 °C.
32. példa
N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propánamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-dodecil2//-tetrazol-5-propánsavat a 31. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 2,6-bisz(l-metil-etil)-anilinnel kondenzáltattunk.
Olvadáspont: 41-43 °C.
33. példa
N-(2,4-difluor-fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propánamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy 2-dodecil2//-tetrazol-5-propánsavat a 31. példában ismertetett eljárásnak megfelelően 2,4-difluor-anilinnel kondenzáltattunk.
Olvadáspont: 41-43 °C.
34. példa
1- Dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lH-tetrazol-5propánamid
A címvegyületet úgy állítottuk elő, hogy metil-(ldodecil-l//-tetrazol-5-propanoát)-ot a 31. példában ismertetett eljárásnak megfelelően kálium-hidroxiddal elszappanosítottunk, majd az így kapott l-dodecil-17/-tetrazol-5-propánsavat ugyancsak a 31. példában leírt módon 2,4,6-trimetoxi-anilinnel kondenzáltattuk. Olvadáspont: 57-61 °C.
35. példa (±)-2-Dodecil-a.-(2-piridil)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamid-hidroklorid (a) 5-(2-Piridil-metil)-lH-tetrazol
2- Piridil-acetonitrilt (10,0 g, 0,084 mól) feloldottunk p-dioxánban (200 ml), majd egy részletben tributil-ón-azidot (30,9 g, 0,093 mól) adtunk hozzá. Az oldatot 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően szobahőmérsékletre hűtöttük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott viszkózus szirupot felvettük dietil-éterben, majd az oldaton 15 percen át hidrogén-klorid-gázt vezettünk keresztül. Ennek eredményeképpen egy gesztenyeszínű csapadékot kaptunk, amelyet etanolból átkristályosítottunk. A terméket 9,1 g mennyiségben (55%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
‘H-NMR (DMSO) δ ppm: 10,4 (széles s, 1H), 8,9 (d,
1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H).
(b) 4-(2-Piridil-metil)-2-dodecil-2H-tetrazol
Az előbbi (a) lépésben kapott tetrazolszármazékot (3,0 g, 0,015 mól) felvettük két ekvivalens trietilamint (3,0 g, 0,030 mól) tartalmazó acetonitrilben (50 ml). A szuszpenziót forráshőmérsékletre melegítettük, majd cseppenként néhány perc alatt 1-brómdodekánt (3,7 g, 0,015 mól) adtunk hozzá. Az oldatot 16 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, ezt követően lehűtöttük szobahőmérsékletre, majd az oldószert vákuum alatt eltávolítottuk. A maradékot etilacetáttal kezeltük, szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Maradékként egy gesztenyeszínű folyadékot kaptunk. A 2-izomert úgy nyertük ki, hogy a nyersterméket feloldottuk 1:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát oldószerelegyben, és a szennyezőanyagokat, köztük az 1-regioizomert szilikagélen végzett kromatográfiás tisztítással eltávolítottuk. A kívánt terméket 2,0 g mennyiségben (41%-os kitermeléssel) kaptuk.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,5 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 7,3 (d, 1H), 7,2 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 1,9 (m,
2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
HU 221 190 Β1 (c) (±)-2-Dodecil-a-(2-piridil)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamid-hidroklorid Az előbbi (b) lépésben nyert vegyület (2,0 g,
6,0 mmol) vízmentes tetrahidrofuránnal (40 ml) készült oldatát -20 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd cseppenként körülbelül 5 perc alatt n-butil-lítiumot (4,0 ml, 6,0 mmol) adtunk hozzá. A világossárga oldatot 10 percen keresztül -20 °C hőmérsékleten kevertük, majd egy részletben 2,4,6-trimetoxi-fenil-izocianátot (1,3 g,
6,5 mmol) adtunk hozzá. Az oldatot fokozatosan, körülbelül 3 óra alatt szobahőmérsékletre melegítettük, majd víz hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A terméket kloroformmal több alkalommal extraháltuk, a szerves extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. Az oldatot vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott viszkózus, sárga szirupot hexán és etil-acetát összetételű oldószereleggyel történő gradienselúció segítségével, szilikagélen végzett kromatográfiás tisztításnak vetettük alá. A tisztított terméket feloldottuk dietil-éterben, majd az oldatot cseppenként dietil-éteres hidrogén-klorid-oldathoz adtuk. A dietil-étert vákuum alatt eltávolítottuk, s így egy vörösesbarna színű, szilárd anyagot kaptunk. A kívánt terméket 1,8 g mennyiségben (51 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
•H-NMR (DMSO) δ ppm: 9,4 (s, 1H), 8,7 (d, 1H), 8,3 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t,3H).
36. példa
4-Amino-l,3,5-trimetil-pirazol (a) 1,3,5-TrimetiTpirazol
2,4-Pentán-diont (3,8 g, 0,038 mól) feloldottunk ecetsavban (30 ml), majd metil-hidrazin-szulfátot (5,9 g, 0,041 mól) és nátrium-acetátot (3,36 g, 0,041 mól) adtunk hozzá. A szuszpenziót 2 órán keresztül gőzfürdőn melegítettük, majd szobahőmérsékletre hűtöttük és cseppenként telített, vizes kálium-karbonát-oldathoz adtuk. A keveréket két részletben etil-acetáttal extraháltuk, az extraktumokat egyesítettük, magnézium-szulfát felett szárítottuk és szűrtük. A szűrletet vákuum alatt betöményítettük, s így maradékként egy narancssárga folyadékot kaptunk. A kívánt terméket 3,4 g mennyiségben (81 %-os kitermeléssel) állítottuk elő.
•H-NMR (CDC13) δ ppm: 5,7 (s, 1H), 3,7 (s, 3H) és
2,2 (s, 6H).
(b) 4-Nitro-l, 3,5-trimetil-pirazol
Az előbbi (a) lépésben kapott pirazolszármazékot (3,1 g, 0,028 mól) hideg kénsavban (15 ml) oldottuk fel, majd az oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtöttük és ezt követően füstölgő salétromsavat (12 ml) adtunk hozzá. A savas oldatot két órán keresztül gőzfürdőn melegítettük, szobahőmérsékletre hűtöttük és jégre öntöttük. Az oldatot meglűgosítottuk (pH 12), a kivált csapadékot kiszűrtük és a kiszűrt anyagot vízzel mostuk. A kívánt címvegyületet fehér, szilárd anyag formájában és 2,3 g mennyiségben (53%-os kitermeléssel) állítottuk elő. •H-NMR (CDClj) δ ppm: 3,7 (s, 3H), 2,6 (s, 3H) és
2,5 (s, 3H).
(c) 4-Amino-l, 3,5-trimetil-pirazol
Az előbbi (b) lépésben előállított vegyületet (2,3 g, 0,014 mól) Raney-nikkel-katalizátor (1 g) alkalmazásával, metanolos ammóniaoldatban (100 ml) és 345 kPa (50 psi) nyomású hidrogéngáz atmoszféra alatt katalitikusán hidrogéneztük. A katalizátort kiszűrtük, és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. A bepárlási maradékot dietil-éterrel többször eldöizsöltük. Az oldószert dekantáltuk, majd szárazra pároltuk. Maradékként halványpiros, szilárd anyagot kaptunk. A kívánt terméket 1,3 g mennyiségben (70%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
•H-NMR (CDC13) δ ppm: 3,6 (s, 3H), 2,4 (széles s,
2H), 2,1 (s, 6H).
37. példa
2-(4-Amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il)-piridin
A 36. példa szerinti általános eljárást követve, azonban a metil-hidrazin-szulfát helyett 2-piridil-hidrazint alkalmazva a címvegyületet állítottuk elő.
•H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,4 (d, 1H), 7,7 (m, 2H), 7,2 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (széles s, 2H).
38. példa (±)-2-Dodecil-(i-fenil-N- {[l-(2-piridil)-3,5-dimetil]-pirazol-4-il}-2H-tetrazol-5-acetamid
A 10. példa szerinti általános eljárást követve, azonban a 10. példa (e) lépésében a 2,4,6-trimetoxi-anilint a 37. példa szerinti vegyülettel helyettesítve a címvegyületet állítottuk elő.
•H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,3 (d, 1H), 7,8 (széles s,
1H), 7,7 (d, 2H), 7,5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (t,
1H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H),
2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H).
39. példa
A (±)-2-dodecil-tx-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamid tiszta enantiomerjeinek elkülönítése
A 10. példa szerinti 2-dodecil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-27/-tetrazol-5-acetamidból (1,85 g) kromatográfiás mintát állítottunk elő oly módon, hogy a vegyületet 80:20 térfogatarányú 2-propanol/hexán oldószereleggyel 65 °C hőmérsékletre melegítettük, s így az anyagot maradék nélkül feloldottuk. Az oldat két milliliterét egy 500x20,0 mm Chiralcel OG® preparatív oszlopra (Diacel Chemical Industries, Tokyo, Japán) injektáltuk. A mintát 80:20 térfogatarányú hexán/2-propanol eluens segítségével és az eluens 8,0 ml/perc áramlási sebessége mellett kromatografáltuk az oszloptölteten. Az oszlopot és az injektort egy Advanced Air Oven (Kariba Instruments Cardiff, South Wales, Nagy-Britannia) típusú légkemencében helyeztük el; az oszlop és az injektor számára 40 °C-os állandó hőmérsékletet biztosítottunk. Az eluátum vizsgálatát a 290 nm hullámhosszon mért ultraibolya abszorbancia meghatározásával végeztük.
Az első nagyobb ultraibolya abszorbeáló frakció a (-)-enantiomert, azaz a (-)-2-dodecil-a-fenil-A-(2,4,6trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamidot tartalmazta. Ennek az enantiomemek az esetében a k’ kapacitásfak18
HU 221 190 Β1 tor értéke hozzávetőleg 5,6 volt (112 ml oldat); ezt az oldatot „A. oldat” jelöléssel láttuk el. A k’ kapacitásfaktort a következő összefüggés alapján számítottuk:
. k’=(Ve-V0)/V0 ahol Vo az ürestérfogat (90 ml) és Ve a mozgófázisnak az a térfogata, amely az első (-)-enantiomer, azaz a (-)2-dodecil-a-fenil-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol5-acetamid UV-elnyelésének maximumánál eluálódik.
A második nagyobb ultraibolya abszorbeáló frakció a (+)-enantiomert, azaz a (+)-2-dodecil-a-fenil-A(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamidot tartalmazta. Ez az enantiomer 7,3 k’ értéknél eluálódott (208 ml); ezt az oldatot „B. oldat” jelöléssel láttuk el.
Egy közbenső, 6,7 k’ értékű frakciót (48 ml oldat) is kaptunk, amely a két enantiomert hozzávetőleg azonos mennyiségben tartalmazó enantiomerkeverék UVminimumának felelt meg.
Ezt a preparatív elválasztási eljárást 19 alkalommal megismételtük. Valamennyi A. oldatot egyesítettük, majd egy nyitott főzőpohárban filmformára pároltuk be. A filmet lekapartuk a főzőpohár oldaláról, majd az így kapott szilárd anyagnak megmértük a tömegét. A (-)-2-dodecil-a-fenil-iV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5acetamidot 708 mg mennyiségben kaptuk, s a termék enantiomertisztasága - az A. táblázatban megadott körülmények alkalmazásával végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján - 98%-os volt.
A 20 darab B. oldat jelzésű frakciót egyesítettük, majd a közös oldatot az A. oldat jelzésű frakciók esetén megadott módon szárítottuk. A (+)-2-dodecil-a-fenil-A(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamidot 727 mg mennyiségben nyertük, s a termék enantiomertisztasága - az A. táblázatban megadott körülmények alkalmazásával végzett nagy teljesítményű folyadékkromatográfiás vizsgálat alapján - 96%-os volt.
A (-)-2-dodecil-a-fenil-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)277-tetrazol-5-acetamid és a (-)-2-dodecil-a-fenil-V(2,4,6-trimetoxi-fenil)-27/-tetrazol-5-acetamid fizikai jellemzőit a B. táblázatban adjuk meg.
A. táblázat
Oszlop: Chiralcel OG 4,6x250 mm, mm gömb alakú szemcsék
Mozgófázis: 80:20 térfogatarányú hexán/2propanol
Detektor: 214 nm
Hőmérséklet: 40 °C
Injektált térfogat: 20 μΐ
Mintakoncentráció: 0,150 mg/ml a mozgófázisban
B. táblázat
(-)-2-dodecil-a- fenií-7V-(2,4,6-tri- mctoxi-fenil)-2//- tetrazol-5-acetamid (+)-2-dodcci!-a- fenil-A-(2,4,6-tri- metoxi-fcnil)-2//- tctrazol-5-acetamid
Optikai forgatóképesség [a]D=-58,0° (c 1,00 metanol) [a]D=+55,l° (c 1,00 metanol)
Retenciós térfogat 16,2 ml 18,8 ml
40. példa (±)-2-Dodecil-a-metil-a-fenil-N- (2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamid (a) (±)-2-Dodecil-a.-metil-aL-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav zí-Butil-lítium (0,0055 mól, 1,6 M hexánban) tetrahidrofüránnal (30 ml) készült, -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogéngáz atmoszféra alatt és keverés közben hozzáadtuk a 10. példa (d) lépésének termékét, azaz a (±)-2-dodecil-a-fenil-27/-tetrazol-5-ecetsavat (1,0 g, 0,00027 mól). Az így kapott sárga oldatot 30 percen keresztül -78 °C hőmérsékleten kevertük, majd metil-jodidot (0,34 ml, 0,0055 mól) adtunk hozzá. Az oldatot 3 órán keresztül kevertük, s ezt követően 1 mol/1 hidrogén-klorid-oldat (20 ml) hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A keveréket megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékként kapott tiszta terméket 1,12 g mennyiségben állítottuk elő.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 9,9 (széles s, 1H), 7,3 (s,
5H), 4,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (t, 2H), 1,4 (s,
18H), 0,9 (m, 3H).
(b) (±)-2-Dodecil-o.-metil-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamid
Az előbbi (a) lépésben nyert vegyület metilén-kloriddal (90 ml) készült oldatához keverés közben 0 °C hőmérsékleten nitrogéngáz atmoszféra alatt 2,4,6-trimetoxianilin-hidrokloridot (0,64 g, 0,0029 mól) és trietil-amint (0,4 ml, 0,0029 mól) adtunk. Negyven perc elteltével egy részletben diciklohexil-karbodiimidet (DCC, 0,63 g, 0,003 mól) adtunk a keverékhez. További tíz perc elteltével csapadék képződött, majd a kapott szuszpenziót körülbelül 72 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A szuszpenziót ezt követően szűrtük, a szerves fázist sorrendben mostuk 1 mol/1 hidrogén-klorid-oldattal, vízzel, valamint telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradék 1:9-2:8 térfogatarányú etil-acetát/hexán eluensrendszerrel szilícium-dioxidon végzett gyorskromatográfiás tisztítása 0,5 g mennyiségben eredményezte a tiszta terméket.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 8,1 (s, 1H), 7,2-7,4 (m,
5H), 6,05 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s,
6H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (t, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H).
41. példa (±)-2-Dodecil-fi-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2Htetrazol-5-propánamid és (±)-l-dodecil-$-feml-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lHtetrazol-5 -propánam id (a) $-Ciano-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-benzol-propánamid
3-Ciano-3-fenil-propánsav (5 g, 0,0286 mól) metilén-kloriddal (150 ml) készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogéngáz atmoszféra alatt trietil-amint (4 ml, 0,0286 mól) és 2,4,6-trimetoxi-anilin-hidrokloridot (6,3 g, 0,0286 mól) adtunk. Az így kapott oldathoz di19
HU 221 190 Β1 ciklohexil-karbodiimidet (6,2 g, 0,29 mól) mértünk be. A kapott reakciókeveréket körülbelül 3 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezt követően a keveréket szűrtük, majd a szűrletet megosztottuk 1 mol/1 hidrogén-klorid-oldat és metilén-klorid között. A szerves réteget telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Az így kapott szilárd anyagot (5,1 g) metilén-klorid/hexán oldószerrendszerből átkristályosítottuk.
Olvadáspont: 157-160 °C.
(b) (3z)-2-Dodecil-$-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2Htetrazol-5-propánamid és (±)-l-dodecil-$-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lHtetrazol-5-propánamid
Az előbbi (a) lépésben kapott anyag (5,1 g,
0,016 mól) dioxánnal (150 ml) készült, kevertetett szuszpenziójához nitrogéngáz atmoszféra alatt és szobahőmérsékleten tri(w-butil)-ón-azidot (9,36 g, 0,016 mól) adtunk. A kapott oldatot 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ezt követően lehűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot dietil-éterben feloldottuk és 30 percen át hidrogén-klorid-gázt vezettünk az oldaton keresztül. A keveréket vákuum alatt betöményítettük, s így a β-( 1 //-tetrazol-5il)-7V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-benzol-propánamidot fehér, szilárd anyag formájában és 2,1 g mennyiségben kaptuk. Ezt az anyagot további tisztítás nélkül használtuk fel a továbbiakban.
Az anyagot feloldottuk trietil-amint (0,006 mól) tartalmazó acetonitrilben (50 ml), majd az oldatot forráshőmérsékletre melegítettük. 1-Bróm-dodekánt (1,3 ml, 0,0055 mól) adtunk hozzá, majd a kapott reakciókeveréket 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A keveréket szobahőmérsékletre hűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk etil-acetátban és az oldatot szűrtük. A szűrletet telített, vizes nátrium-klorid-oldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A maradékot 9:1 térfogatarányú etil-acetát/hexán oldószerelegy eluensként történő alkalmazásával szilícium-dioxidon gyorskromatografáltuk, s így a címvegyületek regioizomerjeinek 2:1 arányú keverékét
2,6 g mennyiségben állítottuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,3 (m, 10H, mindkét regioizomer), 6,1 (s, 4H, mindkét regioizomer), 5,0 (t, 1H, A. regioizomer), 4,8 (t, 1H, B. regioizomer),
4,5 (m, 2H, A. regioizomer), 4,2 (m, 2H, B. regioizomer), 3,8 (s, 18H, mindkét regioizomer), 3,5 (m, 2H, A. regioizomer), 3,1 (m, 2H, B. regioizomer), 2,0 (t, 4H, mindkét regioizomer), 1,3 (s, 36H, mindkét regioizomer), 0,9 (m, 6H, mindkét regioizomer).
42. példa
N-[2,6-Bisz(l -metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a, a-difenil-2H-tetrazol-5-acetamid (a) 5-(Difenil-metil)-lH-tetrazol
Difenil-acetonitril (25,0 g, 0,129 mól) dioxánnal (500 ml) készült, szobahőmérsékleten kevertetett oldatához nitrogéngáz atmoszféra alatt tri(h-butil)-ón-azidot adtunk. A kapott oldatot 8 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk, majd ezt követően vákuum alatt betöményítettük. A maradékot feloldottuk dietiléterben (500 ml) és az oldaton 30 percen át hidrogénklorid-gázt vezettünk keresztül. Az így kapott fehér, szilárd anyagot hexán alatt eldörzsöltük, majd vákuum alatt szárítottuk. A címvegyület 15 g mennyiségben (50%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 154-156 °C.
(b) 5-(Difenil-metil)-2-dodecil-2H-tetrazol
Az előbbi (a) lépésben nyert termék (14,8 g, 0,063 mól) acetonitrillel (250 ml) készült, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten és nitrogéngáz atmoszféra alatt trietil-amint (9,6 ml, 0,069 mól) adtunk. Az oldatot forráshőmérsékletre melegítettük, majd 1bróm-dodekánt (15,1 ml, 0,063 mól) adtunk hozzá. A kapott reakciókeveréket 24 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Az oldatot ezt követően vákuum alatt betöményítettük és a maradékot feloldottuk etil-acetátban. Az oldatot mostuk vízzel, majd telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeképpen a regioizomerek keverékét kaptuk.
A regioizomerek keverékét hexáneluens alkalmazása mellett szilikagél-gyorskromatográfiával választottuk el. A címvegyületet tiszta olaj formájában és
7,7 g mennyiségben kaptuk. Emellett 5,43 g mennyiségben kaptuk az 5-(difenil-metil)-l-dodecil-l//-tetrazolt.
Olvadáspont (1-regioizomer): 80-84 °C.
Ή-NMR (CDCI3) δ ppm: 7,2 (s, 10H), 5,8 (s, 1H),
4,5 (t, 2H), 1,9 (t, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (m, 3H).
(c) N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a., o.-difenil-2H-tetrazol-5-acetamid
Az 5-(difenil-metil)-2-dodecil-2//-tetrazol (1,0 g, 0,0025 mól) tetrahidrofüránnal (30 ml) készült oldatát -30 °C hőmérsékletre hűtöttük, majd keverés közben és nitrogéngáz atmoszféra alatt n-butil-lítiumot (1,3 ml,
1,6 M oldat hexánban, 0,0026 mól) adtunk hozzá. A kapott sötétvörös oldatot 30 percen keresztül kevertük, majd 2,6-diizopropil-fenil-izocianát (0,53 ml, 0,0024 mól) tetrahidrofüránnal (10 ml) készült oldatát adtuk cseppenként, körülbelül 10 perc alatt az előbbi, kevert oldathoz. A kapott sárga oldatot körülbelül 24 óra alatt hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakciókeverékhez vizet (10 ml) adtunk, majd a keveréket megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves fázist mostuk vízzel és telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. Maradékként egy sárga olajat kaptunk, amelyet 5 térfogat% etil-acetátot tartalmazó hexán eluensként történő alkalmazása mellett szilícium-dioxidon gyorskromatografáltunk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet tiszta olaj formájában és 1,16 g mennyiségben kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 9,3 (s, 1H), 7,0-7,5 (m,
13H), 4,6 (t, 2H), 2,9 (heptett, 2H), 2,0 (t, 2H), 1,4 (s, 18H), 1,0 (s, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (m, 3H).
HU 221 190 Β1
Az előzőekben ismertetett eljárások valamelyikének segítségével a következő, 6. táblázatban felsorolt vegyületeket állítottuk elő. A 6. táblázatban „Referenciapélda” címszó alatt feltüntetjük annak a példának a számát is, amelynek analógiájára az itt megadott vegyületet szintetizáltuk.
6. táblázat
Példa Refcrcnciapélda Termék
43. 31. 2-tetradecil-V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-propánamid, olvadáspont: 88—91 °C;
44. 1. l-tetradecil-'V-(2,4,6-trimctoxi-fcnil)-1 //-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 108-109,5 °C;
45. 1. 2-tetradecil-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 113-115,5 °C;
46. 1. l-tetradecil-/V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l//-tetrazol-5-acetamid, olvadáspont: 109-110 °C;
47. 35. (±)-a-[4-(dimetil-amino)-fenil]-2-dodecil-V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acet- amid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,4 (széles s, 3H), 6,7 (széles s, 2H), 6,1 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,8 (d, 9H), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 0,9 (t, 3H);
48. 35. (±)-2-dodecil-cí-(4-fluor-fenil)-,V-(2,4,6-trimctoxi-f'enil)-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,4 (széles s, 3H), 6,7 (széles s, 2H), 6,1 (s, 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,8 (d, 9H), 2,9 (s, 6H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 0,9 (t, 3H);
49. 35. (±)-2-dodecil-a-(2-naftalenil)-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H’-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 8,0 (s, 1H), 7,8 (m, 4H), 7,4 (széles s, 3H), 6,1 (s, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 20H), 0,9 (t, 3H);
50. 35. (±)-a-[(l,l’-bifenil)-4-il]-2-dodecil-ÍV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,7-7,2 (m, 10H), 6,1 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,6 (széles s, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H);
51. 35. (± )-íV-[2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a-(2-piridinil)-2/7-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm : 9,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,9 (széles s, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 20H), 1,1 (d, 12H), 0,7 (t, 3H);
52. 35. (±)-2-dodecil-cx-(4-metoxi-fenil)-V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acctamid, olvadáspont: 131-133 °C;
53. 10. (±)-2-dodecil-a-metil-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,4 (széles s, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (d, 3H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H);
54. 10. (±)-2-dodecil-a-(fenil-metil)-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,4 (széles s, 1H), 7,2 (s, 5H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 1H), 3,7 (d, 9H), 3,5 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H).
A 3-8 szénatomos cikloalkilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket ugyancsak előállíthatjuk az előzőekben ismertetett eljárások segítségével.
Alternatív módon a 10. példa (e) lépésének terméke [(10e) képletű vegyület] katalitikusán hidrogénezhető, 60 s a megfelelő ciklohexilanalógot nyerjük, azaz amelynek képletében R2 jelentése ciklohexilcsoport és R3 jelentése hidrogénatom (lásd a XIV. reakcióvázlatot és a 7. táblázatot).
HU 221 190 Β1
7. táblázat
Példa Termék
55. (t)-2-dodccil-a-ciklohexil-;V-(2,4,6-trime- toxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid, Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,8 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 1,2 (s, 20H), 1,1 (m, 3H), 0,9 (t, 3H).
A (lOe) képletű vegyület királis analógjait izoláltuk is. Az enantiomerek fizikai jellemzőit a 8. táblázatban mutatjuk be.
8. táblázat
Példa Termék
56. (-)-2-dodecil-a-fenil-7V-(2,4,6-trimetoxi-fe- nil)-2//-tetrazol-5-acetamid, [a]D= -58° (1%, metanol), olvadáspont: 101 -102 °C;
57. (+)-2-dodecil-a-fenil-/V-(2,4,6-trimetoxi-fcnil)-2//-tetrazol-5-acetamid, [a]D= +55,1° (1% metanol), olvadáspont: 100-101 °C.
A vinil-amid-származékokat az I. reakcióvázlat szerinti (5) általános képletű vegyületekből a XV. reakcióvázlatnak megfelelően állíthatjuk elő [a XV. reakcióvázlatban szereplő általános képletekben Rb R2 és R3 jelentése az (I) általános képletnél meghatározott].
Az ilyen típusú vegyületek néhány példáját a következőkben mutatjuk be.
58. példa
2-Dodecil-o.-(l-metil-etilidén)-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamid [(58) képletű vegyület] ‘H-NMR (CDClj) δ ppm: 7,6 (s, 1H), 7,3 (m, 1H), 7,2 (d, 2H), 4,65 (t, 2H), 3,1 (m, 2H), 2,3 (s, 3H), 2,0 (s,
5H), 1,4 (s, 4H), 1,3 (s, 14H), 1,2 (d, 12H), 0,9 (t,
3H) ppm.
59. példa (±)-N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a.fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-acetamid (a) 2-Dodecil-a-hidroxi-a.-fenil-2H-tetrazol5-ecetsav-etil-észter
Vízmentes nitrogéngáz atmoszféra alatt tetrametiletilén-diamin (1,66 ml, 11 mmol, CaH2-ről desztillált) vízmentes tetrahidrofuránnal (10 ml, Na-benzofénről desztillált) készült és -78 °C hőmérsékletre hűtött oldatához cseppenként n-butil-lítiumot (6,9 ml 1,6 M hexános oldat, Aldrich) adtunk. A keveréket 15 percen keresztül kevertük, majd cseppenként 2-dodecil-tetrazol (2,38 g, 10 mmol) vízmentes tetrahidrofuránnal (5 ml) készült oldatát adtuk hozzá. Ezt követően a reakciókeveréket -78 °C hőmérsékleten 3 órán keresztül kevertük, majd etil-fenil-glioxilátot (1,75 ml, 11 mmol) csepegtettünk hozzá. A keveréket további két órán át kevertük, s ezt követően híg (1 mol/1) hidrogén-kloridoldat cseppenkénti hozzáadásával leállítottuk a reakciót. A reakciókeveréket hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, majd megosztottuk etil-acetát (200 ml) és telített, vizes nátrium-klorid-oldat (50 ml) között. A szerves fázist szárítottuk, szűrtük és betöményítettük. A maradékként kapott olajat 15:1 térfogatarányú heptán/etil-acetát eluens segítségével szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet olaj formájában és 1,55 g mennyiségben (37%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Elementáranalízis C23H36N4O3 összegképletre: számított: C, 66,32%; H, 8,71%; N, 13,45%; talált: C, 66,47%; H, 8,52%; N, 12,32%.
‘H-NMR (250 MHz, CDC13) δ ppm: 0,88 (t, 3H,
J=7 Hz), 1,26 (m, 23H), 2,02 (m, 2H), 4,30 (m, 2H),
4,60 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,66 (m, 2H).
IR (film) v cm-i: 2928, 2856, 1735, 1449, 1256, 697.
(b) 2-Dodecil-a-fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav-etil-észter
2-Dodecil-a-hidroxi-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav-etil-észter (0,45 g, 1,08 mmol) metilén-kloriddal (2 ml) készült oldatát -78 °C hőmérsékleten és vízmentes nitrogéngáz atmoszféra alatt cseppenként hozzáadtuk dietil-amino-kén-trifluorid [DAST, J. Org. Chem., (40):574-578, 1975; 0,15 ml, 1,1 mmol] metilén-kloriddal (1 ml) készült oldatához. A reakciókeveréket -78 °C hőmérsékleten 60 percen keresztül kevertük, majd a hűtőfürdőt eltávolítottuk és az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni. A környezeti hőmérsékleten további 3 órán keresztül folytattuk a kevertetést. A reakciókeveréket jeges vízre öntöttük, majd etil-acetáttal (2 x 100 ml) extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mostuk és szárítottuk. Szűrést követően az oldatot betöményítettük, s maradékként egy olajat kaptunk. Az olajat 7:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluens segítségével szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet olaj formájában és 0,3 g mennyiségben (66%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Elementáranalízis C23H35FN4O2 összegképletre: számított: C 66,00%; H, 8,43; N, 13,39%; talált: C, 66,37%; H, 8,60; N, 13,20%.
IR (film) v cm-': 2928, 2856, 1760, 1466, 1266, 695,
406.
(c) 2-Dodecil-a-fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav
2-Dodecil-a-fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsavetil-észtert (0,59 g, 1,4 mmol) 5:1 térfogatarányú metanol/víz elegyben (6 ml) oldottuk fel. A kevert oldathoz szobahőmérsékleten egy részletben nátrium-hidroxidot (0,12 g, 3 mmol) adtunk. Három órás keverés után a reakciókeveréket betöményítettük, a maradékot vízzel meghígítottuk, 6 mol/1 hidrogén-klorid-oldattal pH 1 értékre megsavanyítottuk, majd etil-acetáttal (2x150 ml) extraháltuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat telített, vizes nátrium-klorid-oldattal (50 ml) mostuk és szárítottuk. Szűrést követően az oldatot betöményítettük. A címvegyületet olaj formájában és 0,5 g mennyiségben (91%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
HU 221 190 Β1 (d) (±)-N-[2,6-Bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-a.fluor-a.-fenil-2H-tetrazol-5-acetamid 2-Dodecil-a-fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-ecetsav (0,24 g, 0,61 mmol) metilén-kloriddal (5 ml) készült, kevertetett oldatához szobahőmérsékleten oxalil-kloridot (0,08 ml, 0,92 mmol) adtunk. A keveréket 60 percen keresztül kevertük, majd egy csepp dimetil-formamidot adtunk hozzá (azonnali gázfejlődés). Az oldatot egy éjszakán át kevertük, s ezt követően rotációs vákuumbepárlón betöményítettük. A maradékhoz toluolt adtunk, majd az oldatot ismét bepároltuk. A maradékot feloldottuk metilén-kloridban (3 ml), és ezt az oldatot nitrogéngáz atmoszféra alatt hozzáadtuk 2,6-diizopropil-anilin (0,12 ml, 0,61 mmol) és trietil-amin (0,14 ml, 1,0 mmol) metilén-kloriddal (2 ml) készült és 0 °C hőmérsékletre hűtött, kevertetett oldatához. Húsz perc elteltével a jégfürdőt eltávolítottuk, és az oldatot hagytuk szobahőmérsékletre melegedni, s a környezeti hőmérsékleten három napon keresztül folytattuk a keverést. Ezt követően a reakciókeveréket meghígítottuk etil-acetáttal (150 ml), sorrendben mostuk híg hidrogén-klorid-toldattal (50 ml), elített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (50 ml), telített, vizes nátrium-klorid-oldattal, majd szárítottuk. Szűrést követően az oldatot betöményítettük. A maradékként kapott olajat 10:1 térfogatarányú hexán/etil-acetát eluens segítségével szilikagélen gyorskromatografáltuk. Ennek eredményeképpen a címvegyületet állás közben megszilárduló olaj formájában és 150 mg mennyiségben állítottuk elő.
Ή-NMR (200 MHz) δ ppm: 7,97 (m, 1H), 7,76 (m,
2H), 7,46 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,63 (t, 2H, J=7 Hz), 3,03 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (m, 18H), 1,10 (m, 12H), 0,88 (m, 3H).
Amennyiben az 59. példa (d) lépésében a 2,6diizopropil-anilin helyett megfelelő mennyiségű 2,4,6trimetoxi-anilint alkalmaztunk, a következő, 60. példa szerinti terméket kaptuk.
60. példa (±)-2-Dodecil-a.-fluor-a.-fenil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamid
Ή-NMR δ ppm: 7,75 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,13 (s,
2H), 4,62 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s,
6H), 2,04 (m, 2H), 1,25 (m, 18H), 0,88 (m, 3H).
61. példa
Az 5-deciTlH-tetrazol szintézise n-Ciano-dekán (20,0 g, 0,12 mól), nátrium-azid (8,57 g, 0,132 mól), ammónium-klorid (12,8 g, 0,24 mól) és dimetil-formamid (100 ml) keverékét 72 órán keresztül 90 °C hőmérsékleten melegítettük. Ezt követően a keveréket az eredeti térfogatának felére töményítettük be és 1 mol/1 hidrogén-klorid-oldattal pH 3 értékre savanyítottuk meg. A savas keveréket ismét, ezúttal azonban szárazra pároltuk, majd a maradékként kapott fehér, olajos szilárd anyagot megosztottuk etil-acetát és víz között. A szerves réteget magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuum alatt betöményítettük. Olajos szilárd maradékot nyertünk, amelyet jéghideg hexán alatt eldörzsöltünk. Ennek eredményeképpen a kívánt címvegyületet szilárd formában és 15,53 g mennyiségben (69%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 57-59 °C.
62. példa
Az 5-dodecil-lH-tetrazol szintézise
Amennyiben a 61. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy a n-ciano-dekán helyett megfelelő mennyiségű n-ciano-dodekánt alkalmaztunk, a címvegyületet kaptuk.
Olvadáspont. 68-70 °C.
63. példa
Az 5-(difenil-metil)-lH-tetrazol-szintézise
Tributil-ón-azidot (51,55 g, 0,155 mól) és difenilacetonitrilt (20,0 g, 0,103 mól) dioxánnal (400 ml) kevertünk össze, majd a keveréket 20 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. Lehűtés után a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, majd a maradékot dietiléterben oldottuk fel. Az oldaton egy órán át hidrogén-klorid-gázt buborékoltattunk keresztül. Az így nyert csapadékot kiszűrtük és hexánnal mostuk. Ennek eredményeképpen a címvegyület hidrokloridsóját 15,88 g mennyiségben (58%-os kitermeléssel) állítottuk elő. Olvadáspont: 156-160 °C.
64. példa
Az 5-(dodecil-tio)-lH-tetrazol szintézise
Amennyiben a 63. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy a difenil-acetonitril helyett megfelelő mennyiségű n-dodecil-tiocianátot alkalmaztunk, a címvegyületet kaptuk.
Olvadáspont: 85-87 °C.
65. példa
Az etil-[(±)-5-decil-a.-fenil-2H-tetrazol-2-acetát] szintézise
5-Decil-17/-tetrazolt (4,0 g, 0,019 mól), trietil-amint (2,9 ml, 0,021 mól) és etil-(2-bróm-fenil-acetát)-ot (5,09 g, 0,021 mól) feloldottunk acetonitrilben (200 ml), majd az oldatot 2 órán keresztül visszafolyatás mellett forraltuk. A reakciókeveréket lehűtöttük, majd vákuum alatt betöményítettük. Ennek eredményeképpen sárga olajat kaptunk. A regioizomereket kromatográfiás úton elválasztottuk. így az etil-[(±)-5-decil-afenil-27/-tetrazol-2-acetát]-ot tiszta olaj formájában és 2,40 g mennyiségben (34%-os kitermeléssel) kaptuk. Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,44-7,28 (m, 5H), 6,43 (s,
1H), 4,37-4,30 (q, 2H), 2,82-2,69 (m, 1H),
2,62-2,49 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 14H) és 0,90-0,85 (t, 3H).
66. példa
Az etil-(5-decil-2H-tetrazol-2-acetát) és az etil-(5decil-lH-tetrazol-l-acetát) szintézise Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-(2-bróm-fenil-acetát) helyett megfelelő mennyiségű etil-(bróm-acetát)-ot alkalmaztunk az etil-(5-decil-2//-tetrazol-2-acetát)-ot tudtuk előállítani.
HU 221 190 Β1
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 5,37 (s, 2H), 4,31-4,23 (q,
2H), 2,94-2,88 (t, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H),
1,40-1,22 (m, 14H) és 0,90-0,85 (t, 3H).
Az 1,5-regioizomert, azaz az etil-(5-decil-l//-tetrazol-l-acetát)-ot is izoláltuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 5,10 (s, 2H), 4,32-4,23 (q,
2H), 2,82-2,76 (t, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H),
1,42-1,19 (m, 14H) és 0,90-0,85 (t, 3H).
67. példa
Az etil-[(±)-5-(dodecil-tio)-a.-fenil-2H-tetrazol-2acetát] szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-(dodecil-tio)-l//-tetrazolt alkalmaztunk, a címvegyületet kaptuk.
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,57-7,42 (m, 5H), 6,57 (s,
IH), 4,34-4,23 (q, 2H), 3,20-3,14 (t, 2H),
1,78-1,66 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 14H), 0,90-0,85 (t, 3H).
68. példa
Az etil-[(±)-5-(difenil-metil)-a.-fenil-2H-tetrazol-2acetát] szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-(difenil-metil)-l//-tetrazolt alkalmaztunk, a címvegyületet kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,57-7,20 (m, 15H), 6,61 (s, IH), 5,83 (s, IH), 4,34-4,15 (m, 2H), valamint
1,22-1,16 (t, 3H).
69. példa
Az etil-[(±)-5-dodecil-a-fenil-2H-tetrazol2-acetát] szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-dodecil-l//-tetrazolt alkalmaztunk, a címvegyületet kaptuk.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,58-7,24 (m, 5H), 6,59 (s,
IH), 4,34-4,21 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H),
1,82-1,66 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 18H), valamint
0,90-0,85 (t, 3H).
70. példa
Az etil-(5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetát) szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-dodecil-l//-tetrazolt, valamint az etil-(2-bróm-fenil-acetát) helyett megfelelő mennyiségű etil-(bróm-acetát)-ot alkalmaztunk, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 38-40 °C.
71. példa
Az etil-[(±)-5-dodecil-a-pentil-2H-tetrazol-2-acetát] szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-dodecil-l//-tetrazolt, valamint az etil-(2-bróm-fenil-acetát) helyett megfelelő mennyiségű etil-(bróm-heptanoát)-ot alkalmaztunk, a címvegyületet állítottuk elő.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 5,48-5,30 (t, IH),
4,29-4,04 (q, 2H), 2,95-2,79 (t, 2H), 2,52-2,20 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,42-0,70 (m, 33H).
72. példa
Az etil-[(±)-5-dodecil-a.,a.-dimetil-2H-tetrazol-2acetát] szintézise
Amennyiben a 65. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-l//-tetrazol helyett megfelelő mennyiségű 5-dodecil-l//-tetrazolt, valamint az etil-(2-bróm-fenil-acetát) helyett megfelelő mennyiségű etil-(bróm-izobutirát)-ot alkalmaztunk, a címvegyületet állítottuk elő.
‘H-NMR (CDC13) δ ppm: 4,22-4,13 (q, 2H),
2,92-2,86 (t, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 2H),
1,32-1,15 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H).
73. példa
A (±)-5-decil-a.-fenil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Etil-[(±)-5-decil-a-fenil-2//-tetrazol-2-acetát] 90 térfogat%-os etanollal (50 ml) készült oldatához szilárd nátrium-hidroxidot (0,33 g, 0,0084 mól) adtunk. Az így nyert oldatot egy órán keresztül kevertük, majd vákuum alatt betöményítettük. A maradékot megosztottuk dietiléter és víz között, majd a vizes fázist 1 mol/1 hidrogénklorid-oldattal megsavanyítottuk. A megsavanyított vizes fázist dietil-éterrel extraháltuk, s ezt követően a dietil-éteres fázist magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuum alatt betöményítettük. A címvegyületet 1,78 g mennyiségben (92%-os kitermeléssel) kaptuk. Olvadáspont: 62-64 °C.
74. példa
Az 5-decil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil-(5decil-2//-tetrazol-2-acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 83-86 °C.
75. példa
Az 5-decil-lH-tetrazol-l-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil-(5decil-l//-tetrazol-l-acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 104-106 °C.
76. példa
Az (±)-5-(difenil-metil)-a.-fenil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-oc-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil24
HU 221 190 Β1 [(±)-5-(difenil-metil)-a-fenil-2//-tetrazol-1 -acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 158-161 °C.
77. példa
Az 5-dodecil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil-(5dodecil-27/-tetrazol-2-acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 89-91 °C.
78. példa
A (±)-5-dodecil-a.-fenil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil277-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil[(±)-5-dodecil-a-fenil-2//-tetrazol-2-acetátJ-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 76-78 °C.
79. példa
Az (±)-5-dodecil-a-pentil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 75. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil[(±)-5-dodecil-a-pentil-2//-tetrazol-2-acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
'H-NMR (CDC13) δ ppm: 9,24 (széles s, 1H),
5,54-5,48 (t, 1H), 2,94-2,88 (t, 2H), 2,54-2,30 (m, 2H), 1,82-1,75 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 24H),
0,90-0,86 (t, 6H).
80. példa
Az 5-dodecil-a, a-dimetil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-a-fenil2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil[(±)-5-dodecil-a,a-dimetil-277-tetrazol-2-acetát]-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 68-71 °C.
81. példa
A (±)-5-(dodecil-tio)-a-fenil-2H-tetrazol-2-ecetsav szintézise
Amennyiben a 73. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az etil-[(±)-5-decil-afenil-2//-tetrazol-2-acetát]-ot megfelelő mennyiségű etil-[(±)-5-(dodecil-tio)-a-fenil-2/7-tetrazol-2acetát)-tal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 64-67 °C.
82. példa
Az N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-decil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
2,6-Diizopropil-anilin (0,97 g, 0,006 mól) és 5-decil-277-tetrazol-2-ecetsav (1,47 g, 0,006 mól) metilénkloriddal (100 ml) készült oldatát nitrogéngáz atmoszféra alatt 0 °C hőmérsékletre hűtöttük. Az oldathoz egy részletben szilárd diciklohexil-karbodiimidet (DCC, 1,19 g, 0,006 mól) adtunk, majd az így kapott szuszpenziót szobahőmérsékletre melegítettük és 16 órán keresztül környezeti hőmérsékleten kevertük. Ezt követően a reakciókeveréket vákuum alatt betöményítettük, és a maradékot dietil-éterrel eldörzsöltük. A diciklohexilkarbamid mellékterméket szűréssel eltávolítottuk. A szűrletet betöményítettük, és a maradékot hexán alatt eldörzsöltük. Ily módon a címvegyületet piszkosfehér, szilárd anyag formájában és 2,02 g mennyiségben (86%-os kitermeléssel) állítottuk elő.
Olvadáspont: 108-110 °C.
83. példa
Az N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-decil-lH-tetrazol-l-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű 5-decil- l//-tetrazol-l-ecetsavval helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 71-73 °C.
84. példa
A (±)-N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-(difeniI-metil)-a-fenil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-(difenil-metil)-a-fenil-27/-tetrazol-2-ecetsavval helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 180-183 °C.
85. példa
Az N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-277-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű 5-dodecil-27/-tetrazol-2-ecetsawal helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 91-93 °C.
86. példa
A (±)-N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-dodecil-a.fenil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-2/í-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-dodecil-a-fenil-277tetrazol-2-ecetsavval helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 93-95 °C.
87. példa
A (±)-N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-dodecil-apentil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-277-tetrazol-2-ecet25
HU 221 190 Β1 savat megfelelő mennyiségű (±)-5-dodecil-a-pentil2//-tetrazol-2-ecetsavval helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 7,53 (széles s, 1H),
7.33- 7,05 (m, 3H), 5,64-5,57 (t, 1H), 2,98-2,92 (t, 2H), 2,47-2,42 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, 2H),
1.33- 1,09 (m, 24H), 0,90-0,85 (t, 6H).
86. példa
A (±)-N-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-(dodeciltio)-v.-fenil-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-2//-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-(dodecil-tio)-a-fenil-2//-tetrazol-2-ecetsavval helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 102-105 °C.
89. példa
A (±)-5-decil-a.-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2Htetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-decil-a-fenil-2//-tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxianilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 145-147 °C.
90. példa
A (±)-5-(difenil-metil)-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-2//-tetrazol-2ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-(difenil-metil)a-fenil-2H-tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxi-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 114-117 QC.
91. példa
Az 5-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű 5-dodecil-2//-tetrazol-2ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxi-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 144-146 °C.
92. példa
A (±)-5-dodecil-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-dodecil-a-fenil-2//tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxi-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 141-145 °C.
93. példa
A (±)-5-dodecil-a.-pentil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-dodecil-a-pentil2H-tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropilanilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxi-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő. Olvadáspont: 152-155 °C.
94. példa
A (±)-N-(2,4-difluor-fenil)-5-dodecil-tx-fenil-2Htetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-2//-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-dodecil-a-fenil-2//tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4-difluor-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 62-64 °C.
95. példa
Az N-(2,4-difluor-fenil)-5-dodecil-2H-tetrazol-2acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2-ecetsavat megfelelő mennyiségű 5-dodecil-2//-tetrazol-2ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4-difluor-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 103-106 °C.
96. példa
Az 5-dodecil-et, <x-dimetil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-2-acetamid szintézise
Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2ecetsavat megfelelő mennyiségű 5-dodecil-a,a-dimetil-2/7-tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6-diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trimetoxianilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Ή-NMR (CDClj) δ ppm: 6,78 (széles s, 1H), 6,09 (s,
2H), 3,78 (s, 3H), 3,73 (s, 6H), 2,97-2,91 (t, 2H),
2,11 (s, 6H), 1,90-1,75 (m, 2H), 1,34-1,24 (m,
18H), 0,90-0,85 (t, 3H).
97. példa
A (±)-5-(dodecil-tio)-a-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamid szintézise Amennyiben a 82. példa szerinti általános eljárást úgy hajtottuk végre, hogy az 5-decil-27/-tetrazol-2ecetsavat megfelelő mennyiségű (±)-5-(dodecil-tio)a-fenil-27/-tetrazol-2-ecetsavval, továbbá a 2,6diizopropil-anilint megfelelő mennyiségű 2,4,6-trime26
HU 221 190 Β1 toxi-anilinnel helyettesítettük, a címvegyületet állítottuk elő.
Olvadáspont: 141-143°C.

Claims (30)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyületek, a vegyületek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói, valamint egyedi enantiomer izomeijei, ahol az (I) általános képletben n értéke 0,1 vagy 2;
    R, jelentése az alábbiak valamelyike:
    (a) fenilcsoport amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet :
    1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport;
    (b) egy (A) általános képletű csoport, amelyben
    R7 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
    (c) egy (B) általános képletű csoport, amelyben R8, R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül
    1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
    (d) (C) képletű csoport;
    (e) (D) képletű csoport;
    (f) 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    (g) adott esetben 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy ezek N-oxidjai;
    R2 és R3 jelentése azonos vagy egymástól eltérő, és a következő csoportok valamelyike:
    (a) hidrogénatom;
    (b) 1-8 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport;
    (c) fenilcsoport, amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet :
    1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport,
    1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkil-tio-csoport, fluoratom, klóratom, brómatom, trifluor-metil-csoport, fenilcsoport, vagy
    -(CH2)NR5R6 általános képletű csoport, amelyben
    R5 és R6 mindegyikének jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport;
    (d) 2-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkenilcsoport; vagy (e) R2 és R3 az őket hordozó szénatommal együtt
    1- 4 szénatomos alkilidéncsoportot, benzilidéncsoportot vagy 3-7 szénatomos spiroalkilcsoportot alkotnak;
    (f) ha R2 jelentése hidrogénatom, akkor
    R3 jelentése lehet piridilcsoport is; vagy (g) 1- vagy 2-naftilcsoport, amelyet adott esetben az alábbi szubsztituensek közül egy, kettő vagy három helyettesíthet:
    1 -4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport,
    1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoport, és
    R4 jelentése 1-20 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy egy kettős kötést, illetve két nem szomszédos helyzetű kettős kötést tartalmazó alkilcsoport; vagy 1-20 szénatomos, telített alkil-tiocsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az R4 helyettesítő a tetrazolgyűrű 2-es helyzetében van, továbbá az oldallánc a tetrazolgyűrű szénatomjához kapcsolódik.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelyben n értéke 0.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatom.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R4 jelentése 8-18 szénatomos, telített alkillánc.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R[ jelentése fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport.
  7. 7. A 6. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    N-[2,6-bisz( 1 -metil-etil)-fenil]-2-dodecil-2//-tetrazol-5-acetamid;
    2- dodecil-Y-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol5-acetamid;
    ;V-(2,4-difiuor-fenil)-2-dodecil-27/-tetrazol-5acetamid;
    2-tetradecil-Y-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid.
  8. 8. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    Rj jelentése egy (A) általános képletű csoport, amelyben R7 jelentése 1-3 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    A'-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-27/-tetrazol-5-acetamid.
  10. 10. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    HU 221 190 Β1
    R, jelentése adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport vagy ezek A-oxidjai.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    2-dodecil-A-(3-metil-2-piridinil)-2//-tetrazol-5acetamid.
  12. 12. Az 5. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R, jelentése egy (B) általános képletű csoport, amelyben Rg, R9 és R10 jelentése 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    2-dodecil-A-(l,3,5-trimetil-l 7/-pirazol-4-il)2//-tetrazol-5-acetamid.
  14. 14. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R2 és R3 egyikének jelentése hidrogénatom és a másiknak a jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport.
  15. 15. A 14. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R4 jelentése 8-18 szénatomos, telített alkillánc.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R[ jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcsoport.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület (±)-2-dodecil-a-fcnil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-A,a-difenil-277-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-A-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecila-fenil-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-A-(2,4-difluor-fénil)-2-dodecil-a-fenil-2/7tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-oktil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)277-tetrazol-5-acetamid; vagy (±)-2-hexadecil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamid.
  18. 18. A 15. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület (±)-A-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecila-fenil-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-A-(5,7-dimetil-l,8-naftiridén-2-il)-2-dodecil-a-fenil-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-fenil-A-(l,3,5-trimetil-l//-pirazol-4-il)-277-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-/V-ciklopropil-2-dodecil-a-fenil-277-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-fenil-A-(2-piridinil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-íV-(3-metil-2-piridinil)-a-fenil277-tetrazol- 5 -acetamid;
    (±)-2-dodecil-A-(3-metil-2-piridinil)-2-fenil27/-tetrazol-5-acetamid-A-oxid; vagy (±)-A-(l, 1 -dimetil-etil)-2-dodecil-a-fenil-2/7tetrazol-5-acetamid.
  19. 19. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R3 jelentése 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület (±)-2-dodecil-a-(2-piridil)-jV-(2,4,6-trimetoxifenil)-27/-tetrazol-5-acetamid; vagy (±)-íV-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecila-(2-piridinil)-2//-tetrazol-5-acetamid.
  21. 21. A 3. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R2 és R3 mindegyikének jelentése hidrogénatomtól eltérő.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    2-dodecil-a,a-dimetil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2//-tetrazol-5-acetamid;
    2-dodecil-a,a’-(2-propenil)-A-(2,4,6-trimetoxifenil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    1- (2-dodecil-27/-tetrazol-5-il)-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ciklopentánkarboxamid; vagy
    2- tridecil-a,a-dimetil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2//-tetrazol-5 -acetamid.
  23. 23. A 2. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében n értéke 0 vagy 2.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R, jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen fenilcso port.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület
    2-dodecil-,V-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-277-tetrazol5-propánamid;
    A'-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecil-277-tetrazol-5-propánamid;
    jV-(2,4-difluor-fenil)-2-dodecil-2//-tetrazol-5propánamid; vagy l-dodecil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-l/7-tetrazol5-propánamid.
  26. 26. Az 1. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület (± )-A-(2,4-difluor-fenil)-1 -dodecil-a-fenil-\Htetrazol-5-acetamid;
    (±)-JV-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-l-dodecila-fenil-17/-tetrazol-5-acetamid.
  27. 27. A 6. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében
    R[ jelentése 2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil-csoport vagy
    2,4,6-trimetoxi-fenil-csoport; n értéke 0;
    R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metilcsoport, fluoratom, ciklohexilcsoport, fenilcsoport, helyettesített fenilcsoport, fenilalkil-csoport vagy naftilcsoport; és
    R4 jelentése egy kettes helyzetben lévő, 12 szénatomos egyenes vagy elágazó láncú, telített vagy egy kettős, illetve két nem szomszédos helyzetű kettős kötést tartalmazó alkil- vagy alkil-tio-csoport, továbbá az oldallánc a tetrazolgyűrű szénatomjához kapcsolódik.
    HU 221 190 Β1
  28. 28. A 27. igénypont szerinti alábbi (I) általános képletű vegyület (± )-2-dodecil-a-metil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-(4-fluor-fenil)-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-27/-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-(2-naftalenil)-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-27/-tetrazol-5-acetamid;
    (± )-a-[(l ,1 ’ -bifenil)-4-il]-2-dodecil-A-(2,4,6trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-metil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-(fenil-metil)-jV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2/7-tetrazol-5-acetamid;
    (±)-2-dodecil-a-ciklohexil-A-(2,4,6-trimetoxifenil)-2//-tetrazol-5-acetamid;
    (-)-2-dodecil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)27/-tetrazol-5-acetamid;
    [α]ο=_58° (1% metanolban);
    (+)-2-dodecil-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2//-tetrazol-5-acetamid;
    [a]D= +55,1° (1% metanolban);
    (±)-jV-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-2-dodecila-fluor-a-fenil-2H-tetrazol-5-acetamid; vagy (± )-2-dodecil-a-fluor-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2//-tetrazol-5-acetamid.
  29. 29. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület, amelynek képletében az R4 helyettesítő a tetrazolgyűrű 2-es helyzetében van, továbbá az oldallánc a tetrazolgyűrű szénatomjához kapcsolódik.
  30. 30. A 29. igénypont szerinti alábbi (I) általános kép letű vegyület
    Ar-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-decil-2//-tetrazol-2-acetamid;
    jV-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-dodecil-2//-tet razol-2-acetamid;
    (±)-A-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-dodecil a-fenil-27/-tetrazol-2-acetamid;
    (± )-JV-[2,6-bisz( 1-metil-etil)-fenil]-5-dodecil a-pentil-2//-tetrazol-2-acetamid;
    (±)-Ar-[2,6-bisz(l-metil-etil)-fenil]-5-(dodecil tio)-a-fénil-2//-tetrazol-2-acetamid;
    (±)-5-decil-a-fenil-iV-(2,4,6-trimetoxi-fenil)
    2/7-tetrazol-2-acetamid;
    5-dodecil-A'-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-277-tetrazol
    2-acetamid;
    (±)-5-dodecil-a-fenil-A'-(2,4,6-trimetoxi-fenil)
    2H-tetrazol-2-acetamid;
    (±)-5-dodecil-a-pentil-A-(2,4,6-trimetoxi-fe nil)-2/Y-tetrazol-2-acetamid;
    (±)-A-(2,4-difluor-fenil)-5-dodecil-a-fenil-277 tetrazol-2-acetamid;
    5-dodecil-a,a-dimetil-íV-(2,4,6-trimetoxi-fenil) 2//-tetrazol-2-acetamid; vagy (±)-5-(dodecil-tio)-a-fenil-A-(2,4,6-trimetoxi fenil)-2//-tetrazol-2-acetamid.
HU9400491A 1991-08-22 1992-08-03 Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives HU221190B1 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74856891A 1991-08-22 1991-08-22
US91364392A 1992-07-20 1992-07-20
PCT/US1992/006388 WO1993004052A1 (en) 1991-08-22 1992-08-03 Amide tetrazole acat inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9400491D0 HU9400491D0 (en) 1994-05-30
HUT70754A HUT70754A (en) 1995-10-30
HU221190B1 true HU221190B1 (en) 2002-08-28

Family

ID=27114964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9400491A HU221190B1 (en) 1991-08-22 1992-08-03 Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0600950B1 (hu)
JP (1) JP3113678B2 (hu)
KR (1) KR100221764B1 (hu)
AT (1) ATE144501T1 (hu)
AU (1) AU657790B2 (hu)
CA (1) CA2114017C (hu)
CZ (1) CZ281314B6 (hu)
DE (1) DE69214827T2 (hu)
DK (1) DK0600950T3 (hu)
ES (1) ES2093270T3 (hu)
FI (1) FI112221B (hu)
GR (1) GR3021942T3 (hu)
HK (1) HK1005187A1 (hu)
HU (1) HU221190B1 (hu)
MX (1) MX9204877A (hu)
NO (1) NO300632B1 (hu)
NZ (1) NZ244029A (hu)
PT (1) PT100804B (hu)
RU (1) RU2117664C1 (hu)
WO (1) WO1993004052A1 (hu)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
DE60132920T2 (de) * 2000-12-26 2009-02-12 Pola Pharma Inc. Biphenylderivate
US7365199B2 (en) * 2001-04-20 2008-04-29 Fujifilm Corporation Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and azomethine dye compound
US7320967B2 (en) * 2002-04-23 2008-01-22 L'oreal Cosmetic composition, method of cosmetic treatment and preparation of a composition for promoting the growth and/or preventing or delaying the loss of hair
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
JP4205757B2 (ja) 2004-05-06 2009-01-07 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー ４−フェニルアミノ−キナゾリン−６−イル−アミド
AU2009348523B2 (en) * 2009-06-22 2015-02-26 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Method for preparation of carbamic acid (R)-1-aryl-2-tetrazolyl-ethyl ester
CN102153591B (zh) * 2011-01-17 2013-11-06 天津师范大学 2-(1h-四唑-5-甲基)吡啶和5-硝基间苯二甲酸混合配体锰(ii)配合物及制备方法与应用
EP3886854A4 (en) 2018-11-30 2022-07-06 Nuvation Bio Inc. PYRROLE AND PYRAZOLE COMPOUNDS AND METHODS OF USE THERE

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US5073565A (en) * 1990-04-27 1991-12-17 Warner-Lambert Company Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114017C (en) 2004-09-21
FI940731A (fi) 1994-04-15
ATE144501T1 (de) 1996-11-15
PT100804B (pt) 1999-07-30
JPH06510040A (ja) 1994-11-10
ES2093270T3 (es) 1996-12-16
KR100221764B1 (ko) 1999-09-15
FI112221B (fi) 2003-11-14
GR3021942T3 (en) 1997-03-31
JP3113678B2 (ja) 2000-12-04
DK0600950T3 (da) 1997-04-21
WO1993004052A1 (en) 1993-03-04
NZ244029A (en) 1995-09-26
AU657790B2 (en) 1995-03-23
EP0600950A1 (en) 1994-06-15
CA2114017A1 (en) 1993-03-04
CZ36194A3 (en) 1994-07-13
DE69214827T2 (de) 1997-03-06
CZ281314B6 (cs) 1996-08-14
HUT70754A (en) 1995-10-30
NO940596L (no) 1994-02-22
HK1005187A1 (en) 1998-12-24
FI940731A0 (fi) 1994-02-16
DE69214827D1 (de) 1996-11-28
AU2414792A (en) 1993-03-16
NO300632B1 (no) 1997-06-30
MX9204877A (es) 1993-04-01
HU9400491D0 (en) 1994-05-30
RU2117664C1 (ru) 1998-08-20
EP0600950B1 (en) 1996-10-23
PT100804A (pt) 1993-09-30
NO940596D0 (no) 1994-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2130453C1 (ru) Замещенные пиразолы, фармацевтическая композиция на их основе, способ лечения, промежуточный продукт
FI107606B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja
US6127399A (en) Certain pyrazole derivatives as cortiocotropin-releasing factor receptor CRF1 specific ligands
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
CA2155104C (en) Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors
JP2862374B2 (ja) Ｃｒｆアンタゴニスト活性を有するピラゾール及びピラゾロピリミジン
JPH04261156A (ja) アンジオテンシンｉｉレセプター拮抗阻害剤
EP2368881A1 (en) Heteropyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
RU2136676C1 (ru) Производное бензимидазола, фармацевтический состав и способ модуляции гамкa - рецепторного комплекса
HU221190B1 (en) Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives
WO1997001551A1 (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
WO1992012144A1 (fr) Compose cyclique condense de benzoxa, son procede de production, et composition pharmaceutique le contenant
US5382666A (en) Heterocyclic intermediates
HU200337B (en) Process for producing substituted 6-phenyldihydro-3/2h/-pyridazinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
RU2174513C2 (ru) Четырехзамещенные производные имидазола, способы их получения, промежуточные соединения и фармацевтическая композиция
US5958948A (en) Substituted pyrazoles as CRF antagonists
US5409947A (en) Cycloheptimidazole derivatives, method of manufacturing the same and therapeutic agents containing these compounds
HUT59923A (en) Process for producing 4-substituted-dihydropyrido /4,3-d/pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components
EP3551624B1 (en) A substituted benzimidazole derivative as a modulator of tnf activity
HU187565B (en) Process for preparing guanidine derivatives
MXPA99004441A (en) Certain pyrazole derivatives as corticotropin-releasing factor receptor crf1

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees