PT100804B - Derivados de amida-tetrazol inibidores de acil coa: colesterol aciltransferase (acat) - Google Patents

Derivados de amida-tetrazol inibidores de acil coa: colesterol aciltransferase (acat) Download PDF

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Description

A presente invenção refere-se a uma série de novos derivados de amida-tetrazol os quais inibem a enzima acil-CoA:colesterol-aciltransferase (ACAT), a enzima responsável pela esterificação do colesterol dietético. Esses agentes podem diminuir a absorção do colesterol dietético e por essa razão proporcionam uma terapia para os indivíduos com hipercolesterolemia.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Os compostos da presente invenção po dem ser descritos pela seguinte fórmula geral:
Fórmula I em que o símbolo n representa 0, 1 ou 2;
o símbolo R-jl é seleccionado entre (a) fenilo o qual pode ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre:
alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alquil-tio possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fenilo, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo
-COOH,
-COOalquilo, em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada,
-(CH2)mNR5R6 em que o símbolo m representa 0 ou 1 e cada um dos radicais R5 e Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, (b) 1- ou 2-naftilo o qual pode ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre:
alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo
-COOH,
-COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada,
-(CH2)mNR5R6 em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as si gnificações anteriormente definidas;
(c) o grupo de fórmula geral
em que o radical R7 representa um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada;
(d) o grupo de fórmula geral
em que os radicais Rg e R9 representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou representa um grupo fenilo e o radical R10 representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono e o qual é saturado ou insaturado contendo uma ligação dupla ou duas ligações duplas não adjacentes;
fenilo; fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo, -COOH,
-COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo de fórmula geral
-(CH2)mNR5R6 em que os símbolos m,R5 e R6 possuem as significações definidas antes; ou um grupo heterocícli co seleccionado entre 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-,4- ou 5-pirimidinilo ou 8-quinolinilo ou 3- ou 4-piridazinilo e seus N-óxidos;
(e) o grupo de fórmula
ch3 o grupo de fórmula
N ch3 um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono o qual é saturado ou insaturado contendo uma ligação dupla ou duas li gações duplas não adjacentes;
um grupo cicloalquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono;
um grupo heteroaromático seleccionado entre 2-, 3- ou 4-piridilo o qual é insubstituído ou substituído com um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo 2-, 4- ou 5-pirimidinilo e seus N-óxidos;
um grupo de fórmula geral
Y
Z em que o símbolo---representa uma ligação simples ou dupla; os símbolos Y e Z representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono,
um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo;
o símbolo X representa o átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio;
o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o símbolo n' representa 0 ou 1; ou (k) é seleccionado entre os grupos de fórmulas gerais
em que os radicais R12,R13, R14 e R15 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e um grupo alquil-tio possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquil-tio possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono, um grupo fenil-alquil-tio no qual o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo substituído feniltio, heteroaril-tio ou heteroariloxi;
e os símbolos B, D, E e G representam o átomo de azoto ou um átomo de carbono se um ou vários dos símbolos B, D e E representarem o átomo de azoto; com a condição de
no caso de o símbolo G representar o átomo de azoto o grupo estar acoplado ao átomo de azoto da fórmula geral I nas posições 4 ou 5 do anel da pirimidina (a e b);
em que os radicais R2 e R3 são eventualmente iguais ou diferentes e são seleccionados entre:
(a) hidrogénio, halogéneo ou um dos radicais R2 ou R3 re presentam um grupo hidroxi;
(b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 12 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono ;
(c) um grupo fenilo ou fenil-alquilo em que o radical al quilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono podendo o anel do fenilo ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alquil-tio de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos hidroxi, átomos de fluor, cloro, bro mo, grupos trifluoro-metilo, ciano, nitro, fenilo ou (CH2)mNR5R6 em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as significações definidas antes;
(d) um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono; ou (e) os radicais R2 e R3 considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo alquilideno possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo benzilideno ou um grupo espiroalguilo possuindo entre 3 e 7 átomos de carbono, ou (f) no caso de o símbolo R2 representar o átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo alquilo que possua entre 1 e 12 átomos de carbono, o símbolo R3 represente um grupo heteroarilo seleccionado entre grupos monocíclicos ou heterocíclicos bicíclicos fundidos pentagonais ou hexagonais contendo pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos pelo menos num anel, sendo esses
heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre e suas combinações, sendo o referido grupo heterocíclico insubstituído ou substituído com um grupo alquilo que possua entre 1 e 4 átomos de carbono e seus N-õxidos;
(g) um grupo 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre:
grupos alquilo que possuam entre 1 e 4 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada e, grupos alcoxi que possuam entre 1 e 3 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ra mifiçada, em que o radical R4 representa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada possuin do entre 1 e 20 átomos de carbono e é saturada ou é insaturada e possui uma ligação dupla ou possui duas ligações duplas não adjacentes ou re presenta um grupo alquil-tio que possui entre 1 e 20 átomos de carbono e é saturado; sais farmacêuticamente aceitáveis ou isómeros enantioméricos individuais desses compostos.
DESCRIÇÃO PORMENORIZADA
Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula geral I são também considerados como fazendo parte da presente invenção. Os ácidos adequados para a preparação de sais de ácidos dos compostos de fórmula geral I contendo um grupo alcalino englobam, mas sem que isso constitua necessariamente uma limitação, os ácidos acético, benzóico, benzeno-sulfónico, bromídrico, clorídrico, cítrico, fumárico, glucónico, glucurónico, glutâmico, láctico, málico, maleico, metano-sulfónico, pamóico, salicílico, esteárico, succínico, sulfúrico e tartárico. Os sais por adição de ácidos são formados em conformidade com procedimentos bem conhecidos na especialidade.
Alguns compostos da presente invenção podem existir também em diferentes formas estereoisoméri8
cas devido à presença de centros assimétricos nos compostos. A presente invenção engloba todos os estereoisómeros que seja possível obter, se desejado, por métodos conhecidos na especialidade tais como, por exemplo, a separação dos estereoisómeros em colunas de cromatografia sensível à quiralidade.
Além disso, os compostos da presente invenção podem existir em formas não solvatadas e também em formas solvatadas com solventes farmacêuticamente aceitáveis tais como a água, o etanol e semelhantes. De um modo geral as formas solvatadas são consideradas equivalentes às formas não solvatadas para os efeitos da presente invenção.
Como exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocarbonetos saturados lineares ou ramificadas possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono refere-se os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, m-undecilo, n-dodecilo, n-hexadecilo, 2,2-dimetildodecilo, 2-tetradecilo e n-octadecilo.
Como exemplos ilustrativos de cadeias de hidrocarbonetos lineares ou ramificadas possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e que possuem uma ligação dupla ou duas ligações duplas não adjacentes refere-se os grupos etenilo, 2-propenilo, 2-butenilo, 3-pentenilo, 2-octenilo, 5-nonelilo, 4-undecenilo, 5-heptadecenilo, 3-octadecenilo, 9-octadecenilo, 2,2-dimetil-ll-icosenilo, 9,12-octadecadienilo e hexadecenilo.
Os grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono englobam os grupos metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi.
Os grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono englobam, por exemplo, os grupos metilo, etilo, n-propilo, isopro pilo e n-butilo.
Os grupos ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono representados pelo símbolo Rsão os grupos ciclo-propilo, ciclo-butilo, ciclo-pentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo.
Como exemplos de átomos de halogéneo refere-se os átomos de fluor, cloro, bromo ou iodo mas considera-se preferencial o átomo de fluor.
Um heterociclo pentagonal ou hexagonal monocíclico ou bicíclico fundido é um anel aromático monocíclico ou bicíclico fundido contendo pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos em pelo menos um anel, tais como os átomos de azoto, oxigénio ou enxofre ou uma sua combinação. Como exemplos desses grupos heterocíclicos refere-se os grupos tie nilo, benzotienilo, furanilo, benzofuranilo, piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, pirrolilo, pirazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo ou N-óxidos dos heterociclos contendo um átomo de azoto.
Mais especificamente esses heterociclos podem ser os grupos 2- ou 3-tienilo; 2- ou 3-furanilo; 2-, 3- ou 4-piridilo ou 2-, 3- ou 4-piridinilo-N-óxido; 2-, 4ou 5-pirimidinilo; 3-, ou 4-, piridazinilo, 2-pirazinilo;2-pi razinilo-N-óxido; 2- ou 3-pirrolilo; 3-, 4- ou 5-pirazolilo;
2- , 4- ou 5-tiazolilo; 3-, 4- ou 5-isoxazolilo; 2-, 4- ou 5-oxazolilo; 3-, 4- ou 5-isotiazolilo; 5-tetrazolilo; 3- ou 5-(1,2,4)-triazolilo; 4- ou 5-(1,2,3)-triazolilo; 2-, 4- ou 5-imidazolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolilo; 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo; 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-isoquinilinilo; 2-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiazolilo; ou 2-,
3- , 4-, 5-, 6- ou 7-benzotienilo.
Os compostos preferenciais da presen te invenção são aqueles em que o grupo substituinte R^ está acoplado à posição 2 do radical tetrazol e em que a cadeia lateral ou a parte restante da molécula está acoplada ao átomo de carbono do resíduo tetrazol, na posição 5. Os compos tos em que o símbolo n representa zero ou um são também preferenciais, sendo mais preferenciais os compostos em que o símbolo n representa zero. Também são preferenciais os compostos em que o radical R-|_ é diferente de um grupo naftilo ou é diferente de um grupo naftilo substituído. São mais preferenciais os compostos em que o símbolo n representa zero, o radical R^ representa um grupo fenilo substituído e o radical R4 está na posição 2 e possui entre 8 e 18 átomos de carbono.
São mais preferenciais os compostos de fórmula geral I em que o radical R·^ representa o grupo 2,6 -(1-metil-etil)fenilo ou 2,4,6-trimetoxi-fenilo; o símbolo n representa zero; os radicais R2 e R3 representam individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo metilo, ciclo-hexilo ou fenilo e o radical R4 está na posição 2 e possui 12 átomos de carbono.
Conforme se demonstra pelos dados apresentados a seguir no Quadro 1, os compostos da presente invenção constituem poderosos inibidores da enzima acil-CoA: aciltransferase do colesterol (ACAT) e por esse motivo são eficazes para a inibição da esterificação e do transporte do colesterol através da parede celular intestinal. Em consequência os compostos da presente invenção são úteis para a preparação de formulações farmacêuticas para o tratamento da hipercolesterolemia ou da aterosclerose.
Mediu-se a capacidade dos compostos representativos da presente invenção para inibir a ACAT recor rendo a um teste in vitro que foi totalmente descrito por F. J. Field e R. G. Salone, Biochemica er Biophvsica 712:557-570 (1982). Esse teste permite avaliar a capacidade de um composto ensaiado para inibir a acilação do colesterol pelo ácido oleico na medida em que permite medir a quantidade de olea to de colesterol radioidentifiçado que se forma a partir de ácido oleico radioidentifiçado numa preparação tecidual contendo microssomas do intestino do coelho (designada por IAI) ou contendo microssomas do fígado do rato designada por LAI).
Os resultados obtidos estão indicados nos Quadros 1 e 3 expressos em termos de valores CI5Q, isto é, a concentração do composto ensaiado necessária para inibir a actividade da enzima em 50%.
QUADRO 1
Exemplo
IAI
CI50 (μΜ)
0,003
0,092
0,007
0,01
0,12
0,028
0,28
0,017
0,009
0,091
0,008
0,008
0,19
0,028
0,014
0,047
0,015
0,091
0,0075
0,041
0,80
0,079
0,014
0,018
0,010
0,77
0,27
0,053
0,017
0,069
0,009 >5
0,21
QUADRO 1 (cont)
Exemplo IAI CI50 (MM)
44 0,029
45 0,23
46 11
47 2,1
48 0,12
49 0,015
50 1
51 0,66
52 0,036
53 0,097
54 0,22
55 0,026
58 0,031
59 0,049
60 0,028
61 0,31
62 0,014
65 0,015
Numa experiência de despistagem efeç tuada in vivo e designada por APCC dividiu-se aleatoriamente ratos macho da estirpe Sprague-Dawley (pesando entre 200 e 225 g) em grupos de tratamento doseados às 16.00 horas do dia com veículo (CMC/Tween) ou com suspensões dos compostos no veículo. A dieta alimentar normal foi depois substituída rica em gorduras e rica em colesterol contendo 0,5% de ácido eólico. Os ratos consumiram esta dieta ad libitum durante a noite e foram sacrificados às 08.00 horas do dia seguinte obtendo-se amostras sanguíneas para análise do colesterol recorrendo a procedimentos normalizados. As diferenças estatísticas entre os valores médios do colesterol para o mesmo veículo foram determinadas através da análise de variancia seguindo-se o teste menos significativo de Fisher. Os resultados desta experiência com os compostos representativos da presente invenção estão indicados no Quadro 2. Os compostos foram administrados em doses correspondentes a 30 mg/kg salvo quando especificado de outro modo.
QUADRO 2
Exemplo APCC (% Δ TC)
1 -64
2 -32
3 -39
5 -60
6 -37
7 -1
9 -44
11 -41
13 -63
14 -33
15 -66
16 -56
17 -8
18 +15
19 -62
20 -62
21 -61
22 -22
23 -52
24 -56
25 -61
26 -44
27 -69
QUADRO 2 (Cont)
Exemplo APCC (% TC)
29 -56
31 -39
32 -47
33 -55
34 -22
35 -60
36 -13
37 -17
44 -66
45 -60
46 +4
47 -4
48 -37
49 -51
50 -34
51 -62
53 -59
54 -43
55 -64
60 -63
61 -64
62 -68
Os compostos de fórmula geral I em que a cadeia lateral está acoplada directamente a um átomo de azoto demonstraram também ser activos nos testes descritos antes e os resultados obtidos estão indicados no Quadro 3.
QUADRO 3
Exemplo LAI (CI5Q) (μΜ) APCC (% TC)
88 0,010 -62
89 0,390 -35
90 0,10 +5
91 0,006 -68
92 0,015 -77
93 0,022 -30
94 0,029 -26
95 0,058 -64
96 0,19 -47
97 0,056 -69
98 0,021 -65
99 0,032 -51
100 0,080 -63
101 >5,0 +8
102 0,042 -47
103 0,049 -60
104 0,055 -50
Na sua utilização terapêutica como agentes para o tratamento da hipercolesterolemia ou da ateros clerose, os compostos de fórmula geral I ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis são administrados a um paciente segundo níveis de dosagem compreendidos entre 250 e 3 000 mg por dia. Para um ser humano adulto com uma massa corporal de aproximadamente 70 kg isto significa uma dosagem variável entre 5 e 40 mg/kg de massa corporal por dia. As dosagens específicas utilizadas podem contudo variar consoante as necessidades do paciente, a gravidade do estado que se pretende tratar e com a actividade do composto utilizado. A determinação das dosagens óptimas para uma situação particular é da competência dos especialistas na matéria.
Para a preparação de composições farmacêuticas que incorporam os compostos da presente invenção os veículos inertes farmaceuticamente aceitáveis podem estar no estado sólido ou no estado líquido. As preparações no estado sólido englobam os pós, os comprimidos, os grânulos dispersáveis, as cápsulas e as pílulas.
Um veículo sólido pode ser constituí do por uma ou por várias substâncias as quais desempenham tam bem funções de diluentes, aromatizantes, solubilizadores, lu brificantes,agentes de suspensão, aglutinantes ou agentes desintegradores dos comprimidos; também se pode utilizar um material para encapsular.
No caso dos pós o veículo é constituído por um sólido finamente dividido misturado com o componente activo finamente dividido. No caso dos comprimidos mistura-se o componente activo com o veículo o qual possui as necessárias propriedades aglutinantes, em proporções adequadas, e procede-se à compactação de modo a conferir-lhes a forma e dimensões desejadas.
Os pós e os comprimidos contêm preferencialmente entre 5% e 70% em peso de ingrediente activo. Os veículos adequados são o bicarbonato de magnésio, o estearato de magnésio, o talco, a lactose, o açúcar, a pectina, a dextrina, o amido, a goma alcantira, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio, uma cera de baixo ponto de fusão, a manteiga de cacau e semelhantes.
termo preparação abrange também a formulação do composto activo com o material para encapsular que constitui um veículo que proporciona uma cápsula na qual o componente activo, (em presença ou na ausência de outros veículos) fica envolvido por um veículo, assim ficando em associação com ele. De modo idêntico considera-se abrangidas também as drageias.
Os comprimidos, os pós, as drageias e as cápsulas podem ser utilizados como formas de dosagem no estado sólido adequadas para administração oral.
As preparações no estado líquido abrangem as soluções, as suspensões ou as emulsões adequadas
As preparações no estado líquido abrangem as soluções, as suspensões ou as emulsões adequadas para administração oral. As soluções aquosas para administração oral podem ser preparadas dissolvendo o ingrediente activo em água e adicionando aromatizantes, agentes corantes, agentes estabilizadores e agentes espessantes adequados conforme desejado. As suspensões aquosas para administração oral podem ser preparadas dispersando em água o componente activo finamente dividido em conjunto com um material viscoso tal como as gomas de origem natural ou sintética, as resinas, a metil-celulose, a carboxi-metil-celulose de sódio e outros agentes de suspensão conhecidos na especialidade de formulação farmacêutica.
De preferência a preparação farmacêutica apresenta-se sob a forma de uma dosagem unitária. Nes sa forma, a preparação é dividida em doses unitárias que contêm quantidades adequadas do componente activo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada que contenha quantidades discretas da preparação, por exemplo, comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. A forma de dosagem unitária também pode ser uma cápsula, uma drageia ou um comprimido ou pode ser o número adequado dessas formas embaladas.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados por diversas vias todas elas genericamente conhecidas na especialidade. Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa zero, cada um dos radicais R2 e R3 representa o átomo de hidrogénio e em que os radicais Rj^ e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I, podem ser preparados conforme especificado no Diagrama I adiante apresentado.
No Diagrama I procede-se â síntese do ester do tetrazol (2) por tratamento do ciano-acetato de etilo (1) com azida de sódio. A reacção de alquilação do ester de tetrazol (2) com um haleto de fórmula R4~halo (3) em que o símbolo R4 possui as significações definidas na fórmula geral I e o termo halo representa, por exemplo, o átomo de bromo ou o átomo de cloro, proporciona uma mistura de (4) e (7), isto é, dos regioisómeros 2 e 1 respectivamente, isóme18
ros que são separáveis por cromatografia. Os esteres (4) e (7) podem ser depois hidrolisados independentemente para proporcionar os ácidos (5) e (8) os quais são unidos com uma ami na de fórmula geral R1NH2 em que o radical R-^ possui as significações definidas na fórmula geral I utilizando carbonil-di-imidazol em THF para proporcionar respectivamente as tetrazol-amidas (6) e (9) substituídas em 2 e 1.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa zero e os radicais R^, R2, R3 e R4 possuem as significações definidas fórmula geral I com a excepção de os radicais R2 e R3 não representarem simultaneamente o átomo de hidrogénio e de o radical R3 ser diferente de um grupo heteroarilo ou naftilo são sintetisados por um processo melhor recorrendo à sequência de síntese representada no Diagrama II. No Diagrama II efectua-se o tratamento dos derivados de ciano-acetato de etilo (11) com azida de tri-n-butil-estanho em dioxano ao refluxo para proporcionar o composto (12) após hidrólise ácida com HCI em éter ou em tetra-hidrofurano. Depois submete-se o tetrazol e uma reacção de alquilação com um haleto de alquilo primário em acetonitrilo ao refluxo utilizando uma base tal como a trietil-amina ou a piridina. Os compostos (13) e (14) que são regioisómeros 2 e 1 resultantes são separados por cromatografia. o composto (13) é hidrolisado facilmente para proporcionar o ácido carboxílico (15) quando tratado com NaOH ou KOH num solvente alcoólico tal como o metanol ou o etanol ã temperatura ambiente. Todavia, no caso de o radical R2 representar o átomo de hidrogénio e o radical R3 representar um grupo alquilo, arilo ou alquenilo, o regioisómero (14) descarboxila originando o composto (17) quando submetido às condições hidrolíticas anteriormente descritas. Contudo obtem-se o ácido desejado (19) sob essas condições no caso de R2 = R3 = H ou no caso de os radicais R2 e R3 representarem um grupo alquilo, alquenilo, arilo ou espiro-ciclo-alquilo. Os ácidos carboxílicos (15,19) são fácilmente convertidos nas correspondentes amidas (16, 18) quando tratados com um agente de acoplamento tal como o carbonil-di-imidazol ou a diciclo-hexil-carbo-di-imida em tetra-hidrofurano ou dicloro-metano e uma amina adequada. Em alternativa prepara-se o regioisómero (18) tratando o composto (17) com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano à temperatura de -20sc seguindo-se a adição de um isocianato adequado.
Ainda no caso em que R2 = H no composto 15 (Diagrama II(a)), o composto 15 pode ser desprotonado utilizando n-BuLi em THF à temperatura de -78sc para proporcionar um anião o qual pode ser depois tratado com um reagente electrofílico (R2X) para proporcionar o ácido tx,cZ'-di-substituido representado o qual pode ser depois unido a uma amina adequada (R1NH2) por um processo conforme anteriormente descrito para proporcionar as amidas correspondentes. Ainda no caso do composto 13 (Diagrama II) , quando R2 = H e o radical Rg possui as significações definidas na fórmula geral I, este ester também pode ser desprotonado e o anião pode ser fluorado utilizando N-fluoro-benzeno-sulfonimida para proporcionar o ester de grupo -fluor o qual é depois utilizado conforme descrito no texto para o composto 13.
Os compostos de fórmula (11) encontram-se comercialmente disponíveis ou podem ser sintetizados utilizando as condições sequintes:
NC
CO2Et
1) NaH, R2Br, DMF
-------------------->
2) NaH, R3Br R2 >^/r3
NC Z CO2Et (11)
Trata-se o ciano-acetato de etilo com um equivalente de hidreto de sódio em dimetil-formamida ou em tetra-hidrofurano seguindo-se a adição de um agente de alquilação adequado tal como os compostos 1-bromo-propano ou brometo de benzilo para proporcionar análogos dos compostos 11 mono-alquilados. De modo idêntico é possível adicionar depois um segundo equivalente de base seguindo-se a adição de um agente de alquilação adequado para proporcionar os ciano-acetatos de etilo di-substituídos de fórmula (11). Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa zero, o radical R2 representa o átomo de hidrogénio, o radical R3 representa um grupo heteroarilo, 1- ou 2-naftilo, ou fenilo
substituído e os radicais Rx e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I são preparados conforme representado no Diagrama VI onde se encontram especificadas as con dições de reacção. 0 Exemplo Específico 38 ilustra esta via de síntese. Os acetonitrilos de fórmula geral R3CH2CN são conhecidos na especialidade ou são preparados a partir de um álcool de fórmula geral R3CH2OH de acordo com procedimentos geralmente conhecidos na especialidade, por exemplo, conforme descrito em J. Am. Chem. Soc. (71):3994, 1949. Os análogos espiro-ciclo-alquílicos são sintetizados por um processo idêntico utilizando-se haletos de di-halo-alquilo de fórmula geral halo- (CH2) p-halo em que o símbolo p representa o inteiro compreendido entre dois e seis e o termo halo representa o átomo de cloro ou o átomo de bromo constituindo o agente de alquilação. Como exemplo ilustrativo de um agente de alquilação refere-se o composto 1,4-dibromo-butano. Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa zero, os radicais R2 e R3 representam um grupo alquilo ou arilo e os radicais R-^ e R4 possuem as significações definidas na fór mula geral I também podem ser sintetizados conforme se mostra no diagrama XI. Os acetonitrilos comercialmente disponíveis são tratados com azida de tri-n-butil-estanho em dioxano ao refluxo para proporcionar o correspondente derivado de tetrazol o qual é depois submetido a uma reacção de alquilação com um haleto de alquilo primário em acetonitrilo ao refluxo utilizando-se uma base tal como TEA ou piridina. Os regioisómeros 1 e 2 resultantes são separados por cromatografia. 0 tratamento desses compostos com n-butil-lítio em tetra-hidrofurano à temperatura de -78seguindo-se a adição de um isocianato adequado de fórmula geral (R-^NCO) proporciona as amidas desejadas. 0 exemplo específico 46 ilustra esta via de síntese.
É possível sintetizar outros compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa zero, o radical R2 e/ou o radical R3 representa o átomo de fluor ou o grupo OH e os radicais R^ e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I conforme se indica no Diagrama XII. 0 derivado de tetrazol alquilado é tratado com n-BuLi e TMEDA em THF à temperatura de -78seguindo-se o tratamento com fenil-glioxilato de etilo. Depois procede-se ao tratamento do composto do grupo hidroxi resultante utilizando trifluoreto de dietil-amino-enxofre (DAST) em diclorometano à temperatura de -78SC sob uma atmosfera de azoto. Depois procede-se à hidrólise do ester de grupo fluor resultante utilizando uma solução de NaOH numa mistura de metanol/água. Converteu-se o ácido resultante em cloreto de ácido por tratamento com cloreto de oxalilo em di-clorometano à temperatura ambiente. Tratou-se o cloreto de ácido impuro com uma amina adequada em diclorometano utilizando EtgN como base à temperatura de 02C para proporcionar a amida desejada. 0 exemplo específico 65 é ilustrativo desta via de síntese. Também é possível tratar o ester de grupo hidroxi com sulfonato de t-butil-dimetil-silil-trifluorometano em diclorometano utilizando Et3N como base para prporcionar o ester de grupo hidroxi protegido o qual pode ser depois convertido na amida desejada conforme se mostra no esquema.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa um ou dois, os radicais R2 e R3 representa o átomo de hidrogénio e os radicais R^ e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I são preparados conforme especificado no Diagrama III adiante apresen tado. De acordo com o Diagrama III aquece-se um ester de grupo nitrilo adequado (20) com uma azida de um metal alcalino tal como LiN3 ou NaN3 conjuntamente com NH^Cl em dimetil-formamida a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 502C e 802C para proporcionar, após o processamento, o corres pondente ester de grupo tetrazol (20-A). Aquece-se o ester de grupo tetrazol (20-A) a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 502C e ÍOO^C com uma amina terciária tal como a trietil-amina e com um haleto de alquilo adequado, por exemplo, os brometos, os cloretos e os iodetos de alquilo ou utilizando um haleto de aril-alquilo num solvente polar tal como o composto CH3CN para proporcionar, após o processamento e separação cromatográfica, os correspondentes esteres regioi soméricos (22) e (21) de grupo tetrazol alquilados em 1 e alquilados em 2. Os esteres de grupo tetrazol alquilados (21
e 22) são submetidos a agitação, tipicamente a uma temperatura compreendida entre 02C e 30^0, com hidróxidos de metais alcalinos tais como LiOH, NaOH ou KOH, num solvente alcoólico tal como o metanol ou o etanol durante um período de tempo compreendido entre 1 e 24 horas para proporcionar, após processamento, os correspondentes ácidos carboxílicos de grupo alquil-tetrazol (23 e 24). Os ácidos carboxílicos de grupo al quil-tetrazol são acoplados com aminas primárias, especialmente com aril-aminas de fórmula geral RjN^ em que o radical possui as significações definidas na fórmula geral I, tais como 2,4,6-trimetoxi-anilina, 2,6-di-isopropil-anilina e 2,4-difluoro-anilina, utilizando um reagente activador do ácido carboxílico tal como carbonil-di-imidazol ou diciclo-hexil-carbo-di-imida num solvente aprótico tal como os compostos THF ou CH2C12, a uma temperatura compreendida aproximadamente entre -102C e +1102C para proporcionar, após processamento, as correspondentes amidas de grupo alquil-tetrazol (25 e 26) .
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa o inteiro um, o radical R2 representa o átomo de hidrogénio, o radical R3 representa um grupo fenilo, fenilo substituído, heteroarilo, alquilo ou alquenilo e os radicais Rx e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I são preparados conforme especificado no Diagrama IV. No Diagrama IV o grupo R3(X) representa fenilo, fenilo substituído ou heteroarilo tal como definido na fórmula geral I ou então o grupo R3(X) representa um radical alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 6 átomos de carbono ou um radical alquenilo cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono. 0 composto (27) derivado do ácido ciano-propiónico β-substituído é preparado a partir do correspondente aldeído de fórmula geral XCHO utilizando-se o procedimento descrito na patente Norte-americana ns. 4 760 089. Trata-se o composto (27) com uma amina adequada de fórmula geral R1NH2 em que o radical possui as significações definidas na fórmula geral 1 utilizando um agente de acoplamento tal como uma solução de carbonil-di-imidazol em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente ou uma solução de diciclo-hexil-carbo-di-imida em dicloro-metano à temperatura de O^C para proporcionar a amida de grupo nitrilo (28) . Converte-se a amida de grupo nitrilo (28) no composto de grupo tetrazol (29) por tratamento com (n-Bu)3SnN3 ao refluxo em dioxano e depois efectua-se a alquilação com um composto adequado de fórmula geral R4halo em que o radical R4 possui as significações definidas na fórmula geral I e o termo halo representa um átomo de cloro ou de bromo utilizando-se uma solução de trietil-amina em acetonitrilo. Os compostos (30) e (31) são separados por cromatografia. 0 Exemplo Específico 45 ilustra esta via de síntese.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa o inteiro dois, o radical R2 repre senta o átomo de hidrogénio e o radical R3 representa um grupo fenilo ou fenilo substituído são preparados conforme se es pecifica no Diagrama V. Prepara-se o composto (32) de acordo com o método de Paganelli (Tett. Lett. 32:2807-2810, 1991) através de uma reacção de Michael de adição de cianeto de ben zilo e acrilato de metilo catalisada por um metal de transição. Depois trata-se o composto (32) com (n-Bu)3SnN3 ao refluxo em dioxano para proporcionar o tetrazol (33) o qual é depois submetido a uma reacção de alquilação com um haleto de alquilo de fórmula geral R4halo, por exemplo, R4Br, em que o radical R4 possui as significações definidas na fórmula geral I, em acetonitrilo utilizando-se Et3N como base, para proporcionar uma mistura dos regioisómeros (34) e (35) os quais são separados por cromatografia intermitente. A hidrólise de cada ester com uma solução etanólico de NaOH ã temperatura ambiente proporciona os respectivos ácidos (36) e (38) . Os ácidos são depois acoplados com uma amina adequada de fórmula geral R1NH2 em que o radical R-^ possui as significações definidas na fórmula geral I utilizando-se carbonil-di-imidazol em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente ou diciclo-hexil-carbo-di-imida em CH2C12 à temperatura de O^C como agentes de acoplamento para proporcionar as amidas (37) e (39).
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa o inteiro um, o radical R3 é diferente de um grupo heteroarilo e os radicais Rlz R2 e R3 pos-
suem as significações definidas na fórmula geral I são preparados conforme se especifica no Diagrama VII.
composto ciano-acetato de etilo é submetido a uma reacção de alquilação (ou a uma reacção de dialquilação) por tratamento com NaH num dissolvente adequado tal como a dimetil-formamida ou o tetra-hidrofurano a uma tem peratura compreendida aproximadamente entre 02c e 25QC para proporcionar o nitrilo alquilado (40). Depois trata-se esse nitrilo com (n-Bu)3SnN3 em dioxano ao refluxo durante 24 horas para proporcionar, após hidrólise ácida, o tetrazol (41) o qual é seguidamente submetido a uma reacção de alquilação com um haleto de alquilo (R4Br) em CH3CN utilizando-se Et3N como base para proporcionar uma mistura de regioisómeros (42) e (43). Esses regioisómeros são separados por cromatografia intermitente e cada ester é reduzido por DIBAL-H em CH2C12 ou tolueno à temperatura de -78 sc para proporcionar os alcoóis correspondentes (44) e (45). Esses alcoóis são tratados com cloreto de metano-sulfonilo em CH2C12 utilizando-se trietilamina como base à temperatura de osc para proporcionar os correspondentes mesilatos os quais são depois tratados com KCN em dimetil-formamida ou dimetil-sulfóxido à temperatura de 1002C para proporcionar os correspondentes nitrilos (46) e (47) . Esses compostos são depois hidrolisados para proporcionar os ácidos correspondentes (48) e (49) por tratamento com uma solução etanólica de NaOH (ou KOH) ao refluxo. Os ácidos são depois acoplados com uma amina adequada utilizando-se carbonil-di-imidazol em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente ou diciclohexil-carbo-di-imida em CH2C12 à temperatura de osc para proporcionar as amidas (50) e (51).
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa o inteiro um, o radical R3 representa um grupo heteroarilo e os radicais R^ e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I são preparados por um processo idêntico ao especificado no Diagrama VII partindo-se de compostos que são idênticos aos compostos (42) e (43) com excepção do radical R2 representar o átomo de hidro' génio e o radical R3 representar um grupo heteroarilo. Esses • intermediários de grupo tetrazol comparáveis são preparados
conforme se especifica no Diagrama VIII adiante representado em que o radical R3 representa um grupo heteroarilo e o radical R4 possui as significações definidas na fórmula geral I. As condições de reacção estão especificadas no Diagrama VIII.
Os compostos de fórmula geral I em que o símbolo n representa o inteiro dois, os radicais R2 e R3 possuem as significações definidas na fórmula geral I sendo apenas um deles diferente do átomo de hidrogénio e os radicais e R4 possuem as significações definidas na fórmula geral I são preparados conforme se especifica no Diagrama IX. Submete-se o composto malonitrilo a uma reacção de alquilação (ou a uma reacção de dialquilação) por tratamento com NaH num solvente adequado tal como a dimetil-formamida ou o tetra-hidrofurano a uma temperatura compreendida aproximadamente entre 02c e 252C para proporcionar os compostos (51). 0 tratamento de nitrilo substituído com uma solução de (n-BuX 3SnN3 em dioxano ao refluxo durante 24 horas proporciona, após hidrólise ácida, o tetrazol (52) o qual é seguidamente submetido a uma reacção de alquilação com um haleto de alquilo (R4Br) em CH3CN utilizando-se Et3N como base para proporcionar uma mistura de regioisómeros (53) e (54) . Esses regioisómeros são depois separados por cromatografia intermitente e a seguir cada nitrilo é reduzido para proporcionar os correspondentes aldeídos (55) e (56) por tratamento com níquel de Raney em ácido fórmico à temperatura de 60sc. Os aldeídos resultantes são depois tratados com um ileto estabilizado tal como o composto (trifenil-fosforanilideno)-acetato de etilo em CH2C12 à temperatura ambiente para proporcionar os compostos (57) e (58) os quais são reduzidos cataliticamente utilizando-se hidrogénio no estado gasoso, sendo o catalisador constituído por Pd/C, em metanol ou etanol, à tem peratura ambiente para proporcionar os esteres (59) e (60) . Esses compostos são depois hidrolizados para proporcionar os correspondentes ácidos (61) e (62) por tratamento com uma solução alcoólica (MeOH/EtOH) de um hidróxido de um metal alcalino (NaOH ou KOH) ao refluxo. Os ácidos são depois acoplados com uma amina adequada utilizando-se carbonil-di-imi dazol em tetra-hidrofurano à temperatura ambiente ou diciclo-hexil-carbo-di-imida em CH2CI2 à temperatura de O^c para pro porcionar as amidas (63) e (64).
Os N-óxidos dos compostos da presente invenção são preparados por procedimentos normalizados conhecidos na especialidade, por exemplo, por tratamento com ácido m-perclorobenzóico ao refluxo em clorofórmio ou em dicloro-metano.
Os isocianatos de fórmula geral R^NCO e as aminas de fórmula geral R1NH2 em que o radical R-j_ possui as significações definidas na fórmula geral I, utilizados na preparação dos compostos da presente invenção são conhecidos na especialidade ou podem ser preparados por procedimentos geralmente conhecidos na especialidade. Por exemplo, as aminas de grupo pirazol são preparadas conforme se es pecifica no Diagrama X adiante representado em que as condições de reacção se encontram indicadas nesse Diagrama.
Além disso, os compostos de fórmula geral I que possuem um átomo de carbono assimétrico podem ser sintetisados alternativamente em qualquer forma enantiomérica (o radical R2 não possui as mesmas significações do radical R3) tratando os compostos (15) ou (19) no Diagrama II, os com postos (27) no Diagrama IV, os compostos (36) ou (38) no diagrama V, os compostos (48) ou (49) no Diagrama VII e os compostos (61) ou (62) no Diagrama IX com as aminas de tipo quiral adequadas tais como R-(+)-ou S-(-)-a-metil-benzil-amina, (IS,2R)-efedrina ou brucina. Os sais são preparados dissolvendo a mistura ácida racémica enumerada antes em acetato de etilo ou numa mistura de hexano/acetato de etilo contendo a adequada amina de tipo quiral. 0 sal quiral é recolhido por filtração e recristalizado diversas vezes a partir de uma mis tura de hexano/acetato de etilo. 0 ácido quiral é depois libertado através de um processamento de tipo ácido determinando-se a sua pureza enantiomérica por cromatografia em líquido de elevada pressão (CLEP) de tipo quiral. Os ácidos quiral são depois acoplados com as aminas adequadas para proporcionar compostos enantiomericamente puros designados por (16), (18), (28), (37), (39), (50), (51), (63) e (64) respectiva mente. De um modo idêntico, para se obter os compostos de tipo quiral derivados dos compostos de fórmulas (67) e (68) no Diagrama VI submete-se os intermediários (65) e (66) a tratamento com n-BuLi e cloroformato de etilo conforme se indica no Diagrama VIII e depois efectua-se a hidrólise dos esteres resultantes para proporcionar os ácidos correspondentes aos compostos (48) e (49) apenas no caso em que o radical R4 representa um grupo heteroarilo. Esses ácidos são tratados depois com aminas quiral conforme descrito antes.
No caso dos compostos de fórmula geral I em que a cadeia lateral está acoplada a um átomo de azo to do anel do tetrazol (Diagrama XIII), converte-se um nitrilo (R4CN) no correspondente tetrazol substituído na posição 5 por cicloadição com uma azida (azida de amónio, ácido de tributil-estanho, etc.) num solvente inerte tal como a dimetil-formamida. 0 tetrazol resultante substituído na posição 5 pode ser depois submetido a uma reacção de alquilação com um ester de grupo (X. -bromo utilizando-se uma base tal como a trietil-amina num solvente neutro tal como o acetonitrilo. Separa-se a mistura resultante dos regioisoméros 1,5 e 2,5 por cromatografia ou por recristalização. Os esteres dos regioisoméros puros são depois saponifiçados individualmente utilizando-se uma base inorgânica (NaOH, KOH, etc.) e procede-se a acidificação com um ácido mineral tal como HC1 para proporcionar os correspondentes ácidos carboxílicos. Esses ácidos carboxílicos são depois acoplados com diversas aminas utilizando-se reagentes de acoplamento normalizados (CDI, DCC, anidridos mistos, etc.) para proporcionar os produtos finais.
EXEMPLO 1 N-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenill-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida (R-^ = 2,6-di-isopropil-fenilo; n representa zero; R2 e R3 representam hidrogénio; e R4 representa 2-(CH2 )11CH3’ (a) Ester etílico do ácido tetrazol-acético
A uma solução de ciano-acetato de etilo (20,0 g, 0,177 mol) em dimetil-formamida (DMF) (180 ml) adicionou-se
NH4C1 (10,4 g, 0,19 mol) e azida de sódio (12,6 g, 0,19 mol) sequencialmente. Aqueceu-se a mistura durante 5 horas à temperatura de 1002C, deixou-se arrefecer e removeu-se a DMF no vácuo. Extraiu-se o resíduo com água (150 ml) , acidificou-se para o valor de pH 2 com HC1 concentrado e depois filtrou-se. Arrefeceu-se o filtrado para a temperatura de 52c e deixou-se cristalizar. Filtrou-se o sólido, secou-se no vácuo sobre gel de sílica auto-indicador para proporcionar uma quantidade de 10,61 g com um rendimento de 42%, p.f. 124-1292C (b) Ester etílico do ácido 1-dodecil-tetrazol-acêtico e ester etílico do ácido 2-dodecil-tetrazol-acético
Adicionou-se 1-bromo-dodécano (8,78 g, 0,035 mol) a uma solução ao refluxo constituída por ácido tetrazol-acético em ester etílico (5,0 g, 0,032 mol) obtida no passo (la) anterior e trietil-amina (3,56 g, 0,035 mol) em acetonitrilo (150 ml) . Manteve-se a mistura ao refluxo durante 18 horas, deixou-se arrefecer e depois filtrou-se.Concentrou-se o filtrado no vácuo e repartiu-se entre acetato de etilo (150 ml) e água (150 ml). Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina (100 ml) e secou-se sobre MgSO4 e depois filtrou-se, concentrou-se e submeteu-se a cromatografia sobre gel de sílica efectuando-se a eluição com uma mistura constituída inicialmente por 10% e depois por 20% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar uma quantidade de 5.40 g (rendimento de 52%) do isómero 2 (Rf = 0.66, 50% de acetato de etilo/hexano) com o aspecto de um óleo e uma quantidade de 3.39g (rendimento de 33%) do isómero 1 (Rf = 0.50, 50% de acetato de etilo/hexano) no estado sólido,
p.f. 59-622C.
(c) Ácido 2-dodecil-tetrazol-acético
Preparou-se uma solução de KOH (4,21 g, 0,075 mol) em água (10 ml) e adicionou-se a uma solução do ester etílico do ácido 2-dodecil-tetrazol-acético (23,2g, 0,0715 mol) em etanol (250 ml) . Agitou-se a mistura à tempera tura ambiente durante 3 horas, concentrou-se no vácuo até cerca de 50 ml, diluiu-se com água (200 ml) e lavou-se com acetato de etilo (100 ml). Acidificou-se a camada aquosa com HC1 1,0 M e extraiu-se com acetato de etilo. Secou-se a camada orgânica sobre MgSO4, filtrouse e concentrou-se para proporcionar uma quantidade de 18,0 g, com um rendimento de 85%, de um sólido branco, p.f. 70-73QC.
(d) N-Γ 2,6-bis(1-metil-etil)fenill-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida
Adicionou-se carbonil-di-imidazol (5.74 g, 0,035 mol) a uma solução de ácido 2-dodecil-tetrazol-acético(10,0 g, 0,034 mol) obtida no passo (c) anterior em THF seco 8100 ml) sob uma atmosfera inerte (N2). Agitou-se a mis tura à temperatura ambiente durante 30 minutos e depois adicionou-se 2,6-di-isopropil-anilina(6,7 ml,0,038 mol) de uma só vez. Agitou-se a solução resultante durante 3 dias à temperatura ambiente, concentrou-se no vácuo, ex traiu-se com dicloro-metano (200 ml) , lavou-se com água (100 ml) e com uma solução salina (100 ml) e depois secou-se sobre Na2SO4. Filtrou-se a solução seca, concentrou-se e efectuou-se a cromatografia sobre gel de sílica fazendo a eluição com uma solução de 15% de acetato de etilo em hexanos para proporcionar uma quantidade de 10,6 g, com um rendimento de 68% do composto em epígrafe no estado sólido e de branco-sujo,
p.f. 75-592C.
EXEMPLO 2
N-Γ2,6-bis(l-metil-etil)fenill-l-dodecil-lH-tetrazol-5-acetamida (R = 2,6-di-isopropil-fenilo; n representa zero; R2 e R3 representam hidrogénio; e R4 representa 1-(CH2).
De acordo com o procedimento descrito nos passos (c) e (d) do Exemplo 1, utilizando apenas o ester etílico do ácido 1-dodecil-tetrazol-acético em vez de ester etílico do ácido 2-dodecil-tetrazol-acético obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 88-912C.
De acordo com o procedimento geral descrito nos Exemplos 1 e 2, utilizando uma quantidade adequada das aminas adiante enumeradas em vez de 2,6-di-isopropil-anilina obteve-se os correspondentes compostos a seguir enumerados .
Exemplo Amina Composto
3 4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il-amina N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida
4 4,6-dimetoxi-pirimidina-5-il-amina N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-lH-tetrazol-5-acetamida
5 2,4,6-trimetoxi- -anilina 2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi -fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, p.f. 117-118SC.
6 2,4,6-trimetoxi- -anilina 1-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi -fenil)-lH-tetrazol-5-acetamida, p.f.108-109,5SC.
7 3-meti1-piridin-2- -il-amina 2-dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-2H-tetrazol-5-acetamida p.f. 63-652C
8 3-metil-piridin-2-il-amina 1-dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-lH-tetrazol-acetamida
9 2,4-difluoro-anilina N-(2,4-difluoro-fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida p.f. 79-80QC
10 2,4-difluoro-anilina N-(2,4-difluoro-fenil)-1- -dodecil-lH-tetrazol-5- -acetamida
11 1,3,5-trimetil-lH- -pirazol-4-il-amina 2-dodecil-N-(1,3,5-trimetil- -lH-pirazol-4-il)-2H-tetra-
zol-5-acetamida, p.f.95-97sc
Exemplo Amina
Composto
1,3f5-trimetil-lH- l-dodecil-N-(l,3,5-trimetil-
-pirazol-4-il-amina -lH-pirazpl-4-il)-lH-tetrazol-5-acetamida
Os compostos dos Exemplos 9 e 10 anteriores foram obtidos sob a forma de uma mistura.
EXEMPLO 13 (+) 2-dodecil-Q(-f enil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida (a) (+) ester etílico do ácido t/-fenil-tetrazol-5-acético Dissolveu-se uma quantidade de fenil-ciano-acetato de etilo (44,4 g; 0.23 moles) em p-dioxano (900 ml) e tratou-se com azida de n-tributil-estanho (76,3 g; 0.23 moles) de uma só vez. Aqueceu-se a solução ao refluxo durante 16 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e depois concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o líquido resultante em éter etílico (500 ml) e tra tou-se com HC1 no estado gasoso durante 15 minutos. Removeu-se o éter no vácuo para proporcionar um líquido viscoso que solidificou ao ser triturado com hexanos em ebulição.
Rendimento: 47,29 (88%).
RMN_1H (DMSO-Dg) S 7,3 (s, 5H), 5,7 (S,1H), 4,2 (q, 2H),
1,1 (t, 3H) ppm.
(b) (+) ester etílico do ácido 2-dodecile(fenil-2H-tetrazol5-acético
Dissolveu-se o ester tetrazol (a) (47 g; 0,20 moles) em acetonitrilo (550 ml) contendo um equivalente de trietil-amina (20.2 g; 0,20 moles). Aqueceu-se a solução ao refluxo e depois adicionou-se gota a gota o composto 1-bromo-dodecano (49.8 g; 0.20 moles) durante 20 minutos. Depois de se completar a adição aqueceu-se a solução ao refluxo durante 16 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se no vá32
cuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo (1 L) , filtrou-se e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa de HC1 (IN) e com uma solução salina e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o agente de secagem por filtração e concentrou-se o solvente no vácuo para proporcionar um líquido viscoso contendo ambos os isómeros 1 e 2. Procedeu-se à separação dos regioisómeros por cromatografia sobre gel de sílica utilizando co mo eluente uma mistura constituída por 75% de hexano e por 25% de acetato de etilo obtendo-se o composto em epígrafe no estado líquido e incolor.
Produção: 33 g (41%).
RMN-^H (CDC13) J 7,5 (d, 2H), 7,3 (m, 3H), 5,3 (s, 1H) ,
4,5 (t, 2H), 4,2 (m, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
(c) (+) ester etílico do ácido l-dodecil-<^-fenil-lH-tetrazol-5-acético
Isolou-se o composto de grupo 1-dodecilo a partir da coluna de gel de silica anteriormente descrita no caso do isolamento do composto (b) referido antes.
Produção: 14,3 g (18%)
ΒΜΝ-^Ή (CDC13) £ 7,2-7,4 (m, 5H) , 5,3 (s, 1H) , 4,2 (q, 2H), 4,0 (t, 2H), 1,5 (m, 2H), 1,2 (S, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
(d) (+) ácido 2-dodecil-<^-fenil-2H-tetrazol-5-acético Dissolveu-se o composto (c) (33.0 g; 0.082 moles) obtido anteriormente em etanol absoluto (400 ml) e tratou-se com grânulos de hidróxido de sódio (6,5 g; 0.16 moles) de uma só vez. Agitou-se a solução durante várias horas à temperatura ambiente antes de se efectuar a concentração do etanol no vácuo de modo a proporcionar um xarope viscoso. Dissolveu-se em água (300 ml) o sal sódico do ácido carboxílico e lavou-se com uma porção de éter etílico (75 ml). Depois acidificou-se a solução aquosa para um valor de pH 1.0 utilizando HC1 concentrado e a seguir extraiu-se o produto com duas porções de acetato de etilo. Lavou-se a solução orgânica combinada uma vez utilizando uma solução salina, secou-se sobre (e)
MgS04 e filtrou-se.Concentrou-se o filtrado no vácuo de modo a proporcionar um líquido incolor que solidificou em repouso, p.f. 55-572C.
Produção: 27.8 (91%)
RMN-1!! (DMSO-D6) 7,4 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H),5,4 (s, 1H) ,
4,6 (t, 2H) , 1,8 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,8 (s, 3H) ppm. (+) 2-dodecil-oE-fenil-H-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
Dissolveu-se o composto obtido no passo (d) anterior (6.58 g; 17.6 mmoles) em tetra-hidrofurano (50 ml), tratou-se com carbonil-di-imidazol (3.1 g; 19.1 mmoles) e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto. Depois adicionou-se de uma só vez uma solução de 2,4,6-trimetoxi-anilina (3.2 g; 17.6 mmoles/50 ml de THF) e agitou-se a solução obtida à temperatura ambiente durante a noite. A seguir adicionou-se acetato de etilo (150 ml) e também uma solução aquosa de HC1 (IN). Procedeu-se à separação das camadas e lavou-se a porção orgânica com NaOH (IN) e com uma solução salina e depois secou-se sobre MgSO4. Filtrou-se o agente de secagem e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um sólido cor de alfazema o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando-se como eluente uma mistura de clorofórmio (95%)/metanol (5%).
Produção: 6.7 g (70%),
p.f. 119-1202C.
Quando no procedimento do Exemplo 13 (e) se utiliza uma quantidade adequada de uma amina adiante enumerada em vez de 2,4,6-trimetoxi-anilina, repetindo o procedimento geral descrito no Exemplo 13(e), obtem-se os correspondentes compostos adiante enumerados.
Exemplo
Amina
Composto
Anilina
2,6-di-isopropil-anilina
4,6-dimetoxi-pirimidin-5-il-amina
5,7-dimetil-l,8-naftiridina-2-il-amina
3-amino-4-[2-cloro-fenil)-6,8-dimetil-quinolina (±) -2-dodecil-N ,oC -difenil-2H
-tetrazol-5-acetamida.
p.f. 74-76eC.
(+) -N- [ 2,6-bis (l-metil-etil)_ -f enil] -2-dodecil-oJ-f enil-2H -tetrazol-5-acetamida, RMN-^H (CDC1)3<Í7,9 (S,1H),
7.5 (d, 2H), 7,4 (m,3H),7,2 (t, 1H), 7,1 (d,2H),5,5 (s, 1H), 4,6 (t,2H),2,8 (m,2H), 2,0 (m,2H), 1,3 (s,18H),l,0 (d, 12H), 0,8 (t, 3H), ppm.
(±)-N-(4,6-dimetoxi-5-pirimi dinil) -2-dodecil-o*-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, ΕΜΝ-^-Η (CDC1)3J8,3 (S,1H), 7,9 (sb,lH), 7,5 (d,2H),7,3 (q,3H), 5,4 (s,lH), 4,6 (t, 2H),3,9 (s,6H), 2,0 (m,2H), l,3(s,18H), 0,8 (t,3H) ppm.
(+)-N-(5,7-dimetil-l,8-naftiridina-2-il) -2-dodecil-J.-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, p.f. 148-1492C.
(±)-N-[4-(2-cloro-fenil)-6,8 -dimetil-3-quinolinil]-2-dodecil-ot-fenil-2H-tetrazol -5-acetamida,
RMN-1!! (CDC1) 3^9,0 (d,lH), 7,1-7,6 (m,HH),5,6 (S,1H),
4.6 (tr, 2H), 2,8 (s, 3H),
2,3 (s, 3H), 1,9 (tr, 2H),
1,2 (s, 18H) , 0,9 (m, 3H) ppm.
Exemplo
Amina
Composto
1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il-amina ciclopropil-amina
2,4-difluoro-anilina (±) -2-dodecil-JL-f enil-N-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN-XH (CDC1)3 % 7,7 (Sbr, 1H), 7,4 (d, 2H) , 7,2 (m. 4H), 5,4 (S,1H), 4,6 (t, 3H), 3,6 (s,3H), 2,0 (d,6H),
1.3 (s,18H), 0,8 (t,3H) ppm.
(+)-N-ciclopropil-2-dodecil-0L-fenil-2H-tetrazol-5-aceta mida, RMN-XH (CDC1)3 J 7,3-7,4 (m, 5H) , 6,7 (Sbr, 1H) , 5,2 (s, 1H), 4,6 (s,3H), 2,7 (m, 1H), 2,0 (m,2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H), 0,7 (m,
2H), 0,4 (m, 2H), ppm.
(+) -N- (2,4-dif luoro-fenil) -2. -dodecil-ól-fenil-2H-tetrazol -5-acetamida,
RMN—1H (CDC1)3 S 8,9 (sbr, 1H),8,3 (m,lH), 7,5 (dd,2H),
7.4 (m, 3H), 6,9 (m,2H), 5,4 (S, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,8 (t, 3H) ppm.
2-piridinil-amina (+) -2-dodecil-óL-fenil-N-2-piridinil-2H-tetrazol-5-acetamida,
RMN- XH (CDC1)3 à 9, 0 (sbr,
1H) , 8,2 (m,2H), 7 ,6 (t,lH),
7,5 (d, 2H), 7,3 (m , 3H) ,
7,0 (m, 1H), 5,4 (s , 1H) ,
4,6 (t , 2H), 2,0 (m , 2H),
1,3 (S, 18H), 0,8 (t, 3H)
ppm.
Exemplo
Amina
3-metil-piridin-2- (+)-2-dodecil-N-(3-metil-2-il-amina -piridinil-ot-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida,
RMN-^H (CDC1)3 cf 8,7 (sbr,
1H), 8,2 (d, 1H), 7,5(t,3H),
7,3 (q,3H), 7,0 (m, 1H), 5,5 (S, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,1(S, 3H) , 2,0 (m,2H),l,3 (s,18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 24
N-õxido de (+) -2-dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-2-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida
Dissolveu-se o composto do Exemplo 23 (0.50 g; 1.0 mmole) em dicloro-metano e depois tratou-se com MCPBA (0.22 g; 1.1 mmole) de uma só vez e agitou-se à temperatura ambiente durante 12 horas. Removeu-se o subproduto resultante constituído por ácido 3-cloro-benzóico lavando a solução orgânica com uma solução aquosa de carbonato de potássio e depois com uma solução salina. Secou-se o dicloro-metano sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um precipitado branco. Triturou-se o produto impuro com éter etílico e recolheu-se por filtração .
RMN-^H (CDC1)3 / 9,7 (bs, 1H), 8,1 (d, 1H), 7,6 (d, 2H),
7,3 (q, 3H), 7,1 (d, 1H), 7,0 (t,lH), 5,5 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 25 (+)-N-(2,4-difluoro-fenil)-l-dodecil-ok-fenil-lH-tetrazol-5-acetamida (a) 5-benzil-l-dodecil-lH-tetrazol
Dissolveu-se o éster etílico do ácido (+)-1-dodecil-oí-fe nil-lH-tetrazol-5-acético, isto é, o composto do Exemplo 13 (c) (14 g; 0,034 mmoles) em etanol absoluto (175 ml) e tratou-se com grânulos de hidróxido de sódio (2.7
g; 0.069 mmoles). Agitou-se a solução durante 30 minutos tendo-se formado um precipitado gelatinoso. Removeu -se o sólido por filtração, dissolveu-se em água, e depois acidificou-se para o valor de pH 1.0 utilizando-se HC1 concentrado. Recolheu-se o precipitado por filtração e lavou-se com água.
Produção: 8.5 g; (76%),
p.f. 50-512C.
(b) (+) -N- (2,4-difluoro-fenil) -1-dodecil-o^-fenil-lH-tetra- zol-5-acetamida
Dissolveu-se o composto do passo (a) anterior (1.5 g;4.5 mmoles) em tetra-hidrofurano (20 ml), arrefeceu-se para a temperatura de -20^0 e depois tratou-se gota a gota com n-butil-lítio (2.8 ml; 4.5 mmoles) durante mais de 5 minutos. Agitou-se a solução durante 5 minutos antes de se lhe adicionar isocianato de 2,4-difluoro-fenilo (0.7 g; 4.5 mmoles). Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a solução aquecer gradualmente até à temperatura ambiente durante 30 minutos após o que se temperou a mistura de reação com água (20 ml) e depois diluiu-se com acetato de etilo. Procedeu-se à separação das camadas e lavou-se a porção orgânica com uma solução aquosa de HC1 (IN), com uma solução aquosa de carbonato de sódio (10%) e com uma solução salina. Secou-se a solução sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e evaporouse até à secagem para proporcionar um líquido viscoso que foi dissolvido numa mistura constituída por 75% de hexano/25% de acetato de etilo e submetida a cromatografia sobre gel de sílica.
Produção: 0.9 g (41%).
RMN-dH (CDC1)3 10,1 (s, 1H) , 8,1 (m, 1H) , 7,3 (s,
5H), 6,8 (m, 2H), 5,2 (S, 1H), 4,2 (t,2H), 1,6 (m, 2H) , 1,2 (d, 18H), 0,8 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 26 (+)-Ν-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenill-l-dodecil-O^-fenil-iH-te-trazol-5-acetamida
Quando no procedimento do Exemplo 25(b) se utiliza uma quantidade adequada de isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo em vez de isocianato de 2,4-difluoro-fenilo, repetindo-se o procedimento geral do Exemplo 25(b), obtem-se a temperatura em epígrafe,
p.f. 113-1152C.
EXEMPLO 27
2-dodecil--Á.sZ.-dimetil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida (a) 2,2-dimetil-ciano-acetato de etilo
Preparou-se uma solução de ciano-acetato de etilo (20 g; 0.17 moles) em tetra-hidrofurano (350 ml) e arrefeceu-se para a temperatura de -10 QC seguindo-se a adição de hidreto de sódio (7.25 g; 0.17 moles) em várias porções. Agitou-se a suspensão durante 10 minutos à temperatura de -10 sc antes de se lhe adicionar iodo-metano (23.3 g; 0.17 moles). Removeu-se o banho de gelo e deixou-se a solução aquecer gradualmente até à temperatura de 20QC durante 45 minutos. Depois arrefeceu-se novamente a solução para a temperatura de -102C adicionou-se-lhe um segundo equivalente de hidreto de sódio (7.25 g; 0.17 moles) também em pequenas porções. Logo a seguir adicionou-se iodo-metano (23.3 g; 0.17 moles), removeu-se o banho de gelo e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 2 horas antes de se temperar com água. Extraiu-se o produto com éter etílico (500 ml) e lavou-se com uma solução salina, secou-se sobre MgSO4 e concentrou-se a solução no vácuo para proporcionar um produto impuro o qual foi purificado por destilação.
Produção: 16.9 g,
p.e. 82-853C 15 mm Hg.
(b) Ester etílico do ácidoo/ X'-dimetil-tetrazol-5-acético Dissolveu-se uma quantidade de 2,2-dimetil-ciano-acetato de etilo (a) (11.6 g; 0.082 mo-les) em dioxano (240 ml) e tratou-se com azida de tri-n-butil-estanho (76.3 g;
0.23 moles) de uma só vez. Manteve-se a solução ao re39
fluxo durante a noite, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se o líquido resultante em éter etílico (500 ml) e tratou-se com HC1 no estado gasoso continuamente durante 15 minutos. Concentrou-se o éter no vácuo para proporcionar um líquido viscoso o qual solidificou gradualmente em repouso.
Produção: 8.4 g.
RMN-^H (CDC13) J 12,2 (sbr, 1H) , 4.2 (q, 2H) , 1.8 (s, 6H) , 1,3 (5, 3H) ppm.
(c) Ester etílico do ácido 2-dodecil-^,(//-dimetil-2H-tetrazol-5-acético
Dissolveu-se o composto obtido no passo (b) anterior (4.0 g; 0.021 moles) em acetonitrilo (50 ml) contendo um equivalente de trietil-amina (2,3 g, ; 0,021 moles). Aqueceu-se a solução ao refluxo seguindo-se a adição de 1-bromo-dodecano (5,6 g; 0,022 moles). Manteve-se a solução ao refluxo durante 16 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e depois concentrou-se no vácuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo (250 ml), filtrou-se e lavou-se o filtrado com uma solu ção aquosa de HC1 (IN), e com uma solução salina e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. A concentração da solução após a filtração proporcionou um líquido vis coso que continha ambos os regioisómeros 1 e 2. Este último isómero foi obtido por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por 75% de hexano e 25% de acetato de etilo. Isolou-se o produto no estado líquido e incolor (4.5 g). ΚΜΝ-1!! (CDC13) 12,2 (t, 2H) , 4,1 (q, 2H) , 1,9 (m,
2H), 1,7 (S, 6H), 1,2 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) Ácido 2-dodecil-c/,QÍ/ -dimetil-2H-tetrazol-5-acético
Dissolveu-se o composto obtido no passo (c) anterior (3.2 g; 0.009 moles) em etanol absoluto (40 ml) e tratou-se com grânulos de hidróxido de sódio (.38 g; 0.0095 moles) de uma só vez. Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante a noite antes de se proceder à concentração do etanol no vácuo. Dissolveu-se o resí40
duo em água e acidificou-se para um valor de pH de 1.0. Extraiu-se o produto com acetato de etilo em duas porções. Lavou-se a solução orgânica combinada utilizando uma solução salina, secou-se agora sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um líquido incolor o qual solidificou em repouso.
Produção: 2,05 g.
RMN-XH (CDC13) J 4,5 (t, 2H) , 2,0 (m, 2H), 1,7 (s,
6H) , 1,2 (S, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2-dodecil-J-,t/ ' -dimetil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
Dissolveu-se o ácido carboxílico obtido no passo (d) an terior (2.0 g; 0.006 moles) em THF seco (50 ml) e depois tratou-se com carbonil-di-imidazol (1,0 g; 0,006 moles) de uma só vez. Agitou-se a solução durante 1 hora sob uma atmosfera de azoto antes de se adicionar 2,4,6-trimetoxi-anilina (1.0 g; 0.006 moles), também de uma só vez. Agitou-se a solução durante 5 dias sob uma atmosfera de azoto e à temperatura ambiente. Diluiu-se a solução com acetato de etilo e lavou-se com uma solução aquosa de HC1 (IN) , com uma solução aquosa de NaOH (IN) e com uma solução salina. Adicionou-se sulfato de magnésio como agente de secagem e depois filtrou-se a solução. Concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um líquido de cor acastanhada. Purificou-se o produto impuro por cromatografia sobre gel de sílica utilizando como eluente uma mistura constituída por 75% de hexano e 25% de acetato de etilo. Produção: 1,5 g de um líquido incolor.
RMN-XH (CDC13) J 7,2 (sbr, 1H), 6,1 (s, 2H), 4,6 (t,
2H), 3,7 (d, 9H), 2,1 (m, 2H), 1,7 (s,6H), 1,3 (s,18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 28
2-dodecil-^,d'-(2-Dropenil)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
Quando no procedimento geral do Exem pio 27 se utiliza 2,2-bis(alil)ciano-acetato de etilo em vez de 2,2-dimetil-ciano-acetato de etilo no passo 27(a) e repetindo o procedimento geral dos passos 13(a) até 13 (e) obtem-se o composto em epígrafe.
RMN-XH (CDC13) J 8,5 (sbr, 1H), 6,1 (s, 2H), 5,7 (m, 2H),
5,0 (m, 4H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H),3,0 (dd,2H); 2,9 (dd,
2H), 1,9 (rn ,2H), 1,2 (s, 18H), 0,8 (t,3H) ppm.
EXEMPLO 29
1-(2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)ciclo-pentano-carboxamida (a) 1,1-diciano-ciclopentano
Preparou-se uma suspensão de hidreto de sódio (37.8 g; 0.94 moles) em dimetil-formamida (250 ml) sob uma atmos fera de azoto. Preparou-se uma solução de malononitrilo (30 g; 0.45 moles) e de 1,4-dibromo-butano (99.7 g; 0.45 moles) em dimetil-formamida (150 ml) e adicionou-se gota a gota a uma velocidade tal que a temperatura não excedeu 302C. Agitou-se a mistura durante a noite, verteu-se em água (500 ml) e depois lavou-se com duas porções de éter etílico. Procedeu-se à combinação das camadas orgânicas, lavou-se com uma solução salina e depois secou-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o agente de secagem por filtração e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um líquido em duas camadas. Separou-se a porção inferior (28.8 g) a qual foi identificada como sendo o produto desejado RMN-XH (CDC13) J 2,4 (m, 4H), 2,0 (m, 4H) ppm.
(b) 5-ciano-ciclooentil-tetrazol
Dissolveu-se o composto obtido no passo (a) anterior (9.8 g; 0.082 moles) em dioxano (240 ml) e tratou-se com azida de tri-n-butil-estanho (27,3 g; 0.082 moles) de uma só vez. Manteve-se a solução ao refluxo durante a noite, arrefeceu-se e removeu-se o dioxano no vácuo. Extraiu-se o líquido resultante com éter etílico e tratou-se continuamente com HC1 no estado gasoso durante 15 minutos. Concentrou-se a solução etérea no vá cuo para proporcionar um xarope viscoso cor de laranja.
Produção: 11.0 g.
(c) 5-ciano-ciclopentil-2-dodecil-2H-tetrazol
Dissolveu-se o tetrazol do passo (b) anteriormente obtido (11.0 g; 0.067 moles) em acetonitrilo (150 ml) contendo um equivalente de trietil-amina (6.8 g; 0.067 moles). Aqueceu-se a solução ao refluxo e depois adicionou-se 1-bromo-dodecano (16.8 g; 0.067 moles). Foi possível isolar o isómero 2 recorrendo às mesmas condições descritas no caso do Exemplo 11.
Produção: 7.5 g; líquido incolor.
RMN-(CDC13) cí 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m,
6H) , 1,3 (S, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
(d) ácido-2-dodecil-Q^,o(-espiro-ciclopentil-2H-tetrazol-5-acético
Dissolveu-se o nitrilo obtido no passo (c) anterior (7.5 g; 0.022 moles) em etanol absoluto (150 ml) e tratou-se com uma solução aquosa (a 50%) de hidróxido de sódio (18 g; 0.022 moles). Manteve-se a solução ao refluxo durante 4 horas, arrefeceu-se para a temperatura ambien te e depois concentrou-se o solvente no vácuo. Dissolveu-se o sal de sódio em água, acidificou-se para um valor de pH 1.0 e depois extraiu-se o produto com éter etílico. Secou-se a solução orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se o solvente no vácuo para proporcionar um líquido viscoso o qual solidificou gradualmente durante vários dias.
Produção: 5.8 g.
RMN-1!! (CDC13) J 4,6 (t, 2H) , 2,5 (m, 4H) , 2,0 (m,
2H), 1,8 (m, 4H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(e) 2-dodecil-oj,cZ-espiro-ciclopentil-N- (2,4,6-trimetoxi-f enil)-2H-tetrazol-5-acetamida
Dissolveu-se o ácido obtido no passo (d) anterior (1.5 g; 0.0042 moles) em dicloro-metano (50 ml), arrefeceu-se para a temperatura de -10ec e depois tratou-se com cloridrato de 2,4,6-trimetoxi-anilina (0.94 g; 0.0042 moles). Logo a seguir adicionou-se trietil-amina (0.43
g; 0.0042 moles) e depois diciclo-hexil-carbo-di-imida (0.88 g; 0.0042 moles) de uma só vez. Aqueceu-se a suspensão gradualmente até à temperatura ambiente com agitação durante a noite. Filtrou-se a mistura e lavou-se o filtrado com uma solução aquosa HC1 (IN) e com uma solução salina, secou-se sobre sulfato de magnésio e depois filtrou-se. A concentração do solvente no vácuo proporcionou um líquido viscoso o qual foi dissolvido numa mistura constituída por 50% de acetato de etilo/50% de hexano e depois purificou-se por cromatografia sobre gel de sílica.
Produção: 1.6 g de um líquido incolor.
RMN-1!! (CDC13) 7,3 (sbr, 1H) , 6,1 (s, 2H) , 4,6 (t,
2H), 3,8 (d, 9H), 2,6 (m, 2H), 2,5 (m, 2H), 2,0 (m,
2H), 1,9 (m, 2H), 1,6 (m, 2H), 1,2 (S, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 30 (+) N- (1,1-dimetil-etil) -2-dodecil-ol-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida
Quando no procedimento do Exemplo 13 (e) se utiliza uma quantidade adequada de terc-butil-amina em vez de 2,4,6-trimetoxi-anilina, repetindo-se o procedimento geral do Exemplo 13(e), obtem-se o composto em epígrafe. RMN-^H (CDC13) J 7,3 (m, 5H) , 6,4 (sbr, 1H) , 5,1 (s, 1H) , 4,6 (t, 2H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 1,2 (s, 9H), 0,9 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 31 (+) -2-octil-ol-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
Quando no procedimento do Exemplo 12 (b) se utiliza uma quantidade adequada de 1-bromo-octano em vez de 1-bromo-dodecano, repetindo-se o procedimento geral do Exemplo 13, passos (b) , (d) e (e) , obtem-se o composto em epígrafe.
p.f. 113-1162C.
EXEMPLO 32 (+) -2-hexadecil-<?l-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
Quando no procedimento do Exemplo 12 (b) se utiliza uma quantidade adequada de 1-bromo-hexa-decano em vez de 1-bromo-dodecano, repetindo-se o procedimento geral do Exemplo 13, passo (b) , (d) e (e) obtem-se o composto em epígrafe.
p.f. 134-1352C
EXEMPLO 33
2-tridecil-c/,c>t--dimetil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
Quando no procedimento do Exemplo 27 (c) se utiliza uma quantidade adequada de 1-bromo-tridecano em vez de 1-bromo-dodecano, repetindo-se o procedimento geral do Exemplo 27, passos (c) , (d) e (e) obtem-se o composto em epígrafe.
RMN-XH (CDC13) J 7,5 (sbr, 1H) , 6,05 (s, 2H) , 4,6 (t, 2H) , 3,8 (s, 3H) , 3,75 (s, 6H), 1,8 (s, 6H), 1,2-1,4 (m, 22H) ,
0,9 (m, 3H) ppm.
EXEMPLO 34
2-dodecil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-,propanamida (a) Preparou-se uma mistura de 3-ciano-propanoato de metilo (27.3 g, 0.241 mol) , de NH4C1 (11.5 g; 0.215 mol) e de NaN3 (13.9 g; 0.214 mol) em dimetil formamida (225 ml) e aqueceu-se à temperatura de 100sc durante 6 horas.
Deixou-se a mistura arrefecer e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo. Dissolveu-se o resíduo em água (200 ml) . Acidificou-se à solução com HC1 concentrado (52 ml) e extraiu-se com EtOAc (9 x 200 ml) . Procedeu-se à lavagem dos extractos (com uma solução aquosa saturada de NaCl), secou-se (MgSO4) e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo; produção de 29.2 g. Dissolveu-se esse óleo em CH3Cn (590 ml) e Et3N (29.5 ml, 0.21 mol). Aqueceu-se a solução até à temperatura de 60QC. A essa solução adicionou-se de uma só vez uma
quantidade de 1-bromo-dodecano (49.5 ml, 0.21 mol) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 50 horas. Deixou-se a mistura arrefecer e filtrou-se. Concentrou-se o filtrado no vácuo até se obter uma suspensão espessa e depois triturou-se essa suspensão com éter (500 ml) . Concentrou-se o éter no vácuo até se obter um óleo e a seguir submeteu-se esse óleo a cromatografia sobre gel de sílica (470 g, malha 70-230) utilizando-se como eluente éter do petróleo/EtOAc (15:1, 15 x 900 ml e
10:1, 20 x 900 ml). Deste modo obteve-se um sólido de cor branca; produção de 12.0 g (15%) de 2-dodecil-2H-te trazol-5-propanoato de metilo, p.f. 39-422C.
A cromatografia proporcionou um sólido branco; produção de 8.64 g (11%) de l-dodecil-lH-tetrazol-5-propanoato de metilo,
p.f. 43-452C.
(b) A uma solução agitada, e à temperatura ambiente, de KOH (2.5 g) em etanol absoluto (210 ml) adicionou-se de uma só vez uma quantidade do ester 2-dodecil-2H-tetrazol (11.5 g, 0.0354 mol) e agitou-se a solução resultante durante 3 dias. Concentrou-se a solução no vácuo até se obter um sólido de cor branca. Repartiu-se esse sólido entre uma solução de HC1 0.4 M (310 ml) e CH2C12. Secou -se a camada de CH2C12 sobre Mg SO4 e concentrou-se no vácuo até se obter um sólido de cor branca; produção de 10.63 g (96,6%) de ácido 2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanóico,
p.f. 63-652C.
(c) A uma solução agitada, e ã temperatura ambiente, no ácido 2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanóico (1.60 g, 0.00515 mol) em tetra-hidrofurano (50 ml) adicionou-se de uma só vez uma quantidade de carbonil-di-imidazol (0.93 g, 0.0057 mol) e agitou-se a mistura durante 2 horas. A essa mistura adicionou-se uma solução de 2,4,6-trimetoxi-anilina (0.99, 0.0054 mol) em THF (50 ml) e manteve-se a mistura ao refluxo durante 3 dias.Concentrou-se a mistura no vácuo até se obter um líquido viscoso
que foi submetido a cromatografia sobre gel de sílica (400 g, malha 70-230) utilizando-se como eluente uma mistura constituída por éter do petróleo/EtOAc (1:1, 11 x 500 ml); 2:3, 18 x 500 ml). Submeteu-se o produto a nova cromatografia sobre gel de sílica (300 g, malha 70-230) utilizando-se como eluente uma mistura constituída por éter do petróleo/acetona (3:1 13 x 500 ml) para proporcionar um sólido de cor branco-sujo; produção de 1.2 g (49%) de N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanamida,
p.f. 86-88SC.
EXEMPLO 35
N-(2,6-bis(1-metil-etil)fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanamida
Por um processo idêntico ao do Exemplo 34 efectuou-se a condensação do ácido 2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanóico com 2,6-bis(1-metil-etil)anilina para proporcionar o composto em epígrafe,
p.f. 41-43QC.
EXEMPLO 36
N-(2,4-difluoro-fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanamida
Por um processo idêntico ao do Exemplo 34 efectuou-se a condensação do ácido 2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanóico com o composto 2,4-difluro-anilina para proporcionar o composto em epígrafe,
p.f. 86-87eC.
EXEMPLO 37
1-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-propanamida
Por um processo idêntico ao do Exemplo 34 saponificou-se o composto l-dodecil-lH-tetrazol-5-propanoato de metilo com KOH para proporcionar o ácido 1-dodecil-lH-tetrazol-5-propanóico. Condensou-se o ácido com o composto 2,4,6-trimetoxi-anilina para proporcionar o composto em epígrafe, p.f. 57-612C.
EXEMPLO 38 cloridrato de (+)-2-dodecil-ol-(2-piridil)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida (a) 5-(2-piridil-metil)-lH-tetrazol
Dissolveu-se uma quantidade de 2-piridil-acetonitrilo (10.0 g; 0.084 moles) em p-dioxano (200 ml) e depois tratou-se com azida de tributil-estanho (30.9 g; 0.093 moles) de uma só vez. Manteve-se a solução ao refluxo durante 20 horas, deixou-se arrefecer para a temperatura ambiente e depois concentrou-se no vácuo. Extraiu-se o xarope viscoso com éter etílico e tratou-se com HC1 no estado gasoso durante 15 minutos para proporcionar um precipitado de cor acastanhada o qual recristalizou a partir de etanol,
Produção: 9,1 g (55%).
ΡΜΝ-^Η (DMSO) : J 10,4 (sbr, 1H) , 8,9 (d, 1H) , 8,4 (t, 1H), 7,9 (t, 2H), 4,8 (s, 2H) ppm.
(b) 4-(2-piridil-metil)-2-dodecil-2H-tetrazol
Extraiu-se o derivado do tetrazol do passo (a) (3,0 g;
0.015 moles) com acetonitrilo (50 ml) contendo dois equivalente de trietil-amina (3.0 g; 0.030 moles). Aque ceu-se a suspensão ao refluxo e depois tratou-se gota a gota com 1-bromo-dodecano (3.7 g: 0.015 moles) durante vários minutos. Manteve-se a solução ao refluxo durante 16 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e depois removeu-se o solvente no vácuo. Triturou-se o resíduo com acetato de etilo, filtrou-se e concentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um líquido de cor acastanhada. Obteve-se o isómero 2 dissolvendo o produto impuro numa mistura constituída por 50% de hexano/50% de acetato de etilo e removendo as impurezas incluindo o regioisómero 1, por cromatografia sobre gel de sílica.
Produção: 2.0 g (41%)
RMN-^H (CDC13): J 8,5 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 7,3 (d,
1H), 7,2 (m, 1H), 4,5 (t, 2H), 4,4 (s, 2H), 1,9,(M,2H),
1,3 (S, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
(c) cloridrato de (+)-2-dodecil-o^-(2-piridil)-N-(2,4,6-tri metoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
Dissolveu-se o composto (b) (2.0 g; 6,0 mmoles) em tetra-hidrofurano seco (40 ml) , arrefeceu-se para a temperatura de -202C e depois tratou-se gota a gota com n-butil-lítio (4,0 ml; 6.0 mmoles) durante 5 minutos. Agitou-se a solução amarela brilhante à temperatura de -202C durante 10 minutos antes de se lhe adicionar de uma só vez uma quantidade de isocianato de 2,4,6-trimetoxi-fenilo (1,3 g; 6,5 mmoles). Deixou-se a solução aquecer gradualmente até à temperatura ambiente durante 3 horas e depois temperou-se com água. Extraiu-se o produto com várias porções de clorofórmio as quais foram depois combinadas e submetidas a secagem sobre MgSO4 e depois filtrou-se. Concentrou-se a solução no vácuo para proporcionar um xarope amarelo viscoso o qual foi purificado por cromatografia sobre gel de sílica utilizando-se uma eluição em gradiente de hexano/acetato de etilo. O produto purificado foi dissolvido em éter etílico e adicionou-se gota a gota a uma solução etérea de HC1. Removeu-se o éter no vácuo para proporcionar um sólido de cor bronzeada.
Produção: 1,8 g (51).
RMN-^H (DMSO) : 9,4 (s, 1H) , 8,7 (d, 1H) , 8,3 (t,
1H) , 7,9 (d, 1H) , 7,7 (t, 1H) , 6,2 (s, 2H) 5,9 (s, 1H) 4,7 (t, 2H) , 3,7 (d, 9H) , 1,9 (m, 2H) , 1,2 (s, 18H) , 0,9 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 39
4-amino-l,3,5-trimetil-pirazol (a) 1,3,5-trimetil-pirazol
Dissolveu-se uma quantidade de 2,4-pentano-diona (3.8 g; 0.038 moles) em ácido acético (30 ml) e depois tratou-se com sulfato de metil-hidrazina (5.9 g; 0.041 moles) e com acetato de sódio (3.36 g; 0.041 moles). Aqueceu-se a suspensão em banho de vapor durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e depois adicionou-se gota a gota a uma solução aquosa saturada de carbonato de potássio. Extraiu-se o produto com duas
porções de acetato de etilo e procedeu-se à combinação dos extractos e depois secou-se sobre sulfato de magnésio e filtrou-se. Concencentrou-se o filtrado no vácuo para proporcionar um líquido cor de laranja. Produção: 3,4 g (81%).
RMN-XH (CDC13): <f 5,7 (s, 1H), 3,7 (m, 3H), 2,2 (s, 6H) ppm.
(b) 4-nitro-l,3,5-trimetil-pirazol
Dissolveu-se o derivado de pirazol obtido no passo (a) anterior (3.1 g; 0.028, moles) em ácido sulfúrico frio (15 ml) , arrefeceu-se para a temperatura de O^C e depois tratou-se com ácido nítrico volátil (12 ml) . Aqueceu-se a solução ácida em banho de vapor durante 2 horas, deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e verteu-se sobre gelo. Alcalinizou-se a solução (pH=12) e recolheu-se o precipitado por filtração e depois lavou-se com água.
Produção: 2.3 g (53%), tendo-se obtido um sólido de cor branca.
RMN-XH (CDC13) J 3,7 (s, 3H), 2,6 (s, 3H), 2,5 (s, 3H) ppm.
(c) 4-amino-l,3,5-trimetil-pirazol
Hidrogenou-se catalíticamente os compostos do passo (b) anterior (2.3 g; 0.014 moles) utilizando-se níquel de Raney (1 g) em solução metanólica de amónia (100 ml) sob uma atmosfera de hidrogénio à pressão aproximada de 3.5 x 107 Pa (50 psi). Filtrou-se o catalisador e concentrou-se a solução no vácuo para proporcionar um resíduo que foi triturado várias vezes com éter etílico. Decantou-se o solvente e concentrou-se até à secagem para proporcionar um sólido de cor vermelho ténue.
Produção: 1.3 g (70%)
RMN-XH (CDC13) / 3,6 (s, 3H), 2,4 (sbr, 2H), 2,1 (s,
6H) ppm.
EXEMPLO 40 * Em conformidade com o procedimento • geral do Exemplo 39, utilizando apenas 2-piridil-hidrazina em
vez de sulfato de metilhidrazina obteve-se o composto seguinte : 2-[4-amino-3,5-dimetil-lH-pirazol-l-il]piridina.
ΡΜΝ-^-Η (CDC13): í 8,4 (d, 1H) , 7,7 (m, 2H) , 7,2 (m, 1H) , 2,4 (s, 3H), 2,2 (s, 3H), 2,0 (sbr, 2H) ppm.
EXEMPLO 41
Em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 13, utilizando apenas o composto do Exemplo 40 em vez de 2,4,6-trimetoxi-anilina no passo (e) do Exemplo 13, obteve-se o composto seguinte: (+)2-dodecil- -fenil-N-[[l-(2-piridil)-3,5-dimetil]pirazol-4-il]-2H-tetrazol-5acetamida.
ΚΜΝ-^Ή (CDC13): J 8,3 (d, 1H) , 7,8 (sbr, 1H) , 7,7 (d, 2H) ,
7,5 (d, 2H) , 7,3 (m, 3H), 7,1 (t, 1H), 5,4 (s, 1H), 4,6 (5, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,1 (s, 3H), 2,0 (m, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 t, 3H) ppm.
EXEMPLO 42
Preparou-se o composto a seguir indicado de acordo com o procedimento especificado no Diagrama VII: 2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5- (3,3-dimetil-propanamida).
EXEMPLO 43
Isolamento dos enatiómeros puros de (+) 2-dodecil-ol-fenil-N-2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
Preparou-se uma carga cromatográfica dissolvendo completamente uma quantidade 1.85 g da mistura racémica de 2-dodecil-oÍ-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-f enil) -2H-tetrazol-5-acetamida, Exemplo 13, em 45 ml de uma solução 80:20 constituída por 2-propanol:hexano e depois aqueceu-se até à temperatura de 65QC. Injectou-se 2 ml desta solução numa coluna preparatória 500 x 20.0 mm Chiralcel OGR (Diacel Chemical Industries, Tóquio, Japão). Submeteu-se essa carga a cromatografia sobre o suporte utilizando-se uma mistu ra 80:20 constituída por hexano:2-propanol com um débito de • 8.0 ml/minuto. A coluna e o injector foram mantidos numa es51
tufa de tipo Advanced Air Oven (Kariba Instruments Cardiff, South Wales, UK) a uma temperatura constante de 402C. 0 produto de eluição foi verificado constantemente por medição da sua absorvência ultravioleta a 290 nm.
A primeira fracção principal absorvente dos ultravioletas é o enantiómero (-) , isto é, o composto (-) -2-dodecil-ol-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida. 0 factor K' de capacidade para este enantiómero é aproximadamente 5.6 (112 ml de solução) e designou-se essa solução por Solução A. O valor do factor K' de capacidade é dado pela expressão K' = (Ve - VQ) /VQ em que o símbolo VQ representa o volume vazio, 90 ml, e o símbolo Ve representa o volume da fase móvel eluida ao valor máximo da absorvência ultravioleta do primeiro enantiómero (-),isto é,o composto (-) -2-dodecil-oL-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida. A segunda fracção principal de absorção dos ultravioletas é o enantiómero (+),isto é, o composto (+) -2-dodecil-oZ-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida. A eluição deste componente ocorre para um valor K' de 7.3 (208 ml de solução) e foi designada por Solução
B. Uma fracção intermediária cuja eluição ocorre para um valor K' de 6.7 (48 ml de solução), que corresponde ao mínimo de ultravioletas entre os dois enatiómeros, contem aproximadamente partes iguais de cada enantiómero.
Repetiu-se este procedimento prepara tório mais 19 vezes. Procedeu-se à combinação de todas as fracções da Solução A e concentrou-se até se obter uma película seca numa proveta aberta. Recolheu-se o sólido e pesou-se. Verificou-se que a quantidade resultante de 708 mg de (-) -2-dodecil-o(.-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, era enatiomericamente pura a 98%, tendo essa verificação sido efectuada por cromatografia em líquido de elevado rendimento de acordo com as condições enumeradas no Quadro A. Procedeu-se à combinação' das 20 fracções identificadas com a Solução B e efectuou-se a secagem tal como descrito para as fracções da Solução A. Verificou-se que a quantidade resultante de 727 mg de um sólido constituído pelo composto (+) -2-dodecil-^l-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H
-tetrazol-5-acetamida, era enantiomericamente pura a 96%, tendo essa verificação sido efectuada por cromatografia em líquido de elevado rendimento utilizando-se para esse efeito o sistema descrito no Quadro A. As propriedades físicas dos compostos (-) -2-dodecil-bt-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H -tetrazol-5-acetamida e (+)-2-dodecil-°Z-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-f enil)-2H-tetrazol-5-acetamida, estão indicadas no Quadro B.
QUADRO A
Coluna: Chiralcel OG 4,6 x 250 mm, partículas esféricas de 10 gm
Fase móvel: 80:20, hexano:2-propanol
Detecção: 214 nm
Temperatura: 40ec
Volume de
injecção: 2 0 μ!>
Cone de carga: 0,150 mg/mL na fase móvel
QUADRO B
1 (-) -2-dodecil~c<-fenil-N-(2,4,6-trimetoxifenil) -2H-tetrazol-5-acetamida (+) -2-dodecil-ol-fenil-N-(2,4,6-trimetoxifenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
Rotação óptica [a] p = -58,0 [Í]D = +55,1
(c. 1,00 MeOH) (C. 1,00 MeOH)
Volume de
Retenção 16,2 mL 18,8 mL
EXEMPLO 44
(+) -2-dodecil-ol-metil-cZ-fenil-N- (2,4,6· -trimetoxi-fenil)-2H-
-tetrazol-5-acetamida ácido (+) -B-dodecil-o^-metil-;/—fenil-2H-tetrazol-5-acético
Preparou-se uma solução em THF (30 ml) contendo n-BuLi (0.0055 mol, 1.6 M em hexanos) à temperatura de -78sc sob uma atmosfera de azoto com agitação e adicionou-se-lhe 1.0 g (0.00027 mol de ácido ( + ) -2-dodecil-6t-fenil-2H-tetrazol-5-acético (Composto do Exemplo 13).Agitou-se a solução amarela resultante à temperatura de -78ac durante 30 minutos antes de se adicionar iodo-metano (0.34 ml, 0.0055 mol). Agitou-se esta solução durante 3 horas antes de se temperar com HC1 IN (20 ml) . Depois repartiu-se a mistura entre acetato de etilo e água. Lavou-se a fase orgânica com água e com uma solução salina e depois secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concen trou-se no vácuo para proporcionar 1,12 g de produto puro.
RMN-XH (CDC13) J 9,9 (sbr, 1H) , 7,3 (s, 5H), 4,6 (tr, 2H), 2,2 (s, 3H), 2,1 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m, 3H) ppm.
(+) -2-dodecil-bL-metil-</-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol5-acetamida
Preparou-se uma solução em diclorometano (90 ml) contendo o composto do passo (a) e adicionou-se-lhe cloridrato de 2,4,6-trimetoxi-anilina (0.64 g, 0.0029 mol) e trietil-amina (0.4 ml, 0.0029 mol) à temperatura de 02C sob uma atmosfera de azoto com agitação. Decorridos 40 minutos adicionou-se de uma só vez uma quantidade de DCC (0.63 g, 0.003 mol). Decorridos 10 minutos formou-se um precipitado e deixou-se a suspensão resultante aquecer até à temperatura ambiente durante 72 horas. Depois filtrou-se a suspensão e procedeu-se à lavagem das camadas orgânicas com HC1 IN com água com uma solução salina e depois secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. A cromatografia intermitente (utilizando como eluente uma mistura de gradiente variável desde 10% até 20% de EtOAc/hexano) sobre SiO2 proporcionou 0.5 g de produto puro.
RMN-1!! (CDC13): J 8,1 (s, 1H) , 7,2-7,4 (m,5H), 6,05 (s,
2Η), 4,6 (tr, 2H), 3,8 (S,3H), 3,75 (S,6H), 2,1 (s,3H),
2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 0,9 (m,3H) ppm.
EXEMPLO 45 (+)-2-dodecil-fi-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazoI-5-propanamida e (+)-l-dodecil-fi-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fe«1 nil)- H-tetrazol-5-acetamida (a) B-ciano-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)benzeno-propanamida Preparou-se uma solução em diclorometano (150 ml) conten do o ácido 3-ciano-3-fenil-propiónico (5 g, 0.0286 mol) à temperatura de osc sob uma atmosfera de azoto e adicionou-se-lhe trietil-amina (4 ml, 0.0286 mol) e cloridrato de 2,4,6-trimetoxi-anilina (6.3 g, 0.0286 mol). A esta solução adicionou-se DCC (6.2 g, 0.29 mol). Deixou-se a mistura resultante aquecer até à temperatura ambiente durante 3 horas. Depois filtrou-se e repartiu-se o filtrado entre HC1 IN e dicloro-metano. Lavou-se a camada orgânica com uma solução salina, secou-se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. O sólido resultante (5.1 g) recristalizou a partir de uma mistura de diclorometano/ /hexanos
p.f. 157-1602C.
(b) (+)-2-dodecil-B-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-propanamida e (+)-l-dodecil-B-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil) --^H-tetrazol-S-acetamida
A uma suspensão do material obtido no passo (a) (5.1 g, 0.016 mol) em dioxano (150 ml), à temperatura ambiente, adicionou-se azida de tri-n-butil-estanho (9.36 g, 0.016 mol) sob uma atmosfera de azoto com agitação. Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 24 horas. Depois arrefeceu-se a solução e concentrou-se no vácuo. Dissolveu-se novamente o resíduo em éter e fez-se passar HC1 no estado gasoso através da solução durante 30 minutos. A seguir concentrou-se no vácuo para proporcionar β-(lH-tetrazol-5-il) -N-(2,4,6-trimetoxi -fenil)-benzeno-propanamida no estado sólido e de cor branca (2.1 g,) produto este que foi utilizado sem purificação adicional.
Dissolveu-se este produto em acetonitrilo (50 ml) e trie til-amina (0.006 mol) e depois aqueceu-se ao refluxo. Adicionou-se 1-bromo-decano (1,3 ml, 0.0055 mol) e aque ceu-se a solução resultante ao refluxo durante 24 horas. Depois deixou-se arrefecer até à temperatura ambiente e concentrou-se no vácuo. Tratou-se o resíduo com acetato de etilo e filtrou-se. Lavou-se o filtrado com uma solução salina, secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se no vácuo. A cromatografia intermitente (utilizando como eluente uma mistura constituída por 90% de EtOAc/hexano, SiO2) proporcionou uma quantidade de 2.6 g de uma mistura 2:1 dos regioisómeros dos compostos em epígrafe.
RMN-^H (CDC13): 7,3 (m, 10H, ambos os regioisómeros),
6.1 (s, 4H), ambos os regioisómeros), 5,0 (tr, 1H, regioisómero A), 4,8 (tr, 1H, regioisómero B), 4,5 (m, 2H, regioisómero A), 4,2 (m, 2H, regioisómero B),3,8 (s,18H, ambos os regioisómeros), 3,5 (m, 2H, regioisómero A),
3.1 (m, 2H, regioisómero B), 2,0 (tr, 4H, ambos os regioisómeros) , 1, 3 (s, 36H, ambos os regioisómeros), 0,9 (m, 6H, ambos os regioisómeros) ppm.
EXEMPLO 46
N-Γ2,6-bis(1-metil-etil) fenill -2-dodecil-(X, oé-difenil-2H-tetrazol-5-acetamida (a) 5-difenil-metil-lH-tetrazol
A uma solução em dioxano (500 ml) contendo difenil aceto nitrilo (25.0 g,0.129 mol), à temperatura ambiente e sob uma atmosfera de azoto, adicionou-se azida de tri-n-butil-estanho. Aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 8 horas. Depois concentrou-se a solução no vácuo. Dissolveu-se novamente o resíduo em éter (500 ml) e depois tratou-se com HC1 no estado gasoso durante 30 minutos. A seguir concentrou-se esta solução no vácuo e triturou-se o sólido branco resultante com hexano. A seguir secou-se no vácuo para proporcionar uma quantidade de 15 g (50%) do composto em epígrafe, p.f. 154-156SC.
(b) 5-(difenil-metil-2-dodecil-2H-tetrazol
A uma solução do composto do passo (a) (14.8g;0.063 mol) em acetonitrilo (250 ml) adicionou-se trietil-amina (9.6 ml, 0.069 mol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de azoto com agitação. Depois aqueceu-se esta solução ao refluxo e adicionou-se-lhe 1-bromo-dodecano (15.1 ml, 0.063 mol) e aqueceu-se a solução resultante ao refluxo durante 24 horas. A seguir concentrou-se a solução no vácuo e dissolveu-se novamente o resíduo em acetato de etilo. A seguir lavou-se com água e com uma solução salina, secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar uma mistura dos dois regioisómeros.
Efectuou-se depois a sua separação por cromatografia intermitente sobre gel de sílica (utilizando hexano como eluente) para proporcionar uma quantidade de 7.7 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido e também 5.43 g do composto 5-(difenil-metil-l-dodecil-lH -tetrazol, p.f. 81-84SC.
RMN_1H (CDC13) J 7,2 (s, 10H), 5,8 (S,1H), 4,5 (tr, 2H), 1,9 (tr, 2H), 1,3 (s, 18H), 0,9 (m,3H) ppm.
(c) N- Γ2,6-bis (1-metil-etil) f enill -2-dodecil-oé,</-dif enil-2H-tetrazol-5-acetamida
A uma solução em THF (30 ml) contendo 5-(difenil-metil)-2-dodecil-2H-tetrazol (1.0 g,0.0025 mol),à temperatura de -303C sob uma atmosfera de azoto, em agitação adicionou-se n-BuLi (1.62 ml, 1.6 M em hexanos, 0,0026 mol). Agitou-se a solução vermelho escuro resultante durante 30 minutos antes de se lhe adicionar gota a gota, durante 10 minutos uma solução em THF (10 ml) contendo isocianato de 2,6-di-isopropil-fenilo (0.53 ml, 0.0024 mol) . Deixou-se a solução amarela resultante aquecer até à temperatura ambiente durante 4 horas. A seguir adicionou-se-lhe água (10 ml) e repartiu-se a solução entre acetato de etilo e água. Lavou-se o extracto orgânico com água e com uma solução salina, secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para pro
porcionar um óleo amarelo o qual foi submetido a cromatografia intermitente (5% de EtOAc/hexano como eluente, SiO2) para proporcionar uma quantidade de 1.16 g do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo límpido. RMN-XH (CDC13) :<£ 9,3 (s, 1H) , 7,0-7,5 (m,13H), 4,6 (tr, 2H), 2,9 (hepteto, 2H) (s, 6H), 1,1 (S, 6H), Os do um
Exemplo compostos a seguir métodos anteriormente descritos e Exemplo de Referência.
Exemplo de
2,0 (tr, 2H), 1,4 (s, 18H), 1,0
0,9 (m,3H) ppm.
indicados foram preparados segunestão associados a
Produto
2-tetradecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fe nil)-2H-tetrazol-5-propanamida, p.f. 88-913C
1- dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-acetamida,
p.f. 108-109,520
2- tetradecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fe nil)-2H-tetrazol-5-acetamida, p.f. 113-115.52C
1-tetradecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fe nil)-lH-tetrazol-5-acetamida, p.f. 109-1102C (+) -o([4-dimetil-amino) f enil] -2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H -tetrazol-5-acetamida,RMN(CDC13) :<Ç 7,4 (s,
3,8
2H) , (sbr, 3H), 6,7 (sbr, 2H), 2H), 5,3 (s, 1H), 4,5 (d, 9H), 2,9 (s, 6H),
1,3 (s, 20H), 0,9
6,1 (tr,2H), 2,0 (m, (tr, 3H) ppm.
(±) -2-dodecil-<Z- (4-f luoro-f enil) -N -(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN (CDC13): cT 7,4 (s,
3,8
2H),1,3 (s,20H), 0,9 (tr,3H) ppm.
(sbr, 3H), 6,7 (sbr, 2H), 2H), 5,3 (S, 1H), 4,5 (t, (d, 9H), 2,9 (s, 6H), 2,0
6,1 2H) , (m,
Exemplo Exemplo de Produto
53 38 (+) -2-dodecil-cZ--2-naftalenil) -N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN (CDC13): Cp 8,0 (s, 1H), 7,8 (m,4H), 7,4 (sbr, 3H), 6,1 (s, 2H), 5,6 (s, 1H), 3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,2 (s,20H), 0,9 (t, 3H) ppm.
54 38 (+) -<X-[1, l/’-bifenil-4-il) -2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2Htetrazol-5-acetamida,RMN(CDCl3): J 7,7-7,2 (m, 10H), 6,1 (s, 2H), 5,5 (s, 1H), 4,5 (t, 2H), 3,7 (d, 9H), 2,0 (rn, 2H), 1,6 (sbr,2H), 1,2 (S, 18H), 0,9 (t, 3H) ppm.
55 38 (±) -N-[2,6-bis(l-metil-etil) fenilj. -2-dodecil-oL-2-piridinil-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN (CDC13): çf 9,2 (s, 1H), 8,6 (d, 1H), 7,8 (t, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,3 (m, 2H), 7,1 (d, 2H), 5,6 (s, 1H), 4,6 (t, 2H), 2,9 (Sbr, 2H), 2,0 (m,2H), 1,3 (s, 20H) , 1,1 (d,12H), 0,7 (t,3H) ppm.
56 38 (±)-2-dodecil-cV- (4-metoxi-fenil)-N -(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
57 38 (±) -2-dodecil-ot-(4-metil-fenil) -N- -(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida
58 13 (+) -2-dodecil-cÀ- (metil) -N- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN (CDC13): cT 7,4 (Sbr, 1H), 6,1 (S, 2H), 4,5 (t, 2H), 4,2 (q, 1H), 3,8 (d, 9H), 2,0 (m, 2H), 1,7 (d, 3H), 1,3 (S,18H), 0,8 (tr, 3H) ppm.
Exemplo
Exemplo de
Produto (+) -2-dodecil-ol- (fenil-metil) -N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, RMN (CDClg):
7,4 (Sbr, 1H), 7,2 (S, 5H) , 6,1
(S, 2H), 4,6 (t, 2H), 4,4 (t, 1H) ,
3,7 (d, 9H), 3,5 (m, 2H), 1,9 (m,
2H) , 1,3 (s, 18H), 0,8 (tr, 3H)
ppm.
Os compostos de fórmula geral (I) que contêm grupos ciclo-alquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono também podem ser preparados utilizando a metodologia anteriormente descrita.
Em alternativa, o composto do Exemplo 13e pode ser hidro genado cataiiticamente para proporcionar o correspondente análogo de grupo ciclo-hexilo (R2 = ciclo-hexilo, R^ = hidrogénio).
13e Exemplo Composto (+) -2-dodecil-ol- (ciclo-hexil) -N- (2,4,6
-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-ace-
tamida, RMN (CDC1 3) : d 7,7 (s, 1H)
6,1 (s, 2H), 4,6 (t, 2H), 3,7 (d, 9H)
3,8 (d, 1H), 2,2 (m, 1H), 2,0 (m, 3H)
1,6 (s,( 5H), 1,2 (s, 20H), 1,1 (m, 3H)
0,9 (t, 3H) ppm.
Foram também isolados os seguintes análogos de configura ção quiral de fórmula geral 13e
Exemplo Composto
61 (-) -2-dodecil-oÍ-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, [ot]D - -582C (1% em CH3OH) ; p.f. 101-1022C
62 (+) -2-dodecil-ot-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, [oi]D = +55,12 (i% em CH3OH) ; p.f. 100-1012C
As amidas vinílicas (11,12) foram preparadas a partir do Composto 5 no diagrama I conforme se indica a seguir :
N=N n-n-(ch2)11ch3
DBU
---------► tolueno
N— N “ (CH2)nCH3
R1NH„ CDI
9
THF
(CH2)nCH3
em que os símbolos
R^, R2 e R3 possuem as significações anteriormente definidas na fórmula geral I
Como exemplos diversos indica-se:
EXEMPLO 63
2-dodecil-ot- (fenil-metileno) -N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida
(CH2)nCH3
EXEMPLO 64
2-dodecil-oZ.- (1-metil-etilideno) -N-Í2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetanida
(CH2>11CH3
EXEMPLO 65 (+) _N_ r2,6-bis ( 1-metil-etil) fenil! -2-dodecil-aL-f iuoro-a4-f enil-2H-tetrazol-5-acetamida (a) ester etílico do ácido 2-dodecil-oÍ.-hidroxi-#--fenil-2H-tetrazol-5-acético
Adicionou-se gota a gota n-butil-lítio (6.9 ml de uma so lução 1.6 M em hexanos, Aldrich) a uma solução à temperatura de -78 sc constituída por tetrametil-etileno-di amina (1.66 ml, 11 mmole, destilado a partir de CaH2) em 10 ml de THF anidro (destilado a partir de Na-benzofeno) sob uma atmosfera seca de azoto. Agitou-se a mistura durante 15 minutos e depois adicionou-se-lhe gota a gota uma solução de 2-dodecil-tetrazol (2.38 g, 10 mmole) em THF anidro (5 ml). Agitou-se a mistura durante 3 horas à temperatura de -78sc e depois adicionou-se-lhe gota a gota fenil-glioxilato de etilo (1.75 ml, 11 mole). Agitou-se a mistura durante mais duas horas e depois temperou-se gota a gota adicionando-lhe HC1 diluído (pH 1) . Deixou-se a mistura aquecer até à temperatura ambiente e depois repartiu-se entre acetato de etilo (200 ml) e uma solução salina (50 ml). Secou-se a camada orgânica filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um óleo o qual foi submetido a cromatografia intermitente (gel de silica, 15:1 heptano/acetato de etilo) . Este procedimento proporcionou uma quan tidade de 1.55 g (37%) do composto em epígrafe com o as pecto de um óleo.
Anal. Calcd. para C23H36N4°3:
C, 66,32; H, 8,71; N, 13,45.
Encontrado: C, 66,47, H, 8,52; N, 12,32.
250 MHz RMN (CDC13): J 0,88 (t, 3H, J = 7 HZ), 1,26
(m, 23H), 2,02 (m, 2H), 4,30 (m, 2H), 4,60 (t, 2H, J = 7
Hz), 7,38 (m, 3H) , 7,66 (m,2H), IV (pelicula) 2928,2856, 1735, 1449, 1256, 697 cm-1.
(b) Éster etílico do ácido 2-dodecil-o^-fluoro-t/-hidroxi-ot-fenil-2H-tetrazol-5-acético
Preparou-se uma solução de ester etílico do ácido 2-dodecil-cHhidroxi-/-fenil-2H-tetrazol-5-acético (0.45 g,
1.08 mmole) em CH2C12 (2 ml) e adicionou-se gota a gota, à temperatura de -782C, a uma solução de trifluoreto de dietil-amino-enxofre (DAST, J. Org. Chem. (40)
574:578, 1975, 0.15 ml, 1.1 mmole) em CH2C12 (1 ml) sob uma atmosfera seca de azoto. Agitou-se a mistura durante 60 minutos à temperatura de -782C antes de se remover o banho de arrefecimento e depois deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e a partir daí agitou-se durante mais 3 horas. Verteu-se a mistura em gelo/água e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 100 ml) . Os extractos de acetato etilo combinados foram sub metidos a lavagem com uma solução salina (50 ml) e depois foram submetidos a secagem. A filtração e a concentração proporcionaram um óleo o qual foi submetido a cromatografia intermitente (gel de sílica, 7:1 hexano-
acetato de etilo) para proporcionar uma quantidade de
0.3 g (66%) do composto em epígrafe com o aspecto de um
óleo.
Anal. Calcd. para C23H35 FN4 O 3:
c, 66,00; H, 8,43; N, 13,39.
Encontrado: c, 66,37, H, 8,60; N, 13,20.
IV (pelicula) 2928, 2856, 1760, 1466, 1266, 695, 406 -1 cm .
(c) ácido 2-dodecil-c<-fluoro-oÍ-fenil-2H-tetrazol-5-acético
Adicionou-se uma quantidade de NaOH (0.12 g, 3 mmole) de uma só vez a uma solução agitada de ester etílico do ácido 2-dodecil-oí-f luoro-o<-fenil-2H-tetrazol-5-acético (0.59 g, 1,4 mmole) em 6 ml de uma mistura 5:1 de CH^OH-H2O à temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas concentrou-se a mistura, diluiu-se com água, acidificou-se com HCl 6N (pHl) e extraiu-se com acetato de etilo (2 x 150 ml). Efectuou-se a combinação dos extraç tos de acetato de etilo e procedeu-se à sua lavagem com uma solução salina e depois submeteu-se a secagem. A filtração e a concentração proporcionaram 0.5 g (91%) do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo.
(d) (+) -N- Γ2,6-bis- (1-metil-etil) fenil-2-dodecil-c^.-f luoro-^-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida
Adicionou-se cloreto de oxalilo (0.08 ml, 0.92 mmole) a uma solução agitada de ácido 2-dodecil- -fluoro- -fenil -2H-tetrazol-5-acético (0.24g, 0.61 mmole) em 5 ml de ΟΗ2Ο12 à temperatura ambiente. Agitou-se a mistura durante 60 minutos e adicionou-se-lhe uma gota de DMF (observou-se uma imediata libertação de gás). Agitou-se a solução durante a noite, concentrou-se em evaporador rotativo, adicionou-se-lhe tolueno e concentrou-se novamente a solução. Dissolveu-se o resíduo em CH2C12 (3 ml) e adicionou-se a uma solução agitada de 2,6-di-isopropil-anilina (0.12 ml, 0.61 mmole) e de Et^N (0.14ml, 1.0 mmole) em CH2C12 (2 ml) arrefecida para a temperatura de 0eC, sob uma atmosfera de azoto. Decorridos 20 minutos removeu-se o banho de gelo e deixou-se a solução aquecer até à temperatura ambiente e depois agitou-se durante 3 dias. A seguir diluiu-se a mistura com acetato de etilo (50 ml) e lavou-se HC1 diluido (50 ml), e com uma solução aquosa de bicarbonato de sódio (50ml) e com uma solução salina (50 ml) e depois secou-se. A filtração e a concentração proporcionaram um óleo o qual foi submetido a cromatografia intermitente (gel de sílica; 10:1 hexanos/acetato de etilo) para proporcionar 150 mg do composto em epígrafe com o aspecto de um óleo o qual solidificou em repouso.
RMN 1H (200 MHz) 7,97 (m, 1H), 7,76 (m, 2H), 7,46 (m, 2H), 7,10 (m, 3H), 4,63 (t, 2H, J = 7 Hz), 3,03 (m,2H), 2,05 (m, 2H), 1,25 (m, 18H), 1,10 (m, 12H), 0,88 (m, 3H) ppm.
Quando em conformidade com o procedimento do Exemplo 65(d) se utilizou uma quantidade adequada de 2,4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-iso-propil-anilina obte ve-se o composto seguinte do Exemplo 66.
EXEMPLO 66 (+) -N-dodecil-oí-f luoro-ol-f enil-N- (2,4,6-trimetoxi-f enil) -2H-tetrazol-5-acetamida
RMN 1H 7,75 (m, 3H), 7,44 (m, 2H), 6,13 (s, 2H), 4,62 (t, 2H, J = 7,5 Hz), 3,80 (S, 3H), 3,76 (s, 6H), 2,04 (m, 2H), 1,25
(m, 18H), 0,88 (m, 3H) ppm,
p.f.82SC-832C
EXEMPLO 67
Síntese de 5-decil-lH-tetrazol
Preparou-se uma mistura de n-ciano-decano (20.0 g, 0.12 mol) , de azida de sódio (8.57 g, 0.132 mol) e de cloreto de amónio (12.8 g, 0.24 mol) em 100 ml de DMF e aqueceu-se à temperatura de 9 02c durante 72 horas. Concentrou-se no vácuo até metade do volume original e acidificou-se para o valor de pH 3.0 utilizando HC1 IN. Concentrou-se novamente e repartiu-se o sólido branco oleoso resultante entre acetato de etilo e água. Secou-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtrou-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um sólido oleoso. A trituração com hexanos arrefecidos em gelo proporcionou o composto em epígrafe (15.53 g, 69%),
p.f. 57-592C.
EXEMPLO 68
Síntese de 5-dodecil-lH-tetrazol
Quando em conformidade com o procedi mento geral do Exemplo 67 se utilizou uma quantidade adequada de n-ciano-dodecano em vez de n-ciano-decano obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 68-702C.
EXEMPLO 69
Síntese de 5-(difenil-metil)-lH-tetrazol
Preparou-se uma mistura de azida de tributil-estanho (51.55 g,0.155 mol) e de difenil-acetonitrilo (20.0 g,0.103 mol) em 400 ml de dioxano e aqueceu-se ao re fluxo durante 20 horas. Concentrou-se no vácuo e dissolveu-se novamente o resíduo em éter.Fez-se borbulhar HC1 no estado ga soso através da solução durante 1 hora e depois recolheu-se o precipitado resultante e lavou-se com hexanos para proporcionar o sal cloridrato do composto em epígrafe(15.88g, 58%), p.f. 156-1602C.
EXEMPLO 70
Síntese de 5-(dodecil-tio)-lH-tetrazol
Quando em conformidade com o procedi mento geral do Exemplo 69 se utiliza uma quantidade adequada de tiocianato de n-dodecilo em vez de difenil-acetonitrilo, obtem-se o composto em epígrafe, p.f. 85-872C.
EXEMPLO 71 Síntese de (+)-5-decil-(/-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Preparou-se uma solução de 5-decil-lH-tetrazol (4,0 g, 0.019 mol), de trietil-amina (2.9 ml, 0.021 mol) e de 2-bromo-fenil-acetato de etilo (5.09 g, 0.021 mol) em 200 ml de acetonitrilo e aqueceu-se ao refluxo durante 2 horas. Arrefeceu-se e concentrou-se no vácuo para proporcionar um óleo amarelo. A cromatografia para separar os regioisómeros proporcionou (±)-5-decil-í>Z-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo com o aspecto de um óleo límpido (2.40 g, 34%)
RMN ^-H (CDC13) : df 7,44-7,28 (m,5H), 6,43 (s,lH), 4,37-4,30 (q, 2H) , 2,82-2,69 (m, 1H), 2,62-2,49 (m, 1H), 1,73-1,48 (m, 2H) , 1,32-1,21 (m, 14H) e 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 72
Síntese de 5-decil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo e de 4-decil-lH-tetrazol-l-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedi mento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de bromo-acetato de etilo em vez de 2-bromo-fenil-acetato de etilo obteve-se o composto 5-decil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo.
RMN XH (CDCl3):<f 5,37 (s,2H), 4,31-4,23 (q,2H), 2,94-2,88 (t, 2H), 1,82-1,74 (m,2H), 1,40-1,22 (m, 14H) e 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
Também se isolou o regioisómero em 1,5 designado por 5-decil-lH-tetrazol-l-acetato de etilo.
RMN 1H (CDC13) : cf 5,10 (s,2H), 4,32-4,23 (q,2H), 2,82-2,76 (t, 2H), 1,90-1,78 (m, 2H), 1,42-1,19 (m, 14H) e 0.90-0,85 (t,3H) ppm.
EXEMPLO 73
Síntese de (+)-5-(dodecil-tio)-°*-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-(dodecil-tio)-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-tetrazol obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13):<^7,57-7,42 (m, 5H),6,57 (S,1H), 4,34-4,23 (q, 2H) , 3,20-3,14 (t, 2H) , 1,78-1,66 (m,12H) ,1,43-1,22 (m, 14H) , 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 74
Síntese de f+)-5-(difenil-metil)-cl-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-(difenil-metil-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-te trazol obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13):cT 7,57-7,20 (m ,15H), 6,61 (s, 1H), 5,83 (s,
1H), 4,34-4,15 (m, 2H), 1,22-1,16 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 75
Síntese de (+)-5-dodecil-Ql-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-dodecil-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-tetrazol obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13): cT 7,58-7,24 (m, 5H), 6,59 (s, 1H), 4,34-4,21 (m, 2H), 2,91-2,85 (t, 2H), 1,82-1,66 (m, 2H), 1,31-1,21 (m,
18H ), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 76
Síntese de 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-dodecil-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-tetrazol e se utilizou uma quantidade adequada de bromo-acetato de
etilo em vez de 2-bromo-fenil-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 38-40SC.
EXEMPLO 77
Síntese de (+)-5-(dodecil-ól-pentil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-dodecil-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-tetrazol e se utilizou uma quantidade adequada de 2-bromo-heptanoato de etilo em vez de 2-bromo-fenil-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13): £ 5,48-5,30 (t, 1H), 4,29-4,04 (q, 2H), 2,95-2,79 (t, 2H), 2,52-2,20 (m, 2H) , 1,90-1,60 (m,2H), 1,42-0,70 (m, 33H) ppm.
EXEMPLO 78
Síntese de (+)-5-(dodecil-o/-o^dimetil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 71 se utilizou uma quantidade adequada de 5-dodecil-lH-tetrazol em vez de 5-decil-lH-tetrazol e se utilizou uma quantidade adequada de 2-bromo-isobutirato de etilo em vez de 2-bromo-fenil-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13): <F 4,22-4,13 (q, 2H), 2,92-2,86 (t, 2H), 2,01 (s, 6H), 1,81-1,72 (m, 2H), 1,32-1,15 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 79
Síntese do ácido (+)-5-decil-ol-fenil-2H-tetrazol-2-acético
Adicionou-se NaOH no estado sólido (0.33 g, 0.0084 mol) a uma solução de (+)-5-decil-^-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em 50 ml de etanol (90%) . Agitou-se a solução resultante durante 1 hora e concentrou-se no vácuo. Repartiu-se o resíduo entre éter dietílico e água e acidificou-se a camada aquosa com HC1 IN. Essa camada aquosa acidificada foi extraída com éter dietílico e depois submeteu-se esta camada etérea a secagem sobre MgSO4, filtrou-se e evaporou-se para proporcionar o composto em epígrafe (1.78 g, 92%),
p.f. 62-642C.
EXEMPLO 80
Síntese do ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de 5-decil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (+)-5-decil-(/-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 83-862C.
EXEMPLO 81
Síntese do ácido 5-decil-lH-tetrazol-l-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de 5-decil-lH-tetrazol-l-acetato de etilo em vez de (+) -5-decil-ol-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 104-1062C.
EXEMPLO 82
Síntese do ácido í+)-5-(difenil-metil)-ot-fenil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de (+)-5-(difenil-metil)-oí-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (±)-5-decil-eZ-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 158-1612C.
EXEMPLO 83
Síntese do ácido 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade ade quada de 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (±)-5-decil-c/-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 89-912C.
EXEMPLO 84
Síntese do ácido (+)-5-dodecil-^-fenil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de (±)-S-dodecil-d-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (+)-5-decil-^-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 76-78SC.
EXEMPLO 85
Síntese do ácido (+)-5-dodecil-o^-pentil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de (+)-5-dodecil-ck-pentil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (±) -5-decil-o6-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
RMN 1H (CDC13): $ 9,24 (sbr, 1H) , 5,54-5,48 (t, 1H) , 2,94-2,88 (t, 2H) , 2,54-2,30 (m, 2H) , 1,81-1,75 (m, 2H), 1,30-1,25 (m,
24H), 0,90-0,86 (t, 6H) ppm.
EXEMPLO 86
Síntese do ácido 5-dodecil-o7-ot-dimetil-2H-tetrazol-2-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de (+)-5-dodecil-(/zo4-dimetil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (+)-5-decil-oC-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 68-712C.
EXEMPLO 87
Síntese do ácido (+)-5-dodecil-tio)-6l-fenil-2H-tetrazol-2
-acético
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 79 se utilizou uma quantidade adequada de (+) -5-(dodecil-tio) -oi-fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo em vez de (+) -5-decil-$--fenil-2H-tetrazol-2-acetato de etilo, obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 64-672C.
EXEMPLO 88 Síntese de N-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenill-5-decil-2H-tetrazol-2-acetamida
Preparou-se uma solução de 2,6-di-isopropil-anilina (0.97 g,0.006 mol) e de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético (1.47 g,0.006 mol) em 100 ml de dicloro-metano e arrefeceu-se para a temperatura de 02C sob uma atmosfera de azoto. Adicionou-se DCC no estado sólido (1.19 g, 0.006 mol) de uma só vez e depois aqueceu-se a suspensão resultante até à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. Concentrou-se no vácuo e triturou-se o resíduo com ester dietílico. Filtrou-se para se remover o subproduto constituído por diciclo-hexil-ureia. Concentrou-se o filtrado e triturou-se com hexanos para proporcionar o composto em epígrafe (2.02 g, 86%) no estado sólido e de cor branco-sujo, p.f. 108-110SC.
EXEMPLO 89
Síntese de N-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenill-5-decil-2H-tetrazol -1-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada do ácido 5-decil-lH-tetrazol-l-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epígrafe, p.f. 71-732C.
EXEMPLO 90
Síntese de (+)-Ν-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenill-5-difenil-metil) -pl-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (±)-5-(difenil-metil)-o(-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 180-1832C.
EXEMPLO 91
Síntese de N-Γ2,6-bis(1-metil-etil)fenil-5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epi grafe, p.f. 91-932C.
EXEMPLO 92
Síntese de (+)-N-Γ2,6-bis (1-metil-etil) fenill-5-dodecil-aZ·-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+)-5-(dodecil-cZ-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 93-95SC.
EXEMPLO 93
Síntese de (+) -Ν-Γ2,6-bis (1-metil-etil) fenill -5-dodecil-0(.-pen til-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+)-5-(dodecil-cA-pentil-BH-tetrazol-B-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13): 5 7,53 (sbr, 1H), 7,33-7,05 (m, 3H),5,64-5,57 * (t, 1H), 2,98-2,92 (t, 2H), 2,47-2,42 (m, 2H), 1,87-1,75 (m, • 2H), 1,33-1,09 (m, 24H), 0,90-0,85 (t, 6H) ppm.
EXEMPLO 94
Síntese de (+)-N-r2,6-bis(l-metil-etil)fenil-5-(dodecil-tio)~ -ot-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+)-5-(dodecil-tio)-cZ-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 102-1052C.
EXEMPLO 95
Síntese de (+)-5-decil-c^-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (±)-5-decil-cl-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético,e se utilizou 2,-
4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 145-1472C.
EXEMPLO 96
Síntese de (+)-5-(difenil-metil)-oí-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (±) -5-(difenil-metil) -c<-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 114-1172C.
EXEMPLO 97
Síntese de 5-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acético em vez de áci-
do 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 144-1462C.
EXEMPLO 98
Síntese de (+)-5-dodecil-°^-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazoI-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (±)-5-dodecil-oí-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético, e se utilizou 2,-
4.6- trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 141-1452C.
EXEMPLO 99
Síntese de (+)-5-dodecil-o(-pentil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+) -5-dodecil-cZ.-pentil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou
2.4.6- trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 152-1552C.
EXEMPLO 100
Síntese de (+)-Ν-Γ2,4-(difluoro-fenil-5-dodecil-^-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+) -5-dodecil-<9-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,4-difluoro-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 62-642C.
EXEMPLO 101
Síntese de N-(2,4-difluoro-fenil)-5-dodecil-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido 5-dodecil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,4-difluoro-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f.103-1062C.
EXEMPLO 102
Síntese de 5-dodecil-o4,oL-dimetil-N-f 2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido 5-dodecil-<£,cZ-dimetil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,-
4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
RMN XH (CDC13): 6,78 (sbr, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,78 (s, 3H),
3,73 (S, 6H), 2,97-2,91 (t, 2H), 2,11 (S, 6H), 1,90-1,75 (m,
2H), 1,34-1,24 (m, 18H), 0,90-0,85 (t, 3H) ppm.
EXEMPLO 103
Síntese de (+)-5-(dodecil-tio)-oZ-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida
Quando em conformidade com o procedimento geral do Exemplo 88 se utilizou uma quantidade adequada de ácido (+) -5-(dodecil-tio) -<Á-fenil-2H-tetrazol-2-acético em vez de ácido 5-decil-2H-tetrazol-2-acético e se utilizou 2,4,6-trimetoxi-anilina em vez de 2,6-di-isopropil-anilina, obteve-se o composto em epígrafe,
p.f. 141-1432C.
EXEMPLO 104
Síntese de (+)-5-(dodecil-sulf inil)-ol-fenil-N-(2,4,6)-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida
Adicionou-se uma quantidade de ácido m-cloro-perbenzóico no estado sólido (0.5 g, 0.002 mol) de uma só vez a uma solução de (+)-5-(dodecil-tio)-c/-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida (1.15g,0.002 mol) em 125 ml de dicloro-metano à temperatura de 02C sob uma atmosfera de azoto.Agitou-se durante 3 horas e depois lavou-se com uma solução aquosa Na2CO3, secou-se sobre MgSO4, filtrou-se e concentrou-se para proporcionar um sólido cor de creme. Lavou-se esse produto sólido com hexanos em ebulição para proporcionar o composto em epígrafe (0.87 g, 74%), p.f. 140-1432C.
DIAGRAMA I (η = zero e R2
Geral I)
Rg = H, R-^ e R4 tal como definido na Fórmula
(7)
KOH, EtOH
KOH, EtOH
R^NH
CDI
(6)
(9) (η = zero, Rp Rp Rg e R4 são tal como definidos na Fórmula Geral I)
DIAGRAMA II
R2 = H
RjNHz, CDI,
THF, RT 11
R2= Rg = H ou
R„ = alquilo, arilo, alquenilo
R2 e Rj = alquilo, alquenilo, arilo, espirocicloalquilo
NaOH, EtOH
RT
NaOH, EtOH
RT
DIAGRAMA II(a) (R2 = H, R3 tal como definido na Fórmula Geral I,com excepção dos grupos arilo e heteroarilo) (15)
O
R1nh2
CDI
THF
RjNHC
DIAGRAMA III (η = um ou dois, R2 = R3 = H, R3 e R4 tal como definidos na
Fórmula Geral I)
HOCCH
O
II
RjNHCCH2(CH2)
(25)
DIAGRAMA IV (η = um, R2 = H, R3(X) = fenilo, fenilo substituído,alquilo, alquenilo, heteroarilo e R^ e R4 tal como definidos na Fórmula Geral I)
X—CH--CHoCOOH 2
CN r1nh2
------►
DCC CH2C12 (27) (28)
1) (nBu)3SnN3 dioxano
2) HC1, Et2O
II
X—CH--CH2—C--NHR /A
Ν N
N---N -- R4
R4 halo ch3cn
Et3N
O
II (30)
O
II
(31)
DIAGRAMA V (η
-2, R 2= Η, R 3= fenilo ou fenilo substituído, R^ e R^ tal como defini dos na Fórmula Geral I)
DIAGRAMA VI n = zero, R3 representa heteroarilo, 1substituído, e R^ e R4 tal como Geral I) ou 2-naftilo, fenilo definidos na Fórmula
R3 e R4 tal como definidos na Fórmula
DIAGRAMA VII (η = um, R^, R2,
Geral I)
1) (nBu) 3SnN3
--------------*
2) dioxano HCl, Et2O
EtO2C—( r2 R3 n--N (41)
FUBr, Et3N,
CH3CN
N=N
NaOH, KOH v
N—N // r3 n—N
RiNHCCH r3 N—N (43) hoch2 (45) R2 R3 f
NaOH (51)
7^
K3 N—N—R4
RjNHí, CDI, THF
DIAGRAMA VIII (η = um, R3 representa heteroarilo e Rlz R2 e R4 tal como definidos na Fórmula Geral I) r3ch2cn
1) (nBu)3SnN3 dioxano
2) HC1, Et2O
(65)
(66) R4 nBuLi, THF,
-202C, ClCO2Et nBuLi, THF,
-20°C,ClCO2Et
DIAGRAMA IX (n = dois, R2 e R3, tal como definidos na Fórmula Geral I, sendo apenas um deles diferente do átomo de hidrogénio tal como definidos na Fórmula Geral I) e R-l e R4
NC—C^-CN R2 R3 (51) . (nBu)3SnN dioxano
(52)
R<Br (52) --------Et3N
CH3CN
N=N (53)
NC—^C R2 *3 n--N
I
Ra
RaNi ir Ácido fórmico K2 R3 jj--x
N—R<
(54)
RaNi (55)
| Ácido fórmico N=N d '* 1 R3 N—N—R4 (56)
CO2Et
PPh3=Z
EtO2CCH=CH—,C—
R2 P ' r3N—N
I
Ra |H2PcL/C ’ N—N
EtO2CCH2CH R2 R3 h--ΜEtO2CCH=CH-rCr-/ •p '' 1 K3 N—N—R<
(57) (58) (59)
D ' K3N—N I R<
-NaOH
EtOH ,r
H2Pd/C
N—N—R<
(60)
HOOCCH2CH2—c ' - R2 λ3 N—-N
I
Ra
R!NH2, CDI or DCC 11 /“*
R1NHCCH2CH2—Cr—/ R2 R3 N--N
I
Ra (61)
NaOH EtOH
N=N
HOOCCH2CH2— R2 R3 x p '' 1 r3 n—n—r4 (62) ϋ . /
RiNHCCHjCHa-Q—7 R2 R3 Y
R1NH2z CDI or DCC
V
N=N η 1 r3 N—N—R<
(63) (64)
DIAGRAMA X
r10nhnh2
DIAGRAMA XI (η = zero, R2, R3 = alquilo,arilo, R1 e R4 tal como definidos na Fórmula Geral I)
1. (nBu)gSnNg/dioxano
CN
2. HC1, Et2O
R4Br
NEt3
RjNH
1. nBuLi/THF -782C
2. RjNCO
O
1. nBuLi/THF
RjNCO
DIAGRAMA XII (R-p R2 e R4 tal como definidos na Fórmula Geral I; e/ou R3 representa F ou OH, n é zero)
CH3(CH2)h n J
nBuLi/TMEDA/THF,
C02Et
R2
1. NaOH
2. C1COCOC1
3. Ri_NH2, Et3N
-78°C
1. NaOH
2. RjNHz, CDI
3. n-Bu4NF
DIAGRAMA XIII (Compostos de Fórmula Geral I em que a cadeia lateral está acoplada a um átomo de azoto do anel do tetrazol)
NH4N3 or (Bu)3Sn N3
R4—CN ----------------►
DMF
N—N
E
Br
Et3N, CH3CN
1. NaOH
2. HC1
1. NaOH
2. HC1
N—N
R2
R1-NH2 · r Reagente de acoplamento
R2-NH2
Reagente de acoplamento
r2

Claims (5)

- ia Composto de fórmula geral: caracterizado pelo facto de o símbolo n representar 0, 1 ou
1- (2-dodecil-2H-tetrazol-5-il)-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-ciclopentano-carboxamida, ou
1-dodecil-N-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-lH-tetrazol-5-acetamida.
- 14 a 101
Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de um dos radicais R2 e R3 representar o átomo de hidrogénio e o outro representar um grupo fenilo o qual é insubstituído ou substituído.
- 15a -
Composto de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo facto de o radical R4 representar uma cadeia hidrocarboneto saturada que possui entre 8 e 18 átomos de carbono.
- 163 -
Composto de acordo com a reivindicação 15, caracterizado pelo facto de o radical R-^ representar um grupo fenilo o qual é insubstituído ou é substituído.
- 17§ -
Composto de acordo com a reivindicação 16, seleccionado entre:
2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-propanamida,
N-(2,6-bis(1-metil-etil)fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanamida,
N- (2,4-difluorofenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-propanamida, ou 1-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-lH-tetrazol-5-propanamida.
- 27a -
Composto de acordo com a reivindicação 20, seleccionado entre:
(+)-n-(2,4-difluorofenil)-l-dodecil-^-fenil-lH-tetrazol-õ-ace tamida, (+)-N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenilJ-l-dodeciUZ-fenil-lH-tetra zol-5-acetamida.
- 28a -
Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o radical representar um grupo 2,6-(1-metil-etil)fenilo ou 2,4,6-trimetoxi-fenilo; o símbolo n representar 0; os radicais R2 e representarem individual e independentemente um átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo metilo, ciclo-hexilo, fenilo ou um grupo substituído fenilo, fenil-alquilo ou naftilo e o radical R4 se encontrar na posição 2 e possuir 12 átomos de carbono e a cadeia lateral estar ligada ao átomo de carbono do anel do tetrazol.
- 29§ -
Composto de acordo com a reivindicação 28, seleccionado entre:
(+) -B-dodecil-cZ-metil-ot-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-ot- (4-f luorofenil) -N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-c/-2-naftalenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) —oZ— ([1,l'-bifenil]-4-il) -2-dodecil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-o(-metil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-cL-fenil-metil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-d.-ciclo-hexil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-cZr-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida [ol]D = -58 2 (1% em CH3OH) , (+)-2-dodecil-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida [2]D = +55.12 (1% em CH3OH), (+) -N- (2,6-bis (1-metil-etil) fenil] -2-dodecil-ol-f luoro-c^fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, ou (+) -2-dodecil-0(.-f luoro-ot-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida.
- 30a -
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical R4 estar acoplado ao átomo de carbono do anel do tetrazol e por a cadeia lateral se encontrar na posição 2 do anel do tetrazol.
- 31â -
Composto de acordo com a reivindicação 20, seleccionado entre:
’ N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-5-decil-2H-tetrazol-5-acetami ’ da,
105
Ν-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-5-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-N-(2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-5-dodecil-oC-fenil-2H-tetra zol-5-acetamida, (±) -N- (2,6-bis (1-metil-etil) fenil]-5-dodecil-o(-pentil-2H-tetrazol-2-acetamida, ( + )-N-(2,6-bis(1-metil-etil)fenil-5-(dodecil-tio)fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-5-decil-ol-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil-2H-tetrazol-2-acetamida,
5-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida;
2- tridecil-cZy^-dimetil-N-(2-,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol -5-acetamida.
- 24§ -
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo n representar o inteiro 1 ou 2.
- 25§ -
Composto de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo facto de o radical representar o grupo fenilo o qual é insubstituído ou o qual é substituído.
- 26§ -
Composto de acordo com a reivindicação 25, seleccionado entre:
2-dodecil-ot,oi-dimetil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, ’ 2-dodecil-ol,oL' - (2-propenil) -N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-te• trazol-5-acetamida,
103
(+) -2-dodecil-^2— (2-piridil) -N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, ou (+)-N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-2-dodecil-oL-piridinil-2H-tetrazol-5-acetamida.
- 22$ -
Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de qualquer dos radicais R2 e R3 ser diferente do átomo de hidrogénio.
- 23a Composto de acordo com a reivindicação 22, seleccionado entre:
(+)-2-dodecil-oL-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida, (+) -2-dodecil-N,ot-difenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (±)-N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-2-dodecil-^-fenil-2H-tetra zol-5-acetamida, (+) -N- (2,4-dif luoro-fenil) -2-dodecil-ot-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (±) -2-octil-oL.-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-2-hexadecil-d-fenil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida.
- 183 -
Composto de acordo com a reivindicação 16, seleccionado entre:
(±)-N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-c^fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-N-(5,7-dimetil-l,8-naftiridina-2-il)-2-dodecil-0/-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-2-dodecil-oé-fenil-N-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il)-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-N-ciclopropil-2-dodecil-oi-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, (+)-2-dodecil-o^fenil-N-2-piridinil-2H-tetrazol-5-acetamida,
102 (+) -2-dodecil-N- (3-metil-2-piridinil) -ck-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida,
N-õxido de (±)-2-dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-2-fenil-2H-tetrazol-5-acetamida, ou (+) -N-(1,1-dimetil-etil) -2-dodecil-cZ-fenil-2H-tetrazol-5-ace tamida,
- 19a -
Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de o radical R3 representar um grupo heterocíclico bíciclico fundido ou monocíclico pentagonal ou hexagonal possuindo pelo menos 1 a 4 heteroátomos em pelo menos um anel, sendo esse heteroátomo seleccionado entre azoto, oxigénio ou enxofre e suas combinações, sendo esse grupo heterocíclico insubstituído ou substituído com um grupo alquilo que possui entre 1 e 4 átomos de carbono, e seus N-óxidos.
- 20a -
Composto de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo facto de o radical R3 representar um grupo 2-, 3- ou 4-piridilo.
- 2ia -
Composto de acordo com a reivindicação 20, seleccionado entre:
2-dodecil-N-(1,3,5-trimetil-lH-pirazol-4-il) -2H-tetrazol-5-acetamida; ou
2-dodecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-5-acetamida; N-(2,4-difluoro-fenil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida; 2-tetradecil-N-(2,4,6-trimetoxi-fenil)2H-tetrazol-5-acetamida.
Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o radical R^ representar um grupo de fórmula geral
0R7 or7 em que o radical R·? representa um grupo alquilo inferior que possui entre 1 e 3 átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada.
- ga Composto de acordo com a reivindicação 8, seleccionado entre:
N-(4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida; ou
N- (4,6-dimetoxi-5-pirimidinil)-2-dodecil-lH-tetrazol-5-acetamida.
- 10a -
Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o radical R.^ representar um grupo heteroaromático seleccionado entre grupos 2-, 3- ou 4-piridilo os quais podem ser insubstituídos ou substituídos com um grupo alquilo que possua entre 1 e 4 átmos de carbono, ou grupos 2-, 4- ou 5-pirimidinilo e seus N-óxidos.
- lia -
Composto de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo facto de ser 2-dodecil-N-(3-metil-2-piridinil)-2H-tetrazol-5-acetamida.
- 12a -
Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o radical R-^ representar um grupo de fórmula geral
100 em que os radicais Rg e Rg representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada que possuem entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo fenilo e o radical R10 representar um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada que possua entre 1 e 18 átomos de carbono e o qual é saturado ou insaturado e contem uma ligação dupla ou duas ligações duplas não adjacentes; um grupo fenilo; um grupo fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, grupos hidro xi, átomos de fluor, cloro, bromo, grupos nitro, ciano, trifluoro-metilo, -COOH, -COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada ou um grupo de fórmula geral (CH2)mNR5R6 em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as significações definidas an tes; ou um grupo heterocíclico seleccionado entre grupos 2-, 3- ou 4-piridilo, 2-, 4- ou 5-pirimidinilo, 2- ou 3-pirazinilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- ou 8-quinolinilo ou 3- ou 4-piridazinilo e seus N-óxidos.
- 13a -
Composto de acordo com a reivindicação 12, seleccionado entre:
2;
o símbolo ser seleccionado entre (a) fenilo o qual pode ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre: alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi possuindo entre 1 e
3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alquil-tio possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fenilo, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo
-COOH,
-C00alquilo,em que o radical alquilo possui entre 1 e
4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada,
- (CH2) mNR5Rg em que o símbolo m representa 0 ou 1 e cada um dos radicais R5 e Rg representa o átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramifi cada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono;
(b) 1- ou 2-naftilo o qual pode ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre: alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo
-COOH,
-COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada,
-(CH2)mNR5Rg em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as si gnificações anteriormente definidas;
(c) o grupo de fórmula geral em que o radical R? representa um grupo alquilo inferior possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono e o qual pode ser de cadeia linear ou ramificada;
(d) o grupo de fórmula geral em que os radicais Rg e Rg representam grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou representa um grupo fenilo e o radical Rlo representa um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono e o qual é saturado ou insaturado contendo uma ligação dupla ou duas ligações duplas não adjacentes; fenilo; fenilo substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, hidroxi, fluor, cloro, bromo, nitro, ciano, trifluoro-metilo, -COOH,
-COOalquilo em que o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono e é de cadeia linear ou ramificada, ou um grupo de fórmula geral -(CH2)mNR5R6 em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as significações defi nidas antes; ou um grupo heterocíclico seleccionado entre 2-,3- ou 4-piridilo, 2-,4- ou 5-pirimidinilo ou 8-quinolinilo ou 3- ou 4-piridazinilo e seus N-óxidos;
(e) o grupo de fórmula (f) o grupo de fórmula (g) um grupo hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 18 átomos de carbono, o qual é saturado ou insaturado contendo uma ligação dupla ou duas li gações duplas não adjacentes;
(h) um grupo cicloalquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono;
(i) um grupo heteroaromático seleccionado entre 2-, 3- ou 4-piridilo o qual é insubstituído ou substituído com um grupo alquilo possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono ou um grupo 2-, 4- ou 5-pirimidinilo e seus N-óxidos;
(j) um grupo de fórmula geral em que o símbolo --- representa uma ligação simples ou dupla; os símbolos Y e Z representam independentemente um átomo de hidrogénio, um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono ou um átomo de halogéneo; o símbolo X representa o átomo de oxigénio ou dois átomos de hidrogénio;
o símbolo R.^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono e o símbolo n' representa 0 ou 1; ou (k) é seleccionado entre os grupos de fórmulas gerais em que os radicais R12, R13, R14 e R15 representam independentemente um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo alcoxi possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, e um grupo alquil-tio possuindo entre 1 e 3 átomos de carbono, um grupo ciclo-alquil-tio possuindo entre 5 e 7 átomos de carbono, um grupo fenil-alquil-tio no qual o radical alquilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo substituído fenil-tio, heteroaril-tio ou heteroariloxi; e os símbolos B, D, E e G representam o átomo de azoto ou um átomo de carbono se um ou vários dos símbolos B, D e E representarem o átomo de azoto; com a condição de no caso de o símbolo G representar o átomo de azoto o grupo estar acoplado ao átomo de azoto da fórmula geral I nas posições 4 ou 5 do anel da pirimidina (a e b);
em que os radicais R2 e R3 são eventualmente iguais ou diferentes e são seleccionados entre:
(a) hidrogénio,halogéneo ou um dos radicais R2 ou R3 re presentam um grupo hidroxi;
(b) um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 12 átomos de carbono ou um grupo cicloalquilo possuindo entre 3 e 8 átomos de carbono ;
(c) um grupo fenilo ou fenil-alquilo em que o radical al quilo possui entre 1 e 4 átomos de carbono podendo o anel do fenilo ser insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alcoxi de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos alquil-tio de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, grupos hidróxi, átomos de fluor, cloro, bromo, grupos trifluoro-metilo, ciano, nitro,fenilo ou (CH2)m97
NRgRg em que os símbolos m, R5 e Rg possuem as significações definidas antes;
(d) um grupo alquenilo de cadeia linear ou ramificada possuindo entre 2 e 6 átomos de carbono; ou (e) os radicais R2 e R3 considerados conjuntamente com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam um grupo alquilideno possuindo entre 1 e 4 átomos de carbono, um grupo benzilideno ou um grupo espiroalquilo possuindo entre 3 e 7 átomos de carbono; ou (f) no caso de o símbolo R2 representar o átomo de hidrogénio ou de fluor ou um grupo alquilo que possua entre 1 e 12 átomos de carbono, o símbolo R3 represente um grupo heteroarilo seleccionado entre gru pos monocíclicos ou heterocíclicos bicíclicos fundidos pentagonais ou hexagonais contendo pelo menos entre 1 e 4 heteroátomos pelo menos num anel, sendo esses heteroátomos seleccionados entre azoto, oxigénio ou enxofre e suas combinações, sendo o referido grupo heterocíclico insubstituído ou substituído com um grupo alquilo que possua entre 1 e 4 átomos de carbono e seus N-õxidos;
(g) um grupo 1- ou 2-naftilo o qual é insubstituído ou substituído com um a três substituintes seleccionados entre: grupos alquilo que possuam entre 1 e 4 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada, grupos alcoxi que possuam entre 1 e 3 átomos de carbono e os quais podem ser de cadeia linear ou ramificada, em que o radical R4 representa uma cadeia hidrocarboneto linear ou ramificada possuindo entre 1 e 20 átomos de carbono e é saturada ou é insaturada e possui uma ligação dupla ou possui duas ligações duplas não adjacentes ou representa um grupo alquil-tio que possui entre 1 e 20 átomos de carbono e é saturado; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu isómero enantiomérico individual.
- 2a -
Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o radical R4 estar na posição 2 do anel do tetrazol e por a cadeia lateral estar acoplada ao átomo de carbono do anel do tetrazol.
--
Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de o símbolo n representar 0.
Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de qualquer dos radicais R2 ou Rg representar o átomo de hidrogénio.
Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de o radical R4 representar uma cadeia hidrocarboneto saturada e possuir entre 8 e 18 átomos de carbono.
Composto de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo facto de o radical R-|_ representar um grupo fenilo ou representar um grupo fenilo substituído.
Composto de acordo com a reivindicação 6, seleccionado entre:
N-[2,6-bis(1-metil-etil)fenil]-2-dodecil-2H-tetrazol-5-acetamida;
(±) -5-dodecil-°<--fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-2-acetamida, (+) -5-dodecil-o(.-pentil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-2-acetamida, (+) -N- (2,4-dif luoro-fenil-5-dodecil-c<-fenil-2H-tetrazol-5-ace tamida,
S-dodecil-oÇ^-dimetil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil)-2H-tetrazol-2-acetamida, (+) -5- (dodecil-tio) -ol-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-2-acetamida, ou (±) -5- (dodecil-sulf inil) -o^-fenil-N- (2,4,6-trimetoxi-fenil) -2H-tetrazol-2-acetamida.
106
A requerente reivindica a prioridade do pedido americano apresentado em 22 de Agosto de 1991 e 2 0 de Julho de 1992, sob os números de Série 748,568 e 913,643.
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