NO300632B1 - Amid-tetrazol ACAT-inhibitorer - Google Patents

Amid-tetrazol ACAT-inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO300632B1
NO300632B1 NO940596A NO940596A NO300632B1 NO 300632 B1 NO300632 B1 NO 300632B1 NO 940596 A NO940596 A NO 940596A NO 940596 A NO940596 A NO 940596A NO 300632 B1 NO300632 B1 NO 300632B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
tetrazole
carbon atoms
phenyl
dodecyl
acetamide
Prior art date
Application number
NO940596A
Other languages
English (en)
Other versions
NO940596D0 (no
NO940596L (no
Inventor
Patrick Michael O'brien
Jr Claude Forsey Purchase
Drago Robert Sliskovic
Joseph Armand Picard
Bruce David Roth
Andrew David White
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of NO940596D0 publication Critical patent/NO940596D0/no
Publication of NO940596L publication Critical patent/NO940596L/no
Publication of NO300632B1 publication Critical patent/NO300632B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/06—1,2,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse beskriver en rekke nye amid-tetrazoler som hemmer acyl-CoA: cholesterol-acyl-transferase (ACAT), enzymet som er ansvarlig for forestring av cholesterol i kosten. Slike midler kan nedsette absorpsjon av cholesterol fra kosten, og virker således terapeutisk for individer med hypercholesterolemi.
Oppsummering av oppfinnelsen
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan beskri-ves ved følgende generelle formel
hvor n er 0, 1 eller 2;
Rx er valgt fra
(a) fenyl som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet,
alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet,
alkyltio med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet,
fenyl,
hydroksy,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
cyano,
trifluormetyl,
-COOH,
-COOalkyl, hvor alkylgruppen har 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet,
- (CH2) raNR5R6, hvor m er 0 eller 1, og hver av R5 og R6
er hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer;
(b) 1- eller 2-naftyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet,
alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet,
hydroksy,
fluor,
klor,
brom,
nitro,
cyano,
trifluormetyl,
-COOH,
-COOalkyl hvor alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet, - (CH2) JSTRsRg, hvor m, R5 og R6 har de ovenfor angitte betydninger ;
(c) gruppen
hvor R7 er en lavere alkyl-gruppe med 1 til 3 karbon-atomer, som er lineær eller forgrenet,
(d) gruppen
hvor R8 og R9 er lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, og R10 er en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som er mettet eller umettet, inneholdende én dobbeltbinding eller to ikke nabostilte dobbelt-bindinger; fenyl; fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet alkoksy med 1 til 3 karbonatomer,
hydroksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl,
-COOH, -COOalkyl hvor alkylgruppen har 1 til 4 karbon-atomer og er lineær eller forgrenet, eller (CH2)mNR5R6, hvor m, R5 og R6 er som angitt ovenfor; eller en heterocyklisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, 2- eller 3-pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, eller 3- eller 4-pyridazinyl
og N-oksydene derav;
(e) gruppen
(f) gruppen (g) en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som er mettet eller umettet inneholdende én dobbeltbinding eller to ikke-nabostilte dobbeltbindinger; (h) en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer; (i) en heteroaromatisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl som er usubstituert eller substituert med en alkyl-gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og N-oksydene derav;
(j) gruppen
hvor angir en enkelt- eller dobbeltbinding; Y og Z er hver uavhengig hydrogen, en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller halogen; X er oksygen eller to hydrogenatomer; R1X er hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og n' er
0 eller 1; eller
(k) er valgt fra gruppen
hvor R12, R<1>3, R1<4> og R<15> hver uavhengig er hydrogen, halogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer,
en alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, cykloalkyltio med 5 til 7 karbonatomer, fenylalkyltio hvor alkyl-gruppen har 1 til 4 karbonatomer, substituert fenyltio, heteroaryltio eller heteroaryloksy;
og B, D, E og G er nitrogen eller karbon hvor én eller flere av B, D og E er nitrogen; med det forbehold at når G=N, er gruppen bundet til nitrogenatomet i formel I i 4-eller 5-stilling i pyrimidin-ringen (a og b),
R2 og R3 er like eller forskjellige og er valgt fra:
(a) hydrogen, halogen eller én av R2 eller R3 er hydroksy; (b) en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 12
karbonatomer, eller en cykloalkylgruppe med 3 til 8
karbonatomer;
(c) en fenyl eller fenylalkylgruppe hvor alkylgruppen har 1
til 4 karbonatomer og hvor fenylringen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio (lineær eller forgrenet) med 1 til 4 karbon-atomer, hydroksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, ni tro, fenyl eller (CH2)mNR5R6 hvor m, R5 og R6 har
de ovenfor angitte betydninger;
(d) en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6
karbonatomer; eller
(e) R2 og R3 sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en alkylidengruppe med 1 til 4 karbonatomer, en benzyliden-gruppe eller spiroalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; (f) når R2 er hydrogen, F, C-^^alkyl, kan R3 være heteroaryl valgt fra en 5- eller 6-leddet monocyklisk eller en kondensert bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst 1 til 4 heteroatomer i minst én ring, idet heteroatomene kan være nitrogen, oksygen eller svovel eller kombinasjoner derav, idet den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og N-oksyder derav; eller (g) 1- eller 2-naftyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller
forgrenet, og
alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet; og
R4 er en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1 til 20 karbonatomer og er mettet eller umettet og har 1 dobbelt -binding eller 2 ikke-nabostilte dobbeltbindinger;
eller er alkyltio med 1 til 20 karbonatomer og er mettet; farmasøytisk godtagbare salter og individuelle enantiomere isomerer av forbindelsene.
Detaljert beskrivelse
Farmasøytisk godtagbare salter av forbindelsene med formel I omfattes også som en del av foreliggende oppfinnelse. Egnede syrer for dannelse av syresaltene av forbindelsene med formel I som inneholder en basisk gruppe, omfatter, men er ikke nødvendigvis begrenset til, eddiksyre, benzoesyre, benzensulfonsyre, bromhydrogensyre, saltsyre, sitronsyre, fumarsyre, glukonsyre, glukuronsyre, glutaminsyre, melkesyre, eplesyre, maleinsyre, metansulfonsyre, pamoinsyre, salicyl-syre, stearinsyre, ravsyre, svovelsyre og vinsyre. Syre-addisjonssaltene dannes ved metoder som er velkjent på området .
Visse forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse kan også eksistere i forskjellige stereoisomere former på grunn av tilstedeværelse av asymmetriske sentere i forbindelsene. Foreliggende oppfinnelse omfatter alle stereoisomerene som kan oppnås, f.eks. ved metoder kjent på området så som f.eks. separering av stereoisomerer ved chiral kromatografisk kolonne .
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan videre eksistere i usolvatiserte så vel som solvatiserte former med farmasøytisk godtagbare oppløsningsmidler så som vann, etanol og lignende. Generelt betraktes de solvatiserte former like med de ikke-solvatiserte former for formålet med foreliggende oppfinnelse.
Illustrerende eksempler på lineære eller forgrenede, mettede hydrokarbonkjeder med 1 til 2 0 karbonatomer, omfatter metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-undecyl, n-dodecyl, n-heksadecyl, 2,2-dimetyldodecyl, 2-tetra-decyl og n-oktadecyl-grupper.
Illustrerende eksempler på lineære eller forgrenede hydrokarbonkjeder med 1 til 20 karbonatomer og med 1 dobbeltbinding eller 2 ikke-nabostilte dobbelt-bindinger, omfatter etenyl, 2-propenyl, 2-butenyl, 3-pentenyl, 2-oktenyl, 5-nonenyl, 4-undecenyl, 5-heptadecenyl, 3-oktadecenyl, 9-oktadecenyl, 2,2-dimetyl-ll-eikosenyl, 9,12-oktadekadienyl og heksadecenyl.
Lineære eller forgrenede alkoksygrupper med 1 til 3 karbonatomer omfatter metoksy, etoksy, n-propoksy og isopropoksy.
Lineære eller forgrenede alkylgrupper med 1 til 4 karbon-atomer omfatter f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl og n-butyl.
Cykloalkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer representert ved Rlf kan være cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl og cyklooktyl.
Halogen er fluor, klor, brom eller jod, men er fortrinnsvis fluor.
En 5- eller 6-leddet monocyklisk eller kondensert bicyklisk heterocyklisk gruppe er en monocyklisk eller kondensert bicyklisk aromatisk ring inneholdende minst én til fire heteroatomer i minst én ring, så som nitrogen, oksygen eller svovel, eller en kombinasjon derav. Slike heterocykliske grupper omfatter f.eks. tienyl, benzotienyl, furanyl, benzo-furanyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrrolyl, pyrazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, oksazolyl, isoksazolyl, triazolyl, tetrazolyl, imidazolyl, benzotiazolyl, indolyl, kinolinyl, isokinolinyl eller N-oksyder av heterocykliske grupper inneholdende et nitrogenatom.
Mer spesielt kan en slik heterocyklisk gruppe være 2-eller 3-tienyl; 2- eller 3-furanyl; 2-, 3- eller 4-pyridyl eller 2-, 3- eller 4-pyridinyl-N-oksyd; 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl; 3- eller 4-pyridazinyl; 2-pyrazinyl; 2-pyrazinyl-N-oksyd; 2- eller 3-pyrrolyl; 3-, 4- eller 5-pyrazolyl; 2-, 4-eller 5-tiazolyl; 3-, 4- eller 5-isoksazolyl; 2-, 4- eller 5-oksazolyl; 3-, 4- eller 5-isotiazolyl; 5-tetrazolyl; 3- eller 5-(1,2,4)-triazolyl; 4- eller 5-(1,2,3)-triazolyl; 2-, 4-eller 5-imidazolyl; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl; 2-,
3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolinyl; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-eller 8-isokinolinyl; 2-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotiazolyl; eller 2-, 3-, 4-, 5-, 6- eller 7-benzotienyl.
Forbindelser hvor n er 0 eller 1 er foretrukket, idet forbindelser hvor n er 0 er mest foretrukket. Forbindelser hvor R-l er forskjellig fra naftyl eller substituert naftyl er også foretrukket. Forbindelser hvor n er 0, Rx er substituert fenyl og R4 er i 2-stilling og har fra 8 til 18 karbonatomer er mest foretrukket.
Mest foretrukket er forbindelser med formel I hvor Rz er 2,6-(1-metyletyl)fenyl eller 2,4,6-trimetoksyfenyl; n er 0; R2 og R3 er hver uavhengig hydrogen, metyl, fluor, cykloheksyl eller fenyl, og R4 har 12 karbonatomer.
Som vist nedenfor ved dataene angitt i tabell 1, er forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kraftige inhibitorer for enzynet acyl-CoA: cholesterol acyltransferase (ACAT), og er således effektive for hemning av forestring og transport av cholesterol gjennom tarm-celleveggen. Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er således nyttige i farmasøytiske preparater for behandling av hypercholesterolemi eller aterosklerose.
Evnen til representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse til å hemme ACAT ble bedømt under anvendelse av in vitro forsøk mer fullstendig beskrevet i F. J. Field og R. G. Salone, Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982). Forsøket bedømmer evnen til en test-forbindelse til å hemme acylering av cholesterol med oleinsyre ved å måle mengden av radiomerket cholesterol-oleat som dannes fra radiomerket oleinsyre i et vev-preparat som inneholder intestinale mikrosomer fra kanin (betegnet IAI) eller rottelever-mikrosomer (betegnet LAI).
Disse dataene er gitt i tabellene 1 og 3, hvor de er uttrykt som IC50-verdier, dvs. den konsentrasjon av test-forbindelsen som er nødvendig for å hemme aktiviteten til enzymet med 50%.
Ved en in vivo undersøkelse betegnet APCC ble Sprague-Dawley hannrotter (200 til 225 g) tilfeldig fordelt i behandlingsgrupper og dosert kl. 16.oo med enten bærer (CMC/Tween) eller suspensjoner av forbindelsene i en bærer. Den vanlige kosten ble derefter erstattet med en høyt fett-holdig og høyt cholesterol-holdig diett med 0,5% cholinsyre. Rottene fikk denne dietten ad libitum natten over, og ble avlivet kl. 8.oo for å ta blodprøver for cholesterol-analyse under anvendelse av standard metoder. Statistiske forskjeller mellom gjennomsnittlige cholersterolverdier for samme bærer ble bestemt ved anvendelse av varians-analyse fulgt av Fishers minste signifikante test. Resultatene fra dette forsøk for representative forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i tabell 2. Forbindelsene ble dosert i 30 mg/kg hvis ikke annet er angitt.
Forbindelser med formel I hvor sidekjeden er direkte bundet til et nitrogenatom, var også aktive i de ovenfor beskrevne forsøk, og resultatene er vist i tabell 3.
Ved terapeutisk anvendelse som midler for behandling av hypercholesterolemi eller aterosklerose, administreres forbindelsene med formel I eller farmasøytisk godtagbare salter derav, til pasienten i dose-nivåer på fra 250 til 3000 mg pr. dag. For et normalt voksent menneske med ca. 70 kg kroppsvekt, gir dette en dose på fra 5 til 4 0 mg/kg kroppsvekt pr. dag. De spesielle doser som anvendes, kan imidlertid variere i henhold til pasientens behov, alvorlighetsgraden av tilstan-den som behandles og aktiviteten til forbindelsen som anvendes. Bestemmelse av den optimale dosering i et spesielt tilfelle, avgjøres av fagfolk på området.
For fremstilling av farmasøytiske preparater med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan inerte, farmasøytisk godtagbare bærere være enten faste eller flytende. Faste preparater omfatter pulvere, tabletter, dispergerbare granulater, kapsler og pulverkapsler.
En fast bærer kan være én eller flere stoffer som også virker som fortynningsmidler, smaksgivende midler, solubiliseringsmidler, smøremidler, suspenderingsmidler, bindemidler eller tablett-desintegreringsmidler, og den kan også være et innkapslende materiale.
I pulvere er bæreren et findelt, fast stoff som er blandet med den findelte, aktive bestanddel. I tabletter er den aktive bestanddel blandet med en bærer med de nødvendige bindingsegenskaper i hensiktsmessige forhold, og presset til ønsket form og størrelse.
Pulvere og tabletter inneholder fortrinnsvis fra ca. 5 vekt% til ca. 70 vekt% av den aktive bestanddel. Egnede bærere er magnesiumdikarbonat, magnesiumstearat, talk, laktose, sukker, pektin, dekstrin, stivelse, tragakant, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, en lavt-smeltende voks, kakaosmør og lignende.
Betegnelsen "preparat" skal omfatte formuleringen av den aktive forbindelse med et innkapslende materiale som bærer, som gir en kapsel hvor den aktive bestanddel (med eller uten bærere) er omgitt av en bærer, som således er i forbindelse med den. På tilsvarende måte omfattes også pulverkapsler.
Tabletter, pulvere, pulverkapsler og kapsler kan anvendes som faste doseformer egnet for oral administrering.
Flytende preparater omfatter oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner egnet for oral administrering. Vandige oppløsninger for oral administrering kan fremstilles ved oppløsning av den aktive forbindelsen i vann, og tilsetning av egnede smaksgivende midler, farvestoffer, stabiliseringsmidler og fortykningsmidler efter ønske. Vandige suspensjoner for oral anvendelse kan fremstilles ved dispergering av den findelte, aktive bestanddel i vann sammen med et viskøst materiale så som naturlige eller syntetiske gummier, harpik-ser, metylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og andre suspenderingsmidler kjent innen farmasøytisk formulerings-teknikk.
Det farmasøytiske preparatet er fortrinnsvis i enhetsdose-form. I en slik form oppdeles preparatet i enhets-doser inneholdende passende mengder av den aktive bestanddel. Enhetsdose-formen kan være et pakket preparat inneholdende adskilte mengder av preparatet, f.eks. pakkede tabletter, kapsler og pulvere i små medisinflasker eller ampuller. Enhetsdose-formen kan også være en kapsel, pulverkapsel eller en tablett, eller den kan være et passende antall av disse pakkede former.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles på forskjellige måter som alle er kjente på området. Forbindelsene med formel I hvor n er 0, hver av R2 og R3 er hydrogen og Rx og R4 er som angitt for formel I, kan fremstilles som angitt i Skjema I her.
I Skjema I syntetiseres tetrazol-esteren (2) ved behandling av etylcyanoacetatet (1) med natriumazid. Alkylering av tetrazol-esteren (2) med et halogenid med formelen R4-halogen (3) hvor R4 har betydningen angitt' for formel I og halogen er f.eks. brom eller klor, gir en blanding av (4) og (7), dvs. henholdsvis 2- og 1-regioisomerene, hvilke isomerer kan separeres ved kromatografi. Estrene (4) og (7) kan derefter uavhengig hydrolyseres til syrene (5) og (8) som kobles med et amin med formelen RXNH2 hvor R-^ er som angitt for formel I under anvendelse av karbonyldiimidazol i THF, hvilket gir henholdsvis 2- og 1-substituerte tetrazol-amider (6) og (9).
Forbindelser med formel I hvor n er 0 og R1# R2, R3 og R4 er som angitt for formel I, bortsett fra at begge R2 og R3 ikke er hydrogen og R3 er forskjellig fra heteroaryl eller naftyl syntetiseres best ved syntese-sekvensen angitt i Skjema II. I Skjema II behandles etylcyanoacetat-derivatene (11) med tri-n-butyltinnazid i dioksan ved tilbakeløp, for å gi forbindelsen (12) efter sur hydrolyse med HCl i eter eller tetrahydrofuran. Tetrazolet alkyleres derefter med et primært alkylhalogenid i acetonitril ved tilbakeløp under anvendelse av en base så som trietylamin eller pyridin. De resulterende 2- og 1-regioisomere forbindelsene (13) og (14) separeres ved kromatografi. Forbindelse (13) hydrolyseres lett til karboksylsyren (15) når den behandles med NaOH eller KOH i et alkoholisk oppløsnings-middel så som metanol eller etanol ved romtemperatur. Når imidlertid R2 er hydrogen og R3 er alkyl, aryl eller alkenyl, dekarboksyleres regioisomeren (14) til (17) når den underkas-tes de tidligere beskrevne hydrolytiske betingelser. Den ønskede syren (19) oppnås imidlertid under disse betingelsene når R2= R3 = H eller R2 og R3 er alkyl, alkenyl, aryl eller spirocykloalkyl. Karboksylsyrene (15, 19) omdannes lett til de tilsvarende amider (16, 18) når de behandles med et koblings-middel så som karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid i tetrahydrofuran eller diklormetan og et passende amin. Alternativt fremstilles regioisomeren (18) ved behandling av (17) med n-butyllitium i tetrahydrofuran ved -20°C, fulgt av tilsetning av et passende isocyanat.
Også når R2= H i forbindelse 15 (Skjema II (a)), kan forbindelse 15 deprotoneres under anvendelse av n-BuLi i THF ved -78°C for å gi et anion som kan behandles med et elektrofilt reagens (R2X) for å gi den viste a, a'-disubstituerte syren som derefter kan kobles med et passende amin (R1NH2) som tidligere beskrevet, for å gi de tilsvarende amider. Også i forbindelse 13 (Skjema II), når R2 = H, og R3 er som angitt i formel I, kan esteren deprotoneres og anionet fluoreres under anvendelse av N-fluorbenzensulfonimid for å gi a-fluoresteren som derefter anvendes som beskrevet for forbindelse 13.
Forbindelser med formel (11) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan syntetiseres ved anvendelse av følgende betingelser: Etylcyanoacetat behandles med én ekvivalent natriumhydrid i dimetylformamid eller tetrahydrofuran, fulgt av tilsetning av et passende alkyleringsmiddel så som 1-brompropan eller benzylbromid for å gi de monoalkylerte analogene av forbindelse 11. Tilsvarende kan en andre ekvivalent av basen derefter tilsettes, fulgt av tilsetning av et passende alkyleringsmiddel for å gi disubstituerte etylcyanoacetater med formel (11). Forbindelsene med formel I hvor n er 0, R2 er hydrogen, R3 er heteroaryl, 1- eller 2-naftyl, substituert fenyl, og Rx og R4 er som angitt for formel I fremstilles som vist i Skjema VI her, hvor reaksjonsbetingelsene er angitt. Spesielt illustrerer eksempel 3 8 denne synteseveien. Acetonitrilene, R3CH2CN er kjent innen området, eller fremstilles fra alkoholen R3CH2OH ved metoder som generelt er kjent på området, f.eks. J. Am. Chem. Soc. (71): 3994, 1949. Spirocykloalkyl-analogene syntetiseres ved en tilsvarende metode, under anvendelse av dihalogen-alkylhalogenider med formelen halogen-(CH2) p-halogen, hvor p er 2 eller 6 og halogen er klor eller brom, som alkyleringsmiddel. Et illustrativt alkyleringsmiddel er 1,4-dibrombutan. Forbindelser med formel I hvor n = 0, R2, R3 = alkyl, aryl, Rx, R4 er som angitt for formel I, kan også syntetiseres som vist i Skjema XI. De kommersielt tilgjengelige acetonitrilene behandles med tri-n-butyltinn-azid i dioksan ved tilbakeløp, hvilket gir det tilsvarende tetrazol som derefter alkyleres med et primært alkylhalogenid i acetonitril ved tilbakeløp under anvendelse av en base så som TEA eller pyridin. De resulterende 1- og 2-regioisomerene separeres ved kromatografi. Behandling av disse forbindelsene med n-butyllitium i tetrahydrofuran ved
-78°C, fulgt av tilsetning av et passende isocyanat (R^NCO) gir de ønskede amider. Spesielt eksempel 46 illustrerer denne syntesevei.
Videre kan forbindelser med formel I hvor n=0, R2 og/eller R3 er F eller OH, og Rx og R4 er som angitt i formel I, syntetiseres som vist i Skjema XII. Det alkylerte tetrazol behandles med n-BuLi og TMEDA i THF ved -78°C, fulgt av etylfenyl-glyoksylat. Den resulterende hydroksy-forbindelsen ble derefter behandlet med dietylaminosvovel-trifluorid (DAST) i diklormetan ved -78°C under N2. Den resulterende fluoresteren ble derefter hydrolysert under anvendelse av NaOH i metanol/vann. Den resulterende syren ble omdannet til syrekloridet ved behandling med oksalylklorid i diklormetan ved romtemperatur. Det urensede syrekloridet ble behandlet med et passende amin i diklormetan med Et3N som base ved 0°C, hvilket ga det ønskede amid. Spesielt eksempel 65 illustrerer denne syntesen. Også hydroksyesteren kan behandles med t-butyl-dimetyl-silyl-trifluormetan-sulfonat i diklormetan med Et3N som base, hvilket gir den beskyttede hydroksyesteren, som derefter kan omdannes til det ønskede amid som vist i Skjemaet.
Forbindelsene med formel I hvor n er 1 eller 2, R2 og R3 er hydrogen og Rx og R4 er som angitt i formel I fremstilles som angitt i Skjema III. I Skjema III oppvarmes en passende nitrilester (20) med et alkalimetallazid, så som LiN3 eller NaN3, og NH4C1 i dimetylformamid ved temperaturer i området fra 50°C til 80°C, for efter opparbeidelse å gi den tilsvarende tetrazolester (20-A). Tetrazol-esteren (20-A) oppvarmes, typisk ved temperaturer mellom 50°C og 100°C, med et tertiært amin så som trietylamin, og et passende alkylhalogenid, innbefattet alkylbromider, -klorider og -jodider, eller et aryl-alkylhalogenid i et polart oppløsningsmiddel, så som CH3CN, for efter opparbeidelse og kromatografisk separering, å gi begge de tilsvarende regioisomere 1-alkylerte og 2-alkylerte tetrazol-estrene (22) og (21). Alkyltetrazol-estrene (21 og 22) omrøres, typisk ved temperaturer mellom 0°C og 30°C, med alkalimetallhydroksyder, så som LiOH, NaOH eller KOH, i et alkoholisk oppløsningsmiddel så som metanol eller etanol i 1 til 24 timer, hvilket efter opparbeidelse gir de tilsvarende alkyltetrazol-karboksylsyrer (23 og 24). Alkyltetrazol-karboksylsyrene kobles med primære aminer, særlig arylaminer med formelen RjNHj hvor Rx er som angitt i formel I, så som 2 , 4 , 6-trimetoksyanilin, 2,6-diisopropylanilin og 2,4-difluoranilin, under anvendelse av et karboksylsyre-aktiverende reagens så som karbonyldiimidazol eller dicykloheksylkarbodiimid i et aprotisk oppløsningsmiddel så som THF eller CH2C12, ved temperaturer mellom -10°C og +110°C for efter opparbeidelse å gi de tilsvarende alkyltetrazol-amider (25 og 26).
Forbindelser med den generelle formel I hvor n er 1, R2 er hydrogen, R3 er fenyl, substituert fenyl, heteroaryl, alkyl eller alkenyl og Rx og R4 er som angitt i formel I, fremstilles som angitt i Skjema IV. I Skjema IV er gruppen R3 (X) fenyl, substituert fenyl eller heteroaryl som angitt, for formel I, eller R3 (X) er en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 6 karbonatomer eller en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer. Den S-substituerte cyanopropion-syren (27) fremstilles fra det tilsvarende aldehyd med formel XCHO under anvendelse av metoden beskrevet i US 4.760.089. Forbindelsen (27) behandles med et passende amin, RjNHj hvor Rx har betydningen angitt for den generelle formel I under anvendelse av et koblingsmiddel så som karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved romtemperatur eller dicykloheksylkarbodiimid i diklormetan ved 0°C, hvilket gir nitrilamidet (28). Nitrilamidet (28) omdannes til tetrazolet (29) ved behandling med
(n-Bu)3SnN3 i dioksan under tilbakeløp, og alkyleres derefter med en passende forbindelse med formelen R4-halogen, hvor R4 har betydningen angitt for formel I og halogen er klor eller brom, under anvendelse av trietylamin i acetonitril. Produktene (30) og (31) separeres ved kromatografi. Spesielt eksempel 45 illustrerer denne syntese.
Forbindelser med formel I hvor n er 2, R2 er hydrogen og R3 er fenyl eller substituert fenyl, fremstilles som angitt i Skjema V. Forbindelse (32) fremstilles i henhold til metoden ifølge Paganelli (Tett. Lett. 32:2807-2810, 1991) ved en overgangsmetall-katalysert Michael tilsetning av benzylcyanid til metylakrylat. Forbindelse (32) behandles derefter med (n-Bu) 3SnN3 i dioksan under tilbakeløp, hvilket gir tetrazolet (33) som derefter alkyleres med et alkylhalogenid, R4-halogen, f .eks. R4Br, hvor R4 er som angitt for formel I, i acetonitril under anvendelse av Et3N som base, hvilket gir en blanding av regioisomerene (34) og (35) som separeres ved "flash" kromatografi. Hydrolyse av hver ester med etanolisk NaOH ved romtemperatur, gir henholdsvis syrene (36) og (38). Syrene kobles derefter med et passende amin med formelen RXNH2 hvor Rx er som angitt for formel I under anvendelse av karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved romtemperatur eller dicykloheksylkarbodiimid i CH2C12 ved 0°C som koblingsmiddel, hvilket gir amidene (37) og (3 9) .
Forbindelsene med formel I hvor n er 1, R3 er forskjellig fra heteroaryl og Rlf R2 og R4 er som angitt for formel I, fremstilles som angitt i Skjema VII.
Etylcyanoacetat alkyleres (eller dialkyleres) ved behandling med NaH i et passende oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved fra 0°C til 25°C, hvilket gir det alkylerte nitril (40). Nitrilet behandles derefter med (n-Bu) 3SnN3 i dioksan ved tilbakeløp i 24 timer, hvilket efter sur hydrolyse, gir tetrazolet (41) som derefter alkyleres med et alkylhalogenid (R4Br) i CH3CN under anvendelse av Et3N som base, hvilket gir en blanding av regioisomerene (42) og (43). Regioisomerene separeres ved "flash" kromatografi, og hver ester reduseres ved DIBAL-H i CH2C12 eller toluen ved -78°C, hvilket gir de tilsvarende alkoholer (44) og (45) . Alkoholene behandles med metansulfonylklorid i CH2C12 under anvendelse av trietylamin som base, ved 0°C, hvilket gir de tilsvarende mesylater som derefter behandles med KCN i dimetylformamid eller dimetylsulfoksyd ved 100°C, hvilket gir de tilsvarende nitriler (46) og (47). Disse hydrolyseres derefter til de tilsvarende syrer (48) og (49) ved behandling med etanolisk NaOH (eller KOH) under tilbake-løp. Syrene kobles derefter med et passende amin under anvendelse av karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved romtemperatur eller dicykloheksylkarbodiimid i CH2C12 ved 0°C, hvilket gir amidene (50) og (51) .
Forbindelser med formel I hvor n er 1, R3 er heteroaryl og R-l og R4 er som angitt for formel I, fremstilles på samme måte som angitt i Skjema VII ved å starte med forbindelser som er like forbindelsene (42) og (43) , bortsett fra at R2 er hydrogen og R3 er heteroaryl. Disse tilsvarende tetrazol-mellomproduktene fremstilles som angitt i Skjema VIII, hvor R3 er heteroaryl og R4 har betydningen angitt for formel I. Reaksjonsbetingelsene er angitt i Skjema VIII.
Forbindelser med formel I hvor n er 2, R2 og R3 er som angitt for formel I, bortsett fra at minst én er forskjellig fra hydrogen, og Rx og R4 er som angitt for formel I, fremstilles som angitt i Skjema IX.
Malonitril alkyleres (eller dialkyleres) ved behandling med NaH i et passende oppløsningsmiddel så som dimetylformamid eller tetrahydrofuran ved 0°C til 25°C, hvilket gir forbindelsene (51). Behandling av det substituerte nitril med (n-Bu)3SnN3 i dioksan under tilbakeløp i 24 timer, gir, efter sur hydrolyse, tetrazolet (52) som derefter alkyleres med et alkylhalogenid (R4Br) i CH3CN under anvendelse av Et3N som base, hvilket gir en blanding av regioisomerene (53) og (54). Regioisomerene separeres derefter ved "flash" kromatografi, og hvert nitril reduseres derefter til det tilsvarende aldehyd (55) og (56) ved behandling med Raney nikkel i maursyre ved 60°C. De resulterende aldehyder behandles derefter med et stabilisert ylid så som etyl(trifenylfosforanyliden)acetat i CH2C12 ved romtemperatur, hvilket gir (57) og (58) som reduseres katalytisk under anvendelse av hydrogengass, Pd/C som katalysator i metanol eller etanol, ved romtemperatur, hvilket gir estrene (59) og (60). Disse hydrolyseres derefter til de tilsvarende syrene (61) og (62) ved behandling med alkoholisk (MeOH/EtOH) alkalimetallhydroksyd (NaOH eller KOH) under tilbakeløp. Syrene kobles derefter med et passende amin under anvendelse av karbonyldiimidazol i tetrahydrofuran ved romtemperatur eller dicykloheksylkarbodiimid i CH2C12 ved 0°C, hvilket gir amidene (63) og (64).
N-oksydene av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fremstilles ved standard metoder kjent på området, f.eks. ved behandling med m-perklorbenzoesyre under tilbakeløp i kloroform eller diklormetan.
Isocyanatene RjNCO og aminene RxNH2 hvor Rx har betydningen angitt for formel I, som anvendes for fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, er kjent på området og kan fremstilles ved metoder som er generelt kjent på området. F.eks. fremstilles pyrazol-aminene som angitt i Skjema X, hvor reaksjonsbetingeIsene er angitt i skjemaet.
Dessuten kan forbindelser med formel I som har et asymme-trisk karbonatom, syntetiseres enten i enantiomer form (R2 er ikke lik R3) ved behandling av forbindelsene (15) eller (19) i Skjema II, (27) i Skjema IV, (36) eller (38) i Skjema V, (48) eller (49) i Skjema VII og (61) eller (62) i Skjema IX, med passende chirale aminer så som R-(+)- eller S-(-)-a-metyl-benzylamin, (IS,2R)-efedrin eller brucin. Saltene fremstilles ved oppløsning av den racemiske syren spesifisert ovenfor i etylacetat eller en blanding av heksan/etylacetat inneholdende det passende chirale amin. Det chirale saltet oppsamles ved filtrering og omkrystalliseres flere ganger fra heksan/etylacetat. Den chirale syren frigjøres derefter ved sur opparbeidelse, og dens enantiomere renhet bestemmes ved chiral HPLC. De chirale syrene kobles derefter med passende aminer, hvilket gir enantiomert rene forbindelser betegnet henholdsvis (16), (18), (28), (37), (39), (50), (51), (63) og (64). For å oppnå de chirale produktene av forbindelsene med formlene (67) og (68) i Skjema VI, behandles mellomproduktene (65) og (66) tilsvarende med n-BuLi og etylklorformiat, som vist i Skjema VIII, og de resulterende estere hydrolyseres for å få syrer svarende til (48) og (49) , bortsett fra at R4 er en heteroaryl-gruppe. Disse syrene behandles derefter med chirale aminer som beskrevet ovenfor.
For forbindelser med formel I hvor sidekjeden er bundet til et nitrogenatom i tetrazolringen (Skjema XIII), omdannes et nitril (R4CN) til det tilsvarende 5-substituerte tetrazol ved cykloaddisjon med et azid (ammoniumazid, tributyltinnazid etc.) i et inert oppløsningsmiddel så som dimetylformamid.
Det resulterende 5-substituerte tetrazol kan alkyleres med en ot-bromester under anvendelse av en base så som trietylamin i et nøytralt oppløsningsmiddel så som acetonitril. Den resulterende blanding av 1,5- og 2,5-regioisomerer separeres ved kromatografi eller omkrystallisering. Estrene av de rene regioisomerene forsåpes derefter individuelt under anvendelse av en uorganisk base (NaOH, KOH, etc.) og surgjøres med en mineralsyre så som HCl for å gi de tilsvarende karboksylsyrer. Karboksylsyrene kobles med forskjellige aminer under anvendelse av standard koblingsreagenser (CDI, DCC, blandet anhydrid, etc), for å gi sluttproduktene.
Eksempel 1
N-\ 2 , 6- bis( 1- metvletyl) fenyl]- 2- dodecyl- 2H- tetrazol- 5- acetamid (Rx = 2, 6-di isopropyl f enyl; n er 0, R2 og R3 er hydrogen; og R4 er 2- (CH2) 11CH3.
(a) Tetrazol- eddiksyre- etylester
Til en oppløsning av etylcyanoacetat (20,0 g, 0,177 mol) i dimetylformamid (DMF) (180 ml) ble sekvensielt satt NH4C1 (10,4 g, 0,19 mol) og natriumazid (12,6 g, 0,19 mol). Blandingen ble oppvarmet i 5 timer ved 100°C, fikk avkjøles, og DMF ble fjernet i vakuum. Residuet ble tatt opp i vann (150 ml), surgjort til pH 2 med konsentrert HCl og filtrert. Filtratet ble avkjølt til 5°C og fikk krystallisere. Det faste stoffet ble frafiltrert, tørret i vakuum over selv-indikerende silikagel, hvilket ga 10,61 g, 42%, sm.p. 124-129°C.
(b) 1- dodecyltetrazoleddiksyre- etylester og 2- dodecyl-tetrazol- eddiksvre- etylester
1-bromdodekan (8,78 g, 0,035 mol) ble satt til en oppløs-ning av tetrazol-eddiksyre-etylester (5,0 g, 0,032 mol) oppnådd i (la) ovenfor, og trietylamin (3,56 g, 0,035 mol) i acetonitril (150 ml) under tilbakeløp. Blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 18 timer, fikk avkjøles og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum og fordelt mellom etylacetat (150 ml) og vann (150 ml). Det organiske laget ble vasket med saltoppløsning (100 ml) og tørret over MgS04, derefter filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel ved eluering med 10%, derefter 20% etylacetat i heksan, hvilket ga 5,40 g, 52% av 2-isomeren (Rf 0,66, 50% etylacetat/- heksan) som en olje og 3,39 g, 33% av 1-isomeren (Rf 0,50, 50% etylacetat/heksan) som et fast stoff, sm.p. 59-62°C.
(c) 2- dodecvltetrazol- eddiksyre
En oppløsning av KOH (4,21 g, 0,075 mol) i vann (10 ml) ble satt til en oppløsning av 2-dodecyltetrazol-eddiksyre-etylester (23,2 g, 0,0715 mol) i etanol (250 ml). Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, konsentrert i vakuum til -50 ml, fortynnet med vann (200 ml) og vasket med etylacetat (100 ml). Det vandige laget ble surgjort med 1,0M HCl og ekstrahert med etylacetat. Det organiske laget ble tørret over MgS04, filtrert og konsentert, hvilket ga 18,0 g, 85% av et hvitt, fast stoff, sm.p. 70-73°C.
(d) N-[ 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenyll- 2- dodecyl- 2H- tetrazol- 5-acetamid
Karbonyldiimidazol (5,74 g, 0,035 mol) ble satt til en oppløsning av 2-dodecyltetrazol-eddiksyre (10,0 g, 0,034 mol) oppnådd i (c) ovenfor i tørr THF (100 ml) under en inert atmosfære (N2) . Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 0 minutter, og derefter ble 2,6-diisopropylanilin (6,7 ml, 0,038 mol) tilsatt i én porsjon. Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 3 dager ved romtemperatur, konsentrert i vakuum, tatt opp i diklormetan (200 ml), vasket med vann (100 ml) og salt-oppløsning (10 0 ml) og tørret over Na2S04. Den tørrede oppløs-ningen ble filtrert, konsentrert og kromatografert på silikagel, under eluering med 15% etylacetat i heksaner for å gi 10,6 g, 68% av tittelforbindelsen som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 75-79°C.
Eksempel 2
N- [ 2, 6- bis ( 1- metyletyl) fenyll- l- dodecyl- lH- tetrazol- 5- acetamid (R = 2,6-diisopropylfenyl; n er 0; R2 og R3 er hydrogen; og R4 er 1- (CH2) 11CH3.
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i trinnene (c) og (d) i Eksempel 1, men ved å erstatte 2-dodecyl-tetrazol-eddiksyre-etylesteren med 1-dodecyl-tetrazol-eddiksyre-etylester, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 88-91°C.
Ved å følge den generelle metode ifølge Eksemplene 1 og 2, men ved å erstatte 2,6-diisopropylanilin med en passende mengde av aminene angitt nedenfor, ble produktene angitt nedenfor oppnådd.
Forbindelsen i Eksempel 7 ovenfor ble fremstilt som en blanding.
Eksempel 9
( + ) - 2- dodecvl- Of- f enyl- N- ( 2, 4, 6- trimetoksyf enyl) - 2H- tetrazol- 5-acetamid (a) (+)- a- fenyl- tetrazol- 5- eddiksyre- etylester Etylfenylcyanoacetat (44,4 g, 0,23 mol) ble oppløst i p-dioksan (900 ml) og behandlet med n-tributyltinnazid (76,3 g; 0,23 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og derefter konsentrert i vakuum. Den resulterende væsken ble oppløst i etyleter (500 ml) og behandlet med gassformig HCl i 15 minutter. Eteren ble fjernet i vakuum, hvilket ga en viskøs væske som ble fast under utgnidning med kokende heksaner.
Utbytte: 47,29 (88%).
<X>H NMR (DMSO-D6) 6 7,3 (s, 5H) , 5,7 (s, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 1,1 (t, 3H) ppm.
(b) (+)- 2- dodecvl- g- fenyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksvre- etvlester
Tetrazolesteren (a) (47 g, 0,20 mol) ble oppløst i acetonitril (550 ml) inneholdende én ekvivalent trietylamin (20,2 g, 0,20 mol). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp og derefter ble 1-brom-dodekan (49,8 g, 0,20 mol) dråpevis tilsatt i løpet av 20 minutter. Efter at tilsetningen var fullstendig, ble oppløsningen oppvarmet under tilbakeløp i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med etylacetat (1 1), filtrert, og filtratet ble vasket med vandig HCl (IN), saltoppløsning, og tørret over magnesiumsulfat. Tørremidlet ble fjernet ved filtrering, og oppløsningsmidlet konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs væske inneholdende både 1- og 2-isomerer. Regioisomerene ble separert ved silikagelkromatografi under anvendelse av 75% heksan og 25% etylacetat som elueringsmiddel, hvilket ga tittelforbindelsen som en farveløs væske. Utbytte: 33 g (41%) .
<X>H NMR (CDC13)5 7,5 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 5,3 (s, 1H) , 4,5 (t, 2H), 4,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm. (c) ( + ) - 1- dodecyl- Qf- f enyl- 1H- tetrazol - 5 - eddiksvre- etylester 1-dodecyl-forbindelsen ble isolert fra silikagelkolonnen beskrevet ovenfor for isolering av forbindelse (b) ovenfor. Utbytte: 14,3 g (18%).
<*>H NMR (CDC13) 6 7,2-7,4 (m, 5H) , 5,3 (s, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 4,0 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
(d) ( + ) - 2- dodecyl- a- f enyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksyre
Forbindelse (c) (33,0 g, 0,082 mol) oppnådd ovenfor ble oppløst i absolutt etanol (400 ml) og behandlet med natriumhydroksyd-pellet (6,5 g, 0,16 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble omrørt i flere timer ved romtemperatur før etanolen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs sirup. Karboksylsyre-natriumsaltet ble oppløst i vann (300 ml) og vasket med én porsjon etyleter (75 ml). Den vandige oppløsningen ble derefter surgjort til pH 1,0 med konsentrert HCl, og produktet ble ekstrahert med to porsjoner etylacetat. Den samlede organiske oppløsning ble vasket én gang med saltoppløsning, tørret over MgS04 og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum,
hvilket ga en farveløs væske som stivnet ved henstand,
sm.p. 55-57°C. Utbytte: 27,8 g (91%).
<X>H NMR (DMS0-D6) 5 7,4 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H) , 5,4 (s, 1H) , 4,6 (t, 2H), 1,8 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (s, 3H) ppm.
(e) ( + ) - 2- dodecyl- Qf- f envl- N- ( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl) - 2H-tetrazol- 5- acetamid
Forbindelsen oppnådd i (d) ovenfor (6,58 g, 17,6 mmol) ble oppløst i tetrahydrofuran (50 ml), behandlet med karbonyldiimidazol (3,1 g, 19,1 mmol) og omrørt i 1 time ved romtemperatur under en atmosfære av N2. En oppløsning av 2,4, 6-trimetoksyanilin (3,2 g, 17,6 mmol/50 ml THF) ble derefter tilsatt i én porsjon, og oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Etylacetat (150 ml) ble derefter tilsatt, samt vandig HCl (IN). Lagene ble separert, og den organiske porsjon ble vasket med NaOH (IN), saltoppløsning og derefter tørret over MgS04. Tørremidlet ble frafUtrert, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et lavendel-farvet, fast stoff som ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av kloroform (95%)/metanol (5%) som elueringsmiddel. Utbytte: 6,7 g (70%), sm.p. 119-120°C.
Når det ved fremgangsmåten ifølge eksempel 13 (e) ble anvendt en passende mengde av aminene angitt nedenfor istedenfor 2,4,6-trimetoksyanilin, og den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 9(e) ble fulgt, ble produktene angitt nedenfor oppnådd.
Eksempel 2 0
(+)- 2- dodecvl- N-( 3- metvl- 2- pyridinvl)- 2- fenyl- 2H- tetrazol- 5-acetamid- N- oksyd
Forbindelsen ifølge eksempel 19 (0,50 g, 1,0 mmol) ble oppløst i diklormetan og derefter behandlet med MCPBA (0,22 g, 1.1 mmol) i én porsjon og omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Det resulterende 3-klorbenzoesyre-biprodukt ble fjernet ved å vaske den organiske oppløsningen med vandig kaliumkarbonat og derefter saltoppløsning. Diklormetanet ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et hvitt, utfelt stoff. Råproduktet ble utgnidd med etyleter og oppsamlet ved filtrering.
<X>H NMR (CDC13) <5 9,7 (bs, 1H) , 8,1 (d, 1H) , 7,6 (d, 2H) , 7,3 (q, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (t, 1H), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2.2 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Eksempel 21
2- dodecyl- a. a- dimetyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 5-acetamid
(a) Etvl- 2, 2- dimetylcvanoacetat
En oppløsning av etylcyanoacetat (20 g, 0,17 mol) i tetrahydrofuran (350 ml) ble avkjølt til -10°C fulgt av tilsetning av natriumhydrid (7,25 g, 0,17 mol) i flere porsjoner. Suspensjonen ble omrørt i 10 minutter ved -10°C før tilsetning av jodmetan (23,3 g, 0,17 mol). Isbadet ble fjernet, og oppløsningen ble gradvis oppvarmet til 20°C i løpet av 45 minutter. Oppløsningen ble derefter igjen avkjølt til -10°C, og en andre ekvivalent av natriumhydrid (7,25 g, 0,17 mol) ble tilsatt, igjen i små porsjoner. Like efter ble jodmetan (23,3 g, 0,17 mol) tilsatt, isbadet ble fjernet og opp-løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer før den ble behandlet med H20. Produktet ble ekstrahert med etyleter
(50 0 ml) og vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04, og oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et råprodukt
som ble renset ved destillasjon. Utbytte: 16,9 g, k.p. 82-85°C; 15 mm Hg. (b) a , a '- dimetyltetrazol- 5- eddiksvre- etylester Etyl-2,2-dimetylcyanoacetat (a) (11,6 g, 0,082 mol) ble oppløst i dioksan (240 ml) og behandlet med tri-n-butyltinnazid (76,3 g, 0,23 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble til-bakeløpsbehandlet natten over, avkjølt til romtemperatur og derefter konsentrert i vakuum. Den resulterende væsken ble oppløst i etyleter (500 ml) og kontinuerlig behandlet med gassformig HCl i 15 minutter. Eteren ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs væske som gradvis stivnet ved henstand. Utbytte: 8,4 g.
<X>H NMR (CDC13) 5 12,2 (bs, 1H) , 4,2 (q, 2H) , 1,8 (s, 6H) , 1,3 (5, 3H) ppm.
(c) 2- dodecyl- a, a '- dimetyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksyre- etylester
Forbindelsen oppnådd i (b) ovenfor (4,0 g, 0,021 mol) ble oppløst i acetonitril (50 ml) inneholdende én ekvivalent trietylamin (2,3 g, 0,021 mol). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp, fulgt av tilsetning av 1-bromdodekan (5,6 g, 0,022 mol) Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, avkjølt til romtemperatur og derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble utgnidd med etylacetat (250 ml), filtrert, og filtratet ble vasket med vandig HCl (IN), saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Konsentrering av oppløsningen efter filtrering ga en viskøs væske som inneholdt både 1- og 2-regioisomerer. Sistnevnte isomer ble oppnådd ved silikagel-kromatografi under anvendelse av 75% heksan og 25% etylacetat som elueringsmiddel. Produktet ble isolert som en farveløs væske (4,5 g).
'H NMR (CDCI3) 5 4,5 (t, 2H) , 4,1 (q, 2H) , 1,9 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) 2- dodecyl- a, a '- dimetvl- 2H- tetrazol- 5- eddiksyre Forbindelsen oppnådd under (c) ovenfor (3,2 g, 0,009 mol) ble oppløst i absolutt etanol (4 0 ml) og behandlet med
natriumhydroksyd-pellets (0,38 g, 0,0095 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble omrørt ved romtemperatur natten over før etanolen ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i H20 og surgjort til pH 1,0. Produktet ble ekstrahert med etylacetat i to porsjoner. Den samlede organiske oppløsning ble vasket med saltoppløsning, tørret over magnesiumsulfat og filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en farveløs væske som stivnet ved henstand. Utbytte: 2,05 g.
<1>H NMR (CDC13) 5 4,5 (t, 2H) , 2,0 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H) , 1,2 (s, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2- dodecyl- a;, a ' - dimetyl- N- ( 2, 4, 6 - trimetoksyf enyl) - 2H-tetrazol- 5- acetamid
Karboksylsyren oppnådd under (d) ovenfor (2,0 g,
0,006 mol) ble oppløst i tørr THF (50 ml) og derefter behandlet med karbonyldiimidazol (1,0 g, 0,006 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble omrørt i 1 time under nitrogen før tilsetning av 2,4,6-trimetoksyanilin (1,0 g, 0,006 mol), også i én porsjon. Oppløsningen ble omrørt i 5 dager under nitrogen og ved romtemperatur. Oppløsningen ble fortynnet med etylacetat og vasket med vandig HCl (IN), NaOH (1H) og salt-oppløsning. Magnesiumsulfat ble tilsatt som tørremiddel, og oppløsningen ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en rødbrun væske. Råproduktet ble renset ved silikagel-kromatografi under anvendelse av 75% heksan og 25% etylacetat som elueringsmiddel. Utbytte: 1,5 g farveløs væske.
<J>H NMR (CDCI3) 6 7,2 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,7 (d, 9H) , 2,1 (m, 2H) , 1,7 (s, 6H), 1,3 (s, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
Eksempel 22
2- dodecyl- a, a ' - ( 2- propenyl) - N- ( 2, 4, 6- trimetoksyf enyl) - 2H-tetrazol- 5- acetamid
Ved å følge den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21, men ved å anvende etyl-2,2-bis(allyl)cyanoacetat istedenfor etyl-2,2-dimetylcyanoacetatet i 27(a) og ved å følge den generelle metoden ifølge 13(a) til 13(e), ble tittelforbindelsen oppnådd.
<X>H NMR (CDC13) 5 8,5 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 5,7 (m, 2H) , 5,0 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,0 (dd, 2H), 2,9 (dd, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
Eksempel 23
1-( 2- dodecyl- 2H- tetrazol- 5- yl)- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl) cyklo-pentankarboksamid
(a) 1, 1- dicvanocyklopentan
Natriumhydrid (37,8 g, 0,94 mol) ble suspendert i dimetylformamid (250 ml) under en atmosfære av N2. En oppløs-ning av malonnitril (30 g, 0,45 mol) og 1,4-dibrombutan (99,7 g, 0,45 mol) i dimetylformamid (150 ml) ble tilsatt dråpevis med en slik hastighet at temperaturen ikke oversteg 30°C. Blandingen ble omrørt natten over, hellet i H20 (500 ml) og derefter vasket med to porsjoner etyleter. De organiske lagene ble samlet, vasket med saltoppløsning og tørret over magnesiumsulfat. Tørremidlet ble fjernet ved filtrering, og filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en tolags væske. Det nedre lag ble fraskilt (28,8 g) og identifisert som det ønskede produkt.
<X>H NMR (CDCI3) 6 2,4 (m, 4H) , 2,0 (m, 4H) ppm.
(b) 5- cyanocyklopentyl- tetrazol
Forbindelsen oppnådd under (a) ovenfor (9,8 g, 0,082 mol) ble oppløst i dioksan (24 0 ml) og behandlet med tri-n-butyltinnazid (27,3 g, 0,082 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet natten over, avkjølt, og dioksanet ble fjernet i vakuum. Den resulterende væsken ble tatt opp i etyleter og behandlet kontinuerlig med gassformig HCl i mer enn 15 minutter. Den eteriske oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs, oransje sirup. Utbytte: 11,0 g.
(c) 5- cyanocvklopentyl- 2- dodecvl- 2H- tetrazol
Tetrazolet (b) oppnådd ovenfor (11,0 g, 0,067 mol) ble oppløst i acetonitril (150 ml) inneholdende én ekvivalent trietylamin (6,8 g, 0,067 mol). Oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp, fulgt av tilsetning av 1-brom-dodekan (16,8 g, 0,067 mol). Isolering av 2-isomeren ble oppnådd ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet for eksempel 8.
Utbytte: 7,5 g; farveløs væske.
<X>H NMR (CDCI3) 5 4,6 (t, 2H), 2,5 (m, 4H), 2,0 (m, 6H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) 2- dodecvl- a , a - spirocvklopentyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksyre
Nitrilet oppnådd under (c) ovenfor (7,5 g, 0,022 mol) ble oppløst i absolutt etanol (150 ml) og behandlet med vandig (50%) natriumhydroksyd (18 g, 0,022 mol). Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet ble derefter konsentrert i vakuum. Natrium-saltet ble oppløst i H20, surgjort til pH 1,0, og produktet ble ekstrahert med etyleter. Den organiske oppløsningen ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert, og oppløsningsmidlet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs væske som gradvis stivnet i løpet av flere dager. Utbytte: 5,8 g.
<X>H NMR (CDCI3) 6 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m, 2H) , 1,8 (m, 4H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2- dodecyl- a, a- spirocyklopentyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)-2H- tetrazol- 5- acetamid
Syren oppnådd under (d) ovenfor (1,5 g, 0,0042 mol) ble oppløst i diklormetan (50 ml), avkjølt til -10°C og derefter behandlet med 2,4,6-trimetoksyanilin-hydroklorid (0,94 g, 0,0042 mol). Like efter ble trietylamin «(0,43 g, 0,0042 mol) tilsatt, og derefter dicykloheksylkarbodiimid (0,88 g, 0,0042 mol) i én porsjon. Denne suspensjonen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur under omrøring natten over. Blandingen ble filtrert, og filtratet ble vasket med vandig HCl (IN), salt-oppløsning, tørret over magnesiumsulfat og derefter filtrert. Konsentrering av oppløsningsmidlet i vakuum ga en viskøs væske som ble oppløst i 50% etylacetat/50% heksan og renset ved silikagelkromatografi. Utbytte: 1,6 g farveløs væske.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,3 (bs, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,8 (d, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Eksempel 24
( + )- N-( 1, 1- dimetyletyl)- 2- dodecyl- a- fenyl- 2H- tetrazol- 5-acetamid
Tittelforbindelsen ble oppnådd ved i fremgangsmåten ifølge eksempel 9(e) å anvende en passende mengde av tert-butylamin istedenfor 2,4,6-trimetoksyanilin, og følge den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 9(e).
<X>H NMR (CDCI3) 6 7,3 (m, 5H) , 6,4 (bs, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Eksempel 25
(+)- 2- oktyl- a- fenvl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 5-acetamid
Ved i fremgangsmåten ifølge eksempel 9(b) å anvende en passende mengde 1-bromoktan istedenfor 1-bromdodekan, og følge den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 9(b), (d) og (e), ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 113-116°C.
Eksempel 2 6
(+)- 2- heksadecvl- g- fenyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- acetamid
Når det ved fremgangsmåten ifølge eksempel 9(b) ble anvendt en passende mengde av l-bromheksadekan istedenfor 1-bromdodekan, og fremgangsmåten ifølge eksempel 9(b), (d) og (e) ble fulgt, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 134-135°C.
Eksempel 2 7
2- tridecyl- Qf, Qf- dimetyl- N- ( 2, 4, 6- trimetoksyf enyl) - 2H- tetrazol-5- acetamid
Når det ved fremgangsmåten ifølge eksempel 21(c) ble anvendt en passende mengde 1-bromtridekan istedenfor 1-brom-dodekan, og den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 21(c), (d) og (e) ble fulgt, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<X>H NMR (CDC13) 6 7,5 (br.s, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 1,8 (s, 6H), 1,2-1,4 (m, 22H), 0,9 (m, 3H) ppm.
Eksempel 2 8
2- dodecyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 5- propanamid (a) En blanding av metyl-3-cyanopropanoat (27,3 g, 0,241 mol), NH4C1 (11,5 g, 0,215 mol) og NaN3 (13,9 g, 0,214 mol) i dimetylformamid (225 ml) ble oppvarmet ved 100°C i 6 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum. Residuet ble oppløst i H20 (200 ml) . Oppløsningen ble surgjort med konsentrert HCl (52 ml) og ekstrahert med EtOAc (9 x 200 ml). Ekstraktene ble vasket (mettet NaCl), tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til en olje; utbytte 29,2 g. Oljen ble oppløst i CH3CN (590 ml) og Et3N (29,5 ml, 0,21 mol). Oppløsningen ble oppvarmet til 60°C. Til denne oppløsningen ble i én porsjon satt 1-bromdodekan (49,5 ml, 0,21 mol), og blandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 50 timer. Blandingen fikk avkjøles og ble filtrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum til en tykk suspensjon, og suspensjonen ble utgnidd med eter (500 ml). Eteren ble konsentrert i vakuum til en olje, og oljen ble kromatografert på silikagel (470 g, 70-230 mesh) under anvendelse av petroleter-EtOAc (15:1, 15 x 900 ml og 10:1, 20 x 900 ml) som elueringsmiddel. Et hvitt, fast stoff ble oppnådd; utbytte 12,0 g (15%) metyl-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanoat, sm.p. 39-42°C.
Kromatografi ga et hvitt, fast stoff; utbytte 8,64 g (11%) metyl-l-dodecyl-lH-tetrazol-5-propanoat, sm.p. 43-45°C. (b) Til en omrørt oppløsning av KOH (2,5 g) i absolutt etanol (210 ml) ved romtemperatur ble i én porsjon satt 2-dodecyl-2H-tetrazolester (11,5 g, 0,0354 mol), og den resulterende opp-løsning ble omrørt i 3 dager. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum til et hvitt, fast stoff. Det faste stoffet ble fordelt mellom 0,4M HCl (310 ml) og CH2C12. CH2Cl2-laget ble tørret (MgS04) og konsentrert i vakuum til et hvitt, fast stoff; utbytte: 10,63 g (96,6%) 2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propansyre, sm.p. 63-65°C. (c) Til en omrørt oppløsning av 2-dodecyl-2H-tetrazol-syre (1,60 g, 0,00515 mol) i tetrahydrofuran (50 ml) ved romtemperatur, ble i én porsjon satt karbonyldiimidazol (0,93 g, 0,0057 mol), og blandingen ble omrørt i 2 timer. Til blandingen ble satt en oppløsning av 2,4,6-trimetoksyanilin (0,99 g, 0,0054 mol) i THF (50 ml), og blandingen ble tilbakeløps-behandlet i 3 dager. Blandingen ble konsentrert i vakuum til en viskøs væske som ble kromatografert på silikagel (400 g, 70-230 mesh) under anvendelse av petroleter-EtOAc (1:1, 11 x 500 ml; 2:3, 18 x 500 ml) som elueringsmiddel. Produktet ble kromatografert påny på silikagel (300 g, 70-230 mesh) under anvendelse av petroleter-aceton (3:1, 13 x 500 ml) som elueringsmiddel, hvilket ga et gråhvitt, fast stoff;
utbytte: 1,2 g (49%) N- (2,4, 6-trimetoksyfenyl) -2- dodecyl^H-tetrazol -5-propanamid, sm.p. 86-88°C.
Eksempel 29
N-( 2, 6- bis( 1- metyletyl) fenyl)- 2- dodecvl- 2H- tetrazol- 5-propanamid
På tilsvarende måte som i eksempel 28, ble 2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propansyre kondensert med 2,6-bis(1-metyletyl)anilin, hvilket ga tittelforbindelsen, sm.p. 41-43°C.
Eksempel 3 0
N-( 2, 4- difluorfenvl)- 2- dodecyl- 2H- tetrazol- 5- propanamid
På tilsvarende måte som i eksempel 28, ble 2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propansyre kondensert med 2,4-difluoranilin, hvilket ga tittelforbindelsen, sm.p. 86-87°C.
Eksempel 31
( + ) - 2- dodecyl- o;- ( 2- pyridyl) - N- ( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl) - 2H-tetrazol- 5- acetamid- hvdroklorid
(a) 5-( 2- pyridylmetyl)- lH- tetrazol
2-pyridylacetonitril (10,0 g, 0,084 mol) ble oppløst i p-dioksan (200 ml) og derefter behandlet med tributyltinnazid (30,9 g, 0,093 mol) i én porsjon. Oppløsningen ble tilbake-løps-behandlet i 20 timer, avkjølt til romtemperatur og derefter konsentrert i vakuum. Den viskøse sirupen ble tatt opp i etyleter og behandlet med gassformig HCl i 15 minutter, hvilket ga et rødbrunt bunnfall som ble omkrystallisert fra etanol. Utbytte: 9,1 g (55%).
<X>H NMR (DMSO): 6 10,4 (bs, 1H), 8,9 (d, 1H), 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H) ppm.
(b) 4-( 2- pyridylmetyl)- 2- dodecvl- 2H- tetrazol
Tetrazolet (a) (3,0 g, 0,015 mol) ble tatt opp i acetonitril (50 ml) inneholdende to ekvivalenter trietylamin (3,0 g, 0,030 mol) . Suspensjonen ble oppvarmet til tilbakeløp og derefter behandlet dråpevis med 1-bromdodekan (3,7 g, 0,015 mol) i flere minutter. Oppløsningen ble tilbakeløpsbehandlet i 16 timer, avkjølt til romtemperatur, og oppløsningsmidlet ble fjernet i vakuum. Residuet ble utgnidd med etylacetat, filtrert, og konsentrering av filtratet i vakuum ga en rødbrun væske. 2-isomeren ble oppnådd ved å oppløse råproduktet i 50% heksan/50% etylacetat og fjerne urenhetene, innbefattet 1-regio-isomeren, ved silikagelkromatografi.
Utbytte: 2,0 g (41%).
<X>H NMR (CDCI3) 5 8,5 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,3 (d, 1H) , 7,2 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 1,9 (M, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(c) (+)- 2- dodecvl- a-( 2- pyridyl)- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- acetamid- HCl
Forbindelse (b) (2,0 g, 6,0 mmol) ble oppløst i tørr tetrahydrofuran (40 ml), avkjølt til -20°C og derefter behandlet dråpevis med n-butyllitium (4,0 ml, 6,0 mmol) i 5 minutter. Den klare gule oppløsningen ble omrørt ved -20°C i 10 minutter før tilsetning av 2,4,6-trimetoksyfenylisocyanat (1,3 g, 6,5 mmol) i én porsjon. Oppløsningen ble gradvis oppvarmet til romtemperatur i løpet av 3 timer, og ble derefter behandlet med vann. Produktet ble ekstrahert med flere porsjoner kloroform, som ble samlet, tørret over MgS04, og filtrert. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en viskøs, gul sirup som ble renset ved silikagelkromatografi under anvendelse av en gradienteluering med heksan/etylacetat. Det rensede produkt ble oppløst i etyleter og satt dråpevis til en eterisk HCl-oppløsning. Eteren ble fjernet i vakuum, hvilket ga et gyldenbrunt, fast stoff. Utbytte: 1,8 g (51).
XH NMR (DMSO): å 9,4 (s, 1H, 8,7 (d, 1H), 8,3 (t, 1H), 7,9 (d, 1H), 7,7 (t, 1H), 6,2 (s, 2H), 5,9 (s, 1H), 4,7 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 1,9 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Eksempel 32
4- amino- l. 3, 5- trimetylpvrazol
(a) ( 1, 3, 5- trimetylpyrazol
2,4-pentandion (3,8 g, 0,038 mol) ble oppløst i eddiksyre (30 ml) og derefter behandlet med metylhydrazinsulfat (5,9 g, 0,041 mol) og natriumacetat (3,36 g, 0,041 mol). Suspensjonen ble oppvarmet på dampbad i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og derefter satt dråpevis til mettet, vandig kaliumkarbonat. Produktet ble ekstrahert med to porsjoner etylacetat, og ekstraktene ble samlet, tørret over magnesiumsulfat og fil-
trert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, hvilket ga en oransje væske. Utbytte: 3,4 g (81%).
<X>H NMR (CDCI3) 5 5,7 (s, 1H) , 3,7 (s, 3H) , 2,2 (s, 6H) ppm.
(b) 4- nitro- l, 3, 5- trimetylpyrazol
Pyrazolet fra (a) ovenfor (3,1 g, 0,028 mol) ble oppløst
i kald svovelsyre (15 ml), avkjølt til 0°C og derefter behandlet med rykende salpetersyre (12 ml). Den sure oppløsningen ble oppvarmet på dampbad i 2 timer, avkjølt til romtemperatur og hellet over is. Oppløsningen ble gjort basisk (pH=12), og det utfelte stoffet ble oppsamlet ved filtrering og vasket med vann. Utbytte: 2,3 g (53%), hvitt, fast stoff.
<X>H NMR (CDCI3) a 3,7 (s, 3H) , 2,6 (s, 3H) , 2,5 (s, 3H) ppm.
(c) 4- amino- l, 3, 5- trimetylpyrazol
Forbindelsene fra (b) ovenfor (2,3 g, 0,014 mol) ble katalytisk hydrogenert under anvendelse av Raney nikkel (1 g)
i metanolisk ammoniakk (100 ml) under en hydrogenatmosfære ved 3,5 kg/cm<2>. Katalysatoren ble frafiltrert, og oppløsningen ble konsentrert i vakuum, hvilket ga et residuum som ble utgnidd flere ganger med etyleter. Det dekanterte oppløsningsmiddel ble konsentrert til tørrhet, hvilket ga et blekrødt, fast stoff. Utbytte: 1,3 g (70%).
<X>H NMR (CDCI3) a 3,6 (s, 3H), 2,4 (bs, 2H), 2,1 (s, 6H) ppm.
Eksempel 33
Ved den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 32, men ved å anvende 2-pyridylhydrazin istedenfor metylhydrazinsulfat, ble følgende forbindelse oppnådd:
2-[4-amino-3,5-dimetyl-lH-pyrazol-l-yl]pyridin.
<X>H NMR (CDCI3) a 8,4 ,(d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H), 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (bs, 2H) ppm.
Eksempel 34
Ved den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 9, men ved å anvende forbindelsen fra eksempel 33 istedenfor 2,4,6-trimetoksyanilin i trinn (e) av eksempel 9, ble følgende forbindelse oppnådd: (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-[[1-(2-pyridyl)-3,5-dimetyl]-pyrazol-4-yl]-2H-tetrazol-5-acetamid.
<X>H NMR (CDC13) 6 8,3 (d, 1H) , 7,8 (bs, 1H) , 7,7 (d, 2H) , 7,5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 7,1 (t, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (5, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
Eksempel 3 5
Den følgende forbindelsen ble fremstilt i henhold til fremgangsmåten angitt i Skjema VII: 2-dodecyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-(3,3-dimetylpropanamid).
Eksempel 3 6
Isolering av rene enantiomerer av ( + ) - 2- dodecyl- a- fenvl- N-( 2, 4. 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 5- acetamid
En kromatografi-prøve fremstilles ved fullstendig å oppløse 1,85 g racemisk 2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, eksempel 13, i 45 ml av en oppløsning av 80:20 2-propanol:heksan og oppvarmning til 65°C. 2 ml av denne oppløsningen injiseres på en 500 x 20,0 mm Chiralcel OG® preparativ kolonne (Diacel Chemical Industries, Tokyo, Japan). Prøven ble kromatografert over en bærer med 80:20 heksan:2-propanol ved en strømningshastighet på 8,0 ml/min. Kolonnen og injektoren pakkes i en "Advanced Air Oven" (Kariba Instruments Cardiff, South Wales, England) ved en konstant temperatur på 4 0°C. Eluatet overvåkes ved måling av ultrafiolett absorbans ved 2 90 nm.
Den første vesentlige ultrafiolette absorpsjonsfraksjon er (-)-enantiomeren, (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid. Kapasitets-faktoren k' for denne enantiomeren er ca. 5,6 (112 ml oppløsning), og oppløsningen betegnes som "Oppløsning A". Verdien av kapasitets-f aktoren k' er gitt ved uttrykket k' = (Ve - V0)/VQ, hvor Vc er det ledige volum, 90 ml, og Ve er volumet av den mobile fase eluert ved maksimum ultrafiolett absorbans av den første (-)-enantiomeren, dvs. (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid. Den andre vesentlige ultrafiolette absorpsjonsfraksjon er (+)-enantiomeren, (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid. Denne komponenten elueres ved k' 7,3 (208 ml oppløs-ning), og betegnes "Oppløsning B". En mellomprodukt-fraksjon eluert ved k' 6,7 (48 ml oppløsning), som svarer til det ultrafiolette minimum mellom de to enantiomerer, inneholder ca. like deler av hver enantiomer.
Denne preparative metoden gjentas ytterligere 19 ganger. Alle "Oppløsning A" fraksjonene samles og konsentreres til en tørr film i et åpent begerglass. Filmen skrapes fra sidene av begerglasset. Det faste stoffet oppsamles og veies. De resulterende 708 mg av (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, er funnet å være 98% enantiomert rent ved HPLC ved anvendelse av betingelsene oppregnet i Tabell A. De 20 fraksjonene merket "Oppløsning B" samles og tørres som beskrevet for "Oppløsning A"-fraksjonene. De resulterende 727 mg fast ( + )-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4 , 6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, er funnet å være 96% enantiomert rent ved HPLC under anvendelse av systemet beskrevet i Tabell A. De fysiske egenskapene til (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid og (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid er vist i Tabell B.
Tabell A
Kolonne: Chiralcel OG 4, 6 x 250 mm 10 jzm sfæriske partikler Mobil fase: 80:20 heksan:2-propanol
Deteksjon: 214 nm
Temperatur: 40°C
Injeksjonsvolum: 20 ^tl
Prøve-kons.: 0,150 mg/ml i den mobile fase
Eksempel 3 7
( + ) - 2- dodecyl- a- metvl- a- f enyl- N- ( 2, 4, 6- trimetoksyf enyl) - 2H-tetrazol- 5- acetamid
(a) (+)- 2- dodecyl- a- metyl- a- fenyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksyre
Til en THF oppløsning (30 ml) av n-BuLi (0,0055 mol, 1,6M i heksaner) ved -78°C under N2 under omrøring ble satt 1,0 g (0, 00027 mol) ( + ) -2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-eddiksyre (forbindelse d, eksempel 9). Den resulterende gule oppløsning ble omrørt ved -78°C i 30 minutter før jodmetan (0,34 ml, 0,0055 mol) ble tilsatt. Denne oppløsningen ble omrørt i 3 timer før behandling med IN HCl (20 ml). Blandingen ble derefter fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske fasen ble vasket med vann, saltoppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et utbytte på 1,12 g rent produkt.
'H NMR (CDC13) 6 9,9 (br.s, 1H) , 7,3 (s, 5H) , 4,6 (tr, 2H) , 2,2 (s, 3H), 2,1 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
(b) ( + ) - 2- dodecyl- a- metyl- 0?- f envl- N- ( 2, 4, 6- trimetoksyf enyl) -
2H- tetrazol- 5- acetamid
Til en diklormetan-oppløsning (90 ml) av forbindelsen fra trinn (a) ble satt 2,4,6-trimetoksyanilin.HCl (0,64 g, 0,0029 mol) og trietylamin (0,4 ml, 0,0029 mol) ved 0°C under en nitrogenatmosfære under omrøring. Efter 4 0 minutter ble DCC (0,63 g, 0,003 mol) tilsatt i én porsjon. Efter 10 minutter ble et bunnfall dannet, og den resulterende suspensjon fikk oppvarmes til romtemperatur i 72 timer. Suspensjonen ble derefter filtrert, og de organiske lag ble vasket med IN HCl, vann, saltoppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. "Flash" kromatografi (10%-20% EtOAc-Hex som elueringsmiddel) på Si02 ga 0,5 g rent produkt.
<L>H NMR (CDCI3) 5 8,1 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m, 5H) , 6,05 (s, 2H) , 4,6 (tr, 2H), 3,8 (s, 3H), 3,75 (s, 6H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
Eksempel 38
(+)- 2- dodecyl- 6- fenvl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 5-propanamid og ( + )- l- dodecyl- S- fenyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)-^- tetrazol- 5- acetamid
(a) S- cyano- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl) benzen- propanamid
Til en diklormetan- (150 ml) oppløsning av 3-cyano-3-fenylpropionsyre (5 g, 0,0286 mol) ved 0°C under en nitrogenatmosfære ble satt trietylamin (4 ml, 0,0286 mol) og 2,4,6-trimetoksyanilin.HCl (6,3 g, 0,0286 mol). Til denne oppløs-ningen ble satt DCC (6,2 g, 0,29 mol). Den resulterende blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur i 3 timer. Denne ble derefter filtrert, og filtratet ble fordelt mellom IN HCl og diklormetan. Det organiske laget ble vasket med salt-oppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. Det resulterende, faste stoff (5,1 g) ble omkrystallisert fra diklormetan/heksaner, sm.p. 157-160°C.
(b) (+)- 2- dodecyl- S- fenvl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- propanamid og (+)- 1- dodecvl- S- fenyl- N-( 2, 4, 6-trimetoksyfenyl) ^ H- tetrazol- 5- acetamid
Til en suspensjon av materialet fra trinn (a) (5,1 g, 0,016 mol) i dioksan (150 ml) ved romtemperatur, ble satt tri-n-butyltinnazid (9,36 g, 0,016 mol) under N2 under omrøring. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen ble derefter avkjølt og konsentrert i vakuum. Residuet ble påny oppløst i eter, og HCl-gass ble ført gjennom oppløsningen i 30 minutter. Denne ble derefter konsentrert i vakuum, hvilket ga S-(lH-tetrazol-5-yl)-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)benzen-propanamid som et hvitt, fast stoff (2,1 g) som ble anvendt uten ytterligere rensning.
Dette ble oppløst i acetonitril (50 ml) og trietylamin (0,006 mol) og derefter oppvarmet til tilbakeløp. 1-bromdekan (1,3 ml, 0,0055 mol) ble tilsatt, og den resulterende oppløs-ning ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Denne ble derefter avkjølt til romtemperatur og konsentrert i vakuum. Residuet ble behandlet med etylacetat og filtrert. Filtratet ble vasket med saltoppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum. "Flash" kromatografi (90% EtOAc-Hex som elueringsmiddel, Si02) ga 2,6 g av en 2:1 blanding av regioisomerer av tittelforbindelsen.
<X>H NMR (CDC13) 5 7,3 (m, 10H, begge regioisomerer), 6,1 (s, 4H), begge regioisomerer), 5,0 (tr, 1H, regioisomer A), 4,8 (tr, 1H, regioisomer B), 4,5 (m, 2H, regioisomer A), 4,2 (m, 2H, regioisomer B), 3,8 (s, 18H, begge regioisomerer), 3,5 (m, 2H, regioisomer A), 3,1 (m, 2H, regioisomer B), 2,0 (tr, 4H, begge regioisomerer), 1,3 (s, 36H, begge regioisomerer), 0,9 (m, 6H, begge regioisomerer) ppm.
Eksempel 39
N- \ 2 , 6- bis( 1- metvletyl) fenyll - 2- dodecyl- a, a- difenvl- 2H-tetrazol- 5- acetamid
(a) 5-( difenylmetyl- lH- tetrazol
Til en dioksan-oppløsning (500 ml) av difenylacetonitril (25,0 g, 0,129 mol) ved romtemperatur under en nitrogenatmosfære ble satt tri-n-butyltinnazid. Den resulterende oppløsningen ble oppvarmet til tilbakeløp i 8 timer. Denne ble derefter konsentrert i vakuum. Residuet ble påny oppløst i eter (500 ml) og derefter behandlet med HCl-gass i 30 minutter. Denne oppløsningen ble derefter konsentrert i vakuum, og det resulterende, hvite, faste stoff ble utgnidd med heksan. Dette ble derefter tørret i vakuum, hvilket ga 15 g (50%) av tittelforbindelsen, sm.p. 154-156°C.
(b) 5-( difenvlmetyl- 2- dodecvl- 2H- tetrazol
Til en oppløsning av (a) (14,8 g, 0,063 mol) i acetonitril (250 ml) ble satt trietylamin (9,6 ml, 0,069 mol) ved romtemperatur under N2 med omrøring. Denne oppløsningen ble derefter oppvarmet til tilbakeløp, og 1-bromdodekan (15,1 ml, 0,063 mol) ble tilsatt, og den resulterende oppløsning ble oppvarmet til tilbakeløp i 24 timer. Oppløsningen ble derefter konsentrert i vakuum, og residuet ble igjen oppløst i etylacetat. Dette ble derefter vasket med vann, salt-oppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en blanding av begge regioisomerene.
Disse ble derefter separert under anvendelse av silikagel "flash" kromatografi (heksan som elueringsmiddel), hvilket ga 7,7 g av tittelforbindelsen som en klar olje og 5,43 g 5-(difenylmetyl-l-dodecyl-lH-tetrazol, sm.p. 81-84°C.
<X>H NMR (CDC13) 5 7,2 (s, 10H) , 5,8 (s, 1H) , 4,5 (tr, 2H) , 1,9 (tr, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
(c) N- 12 . 6- bis ( 1- metvletyl) f enyll - 2- dodecyl- g, g- difenyl- 2H-tetrazol- 5- acetamid
Til en THF oppløsning (30 ml) av 5-(difenylmetyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol (1,0 g, 0,0025 mol) ved -30°C under en nitrogenatmosfære med omrøring, ble satt n-BuLi (1,62 ml, 1,6M i heksaner, 0,0026 mol). Den resulterende, dyp-røde oppløs-ningen ble omrørt i 3 0 minutter før en THF oppløsning (10 ml) 2,6-diisopropylfenylisocyanat (0,53 ml, 0,0024 mol) ble tilsatt dråpevis i 10 minutter. Den resulterende, gule oppløs-ning fikk oppvarmes til romtemperatur i løpet av 24 timer. Vann (10 ml) ble derefter tilsatt, og oppløsningen ble fordelt mellom etylacetat og vann. Den organiske ekstrakten ble vasket med vann, saltoppløsning, tørret over MgS04, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje som ble "flash" kromatografert (5% EtOAc-Hex som elueringsmiddel, Si02) , for å gi 1,16 g av tittelproduktet som en klar olje.
<X>H NMR (CDC13) 5 9,3 (s, 1H) , 7,0-7,5 (m, 13H) , 4,6 (tr, 2H) , 2,9 (heptett, 2H), 2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 1,0 (s, 6H), 1,1 (s, 6H), 0,9 (m, 3H) ppm.
De følgende forbindelser ble fremstilt ved metoder beskrevet ovenfor og angitt som referanse-eksempel:
Forbindelser med formel (I) inneholdende cykloalkylgrupper med 3 til 8 karbonatomer, kan også fremstilles ved anvendelse av metodene beskrevet ovenfor.
Alternativt kan eksempel 9e hydrogeneres katalytisk for å gi den tilsvarende cykloheksyl-analog (R2 = cykloheksyl,
R3 = hydrogen).
Eksempel Produkt
52 (±)-2-dodecyl-a-(cykloheksyl)-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, NMR (CC13) : 5 7,7 (s, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 3,8 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 3H), 1,6 (m, 6H), 1,2 (s, 20H), 1,1 (m, 3H), 0,9 (t, 3H) ppm.
De følgende chirale analoger med formel 9e er også isolert.
Eksempel Produkt
53 (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid [a] D = -58° (1% i CH30H) ;
sm.p. 101-102°C
54 (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid
[a]D = +55,1° (1% i CH30H) ; sm.p. 100-101°C.
Vinyl-amider (11,12) fremstilles fra forbindelse 5 som i Skjema I som følger:
hvor R17 R2 og R3 er som ovenfor angitt for formel I.
Flere eksempler er:
Eksempel 55 2- dodecyl- a-( fenylmetylen)- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- acetamid Eksempel 56 2- dodecyl- a-( 1- metyletvliden)- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- acetamid
Eksempel 57
(+)- N-[ 2, 6- bis( 1- metvletvl) fenyl]- 2- dodecyl- a- fluor- a- fenvl-2H- tetrazol- 5- acetamid
(a) 2- dodecyl- a- hvdroksy- g- fenyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksvre-etylester
n-butyllitium (6,9 ml av en 1,6M heksan-oppløsning, Aldrich) ble satt dråpevis til en -78°C oppløsning av tetra-
metyletylendiamin (1,66 ml, 11 mmol, destillert fra CaH2) i 10 ml vannfri THF (destillert fra Na-benzofen) under tørr nitrogen. Blandingen ble omrørt i 15 minutter, og derefter ble 2-dodecyltetrazol (2,38 g, 10 mmol) i vannfri THF (5 ml) dråpevis tilsatt. Blandingen ble omrørt i 3 timer ved -78°C, og derefter ble etylfenylglyoksylat (1,75 ml, 11 mmol) tilsatt dråpevis. Blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer, og derefter behandlet ved dråpevis tilsetning av fortynnet HCl (pH 1). Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, og ble derefter fordelt mellom etylacetat (200 ml) og saltoppløsning (50 ml). Det organiske lag ble tørret, filtrert og konsentrert, hvilket ga en olje som ble "flash" kromatografert (silikagel, 15:1 heptan-etylacetat). Dette ga 1,55 g (37%) av tittelforbindelsen som en olje.
Analyse for C23H36N403:
Beregnet: C 66,32; H 8,71; N 13,45
Funnet: C 66,47; H 8,52; N 12,32
250 MHz NMR (CDCl3) : 5 0, 88 (t, 3H, J=7 Hz), 1,26 (m, 23H) , 2,02 (m, 2H) , 4,30 (m, 2H) , 4,60 (t, 2H, J=7 Hz), 7,38 (m, 3H), 7,66 (m, 2H),
IR (film) 2928, 2856, 1735, 1449, 1256, 697 cm'<1>.
(b) 2- dodecyl- a- fluor- a- fenyl- 2H- tetrazol- 5- eddiksvre-etylester
En oppløsning av 2-dodecyl-a-hydroksy-a-fenyl-2H-tetrazol-5-eddiksyre-etylester (0,45 g, 1,08 mmol) i CH2C12 (2 ml) ble satt dråpevis til en -78°C oppløsning av dietylaminosvovel-trifluorid (DAST, J. Org. Chem. (40) : 574:578, 1975, 0,15 ml, 1,1 mmol) i CH2C12 (1 ml) under tørr nitrogen. Blandingen ble omrørt i 60 minutter ved -78°C før kjølebadet ble fjernet og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur, hvorved den ble omrørt i ytterligere 3 timer. Blandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med etylacetat (2 x 100 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning
(50 ml) og tørret. Filtrering og konsentrering ga en olje som ble "flash" kromatografert (silikagel, 7:1 heksan-etylacetat), hvilket ga 0,3 g (66%) av tittelforbindelsen som en olje.
Analyse for C23H35FN402:
Beregnet: C 66,00; H 8,43; N 13,39
Funnet: C 66,37; H 8,60; N 13,20.
IR (film) 2928, 2856, 1760, 1466, 1266, 695, 406 cm"<1>.
(c) 2- dodecyl- a- f luor- a- f enyl - 2H- tetrazol - 5 - eddiksyre
NaOH (0,12 g, 3 mmol) ble i én porsjon satt til en omrørt oppløsning av 2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-eddiksyre-etylester (0,59 g, 1,4 mmol) oppløst i 6 ml 5:1 CH3OH-H20 ved romtemperatur. Efter omrøring i 3 timer ble
blandingen konsentrert, fortynnet med H20, surgjort med 6N HCl (pH 1) og ekstrahert med etylacetat (2 x 150 ml). De samlede etylacetat-ekstrakter ble vasket med saltoppløsning (50 ml) og tørret. Filtrering og konsentrering ga 0,5 g (91%) av tittelforbindelsen som en olje.
(d) ( + )- N-\ 2 , 6- bis( 1- metyletyl) fenyll - 2- dodecyl- a- fluor- a-fenyl- 2H- tetrazol- 5- acetamid
Oksalylklorid (0,08 ml, 0,92 mmol) ble satt til en omrørt oppløsning av 2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-eddiksyre (0,24 g, 0,61 mmol) i 5 ml CH2C12 ved romtemperatur. Blandingen ble omrørt i 60 minutter, og en dråpe DMF ble tilsatt (umiddelbar gass-utvikling). Oppløsningen ble omrørt natten over, konsentrert (rotovap), toluen ble tilsatt, og oppløsningen ble igjen konsentrert. Residuet ble oppløst i CH2C12 (3 ml) og satt til en omrørt oppløsning av 2,6-diisopropylanilin (0,12 ml, 0,61 mmol) og Et3N (0,14 ml, 1,0 mmol) i CH2C12 (2 ml) avkjølt til 0°C under tørr nitrogen. Efter 20 minutter ble isbadet fjernet og oppløsningen fikk oppvarmes til romtemperatur og ble omrørt i 3 dager. Blandingen ble derefter fortynnet med etylacetat (150 ml) og vasket med fortynnet HCl (50 ml), bikarbonat (50 ml), saltoppløsning (50 ml) og tørret. Filtrering og konsentrering ga en olje som ble "flash" kromatografert (silikagel, 10:1 heksaner-etylacetat) , hvilket ga 150 mg av tittelforbindelsen som en olje som stivnet ved henstand.
<X>H NMR (200 MHz) 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,63 (t, 2H, J=7Hz), 3,03 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (m, 18H), 1,10 (m, 12 H), 0,88 (m, 3H) ppm.
Når det ved fremgangsmåten ifølge eksempel 65(d) ble anvendt en passende mengde av 2,4,6-trimetoksyanilin istedenfor 2,6-diisopropylanilin, ble forbindelsen i det følgende eksempel 6 6 oppnådd.
Eksempel 58
( + ) - 2- dodecyl- a- fluor- a- fenyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H-tetrazol- 5- acetamid
<X>H NMR 7,75 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J=7,5 Hz), 3,80 (s, 3H) , 3,76 (s, 6H) , 2,04 (m, 2H) , 1,25 (m, 18H), 0,88 (m, 3H) ppm, sm.p. 82-83°C.
Eksempel 5 9
Syntese av 5- decyl- lH- tetrazol
En blanding av n-cyanodekan (20,0 g, 0,12 mol), natriumazid (8,57 g, 0,132 mol) og ammoniumklorid (12,8 g, 0,24 mol)
i 100 ml DMF ble oppvarmet til 90°C i 72 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum til halvparten av opprinnelig volum, og surgjort til pH 3,0 med IN HCl. Blandingen ble igjen konsentrert, og det resulterende oljeaktige, hvite, faste stoff ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble tørret over magnesiumsulfat, filtrert og konsentrert i vakuum, hvilket ga et oljeaktig, fast stoff. Dette ble utgnidd med iskald heksan, hvilket ga tittelforbindelsen (15,53 g, 69%), sm.p. 57-59°C.
Eksempel 60
Syntese av 5- dodecyl- lH- tetrazol
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 59 ble anvendt en passende mengde n-cyanododekan istedenfor n-cyanodekan, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 68-70°C.
Eksempel 61
Syntese av 5-( difenylmetyl)- lH- tetrazol
Tributyltinnazid (51,55 g, 0,155 mol) og difenylacetonitril (20,0 g, 0,103 mol) ble blandet i 400 ml dioksan og oppvarmet under tilbakeløp i 20 timer. Blandingen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble igjen oppløst i eter. HCl (g) ble boblet gjennom oppløsningn i 1 time, og det resulterende bunnfall ble oppsamlet og vasket med heksaner for å gi HCl-saltet av tittelforbindelsen (15,88 g, 58%), sm.p. 156-160°C.
Eksempel 62
Syntese av 5-( dodecyltio)- lH- tetrazol
Når det ved den generelle fremgangsmåte ifølge eksempel 69 ble anvendt en passende mengde av n-dodecyltiocyanat istedenfor difenylacetonitril, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 85-87°C.
Eksempel 63
Syntese av etvl-(+)- 5- decyl- a- fenvl- 2H- tetrazol- 2- acetat
5-decyl-lH-tetrazol (4,0 g, 0,019 mol), trietylamin (2,9 ml, 0,021 mol) og etyl-2-bromfenylacetat (5,09 g, 0,021 mol) ble oppløst i 200 ml acetonitril og oppvarmet til tilbakeløp i 2 timer. Oppløsningen ble avkjølt og konsentrert i vakuum, hvilket ga en gul olje. Kromatografi for separering av regioisomerene ga etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat som en klar olje (2,40 g, 34%).
<X>H NMR (CDC13) 5 7,44-7,28 (m, 5H), 6,43 (s, 1H), 4,37-4,30 (q, 2H), 2,82-2,69 (m, 1H) , 2,62-2,49 (m, 1H) , 1,73-1,48 (m, 2H), 1,32-1,21 (m, 14H), og 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Eksempel 64
Syntese av etyl- 5- decyl- 2H- tetrazol- 2- acetat og etyl- 4- decyl-lH- tetrazol- 1- acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde av etylbromacetat istedenfor .etyl-2-bromfenylacetat, ble etyl-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetat oppnådd.
<1>H NMR (CDC13) 6 5,37 (s, 2H) , 4,31-4,23 (q, 2H) , 2,94-2,88 (t, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,40-1,22 (m, 14H) og 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Også 1,5-regioisomeren etyl-5-decyl-lH-tetrazol-l-acetat ble oppnådd.
'H NMR (CDCI3) 5 5,10 (s, 2H) , 4,32-4,23 (q, 2H) , 2,82-2,76 (t, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,42-1,19 (m, 14H) og 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Eksempel 65
Syntese av etyl-(+)- 5-( dodecyltio)- a- fenyl- 2H- tetrazol- 2-acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde av 5-(dodecyltio)-1H-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<1>H NMR (CDCI3) : 5 7,57-7,42 (m, 5H) , 6,57 (s, 1H) , 4,34-4,23 (q, 2H), 3,20-3,14 (t, 2H), 1,78-1,66 (m, 2H), 1,43-1,22 (m, 14H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Eksempel 66
Syntese av etyl-(+)- 5-( difenvlmetyl)- a- fenyl- 2H- tetrazol- 2-acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde 5-(difenyImetyl)-1H-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<X>H NMR (CDCI3) 5 7,57-7,20 (m, 15H) , 6,61 (s, 1H) , 5,83 (s, 1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 1,22-1,16 (t, 3H) ppm.
Eksempel 67
Syntese av etyl-(+)- 5- dodecyl- Of- fenvl- 2H- tetrazol- 2- acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde av 5-dodecyl-lH-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol, ble tittelforbindelsen oppnådd .
<X>H NMR (CDCI3) 6 7,58-7,24 (m, 5H) , 6,59 (s, 1H) , 4,34-4,21 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,31-1,21 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Eksempel 68
Syntese av etvl- 5- dodecvl- 2H- tetrazol- 2- acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde 5-dodecyl-lH-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol og en passende mengde etylbromacetat istedenfor etyl-2-bromfenylacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 38-40°C.
Eksempel 69
Syntese av etyl- ( + )- 5- dodecyl- of- pentvl- 2H- tetrazol- 2- acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde av 5-dodecyl-lH-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol og en passende mengde av etyl-2-bromheptanoat istedenfor etyl-2-bromfenylacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<X>H NMR (CDCI3) 5 5,48-5,30 (t, 1H) , 4,29-4,04 (q, 2H) , 2,95-2,79 (t, 2H), 2,52-2,20 (m, 2H), 1,90-1,60 (m, 2H), 1,42-0,70 (m, 33H) ppm.
Eksempel 70
Syntese av etyl-(+)- 5- dodecvl- a, a- dimetvl- 2H- tetrazol- 2- acetat
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 63 ble anvendt en passende mengde av 5-dodecyl-lH-tetrazol istedenfor 5-decyl-lH-tetrazol og en passende mengde av etyl-2-bromisobutyrat istedenfor etyl-2-bromfenylacetat, ble tittelforbindelsen oppnådd.
<X>H NMR (CDC13) 5 4,22-4,13 (q, 2H), 2,92-2,86 (t, 2H), 2,01 (s, 6H) , 1,81-1,72 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 18H) , 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Eksempel 71
Syntese av (+)- 5- decvl- g- fenvl- 2H- tetrazol- 2- eddiksyre
Fast NaOH (0,33 g, 0,0084 mol) ble satt til en oppløsning av etyl-(+)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat i 50 ml etanol (90%) . Den resulterende oppløsningen ble omrørt i 1 time og konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom dietyleter og vann, og det vandige laget ble surgjort med IN HCl. Det surgjorte, vandige lag ble ekstrahert med dietyleter, og dette eter-laget ble tørret over MgS04, filtrert og inndampet, hvilket ga tittelforbindelsen (1,78 g, 92%),
sm.p. 62-64°C.
Eksempel 72
Syntese av 5- decyl- 2H- tetrazol- 2- eddiksyre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-5-decyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(+)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 83-86°C.
Eksempel 73
Syntese av 5- decvl- lH- tetrazol- l- eddiksvre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-5-decyl-lH-tetrazol-1-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 104-106°C.
Eksempel 74
Syntese av (+)- 5-( difenylmetyl)- a- fenyl- 2H- tetrazol- 2-eddiksyre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-(±)-5-(difenylmetyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 158-161°C.
Eksempel 75
Syntese av 5- dodecvl- 2H- tetrazol- 2- eddiksyre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-5-dodecyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 89-91°C.
Eksempel 76
Syntese av (+)- 5- dodecyl- g- fenvl- 2H- tetrazol- 2- eddiksvre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-(+)-5-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 76-78°C.
Eksempel 77
Syntese av (+)- 5- dodecvl- a- pentyl- 2H- tetrazol- 2- eddiksyre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-(+)-5-dodecyl-a-pentyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd. <X>H NMR (CDCI3) 6 9,24 (bs, 1H) , 5,54-5,48 (t, 1H) , 2,94-2,88 (t, 2H), 2,54-2,30 (m, 2H), 1,81-1,75 (m, 2H), 1,30-1,25 (m, 24H) , 0,90-0,86 (t, 6H) ppm.
Eksempel 78
Syntese av 5- dodecyl- a, a- dimetyl- 2H- tetrazol- 2- eddiksvre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-(±)-5-dodecyl-a, a-dimetyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl- (±) -5-decyl-o;-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 68-71°C.
Eksempel 79
Syntese av (+)- 5-( dodecyltio)- a- fenyl- 2H- tetrazol- 2- eddiksyre
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge eksempel 71 ble anvendt en passende mengde av etyl-(±)-5-(dodecyltio)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat istedenfor etyl-(±)-5-decyl-a-fenyl-2H-tetrazol-2-acetat, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 64-67°C.
Referanseeksempel
Syntese av N- f 2, 6- bis( 1- metvletyl) fenyl]- 5- decvl- 2H- tetrazol-2- acetamid
En oppløsning av 2,6-diisopropyl-anilin (0,97 g, 0,006 mol) og 5-decyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre (1,47 g, 0,006 mol) i 100 ml diklormetan ble avkjølt til 0°C under en atmosfære av nitrogen. Fast DCC (1,19 g, 0,006 mol) ble tilsatt i én porsjon, og den resulterende suspensjon ble oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 16 timer. Suspensjonen ble konsentrert i vakuum, og residuet ble utgnidd med dietylester. Dette ble filtrert for å fjerne dicykloheksyl-urinstoff-biprodukt . Filtratet ble konsentrert og utgnidd med heksaner, hvilket ga tittelforbindelsen (2,02 g, 86%) som et gråhvitt, fast stoff, sm.p. 108-110°C.
Eksempel 80
Syntese av N- f 2, 6- bis( 1- metyletvl) fenvll- 5- decvl- lH- tetrazol-1- acetamid
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge referanseeksempelet ble anvendt en passende mengde av 5-decyl-lH-tetrazol-l-eddiksyre istedenfor 5-decyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 71-73°C.
Eksempel 81
Syntese av ( + )- N- 12 , 6- bis( 1- metyletyl) fenyl]- 5-( difenylmetvl)-a - fenyl- 2H- tetrazol- 2- acetamid
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge referanseeksempelet ble anvendt en passende mengde av (±)-5-(difenyl-metyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre istedenfor 5-decyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 180-183°C.
Eksempel 82
Syntese av ( + )- 5-( difenylmetyl)- a- fenyl- N-( 2, 4, 6- trimetoksyfenyl)- 2H- tetrazol- 2- acetamid
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge referanseeksempelet ble anvendt en passende mengde'av (+)-5-(difenylmetyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre istedenfor 5-decyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre og 2,4,6-trimetoksyanilin istedenfor 2,6-diisopropylanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 114-117°C.
Eksempel 83
Syntese av N-( 2, 4- difluorfenyl)- 5- dodecyl- 2H- tetrazol- 2-acetamid
Når det ved den generelle fremgangsmåten ifølge referanseeksempelet ble anvendt en passende mengde av 5-dodecyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre istedenfor 5-decyl-2H-tetrazol-2-eddiksyre og 2,4-difluoranilin istedenfor 2,6-diisopropylanilin, ble tittelforbindelsen oppnådd, sm.p. 103-106°C.

Claims (21)

1. Forbindelse, karakterisert ved formelen hvor n er 0, 1 eller 2; Rx er valgt fra (a) fenyl som er usubstituert eller substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, alkyltio med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, hydroksy, fenyl, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl, hvor alkylgruppen har 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet, - (CH2) mNR5R6, hvor m er 0 eller 1, og hver av R5 og Rs er hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer; (b) 1- eller 2-naftyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, hydroksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl hvor alkylgruppen har fra 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet, - (CH2) mNR5R6, hvor m, R5 og Rs har de ovenfor angitte betydninger; (c) gruppen hvor R7 er en lavere alkyl-gruppe med 1 til 3 karbon-atomer, som er lineær eller forgrenet, (d) gruppen hvor R8 og R9 er lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, og R10 er en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som er mettet eller umettet, inneholdende én dobbeltbinding eller to ikke nabostilte dobbelt-bindinger; fenyl; fenyl substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, hydroksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl hvor alkylgruppen har 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet, eller (CH2)mNR5R6, hvor m, R5 og R6 er som angitt ovenfor; eller en heterocyklisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl, 2- eller 3-pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- eller 8-kinolyl, eller 3- eller 4-pyridazinyl og N-oksydene derav; (e) gruppen (f) gruppen (g) en lineær eller forgrenet hydrokarbongruppe med 1 til 18 karbonatomer som er mettet eller umettet inneholdende én dobbeltbinding eller to ikke-nabostilte dobbeltbindinger; (h) en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer; (i) en heteroaromatisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl som er usubstituert eller substituert med en alkyl-gruppe med fra 1 til 4 karbonatomer eller 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, og N-oksydene derav; (j) gruppen hvor angir en enkelt- eller dobbeltbinding; Y og Z er hver uavhengig hydrogen, en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer eller halogen; X er oksygen eller to hydroge n-atorner; RX1 er hydrogen eller en lineær eller forgrenet alkyl-gruppe med 1 til 4 karbonatomer, og n' er 0 eller 1; eller (k) fra gruppen hvor R<12>, R<13>, R14 og R<15> hver uavhengig er hydrogen, halogen, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, en alkoksygruppe med 1 til 3 karbonatomer, en alkyltiogruppe med 1 til 3 karbonatomer, cykloalkyltio med 5 til 7 karbon-atomer, fenylalkyltio hvor alkyl-gruppen har 1 til 4 karbon-atomer, substituert fenyltio, heteroaryltio eller hetero-aryloksy; og B, D, E og G er nitrogen eller karbon hvor én eller flere av B, D og E er nitrogen; med det forbehold at når G=nitrogen, er gruppen bundet til nitrogenatomet i formel I i 4- eller 5-stilling i pyrimidin-ringen (a og b), R2 og R3 er like eller forskjellige og er valgt fra: (a) hydrogen, halogen eller én av R2 eller R3 er hydroksy; (b) en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1 til 12 karbon-atomer, eller en cykloalkylgruppe med 3 til 8 karbonatomer; (c) en fenyl eller fenylalkylgruppe hvor alkylgruppen har 1 til 4 karbonatomer og hvor fenylringen er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet alkoksy med 1 til 4 karbonatomer, alkyltio, lineær eller forgrenet, med 1 til 4 karbon-atomer, hydroksy, fluor, klor, brom, trifluormetyl, cyano, nitro, fenyl eller (CH2)mNR5R6 hvor m, R5 og R6 har de ovenfor angitte betydninger; (d) en lineær eller forgrenet alkenylgruppe med 2 til 6 karbonatomer; eller (e) R2 og R3 sammen med karbonatomet som de er bundet til, danner en alkylidengruppe med 1 til 4 karbonatomer, en benzyliden-gruppe eller en spiroalkylgruppe med 3 til 7 karbonatomer; (f) når R2 er hydrogen, F, C1.12alkyl, er R3 heteroaryl valgt fra en 5- eller 6-leddet monocyklisk eller kondensert bicyklisk heterocyklisk gruppe inneholdende minst 1 til 4 heteroatomer i minst én ring, idet heteroatomene er nitrogen, oksygen eller svovel eller kombinasjoner derav, idet den heterocykliske gruppen er usubstituert eller substituert med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og N-oksyder derav; eller (g) 1- eller 2-naftyl som er usubstituert eller substituert med 1 til 3 substituenter valgt fra: alkyl med 1 til 4 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet, og alkoksy med 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet; og R4 er en lineær eller forgrenet hydrokarbonkjede med 1 til 20 karbonatomer og er mettet eller umettet og har 1 dobbelt-binding eller 2 ikke-nabostilte dobbeltbindinger; eller er alkyltio med 1 til 20 karbonatomer og er mettet; farmasøytisk godtagbare salter og individuelle enantiomere isomerer av forbindelsene.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atnerO.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at hver av R2 og R3 er hydrogen.
4. Forbindelse ifølge krav 3, karakterisert ved at R4 er en mettet hydro-karbonk jede og har fra 8 til 18 karbonatomer.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at ^ er fenyl eller substituert fenyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at den er N- [2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid; 2-dodecyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid; N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid, eller 2-tetradecyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
7. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R: er en gruppe hvor R7 er en lavere alkylgruppe med fra 1 til 3 karbonatomer, som er lineær eller forgrenet.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved at den er N-(4,6-dimetoksy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-acetamid; eller N-(4,6-dimetoksy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-lH-tetrazol-5-acetamid.
9. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Rx er en heteroaromatisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl, som er usubstituert eller substituert med en alkylgruppe med fra 1 til 4 karbon-atomer, eller 2-, 4- eller 5-pyrimidinyl og N-oksydene derav.
10. Forbindelse ifølge krav 9, karakterisert ved at den er 2-dodecyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
11. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at Rj er gruppen hvor R8 og R9 er lineær eller forgrenet alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer eller fenyl, og R10 er en lineær eller forgrenet hydrokarbon-gruppe med fra 1 til 18 karbonatomer som er mettet eller umettet, inneholdende én dobbeltbinding eller to ikke-nabostilte dobbeltbindinger; fenyl; fenyl substituert med fra 1 til 3 substituenter valgt fra lineær eller forgrenet alkyl med 1 til 4 karbonatomer, lineær eller forgrenet alkoksy med fra 1 til 3 karbonatomer, hydroksy, fluor, klor, brom, nitro, cyano, trifluormetyl, -COOH, -COOalkyl hvor alkyl-gruppen har fra 1 til 4 karbonatomer og er lineær eller forgrenet eller (CH2)mNRsR6 hvor m, R5 og R6 er som angitt ovenfor; eller en heterocyklisk gruppe valgt fra 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 4-eller 5-pyrimidinyl, 2- eller 3-pyrazinyl, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- eller 8-kinolinyl, eller 3- eller 4-pyridazinyl, og N-oksydene derav.
12. Forbindelse ifølge krav 11, karakterisert ved at er 2-dodecyl-N-(1,3,5-trimetyl-lH-pyrazol-4-yl)-2H-tetrazol-5-acetamid; eller 1- dodecyl-N-(1,3,5-trimetyl-lH-pyrazol-4-yl)-lH-tetrazol-5-acetamid.
13. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at den er (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-N,a-difenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-oktyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-heksadecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±) -N-(4 , 6-dimetoksy-5-pyrimidinyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±) -N-(5, 7-dimetyl-l,8-naftyridin-2-yl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(1,3,5-trimetyl-lH-pyrazol-4-yl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-N-cyklopropyl-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-fenyl-N-2-pyridinyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-dodecyl-N-(3-metyl-2-pyridinyl)-2-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid-N-oksyd, (±) -N-(1,1-dimetyletyl)-2-dodecyl-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, 2- dodecyl-a,a-dimetyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, 2-dodecyl-a;, a ' - (2-propenyl) -N- (2,4, 6-trimetoksyf enyl) -2H-tetrazol-5-acetamid, 1- (2-dodecyl-2H-tetrazol-5-yl)-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl) - cyklopentankarboksamid, 2- tridecyl-a, a-dimetyl-N- (2,4, 6-trimetoksyf enyl) -2H-tetrazol-5-acetamid,
14. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R3 er en 5- eller 6-leddet, monocyklisk eller kondensert, bicyklisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst 1 til 4 heteroatomer i minst én ring, idet heteroatomene er nitrogen, oksygen eller svovel eller en kombinasjon derav, idet de heterocykliske gruppene kan være usubstituert eller substituert med en alkylgruppe med 1 til 4 karbonatomer, og N-oksyder derav.
15. Forbindelse ifølge krav 14, karakterisert ved at R3 er 2-, 3- eller 4-pyridyl.
16. Forbindelse ifølge krav 15, karakterisert ved at den er (±)-2-dodecyl-a-(2-pyridyl)-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, eller (±) -N-[2 , 6-bis-(1-metyletyl)fenyl]-2-dodecyl-a-2-pyridinyl-2H-tetrazol-5-acetamid.
17. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved atnerl eller 2.
18. Forbindelse ifølge krav 17, karakterisert ved at Rt er fenyl som er usubstituert eller substituert.
19. Forbindelse ifølge krav 18, karakterisert ved at den er 2-dodecyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-propanamid, N-(2,6-bis(1-metyletyl)fenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propan-amid, N-(2,4-difluorfenyl)-2-dodecyl-2H-tetrazol-5-propanamid.
20. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at Rx er 2, 6-(1-metyletyl)-fenyl eller 2,4, 6-trimetoksyf enyl; n er 0; R2 og R3 hver uavhengig er hydrogen, metyl, fluor, cykloheksyl, fenyl eller substituert fenyl, fenylalkyl eller naftyl, og R4 har 12 karbonatomer.
21. Forbindelse ifølge krav 20, karakterisert ved at den er (±) -2-dodecyl-a;-metyl-a!-f enyl-N- (2,4, 6-trimetoksyfenyl) - 2H-tetrazol-5-acetamid, (±) -2-dodecyl-a-- (4-f luorf enyl) -N- (2,4, 6-trimetoksyf enyl) - 2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-2-naftalenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-a-([1,1 '-bifenyl]-4-yl)-2-dodecyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-metyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-dodecyl-a-fenylmetyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (+)-2-dodecyl-a-cykloheksyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid, (-)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid [a] D = -58° (1% i CH30H) , (+)-2-dodecyl-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid [a] D = +55,1° (1% i CH30H) , (±)-N-[2,6-bis(1-metyletyl)fenyl]-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-2H-tetrazol-5-acetamid, (±)-2-dodecyl-a-fluor-a-fenyl-N-(2,4,6-trimetoksyfenyl)-2H-tetrazol-5-acetamid.
NO940596A 1991-08-22 1994-02-21 Amid-tetrazol ACAT-inhibitorer NO300632B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74856891A 1991-08-22 1991-08-22
US91364392A 1992-07-20 1992-07-20
PCT/US1992/006388 WO1993004052A1 (en) 1991-08-22 1992-08-03 Amide tetrazole acat inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO940596D0 NO940596D0 (no) 1994-02-21
NO940596L NO940596L (no) 1994-02-22
NO300632B1 true NO300632B1 (no) 1997-06-30

Family

ID=27114964

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO940596A NO300632B1 (no) 1991-08-22 1994-02-21 Amid-tetrazol ACAT-inhibitorer

Country Status (20)

Country Link
EP (1) EP0600950B1 (no)
JP (1) JP3113678B2 (no)
KR (1) KR100221764B1 (no)
AT (1) ATE144501T1 (no)
AU (1) AU657790B2 (no)
CA (1) CA2114017C (no)
CZ (1) CZ281314B6 (no)
DE (1) DE69214827T2 (no)
DK (1) DK0600950T3 (no)
ES (1) ES2093270T3 (no)
FI (1) FI112221B (no)
GR (1) GR3021942T3 (no)
HK (1) HK1005187A1 (no)
HU (1) HU221190B1 (no)
MX (1) MX9204877A (no)
NO (1) NO300632B1 (no)
NZ (1) NZ244029A (no)
PT (1) PT100804B (no)
RU (1) RU2117664C1 (no)
WO (1) WO1993004052A1 (no)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5366987A (en) * 1991-08-22 1994-11-22 Warner-Lambert Company Isoxazolyl-substituted alkyl amide ACAT inhibitors
US5239082A (en) * 1992-08-03 1993-08-24 Warner-Lambert Company Sulfonamide tetrazole ACAT inhibitors
US5461049A (en) * 1994-05-27 1995-10-24 Warner-Lambert Company Amide tetrazole ACAT inhibitors
CA2434228C (en) 2000-12-26 2009-08-04 Pola Chemical Industries, Inc. Biphenyl derivatives
US7365199B2 (en) * 2001-04-20 2008-04-29 Fujifilm Corporation Dye-forming coupler, silver halide photographic light-sensitive material, and azomethine dye compound
US7320967B2 (en) * 2002-04-23 2008-01-22 L'oreal Cosmetic composition, method of cosmetic treatment and preparation of a composition for promoting the growth and/or preventing or delaying the loss of hair
FR2845991B1 (fr) * 2002-10-16 2005-02-04 Pf Medicament Derives d'alpha-phenyl acetanilides et leur application en therapeutique humaine
GB0316546D0 (en) 2003-07-15 2003-08-20 Novartis Ag Process for the manufacture of organic compounds
DK1746999T3 (da) 2004-05-06 2012-01-23 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amider
PL2445890T3 (pl) * 2009-06-22 2016-02-29 Sk Biopharmaceuticals Co Ltd Sposób wytwarzania estru (R)-1-arylo-2-tetrazoliloetylowego kwasu karbaminowego
CN102153591B (zh) * 2011-01-17 2013-11-06 天津师范大学 2-(1h-四唑-5-甲基)吡啶和5-硝基间苯二甲酸混合配体锰(ii)配合物及制备方法与应用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536447A (en) * 1978-09-07 1980-03-14 Otsuka Pharmaceut Co Ltd Butyramide derivative
US5073565A (en) * 1990-04-27 1991-12-17 Warner-Lambert Company Tetrazole ureas and thioureas and their use as acat inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
CA2114017A1 (en) 1993-03-04
NO940596D0 (no) 1994-02-21
FI940731A0 (fi) 1994-02-16
HUT70754A (en) 1995-10-30
DE69214827T2 (de) 1997-03-06
CA2114017C (en) 2004-09-21
MX9204877A (es) 1993-04-01
DE69214827D1 (de) 1996-11-28
EP0600950B1 (en) 1996-10-23
ATE144501T1 (de) 1996-11-15
ES2093270T3 (es) 1996-12-16
DK0600950T3 (da) 1997-04-21
GR3021942T3 (en) 1997-03-31
HU221190B1 (en) 2002-08-28
AU2414792A (en) 1993-03-16
PT100804B (pt) 1999-07-30
AU657790B2 (en) 1995-03-23
FI112221B (fi) 2003-11-14
PT100804A (pt) 1993-09-30
FI940731A (fi) 1994-04-15
KR100221764B1 (ko) 1999-09-15
HK1005187A1 (en) 1998-12-24
JPH06510040A (ja) 1994-11-10
RU2117664C1 (ru) 1998-08-20
EP0600950A1 (en) 1994-06-15
CZ281314B6 (cs) 1996-08-14
HU9400491D0 (en) 1994-05-30
NZ244029A (en) 1995-09-26
WO1993004052A1 (en) 1993-03-04
CZ36194A3 (en) 1994-07-13
NO940596L (no) 1994-02-22
JP3113678B2 (ja) 2000-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2155104C (en) Heterocyclic-substituted alkyl amide acat inhibitors
US8598355B2 (en) Amide compound
KR101638671B1 (ko) 글루카곤 수용체 조절자
US20100035898A1 (en) Organic compounds
EA037257B1 (ru) Новые агонисты рецептора апелина и способы применения
AU2006232660A1 (en) 1H-Pyrazole 4-Carboxylamides, their preparation and their use as 11Beta-hydroxysteroid dehydrogenase
NO300632B1 (no) Amid-tetrazol ACAT-inhibitorer
JPH05186431A (ja) Ｎ−置換ヘテロ環誘導体、製法および医薬組成物
JP4069074B2 (ja) Ｎ−ビフェニルメチルアミノシクロアルカンカルボキサミド誘導体
US20230025025A1 (en) Substituted pyrazole amides
US20090286990A1 (en) Process for preparing irbesartan
US20220089573A1 (en) Substituted pyrrolidine amides iii
WO1997001551A1 (en) Pyrazole compounds and pharmaceutical compositions
US20080167371A1 (en) Diaryl, Dipyridinyl and Aryl-Pyridinyl Derivatives and Uses Thereof
JP5666468B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤
JP5306189B2 (ja) アリールおよびヘテロアリール−エチル−アシルグアニジン誘導体、これらの調製、および治療におけるこれらの適用
JP2007501790A (ja) スルホニル置換ｎ−（ビアリールメチル）アミノシクロプロパンカルボキサミド
US10669263B2 (en) Substituted benzimidazole derivative as a modulator of TNF activity
AU2011328521A1 (en) Substituted bicyclic carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands
AU2003218068B2 (en) Substituted amides
NZ623627B2 (en) Protein kinase inhibitors