KR100221764B1 - 아미드 테트라졸 acat 억제제 - Google Patents

아미드 테트라졸 acat 억제제 Download PDF

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패트 릭 마이클 오브라이언
조셉 아먼드 피카드
클라우드 퍼시 제이알 퍼체이스
브루스 데이비드 로쓰
드래고 로버트 슬리스코빅
앤드류 데이비드 화이트
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로즈 암스트롱, 크리스틴 에이. 트러트웨인
워너-램버트 캄파니
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Abstract

본 발명은 하기 일반식의 ACAT억제 활성을 갖는 제약상 유용한 화합물에 관한 것이다.
식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 페닐, 치환된 페닐, 나프틸, 치환된 나프틸, 헤테로 방향족기 또는 탄소 원자수 1내지 18의 탄화수소기이고, R2및 R3은 수소, 할로, 히드록시, 알킬, 알케닐, 시클로알킬, 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴이거나, 또는 스피로알킬기를 형성하고, R4는 탄소 원자수 1 내지 20의 탄화수소기이다.

Description

[발명의 명칭]
아미드 테트라졸 ACAT 억제제
[관련 출원에 대한 상호 참조]
본 명세서는 1991년 8월 22일에 출원된 미합중국 특허 출원 제 748,568호의 일부 계속 출원이다.
본 발명은 식이성 콜레스테롤을 에스테르화시키는 효소인 아실 CoA: 콜레스테롤 아실트란스퍼라제(ACAT)를 억제하는 일련의 신규 아미드 테트라졸에 관한 것이다. 이런 시약은 식이성 콜레스테롤 흡수를 감소시킬 수 있으며, 따라서 과콜레스테롤혈증이 있는 개개인을 치료한다.
[발명의 요약]
본 발명의 화합물은 하기 일반식(I)의 화합물, 이 화합물의 제약상 허용되는 염 및 개별적인 거울상입체이성질체로 기재될 수 있다.
식중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은 (a)탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 탄소 원자수 1내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 페닐, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)mNR5R6(여기서, m은 0또는 1이고, R5및 R6은 각각 수소 또는 탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 페닐; (b) 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소원자수 1내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)mNR5R6(여기서, m, R5, 및 R6은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 1-또는 2-나프틸; (c) 하기 일반식
(여기서, R7은 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기임)의 기, (d) 하기 일반식
[여기서, R8및 R9는 탄소원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고, R10포화되거나 또는 1개의 이중결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유한 불포화된 탄소 원자수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기; 페닐; 탄소원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 또는 -(CH2)mNR5R6(여기서, m, R5, 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 2-또는 3-피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 및 그의 N-옥시드 중에서 선택된 헤테로시클릭기임]의 기; (e) 하기 일반식
의 기; (f) 하기 일반식
의 기; (g) 포화되거나 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유한 불포화된 탄소 원자수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기; (h) 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬기; (i) 비치환되거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐로 치환된 2-,3-, 또는 4-피리딜 및 그의 N-옥시드로부터 선택된 헤테로 방향족기; (j) 하기 일반식
(여기서, ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 또는 할로이고; X는 산소 또는 두개의 수소 원자이고; R11은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; n' 는 0 또는 1임)의 기; 또는 (k) 하기 일반식
[여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 탄소 원자수 5 내지 7의 시클로알킬티오, 페닐알킬티오(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬임), 치환된 페닐티오, 헤테로아릴티오, 또는 헤테로아릴옥시이고; B, D, E, 및 G가 질소 또는 탄소이고, B, D, 및 E 중 1개 이상은 질소이며; G가 N인 경우 이 기는 피리미딘 고리(a 및 b)의 4 또는 5 위치에서 일반식(I)의 질소 원자에 결합됨] 중에서 선택된 기, 중에서 선택되고, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것이며 (a) 수소, 할로, 또는 R2또는 R3중 하나가 히드록시; (b) 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬기; (c) 페닐 또는 페닐알킬기[여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐, 또는 (CH2)mNR5R6(여기서, m, R5, 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환됨]; (d) 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 중에서 선택되거나, 또는 (e) R2및 R3은 그에 결합된 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬리덴기, 벤질리덴기 또는 탄소 원자수 3 내지 7의 스피로알킬기를 형성하고; (f) R2가 수소, F, 또는 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬일 경우, R3은 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자(예를 들면, 질소, 산소, 또는 황 및 그의 조합)를 적어도 한개의 고리에 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 헤테로 시클릭기(여기서, 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환됨) 및 그의 N-옥시드로부터 선택된 헤테로아릴일 수 있거나, (g) 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 및 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 1-또는 2-나프틸이고, R4는 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 갖는 불포화된 탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄 또는 탄소 원자수 1 내지 20의 포화 알킬티오이다.
[발명의 상세한 설명]
또한, 일반식(I)의 화합물의 제약상 허용되는 염도 본 발명의 일부로서 포함된다. 염기성 기를 함유한 일반식(I)의 화합물의 산부가염의 형성에 적합한 산으로는 아세트산, 벤조산, 벤젠술폰산, 브롬화수소산, 염산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 락트산, 말산, 말레산, 메탄술폰산, 파모산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 황산, 및 타르타르산을 들 수 있으나, 이에 한정할 필요는 없다. 산부가염은 당 업계에 잘 공지된 방법에 의해 제조된다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 그 화합물에 비대칭 중심이 존재하기 때문에 상이한 입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은, 필요하다면, 예를 들어 키랄성 크로마토그라피 칼럼에 의한 입체이성질체의 분리법으로서 당업계에 공지된 방법에 의해 얻어질 수 있는 모든 입체이성질체에 관한 것이다.
또한, 본 발명의 화합물은 제약상 허용되는 용매, 예를 들면, 물 에탄올 등과 용매화된 형태 뿐만아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화된 형태는 본 발명의 목적 상 비용매화된 형태와 동일하게 간주된다.
탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, iso-펜틸, n-헥실, n-헥실, n-옥틸, n-운데실, n-도데실, n-헥사데실, 2,2-디메틸도데실, 2-테트라데실, 및 n-옥타데실기를 들 수 있다.
1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 가진 탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분자쇄 탄화수소쇄의 예로는 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-펜테닐, 2-옥테닐, 5-노네닐, 4-운데세닐, 5-헵타데세닐, 3-옥타데세닐, 9-옥타데세닐, 2,2-디메틸, 11-에이코세닐, 9,12-옥타데카디에닐, 및 헥사데세닐을 들 수 있다.
탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 및 이소프로폭시를 포함한다.
탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기는, 예를 들면, 메틸,에틸, n-프로필, iso-프로필, 및 n-부틸을 포함한다.
R1일 수 있는 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸이다.
할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로이다.
5 또는 6원 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 헤테로시클은 적어도 한개의 고리에 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자, 예를 들면, 질소, 산소, 또는 황 또는 이들의 조합을 함유하는 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 방향족 고리이다. 이러한 헤테로시클릭기는, 예를 들면, 티에닐, 벤조티에닐, 푸라닐, 벤조푸라닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 또는 질소 원자를 함유한 헤테로시클릭의 N-옥시드를 포함한다.
이러한 헤테로시클은 더욱 구체적으로는 2-or 3-티에닐; 2-, 또는 3-푸라닐; 2-,3-, 또는 4-피리딜 또는 2-, 3-, 또는 4-피리디닐-N-옥시드; 2-, 4-, 또는 ㅍ 5-피리미디닐; 3-또는 4-피리다지닐; 2-피라지닐; 2-피라지닐-N-옥시드; 2-또는 3-피롤릴; 3-, 4-, 또는 5-피라졸릴; 2-,4-, 또는 5-티아졸릴; 3-, 4-, 또는 5-이속사졸릴; 2-, 4-, 또는 5-옥사졸릴; 3-, 4-, 또는 5-이소티아졸릴; 5-테트라졸릴; 3- 또는 5-(1,2,4)-트리아졸릴; 4- 또는 5-(1,2,3)-트리아졸릴; 2-, 4-, 또는 5-이미디졸릴; 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 또는 7-인돌릴; 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐; 1-,3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-이소퀴놀리닐; 2-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-벤조티아졸릴; 또는 2-, 3-, 4-, 5-,6-, 또는 7-벤조티에닐일 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 R4치환기가 테트라졸 부분의 2-위치에 결합하고 분자의 측쇄 또는 잔기가 테트라졸 부분의 5 위치 탄소 원자에 결합된 것이다. 또한 n이 0 또는 1인 화합물이 바람직하고 n이 0인 화합물이 더욱 바람직하다. 또한 R1이 나프틸 또는 치환된 나프틸이 아닌 화합물이 바람직하다. n이 0이고, R1이 치환된 페닐이고, R4가 2-위치에 있고 탄소 원자수 8 내지 18인 화합물이 가장 바람직하다.
R1이 2,6-(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이고, n이 0이고, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 시클로헥실, 또는 페닐이고, R4가 2-위치에 있고, 탄소 원자수가 12인 일반식(I)의 화합물이 가장 바람직하다.
표 1에 기재된 데이타에 나타난 바와 같이, 본 발명의 화합물은 아실-CoA:콜레스테롤 아실트란스퍼라제 효소(ACAT)의 강력한 억제제이고, 따라서 에스테르화 반응 및 장 세포벽을 통한 콜레스테롤 수송 억제에 효과적이다. 따라서 본 발명에 의한 화합물은 과콜레스테롤혈증 또는 아테롬성동맥경화증 치료용 제약 제제에 유용하다.
본 발명의 대표적 화합물의 ACAT 억제능은 문헌[필드(F. J. Field) 및 살론(R. G. Salone), Biochemica et Biophysica 712:557-570 (1982)]에 아주 상세히 기재된 시험관 내 시험을 사용하여 측정하였다. 이 시험은 토끼 장 과립체(IAI로 표시함)를 함유한 조직 표본 또는 쥐 간 과립체(LAI로 표시함)로부터의 조직 표본중의 방사능 표지된 올레산으로부터 형성된 방사능 표지된 콜레스테롤 올레에이트의 양을 측정하므로서 시험 화합물의 올레산에 의한 콜레스테롤 아실화 억제능을 산정한다.
이들 데이타는 표 1 및 3에 나타내었는데, IC50치, 즉 효소 활성을 50%억제하는데 필요한 시험 화합물의 농도로서 표시된다.
APCC로 명명된 생체내 스크린 중의 하나에 있어서, 수컷 스프라그-도울리 쥐(200 내지 225 g)를 몇 개의 처리 군으로 불규칙하게 분할하여 비히클[CMC/ 트윈(Tween)] 또는 비히클 중의 화합물의 현탁액을 투여하였다. 이어서 보통식을 콜산 0.5%의 고지방, 고콜레스테롤식으로 대치하였다. 생쥐가 밤사이에 무제한적으로 음식물을 섭취할 수 있도록 하고 오전 8시에 생쥐를 치사시켜 표준 방법을 사용한 콜레스테롤 분석용 혈액 시료를 얻었다. 동일 비히클에 대한 평균 콜레스테롤치 사이의 표준 편차는분산을 분석하고 피셔(Fischer)의 최소 유의 시험을 사용하여 결정하였다. 본 발명의 대표적 화합물에 대한 이 시험 결과는 표 2에 나타내었다. 다른 언급이 없으면 화합물을 30㎎/㎏양으로 투여하였다.
또한, 측쇄가 질소 원자에 직접 결합된 일반식(I)의 화합물도 상기 시험에서 활성이 있었으며 결과는 표 3에나타내었다.
과콜레스테롤혈증 또는 아테롬성동맥경화증 치료옹 시약으로서 치료용으로 사용할 때, 일반식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1일 250내지 3000㎎의 투여량으로 환자에게 투여한다. 체중이 약 70㎏인 정상 성인에 대해서는, 상기 투여량이 1일 5 내지 40㎎/㎏의 투여량으로 환산된다. 그러나, 사용된 특정 투여량은 환자의 필요량, 치료할 증상의 심각성, 및 사용한 화합물의 활성에 따라 변할 수 있다. 특별한 상황에 대한 최적 투여량의 결정은 당 업계의 기술에 속한다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물을 제조하기 위해 사용되는 불활성의 제약상 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고형 제제는 분말제, 정제, 분산과립제, 캡슐제 및 카세제를 포함한다.
고형 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 또는 정제붕해제로도 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있으며, 또한 이것은 캡슐화제일 수도 있다.
분말제의 경우에, 담체로는 미립 활성 성분과 혼합된 미립 고상물을 사용한다. 정제의 경우에는, 활성 성분을 필요한 결합 특성이 있는 담체와 적합한 비율로 혼합하고 목적한 모양 및 치수로 타정한다.
분말제 및 정제는 약 5중량% 내지 약 70 중량%의 활성 성분을 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체로는 탄산마그네슘, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토스, 당, 펙틴, 덱스트린, 녹말, 트라가칸트, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시 메틸 셀룰로오스, 저융해 왁스, 코코아 버터 등이 있다.
제제란 용어는 담체로서의 캡슐화제에 의해 활성 성분을 켑슐화함으로써 제공되는 제형을 포함하려는 것으로서, 이 제형에서는 활성 성분(다른 담체와 함께 또는 다른 담체 없이)이 담체에 의해 둘러 쌓여 그와 결합되어 있다. 또한, 마찬가지로 카세제도 포함된다.
정제, 분말제, 카세제 및 캡슐제는 경구 투여에 적합한 고형 투여 제형으로 사용될 수 있다.
액상 제제로는 경구 투여에 적합한 액제, 현탁액제 또는 유액제가 있다. 경구 투여용 수용액제는 활성 성분을 물에 용해시키고 필요에 따라 적합한 향미제, 착색제, 안정화제 및 증점제를 가함으로써 제조될 수 있다. 경구 투여용 수성 현탁액제는 미립 활성 성분을 점성 물질, 예를들어 합성 또는 천연 검, 수지, 메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 및 기타 제약 조제 업계에 알려져 있는 현탁제와 함께 물에 분산시킴으로써 제조할 수 있다.
제약 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 이와 같은 투여 형태의 제제는 적정량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉘어진다. 단위 투여 형태는 분리된 양의 제제를 함유하는 포장된 제제, 예를 들어 팩에 넣은 정제, 캡슐제, 및 바이알 또는 앰플에 넣은 분말제일 수 있다. 단위 형태는 또한 캡슐제, 카세제, 또는 정제 그 자체일 수 있거나, 또는 적절한 수의 상기 포장된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 경로에 의해 제조될 수 있으며 모든 화합물은 일반적으로 당 업계에 공지되어 있다. n이 0이고, R및 R이 각각 수소이고, R및 R가 일반식(I)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식 I에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
반응식 I에서, 테트라졸 에스테르(2)는 에틸 시아노아세테이트(1)을 아지드화나트륨으로 처리하여 합성한다. 테트라졸 에스테르(2)를 일반식 R할로 (3)(여기서, R는 일반식 (I)에 정의된 바와 같고 할로는, 예를 들면, 브롬 또는 염소임)의 할라이드로 알킬화하여 화합물(4) 및 (7), 즉, 각각 2-및 1-위치이성질체의 혼합물을 얻고, 이 이성질체를 크로마토그라피로 분리한다. 이어서, 에스테르(4) 및 (7)을 독립적으로 가수 분해하여 산(5) 및 (8)을 얻고, THF중의 카르보닐디이미다졸을 사용하여 일반식 RNH(여기서, R은 일반식(I)에 정의된 바와 같음)의 아민과 커플링시켜 2-치환된 테트라졸 아미드(6) 및 1-치환된 테트라졸 아미드(9)를 각각 얻을 수 있다.
n이 0이고, R, R, R, 및 R가 일반식(I)에 정의한 바(단, R및 R둘다가 수소는 아니고 R이 헤테로아릴 또는 나프틸이 아닌 경우는 제외)와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식 Ⅱ에 기재된 합성 경로를 사용하면 가장 잘 합성된다. 반응식 Ⅱ에서, 에틸 시아노아세테이트 유도체(11)을 환류하에 디옥산 중의 트리-n-부틸 아지드화 주석으로 처리하고 에테르 또는 테트라히드로푸란 중의 HCℓ로 산가수분해하여 화합물(12)를 얻는다. 이어서 테트라졸을 환류하에 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기를 사용하여 아세토니트릴 중의 1급 알킬 할라이드로 알킬화한다. 생성된 2-및 1-위치이성질체[화합물 (13) 및 (14)]를 크로마토그라피로 분리한다. 화합물(13)을 실온에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용메 중의 NaOH또는 KOH로 처리하여 용이하게 가수분해하여 카르복실산(15)를 얻는다. 그러나, R가 수소이고 R이 알킬, 아릴, 또는 알케닐인 경우, 위치 이성질체(14)를 상술된 가수분해 조건하에 탈카르복실화하여 화합물(17)을 얻는다. 그러나, R및 R이 H이거나, 또는 R및 R이 알킬, 알케닐, 아릴, 또는 스피로시클로알킬인 경우에는, 목적산(19)가 이 조건하에서 얻어진다. 테트라히드로푸란 또는 디클로로메탄 중의 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제 및 적당한 아민으로 처리하는 경우, 카르복실산(15, 19)가 용이하게 대응 아미드(16, 18)로 전환된다. 별법으로, 위치이성질체(18)은 화합물(17)을 -20℃ 에서 테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬으로 처리하고 적당한 이소시아네이트를 첨가하여 제조한다.
또한, 화합물(15)중의 R가 H인 경우(반응식 Ⅱ(a)), 화합물(15)를 -78℃에서 THF중의 n-BuLi을 사용하여 탈수소화시켜 음이온을 얻을 수 있고, 이 음이온을 천전자성 시약(RX)으로 처리하여 공지된 α,α'-이치환된 산을 얻을 수 있고, 이 산을 상술된 바와 같이 적당한 아민(RNH)와 커플링시켜 대응 아미드를 얻을 수 있다. 또한, R가 H이고, R이 일반식(I)에 정의된 바와 같은 화합물(13)(반응식Ⅱ)에서도, 또한 이 에스테르를 탈수소화시킬 수 있고, 음이온을 N-플루오로벤젠술폰이미드를 사용하여 불소화시켜 α-플루오로 에스테르를 얻고 이어서 이를 화합물(13)에 대해 본 명세서에 기재된 바와 같이 사용한다.
일반식(11)의 화합물은 시판되거나 또는 하기 반응 조건을 사용하여 합성할 수 있다;
에틸 시아노아세테이트를 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란 중의 수소화나트륨 1 등몰량으로 처리하고 1-브로모프로판 또는 벤질 브로마이드와 같은 적당한 알킬화제를 첨가하여 화합물(11)의 일알킬화된 유사체를 얻는다. 유사하게, 이어서 염기 2등몰량을 첨가하고 적당한 알킬화제를 첨가하여 일반식(11)의 이치환된 에틸 시아노 아세테이트를 얻을 수 있다. n이 0이고, R2가 수소이고, R3이 헤테로아릴, 1- 또는 2-나프틸, 치환된 페닐이고, R1및 R4가 일반식(I)에 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 반응조건이 기재된 반응식 VI에 나타난 바와 같이 제조한다. 실시예 38은 이 합성 경로의 특정예이다. 아세토니트릴, R3CH2CN은 당 업계에 공지되었거나 또는 알콜, R3CH2OH로 부터 당 업계에서 일반적으로 공지된 방법(예를 들면, J. Am. Chem. Soc. (71): 3994, 1949)에 의해 제조된다. 스피로시클로알킬 유사체를 알킬화제로서 일반식 할로-(CH2)p-할로(여기서, p는 2 내지 6이고 할로는 염소 또는 브롬임)를 사용하여 유사한 방식으로 합성한다. 예시적인 알킬화제는 1,4-디브로모부탄이다. 또한 n이 0이고, R2, R3이 알킬, 아릴이고, R1, R4가 일반식(I)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물도 반응식 XI에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다. 시판되는 아세토니트릴을 디옥산 중의 트리-n-부틸 아지드화 주석으로 환류하에 처리하여 대응 테트라졸을 얻어서 TEA 또는 피리딘과 같은 염기를 사용하여 아세토니트릴 중의 1급 알킬 할라이드로 환류하에 알킬화한다. 생성된 1- 및 2-위치이성질체를 크로마토 그라피로 분리한다. 이 화합물을 -78℃에서 테트라히드로푸란 중의 n-부틸리튬으로 처리하고 적당한 이소시아네이트(R1NCO)를 첨가하여 목적 아미드를 얻는다. 실시예 46은 이 합성 경로의 특정 예이다.
부가적으로 n이 0이고, R2, 및(또는)R3이 F 또는 OH이고, R1, R4가 일반식(I)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식 XⅡ에 나타난 바와 같이 합성될 수 있다. 알킬화된 테트라졸을 -78℃에서 THF 중의 n-BuLi 및 TMEDA로 처리하고 에틸 페닐 글리옥실레이트로 처리한다. 이어서 생성된 히드록시 화합물을 -78℃에서 N2하에 디클로로메탄 중의 디에틸 아미노 삼불화 황(DAST)로 처리하였다. 이어서 생성된 플루오로 에스테르를 메탄올/물 중의 NaOH를 사용하여 가수분해하였다. 생성된 산을 실온에서 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드로 처리하여 산 염화물으로 전환시켰다. 조야한 산 염화물을 0℃에서 염기로서 Et3N과 함께 디클로로메탄 중의 적당한 아민으로 처리하여 목적한 아미드를 얻었다. 실시예 65는 이 합성 경로의 특정 예이다. 또한 히드록시 에스테르를 염기로서 Et3N와 함께 디클로로메탄 중의 t-부틸디메틸 실릴 트리플루오로메탄 술포네이트로 처리하여 보호된 히드록시 에스테르를 얻고, 이어서 이 반응식에 나타난 바와 같이 그를 목적한 아미드로 전환시킬 수 있다.
n이 1 또는 2이고, R2및 R3이 수소이고, R1및 R4가 일반식(I)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식 Ⅲ에 기재된 바와 같이 제조된다. 반응식Ⅲ에서 적당한 니트릴 에스테르(20)을 50℃내지 80℃에서 디메틸포름아미드 중의 아지드화 알칼리 금속, 예를 들면, LiN3또는 NaN3, 및 NH4Cℓ과 함께 가열하고 반응후 처리하여 대응 테트라졸 에스테르(20-A)를 얻는다. 테트라졸 에스테르(20-A)를 전형적으로 50℃ 내지 100℃에서, CH3CN과 같은 극성 용매 중의 트리에틸아민과 같은 3급 아민, 및 알킬 브로마이드, 클로라이드 및 요오다이드를 포함하는 적당한 알킬 할라이드와 함께 가열하고 반응후 처리 및 크로마토그라피 분리하여 대응 위치이성질체 1-알킬화 및 2-알킬화된 테트라졸 에스테르(22) 및 (21)을 모두 얻는다. 알킬 테트라졸 에스테르(21) 및 (22)를 전형적으로 0℃ 내지 30℃에서, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜성 용매 중의 LiOH, NaOH, 또는 KOH와 같은 알칼리 금속 수산화물과 1 내지 24시간 동안 교반시키고 반응후 처리하여 대응 알킬테트라졸 카르복실산 (23) 및 (24)를 얻는다. 알킬테트라졸 카르복실산을 -10℃ 내지 +110℃에서 THF 또는 CH2Cℓ2와 같은 비양성자성 용매 중의 카르보닐디이미다졸 또는 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 카르복실산 활성화제를 사용하여, 일반식 R1NH2(여기서, R1은 일반식(I)에 정의된 바와 같음)의 1급 아민, 특히 아릴 아민, 예를 들어, 2,4,6-트리메톡시아닐린, 2,6-디이소프로필아닐린, 및 2,4-디플루오로아닐린과 커플링시키고 반응후 처리하여 대응 알킬테트라졸 아미드(25) 및 (26)을 얻는다.
n이 1이고, R2가 수소이고, R3이 페닐, 치환된 페닐, 헤테로아릴, 알킬, 또는 알케닐이고,R1및 R4가 일반식(I)에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식Ⅳ에 기재된 바와 같이 제조된다. 반응식 Ⅳ에서 R3(X)기는 일반식(I)에 정의된 바와 같이 페닐, 치환된 페닐 또는 헤테로아릴이거나 또는 R3(X)는 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐이다. β-치환된 시아노프로피온산 화합물(27)을 미합중국 특허 제 4,760,089호에 기재된 방법을 사용하여 일반식 XCHO의 대응 알데히드로부터 제조한다. 화합물(27)을 실온의 테트라히드로푸란 중의 카르보닐디이미다졸 또는 0℃의 디클로로메탄 중의 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제를 사용하여 적당한 아민, R1NH2(여기서 R1은 일반식(I)에 정의한 바와 같음)으로 처리하여 치환된 나트릴 아미드(28)을 얻는다. 니트릴 아미드(28)을 환류 디옥산중의 (n-Bu)3SnN3로 처리하여 테트라졸(29)로 전환시키고 이어서 아세토니트릴 중의 트리에틸아민을 사용하여 일반식 R4할로(여기서, R4는 일반식(I)에서 정의된 바와 같고 할로는 염소, 또는 브롬임)의 적당한 화합물로 알킬화시킨다. 화합물(30) 및 (31)을 크로마토그라피로 분리한다. 실시예 45는 이 합성 경로의 특정예이다.
n이 2이고, R2가 수소이고, R3이 페닐 또는 치환된 페닐인 일반식(I)의 화합물은 반응식 V에 기재된 바와 같이 제조된다. 화합물(32)는 파가넬리의 방법(Tett. Lett. 32:2807-2810, 1991)에 의하여 벤질 시아니드를 메틸 아크릴레이트에 전이 금속 촉매 마이클(Michael) 첨가 반응시켜 제조한다. 이어서 화합물(32)을 환류 디옥산 중의 (n-Bu)3SnN3로 처리하여 테트라졸(33)을 얻고, 이어서 염기로서 Et3N을 사용하여 아세토니트릴 중의 알킬 할라이드, R4할로, 예를 들면, R4Br(여기서, R4는 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)로 알킬화하여 위치 이성질체 (34) 및 (35)의 혼합물을 얻어서 플래쉬 크로마토그라피로 분리한다. 각 에스테르를 실온에서 에탄올성 NaOH로 가수분해하여 각각 산(36) 및 (38)을 얻는다. 이어서 산을 커플링제로서 실온의 테트라히드로푸란 중의 카르보닐디이미다졸 또는 0℃의 CH2Cl2중의 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 일반식 R1NH2(여기서, R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)의 적당한 아민과 커플링시켜 아미드(37) 및 (39)를 얻는다.
n이 1이고, R3이 헤테로아릴이 아니고 R1, R2, 및 R4가 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식 Ⅶ에 기재된 바와 같이 제조된다.
에틸 시아노아세테이트를 0℃내지 25℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매 중의 NaH로 처리하므로서 알킬화(또는 디알킬화)시켜 알킬화된 니트릴(40)을 얻는다. 이어서 니트릴을 환류하에 디옥산 중의 (n-Bu)3SnN3로 24시간 처리하고 산가수분해하여 테트라졸(41)을 얻고 염기로서 Et3N을 사용하여 CH3CN 중의 알킬 할라이드(R4Br)로 처리하여 위치이성질체 (42) 및 (43)의 혼합물을 얻는다. 위치이성질체를 플래쉬 크로마토그라피로 분리하고 -78℃에서 각각의 에스테를 CH2Cl2또는 톨루엔 중의 DIBAL-H로 환원시켜 대응알콜(44) 및 (45)를 얻는다. 알콜을 염기로서 트리에틸아민을 사용하여 0℃에서 CH2Cl2중의 메탄술포닐 클로라이드로 처리하여 대응 메실레이트를 얻고 이어서 100℃에서 디메틸포름아미드 또는 디메틸 술폭시드 중의 KCN으로 처리하여 대응 니트릴(46) 및 (47)을 얻는다. 이어서 이 니트릴을 환류하에 에탄올성 NaOH(또는 KOH)로 처리하므로써 가수분해하여 대응 산(48) 및 (49)를 얻는다. 이어서 산을 실온의 테트라히드로푸란 중의 카르보닐디이미다졸 또는 0℃의 CH2Cl2, 중의 디시클로헥실카르보디이미드를 사용하여 적당한 아민과 커플링시켜 아미드(50) 및 (51)을 얻는다.
n이 1이고, R3이 헤테로아릴이고, R1및 R4가 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 R2가 수소이고 R3이 헤테로아릴인 것을 제외하고는 화합물(42) 및(43)과 동일한 화합물을 사용하면서 출발하여 반응식 Ⅶ에 기재된 것과 동일한 방식으로 제조한다. R3이 헤테로아릴이고 R4가 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 이들 비교되는 테트라졸 중간체는 반응식 Ⅷ에 기재된 바와 같이 제조한다. 반응 조건은 반응식 Ⅷ에 기재되어 있다.
n이 2이고, R2및 R3이 일반식(I)에서 정의된 바와 같고(단, 최소한 하나는 수소가 아님), R1및 R4가 일반식(I)에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 반응식Ⅸ에 기재된 바와 같이 제조한다.
말로니트릴을 0℃내지 25℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적당한 용매중의 NaH로 처리하므로서 알킬화(또는 디알킬화)하여 화합물(51)을 얻는다. 치환된 니트릴을 환류 디옥산 중의 (n-Bu)3SnN3로 24시간 동안 처리하고, 산 가수분해하여 테트라졸(52)를 얻고, 이어서 염기로서 Et3N을 사용하여 CH3CN중의 알킬 할라이드 (R4Br)로 알킬화하여 위치이성질체(53) 및 (54)의 혼합물을 얻는다. 이어서 위치이성질체를 플래쉬 크로마토그라피로 분리하고 이어서 각 니트릴을 60℃의 포름산 중의 라니 니켈로 처리하여 대응 알데히드(55) 및 (56)으로 환원시킨다. 이어서 생성된 알데히드를 실온에서 CH2Cl2중의 에틸(트리페닐포르포라닐리덴)아세테이트와 같은 안정화된 일리드로 처리하여 화합물(57) 및 (58)을 얻고 실온에서 수소 가스, 메탄올 또는 에탄올 중의 촉매인 Pd/C를 사용하여 촉매적으로 환원시켜 에스테르(59) 및 (60)을 얻는다. 이어서 이들을 환류하에 알콜성(MeOH/EtOH) 알칼리 금속 수산화물(NaOH또는 KOH)로 처리하므로서 가수분해하여 대응산(61) 및 (62)를 얻는다. 이어서 산을 실온의 테트라히드로푸란 중의 카르보닐디이미다졸 또는 0℃의 CH2Cl2중의 디시클로헥실카르보디이드를 사용하여 적당한 아민과 커플링시켜 아미드(63) 및 (64)를 얻는다.
본 발명의 화합물의 N-옥시드를 당 업계의 표준 방법, 예를 들어 환류하에 클로로포름 또는 디클로로메탄 중의 m-퍼클로로벤조산으로 처리하여 제조한다.
본 발명의 화합물 제조에 사용된 이소시아네이드, R1NCO, 및 아민 R1NH2(여기서, R1은 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)는 당 업계에 공지되었거나 또는 일반적으로 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, 피라졸 아민은 반응 조건이 기재된 반응식 X에 기재된 바와 같이 제조한다.
또한, 비대칭 탄소 원자를 가진 일반식(I)의 화합물은 반응식Ⅱ중의 화합물(15) 또는 (19), 반응식 Ⅳ중의 화합물(27), 반응식 Ⅴ중의 화합물(36) 또는 (38), 반응식 Ⅶ 중의 화합물(48) 또는 (49), 및 반응식 Ⅸ중의 화합물(61) 또는 (62)를 적당한 키랄성 아민, 예를 들어 R-(+)-또는 S-(-)-α-메틸벤질 아민,(1S, 2R)에페드린, 또는 브루신으로 처리하므로서 거울상입체이성질체형(R2가 R3과 동일하지 않음)으로 합성할 수 있다. 상기 라세미 산을 적당한 키랄성 아민을 함유한 에틸 아세테이트 또는 헥산/에틸 아세테이트 혼합물에 용해시켜 그의 염을 제조한다. 키랄성 염을 여과하여 모드고 헥산/에틸 아세테이트로부터 몇번 재결정한다. 이어서 키랄성 산을 산성 반응후 처리로 유리시키고 그의 거울상입체이성질체적 순도를 키랄성 HPLC로 측정한다. 이어서, 키랄성 산을 적당한 아민과 커플링시켜 각각 (16), (18), (28), (37), (39), (50), (51), (63), 및 (64)로 표기된 거울상입체이성질체적으로 순수한 화합물을 얻는다. 유사하게, 반응식Ⅵ중의 일반식(67) 및 (68)의 화합물의 키랄성 생성물을 얻기위해, 중간체(65) 및 (66)을 반응식 Ⅷ에 나타낸 바와같이 n-BuLi 및 에틸 클로로포르메이트로 처리하고 생성된 에스테르를 가수분해하여 화합물(48) 및 (49)에 대응하는 산(단, R4가 헤테로아릴기임)을 얻는다. 이어서 이들 산을 상기와 같이 키랄성 아민으로 처리한다.
측쇄가 테트라졸 고리(반응식 Ⅷ)의 질소 원자에 결합된 일반식(I)의 화합물에 대해, 니트릴(R4CN)츨 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매 중의 아지드(암모늄 아지드, 트리부틸 아지드화 주석 등)로 고리화 첨가 반응시켜 대응 5-치환된 테트라졸로 전환시킨다. 생성된 5-치환된 테트라졸은 트리에틸아민과 같은 염기를 사용하여 아세토니트릴과 같은 중성 용매 중에서 α-브로모 에스테르로 알킬화할 수 있다. 생성된 1,5 및 2,5-위치이성질체의 혼합물은 크로마토그라피 또는 재결정으로 분리한다. 이어서 순수한 위치이성 질체의 에스테르를 무기 염기(NaOH, KOH, 등)를 사용하여 개별적으로 비누화하고 HCl과 같은 무기 산으로 산성화하여 대응 카르복실산을 얻는다. 이 카르복실산을 표준 커플링제(CDI, DCC, 혼합 무수물 등)를 사용하여 다양한 아민과 커플링시켜 최종 화합물을 얻는다.
(n은 0이고, R2및 R3은 H이고, R1및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 0이고, R1, R2, R3및 R4은 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(R2는 H이고, R3은 아릴 또는 헤테로아릴을 제외하고는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 1 또는 2이고, R2및 R3은 H이고, R1및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 1이고, R2는 H이고, R3(X)은 페닐, 치환된 페닐, 알킬, 알케닐, 헤테로아릴이고, R1및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 2이고, R2는 H이고, R3은 페닐 또는 치환된 페닐이고, R1및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 0이고, R3은 헤테로아릴, 1- 또는 2-나프틸, 치환된 페닐이고, R1및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 1이고, R1, R2, R3및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 1이고, R3은 헤테로아릴이고, R1, R2, 및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 2이고, R2및 R3은 일반식(I)에서 정의한 바와 같으나 적어도 하나는 수소가 아니고, R1및 R2는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(n은 0이고, R2, R3은 알킬, 아릴이고, R1, R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같음)
(R1, R2, 및 R4는 일반식(I)에 정의된 바와 같고(같거나), R3은 F 또는 OH이고, n은 0임)
(측쇄가 테트라졸 고리의 질소 원자에 결합된 일반식(I)의 화합물)
[실시예 1]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드 (R1= 2,6-디이소프로필페닐; n =0; R2및 R3=수소; R4= 2-(CH2)11CH3)
(a) 테트라졸아세트산 에틸 에스테르
디메틸포름아미드(DMF) 180ml중의 에틸시아노아세테이트 20.0g(0.177mol)의 용액에 NH4Cl 10.4g (0.19 mol)및 아지드화나트륨 12.6g(0.19mol)을 순차적으로 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 진공하에 DMF를 제거하였다. 잔류물을 물 150ml에 용해시키고, 농축 HCℓ으로 pH2까지 산성화하여 여과하였다. 여액을 5℃까지 냉각시켜 결정화하였다. 고체를 여과하여 진공하 자기지시 실리카 겔 상에서 건조하여 10.61g(42%, 융점: 124 -129℃)을 얻었다.
(b) 1-도데실리테트라졸아세트산 에틸 에스테르 및 2-도데실테트라졸 아세트산 에틸 에스테르
1-브로모도데칸 8.78g(0.035 mol)을 아세토니트릴 150 ml중의 상기 (1a)에서 얻은 테트라졸 아세트산 에틸 에스테르 5.0g (0.032 mol)및 트리에틸아민 3.56g (0.035mol)의 환류 용액에 첨가하였다. 혼합물을 18시간동안 환류시키고, 냉각시켜, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시키고 에틸 아세테이트 150ml및 물 150ml에 분배시켰다. 유기층을 염수 100ml로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜, 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트 이어서 20%에틸 아세테이트로 용리시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그라피하여 유상물로서 2-이성질체(Rf=0.66, 50% 에틸아세테이트/헥산) 5.40 g(52%) 및 고상물로서 1-이성질체(Rf=0.50, 50% 에틸아세테이트/헥산) 3.39 g(33%)를 얻었다(융점: 59-62℃)
(c) 2-도데실테트라졸 아세트산
물 10ml중의 KOH 4.21g (0.075mol)의 용액을 에탄올 250ml중의 2-도데실테트라졸 아세트산 에틸 에스테르 23.2g(0.0715mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 진공하에 50ml까지 농축시키고, 물 200ml로 희석시켜서, 에틸 아세테이트 100ml로 세척하였다. 수용액층을 1.0MHCl로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 백색 고체 18.0g(85%)을 얻었다(융점: 70-73℃).
(d) N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드
카르보닐디이미다졸 5.74g (0.035 mol)을 불활성 기체 N2하에 무수 THF 100ml중의 상기 (c)에서 얻은 2-도데실테트라졸 아세트산 10.0 g(0.034mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 2,6-디이소프로필아닐린 6.7ml(0.038mol)을 한번에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3일 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜, 디클로로메탄 200ml에 용해시키고, 물 100ml 및 염수 100ml로 세척하고, Na2SO4로 건조하였다. 건조시킨 용액을 여과하고, 농축시켜, 헥산 중의 에틸 아세테이트 15%로 용리시키면서 실리카 겔상에서 크로마토그하피하여 회백색 고체로서의 표제 화합물 10.6 (68%)을 얻었다.(융점: 75-79℃).
[실시예 2]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-1-도데실-1H-테트라졸-5-아세트아미드(R=2,6-디이소프로필페닐: n = 0; R2및 R3=수소; 및 R4= 1-(CH2)11CH3).
2-도데실테트라졸아세트산 에틸 에스테르 대신에 1-도데실테트라졸아세트산 에틸 에스테르만을 사용하여, 실시예 1의 단계(c) 및 단계(d)에 기재된 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 88-91℃).
2,6-디이소프로필아닐린 대신에 적당량의 하기 아민만을 사용하여 실시예 1 및 실시예 2의 일반적인 방법에 따라, 하기 각각의 화합물을 얻었다.
실시예 9 및 10의 화합물은 혼합물로서 제조되었다.
[실시예 13]
(±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) (±)α-페닐 테트라졸-5-아세트산, 에틸에스테르
에틸 페닐시아노아세테이트 44.4g(0.23㏖)을 p-디옥산 900ml에 용해시키고 n-트리부틸 아지드화 주석 76.3g(0.23㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 16시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각하고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 얻은 액체를 에틸 에테르 500ml에 용해시키고 HCl가스로 15분에 걸쳐 처리하였다. 진공하에 에테르를 제거하여 점성 액체를 얻고 비등 헥산으로 처리하여 고형화하였다.
수율 : 47.29 g (88%)
(b) (±) 2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
테트라졸 에스테르 (a)47 g(0.20㏖)을 1등몰량의 트리에틸아민 20.2g(0.20㏖)을 함유한 아세토니트릴 550ml에 용해시켰다. 용액을 가열 환류시키고 이어서 1-브로모도데칸 49.8g(0.20㏖)을 20분에 결쳐 적가하였다. 완결시키기위해, 용액을 16시간 동안 가열 환류시키고, 실온까지 냉각시켜서, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 1ℓ로 처리하고, 여과하고, 여액을 1N HCl 및 염수로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거하고 진공하에 용매를 제거하여, 1-및 2-이성질체를 모두 함유한 점성 액체를 얻었다. 위치이성질체를 용리제로서 헥산 75% 및 에틸 아세테이트 25%를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 분리하여, 무색 액체로서 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 33g (41%).
(c) (±) 1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
1-도데실 화합물을 상기 화합물(b)의 단리에서 상술한 실리카 겔 칼럼으로 부터 단리하였다. 수율 : 14.3g (18%)
(d) (±) 2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산
상기에서 얻은 화합물(c) 33.0g (0.082㏖)을 무수 에탄올 400ml에 용해시키고 수산화나트륨 펠렛 6.5g (0.16㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 실온에서 몇 시간 동안 교반시키고 진공하에 에탄올을 농축시켜 점성 시럽을 얻었다. 카르복실산 나트륨 염을 물 300ml에 용해시키고 에틸 에테르 75ml로 한번 세척하였다. 이어서 수용액을 농축 HCl로 pH 1.0까지 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트 두번 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 한번 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 무색 액체를 얻고 방치하여 고형화시켰다(융점; 55-57℃). 수율 : 27.8g (91%).
(e) (±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
상기 (d)에서 얻은 화합물 6.58g(17.6 mmol)을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시키고, 카르보닐디이미다졸 3.1 g(19.1 mmol)로 처리하고, N2대기하에 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 이어서 2,4,6-트리메톡시아닐린 3.2g (17.6 mmol/THF 50ml)용액을 한 번에 첨가하고 용액을 실온에서 철야로 교반하였다. 이어서 HCl 1N수용액 및 에틸 아세테이트 150ml를 첨가하였다. 층 분리하여 유기층을 NaOH 1N용액 및 염수로 세척하고, 이어서 MgSO4로 건조하였다. 건조제를 여과하고 여액을 진공하에 농축시켜 연자주빛 고체를 얻어서 클로로포름 95%/메탄올 5%를 용리액으로 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하였다.
수율: 6.7g (70%)
융점 : 119-120℃
실시예 13(e)의 방법에서 하기 적당량의 아민을 2,4,6-트리메톡시아닐린 대신 사용하고 실시예 13(e)의 일반적인 방법에 따라, 하기 화합물을 각각 얻었다.
[실시예 24]
(±)-2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, N-옥시드
실시예 23의 화합물 0.50 g (1.0mmol)을 디클로로메탄에 용해시키고 MCPBA 0.22g(1.1mmol)로 한 번에 처리하고 실온에서 12시간 동안 교반시켰다. 유기 용액을 탄산칼륨 수용액 이어서 염수로 세척하여 생성된 3-클로로벤조산 부산물을 제거하였다. 디클로로메탄을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜, 백색 고체를 얻었다. 조생성물을 에테르로 처리하고 여과하여 모았다.
[실시예 25]
(±) -N-(2,4-디플루오로페닐)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) 5-벤질-1-도데실-1H-테트라졸
(±)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르, 즉, 상기 실시예 13(c)의 화합물 14 g (0.034 mmol)을 무수 에탄올 175 ml에 용해시키고 수산화나트륨 펠렛 2.7 g (0.069mmol)로 처리하였다. 용액을 30분 동안 교반시켜 젤라틴화 침전을 형성시켰다. 고체를 여과 분리하여, 물에 용해시키고, 농축 HCl로 pH 1.0까지 산성화하였다. 여과하여 침전을 모아서 물로 세척하였다 (융점: 50-51℃). 수율 ; 8.5g (76%).
(b) (±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드
상기(a)로부터의 화합물 1.5g(4.5 mmol)을 테트라히드로푸란 20ml에 용해시키고 -20℃까지 냉각시키고, n-부틸리튬 2.8ml (4.5 mmol)을 5분이상 적가하였다. 용액을 5분 동안 교반시키고 2,4-디플루오로페닐 이소시아네이트 0.7g (4.5 mmol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고 용액을 30분에 걸쳐 점차적으로 실온까지 가온하고, 실온에서 용액을 물 20ml로 급랭 종료하고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 층을 분리하고, 유기층을 HCl 1N수용액, 탄산나트륨 수용액(10%), 및 염수로 세척하였다. 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 증발 건조시켜 점성 액체를 얻어서 이를 헥산 75%/에틸 아세테이트 25%에 용해시켜서 실리카 겔을 사용하여 크로마토그라피하였다. 수율 : 0.9 g(41%).
[실시예 26]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 25(b)의 방법에서 2,4-디플루오로페닐이소시아네이트 대신 적당량의 2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트를 사용하여 실시예 25(b)의 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다(융점 : 113-115℃)
[실시예 27]
2-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) 에틸 2,2-디메틸시아노아세테이트
테트라히드로푸란 350ml 중의 에틸 시아노아세테이트 20g (0.17 ㏖)의 용액을 -10℃까지 냉각하고 수소화나트륨 7.25g (0.17 mol)을 몇 번으로 나누어 첨가하였다. 현탁액을 -10℃에서 10분동안 교반시키고 요오드메탄 23.3g (0.17mol)을 첨가하였다. 빙조를 제거하고 용액을 45분 이상 20℃까지 점차적으로 가온하였다. 이어서 용액을 -10℃까지 재냉각시키고 두번째의 수소화나트륨 등몰량 7.25g (0.17 ㏖)을 다시 조금씩 첨가하였다. 잠시후, 요오도메탄 23.3 g (0.17 ㏖)을 첨가하고, 빙조를 제거하고, 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시키고 H2O로 급냉 종료시켰다. 생성물을 에틸 에테르 500 ml로 추출하고 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 용액을 진공하에 농축시키고, 조생성물을 얻어서 증류로 정제하였다. 수율 : 16.9g , 비점 : 82-85℃(15 ㎜Hg).
(d) α,α'-디메틸테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
에틸-2,2-디메틸시아노아세테이트 (a) 11.6 g(0.082 ㏖)을 디옥산 240 ml에 용해시키고 트리-n-부틸 아지드화 주석 76.3g (0.23 ㏖)으로 한번에 처리하였다. 용액을 철야로 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 얻은 액체를 에틸 에테르 500ml에 용해시키고 HCl가스로 15분 동안 계속적으로 처리하였다. 에테르를 진공하에 농축시켜, 점성 액체를 얻어서, 방치하여 점차적으로 고형화시켰다. 수율 : 8.4 g.
(c) 2-도데실-α,α'-디메틸-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
상기 (b)에서 얻은 화합물 4.0g (0.021㏖)을 트리에틸아민 1등몰량 2.3g (0,021 mol)을 함유한 아세토니트릴 50 ml에 용해시켰다. 용액을 가열 환류시키고 1-브로모도데칸 5.6g (0.022 ㏖)을 첨가하였다. 용액을 16시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 250ml로 처리하고, 여과하고, 여액을 HCl 1N수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과후 용액을 농축시켜 1- 및 2-위치이성질체를 모두 함유한 점성 액체를 얻었다. 2-위치이성질체를 용리액으로서 헥산 75% 및 에틸 아세테이트 25%를 사용하면서 실리카 겔 크로마토그라피하여 얻었다. 생성물을 무색 액체로서 단리하였다(4.5g).
(d) 2-도데실-α,α'-디메틸-2H-테트라졸-5-아세트산
상기 (c)에서 얻은 화합물 3.2g (0.009㏖)을 무수 에탄올 40 ml에 용해시키고 수산화나트륨 펠렛 0.38g (0.0095㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 실온에서 철야로 교반시키고 진공하에 에탄올을 농축시켰다. 잔류물을 H2O에 용해시키고 pH 1.0까지 산성화하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 두번 추출하였다. 모은 유기 용액을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 무색 액체를 얻어서 방치하여 고형화시켰다. 수율 : 2.05 g.
(e) 2-도데실-α,α'-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
상기 (d)에서 얻은 카르복실산 2.0g (0.006 ㏖)을 무수 THF 50ml에 용해시키고 이어서 카르보닐디이미다졸 1.0g (0.006 ㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 질소하에 1시간 동안 교반시키고 2,4,6-트리메톡시아닐린 1.0 g (0.006㏖)도 한번에 첨가하였다. 용액을 질소하 및 실온에서 5일 동안 교반시켰다. 용액을 에틸 아세테이트로 희석하고 HCl 1N, NaOH 1N수용액, 및 염수로 세척하였다. 건조제로 황산마그네슘을 첨가하고 용액을 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 밤색 액체를 얻었다. 조생성물을 용리액으로서 헥산 75% 및 에틸 아세테이트 25%를 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 정제하였다. 수율 : 1.5g(무색액체).
2-도데실-α,α'-(2-프로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 27의 일반적인 방법에 따라, 27(a)의 에틸-2,2-디메틸시아노아세테이트 대신에 에틸-2,2-비스(알릴)시아노아세테이트만을 사용하여 13(a) 내지 13(e)의 일반적인 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 29]
1-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)시클로펜탄카르복스아미드
(a) 1,1-디시아노시클로펜탄
수소화나트륨 37.8 g (0.94㏖)을 N2대기하에 디메틸포름아미드 250 ml에 현탁시켰다. 디메틸포름아미드 150 ml 중의 말로노니트릴 30 g(0.45 ㏖) 및 1,4-디브로모부탄 99.7 g (0.45㏖)의 용액을 30℃를 초과하지 않을 만한 속도로 적가하였다. 혼합물을 철야로 교반시키고, H2O 500ml에 붓고, 에틸 에테르로 두번 세척하였다. 유기층을 모아서, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 여과하여 건조제를 제거하고 여액을 진공하에 농축시키고, 이중층 액체를 얻었다. 저층 28.8g을 분리하여 목적 생성물로서 확인하였다.
(b) 5-시아노시클로펜틸 테트라졸
상기 (a)에서 얻은 화합물 9.8 g (0.082 ㏖)을 디옥산 240 ml에 용해시켜서 트리-n-부틸 아지드화 주석 27.3 g (0.082㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 철야로 환류시키고, 냉각시켜서, 진공하에 디옥산을 제거하였다. 얻은 액체를 에틸에테르에 용해시키고 HCl가스로 15분 동안 계속 처리하였다. 에테르성 용액을 진공하에 농축시켜 점성 오렌지색 시럽을 얻었다. 수율 : 11.0g.
(c) 5-시아노시클로펜틸-2-도데실-2H-테트라졸
상기 (b)에서 얻은 테트라졸 11.0 g (0.067㏖)을 1등몰량의 트리에틸아민 6.8 g (0.067㏖)을 함유한 아세토니트릴 150 ml중에 용해시켰다. 용액을 가열 환류시키고 1-브로모 도데칸 16.8 g(0.067㏖)을 첨가하였다. 실시예 11에 기재한 것과 동일한 조건을 사용하여 2-이성질체를 단리하였다. 수율 : 7.5 g (무색 액체).
(d) 2-도데실-α,α-스피로시클로펜틸-2H-테트라졸-5-아세트산
상기 (c)에서 얻은 니트릴 7.5 g (0.022㏖)을 무수 에탄올 150 ml에 용해시키고 수산화나트륨 50% 수용액 18 g (0.022㏖)으로 처리하였다. 용액을 4시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 진공하에 용매를 농축시켰다. 나트륨염을 H2O에 용해시키고, pH 1.0까지 산성화하고, 이어서 생성물을 에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 용매를 농축시켜 점성 액체를 얻어서 몇 일동안 점차적으로 고형화시켰다. 수율 : 5.8 g.
(e) 2-도데실-α,α-스피로시클로펜틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
상기 (d)에서 얻은 산 1.5g (0.0042 ㏖)을 디클로로메탄 50 ml에 용해시키고, -10℃까지 냉각시키고, 이어서 2,4,6-트리메톡시아닐린 염산염 0.94g(0.0042mol)으로 처리하였다. 곧, 트리에틸아민 0.43 g(0.0042 ㏖)을 첨가하고 이어서 디시클로헥실카르보디이미드 0.88 g(0.0042 ㏖)을 한번에 첨가하였다. 이 현탁액을 철야로 교반시키면서 점차적으로 실온까지 가온하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 HCl 1N 수용액, 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 이어서 여과하였다. 진공하에 용매를 농축시켜 점성 액체를 얻어서 에틸 아세테이트 50%/헥산 50%에 용해시켜 실리카 겔 크로마토그라피로 정제하였다. 수율 : 1.6g (무색 액체).
[실시예 30]
(±) N-(1,1-디메틸에틸)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 13(e)의 방법에서 2,4,6-트리메톡시아닐린 대신 적당량의 tert-부틸아민을 사용하는 경우, 실시예 13(e)의 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 31]
(±)-2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 13(b)의 방법에서 1-브로모도데칸 대신 적당량의 1-브로모옥탄을 사용하는 경우, 실시예 13(b), (d), 및 (e)의 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 113-116℃
[실시예 32]
(±)-2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 13(b)의 방법에서 1-브로모도데칸 대신 적당량의 1-브로모헥사데칸을 사용하는 경우, 실시예 13(b), (d), 및 (e)의 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 134-135℃
[실시예 33]
2-트리데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
실시예 27(c)의 방법에서 1-브로모도데칸 대신 적당량의 1-브로모트리데칸을 사용하는 경우, 실시예 27(c), (d), 및 (e)의 일반적인 방법에 따라, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 34]
2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드
(e) 디메틸포름아미드 225 ml 중의 메틸 3-시아노프로파노에이트 27.3 g(0.241 ㏖), NH4Cl 11.5g (0.215 ㏖), 및 NaN313.9g (0.214 ㏖)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 H2O 200ml에 용해시켰다. 용액을 농축 HCl 52 ml로 산성화하고 EtOAc 9×200 ml로 추출하였다. 추출물을 포화 NaCl 로 세척하고, MgSO4로 조하고, 진공하에 농축시켜 유상물을 얻었다 (수율 : 29.2g). 유상물을 CH3CN 590 ml 및 Et3N 29.5 ml (0.21㏖)을 한번에 첨가하고, 혼합물을 50시간 동안 환류시켰다. 혼합물은 냉각시키고 여과하였다. 여액을 진공하에 농축시켜 농축 현탁액을 얻고, 이 현탁액을 에테르 500 ml로 처리하였다. 에테르를 진공하에 농축시켜 유상물을 얻고, 이 유상물을 용리액으로서 페트롤륨에테르-EtOAc (15:1, 15×900 ml 및 10:1, 20×900ml)를 사용하여 실리카 겔(470g, 70-230메쉬)상에서 크로마토그라피하였다. 백색 고체를 얻었다. 수율 : 메틸 2-도데실-2H-테트라졸-5-프로파노에이트 12.0 g(15%), 융점 : 39-42℃.
크로마토그라피하여 백색 고체를 얻었다. 수율 : 메틸 1-도데실-1H-테트라졸-5-프로파노에이트 8.64g (11%), 용점 : 43-45℃.
(b) 무수 에탄올 210 ml중의 KOH 2.5 g의 교반된 실온 용액에 2-도데실-2H-테트라졸 에스테르 11.5 g (0.0354 mol)을 한번에 첨가하여, 얻은 용액을 3일 동안 교반시켰다. 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 고체를 HCl 0.4 M 310ml 및 CH2Cl2에 분배시켰다. CH2Cl2층을 MgSO4로 건조하고 진공하에 농축시켜 백색 고체를 얻었다. 수율 : 2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판산 10.63 g(96.6%), 융점 : 63-65℃.
(c) 테트라히드로푸란 50 ml 중의 2-도데실-2H-테트라졸산 1.60 g(0.00515㏖)의 교반된 실온 용액에 카르보닐디이미다졸 0.93 g(0.0057㏖)을 한번에 첨가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반시켰다. 이 혼합물에 THF 50ml 중의 2,4,6-트리메톡시아닐린 0.99 g (0.0054 ㏖)의 용액을 첨가하고, 이 혼합물을 3일 동안 환류시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시켜 점성 액체를 얻어서 용리액으로서 페트롤륨 에테르-EtOAc(1:1, 11×500 ml; 2:3, 18×500 ml)를 사용하여 실리카 겔 (400 g, 70-230 메쉬) 상에서 크로마토그라피하였다. 생성물을 용리액으로서 페트롤륨 에테르-아세톤(3:1, 13 × 500 ml)을 사용하여 실리카 겔(300 g, 70-230메시)상에서 재크로마토그라피하여 회백색 고체를 얻었다. 수율 : N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드 1.2 g(49%), 융점 : 86-88℃.
[실시예 35]
N-(2,6-비스(1-메틸에틸)페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드
실시예 34와 유사하게, 2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판산을 2,6-비스(1-메틸에틸)아닐린과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 41-43℃).
[실시예 36]
N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드
실시예 34와 유사하게, 2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판산을 2,4-디플루오로아닐린과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다(융점 : 86-87℃).
[실시예 37]
1-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-프로판아미드
실시예 34와 유사하게, 메틸 1-도데실-1H-테트라졸-5-프로파노에이트를 KOH로 비누화시켜 1-도데실-1H-테트라졸-5-프로판산을 얻었다. 이 산을 2,4,6-트리메톡시아닐린과 축합시켜 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 57-61℃).
[실시예 38]
(±)-2-도데실-α-(2-피리딜)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 염산염
(a) 5-(2-피리딜메틸)-1H-테트라졸
2-피리딜아세토니트릴 10.0g (0.084 ㏖)을 p-디옥산 200 ml에 용해시키고 이어서 트리부틸 아지드화 주석 30.9g (0.093 ㏖)로 한번에 처리하였다. 용액을 20시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시키고, 이어서 진공하에 농축시켰다. 점성 시럽을 에틸 에테르에 용해시키고 HCl 가스로 15분 동안 처리하여, 밤색 침전을 얻어서 에탄올로 재결정하였다. 수율 : 9.1 g (55%).
(b) 4-(2-피리딜메틸)-2-도데실-2H-테트라졸
테트라졸 (a) 3.0 g (0.015 ㏖)을 2등몰량의 트리에틸아민 3.0 g (0.030 ㏖)을 함유한 아세토니트릴 50ml에 용해시켰다. 현탁액을 가열 환류시키고 1-브로모도데칸 3.7g (0.015 ㏖)을 몇 분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 16시간 동안 환류시키고, 실온까지 냉각시켜, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸아세테이트로 처리하고, 여과하고, 여액을 진공하에 농축시켜 밤색 액체를 얻었다. 조생성물을 헥산 50 %/ 에틸 아세테이트 50%에 용해시키고, 실리카 겔 크로마토그라피로 1-위치이성질체를 함유한 불순물을 제거하여 2-이성질체를 얻었다.
수율 : 2.0 g(41%).
(c) (±)-2-도데실-α-(2-피리딜)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드-HCl
화합물 (b) 2.0g (6.0 ㏖)을 무수 테트라히드로푸란 40 ml에 용해시키고, -20℃까지 냉각시키고, 이어서 n-부틸리튬 4.0ml(6.0 ㏖)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 담황색 용액을 -20℃에서 10분 동안 교반시키고, 2,4,6-트리메톡시페닐이소시아네이트 1.3 g (6.5 mmol)을 한번에 첨가하였다. 용액을 3시간에 걸쳐 점차적으로 실온까지 가온하고 이어서 물로 급랭 종료시켰다. 생성물을 클로로포름으로 몇 번 추출하여 모아서, MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 용액을 진공하에 농축시켜, 점성 황색 시럽을 얻고, 이것을 헥산 / 에틸 아세테이트로 이루어진 구배 용리액을 사용하여 실리카 겔 크로마토그라피하여 정제하였다. 정제된 생성물을 에틸 에테르에 용해시켜 에테르성 HCl 용액에 적가하였다. 에테르를 진공하에 제거하여 황갈색 고체를 얻었다. 수율 : 1.8 g (51%).
[실시예 39]
4-아미노-1,3,5-트리메틸피라졸
(a) 1,3,5-트리메틸피라졸
2,4-펜탄디온 3.8 g (0.038 ㏖)을 아세트산 30 ml에 용해시키고 이어서 메틸 히드라진 술페이트 5.9 g(0.041 ㏖) 및 아세트산나트륨 3.36 g (0.041 ㏖)로 처리하였다. 현탁액을 수증기 중탕으로 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켜서, 이어서 포화 탄산칼륨 수용액에 적가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 두 번 추출하고 추출물을 모아서 황산마그네슘으로 건조시키고 여과하였다.
여액을 진공하에 농축시켜, 오렌지색 액체를 얻었다. 수율 : 3.4 g (81 %)
(b) 4-니트로-1,3,5-트리메틸피라졸
상기 (a)로부터의 피라졸 3.1 g (0.028mol)을 냉 황산 15 ml에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 발연질산 12 ml로 처리하였다. 산성 용액을 수증기 중탕으로 2시간 동안 가열하고, 실온까지 냉각시켜서, 얼음에 부었다. 용액을 염기성(pH 12)화하고 여과하여 침전을 모으고 물로 세척하였다. 수율 : 2.3 g (53%), 백색 고체.
(c) 4-아미노-1,3,5-트리메틸피라졸
상기 (b)로부터의 화합물 2.3 g (0.014 ㏖)을 메탄올성 암모니아 100 ml 중의 라니 니켈 1 g을 사용하여 3.4 bar(50 psi)의 수소 대기하에서 촉매적 수소화 반응시켰다. 촉매를 여과하고 용액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 얻어서 에틸 에테르로 몇 번 처리하였다. 기울려 따른 용매를 농축 건조시켜, 담홍색 고체를 얻었다. 수율 : 1.3 g (70%).
[실시예 40]
실시예 39의 일반적인 방법에 따라 메틸히드라진 술페이트 대신 2-피리딜히드라진을 사용하여, 하기 화합물을 얻었다:
2-[4-아미노-3,5-디메틸-1H-피라졸-1-일]-피리딘
[실시예 41]
실시예 13의 일반적인 방법에 따라 실시예 13의 단계(e)의 2,4,6-트리메톡시아닐린 대신 실시예 40의 화합물을 사용하여, 하기 화합물을 얻었다:
(±) 2-도데실-α-페닐-N-[[1-(2-피리딜)-3,5-디메틸]피라졸-4-일]-2H-테트라졸-5-아세트아미드.
[실시예 42]
반응식 Ⅶ에 기재된 방법에 따라 하기 화합물을 제조하였다:
2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-(3,3-디메틸프로판아미드).
[실시예 43]
(±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드의 순수한 거울상입체이성질체의 단리
2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 라세미체(실시예 13) 1.85 g을 2-프로판올:헥산 80:20 용액 45 ml에 완전히 용해시키고 65℃까지 가온하여 크로마토그라피할 물질을 준비하였다. 이 용액 2 ml를 500 ×20.0 ㎜ Chiralcel OG예비 칼럼[일본국 도꾜 소재 디아셀 케미칼 인더스트리스(Diacel Chemical Industries)제]에 주입하였다. 이 물질을 헥산:2-프로판올 80:20을 8.0 ml/min유속으로 용리시켜 크로마토그라피하였다. 칼럼 및 인젝터를 40℃의 일정한 온도에서 공기 오븐[Advanced Air Oven; 영국 사우쓰 웨일즈 카디프 소재 카리바 인스트루먼츠(Kariba Instruments)제]내에 넣었다. 용리액을 290 nm에서 그의 UV 흡광도를 측정하여 모니터하였다.
첫 번째 주 UV 흡수 분획은 (-)-거울상입체이성질체, (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드이었다. 이 거울상입체이성질체에 대한 전기용량 계수 k'는 대략 5.6 (용액 112 ml)이고 이용액을 "용액A"로 표시하였다. 전기용량 계수 k'는 k'=(Ve-Vo)/Vo로 표시되며, 여기서 Vo는 공극 부피, 90 ml이며, Ve는 첫 번째 (-)-거울상입체이성질체, 즉, (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드의 최대 UV 흡광도에서 용리된 이동상의 부피이다. 두 번째 주 UV 흡광 분획은 (+)-거울상입체이성질체, (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드이었다. 이 성분은 k'=7.3 (용액 208 ml)에서 용리되고 "용액 B"로 표시하였다. 중간 분획은 k'=6.7(용액 48 ml)에서 용리되며 각각 거울상입체이성질체를 대략 동일 부로 함유하는 두 거울상입체이성질체 사이의 UV 최소에 대응하였다.
이 예비 과정을 19 번 더 반복하였다. "용액 A"의 모든 분획을 모아서 개방된 비이커 내에서 농축시켜 건조된 필름을 얻었다. 비이커 면에서 이 필름을 긁어 내었다. 고체를 모아서 무게를 재었다. 얻은 (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 708 ㎎은 표 A에 기재된 조건을 사용한 고분해능 액체 크로마토그라피에 의해 거울상입체이성질체적으로 98% 순수함이 밝혀졌다. "용액 B"로 표시된 20개의 분획을 "용액 A"에 대해 기재된 것과 같이 건조하였다. 얻은 (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 727 ㎎은 표 1에 기재된 조건을 사용한 고분해능 액체 크로마토그라피에 의해 거울상입체이성질체적으로 98% 순수함이 밝혀졌다. "용액 B"로 표시된 20개의 분획을 "용액 A"에 대해 기재된 것과 같이 건조하였다. 얻은 (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 727㎎은 표 A에 기재된 조건을 사용한 고분해능 액체 크로마토그라피에 의해 거울상입체이성질체적으로 96％ 순수함이 밝혀졌다. (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드 및 (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드의 물리적 특성은 표 B에 나타나있다.
[실시예 44]
(±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) (±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산
-78℃에서 N대기하에 n-BuLi 0.0055 ㏖(헥산 중의 1.6M)의 THF 용액 30ml에 (±)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산(화합물 d, 실시예 13) 1.0g (0.00027 ㏖)을 교반시키면서 첨가하였다. 생성된 황색 액체를 -78℃에서 30분 동안 교반시키고 요오도메탄 0.34 ml(0.0055 ㏖)을 첨가하였다. 이 용액을 3시간 동안 교반시키고 1N HCl 20ml로 급랭 종료시켰다. 이어서 이 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 생성물 1.12 g을 얻었다.
(b) (±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
단계(a)의 화합물의 디클로로메탄 용액 90 ml에 0℃ 및 질소 대기하에 2,4,6-트리메톡시아닐린· HCl 0.64 (0.0029 ㏖) 및 트리에틸아민 0.4 ml(0.0029 ㏖)을 교반시키면서 첨가하였다. 40 분후에, DCC 0.63 g(0.003 ㏖)을 한번에 첨가하였다. 10분 후에, 생성된 침전 및 현탁액을 72시간만에 실온까지 가온하였다. 이어서 현탁액을 여과하고 유기층을 1N HCl, 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. SiO2상에서 플래쉬 크로마토그라피(10%-20% EtOAc-Hex용리액)하여 순수한 생성물 0.5 g을 얻었다.
[실시예 45]
(±)-2-도데실-β-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드 및 (±)-1-도데실-β-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) β-시아노-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)벤젠 프로판아미드
3-시아노-3-페닐프로피온산 5 g(0.0286 ㏖)의 디클로로메탄 용액 150 ml에 0℃에서 질소 대기하에 트리에틸아민 4 ml(0.0286 ㏖) 및 2,4,6-트리메톡시아닐린. HCl 6.3 g(0.0286 ㏖)을 교반시키면서 첨가하였다. 이 용액에 DCC 6.2 g(0.29 ㏖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 3시간만에 실온까지 가온하였다. 이어서 이 용액을 여과하고 여액을 1N HCl 및 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체 5.1 g을 디클로로메탄 / 헥산으로 재결정하였다 (융점 : 157-160℃).
(b) (±)-2-도데실-β-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드 및 (±)-1-도데실-β-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-아세트아미드
디옥산 150ml 중의 단계(a)에서 얻은 화합물 5.1g(0.016 mol)의 현탁액에 실온에서 N2하에 트리-n-부틸 아지드화 주석 9.36g(0.016 mol)을 교반시키면서 첨가하였다. 생성된 용액을 24시간 동안 가열환류시켰다. 이어서 용액을 냉각 시켜 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 재용해시키고 이어서 HCl 가스를 용액에 30분 동안 흘려주었다. 이어서 이 용액을 진공하에 농축시켜 백색 고체로서 β-(1H-테트라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)벤젠 프로판아미드 2,1g을 얻어서 더 이상 정제하지 않고 사용하였다.
이것을 아세토니트릴 50ml 및 트리에틸아민 0.006mol에 용해시키고 이어서 가열 환류시켰다. 1-브로모도데칸 1.3ml (0.0055 mol)을 첨가하고 생성된 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 이것을 실온까지 냉각시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고 여과하였다. 여액을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 플래쉬 크로마토그라피(용리액 : 90％ EtOAc-Hex, SiO2)하여 표제 화합물의 위치이성질체 2 : 1 혼합물 2.6g을 얻었다.
1H NMR(CDCl3) δ 7.3(m, 10H, 두 위치이성질체), 6.1(s, 4H, 두 위치이성질체), 5.0(tr, 1H, 위치이성질체 A), 4.8(tr, 1H, 위치이성질체 B), 4.5(m, 2H, 위치이성질체 A), 4,2(m, 2H, 위치이성질체 B), 3.8(s, 18H, 두 위치이성질체), 3.5(m, 2H, 위치이성질체 A), 3.1(m, 2H, 위치이성질체 B), 2.0(tr, 4H, 두 위치이성질체), 1.3(s, 36H, 두 위치이성질체), 0.9(m, 6H, 두 위치이성질체) ppm.
[실시예 46]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α,α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) 5-(디페닐메틸)-1H-테트라졸
디페닐아세토니트릴 25.0g(0.129 ㏖)의 디옥산 용액 500 ml에 실온에서 질소 대기하에 트리-n-부틸 아지드화 주석을 첨가하였다. 생성된 용액을 8시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 이 용액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에테르 500 ml에 재용해시키고 이어서 HCl 가스로 30분 동안 처리하였다. 이어서 이 용액을 진공하에 농축시켜 생성된 백색 고체를 헥산으로 처리하였다. 이어서 이것을 진공하에 건조하여 표제 화합물 15 g(50%)을 얻었다 (융점 : 154-156℃).
(b) 5-(디페닐메틸)-2-도데실-2H-테트라졸
아세토니트릴 250 ml 중의 (a)14.8 g(0.063 ㏖)의 용액에 실온에서 N2대기하에 트리에틸아민 9.6 ml(0.069 ㏖)을 교반시키면서 첨가하였다. 이어서 이 용액을 가열 환류시키고 1-브로모도데칸 15.1 ml(0.063 ㏖)을 첨가하고 생성된 용액을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서 이 용액을 진공하에 농축시켜 잔류물을 에틸 아세테이트에 재용해시켰다. 이어서 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공하에 농축시켜 두 위치이성질체의 혼합물을 얻었다.
이어서 이 혼합물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그라피(용리액 : 헥산)를 사용하여 분리하여 맑은 유상물로서 표제 화합물 7.7 g 및 5-(디페닐메틸-1-도데실-1H-테트라졸(융점 : 81-84℃) 5.43 g을 얻었다.
(c) N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α,α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드
5-(디페닐메틸)-2-도데실-2H-테트라졸 1.0 g(0.0025 ㏖)의 THF 용액 30 ml에 -30℃에서 질소 대기하에 교반시키면서 n-BuLi 1.62 ml(헥산 중의 1.6 M, 0.0026㏖)을 첨가하였다. 생성된 검붉은 용액을 30분 동안 교반시키고 2,6-디이소프로필페닐이소시아네이트 0.53 ml(0.0024 ㏖)의 THF 용액 10 ml를 10분만에 적가하였다. 생성된 황색 용액을 24시간이내에 실온까지 가온하였다. 이어서 물 10ml를 첨가하고 용액을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 진공하에 농축시켜 황색 유상물을 얻어서 플래쉬 크로마토그라피(용리액 : 5% EtOAc-Hex, SiO2)하여 맑은 유상물로서 표제 화합물 1.16 g을 얻었다.
하기 화합물을 참고 실시예로 표기하고 상술한 방법에 의해 제조하였다:
또한, 탄소 원자수 3 내지 8의 시클로알킬기를 함유한 일반식(I)의 화합물도 상기 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
별법으로, 실시예 13e를 촉매적으로 수소화하여 대응 시클로헥실 유사체(R2=시클로헥실, R3=수소)를 얻을 수 있다.
또한, 실시예 13e의 하기 키랄성 유사체를 단리하였다.
비닐계 아미드(11,12)를 하기와 같이 반응식 I의 화합물 (5)로부터 제조하였다:
(여기서, R1, R2, 및 R3은 상기 일반식(I)에서 정의된 바와 같음)
몇가지 예는 다음과 같다:
[실시예 63]
2-도데실-α-(페닐메틸렌)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
[실시예 64]
2-도데실-α-(메틸에틸리렌)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
[화학식 11]
[실시예 65]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드
(a) 2-도데실-α-히드록시-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
n-부틸리튬 6.9 ml(1.6M 헥산 용액, 알드리치(Aldrich))을 무수 THF(Na-벤조펜으로부터 증류) 10 ml중의 테트라메틸에틸렌디아민 1.66 ml(CaH2로부터 증류함, 11 mmol)의 -78℃ 용액에 무수 질소하에 적가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반시키고, 이어서 무수 THF 5ml 중의 2-도데실테트라졸 2.38g(10mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반시키고, 이어서 에틸 페닐 글리옥실레이트 1.75 ml(11 ㏖)를 적가하였다. 혼합물을 2시간 동안 더 교반시키고, 이어서 묽은 HCl(pH 1)을 적가하여 종료시켰다. 이 혼합물을 실온까지 가온하고, 이어서 에틸 아세테이트 200 ml 및 염수 50 ml에 분배시켰다. 유기층을 건조하고, 여과하고, 농축시켜 유상물을 얻어서 플래쉬 크로마토그라피(실리카겔, 헵탄-에틸 아세테이트 15:1)하였다. 유상물로서 표제 화합물 1.55 g(37%)을 얻었다.
C23H36N4O3에 대한 원소 분석 :
(b) 2-도데실-α-플루오르-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르
CH2Cl22 ml중의 2-도데실-α-히드록시-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르 0.45 g(1.08 mmol)의 용액을 무수 질소하에 CH2Cl21ml중의 디에틸아미노 삼불화 황(DAST, J.Org. Chem. (40):574:578, 1975) 0.15 ml(1.1 mmol)의 -78℃ 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 60분 동안 교반시키고 냉조를 제거하고 용액을 실온까지 가온하고, 3시간 동안 더 교반시켰다. 혼합물을 빙수에 붓고 에틸 아세테이트 2× 100 ml로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 염수 50ml로 세척하고 건조하였다. 여과 및 농축시켜 유상물을 얻어서 플래쉬 크로마토그라피(실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트 7:1)하여 유상물로서 표제 화합물 0.3g(66%)를 얻었다.
C23H35FN4O2에 대한 원소 분석 :
(c) 2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산
NaOH 0.12g(3 mmol)을 실온에서 CH3OH-H2O 5:1 6ml에 용해된 2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산, 에틸 에스테르 0.59 g(1.4 mmol)의 교반된 용액에 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 교반시킨 후에, 혼합물을 농축시키고, H2O로 희석하고, 6N HCl로 pH 1까지 산성화하고 에틸 아세테이트 2×150 ml로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 염수 50 ml로 세척하고 건조하였다. 여과 및 농축시켜 유상물로서 표제 화합물 0.5g(91%)을 얻었다.
(d) (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-플루오로-α-2H-테트라졸-5-아세트아미드
옥살릴 클로라이드 0.08 ml(0.92 mmol)를 실온에서 CH2Cl25ml 중의 2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트산 0.24 g(0.61 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 이 혼합물을 60분 동안 교반시키고, DMF 한 방울을 첨가하였다. (즉시 가스 방출). 용액을 철야로 교반시키고, 농축시키고(회전 증발기), 톨루엔을 첨가하고, 용액을 재 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl23ml에 용해시켜 무수 질소 대기하에 0℃까지 냉각된 CH2Cl22ml중의 2,6-디이소프로필아닐린 0.12m(0.61 mmol) 및 Et3N O.14 ml(1.0 mmol)의 교반시킨 용액에 첨가하였다. 20분후에, 빙조를 제거하고 용액을 실온까지 가온하고 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml로 희석하고 묽은 HCl 50 ml, 중탄산 용액 50 ml, 염수 50 ml로 세척하고, 건조하였다. 여과 및 농축시켜 유상물을 얻고 플래쉬 크로마토그라피(실리카 겔, 헥산-에틸 아세테이트 10:1)하여 유상물로서 표제 화합물 150㎎을 얻고 방치하여 고형화시켰다.
실시예 65(d)의 방법에서 2,6-디이소프로필아닐린 대신 적당량의 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여 하기 실시예 66의 화합물을 얻었다.
[실시예 66]
(±)-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드
[실시예 67]
5-데실-1H-테트라졸의 합성
DMF 100ml중의 n-시아노데칸 20.0 g(0.12 ㏖), 아지드화나트륨 8.57 g(0.132 ㏖), 및 염화암모늄 12.8 g(0.24 ㏖)의 혼합물을 72시간 동안 90℃까지 가열하였다. 진공하에 원래 부피의 반까지 농축하고 1N HCl로 pH 3.0까지 산성화하였다. 재 농축시켜 생성된 유성 백색 고체를 에틸 아세테이트 및 물에 분배시켰다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 유성 고체를 얻었다. 빙냉 헥산으로 처리하여 표제 화합물 15.53 g(69%)을 얻었다(융점 : 57-59℃).
[실시예 68]
5-도데실-1H-테트라졸의 합성
실시예 67의 일반적인 방법에서 n-시아노데칸 대신 적당량의 n-시아노도데칸을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 68-70℃).
[실시예 69]
5-(디페닐메틸)-1H-테트라졸의 합성
트리부틸 아지드화 주석 51.55g(0.155 ㏖) 및 디페닐 아세토니트릴 20.0 g(0.103 ㏖)을 디옥산 400 ml 중에서 혼합하고 20 시간 동안 가열 환류시켰다. 진공하에 농축시켜 잔류물을 에테르에 재 용해시켰다. HCl 가스를 용액을 통해 1시간 동안 버블링하고 생성된 침전을 모아서 헥산으로 세척하여 표제 화합물의 HCl 염 15.88 g(58%)을 얻었다 (융점 : 156-160℃).
[실시예 70]
5-(도데실티오)-1H-테트라졸의 합성
실시예 69의 일반적인 방법에서 디페닐 아세토니트릴 대신 적당량의 n-도데실티오시아네이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 85-87℃).
[실시예 71]
에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
5-데실-1H-테트라졸 4.0 g(0.019 ㏖), 트리에틸아민 2.9 ml(0.021㏖) 및 에틸 2-브로모페닐아세테이트 5.09 g(0.021 ㏖)을 아세토니트릴 200 ml에 용해시키고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각시키고 진공하에 농축시켜 황색 유상물을 얻었다. 크로마토그라피로 위치이성질체를 분리하여 맑은 유상물로서 에틸(±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 2.40(34%)을 얻었다.
[실시예 72]
에틸 5-데실-2H-테트라졸-2-아세테이트 및 에틸 4-데실-1H-테트라졸-1-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 에틸 2-브로모페닐아세테이트 대신 적당량의 에틸 브로모아세테이트를 사용하여, 에틸 5-데실-2H-테트라졸-2-아세테이트를 얻었다.
또한, 1,5-위치이성질체 에틸 5-데실-1H-테트라졸-1-아세테이트를 단리하였다.
[실시예 73]
에틸 (±)-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-(도데실티오)-1H-테트라졸을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 74]
에틸 (±)-5-(디페닐메틸)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-(디페닐메틸)-1H-테트라졸을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 75]
에틸 (±)-5-(도데실)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-도데실-1H-테트라졸을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 76]
에틸 5-도데실-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-도데실-1H-테트라졸을 사용하여, 에틸 2-브로모페닐아세테이트 대신 적당량의 에틸 브로모아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 38-40℃).
[실시예 77]
에틸 (±)-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-(도데실)-1H-테트라졸을 사용하여, 에틸 2-브로모페닐아세테이트 대신 적당량의 에틸 2-브로모헵타노에이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 78]
에틸 (±)-5-도데실-α,α-디메틸-2H-테트라졸-2-아세테이트의 합성
실시예 71의 일반적인 방법에서 5-데실-1H-테트라졸 대신 적당량의 5-도데실-1H-테트라졸을 사용하고 에틸 2-브로모페닐아세테이트 대신 적당량의 에틸 2-브로모이소부티레이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시에 79]
(±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
고형 NaOH 0.33 g(0.0084 ㏖)을 에탄올 50 ml중의 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트의 용액(90%)에 첨가하였다. 생성된 용액을 1시간 동안 교반시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 및 물에 분배시키고 수용액층을 1N HCl로 산성화하였다. 산성화된 수용액층을 디에틸 에테르로 추출하고 이 에테르층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 증발시켜 표제 화합물 1.78 g(92%)을 얻었다 (융점 : 62-64℃).
[실시예 80]
5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 5-데실-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 83-86℃).
[실시예 81]
5-데실-1H-테트라졸-1-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 5-데실-1H-테트라졸-1-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 ; 104-106℃)
[실시예 82]
(±)-5-(디페닐메틸)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서메틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 (±)-5-(디페닐메틸)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 158-161℃).
[실시예 83]
5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 5-도데실-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 ; 89-91℃).
[실시예 84]
(±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 (±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 76-78℃).
[실시예 85]
(±)-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 (±)-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 86]
5-도데실-α,α-디메틸-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 (±)-5-도데실-α,α-디메틸-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 68-71℃).
[실시예 87]
(±)-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산의 합성
실시예 79의 일반적인 방법에서 에틸 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트 대신 적당량의 에틸 (±)-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세테이트를 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 64-67℃).
[실시예 88]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
디클로로메탄 100 ml 중의 2,6-디이소프로필아닐린 0.97 g(0.006 ㏖) 및 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 1.47 g(0.006 ㏖)의 용액을 질소 대기하에 0℃까지 냉각하였다. DCC 고체 1.19 g(0.006 ㏖)을 한번에 첨가하고 생성된 현탁액을 실온까지 가온하고 16시간 동안 교반시켰다. 진공하에 농축시키고 잔류물을 디에틸 에테르로 처리하였다. 여과하여 부산물인 디시클로헥실 우레아를 제거하였다. 여액을 농축시키고 헥산으로 처리하여 회백색 고체로서 표제 화합물 2.02 g(86%)를 얻었다 (융점 : 108-110℃).
[실시예 89]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-데실-1H-테트라졸-1-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적 당량의 5-데실-1H-테트라졸-1-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 71-73℃).
[실시예 90]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-(디페닐메틸)-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-(디페닐메틸)-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 180-183℃).
[실시예 91]
N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하여 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 91-93℃).
[실시예 92]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 93-95℃).
[실시예 93]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 .
[실시예 94]
(±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 102-105℃).
[실시에 95]
(±)-5-데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 145-147℃).
[실시예 96]
(±)-5-(디페닐메틸)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-(디페닐메틸)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 114-117℃).
[실시예 97]
5-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 144-146℃).
[실시예 98]
(±)-5-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 141-145℃).
[실시예 99]
(±)-5-도데실-α-펜틸-N-(2,4.6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 152-155℃).
[실시예 100]
(±)-N-(2,4-디플루오로페닐)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 62-64℃).
[실시예 101]
N-(2,4-디플루오로페닐)-5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4-디플루오로아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 103-106℃).
[실시예 102]
5-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 5-도데실-α,α-디메틸-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다.
[실시예 103]
(±)-5-(도데실티오)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
실시예 88의 일반적인 방법에서 5-데실-2H-테트라졸-2-아세트산 대신 적당량의 (±)-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트산을 사용하고, 2,6-디이소프로필아닐린 대신 2,4,6-트리메톡시아닐린을 사용하여, 표제 화합물을 얻었다 (융점 : 141-143℃).
[실시예 104]
(±)-5-(도데실술피닐)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드의 합성
고형 m-클로로퍼벤조산 0.5g(0.002 ㏖)을 0℃에서 질소 대기하에 디클로로메탄 125 ml중의 (±)-5-(도데실티오)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드 1.15 g(0.002 ㏖)의 용액에 한번에 첨가하였다. 3시간 동안 교반시키고 이어서 Na2CO3수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고, 농축시켜 크림색 고체를 얻었다. 고체를 비등 헥산으로 세척하여 표제 화합물 0.87 g(74%)을 얻었다 (융점 : 140-143℃).

Claims (31)

  1. 하기 일반식의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 개별적인 거울상입체 이성질체.
    식 중, n은 0, 1 또는 2이고; R1은
    (a) 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 히드록시, 페닐, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH,-COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)m NR5R6(여기서, m은 0 또는 1이고, R5및 R6은 각각 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 페닐:
    (b) 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의직쇄 또는 분지쇄 알킬임), -(CH2)mNR5R6(여기서, m, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 1-또는 2-나프틸; (c) 하기 일반식
    (여기서, R7은 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기임)의 기, (d) 하기 일반식
    [여기서, R8및 R9는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고, R10은 포화되거나 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유한 불포화된 탄소 원자수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기; 페닐; 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 또는 -(CH2)mNR5R6(여기서, m, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 페닐; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 2-또는 3-피라지닐 2-,3-,4-,5-,6-,7-, 또는 8-퀴놀리닐, 또는 3-또는 4-피리다지닐 및 그의 N-옥시드 중에서 선택된 헤테로시클릭기임]의 기;
    (e) 하기 일반식
    (f) 하기 일반식
    의 기; (g) 포화되거나 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유한 불포화된 탄소 원자수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기; (h) 탄소 원자수 3내지 8의 시클로알킬기; (i) 비치환되거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기 또는 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐로 치환된 2-, 3-, 또는 4-피리딜 및 그의 N-옥시드로부터 선택된 헤테로 방향족기; (j) 하기 일반식
    (여기서, ---은 단일 또는 이중 결합을 나타내고; Y 및 Z는 각각 독립적으로 수소, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 또는 할로이고; X는 산소 또는 두개의 수소 원자이고; R11은 수소 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기이고; n'는 0 또는 1임)의 기; 또는 (k) 하기 일반식
    [여기서, R12, R13, R14, 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 할로, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알콕시기, 탄소 원자수 1 내지 3의 알킬티오기, 탄소 원자수 5 내지 7의 시클로알킬티오, 페닐알킬티오(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬임), 치환된 페닐티오, 헤테로아릴티오, 또는 헤테로아릴옥시이고; B, D, E, 및 G가 질소 또는 탄소이고 B, D, 및 E 중 1개이상은 질소이며: G가 질소인 경우 이 기는 피리미딘 고리(a 및 b)의 4 또는 5위치에서 일반식(I)의 질소 원자에 결합됨] 중에서 선택된 기, 중에서 선택되고, R2및 R3은 동일 또는 상이한 것이며 (a) 수소, 할로, 또는 R2또는 R3중 하나가 히드록시; (b) 탄소 원자수 1 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 탄소 원자수 3 내지8의 시클로알킬기; (c) 페닐 또는 페닐알킬기[여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬이고 페닐 고리는 치환되지 않거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬티오, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 페닐, 또는 (CH2)mNR5R6(여기서, m, R5, 및 R6은 상기 정의한 바와 같음)로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환됨]; (d) 탄소 원자수 2 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기, 중에서 선택되거나, 또는 (e) R2및 R3은 그에 결합된 탄소 원자와 함께 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬리덴기, 벤질리덴기 또는 탄소 원자수 3 내지 7의 스피로알킬기를 형성하고; (f) R2가 수소, F, 탄소 원자수 1 내지 12의 알킬일 경우, R3은 질소, 산소, 또는 황 및 그의 조합에서 선택된 적어도 1 내지 4개의 헤테로원자를 적어도 한개의 고리에 함유하는 5 또는 6원 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 헤테로시클릭기(여기서, 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환됨) 및 그의 N-옥시드로부터 선택된 헤테로아릴일 수 있거나, 또는 (g) 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시로부터 선택된 1 내지 3개의 치환체로 치환된 또는 비치환된 1-또는 2-나프틸이고, R4는 포화 또는 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 갖는 불포화된 탄소 원자수 1 내지 20의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소쇄 또는 탄소 원자수 1 내지 20의 포화 알킬티오이다.
  2. 제1항에 있어서, R4가 테트라졸 고리의 2위치에 있고 측쇄가 테트라졸 고리의 탄소 원자에 결합된 화합물.
  3. 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R4가 탄소 원자수 8 내지 18의 포화 탄화수소쇄인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R1이 페닐 또는 치환된 페닐인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드; 2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드; N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드; 2-테트라데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, R1이 하기 일반식의 기인 화합물.
    식중, R7은 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기이다.
  9. 제8항에 있어서, N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-아세트아미드; 또는 N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-1H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, R1이 비치환된 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환된 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 또는 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐기 중에서 선택된 헤테로방향족기 또는 그의 N-옥시드인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, 2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  12. 제5항에 있어서, R1이 하기 일반식의 기인 화합물.
    식 중, R8및 R9는 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 또는 페닐이고, R10은 포화되거나 1개의 이중 결합 또는 2개의 비인접 이중 결합을 함유한 불포화된 탄소 원자수 1 내지 18의 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기; 페닐; 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 탄소 원자수 1 내지 3의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시, 히드록시, 불소, 염소, 브롬, 니트로, 시아노, 트리플루오로메틸, -COOH, -COO알킬(여기서, 알킬은 탄소 원자수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬임) 또는 -(CH2)mNR5R6(여기서, m, R5, 및 R6은 상기 정의한 바와 같음) 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환된 페닐; 또는 2-, 3-, 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 또는 5-피리미디닐, 2- 또는 3-피라지닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 중에서 선택된 헤테로시클릭기 및 그의 N-옥시드이다.
  13. 제12항에 있어서, 2-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드; 또는 1-도데실-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-1H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  14. 제3항에 있어서, R2및 R3중 하나가 수소이고 다른 것이 비치환된 또는 치환된 페닐인 화합물.
  15. 제14항에 있어서, R4가 탄소 원자수 8 내지 18의 포화 탄화수소쇄인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 페닐기인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, (±) 2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±) 2-도데실-α-디페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±) -N-[2,6,-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±) -N-(2,4,-디플루오로페닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±) 2-옥틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, 또는 (±) 2-헥사데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, (±)-N-(4,6-디메톡시-5-피리미디닐)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-N-(5,7-디메틸-1,8-나프티리딘-2-일)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-페닐-N-(1,3,5-트리메틸-1H-피라졸-4-일)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-N-시클로프로필-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-페닐-N-2-피리디닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-N-(3-메틸-2-피리디닐)-2-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, N-옥시드, 또는 (±)-N-(1,1-디메틸에틸)-2-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  19. 제3항에 있어서, R3이 질소, 산소, 또는 황, 및 그의 조합에서 선택된 적어도 1 내지 4개의 헤테로 원자를 적어도 하나의 고리에 함유한 5 또는 6원 모노시클릭 또는 융합 비시클릭 헤테로시클릭기(여기서, 헤테로시클릭기는 비치환되거나 또는 탄소 원자수 1 내지 4의 알킬기로 치환됨), 또는 그의 N-옥시드인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R3이 2-, 3- 또는 4-피리딜인 화합물.
  21. 제 20항에 있어서, (±)-2-도데실-α-(2-피리딜)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, 또는 (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-2-피리디닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  22. 제3항에 있어서, R2및 R3이 각각 수소가 아닌 화합물.
  23. 제22항에 있어서, 2-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, 2-도데실-α,α'-(2-프로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, 1-(2-도데실-2H-테트라졸-5-일)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)시클로펜탄카르복스아미드, 또는 2-트리데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  24. 제2항에 있어서, n이 1 또는 2인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, R1이 비치환된 또는 치환된 페닐인 화합물.
  26. 제25항에 있어서, 2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-프로판아미드, N-(2,6,-비스(1-메틸에틸)페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드, N-(2,4-디플루오로페닐)-2-도데실-2H-테트라졸-5-프로판아미드, 또는 1-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-1H-테트라졸-5-프로판아미드인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, (±)-n-(2,6-디플루오로페닐)-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-N-[2,4-비스(1-메틸에틸)페닐]-1-도데실-α-페닐-1H-테트라졸-5-아세트아미드인 화합물.
  28. 제6항에 있어서, R1이 2,6-(1-메틸에틸)페닐 또는 2,4,6-트리메톡시페닐이고; n이 0이고; R2및 R3이 각각 독립적으로 수소, 메틸, 플루오로, 시클로헥실, 페닐 또는 치환된 페닐, 페닐알킬, 또는 나프틸이고, R4가 2 위치에 있으며 R4의 탄소 원자수가 12이고 측쇄가 테트라졸 고리의 탄소 원자에 결합된 화합물.
  29. 제28항에 있어서, (±)-2-도데실-α-메틸-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-(4-플루오로페닐)-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-2-나프탈레닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-α-([1,1'-비페닐]-4-일)-2-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-페닐메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (±)-2-도데실-α-시클로헥실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드, (-)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드[α]D=-58°(CH3OH 중의 1％), (+)-2-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-5-아세트아미드[α]D=+55.1 (CH3OH 중의 1％), (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-2H-테트라졸-5-아세트아미드, 또는 (±)-2-도데실-α-플루오로-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라 졸-5-아세트아미드인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, R4가 테트라졸 고리으 탄소 원자에 결합되고 측쇄가 테트라졸 고리의 2 위치에 있는 화합물.
  31. 제 30항에 있어서, N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드; N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-도데실-α-펜틸-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-N-[2,6-비스(1-메틸에틸)페닐]-5-(도데실티오)-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-5-데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; 5-도데실-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-5-도데실-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-5-도데실-α-펜틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; (±)-N-(2,4,-디플루오로페닐-5-도데실-α-페닐-2H-테트라졸-2-아세트아미드; 5-도데실-α,α-디메틸-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; 또는 (±)-5-(도데실티오)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드; 또는(±)-5-(도데실술피닐)-α-페닐-N-(2,4,6-트리메톡시페닐)-2H-테트라졸-2-아세트아미드인 화합물.
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