FI107606B - Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja - Google Patents

Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja Download PDF

Info

Publication number
FI107606B
FI107606B FI915136A FI915136A FI107606B FI 107606 B FI107606 B FI 107606B FI 915136 A FI915136 A FI 915136A FI 915136 A FI915136 A FI 915136A FI 107606 B FI107606 B FI 107606B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
pyrrolidinone
methyl
oxymethyl
biphenylyl
Prior art date
Application number
FI915136A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI915136A (fi
FI915136A0 (fi
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Johannes Weisenberger
Helmut Pieper
Guenter Linz
Thomas Mueller
Wolfgang Eisert
Gerd Krueger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of FI915136A0 publication Critical patent/FI915136A0/fi
Publication of FI915136A publication Critical patent/FI915136A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI107606B publication Critical patent/FI107606B/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

107606
Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrroli-din-2-oneja - Förfarande för framställning av farmaceutiskt värdefulla 1-, 3-, 5-substituerade pyrrolidin-2-oner 5 Keksintö koskee menetelmää valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja, joilla on yleiskaava
j rY-E
B-X—kN,co (I) 10 R, jossa R., on vetyatomi, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu karboksi-, metoksikarbonyyli-, amino-15 karbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliamino-karbonyyli-, metaanisulfonyyliamino- tai asetyyliaminoryhmällä, alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksi-, metoksi-, fenoksi-, metyylisulfenyyli-, metyylisulfinyyli-20 metyylisulfonyyli-, fenyylisulfenyyli-, fenyylisulfinyyli-, fenyylisulfonyyli-, amino-, asetyyliamino-, bentsoyyliamino-, N-metyyliasetyyliamino-, metaanisulfonyyli-amino- tai bentseenisulfonyyliaminoryhmällä, • · · • · ♦ • · • » alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka on substituoitu kahdella fenyyliryh- • · : 25 mällä, sykloheksyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, jolloin viimeksi mainittu voi * olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyliryhmällä, jossa on 1- 4 ♦ · · *.· * hiiliatomia, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, fenyyli-, fenyylimetyyli-, ' hydroksi-, bentsyylioksi-, metyylisulfenyyli-, metyylisulfonyyli- tai trifluorimetyy- • · · liryhmällä, kahdella metoksiryhmällä tai kahdella fluoriatomilla,
• •I
♦♦·* 30 :T: metyyliryhmä, joka on substituoitu karboksi-, metoksikarbonyyli-, aminokarbo- nyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliaminokar- . bonyyli-, bentsyyliaminokarbonyyli-, pyrrolidiinokarbonyyli-, piperidiinokarbo- ··· • · · • · • · ·♦· 2 107606 nyyli-, heksametyleeni-iminokarbonyyli-, morfoliinokarbonyyli-, tiomorfoliino-karbonyyli-, 1-oksidotiomorfoliinokarbonyyli-, 1,1-dioksidotiomorfoliinokarbo-nyyli-, piperatsiinokarbonyyli-, N-metyylipiperatsiinokarbonyyli-, N-asetyyli-piperatsiinokarbonyyli- tai N-metaanisulfonyylipiperatsiinokarbonyyliryhmällä, 5 B on aminoalkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, amino-, amidiino-, guani-diino- tai guanidiinoalkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, jolloin edellä mainitun amino-, aminoalkyyli- tai amidiinoryhmän typpiatomi voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia tai alkoksikarbonyy-10 liryhmällä, jossa on yhteensä 1-5 hiiliatomia, bentsyylioksikarbonyyli-, fenyylioksikarbonyyli- tai bentsoyyliryhmällä, Y on suoraketjuinen alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, E on karboksi- tai hydroksimetyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliato-15 mia, dialkyyliaminokarbonyylimetoksikarbonyyliryhmä, jossa jokainen alkyyli-osa voi sisältää 1-3 hiiliatomia, morfoliinoetoksikarbonyyli- tai (2-okso-1-pyrrolidinyylijetoksikarbonyyliryhmä, fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkoksiosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, tai pyridyylimetyylioksikarbonyyliryhmä, 20 • · X on bifenyylioksi-C^-alkyleeniryhmä, joka alkyyliryhmän kautta on sitoutunut • · · • .·* pyrrolidinonirenkaaseen, jolloin bifenyleeniryhmä, joka voi olla substituoitu .* .* fluori-, kloori- tai bromiatomilla, metyyli-, metoksi-, etoksi-, trifluorimetyyli-, • · · ·*· l metyylisulfenyyli-, metyylisulfinyyli-, metyylisulfonyyli-, nitro-, asetyyliamino- tai !..* 25 metaanisulfonyyliaminoryhmällä tai vielä toisella metyyliryhmällä, • · · • · · . tai niiden geometrisia isomeerejä ja niiden additiosuoloja.
• · • · · • » *:*’ Julkaisussa EP-A-0350437 on jo kuvattu 2-pyrrolidoni-yhdisteitä, jotka 1-ase- • · i 30 massa on substituoitu vetyatomilla, C^-alkyyli-, asyyli- tai aryyliryhmällä, 4- • · · asemassa vetyatomilla tai CM-alkyyliryhmällä ja substituoidulla fenyyliryhmäl-: V: lä, patenttijulkaisussa US-A-4247466 5-jäsenistä laktonia, joka 3- ja 4-asemas- ·:··: sa on substituoitu vetyatomilla tai hydroksiryhmällä ja 5-asemassa bifenyyliryh- 3 107606 mätiä, julkaisussa EP-A-0196184 hydroksaamihappojohdannaisia ja julkaisussa EP-A-0194548 mm. 4,5-dihydro-pyridatsiini-(2H)-oneja.
On nyt kuitenkin havaittu, että keksinnön mukaan saaduilla kaavan I mukaisilla 5 yhdisteillä, jotka eroavat tunnetuista yhdisteistä Y-E-ryhmän ja/tai pyrrolidinoni-ryhmän ja ryhmän B suhteen edellä esitetyssä, on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia.
Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 10 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifeny!yyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrroli-dinoni ja (3S,5S)-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksi karbonyyl i )metyy I i]-2-pyrro lid i non i sekä niiden additiosuolat 15
Yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet saadaan keksinnön mukaisesti seuraavilla sinänsä tunnetuilla menetelmillä: a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa B on amidiinoryh-20 mä, jonka yksi typpiatomi voi olla hydroksi- tai alkyyliryhmällä, joissa on 1 - 4 hiiliatomia, substituoitu.
• * · · ··« j V Mahdollisesti reaktioseoksessa muodostunut yleisen kaavan II mukaisen yh- disteen 1 2 3
25 -|—Y-E
V(c^,,-xAN.co (|1)
; I
Rl jossa • · · R1f E, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, • · · ···1 30 R10 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja on alkoksi-, aralkoksi-, alkyylitio-, aralkyylitio- tai aminoryhmä, saatetaan • · · reagoimaan amiinin, jolla on yleiskaava · · 2 • · ♦ 3 • · · • · • · ··· 4 107606 - NH - R12 (III) jossa
Rn on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja R12 on vetyatomi, 5 tai sen happoadditiosuolan kanssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metanoli, etanoli, n-propanoli, vesi, metanoli/vesi, tetrahydrofuraani tai dioksaani lämpötiloissa välillä Oja 150°C, erikoisesti lämpötiloissa välillä 20ja 120°C, vastaa-10 van vapaan amiinin tai vastaavan happoadditiosuolan, kuten esimerkiksi ammoniumkarbonaatin kanssa.
Yleisen kaavan II mukainen yhdiste saadaan esimerkiksi saattamalla vastaava nitriili reagoimaan vastaavan alkoholin, kuten metanolin, etanolin, n-propano-15 Iin, isopropanolin tai bentsyylialkoholin kanssa hapon, kuten suolahapon läsnäollessa, tai vastaavan amidin reaktiolla trialkyylioksiniumsuolan, kuten trietyylioksoniumtetrafluoriboraatin kanssa liuottimessa, kuten metyleenikloridi, tetrahydrofuraani tai dioksaani lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, erikoisesti kuitenkin 20°C:ssa, tai vastaavan nitriilin reaktiolla rikkivedyn kanssa tarkoituk-20 senmukaisesti liuottimessa, kuten pyridiini tai dimetyyliformamidi, ja emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnäollessa, muodostuneen tioamidin seuraavalla alky-loinnilla vastaavalla alkyyli- tai aralkyylihalogenidilla.
·· ♦ • ♦ ♦ • · • · b) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa B on amino- ♦ · : 25 alkyyliryhmä: • « • · · v * Yleisen kaavan IV mukaisen yhdisteen pelkistys
-r-Y-E
• · I
::: Nc-cnH2n-x-^\ ,co *...·· 30 N (IV)
• I
***** R* • · · * « O jossa : R,, E, X ja Y on edellä määritelty ja n on kokonaisluku 0-4.
• · · • · · * · • · ·· · 5 107606
Pelkistys suoritetaan erikoisesti sopivassa liuottimessa, kuten metanolissa, metanoli/vedessä, metanoli/vesi/ammoniakissa, metanoli/suolahapossa, etanolissa, eetterissä, tetrahydrofuraanissa, dioksaanissa tai jääetikassa katalyytti-sesti aktivoidun vedyn läsnäollessa, esimerkiksi vety Raney-nikkelin, platinan 5 tai Pd/C:n läsnäollessa, tai metallihydridin, kuten natriumborohydridin, litiumbo-rohydridin tai litiumaluminiumhydridin läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 100°C, erikoisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 80°C.
c) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa B on guanidiino- tai 10 guanidiinoalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, yhdiste, jolla on yleiskaava
r rY-E
16 R,3nh-x-^co (v|) R, jossa E, X ja Y on edellä määritelty ja R13 on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 20 saatetaan reagoimaan syanamidin tai amidiinin kanssa, jolla on kaava
Ri4-Z2 (vii) • · · • ·] jossa R14 on amidiinoryhmä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 • · · : hiiliatomia, 25 Z2 on 3,5-dimetyyli-pyratsol-4-yyliryhmä.
• · · • · ·
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten dimetyyliform-amidi, vesi, dimetyyliformamidi/vesi, dioksaani, dioksaani/vesi tai tetrahydrofu- • · * *;·’ raani mahdollisesti tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin • · * 30 läsnäollessa lämpötiloissa välillä Oja 100°C, erikoisesti lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
• · • · · t · · • · ·;··· d) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa E on karboksiryhmä.
6 107606
Yleisen kaavan IX mukaisen yhdisteen muuttaminen J nYE' B-X^N'C0 (IX) i R1 5 jossa R.,, B, X ja Y on edellä määriteltyjä E' on ryhmä, joka hydrolyysilla, happokäsittelyllä, termolyysillä tai hydrogeno-lyysilla on muunnettavissa karboksiryhmäksi, muunnetaan hydrolyysilla, happokäsittelyllä, termolyysillä tai hydrogenolyysilla vastaavaksi karboksyyliyhdis-10 teeksi.
Esimerkiksi voidaan karboksyyliryhmän toiminnalliset johdannaiset, kuten niiden substituoimattomat tai substituoidut amidit, esterit, tioesterit, trimetyyli-silyyliesterit, ortoesterit, iminoesterit, amidiinit tai anhydridit, tai nitriiliryhmä 15 muuttaa hydrolyysilla karboksyyliryhmäksi, esterit tertiääristen alkoholien kanssa, esimerkiksi tert-butyy li esteri, muuttaa hapolla käsittelemällä tai termolyysillä karboksyyliryhmäksi, esterit aralkanolien kanssa, esimerkiksi bentsyyliesteri, muuttaa hydrogenolyysillä karboksyyliryhmäksi.
20 Hydrolyysi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti joko hapon, kuten suolahapon, rikkihapon, fosforihapon, trikloorietikkahapon tai trifluorietikkahapon läsnäol-. lessa, tai emäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäolles-
• M
;1·\· sa sopivassa liuottimessa, kuten vesi, vesi/metanoli, etanoli, vesi/etanoli, ve- ·:·1: si/isopropanoli tai vesi/dioksaani lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi : 25 lämpötiloissa välillä huoneen lämpötila ja reaktioseoksen kiehumispiste. Or- gaaniselta hapolla, kuten trikloorietikkahapolla tai trifluorietikkahapolla käsitel-v ; täessä voidaan mahdollisesti esiintyvät alkoholiset hydroksiryhmät muuttaa samanaikaisesti vastaavaksi asyylioksiryhmäksi, kuten trifluoriasetoksiryhmä.
• · · • · • · • · · • · · 30 Jos E’ merkitsee kaavan IX mukaisessa yhdisteessä syaani- tai aminokarbo-:T: nyyliryhmää, niin nämä ryhmät voidaan muuttaa karboksyyliryhmäksi myös nitriitillä, esimerkiksi natriumnitriitillä hapon, kuten rikkihapon läsnäollessa, • · · • · · ·#· · · • · • · • · · 7 107606 jolloin tätä käytetään tarkoituksenmukaisesti samanaikaisesti liuottimena, lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
Jos E’ merkitsee kaavan IX mukaisessa yhdisteessä esimerkiksi tert.butyyli-5 oksikarbonyyliryhmää, niin tertbutyyliryhmä voidaan lohkaista myös käsittelemällä hapolla, kuten trifluorietikkahappo, muurahaishappo, p-tolueenisulfoni-happo, rikkihappo, fosforihappo tai polyfosforihappo mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, tetrahydro-furaani tai dioksaani erikoisesti lämpötiloissa välillä -10 ja 120°C, esimerkiksi 10 lämpötiloissa välillä 0 ja 60°C, tai myös termisesti mahdollisesti inertissä liuottimessa, kuten metyleenikloridi, kloroformi, bentseeni, tolueeni, tetrahydrofuraa-ni tai dioksaani ja erikoisesti hapon, kuten p-tolueenisulfonihapon, rikkihapon, fosforihapon tai polyfosforihapon katalyyttisen määrän läsnäollessa erikoisesti käytetyn liuottimen kiehumispisteessä, esimerkiksi lämpötiloissa välillä 40 ja 15 100°C.
Jos E’ merkitsee kaavan IX mukaisessa yhdisteessä esimerkiksi bentsyylioksi- karbonyyliryhmää, niin bentsyyliryhmä voidaan lohkaista myös hydrogenolyytti- sesti hydrauskatalysaattorin, kuten Pd/C:n läsnäollessa sopivassa liuottimes- 20 sa, kuten metanoli, etanoli, etanoli/vesi, jääetikka, etyyliasetaatti, dioksaani tai dimetyyliformamidi erikoisesti lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, esimerkiksi huo- . neen lämpötilassa, ja vetypaineessa 0,1-1 MPa. Hydrogenolyysissä voi sa- ··· manaikaisesti pelkistyä mukana muita ryhmiä, esimerkiksi nitroryhmä amino-·:**: ryhmäksi, tai bentsyylioksiryhmä hydroksiryhmäksi.
: 25 *:·*: e) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa E on edellä ·«· i mainittu esteriryhmä.
• · ·
Yleisen kaavan X mukaisen yhdisteen reaktio ··«
30 .-r-Y-COOH
::: B-X—k .co n (X) : : l *:* R, ♦ • « · ♦ ♦ ♦ ♦ ♦♦ ··· • · • · ♦♦♦ 8 107606 jossa R1t B, Xja Y on edellä määritelty, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 5 H - R1S (XI) jossa R15 on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, dialkyyliaminokarbonyylimetok-siryhmä, morfoliinoetoksi-tai (2-okso-1-pyrrolidinyyli)etoksiryhmä, fenyylialkok-siryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkoksiosassa, jolloin fenyyliydin voi olla 10 substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, tai pyridyylimetyylioksiryhmä, morfoliinoetoksi- tai (2-okso-1-pyrrolidinyyli)etoksiryhmä.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofu-raani, kloroformi, dimetyyliformamidi, tai vastaavassa alkoholissa happoa akti-15 voivan aineen tai vettä poistavan aineen läsnäollessa, esimerkiksi kloorimuu-rahaishappoisobutyyliesterin , tionyylikloridin, trimetyylikloorisilaanin, suolahapon, rikkihapon, metaanisulfonihapon, p-tolueenisulfonihapon, fosforitrikloridin, fosforipentoksidin, Ν,Ν’-disykloheksyylikarbodi-imidin, Ν,Ν’-disykloheksyylikar-bodi-imidi/N-hydroksirukkinimidin tai 1-hydroksibentstriatsolin, N,N’~karbonyyli-20 di-imidatsolin tai Ν,Ν’-tionyylidi-imidatsolin tai trifenyylifosfiini/hiilitetrakloridin läsnäollessa, tai aminoryhmää aktivoivan aineen, esimerkiksi fosforitrikloridin . läsnäollessa, ja mahdollisesti emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkar- ·*« !*·*: bonaatin, kaliumtertbutylaatin tai 1-hydroksibentstriatsoli/trietyyliamiinin läsnä *:··: olessa tai tertiäärisen orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, N-etyylidi- ·.** 25 isopropyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai pyridiinin läsnäollessa, jotka voivat « ***** samanaikaisesti toimia liuottimena, lämpötiloissa välillä -30 ja 100°C, erikoises- ··· : ti kuitenkin lämpötiloissa välillä -10 ja 80°C, Reaktio voidaan kuitenkin suorit taa myös vastaavalla happohalogenidilla tai happoanhydridillä mahdollisesti ··· happoa sitovan aineen läsnäollessa edellä kuvatulia tavalla.
··· 30 :T: f) Yleisen kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa E karboksi- ryhmä: ♦ ♦ ♦ · ♦ ♦ · ♦ «# ·«* • « « · 9 107606
Yleisen kaavan XII mukaisen yhdisteen hapetus
I-j—Y - CHO
^CO
N
I (XII) 5 jossa ^ R1( B, X ja Y on edellä määritelty, hapetetaan.
Hapetus suoritetaan erikoisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridi, asetonitrii-li, tetrahydrofuraani/vesi, dioksaani/vesi tai asetoni/vesi hapetusreagenssin, 10 kuten kaliumpermanganaatin tai kromitrioksidin läsnäollessa ja hapon, kuten rikkihapon, suolahapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, erikoisesti huoneen lämpötilassa.
g) Saatetaan yhdiste, jolla on yleiskaava
15 I—rY-E
I (XIV) R, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 20 B - G, - OH (XVI) . joissa ··1 j1·]: R1( E, B ja Y on edellä määritelty, ·:1·: G! merkitsee ryhmän X bifenyyliosaa, G2 on metyleeni- tai etyleeniryhmä, ja 25 Zg on poistuva ryhmä.
• · »·· · Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metanoli, mety leenikloridi, kloroformi, hiilitetrakloridi, eetteri, tetrahydrofuraani, dioksaani, ··· bentseeni, tolueeni, asetonitriili, dimetyylisulfoksidi, sulfolaani tai dimetyyli- • » · 30 formamidi mahdollisesti epäorgaanisen tai orgaanisen emäksen läsnäollessa, :T: mahdollisesti reaktion kiihdyttäjän, kuten kuparin tai kupari(l)kloridin läsnäol- :2 3]: lessa, mahdollisesti vettä poistavan aineen läsnäollessa tai mahdollisesti ψ « · · « · « ··· ·· • · 2 • · 3 10 107606 aminoryhmää aktivoivan aineen läsnäollessa lämpötiloissa välillä -20 ja 200°C, erikoisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä -10 ja 160°C.
Alkylointi suoritetaan erikoisesti liuottimessa, kuten tetrahydrofuraani, asetoni, 5 dioksaani, dimetyylisulfoksidi.sulfolaani, dimetyyliformamidi tai dimetyyliaseta-midi epäorgaanisen emäksen, kuten kaliumkarbonaatin, cesiumkarbonaatin, natriumhydroksidin, kaliumhydroksidin, natriumhydridin tai kaliumtertbutylaatin läsnäollessa tai tertiääristen orgaanisten emästen, kuten N-etyylidi-isopropyy-liamiinin läsnäollessa, jotka voivat mahdollisesti toimia myös liuottimena, ja 10 mahdollisesti faasinsiirtokatalysaattorin, kuten polyetyleeniglykoli-750-mono-metyyliesterin läsnäollessa polystyreenillä täti heksadekyylitrimetyyliammo-niumkloridilla lämpötiloissa välillä Oja 180°C, erikoisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 160°C.
15 h) Yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa E on karboksiryh-mä.
Yleisen kaavan XVIll mukaisen yhdisteen hapetus I-f—Y-E"
20 I
B-X—k .CO
I (XVIII) R, • · jossa • · · * \ Rl B, X ja Y ovat edellä määriteltyjä ja • · . 25 E" on vinyyli-tai 1,2-dihydroksialkyyliryhmä, hapetetaan.
• · · ··· · « • · ·;·, Hapetus suoritetaan liuottimessa, kuten metyleenikloridi, asetonitriili, asetonit- • · · riili/vesi, metyleenikloridi/asetonitriili/vesi tai hiilitetrakloridi/asetonitriili/vesi .···. hapetusreagenssin, kuten kaliumpermanganaatin tai ruteniumtetraoksidin • · .···. 30 läsnäollessa, jolloin ruteniumtetraoksidi muodostuu erikoisesti reaktioseokses- • · · sa ruteniumsuolan, kuten ruteniumtrikloridin reaktiolla hapetusreagenssin, • · · kuten natriumperjodaatin kanssa, lämpötiloissa välillä -10 ja 60°C, erikoisesti • · • · T kuitenkin lämpötiloissa välillä 0 ja 40°C.
• · · • i · *·« «·· • · • · • · · 11 107606
Yleisen kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää alkyylisulfenyyli- tai aryylisul-fenyyliryhmän, voidaan muuttaa hapettamalla vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi S-oksidiyhdisteeksi ja/tai 5 yleisen kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää alkyylisulfenyyli-, alkyylisulfi-nyyli-, aryylisulfenyyli- tai aryylisulfinyyliryhmän, tai yleisen kaavan I mukainen S-oksidiyhdiste, niin tämä voidaan muuttaa hapettamalla vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi S,S-dioksidiyhdisteeksi ja/tai 10 yleisen kaavan I mukainen yhdiste, joka sisältää esteriryhmän, niin tämä voidaan muuttaa vaihtoesteröimällä vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi esteriksi ja/tai yleisen kaavan l mukainen yhdiste, joka sisältää amidiinoryhmän, voidaan 15 muuttaa asyloimalla vastaavaksi yleisen kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi.
Yleisen kaavan I mukaisen vastaavan S-oksidiyhdisteen valmistamiseksi hapetus suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ekvivalentilla käytettävää hapetusrea-genssia, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikassa, trifluorietikkahapossa tai 20 muurahaishapossa 0 ja 20°C:ssa, tai asetonissa 0 ja 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahaishappo jääetikassa tai trifluorietikkahapossa 0 - 50°C:ssa tai m-klooriperbentsoehapolla metyleenikloridissa tai kloroformissa -20 - 60°C:ssa, natriummetaperjodaatilla vesipitoisessa metanolissa tai • · · : \ etanolissa -15 - -250°C:ssa, bromilla jääetikassa tai vesipitoisessa etikkaha- • · . . 25 possa, N-bromisukkinimidillä etanolissa, tertbutyylihypokloriitilla metanolissa • · · 1 • · · -80 - -30°C:ssa, jodibentsodikloridilla vesipitoisessa pyridiinissä 0 - 50°C:ssa, • · .... typpihapolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla jääetikassa tai asetonissa • · · 0 - 20°C:ssa, ja sulfuryylikloridilla metyleenikloridissa -70°C:ssa, tällöin saatu tioeetteri/kloori-kompleksi hydrolysoidaan tarkoituksenmukaisesti vesipitoisella • · 30 etanolilla.
• · · • · · • · · V..’ Hapetus yleisen kaavan I mukaisen S,S-dioksidjyhdisteen valmistamiseksi • · • · "* suoritetaan tarkoituksenmukaisesti 1 tai 2 ekvivalentilla käytettyä hapetusrea- • · · • · · • · · • · · • · » * • · · 12 107606 genssia, esimerkiksi vetyperoksidilla jääetikka/asetanhydridissä, trifluorietik-kahapossa tai muurahaishapossa 20 - 100°C:ssa tai asetonissa 0 - 60°C:ssa, perhapolla, kuten permuurahaishappo tai m-klooriperbentsoehappo jääetikas-sa, trifluorietikkahapossa, metyleenikloridissa tai kloroformissa lämpötiloissa 5 välillä 0 ja 60°C:ssa, typpihappolla jääetikassa 0 - 20°C:ssa, kromihapolla tai kaliumpermanganaatilla jääetikassa, vesi/rikkihapossa tai asetonissa 0 - 20°C:ssa.
Esteriryhmän myöhempi reaktio alkoholin kanssa suoritetaan erikoisesti vas-10 taavassa alkoholissa liuottimena mahdollisesti liuottimen, kuten metyleeniklori-din tai eetterin läsnäollessa erikoisesti hapon, kuten suolahapon läsnäollessa lämpötiloissa välillä Oja 100°C, erikoisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä20ja 80°C.
15 Amidinoryhmän myöhempi asylointi tai syanointi suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa, kuten metyleenikloridi, kloroformi, dioksaani, tetrahydro-furaani tai dimetyyliformamidi erikoisesti happohalogenidilla tai -anhydridillä, erityisesti hiilihappoesterikloridilla, tai halogeenisyaaniyhdisteellä epäorgaanisen emäksen, kuten natriumkarbonaatin tai natriumhydroksidin tai tertiäärisen 20 orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin, N-etyylidi-isopropyyliamiinin, pyri-diinin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa, jotka voivat toimia samanai- . kaisesti myös liuottimena, lämpötiloissa välillä -25 ja 100°C, erikoisesti kuiten- • · ’.f1!1 kin lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C.
• « · « · • · • · . 25 Edellä kuvatuissa reaktioissa a) - h) ja myöhemmissä reaktioissa voivat mah- • · « dollisesti olevat reaktiiviset ryhmät, kuten hydroksi-, karboksi-, amidino-, guani- • · dino-, amino- tai alkyyliaminoryhmät suojata reaktion aikana tavallisilla suoja- • · · ryhmillä, jotka voidaan reaktion jälkeen jälleen lohkaista pois.
• · · • · • · • · · .···. 30 Suojaryhmänä hydroksiryhmälle tulee kyseeseen esimerkiksi trimetyylisilyyli-, • · · asetyyli-, bentsoyyli-, tertbutyyli-, trityyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyranyyliryh- * i ( • · · mä, • · • · • · · • « · • · · • · · · · • · • · • · · 13 107606 suojaryhminä karboksyyliryhmälle trimetyylisilyyli-, metyyli-, etyyli-, tertbutyyli-, bentsyyli- tai tetrahydropyranyyliryhmä, suojaryhminä amidino- tai guanidinoryhmälle bentsyylioksikarbonyyliryhmä, ja 5 guanidinoryhmälle lisäksi 4-metoksi-2,3,6-trimetyylifenyylisulfonyyliryhmä, suojaryhmänä amino-, alkyyliamino- tai iminoryhmälle asetyyli-, bentsoyyli-, etoksikarbonyyli-, tert-butoksikarbonyyli-, bentsyylioksikarbonyyli-, bentsyyli-tai metoksibentsyyliryhmä, ja aminoryhmälle lisäksi ftalyyliryhmä.
10
Mahdollisesti seuraava käytetyn suojaryhmän lohkaisu tapahtuu esimerkiksi hydrolyyttisesti vesipitoisessa liuottimessa, esimerkiksi vedessä, metanoli/ve-dessä, isopropanoli/vedessä, tetrahydrofuraani/vedessä tai dioksaani/vedessä hapon, kuten trifluorietikkahapon, suolahapon tai rikkihapon läsnäollessa tai 15 alkaliemäksen, kuten natriumhydroksidin tai kaliumhydroksidin läsnäollessa, tai eetterilohkaisulla, esimerkiksi joditrimetyylisilaanin läsnäollessa, lämpötiloissa välillä Oja 100°C, erikoisesti kuitenkin lämpötiloissa välillä 10 ja 50°C.
Bentsyyli-, metoksibentsyyli- tai bentsyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu tapah-20 tuu kuitenkin esimerkiksi hydrogenolyyttisesti, esimerkiksi vedyllä katalysaattorin, kuten Pd/C:n läsnäollessa liuottimessa, kuten metanoli, etanoli, dioksaani, . etyyliasetaatti tai jääetikka, lisäten mahdollisesti happoa, kuten suolahappoa • · .!*: lämpötiloissa välillä Oja 50°C, erikoisesti kuitenkin huoneenlämpötilassa, ja « · · >» · * '. vetypaineessa 100 - 700 kPa, erikoisesti kuitenkin välillä 300 - 500 kPa.
.* .* 25 i i · • · ·
Metoksibentsyyliryhmän lohkaisu voi tapahtua myös hapetusreagenssin, kuten • · .···. Cer(IV)ammoniumnitraatin läsnäollessa liuottimessa, kuten metyleenikloridi, • · · asetonitriili tai asetonitriili/vesi lämpötiloissa välillä 0 ja 50°C, erikoisesti kuiten- .···. kin lämpötilassa.
• · • · · .···. 30 • · ·
Tert-butyyli- tai tertbutyylioksikarbonyyliryhmän lohkaisu tapahtuu erikoisesti • · · *... käsittelemällä hapolla, kuten trifluorietikkahappo tai suolahappo käyttäen mah- • · "* dollisesti liuotinta, kuten metyleenikloridi, dioksaani, etyyliasetaatti tai eetteri.
• · · » · · • * · • · · • · • * ·· « 14 107606
Ftalyyliryhmän lohkaisu tapahtuu erikoisesti hydratsiinin tai primäärisen amiinin, kuten metyyliamiinin, etyyliamiinin tai n-butyyliamiinin läsnäollessa liuotti-messa, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, tolueeni/vesi tai dioksaani lämpötiloissa välillä 20 ja 50°C.
5
Lisäksi saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, kuten jo mainittiin, erottaa enantiomeereikseen ja/tai diastereomeereikseen. Niin esimerkiksi cis-/trans-seokset voidaan erottaa cis- ja trans-isomeereikseen, ja enantiomeereikseen yhdisteet, joissa on ainakin 1 optisesti aktiivinen hiiliatomi.
10
Niin esimerkiksi saadut cis-/trans-seokset voidaan erottaa kromatogragoimalla cis- ja trans-isomeereikseen, saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet, jotka esiintyvät rasemaatteina, voidaan erottaa sinänsä tunnetuilla menetelmillä (katso: Allinger N. L. ja Eliel E. L. teoksessa “Topics in Stereochemistry”, voi. 15 6, Wiley Interscience, (1971)) optisiksi antipodekseen, ja yleisen kaavan I
mukaiset yhdisteet, joissa on vähintään 2 asymmetristä hiiliatomia, voidaan erottaa fysikaalis-kemiallisten erojensa perusteella sinänsä tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi kromatografialla ja/tai fraktioivalla kiteytyksellä diastereomeereikseen, jotka mikäli ne ovat raseemisessa muodossa, voidaan seuraa-20 vaksi erottaa edellä mainitulla tavalla enantiomeereikseen.
Enantiomeerien erotus tapahtuu erikoisesti kolonnierotuksella kiraaleilla faa-seilla tai uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuottimesta tai saattamal- ♦ « · : V la reagoimaan optisesti aktiivisen aineen kanssa, joka muodostaa raseemisen 25 yhdisteen kanssa suoloja, erityisesti happojen, ja erotetaan tällä tavalla saatu • · *· diastereomeerinen suolaseos esimerkiksi erilaisten liukoisuuksien perusteella, * * jolloin vapaat antipodit voidaan vapauttaa puhtaista diastereomeerisistä suo- • · · loista sopivan aineen vaikutuksella. Erityisen käyttökelpoisia optisesti aktiivisia happoja ovat esimerkiksi D-ja L-muodot viinihaposta tai dibentsoyyliviiniha- • · *!!!* 30 posta, di-o-tolyyliviinihaposta, omenahaposta, mantelihaposta, kamferisulfoni- • · *:** haposta, glutamiinihaposta, asparagiinihaposta tai kiinahaposta.
··* • · · * · · • ·· ‘ . f ! r-- .
♦ · • · ♦ ·· • · · • · · ··· ··· ♦ · • · ··· 15 107606 Tämän lisäksi saadut yleisen kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa happoadditiosuoloikseen, erityisesti farmaseuttista käyttöä varten fysiologisesti hyväksyttäviksi suoloikseen epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa. Happoina tähän tarkoitukseen tulevat kyseeseen esimerkiksi suolahappo, 5 bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, maitohappo, sitruunahappo, viinihappo tai maleiinihappo.
Lisäksi näin saadut kaavan I mukaiset uudet yhdisteet, mikäli ne sisältävät karboksyyliryhmän, muuttaa haluttaessa seuraavaksi additiosuoloikseen epä-10 orgaanisten tai orgaanisten emästen kanssa, erityisesti farmaseuttiseen käyttöön fysiologisesti hyväksyttäviksi additiosuoloikseen. Emäksinä tulevat tällöin kyseeseen esimerkiksi natriumhydroksidi, kaliumhydroksidi, sykloheksyyliamii-ni, etanoliamiini, dietanoliamiini ja trietanoliamiini.
15 Lähtöaineina käytetyt kaavojen II - XVIII mukaiset yhdisteet ovat osaksi kirjallisuudesta tunnettuja, tai nämä saadaan kirjallisuudesta tunnetuilla menetelmillä (katso esimerkkejä).
Kuten jo mainittiin, on yleisen kaavan I mukaisilla uusilla syklisillä iminojohdan- 20 naisilla ja niiden additiosuoloilla, erityisesti niiden fysiologisesti hyväksyttävillä additiosuoloilla epäorgaanisten tai orgaanisten happojen tai emästen kanssa
. arvokkaita ominaisuuksia. Niin yleisen kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa B
• · sisältää mahdollisesti substituoidun amino- tai iminoryhmän, tai mahdollisesti • · · • · * 1 2. in vivo substituoiduksi amino- tai iminoryhmäksi muutettavissa olevan ryhmän, • · . ^ 25 esimerkiksi alkoksikarbonyyliryhmällä substituoidun amino- tai iminoryhmän, ja • · · Y-E sisältää karboksyyliryhmän, tai in vivo karboksyyliryhmäksi muutettavissa • · p.;.. olevan ryhmän, esimerkiksi alkoksiryhmällä substituoidun karbonyyliryhmän, • · « on arvokkaita farmakologisia ominaisuuksia, tulehduksia estävän ja luun hajo- .···. amista estävän vaikutuksen ohella erityisesti hyytymistä estäviä, aggregoitu- • · .···. 30 mistä estäviä ja kasvaimia tai metastaaseja estäviä vaikutuksia.
• · · 0 • · · • · 1
Yleisen kaavan.I mukaisten yhdisteiden biologiset vaikutukset tutkittiin esimer- • · **.1 kiksi seuraavasti: • · · • ♦ · « · · · · • · • · 2 16 107606 1. Fibrinogeenin sitoutuminen ihmisen verihiutaleihin
Kyynärtaipeen laskimon lävistyksellä saatu veri tehdään koaguloimattomaksi trinatriumsitraatilla (lopullinen konsentraatio: 13 mM) ja sentrifugoidaan 10 min 5 nopeudella 170 *g. Päällä oleva verihiutalepitoinen plasma lisätään Sepharose 2B-kolonniin (Pharmacia) ja eluoidaan liuoksella, jossa on 90 mM keittosuolaa, 14 mM trinatriumsitraattia, 5 mM glukoosia ja 50 mM tris(hydroksimetyyli)ami-nometaania, säädettynä pH-arvoon 7,4. Ennen plasmaproteiineja ilmestyviä geelisuodatettuja verihiutaleita (GFP) käytetään sitoutumiskokeisiin.
10 50 μΙ 60 mM kalsiumkloridiliuosta, 50 μΙ 0,6 mM adenosi in id ifosfaatti liuosta, 100 μΙ aineen liuosta tai liuotinta ja 50 μΙ fibrinogeeniliuosta (sisältäen 3 pg 125-J-fibrinogeeniä) lisätään 750 pl:aan GFP:tä ja inkuboidaan huoneenlämpötilassa 20 min. Epäspesifinen sitoutuminen määritetään kun läsnä on 15 3 mg/ml kylmää fibrinogeeniä.
900 μΙ inkuboitua seosta pipetoidaan varovasti 250 pl.aan silikoniöljyä (AP 38: AR 20, 1:2 tilavuus/tilavuus, Wacker Chemie) Eppendorf-putkissa ja sentrifu-goitiin 2 min nopeudella 10000 *g. Päällä oleva vesikerros ja osa öljystä pois-20 tettiin, verihiutalepelletin sisältävä Eppendorf-putken kärki leikattiin, ja määritettiin sitoutuneen fibrinogeenin määrä gammalaskurilla. Konsentraatioalueelta saadaan selville aineen konsentraatio, joka estää fibrinogeenin sitoutumisen • ♦ ]’*·* 50 %:sesti ja ilmoitetaan IC50-arvona.
• · · • · / 25 2. Verihiutaleiden hyytymistä estävä vaikutus « « * • · · ··· ♦ e • · ... Metodiikka • · ♦ « · « ..... Verihiutaleiden aggregoituminen mitataan terveiden koehenkilöiden verihiu- • · .“·, 30 talerikkaasta plasmasta menetelmällä, jonka ovat kuvanneet Born ja Cross *·. (J. Physiol. 170 (1964) 397). Vereen lisätään hyytymisen estämiseksi 3,14 % • · * *;*,* natriumsitraattia tilavuussuhteessa.1:1,0, • · • « ·*· • · · » · · ··· » · • · • · · 17 107606
Kollageeni-indusoitu hyytyminen
Verihiutalesuspension optisen tiheyden pienenemisen eteneminen mitataan fotometrisesti aggregoitumisen laukaisevan aineen lisäämisen jälkeen ja mer-5 kitään muistiin. Tiheyskäyrän kaltevuuskulmasta päätellään hyytymisnopeus. Käyrän pistettä, jossa on suurin valon läpäisevyys, käytetään “optisen tiheyden” laskemisessa.
Kollageenimäärä valitaan mahdollisimman pieneksi, mutta kuitenkin niin, että 10 tulokseksi saadaan irreversiibelisti etenevä reaktiokäyrä. Käytetään kaupallista kollageenia yhtiöstä Hormochemie, Munchen. Ennen kollageenin lisäämistä plasmaa inkuboidaan kulloinkin 10 min aineen kanssa 37°C:ssa.
Saaduista mittausarvoista määritetään graafisesti EC50, joka tarkoittaa “optisen 15 tiheyden” 50 % muutosta verihiutaleiden hyytymisen estämisen mielessä.
Seuraavassa taulukossa esitetään saadut tulokset: fibrinogeeni verihiutaleiden aggregoi- 20 aine sitoutumistesti tumisen esto (esimerkki 00.1_ICCn fuMI_ECcn fuMI_ 3(2) 2,3 1,9 4 0,032 0,9 » · · 4(1) 0,024 0,17 25 4(3) 0,031 0,06 4(10) 0,05 2,6 *!♦·’: 4(51) 0,027 0,08 4(88) 0,23 2,8 4(92) 0,026 0,1 . :***: 30 35 4,6 11,0 ··· ··♦ • « ·· · »·· • · · • · · ··· • · • ·
• M
• · « • « · 18 107606
Sitä paitsi estää esimerkiksi esimerkin 34(1) yhdiste kollageeni-indusoidun verihiutaleiden hyytymisen ex vivo Rhesus-apinoilla oraalisen lisäyksen jälkeen tasolla 1 mg/kg yli 8 tuntia.
5 Uudet yhdisteet ovat hyvin hyväksyttäviä, koska esimerkiksi esimerkin 7(3) likimääräinen LD50 rotilla on yli 100 mg/kg laskimonsisäisellä annolla ja esimerkin 70(1) yhdisteen rotalla yli 2000 mg/kg oraalisen annon jälkeen.
Estovaikutuksensa perusteella solu/solu- tai solu/matriisivuorovaikutuksiin 10 yleisen kaavan I mukaiset uudet sykliset iminojohdannaiset ja niiden fysiologisesti hyväksyttävät additiosuolat soveltuvat vastustamaan tai estämään sairauksia, joissa esiintyy pienempiä tai suurempia soluaggregaatteja tai solu/mat-riisi-vuorovaikutuksilla on merkitystä, esimerkiksi vastustettaessa tai estettäessä laskimo- tai valtimoveritulppia, aivoverisuonisairauksia, keuhkoveritulppaa, 15 sydäninfarktia, valtimonkovetustautia, osteoporoosia ja kasvainten metastaa-sinmuodostusta ja solujenkeskinäisten tai myös kiinteiden rakenteiden geneettisesti aiheutuvien tai myös hankittujen häiriöiden hoidossa. Edelleen nämä soveltuvat veritulppien saattohoidossa veritulppia liuottavilla aineilla tai verisuoni-interventioissa, kuten transluminaalissa verisuonten muokkauksessa tai 20 myös shokkitilojen, psoriasiksen, diabetesin ja tulehdusten hoidossa.
Edellä mainittujen sairausten vastustamiseen tai estämiseen annostelu on Välillä 0,1 μΙ -15 mg/kg kehonpainoa, jopa 4 antoon asti päivässä. Tähän • · · : V tarkoitukseen keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet, 25 mahdollisesti yhdistelmänä muiden vaikuttavien aineiden, kuten tromboksaa- • · : ni/reseptori-antagonistien ja tromboksaanisynteesin estäjien tai näiden yhdis- * 1 telmien, serotoniiniantagonistien, α-reseptoriantagonistien, alkyylinitraattien, • ·· • · i ’·1 1 kuten glyseriinitrinitraatin, fosfodiesteraasiestäjien, prostasykliinin ja sen ana logien, veritulppia liuottavien aineiden, kuten tPA, prourokinaasin, urokinaasin, • · ’“f 30 streptokinaasin tai antikoagulanttien, kuten hepariinin, dermataanisulfaatin, *:1’ aktivoidun proteiini C:n, K-vitamiini-antagonistien, hirudiinin, trombiinin tai • · · v : muiden aktivoitujen hyytymistekijöiden kanssa, työstettävissä yhdessä 1 tai • ♦· usean tavallisen väliaineen ja/tai laimennusaineen kanssa, esimerkiksi maissi- ♦ • » · • ♦ · ··· · · • 1 • · ♦ · · 19 107606 tärkkelyksen, maitosokerin, ruokosokerin, mikrokiteisen selluloosan, magne-siumstearaatin, polyvinyylipyrrolidinin, sitruunahapon, viinihapon, veden vesi/etanolin, vesi/glyseriinin, vesi/sorbitolin, vesi/polyetyleeniglykolin, propyleeniglykolin, stearyylialkoholin, karboksimetyyliselluloosan, syklodekstriinin, 5 kuten hydroksipropyyli-B-syklodekstriinin, tai rasvapitoisten aineiden, kuten kovetetun rasvan tai sen sopivien seosten kanssa tavalliseksi galeenisiksi valmisteiksi, kuten tabletit, lääkerakeet, kapselit, jauheet, suspensiot, liuokset, suihkeet tai lääkepuikot.
10 Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä lähemmin:
Esimerkki I
(S)-1-(4-fenyylibutyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 15 6 g:aan natriumhydridia (55-60%:inen dispersio parafiiniöljyssä) 50 mlissa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään tipoittain sekoittaen ja jäillä jäähdyttäen 40 g (S)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia 150 ml:ssa kuivaa dimetyyli- formamidi. Sitten sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja lisätään 32 g 20 4-fenyylibutyylibromidia 50 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia. 18 tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa kaadetaan panos jäille, seosta ravistellaan kolme kertaa etikkaesterillä, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään , .·. vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Raakatuote puhdistetaan • · · silikageelipylväässä tolueeni/asetoniila (4:1).
• · 25 Saanto: 51,5 g (94 % teoreettisesta), : ;1 2: Rrarvo: 0,41 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) • · · · • ·
Samalla tavoin saadaan: 30 (1) (5S)-1-(4-metoksibentsyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 80,48 H 6,54 N 2,93 .3: Saatu: 80,21 6,74 2,75 • · · • · 1 • · · • · · · · • ♦ 2 • · 3 20 107606 (2) (S)-1-[3-(4-bentsyylioKsifenyyli)propyyli]-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli-dinoni
Rf-arvo: 0,47 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) 5 Esimerkki ll (S)-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 203,7 g (S)-5-[(trityylioksi)metyyii]-2-pyrrolidinonia, 3 I tolueenia, 1,4 I 10 50 %:ista vesipitoista natronlipeää, 139,4 g 3-fenyylipropyylibromidia ja 10 g metyylitrioktyyliammoniumkloridia sekoitetaan voimakkaasti argonin alla 25 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään 40 ml 3-fenyylipropyylibromidia ja edelleen sekoitetaan 24 tuntia. Panos liuotetaan tolueeniin ja veteen, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla, sen jälkeen sekoitetaan 15 puoli tuntia aktiivihiilen (5 lusikkaa) kanssa, suodatetaan ja sentrifugoidaan. Haihdutusjäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä metyleenikloridilla ja sitten etikkaesterillä. Sitten kiteinen haihdutusjäännös kiteytetään uudelleen isopropanoli/vedestä (4:1).
Saanto: 234,3 g (86 % teoreettisesta),
20 Sulamispiste: 103-104°C
FVarvo: 0,71 (silikageeli; etikkaesteri)
Samalla tavoin saadaan: • · · » I · • · • · 25 (1) (S)-1-(3-sykloheksyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni • t : Rrarvo: 0,14 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 100:1) » • · · : (2) (R)-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 109°C
• · · • · ·...· 30 Rrarvo: 0,37 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Laskettu: C 83,33 H 6,99 N 2,94
Saatu: 83,31 7,15 2,95 «·· • · • · • · · 1 · « • · · • · · • · · • · • · t · · 21 107606
(4) (S)-1-bentsyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 103-104°C
(5) (S)-1 -isobutyy I i-5-[(trityy I ioksi) metyy I i]-2-py rro I id i non i 5 Sulamispiste: 91-93°C
Rf-arvo: 0,68 (silikageeli; etikkaesteri)
(6) (S)-1-(2-fenyylietyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 95-98°C
10
(7) (S)-1-(4-fenyylioksibutyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 69-72°C
(8) (S)-1-[2-(bentsyylioksi)etyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 15 Sulamispiste: 78-80°C,
Rj-arvo: 0,60 (silikageeli; etikkaesteri) (9) (S)-1 -metyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,41 (silikageeli; etikkaesteri) 20
Esimerkki III
. :: (S)-1 -(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni • · · • · * • · ♦ • · • · ·:··: 25 2255 g:aan (S)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia ja 1005 ml:aan 3-fenyyli- : propyylibromidia 4,5 l:ssa tolueenia lisätään voimakkaasti sekoittaen huoneen *:··: lämpötilassa annoksittain 741 g kalium-tert.butylaatti ja sekoitetaan sitten 17 :T: tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään 4 I vettä ja tehdään happameksi sitruunahapolla. Vesifaasi erotetaan, uutetaan 1 l:lla tolueenia ja » » · 30 yhdistetyt tolueenifaasit pestään kolme kertaa 1,5 l/kerta vettä. Orgaaninen • · · faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja jaetaan kahdeksi samanlai-seksi annokseksi. Liuokset lingotaan erikseen ja haihdutusjäännöksiin lisätään ··· • « • ♦ ··· • · · • ♦ · • · · ··· • · • · ·♦ · 22 107606 jokaiseen 4 I kuumaa sykloheksaania. Sekoittaen jäähdytetään ja kiteet erotetaan imulla. Molemmat annokset pestään vielä sykloheksaanilla ja kuivataan. Saanto: yhteensä 2532 g (88,7 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 103°C
5 Rf-arvo: 0,26 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 50:1)
Esimerkki IV
(3R,5S)-3-allyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 10 225 ml di-isopropyyliamiinia liuotetaan 250 ml:aan tetrahydrofuraania ja lisätään jäähdyttäen kuivajää/metanoli-kylvyssä siihen lisätään annoksittain 1000 ml 1,6-molaarista n-butyylilitiumin liuosta n-heksaanissa. Jäähdytetään -75°C:een ja lisätään tipoittain (S)-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksimetyyli]-2-15 pyrrolidinonin liuos 2000 ml.ssa tetrahydrofuraania niin, että lämpötila pysyi välillä -75 ja -65°C. Sekoitetaan vielä 3 tuntia -75°C:ssa, lisätään sitten tunnin aikana 134 ml allyylibromidin liuosta 150 ml:ssa tetrahydrofuraania, jolloin lämpötilaa pidetään välillä -75 ja -65°C, ja sekoitetaan vielä tunnin -75°C:ssa. Annetaan nousta huoneenlämpötilaan ja kaadetaan reaktioliuos 2000 ml puoli-20 kyllästettyyn keittosuolaliuokseen. Uutetaan etikkaesterillä, pestään orgaaninen faasi vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja tislataan liuotin pois tyhjössä. Jäljellejäävä raakatuote saatetaan ilman lisäpuhdistusta reagoimaan edelleen, . tämä sisältää vielä joitakin prosentteja (3S,5S)-isomeeria [R,-arvo: 0,55 (silika- geeli; sykloheksaani, etikkaesteri = 2:1)] ·:*·: 25 Saanto: 788 g (100 % teoreettisesta), : Rrarvo: 0,63 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) • · • · · ; Samalla tavoin valmistetaan: • · * 30 (1) (3R,5S)-3-allyyli-1-fenyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni • · ·
Rrarvo: 0,53 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) :T: Laskettu: 83,69 H 6,60 N 2,96
Saatu: 83,40 7,08 2,83 • · ♦ « · · • · · • · · • · • · • · · 23 107606 (2) (3R,5S)-3-allyyli-1 -(3-sykloheksyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrro-lidinoni
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 8:2)
Laskettu: 82,88 H 8,31 N 2,68 5 Saatu: 82,68 8,56 2,46 (3) (3R,5S)-3-allyyli-1-(4-metoksibentsyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli-dinoni
Sulamispiste: 130-132°C
10 Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 8:2)
Laskettu: 81,21 H 6,81 N 2,71
Saatu: 81,16 6,85 2,53 (4) (3S,5R)-3-allyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 15 Rrarvo: 0,60 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) (6) (3R, 5S )-3-aI lyyI i-1 -(4-fenyyI i butyyI i )-5-[(trityyI ioksi)metyyli]-2-pyrrol idinoni Rrarvo: 0,53 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) 20 (7) (3R,5S)-3-allyyli-1-isobutyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 75-77°C
Rrarvo: 0,25 (silikageeli; petrolieetteri/tert.butyyli-metyylieetteri = 2:1) • * • · · • · · :*·]: (8) (6R,8S)-6-allyyli-3-sykloheksyyli-perhydropyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-oni ·:·*: 25 Rrarvo: 0,43 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) :.·*· Sivutuote: (8S)-3-Sykloheksyyli-6,6-diallyyli-perhydropyrrolo[1,2-c]oksatsol-5- oni • · · v : Rrarvo: 0,52 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1) ♦ * · 30 (9) (6R,8S)-6-allyyli-3-tert.butyyli-perhydropyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-oni • · ·
Rrarvo: 0,29 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1) • · · • · · • · · • · · • · · • · * • · · • · · • « · ·· · 24 107606
(12) (3R,5S)-3-allyyli-1 -bentsyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 113-116°C
(13) (3R,5S)-3-allyyli-1 -(2-fenyylietyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 5 Rrarvo: 0,47 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 8:1) (14) (3R,5S)-3-allyyli-1-(4-fenyylibutyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) 10 (15) (3R,5S)-3-allyyli-1-(4-fenyylioksibutyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli- dinoni
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 8:1) (20) (3R,5S)-3-allyyli-1-[3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyli]-5-[(trityylioksi)-15 metyylij-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,63 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) (22) (3R,S;5S,R)-3-allyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli-dinoni 20 Rrarvo: 0,36 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 5:1) (23) (3R,5S)-3-(1 -buten-4-yyli)-1 -(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2- . pyrrolidinoni • · ·
Rrarvo: 0,60 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) • · ' ·:··: 25 I.:1 2 3: (24) (3R,S;4R,S)-3-allyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-4-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli- ”1'ί dinoni ϊΤϊ Rrarvo: 0,87 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 30:1) O 30 (28) (3R,5S)-3-allyyli-1 -[2-(bentsyyIioksi)etyyIi]-5-[(trityyIioksi)metyyIi]-2-pyrroli- ·«· dinoni
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 7:3) • ··· · • ♦ ««· · · 2
• · I
3 • » · • · • · ··· 25 107606
Laskettu: C 81,30 H 7,00 N 2,60
Saatu: 81,15 7,20 2,49 (31) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyli)-1 -metyyli-3-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 5 Alkylointiaine: 4-jodivoihapponitriili
Rf-arvo: 0,66 (silikageeli; etikkaesteri) (32) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyn)-1-isobutyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli-dinoni 10 Alkylointiaine: 4-jodivoihapponitriili
Rf-arvo: 0,50 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1)
Esimerkki V
15 (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Liuokseen, jossa on 690 g (3R,5S)-3-allyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityyli-oksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia 2000 ml:ssa metanolia lisätään 650 ml 5N suolahappoa, sekoitetaan 3 tuntia 40°C:ssa ja 2 päivää huoneen lämpötilassa. Liuo-20 tetaan muodostunut sakka kuumentamalla 50°C:een ja sekoitetaan vielä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Muodostunut sakka erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään alkavaan kiteytymiseen saakka (noin 1500 ml:aan). Sa- . kan poissuodatuksen jälkeen suodos väkevöidään, jäännös liuotetaan mety- • · · leenikloridiin, orgaaninen faasi pestään vedellä ja väkevöidään.
• · ♦:··: 25 Saanto: 365 g (100 % teoreettisesta), \ll Rf-arvo: 0,12 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 30:1) • · *·]:’: Samalla tavoin saadaan: 30 (1) (3R,5S)-3-allyyli-1-(3-sykloheksyylipropyyli)-5-hydroksimetyyli-2-pyrroli- ·*♦ *...: dinoni :*·*: Rrarvo: 0,20 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) • ·· • · • · • « · • · · • · · • · · ··· • · • · • ti 26 107606 (2) (3R,5S)-3-allyyli-1-(4-metoksibentsyyli)-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,33 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:2) (3) (3S,5R)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 5 Rf-arvo: 0,43 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1)
Laskettu: C 74,69 H 8,48 N 5,12
Saatu: 74,85 8,56 5,00 (4) (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(4-fenyylibutyyli)-2pyrrolidinoni 10 Rrarvo: 0,18 (silikageeli: tolueeni/asetoni = 4:1) (5) (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1 -isobutyyli-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,26 (silikageeli; etikkaesteri) 15 (7) (3R,5S)-3-allyyli-1 -bentsyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,63 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) (8) (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(2-fenyylietyyli)-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,49 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) 20 (9) (3R,5S)-3-al!yyli-5-hydroksimetyyli-1-(4-fenyylibutyyli)-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,28 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) • · • · · ··♦ (10) (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(4-fenyylioksibutyyli)-2-pyrrolidinoni • · ·:··: 25 Rrarvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) • · • I · • · · ··· · *:·*: (15) (3R,5S)-3-(1-buten-4-yyli)-5-hydroksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrro- *#* : lidinoni
Rf-arvo: 0,70 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) ··· : : 30 (16) (3R,S;4R,S)-3-allyyli-4-hydroksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,47 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) ··· • · • · ·· · « · · ♦ · · ··· 1 ♦ · ♦ · ··· 27 107606 (17) (3R,5S)-3-allyyli-1 -[2-(bentsyylioksi)etyyli]-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,47 (silikageeli; etikkaesteri)
Laskettu: x 0,5 H20: C 68,43 H 8,11 N 4,69
Saatu: 68,59 8,14 4,41 5 (20) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyli)-5-hydroksimetyyli-1-metyyli-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,33 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 9:1) (21) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyli)-5-hydroksimetyyli-1 -isobutyyli-2-pyrrolidinoni 10 Sulamispiste: 46-48°C,
Rrarvo: 0,45 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 9:1)
Esimerkki VI
15 (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Liuos, jossa on 54,7 g (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)- 2-pyrrolidinonia 500 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -10°C:een ja siihen 20 lisätään sekoittaen ensiksi 16 ml metaanisulfonyylikloridia ja sitten liuosta, jossa on 29,4 ml trietyyliamiinia 50 ml:ssa metyleenikloridi, jolloin lämpötila pidetään -10°C:ssa. Annetaan nousta huoneenlämpötilaan ja jälkireagoida . tunnin. Saatu liuos pestään peräkkäin vedellä, 0,5 N vesipitoisella ammoniakil- • · · ·1·’: la ja vedellä ja haihdutetaan.
• · ·:··: 25 Saanto: 70 g (100 % teoreettisesta), : Rrarvo: 0,61 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 30:1) *:2 3: (kaksinkertaisen kehityksen jälkeen) • · · • · · • · ·
Samalla tavoin saadaan: • · · 30 • · 1 (1) (3S,5S)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-fenyyli-2-pyrrolidinoni « :4: Rrarvo: 0,63 (silikageeli; klorformi/metanoli = 95:5) ··· • · · • # ♦ ··· ·· • · 2 • « 3 4 28 107606 (2) (3R,5S)-3-aHyyli-1 -(3-sykloheksyylipropyyli)-5-[(metaanisulfonyylioksi)-metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,26 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 6:4)
Laskettu: C 60,47 H 8,74 N 3,92 S 8,97 5 Saatu: 60,30 8,79 3,79 8,92 (3) (3R,5S)-3-allyyli-1-(4-metoksibentsyyli)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]- 2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 10 Laskettu: C 57,77 H 6,56 N 3,96 S 9,07
Saatu: 57,89 6,76 3,75 8,93 (4) (3S,5R)-3-allyyli-5-[(4-metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 15 Rf-arvo: 0,63 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:2)
Laskettu: C 61,51 H 7,17 N 3,99 S 9,12
Saatu: 61,30 7,37 3,70 8,88 (5) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1-(4-fenyylibutyyli)-2- 20 pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) . (6) 1(3R,5S)-3-allyyli-1-isobutyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-2-pyrroli- ··· ·1·1: dinoni • · ·:··: 25 Rrarvo: 0,69 (silikageeli; etikkaesteri) • · I » · • · · • ·· · ·:2: (7) (3R,5S)-3-allyyrh5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 62-63°C Rrarvo: 0,40 (silikageeli; etikkaesteri) • · · : : 30 • · · (9) (3R,5S)-3-allyyli-1-bentsyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,75 (silikageeli; etikkaesteri) ««« « · • · ··· ♦ · · • · · ··♦ · 2 • · ·#« 29 107606 (10) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1-(2-fenyylietyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,73 (silikageeli; etikkaesteri) 5 (11) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1 -(4-fenyylibutyyli)-2- pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 4:1) (12) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1 -(4-fenyylioksibutyyli)-10 2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,64 (silikageeli; etikkaesteri) (13) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1,3-bis(3-fenyylipro-pyyli)-2-pyrrolidinoni 15 Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 40:1) (15) (3R,5S)-3-allyyli-1-[3-(4-bentsyylioksifenyyli)propyyli]-5-[(metaanisulfo-nyylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 2:1) 20 (16) (3S,5S)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]- 1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni . Rrarvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 15:1) • · · ♦ · · ♦ · · • · ·:··: 25 (22) (3S,5S)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni : Sulamispiste: 74-76X, *:1·: Rrarvo: 0,32 (silikageeli; etikkaesteri) • · · • · · • · · (24) (3R,5S)-3-allyyli-1-[2-(bentsyylioksi)etyyli]-5-[(metaanisulfonyylioksi)- * 1 1 • 30 metyyli]-2-pyrrolidinoni ···
Rrarvo: 0,59 (silikageeli; kloroformi/metanoli = 95:5) • · · • · · • « · • · • · ·#· • · · • · · »·· ·· • · • · «·· 30 107606 (25) (3S,5R)-3-allyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,38 (silikageeli; etikkaesteri) (26) (3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[(metaanisulfonyylioksi)-5 metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 114-116°C,
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; tolueeni/asetoni = 1:3)
Laskettu: C 46,89 H 6,89 N 4,56 S 10,43
Saatu: 46,90 6,79 4,84 10,17 10 (27) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyli)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1-metyyli- 2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,29 (silikageeli; etikkaesteri) 15 (28) (3R,5S)-3-(3-syanopropyyli)-1 -isobutyyli-5-[(metaanisulfonyylioksi)- metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,63 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 9:1) (29) (3S,5S)-5-[2-(metaanisulfonyylioksi)etyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]- 20 1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,68 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) (kaksinkertaisen kehityksen jälkeen) • t • » · (30) (3R,5S)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-3-[3-(metoksikarbonyyli)- ♦ · ....: 25 propyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni : .*. Rf-arvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) ··· · :*·*: (33) (3S,5S)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-
2-pyrrolidinoni 30 Sulamispiste: 85-87°C
Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; asetoni/petrolieetteri = 4:1) *·· • · · « · · ··· • · • · ··· • I · • · · ·♦* ··· • · « · ·· · 31 107606
Laskettu: C 40,75 H 5,70 N 5,28 S 12,09
Saatu: 40,63 5,50 5,45 12,01
Esimerkki Vili 5 (3S,5S)-5-[(4,-aminokarbonyyli-3'-kloori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi- karbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Valmistettu esimerkin CIX mukaisesti (3S,5S)-5-[(metaanisulfonyylioksi)-10 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonista ja 4'-aminokarbonyyli-3'-kloori-4-hydroksibifenyylistä.
Rf-arvo: 0,40 (silikageeli; etikkaesteri)
Laskettu: C 67,34 H 5,84 N 5,24 Cl 6,63
Saatu: 67,25 5,92 5,23 6,52 15
Esimerkki X
(S)-1 -fenyy I i-5-[(trityy I ioksi) metyyli]-2-pyrrolidinoni 20 500 ml kaksikaulakolvi varustetaan magneettisekoittajalla, Soxlet-laiteella, joka sisältää uuttopanoksen, jossa on 10 g kaliumkarbonaattia ja 20 g silikageeliä, .S/. ja paluujäähdyttimellä. Tässä laitteessa kuumennetaan 17 g (S)-5-[(trityyli- j V oksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia, 24,3 g jodibentseeniä, 1,3 g kuparijauhetta ja 11,8 g kaliumasetaattia 120 ml dimetyyliformamidin kanssa 7 tuntia paluujääh- • · :.· ; 25 dyttäen. Jäähdytetään, uuttopanos vaihdetaan ja sitten keitetään vielä 1,5 tuntia paluujäähdyttäen. Tämän ajan kuluttua erotetaan dimetyyliformamidi • · · : linkoamalla vesisuihkutyhjössä ja jäännökseen lisätään 400 ml etikkaesteriä ja 400 ml vettä ja sekoitetaan 30 minuuttia. Tämän jälkeen erotetaan imulla ja ·»· suodatusjäännös pestään etikkaesterillä ja metanolilla. Suodoksen orgaaninen • · · .··1 30 faasi erotetaan ja pestään vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuiva- :T: taan ja väkevöidään. Tumma, öljymäinen jäännös kromatografoidaan käyttäen silikageeliä sykl.oheksaani/etikkaesterillä (1:1). Tuotefraktio lingotaan, jäännös • · · • · · • · · · · • · • · • · · 32 107606 sekoitetaan di-isopropyylieetterin kanssa ja erotetaan imulla. Kuivauksen jälkeen jää 10,5 g (51 % teoreettisesta) kiteistä tuotetta.
Sulamispiste: 144-146°C,
Rrarvo: 0,24 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 5 Laskettu: C 83,11 H 6,28 N 3,23
Saatu: 83,06 6,46 3,28
Esimerkki XI
10 (3S,5S)-3-karboksimetyyli-1 -fenyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni 8 g (3R,5S)-3-allyyli-1-fenyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia liuotetaan 40 ml metyleenikloridia ja 40 ml asetonitriiliä ja liuos jäähdytetään 5°C:een.
Kun 0,45 g rutenium(lll)kloridi-trihydraattia on lisätty, lisätään 19,8 g matrium-15 metaperjodaattia 160 ml:ssa vettä niin, että lämpötila jää alle 10°C. 2 tunnin jälkeen sekoitetaan 20 g piimään kanssa ja erotetaan sitten imulla. Suodatus-jäännös pestään vedellä ja metyleenikloridilla ja suodosfaasit erotetaan. Vesi-faasi uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset faasit pestään, kuivataan ja väkevöidään. Saadaan 11,7 g raakatuotetta tummana 20 sitkeänä hartsina.
Rf-arvo: 0,60 (silikageeli; etikkaesteri) . Rf-arvo: 0,62 (silikageeli; tolueeni/dioksaani/etanoli/jääetikka = 90:10:10:6) • · · • · 1 • · • · "***· Samalla tavoin saadaan: : 25 • · · · 1w (2) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2- * · · : pyrrolidinoni FVarvo: 0,32 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesi- • · · pitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) * 1 1 . 30 ; (6) (3R,5S)-3-(3-karboksipropyyli)-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]- 2-pyrrolidinoni : Rf-arvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) • · · • · ♦ • · • ♦ • · · 33 107606
Esimerkki XII
(3S,5S)-5-hydroksimetyyli-3-[(metoksikarbonyy!i)metyyli]-1-fenyyli-2-pyrroli- dinoni 5 11,7 g:aan (3S,5S)-3-karboksimetyyli-1-fenyyli-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrroli-dinonia lisätään 50 ml metanolia. Sekoittaen johdetaan 5 minuutin aikana kloorivetyä, jolloin muodostuu tumma liuos. Vielä 30 lisäminuutin sekoituksen jälkeen väkevöidään liuos ja jäljelle jäänyt hartsi liuotetaan kuumassa kolme 10 kertaa etikkaesterillä. Etikkaesterisuodos väkevöidään ja jäännös kromatogra-foidaan sykloheksaani/etikkaesterillä (1:1), sykloheksaani/etikkaesterillä (4:6) ja etikkaesterillä silikageelin kanssa. Saadaan 1,2 g (25 % teoreettisesta) öljyä, joka hitaasti kiteytyy.
FVarvo: 0,16 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 15 Laskettu: C 63,86 H 6,51 N 5,32
Saatu: 63,60 6,56 5,06
Samalla tavoin saadaan: 20 (1) (3S,5S)-5-hydroksimetyyli-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyyli- propyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,27 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 15:1) reaktio metanolisessa • · · : suolahapossa/väk. vesipitoisessa suolahapossa • · • · : 25 (2) (3R,5S)-5-hydroksimetyyli-3-[3-(metoksikarbonyyli)propyyli]-1-(3-fenyyli- * ' propyyli)-2-pyrrolidinoni • · · • · ·
Rrarvo: 0,45 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 1 • · · · · • · • · · • · · • · · • · · • · · • · · • ·♦ • · · • · · • · · • · ♦ • · · 34 107606
Esimerkki XV
(3R,S;5S,R)-3-allyyli-5-(4-hydroksifenyyii)-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 5 -50°C:een jäähdytettyyn liuokseen, jossa on 39 g (3R,S;5S,R)-3-allyyli-5-(4- metoksifenyyli)-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 1 l:ssa kuivaa 1,2-dikloori-etaania lisätään tipoittain voimakkaasti sekoittaen 62,6 g booritribromidia. Kahden tunnin kuluttua -50°C:ssa annetaan annoksen nousta huoneenlämpötilaan ja sekoitetaan vielä 3 tuntia. Kirkas liuos lisätään annoksittain 1 150 %:sta 10 vesipitoista etanolia ja seos lingotaan tyhjössä noin 600 ml:aan. Tiiviste kaadetaan 1,5 kg:aan jäitä ja seoksen annettaan seistä yön yli. Muodostunut sakka erotetaan imulla, liuotetaan etyleenikloridiin ja liuos kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sentrifugoidaan. Jäljelle jäänyt öljy jähmettyy yön yli seistessään. Kidekakku digeroidaan dietyylieetterillä, erotetaan imulla ja kuiva-15 taan.
Saanto: 35,6 g (95 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 108-111 °C
Rrarvo: 0,18 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Laskettu: C 78,77 H 7,52 N 4,18 20 Saatu: 78,55 7,31 4,32
Samalla tavoin saadaan: ·· · • · · • • · (1) 4'-syano-3-fluori-4-hydroksibifenyyli x 0,2 vesi • ·
: 25 Sulamispiste: 203-204°C
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi) • · · : Laskettu: C 72,02 H 3,90 N 6,57
Saatu: 72,19 3,91 6,39 »«« • · • · • · · *:** 30 (2) 4'-syano-4-hydroksi-3-trifluorimetyylibifenyyli
: Sulamispiste: 201-203°C
Rrarvo: 0,67 (silikageeli; metyleenikloridi/etikkaesteri = 9:1) m • · · • · · • · · • Φ · 1 · · 35 107606
(3) 4'-am inokarbonyy I i-3' -kl oori-4-hydroks ibifenyy I i Sulamispiste: 215-216°C
Rrarvo: 0,67 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 5 (4) 4'-syano-4-hydroksi-2'-metyylibifenyyli
Rrarvo: 0,12 (silikageeli; metyleenikloridi/petrolieetteri = 1:1) (5) 4'-syano-2,3-dimetyyli-4-hydroksibifenyyli Sulamispiste: 174-176°C 10 Rf-arvo: 0,72 (silikageeli; metyleenikloridi) (14) 4'-syano-4-hydroksi-3-metyylisulfenyylibifenyyli Rrarvo: 0,39 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 15 (16) 4'-syano-3'-fluori-4-hydroksibifenyyli
Sulamispiste: 200-202°C
Rrarvo: 0,45 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 7:3)
Laskettu: C 73,23 H 3,78 N 6,57
Saatu: 72,97 3,83 6,54 20
Esimerkki XVI
• · • · 1 « · · •« · : (8S)-3-sykloheksyyli-perhydro-pyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-oni • · • · :.: : 25 150 g (S)-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinonia ja 209 ml sykloheksaanialdehydia keitetään p-tolueenisulfonihapon (5 g) ja tolueenin (1,5 I) kanssa 3 tuntia vesi- • · · • « · *·1 ’ erottajan kanssa sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen erotetaan jähmeä jäännös ' _ dekantoimalla, tolueeniliuos pestään kyllästetyllä natriumvetysulfiittiliuoksella, • · *··;’ vedellä ja kyllästetyllä bikarbonaattiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatilla ja * 1 ·"’ 30 väkevöidään. Tyhjötislauksen jälkeen saadaan 197 g (71 % teoreettisesta), v : Kiehumispiste: 105-111°C (0.05 mbar)
Sulamispiste: 42-43°C
: Rrarvo: 0,30 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 15:1) ··· • · · • · · 36 107606
Samalla tavoin saadaan: (1) (8S)-3-tert.butyyli-perhydro-pyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-oni Kiehumispiste: 90-94°C (0,2 mbar) 5 Rf-arvo: 0,40 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 65,54 H 9,35 N 7,64
Saatu: 65,36 9,64 7,64 (2) (8R)-3-sykloheksyyli-perhydro-pyrrolo[1,2-c]oksatso1 -5-oni 10 Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 68,87 H 9,15 N 6,69
Saatu: 68,73 9,30 6,55
Esimerkki XVII 15 (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni 94,7 g:aan (6R,8S)-6-allyyli-3-sykloheksyyli-perhydro-pyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-onia 900 ml.ssa asetonia lisätään 800 ml puoliväkevää suolahappoa ja sekoi-20 tetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Asetoni erotetaan, vesifaasi pestään etikkaesterillä, etikkaesterifaasi uutetaan vedellä ja yhdistetyt vesifaasit haih- « dutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan 750 ml:aan metyleenikloridia, neutraloi- daan kaliumvetykarbonaatilla ja pienellä määrällä vettä. Sen jälkeen erotetaan suolat imulla, orgaaninen faasi kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan aktii- i.i : 25 vihiilellä ja lingotaan. Jää 58,9 g (100 % teoreettisesta) öljyä, joka hitaasti : kiteytyy.
• · ·
*·1 1 Sulamispiste: 53-55°C
Rrarvo: 0,51 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 4:1) • · • · • · · • · · • ♦ ···1 30 (6R,8S)-6-allyyli-3-tert.butyyli-perhydropyrrolo[1,2-c]oksatsol-5-onin lohkaisu • · · v : puoliväkevällä suolahapolla ja pienellä määrällä dioksaania tapahtuu vastaa- • · · valla tavalla ja antaa saman tuotteen.
♦ • ♦ ♦ • ♦ · • · · · · • » • · • 1 1 37 107606
Samalla tavoin saadaan: (1) (3S,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,15 (silikageeli; etikkaesteri) 5 (2) (3R,5R)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-3-metyyli-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,22 (silikageeli; etikkaesteri) (3) (3S,5R)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni 10 Rj-arvo: 0,12 (silikageeli; etikkaesteri)
Esimerkki XVIII
(3R,5S)-3-allyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-5-[(p-tolueenisulfonyylioksi)metyyli]-2-15 pyrrolidinoni
Seokseen, jossa on 54,6 g (3R,5S)-3-allyyli-5-hydroksimetyyli-1-(3-fenyyli-propyyli)-2-pyrrolidinonia, 500 ml metyleenikloridia, 32 ml pyridiinia ja 0,2 g 4-dimetyyliaminopyridiinia, lisätään -20°C:ssa annoksittain 76,4 g 4-tolueeni-20 sulfokloridia. Seosta pidetään vielä 2 tuntia -20°C:ssa ja annetaan seistä 64 tuntia huoneen lämpötilassa. Metyleenikloridi haihdutetaan tyhjössä, jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään 1N suolahapolla. Haihdutuksen jälkeen saatu • · · ! V raakatuote puhdistetaan kromatografialla silikageelin kanssa (eluointiaine: eetteri/petrolieetteri = 10:1) • ♦ :·* · 25 Saanto: 56,6 g (66 % teoreettisesta), ^ * Rrarvo: 0,68 (silikageeli; eetteri) • ♦ · ♦ · ♦
Esimerkki XLV
• ♦ · • · • · ♦ ♦ · ·♦· • « *:** 30 3-bromi-4'-syano-4-hydroksibifenyyli ♦ *· # · · • · · • · · 3,9 g 4'-syano-4-hydroksibifenyyli liuotetaan 250 ml:aan kloroformi kiehumis-lämpötilassa. Tähän liuokseen lisätään tipoittain vielä paluujäähdytyskeittämäl- • · · • * · 38 107606 lä 1 ml bromia 20 ml:ssa kloroformia. Väritön liuos jäähdytetään ja haihdutetaan.
Saanto: 5,48 g (100 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 186-189°C
5 Rrarvo: 0,66 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 9:1)
Laskettu: C 56,96 H 2,94 N 5,11 Br 29,15
Saatu: 57,07 3,15 5,03 29,14
Esimerkki XLVI
10 4'-syano-4-hydroksi-3-nitrobifenyyli 15,3 g:aan 4'-syano-4-hydroksibifenyylia 900 ml:ssa jääetikka lisätään hitaasti seos, jossa on 5,3 ml 65%:ista typpihappoa ja 5,3 ml vettä. Sitten sekoitetaan 15 1,5 tuntia 100°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen seoksen annetaan seistä 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 3 l:aan vettä, sakka erotetaan imulla, pestään vedellä ja liuotetaan metyleenikloridiin. Kuivauksen jälkeen natriumsulfaatilla ja liuottimen poiston jälkeen jää 17,8 g (100 % teoreettisesta).
20 Sulamispiste: 179-180°C
Rrarvo: 0,83 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 9:1)
Laskettu: C 64,99 H 3,36 N 11,66 ·· « * V Saatu: 64,89 3,47 11,69 • · • ·
··· · 25 Esimerkki LIV
• · • ·· • · · *·’ * 4'-(N-bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-hydroksibifenyyli x 0,25 vettä • · · # · ”.* 2,5 g:aan 4'-amidiino-4-hydroksibifenyylihemikarbonaattia suspendoituneena • · T 30 30 ml:aan dioksaania lisätään 3,6 g kloorimuurahaishappo-bentsyyliesteri.
• · · v * Sitten lisätään tipoittain 3,05 g trietyyliamiini 5 ml.ssa dioksaania huoneen *···’ lämpötilassa. Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, kohotettiin lämpötila 30 lisäminuutiksi 80°C:een. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos väke- • · · ·· · 39 107606 vöidään rotaatiohaihduttajassa ja haihdutusjäännös liuotettiin 50 ml:aan etikka-esteriä. Ravistelemalla jäävedellä, johon on lisätty jonkin verran laimennettua suolahappoa, alkaa diasyioitu välituote kiteytyä. Kiteet erotetaan imulla, liuotetaan metanoliin, lisätään 1,5 ml 15N natronlipeää ja sitten lämmitetään 10 5 minuuttia höyrykylvyssä. Tämän jälkeen reaktioseos tehdään happameksi jääetikalla ja väkevöidään. Haihdutusjäännös liuotetaan etikkaesteri/metano-liin, pestään vedellä ja keittosuolavesiliuoksella, jolloin aina lisätään jonkin verran metanolia, ja orgaaninen faasi kuivataan ja väkevöidään. Tämä jäännös sekoitetaan pienellä määrällä etikkaesteri, suspensio jäähdytetään ja kiinto-10 aines erotetaan imulla ja jälkipestään etikkaesteri/petrolieetterillä. Raakatuote keitetään sitten asetonilla, suodatetaan ja asetonisuodos haihdutetaan.
Saanto: 1,45 g (46 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 178-180°C (haj.)
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 15 Laskettu: C 71,89 H 5,32 N 7,98
Saatu: 71,82 5,25 7,88
Esimerkki LXXXII
20 (S)-1-(bentsyylioksikarbonyyli)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinoni Liuokseen, jossa on 160 g (S)-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia • · · : V 1600 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 35 minuutin aikana lämpötilas- * ** sa -65°C 179 ml 2,5 M-liuos butyylilitiumia heksaanissa. 10 minuutin jälkeen • · • · · :·: | 25 lisätään -65°C:ssa liuos, jossa on 66,8 ml kloorimuurahaishappo-bentsyylieste- riä 100 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania tipoittain ja sekoitetaan tunnin. Sitten • · · ‘ lisätään 200 ml kyllästettyä keittosuolaliuosta ja tetrahydrofuraani erotetaan linkoamalla. Jäännös jaetaan 3,5 l:n etikkaesteri ja 200 ml:n vettä välillä, • · IV.' orgaaninen faasi erotetaan ja pestään kaksi kertaa vedellä ja keittosuolaliuok- • · *:*’ 30 sella. Orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja sentrifugoidaan. Raakatuote ··· : uudelleenkiteytetään pienestä määrästä etanolia.
• »· *·«·: Saanto: 181 g (82 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 103-105°C
··· • · ♦ 40 107606
Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; sykioheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Laskettu: C 78,19 H 5,95 N 2,85
Saatu: 78,34 6,00 3,10
5 Esimerkki LXXXIII
(3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-hydroksimetyyli-2-pyrrolidinoni 246 g (3S,5S)-1 -(bentsyylioksikarbonyyli)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)-10 metyyli]-5-[(trityylioksi)metyyli]-2-pyrrolidinonia 1,6 i:ssa tert.butanolia hydra-taan 1 1/2 päivää 50°C:ssa vetypaineessa 5 bar 50 g:lla palladiumia (10 % aktiivihiilellä). Sitten laimennetaan asetonilla, katalysaattori erotetaan suodattamalla ja suodos väkevöidään. Jäännös sekoitetaan 3 annokseen, joissa on yhteensä 2 I petrolieetteriä. Muodostunut öljy kuivataan tyhjössä.
15 Saanto: 77,8 g (84 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,43 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 15:1)
Samalla tavoin saadaan: 20 (1) (3S,5S)-5-hydroksimetyyli-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) • · • · ·
: V Esimerkki LXXXV
• ♦ • · ♦·· · 25 (3S,5S)-5-(2-hydroksietyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyyli- * ' propyyli)-2-pyrrolidinoni • · · « « · 36,5 g (3S,5S)-5-(2-aminoetyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipro- ♦ · '.'S pyyli)-2-pyrrolidinonia liuotetaan 750 ml:aan vettä lisäämällä 13 ml jääetikkaa • · T* 30 ja 0°C:ssa 10 minuutin aikana lisätään liuos, jossa on 15,8 g natriumnitriittiä ··· v : 50 ml:ssa vettä. Sekoitetaan 30 minuuttia ja kuumennetaan 3 tuntia höyryhau- • ·· teella. Uutetaan metyleenikloridilla ja puhdistetaan orgaanisen faasin haihdu- • · · • · · ··· m ·· ··· 41 107606 tuksen jälkeen jäänyt jäännös kromatografialla silikageelillä (eluointiaine: ase-toni/metanoli = 40:3).
Saanto: 19 g (52 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,70 (silikageeli; asetoni/metanoli = 7,5:1) 5
Esimerkki CVII
(3R,5S)-3-allyyli-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-metyyli-2-pyrrolidinoni 10 Valmistettu esimerkin I mukaisesti (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-2-pyrrolidinonista ja metyylijodidista.
Rf-arvo: 0,31 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:6 Laskettu: C 76,28 H 6,40 N 8,08
Saatu: 75,99 6,77 7,87 15
Samalla tavoin saadaan: (1) (3R,5S)-3-allyyli-1 -[(aminokarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni 20 Rrarvo: 0,60 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli= 9:1)
Laskettu: C 70,93 H 5,95 N 10,79
Saatu: 70,96 5,90 10,64 • · ·
I I I
• I
• · (2) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]l-[(metoksikarbo- • · : 25 nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni #
Rrarvo: 0,70 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 4:1) • · · : Laskettu: C 71,27 H 5,98 N 6,93
Saatu: 71,19 6,18 6,81 • · · • · • · • · · • · · ·;·1 2 3 30 (3) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)- • · · v : propyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni ···
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 4:1) ··· « · 2 • · · 3 • ·· 42 107606 (4) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-[3-(4-heksyylioksifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,83 (silikageeli; etikkaesteri) 5 (5) (3S,5S)-1 -[3-(4-tert.butyytifenyyli)propyyli]-5-[(4'-syano~4-bifenylyyli)oksi- metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,78 (silikageeli; etikkaesteri) (6) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- 10 metyyli]-1 -[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,78 (silikageeli; etikkaesteri) (7) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-(2,4-dikloorifenyyli)-propyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni 15 Rrarvo: 0,71 (silikageeli; etikkaesteri) (8) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(3-bentsyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,81 (silikageeli; etikkaesteri) 20 (9) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4,4-difenyylibutyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni «» · I V Rrarvo: 0,81 (silikageeli; etikkaesteri) • · • · | 25 (10) (3S,5S)-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikaΓbonyyli)- ] / metyyli]-1-[3-(4-metyylisulfenyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni ♦ · ·
Rf-arvo: 0,78 (silikageeli; etikkaesteri) • · (11) (3S,5S)-1-(4-bifenylyylimetyyli)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-3- • · *:1 30 [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni • · · : Rf-arvo: 0,81 (silikageeli; etikkaesteri) ·»· ·«· « « · • · 9 • · i • · · 43 107606 (12) (3S,5S)-3-[(tert.butyyIioksikarbonyyIi)metyyIi]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyIi>- oksimetyyli]-1-[(pyrrolidin-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,35 (silikageeli; etikkaesteri) 5 (13) (3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)- oksimetyyli]-1-[(morfoliini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,44 (silikageeli; etikkaesteri)
Esimerkki CVIII
10 (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2- pyrrolidinoni
Seokseen, jossa on 132 g 4-syano-4'-hydroksi-bifenyyliä, 500 ml dimetyyli-15 formamidia ja 112,2 g potaskaa lisätään liuos, jossa on 246 g (3R,5S)-3-allyyli- 5-[(metaanisulfonyylioksi)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia. Sekoitetaan vielä 20 tuntia 60°C:ssa haihdutetaan sitten tyhjössä dimetyyliformamidi pääasiassa pois. Jäännös sekoitetaan 750 ml:aan etikkaesteriä ja 500 ml.aan vettä. Etikkaesterifaasi pestään laimennetulla keittosuolaliuoksella ja vesifaasi 20 uutetaan vielä etikkaesterillä. Orgaaninen faasi väkevöidään ja sekoitetaan 1000 ml:aan eetteriä ja ymppikiteiden kanssa. Saostunut raakatuote suodate-taan pois ja pestään eetterillä. Emälipeästä saadaan kromatografisesti silika- ·· · I V geelillä (eluointiaine: eetteri, väkevä vesipitoinen ammoniakki = 10:0,05) lisä- fraktio. Raakatuote uudelleenkiteytetään metyleenikloridi/eetteristä.
• · : 25 Saanto: 257 g (85 % teoreettisesta),
* * Sulamispiste: 74-76°C
··· ’ • · · • · ·
Samalla tavoin saadaan: • · · • « • · • · · ··« • · *:** 30 (1) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-sykloheksyyli- ·♦· v : propyyli)-2-pyrrolidinoni • · ·
Sulamispiste: 157-159°C
: Rf-arvo: 0,37 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 7:3 ♦ · · • · • · ··· 44 107606
Laskettu: C 78,91 H 7,99 N 6,13
Saatu: 79,00 8,11 5,94 (2) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(4-metoksi-5 bentsyyli)-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 120-122°C
Rf-arvo: 0,56 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Saatu: 76,95 6,38 6,26 10 (3) (3S,5R)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)- 2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,60 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 79,97 H 6,71 N 6,22 15 Saatu: 80,10 7,00 6,00
(4) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 99-101 °C
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:4) 20 Laskettu: C 75,88 H 6,06 N 8,43
Saatu: 75,86 6,26 8,36 • ♦ • ♦ · ♦ ·· ·· · .* V (6) (3S,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli3-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 169-171°C
♦ · : 25 Rrarvo: 0,27 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 8:2) *;’/ Laskettu: C 75,88 H 6,06 N 8,43 :·**: Saatu: 75,72 6,14 8,50
Ml • » (7) (3R,5S)-3-allyyli-1 -[2-(bentsyylioksi)etyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksi- • · *;·' 30 metyyli]-2-pyrrolidinoni ·« · ί.ϊ : Rrarvo: 0,39 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) φ · ·
Laskettu: C 77,23 H 6,48 N 6,00 : Saatu: 76,97 6,57 5,97 « ·· • » 45 107606 (8) (3S,5R)-3-allyyli-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 99-101 °C,
Rrarvo: 0,42 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:4)
Laskettu: C 75,88 H 6,06 N 8,43 5 Saatu: 75,75 6,09 8,17 (9) (3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Emäksenä käytetään kalium-tert.butylaattia.
10 Sulamispiste: 158-159°C,
Rrarvo: 0,50 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 1:9)
Laskettu: C 70,91 H 6,45 N 6,89
Saatu: 71,00 6,69 7,04 15 (11) (3R,S;4R,S)-3-allyyli-4-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-metoksi- bentsyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,22 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Laskettu: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Saatu: 77,10 6,47 5,98 20
Esimerkki CIX
. (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2- • · · :1·1: pyrrolidinoni • ♦ ·:··: 25 : 3,9 g 4-syano-4'-hydroksibifenyyliä 30 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisä- ·:·1: tään 9,8 g:aan kesiumkarbonaattia ja sekoitetaan voimakkaasti 2 tuntia huo- V : neen lämpötilassa. Sitten lisätään 7,03 g (3R,5S)-3-Allyyli-5-[(metaanisulfo- nyylioksi)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia 20 ml:ssa dimetyyli- • · 1 30 formamidia ja keitetään 18 tuntia 55-60°C:ssa. Sitten jäähdytetään, kaadetaan ·1· 200 ml:aan vettä ja ravistellaan kolme kertaa etikkaesterillä. Yhdistetyt orgaa- ♦ niset faasit pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla ja väkevöidään. Puh- »I1 • · • · • · ♦ * t · • · · · · • · • · • · · 46 107606 distuksen jälkeen silikageelikolonnissa sykloheksaani/etikkaesterillä = 1:1 saadaan 6,9 g (76 % teoreettisesta).
Sulamispiste: 74-76°C,
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 5
Samalla tavoin saadaan: (1) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(3-bromi-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyyli-propyyli)-2-pyrrolidinoni 10 Rrarvo: 0,55 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1)
Laskettu: C 68,05 H 5,52 N 5,29 Br 15,09
Saatu: 68,18 5,61 5,34 15,38 (2) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyyli-15 propyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,54 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1)
Laskettu: C 72,71 H 5,90 N 8,48
Saatu: 72,45 5,79 8,24 20 (3) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-3-trifluorimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 - (3-fenyylipropyyii)-2-pynrolidinoni
Rrarvo: 0,49 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) . Laskettu: C 71,80 H 5,64 N 5,40 :*·*: Saatu: 71,51 5,79 5,06 • · ·:··: 25 : (4) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-3-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-fenyyli- *:**: propyyli)-2-pyrrolidinoni ·[·'· Rrarvo: 0,51 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 76,90 H 6,24 N 5,98 O 30 Saatu: 77,10 6,59 5,94 • · · • · ♦ · · : (5) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4’-syano-2,3-dimetyyli-4^bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3- :1: fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni ♦ ♦ ♦ • ♦ ♦ • · · «M « · • · ··· 107606
AI
Rf-arvo: 0,65 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Laskettu: C 80,30 H 7,16 N 5,85
Saatu: 79,98 7,32 5,59 5 (6) (3S,5S)-5-[(4'-syano-2'-metyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- nyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,39 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1)
Laskettu: C 74,97 H 6,50 N 5,64
Saatu: 74,70 6,51 5,64 10 (22) (3R,5S)-3-allyyli-1-bentsyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrro-lidinoni
Rrarvo: 0,41 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) 15 (23) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4.-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(2-fenyylietyyli)- 2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,39 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) (24) (3R, 5S)-3-al lyyl i-5-[(4'-syano-4-bifenylyyI i )oksi metyyI i]-1 -(4-fenyyI ibutyyI i )-20 2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,35 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) . (25) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-fenyylioksi- • · · :*·*: butyyli)-2-pyrrolidinoni • · *:**: 25 Rrarvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1) • · • · · • · · • · · · ·:**: (33) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-fenyyli- • · · v : propyyli)-2-pyrrolidinoni valmistettu (3R,5S) isomeerin valmistuksen emälipeästä.
• M
30 Rf-arvo: 0,55 (silikageeli; eetteri/väk. vesipitoinen ammoniakki = 10:0,1) • · · • · ♦ • * · • · · • · · • · · « · · • · • · • · · • · · » · · • · · 1 • · • · • · · 48 107606 (43) (3S,5S)-5-[(4,-syano-3-metyylisulfenyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Rj-arvo: 0,75 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1) 5 (44) (3R,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- propyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,40 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) (45) (3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-3’-fluori-4-10 bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 142-144°C
Rrarvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/etikkaesteri = 8:2)
Laskettu: C 67,91 H 5,94 N 6,60
Saatu: 67,79 5,94 6,64 15 (46) (3S,5S)-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[(3'-kloori-4'-syano-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 140-142°C
Rf-arvo: 0,36 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 3:7) 20 Laskettu: C 65,38 H 5,72 N 6,35 Cl 8,04
Saatu: 65,32 5,75 6,41 8,11 .:: (47) (3S,5S)-5-[(3-bromi-4'-syano-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- :*·*: nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni *:**: 25 Rrarvo: 0,52 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1)
Laskettu: C 56,90 H 4,32 N 6,32 Br 18,03
Saatu: 56,78 4,41 6,17 17,92.
• · · • · · • · · ♦ ♦♦ • ♦ • · • · · • · · • · ··· * · · « I · • · · ' ·* ♦ ·»« • · • ♦ • · · • · · • · · • · · ··» • · • · ♦ · · 49 107606
Esimerkki CXI
(3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1- (3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 5
Seokseen, jossa on 203 g (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4bifenylyyli)oksime-tyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia, 1800 ml metyleenikloridia, 1800 ml asetonitriiliä ja 2 g ruteniumtrikloriditrihydraattia lisätään 1,75 tunnin aikana liuos, jossa on 580 g natriummetaperjodaattia 3200 mi:ssa vettä tehokkaasti 10 sekoittaen tipoittain, jolloin lämpötilaa pidetään välillä 25 ja 31 °C. Sekoitetaan vielä 4 tuntia ja lisätään vielä 1800 ml metyleenikloridia. Orgaaninen faasi erotetaan ja pestään peräkkäin 1000 ml:lla vettä, 1000 ml:lla 10 % natriumdissul-fiittiliuosta ja 1000 mhlla vettä. Vesifaasi uutetaan vielä kaksi kertaa 350 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistetyt metyleenikloridifaasi kuivataan magnesiumsulfaa-15 tiliä, käsitellään aktiivihiilellä ja väkevöidään. Muodostunut vaahtomainen jäännös (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia käsitellään tässä muodossa edelleen.
Saanto: 208 g (84 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,66 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1) (kahden kehityksen 20 jälkeen)
Edellä saatu raakatuote liuotetaan 1200 ml:aan metanolia, lisätään 10 ml . kyllästettyä metanolista suolahappoa ja sekoitetaan 16 tuntia huoneen lämpöti- • · · ΓΛ lassa. Väkevöidään ja puhdistetaan jäännös kromatografialla silikageelin kans- *:·1: 25 sa (eluointiaine: sykloheksaani/etikkaesteri = 1,5:1). Eluointiaineen haihdutuk- sen jälkeen saatu öljymäinen tuotetta sekoitetaan 750 ml:aan eetteriä ja ymppi- *“1: kiteiden kanssa. Saadut kiteet erotetaan suodattamalla ja pestään kaksi kertaa • · · v : aina 150 ml:lla eetteriä. Emälipeästä saadaan lisäfraktio.
Saanto: 147 g (67 % teoreettisesta, molemmat vaiheet),
30 Sulamispiste: 75-76°C
• · · • · »· · :T: Samalla tavoin saadaan: I»· • · • · • · · « ♦ • · · • ♦ · ··· · · • · • · • · · 50 107606 (1) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-sykloheksyylipropyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,59 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:6)
Laskettu: C 73,74 H 7,43 N 5,73 5 Saatu: 73,52 7,60 5,46 Välituote: (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-syklo- heksyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 10 Rrarvo: 0,24 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:6) (2) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-2-pyrro!idinoni
Sulamispiste: 140-142°C
15 Rrarvo: 0,42 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 100:2)
Laskettu: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Saatu: 68,95 5,59 7,50 Välituote: 20 (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,35 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri/jääetikka = 100:30:5) . (3) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • · · : : metyylil-1 -metyyli-2-pyrrolidinoni • 1 ·:·1: 25 Rrarvo: 0,41 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 100:2) : Laskettu: C 69,83 H 5,86 N 7,40 *:·1: Saatu: 69,60 6,10 7,20 » ·· « · · • · · (4) (3S,5S)-5-[(3-bromi-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- • · · 30 nyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni ···
Rrarvo: 0,62 (silikageeli; metyleenikloridi/etikkaesteri = 4:1) * :T: Laskettu: C 64,17 H 5,21 N 4,99
Saatu: 64,20 5,43 5,06 • · · • · · • · · • · · · · • · • ♦ • · · 51 107606 Välituote: (35.55) -5-[(3-bromi-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,75 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 9:1) 5 (5) (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-nyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1)
Laskettu: C 68,30 H 5,54 N 7,97 10 Saatu: 68,28 5,34 7,75 Välituote: (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 15 Rrarvo: 0,51 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 10:1) (6) (3R,5R)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,70 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:3) 20 Laskettu: C 74,66 H 6,27 N 5,81
Saatu: 74,51 6,47 5,63 . (7) (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-trifluorimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi- • · · ·1♦1: karbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni • 1 ·:··: 25 Rrarvo: 0,45 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) : Laskettu: C 67,62 H 5,31 N 5,09 • · · · ·:··: Saatu: 67,73 5,48 5,08 • · · • · 1 • · · Välituote: *\1.1.: 30 (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-3-trifluorimetyyli-4-bifenylyyli)oksi- • · · *...: metyyl i]-1 -(3-fenyylipropyyl i )-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,58 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 20:1) • · · • · • · • · · m * · · • · · • · · · · • · • · • · · 52 107606 (8) (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- nyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,34 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:1) 5 Välituote: (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-3-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni R^-arvo: 0,61 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 20:1) 10 (9) (3S,5S)-5-[(4'-syano-2,3-dimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikar- bonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Rf-arvo: 0,50 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:1)
Laskettu: C 75,27 H 6,71 N 5,49
Saatu: 74,96 7,00 5,37 15 Välituote: (SS.SSJ-S-karboksimetyyli-S-^'-syano^S-dimetyylM-bifenylyyliJoksimetyyli]- 1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,73 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 19:1) 20 (11) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-3-metyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,74 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1) • 1 · • · *:··: 25 Välituote: (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-metyyli-1-(3- ”1! fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni : Rrarvo: 0,40 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi toinen ammoniakki = 68:15:15:2) O 30 · · (12) (3S,5S)-1-bentsyyli-5-[(4’-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikar-bonyyli)metyyli)-2-pyrrolidinoni
Rj-arvo: 0,69 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 15:1) • · · • · · ··· · · • · • · «·» 53 107606 Välituote: (35.55) -1-bentsyyli-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Ri-arvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi-5 toinen ammoniakki = 68:15:15:2) (13) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1 -(2-fenyy l i etyy I i )-2-py rrol id inoni
Rrarvo: 0,44 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri/metanoli = 64:32:4) 10 Välituote: (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-fenyyli-etyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,41 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi-15 toinen ammoniakki = 68:15:15:2) (14) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyl i]-1 -(4-fenyyl ibutyy I i)-2-pyrrol idinon i
Rf-arvo: 0,41 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri/metanoli = 64:32:4) 20 Välituote: (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-fenyyli- . butyyli)-2-pyrrolidinoni ···
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi- • · ·:··: 25 toinen ammoniakki = 68:15:15:2) • · • · · • ♦ · • · · · ·:·*: (15) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-(4-fenyylioksibutyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,41 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri/metanoli = 64:32:4) ··· : : 30 ·· · Välituote: ♦ :’*:*· (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-fenyyli- ♦ 1 ' * oksibutyyli)-2-pyrrolidinoni • ♦ · ♦ · ♦ • · ♦ ··♦ ♦ · • ♦ ··* 54 107606
Rrarvo: 0,34 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) (18) (3R,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-5 metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,59 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 19:1) Välituote: (3R,5S):-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyyli-10 propyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,52 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 8:2:0,1) (22) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-15 metyyli]-1 -(2-metoksietyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,55 (silikageeli; tolueeni/dioksaani/etanoli/jääetikka = 90:10:10:6) Laskettu: C 68,23 H 6,20 N 6,63
Saatu: 68,02 6,22 6,55 20 Välituote: (3S,5S)-3-Karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-metoksi-etyyl i )-2-pyrrol idinoni . Rrarvo: 0,43 (silikageeli; tolueeni/dioksaani/etanoli/jääetikka = 90:10:10:6) ·«· • · · • · · » · • » ·:··: 25 (23) (3S,5S)-1-(2-asetoksietyyli)-5-[(4’-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni *:·*: R,-arvo: 0,26 (silikageeli; etikkaesteri) ··· • · * • · t (24) (3R,5R)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • · · 30 metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 138-140°C, :*·*: Rf-arvo: 0,51 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 100:2) ·♦· • · • · • · · t • · · • * * • · · • ·· • · • · ··· 55 107606
Laskettu: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Saatu: 68,98 5,51 7,62 (25) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- 5 metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 98:2) (26) (SR.S^R.SM-HK-syano^-bifenylyylOkarbonyyliaminolmetyylij-S-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni 10 Rrarvo: 0,16 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 97:3) (27) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-3-metyyli-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 163-164°C 15 Rrarvo: 0,39 (silikageeli; etikkaesteri)
Laskettu: C 69,82 H 5,86 N 7,40
Saatu: 70,00 6,10 7,55
Esimerkki CXII
20 (3S,R;5S,R)-3-karboksimetyyli-5-[4-[(4-syanobutyyli)oksi]fenyyli]-1-(3-fenyyli- propyyli)-2-pyrrolidinoni • · • · · • · · :1 2 3·1: Valmistettu esimerkin XI mukaisesti hapettamalla (3R,S;5S,R)-3-allyyli-5-[4-[(4- ·:··: 25 syanobutyyli)oksi]fenyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni.
:#:’j Rrarvo: 0,78 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) ·:·1: Laskettu: C 71,86 H 6,96 N 6,45 :1.:1·1 Saatu: 71,62 6,68 6,42 • · · 30 Samalla tavoin saadaan: • · · » · ··· • · · • · · • · · - - - • ·· • · • ♦ ·· · • · · • · · ··· · · • ♦ 2 « 3 56 107606 (2) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,44 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1) 5 (12) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[(etyyli- aminokarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 194-198°C,
Rrarvo: 0,23 (silikageeli; etikkaesteri/jääetikka = 50:1) 10 (13) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 - [(dimetyyliaminokarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Rrarvo: 0,16 (silikageeli; etikkaesteri/jääetikka = 50:1) (14) (3S,5S)-1-[(bentsyyliaminokarbonyyli)metyyli]-3-karboksimetyyli-5-[(4'-15 syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,34 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 8:3) (16) (3R,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrroli-dinoni 20 Sulamispiste: 223-227°C (haj.),
Rrarvo: 0,41 (silikageeli; tolueeni/dioksaani/etanoli/jääetikka = 90:10:10:6)
Laskettu: C 68,56 H 5,18 N 8,00 . Saatu: 68,30 5,19 7,89 ··· ·· · • · ♦ « * • · *:·*: 25 Esimerkki CXI 11 • · • · · • · · ··· · *:**: (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni • · · * · · 4,2 g (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(4-metoksibent- ♦ ♦♦ 30 syyli)-2-pyrrolidinonia suspendoitiin 30 ml:aan asetonitriili ja 10 ml:aan vettä.
··· Tämän lisäksi lisätään seosta, jossa on 15,3 g pulverisioitua seerium(IV)am- ♦ :Τϊ moniumnitraattia ja 15,3 g silikageeli (hiukkaskoko: 0,03-0,06 mm), 30 minuutin :***: sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa, laimennetaan metyleenikloridilla ja • · · • ♦ · ··♦ • ♦ ♦ ♦ ··♦ 57 107606 erotetaan liukenemattomat osat. Suodos laimennetaan vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla ja väkevöidään linkohaihduttimessa. Muodostunut oranssinvärinen öljy kromatografoidaan sykloheksaani/etikkaesterillä (4:6) 330 g kanssa silikageeliä.
5 Saanto: 1,4 g (45 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 97-99°C
FVarvo: 0,24 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 4:6)
Samalla tavoin saadaan: 10 (1) (3R,S;4R,S)-3-allyyli-4-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 101-105°C
Rrarvo: 0,37 (silikageeli; etikkaesteri)
15 Esimerkki CXIV
(3S,5S)-5-[(3-amino-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 20 4 g (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyy- li)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia hydrataan 40 ml:ssa etanolia ja 10 ml:ssa dimetyyliformamidia 1,5 g kanssa palladiumia (10%:inen aktiivihiilil- . lä) vetypaineessa 3 bar huoneen lämpötilassa. 40 minuutin jälkeen katalysaat- ··· ·*·*. tori erotetaan imulla ja suodos väkevöidään. Jäännös liuotetaan veteen ja • · ·:··: 25 metyleenikloridiin, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan magnesiumsulfaatilla • kuivataan ja sentrifugoidaan. Pylväskromatografointi silikageelillä, metyleeni-··· *:**: kloridi/etikkaesteri (4:1) antaa 2,9 g (77 % teoreettisesta) toivottua yhdistettä.
:T: Sulamispiste: 111-112°C,
Rrarvo: 0,37 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1) :*[*: 30 Laskettu: C 72,41 H 6,28 N 8,45 O Saatu: 72,31 6,54 8,27 ««· * · · ....
• · · ♦ • · • · ♦ ♦ • ♦ ♦ * · · • · · ··♦ • · • · ·*·
Esimerkki CXV
58 107606 (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-metaanisulfonyyliamino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 5 0,5 g:aan (3S,5S)-5-[(3-amino-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi-karbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia ja 0,09 ml:aan pyri-diiniä liuotettuna 5 ml:aan kuivaa metyleenikloridia lisätään 0,09 ml metaani-sulfonihappokloridia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa 10 lisätään vettä ja laimeata suolahappoa ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natrium-sulfaatilla. Haihdutusjäännös kromatografoidaan silikageelipylväässä metylee-nikloridi/etikkaesterillä (2:1). Tällöin saadaan 0,39 g (68,4 % teoreettisesta) valkoista kiintoainesta.
15 Sulamispiste: 140-141 °C,
Rrarvo: 0,55 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1)
Laskettu: C 64,68 H 5,78 N 7,30
Saatu: 64,52 5,73 7,25 20 Samalla tavoin saadaan: (1) (3S,5S)-5-[[N-(4'-syano-4-bifenylyyli)-N-metaanisulfonyyli]aminometyyli]-3-. [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni ΓΛ Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 1:3) ·:··: 25
i Esimerkki CXVI
» ·· · .
• · • · · : (3S,5S)-5-[(3-asetyyliamino-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikar- bonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni • · · 30 • · · 0,5 g (3S,5S)-5-[(3-amino-4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-
M
:T: nyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia ja 0,14 ml trietyyliamiinia liuotetaan 5 ml:aan kuivaa metyleenikloridia. Tähän lisätään 0,07 ml asetyyli- • · · • · * • ·· «·· • · • · ·· · 59 107606 kloridia. Kahden tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään laimeata suolahappo ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan mety-leenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan natriumsulfaatilla. Liuottimen poislinkouksen jälkeen saadaan 0,45 g (83 % teoreettisesta) toivottua 5 tuotetta.
Sulamispiste: 177-179°C, FVarvo: 0,34 (silikageeli; 1,2-dikloorietaani/etikkaesteri = 3:1)
Laskettu: C 71,22 H 6,16 N 7,79
Saatu: 70,97 6,39 7,53 10
Esimerkki CXXIV
(3S,5S)-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1,3-bis[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-2-pyrrolidinoni 15
Valmistettu kuten esimerkissä 26 metanoli/suolahapolla Sulamispiste: 121-123°C,
Rrarvo: 0,60 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani/jääetikka = 20:5:1) Laskettu: C 65,40 H 5,25 N 6,63 20 Saatu: 65,54 5,56 6,40
Samalla tavalla saadaan: ♦ • · • · · ··· ·1·2: (1) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[(etyyliaminokarbonyyli)- • · ·:··: 25 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni : Toteutus metanoli/suolahapolla
·:··: Sulamispiste: 171-173°C
:T: Rf-arvo: 0,58 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 20:1)
Laskettu: C 66,80 H 6,05 N 9,35 Ό 30 Saatu: 66,67 6,02 9,10 ··· • · ··· (2) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[(dimetyyliaminokarbo- :3: nyyli)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni «·· 9 · · 2 • · · • ·· 3 • · • 9 999 60 107606
Toteutus metanoli/suolahapolla Sulamispiste: 139-140°C
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 20:1)
Laskettu: C 66,80 H 6,05 N 9,35 5 Saatu: 66,99 6,21 9,07
(3) (3S,5S)-1-[(bentsyyliaminokarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Toteutus metanoli/suolahapolla 10 Sulamispiste: 108-110°C
Rrarvo: 0,43 (silikageeli; etikkaesteri)
Laskettu: C 70,57 H 5,53 N 8,23
Saatu: 70,73 5,78 8,12 15 (4) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)me-
tyyli]pyrrolidiinihydrokloridi Toteutus metanoli/suolahapolla Sulamispiste: 188-190°C
Rrarvo: 0,76 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-20 akki = 40:4:1)
Laskettu: C 65,19 H 5,99 N 7,24 Cl 9,16
Saatu: 65,39 5,92 7,12 9,12 • · · • · · • · • · (5) (3R,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • · :.· - 25 metyyli]-2-pyrrolidinoni
Toteutus metanoli/suolahapolla : Sulamispiste: 138-140,5°C
Rf-arvo: 0,35 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 98:2) • · ·
Laskettu: C 69,22 H 5,53 N 7,69 • · · 30 Saatu: 69,09 5,46 7,67 • · · • · · • · · • · · • · • · • · · • · · • · · • · · 1 ·· • · • · • · ·
Esimerkki CXXV
61 107606 (3S,5S)-5-[[4-[(3-syanofenyyli)sulfonyyli]fenyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-nyy I i )metyy I i]-1 -(3-fenyy I ipropyy l i)-2-pyrrol i d inon i 5 3 g:aan (3S,5S)-5-[[4-[(3-syanofenyyli)sulfenyyli]fenyyli]oksimetyyli]-3-[(metok-sikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia 10 ml:ssa etikkahap-poanhydridiä ja 6 ml:ssa jääetikkaa lisätään 90°C:ssa voimakkaasti sekoittaen 3 ml vesipitoista 30%:ista vetyperoksidi-liuosta. Tunnin reaktioajan jälkeen 10 90°C:ssa kaadetaan jäihin, neutraloidaan kiinteällä natriumvetykarbonaatilla ja uutetaan etikkaesterillä. Puhdistuksen jälkeen silikageelikolonnissa (eluointiai-ne: etikkaesteri/sykloheksaani = 3:1) saadaan väritön kiintoaines.
Saanto: 2,0 g (46 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,23 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 1:1) 15 Rrarvo: 0,37 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 3:2)
Samalla tavoin saadaan: (1) (3S,5S)-5-[(4'-syano-3-metyylisulfonyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metok-20 sikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,57 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 15:1) • · • · · • · · (2) (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- *:1·: metyyli]-1-[3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni ·.· : 25 Rrarvo: 0,51 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 15:1) • · • · » : (3) (3S,5S)-5-[[(4'-syano-4-bifenylyyli)sulfonyyli]metyyli]-3[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni • · ·
Rf-arvo: 0,53 (silikageeli; metyleenikloridi/etanoli = 15:1) • · · 30 • · · • · · • · · • · · • ♦ • · • · · · « • · · • · t • · ♦ • · • · ·
Esimerkki CXXVI
62 107606 (3R,5S)-3-allyyli-1-(tert.butyylioksikarbonyyli)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksi-metyy I i Jpyrrol id i in i 5 35,1 g:aan 4-syano-4'-hydroksibifenyyliä 250 ml:ssa kuivaa dimetyyliformami-dia lisätään annoksittain 9,5 g natriumhydridiä (55%ista parafiiniöljyssä). Puolentoista tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään 58,1 g (3R,5S)-3-allyyii-1-(tert.butyylioksikarbonyyli)-5-[(metaanisulfonyylioksi)metyy-10 lijpyrrolidiinia ja sekoitetaan 7 päivää 40°C:ssa. Sitten poistetaan liuotin tyhjössä, jäännös liuotetaan etikkaesteriin ja veteen, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelikolonnissa syklo-heksaani/etikkaesterillä = 5:1.
Saanto: 37,5 g (49 % teoreettisesta), 15 Rf-arvo: 0,54 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 2:1)
Samalla tavoin saadaan: (1) (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-metyyli-2-pyrroli-20 dinoni
Rf-arvo: 0,39 (silikageeli; sykloheksaani/etikkaesteri = 3:7) . Laskettu: C 76,28 H 6,40 N 8,09
Saatu: 75,98 6,69 8,13 • ·
25 Esimerkki CXXVIII
• · ♦ · · ; (3R,5S)-3-allyyli-1-[(bentsyyliaminokarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenyl- yyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni • · · • · • · · ♦ · · 30 5 g (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[(metoksikarbo- :T: nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonia, 4 ml bentsyyliamiinia ja 5 ml kuivaa metanolia sekoitetaan 3 päivää huoneen lämpötilassa. Seos väkevöidään, jäännös liuo- . tetaan etikkaesteriin ja ravistellaan kaksi kertaa 2N suolahapolla. Orgaaninen • · · • · · • · • · • · « 63 107606 faasi pestään keittosuolaliuoksella, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sentrifugoidaan. Jäännös puhdistetaan silikageelikolonnissa etikkaes-terillä/sykloheksaani = 7:1.
Saanto: 3,4 g (57 % teoreettisesta), 5 Rrarvo: 0,60 (silikageeli; etikkaesteri/sykloheksaani = 9:1)
Laskettu: C 75,29 H 5,90 N 8,78
Saatu: 75,07 5,99 8,70
Esimerkki CXXX
10 (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-metyylipyrrolidiini x 0,25 vettä 1,93 g (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-15 metyylijpyrrolidinhydrokloridia, 20 ml tetrahydrofuraania, 1,94 g N-etyylidi-isopropyyliamiinia ja 0,31 ml metyylijodidia, sekoitetaan 4 tuntia huoneen läm-pötilassa. Liuotin lingotaan tyhjössä ja jäännös hierretään. Saostuma erotetaan imulla ja puhdistetaan silikageelikromatograafisesti metyleenikloridi/metanolilla = 10:1.
20 Saanto: 340 mg (19 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 80-82°C
. Rrarvo: 0,47 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 10:1) :’V Laskettu: C 71,62 H 6,69 N 7,59 ·:*·: Saatu: 71,48 6,59 7,36 : 25
*”·· Esimerkki CXXXI
• · · • · · ♦ · · (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4,-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-metoksietyyli)-2- • · · pyrrolidinoni • · 30 :T: 3 g:aan (3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-hydroksi- l...1 etyyli)-2-pyrrolidinonia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia lisätään 0°C:ssa 0,42 g . .·. natriumhydridiä (55-60 % parafiiniöljyssä). Sitten lisätään 1,35 g metyylijodidia • · · • · · • · • · • · · 64 107606 1 ml:ssa dimetyyliformamidia tipoittain ja sekoitetaan tunnin huoneenlämpötilassa. Nyt lisätään vielä 100 mg natriumhydridiä ja sitten 0,15 ml metyylijodi-dia. 4 lisätunnin jälkeen lisätään vettä ja etikkaesteriä, neutraloidaan jääetikal-la ja orgaaninen faasi erotetaan. Vesifaasi uutetaan etikkaesterillä ja yhdistetyt 5 orgaaniset faasit pestään vedellä, kuivataan ja väkevöidään. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografialla silikageelin kanssa, etikkaesterillä/syklohek-saani = 75:25.
Saanto: 2,2 g (71 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,61 (silikageeli; etikkaesteri) 10
Esimerkki CXXXII
(3R,5S)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-hydroksietyyli)-2- pyrrolidinoni 15 15,8 g:aan (3R,5S)-3-allyyli-1 -[2-(bentsyylioksi)etyyli]-5-[(4'-syano-4-bifenyl- yyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinonia 200 ml.ssa kuivaa metyleenikloridia lisätään 7 g joditrimetyylisilaania ja annetaan seistä huoneen lämpötilassa typen alla 4 viikkoa. Sitten lisätään 5 ml metanoli, pestään vesipitoisella natriumvetysul- 20 fiitti-liuokselia ja sitten vedellä. Orgaanisen faasin kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saatu raakatuote puhdistetaan pylväskromatografisesti silikageelin . kanssa etikkaesteri/sykloheksaanilla = 75:25.
• · · :*·*: Saanto: 5,5 g (43 % teoreettisesta), ·:··: Rrarvo: 0,21 (silikageeli; etikkaesteri) : 25 ··* ·
·:··: Esimerkki CXXXIII
»·· • · * I * « (3R,5S)-1-(2-asetoksietyyli)-3-allyyli-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2- »»* pyrrolidinoni • · · 30 :T: 3 g:aan (3R,5S)-3-allyyli-1-(2-hydroksietyyli)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksi- metyyli]-2-pyrrolidinonia 30 ml:ssa dioksaania sekoitetaan 1,7 ml asetanhydri- . diä, 1 ml pyridiiniäja 1 veitsenkärjellinen 4-dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoite- » ♦ · ♦ ·· « ♦ « · ♦ · · 65 107606 taan 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Sitten lisätään metanoli ja väkevöidään. Jäännös liuotetaan etikkaesteriin, pestään laimealla suolahapolla, vedellä ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja väkevöidään. Saatu jäännös puhdistetaan kromatografiällä silikageelikolonnis-5 sa, etikkaesteri/sykloheksaani = 75:25.
Saanto: 3,2 g (97 % teoreettisesta),
Rf-arvo: 0,66 (silikageeli; etikkaesteri)
Esimerkki CXXXVII
10 (35.55) -5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-(2-hydroksietyyli)-2-pyrroli-dinoni 1,5 g:aan (3S,5S)-5-[(4’-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-15 nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania lisätään 0,25 ml metanolia ja jäillä jäähdyttäen 135 mg litiumboorihydridiä. 2 Tunnin sekoituksen jälkeen huoneen lämpötilassa lisätään vettä, tehdään happameksi 3N suolahapolla ja uutetaan neljä kertaa metyleenikloridilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan magnesiumsulfaatilla, suodatetaan ja sentrifugoi-20 daan. Saatu jäännös puhdistetaan silikageelikolonnissa etikkaesteri/metano-lilla (100:1).
. Saanto: 0,9 g (64 % teoreettisesta), • · ·
Sulamispiste: 114-116°C
« · *:··: Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 100:2) : 25 «»· · ·:·1: Esimerkki 1 • · » • · · ♦ 2 · » (35.55) -5-[[4'-(bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3- • · · [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-fenyyli-2-pyrrolidinoni ♦ · · 30
Valmistetaan kuten esimerkissä CVIII
:3: Sulamispiste: 157-159°C
• · · . 1·. Rrarvo: 0,50 (silikageeli; kloroformi/metanoli = 95:5 • · · ·1· · · • · 2 • · 3 »· · 66 107606
Laskettu: C 71,05 H 5,62 N 7,10
Saatu: 70,98 5,66 7,07
Samalla tavoin saadaan: 5 (1) (3S,5S)-5-[[4'-(N-bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]- 3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 136-140°C
Rrarvo: 0,39 (silikageeli; etikkaesteri) 10 (2) (3S,5S)-5-[[4'-(N-bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]- 3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 160-164°C
Rrarvo: 0,43 (silikageeli; etikkaesteri) 15 Laskettu: C 67,56 H 5,67 N 8,15
Saatu: 67,31 5,63 8,09
Esimerkki 3 20 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridisemihydraatti • · • · · • · · ;*·*: 140 g (3S,5S)-5-[(4'-syano-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- *:··: metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia liuotetaan 1100 ml:aan metanolia
Lf: 25 ja jäähdytetään-20°C:een. Sitten johdetaan tässä lämpötilassa 4 tunnin aikana suolahappokaasua sekoittaen ja sekoitetaan vielä 16 tuntia huoneen lämpöti- • · · : lassa. Haihdutetaan liuotin tyhjössä pois, jolloin jää raaka iminoesterihydroklo- ridi sitkeänä öljynä (172 g). Tämä raakatuote liuotetaan 1500 ml:aan metanolia • · · ja 144 g ammoniumkarbonaatin lisäyksen jälkeen sekoitetaan 2 tuntia huoneen • · · 30 lämpötilassa. Sitten lisätään vielä 48 g ammoniumkarbonaattia ja sekoitetaan :T: vielä 1 1/2 tuntia. Reaktioseos säädetään sekoittaen metanolisella suolahapol- :***: la arvoon pH 3,5. Väkevöidään tyhjössä noin 800 ml:aan ja suodatetaan saos- . .·. tunut ammoniumkloridi pois. Suodos väkevöidään nyt vielä alkavaan kiteytymi- • · · ··· • t • · • · · 67 107606 seen saakka (noin 350 ml:aan). kiteytyksen päätyttyä suodatetaan sakka pois ja pestään 75 ml:Ha jääkylmää metanolia ja lopuksi asetonilla ja eetterillä. Suodoksen haihdutuksen jälkeen saadaan lisäfraktio. Molemmat kiteytykset yhdistetään ja uudelleenkiteytetään metanolista.
5 Saanto: 128,7 g (83 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 184-187°C (haj.)
Laskettu: C 66,11 H 6,47 N 7,71 Cl 6,50
Saatu: 65,98 6,41 7,67 6,67 10 Sivutuotteena saadaan: (3S,5S)-5-[(4'-aminokarbonyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3[(aminokarbonyyli)-metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 197-198°C 15
Samalla tavoin saadaan: (1) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(3-sykloheksyylipro-pyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrdidinonihydrokloridi 20 Rrarvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) • * • · · • · · :*·*: (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • ·
·:··: metyyli]-2-pyrrolidinoni x 1,25 HCI
: 25 Sulamispiste: lähtien 141 °C (haj.) ·:**: Rrarvo: 0,30 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 85:15) :T: Laskettu: C 59,07 H 5,72 N 9,84 Cl 10,38
Saatu: 58,96 5,96 9,68 10,10 ·«· • · • · • ·· 30 (3) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-metyyli-2-pyrrolidinonihydrokloridi Sulamispiste: lähtien 138°C (haj.) Rrarvo: 0,31 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) • · · ·· · • · · « * ··· 68 107606 (4) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-bromi-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-nyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi Sulamispiste: 104-106°C (haj.)
Rrarvo: 0,46 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-5 akki = 40:10:2)
Laskettu: C 58,59 H 5,41 N 6,83
Saatu: 58,70 5,66 6,64 (5) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-10 nyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rrarvo: 0,63 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) (6) (3R,5R)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(me-toksikarbonyyli)-15 metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni-semihydrokloridi
Rrarvo: 0,43 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5)
Laskettu: C 69,58 H 6,52 N 8,11 Cl 3,42
Saatu: 69,69 6,73 7,97 2,86 20 (7) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-trifluorimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metok- . sikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · ’·1·1: Rrarvo: 0,37 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- • · ·:··: akki = 80:20:5) : 25 • ·· · *:2 3: (8) (3S,5S)-5-[(4,-amidiino-3-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- *·’j : nyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rrarvo: 0,36 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- C!: akki = 80:20:5) • · · 30 (9) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-2,3-dimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metok-sikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · · ··· ·· • · 2 • · 3 69 107606
Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) (10) (3S,5S)-5-[(3-asetyyliamino-4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- 5 [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) (11) (3S,5S)-5-[(4’-amidiino-3-metaanisulfonyyliamino-4-bifenylyyli)oksime- 10 tyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydro-kloridi
Rf-arvo: 0,42 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) 15 (12) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-2'-metyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi- karbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,44 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5) 20 (25) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -bentsyyli-3-[(metoksi- karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi . Rrarvo: 0,19 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesi- • · · ·1 2 3·1: pitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) » · • · : 25 (26) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- ··· · ·:··: metyy I i]-1 -(2-fenyy I ietyy I i )-2-pyrro I id i noni hydroklorid i :T: Rrarvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi toinen ammoniakki = 68:15:15:2) • · · • · • · • · · ‘ 30 (27) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyy I i]-1 -(4-fenyy I i butyy I i )-2-py rrol i d inoni hy drokl ori di Rrarvo: 0,41 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi- • · « . 1 ·, toinen ammoniakki = 68:15:15:2) « · · • · » · · • · 2 • · 3 70 107606 (28) (3S,5S)-5-[(4’-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-(4-fenyylioksibutyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) 5 (29) (3S,5S)-5-[[4'-(n-butyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikar-bonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Iminoesteri liuotetaan absoluuttiseen metanoliin ja liuokseen lisätään 20-kertai-nen molaarinen määrä n-butyyliamiinia.
10 Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 68:15:15:2)
Sivutuotteena saadaan (3S,5S)-5-[[4'-(n-butyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksime- tyyli]-3-[(n-butyyliaminokarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni- hydrokloridi.
15 Rrarvo: 0,60 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,2) (30) (3S,5S)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-5-[(4'-metyyliamidiino-4-bifenyl-yyli)oksimetyyli]-1-(3-fenyyiipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi 20 Reaktio suoritetaan kuten esimerkissä 6 (29).
Rrarvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesi- . pitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) ··· f\: Sivutuotteena saadaan (3S,5S)-5-[(4'-metyyliamidiino-4-bifenylyyli)oksime- *:··: tyyli]-3-[(metyyliaminokarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni- j.f: 25 hydrokloridi.
·:·*: Laskettu: C 67,80 H 6,79 N 10,20 Cl 6,46 0; Saatu: 67,35 6,68 10,23 6,43 • · * (31) (3S,5S)-5-[(4'-isopropyyliamidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi- ··* 30 karbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi Reaktio suoritetaan kuten esimerkissä 6 (29).
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipi- . .·. toinen ammoniakki = 68:15:15:2) » ♦ * ' ·#· ··· • · • · ·· · 71 107606 (33) (SS.SSJ-S-ii^-amidiino-^-bifenylyyliJoksimetyyliJ-S-in-butyyliJ-S-Kmetoksi-karbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 68:15:15:2) 5 (35) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rrarvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/metanolinen suolahappo = 9:1:0,05) 10 (46) (3S,5S)-5-[ 4’-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1,3-bis[(metoksikarbo-nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi-semihydraatti
Rrarvo: 0,40 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 15:5:1) 15 Laskettu: C 57,77 H 5,86 N 8,42 Cl 7,11
Saatu: 57,97 5,95 8,38 7,37
Massaspektri: (M + H)+ = 454 (47) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1[(etyyliaminokarbonyyli)- 20 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi x 0,25 vettä
Rrarvo: 0,27 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- . akki = 30:10:2) ··· ' :1 V Laskettu: C 59,17 H 6,26 N 11,04 Cl 6,99 *:2 3: Saatu: 59,13 6,47 10,91 6,78 : 25 (48) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[(dimetyyliaminokarbo- ··« : nyyli)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]2-pyrrolidinonihydrokloridisemihyd- raatti ··· :···: Rrarvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am- ··· ···1 30 moniakki = 30:10:2) :1.:2· Laskettu: C 58,65 H 6,30 N 10,94 Cl 6,92 O Saatu: 58,50 6,55 10,79 6,80 • · · • · ··· ·· • ♦ 2 • ♦ 3 72 107606 (49) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino--4-bifenylyyli)oksimetyyn]-1 -[(bentsyyliaminokarbo-nyyli)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 30:10:2) 5 Laskettu: C 63,88 H 5,72 N 9,93 Cl 6,29
Saatu: 64,06 6,00 9,92 6,31 (56) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 10 Rf-arvo: 0,20 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 9:1)
Laskettu: C 57,86 H 6,01 N 9,64 Cl 8,13
Saatu: 58,06 5,93 9,66 8,25 (58) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-15 metyyli]-1 -(2-metoksietyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Emäksenä käytetään väk.ammoniakkivesiliuosta.
Rrarvo: 0,39 (käänteisfaasi, silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-liuos = 6:4) 20 (59) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(2-hydroksietyyli)-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi . j j Emäksenä käytetään väk. vesipitoista ammoniakkia.
R,-arvo: 0,55 (käänteisfaasi, silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi- ·:·*: liuos = 6:4) ja : :*· 25 ··· ♦ (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(2- ··· : hydroksietyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,70 (käänteisfaasi, silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi- ··· liuos = 6:4) 30 ί.ί · (60) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(etoksikarbonyyli)- v..: metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi . Happona käytetään etanolista suolahappoa.
··« ··♦ • · • ♦ ·♦* 73 107606
Rrarvo: 0,44 (käänteisfaasi, silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-liuos = 6:4)
Laskettu: x 0,25 H20: C 60,55 H 6,12 N 9,63 Cl 8,12
Saatu: 60,49 6,23 9,65 8,21 5 (61) (3R,5R)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi-semihydraatti
Sulamispiste: 138°C (haj.)
Rrarvo: 0,52 (käänteisfaasi, silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-10 liuos = 6:4)
Laskettu: C 59,08 H 5,90 N 9,84 Cl 8,31
Saatu: 58,96 6,19 9,68 8,93 (64) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfonyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-15 [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rf-arvo: 0,24 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/vesipitoinen ammoniakki = 7:1,5:1,5:0,2)
Massaspektri: (M + H)+ = 578 20 (65) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfenyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi ·,{['· Rrarvo: 0,25 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/vesipitoinen * *.! ammoniakki = 7:1,5:1,5:0,2) ·:**·· Laskettu: C 63,96 H 6,23 N 7,22 S 5,51 Cl 6,09 25 Saatu: 64,12 6,50 7,03 5,36 5,88 * » ··· v : (68) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-(3,4-dimetoksife- nyyli)propyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonisemihydrokloridi ··♦ *·..* Rrarvo: 0,24 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- *·:·: 30 akki = 4:1:0,25) :T: Laskettu: C 66,51 H 6,54 N 7,27 Cl 3,07 C: Saatu: 66,34 6,31 7,07 2,92 » « · • · · M« »·· • · • · »·« 74 107606 (69) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(4-heksyylioksifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,23 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25) 5 (70) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-(4-tert.butyylife-nyyli)propyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25) 10 (71) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(3-trifluorimetyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi Rf-arvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25) 15 (72) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-(2,4-dikloorifenyyli)-propyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi l^arvo: 0,28 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25) 20 (73) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- ^ .·. metyyli]-1 -[3-(3-bentsyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · ·
Rrarvo: 0,34 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-akki =4:1:0,25) : 25 • · · ·»· · ·:**: (74) (3S,5S)-5-[(4’-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4,4-difenyylibutyyli)-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rf-arvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- :***: akki = 4:1:0,25) • · · ' ' ·1”: 30 ·»· (75) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(4-metyylisulfenylfenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · · • · · * · · · · • · • · • · · 75 107606
Rf-arvo: 0,23 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25) (76) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenyIyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-5 metyyli]-1-[3-(4-metyylisulfonyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi
Rrarvo: 0,25 (silikageeli/metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:2:0,25) (77) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-bifenylyylimetyyli)-3-10 [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rf-arvo: 0,28 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:2:0,25)
Laskettu: C 69,91 H 5,87 N 7,19 Cl 6,07
Saatu: 69,82 5,86 7,39 6,17 15 (78) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[3(metoksikarbonyyli)-propyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Rrarvo: 0,51 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/vettä = 8:2:0,10)
Laskettu: C 68,13 H 6,79 N 7,45 20 Saatu: 67,94 7,03 7,26 . (84) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- • · · nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • ·
Rrarvo: 0,30 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/vesipitoinen ammoniakki = : 25 80:20:5) ··· · • · (85) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-(2-hydroksietyyli)-2-pyrrolidinoni x 1,25 HCI x 1 vesi :./.: Rrarvo: 0,29 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 85:15) 30 Laskettu: C 57,61 H 6,34 N 10,07 Cl 10,63
Saatu: 57,89 6,22 9,94 10,46 • · · • · ··· • · · » · · • · · 1 · · • · • ♦ • · · 76 107606 (89) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3,-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo- nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridisemihydraatti
Rf-arvo: 0,56 (käänteisfaasi, silikageeli; metanoli/10% keittosuolavesiliuos = 6:4) 5 Laskettu: C 56,70 H 5,43 N 9,45 Cl 7,97
Saatu: 56,61 5,45 9,49 8,01 (91) (3S,5S)-5-[(4,-amidiino-3'-kloori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikar-bonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 10 Rrarvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 4:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 416 ja 418 (95) (3S,5S)-5-[(4,-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[2-(metoksikarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 15 (96) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[2-(aminokarbonyyli)-fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (97) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[2-(etyyliaminokarbo-20 nyyli)fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]2-pyrrolidinonihydrokloridi .·. (98) (SS.SSJ-S-^'-amidiino^-bifenylyyliJoksimetyyliJ-l -[2-(dimetyyliamino- • · « karbonyyli)fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · • · : 25 (99) (SS.SSJ-S-Ii^-amidiino-^-bifenylyyliJoksimetyyliJ-SKmetoksikarbonyyli)- • · · · ·:··· metyyli]-1-[3-(metoksikarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · · (100) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[3-(aminokarbonyyli)-fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi ·"1 2: 30 • · · (101) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3-etyylianninokarbo- ;···; nyyli)fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · · · • · · • · · • · · • · • · 2 · 77 107606 (102) (SS.SSJ-S-K^-amidiino^DifenylyylOoksimetyylil-HS-idimetyyliamino-karbonyylOfenyylil-S^imetoksikarbonyylOmetyylil^-pyrrolidinonihydrokloridi (103) (3S,5S)-5-[(4,-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-5 metyyli]-1-[4-(metoksikarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi (104) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[4(aminokarbonyyli)-fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 10 (105) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[4-etyyliaminokarbo- nyyli)fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (106) (3St5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[4(dimetyyliamino-karbonyyli)fenyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 15 (107) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(metaanisulfonyyliamino)fenyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (108) (3S,5S)-1 -[3-(asetaminofenyyli)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]- 20 3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi ^ .·. (114) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-bromi-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikar- • · · :·.·. bonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · ....: Rrarvo: 0,25 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- : 25 akki = 4:1:0,25) ·«· · • · (115) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[2-(fenyylisulfonyyli)etyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · « · · **”: 30 (116) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-[2-(fenyylisulfenyyli)etyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · • · • · · « • · · • · · • · · 78 107606 (128) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(2-aminoetyyli)-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonidihydrokloridi (129) (3S,5S)-1 -[2-(asetyyliamino)etyyli]-5-(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksi-5 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (130) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[2(metaanisulfonyyli-amino)etyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 10 (131) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[2(bentsoyyliamino)- etyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (132) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[2-(fenyylisulfonyyliamino)etyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 15 (133) (3S,5S)-1 -[2-(N-asetyyli-metyyliamino)etyyli]-5-(4’-amidiino-4-bifenylyyli)-oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (134) (3S,5S)-5-[[4-(4-amidiinofenyyli)naftyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-20 nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • .·. (146) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • » · metyyli]-1-[(pyrrolidiini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi » · ·:··· Rrarvo: 0,46 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- • :*: 25 akki = 30:10:2) • · · · • · (147) (SS.SSJ-S-t^'-amidiino^-bifenylyyrOoksimetyyl'O-S-Kmetoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[(piperidiini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · • · ··· O 30 (148) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-[(morfoliini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi .***: Rrarvo: 0,46 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- • · · akki = 30:10:2) • ♦ · ' • ♦ « • · · • · · • « • · « · · 79 107606 (149) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-[(N-metyylipiperatsiini-N'-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydroklo- ridi 5 (150) (3S,5S)-1 -[(N-asetyylipiperatsiini-N'-karbonyyliJmetyylil-S-ii^-Amidiino^- bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydroklori-di (151) (SS.SSJ-ö-^-amidiino-^-bifenylyyliioksimetyylil-l-[(Nmetaanisulfonyyli-10 piperatsiini-N'-karbonyyli)metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrroli- dinonihydrokloridi (152) (SS.SSi-S-K^-amidiino^-bifenylyylOoksimetyylil-S-Kmetoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[(tiomorfoliini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 15 (153) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[[(tiomorfoliini-S-dioksidi)-N-karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonihydro-kloridi 20 (154) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-[(1-piperatsinyylikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · • · · ··» (155) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4-bromibentsyyli)-3- • · ...·· [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi : ·*· 25 • · · «·· · ·:»·: (156) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- :T: metyyli]-1-(4-metyylibentsyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi :***: (157) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyri)oksimetyyri]-3-[(metoksikarbonyyli)- 30 metyyli]-1-(4-metoksibentsyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi ♦ • · · • ♦ ♦ « · · ♦ :***: (158) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3[(metoksikarbonyyli)- ··· metyyli]-1 -[3-(metyylisulfenyyli)propyyli]2-pyrrolidinonihydrokloridi ♦ · · • · « « ♦ • ♦ ·» ♦ 80 107606 (159) (SS.SSJ-S-Ii^-amidiino^'bifenylyyliJoksimetyyliJ-Sfimetoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(metyylisulfonyyli)propyyli]2-pyrrolidinonihydrokloridi (161) (3S15S)-5-[(4'-amidiino-3-metoksi-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksi-5 karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Esimerkki 4 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli)-3-karboksimetyyli-1-(3-10 fenyylipropyyli)-2-pyrroiidinonihydraatti 125,7 g (SS.öSJ-S-^-amidiino^-bifenylyyliJoksimetyyin-S^metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridia 1000 ml:ssa metano-lia liuotetaan lämmittäen. Liuos jäähdytetään 20°C:een ja siihen lisätään se-15 koittaen 355 ml 1N natronlipeää. Tunnin kuluttua lisätään 120 ml ja vielä 3 lisätunnin jälkeen 40 ml 1N natronlipeää ja sekoitetaan vielä 16 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseokseen lisätään liuos, jossa on 32 g ammoniumkloridia 200 ml:ssa vettä, jonka jälkeen tuotteen kiteytys alkaa. Kiteytyksen päätyttyä, suodatetaan tuote pois, pestään vielä kaksi kertaa aina 100 ml:lla seosta, 20 jossa on 4 osaa metanolia ja osa vettä ja digeroidaan sitten kaksi kertaa 250 ml:lla asetonia. Saatu raakatuote uudelleenkiteytetään kaksi kertaa # 400 ml:sta seosta, jossa on metanoli, vettä ja väkevää vesipitoista ammoniak- :v: kia (40:1:1,5).
• · ·:··: Saanto: 74,7 g (63 % teoreettisesta), S 25 Sulamispiste: 168°C (haj.) • ·· · ·:··: Laskettu: C 69,17 H 6,61 N 8,48 :T: Saatu: 69,45 6,47 8,48 *·.*’/· Raakatuotteen puhdistuksessa saadusta emälipeästä saadaan haihdutuksen 30 ja kromatografian silikageelilla jälkeen (eluointiaine: metyleenikloridi/metano- li/väkevä vesipitoinen ammoniakki = 3:1:0,2) (3S,5S)-5-[(4'-aminokarbonyyli-4- ·*’*: bifenylyyli)oksimetyyli)-3-karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni.
• · · • · · • · « »·« ··« • · • · (»» 81 107606
Saanto: 10,5 g (9 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 183-186°C
Samalla tavoin saadaan: 5 (1) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli)-3-karboksimetyyli-1 -fenyyli-2-pyrrolidinonidihydraatti
Sulamispiste: lähtien 215°C (haj.)
Rrarvo: 0,45 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10%:inen keittosuola-10 vesiliuos = 6:4)
Laskettu: C 65,12 H 6,09 N 8,76
Saatu: 65,32 5,94 8,75 (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(3-sykloheksyylipro-15 pyyli)-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinonihydraatti
Sulamispiste: 182-190°C (haj.)
Rf-arvo: 0,13 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10%:inen keittosuola-vesiliuos = 6:4)
Laskettu: C 68,34 H 7,71 N 8,24 20 Saatu: 68,24 7,87 8,13 (3) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrro- ♦ · · • · · lidinoni
Sulamispiste: 292-294°C (haj.) : 25 Rf-arvo: 0,63 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10%:inen keittosuola- • · · · vesiliuos = 6:4) :1·1: Laskettu: C 65,38 H 5,76 N 11,44
Saatu: 65,20 5,80 11,54 • · · • · • · • · · 30 (4) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1- metyyli-2-pyrrolidinoni x 0,25 vettä • · · .···, Sulamispiste: 278-281 °C (haj.) • · · • · · • · 1 ··· ·· • · • · • · · 82 107606
Rrarvo: 0,20 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5)
Laskettu: C 65,36 H 6,14 N 10,89
Saatu: 65,32 5,97 10,84 5 (5) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-bromi-4-bifenylyyli)oksimetyyli]3-karboksimetyyli- 1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti
Sulamispiste: 236-238°C (haj.)
Rf-arvo: 0,45 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am-10 moniakki = 40:40:5)
Laskettu: C 59,80 H 5,54 N 7,21 Br 13,72
Saatu: 60,00 5,73 6,97 13,56 (6) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-nitro-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli- 15 1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti
Sulamispiste: lähtien 192°C (haj.), sintrautuu lähtien 180°C Rjrarvo: 0,18 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:30:5)
Laskettu: C 63,49 H 5,88 N 10,21 20 Saatu: 63,64 5,93 10,33 > .·. (7) (3R,5R)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3- • · · fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonisemihydraatti • · ·;··· Sulamispiste: 183-185°C (haj.) : 25 Rf-arvo: 0,23 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am- • ·· · ·:··: moniakki = 80:20:5) :T: Laskettu: C 70,43 H 6,52 N 8,50
Saatu: 70,82 6,78 8,54 [α]ο° = - 39,8 c = 1, jääetikka • · · *...·* 30 (8) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-trifluorimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karbok- :·*·; simetyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti • · · e Sulamispiste: 238-240°C (haj.) • # · ··· • · · • · • · ·· · 83 107606
Rrarvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:6)
Laskettu: C 63,00 H 5,64 N 7,35
Saatu: 63,16 5,98 7,37 5 (9) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -(3-fenyyl ipropyy I i )-2-pyrro I idi non ihydraatti
Sulamispiste: 195-197°C (haj.)
Rf-arvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am-10 moniakki = 80:20:5)
Laskettu: C 66,78 H 6,19 N 8,06
Saatu: 66,90 6,20 8,06 (10) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-2,3-dimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksi- 15 metyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti
Sulamispiste: 211-213°C (haj.)
Rj-arvo: 0,14 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 14:5:1)
Laskettu: C 70,04 H 7,02 N 7,90 20 Saatu: 70,22 6,79 8,06 # ;1; (11) (3S,5S)-5-[(3-asetyyliamino-4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-··· :2·1: karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridisemihydraatti • · ·:··· Sulamispiste: 183-185°C (haj.) : 25 Rrarvo: 0,17 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am- ··· · ·:··: moniakki = 40:10:3) :T: Laskettu: C 63,31 H 6,17 N 9,53
Saatu: 63,59 6,31 9,65 • · • · ♦ ·· 30 (12) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metaanisulfonyyliamino-4-bifenylyyli)oksi- :2j" j metyyli]-3-karboksimetyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni x 0,25 vettä :***: Sulamispiste: 219-220°C (haj.) • · · • · · «·· · · • · • · 2 · 84 107606
Rrarvo: 0,23 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 80:20:5)
Laskettu: C 61,78 H 5,96 N 9,61
Saatu: 61,82 6,22 9,48 5 (13) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-2'-rnetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksi-metyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonisemihydraatti Sulamispiste: lähtien 187°C (haj.)
Rf-arvo: 0,27 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-10 akki = 12:6:1)
Laskettu: C 70,85 H 6,74 N 8,26
Saatu: 71,08 6,77 8,20 (14) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3'-kloori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksi-15 metyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: lähtien 166°C (haj.)
Rrarvo: 0,13 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 35:15:2)
Laskettu: C 66,98 H 5,82 N 8,08 20 Saatu: 66,63 5,87 8,07 # .·. (27) (3S,5S)-5-[4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-bentsyyli-3-karboksi- • · · metyyli-2-pyrrolidinonidihydraatti
Laskettu: C 65,71 H 6,33 N 8,51 : 25 Saatu: 66,08 6,13 8,48 • ·· ♦ • · :T: (28) (3S,5S)-5-[4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(2- fenyylietyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti Laskettu: C 68,69 H 6,38 N 8,58 •\\\i 30 Saatu: 68,43 6,08 8,41 • · · • · · « * · .*··. (29) (SSfSS^S-^'-amidiino-^-bifenylyyliJoksimetyylij-S-karboksimetyyli-l^- ··· # fenyylibutyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti • · ··· • · · • · • · ··· 85 107606
Laskettu: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Saatu: 69,29 6,57 8,35 (30) (3S,5S)-5-[4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -(4-5 fenyylioksibutyyli)-2-pyrrolidinoni-dihydraatti
Laskettu: C 65,32 H 6,76 N 7,62
Saatu: 65,67 6,48 8,17 (31) (3S,5S)-5-[[4'-(n-butyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-karboksi-10 metyyli-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni x 1,5 vettä
Laskettu: C 69,69 H 7,44 N 7,39
Saatu: 69,42 7,37 7,35 (32) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-metyyliamidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]- 15 1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti
Laskettu: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Saatu: 69,22 6,88 7,98 (33) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-isopropyyliamidiino-4-bifenylyyli)oksi-20 metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonidihydraatti
Laskettu: C 68,18 H 7,33 N 7,45
Saatu: 67,87 7,47 7,91 * ♦ · * * ·*· ·· · ♦ · · • · • · ·:··: (37) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -(3- : 25 fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni t·· · ·:··: Sulamispiste: 225-227°C (haj.) • · · • · · • · · (49) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1,3-bis(karboksimetyyli)- 2-pyrrolidinoni x 0,25 vettä • 30 Rrarvo: 0,56 (silikageeli; metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 25:1)
Laskettu: C 61,46 H 5,51 N 9,77 jV*: Saatu: 61,46 5,55 9,57 • · ·
Massaspektri: (M + H)+ = 426 • · · ·#· »«· • · • · ·· · 86 107606 (50) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifeny!yyIi)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 - [(etyyliaminokarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloriclihyclraatti Rrarvo: 0,36 (silikageeli; metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 50:3) Laskettu: C 56,86 H 6,16 N 11,05 Cl 6,99 5 Saatu: 56,87 6,39 11,26 6,95
Massaspektri: (M + H)+ = 426 (51) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[(dimetyyliaminokarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridisemihydraatti 10 Rrarvo: 0,24 (silikageeli; metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 50:3) Laskettu: C 57,89 H 6,07 N 11,25 Cl 7,11
Saatu: 57,76 6,08 11,34 7,23 (52) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[(bentsyyliamino-15 karbonyyli)metyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: >200°C,
Rrarvo: 0,37 (silikageeli; metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 50:2) Massaspektri: (M + H)+ = 515 20 (53) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 [(aminokarbonyyli)- metyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni-hydrokloridihydraatti .·. Sulamispiste: >200°C, • · · :v. Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 50:2)
Laskettu: C 55,17 H 5,68 N 11,70 Cl 7,40 • · : 25 Saatu: 57,35 5,68 11,88 7,20 • · · ·
Massaspektri: (M + H)+ = 425 • ·· • · · • · · (60) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2- :1: pyrrol idinonihydraatti ··· ·1: 30 Sulamispiste: 288°C (haj.), ·«·
Rf-arvo: 0,80 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10 % keittosuolavesiliuos = • · · .···. 6:4) .
• · • · · • · 2 3 • · · ·· · 2 ·· • · • · 3 · 87 107606
Laskettu: C 62,33 H 6,01 N 10,90
Saatu: 62,53 5,90 11,03 (62) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(2-5 metoksietyyli)-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 230°C (haj.),
Rrarvo: 0,75 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10 % keittosuolavesiliuos = 6:4) 10 (63) (3R,5R)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2- pyrro I id inon isem i hydraatti Sulamispiste: 286-288°C (haj.),
Rrarvo: 0,63 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10 % keittosuolavesiliuos = 6:4) 15 Laskettu: C 63,82 H 5,89 N 11,16
Saatu: 64,04 5,82 10,89 (67) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfonyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 20 Rrarvo: 0,28 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25) .·. Massaspektri: (M + H)+ = 564 • · · «·· ·· · • · · • · (68) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfenyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyn]-3- : 25 karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti »·· ·
Rrarvo: 0,28 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/vesipitoinen ammoniakki = :T: 2:1:0,25)
Laskettu: C 65,55 H 6,42 N 7,64 S 5,83
Saatu: 65,70 6,58 7,64 5,50 ··· ··· • : 30 ··· (69) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfinyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- .···. karboksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti ··· • · · • · · ·«« 1 • · • · ·· · 88 107606
Rf-arvo: 0,31 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 63,70 H 6,07 N 7,43 S 5,67
Saatu: 63,55 6,31 7,34 5,69 5 (72) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(3,4-dimetoksifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni x 1,5 vettä
Rrarvo: 0,38 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25) 10 Laskettu: C 65,02 H 6,69 N 7,34
Saatu: 65,20 6,73 7,42 (73) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(4-heksyylioksifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni-hydraatti 15 Rf-arvo: 0,31 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 69,63 H 7,51 N 6,96
Saatu: 69,54 7,67 6,92 20 (74) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyylil-1 -[3-(4-tert.butyyli- fenyyli)propyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinonisemihydraatti ♦ ·.:.1· Rf-arvo: 0,25 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- fV akki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 71,97 H 7,32 N 7,63 • · : 25 Saatu: 72,22 7,24 7,70 • · • · · (75) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(3-trifluormetyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydraatti • ·
Rrarvo: 0,31 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-·:·1 30 akki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 63,03 H 5,64 N 7,35 *.F.: Saatu: 63,16 5,53 7,41 • · · • · · • 1 · · · • · » · *»· 89 107606 (76) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(2,4-dikloorifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonihydraatti
Rrarvo: 0,41 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25) 5 Laskettu: C 60,84 H 5,46 N 7,34 Cl 12,39
Saatu: 61,09 5,59 7,26 12,71 (77) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(3-bentsyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinonisemihydraatti 10 Rrarvo: 0,50 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 73,95 H 6,55 N 7,19
Saatu: 73,85 6,79 6,90 15 (78) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(4,4-difenyylibutyyli)-3- karboksimetyyli-2-pyrrolidinonihydraatti
Rf-arvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 72,51 H 6,43 N 7,25 20 Saatu: 72,73 6,61 7,29 (79) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[3-(4-| V metyylisulfenyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni x 1,5 vettä
Rrarvo: 0,28 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-25 akki = 2:1:0,25)
Laskettu: C 64,49 H 6,50 N 7,52 S 5,74 : Saatu: 64,62 6,34 7,35 5,84 • · · *···* (80) (3S,5S)-5-r(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(4- • · · • * •y* 30 metyylisulfonyylifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni- O akki = 2:1:0,25) • ' ; Massaspektri: (M + H)+ = 564 • · · • · · • · • · ··» 90 107606 (81) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(4-bifenylyylimetyyli)-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni x 1,5 vettä
Rrarvo: 0,33 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25) 5 Laskettu: C 70,70 H 6,11 N 7,50
Saatu: 70,58 6,09 7,39 (82) (3R,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-(3-karboksipropyyli)-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 10 Rf-arvo: 0,26 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 8:2:0,10)
Laskettu: C 72,49 H 6,87 N 8,18
Saatu: 72,29 7,02 8,34 15 (88) (3R,S;4R,S)-4-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-
pyrrolidinoni Sulamispiste: >260°C
Rrarvo: 0,67 (käänteisfaasi-silikageeli RP18; metanoli/10%:inen keittosuola-vesiliuos = 6:4) 20 (92) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3'-fluori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksi-metyyli-2-pyrrolidinoni : Sulamispiste: 265-267°C (haj.)
Rrarvo: 0,47 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10%:inen keittosuolavesiliuos : 25 6:4) * • · • · · *·1 1 (96) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(2- karboksifenyyli)-2-pyrrolidinoni • ♦ • φ • · · ♦ ♦ · ♦ ♦ •y1 30 (97) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[2(aminokarbonyyli)- • · ♦ : fenyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni • · · • · • · ·-··♦ • · ♦ • ♦ ♦ • · · · · • · • · • · ♦ 91 107606 (98) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli)-1-[2-(etyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni (99) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[2-5 (dimetyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni (100) (SS^SVö-K^-amidiino^-bifenylyylOoksimetyylil-S-karboksimetyylM -(3-karboksifenyyli)-2-pyrrolidinoni 10 (101) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[3(aminokarbonyyli)- fenyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni (102) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[3-(etyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni 15 (103) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[3-(dimetyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni (104) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -(4- 20 karboksifenyyli)-2-pyrrolidinoni (105) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-[4(aminokarbonyyli)- • · · : fenyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni • ♦ • · :.: : 25 (106) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[4- (etyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni • · · • · · (107) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[4- • · *···1 (dimetyyliaminokarbonyyli)fenyyli]-2-pyrrolidinoni ' 30 : (108) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3- • · · (metaanisulfonyyliamino)fenyyli]-2-pyrrolidinoni • · · • · · • · · · · • · • · • · · 92 107606 (109) (3S,5S)-1 -[3-(asetamino)fenyyli]-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]- 3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni (114) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-etoksi-4-bifenylyyli)oksirnetyyli]-3-karboksi-5 metyyli-2-pyrrolidinoni (115) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3'-kloori-4-bifenylyyli)oksimetyyii]-3-karboksi-metyyli-2-pyrrolidinoni x 1,5 vettä
Sulamispiste: 258-260°C
10 Rrarvo: 0,66 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/5%:inen keittosuolavesiliuos = 6:4)
Laskettu: C 56,01 H 5,40 N 9,80
Saatu: 56,24 5,18 9,58 15 (116) (3S;5S)-5-[(4'-amidiino-3-bromi-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksi- metyyli-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,20 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:1:0,25) 20 (117) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[2- (fenyylisulfonyyli)etyyli]-2-pyrrolidinoni • · • · · • · · • · · : *.· (118) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[2- (fenyylisulfenyyli)etyyli]-2-pyrroiidinoni :.: : 25 x ' (119) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[2- • « · *·* ‘ (fenyylisuifinyyli)etyyli]-2-pyrrolidinoni • · (123) (3S,5S)-3-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-5-karboksimetyyli-2- • · *:** 30 pyrrolidinoni • · · « · · • · · * · · (131) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1-(2-aminoetyyli)-3- : karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni • · · • · • · ··· 93 107606 (132) (3S,5S)-1-[2-(asetyyliamino)etyyli]-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksi-metyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni (133) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[2-5 (metaanisulfonyyliamino)etyyli]-2-pyrrolidinoni (134) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -[2(bentsoyyliamino)]-etyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni 10 (135) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli3-3-karboksimetyyli-1-[2- (fenyylisulfonyyliamino)etyyli]-2-pyrrolidinoni (136) (3S,5S)-1 -[2-[(N-asetyyli-N-metyyli)amino]etyyli]-5-[(4,-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni 15 (139) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-(1-karboksi-1-etyyli)- 2-pyrrolidinoni (149) (SS.SSJ-ö-Ii^-amidiino^-bifenylyyliJoksimetyylil-S-karboksimetyyli-l - 20 [(pyrrolidiini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Rrarvo: 0,64 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10%:inen keittosuolavesiliuos . =6:4) ·*· · ·« · • · · • · • · *:·*: (150) (3S,5S)-5-[(4,-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 - ·.: · 25 [(piperidiini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni • · • · · · (151) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1- [(morfoliini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni ···
Rrarvo: 0,55 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10%:inen keittosuolavesiliuos • « · ’ 30 =6:4) • · · • · · • · · (152) (3S,5S)-5-[(4!-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[(N- . ; metyylipiperatsin-N'-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni • · · ··· • · • · ·· · 94 107606 (153) (3S,5S)-1 -[(N-asetyy!ipiperatsin-N'-karbonyyli)metyyli]-5-[(4'-amicliino-4-bifenyIyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni (154) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[(N-5 metaanisulfonyylipiperatsin-N'-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni (155) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli3-3-karboksimetyyli-1-[(tiomofoliini-N-karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni 10 (156) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1- [[(tiomorfoliini-S-oksidi)-N-karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni (157) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1 -[[(tiomorpholiini-S-dioksidi)-N-karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni 15 (158) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[(1 -piperatsinyylikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni (159) (3S,5S)-5-[(4l-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-1 -(4-bromibentsyyli)-3-20 karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni (160) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(4- • V m etyy I i bentsyy I i )-2-pyrrol i d i non i • 1 2 • · :.: : 25 (161) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(4- metoksibentsyyli)-2-pyrrolidinoni ··· • · ♦ • · « (162) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksirnetyyli-1-[3- • · · *···’ (metyylisulfenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni 30 v : (163) (3St5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyliJ-3-karboksimetyyli-1-[3- ··· (metyylisulfinyl)propyyli]-2-pyrrolidinoni I I · · · • · · · · • · • · 2 · 95 107606 (164) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(metyylisulfonyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni
Esimerkki 6 5 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-1-fenyyli-2-pyrrolidinonihydrokloridihydraatti 900 mg:aan (3S,5S)-5-[[4'-(bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksi-10 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-fenyyli-2-pyrrolidinonia lisätään 50 ml metanolia, 2 ml metanolipitoista suolahappoa, 5 ml dioksaania ja 200 mg palladium/hiili-katalysaattoria ja hydrataan 1,5 tuntia 5 bar vetypaineessa ja huoneen lämpötilassa. Katalysaattori suodatetaan pois ja suodos väkevöidään. Kiinteä väritön haihdutusjäännös kuumennetaan tert.butyyli-metyylieetterillä 15 20 minuuttia paluujäähdyttäen. Jäähdytyksen jälkeen tuote erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 700 mg (93 % teoreettisesta)
Rf-arvo: 0,20 (silikageeli; tolueeni/dioksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 2:5:2:1) 20 Laskettu. C 63,34 H 5,90 N 8,21 Cl 6,92
Saatu: 63,17 6,10 7,93 6,96 • · φ · · ··· : V Esimerkki 8 • · • · : 25 (SS.SSj-S-^'-amidiino-S'-kloorM-bifenylyylOoksimetyylij-S-Kmetoksikarbo- nyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni ··· • · · • · » 1,07 g (3S,5S)-5-[(4,-aminokarbonyyli-3,-kloori-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- • · · • ♦ *···* [(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia liuotetaan > · · ·♦·* 30 5 ml:aan kuivaa metyleenikioridia ja typen alla lisätään 2 ml 1M liuosta, jossa «·· v : on trietyylioksoniumtetrafluoriboraattia metyleenikloridissa. 18 tunnin sekoituk- ««· sen jälkeen huoneen lämpötilassa erotetaan noin 2/3 liuottimesta tyhjössä «.
: linkoamalla ja seokseen lisätään 15 ml kuivaa dietyylieetteriä. Liuotin dekantoi- • ·· • ♦ • ♦ 96 107606 tiin pois ja jäännös liuotetaan 17 ml:aan metanolia. Sitten lisätään 0,5 g ammo-niumkarbonaattia ja annetaan sekoittua 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Meta-noli erotetan linkoamalla ja jäännökseen sekoitetaan metyleenikloridia. Liukenemattomien osien poissuodatuksen jälkeen poistetaan liuotin tyhjössä ja 5 jäännös kromatografoidaan, metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki (80:20:1,25) silikageelikolonnissa.
Saanto: 0,25 g (23,4 % teoreettisesta)
Rrarvo: 0,57 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 100:20:5) 10
Esimerkki 12 (3S,5S)-5-[[(3'-amino-3-bifenylyyli)karbonyyli]aminometyyli]-3-karboksimetyyli- 1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 15 (ei sisälly kaavalla I määriteltyihin yhdisteisiin) 0,47 g:aan (3S,5S)-5-[[(3'-amino-3-bifenylyyli)karbonyyli]aminometyyli]-3-[(me-toksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia lisätään 10 ml metanolia ja 3 ml 1N natronlipeää ja sekoitetaan 5 tuntia huoneen lämpötilas-20 sa. Sitten lisätään 3 ml 1N suolahappoa. Metanoli-osuus poistetaan linkohaih-duttimessa, vesi poisdekantoitiin ja muodostuneeseen öljyyn lisätään vettä ja » ·.:,*· sekoitetaan 30 minuuttia. Kiteet erotetaan imulla ja lämpötilassa 80°C kuiva- • · · V taan tyhjössä.
Saanto: 0,37 g (81 % teoreettisesta) • ·
: 25 Sulamispiste: 98-100°C
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 4:1) ··· • · · • · ·
Samalla tavoin saadaan:
• M
• * • ·
«»I
««« • · ··.·’ 30 (7) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[[4'-(N-etyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenyl- • · · v : yyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 190-192°C (haj.) » • · · • ♦ ♦ ··· ··· • · • · 97 107606
Rrarvo: 0,61 (käänteisfaasi-silikageeli RP 8; metanoli/10%:inen keittosuola-vesiliuos = 6:4)
Esimerkki 13 5 (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[[(3'-guanidiino-3-bifenylyyli)karbonyyli]amino- metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni (ei sisälly kaavalla I määriteltyihin yhdisteisiin) 10 290 mg:aan (3S,5S)-5-[[(3'-amino-3-bifenylyyli)karbonyyli]aminometyyli]-3-kar- boksimetyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia lisätään 10 ml dioksaania ja 0,65 ml 1N suolahappoa ja poistetaan liuotin tyhjössä. Jäännös haihdutetaan kuiviin kaksi kertaa kuivalla tolueenilla. Jäännöksen suspensioon 10 ml:ssa dioksaania lisätään 38 mg syaaniamidia ja kuumennetaan 2,5 tuntia paluujääh-15 dyttäen. Seos jäähdytetään, liuotin poistetaan dekantoimalla ja saatu hartsi puhdistetaan silikageelikolonnissa, metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki (10:5:1).
Saanto: 136 mg (40 % teoreettisesta),
Sulamispiste: lähtien 160°C (haj.) 20 Rrarvo: 0,64 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 30:20:3) • · • · · »··
Samalla tavoin saadaan: • · • · : 25 (8) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[(4'-guanidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-2- *:1·: pyrrolidinoni ··· • 1 · • · ·
Esimerkki 14 i·· • · • ♦ ·«« ··· 30 (3S,R;5S,R)-5-[4-[(5-aminopentyyli)oksi]fenyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3-fenyyli-propyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti (ei sisälly kaavalla I määriteltyihin yhdisteisiin) ♦ • · · • · « ··· ♦ • 1 ·« · 98 107606 1,4 g ((3S,R;5S,R)-3-karboksimetyyli-5-[4-[(4-syanobutyyli)oksi]fenyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia 50 ml.ssa metanolia ja 50 ml.ssa väk. vesipitoista ammoniakkia hydrattiin 0,5 g:lla Raney-nikkeliä vetypaineessa 5 bar huoneenlämpötilassa kunnes lähtöaine häviää. Katalysaattorin poisimun jäl-5 keen lingotaan liuos, jäännös liuotetaan metanoliin, suodatetaan ja lingotaan toistamiseen. Muodostunut hartsi kromatografoidaan silikageelipylvässä mety-leenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakilla (80:2:5).
Saanto: 0,86 g (62 % teoreettisesta),
Rrarvo: 0,45 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am-10 moniakki = 80:20:5),
Laskettu: C 68,40 H 7,95 N 6,14
Saatu: 68,61 7,79 6,13
(4) 3S,5S)-5-[(4'-aminometyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3-15 fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydraatti Sulamispiste: 185-187°C
Rf-arvo: 0,47 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 16:4:1)
Laskettu: C 71,00 H 6,99 N 5,71 20 Saatu: 71,27 6,97 5,71 > (11) (3S,5S)-5-[(4'-aminometyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-arboksimetyyli-2- • · · pyrrolidinoni • · ·:··: Rf-arvo: 0,82 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/5%:inen keittosuolavesiliuos = 25 6:4) «»· · • · (12) (3S,5S)-5-[(4’-aminometyyli-2'-metyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karbok-simetyyli-2-pyrrolidinoni • φ1 • · • · • ·· O 30 (13) (3S,5S)-5-[(4'-aminometyyli-2,3-dimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni • · · • · • · • · · · · • · ·
(M
• 1 · • · • · • · · 99 107606
Esimerkki 18 (35.55) -5-[[4-(4-aminobutyyli)fenyyli]oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-[3-(4-hydroksifenyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni 5 (ei sisälly kaavalla I määriteltyihin yhdisteisiin) 0,25 g (3S,5S)-5-[[4-(4-aminobutyyli)fenyyli]oksimetyyli]-1 -[3-(4-bentsyylioksi-fenyyli)propyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinonia liuotetaan 20 ml:aan jää-etikkaa, lisätään 0,2 g 10%:ista palladium/hiiltä ja hydrataan 5 tuntia huoneen 10 lämpötilassa ja 5 bar vetypaineessa. Sitten katalysaattori erotetaan imulla, suodos väkevöidään ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,2).
Saanto: 0,2 g (93 % teoreettisesta) 15 Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25)
Samalla tavoin saadaan: 20 (1) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[[4’-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenyl- yyli)oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni # bentsyyliesteri hydrataan dioksaani/dimetyyliformamidissa.
• · · :v. fVarvo: 0,61 (käänteisfaasi-silikageeli; metanoli/10%:inen keittosuolaliuos = ·:··: 6:4) : 25 ··· · ·:··: Esimerkki 19 ··· • · · • · · (35.55) -3-karboksimetyyli-5-[[4-(cis-4-guanidiinosykloheksyyli)fenyyli]oksi- o metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni 30 (ei sisälly kaavalla I määriteltyihin yhdisteisiin) m • 1 · • · · • · · .·1·; 0,85 g (3S,5S)-5-[[4-(cis-4-aminosykloheksyyli)fenyyli]oksimetyyli]-3-karboksi- • · · metyyli-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia suspendoidaan seokseen, jossa » » 1 • · · • · · • · · · 100 107606 on 100 ml dimetyyliformamidia ja 50 ml vettä. Lisätään 1,5 g 1-amidiino-3,5-dimetyylipyratsolia ja 1,3 ml trietyyliamiinia ja sekoitetaan 11 päivää huoneen lämpötilassa. Haihdutetaan kuiviin ja hierretään asetonilla ja etikkaesterillä. Saadut kiteet hierretään metanolilla ja erotetaan imulla. Toinen fraktio saadaan 5 kromatografoimalla etikkaesteri-ja asetoniuute silikageelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25).
Saanto: 0,35 g (38 % teoreettisesta)
Sulamispiste: 240-245°C
10 Samalla tavoin saadaan: (10) (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[[4'-(guanidiinometyyli)-4-bifenylyyli]oksi-metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,13 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am-15 moniakki = 16:4:1)
Esimerkki 22 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(isopropyylioksikarbonyyli)-20 metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyIi)-2-pyrrolidinonihydrokloridi . 2 g (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- • · 1 metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni-hydrokloridia suspendoidaaan *:··: 300 ml:aan kyllästetyllä isopropanolista suolahappoa ja sekoittaen 6 tuntia 25 50-60°C. Annetaan seistä vielä 2 päivää huoneen lämpötilassa, tislataan liuo- *:·2: tin pois ja puhdistetaan silikageelin kanssa (eluointiaine: metyleenikloridi/me- · tanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25).
Saanto: 1,4 g (67 % teoreettisesta) ···
Rrarvo: 0,27 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen am-30 moniakki = 4:1:0,25) • · · • · · • · · :***: Samalla tavoin saadaan: • · · « · · • · · • · · · · • · • · 2 · 101 107606 (SS.SSVS-^'-amidiino^-bifenylyylOoksimetyylil-S^heksyylioksikarbonyyli)-metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrroliclinonihycirokloridi Liuotin: seos, jossa on 150 ml n-heksanoli ja 100 ml eetteripitoista suolahappoa Rrarvo: 0,64 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoni-5 akki = 4:1:0,25)
Esimerkki 23 (3S,5S)-5-[[4'-(N-hydroksiamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-10 nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Valmistettu vastaavasta amidiinoyhdisteestä hydroksyyliamiinihydrokloridi/N- etyylidi-isopropyyliamiinilla
Sulamispiste: 232°C (haj.) 15 Laskettu: C 63,46 H 5,83 N 10,57
Saatu: 63,20 5,81 10,40
Esimerkki 26 20 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(bentsyylioksikarbonyyli)-metyyli)-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · • · · 2,1 g (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-1-(3- • · ·:··· fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinonia liuotetaan seokseen, jossa on 250 ml bentsyy- : 25 lialkoholia ja 30 ml eetteripitoista suolahappo. Eetteri tislataan tyhjössä ja «·» · ·:··: saatua liuosta sekoitetaan 4 tuntia 50-60°C:ssa. Liuotin poistetaan tislaamalla tyhjössä ja jäännös puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä (eluointiaine: metyleenikloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25).
Saanto: 1,6 g (62 % teoreettisesta),
30 Sulamispiste: 170-180°C
« · 1 • · ·
• · I
;1··; Samalla tavoin saadaan: • · · * « • · · • · · • · · · · • · • » ··« 102 107606 (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(isopropyylioksikarbo-nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi-semihydraatti
Toteutus isopropanoli/suolahapolla
Rrarvo: 0,49 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-5 liuos = 6:4)
Laskettu: C 60,72 H 6,42 N 9,24 Cl 7,79
Saatu: 61,08 6,42 9,06 7,90 (3) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(bentsyylioksikarbonyy-10 li)metyyli]-2-pyrrolidinoni-p-tolueenisulfonaatti
Toteutus bentsyylialkoholi/p-tolueenisulfonihapolla Sulamispiste: 182-184°C,
Rf-arvo: 0,28 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-liuos = 6:4) 15 Laskettu: C 64,85 H 5,80 N 6,67 S 5,09
Saatu: 64,69 5,61 6,70 5,19
(4) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(butyylioksikarbonyyli)-metyyli]-2-pyrrolidinoni x 1,25 HCI
20 Toteutus n-butanoli/suolahapolla
Rrarvo: 0,37 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-liuos = 6:4)
Laskettu: C 61,45 H 6,50 N 8,96 Cl 9,45 • · ·:··: Saatu: 61,26 6,56 9,11 9,46 i 25 • · · · ·:··: (5) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[[(3-fenyylipropyyli)- oksikarbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni Toteutus 3-fenyylipropanoli/suolahapolla, emäksen erotus ·1·
Rrarvo: 0,17 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-·;"ϊ 30 liuos = 6:4)
Laskettu: C 71,73 H 6,44 N 8,65
Saatu: 71,43 6,37 8,58 • · · « • · · • · · • · · · · • · • · • · · 103 107606
(6) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[[[2(3,4-dimetoksifenyy-li)etyyli]oksikarbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni x 1,25 p-tolueenisulfonihappo Toteutus 2-(3,4-dimetoksifenyyli)etanoli/p-tolueenisulfonihapolla Sulamispiste: 183-186°C
5 Rrarvo: 0,21 (käänteisfaasi-silikageeli (RP8); metanoli/10 % keittosuolavesi-liuos = 6:4)
Laskettu: C 62,32 H 5,80 N 5,63 S 5,37
Saatu: 62,10 5,68 5,77 5,69 10 (11) (3S,5S)-5-[(4'-quanidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3[(metoksikarbonyyli)- metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi (12) (3S,5S)-5-[[4'-(2-aminoetyyli)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbo-nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 15 (15) (3S,5S)-5-[(4'-aminometyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3[(metoksikarbo-nyy I i )metyy I i]-2-pyrrolidinonihydrokloridi
Toteutus metanoli/suolahapolla.
Sulamispiste: 259-261 °C
20 (16) (SS.SSJ-S-t^'-aminometyyli^'-metyylM-bifenylyylOoksimetyyliJ-S- . [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · :1 2 3·1: Toteutus metanoli/suolahapolla.
• · • · : 25 (17) (3S,5S)-5-[(4'-aminometyyli-2,3-dimetyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- ·:··: [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni-hydrokloridi
Toteutus metanoli/suolahapolla.
Esimerkki 27 • · · 30 (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidiinofenyyli)sulfinyyli]fenyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikar- bonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni • · ♦ 1 ♦ 2 ♦ ♦ · • · · • ·· • ♦ • ♦ 3 104 107606 0,5 g:aan (3S,5S)-5-[[4-[(3-amidiinofenyyli)sulfenyyli]fenyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1-(3-fenyylipropyy!i)-2-pyrrolidinonihydrokloridia 30 ml:ssa dikloorimetaania lisätään sekoittaen ja -20°C:ssa 0,2 g m-klooriper-bentsoehappoa. Sitten annetaan seistä yli yön -20°C:ssa, sekoitetaan jouk-5 koon natriumvetykarbonaattiliuos ja uutetaan dikloorimetaanilla. Kuivauksen haihdutuksen jälkeen tyhjössä puhdistetaan jäännös silikageelikolonnissa (eluointiaine: dikloorimetaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 4:1:0,25).
Saanto: 0,19 g (37 % teoreettisesta), 10 Rf-arvo: 0,30 (silikageeli; dikloorimetaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki =4:1:0,25)
Massaspektri: (M + H)+ = 562
Samalla tavoin saadaan: 15 (1) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-3-metyylisulfinyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-1 -(3-fenyylipropyyli)-2-pyrrolidinoni
Rf-arvo: 0,22 (silikageeli; metyleenikloridi/sykloheksaani/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki = 7:1,5:1,5:0,2) 20 (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- # metyyli]-1-[2-fenyylisulfinyyli)etyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi ·♦· • · · • · · • · • · ·:··: (3) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)- : 25 metyyli]-1-[[(tiomorfoliini-S-oksidi)-N-karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonihydro- ·:··: kloridi • · · • · · • · · (4) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)-metyyli]-1-[3-(metyylisulfinyyli)propyyli]-2-pyrrolidinoni «·· * : 30 ··· ♦ ··· ♦ · · « · · ♦ • · ·♦ · • · · » i · • * « ··· • · • · ·· · (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyylij-3-[[[2-(2-oksopyrrolidinyyli)- 105 107606
Esimerkki 29 etyylioksi]karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi 5 1 g (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrro-lidinonia, 10 g 1-(2-hydroksietyyli)-2-pyrrolidinonia ja 1,5 ml trimetyylikloorisi-laania sekoitetaan 18 tuntia 40°C:ssa, 8 tuntia 50°C:ssa ja 18 tuntia 65°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen tehdään alkaaliseksi väkevällä vesipitoisella ammoni-10 akilla ja die reaktioseos puhdistetaan suoraan silikageelikromatografian avulla, metyleenikloridi/metanoli/vesipitoinen ammoniakki (18:2:0,25). Saatu tuotetta sekoitetaan metyleenikloridi/metanoliin (9:1), suodatetaan ja suodos väkevöi-dään.
Saanto: 0,95 g 15 Rrarvo: 0,54 (käänteisfaasi-silikageeli RP-8; metanoli/5%:inen keittosuola-vesiliuos = 3:2)
Massaspektri: (M + H)+ = 479
Samalla tavoin saadaan: 20 (1) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[[[(dimetyyliaminokarbo- # nyyli)metyylioksi]karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi • · · :1·1; Toteutus glykolihappodimetyyliamidilla • ·
Rrarvo: 0,61 (käänteisfaasi-silikageeli RP-8; metanoli/5%:inen keittosuola- : 25 vesiliuos = 3:2) ·2 · ·:··: Massaspektri: (M + H)+ = 453 • · ♦ • · · • · · (2) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[[[(di-isopropyyliamino- :[2: karbonyyli)metyylioksi]karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni 30 Toteutus glykolihappodi-isopropyyliamidilla.
• · · « · « • · · • · · • · • · • · · · · • · · ··« • · · • · • · 2 · (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyylij-3-[[[(3-pyridyyli)metyylioksi]- 106 107606
Esimerkki 30 karbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinoni-metaanisulfonaatti 5 5,5 g:aan 3-hydroksimetyylipyridiiniä 2 ml:ssa kuivaa dimetyyliformamidia lisätään jäillä jäähdyttäen 6 g metaanisulfonihappoa, sitten 0,92 g (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrrolidinonia ja sekoitetaan 3 päivää 80°C:ssa. Jäähdytyksen jälkeen lisätään 20 ml metyleeni-10 kloridi/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakkia (18:2:0,25), neutraloidaan vesipitoisella ammoniakilla ja puhdistetaan suoraan silikageelikromatografian avulla, metyleenikloridilla/metanoli/väk. vesipitoinen ammoniakki (18:2:0,25). Saatu tuotetta hierretään asetonilla, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 0,50 g 15 Rrarvo: 0,58 (käänteisfaasi-silikageeli RP-8; metanoli/5%:inen keittosuola-vesiliuos = 3:2)
Massaspektri: (M + H)+ = 459
Samalla tavoin saadaan: 20 (1) (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-[[(2-morfoliinoetyyli)- ^ oksikarbonyyli]metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridi ··· : v. Toteutus N-(2-hydroksietyyli)morfoliini11a ja suolahappokaasulla • ·
Rf-arvo: 0,55 (käänteisfaasi-silikageeli RP-8; metanoli/5%:inen keittosuola- • 25 vesiliuos = 3:2) ··· · ·:♦·: Massaspektri: (M + H)+ = 481 ♦ · · • · ·
Esimerkki 33 ··♦ • · • · « ·· . **”: 30 (3S,5S)-5-[[4’-(N-bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3- karboksimetyyli-2-pyrrolidinoni ··· • · ·· · • · · I I · • · · ··· ··· • · • · ··· 107 107606 360 mg:aan (3S,5S)-5-[[4'-(N-bentsyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]-oksimetyyli]-3-[(tert.butyylioksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonia 1 ml:ssa metyleenikloridia lisätään 1 ml trifluorietikkahappo tipoittain. 18 tunnin jälkeen huoneen lämpötilassa väkevöidään, lisätään jäävettä ja uutetaan etikkaesteril-5 lä. Orgaaninen faasi pestään vedellä, jolloin osa tuotteesta saostuu, kuivataan ja lingotaan. Jäännös liuotetaan kloroformiin ja yhdessä pesun yhteydessä saostuneen tuotteen kanssa pestään vielä viisi kertaa vedellä. Orgaaninen faasi erotetaan, väkevöidään ja saatu jäännös yhdessä saostuneen tuotteen kanssa sekoitetaan pienellä määrällä asetonia. Sitten erotetaan imulla ja kui-10 vataan.
Saanto: 170 mg (53 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 197-199°C
Rrarvo: 0,35 (käänteisfaasi-silikageeli RP 8; metanoli/10%:inen keittosuola-vesiliuos = 6:4) 15
Esimerkki 34 (3S,5S)-5-[[4'-(N-etyylioksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni 20 1,0 g.aan (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyy!i]-3-[(metoksikarbo- . nyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonihydrokloridia ja 0,28 g:aan kloorimuurahaishappo- • · · etyyliesteriä 100 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään voimakkaasti sekoittaen • · ·:··: 50 ml 0,1 N natronlipeää hitaasti tipoittain. Sitten orgaaninen faasi erotetaan, :j‘: 25 pestään vedellä, kuivataan ja lingotaan. Saatu jäännös puhdistetaan kromato- ·:1·: grafialla silikageelin kanssa etikkaesterillä. Saatu tuote keitetään etikkaesteril- • · · ·1 lä, jäähdytetään, erotetaan imulla ja kuivataan.
Saanto: 450 mg (43 % teoreettisesta),
Sulamispiste: 165-167°C
♦ ·1 30 Rrarvo: 0,29 (silikageeli; etikkaesteri) ·»· i · t • · «
Samalla tavoin saadaan: • · · • · · • ♦ · ··· · · • · • t • · · 108 107606 (1) (3S,5S)-5-[[4’-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 183-184°C (haj.)
Rrarvo: 0,47 (silikageeli; etikkaesteri/metanoli = 97:3) 5 (2) (3S,5S)-3-[(bentsyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyli-amidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 203-204°C Laskettu: C 67,56 H 5,67 N 8,15 10 Saatu: 67,39 5,67 8,19 (3) (3S,5S)-5-[[4'-(N-isobutoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrroIidinoni
Toteutus metyleenikloridi/N-etyyli-di-isopropyyliamiinissa 15 Sulamispiste: 161-163°C
Laskettu: C 64,85 H 6,49 N 8,73
Saatu: 64,85 6,46 8,65 (4) (3S,5S)-5-[[4'-(N-isopropoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-20 3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 170-172°C
. Laskettu: C 64,23 H 6,25 N 8,99 » · ·
Saatu: 64,26 6,35 8,95 • · • · : 25 (5) (3S,5S)-5-[[4'-(N-etoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3- *:·1: [(etoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 138-140°C Rf-arvo: 0,39 (silikageeli; etikkaesteri) ··· • · • · ·»· ··♦ 30 (6) (3S,5S)-3-[(etoksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyiiamidiino)- :2:1· 4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni ♦
:3: Sulamispiste: 190-192°C
♦ ·· ♦ ♦ 2 ♦ ♦ · ·«· ··♦ 9 9 3 9 9 99 9 109 107606
Laskettu: C 63,56 H 6,00 N 9,27
Saatu: 63,29 6,05 9,27 (7) (3S,5S)-5-[[3’-fluori-4'-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4bifenylyyli]oksi-5 metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 156-158°C Laskettu: C 60,39 H 5,29 N 9,19
Saatu: 60,10 5,38 8,98 10 (9) (3S,5S)-5-[[3'-kloori-4'-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4bifenylyyli]oksi- metyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni IVarvo: 0,70 (silikageeli; metyleenikloridi/metanoli = 4:1)
Massaspektri: (M + H)+ = 474 ja 476 15 (10) (3S,5S)-5-[[4'-(N-bentsoyyliamidiino)-4-bifenylyyn]oksimetyyli]-3-[(metoksi- karbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 179-181 °C Rf-arvo: 0,38 (silikageeli; etikkaesteri)
Massaspektri: (M + H)+ = 486 20 (11) (3S,5S)-3-[(isopropoksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyli- . ·1 2; amidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni ···
Sulamispiste: 191 °C (haj.) • · ·:··: Laskettu: C 64,23 H 6,25 N 8,99 : 25 Saatu: 64,24 6,25 8,92 ··« · • » :T: (12) (3S,5S)-3-[(etoksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4'-(N-fenoksikarbonyyliamidiino)- 4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni Massaspektri: (M + H)+ = 516 • · · 30 ··1· (13) (3S,5S)-5-[(4'-metoksikarbonyyliaminometyyli-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3- [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni ··· « * 1 · • ♦ · • · · · · • · • · 2 · (14) (3S,5S)-3-[(bentsyylioksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyli- 110 107606 amidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni
Sulamispiste: 203-205°C (haj.) 5 (15) (3S,5S)-3-[(n-butoksikarbonyyli)metyyli]-5-[[4’-(N-metoksikarbonyyliami- diino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-2-pyrrolidinoni Sulamispiste: 175-178°C (haj.)
Esimerkki 35 10 (3S,5S)-3-karboksimetyyli-5-[[4,-(N-hydroksiamidiino)-4-bifenylyyli)oksimetyyli]> 2-pyrrolidinoni 450 mg (SS.SSJ-S-^'-iN-hydroksiamidiino^-bifenylyyliJoksimetyylij-S-15 [(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinonia, 10 ml metanolia ja 0,42 ml 4N natronlipeää sekoitetaan 18 tuntia huoneen lämpötilassa ja kuumennetaan 30 minuuttia paluujäähdyttäen ja sekoittaen. Jäähdytyksen jälkeen väkevöidään, lisätään 20 ml puoliväkevää suolahappoa ja sekoitetaan 3 1/2 tuntia huoneen lämpötilassa. Saatu sakka erotetaan imulla, pestään, kuivataan ja sitten lisät-20 tään 100 ml:aan vettä, joka suolahapolla on säädetty noin pH 1. Sitten suodatetaan ja suodos säädetään pH 4. Saatu sakka erotetaan imulla, pestään ja , kuivataan.
··· ·***: Saanto: 200 mg (46 % teoreettisesta), ·:··: Sulamispiste: 218-220°C (haj.) 25 Rf-arvo: 0,75 (käänteisfaasi-silikageeli RP 8; metanoli/10:%:inen keittosuola-*:·1: vesiliuos = 6:4) :T: Laskettu: C 62,65 H 5,52 N 10,96
Saatu: 62,55 5,66 10,86 ··« • · • · ··« ·»· • · ··· ·· · • · · • i · ··· • · • · ««· • · · • I · ··«
M
• · • ·
Ml

Claims (3)

107606
1. Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja, joilla on yleiskaava 5 r—rY-E B-X—kN,C° (I, K
10 R, on vetyatomi, fenyyliryhmä, joka voi olla substituoitu karboksi-, metoksikarbonyyli-, amino-karbonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliamino-karbonyyli-, metaanisulfonyyliamino- tai asetyyliaminoryhmällä, 15 alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka voi olla substituoitu 2-, 3- tai 4-asemassa hydroksi-, metoksi-, fenoksi-, metyylisulfenyyli-, metyylisulfinyyli-, metyylisulfonyyli-, fenyylisulfenyyli-, fenyylisulfinyyli-, fenyylisulfonyyli-, amino-, asetyyliamino-, bentsoyyliamino-, N-metyyliasetyyliamino-, metaanisulfonyyli-20 amino- tai bentseenisulfonyyliaminoryhmällä, • · • · · • · · • · · : V alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, joka on substituoitu kahdella fenyyliryh- : * maila, sykloheksyyliryhmällä tai fenyyliryhmällä, jolloin viimeksi mainittu voi • · « · · ί·: j olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomilla, alkyyliryhmällä, jossa on 1- 4 * / 25 hiiliatomia, alkoksiryhmällä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, fenyyli-, bentsyyli-, hyd- • · · roksi-, bentsyylioksi-, metyylisulfenyyli-, metyylisulfonyyli-tai trifluorimetyyliryh-mällä, kahdella metoksiryhmällä tai kahdella klooriatomilla, • · • · • · · * » · • · *!* metyyliryhmä, joka on substituoitu karboksi-, metoksikarbonyyli-, aminokar- * * * . : 30 bonyyli-, metyyliaminokarbonyyli-, etyyliaminokarbonyyli-, dimetyyliamino- • · · karbonyyli-, bentsyyliaminokarbonyyli-, pyrrolidiinokarbonyyli-, piperidiino-karbonyyli-, heksametyleeni-iminokarbonyyli-, morfoliinokarbonyyli-, tiomorfo-liinokarbonyyli-, 1-oksidotiomorfoliinokarbonyyli-, 1,1-dioksidotiomorfoliinokar- 107606 bonyyii-, piperatsiinokarbonyyli-, N-metyylipiperatsiinokarbonyyli-, N-asetyyli-piperatsiinokarbonyyli- tai N-metaanisulfonyylipiperatsiinokarbonyyliryhmällä, Y on suoraketjuinen alkyleeniryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, 5 E on karboksi- tai hydroksimetyyliryhmä, alkoksikarbonyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, dialkyyliaminokarbonyylimetoksikarbonyyliryhmä, jossa jokainen alkyyliryhmä voi sisältää 1-3 hiiliatomia, morfoliinoetoksi-karbonyyli- tai (2-okso-1-pyrrolidinyyli)etoksikarbonyyliryhmä, fenyylialkoksikar-10 bonyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkoksiryhmässä, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, tai pyridyylimetoksikar-bonyyliryhmä; X on bifenylyylioksi-C1.2-alkyleeniryhmä, joka alkyyiiryhmän kautta on sitoutunut 15 pyrrolidinonirenkaaseen, jolloin bifenyleeniryhmä voi olla substituoitu fluori-, kloori- tai bromiatomilla, metyyli-, metoksi-, etoksi-, trifluorimetyyli-, metyy-lisulfenyyli-, metyylisulfinyyli-, metyylisulfonyyli-, nitro-, asetyyliamino- tai me-taanisulfonyyliaminoryhmällä tai vielä toisella metyyliryhmällä; ja 20. on aminoalkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia, amino-, amidiino-, guani- • · diino- tai guanidiinoalkyyliryhmä, jossa on 1 - 5 hiiliatomia alkyyliryhmässä, • » · : ** jolloin edellä mainittujen amino-, aminoalkyyli- tai amidiinoryhmien yksi typpi- .* .* atomissa voi olla substituoitu hydroksiryhmällä, alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 • * · | hiiliatomia, alkoksikarbonyyliryhmällä, jossa on yhteensä 1-5 hiiliatomia, 25 bentsyylioksikarbonyyli-, fenyylioksikarbonyyli-tai bentsoyyliryhmällä, • * · • · » . tai niiden geometrisia isomeerejä ja niiden additiosuoloja, • · ··♦ • · T tunnettu siitä, että • · : 30 ·«· a) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa B on amidiinoryh-mä, joka voi olla substituoitu hydroksi- tai alkyyliryhmällä, joissa on 1 - 4 hii- • · ·:··: liatomia, 107606 mahdollisesti reaktioseoksessa muodostunut yhdiste, jolla on yleiskaava | rY-E Z,-C(-NR„)JC -k ,-CO N (II)
5 R, jossa R.,, E, X ja Y tarkoittavat samaa kuin edellä, R10 on vetyatomi tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja 10 Z·] on alkoksi-, aralkoksi-, alkyylitio-, aralkyylitio- tai aminoryhmä, saatetaan reagoimaan amiinin, jolla on yleiskaava R„ - NH - R12 (III) 15 jossa R^ on vetyatomi, hydroksiryhmä tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia ja R12 on vetyatomi, tai sen happoadditiosuolan kanssa tai 20 b) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa B on aminoalkyyli- • · · : V ryhmä, • · ♦ ♦ • · ♦ :·: · pelkistetään yhdiste, jolla on yleiskaava 25 Φ —rY-E NWLK.-X—k .CO (IV) . ·...· I R, • · · • · · : 30 jossa « · · :···1 2 R1( E, X ja Y on edellä määritelty ja n on kokonaisluku 0-4, tai • · · • · · • · · · · • « • · 2 · 107606 c) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa B on guanidiino- tai guanidiinoalkyyliryhmä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, 5 yhdiste, jolla on yleiskaava I rY'E R,3NH-X—^ CO I (VI) *1 10 jossa R1f E, X ja Y on edellä määritelty ja R^ on vety tai alkyyliryhmä, jossa on 1 - 4 hiiliatomia, saatetaan reagoimaan syanamidin tai amidiinin kanssa, jolla on kaava 15 Ri4-Z2 (VII) jossa R14 on amidiinoryhmä, joka voi olla substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 4 . 20 hiiliatomia • · • · · Z2 on 3,5-dimetyyli-pyratsol-4-yyliryhmä, tai • · • · • · . d) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa E on karboksiryh- • · · • M » ma, !..* 25 • · · • · · yhdiste, jolla on yleiskaava ·:··*: -f-Y-E' B-X —k „CO *:* n (ix) : .·. λ : 30 K1 • · · *·;·* jossa : V: R1( B, X ja Y on edellä määritelty ja ·:·*: E' on ryhmä, joka hydrolyysilla, termolyysillä tai hydrogenolyysilla on muun nettavissa karboksiryhmäksi, 107606 muunnetaan hydrolyysilla, termolyysillä tai hydrogenolyysilla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa E on karboksiryhmä, e) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa E on alkoksikarbo-5 nyyliryhmä, jossa on yhteensä 2-7 hiiliatomia, dialkyyliaminokarbonyylimetok-sikarbonyyliryhmä, jossa jokainen alkyyliryhmä voi sisältää 1-3 hiiliatomia, morfoliinoetoksikarbonyyli- tai (2-okso-1 -pyrrolidinyyli)etoksikarbonyyliryhmä, fenyylialkoksikarbonyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkoksiryhmässä, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu yhdellä tai kahdella metoksiryhmällä, tai 10 pyridyylimetoksikarbonyyliryhmä, yhdiste, jolla on yleiskaava I-1—Y - COOH β·χΛν,οο (X) K jossa R,, B, Xja Y on edellä määritelty, tai sen reaktiokykyinen johdannainen, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 20 ·.:> H - R15 (XI) • · » • · · • · jossa • · *· R15 on alkoksiryhmä, jossa on 1 - 6 hiiliatomia, dialkyyliaminokarbonyylimetok- » * / 25 siryhmä, jossa jokainen alkyyliryhmä sisältää 1 - 3 hiiliatomia, morfoliinoetoksi- • · · '·* * tai (2-okso-1-pyrrolidinyyli)etoksiryhmä, fenyylialkoksiryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia alkoksiosassa, jolloin fenyyliydin voi olla substituoitu yhdellä tai • · . kahdella metoksiryhmällä, tai pyridyylimetyylioksiryhmä, tai • · « · · • · · v : 30 f) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa E karboksiryhmä, • · · • · • » • · · yhdiste, jolla on yleiskaava • · · • · • · ·· · 107606 I-1—Y-CHO B-X —k .CO N (XII) K 5 jossa R1( B, X ja Y on edellä määritelty, hapetetaan peroksiyhdisteellä, tai 10 g) saatetaan yhdiste, jolla on yleiskaava rY'E ^N"C0 (XIV) Rl 15 jossa Ft,, E ja Y on edellä määritelty, G2 on metyleeni- tai etyleeniryhmä, ja Z5 on poistuva ryhmä, reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on yleiskaava 20 B - G, - OH (XVI) jossa B on edellä määriteltyjä G1 merkitsee ryhmän X bifenyyliosaa, tai 25 h) yhdisteiden valmistamiseksi, joilla on yleiskaava I, jossa E on karboksiryh-mä, yhdiste, jolla on yleiskaava -1—Y-E" B'X“^N'C0 (XVIII) K jossa 107606 R1f B, X ja Y ovat edellä määriteltyjä ja E" on vinyyli-tai 1,2-dihydroksialkyyliryhmä, hapetetaan ja/tai sen jälkeen tarpeen mukaan lohkaistaan bentsyylioksikarbonyyliryhmä 5 näin saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa B tarkoittaa amidiinoryh-mää, joka on substituoitu bentsyylioksikarbonyyliryhmällä, katalyyttisellä hydro-genoinnilla ja/tai lohkaistaan asyyliryhmä näin saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa 10 B on amidiinoryhmä, joka on substituoitu asyyliryhmällä, hydrolyysillä ja/tai lohkaisemalla bentsyyliryhmä näin saadusta kaavan I mukaisesta yhdisteestä, jossa Ri sisältää fenyyliryhmän, joka on substituoitu bentsyylioksiryhmällä, katalyyttisellä hydrogenoinnilla ja/tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, 15 joka sisältää substituoidun sulfenyyliryhmän, muutetaan vastaavaksi sulfinyyli-tai sulfonyyliyhdisteeksi hapettamalla ja/tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste, jossa B on amidiinoryhmä, muunnetaan asyloimalla kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi, jossa B on amidiinoryhmä, joka on substituoitu alkoksi-karbonyyilla, bentsyylioksikarbonyylilla, fenyylioksikarbonyylillä tai bentsyyli-20 ryhmällä ja/tai näin saatu kaavan I mukainen yhdiste muunnetaan vastaavaksi suolakseen. • · # • ♦ · • «
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa seuraava yhdiste, • · • · · ··· · jolla on yleiskaava I: ’ * 25 (3S,5S)-5-[(4'-amidiino-4-bifenylyyli)oksimetyyli]-3-karboksimetyyli-2-pyrroli- • · · dinoni, sekä sen additiosuolat, tunnettu siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. • ♦ • · • · · • · · • ·
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä valmistaa seuraava yhdiste, • · · : 30 jolla on yleiskaava I: • * · (3S,5S)-5-[[4'-(N-metoksikarbonyyliamidiino)-4-bifenylyyli]oksimetyyli]-3-[(metoksikarbonyyli)metyyli]-2-pyrrolidinoni sekä sen additiosuolat, tunnettu • · · siitä, että käytetään vastaavia lähtöaineita. 107606
FI915136A 1990-11-02 1991-10-31 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja FI107606B (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4035961A DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1990-11-02 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4035961 1990-11-02

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI915136A0 FI915136A0 (fi) 1991-10-31
FI915136A FI915136A (fi) 1992-05-03
FI107606B true FI107606B (fi) 2001-09-14

Family

ID=6418111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI915136A FI107606B (fi) 1990-11-02 1991-10-31 Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5541343A (fi)
EP (1) EP0483667B1 (fi)
JP (1) JP2937589B2 (fi)
KR (1) KR100223135B1 (fi)
AT (1) ATE163008T1 (fi)
BG (1) BG62025B2 (fi)
BR (1) BR1100445A (fi)
CA (1) CA2054850C (fi)
DE (2) DE4035961A1 (fi)
DK (1) DK0483667T3 (fi)
EE (1) EE03099B1 (fi)
ES (1) ES2113867T3 (fi)
FI (1) FI107606B (fi)
GR (1) GR3026508T3 (fi)
HK (1) HK1008742A1 (fi)
HU (2) HUT67288A (fi)
IE (1) IE913822A1 (fi)
IL (1) IL99926A (fi)
MX (1) MX9203677A (fi)
NO (1) NO174806B (fi)
NZ (1) NZ240463A (fi)
PT (1) PT99402B (fi)
RU (1) RU2040519C1 (fi)
SG (1) SG81852A1 (fi)
ZA (1) ZA918734B (fi)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ES2150489T3 (es) * 1993-03-31 2000-12-01 Searle & Co 1-amidinofenil-pirrolidonas, -piperidinonas, -azetinonas como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4424975A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1183770A (zh) * 1994-12-23 1998-06-03 卡尔·托马博士公司 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法
AU5514296A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5719296A (en) * 1995-10-30 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
CA2262117A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
AU8875798A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999012901A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Georgetown University Substituted 2-pyrrolidinone activators of pkc
AU736112B2 (en) * 1997-11-20 2001-07-26 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
JP2003504301A (ja) 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
EP1315698A1 (en) * 1998-04-23 2003-06-04 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
DE69917201T2 (de) * 1998-07-22 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
US6284796B1 (en) * 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
DE19844787A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
AU3386400A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3389300A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002060894A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0114005D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) * 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
CA2509170A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006510673A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
EP1569900B1 (en) * 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004069254A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders
EP2062580A1 (en) 2003-04-24 2009-05-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thromboembolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of trombin receptors
JP4818114B2 (ja) * 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
EP1720847A1 (en) * 2004-02-02 2006-11-15 Pfizer Products Incorporated Histamine-3 receptor modulators
WO2005108360A1 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2005277138A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
JP2008510814A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 ワイス Ｐａｉ−１阻害剤としてのピロロ−ナフチル酸
RU2007106869A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Тиазол-нафтиловые кислоты как ингибиторы ингибитора активации плазминогена-1
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
CN101039908B (zh) * 2004-08-30 2010-06-23 詹森药业有限公司 作为11-β羟甾类脱氢酶抑制剂的三环内酰胺衍生物
EA012263B1 (ru) * 2004-08-30 2009-08-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
WO2006114096A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Danmarks Tekniske Universitet Pyrrolidinone dipeptide analogs and use thereof as artificial sweeteners
CA2617372A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
MY155320A (en) 2007-10-05 2015-09-30 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
NZ585103A (en) * 2007-10-23 2012-04-27 Allergan Inc Substituted lactams derivatives and their uses for glaucoma and ocullar hypertension
EP2448569B1 (en) 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
US8822679B2 (en) * 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US9518034B2 (en) 2013-10-14 2016-12-13 California Institute Of Technology Synthesis of chiral enaminones, their derivatives, and bioactivity studies thereof
CA2931313C (en) 2013-11-21 2022-04-05 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
CN107922373A (zh) 2015-03-27 2018-04-17 加利福尼亚技术学院 使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0196184B1 (en) * 1985-03-16 1992-09-16 The Wellcome Foundation Limited Aryl derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
HUT67288A (en) 1995-03-28
DE4035961A1 (de) 1992-05-07
US5541343A (en) 1996-07-30
NO174806C (fi) 1994-07-13
EE03099B1 (et) 1998-06-15
HU211563A9 (en) 1995-12-28
AU8692691A (en) 1992-05-07
EP0483667A2 (de) 1992-05-06
AU650488B2 (en) 1994-06-23
BR1100445A (pt) 2000-07-18
CA2054850C (en) 2001-01-02
HK1008742A1 (en) 1999-05-14
MX9203677A (es) 1992-07-01
NZ240463A (en) 1997-04-24
HU913455D0 (en) 1992-01-28
IL99926A0 (en) 1992-08-18
FI915136A (fi) 1992-05-03
FI915136A0 (fi) 1991-10-31
KR920009793A (ko) 1992-06-25
IE913822A1 (en) 1992-05-22
IL99926A (en) 1996-06-18
RU2040519C1 (ru) 1995-07-25
PT99402B (pt) 1999-04-30
KR100223135B1 (ko) 1999-10-15
GR3026508T3 (en) 1998-07-31
US5591769A (en) 1997-01-07
NO914294L (no) 1992-05-04
NO914294D0 (no) 1991-11-01
EP0483667A3 (en) 1992-09-16
JPH04264068A (ja) 1992-09-18
BG62025B2 (bg) 1998-12-30
DE59108930D1 (de) 1998-03-12
SG81852A1 (en) 2001-07-24
CA2054850A1 (en) 1992-05-03
DK0483667T3 (da) 1998-09-23
ZA918734B (en) 1993-05-04
EP0483667B1 (de) 1998-02-04
ATE163008T1 (de) 1998-02-15
PT99402A (pt) 1992-09-30
JP2937589B2 (ja) 1999-08-23
ES2113867T3 (es) 1998-05-16
NO174806B (no) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI107606B (fi) Menetelmä valmistaa farmaseuttisesti arvokkaita 1-, 3-, 5-substituoituja pyrrolidin-2-oneja
US5274104A (en) N-substituted heterocyclic derivatives useful in the treatment of cardiovascular disorders
AU654372B2 (en) Cyclic imino derivatives
AU654340B2 (en) Urea derivatives
AU2002257970B2 (en) Tricyclic compounds useful as angiotensin II agonists
US5576444A (en) Cyclic imino derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
SK94393A3 (en) Cyclic derivatives of urea, process for their production and their pharmaceutical agents with the content of those
JP7446316B2 (ja) 置換ピロリジンアミドｉｉｉ
HUT59129A (en) Method for producing azocyclic compounds
HU201923B (en) Process for producing piperazine derivatives and their salts, as well as pharmaceutical compositions comprising such piperazine derivatives and salts
WO1996005194A1 (de) Benzazepin cyclische harnstoffderivate mit aggregationshemmender wirkung
WO2010117796A2 (en) Processes for the preparation of alpha-chloroketones from carboxylic acids
EP0268229B1 (en) Imidazolidinone compounds, processes for preparation thereof, compositions comprising such compounds, and the use of such compounds for the manufacture of medicaments having therapeutic value
NZ250002A (en) Trisubstituted pyridone biphenyls and medicaments
JPH0625159A (ja) 環状イミノ誘導体、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの調製法
Nicolai et al. Synthesis and angiotensin II receptor antagonist activity of C-linked pyrazole derivatives
HU221190B1 (en) Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives
JPH11503137A (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼およびサイトカイン阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体
US4882343A (en) Biarylalkylimidazole derivatives as anti-depressants
JPS59118784A (ja) 置換イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリジン及びその製造方法，並びに該化合物を含有する医薬
BE1009376A4 (fr) Derives du carboxymethylidenecycloheptimidazole, procede de preparation de ces derniers et agents therapeutiques contenant ces composes.
US6417203B1 (en) Antithrombotic agents
US6114534A (en) Carbamoly substituted heterocycles
MXPA99007603A (en) Antitromboti agents

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired