HUT67288A - Process for producing cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions comprising them - Google Patents

Process for producing cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions comprising them Download PDF

Info

Publication number
HUT67288A
HUT67288A HU913455A HU345591A HUT67288A HU T67288 A HUT67288 A HU T67288A HU 913455 A HU913455 A HU 913455A HU 345591 A HU345591 A HU 345591A HU T67288 A HUT67288 A HU T67288A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
group
formula
pyrrolidinone
compound
methyl
Prior art date
Application number
HU913455A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HU913455D0 (en
Inventor
Volkhard Austel
Wolfgang Eisert
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Helmut Pieper
Guenter Linz
Frank Himmelsbach
Gerd Krueger
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of HU913455D0 publication Critical patent/HU913455D0/hu
Publication of HUT67288A publication Critical patent/HUT67288A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)

Description

A találmány (I) általános képletű aggregációgátló hatású, ciklusos imino-származékok, ezek geometriai izomerjei, ismérvét-. Ion—savval·-és—bázissal képzett addiciós sóik, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A (I) általános képletben pi'fCOliQttu ~f
A jelentése és csoporttal·/-szubsztituált |4— íz-agy 7-4-^.gu ciklusosalkil·én-imino—csoport^
-R' jelentése arilcsöpörty ‘ 1 -6 szénatomos telitett vagy teli\ tetlen alkilcsoport,i karbonilcsoport, hidroxilcsoport, \ aJ-kil-karbonil^NR^-,-aril-karbonil-NR^-, aralkil-karbonil\ -NRg-, alkil-szulfonil-NR^-, aril-szulfonil-NR^-, aralkil-szulfonil-NR^-, (R^)2NCO-NR5~ vagy (R^)2NS02-NR5~csoport, • · · • · · ·
Ν (R5)2~SO2-, vagy alkoxi-, aril-oxi-, aralkoxi-, alkil-szulfenil·-, aril-szulf enil- , aralkil-szulfenil-, alkil-szulfinil-, aril-szulf inil - , aralkil-szulfinil-csöpört,
4^- jeientése-asonos—vagy—eltérő, alkil-, aril- vagy aralkil jelentése ciano vagy nitrocsoport, aminocsoport vagy amino-(1-6 szénatomos) alkil-csoport,i amidinocsoport, /guanidino csoport, ém-idin-e—alkil-csoport vagy guanidino— alkil-csoport, . ammón i umc sopert-vagy amuron ie- (1-6 -s-zénatom&s-)-=alkil---esope jelentése vih.il-, hidroxi-metil-, bisz (hidroxi-karbonil)Tt~,,
-metil-, y-bís-z_(..alkox-i=ka-rbon±l)---metti-/ ciano-, szulfo-, foszfono-, !O—a-l-ká-l-ÍQSzf ono-.' vagy 5-tetrazolil-csoport, karbonil csoport, 5-7 szénatomos alkilén-imino-alkoxi-csoport, jelentése -X -X2-Xg-X4-X5 , ahol
Xy-jelentése kötéS|jyagyi jaéett—esetben—egysz-ere-sen’vagy ' több-s-göröseni telítetlen alkiléncsoport vagy ariléncsöpört,
L··- > 6-1 -ι- ,ττ·'!., \ karbon ile söpört, alkilén-karbonil-, SQNRq- vagy—»COO~ , nvagy—^SO^—-vagy -S02*-NRg-7‘vagy^oxi-génatom-vagy -NR»-, \
GO-- vagy ,.-NRg-SO2 vagy kénatom -vagy -s-zurlt-inilesoportrT-7-3 ·—SO=A—HSÍR^A NRg—-SÜL·,--,--SO^-N^-c söpört-/ ^^-__ielenfeése--köfeés-vagy aráién gyűrű, cíklöalkiléncsoport vagy
6—12 szénatomos bicikloalkiléncsöpört, jelentése köt-és -vagy^aikűlTénesoportv ^f^-aá^Tl-én^tsoporty
-G-Ö--7—-CO-N-Rg—^ vagy ^8-ΝΚγ-csoport ,—-HRg^SO^--- , jelentése kötés, alkiléncsoport, -CO- vagy -CO-NRg- e-soport,A-SOrp' vagy—~csöpört, oxigénatom -vagy k énatom, jelentése kötés-, alkiléncsoport,—vagy~=C©~NRg—, jH$Ry=osoport, oxigénatom-, kénatom-^ --SO^7 -O—CO-c-sopor t,'
VA I / . J 1' A 7 I C . --..+-- ’ jelentése kötés , . arilén-, alkilén-arilén-„ aik±±én—oxi=atilérr- , alkilén-szulfenil-arilén-, alkilén-szulfinil-arilén-, alkilénnil)-arilén-, alkilén-N-(aralkil-karbonil) -arilén-, alkilén-Ny(aril-karbonil)-arilén-, alkilén-NRg-karbonil-arilén-, alkilén-karbonil-NRg-arilén-, bisz-arilén-, alkilén-biszah>41én-_csoport.
} C'
tó........ ,.A
55.218/13Ε .
SSSvTCU / κ
Eljárás gyűrűs &4r&xLkex-etU' imino-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
Dr. Kari Thomae GmbH, Biberach/Riss,
Német Szövetségi Köztársaság
Feltalálók: dr. HIMMELSBACH Frank, Biberach, dr. AUSTEL Volkhard, Biberach, dr. PIEPER Helmut, Biberach, prof . dr .ttr-.-d-r .· EISERT Wolfgang, Biberach, dr. MÜLLER Thomas, Biberach, dr. V7EISENBERGER Johannes, Biberach, dr. LINZ Günter, Mittelbiberach,
V .
dr. KRÜGER Gerd, Ri^egg,
Német Szövetségi Köztársaság A bejelentés napj,a: 1991. 11. 01.
Elsőbbsége: 1990. 11. 02. (P 40 35 961.1)
Német Szövetségi Köztársaság
A találmány tárgya (I) általános képletű ciklusos iminoszármazékok, sztereoizomerjeik, ezek keverékei és addiciós sói, szervetlen és szerves savakkal vagy bázisokkal képzett fiziológiásán elviselhető addiciós sói, valamint a vegyületekből készített gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, elsősorban aggregációgátló hatásúak.
A (I) általános képletben
-A--jelentése adott esetben ,—R^ és -R-^- csoporttal helyettesített 4-, 5-, 6- vagy 7-tagú ciklusos alkilén-imino-csöpört, amelyben egy etiléncsoport egy eteniléncsoporttal, vagy egy metiléncsöpört egy karbonilcsoporttal lehet helyettesitetve, emellett
R^ jelentése arilcsoport vagy adott esetben egy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely egy vagy két arilcsoporttal, egy cikloalkilcsoporttal, alkil-szulfenil-csoporttal, alkil-szulfinil-csöpörttál, alkil-szulfonil-csoporttal, alkil-karbonil-csoporttal, / aralkil-karbonil-csoporttal, aril-karbonil-csoporttal, R^OCO-csoporttal (R^J^ÍCO- általános képletű csoporttal , vagy RgCO-általápos képletű csoporttal vagy egy bi- vagy triciklusos arr ile soporttal, amely teljesen vagy részlegesen hidrogénezve lehet, lehet szubsztituálva, emellett a telilkilcsoport hármas kötése nem kapcsolódik
7,veti énül az A..csoport gyűrűs nitrogénatomjához, a kettősjelentése adott esetben Rn és R„ csoporttal szubsztituált bűVUfa-, 1 A--pfan pirrolidin-y''72-pirrolidinon-%vagy 2-ρirrο 1 inon-gyúrű , emellett
R„ jelentésé fenilcsoport, amely karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, alkil-szulfonil-aminovagy alkanoil-amino-csoporttal lehet helyettesítve,
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, alkoxi-, fenoxi-, alkil-szulfenil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfenil-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-, N-alkil-alkanoil-amino-, alkán-szulfonil-amino- vagy benzol-szulfopil-aiuino-c söpört tál lehet helyettesítve, emellett utóbbi csoportok nem lehetnek 1-es helyzetben, ha R^ az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik,
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, két fenilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált, emellett ez utóbbi egy fluor-, klór- vagy brómatómmá1, egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-, alkil-szulfenil-, alkil-szulfonil-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal, két alkoxicsoporttal, két klór- vagy brómatommal lehet helyettesítve, • 4
metilcsoport, amely karboxi]-, alkoxi-karbonil·-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, fenil-alkil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, hexametilén-imino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-, 1,1 —
-dioxido-tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N-alkil-piperazino-karbonil-, N-alkanoil-piperazino-karbonil-, N-alkil-szulfonil-piperazino-karbonil- , N-benz<űl-piperazino-karbonil- vagy N-benzol-szulfonil-piperazino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódik, ha A 2-pirrolidinon- vagy 2-pirrolinon-csoportot képez, akkor jelentése karbonilcsoport, amely egy alkil-, fenil-, alkoxi-alkil-, amino-, alkil-amino-, amino-alkil-, dialkil-amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, akkor jelentése alkil·-, dialkil-amino-, fenil- vagy alkoxi-fenil-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport és
R2 jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált
1-4 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése aminocsöpört, 1-5 szénatomos amino-alkil-csöpört, guanidino-csöpört vagy (1-5 szénatomos)guanidino--alkil-csöpört vagy egy amidinocsöpört, emellett a fentiekben említett
V csoportok, az egyik nitrogénatomon egy hidroxilcsoporttal vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, fenil-oxi-karbonil-csoporttal vagy 2-5 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttal lehetnek helyettesítve,
Y-E-csoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely vinil-, hidroxi-metil-, karboxil-, foszfono- vagy O-alkil-foszfono-csoporttal, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, diáikil-amino-karbonil-alkoxi-karbon il-csoporttal, morfolino-alkoxi-karbonil-csoporttal, (2-oxo-1-pirrolidinil)-alkoxi-karbonil-csoporttal, piridil-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, a fenilgyú'rű egy vagy két alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, emellett a fentiekben említett szubsztituensek és a B csoport nitrogénatomja közötti távolság legalább 10 kötés, és amennyiben a B csoport egy nitrogénatomon át az X csoport arilcsoportjához kötődik, az . Y-E-csoport nem jelenthet allilcsoportot, amely a B csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, amennyiben ez pirrolidingyűrűt jelent, és
X csoport jelentése
-X.]-X2-X3-X4-X5- általános képletű csoport, ahol jelentése kötés, metilén- vagy etiléncsoport, emellett a metilén- vagy etiléncsoport, valamint a szomszédos X2 csoport között még egy
- ν -CONH-csoport is lehet, vagy az etiléncsoport vagy nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport és a szomszédos X2 csoport között még egy oxigén- vagy kénatom, szulfonil-, imino-, -N(COalkil)-, -N(SO2-alkil)- , -N(COfenil)-, -N(SO2fenil)-, -NH-CO-, -N(alkil)-CO-, -NH-SO2~ vagy -NH-CO-NH-csoport is lehet vagy egy -COCH2 - csoport,
X2 és jelentése azonos vagy eltérő, feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, egy alkil-, alkoxi-, trifluor-metil-, alkil-szulfenil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, nitro-,. alkanoil-amino- vagy alkánszulfonil-amino-csoporttal vagy egy további alkilcsoporttal lehet helyettesítve, adott esetben egy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen egyenesláncu 1-3 szénatomos alkiléncsoport, emellett egy kettős vagy hármas kötés nem lehet a heteroatommal szomszédos, egyenesláncu, 4-6 szénatomos alkiléncsoport, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkiléncsoport vagy naftiléncsoport, emellett csoport még egy kötést is jelenthet, jelentése kötés, metiléncsoport, vagy ha csoport nem közvetlenül a B csoport heteroatomja vagy hármaskötése mellett van, jelentése -CO-, -CO-NH- vagy -NHCO- csoport, emellett ez a csoport nem közvetlenül helyezkedhet el az
V
X csoport alifás kettős vagy hármas kötésénél, vagy ha
X2 nem tartalmaz végállású alifás kettős vagy hármas kötést, és nem kapcsolódik közvetlenül a B csoport heteroatomjához vagy telítetlen szénatomjához, jelentése oxigénatom, szulfenil- , szulfinil-, szulfonil-, hidroxi-metilén-, imino-, szulfonil-imino- vagy imino-szulfonil-csoport, vagy
X2 csoport és csoporttal együtt fenantrenilén- vagy naftiléncsoportot képez, amely részben vagy egészben hidrogénezett lehet, fluoreniléncsöpört, ahol a metiléncsöpört egy hidroxi-metilén-vagy karbonil^csoporttal helyettesíthető, indaniléncsoport vagy egy 8-11 szénatomos spiroalkiléncsoport, és jelentése kötés, emellett ha másként említés nem történik, az említett alkil-, alkoxi- vagy alkanoil-csoportok 1-3 szénatomosak, Különösen Előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol
A jelentése adott esetben és R2 csoporttal szubsztituált pirrolidin-, 2-pirrolidinon- vagy 2-pirrolinongyűrű , emellett
R.j jelentése fenilcsoport, amely karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, metán-szulfonil-amino- vagy acetil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, *·«*
-^81-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxi]-, metoxi-, fenoxi-, metil-szulfenil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, fenil-szulfenil-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino-, N-metil-acetil-amino-, metán-szulfonil-amino- vagy benzol-szulfonil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, emellett ezek a csoportok nem állhatnak 1-es helyzetben, ha az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy
1-4 szénatomos alkilcsoport, amely két fenilcsoporttal, egy ciklohexilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, emellett ez utóbbi egy fluor-, klór- vagy brómatómmal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, metil-szulfenil-csoporttal, metil-szulfonil-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy két metoxicsoporttal vagy két klóratommal lehet helyettesítve, egy metilcsöpört, amely karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, benzil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, hexametilén-imino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-, 1,1-dioxido-tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N-metil-piperazino-karbonil-, N-acetil-piperazino-karbonil- vagy N-metánszul···· ♦ · · · ·__ · · · · · · ··<· . ·> · · · « · ·- · · · ·
- V fonil-piperazino-karbonil-csoport tál szubsztituált, vagy amennyiben szubsztituens nem a gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódik, ha A jelentése 2-pirrolidinon-vagy 2-pirrolinon-csoport, jelentése karbonilcsoport, amely egy metil-, fenil-, metoxi-metil-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, amino-metiL·- , dimetil-amino-, karboxi-, metoxi-karbonilvagy dimetil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, akkor egy metil-, dimetil-amino-, fenil- vagy metoxi-fenilén-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport és
R^ jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése 1-5 szénatomos amino-alkil-csoport, amino-, amidino-, guanidino- vagy (1-5 szénatomos)guanidino-alkil-csoport, emellett a fentiekben említett amino-, amino-alkil- vagy amidinocsöpörtök egyik nitrogénatomon hidroxjlcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izopropil-oxi-karbonil-csoporttal, izobutil—oxi-karbonil-csoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, f enil.-oxi-karbonil-csoporttal vagy benzoilcsoporttal szubsztituált, az Y-E-csoport 1-3 szénatomos.egyenesláncu alkilcsoport, amely vinil-, karboxil-, foszfono-, O-metil-foszfono- vagy hidroxi-metil-csoporttal, vagy 2-7 szénatomos alkoxi-kar- !
bonilcsoporttal, egy dialkil-amino-karbonil-metoxi-karbonil-csoporttal, ahol az alkilrész 1-3 szénatomos, morfolino-etoxi-karbonil- vagy (2-oxo-1-pirrolidinil)-etoxi-karbonil-csoporttal, fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal, ahol az alkoxirész 1-3 szénatomos, helyettesített, emellett a' fenilmag egy vagy két metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy piridil-metil-oxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, emellett ezek között a szubsztituensek és a B csoport első nitrogénatomja között legalább 10 kötés a távolság, és amennyiben a B csoport egy nitrogénatomon át kötődik az X csoport árucsoportjához, a* Y-E jelentése nem lehet allilcsoport, amely az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, ha ez pirrolidingyűrűt képez, és
X jelentése
-X^-X2~ általános képletű csoport, emellett
X^ az A csoporthoz és X2 a B csoporthoz kapcsolódik és
Xjelentése kötés, metilén- vagy etiléncsoport, emellett metiléncsöpört, amennyiben ez nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik és a szomszédos X2 csoport között még egy oxigén- vagy kénatom, szulfonil-, imino-, N-(COCH_,)-, -N(SO2CH3)-, -CONH-, -NH-CO-, -NH-SC>2- vagy -NH-CO-c söpört vagy az etiléncsoport és a szomszédos X2 csoport között még egy imino-, -NHCO- vagy -N(C2H,-)CO- csoport helyezkedhet el,
X2 jelentése fenilén vagy bifenililéncsoport, amely egy fluor-, klór-vagy brómatómmá1, vagy metil-, metoxi-, etoxi-, ‘ · · · · ♦) · · • f · · ·· · · ·
J' ·’ ·· ·· trifluor-metil-, metil-szulfenil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, acetil-amino- vagy metánszulfonil-amino-csoporttal vagy egy további metilcsoporttal lehet helyettesítve, adott esetben egy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen egyenes láncú fenilén-(1-3 szénatomos)alkilén-csöpört, emellett a kettős vagy hármas kötés nem lehet egy heteroatommal szomszédos, fenilén-cikloalkilén- vagy cikloalkilén-fenilén-csöpört, a cikloalkil részben 4-6 szénatomos, fenilén-naftilén-, f enantrenilén- vagy dihidro^fenantreniléncsoport, vagy egy naftiléncsöpört, amely részben vagy egészben hidrogénezett, f luorenilén-csoport, ahol a metiléncsöpört egy hidroxi-metilén- vagy karbonilcsopotttal helyettesíthető, indanilén-, spiroundecilén- vagy fenilén-bicikloheptilén-csoport vagy fenilén-W-fenilén-csoport, ahol W jelentése oxigén- vagy kénatom, imino-, karbonil-, hidroxi-metilén-, szulfinil- vagy szulfonil-csoport, vagy ha X2 nem közvetlenül a B csoport heteroatomja vagy telítetlen szénatomja után helyezkedik el, akkor jelentése oxi-fenilén- vagy karbonil-amino-fenilén-csoport, elsősorban azok a vegyületek, ahol R^ az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik.
Különösen előnyösek azok a (I) általános képletű vegyületek , ahol • · · · >. · · · ··♦· f
A jelentése adott esetben R^ és R2 csoporttal szubsztituált pirrolidin- vagy 2-pirrolidinongyűrű,
R1 jelentés fenilcsoport, amely egy karboxf-, metoxi-karbonil- vagy dimetil-amino-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve , egyenesláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely a lánc végén egy fenilcsoporttal, amely egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, benzil-, metil-szulfenil-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal, két metoxicsoporttal vagy két klóratommal lehet helyettesítve, vagy egy ciklohexilcsoporttal, vagy két fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
2-4 szénatomos alkilcsoport, amely 2-as, 3-as vagy 4-es helyzetben'egy hidroxiL-, metoxi- vagy fenoxi-csoporttal szubsztituált, metilcsoport, amely egy karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, benzil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatomon helyezkedik el, ha A. jelentése 2-pirrolidinon-csoport, jelentése karbonilcsoport, amely egy metil-, fenil-, etil-amino-, dimetil-amino-, metoxi-metil- vagy amino-metil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatommal
- V szomszédos szénatomon helyezkedik el, egy metil-, metoxi-fenil-, dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent, és
R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
B jelentése guanidino-metil-csoport, vagy egy amidinocsöpört, amelynek az egyik nitrogénatomja 1-4 szénatomos alkilcsoport* tál vagy metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy izopropil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil- vagy fenil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy benzoiL-csoporttal lehet helyettesítve, az Y-E-csoport jelentése metilcsoport, amely egy karboxil-, foszfono-, O-metil-foszfono- vagy dimetil-amino-karbonil-metoxi-karbonil-csoporttal, vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, ahol a metoxirész fenil- vagy piridil-csoporttal lehet helyettesítve, és az etoxirész végállásban fenil·-, dimetoxi-fenil-, morfolinovagy 2-oxo~1-pirrolidinil-csoporttal és a n-propoxirész végállásban egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, emellett ezen szubsztituensek és a B csoport első ni.tnogénatomja között legalább 10 kötés a távolság, és
X jelentése
-X^-X2~ általános képletű csoport, ahol
X^ jelentése kötés', metiléncsoport, és amennyiben ez nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, egy oxigénatomon, egy szulfonil-, imino-, -NfCOCH^)-, -NH-CO- vagy -NH-SC^- csoporton át a szomszédos X^ csoporthoz kapcsolódik, vagy etiléncsoport, amely -NH-COcsoporton át a szomszédos csoporthoz kapcsolódik, és X^ jelentése bifenililéncsöpört, amely egy fluor-, klórvagy brómatómmá1, metil-| metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-szulfenil-, metil-szulfinil-, metil-sztflfonil-, nitro~, acetil-amino- vagy metán*szulfonil-amino-csoporttal vagy még egy további metilcsoporttal lehet helyettesítve, összesen 10-12 szénatomos fenilén-cikloalkiléncsoport, fenilén-szulfenil -fenilén-, fenilén-szulfinil-fenilén-, dihidrofenantrenilén-, indanilén- vagy naftiléncsoport, vagy egy fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport egy ; hidroxi-metilén- vagy egy karbonil-csoporttal helyette> sithető, különösen azok a vegyületek, ahol az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik.
A (I) általános képletű vegyületeket például az alábbiakban ismertetett eljárások szerint állíthatjuk elő:
a) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése amidinocsöpört, amelynek egyik nitrogénatomja amino-, hidroxi]- vagy alkoxi^csoporttal vagy mindkét nitrogénatomján
1- 5 szénatomos alkilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, és az amidino.-<: söpört mindkét nitrogénatomját egy
2- 4 szénatomos alkiléncsoport köti össze:
A reakcióelegyben adott esetben képződött (II) általános képletű vegyületet, ahol
A, E, X és Y jelentése a fentiekben megadott, jelentése hidrogénatom vagy egy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
Z jelentése alkoxi- vagy aralkoxi-csoport, mint metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izo^propoxi- vagy benzil-oxi-csöpört, vagy egy alkiltio- vagy aralkiltio-csöpört, mint metiltio-, etiltio- vagy n-propiltio- vagy benziltio-csöpört vagy egy aminocsoport, egy (III) általános képletű aminnal vagy ennek savaddíciós sójával reagáltatunk, ahol
R^ jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsoport, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, aminocsoport, vagy egy végállásban aminocsoporttal szubsztituált 2-4 szénatomos egyenesláncu alkilcsoport.
A végyületeket célszerűen oldószerben, mint metanolban, etanolban, n-propanolban, vízben, metanol/viz-ben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban reagáltatjuk 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20°C és 120°C között a megfelelő szabad aminnal vagy a megfelelő savaddíciós sójával, mint például ammónium-karbonáttal.
Egy (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatunk elő, hogy egy megfelelő nitrilt reagáltatunk egy megfelelő alkohollal, mint metanollal, etanollal, n-propanollal, izopropanollal, vagy benzilalkohollal, sav, mint sósav jelenlétében, vagy egy megfelelő amidot reagáltatunk egy trialkil-oxoniumsóval, mint
trietil-oxónium-tetrafluoroboráttal oldószerben, mint diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, 0-50°C, előnyösen 20°C körüli hőmérsékleten, vagy egy megfelelő nitrilt reagáltatunk kén-hidrogénnel, célszerűen oldószerben, mint piridinben vagy dimetil-formamidban bázis, mint trietil-amin jelenlétében és ezt követően a keletkezett tioamidot alkilezzük megfelelő alkil- vagy aralkil-halogeniddel.
b) Olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol a B csoport egy aminocsoportot tartalmaz, úgy állíthatunk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet redukálunk, ahol A, Ε, X és Y jelentése a fentiekben megadott.
A redukálást előnyösen megfelelő oldószerben, mint metanol, metanol/viz, metanol/viz/ammónium-hidroxid, metanol/sósav, etanol, éter, tetrahidrofurán, dioxán vagy jégecetfvégezzük katalitikus utón keletkezett hidrogén jelenlétében, mint hidrogén, Raney-nikkel, platina vagy szénre felvitt palládium jelenlétében vagy fémhidrid, mint nátrium-bór-hidrid, litium-bór-hidrid vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében0 és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-80°C között.
c) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése guanidinocsöpört, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet vagy ennek egy savaddíciós sóját reagáltatjuk cián-amiddal, a képletben
A, Ε, X és Y jelentése a fentiekben megadott.
A vegyületeket célszerűen oldószerben, mint dioxán, dioxán/viz vagy tetrahidrofuránban reagáltatjuk,előnyösen
80°C-120°C hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján.
d) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése guanidinocsoport, amely 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, mono-, di- vagy triszubsztituált lehet és amelyben a két nitrogénatom egy 2-4 szénatomos alkiléncsoporttal van összekötve, valamint az egyik nitrogénatom ciano-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoportta 1 lehet helyettesítve, emellett az említett alkil-, alkoxi- vagy aralkil részek a fentiekben meghatározottak szerintiek:
Egy (VI) általános képletű vegyületet, ahol
A, Ε, X és Y jelentése a fentiekben megadott, és jelentése hidrogénatom vagy egy 1-5 szénatomos alkilcsoport, egy (VI) általános képletű amidinnal reagáltatunk, ahol,
R.J4 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált amidinocsoport, amelyben két nitrogénatom egy 2-4 szénatomos alkiléncsoporttal kap csolóchat egymáshoz és az egyik nitrogénatom egy ciano-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, emellett a fentiekben említett alkil-, alkoxi- vagy aralkil-részek az előzőekben meghatározottak szerinti, és
Z2 jelentése lehasitható csoport, mint 3,5-dimetil-pirazol-1-il-, szulfo-, metoxi- vagy metiltiocsöpört.
ξδ
A vegyületek reagáltatását célszerűen oldószerben, mint dimetil-formamidban, vízben, dimetil-formamid/viz-ben, dioxánban, dioxán/vizben vagy tetrahidrofuránban végezzük tercier szerves bázis, mint trietil-amin jelenlétében, 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20-50°C hőmérsékleten.
e) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol B jelentése aminocsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy adott esetben a reakcióelegyben képződő (VIII) általános képletű vegyűletet redukáljuk, ahol a képletben
A, Ε, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott, és jelentése nitrocsoport vagy azidocsoport.
A redukálást előnyösen oldószerben, mint vízben, metanolban, metanol/vizben, etanolban, etanol/vizben, jégecetben, etil-acetátban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint Raney-nikkel, platina, vagy szénre felvitt palládium jelenlétében, vagy hidrazinnal Raney-nikkel jelenlétében 0-100°C hőmérsékleten, előnyösen azonban 20-80°C közötti hőmérsékleten.
A nitrocsoport redukálását fémekkel is elvégezhetjük, mint vas, ón vagy cink, sav jelenlétében, cink/ecetsav vagy cink/kálcium-klorid, vagy sókkal, mint vas(II)-szulfát, ón(II)-klórid, nátrium-szulfid, nátrium-hidrogén-szulfit vagy nátrium-ditionittal, oldószerben, mint jégecetban, etanolban, etanol/vizben, vízben, viz/sósavban vagy viz/kénsavban végezhetjük.
f) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol E jelen tése karboxil- vagy bisz(hidroxi-karbonil)-metil-csoport, úgy
- ν állíthatunk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
A, Β, X és Y jelentése a fentiekben megadott és
E' amely egy szénatomhoz kapcsolódik, hidrolízissel, savval való kezeléssel, termolizissel vagy hidrogenolizissel karboxil- vagy bisz(hidroxi-karbonil)-metil-csoporttá alakítható csoportot jelent, és ezt követően adott esetben dekarboxilezzük.
Például a karboxilcsoport funkcionális származékait, mint ennek nem szubsztituált és szubsztituált amidjait, észtereit, tioésztereit, trimetil-szilil-észtereit, ortoésztereit, iminoésztert, amidinját vagy anhidridjét vagy a nitrilcsöpörtját hidrolízissel karboxilcsoporttá alakítunk, az észtert tercier alkohollal, például terc-butil-észtert savval vagy termolizissel kezeivé alakítunk át karboxilcsoporttá, észtert aralkanollal, például benzil-észtert hidrogenolizissel alakítunk karboxilcsoporttá, és bisz(alkoxi-karbonil)-metil-csoportot hidrolízissel vagy savval való kezeléssel alakítunk át bisz(hidroxi-karbonil)-metil—csoporttá.
A hidrolízist célszerűen vagy egy sav, mint sósav, kénsav, foszforsav, triklór-ecetsav vagy trifluor-ecetsav jelenlétében, vagy bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében( megfelelő oldószerben, mint vízben, viz/metanolban, etanolban, viz/etanolban, viz/izopropanolban vagy viz/dioxánban végezzükf-10°C és 120°C közötti hőmérsékL
-jólétén, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A szerves savakkal, mint triklór-ecetsavval vagy trifluor-ecetsavval végzett kezelés során az adott esetben jelenlévő alkoholos hidroxijc soportot egyidejűleg a megfelelő acil-oxi-csoporttá, mint trifluor-acetoxi-csoporttá alakíthatjuk.
Ha a (IX) általános képletű vegyületben E' jelentése cianocsoport vagy amino-karbonil-csoport, akkor ezeket a csoportokat egy nitrittel, például nátrium-nitrittel, sav, mint kénsav jelenlétében karboxilcsoporttá alakithat'juk, a kénsav egyidejűleg oldószerül is szolgálhat, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben E' a (IX) általános képletű vegyületben például terc-butil-oxi-karbonil-csoportot jelent, akkor a terc-butil-csoportot savval, mint trifluor-ecetsavval, hangyasavval, ρ-toluolszulfonsavval, kénsavval, foszforsavval vagy polifoszforsavval végzett kezeléssel is lehasithatjuk, adott esetben inért oldószerben, mint diklór-metán, kloroform, benzol, toluol, tetrahidrofurán vagy dioxán, előnyösen -10°C és 120°C közötti hőmérsékleten, például 0°C és 60°C közötti hőmérsékleten, azonban termikus utón is lehasithat juk, adott esetben inért oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban, benzolban, toluolban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, előnyösen katalitikus mennyiségű sav, mint p-toluolszulfonsav, kénsav, foszforsav vagy polifoszforsav jelenlétében,
L
V előnyösen az alkalmazott oldószer forráspontján, például 40°C és 100°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben a (IX) általános képletű vegyületben E' jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport, akkor a benzilcsoportot hidrogenolizissel is lehasithatjuk, hidrogénező katalizátor, mint szénre felvitt palládium jelenlétében, megfelelő oldószerben, mint metanolban, etanolban, etanol/vizben, jégecetben, etil-acetátban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, például szobahőmérsékleten és 1-10 bar hidrogénnyomáson. A hidrogenolizis során más csoportok is, mint például nitrocsoport aminocsoporttá, vagy egy benzil-oxi-csoport hidroxilcsoporttá redukálódik.
Ezt követően az adott esetben elvégzendő dekarboxilezést előnyösen oldószerben, mint jégecetben végezzük, magasabb hőmérsékleten, például a reakcióelegy forráspontján.
g) Az olyan (I) általános képletű vegyűleteket, ahol E jelentése bisz(alkoxi-karbonil)-metil-csoport, ahol az alkoxirész 1-4 szénatomot tartalmaz, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, X és Y jelentése a fentiekben megadott, és jelentése kilépőcsoport, mint halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szubsztituált szulfonil-oxi-csoport, például metán-szulfonil-oxi-, fenil-szulfonil-oxi- vagy para-toluolszulfonil-oxi-csoport, egy malonsav-dialkil-észterrel reagáltatunk, ahol az alkoxirész 1-4 szénatomos.
L
V
A vegyületeket oldószerben, mint dioxánban, dimetil-formamidban, vagy dimetil-szulfoxidban reagáltatjuk, bázis, mint kálium-karbonát vagy nátrium-hidrid jelenlétében, 0°C és 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 70°C között.
h) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol E jelentébe a fentiekben meghatározott észter- vagy amid-maradék, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, vagy ennek reakcióképes származékát, mint észtereit, anhidridjét vagy halogenidjét, a képletben
A, Β, X és Y jelentése a fentiekben megadott, reagáltatunk egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, amino-, aralkoxi-, heteroaril-alkoxi-, amino-alkoxi-, alkilén-imino-alkoxivagy amino-karbonil-alkoxi-csöpört, emellett a fentiekben említett aminocsöpörtök, alkil-, aril- vagy aralkil-csoportokkal mono- vagy diszubsztituáltak, és az 5-7 tagú alkilén-imino-gyűrű metiléncsoportja karbonilcsoporttal vagy 4-es helyzetben egy oxigénatommal, szulfenil-, szulfinil-, imino-, alkil-imino-, aralkil-imino- vagy aril-imino-csoporttal , vagy 2-es vagy 4-es helyzetben egy szulfonilcsoporttal lehet helyettesítve.
A vegyületek reagáltatását célszerűen oldószerben, mint tetrahidrofuránban, kloroformban, dimetil-formamidban végezni, vagy egy megfelelő alkoholban, savat aktiváló szer jelenlétében, vagy vizelvonószer jelenlétében, mint klór-hangyasav-izobutil-
L
V
-észter, tionil-klorid, trimetil-klór-szilán, sósav, kénsav, metánszulfonsav, p-toluolszulfonsav, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N '-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benztriazol, N ,N ' -karbonil-diimida zol, vagy N ,N '-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/szén-tetraklorid jelenlétében, vagy aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid jelenlétében és adott esetben bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butilát vagy 1-hidroxi-benztriazol/trietil-amin vagy tercier szerves bázis, mint trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -30°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10°C és 80°C között. A reagáltatást azonban megfelelő savhalogenid vagy savanhidrid jelenlétében adott esetben a fentiekben említett savmegkötőszerek jelenlétében is elvégezhetjük.
i) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol E jelentése karboxilcsöpört, úgy állíthatjuk elő, hogy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol
A, Β, X és Y jelentése a fentiek szerinti, oxidálunk.
Az oxidálást előnyösen oldószerben, mint diklór-metánban, acetonitrilben, tetrahidrofurán'/vizben , dioxán/vizben vagy aceton/vizben végezzük, oxidálószer, mint kálium-permanganát vagy króm-trioxid jelenlétében, valamint sav, mint kénsav,
sósav, trifluor-ecetsav jelenlétében 0°C és 50°C közötti hői mérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten.
j) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol
B-X-A csoport vagy egy B-G^-T-G2“A csoportot jelent, vagy ι egyj egy B-G^-A-csoport, emellett G2 a YYrésze és G^-T a X csoport másik részének felel meg, és G^ és G2 vagy G^-T kötést is jelenthetnek és X helyett is állhat, T oxigén-vagy kénatom, imino-, alkil-imino-, aralkil-imino-, aril-imino-, alkanoil-imino-, . aroil-imino-, alkil-szulfonil-iminovagy aril-szulfonil-imino-csoportot is jelenthet, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyületet egy (XV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk,vagy egy (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol a képletben
A, B, E és Y jelentése a fentiek szerinti,
G2 _ ·. az X egy részét és G^-T az X másik részét képezi, emellett G^ és G2 vagy G^-T kötést is jelenthetnek, és G^ X helyett is állhat, valamint
X jelentése a fentiek szerinti,
T jelentése oxigén- vagy kénatom, imino-, alkil-imino-, aralkil-imino-, aril-imino-, alkanoil-imino-, aroil-imino-, alkil-szulfonil-imino- vagy aril-szulfonil-imino-csöpört, és jelentése kilépőcsoport; a (XIV), a (XVI) és a (XVIII)
L
V általános képletű vegyületek alkálifém és alkáliföldfémsói alakjában, mint lítium-, nátrium-, kálium-, cézium-, magnézium- vagy kálciumsői vagy magnézium-halogenidsói alakjában is reagáltathatók.
Amennyiben Z$ ' adott esetben alkil- vagy árucsoporttal szubsztituált metilcsoporthoz kapcsolódik, akkor a kilépőcsoport előnyösen halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom vagy szubsztituált hidroxilcsoport, például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-, benzolszulfonil-oxi-, p-toluolszulfonil-oxi- vagy trifenil-foszfonio-oxi-csoport, vagy Z$ karbonil- vagy szulfonilcsoporthoz kapcsolódik, akkor a kilépőcsoport előnyösen halogénatom, például klór- vagy brómatom, alkoxi-, aril-oxi-, alkil-tio-, ariltio-, azido-, imidazolil-, alkil-karbonil-oxi-, aril-karbonil-oxi- vagy alkoxi-karbanil-oxi-csoport lehet, emellett a fentiekben említett alkil- és arilrészek a fentiekben meghatározottak szerinti.
A reagáltatást célszerűen oldószerben, mint metanolban, diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban vagy dimetil-formamidban végezzük^ adott esetben szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, adott esetben reakciót gyorsító szer, mint réz vagy réz(I)-klórid jelenlétében, vagy amennyiben Z$ karbonilcsoporthoz kapcsolódó hidroxilcsoportot jelent, adott esetben savat aktiváló szer jelenlétében, adott esetben vizelvonószer jelenlétében vagy adott esetben aminocsoportot
L χ6 aktiváló szer jelenlétében végezzük, -20°C és 200°C, előnyösen -10°C és 160°C közötti hőmérsékleten.
Az alkilezést előnyösen oldószerben, mint tetrahidrofuránban, acetonban, dioxánban, dimetil-szulfoxidban, szulfolánban , dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban végezzük szervetlen bázis, mint kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-tere-butilát jelenlétében, vagy tercier szerves bázis, mint N-etil-diizopropil-amin jelenlétében, amely adott esetben oldószerként is szolgálhat, és adott esetben fázistranszfer katalizátor, mint poli(etilén-glikol)-750-monometiléter polisztirolon vagy hexadecil-trimetil-ammónium-klorid, 0°C és 180°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 10°C és 160°C közötti hőmérsékleten.
Az olyan reakciókat, ahol Z$ jelentése karbonil- vagy szulfonil-csoporthoz kapcsolódó kilépő csoportot jelent, célszerű oldószerben, mint tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, acetonitrilben, szulfolánban vagy dimetil-formamidban elvégezni és amennyiben Z$ jelentése karbonilcsoporthoz kapcsolódó hidroxilcsoport, savat aktiváló szer vagy vizelvonó szer jelenlétében végezzük, például klór-hangyasav-izobutilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szukcinimid vagy 1-hidroxi-benztriazol, N,N'-karbonil-diimidazol vagy N ,N '-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/szén-tetraklorid jelenlétében, vagy aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid vagy adott esetben
- ν bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, vagy tercier szerves bázis, mint 4-dimetil-amino—piridin, trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, amelyek egyidejűleg oldószerként is szolgálnak. -50°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -30°C és 50°C között. Az acilezést és a szulfonálást azonban a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel végezzük adott esetben savmegkötőszer jelenlétében, melyeket a fentiekben meghatároztunk.
k) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R1 jelentése a fentiekben meghatározott alkilcsoportot jelenti, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIX) általános képletű vegyületet, . ahol
Β, Ε, X és Y jelentése a fentiekben meghatározott, és
A' jelentése adott esetben a szánvázonR és R^ csoporttal szubsztituált 4-, 5-, 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csoport, amelyben egy etiléncsoport egy eteniléncsoporttal vagy egy metiléncsoport karbonilcsoporttal helyettesíthető, emellett R2 és R^ jelentése a fentiekben meghatározott, egy (XX) általános képletű vegyülettel alkilezünk, ahol
R^' az R^-nél a fentiekben megadott alkilcsoportot jelenti, Zg jelentése kilépőcsoport, mint halogénatom, például klór-, bróm- vagy jódatom, vagy egy szubsztituált szulfoniloxi-csoport, például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-,
ν·*Γ fenilszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxi-csoport.
Az alkilezést előnyösen oldószerben, mint metanolban, diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben, szulfolánban, vagy dimetil-formamidban végezzük, szervetlen t>ázis, mint kálium-karbonát, cézium-karbonát, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-hidrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, vagy tercier szerves bázis, mint N-etil-diizopropil-amin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat és adott esetben fázistranszfer katalizátor, mint poli(etilén-glikol)-750-monometil-éter polisztirolon vagy hexadecil-trimetil-ammónium-klorid jelenlétében, 0-180°C, előnyösen azonban 10 és 160°C közötti hőmérsékleten.
1) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R^ jelentése a bevezetésben megadott, acil- vagy szulfonilcsoportot jelent, és A jelentése nem laktámgyűrű, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol B, Ε, X és Y jelentése a fentiekben megadott,
A adott esetben a szénvázon R2 és R^ csoporttal szubsztituált 4-, 5-, 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csöpört , amelyben egy etiléncsoport eteniléncsoporttal helyettesíthető, emellett R2 és a fentiekben megadott jelentésűek, egy (XXII) általános képletű vegyülettel acilezünk vagy szulfonálunk, ahol a képletben a fentiekben megadott R^ acil- vagy szulfonil-csopcrtot jelenti és
Z^ jelentése hidroxilcsoport, kilépőcsoport, mint halogénatom, például klór- vagy brómatom, azidocsoport, vagy acil-oxi-csöpört, például acetoxi-, metoxi-karbonil-oxi-, etoxi-karbonil-oxi- vagy izobutoxi-karbonil-oxi-csoport, vagy Z^ a hidrogénatommal együtt karbonilcsoporttal szomszédos iminocsoporttal egy további szén-nitrogén-kötést jelent.
A vegyületek reagáltatását célszerűen oldószerben, mint metanolban, diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloriában, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben, szulfolánban vagy dimetil-formamiddal végezzük adott esetben szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében, adott esetben savat aktiváló szer jelenlétében, vagy vizelvonószer jelenlétében, vagy adott esetben az aminocsoportot aktiválószer jelenlétében, -20 C és 200°C, előnyösen -10°C és 160°C közötti hőmérsékleten.
Amennyiben Z^ jelentése hidroxilcsoport, akkor az acilezést célszerűen oldószerben, mint tetrahidrofuránban, diklór-metánban, kloroformban, szulfolánban vagy dimetil-formamidban végezzük, savaktiváló szer jelenlétében vagy vizelvonószer jelenlétében, például klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxi-szűkeinimid vagy 1-hidroxi-benztriazol, N,N'-karbonil-diimidazol vagy • *
N,Ν'-tionil-diimidazol vagy trifenil-foszfin/szén-tetraklorid jelenlétében vagy aminocsoportot aktiváló szer, például foszfor-triklorid és adott esetben bázis, mint nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálium-terc-butilát vagy 1-hidroxi-benztriazol/trietil-amin jelenlétében, vagy szerves bázis, mint 4-dimetil-amino-piridin, trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -10°C és 100°C, előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
Az acilezést és a szulfonálást előnyösen megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel végezzük adott esetben a fentiekben ismertetett savmegkötőszerek jelenlétében.
m) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol E csoport hidroxi-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol
A, B, X és Y jelentése a fentiekben megadott , és
E vinil- vagy 1,2-dihidroxi-alkil-csoport, oxidálunk, és szükség esetén ezt követően megfelelő alkohollal észterezzük .
Az oxidálást oldószerben, mint diklór-metánban, acetonitrilben, acetonitril/vizben, diklór-metán/acetonitril/vizben vagy szén-tetraklorid/acetonitril/vizben végezzük, oxidálószer, mint kálium-permanganát vagy ruténium-tetroxid jelenlétében, emellett a ruténium-tetroxidot előnyösen a reakcióelegyben állítjuk elő úgy, hogy egy ruténiumxsót, mint •·*| ·«·* s
X1 ruténium-trikloridőt oxidálószerrel, mint nátrium-perjodáttal reagáltatjuk, majd ,-10 és 60°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és 40°C között^végezzük a reakciót.
Ezt követően az adott esetben elvégzendő észterezést célszerűen megfelelő oldószerben, mint például megfelelő alkoholban, piridinben, toluolban, diklór-metánban, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük, savaktiválószer és/vagy vizelvonó szer, mint hidrogén-klorid, tömény kénsav, tionil-klorid, klór-hangyasav-etilészter, karbonil-diimidazol vagy N,N'-diciklohexil-karbodiimid ennek izokarbamid-észterei jelenlétében, adott esetben reakciógyorsitó, mint réz-klorid jelenlétében, vagy átészterezéssel, például megfelelő szénsav-diészterrel, 0 és 100°C közötti, előnyösen 20°C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.
n) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol az E csoport jelentése a fentiekben megadott alkoxi-, aralkoxivagy heteroaril-alkoxi-csoporttal szubsztituált karbonilcsoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol
A, Β, X és Y jelentése a fentiekben megadott, egy (XXIV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol jelentése rövidszénláncú alkilcsöpört, mint metil-, etil-, n-propil- vagy izopropil-csoport, és
R,|7 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, aralkil- vagy heteroaril-alkil-c söpört.
« « ·Μ· ,··** ···!
• ·\ · · ) · · \ ·/♦ · · · ·\ο · · ««
S
- ν A reagáltatást célszerűen oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban végezzük, 40 és 160°C, előnyösen 60°C és 120°C közötti hőmérsékleten.
o) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol A nem laktámgyűrűt jelent és jelentése (R^)2NCO-csöpört, amely az A csoport nitrogénatomjához kapcsolódik, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol
B, Ε, X és Y jelentése a fentiekben megadott, és
A' jelentése adott esetben R2 és R^ csoporttal szubsztituált 4-, 5-, 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csoport, amely a nitrogénatomon egy halogén-karbonil- vagy N-azolil-karbonil-csoporttal szubsztituált és amelyben egyidejűleg egy etilén-csoportot eteniléncsoporttal lehet helyettesíteni, egy (XXVI) általános képletű aminnal vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltátink, ahol R^ jelentése a fentiekben megadott.
A vegyületeket célszerűen oldószerben reagáltatjuk, mint diklór-metánban, dioxánban,tetrahidrofuránban vagy toluolban.
. adott esetben bázis, mint trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, N-metil-morfolin vagy piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -10°C és 60°C, előnyösen szobahőmérsékleten.
p) Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol E jelentése hidroxi-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil--csoport, Y jelentése kötés és A jelentése a fentiekben méghaV r- .·*«···: ···» • · ·<··> · · r··· . · · » · .· • \··.· ·♦ ·· tározott 5-7-tagu laktámgyűrű, B-X-csoport a laktámgyűrű nitrogénatomjához kapcsolódó csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXVII) általános képletű vegyűletet, ahol
B és X jelentése a fentiekben meghatározott, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
R^g jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy aralkilcsoport és n értéke 1, 2 vagy 3.
A reagáltatást oldószerben, mint dioxánban, toluolban, xilolban vagy dekalinban végezzük,előnyösen azonban oldószer nélkül(magas hőmérsékleten, például 60°C és 200°C között, előnyösen 100°C és 180°C között.
Amennyiben a találmány szerinti eljárással olyan (I) általános képletű vegyűletet kapunk, amely szubsztituensként nitrocsoportot tartalmaz, akkor ezt redukcióval, a megfelelő (I) általános képletű aminovegyületté alakítjuk és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, amely amino-, alkil-amino- vagy imino-csoportot tartalmaz, akkor ezt acilezéssel, szulfonálással vagy alkilezéssel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, amely hidroxilcsoportot tartalmaz, akkor ezt alkilezéssel vagy acilezéssel egy megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyűletet, amely karbonilhidat tartalmaz, reankálással egy megfelelő (I) általános képletű metilén-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy
egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely karbonilhidat tartalmaz, akkor ezt redukálással egy megfelelő (I) általános képletű hidroxi-metilén-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely alkil-szulfenil- vagy aril-szulfenil-csoportot, vagy egy tioéterhidat tartalmaz, akkor ezt oxidálással egy megfelelő (I) általános képletű S-oxid-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely alkilszulfenil-, alkil-szulfinil-, aril-szulfenil- vagy aril-szulfinil-csoportot vagy egy tioéter-hidat tartalmaz, vagy egy (I) általános képletű S-oxid-vegyületet, akkor ezt oxidálással egy megfelelő (I) általános képletű S,S-dioxid-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely egy aminocsoporttal szubsztituált aromás csoportot tartalmaz, akkor ezt Sandmeyer-reakcióval egy megfelelő (I) általános képletű cianovegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, aminnal reagáltatva egy megfelelő (I) általános képletű amiddá alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, akkor ezt redukálással a megfelelő (I) általános képletű hidroxi-metil-vegyületté alakíthatjuk, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely ész3
- tercsoportot tartalmaz, átészterezéssel egy megfelelő (I) általános képletű észterré alakíthatjuk át, és/vagy egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amely amidino- vagy guanidino-csoportot tartalmaz, ezt acilezéssel vagy cianiddal való kezeléssel egy megfelelő (I) általános képletű vegyületté 'alakíthatjuk át.
A nitrocsoport utólagos redukálását előnyösen oldószerben, mint vízben, viz/etanolban, metanolban, jégecetban, etil-acetátban, vagy dimetil-formamidban, célszerűen hidrogénnel, hidrogénezőkatalizátor, mint Raney-nikkel, platina, vagy szénre felvitt palládium- fémmel, mint vas, ón vagy cink és egy sav jelenlétében, mint cink/ecetsav vagy cink/kálcium-klorid, sókkal, mint vas(II)-szulfát, ón(II)-klorid, nátrium-szulfid, nátrium-hidrogén-szulfit vagy nátrium-ditionit jelenlétében, vagy hidrazinnal, Raney-nikkel jelenlétében végezzük 0°C és 100°C, előnyösen 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten.
Az amino-, alkil-amino-, imino- vagy hidroxil-csöpörtök utólagos acilezését vagy a szulfonilcsoport bevitelét célszerűen oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban, szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük adott esetben savat aktiváló szer vagy vizelvonószer jelenlétében, például klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid , foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid, N,N'-diciklohexil-karbodiimid/N-hidroxiszukcinimid, N,N'-karbonil-diimidazol vagy N,N'-tionil-diimidazol vagy tri-
♦ β< .* *'· · ··· d ·/· s
fenil-foszfin/szén-tetraklorid, adott esetben szervetlen bázis, mint nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, mint trietil-amin, piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25°C és 150° közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az utólagos acilezést vagy a szulfonilcsoport bevitelét a fentiekben ismertetett módszerrel végezzük, előnyösen azonban a megfelelő savhalogeniddel vagy savanhidriddel, ezt azonban oldószer nélkül is elvégezhetjük.
Az amino-, alkil-amino- vagy imino-vegyületek utólagos alkilezését például oldószerben vagy oldószer-elegyben végezzük, mint diklór-metánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/terrahidrofuránban, vagy dioxánban, alkilezőszer, mint metil-jodid, metil-bromid, etil-bromid, dimetil-szülfát vagy benzil-klorid jelenlétében, savmegkötőszer, például egy alkoholét, mint kálium-terc-butilát, egy alkálifém-hidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, egy alkálifém-karbonát, mint kálium-karbonát, alkálifém-amid, mint nátrium-amid vagy egy alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0°C és 150°C között, előnyösen 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten.
Az amino- vagy az alkil-amino-vegyületek utólagos alkilezését reduktív aminálással is elvégezhetjük megfelelő oldószerben, mint metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban , dioxánban, acetonitrilben vagy ezek vízzel képzett elegyében,
- megfelelő redukálószer jelenlétében, mint megfelelő komplex fémhidridek, előnyösen nátrium-ciano-bór-hidrid, vagy hidrogénnel, hidrogénező katalizátor, mint szénre felvitt palládium o jelenlétében, 0 és 50 C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten.
Az utólagos O-alkilezést célszerűen oldószerben vagy oldószerelegyben végezzük, mint diklór-metánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban, klór-benzolban, tetrahidrofuránban, benzol/tetrahidrofuránban vagy dioxánban, alkilezőszer, mint metil-jodid, metil-bromid, etil-bromid, dimetil-szulfát vagy benzil-klorid jelenlétében, előnyösen savmegkötő-szer, mint egy alkoholét, kálium-terc-butilát, egy alkálifém-hidroxid, mint nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkálifém-karbonát, mint kálium-karbonát, egy alkálifém-amid mint nátrium-amid vagy alkálifém-hidrid, mint nátrium-hidrid jelenlétében, célszerűen 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0°C és 50°C között.
Utólagos O-acilezést célszerűen oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban, _ .szén-tetrakloridban, éterben, tetrahidrof uránban, dioxánban, benzolban, toluolban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban végezzük,adott esetben savaktiyálószer vagy vizelvonószer jelenlétében, például klór-hangyasav-etilészter, tionil-klorid, foszfor-triklorid, foszfor-pentoxid, N ,N'-diciklohexil-karbodiimid, Ν,Ν'-diciklohexi1-karbodiimid/N-hidroxi-szűkeinimid, N,N'-karbonil-diimidazol vagy N ,N '-tionil-diimidazol vagy trif enil-f ősz fin/szén-tetraklorid jelenlétében adott esetben szervetlen bázis, mint nátrium-karbonát vagy tercier szerves bázis, mint piridin, 4-dimetil-amino-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban -10°C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. Az utólagos O-acilezést, ahogy a fentiekben már ismertettük, előnyösen egy megfelelő savhalogeniddel, vagy savanhidriddel végezzük, emellett ezt a műveletet oldószer nélkül is elvégezhetjük .
A karbonilhíd utólagos redukálását hidroxi-metil-hiddá megfelelő oldószerben, mint metanolban, metanol/vizben, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy jégecetben végezzük katalitikus utón előállított hidrogén jelenlétében, például hidrogénnel platina vagy szénre felvitt palládium jelenlétében, vagy egy fémhidrid, mint nátrium-bórhidrid, litium-bór-hidrid vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten .
A karbonilhíd utólagos redukálását metilénhiddá,megfelelő oldószerben, mint metanolban, etanolban, éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy jégecetban végezzük katalitikusán előállított hidrogén jelenlétében, például hidrogénnel platina vagy szénre felvitt palládium jelenlétében, vagy egy fémhidrid, mint nátrium-bór-hidrid, litium-bór-hidrid vagy 1itium-aluminium-hidrid jelenlétében, magasabb hőmérsékleten, például 30 és 150°C közötti s
- p közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 50°C és 100°C hőmérsékleten.
A tioéter utólagos oxidálását előnyösen oldószerben, vagy oldószer-elegyben végezzük, mint vízben, viz/piridinb'en, viz/acetonban, jégecetben, diklór-metánban, jégecet/ecetsavanhidrid, higitott kénsavban vagy trifluor-ecetsavban, és az alkalmazott oxidálószertől függően a hőmérséklet célszerűen -80°C és 100°C közötti.
A megfelelő (I) általános képletű S-oxid-vegyületek előállítása során az oxidáláskor célszerűen az alkalmazott oxidálószer ekvivalens mennyiségét alkalmazzuk, például hidrogén-peroxidot jégecetban vagy trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0°C és 20°C között, vagy acetonban 0°C és 60°C közötti hőmérsékleten, persavval, mint perhangyasavval, jégecetban vagy trifluör-ecetsavban 0°C és 50°C között, vagy m-klór-perbenzoesavval diklór-metánban vagy kloroformban -20°C-60°C hőmérsékleten, nátrium-metaperjodáttal, vizes metanolban vagy etanolban -15°C-25°C hőmérsékleten, brómmal, jégecetban vagy vizes ecetsavban, N-bróm-szukcinimiddel etanolbantterc-butil-hipoklorittal metanolban,(-80°C)-(-30°C) hőmérsékleten jód-benzo-dikloriddal vizes piridinben 0-50°C hőmérsékleten, salétromsavval jégecetban 0-20°C hőmérsékleten, krómsavval jégecetben vagy acetonban 0-20°C közötti hőmérsékleten, vagy szulfuril-kloriddal diklór-metánban -70°C hőmérsékleten, az igy keletkezett tioéter-klőr-komplexet célszerűen vizes etanolban hidrolizáljuk.
A (I) általános képletű S,S-dioxid-vegyületek előállítása során az oxidáláshoz célszerűen egy, illetőleg kettő vagy több ekvivalens mennyiségű oxidálószert alkalmazunk, például hidrogén-peroxidot jégecetben és ecetsavanhidridben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 20 és 100°C közötti hőmérsékleten vagy acetonban 0 és 60°C közötti hőmérsékleten, egy persavval·, mint perhangyasavval, vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetban, trifluor-ecetsavban, diklór-metánban vagy kloroformban 0 és 60°C közötti hőmérsékleten,salétromsavval jégecetban 0 és 20°C közötti hőmérsékleten krómsavval vagy kálium-permanganáttal jégecetben, viz/kénsavban vagy acetonban 0 és20°C közötti hőmérsékleten .
A diazoniumsó utólagos átalakítását például a hidrogén-szulfátot kénsavvá vagy a kloridot vizes sósavvá célszerűen trinátrium-réz(I)-tetracianid jelenlétében végezzük oldószerben, mint vízben, metanol/vizben vagy vú/sósavban. Az ehhez szükséges diazóniumsót célszerűen oldószerben, mint viz/sósavban, viz/kénsavban, metanol/sósavban, etanol/sósavban vagy dioxán/sósavban végezzük, egy megfelelő aminovegyület nitrittel való diazotálásával, például nátrium-nitrittel vagy salétromossav észterével, alacsony hőmérsékleten, például -10 és 5°C közötti hőmérsékleten.
Az észter utólagos reagáltatását egy aminnal előnyösen oldószerben, mint metanolban ,etanolban, tetrahidrofuránban, dioxánban végezzük az alkalmazott amin feleslegében, 0 és 70°C
közötti hőmérsékleten, előnyösen 20 és 50°C között.
Az észtercsoport utólagos redukálását előnyösen oldószerben, mint dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban végezzük egy komplex fémhidrid, mint litium-bór-hidrid, vagy litium-aluminium-hidrid jelenlétében -20°C és 80°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban a litium-bór-hidrid vagy a litium-aluminium-hidriddel tetrahidrofurán/metanolban 0°C és 25°C közötti hőmérsékleten.
Az észtercsoport utólagos reagáltatását egy alkohollal előnyösen egy megfelelő alkoholban végezzük, mint oldószerben, adott esetben további oldószer, mint diklór-metán vagy éter jelenlétében, előnyösen sav, mint sósav jelenlétében, 0°C és 100°C közötti, előnyösen azonban 20°C és 80°C közötti hőmérsékleten .
Egy amidino- vagy guanidino-csöpört utólagos acilezését vagy cianozását célszerűen oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban, dioxánban, tetrahidrofuránban vagy dimetil-formamidban végezzük, előnyösen egy savhalogeniddel vagy savanhidriddel, elsősorban egy szénsav-észter-kloriddal vagy egy halogén-cianid-vegyülettel szervetlen bázis, mint nátrium-karbonát vagy nátrium-hidroxid jelenlétében vagy egy tercier szerves bázis, mint trietil-amin, N-etil-diizopropil-amin, piridin vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, amely egyidejűleg oldószerként is szolgálhat, -25°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 0°C és 50°C között.
A fentiekben ismertetett a)-p) eljárások során, valamint az utólagos reagáltatások során az adott esetben jelenlévő reakcióΜ ξ2 képes csoportok, mint hidroxil-, karboxil-, foszfono-, amidino-, guanidino-, amino- vagy alkil-amino-csoportokat a reagáltatás folyamán a szokásos védőcsoportokkal láthatjuk el, amelyeket a reakció után ismét lehasitunk.
A hidroxilcsöpörtök védőcsoportjaiként megemlíthetjük a trimetil-szilil-, acetil-, benzoil-, terc-butil-, tritil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoportot, a karboxilcsoportok védőcsoportjai a következők: trimetil-szilil-, metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy tetrahidropiranil-csoport.
Amidino- vagy guanidino-csoport védőcsoportjai a következők: benzil-oxi-karbonil-csoport vagy a guanidinocsöpört védőcsportjaként még megemlíthetjük a 4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil-szulfonil-csöpörtót, a foszfonocsoport védőcsoportja a trimetil-szilil-, metil-, etil- vagy benzilcsoport, és az amino-, alkil-amino- vagy imino-csoport védőcsoportja az acetil-, benzoil-, etoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil- vagy metoxicsoport és az aminocsoport védőcsoportjaként még megemlítjük a ftalilcsoportot.
A védőcsoportok ezt követő adott esetben elvégzendő eltávolítását például hidrolízissel végezzük vizes oldószerben, például vízben, metanol/vizben, izopropanol/vizben, tetrahidrofurán/vizben vagy dioxán/vizben, egy sav, mint trifluor-ecetsav, sósav vagy kénsav jelenlétében, vagy alkálifém-bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, vagy éterhasitással, például jód-trimetil-szilán jelenlétében 0°C és 100°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 1 0°C és 50°C között.
A benzil-, a metoxi-benzil- vagy a benzil-oxi-karbonilvédőcsoportok lehasitását például hidrogenolizissel végezzük például hidrogénnel, szénre felvitt palládium jelenlétében, oldószerben, mint metanolban, etanolban, dioxánban, etil-acetátban vagy jégecetben, adott esetben sav, mint sósav hozzáadásával, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten, és 1-7 bar hidrogénnyomáson, előnyösen azonban 3-5 bar nyomáson.
A metoxi-benzil-csoport lehasitását oxidálószer, mint cériumlV) -ammónium-nitrát jelenlétében végezzük, oldószerben, mint diklór-metánban, acetonitrilben vagy acetonitril/vizben, 0°C és 50°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban szobahőmérsékleten .
A terc-butil- vagy a terc-butil-oxi-karbonil-csoport lehasitását előnyösen savval, mint trifluor-ecetsavval vagy sósavval való kezeléssel végezzük, adott esetben oldószer, mint diklór-metán, dioxán vagy etil-acetát vagy éter alkalmazásával.
Az alkilcsoport lehasitását egy 0,0'-dialkil-foszfono-csoportról például nátrium-jodiddal végezzük oldószerben, mint acetonban, etil-metil-ketonban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, 4 0°C és 150°C közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 60°C és 100°C között.
♦ * ·
A Ο,0'-dialkil-foszfono-csoportról mindkét alkilcsoport lehasitását például jód-trimetil-szilánnal, bróm-trimetil-szilánnal vagy klór-trimetil-szilán/nátrium-jodiddal végezzük, oldószerben, mint diklór-metánban, kloroformban vagy acetonitrilben, 0°C és a reakció forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban 20°C és 60°C között.
A ftalilcsoport lehasitását előnyösen hidrazin, vagy egy primer amin, mint metil-amin, etil-amin vagy n-butil-amin jelenlétében végezzük oldószerben, mint metanolban ,etanolban, izopropanolban, toluol/viz-ben vagy dioxánban, 20° és 50°C közötti hőmérsékleten.
Továbbá a kapott (I) általános képletű vegyületek, ahogy azt fentiekben megemlítettük, enantiomerjeire és/vagy diasztereomerjeire hasithatók. így például a cisz-/transz-keverékek cisz- és transz-izomerjeire és azok a vegyületek, amelyek legalább egy optikailag aktív szénatomot tartalmaz, enantiomer j eire bonthatók.
így például a kapott cisz-/transz-keverékeket kromatográfiás eljárással cisz- és transz-izomerjeire, a kapott olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyet racemátjaik alakjában kapjuk, önmagában ismert módszerekkel (Jásd Allinger, N. L . és Eliel, E.L. által a Topics in Stereochemistry, 6. kötet, Wiley Interseience , (í 971 )J optikai antipódjaikra és az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak, fizikai kémiai különbségeik • · · alapján önmagában ismert módszerekkel, például kromatográfiás eljárással és/vagy frakcionált kristályosítással, diasztereomerjeikre bonthatók, és amennyiben racemátjaik alakjában keletkeznek, ezt követően mint a fentiekben említettük, enantiomerjeikre bonthatók.
Az enantiomerek elválasztását előnyösen királis fázisú oszlopokon végezzük, vagy átkristályositással egy optikailag aktív oldószerben, vagy egy racém vegyülettel sót képző optikailag aktív anyaggal^ elsősorban savakkal, és az igy kapott )
diasztereomer sókeveréket például a különböző oldékonyságuk alapján választjuk szét, emellett a tiszta diasztereomer-sókból a szabad antipódokat megfelelő szerrel tesszük szabaddő. Különösen alkalmasak az optikailag aktív savak, például a borkősavnak vagy a dibenzoil-borkősavnak, a di-o-tolil-borkősavnak, almasavnak, mandulasavnak, kámforszulfonsavnak, glutaminsavnak, aszparaginsavnak vagy a kinasavnak D- és L-formái.
A kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddiciós sóikká alakíthatjuk* elsősorban gyógyászatban alkalmazható fiziológiásán elviselhető sóikká, szervetlen vagy szerves savakkal. Savakként itt megemlíthetjük a sósavat, hidrogén-bromidot, kénsavat, foszforsavat, fumársavat, borostyánkősavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat vagy a maleinsavat.
Ezen kívül a kapott olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxilcsoportot tartalmaznak, kivánt esetben ezt követően szervetlen vagy szerves bázissal addiciós sóikká alakíthatjuk elsősorban gyógyászatban alkalmazható fiziológiásán elviselhető addiciós sóikká. Bázisként megemlíthetjük pél- dául a nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, ciklohexil-amint, etanol-amint, dietanol-amint és a trietanol-amint.
Kiindulási anyagként alkalmazott (II)-(XXVIII) általános képletű vegyületek az irodalomból ismertek vagy ezeket az irodalomból ismert módszerek szerint állíthatjuk elő (lásd a példákat) .
A kiindulási vegyületként alkalmazott (XXV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy karbonil-dihalogeniddel vagy egy N,N'-karbonil-bisz-azollal.
Amint a bevezető részben megemlítettük, az új (I) általános képletű ciklusos imino-származékok vagy ezek szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal képzett fiziológiásán elviselhető addiciós sói értékes tulajdonságokkal rendelkeznek, igy például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol B jelentése adott esetben szubsztituált amino- vagy imino-csoport vagy adott esetben in vivő egy adott esetben szubsztituált amino- vagy imino-csöpörttá átalakítható csoport, például egy alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált amino- vagy imino-csoportot tartalmaz és Y-E karboxil·-, szulfo-, foszfono-, O-alkil-foszfono- vagy 5-tetrazolil-csoport vagy in vivő egy karboxil-, szulfo-, foszfono-, O-alkil-foszfono- vagy tetrazolil-csoporttá átalakítható csoport, például egy alkoxi-csoporttal szubsztituált karbonil-csoportot tartalmaz, értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik, gyulladásgátló, a csontok lebontását gátló hatású, elsősorban antitrombotikus, aggregációgátló,
valamint tumor- ill. metasztázisgátló hatásúak. A (I) általános képletű vegyület értékes köztitermékei a farmakológiailag hatásos (I) általános képletű vegyületeknek.
A (I) általános képletű vegyületek biológiai hatását megvizsgáltuk és az alábbi eredményeket kaptuk:
1. Fibrinogén kötődés humán trombocitákhoz
Az antekubitális vénából punkcióval nyert vért trinátrium-citráttal kezeljük (a végső koncentráció: 13 mM) az alvadás gátlása céljából és 10 percen keresztül 170 g sebességgel centrifugáljuk. A felüluszó vöröszvértestekben gazdag plazmát Sepharose 2B-oszlopra (Pharmacia) visszük és 90 mM konyhasót, 14 mM trinátrium-citrátot, 5 mM glükózt, valamint 50mM trisz(hidroxi-metil) -amino-metá.nt tartalmazó, és 7,4 pH értékre beállított oldattal eluáljuk. A plazmafehérjék előtt megjelenő gélen szűrt vörösvértesteket (GFP) használjuk fel a kötődési vizsgálathoz.
ul 60 mM kalcium-kloridot tartalmazó oldatot, 50
0,6 mM adenozin-difoszfátot tartalmazó oldatot, 100 yal vizsgálandó anyagot tartalmazó oldatot, illetve oldószert és
5 yul fibrinogén oldatot (3 )ig J-fibrinogént tartalmaz) adunk 750 yal GFP-hez és szobahőmérsékleten 20 percen keresztül inkubáljuk. A nem specifikus kötődést 3 mg/ml hideg fibrinogéi jelenlétében határozzuk meg.
Az inkubátumból 900 ul-t óvatosan Eppendorf-edényben lévő 250 ul szilikonolajra (AP 38: AR 20, 1:2 t/t, Wacker Chemie) t ·*·:
pipettázunk és 2 percen keresztül 10000 g sebességgel centrifugáljuk. A vizes felüluszót és az olaj egy részét leszívjuk, a centrifuga aljában lévő vörösvértestek üledékét Gamma-számlálóba visszük és a fibrinogén kötődés mennyiségét meghatározzuk. Koncentrációsorozatból számítjuk ki a vegyületnek azt a koncentrációját, amely a fibrinogén kötődését 50 %-kal gátolja és ΙΚ^θ-ként adjuk meg.
2, Antitrombotikus hatás
Módszer
A trombocita>-aggregációt Born és Cross módszerével (J. Physiol. 1 70 , 397 /1964.7 ) határozzuk meg egészséges személyek vörös^vértestekben gazdag plazmájában. A véralvadás gátlása céljából a vérhez 3,14 %-os nátrium-citrát-oldatot adunk 1:10 térfogatarányban.
Kollagénnel indukált aggregáció
A vörös->vértestek szuszpenziója optikai sűrűsége csökkenésének folyamatát aggregációt kiváltó anyag hozzáadása után fotometriásan mérjük és regisztráljuk. A sűrűségi görbe hajlásszögéből az aggregáció sebességére lehet következtetni. A görbe azon pontjának a segítségével határozzuk meg az optikai sűrűséget, ahol a fényáteresztőképesség a legnagyobb.
A lehető legkisebb mennyiségű kollagént adjuk hozzá, azonban úgy, hogy a reakciógörbe irreverzibilis lefutású legyen. A kereskedelmi forgalomban kapható és a Hormonchemie /München) cég által előállított kollagént alkalmazzuk.
-^9A kollagén hozzáadása előtt a plazmát a vizsgálandó anyaggal 10 percen keresztül inkubáljuk 37°C-on.
A kapott mérési számokból grafikusan meghatározzuk az
ΕΚ^θ értékét, ami az optikai sűrűség 50 %-os változására, az aggregáció gátlásra vonatkozik. :
A következő táblázat mutatja be a talált eredményeket:
Vegyület Fibrinogén vizsgálat <a P0a <ik„) száma) 50
A vörösvértestek aggregációjának gátlása
EK50 (/1M)
6.(2). 2,3 1 ,9
6.(184). 0,42 1,0
7. 0,032 0,9
7.(1) 0,024 0,17
7. (3) . 0,031 0,06
7.(10). 0,05 2,6
7.(36) . 0,041 0,41
7. (40) . 0,17 2,0
7. (41) . 2,8 19,0
7. (46) . 0,69 12,0
7. (51) . 0,027 0,08
7. (56) . 0,02 0,06
7. (58) . 0,02 0,21
7.(70). 0,4 19,0
7. (89) . 0,23 2,8
7. (93) . 0,026 0,1
23. (8) . 4 ,6 20,0
31.(1). 4,7 6 6,0
32. 1 ,2 5,8
32. (1) . 2,2 33,0
71 . 4,6 11,0
ς
- V A 70. (1,) példa szerint előállított vegyület például óránál hosszabb időn át gátolja a kollagénnal indukált trombocita aggregációt ex vivo(rhesus-majmokon, 1 mg/kg orális adagolás esetén.
Az új vegyületek jól elviselhetők, mivel a 7.(3). példa szerint előállított vegyület DLj-θ értéke patkánynak intravénásán adagolva 100 mg/kg fölötti és a 70.(1) példa szerint előállított vegyület patkánynak adagolva orálisan 2000 mg/kg fölötti.
A (I) általános képletű új ciklusos imino-származékok és fiziológiásán elviselhető addiciós sóik a sejt-sejt- illetőleg a sejt-matrix-kölcsönhatásaira gyakorolt gátló hatása következtében mindazon megbetegedések kezelésére, illetve kivédésére alkalmasak, amelyeknél kisebb vagy nagyobb sejtaggregátumok keletkeznek, vagy a sejt-matrix-interakció szerepet játszik, például az alábbi megbetegedések leküzdésére , illetőleg kivédésére: vénás és artériás trombózisok, cerebrovaszkuláris megbetegedések, tüdőembólia, szívinfarktus, arterioszklerózis, oszteoporózis, tumorok metasztázisa, és sejtek közötti vagy szolid szerkezetek és sejtek közötti interakciók terápiájában, amelyek vagy genetikus eredetűek, vagy pedig szerzett megbetegedések során alakulnak ki. Az új vegyületek továbbá kisérő terápiában is alkalmazhatók, mint trombolizisben, fibrinolitikumokkal együtt, vagy véredény rekanizálás esetén, azonban a pszoriázis, a diabétesz és a gyulladásos megbetegedések sokkos állapotának terápiájában is.
/
- \1 A fentiekben említett megbetegedések kivédésére vagy leküzdésére az adag 0,1 (ug és 30 mg/testsulykg, előnyösen 1 ug és 15 mg/testsulykg, legfeljebb négyszer naponta. A 7 találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletei vegyületeket adott esetben más hatóanyagokkal együtt is adagolhatjuk, melyek a következők: tromboxán-receptor-antagonisták és tromboxán-szintézisgátlók vagy ezek kombinációi, szerotonin-antagonisták, alfa-receptor-antagonisták , alkil-nitrátok/Tglicer innitrát, f oszf Otódiészteráz-gátló, prosztaciklin és ennek analógonjai, fibrinolitikumok, mint tPA, prourokináz, urokináz, sztreptokináz, vagy antikoagulánsok, mint heparin, dermatán-szulfát, aktivált protein-C, K-vitamin-antagonisták, hirudin, a trombin inhibitorai vagy más aktivált alvadási faktorok; az előbbiekben említett gyógyszerekkel együtt és egy vagy több inért szokásos vivőanyaggal és/vagy higitószerrel, mint kukoricakeményütővel, tejcukorral, nádcukorral, mikrokristályos cellulózzal, magnézium-sztearáttal, poli(vinil-pirrolidon)-nal, citromsavval, borkősavval, vízzel, viz/etanollal, viz/glicerinnel, viz/szorbittal, viz/poli(etilén-glikol)-lal, propilén-glikollal, sztearil-alkohollal, karboxi-metil-cellulózzal, ciklodextrinnel mint hidroxi-propil-béta-ciklodextrinnel vagy zsírtartalmú anyagokkal, mint keményített zsírral, vagy ezek megfelelő elegyeivel, összekeverve a szokásos galenusi készítményekké alakítjuk, mint tablettákká, drazsékká, kapszulákká, porrá, szuszpenziókká, oldatokká, spray-é vagy kúpokká.
A következő példák a találmányt közelebbről bemutatják:
A kiindulási vegyületek előállítása:
1. példa (S)-1-(4-Fenil-butil)-5-/( tritil-oxi)-metil7-2-pirrolidinon ml vízmentes dimetil-formamidban lévő 6 g nátrium-hidridhez (55-60 %-os paraffinolajos diszperzió) keverés és jéghűtés közben 150 ml vízmentes dimetil-formamidban lévő 40 g (S)-5-/(tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinont csepegtetünk. Ezt követően 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük , majd 50 ml vízmentes dimetil-formamidban lévő 32 g 4-fenil-butil,18 óráni
-bromidot csepegtetünk hozzá. >keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd jégre öntjük, az elegyet háromszor etil-acetáttal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük.
A nyersterméket kovasavgél-oszlopon toluol és aceton 4:1 térfogatarányu elegyével tisztítjuk.
A hozam: 51,5 g (az elméleti, hozam 94 %-a) ,
Rf-értéke: 0,41 (Kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf.arányú elegye).
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) ( 5S) -1 - (4-Metoxi-benzil) -5-/( tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etilacetát 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték : C 80,48 H 6,54 N 2,93
Talált értéke: 80,21 6,74 2,75
(2) (S)-1-/3-(4-Benzil-oxi-fenil)-prop11/-5-/7tritil-oxi)-metil_7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye).
II. példa (S) — 1 — (3-Fenil-propil)-5-/7 tritil-oxi)-metilJ-2-pirrolidinon
203,7 g ( S)-5-/~(Tritil-oxi)-metilJ-2-pirrolidinon, 3 1 toluol, 1,4 1 50 %-os vizes nátrium-hidroxid-oldat, 139,4 g 3-fenil-propil-bromid és 10 g metil-trioktil-ammónium-klorid elegyét argon·atmoszférában 25 órán keresztül erőteljesen keverünk szobahőmérsékleten, majd 40 ml 3-fenil-propil-bromidot adunk hozzá és további 24 órán keresztül keverjük. Az elegyet toluol és víz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd fél órán keresztül 5 kanál aktív szénnel kezeljük, szűrjük és rotációs bepárlón bepároljuk. A bepárlási maradékot kovasavgél-oszlopon diklór-metánnal, majd etil-acetáttal kromatografáljuk. A kristályos bepárlási maradékot izopropanol és viz 4:1 tf. arányú elegyében átkristályositjuk.
A hozam: 234,3 g (86 %-a az elméleti hozamnak),
Op.: 103-104°C
Rf-érték: 0,71 (kovasavgél; etil-acetát).
Ezzel analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (S)-1 -(3-Ciklohexil-propil)-5-/7tritil-oxi) -metil7-2-
-pirrolidinon
Rf-értéke: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:1 tf . arányú elegye).
<ς
- γ ( 2) (R) — 1 — ( 3-fenil-propil) -5-/( tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Op.: 109°C
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 83,33 H 6,99 N 2,94
Talált érték: 83,31 7,15 2,95 (3) (R,S) -5-(4-metoxi-fenil)—1 — (3 —fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,09 (kovasavgél; ciklohexán és arányú elegye) etil-acetát 2:1 tf.
Számított érték : C 77,64 H 7,49 N 4 ,53
Talált érték: 77,33 7,58 4 ,53
(4) (S) -1 -benzil-5-/~(tritil-oxi)-metil/_ 2-pirrolidinon
Op.: 103-104°C (5) ( S) - 1 -/2- ( 2-naf til) -etil/-5-/”( tritil-oxi) -metil/-2- —pírrőlidinon
Rf-érték: 0,33 (Kovasavgél; tolul és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (6) (S)-1-/2-(1-na ftil)-etil/-5-/”(tritil-oxi)-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,42 (Kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) ( 7) (S) -1 -izobutil-5-/~( tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Op. : 91-9 3°C
Rf-érték: 0,68 (kovasavgél; etil-acetát)
(8) (S) -1 - ( 2-fenil-etil) -5-/~(tritil-oxi) -metilJ^-2-pirrolidi- non
Op.: 95-98°C (9) (S) -1 - (4-fenil-oxi-butil) - 5-/~(tr itil-oxi) -metil7_2-pirrolidinon
Op.: 69-72°C (10) (S) -1 - /2- (benzil-oxi) -etil}-5-/7tritil-oxi) -metil7-2-pir- rolidinon
Op.: 78-80°C
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; etil-acetát) (11) (S) -1 -Metil-5-/7 tritil-oxi)-metil7-2-pirrolidinon Rf-értéke: 0,41 (kovasavgél; etil-acetát)
III. példa ( S) -1 - ( 3-Fenil-propil) - 5-/( tritil-oxi) -metil7-2-pirrolidinon
4,5 1 toluolban lévő 2255 g (S)-5-/7 tritil-oxi) -metilj-2-pirrolidinon és 1005 ml 3-fenil-propil-bromid elegyéhez erőteljes keverés közben szobahőmérsékleten, részletekben 741 g kálium-terc-butilátot adunk, majd 17 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 4 1 vízzel elegyítjük, majd citromsavval savassá tesszük. A vizes fázist elkülönítjük, 1 1 toluollal extraháljuk, az egyesitett toluolos fázisokat háromszor 1,5-1,5 liter vízzel háromszor mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és két egyenlő részre felosztjuk. Az oldatokat elkülönítve rorációs bepárlóban bepároljuk, a bepárlási maradékokat 4 1 ς
meleg ciklohexánnal elegyítjük. Keverés közben lehűtjük, és ►
a keletkezett kristályokat leszivatjuk. Mindkét adagot ciklohexánnal utánmossuk és szárítjuk. A hozam összesen 2532 g (az elméleti hozam 88,7 %-a).
Op.: 103°C.
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 50:1 arányú elegye)
IV. példa (3R,5S)-3-allil-1-( 3-f enil-propil) -5-/( tritil-oxi) -metilj-2-pirrolidinon
225 ml diizopropil-amint 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és szárazjég/metanol-fürdőben való hűtés közben részletekben 1000 ml n-hexános 1,6 mólos n-butil-litium-oldattal elegyítjük. -75°C-ra lehűtjük és 2000 ml tetrahidrofuránban oldott (S) -1 - ( 3-f enil-propil) -5-/*( tritil-oxi) -metil7-2-pirrolidinon-é csepegtetünk hozzá úgy, hogy a hőmérséklete -75°C és -65°C között maradjon. 3 órán keresztül keverjük -75°C-on, ezt követően 1 óra alatt 134 ml allil-bromid 150 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá, emellett a hőmérsékletét -75°C és -65°C között tartjuk, az elegyet még 1 órán keresztül keverjük -75°C-on. Szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, és a reakcióoldathoz 2000 ml félig telített konyhasó-oldatot adunk. Etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk vákuumban. A fennmaradó nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk, ez néhány százalék (3S,5S)-izomert tartalmaz /R^-érték: 0,55 (Kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 arányú elegye)/.
A hozam: 788 g (az elméleti hozam 100 %-a).
Rf-érték: 0,63 (Kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye).
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3R,5S)-3-allil-1-fen11-5-/( tritil-oxi)-metil7-2-pirxolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; arányú elegye). ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
Számított érték: C 83,49 H 6,6 0 N 2,96
Talált érték: 83,40 7,08 2,83
(2) (3R,5S)-3-allil-1-(3-ciklohexil-propil)-5-/(tritil-oxi)-metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 8:2 tf. arányú elegye).
Számított érték: C 82,88 H 8,31 N 2,68
Talált érték: 82,68 8,56 2,46 (3) (3R,5S)-3-allil-1-(4-metoxi-benzil)-5-/( tritil-oxi)-metil·/-2-pirrolidinon
Op.: 130-132°C
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 8:2 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 81,21 H 6,81 N 2,71
Talált érték: 81,16 6 ,85 2,53
• · · · ···· ρ
ξβ (4) (3S,5R)-3-allil-1-( 3-f enil-propil) -5-0( tritil-oxi) -me- til_/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (5) (3R,S;5S,R)-3-allil-5-(4-metoxi-fenil)-1 -(3-fenil-propil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; arányú elegye) ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
Számított érték: C 79,05 H 7,79 N 4 ,01
Talált érték: 78,82 7,60 4,18
(6) (3R,5S)-3-allil-1-(4-fenil-butil) -5-0( tritil-oxi)-metil/-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (7) (3R,5S)-3-allil-1-02-(2-naftil)-éti1/-5-0( tritil-oxi)-metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (8) (3R,5S)-3-allil-1-02-(1-naftil-)-etil/-5-/(tritil-oxi) -
-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (9) (3R,5S) -3-allil-1-izobutil-5-0( tritil-oxi) -metil_7-2-pirrolidion
Op.: 75-77°C
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; petroléter és terc-butil-metil-éter 2:1 tf. arányú elegye) • /*·\ ···· ···· • / ♦ · · · · ·.,♦ ι · · · · · • · f» ♦ X» ·' ♦ · * * ζ; ν. ..
- \9 - (10) (6R,8S) -6-allil-3-ciklohexil-perhidropirroloZ’l ,2-cJ- oxazol-5-on
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; cikohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Melléktermék: (8S)-3-ciklohexil-6,6-diallil-perhidropirrolo/1 ,2-c_7oxazol-5-on
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye) (11) (6R,8S) -6-allil-3-terc-butil-perhidropirrolo/*1 , 2-cJoxa- zol-5-on
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye) (12) ( 3R, 5S) -3-allil-3-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -5-/~( tritil-
-oxi) -metil_/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye) (13) ( 3R, 5S) -3-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -5-/( tritil-oxi) -
-metil_/-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: metil-jodid.
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye) (14) (3R,5S) -3-allil-1-benzil-5-/”(tritil-oxi) -metil.7-2-
-pirrolidinonOp. : 113-116°C (15) (3R,5S)-3-allil-1-(2-fenil-etil)-5-/'(tritil-oxi) -metilj-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; toluol és aceton 8:1 tf. arányú elegye) (16) (3R,5S)-3-allil-1-(4-fenil-butil)-5-/7tritil-oxi)-
-metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (17) (3R,5S)-3-allil-1 -/4-f enil-oxi-butilj -5-/7 tritil-oxi)-metil_7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; toluol és aceton 8:1 tf . arányú elegye) (18) (3R,5S) - 3-allil-1 ,3-bisz(3-fenil-propil) — 5—Z~(tritil-oxi) -metil_7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (19) (3R,5S)-1,3-bisz(3-fenil-propil)-5-/7 tritil-oxi)-metilj-
-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: 3-fenil-propil-bromid
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (20) (3R,5S)-3-allil-3-(n-butil)-1-(3-fenil-propil)-5-/7tritil-oxi) -metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (21) (3R,5S)-3-(n-butil)-1 -(3-fenil-propil)-5-/7tritil-oxi)-metil_7~2-pirrolidinon
Alkilezőszer: n-butil-jodid
Rf -érték: 0,69 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf· arányú elegye)
(22) (3R,5S)-3-a1111-1-/3-(4-benzil-οχi-fenil)-propilJ-5-
-/*( tritil-oxi) -metilJ-2-ρirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (23) (3R,S;5R,S) -3-a Ilii-3-metil -1 - ( 3-f enil-propil) -5-/~( tritil-oxi)-metiiy-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: metil-jodid
Rf-érték: 0,72 (kova savgél;diklór-metán és etanol 15:1 tf . arányú elegye) (24) (3R,S;5S,R)-3-a llil-1-( 3-f enil-propil) -5-/7 tritil-oxi) -meti17-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 5:1 tf· arányú elegye) (25) (3R,5S)-3-(1 -buten-4-il) -1-( 3-f enil-propil) -5-/7( tritil-oxi)-metilJ-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,6 0 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye) (26) (3R,S;4R,S)-3-allil-1- ( 3-f enil-propil) -4-/7( tritil-oxi) -me t i lj7 ~2-p irrol idinon
Rf-érték: 0,87 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 30:1 tf. arányú elegye) (27) (6S,8S)-6-allil-3-terc-butil-perhidropirrolo/7 ,2-c/oxazol-5-on /a IV(11) példa kromatográfiás eljárással elkülönített mellékterméke/
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye) ♦·«· «»»·
(28) (6R,8S)-6-allil-3-ciklohexil-6-metil-perhidropirrolo/l,2-
-c] oxa zol-5-on
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 7:3 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 72,96 H 9,57 N 5,32
Talált érték: 73,10 9,74 5,50
(29) (6R,S;8S) -3-ciklohexil-6-metil-perhidropirrolo/7 ,2-c/- oxazol-5-on
Rf-érték: 0,33 és 0,46 (kovasavgél;ciklohexán és etil-acetát
7:3 tf. arányú elegye) (30) (3R,5S)-3-allil-1-í2-(benzil-oxi)-etil/-5-/7 tritil-oxi)-metil_7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 7:3 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 81,30 H 7,00 N 2,60
Talált érték: 81,15 7,20 2,49
(31) (6S,8R) -6-a11il-3-ciklohexil-perhi dropirrolo/1 ,2- -cjoxa
zol-5-on
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4 :1
tf. arányú elegye)
Számított érték: C 72,25 H 9,30 N 5,62
Talált érték: 71,96 9 ,46 5,44
(3 2) ( 3S , 5S) -1-(benzil-oxi-karbonil) -3-/7 tere-butil-oxi-karbonil) -metil_7~5-/7 tritil-oxi) -metil_7-2-pirrolidinon Bázisként litium-hexametil-diszilazidot és alkilezőszerként bróm-ecetsav-terc-butilésztert használtunk.
« · « ·
- Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 75,35 H 6,49 N 2,31
Talált érték: 75,17 6,65 2,50 (33) (3R,5S)-3-( 3-cianoj7propil) -1 -metil-3-/( tritil-oxi) -metil?-
-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: 4-jód-vaj sav-nitril
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; etil-acetát) (34) (3R,5S) -3- (5-ciano-pentil) -1 -i zobutil-5-/(tritil-oxi) -metil_7-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: 6-jód-kapronsav-nitril
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (35) ( 3R, 5 S) -3- ( 3-ciano-propil) -1 - i zobutil-5-/( tritil-oxi) -metil_7- 2-pírról idinon
Alkilezőszer: 4-jód-vajsav-nitril
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (36) (3R, 5S) - 3 - (1 -penten-5-il) -1 - ( 3-f enil-propil) -5-/( tritil-oxi) -metil_7-2-pirrolidinon
Alkilezőszer:5-bróm-1-pentén
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; éter és hexán 1:1 tf. arányú elegye) (37) (3R,5S)—3—( 5-c iano-pentil) -1 - ( 3-f enil-propil) -5-/7( tr itil-
-oxi)-metilJ-2-pirrolidinon
Alkilezőszer: 6-jód-kapronsav-nitril
Rf “érték: 0,55 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf.
arányú elegye) ί
^4 (38) (3R,S;4R,S)-3-allil-1-(4-metoxi-benzil) -4-£(tritil-oxi) -
-meti17-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegye) (39) (3S,5S)-1- (benzil-oxi-karbonil) -3-/(metoxi-karbonil) -meti 1/-5-/7 tritil-oxi) -metil/-2-pírrólidinon
Bázisként litium-hexametil-diszilazidot és alkilezőszerként bróm-ecetsav-metilésztert használunk.
Rf-érték 0,54 (kovasavgél; cikohexán és etil-acetát 2:1 tf. arány elegye)
Számított érték: C 74,58 H 5,90 N 2,49
Talált érték: 74,61 6 ,09 2,43
(40) (3R,S;4R,S)-3-allil-1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-4-
-/7tritil-oxi)-metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 3:1 tf.
arányú elegye) (41) (3R,S;4R,S)-1-(4-metoxi-benzil) -3-metil-4-£7tritil-oxi)-
-meti1/-2-pírrólidinon
Oldószerként még 1,3-dimetil-3,4,5,6-tetrahidro-2(1H)-pirimidont alkalmazunk.
Rj-érték: 0,36 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
V. példa (3R,5S)-3-Allil-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
690 g (3R,5S)3-allil-1-(3-fenil-propil)-5-/7tritil-oxi)-metil_7-2-pirrol idinon 2000 ml metanollal készített oldatát 650 ml 5n hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük, 3 órán kérész·· ····
40°C-on és 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük.
A keletkezett csapadékot 50°C-ra való melegítéssel oldjuk és még 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szűrletet betöményitjük a meginduló kristályosodásig (körülbelül 1500 ml). A keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szűrletet betöményitjük, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, a szerves fázist vízzel mossuk, majd betöményitjük.
A hozam: 365 g (az elméleti hozam 100 %-a) ,
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 30:1 tf. arányú elegye).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket :
(1) (3R,5S)-3-allil-1-(3-ciklohexil-propil)-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; cikohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye) (2) (3R,5S)-3-allil-1-(4-metoxi-benzil)-5-hidroxi-metil-2-pírrőlidinon
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; cikbhexán és etil-acetát 1:2 tf. arányú elegye) (3) (3S,5R)-3-allil-5-hidroxi-metil-1 -(3-fenil-propil) - 2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,4 3 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf.
arányú elegye) Számított érték: C 74 ,69 H 8,48 N 5,12
Talált érték: 74,85 8,56 5,00
<Ρ
-^6- (4) (3R,5S) -3-allil-5-hidroxi-metil-1- (4-fenil-butil)-2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (5) (3R,5S) -3-allil-5-hidroxi-metil-1 - [2- ( 2-naf til) -etilj7-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) (6 ) ( 3R, 5S) -3-aIlii -5-hidroxi-metil-1-/2-(1 -naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) (7) (3R,5S) -3-allil-5-hidroxi-metil-1 -izobutil-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; etil-acetát) (8) (3R,5S) -3-allil-5-hidroxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-propil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; cikohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (9) (3R,5S)-3-allil-1-benzil-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték:0,63 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) (10) (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1 -(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) • ·
- ^7 - (11) (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1-(4-fenil-butil)-2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (12) (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1-(4-fenil-oxi-butil)-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) (13) (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1,3-bisz(3-fenil-propil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (14) (3R,5S)-3-allil-3-(n-butil)-5-hidroxi-metil-1 -(3-fenil-
-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (15) (3R,5S)-3-allil-1-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-propil/-5-
-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (16) (3R,S;5R,S)-3-allil-5-hidroxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-
-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegye) (17) (3R,5S)-3-(1-butén-4-il)-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-
-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye)
£ (18) (3R,S;4R,S)-3-allil-4-hidroxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (19) (3R,5S)-3-allil-1-/2- (benzil-oxi) -etil.7-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték:x0,5 H2O: C 68,43 H 8,11 N 4,69
Talált érték: 68,59 8,14 4,41 (20) (3R,S;4R,S)-3-allil-4-hidroxi-metil-1 -(4-metoxi-benzil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 69,80 H 7,69 N 5,09
Talált érték: 69,84 7,84 4,96 (21) (3R,S;4R,S)-3-allil-4-hidroxi-metil-1 -(4-metoxi-benzil)-
-3-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 70,56 H 8,01 N 4,84
Talált érték: 70,40 8,07 4,82 (22) (3R,5S)-3-(3-ciano-propil)-5-hidroxi-metil-1 -metil-2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (23) (3R,5S)-3-(3-ciano-propil)-5-hidroxi-metil-1-izobutil-
-2-pirrolidinon * · · · ·
Op.: 46-48°C.
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; etil-acetét és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
VI. példa (3R,5S)-3-Allil-5-Z_(metánszulfonil-oxi) -metil7-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
54,7 g (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 500 ml diklór-metánnal készített oldatát -10°C hőméréskletre lehűtjük, és keverés közben 16 ml metánszulfonil-kloridot, majd 29,4 ml trietil-amin 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá, emellett a hőmérsékletét -10°C-on tartjuk. Hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni és 1 órán keresztül reagálni. A kapott oldatot először vízzel, majd vizes, 0,5n ammónium-hidroxid-oldattal, majd ismét vízzel mossuk, majd bepároljuk.
A hozam: 70 g (az elméleti hozam 100 %-a)
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 30:1 tf.
arányú elegye) (kétszeres eljárás után)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1) (3S,5S)-5- / (metánszulf onil-oxi) -metil_7-3-/’(metoxi-karbo- nil)-metil7-1-fenil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; kloroform és metanol 95:5 tf.
arárxyu elegye) (2) (3R,5S) -3-allil-1- ( 3-ciklohexil-propil) -5-/~(metánszulfonil-oxi)-metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; cikbhexán és etil-acetát 6:4 tf.
arányú elegye)
- ^0 - ·«··«···** r. ·>.ή ·:. ·: *·;· v/.. ··
Számított érték: C 60,47 H 8,74 N 3,92 S 8,97
Talált érték: 60,30 8,79 3,79 8,92
(3) (3R,5S)-3-allil-1- (4-metoxi-benzil) -5-/(metánszulfonil-
-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (Kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 57,77 H 6,56 N 3,96 S 9,07
Talált érték: 57,89 6,76 3,75 8,93
(4) (3S,5R)-3-allil-5-/( 4-metánszulfonil-oxi)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; arányú elegye) ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf
Számított érték: C 61,51 H 7,17 N 3,99 S 9,12
Talált érték: 61 ,30 7,37 3,70 8,88
(5) (3R, 5S) -3-allil-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-1 - (4-fenil-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (6 ) (3R, 5S) -3-alli 1-5-/metán szulf onil-oxi) -metil/-1-/2- ( 2-naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,79 (kovasavgél; etil-acetát) (7) (3R,5S) -3-allil-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-1 -/2-
-(1-naftil)-éti1/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,86 (kovasavgél; etil-acetát) (8) (3R,5S)-3-allil-1 -izobuti 1-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; etil-acetát)
(9) (3R,5S) -3-allil-5-/(metánszulf onil-oxi) -metil_7-2-pirrolidinon
Op.: 62-63°C
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; etil-acetát) (10) ( 3R, 5S) -3-allil-5-/(metánszulf onil-oxi) -meti 17-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegye) (11) (3R,5S)-3-allil-1-benzil-5-/7metánszulfonil-oxi)-metil?-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,75 (kovasavgél; etil-acetát) (12) ( 3R, 5S) -3-allil-5-/(metánszulf onil-oxi) -metil/-1 - ( 2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,73 (kovasavgél; etil-acetát) (13) ( 3R, 5S) -3-allil-5-/(metánszulf onil-oxi) -metil/7-1 - (4-
-fenil-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (14) (3R,5S)-3-allil-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-1- (4-
-fenil-oxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,64 (kovasavgél; etil-acetát) (15) ( 3R, 5S) -3-a 11 il-5-/(metánszulf onil-oxi) -metil/-1 , 3-bisz- (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 40:1 tf.
arányú elegye)
- ν - (16) (3R,5S)-3-allil-3-(n-butil) -5-/( metán szulfonil-oxi) -metil/-
-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 40:1 tf. arányú elegye) (17) (3R,5S)-3-allil-1-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-propil?-5-Ή metán szulf onil-oxi) -metilJ-2-ρ írről idinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) (18) (3S , 5S) -5 — Z~(metánszulf onil-oxi) -metil?-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegye) (19) (3R,S;5R,S) -3-allil-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil7“3-me- til-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Bázisként piridint alkalmazunk.
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegye) .
(20) 1-benzil-oxi-3-/3-(metánszulfonil-oxi)-propil?-benzol
Piridinnel végezzük.
Rf-érték: 0,92 (kovasavgél; diklór-metán).
( 21 ) 1-benzil-Oxi-4-/3- (metánszulf onil-oxi) -propil/-benzol
Piridinnel végezzük.
Rf-érték: 0,75 (kovasavgél; diklór-metán) .
(22) 4-/4-metánszulfonil-oxi)-butil/-anizol
Oldószerként tetrahidrofuránt és bázisként piridint alkalmazunk.
Rf-érték: 0,81 (kovasavgél; diklór-metán)
- X3 - (23) (3R,5S)-3-allil-1- (tere-bútil-oxi-karbonil) -5-/7metánszulf onil-oxi) -metilj-pirrolidin
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye) (24) (3S,5S)- 3-al 111-5-/7 metán szulf onil-oxi)-metil?-2-pirrolidinon
Op.: 74-76°C
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; etil-acetát) (25) (3R,5S)-3-al1il-5-/7metánszulfonil-oxi)-metil/-3-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; etil-acetát) (26) (3R,5S)-3-allil-1-/2-(benzil-oxi)-etil/-5-/7metánszulfonil-oxi)-metil7_2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; kloroform és metanol 95:5 tf. arányú elegye) (27) (3S,5R)-3-allil-5-/7metánszulfonil-oxi)-metilJ-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; etil-acetát) (28) (3S,5S)-3-/7 tere-bútil-oxi-karbonil)-metil/-5-/7metánszulf onil-oxi) -metil_/-2-pirrolidinon
Op.: 114-116°C,
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél ; toluol és aceton 1:3 tf. arányú
elegye)
Számított érték : C 46,89 H 6,89 N 4 ,56 S 10,43
Talált érték: 46,90 6,79 4 ,84 10,17
(29) (3R,5S)-3-(3-c iano-propil)-5-/7metánszulfonil-oxi)-metil/-
-1-metil-2-pírrólidinon ·>'· ··:·. . ·ζι·
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; etil-acetát) (30) (3R,5S)-3-(5-ciano-pentil) -1 -izobutil-5-/~(metánszulf onil-oxi)-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,72 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (31) (3R,5S)-3-( 3-ciano-propil) -1 -izobutil-5-/Imetánszulf onil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (3 2) ( 3S , 5S) - 5-/2-/me tán szulf onil-oxi) -etil/-3-//metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,68 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye) (kétszeres eljárás után) (33) (3R, 5S) -5-/7(metánszulf onil-oxi) -metil/-3-/3- (metoxi-karbonil)-propil]-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye) (34) (3R, 5S) -5-Z(metánszulf onil-oxi) -metil/-3-/5- (metoxi-karbonil)-pentil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye) (3 5) ( S) - 3,3-dia 11 il-5-/(metán szül fon il-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; etil-acetát) (36) (3R, S ; 4 R, S) -3-all il-4-/(metán szül f onil-oxi) -metil/-1 -(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon •' ♦ • · • · *··ί . ί Μ
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 57,77 H 5,56 N 3,96 S 9,07
Talált érték: 57,60 6,40 4,02 9,31 (37) ( 3S , 5S) -5-/”( metán szulf onil-oxi) -metil_7-3-/7metoxi-kar- bonil)-metil7“2-pirrolidinon
Op.: 85-87°C
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; arányú elegye) aceton és petroléter 4:1 tf.
Számított érték: C 40,75 H 5,70 N 5,28 S 12,09
Talált érték: 40,63 5,50 5,45 12,01
(38) (3R,S;4R,S)-3-a1111-4-/7metánszulfonil-oxi)-metil7-1-
-(4-metoxi-benzil)-3-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2
tf arányú elegye)
Számított érték : C 58,83 H 6,86 N 3,81 S 8,73
Talált érték: 58,52 6,70 3,71 8,70
(39) 1- (4 '-ciano-4-bifenilil) -4-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-
-2-pírrőlidinon
Op.: 183-186°C
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 61,61 H 4,90 N 7,56 S 8,65
Talált érték: 61 ,43 4 ,90 7,47 8,62
VII. példa (3R,5S)-3-Allil-5-/74-nitro-fenil)-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon t• • · · f
C:‘'
A példával azonos módon állítjuk éld, azonban ( 3R, 5S) -3-a 11 il-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-1 - (3-fenil-propil)-2-pirrolidinonból és 4-nitrofenolból indulunk ki.
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 70,03 H
6,64
7,10
Talált érték:
69,88
6,72
7,04
VIII. példa (35.55) -5-/(4'-Amino-karbonil-3'-klór-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/Imetoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-prppil) -2-pirrolidinon
A 3. példávan azonos módon állítjuk elő, azonban (3S,5S)-5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-3-/(zmetoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinonból és 4'-amino-karbonil-3 ' -klór-4-hidroxi-bifenilből indulunk ki.
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; etil-acetát).
Számított érték: C 67,34 H 5,84 N 5,24 Cl 6,63
Talált érték: 67,25 5,92 5,23 6,52
Analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületet:
(1) (3R,5S)- 3-/4-(térc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil/- — 5—/( 3-formil-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-metil-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; etil-acetát).
IX. példa (35.55) -3-/(Metoxi-karbonil)-me til/-5-/( 4-nitro-f enil)-oxi-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
Az 5. példa szerint állítjuk elő, úgy, hogy a (3R,5S)-3-allil-5-Z(4-nitro-fenil) -oxi-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinont oxidáljuk és ezt követően észterezzük metanollal.
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 64,78 H 6,15 N 6,57
Talált érték: 64,95 6,31 6,51
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-karboxi-metÍ1-5-/74-nitro-f enil) -oxi-metil_7-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,90 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 64,07 H 5,87 N 6,79
Talált érték: 63,88 5,91 6,63
X. példa (S)-1-Fenil-5-/7 tritil-oxi)-metil·/-2-pirrolidinon
ZX
500 ml-es kétnyaku üveg^lombikba, amely mágneses keverővei, Soxhlet-feltéttel, extrahálófeltéttel - amelyben 10 g kálium-karbonát és 20 g kovasavgél van - és visszafolyató hűtővel ellátott, 17 g (S)-5-/7tritil-oxi)-metil/-2-pirrolidinont, 24,3 g jód-benzolt, 1,3 g rézport és 11,8 g kálium-acetátot u_v'(szülik e's i
120 ml dimetil-formamidpt/Yírévitünk visszafolyatás közben 7órán keresztül. Lehűtjük, az extraháló feltétet kicseréljük, majd további 1,5 órán keresztül visszafolyatással hevítjük. Ezen idő elteltével a dimetil-formamidot vizsugár/vákuumban bepároljuk és a maradékot 400 ml etil-acetáttal és 400 ml vízzel elegyítjük, majd 30 percen keresztül keverjük. Ezt követően
leszivatjuk, és a szűrés után kapott maradékot etil-acetáttal és metanollal mossuk. A szűrlet szerves fázisát elkülönítjük, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Sötét, olajos maradékot kapunk, amelyet kovasavgélen kromatográfiás eljárással tisztítunk ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyével mint eluenssel. A terméket tartalmazó frakciót bepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel eldörzsöljük és leszivatjuk. Szárítás után 10,5 g (az elméleti hozam 51 %-a) kristályos terméket kapunk.
Op.: 144-146°C
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 83,11 H 6,28 N 3,23 Talált érték: 83,06 6,46 3,28
XI. példa ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-1 -fenil-5-/( tritil-oxi) -metilj7-2-pirrolidinon g (3R, 5S)-3-allil-1-f enil-5-£( tritil-oxi)-metii7~2-pirrolidinont 40 ml diklór-metánban és 40 ml acetonitrilben oldunk, az oldatot 5°C-ra lehűtjük. 0,45 g ruténium(III)-klorid-trihidrát és 19,8 g nátrium-metaperjodát 160 ml vízzel készített elegyét úgy adjuk az oldathoz, hogy a hőmérséklete 10°C alatt maradjon. 2 órán keresztül 20 g kovafölddel keverjük, majd leszivatjuk. Szűrés után kapott maradékot vízzel és diklór-metánnal mossuk, és a szűrlet fázisait elkülönítjük. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és betöményitjük. 11,7 g nyersterméket kapunk sötét , szívós gyantaként. Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; etil-acetát)
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; toluol,dioxán,etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3S,5S)-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-5-(N-ftálimido-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf. arányú elegye) (2) ( 3S , 5S) -3-karboxi-metil-1 - (3-f enil-propil) -5-0( tr itil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; diklór-metán,-ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid 68:15:15:2 tf. arányú elegye) (3) (3S,5S)-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-5-0/02-(N-ftálimido-metil)-5-indanil/-szulfonil-aminoj-met11/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,15 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid 68:15:15:2 tf. arányú elegye) (4 ) ( 3$ , 5S) -3-karboxi-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -5-0/02- (N-f tálimido) -5-indanilj-szulfonil-amino/-met 11/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid 68:15:15:2 tf. arányú elegye)
ÍSö
- - (5) (3R,S;4R,S) -3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-4-(N-
-ftálimido-metil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (6) (3R,5S)-3-(3-karboxi-propil) -1-(3-fenil-propil)-5-/7tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye) (7) (3S,5S)-5-amino-karboni1-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: o,18 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid 4:1:0,25 tf. arányú elegye) (8) (3S,5S)-3-karboxi-metil-5-ciano -metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegye)
XII. példa (3S , 5S)-5-Hidroxi-metil-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-1-fenil-2-pírrólidinon
11,7 g (3S , 5S)-3-karboxi-metil-1 -fenil-5-/~(tritil-oxi) -metil/-2-pirrolidinont 50 ml metanollal elegyitünk. Keverés közben 5 percen keresztül hidrogén-kloridot vezetünk hozzá, ekkor egy sötét oldat keletkezik. További 30 percig keverjük, majd az oldatot betöményitjük és a visszamaradó gyantát háromszor melegen etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos szűrletet betöményitjük, és a maradékot kromatográfiás eljárással
• · ···· ···· ♦ * · · , · · ♦ · · \ ..4 ♦ ♦ · ·
- Λθ-Τ tisztítjuk, először ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyével, majd ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf. arányú elegyével. 1,2 g olajat kapunk (az elméleti hozam 25 %-a), amely lassan kikristályosodik.
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 63,86 H 6,51 N 5,32
Talált érték: 63,60 6,56 5,06
Ezzel analóg módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3S,5S)-5-hidroxi-metil-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-
-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 ( kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegye)
A reakciót metanolos sósav- és tömény vizes sósav-oldat elegy ében végezzük.
(2) (3R,5S)-5-hidroxi-metil-3-/3-(metoxi-karbonil)-propil/-
-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. ará nyu elegye)
XIII. példa t (3R,5S)-3-Allil-1-(3-fenil-propil)-5-(N-ftálimido-metil)-2-pirrolidinon
28,7 g ftálimid, 50 g (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon és 51,15 g trifenil-foszfin 900 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyéhez jéghűtés közben lassan 34 g azodikarbonsav-dietil+észtert csepegtetünk. Ezt • · · · ’ 4 w * ··..·· \ · » 4 · · f ··» ··· · fű
- követően 18 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot betöményitjük és a maradékot kevés toluollal felveszszűk. A nemoldódó anyagot leszivatjuk, toluollal mossuk, és a szűrletet betöményitjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, eluensként toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegyét használjuk. 76 g (az elméleti hozam 100 %-a) terméket kapunk, amelyhez még egy kis mennyiségű toluol tapad.
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3R,5S)-3-allil-1-(4 — fenoxi-butil)-5-(N-ftálimido-metil)-
-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye) (2) (3R,5S)-3-allil-1-(2-fenil-etil)-5-(N-ftálimido-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,8 7 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegye) (3) (3R,5S)-3-allil-1-benzil-5-(N-ftálimido-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) (4) (3R,5S)-3-allil-1-/”2-(1 -naf til) -etil/-5- (N-f tálimido-me- til) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) ¢- .4 \··«4 ·*·· * *, · ι · · ι· · · · · * · «9» · \ », · · * · · * 4>· ·« «* η
/θ'/ - (5) (3R,5S)-3-A11Í1-1-/2-(2-naftil)-etil?-5-(N-ftálimido-
-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegye) (6) (3R,5S)-3-A11Í1-1-izobutil-5-(N-ftálimido-metil)-2-pir- rolidinon
Op.: 75-87°C
Rf-érték: 0,78 (kovasavgél; terc-butil-metil-éter) (7) (3R,5S)-3-(1-buten-4-il)-1-(3-fenil-propil)-5-(N-ftál- imido-metil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye) (8) (3R,S;4R,S)-3-Allil-l-(3-fenil-propil)-4-(N-ftálimido-
-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 30:1 tf.
arányú elegye) (9) (3R,S;4R,S)-3-Allil-1-(4-metoxi-benzil)-4-(N-ftálimido-
-metil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf .
arányú elegye)
XIV. példa (3S , 5S) -3-/(Metoxi-karbonil) -metil/-5-// 3 '-nitro-3-bif enilil) -karbonil/-amino-metil/r-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
A 16. példával azonos módon állítjuk elő, azonban 3 -nitro-bifenil-3-karbonsavból, (3S,5S)-5-amino-metil-3-/metoxi-
-karbonil) -metilJ-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrokloridból és trietil-aminból állítjuk elő.
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát
1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 68,04 H 5,90 N 7,93
Talált érték: 67,84 6,00 7,66
XV. példa (3R,S;5S,R)-3-Allil-5-(4-hidroxi-fenil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon_____________________________________________ '
39,0 g (3R,S;5S,R)-3-allil-5-(4-metoxi-fenil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 1 1 vízmentes 1,2-diklór-etánnal készitett és -50uC-ra lehűtött oldatáho^íTEeverés közben 62,6 g bór-tribromidot csepegtetünk. 2 órán keresztül -50°C-on tartjuk, majd lassan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és további 3 órán keresztül keverjük. A tiszta oldatot apránként 1 liter 50 %-os vizes etanol-oldatba visszük és az elegyet vákuumban kb. 600 ml-re bepároljuk. A koncentrátumot 1,5 kg jégre öntjük és az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, etilén-kloriddal felvesszük és az oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó olajat egy éjszakán át állva hagyva megkeményedik. Dietil-éterrel eldörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk .
A hozam: 35,6 g (az elméleti hozam 95 %-a) .
Op.; 108-111°C.
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 78,77 H 7,52 N 4,18
Talált érték: 78,55 7,31 4,32
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 4'-Ciano-3-fluor-4-hidroxi-bifenil.0,2 H2O
Op.: 203-204°C
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán)
Számított érték: C 72,02
H 3,90 N 6,57
Talált érték:
72,19
3,91 6,39 (2) 4'-Ciano-4-hidroxi-3-trifluor-metil-bifenil
Op.: 201-203°C
Rf-érték: 0,67 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 9:1 tf. arányú elegye) (3) 4'-amino-karbonil-3'-klór-4-hidroxi-bifenil
Op.: 215-216°C
Rf-érték: 0,67 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye) (4) 4'-Ciano-4-hidroxi-2'-metil-bifenil
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; diklór-metán és petroléter 1:1 tf. arányú elegye) (5) 4'-Ciano-2,3-dimetil-4-hidroxi-bifenil
Op.: 174-176°C
Rf-érték: 0,72 (kovasavgél; diklór-metán) (6) 6-Ciano-2-hidroxi-naftalin
Op.: 160-164°C
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye) γπζ (Ί) 4-(4-Hidroxi-f enil)-butironitril
Op.: 52-54°C (8) 2-Ciano-7-hidroxi-fluorenon
Op.: 275-277°C (9) 4-(4-0 iano-benzoil-amino)-fenol
Op.: 190-192°C
Számított érték: C 70,58 H 4,53 N 11,76
Talált érték: 70,73 4,38 11,50 (10) 4-(4-fíidroxi-benzoil-amino)-benzo nitril
Op.: 228-231°C (11) 4-/74-Hidroxi-fenil)-szulfonil-amino/-benzo nitril
Op. : 230-233°C
Számított érték: C 56,88 H 3,67 N 10,21 S 11,69
Talált érték: 56,88 3,75 10,03 11,87 (12) 3-0iano-4'-hidroxi-difenil-szulfid
Op.: 120-124°C (13) 3-Ciano-4'-hidroxi-benzofenon
Op.: 165-168°C
Számított érték: C 75,33 H 4,06 N 6,28
Talált érték: 75,25 4,04 6,42 (14) 4’ -C iano-4-hidroxi-3-metil-szulfenil-bifenil
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (15) 2-Ciano-7-hidroxi-9,10-dihidro fenantren
Rf-érték: 0,42 (aluminiumoxid; diklór-metán és metanol 30:1 tf. arányú elegye) f
(16) 4'-ciano-3 —f luor-4-hidroxi-bif enil
Op.: 200-202°C
- -
Számított érték: C 73,23 H 3,78 N 6,57
Talált érték: 72,97 3,83 6 ,54
XVI. példa (8S) -3-Ciklohexil-perhidro-pírrolo/~í , 2-c7oxazol-5-on
150 g (S)-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon és 209 ml ciklohexáníaldehidet 5 g p-toluolszulfonsavval és 1,5 1 toluollal 3 órán keresztül hevítünk keverés közben vizleválasztóval. Lehűtés utándszivós maradékról a folyadékot leöntjük, a toluolos oldatot telített nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, vízzel és telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük. Vákuumban ledesztilláljuk, és igy 197 g (az elméleti hozam 71 %-a) terméket kapunk.
Forráspont: 105-111°C (0,05 mbar)
Op.: 42-43°C
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél· ciklohexán és etil-acetát 15:1 tf . arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (8S)-3-terc-Butil-perhidro-pirrolo/j ,2-c7oxazol-5-on Forráspont: 90-94°C (0,2 mbar)
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf . arányú elegye)
Számított érték: C 65,54 H 9,35 N 7,64
Talált érték: 65,36 9,64 7,64 (2) (8R)-3-Ciklohexil-perhidro-pirrolojl ,2-c7oxazol-5-on
/ ciklohexán és etil-acetát 1:1tf.arányú
Rf-érték. 0,42 (kovasavgél;
elegye)
Számított érték: C 68,87 Talált érték: 68,73
XVII. példa (3R, 5S)-3-Allil-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
94,7 g (6R,8S)-6-allil-3-ciklohexil-perhidro-pirroloZl,2-o7oxazol-5-on 900 ml acetonnal készített elegyéhez 800 ml féltömény sósav-oldatot adunk és 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az acetont leszivatjuk, a vizes fázist etil-acetáttal mossuk, az etil-acetátos fázist vízzel extraháljuk, és az egyesített vizes fázisokat szárazra betöményitjük. A maradékot 750 ml diklór-metánnal felvesszük, kálium-hidrogén-karbonáttal és kevés vízzel semlegessé tesszük. Ezt követően a sót leszivatjuk, a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénen át szűrjük és bepároljuk.
58,9 g olajat kapunk (az elméleti hozam 100 %-a), amely lassan kikristályosodik.
Op.: 53-55°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 4:1 tf.
arányú elegye)
A (6R,8S)-6-allil-3-terc-butil-perhidropirrolo/1 oxazol-5-on hasítását féltömény sósav-oldattal és kevés dioxánnal végezve ezzel azonos módon következik be, és ugyanazt a terméket kapjuk.
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
,1
t
(1) (3S,5S)-3-Allil-5-hidroxi-metil-2-pirrolidonon
Rf-érték: 0,15 (kovasavgél; etil-acetát) (2) (3R,5S)-3-Allil-5-hidroxi-metil-3-metil-2-pírrólidinon Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; etil-acetát) (3) (3S,5R) -3-Allil-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; etil-acetát) (4) (S)-3,3-D iallil-5-hidroxi-metil-2-pírrólidinon Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; etil-acetát).
XVIII. példa (3R,5S) - 3-Allil-1-( 3-f enil-propil) -5-/(p-toluolszulf onil-oxi) -metil/-2-pirrolidinon
54,6 g (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, 500 ml diklór-metán, 32 ml piridin és 0,2 g 4-dimetil-amino-piridin elegyéhez, amelyet -20°C hőmérsékletre lehűtünk részletekben 76,4 g 4-toluolszulfo-kloridot adunk. Az elegyet 2 órán keresztül -20°C-on tartjuk és 64 órán keresztül pedig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. A diklór-metánt vákuumban bepároljuk, a maradékot éterrel felvesszük és 1n sósav-oldattal mossuk. Bepárlás után kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen (eluálószerként éter és petroléter 10:1 tf. arányú elegyét használjuk) .
A hozam 56,6 g (az elméleti hozam 66 %-a)
Rf-érték: 0,68 (kovasavgél; éter)
XIX. példa (3R,5S)-3-A11Í1-1-(3-fenil-propil)-5-//2-(N-ftálimido-metil)- 5-indán i 1 7-szulf onil-amino-me ti 1/- 2-pírról idinon
6,8 g (3R,5S)-3-allil-5-amino-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 150 ml tetrahidrofurán és 7,5 ml trietil-amin elegyében oldunk, majd 0°C-ra lehűtjük és 9,4 g 2-(N-ftálimido-metil)-indán-5-szulfokloriddal elegyítjük. 4 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hígított sósavΐ -oldatba öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist betöményitjük, a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással kovasavgélen tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam: 11,7 g (az elméleti hozam 81 %-a)
Rf-érték: 0,86 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3R,5S)-3-Allil-1-(3-fenil-propil)-5-//2-(N-ftálimido)-5-indanilJ -szulfonil-amino-metil/-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,6 9 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegye) (2) 4-/(4-Metoxi-fenil)-szulfonil-amino/-benzonitril
Oldószer: piridin
Op. : 187-189°C X.
Számított érték: C 58,32 H 4 ,20 N 9,72 S 11 ,12
Talált érték: 58,11 4 ,27 9 ,44 1 1 ,07
XX. példa
1-(3-Feni1-propil)-4-/(tritil-oxi)-metil?-2-pirrolidinon
74,1 g 4-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, ml trietil-amin, 1,8 g 4-dimetil-amino-piridin, 97,1 g
trifenil-klór-metán és 1100 ml dimetil-formamid elegyét 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 2500 ml jeges vízre öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist telített ammónium-klorid-oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, bepároljuk és a maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással. (eluálószerként diklór-metán és etanol 50:1 tf. arányú elegyét használjuk)
A hozam: 109,9 g (az elméleti hozam 73 %-a)
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) 1-(4-Metoxi-benzil)-4-/(tritil-oxi)-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 171-173°C
Rf-érték: 0,80 (kovasavgél, etil-acetát).
XXI. példa
4-Hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
88,5 g 1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-4-karbonsavat és 36,2 g trietil-amint 1400 ml tetrahidrofuránban oldunk. -20°C-ra lehűtjük, és 38,8 g klór-hangyasav-etil-észtert csepegtetünk hozzá és 30 percen keresztül keverjük, majd a keletkezett csapadékot kiszűrjük. A szűrletet -10°C-ra lehűtjük és 33,8 g nátrium-bór-hidrid 700 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 órán keresztül keverjük, emellett az elegy hőmérsékletét hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, a pH értékét tömény sósav oldattal 4-re állítjuk be és 16 órán keresztül
hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Az oldatot nátrium-hidrogén-karbonáttal lúgossá tesszük és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist bepároljuk és a maradékot minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A hozam: 57,7 g (az elméleti hozam 69 %-a)
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
XXII. példa
-(3-Fenil-propil)-2-pirrolidinon-4-karbonsav g itakonsav és 50 g 3-fenil-propil-amin elegyét 160°C-on hevítjük 1 órán keresztül. Lehűtés után 500 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük, etil-acetáttal mossuk, majd sósav-oldattal savassá tesszük. Etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist bepároljuk.
A hozam: 88,5 g (az elméleti hozam 97 %-a)
Rf-érték: 0,86 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 5:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) 1 -(4-Metoxi-benzil)-2-pirrolidinon-4-karbonsav-metili észter
A nyers 1 -(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon-4-karbonsavat közvetlenül alakítjuk át metiL-észtérré metanollal és tionil-kloriddal.
Rf-érték: 0,54 .(kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 63,86 H 6,51 N 5,32
Talált érték:
3,65
6,46
5,20 • · * ·
XXIII. példa
4-Amino-4'-ciano-bifenil
A 11. példában ismertetett eljárással azonos módon dolgozunk, a 4 '-ciano-4-nitrcibifenil redukciójával állítjuk elő. Op.: 171-173°C
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 3-Amino-4'-ciano-bifenil
Op.: 120-121°C (2) 2-Amino-7-metoxi-9,10-dihidro-fenantren
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:1:0,1 tf. arányú elegye)
XXIV. példa
3-/4-(Amino-metil)-fenilj-propionsav-metiljésztér-hidroklórid
3,7 g 4-(amino-metil)-fahéj savat 200 ml metanolban és ml éteres sósav-oldatban oldunk. 0,3 g 10 %-os szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és 4 órán keresztül hidrogénezzük szobahőmérsékleten 3 bar hidrogén;nyomáson. A katalizátort kiszűrjük és ezt követően az oldatot betöményitjük és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 2,1 g (az elméleti hozam 50 %-a)
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
XXV. példa
4-(4-Ciano-benzoil-amino)-anizol
A 18. példában ismertetett eljárással azonos módon állítjuk elő 4-ciano-benzoil-kloridból és 4-amino-anizolból. Op.: 178-181°C
Számított érték: C 71,42 H 4,79 N 11,11
Talált érték: 71,44 4,89 11,00
Ezzel analóg módon a következő vegyűleteket állíthatjuk elő:
(1) 4- (4-Metoxi-benzoil-amino) -benzonitril
Oldósz(er': piridin
Op.: 152-155°C
Számított érték: C 71,42 H 4,79 N 11,11
Talált érték: 71,23 4,67 11,19 (2) ( 3S , 5S) -3-/7Metoxi-karbonil) -metil/“5-/2-//7( 3 '-nitro-
-4-bif enilil) -karbonil_7-amino7-etil7-1 “ ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 19:1:0,1 tf. arányú elegye) (3) (3S,5S)-3-/7 Metoxi-karbonil)-metil/-5-//73'-nitro-4-
-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
XXVI. példa
4-(5-Amino-pentil)-fenol-hidroklorid
20,8 g 4-(5-amino-pentil)-anizolt és 350 ml féltömény sósav-oldatot 10 órán keresztül hevítünk 180°C hőmérsékleten.
oldAz oldatot vákuumban bepároljuk, a maradékot etanolban juk és aktiv szénnel kezeljük. A bepárlás után kapott maradékot nyerstermékként tovább felhasználhatjuk.
A hozam: 23 g (az elméleti hozam 99 %-a).
XXVII. példa
3-(4-Amino-butil)-1-benzil-oxi-benzol
A 23. példában ismertetett eljárással azonos módon állítjuk elő úgy, hogy az 1-benzil-oxi-3-(3-ciano-propil)-benzolt redukáljuk.
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 4-(4-Amino-butil)-1-benzil-oxi-benzol
A reakciót metanolos ammónium-hidroxid-oldatban végezzük. Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf.
arányú elegye) (2) 2-Amino-metil-indán
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegye) (3) 4-(5-Amino-pentil)-anizol
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegye)
- μηη - (4) 4-A mino-metil-f ahéj sav
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; etanol és viz 9:1 tf. arányú elegye) (5) (3R,5S)-3 - (4-Amino-butil) -5-£(metánszulf onil-oxi) -metiLZ-
-1-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegye) (6) (3S,5S)-5-(2-Amino-etil)-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és jégecet
1:1:0,1 tf. arányú elegye)
XXVIII. példa
6-Karboxi-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metil-észter
A 25. példában ismertetett eljárással azonos módon állítjuk elő úgy, hogy a 6-metoxi-karbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metilfésztert hídrólizáljuk.
Op.: 187-189°C
Rf-érték: 0,68 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye)
XXIX. példa
6-Ciano-2-naftil-karbonil-klorid
2,8 g naftalin-2,6-dikarbonsav-monoamidot, 10 ml tionil-kloridot és 1 csepp dimetil-formamidot 5 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával. A kapott tiszta sárga oldatot vákuumban betöményitjük és a szilárd maradékot 20 ml dietil-éterrel és 20 ml petroléterrel elegyítjük, keverjük, majd leszivatjuk. A kapott maradékot petroléterrel és dietil• * « ·
-éterrel mossuk, majd vákuumban szárítjuk.
A hozam: 2,5 g (az elméleti hozam 89 %-a)
Op.: 150-155°C.
XXX. példa
Naftálin-2,6-dikarbonsav-monoamid
3,5 g naftalin-2 ,6-dikarbonsav-monoamid-metilésztert, ml etanolt és 2 ml 15n nátrium-hidroxid-oldatot 1 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet betöményitjük, a maradékot 100 ml vízben oldjuk és kétszer 50-50 ml diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegyével kirázzuk. A vizes fázist szűrjük, a szűrletet melegen hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és 100°C hőmérsékleten szárítjuk.
A hozam: 2,9g ( az elméleti hozam 88,6 %-a)
Op.:> 260°C
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 66,97 H 4,21 N 6,51
Talált érték: 66,46 4,16 6,25
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 7-ciano-2-naftalin-karbonsav
Op.: 294-297°C
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán, jégecet és etil-acetát 100:5:30 tf. arányú elegye) (2) 6-Ciano-5,6,7,8-tetrahidronaftálin-2-karbonsav ♦ · * ^· ί · ♦ k Λ·!· 0'
- Op: 231-236°C
R -érték: 0,58 (kovasavgél; ciklóhexán és étil-acetát 1:1 f tf. arányú elegye) (3) 6-Amino-karbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav Op.: )*260OC (bomlik)
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye) (4) 3'-Nitro-3-bifenil-karbonsav
Op.: 271-272°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; ciklóhexán és etüracetát 1:2 tf.
arányú elegye) Számított érték: C 64,20 H 3,73 N 5,76 Talált érték: 63,93 3,78 5,98
XXXI. példa
Naftalin-2,6-dikarbonsav-monoamid-metil^észter
3,7 g naftalin-2,6-dikarbonsav-monometilészter, 15 ml tionil-klorid és 1 csepp dimetil-formamid elegyét 1,5 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően a feleslegben lévő tionil-kloridot vákuumban ledesztilláljuk és a szilárd maradékot 120 ml dioxánban szuszpendáljuk. A szuszpenzióba szobahőmérsékleten és keverés közben 15 percen keresztül ammóniagázt vezetünk, majd 18 órán keresztül szobahőmérsékleten tovább keverjük. Ezt követően az oldószert bepároljuk, a maradékot vízzel elegyítjük és a szuszpenziót leszivatjuk. Kevés vízzel és metanollal mossuk, majd szárítjuk,, és igy 3,66 g terméket kapunk (az elméleti hozam 99,8 %-a).
·· ··« * ),** w * ·· · y 4 V;»· · · · ·
- /ΤΓ9 Op.: 226-228°C
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 68,11 H 4,84 N 6,11
Talált érték: 67,98 4,87 6,28
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) 6-Amino-karbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metilészter
Op.: 162-164°C
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegye)
XXXII. példa
Naftálin-2,6-dikarbonsav-monometilészter g naftalin-2,6-dikarbonsav-dimetil-észter 80 ml dimetil-formamiddal készített és 70°C-75^C-ra felmelegitett oldatához gyorsan 1,96 g nátrium-n-propil-merkaptid 20 ml dimetil-formt s zuszpen z jót amiddal készítettI(amelyet n-propil-merkaptánból és nátrium-hidridből állítunk elő) adunk. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet lehűtjük jeges vízzel és hidrogén-peroxid-oldattal elegyítjük. A reakcióelegyet sósav-oldattal savassá tesszük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és víz és metanol 3:1 tf. arányú elegyével mossuk, majd szárítjuk. Dioxánban átkristályositjuk és így 3,2 g terméket kapunk (az elméleti hozam 69 %-a).
Op.: 277-280°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye) ·«·« ·♦··
Számított érték: C 67,82
Talált érték: 67,64 y2& H 4,38
4,17
XXXIII. példa
7-Ciano-2-naftalin-karbonsav-metilészter
8,4 g 7-bróm-2-naftalin-karbonsav-metilészter és 3,0 g réz(I)-cianid 30 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 20 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után vízzel elegyítjük, sósav-oldattal savassá tesszük és etil-acetáttal keverjük. A nemoldódó részeket kiszűrjük, a fázisokat elkülönítjük és a vizes fázist négyszer etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként ciklohexánt és etil-acetátot használunk.
A hozam 1,4 g (az elméleti hozam 21 %-a)
Op.: 137-139°C Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 8:2 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 73,92 H 4,30 N 6,63
Talált érték: 73,94 4,39 6,65
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-(4-ciano-fenil)-ciklobután-karbonsav
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; c iklohexán, etil-acetát és jégecet
4 0:20 : llj.a r ányu elegye)
Számított érték : C 71 ,63 H 5,51 N 6,96
Talált érték: 71 ,97 5,51 7,04
- VjA - (2) 4-(4-ciano-fenil)-c iklohexanon-etilén-ketál
Op.: 132-133°C
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; petroléter és jégecet 3:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 74,04 H 7,04 N 5,76
Talált érték: 73,84 7,10 5,58 , z ( 3) 4 ' - Ciano-3-bif enil il-karbon sav-metiJés z tér
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye)
XXXIV. példa
7-Bróm-2-naf talin-karbonsav-metilészter
15,7 g 2,7-dibróm-naftalin 160 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét -70°C-ra lehűtjük és lassan 22 ml hexános 2,5mólos n-butil-litium-oldattal elegyítjük. 1 órán keresztül keverjük -70°C-on, majd enyhe vízmentes szén-dioxid-áramot vezetünk át az elegyen, és a hőmérsékletét -60°C alatt tartjuk. Az exoterm reakció lezajlása után a szén-dioxid bevezetését megszüntetjük. A reakcióelegyet dietil-éterrel elegyítjük és a keletkezett csapadékot leszivatjuk, majd éterrel mossuk. A csapadékot vízben szuszpendáljuk, és tömény sósav-oldattal savassá tesszük, 20 percen keresztül keverjük, leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk. A kapott köztiterméket 3 órán keresztül 400 ml metanollal és 7 ml tionil-kloriddal elegyítjük és visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Lehűtés után a nemoldódó részeket leszivatjuk, a szűrletet bepároljuk. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél·-oszlopon, eluensként «
• · • · ♦-•4» *·;·
ciklohexán és etil-acetát 98:2 tf. arányú elegyét használjuk.
7,6 g terméket izolálunk (az elméleti hozam 52 %-a).
Op. : 120-122°C Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 95:5 tf. arányú elegye)
XXXV. példa
6-Ciano-5,6,7, 8-tetr ah idronaftalin-2-karbonsav-me ti észter
6.8 g 6-amino-karbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav-metilészter, 9,65 g trifenil-foszfin, 4,7 g szén-tetraklorid, 3,1 g trietil-amin és 40 ml kloroform elegyét 4 órán keresztül keverjük 60°C hőmérsékleten. További 2,7 g trifenil-foszfint adunk hozzá és még egy órán keresztül keverjük 60°C hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet betöményitjük, a maradékot etil-acetáttal elkeverjük és a nemoldódó részeket leszivatjuk. A szűrletet betöményitjük, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 85:15 tf. , majd 1:1 tf. arányú elegyét használjuk. A hozam 5,4 g (az elméleti hozam 86 %-a)
Op.: 79-81°C
Rf~érték: 0,70 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 72,53 H 6,09 N 6,51 Talált érték: 72,66 6,18 6,57
XXXVI. példa
N-/4- (4-Benzil-oxi-f enil) -butilZ-N-terc-butil-oxi-karbonil-amin
16.8 g 4-(4-benzil-oxi-fenil)-butil-amint 200 ml metanolban oldunk. Az oldatot a telitődési pontig lehűtjük és majd 17 g piroszénsav-di-terc-butilf-észter oldatát csepegtetjük hozzá.
órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, bepároljuk, majd telített konyhasó-oldattal elegyítjük, és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános fázist bepároljuk, és a visszamaradó terméket minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 5:2 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 4~/( terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -metil/-fenol
Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; diklór-metán, metanol, tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 90:10:1 tf. arányú elegye) ( 2) 4-/2- (tere -Butil-ox i-karbonil-amino) -etil./-fenol
Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 90:10:1 tf. arányú elegye) ( 3) 1 -Benzil-oxi-3-/4 - (tere-butil-oxi-karbonil-amino) -butil./-ben zol
Oldószer: tetrahidrofurán
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; diklór-metán) (4 ) 1 -Benzil-oxi-4-/4- (tere-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-benzol
A redukálást tetrahidrofuránban és metanolban végezzük.
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát) (5) (3R,5S) - 3-/4-(tere-Butil-oxi-karbonil-amino)-butil/-5-
-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-1 -metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf. arányú elegye)
XXXVII. példa
6-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav
180 mg 6-amino-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsavat ml dioxánnal, 2 ml vízzel és 0,9 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk. Ehhez jéghűtés közben 220 mg piroszénsav-di-terc-butiljésztert adunk. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd a dioxánt vákuumban bepároljuk és a maradékot jeges vízzel hígítjuk. 200 mg citromsav 2 ml vízzel készített oldatának hozzaadasa után a tennék kiválik, majd szárítjuk.
A hozam 210 mg (az elméleti hozam 81 %-a)
Op.: 185-187°C
Rg-érték: 0,71 (kovasavgél; toluol, dióxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 65,96 H 7,26 N 4,81
Talált érték: 65,95 7,48 4 ,83
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) 4-/3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-c iklobutilj-benzoesav Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye) (2) 4-/3-( tere- Butil-oxi-karbonil-amino)-fenilj-vajsav Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf.
arányú elegye) (3) 2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-indán-5-karbonsav Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegye)
- - (4) 2-/( terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-metil/-indán-5-
-ecetsav
Op.: 123-124°C
Rf -érték: 0,56 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 10:1 tf.
arányú elegye) ( 5) 3-/3- (terc-Butoxi-karbonil-amino) -propil/-fenol
Rf-érték: 0,4 5 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegye) (6) 4-/5-(tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -pentil/-fenol
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf.
arányú elegye) (7) 3-/3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -fenil/-propionsav
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye) (8) 3-/4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-fenil/-propionsav
R -érték: 0,54 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye) (9)
4-/4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -f enil/-va j sav
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye) (10) 8-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-oktánkarbcnsav
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 arányú elegye) (11) cisz-4-/4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-ciklohexil/-fenol
A cisz/transz keveréket reagáltatjuk, majd a cisz—vegyületet
2n sósav-oldattal kicsapjuk.
Op.: 210-213°C
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegye) (1 2) transz-4-/4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -ciklohexil/-fenol
A cisz/transz keveréket reagáltatjuk, 2n sósav-oldat hozzáadására a cisz-vegyület kiválik és a szűrletet feldolgozzuk. Op. : 211-214°C (etanol)
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegye) (13) 4-/cisz/transz-4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-ciklohexil/-benzoesav
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) (14) 4-/cisz-4-/lterc-Butil-oxi-karbonil) -amino-metil/^-ciklohexilj -fenol
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arágtyu elegye) (15) 4-/transz-4-/_[ terc-Butil-oxi-karbonil) -amino-metil/-ciklohexil_7-fenol
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (16) 4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-fahéj sav
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegye)
XXXVIII. példa
2-/”( terc-butil-oxi-karbonil-amino) -metil/-indán-5-karbonsav
- 4,5 g 2-amino-metil-indán-5-karbonsav-hidrokloridot 7 5 ml tetrahidrofurán, 75 ml víz és 5,6 ml trietil-amin elegyében oldunk és keverés közben 5,2 g piroszénsav-di-terc-butilészterrel elegyítünk. 64 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd a tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, a vizes fázist éterrel extraháljuk, és citromsavval savassá tesszük. Éterrel extraháljuk és a kapott szerves fázist bepároljuk. A hozam: 5,0 g (az elméleti hozam 86 %-a)
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és jégecet 9:1:0,1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-/( terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-metil/-f enol Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:1 tf. arányú elegye) (2) 3-/2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-metil/-fenol Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 12:1 tf.
arányú elegye) (3) 3-/2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-etil/-benzoesav Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Op.: 115-120°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf· arányú elegye) (4) 4-/2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -etil/-benzoe sav Oldószer: metanol és tetrahidrofurán
Op.: 152-155°C • '* ♦ · ·
Rf-érték: 0,4 2 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) (5) 2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-indán-5-ecetsav Oldószer: metanol
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegye) (6) (3R,5S)-3-Allil-1-(terc-butil-oxi-karbonil)-5-hidroxi-metil-pirrolidin
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye)
XXXIX. példa
3-/4~/~( tere-bút il-oxi-karbonil-amino) -metil/-f enil/-propionsav g 3-/4-(amino-metil)-fenil/-propionsav~metilésztert ml metanolban oldunk, 8,7 ml 2n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Vákuumban bepároljuk és a maradékot 30 ml dioxán és viz 2:1 arányú elegyével felvesszük, 2,1 g piroszénsav-di-terc-butilésztert adunk hozzá és 16 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. 10 ml-re betöményitjük, a pH értékét citromsavval 2-3-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd bepároljuk.
A hozam: 1,7 g (az elméleti hozam 71 %-a)
Rf-érték: 0,6 3 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye) •< ·«*« ···· • * · · . · «i · · « · · · · <·/ ··
XL. példa
6-Amino-5,6,7,8-tetrahidronaftálin-2-karbonsav
500 mg 6-amino-karbonil-5,6,7,8-tetrahidronaftalin-2-karbonsav, 1,42 g /bisz-(trifluor-acetoxi)-jód/-6enzol, 3 ml víz és 10 ml acetonitril elegyét 38 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az acetonitrilt bepároljuk, a maradékot vizzel hígítjuk és az elegyet etil-acetáttal kétszer extraháljuk. A vizes fázist kissé betöményitjük, majd a pH értékét 2n nátrium-hidroxid-oldattal 4-5 értékre állítjuk. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vizzel mossuk és szárítjuk .
A hozam 250 mg (az elméleti hozam 54 %-a), op. : 26 0°C
Rf-érték: 0,04 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet:
(1) 4-(3- Anino-ciklobutil)-benzonitril
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 3:1 tf· arányú elegye)
Számított érték: C 76,71 H 7,02 N 16,26 Talált érték: 76,40 7,18 15,95
XLI. példa
3-(4-Bróm-fenil)-ciklobután-karbonsav g 3-(4-bróm-fenil)-ciklobután-dikarbonsavat 15 percen keresztül nitrogén V atmoszférában 210°C-ra hevítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a maradékot 20 ml 2n nátrium• · · «««4»14» ί . .'.* i-· · · \ 4 · « ·4 ‘θ' ·’·* μο
JLM -hidroxid-oldattal felvesszük és háromszordiklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist 20 ml 2n sósav-oldattal elegyítjük jégképződés közben és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, és bepároljuk.
A hozam: 1,6 g (az elméleti hozam 90 %-a)
Op.: 85-89°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; ciklóhexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 51,79 H 4,35 Br 31,32 Talált érték: 51,60 4,30 31,37
XLII. példa
3-(4-Bróm-fenil)-ciklobután-dikarbonsav
17,5 g 1 , 3-Zbisz (p-tozil-oxi)7“2-(4-bróm-fenil)-propán ,
5,2 ml malonsav-dietilészter és 100 ml vízmentes dioxán elegyét nitrogénY atmoszférában 90°C-ra hevítjük. Ehhez óvatosan (erős habzás!) apránként 2,83 g nátrium-hidride.t(55 %-os ásványolajos diszperzió) adunk és 18 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Lehűlés után az oldószert bepároljuk, a maradékot 25 ml 1:1 tf. arányú etanol és viz elegyével felvesszük és 4 g kálium-hidroxidot adunk hozzá, majd 3 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Ezt követően szárazra betöményitjük, a maradékot vízzel felvesszük és kétszer terc-butil-metil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist jéghűtés közben tömény sósav-oldattal savassá tesszük és a keletkezett csapadékot leszivatjuk, majd szárítjuk.
• · « » V 4 ·
A hozam: 7,58 g (az elméleti hozam 78 %-a)
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 48,19 H 3,71 Br 26,71
Talált érték: 48,10 3,84 26,96
XLIII. példa
4- (3-Amino-ciklobutil)-benzoesav-hidroklorid
1,8 g 4-(3-amino-ciklobutil)-benzonitrilt 20 ml tömény sósav-oldattal hevítünk visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után a keletkezett csapadékot leszivatjuk és 10 ml jqcjes vízzel mossuk, és 60°C-nál szárítjuk.
Hozam: 2,4 g (az elméleti hozam 100 % -a)
Op.:>200°C
Számított érték: C 58,03 H 6,20 N 6,15 Cl 15,57
Talált érték: 57 ,85 6,36 6,25 15,59
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 3'-nitro-bifenil-4-karbonsav
Az előállítás során 75 %-os kénsavat alkalmazunk és 16 órán keresztül hevítjük 150°C hőmérsékleten.
Op.: 311-314°C (bomlás közben)
XLIV. példa
4-/3- (Amino-karbonil) -ciklobutilJZ-benzonitril
6,22 g 3-(4-ciano-fenil)-ciklobután-karbonsavat 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk, 5,01 g karbonil-diimidazollal elegyítjük és 2 órán keresztül keverjük 50°C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 15 ml tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat és 50 g jég elegyére öntjük. A keletkezett csapafi
- dékot leszivatjuk, jeges vízzel mossuk és szárítjuk.
A hozam: 5,39 g (az elméleti hozam 87 %-a)
Op. : >200°C
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 71,98 H 6,04 N 13,99
Talált érték: 72,00 6,15 14,00
XLV. példa
3-Bróm-4'-ciano-4-hidroxi-bifenil
3,9 g 4'-ciano-4-hidroxi-bifenilt 250 ml forráspontra hevített kloroformban oldunk. Ezt az oldatot tovább forraljuk visszafolyató alkalmazásával és közben 1 ml bróm 20 ml kloroformmal készített elegyét csepegtetjük hozzá. A színtelen oldatot lehűtjük és bepároljuk.'
A hozam 5,48 g (az elméleti hozam 100 %-a)
Op.: 186-189°C
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán és etil-acetát
9:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 56,96 H 2,94 N 5,11 Br 29,15 Talált érték: 57,07 3,15 5,03 29,14
XLVI. példa '-Ciano-4-hidroxi-3-nitro-bifenil
15,3 g 4'—ciano-4-hidroxi-bifenil 900 ml jégecettel készített elegyéhez 5,3 ml 65 %-os salétromsav-oldat és 5,3 ml viz elegyét lassan hozzácsepegtetjük. Ezt követően 1,5 órán keresztül keverjük 100°C hőmérsékleten.Lehűtés után 18 órán
keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez ezután 3 liter vizet adunk, a keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és diklór-metánban oldjuk. Szárítjuk nátrium-szulfát felett, az oldószert leszivatjuk és 17,8 g terméket kapunk (az elméleti hozam 100 %-a) .
Op.: 179-180°C
Rf-érték: 0,83 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán és etil-acetát
9:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 64,99 H 3,36 N 11,66
Talált érték: 64,89 3,47 11,69
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő:
(1) 4-ciano-4'-nitro-bifenil
A reakciót füstplgő salétromsavval végezzük, maximálisan
30°C hőmérsékleten.
Op.:187-190°C.
XLVII. példa
4'-Ciano-3-fluor-4-metoxi-bifenil
6,7 g 3-fluor-4-metoxi-fenil-boronsav/3-fluor-4-metoxi-fenil-boronsavanhidrid, 4,9 g 4-bróm-benzonitril, 11,3 ml trietil-amin, 0,5 g tri-o-tolilfoszfin és 0,2 g palládium(II)•acetát 110 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 3 napon keresztül keverjük 100°C hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet jéghideg hígított sósav-oldat és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist még egyszer etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és betöményitjük. A maradékot diklór-metánnal eldörzsöljük és szűrjük. A szűrletet betöményitjük és kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél· oszlopon, eluensként diklór-metán és petroléter 1:1 arányú elegyével eluáljuk.
A hozam 2,75 g (az elméleti hozam 45 %-a)
Op.: 103-104°C.
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; diklór-metán és petroléter 1:1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4'-ciano-4-metoxi-3-tirfluor-metil-bifenil
Op.: 126-127°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és petroléter 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 64,98 H 3,64 N 5,05
Talált érték: 64,75 3,79 4,97 (2) 4'-Amino-karbonil-3'-klór-4-metoxi-bifenil
Op.: 207-208°C
Rf-érték: 0,78 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye) ( 3) 4'-ciano-4-metoxi-2'-metil-bifenil
Op.: 77-78°C
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és petroléter 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 80,69 H 5,87 N 6,27
Talált érték:
80,48
5,94
5,98 * *
)
JL3-5 - (4) 4 ' -Ciano-2,3-dimetil-4-metoxi-bifenil
Op.: 114-115°C
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán és petroléter 1:1 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 80,97 H 6,37 N 5,30
Talált érték: 81,17' 6,56 5,86 (5) 3'-Nitro-3-bifenil-karbonsav-metilészter
Op.: 88-89°C
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; diklór-metán) (6) 4'-Ciano-3-nitro-bifenil
Op. : 164-16 5°C (7) 3-Nitro-3'-(N-ftálimido)-bifenil
Op.: 222°C (bomlás közben) (8) 4'-Bróm-3-bifenilil-karbonsav-metilészter
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegye) (9) 4'-ciano-3'-fluor-4-metoxi-bifenil
A reakciót szobahőmérsékleten végezzük.
Op.: 154-156°C
Számított érték: C 74,00 H 4 ,44 N 6,16
Talált érték: 73,93 4 ,55 6,20
XLVIII. példa
3-Fluor-4-metoxi-fenil-boronsav/3-fluor-4-metoxi-fenil-boronsavanhidrid
1,8 g magnéziumreszelék 15 ml toluol és tetrahidrofurán 8:2 tf. arányú elegyéhez néhány csepp 4-bróm-2-fluor-anizolt adunk. Miután a reakció megindult, 15 g 4-bróm-2-fluor-anizol
ml toluol és tetrahidrofurán 8:2 tf. arányú elegyét csepegtetjük hozzá. A hőmérsékletét 35-40°C-on tartjuk. Még egy fél órán keresztül keverjük 40°C hőmérsékleten, majd az oldatot lehűtjük, és erőteljes keverés közben 33,5 ml triizopropil-borát 100 ml toluol és tetrahidrofurán 1:1 tf. arányú elegyével készített és -70°C-ra lehűtött oldatához csepegtetjük. 2 órán keresztül keverjük -70°C-on, majd egy éjszakán át hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, és az elegyet háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és betöményitjük. A maradékot terc-butil-metil-éterrel eldörzsöljük és a termék nagyobb tömegét (5,15 g)leszivatjuk. Az anyalugban lévő terméket kicsapjuk és kovasavgélt tartalmazó oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként etil-acetát és diklór-metán 1:1 tf. arányú elegyét használjuk, igy további 1,5 g terméket kapunk.
Összhozam: 6,75 g (az elméleti hozam 69 %-a)
Op.: 216-218°C
Rf-érték: 0,68 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 4--<Metoxi-3-trif luor-metil-f enil-boronsav/4-metoxi-3-
-trifluor-metil-fenil-boronsav anhidrid
Op.: 217-218°C
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye) (2) 2,3-Dimetil-4-metoxi-fenil-boronsav/2,3-dimetil-4-metoxi-fenil-boronsav-anhidrid
Op.: 251-253°C, 239°C-tól kezdődően zsugorodik.
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegye)
XLIX. példa transz-4-(4-Ciano-fenil)-ciklohexanol g 4-(4-ciano-fenil)-ciklohexanon 40 ml metanollal készített elegyéhez jéghűtés és keverés közben 0,8 g nátrium-bőr-hidridet adunk részletekben. 4 órán keresztül keverjük hűtés nélkül, bepárol·juk és a maradékot jeges vízzel elegyítjük, majd 5 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 15 percen keresztül keverjük. Az elegyet tere-b’util-metil-éterrel extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk és betöményitjük. Kromatográfiás eljárással tisztitjukzkovasavgél-oszlopon, etil-acetát és petroléter 3:1 tf. arányú elegyével eluáljuk. 0,8 g terméket kapunk (az elméleti hozam 80 %-a).
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; etil-acetát) ·
L. példa
4-(4-Ciano-fenil)-cíklohexanon g 4-(4-ciano-fenil)-ciklohexanon-etilénketál, 120 ml aceton, 12 ml viz és 0,5 g toluolszulfonsav-piridiniumsó elegyét 24 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet betöményitjük és terc-butil-metil-éterrel felvesszük. Az oldatot telített konyhasó oldattal és vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
Kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kovasavgél-oszlopon, eluensként petroléter és etil-acetát 3:1 tf. arányú elegyét használjuk, 2,4 g kiindulási anyagot és 1,1 g végterméket (az elméleti hozam 33,5 %-a) kapunk.
Op.: 127-128°C.
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; petroléter és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
LI. példa
4-(4-Bróm-fenil)-ciklohexanon-etilénketal g '4-(4-bróm-fenil) -ciklohex-3-enon-etilénketal 80 ml etanollal készített elegyét 0,8 g platina-dioxiddal hidrogénezünk szobahőmérsékleten 3 bar hidrogénnyomáson. Az oldatot szilárd kálium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük, és betöményitjük. A maradékot etil-acetát és viz elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként petroléter és etil-acetát 9:1 tf. arányú elegyét használjuk és igy 1,6 g terméket kapunk (az elméleti hozam 20 %-a).
Op.: 70-71°C
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; petroléter és etil-acetát 9:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 56,58 H 5,76 Br 26 ,89
Talált érték: 56 ,84 5,94 26 ,72
LII. példa
-(4-Bróm-fenil)-ciklohex-3-enon-etilénketal
34,2 g 4-(4-bróm-fenil)-4-hidroxi-ciklohexanon-etilénketal,
0,4 g p-toluol-szulfonsav, 40 ml etilén-glikol és 350 ml toluol
Lehűtés yS$ elegyét 3 órán keresztül forraljuk vizieválasztóval.
után etil-acetáttal hígítjuk, telített vizes kálium-karbonát-oldattal és telített vizes konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist szárítjuk, betöményitjük és kromatográfiás eljárással tisztítjuk rövid kovasavgél-oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk.
A hozam: 25 g (az elméleti hozam 77 %-a)
Op.: 108-109°C Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán) Lili, példa
-(4-Bróm-fenil)-4-hidroxi-ciklohexanon-etilénketál
38,1 g 1,4-dibróm-benzol 220 ml vízmentes éterrel készített és 0-5°C hőmérsékletre lehűtött elegyéhez 64,8 ml hexános, 2,5 mólos n-butil-litium-oldatot csepegtetünk és 20 percen keresztül keverjük 0°C hőmérsékleten. Ezt követően 25,2 g 1,4-ciklohexándion-monoetilén-ketal 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, és -10°C - +5°C-ra lehűtött elegyét csepegtetjük, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyet jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telitett, vizes konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk, és 80 miig betöményitjük, majd 700 ml petroléterrel elegyítjük. A keletkezett kristályokat (34,4 g) leszivatjuk. Az anyalúg bepárlása után még további 4,3 g terméket kapunk.
Összhozam: 38,7 g (az elméleti hozam 76 %a-) Op.: 156-158°C
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; etil-acetát és petroléter 2:3 tf.
arányú elegye)
- ρΛΟ Ezzel analóg állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 1-Ben zil-oxi-4-/cisz/transz-4-(dibenzil-amino)-1-hidroxi-ciklohexil?-benzol
Rf-érték: 0,52 és 0,36 (kovasavgél; cikohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegye) (2) 2-/4-/4-(Dibenzil-amino)-1-hidroxi-ciklohexilj-fenil/-
-4,4-dimetil-oxazolin transz-termék: Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) cisz-termék: Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye) (3) 1-Benzil-oxi-4-/cisz/transz-4-(dibenzil-amino-metil)-1-hidroxi-c iklohexi17-benzol
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegye)
LIV. példa
4'-(N-Benzil-oxi-karbonil-amidino)-4-hidroxi-bifenil.0,2 5H2O
2,5 g 4'-amidino-4-hidroxi-bifenil-hemikarbonátot 30 ml dioxánban szuszpendálunk, majd 3,6 g klór-hangyasav-benzilésztert adunk hozzá. Ezt követően még 3,05 g trietil-amin ml dioxánnal készített elegyét csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten . 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, további 30 percen keresztül 80°C-ra melegítjük az elegyet. Lehűtés után rotációs bepárlóban bepároljuk a reakcióelegyet és a bepárlási maradékot 50 ml etil-acetáttal felvesszük. Jeges vízzel, amelyhez kis mennyiségű hígított sósav-oldatot adunk, kirázzuk a reakcióelegyet és ekkor a diacilezett köz• · »
titermék kikristályosodása megindul. A keletkezett kristályokat leszivatjuk, metanollal felvesszük és 1,5 ml 15n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük, majd 10 percen keresztül gőzfürdőn melegítjük. Ezt követően a reakcióelegyet jégecettel savassá teszszük és betöményitjük. A bepárlási maradékot etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, vízzel és vizes konyhasó-oldattal mossuk, emellett metanolt adunk hozzá, a szerves fázist szárítjuk és betöményitjük. A maradékot kevés etil-acetáttal elkeverjük, a keletkezett szuszpenziót lehűtjük, a szilárd anyagot leszivatjuk^ etil-acetát; valamint petroléter elegyével mossuk.
A nyersterméket acetonnal hevítjük, szűrjük, és az acetonos szűrletet bepároljuk.
A hozam: 1,45 g (az elméleti hozam 46 %-a)
Op.: 178-180°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 71,89 H 5,32 N 7,98 Talált érték: 71,82 5,25 7,88
LV. példa , 3-/Bisz- (p-to z il-ox 1)/-2-/3-bróm-f enil) -propán],
89,7 g 2-(4-bróm-fenil)-1,3-dihidroxi-propán 300 ml piridinnel készített és 5°C-ra lehűtött elegyéhez részletekben 153,9 g p-toluolszulfonsav-kloridot adunk, és 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor 200 ml jeges vizet csepegtetünk hozzá, és a reakcióelegy pH értékét sósav-oldattal 3-ra állítjuk be, és 1 órán keresztül jégfürdőn keverjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, jeges víz és 2n sósav-oldat 1:1 tf.
nini arányú elegyével mossuk, szárítjuk és etanolban átkristályositjuk.
Hozam: 61,1 g (az elméleti hozam 30 %-a)
Op.: 128-130°C
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 3:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 51,21 H 4,30 Br 14,81 S 11,88
Talált érték: 51,46 4,35 14,52 12,10
LVI. példa
2-(4-Bróm-fenil)-1 , 3-dihidroxi-propán
17,7 g litium-aluminium-hidrid dietil-éterrel készített elegyéhez 111,5 g (4-bróm-fenil)-malonsav-dimetil-észter
200 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük 1 3/4 órán keresztül 25°C hőmérsékleten. További 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd óvatosan 50 ml vizet csepegtetünk hozzá jéghűtés közben. Ezt követően 1 liter 15 %-os kénsav-oldatot adunk az elegyhez, etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után 90,9 g nyersterméket kapunk (az elméleti hozam 100 %-a) .
Rf-érték; 0,39 (kovasavgél; etil-acetát).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) 3-(4-Benzil-oxi-fenil)-propanol
Oldószer: tetrahidrofuránnal végezzük a reakciót visszafolyató alkalmazásával.
Op.: 52-56°C
Rf-érték: 0,15 (kovasavgél; diklór-metán)
- (2) 3-(3-benzil-οχi-fenil)-propanol
Oldószer: tetrahidrofuránnal végezzük a reakciót visszafolyató alkalmazásával
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán)
LVII. példa (4-Bróm-fenil) -maionsav-dimetilésztér
3,8 g nátrium-hidridet (55 %-os paraffinolajos diszperzió) vízmentes toluollal moaink , majd 100 ml vízmentes toluolban szuszpendáljuk. 60°C hőmérsékletre melegítjük és 30 perc alatt 10 g (4-bróm-fenil)-ecetsav-metilészter és 11 ml dimetil-karbonát ml toluollal készített elegyét csepegtetjük hozzá. A reakcióelegyet 3,5 órán keresztül keverjük 60°C hőmérsékleten és a keletkezett csapadékot leszivatjuk. A csapadékot toluollal mossuk és részletekben 100 ml telitett, vizes konyhasó-oldat és 20 ml jégecet elegyét adjuk hozzá. Az elegyet trietil-éterrel extraháljuk, az éteres fázist szárítjuk és bepároljuk. A maradékot petroléterrel eldörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk.
A hozam: 7 g (az elméleti hozam 56 %-a)
Op.: 77-79°C Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklóhexán és etil-acetát 3:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 46,02 H 3,86 Br 27,83 Talált érték: 45,99 3,86 27,88
LVIII. példa
2-Amino-indán-5-ecetsay-hidroklórid
3,6 g 2-amino-indán-5-ecetsav-metilészter-hidrokloridot φ ·
- 160 ml féltömény sósav-oldatban 3 órán keresztül forralunk viszszafolyató alkalmazásával. A sósav-oldatot ledesztilláljuk és a visszamaradó terméket kevés etanollal eldörzsöljük, leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.
A hozam 2,5 g (az elméleti hozam 73,5 %-a)
Op.: 225-230°C
LIX. példa
3-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butilj-fenol
13.5 g 1-benzil-oxi-3-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil?-benzolt 6 g 10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében 200 ml etil-acetátban rázunk 40°C hőmérsékleten, 3 bar hidrogénnyomáson. 5 perc múlva az elméleti hidrogén mennyiség felvétele befejeződik. A reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
A hozam 9,6 g (az elméleti hozam 95 %-a)
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil?-fenol
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 5:2 tf .
arányú elegye)
LX. példa
3-(3-Ben zil-oxi-fenil)-propionsav-ben zil-észtér
16.6 g 3-(3-hidroxi-fenil)-propionsav, 27,7 g kálium-karbonát és 36 ml benzil-bromid 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 17 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.
• ···
115
- -
Ezt követően további 10 g kálium-karbonátot és 10 ml benzil-bromidot adunk hozzá és 7 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd egy napon keresztül 50°C hőmérsékleten, és 1 napon keresztül 100°C-on. Lehűtés után a reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként ciklohexán és diklór-metán 5:1 tf. arányú elegyét használjuk,. és igy 17,7 g terméket kapunk (az elméleti hozam 51 %-a) . Rf-érték: 0,76 (kovasavgél; diklór-metán)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 3-(4-Benzil-oxi-fenil)-propionsav-benzil-észter
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán)
LXI. példa
4-/3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-propilj-f enol
2,5 g 4-(3-amino-propil)-fenolt 8,3 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatban oldunk és ehhez 0-5°C hőmérsékleten keverés közben részletekben 5 ml 4n nátrium-hidroxid-oldat és 3,2 g klór-hangyasav-benzilészter 3 ml toluollal készített elegyét adjuk. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hígított sósav-oldattal savassá tesszük, etil-acetáttal extraháljuk, és a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénen át szűrjük és bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kova savgél--oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 100:1 tf. arányú elegyét használjuk .
A hozam: 3,1 g (az elméleti hozam 66 %-a) ·'* « ··
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegye)
LXII. példa
4-(4-Metoxi-fenil) -yaj say-nitril
12.4 g nátrium-cianidot 60 ml dimetil-szulfoxidban oldunk úgy, hogy 100°C hőmérsékletre melegítjük, majd 57,3 g 3—(4— -metoxi-f enil)-propil-jodidot csepegtetünk hozzá úgy, hogy a. hőmérséklete 100-120°C között maradjon. 16 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, 200 ml vízhez keverjük hozzá, éterrel extraháljuk, és a szerves fázist bepároljuk.
A hozam 97 g (az elméleti hozam 100 %-a)
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 5:1 tf. arányú elegye)
LXIII. példa
4-(4-Benzil-oxi-fenil)-vaj sav-nitril
29.4 g 3-(4-benzil-oxi-fenil)-1-metánszulfonil-oxi-propánt
300 ml dimetil-formamidban oldunk, 6 g nátrium-cianidot adunk hozzá és az elegyet 2 napon keresztül 100°C hőmérsékleten tartjuk. Az oldószert nagyvákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel eldörzsöljük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetát bepárlása után kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként diklór-metánt alkalmazunk.
A hozam 16,6 g (az elméleti hozam 72 %-a)
Rf“érték: 0,72 (kovasavgél; diklór-metán).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4 - ( 3-β enzil-oxi-f enil) -vaj sav-nitril
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; diklór-metán és ciklohexán 1:1 tf.
arányú elegye)
LXIV. példa (3R, 5S)-3-Allil-5-ciano-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
56,6 g (3R,5S)-3-allil-1-(3-fenil-propil)-5-Z/p-toluol- szulfonil-oxi) -metilj7-2-pirrolidinont 60 ml dimetil-formamidban oldunk, 7,8 g nátrium-cianiddal elegyítjük és 45 percen keresztül 90°C-on keverjük. 500 ml jeges vizzel elegyítjük, és éterrel extraháljuk. Az éteres fázis bepárlása után olajat kapunk.
A hozam 36,6 g (az elméleti hozam 98 %-a).
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; éter és petroléter 10:1 tf. arányú elegye) (kétszeres kifejlesztés után)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet:
(1) 5- (4-M.etoxi-f enil) -valeriánsav-nitril
4-/4-(metánszulfonil-oxi)-butil/-anizolból és nátrium-cianid ból állítjuk elő.
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 5:1 tf.
arányú elegye)
LXV. példa
2-Ciano-5-hidroxi-indán
19,6 g 5-acetoxi-2-cianoindánt 200 ml metanolban oldunk, g kálium-karbonátot adunk hozzá és 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A szilárd anyagokat kiszűrjük, a szűrletet betöményitjük, hígított sósav-oldattal elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist aktív szénnel kezeljük, kovasavgélen át szűrjük és bepároljuk. Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1tf.
arányú elegye) fitt ···« »· · « « · « * · ··* ·· .·-···. /· · · ♦ · (. ' j 4 ^*’· «»* · m
- 04# LXVI. példa
5-Acetil-2-ciano-indán g aluminium-kloridot 180 ml 1,2-diklór-etánban szuszpendálunk és keverés közben 13,2 ml acetil-kloridot adunk hozzá. Ezt követően részletekben 17,2 g 2-ciano-indánt adunk hozzá, emellett hőmérsékletét 40°C-on tartjuk. 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, jégre öntjük és sósav-oldattal erősen savassá tesszük, majd diklór-metánnal, amelyhez metanolt adunk, extraháljuk. A szerves fázisokat telített konyhasó-oldattal és vízzel mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk, ezt követően betöményitjük. Diizopropil-éterrel eldörzsöljük és a termék kikristályosodik.
Hozam: 19,3 g (az elméleti hozam 87 %-a) Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf .
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 5-A cetil-2- (acetil-amino-metil) -indán
Op.: 90-92°C.
LXVII, példa
5-Acetoxi-2-ciano-indán
18,4 g 5-acetil-2-ciano-indán, 34 g m-klór-peroxi-benzoesav és 300 ml kloroform elegyét fény kizárásával egy héten keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a szilárd részeket kiszűrjük, a szűrletet 300 ml diklór-metánnal hígítjuk és a reakcióelegyet először nátrium-szulfit-oldattal, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül telített konyhasó-oldattal kirázzuk. Szerves fázist bepároljuk, és a j ··. ···* ···♦ « « · « * ♦ \f ' ·«♦ · · «··· \ · · · · · \ í \j« ·· ··
MÍ visszamaradó nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A hozam: 19,6 g (az elméleti hozam 98 %-a)
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
LXVIII. példa
4-(3-Ciano-fenil)-vaj sav
12,7 g 4-(3-amino-fenil)-vajsav-hidrokloridot 50 ml vízben és 5 ml tömény sósav-oldatban oldunk. Ehhez az oldathoz cseppenként 0-5°C hőmérsékleten, 4,07 g nátrium-nitrit 20 ml vízzel készített elegyét adjuk 30 perc alatt. Ezt az oldatot 70°C hőmérsékleten 40 ml víz, 17,3 g kálium-cianid és 5,9 g réz(I)-cianid elegyéhez csepegtetjük. 15 percen keresztül hagyjuk ezen a hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre lehűtjük, és az elegy pH értékét jégecettel 5-6 közötti értékre állítjuk be. Etil-acetáttal extraháljuk és a bepárlás utáni nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán és metanol 50:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam: 4,5 g (az elméleti hozam 40 %-a)
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél, diklór-metán és metanol 19:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet:
(1) 2-ciano-7-metoxi-9,10-dihidrofenantren
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán és ciklohexán 3:1 tf.
arányú elegye) « Ό ί ♦·«* ···· f · · ·· i « ··· «·
Η·· » · 9 ·*
I K*7 · ·»·
- ^Ρ5Ό LXIX. példa
2-(Amino-metil)-indán-5-karbonsav-hidroklorid
7,5 g 2-(acetil-amino-metil)-indán-5-karbonsav. és 180 ml félig tömény sósav-oldat elegyét 2 napon keresztül forraljuk viszszafolyató alkalmazásával. Bepárlás után visszamaradó terméket minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
A hozam: 6,6 g (az elméleti hozam 90 %-a)
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; metanol 2 %-os vizes ammónium-hidroxid-oldattal)
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) .2-Amino-indán-5-karbonsav-hidroklorid
Rf-érték: 0,67 (kovasavgél; metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0,02 tf. arányú elegye)
LXX. példa
2-(Acetil-amino-metil)-indán-5-karbonsav g 5-acetil-2-(acetil-amino-metil)-indánt 47 g nátrium-hidroxid 500 ml vízzel és 15 ml brómmal készített oldatát órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. 7,5 ml 40 %-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. A vizes fázis pH értékét 4-re állítjuk be kénsavval, majd vákuumban 250 ml-ig bepároljuk. A keletkezett csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, a maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük és kristályok keletkeznek.
A hozam 7,5 g (az elméleti hozam 41 %-a)
Op.: 184-185°C
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) 2-A cetil-amino-indán-5-karbonsav
Ili
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf .
arányú elegye)
LXXI. példa
2-(Acetil-amino-metil)-indán
29,6 g 2-amino-metil-indánt 200 ml etil-acetátban oldunk, majd 35 ml trietil-amint adunk hozzá és jéghűtés közben 14,3 ml acetil-kloridőt csepegtetünk hozzá. 1 órán keresztül szobahőmér sékleten keverjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük, a szűrle tét hígított sósav-oldattal mossuk, majd bepároljuk.
A hozam : 35,5 g (az elméleti hozam 96 %-a)
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és vizes tömény ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf . arányú elegye)
LXXII. példa
2-(N-Ftálimido-metil)-indán-5-szulfoklorid
7,4 g 2-(N—ftálimido-metil)-indánt részletekben 15 ml 0°C -ra lehűtött klór-szulfonsavval eldörzsöljük. 30 percen keresztül még szobahőmérsékleten keverjük, 200 ml jeges vízre öntjük és a keletkezett szilárd terméket kiszűrjük.
A hozam: 9,4 g (az elméleti hozam 94 %-a)
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon a következő vegyületet állíthatjuk elő:
(1) 2-(N-Ftálimido)-indán-5-szulfoklorid
Rf-érték: 0,4 1 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye) «·' «··<* *·#· • « · · ··· · ·
LXXIII. példa
2-(N-Ftálimido-metil)-indán
7,4 g 2-amino-metil-indán, 8,9 g ftálsavanhidrid és 40 ml dioxán elegyét 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Lehűlés után vízbe öntjük, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és diklór-metánnal eldörzsöljük. A diklór-metános fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk.
A hozam: 7,4 g (az elméleti hozam 53 %-a)
Rf-érték: 0,91 (kovasavgél;diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegye)
LXXIV. példa
2-Amino-metil-indán-5-ecetsav
A LXXV. példa szerint előállított termék 25,5 g-ját, (ami körülbelül 17 g 2-(antil-amino-metil)-indan-tioecetsav-morfolidot tartalmaz), 20 g 30 ml vízben oldott kálium-hidroxid és 20 ml etanol elegyét 1 napon keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml jeges vízzel elegyítjük és diklór-metánnal extraháljuk. A vizes fázist sósav-oldattal semlegessé tesszük, ekkor a termék kiválik. Az anyalúg bepárlása után még további termékhez jutunk.
A hozam: 7,0 g (az elméleti hozam 64 %-a) f
Op.: 249°C (bomlás közben)
LXXV. példa
2-(Acetil-amino-metil)-indán-5-tioecetsav-morfolid
12,3 g 5-acetil-2-(acetil-amino-metil)-indán, 2,6 g kén és 10,8 ml morfolin elegyét egy napon keresztül 140°C hőmérsékleten hevítjük. A kapott reakcióelegyet közvetlenül hasz>k33 náljuk fel a LXXIV. példában.
LXXVI. példa
4-(4-Hidroxi-butil)-anizol
30,3 g litium-alanát 1000 ml tetrahidrofuránnal· készített és forrásig hevített oldatához 100 g 4-(4-metoxi-fenil)-vajsav
500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. További 4 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd lehűtjük és egymás után 30 ml vizet, majd 30 ml 20 %-os nátrium-hidroxid-oldatot és végül további 90 ml vizet adunk hozzá, a keletkezett csapadékot kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk .
A hozam: 89^.9 g (az elméleti hozam 97%-a)
Rf-érték: 0,72 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegye)
LXXVII. példa
3-C iano-4'-metoxi-difenil-szulf id g 4-amino-3-ciano-4'-metoxi-difenil-szulfid 5 ml vízzel és 15 ml tömény sósav-oldattal készített oldatához, amelynek hőmérséklete 0°C, keverés közben lassan 1,6 g nátrium-nitrit 10 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás befejezése után további 15 percen keresztül keverjük 0°C-on, majd 40 ml etanolt adunk hozzá és 40°C hőmérsékletre melegítjük. A melegítést folytatjuk úgy, hogy 80°C legyen a hőmérséklete,.és ezen a hőmérsékleten tartjuk addig, amíg további nitrogénképződés nem figyelhető meg. Ezt követően jégre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. Az egye• ·
Í37 sitett extraktumokat szárítjuk, és szárazra bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél- oszlopon , eluálószerként diklór-metánt alkalmazunk. Az igy kapott
3- ciano-4'-metoxi-difenil-szulfidőt petroléterrel eldörzsöljük és leszivatjuk.
A hozam: 2,7 g (az elméleti hozam 58 %-a) Rj-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán) LXXVIII. példa
4- Amino-3-ciano-4'-metoxi-difenil-szuIfid g 3-ciano-4'-metoxi-4-nitro-difenil-szulfid 25 ml tömény sósav-oldattal készített oldatához részletekben és keverés közben 13,2 g ón-diklorid.I^O-t adunk. 2 órán keresztül keverjük, majd jég és 1On nátrium-hidroxid-oldatra öntjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat száritjuk, aktív szénnel kirázzuk és vákuummal szárazra bepároljuk. A maradékot éter és petroléter elegyével eldörzsölve kikristályositjuk.
A hozam: 3,7 g (az elméleti hozam 82 %-a)
Op.: 95-98°C.
Számított érték: C 65,38 H 5,76 N 11,44 Talált érték: 65,20 5,80 11,54
LXXIX. példa
3-Ciano-4'-metoxi-4-nitro-difenil-szulfid ml 4-metoxi-tiofenol és 20,2 g nátrium-karbonát 250 ml vízzel készített oldatához szobahőmérsékleten és keverés közben 34 g 5-klór-2-nitro-benzonitril etanollal készített meleg oldatát csepegtetjük. A hozzáadása befejezése után 4 órán keresztül i ···: ···:
· · · · . β
1v · forraljuk visszafolyató alkalmazásával. A kiváló sárga terméket leszivatjuk, és diklór-metánban oldjuk. Ezt az oldatot szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot toluol és petroléter elegyében kikristályositjuk.
A hozam: 45,2 g (az elméleti hozam 85 %-a)
Op.: 99-101°C
LXXX. példa ( 3R, 5S)-3-Allil-5-amino-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon g (3R,5S)-3-allil-1-(3-fenil-propil)-5-(N-ftálimido-metil)-2-pirrolidinon, 600 ml 40 %-os vizes metil-amin-oldatot és 1000 ml toluol elegyét 4,5 napon keresztül erőteljesen keverjük szobahőmérsékleten. A toluolos fázist elkülönítjük és a vizes fázist toluollal mégegyszer kirázzuk. Az egyesitett toluolos fázisokat bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegyével eluáljuk. ' 41,6 g olajos terméket kapunk, az elméleti hozam 89 %-a.
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1 ) (3R,S;4 S,R)-3-aIIil-4-amino-metil-1-(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; arányú elegye) etil-acetát és metanol 9:1 tf.
Számított érték: C 70,04 H 8,08 N 1 0 ,21
Talált érték: 69,98 8,25 1 0 ,00
- - (2) (3S,5S)-5-Amino-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
A vizest fázist dolgozzuk fel és kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Op.: 188-192°C
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; metanol és viz 95:5 tf. arányú elegye) (3) (3R,5S) -3-Allil-5-amino-metil-1-(4-fenoxi-butil)-2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) (4) (3R,5S)-3-A llil-5-amino-metil-1-(2-fenil-etil)-2-
-pirrolidinon
Rj-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) (5) (3R,5S)-3-A 11il-5-amino-metil-1-ben zil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye) ( 6 ) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-amino-metil-1 -/2- (1 -naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 12:1 tf.
arányú elegye) (7) ( 3R, 5S) -3-AIlii-5-amino-metil -1 -/2- ( 2-naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 12:1 tf.
arányú elegye) (8) (3R,5S) -3-A11il-5-amino-metil-1-izobutil-2-pirrolidinon « ·
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegye) (9) ( 3R, 5S) -5-7\mino-metil-3- (1 -buten-4-il) -1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye) (10) (3R,S;4S,R) -4-z\mino-metil-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
A vizes fázist dolgozzuk fel és kromatográfiás eljárással tisztítjuk.
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; etanol és viz 10:1 tf. arányú elegye) (11) 3-Amino-3'-nitro-bifenil
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán 2,5:1 arányú elegye) (kétszeres kifejlesztés után)
LXXXI. példa (3R,5S)-3-Allil-5-hidroxi-metil-pirrolidin
13,3 g litium-aluminium-hidrid 600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 40 g (3R,5S)-3-allil-5-hidroxi-metil-2-pirrolidinon 500 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük. 2 órán keresztül szobahőmérsékleten, 4 órán keresztül 60°C körüli hőmérsékleten keverjük és ezt követően 18 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni. További 5,7 g 1itium-aluminium-hidrid hozzáadása után még 4 órán keresztül keverjük 60°C hőmérsékleten, és 18 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet jeges vízzel lehűtjük és keverés közben cseppenként óvatosan vízzel elegyítjük. A keletkezett csapadékot • · · · · · ·
γζζ leszivatjuk, éterrel mossuk és az egyesített szűrleteket vákuumban bepároljuk.
A hozam 35,4 g (az elméleti hozam 97,2 %-a)
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 3:1 tf.
arányú elegye)
LXXXII. példa (S)-1-(Ben zil-oxi-karbonil)-5-/1tr itil-oxi)-metil7~2-pírrólidinon
160 g· (S)-5-/Itritil-oxi)-metil^-2-pirrolidinon 1600 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát 179 ml hexános, 2,5 mólos butil-litium-oldattal elegyítünk 35 perc alatt -65°Con. 10 perc elteltével -65°C hőmérsékleten 66,8 ml klór-hangyasav-benzilészter 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük hozzá és 1 órán keresztül keverjük. Ezt követően 200 ml telített konyhasó-oldattal elegyítjük, és a tetrahidrofuránt bepároljuk. A maradékot 3,5 liter etil-acetátba és 200 ml vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük és kétszer vízzel és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket etanolban átkristályositjuk.
A hozam 181 g (az elméleti hozam 82 %-a)
Op.: 103-105°C
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 78,19 H 5,95 N 2,85 Talált érték: 78,34 6,00 3,10
LXXXIII. példa (3S,5S) -3-/( tere-butil-oxi-karbonil) -metil_7-5-hidroxi-metil-2-p irrol idinon ·-' >“· ........
. · * 4 Í • * ♦·· · . .··?· i · · . .
♦·· · · · ·
- 246 g (3S,5S)-1 -(benzil-oxi-karbonil)-3-/7terc-butil-oxi-karbonil)-met11/-5-/7 tritil-oxi)-metil/-2-pirrolidinon 1,6 liter terc-butanollal készített elegyét 1,5 napon keresztül 50°C hőmérsékleten 5 bar hidrogénnyomáson 50 g 10 %-os szénre felvitt palládium jelenlétében hidrogénezzük. Ezt követően acetonnal hígítjuk, a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményitjük. A maradékot három részletben(összesen ' 2 liter petroléterrel keverjük. A visszamaradó olajat vákuumban szárítjuk.
A hozam 77,8 g (az elméleti hozam 84 %-a)
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 15:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S,5S)-5-Hidroxi-metil-3-/7metoxi-karbonil)-metil7-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegye)
LXXXIV. példa (3R,5S)-3-(3-Ciano-propil)-1-izobutil~5~jodmetil-2-pírrólidinon
2,5 g (3R,5S)-3-(3-ciano-propil)-1-izobutil-5-/7metánszulf onil-oxi) -metil7-2-pirrolidinon 2 g nátrium-jodid és 80 ml vízmentes aceton elegyét egy napon keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után szűrjük és a szűrletet bepároljuk, a maradékot diklór-metánnal felvesszük, majd vízzel, nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal és még egyszer vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk.
• *·« • · f
f • t ··♦ ·
A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgéloszlopon, eluensként toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 1,95 g (az elméleti hozam 71 %-a)
Op.: 45-59°C
Rg-érték: 0,35 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet:
(1) 1-(4'-ciano-4-bifenilil)-4 -jodmetil-2-pirrolidinon
Op.: 178-179°C
Rf-érték: 0,75 (kovasavgél; etil-acetát)
LXXXV. példa ( 3S, 5S) -5- (2-Hidroxi-etil) -3-/~(metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
36,5 g (3S,5S)-5-(2-amino-etil)-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 750 ml vízben oldunk úgy, hogy 13 ml jégecetet adtunk előzetesen hozzá és 0°C hőmérsékleten 10 percnél hosszabb idő alatt 15,8 g nátrium-nitrit 50 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. 30 percen kereszttl keverjük és 3 órán keresztül vízfürdőn hevítjük. Diklór-metánnal extraháljuk és a szerves fázis bepárlása után a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél—oszlopon, eluensként aceton és metanol 40:3 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 19 g (az elméleti hozam 52 %-a)
Rf- érték: 0,70 (kovasavgél; aceton és metanol 7,5:1 tf. arányú elegye) '* ~ ”
- LXXXVI. példa (3S , 5S) -5-/2-/Ν- (3 ' -Nitro-3-bifenilil) -ben zil-amino/-etil/·-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
3,2 g ( 3S , 5S)-3-/~(metoxi-karbonil)-metil/-5-/2-/~( 3 '-nitro-3-bifenilil) -amino/-etil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinonf
1,5 ml etil-diizopropil-amin és 0,75 ml benzil-klorid elegyével 7 órán keresztül hevítünk vízfürdőn keverés közben. A reakcióelegyet éterrel és vízzel elkeverjük, az éteres fázist bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél—oszlopon, eluensként étert alkalmazunk.
A hozam 3,1 g (az elméleti hozam 83 %-a)
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf.
arányú elegye)
LXXXVII. példa
4- (cisz/transz-4-Amino-ciklohexil) -benzoesav
23,5 g 4-/4-(dibenzil-amino)-ciklohex-1-enil/-benzoesav-hidroklorid 1,2 liter jégecettel készített oldatát 23,5 g szénre felvitt palládium-dihidroxid jelenlétében 5 bar hidrogénnyomáson 50°C hőmérsékleten hidrogénezzük. A reakció befejezése után a katalizátort kiszűrjük és többször jégecettel mossuk. A szűrletet bepároljuk, a kapott szilárd maradékot etanollal eldörzsöljük, leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.
A hozam 9,8 g (az elméleti hozam 86 %-a)
Rf-érték: 0,19 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
’ , · · · a
MW· k ,.* » · · , ♦ *'· ··
Μ
- 1>2 (1) 4-/cisz-4-(Amino-metil)-ciklohexil/-fenol
A cisz/transz keverék hidrogénezésével állítjuk elő, a nyersterméket etanollal eldörzsöljük és a nemoldódó anyagot elkülönítjük.
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) ( 2) 4-/transz-4- (Amino-metil) -ciklohexil_/-f enol
A cisz/transz keverék hidrogénezésével és az etanolos anyalúg feldolgozásával állítjuk elő.
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) (3) cisz/transz-4-(4-Amino-ciklohexil)-fenol
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) LXXXVIII. példa
4-/4-(Dibenzil-amino)-ciklohex-1-enilZ-benzoesav-hidroklorid
1,0 g 2-/4-/4-(dibenzil-amino)-1-hidroxi-ciklohexil7-fenil/-4,4-dimetil-oxazolint 40 ml 3n sósav-oldatban oldunk és 30 percen keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. Hagyjuk lehűlni és a keletkezett kristályos csapadékot leszivatjuk. A szilárd anyagot 40 ml metanolban oldjuk, 10 ml 1On nátrium-hidroxid-oldattal elegyítjük és a szuszpenziót ismét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 30 percen keresztül. Hagyjuk lehűlni, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és a szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk. A visszamaradó vizes fázist hűtés közben 32 %-os sósav-oldattal savassá tesszük, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és vízzel mossuk. A szilárd anyagot ezt követően metanolban átkristályositjuk.
A hozam 0,65 g (az elméleti hozam 68 %-a)
Rf-érték: 0,71 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:2 tf.
arányú elegye)
LXXXIX. példa
4-(Dibenzil-amino)-ciklohexanon
7,4 g oxalil-klorid 150 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához cseppenként inertgáz-atmoszférában -78°C hőmérsékleten lassan 9,4 g vízmentes dimetil-szulfoxidot csepegtetünk. 10 percen keresztül keverjük, és ezt követően 15,0 g transz-4-(dibenzil-amino)-ciklohexanol 60 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatát csepegtetjük. 1 órán keresztül keverjük -78°C hőmérsékleten, majd ezt követően 25,3 g vízmentes trietil-amint adunk hozzá. Egy éjszakán át keverjük úgy, hogy a hűtőfürdőt hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, és a reakcióelegyet ekkor 500 ml jég és víz elegyére öntjük. A vizes fázist háromszor diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat egyszer vízzel mossuk a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 13,9 g (az elméleti hozam 95 %-a).
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4-(Dibenzil-amino-metil)-ciklohexanon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf.
arányú elegye)
XC. példa transz-4-(Dibenzil-amino)-ciklohexanol
60,65 g transz-4-amino-ciklohexanol-hidroklorid, 110,6 g kálium-karbonát 700 ml viz és metanol 1:1 tf. arányú elegyével készített és jól elkevert oldatához 154 g benzil-bromidot adunk és 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, lehűtjük és egy kevés vízzel elegyítjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vizzel mossuk, szárítjuk , és kb. 1,5 liter ciklohexánban átkristályositjuk.
A hozam 109 g (az elméleti hozam 92 %-a) .
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon áUithatjuk elő a következő vegyületet:
(1) cisz/transz-4-(bibenzil-amino-metil)-ciklohexanol A transz-termék Rf-érték& 0,30 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 6:1 tf. arányú elegye)
A. cisz-termék R^-értéke: 0,25 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 6:1 tf. arányú elegye)
XCI. példa
4'-Ciano-4-metoxi-3-metil-szulfenil-bifenil g nyers 4'-amino-karbonil-4-metoxi-3-metil-szulfenil-bifenil 70 ml foszfor-triklorid-oxid oldatát 1 órán keresztül
vízfürdőn hevítjük. A reakcióelegyet lehűtjük és vízzel elegyítjük, majd etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, aktív szénen át szűrjük és bepároljuk. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 4,6 g (az elméleti hozam 29 %-a).
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
XCII. példa
4'-Amino-karbonil-4-metoxi-3-metil-szulfenil-bifenil g nyers 4'-amino-karbonil-4-metoxi-3-merkapto-bifenil
200 ml 5 %-os, metanolos kálium-hidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten.
ml dimetil-szulfátot adunk hozzá, és 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően vízzel hígítjuk, a keletkezett csapadékot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk. A hozam 17 g (az elméleti hozam 90 %-a) .
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 7:1,5:1,5:0,2 tf. arányú elegye)
XCIII. példa
4'-Amino-karbonil-4-metoxi-3-merkapto-b ifenil
8,3 g vörös foszfor 0,4 g jód 35 ml jégecettel készített elegyét visszafolyató alkalmazásával hevítjük és részletekben 30,8 g 4'-ciano-3-klór-szulfonil-4-metoxi-bifenillel elegyítjük.
«. 4 • · ♦
órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd vízzel elegyítjük és további 30 percen keresztül forraljuk visz szafolyató alkalmazásával. Hagyjuk lehűlni, a reakcióelegyet vízbe töltjük, és a keletkezett csapadékot leszivatjuk. A csapadékot etil-acetátban oldjuk és nátrium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénen át szűrjük és bepároljuk.
A hozam 42,5 g nyerstermék.
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4'-ciano-4-markapto-bifenil
A reakcióoldatot viz hozzáadása után már nem hevítjük tovább.
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye)
XCIV. példa '-Ciano-3-klór-szulfonil-4-metoxi-bifenil g 4'-ciano-4-metoxi-bifenil-3-nátrium-szulfonátot és 150 ml foszfor-triklorid-oxidot 3,5 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával. Hagyjuk lehűlni és a reakcióoldatot vízbe öntjük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk és vákuumban szárítjuk.
A hozam 30,8 g (az elméleti hozam 100 %-a)
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegye).
Ezzel analóg módon állithatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4-Klór-szulfonil-4'-ciano-bifenil
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
aránya elegye)
Μ ........
- XCV. példa
4'—Ciano-bifenil-4-nátriumszulfonát g 4-ciano-bifenil 400 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához, amelynek hőmérséklete -10°C, 75 ml klór-szulfonsavat csepegtetünk. 15 percen keresztül keverjük -10°C hőmérsékleten, ezt követően további 2 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióoldatot 1,5 liter vízbe öntjük és a diklór-metánt bepároljuk. 60 g nátrium-hidroxidot adunk hozzá és a keletkezett finom csapadékot leszivatjuk, és vákuumban megszáritjuk.
A hozam 78,6 g (az elméleti hozam 100 %-a)
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye) Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 4'-Ciano-4-metoxi-bifenil-3-nátriumszulfonát
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye)
XCVI., példa ( 3R, 5S) -5-Hidroxi- .metil-3-Z5- (metoxi-karbonil) -pentil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A 29. példa szerinti eljárással dolgozunk úgy, hogy a (3R,5S)-3-(5-karboxi-pentil)-5-hidroxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont észterezzük metanollal.
Rf-érték: 0,67 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S, 5S) -5-Amino-karbonil-metil-3-/(metoxi-karbonil) -metil7~1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegye)
XCVII. példa (3R,5S) -3-Allil-5-amino-karbonil-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon g (3R,5S)-3-allil-5-ciano-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 5 ml hangyasavval készített oldatába 2,5 órán keresztül sósavgázt vezetünk és egy éjszakán át keverjük.
Ekkor még egyszer 5 ml hangyasavat adunk hozzá és 2 órán keresztül 50°C hőmérsékleten 2,5 napon keresztül szobahőmérsékleten, majd ismét 2 órán keresztül 50°C hőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot vízre öntjük, kétszer etil-acetáttal extraháljuk és vízzel mossuk, szárítjuk, majd betöményitjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél- oszlopon.
A hozam 6,1 g (az elméleti hozam 64 %-a)
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 40:1 tf.
arányú elegye)
XCVIII. példa (3R,5S)-3-(5-Karboxi-pentil)-5-hidroxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
17,0 g (3R,5S)-3-(5-ciano-pentil)-1-(3-fenil-propil)-5-/(tritil-oxi) -metil7-2~pirrolidinon 100 ml ecetsavval és
150 ml tömény sósav-oldattal készített oldatát 15 órán keresztül * · · · t · · ·> * * t·»· ·> · · · 9 ♦ ·· ·· «·
- B.- vízfürdőn hevítjük. Az oldatot ezt követően bepároljuk és a maradékot vízben és éterben oldjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, és nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázist éterrel extraháljuk, és ezt követően a vizes fázist 2n sósav-oldattal savassá tesszük, majd éter és tetrahidrofurán elegyével extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, majd bepároljuk .
A hozam 8,8 g (az elméleti hozam 84 %-a).
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 19:1 tf.
arányú elegye)
XCIX. példa f
-Ciano-3-bifenilil-karbonsav
1,7 g 4'-ciano-3-bifenilil-karbonsav-metilészter és
1,28 g litium-hidroxid-hidrát 12,5 ml tetrahidrofuránnal és ml vízzel készített oldatát 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően az oldószert bepároljuk, a maradékot 1n sósav-oldattal savassá tesszük és a keletkezett csapadékot leszivatjuk.
A hozam 1,0 g (az elméleti hozam 59 %-a).
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidfoxid-oldat 4:1:0/25 tf. arányú elegye)
C. példa
3-Klór-1 -(4-c iano-fenil)-1-propén
-10°C hőmérsékleten 8,6 g mezil-kloridot csepegtetünk
7,5 g 1-(4-ciano-fenil)-3-hidroxi-1-propén és 6,4 g piridin ml vízmentes diklór-metánnal készített, és erőteljesen kevert oldatához. Ezt követően a hűtőfürdőt eltávolítjuk,
és 2 napon keresztül szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióoldatot 200 ml 1n sósav-oldatra öntjük és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a kapott olajat ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegyével kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A hozam 4,8 g (az elméleti hozam 58 %-a) .
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegye)
Cl. példa
4-Hidroxi-metil-1-(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon
151 g 1-(4-metoxi-benzil) -4-0(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon 1 liter metanollal készített oldatához 47,7 g nátrium-bór-hidridet adunk részletekben. 1 óra múlva mégegyszer 9,3 g nátrium-bór-hidridet és később 9,3 g; majd 5,2 g nátrium-bór-hidridet adunk és 2,5 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet bepároljuk és a kapott maradékot etil-acetátba és vízbe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A hozam 118,8 g (az elméleti hozam 94 %-a). Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; etil-acetát).
CII. példa
2-Metoxi-7-nitro-9 ,1 0-dihidro?-fenantrén g 2-hidroxi-7-nitro-9,10-dihidroyfenantrént 250 ml acetonnal és 35 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük és szobahőmérsékleten cseppenként 3,3 ml dimetil-szulfáttal elegyítjük. 30 perc elteltével ismét 3,5 ml 1n nátrium-hidroxid-oldatot és 0,35 ml dimetil-szulfátot adunk hozzá.
*·* · ··«4
Ezt követően 45 percen keresztül vízfürdőn hevítjük, és lehűlés után 300 ml etil-acetáttal extraháljuk. 1n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel mossuk, ezt követően az etil-acetátos fázist bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán és ciklohexán 1:2 tf. arányú elegyét használjuk. A hozam 7,4 g (az elméleti hozam 88 %-a).
Rf-érték: 0,96 (kovasavgél; diklór-metán).
Cili, példa
2-Hidroxi-7-nitro-9,10-dihidro+fenantrén g 2-amino-7-nitro-9,10-dihidro+fenantrén 50 ml tömény kénsav-oldattal készített oldatához keverés közben -5°C hőmérsékleten 30 perc alatt 5,6 g nátrium-nitritet adunk. -5°C és o
C közötti hőmérsékleten tartva keverjük 1,5 órán keresztül, majd 500 ml jégre öntjük és 45 percen keresztül 75°C hőmérsékletre hevítjük. Etil-acetáttal extraháljuk, és ezt követően az etil-acetátos fázist bepároljuk, akapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 75:1:0,1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 8,1 g (az elméleti hozam 50 %-a) .
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:1:0,1 tf. arányú elegye)
CIV. példa exo-5-(4-Ciano-fenil)-biciklo£2.2.l7heptán-exo-2-karbonsav '·»♦·> * V · - , /· ν· ·· ·»
- ffiGrí 3,38 g exo-2-bic iklo/2.2 . 1_7heptén-karbonsav, 5,5 g
4-jód-benzonitril, 6,8 g piperidin és 1,0 g bisz(trifenil-foszfin)-palládium(II)-acetát 30 ml dimetil-formamiddal készített oldatához inertgáz-atmoszférában és erőteljes keverés közben 2,8 g hangyasavat adunk. A reakcióoldatot 4 órán keresztül 60°C hőmérsékleten tartjuk, ezt követően lehűtjük, vízzel elegyítjük és többször etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. Ólajat kapunk, melyet diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegyével· kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítunk. A kapott frakciókat, amelyenek R^-értéke 0,58 (kovasavgél;diklór-metánés metanol 9:1 tf. arányú elegy) bepároljuk és a kapott szilárd anyagot etil-acetátban átkristályositjuk.
A hozam 470 mg (az elméleti hozam 8 %-a).
Op.: 210-220°C.
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegye)
CV. példa
-(4'-Ciano-4-bifenilil)-4 -(0,0'-dimetil-foszfono-metil)-2-pirrolidinon
2,2 g foszforossav-dimetil^sztert 100 ml dimetil-formamiddal és 830 mg nátrium-hidriddel (55%-os paraffinolajos diszperzió) elegyítünk. 15 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és ekkor 7,5 g 1-(4'-ciano-4-bifenilil)-4-jód-metil-2-pirrolidinont adunk hozzá és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 1 órán keresztül 40°C hőmérsékleten
keverjük. Lehűtjük, majd jégecettel enyhén savassá tesszük, jeges vizzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vizzel és konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél -oszlopon , eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5, majd 96,o:4 tf. arányú elegyével eluáljuk, és igy 1,5 g terméket kapunk (az elméleti hozam 21 %-a).
Op.: 154-157°C.
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol, jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegye)
Számított érték: C 62,50 H 5,51 N 7,29 Talált érték: 62,68 5,61 7,13
CVI. példa (3S,5S)-5-Amino-metil-3-Z7metoxi-karbonil)-metilj-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid g (3S,5S)-5-/7(metánszulfonil-oxi)-metil2-3-Z(metoxi-karbonil)-metilj7-1-( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon , 17 g nátrium-azid, 500 ml metanol és 50 ml viz elegyét 6 órán keresztül 100°C hőmérsékleten nyomásálló készülékben rázunk. Lehűtés után 10 g 10 %-os szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és 3 órán keresztül hidrogénezzük szobahőmérsékleten 5 bar hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, a szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, aktív szénnel kezeljük, majd bepároljuk. A maradékot metanollal felvesszük,éteres sósav-oldattal elegyítjük és az oldó • «
- ^>74 szert ledesztilláljuk.
A hozam 53,2 g (az elméleti hozam 78 %-a) .
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegye)
CVII. példa ( 3S , 5S) -5- ( 2-Amino-etil) -3-/(metoxi-karbonil) -metilj-l - (3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
A 42. példában ismertetett eljárással állítjuk elő úgy, hogy (3S,5S) -5-(2-amino-etil)-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont reagáltatunk metanolos sósav-oldattal. Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; toluol, dioxán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 20:50:20:5 tf. arányú elegye).
A végtermékek előállítása:
1. példa (3R,5S) -3~Allil-5-Z~(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metilj-1 -metil- 2-pirrolidinon
A I. példában ismertetett módszerrel azonos módon állítjuk elő ( 3R, 5S)-3-allil-5-/~( 4 '—ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-2-pirrolidinonból és metil-jodidból.
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 76,28 H 6,40 N 8,08
Talált érték: 75,99 6,77 7,87
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1) (3R,5S)-3-Allil-1~Z (amino-karbonil) -metil_7-5-Z”( 4 ' -ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; arányú elegy) etil-acetát és metanol 9:1 tf.
Számított érték: C 70,93 H 5,95 N 10,79
Talált érték: 70,96 5,90 10,64
(2) (3R, 5S)-3-Allil -5-Z(4 ' -ciano-4-bifenilil) -oxi· -metil/-
-/(metoxi-karbonil) -me ti17-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,70 (kova savgél; etil-acetát és ciklohexán 4:1
arányú elegy)
Számított érték: C 71 ,27 H 5,98 N 6,93
Talált érték: 71,19 6,18 6 ,81
(3) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metilJ-1 -/3-
- ( 3,4-dimetoxi-fenil) -propil7-3-£'(metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 4:1 tf.
arányú elegy) (4 ) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Ciano-4 -bif enilil) -oxi-meti 1/-3-/^(metoxi-pírrólidinon
-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil7~2-pírrőlidinon
-karbonil) -metil/-1 ~/3- ( 3-trif luor-metil-fenil) -propil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,78 (kovasavgél; etil-acetát) (7) (3S,5S)-5-/74'-Ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-/.3-(2,4 - diklór-fenil) -propil/-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrőlidinon
Rj-érték: 0,71 (kovasavgél; etil-acetát) (8) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Ciano-4-bif enilil) -ox i-met 11/-3-/7( metoxi-
-karbonil)-met11/-1-/3-(3-benzil-fenil)-propil/-2-pirro1idinon
Rf-érték: 0,81 (kovasavgél; etil-acetát) (9) (3S,5S)-5-/(4'-Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil_7-1 - ( 4 ,4-di- fenil-butil)-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,81 (kovasavgél; etil-acetát) κι
- -X'·: - (10) (3S,5S)-5-/7(4 '-Ciano-4-bif enilil) -ox i-metil/-3-/7 metoxi-karbonil) -metil/-1-/3-(4-metil-szulfenil-fenil)-propil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,78 (kovasavgél; etil-acetát) (11) ( 3S , 5S) -1 - (4-Bifenilil-metil) -5-/7(4 ' -ciano-4-bif enililj -
-oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,81 (kovasavgél; etil-acetát) (12) (3S,5S)-3-/7terc-Butil-oxi-karbonil)-metil/-5-/(4'-ciano-
-4-bifenilil)-oxi-metil7_1~L (pirrolidin-N-karbonil)-metiL/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; etil-acetát) (13) (3S,5S)-3-/7 terc-B util-oxi-karbonil) -metil/-5-/(4'-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil_/-1 -/7morfolin-N-karbonil) -metil_/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; etil-acetát)
2. példa (3R,5S)-3-A11Í1-5-/7 4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
132 g 4-ciano-4'-hidroxi-bifenil, 500 ml dimetil-formamid és 112,2 g kálium-karbonát elegyéhez keverés közben 246 g (3R,5S) - 3-a11Í1-5-/7metánszulfonil-oxi)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon oldatát adjuk keverés közben. 20 órán keresztül keverjük 60°C hőmérsékleten, majd a dimetil-formamidot vákuumban bepároljuk. A maradékot 750 ml etil-acetát és 500 ml vízben elkeverjük. Az etil-acetátos fázist hígított konyhasó-oldattal mossuk, vizes fázist mégegyszer extraháljuk etil-
-acetáttal. A szerves fázisokat bepároljuk és 1000 ml éterrel, valamint a kristályosodás megindításához ortokristállyal elkeverjük. A kicsapódó nyersterméket kiszűrjük és éterrel mossuk. Az anyalugból kromatográfiás eljárással kovasavgélen egy további frakciót kapunk (eluálószerként éter és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:0,05 tf. arányú elegyét használjuk) . A nyersterméket diklór-metán és éter elegyében átkristályositjuk.
A hozam 257 g (az elméleti hozam 85 %-a).
Op.: 74-76°C.
Ezzel azonos módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S) -5-//4'-(Benzoil-oxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-ox i-metil/-3-/7 met oxi-karbonil)-metil/-1-fenil-2-pirrolidinon. Op.: 157-159°C
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; kloroform és metanol 95:5 tf. arányú
elegy)
Számított érték: C 71,05 H 5,62 N 7,10
Talált érték: 70,98 5,66 7,07
(2) (3R,5S)-3-Allil-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-ciklohexil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 157-159°C
Rf-érték: o,37 (kovasavgél; ciklóhexán és etil-acetát 7:3 tf.
arányú elegye)
Számított érték: C 78,91 H 7,99 N 6,13
Talált érték:
79,00
8,11
5,94
(3) (3R, 5S) -3-Allil-5-/”(4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 -
-(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon
Op.: 120-122°C
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Talált érték: 76,95 6,38 6,26 (4) ( 3S , 5R) -3-Allil-5-/~(4 ' -ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 79,97 H 6,71 N 6,22
Talált érték: 80,10 7,10 6,00
(5) (3R,5S) -3-Allil-5-/~( 4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-
- 2-pirrolidinon'
Op. : 9 9 -1 01 °C
Rf-érték: 0,38 (kovasasvgél; ciklohexán és etil-acetát 1:4 tf.
arányú elegy) Számított érték: C 75,88 H 6,06 N 8,43
Talált érték: 75,86 6,26 8,36
(6 ) ( 3R, 5S) -3-A1111-5-//3-04-ciano-fenil) -amino-karbonil/-fenil/-oxi-metil_7-1 - ( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 9:1 tf.
arányú elegy) (7) (3S,5S)-3-A 1111-5-//4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pirrolidinon < ί ***! . - */ Go
- Op. : 169-171°C
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 8:2 tf.
arányú elegy)
Számított : C 75,88 H 6,06 N 8,43
Talált érték : 75,72 6,14 8,50
(8) (3R,5S) -3-A11Í1-1-/2- (benzil-oxi) -et Í1/-5-/74 '-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 77,23 H 6,48 N 6,00
Talált érték: 76,97 6,57 5,97 (9) (3S,5R)-3-Allil-5-/(4'-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-
-2-pirrolidinon
Op. : 99-101°C
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 75,88 H’ 6,06 N 8,43
Talált érték: 75,75 6,09 8,17 (10) (3S,5S) -3-/7 tere-Butil-oxi-karbonil)-metil/-5-/74'-ciano-
-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Bázisként kálium-terc-butilátot alkalmazunk.
Op.: 158-159°C
Rf-érték: o,50 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:9 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,91 H 6,45 N 6,89
Talált érték:
,00
6,69
7,04
- /Ηδί (1 1) (S) -5-/”(4 '-Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3,3-diallil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy) (12) ( 3R,S;4R,S)-3-A11Í1-4-/-;4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 76,97 H 6,24 N 6,19
Talált érték: 77,10 6,47 5,98
(13) ( 3S ,5S) -5-//4 ' - (N-Benziloxi-karbonil-amidino) -4-bifenilil/-oxi-metiX7-3-/7terc-butil-oxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 136-140°C
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; etil-acetát) (14) ( 3S , 5S) -5-//4 ' —i· (N-Ben zil-oxi-karbonil-amidino) -4-bifenilil/-oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil) -metil./-2-pírrólidinon
Op.: 160-164°C
Rf-érték: 0,4 3 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 67,56 H 5,67 N 8,15
Talált érték: 67,31 5,63 8,09 (15) ( 3S , 5S) -5-/7 7-Ciano-9,1 0-dihidro-2-fenantrenil) -oxi-metil/-
-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:1:0,1 tf. arányú elegy)
IQ ,ΛΧϊ (16) (3R,S;4R,S)-3-Allil-4-/(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-
-1-(4-metoxi-benzil)-3-metil-2-pírrőlidinon
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegy)
3. példa ( 3R, 5S) -3-Allil-5-/( 4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metiL/-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
3,9 g 4-ciano-4'-hidroxi-bifenilt 30 ml vízmentes dimetil-formamiddal elegyítünk, és 9,8 g cézium-karbonátot adunk hozzá, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten erőteljesen keverjük. Ekkor 7,03 g (3R,5S)-3-allil-5-/Imetán-szulfonil-oxi)-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 20 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk hozzá és 18 órán keresztül keverjük 55-60°C hőmérsékleten. Ezt követően lehűtjük és 200 ml vízbe öntjük, háromszor etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesitett szerves fázisokat vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd betöményitjük. Kovasavgél-oszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással és eluensként ciklohexán is etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyét használjunk, 6,9 g terméket kapunk, ami az elméleti hozam 76 %-a.
Op.: 74-76°C.
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Ezzel azonos módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3R,5S)-3-A llil-5-/( 3-bróm-4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-
-metil_7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; 1 ,2-diklór-etán és etil-acetát
3:1 tf. arányú elegy)
(01 - t · ·*· · ♦ ·♦· · · · · f <5.....
Számított érték: C 68,05 H 5,52 N 5,29 Br 15,09
Talált érték: 68,18 5,61 5,34 15,38
(2) (3R,5S) -3-Α11il-5-/74 ' -ciano-3-n itro-4 -b if enil il) -oxi-metilj-l-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán és etil-acetát
3:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 72,71 H 5,90 N 8,38
Talált érték: 72,45 5,79 8,24 (3) ( 3R, 5S) -3-A11Í1-5-/7 4 ' -ciano-3-trif luor-metil-4 -bifenilil) -oxi-metil7-1“(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: o,49 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 71 ,80 H 5,64 N 5,40
Talált érték: 71 ,51 5,79 5,06
(4) (3R,5S)-3-Α11Ϊ1-5-/74'-ciano-3-fluor-4-bifenilil)-oxi-
-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 76,90 H 6,24 N 5,98
Talált érték: 77,10 6,59 5,94
(5) (3R,5S)-3-Allil-5-/7 4'-ciano-2,3-dimetil-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 80,30 H 7,16 N 5,85
Talált érték:
79,98
7,32
5,59 ♦ · 4
- (6) (3S, 5S) -4-/~(4 Ciano-2-metil-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-
-/(metoxi-karbonil) -metil./-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; arányú elegy) ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
Számított érték: C 74,97 H 6,50 N 5,64
Talált érték: 74,70 6,51 5,64
(7) ( 3R, 3S)-3-Allil-5-//4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil/-fenil7-oxi-meti]/-1 - ( 4-f enil-butil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy) (8) ( 3R, 5S) -3-A11 il-5-/~( 6-ciano-2-naf til) -oxi-metil/-1 -
-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy) (9) ( 3R, 5S)-3-A Ilii-5-//4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butilj-fenil/-oxi-metil/-1-/2-(2-naftil) -etilJ-2-pirrolidinon
Op.: 79-83°C
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (10) ( 3R, 5S) -3-All 11-5-//4-/4- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-fenilj-oxi-metil/-1 -/2-(1-naftil) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegy)
9-99 «·*
(11) (3R,5S) -3-Allil-1-benzil-5-//4-04- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-fenil/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (12) (3R,5S)-3-Allil-5-//4-04-(tere-butil-oxi-karbonil-amino) -butilj-fenil/-oxi-meti17-1-(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,86 (kovasavgél; etil-acetát) (13) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-004-04-(terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil7~fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-etil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (14) (3R,5S) -3-Allil—5-0/4-/3-(benzil-oxi-karbonil-amino) -
-propil/-fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; terc-butil-metil-éter és petroléter 4:1 tf. arányú elegy) (15) (3R,5S)-3-Allil-5-/04-0( terc-butil-oxi-karbonil-amino)-metil/-f enil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegy) (16) (3R,5S)-3-Alii1-5-//50( terc-butil-oxi-karbonil-amino)-metil/-fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán & metanol 20:1 tf. arányú elegy) (17) (3R,5S) -3-Allil-5-//3-04-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil/-fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf.
arányú elegy)
(18) (3R,5S)-3-All 11-5-//3-/2-(tere-butil-oxi-karbonil-amino)-etil_7-fenil7-oxi-metil/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegy) (19) (3R, 5S) -3-AllÍ1-5-//4-/2- (tere-bútil-oxi-karbonil-amino) -etil7~f enil_7-oxi-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 50:1 tf. arányú elegy) (20) (3R,5S)-3-Allil-5-//3 -/2-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino)-etil7-fenil/-oxi-meti17-1-izobutil-2-pirrolidinon
Rj-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf. arányú elegy) (21) (3R,5S)-3-A11Í1-5-//4 -/cisz-4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino) -ciklohexil7-f eniiy-oxi-metil/7-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,77 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (22) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-/’/4-/transz-4- (tere-bútil-oxi-karbonil-amino) -ciklohexil7-f enil/-oxi-metil7-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,79 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (23) (3R,5S)-3-All11-5-/74 ' —ciano-4-bifenilil)-oxi-metil7-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegy)
IP
- p&í
(24) (3R,5S) -3-Allil-1-benzil-5-7(4' -ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/- 2-pirrolidinon
R^-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (25) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-/~(4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 -
-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) ( 26 ) (3R, 5S) -3-Alii 1-5-7( 4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-met 11./-1 “
-(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (27) (3R,5S)-3-A11Í1-5-/(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-
-(4-fenil-oxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy).
(28) (3R,5S)-3-Allil-5-7(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil7_1 , 3-
-biszt(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (29) (3R,5S) -3-A11Í1-3 - (n-butil) -5-7( 4 ' - ciano-4 -bif enilil) -oxi-metilj-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (30) ( 3R, 5S) -3-A11Í1-5-774- ( 3-ciano-propil) -fenil/-oxi-metil/-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf.
arányú elegy)
(31) (3R,5S)- 3-Al ül-5-//4-(3-ciano-propil)-fenilj-oxi-metil/-
-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (32) (3R,5S)-3-Allil-1-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-prop11/-5-//4 -/4-( tere-bútil-oxi-karbonil-amino)-butil/-fenil7-oxi-metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; toluol és aceton 2:1 tf. arányú elegy) (33) ( 3R, 5S) -3-All 11-5-./( 2-ciano-5-indanil) -oxi-metil/-1 -
-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) ( 34 ) ( 3S , 5S) -5-/7 7-Ciano-9-keto-2-f luorenil) -oxi-metil/-3-//metoxi-karbonil)-metilJ-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf. arányú elegy) (kétszeres futtatás után) (35) (3S,5S)-3-Allil-5-/74' -ciano-4-bifenilil)-oxi-metif/-!“
-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A (3R,5S)-izomerek előállításának anyalúgjából végeztük az előállítást.
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; éter és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:0,1 tf. arányú elegy) (36) (3R,5S)-3-A11Í1-5-//3-/3-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino)-propil/-fenil/-oxi-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát2:1 tf.
arányú elegy)
- (3 7) (3R,5S)-3-Allil-5-//4-/5-(térc-butiltoxi-karbonil-amino)-pentil/-f enil/-oxi-metil/-( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (38) (3R,S;5R,S) -3-A11Í1-5-//4-/(térc-butil-oxi-karbonil-amino) -metil_7-fenil/-oxi-metil7-3-metil-1- ( 3-f enil-propil) -2-
-pirrolidinon
Rf-étték: 0,44 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf· arányú elegy) (39) (3R,S;5R,S)-3-Allil-5-//4-/2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino) -etil_/-f enil/-oxi-metil/-3-metil-1- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (40) (3R,S;5R,S)-3-Α11Ϊ1-5-//4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-butil/Z-f enil/-oxi-met il/-3-inetil-1 - ( 3-f enil-propil) -2-
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy) (41) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-/Z4-/(4-ciano-fenil) -karbonil-aminp/-
-f enil/-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 3:1 tf. arányú elegy) (42) ( 3R, 5S) -3-A11Í1-5-//4 - /(4-ciano-f enil) -air/ino-szül fon il/-
-fenil/-oxi-metil) -1 - (3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,84 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 4:1 tf. arányú elegy) (4 3) (3S , 5S) -5-//4-/( 3-Ciano-fenil) -szulfenil/-fenil_7-oxi-metil7-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
-1%
- ^>9 0
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél·; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf. arányú elegy) (44 ) ( 3S , 5S) -5-/74-/( 3-Ciano-f enil) -karbonil/-f enilj-oxi-metil/-3-/metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf. arányú elegy) (45) (3R,5S)- 3-/-( tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -butilJ-5-// '-/metoxi-karbonil) -metil/-4-bifenilil/-oxi-metil7-1-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:4 tf. arányú elegy) (46 ) ( 3S , 5S) - 5-//4 ~/c is z-4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino-metil/-ciklohexil/-f enil/-oxi-metil/-3-/metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy) (47) ( 3S,5S) -5-//4-/transz-4- (tere-Butil-oxi-karbonil-amino-metil -) -ciklohexil/-fenil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy) (48) (3S,5S)-5-/(4'-Ciano-3-metil-szulfenil-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,75 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegy)
(49) (3R,5S) -5-/(4 ' -C iano-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-/'(metoxi-karbonil) -propil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,4 0 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf.
arányú elegy) (50) ( 3 R, 5 S) - 5 - /~(4 '-C iano-4 -bif enil il) -oxi-me ti 1/-3-/5- (metoxi-karbonil)-pentil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; éter és petroléter 9:1 tf. arányú elegy) (51) (3S,5S)-3-/( terc-Butil-oxi-karbonil) -met il/-5-/( 4 ' -ciano-3 '-f luor-4-bifenilil) )/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 142-144°C
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 8:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 67,91 H 5,94 N 6,60
Talált érték: 67,79 5,94 6,64 (52) ( 3 S ,5S) - 3- /(terc-Butil-oxi-karbonil) -metil/- 5-/ ( 3 ' -klór -
-4'-ciano-4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 140-142°C
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél ; ciklohexán és etil-acetát 3:7 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 65,38 H 5,72 N 6,35 Cl 8,04
Talált érték: 65,32 5,75 6,41 8,11
(53) (3S,5S)-5-/( 3-Br óm-4 '-c iano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-
-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 56,90 H 4,32 N 6,32 Br 18,03
Talált érték:
56,78 ,41
6,17
17,92 yn ( 54 ) (3S,5S) -5-/~( 6-Guanidino-karbonil-2-naf til) -oxi-metilj7-3-/(metoxi-karbonil) -metilj-2-pirrolidinon
4. példa (3R,S;5S,R) -3-Allil-5-/3-/~(4 -ciano-butil) -oxi/-f enilj-1 - (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
3,6 g (3R,S;5S,R)-3-allil-5-(4-hidroxi-fenil)-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, 1,8 g 5-bróm-valeriánsavnitril, 7,6 g kálium-karbonát és 100 ml aceton elegyét 24 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, eluensként kloroformot használunk, kromatográfiás eljárással.
A hozam 3,9 g (az elméleti hozam 88,3 %-a)
Rf-érték: 0,10 (kovasavgél; kloroform)
Számított érték: C 77,85 H 7,74 N 6,73
Talált érték: 77,56 7,84 6,66
5. példa (3S,5S) -5-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil7-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
203 g (3R,5S)-3-allil-5-ZT4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 1800 ml diklór-metán, 1800 ml acetonitril és 2 g ruténium-triklorid-trihidrát elegyéhez 1,75 óra alatt 580 g nátrium-metaperjodát 3200 ml vizzel készített oldatát csepegtetjük erőteljes keverés közben, a hőmérsékletét 25°C és 31°C között tartjuk. További 4 órán keresztül keverjük és ismét 1800 ml diklór-metánnal elegyítjük. A szerves fázist (Μ
- /TÍ3
elkülönítjük, és egymás után először 1000 ml vízzel, 1000 ml %-os nátrium-diszulfit-oldattal, majd 1000 ml vízzel mossuk. A vizes fázisokat még kétszer 35.0-350 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített diklór-metános fázisokat magnézium-szulfát felett szárítjuk, aktív szénnel kezeljük, majd bepároljuk. A visszamaradó habos terméket, amely (3S,5S)-3-karboxi-metil-5-/~[4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-meti]/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon minden további tisztítás nélkül felhasználhatjuk. A hozam 208 g (az elméleti hozam 84 %-a).
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf.
arányú elegy) (kétszeres futtatás után)
A fentiekben előállított nyersterméket 1200 ml metanolban oldjuk, 10 ml telített metanolos hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük és 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként ciklohexán és etil-adetát 1,5:1 tf. arányú elegyét használjuk. Az eluálószer bepárlása után visszamaradó olajos terméket 750 ml éterrel és egy oltókristállyal elkeverjük. A kapott kristályokat kiszűrjük és kétszer 150-150 ml éterrel mossuk. A kapott anyalugból egy további frakciót állíthatunk elő.
A hozam 147 g (az elméleti hozam 67 %-a).
Op.: 75-76°C.
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1) (3S,5S)- 5-/(4 ' -Ciano-4 -b if enil il) -oxi-metil/-1 - ( 3-ciklohexil-propil)-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf.
arányú elegy) • · β ·
<7^ / · ty
- yWÍ
Számított érték: C 73,74 H 7,43 N 5,73
Talált érték: 73,52 7,60 5,46
Köztitermék :
(3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/í 4 ' -ciano-4-bif enilil) -oxi-metilj-1-(3-ciklohexil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf. arányú elegy) (2) (3S,5S)-5-/(4' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil^-3-/Tmetoxi-karbonil)-metil7-2-pirrolidinon
Op.: 140-142°C
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Talált érték: 68,95 5,59 7,50
Köztitermék:
(3S ,5S) -3-Karboxi-metil-5-/~(4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; 1 ,2-diklóretán, etil-acetát és jégecet 100:30:5 tf. arányú elegy) (3) (3S,5S)-5-04' -Ciano-4 -bif enil il) -oxi-metilZ-3-//metoxi-karbonil)-metil/-1-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,83 H 5,86 N 7,40
Talált érték: 69,60 6,10 7,20
(4 ) ( 3S , 5S) -5-/7 3-Bróm-4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-metil_7~3-/(metoxi-karbonil) -metil/ -1 - ( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon ···· «*··
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; diklór-metán és etil-acetát 4:1 tf.
X /
arányú elegy)
Számított érték: C 64 ,17 H 5,21 N 4 ,99
Talált érték: 64,20 5,43 5,06
Köztitermék:
(3S,5S)-5-/7 3-bróm-4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,75 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (5) (3S , 5S) -5-/74 ' -Ciano-3-nitro-4 -bif enilil) -oxi-metil/-
-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirro1idinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; 1 .2-diklór-etán és etil-acetát
3:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 68,30 H 5,54 N 7,97
Talált érték: 68,28 5,34 7,75
Köztitermék:
(3S , 5S)-3-Karboxi-metil-5-/74'-ciano-3-nitro-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 10:1 tf. arányú elegy) (6) (3R,5R)-5-/74' -C iano-4 -bif enilil) -oxi-me ti 1/-3-/7 metoxi-
-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; ciklóhexán és etil-acetát 2:3 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 74,66 H 6,27 N 5,81 ’alált érték:
,51 ,47
5,63
* . - , 4‘Λ. >······· r-^ t> * ·· • · . · · t ·* rí> · ί > · < ·· \*> ···*
(7) (3S,5S)- 5-/(4' -Ciano-3-trifluor-metil-4-bifenilil) -oxi-
-me t i 1/- 3--/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél;ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 67,62 H 5,3 1 N 5,09
Talált érték: 67,73 5,48 5,08
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/”(4 ' -ciano-3-trif luor-metil) -4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf.
arányú elegy) (8) (33,5S)-5-/(4' -ciano-3-f luor-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
(3S,5S)-3-Karboxi-metÍ1-5-/74'-ciano-3-fluor-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; etil-acetát és metanol: 20:1 tf. arányú elegy) (9) (33,53)-5--/(4 ' -ciano-2,3-dimetil-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegy) « 4
- i^r
Számított érték: C 75,27 H 6,71 N 5,49
Talált érték: 74,96 7,00 5,37
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-0 4 ' -ciano-2,3-dimetil-4 -bif enilil) -oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,73 (kovasavgél; etil—acetát és metanol 19:1 tf. arányú elegy) (10) (3S,5S)-5-0/transz-4-(4-Ciano-fenil)-ciklohexil/-oximetil/-
-3-/.(metoxi-karbonil) -metil/-1 - (3-f enil-propil) -2-pirrolidinon. 1/2H2O
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 72,41 H 7,50 N 5,63
Talált érték: 72,35 7,61 5,62
(11) (3S,5S)-5-04 ' -Ciano-- i-bifenilil) -oxi-met 11/-3-/-( metoxi
-karbor il)-metil?-3-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
R^-érték: 0,.74 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf.
A.
arányú elegy)
Köztitermék:
(3S , 5S) -3-Karboxi-met 11-5-/.(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-nidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (12) ( 3£ , 5S)-1-Ben z il -S-0 4 ' -c iano-4-bif enilil) -oxi-metil/-
-3-/ (metoxi-kft rbonil^ -inét 11/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15;1 tf. arányú elegy)
Köztitermék :
( 3S , 5S'· -1 -Benzil-3-karboxi-r?.etil-5-/( 4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-metil/-2 --pírról idinon
Rr-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes amm.óniun-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (13) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)—metil/-1 -(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték·. 0,44 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 64:32:4 tf. arányú elegy)
Köztiternék:
(3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Kf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (14) ( 3S , 5S) -5-/(4 '-Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/metoxi-karbonil)-metil/-1-(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 64:32:4 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/( 4 ' -ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1-(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (15) ( 3S , 5S) -5-/( 4 ' -Ciano-4 -bif enilil) -oxi-meti 1/-3-/metoxi-karbonil)-metil/-1-(4 — fenil-oxi-butil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 64:32:4 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil_7-1 -(4-fenil-oxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (16) (3S,5S)-5-/(4'-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/7-3-/.(metoxi-karbonil)-metilj-1 , 3-bisz-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metilj— 1 ,3-biszT(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (17) (3S,5S)-3 - (n-Butil) -5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metily'-3-/”(metoxi-karbonil) -metilj-] “ (3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3 - (n-Butil) -3-karboxi-metil-5-/~(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil7-1“(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon ífc ·'·
- Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (18) (3R,5S) -5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil_/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegy)
Köztitermék:
(3R , 5S) -3-Karboxi-metil -5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil_/~
-1 - (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,1 tf. arányú elegy) (19) (3S,5S) -5-//4-/(4-Ciano-f enil) -karbonil-amino(-fenilj-öxi-metiiy-3-/(metoxi-karbonil) -metilJ-1- ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf. arányú·elegy) (20) ( 3S , 5S) -5-//4-/( 4-Ciano-f enil) -amino-szulf onilj-feni 1/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil^-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 3:1 tf. arányú elegy) (21) (3S,5S)-5-//4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-met 11/-3-/“(metoxi-karbonil)-metil/-3-metil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:4 tf. arányú elegy)
Op.: 105-107,5°C
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél;
ciklohexán és etil-acetát 1:4 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 69,83 H 5,86 N 7 ,40
Talált érték: 69,64 5,73 7,70
Köztitermék:
( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/( 4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-metil-2-pirrolidinon
Op.: 178-181°C.
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegy) (22) ( 3S , 5S) -5-/(4 '-Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3- /(metoxi-
-karbonil)-metil/-!-(2-metoxi-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegy)
Számított érték : C 68,23 H 6,20 N 6,63
Talált érték: 68,02 6,22 6 ,55
Köztitermék:
(3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-1 -(2-metoxi-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol ésjégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegy) (23) (3S,5S)-1 -(2-Acetoxi-etil)-5-/( 4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil?-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; etil-acetát) (24) (3R,5R) -5-/(4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil?-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:2 tf. arányú elegy)
Op. : 1 38-140°C
Ül
-
Számított érték: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Talált érték: 68,98 5,51 7,62 (25) ( 3R, S ; 4 R, S) -4 -/(4 ' -C iano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-Z/metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 98:2 tf. arányú elegy) (26) (3R,S;4R,S) -4-//4'-Ciano-4-bifenilil)-karbonil-amino/-metil/-3-/~(metoxi-karbonil) -meti 1J-2-pírról idinon
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 97:3 tf. arányú elegy) (27) (3R,S;4R,S)-4-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-3-metil-2-pirrolidinon
Op.: 163-164°C.
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 69,82 H 5,86 N 7,40
Talált érték: 70,00 6,10 7,55
6. példa ' (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid.1/2HnO
-----------------——±—— ————----------------------------140 g ( 3S ,5S)-5-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinont 1100 ml metanolban oldunk és -20°C hőmérsékletre lehűtjük. Ezen a hőmérsékleten 4 órán keresztül sósavgázt vezetünk az oldatba keverés közben, ezt követően 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban bepároljuk, és ekkor 172 g ^inoés zter-hidrokloridőt kapunk szívós olajként.
Ml
- Ezt a nyersterméket 1500 ml metanolban oldjuk, és 144 g ammónium-karbonát hozzáadása után szobahőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül. Ezt követően még további 48 g ammónium-karbonátot adunk hozzá és 1,5 órán keresztül keverjük. A reakciőelegy pH értékét 3,5-re állítjuk be metanolos sósav-oldattal. 800 ml-ig vákuumban bepároljuk, a kicsapódó ammónium-kloridőt kiszűrjük. A szűrletet a kezdődő kristályosodásig bepároljuk (körülbelül 350 ml-ig). A kristályosodás befejeződése után keletkezett kristályokat kiszűrjük és 75 ml jéghideg metanollal, majd acetonnal és éterrel mossuk. A szűrlet betöményütése után további frakciót kapunk. A kétféle kristályokat egyesítjük, és metanolban átkristályositjuk.
A hozam : 128,7 g (az elméleti hozam 83 %-a)
Op.: 184-187°C (bomlás közben)
Számított érték : C 66,11 H 6,47 N 7,71 Cl 6,50
Talált érték: 65,98 6,4 1 7,67 6,67
Melléktermékként az alábbi vegyületet kapjuk;
(3S,5S) - 5-/7 4 '-Amino-karbonil-4-bif enilil) -oxi-metil2-3-/7amino-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Op.: 197-198°C.
Ezzel azonos módon az alábbi vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3S,5S)- 5-/74 '-Amid ino-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 - ( 3-ciklohexil-propil)-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán,metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy)
( 2) (3S , 5S) -5-/7 4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-me til/-3-//metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon.1,25 HC1
Op.: 141°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 85:15 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 59,07 H 5,72 N 9,84 Cl 10,38
Talált érték: 58,96 5,96 9,68 10,10 (3) (3S,5S)-5-/74'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-met11/-3-/7metoxi-karbonil) -metil/-1-metil-2-ρírrőlidinon-hidroklorid o „ ,
Op.: 138 C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammóniumhidroxid 80:20:5 tf. arányú elegy) (4 ) ( 3S , 5S) -5-/7 4 '-Amidino-3-bróm-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid
Op.: 1 04-106°C (bomlás közben).
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:10:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 58,59 H 5,41 N 6,83
Talált érték: 58,70 5,66 6,64 (5) (3S,5S)-5-/”(4 '-Amidino-3-nitro-4-bifenilil) -oxi-metil/-
-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírrőlidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) • ·
- ^Ú5 (6) (3R, 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-
-szemihidroklórid
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,58 H 6,52 N 8,11 Cl 3,42
Talált érték: 69,69 6,73 7,97 2,86 (7) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-3-trif luor-metil-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-//metoxi-karbonil·) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -
-2—pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (8) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-3-fluor-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-_/(metoxi-karbonil) -metil/ -1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirro1idinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (9) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-2,3-dimetil-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metilJ-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (10) (3S,5S)-5-/( 3-Acetil-amino-4 ' -amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírrólidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid 80:20:5 tf. arányú elegy) • · · - '· « · -f v · · · · « .· · · · y ........
- (11) ( 3 S , 5S) - 5-/( 4 ' -Amidino-3-metánszulf onil-amino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,4 2 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és töményvizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (12) ( 3S , 5S) -5-0(4 '-Amidino-2 ' -metil-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-0(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (13) ( 3S , 5S) -5-/0(4 '-Amidino-4-bif enilil) -karbonil/-amino-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:10:2 tf. arányú elegy) (14) ( 3S , 5S) -5-0/transz-4- (4-Amidino-fenil) -ciklohexilj-oxi-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-1- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (15) (3S,5S)-5-02-0( 6-Amidino-2-naftil-karbonil/-amino7-etil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:3 tf. arányú elegy)
(1 6) (3S,5S) -5-/7 6-Amidino-2-naf til-karbonil) -amino-metilj7-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:3 tf.arányú elegy) (17) (3S , 5S) -5-/7 7-Amidino-2-naftil-karbonil) -amino-metiU -3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,19 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (18) (3S,5S)-5-/2-/7 7-Amidino-2-naf til-karbonil) -amino/7-etil7~ -3-/(metoxi-karbonil)-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (19) ( 3S , 5S) -5-/7/transz-3- (4-Amidino-f enil) -ciklobutilj-karbonil-amino-metil7-3-/7metoxi-karbonil) -metil_7-1 - (3-fenil-propil7~2-pirrolidinon-hidroklorid.1,5 H2O
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,31 H 7,10 N 9,86
Talált érték: 61,45 7,18 9,64 ( 20) ( 3S , 5S) -5-//cisz-3- (4 -Amidino-f enil) -c iklobutil/-karbonil-amino-metil7-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid.1,5 l^O
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy)
-
Számított érték: C 61 ,31 H 7,10 N 9,86
Talált érték: 61 ,67 6 ,98 9,80
( 21) (3S,5S) -5-/2-//CÍSZ-3-(4-Amidino-fenil)-ciklobutilj-karbonil-amino7-etil_7-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; diklór-metán és metanol, és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) ( 22) ( 3S , 5S) -5-/2-//transz-3 - (4-Amidino-f enil) -ciklobutilj-karbonil-amino_7-etil_7-3-/(metoxi-karbonil) -metil.7-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) (23) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metilj-3- (amino-karbonil) -metilj7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Az iminoésztert 6 napon keresztül keverjük metanolos ammónium-hidroxid-oldatban szobahőmérsékleten. Kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk.
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 24 ) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-//3- ( 3-amidino-f enil) -propil_7-karbonil-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,1 tf. arányú elegy) (2 5) (3S,5S)-5-//3-(4-Amidino-fenil)-propilj-karbonil-amino-meti V-3-/-(metoxi-karbonil) -metilj-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírrólidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy) ( 26 ) ( 3S , 5S) -5-//4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-met 11/-3-//metoxi-karbonil)-metil/-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidrok lórid
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (27) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-1 -benzil-3-/(metoxi-karbonil) -metil_7-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,19 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (28) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/”(metoxi-karbonil)-metil/-1-(2-fenil-etil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (29) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4 -bif enilil) -ox i-met il/-3-// metoxi-karbonil) -metilj7-1 - (4-f enil-butil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) •«# «···
Λ ο (30) (3S,5S)-5~7(4' -Amid ino-4 -bif enilil) -οχ i-me ti 1/-3-.7( met οχ i-karbonil)-metilj-1-(4-fenil-oxi-butil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (31) (3S,5S) -5-//4'-(n-Butil-amidino)-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-7(metoxi-karbonil) — metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirro1idinon-hidroklórid
Az iminoésztert vízmentes metanollal felvesszük és húszszoros mólmennyiségű N-butil-amint adunk hozzá, hogy oldódjék. Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat. 68:15:15:2 tf. arányú elegy)
Melléktermékként ( 3S , 5S) -5-774 ' ~ (n-Butil-amidino) -4-bifenililJ-oxi-metil/-3-Z(N-butil-amino-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidrokloridot kapunk.
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,2 tf. arányú elegy) (32) (3S,5S) -3-7(Metoxi-karbonil) -metil/-5-7( 4 '-metil-amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
A 6. példa (31) szerinti eljárással állíthatjuk elő.
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) | · · · ·
Melléktermékként (3S,5S)-5-/(4'-Metil-amidino-4-bifenilil)-oxi-metil7“3-/7(metil-amino-karbonil) -metil7-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrokloridot kapunk.
Számított érték: C 67,80 H 6,79 N 10,20 Cl 6,46
Talált érték: 67,35 6,68 10,23 6,43 (33) ( 3S , 5S) -5-/7( 4 ' -Izopropil-amidino-4-bif enilil) -oxi-metilj-3-Γ(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
A reakciót a 6. példa (31) szerint végezzük.
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és vizes tömény ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (34) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil7-3-/(metoxi-karbonil)-metil7-1,3-bisz (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (35) (3S,5S)-5-/(4' -Amid ino-4-bif enilil) -oxi-me ti 1/-3- (n-butil) -3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidrok lórid
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (36) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-/”(4 ' -amid ino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-
-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Op.: 100°C-tól kezdődően zsugorodik.
(37) (3R,5S)-3-Allil-5-/(6-amidino-2-naftil)-oxi-metil/-1 -
-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
·.
t ·».·
Ο*· ···· • · ·
{97 >Τ2
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (38) (3S,5S) -5-/(7-Amidino-9-keto-2-fluorenil)-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metiiy-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid-hidrát
Számított érték: C 64,13 H 5,69 N 7,24 Cl 6,12
Talált érték: 64,90 5,86 7,39 6,76 (39) (3R,55)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-met11/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és metanolos sósav-oldat 9:1 :0,05 tf. arányú elegy) (4 0) (3S,5S)-5-/7 4'-Amidino-4-bifenilil)-amino-metil/-3-£7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1,25 HC1 Számított érték: C 66,15 H 6,48 N 10,29 Cl 8,15
Talált érték: 65,96 6,66 10,38 7,96 (41) (3S,5S)-5-//N-(4'-Amidino-4-bifenilil)-N-metánszulfonil/-amino-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Számított érték: C 60,62 H 6,25 N 9,12 Cl 5,77
Talált érték: 60,87 6,14 8,93 5,66 (42) ( 3S , 5S) - 5-//N- (4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -N-a cet il£7-amino -metil7-3-/7metoxi-karbonil)-metil£-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Számított érték: C 66,59 H 6,47 N 9,71 Cl 6,14
Talált érték:
66,6 1
6,85
9,52
5,94 /91
- (43) (3S,5S) -5-//2-/( 4-Amidino-fenil)-amino/-fenil/-karbonil-
-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metilJ-1-(3-fenil-propil)-2—pírrőlidinon-hidroklórid
Op.: 105°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 2:1:0,6 tf. arányú elegy) (44 ) ( 3S, 5S) -5-//4-/( 4 -Amidino-f enil) -amino-karbonil_/-fenil7-oxi-metil/-3-/*(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-p írről idinon-hidrok lórid
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M + H)+ - 543 (4 5) ( 3S , 5S) -5-//4-/(4-Amidino-f enil) -karbönil-amino/-fenil/-oxi-metil/- 3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pírrólidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy) (46 ) ( 3S , 5S) -5-//4-/(4-Amidino-fenil) -amino-szulf onil/-f enil/-oxi-metil/-3-/’(metoxi-karbonil·) -metilJ-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pírrólidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:2:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M + H)+ = 579 (4 7) ( 3S , 5S) -5-//4-/( 3-Amidino-fenil) -szulfenil/-fenil/-oxi-metil7-3-/(metoxi-karbonil)-metilj-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 3:2 tf. arányú elegy) (4 8) (3S , 5S) -5-//4-/( 3-Amidino-fenil) -karbon il/-fenil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,21 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy) (4 9) ( 3S ,5S) -5-//4-/( 3-Amidino-f enil) -szulfonil/-fenil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M + H)+= 564 (50) (3S,5S)-5-/(4z-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1,3-bisz- űrne toxi-karbonil) -metil/-2-pírrólidinon-hidroklorid-szemihidrát
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes
ammónium-hidroxid-oldat 15:5:1 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 57,77 H 5,86 N 8,42 Cl 7,11
Talált érték: 57,97 5,95 8,38 7,37
Tömegspektrum: (M + H) += 454
(51) (3S , 5S) - 5-/(4 '-Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-! -/(etil-
-amino-karbonil) -metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil_/-2-pirrolidinon-hidroklórid.0,25H2O
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:2 tf. arányú elegy)
t
(15
- Számított érték: C 59,17 H 6,26 N 11,04 Cl
Talált érték: 59,13 6,47 10,91 (52) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4 -bifenilil) -oxi-metilj-1 -£( dimetil-amino-karbonil) -metil7-3-/*(metoxi-karbonil) -metil·/-2-pirrolidinon-hidroklorid-szemihidrát
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 58,65 H 6,30 N 10,94 Cl 6,92
Talált érték: 58,50 6,55 10,79 6,80 (53) (3S,5S)-5-J”(4' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metilj-l -/Jbenzil-amino-karbonil) -metil2-3-/(metoxi-karbonil) -metil_7-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 63,88 H 5,72 N 9,93 Cl 6,29
Talált érték: 64,06 6,00 9,92 6,31 (54) (3S,5S)-5-Z(4' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/7- 1-benzoil-S-Jímetoxi-karbonil) -metilj-pirrolidin-hidroklorid-szemihidrát
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,05 H 6,04 N 8,13 Cl 6,86
Talált érték: 65,00 6,30 7,99 6,61 (55) (3S,5S)- 5-Z~(4 ' -Amidino-4 -bifenilil) -oxi-metil/-1 -metánszulfonil-3-/~(metoxi-karbonil) -metil_/-pírrőlidin-hidroklorid
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf .
arányú elegy)
Számított érték: C 54,82 H 5,85 N 8,72 Cl 7,36
Talált érték: 54,68 5,82 8,47 7,20 ( 56 ) ( 3S , 5S) -1 -Acetil-5-/(4 '-amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metilj-pirrolidin-hidroklorid
R -érték: 0,16 (kovasavgél; f arányú elegy) diklór-metán és metanol 10:1 tf.
Számított érték: C 61 ,95 H 6,33 N 9,42 Cl 7,95
Talált érték: 61 ,76 6,31 9,11 7,84
(57) (3S,5S)-5-/(4 ' -Amidino -4-bifenilil)-oxi -metil/-1-(etil-
-amino-karbonil)-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-pirroli-
din.1,2 5HC1
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 59,58 H 6,51 N 11,58 Cl 9,16
Talált érték: 59,73 6,56 11,33 9,07
(58) (3S , 5S) - 5- / (4 ' -Amidino-3-bif enilil) -oxi-met 11/-1 - (dimetil-amino-szulfonil)-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-pirrolidin-hidroklórid
Op.: 196-198°C
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; dimetil-metán és arányú elegy) metanol 10:1 tf.
Számított érték: C 54,06 H 6,11 N 10,96 Cl 6, 94 S 6 ,27
Talált érték: 53,92 6,14 10,77 7, 02 6,32
(59) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-me ti 1/-3-/( met oxi -karbonil)-metil/-1-metil-pirrolidin-hidroklorid
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegy)
Tömeg spektrum: (Μ-ι-H) ' = 38 2 ( 5 0 ) ( 3R F 5S)......5...../ (4 ' -Amidino-4 -b if en i 1 il) --oxi-met il/ -3 -- /.Imetox i-karbonj.l) --iuet.il/-2-pírrőlidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metánés metanol 9:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 57,86 I I 6 , 0 1 N 9,64 Cl 8 ,1 3
Talált érték: 58,06 5,9 .3 9,66 8,25
(6 1 ) (3S,5S) -5-/ (4 ' -Amidino ~4 -bif en il il) -oxi--metil7-3-/(metoxi- k a r b ο n i 1) - me t. i 1.7 - 3 - met i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d in ο n ~ hidroklor i d - s z e m i.....
hikrát
Számított érték: C 59 ,93 II ,03 ο n g o,21
-karbonil) -metil/--1- ( 2--metoxi-etil) klórid
Bázisként tömény, vizes amraónium-hidroxid-oldatot alkalmazunk.
Rf-érték: 0,39 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és
5- os konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (63) (3S,5S) -5-/(4 ' -Amidino·-4 ·-b iferi 11 il) -oxi-me til7-1 - (2......hidroxi-etil) --3...../'(me toxi-karbonil) -met.il/-2--p írről idinon-hidroklórid
Bázisként tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldatot alkalma zunk.
Rf-érték: 0,55 (fordított fázisú kovasavgél (RP3); metanol cs arányú (elegy)
6:4 tf.
%-os konyhas ó~olda t
( 3 S , b S) -- 5 - / ( 4 ' - A m i d i η o - 4 - b i f c ηi1i1)~ ox i.....me t i1 ,/-3--karboxi -
-metil-1 - ( 2 PiidrOxi~ct.il) .....2 -pirrol idinon
Rf-érték: 0,70 (fordított f ázisu kovasavgél ( Rí?8) ; metanol és
103-os kο n yha s ό-ο1d a. c 6:4 tf. arányú ele -gy)
(64) (3l3,5S)-5...../74'-Amidi no - 4 -le i f e n i 1 i 1) -ox i - me t i 1 / - 3 - - / ( e tox i
-karb cn i 1) -meti 1.7 ·- 2 - p i r r ο1i d in οn-h id r ok1 .or id
Savként etanolos sósav.....ol (latot használunk.
R^-érték: 0,44 (fordított f ázisu kovasavgél ( RP8) ; metanol, és
10 %-o s kοny11a só-olda t 6:4 tf. arányú ele yy)'
Számított érték 0,25H,;O: c 6 0,55 II 6,12 N : 9,63 C1 8,12
Talált érték: 6 0 ,4 9 6 , 23 9,65 8,21
(65) ( 3R,5R) -5-/(4 '-Amid! no -4 -Ii íren il il) -oxi- me t i 1. /-3-/( me t ox
-ka rb ο n i 1) · me t i 17 - 2..... p i r r ο 1 i d in οn -h idr ok 1 orid.1/2H pO.
Gp . : 1 38°C, (bomlás közben)
R-érték: 0,52 (fór dito i' t f ázisu kovasavgél ( RJ?8) ; metanol, és
1 0 %-o s kοnyha só.....ο1da L 6:4 tf. arányú ele gy)
Számított érték: C 59,08 Π 5,90 N 9,84 Cl 8,31
Talált érték: 58,96 ό , 1 9 9 , 6 8 8,9 3
(66) (3S,5S) -5-/2-/(4 f-Arn .1 ki ino-3 -b if enil il) -ει rnino./-etil/-3 -
-/ (metoxi-kai bonil) mo fii. 7-1 - ( 3-d'cnil-py opil)-2-pirro-
1 i d in ο n - h i d r ok 1 o r i d
Rf-érték: 0,39 (kovasavgó I. ; k i o r o f o rm é s nic t a. női 3:1 tf, arán
elegy)
(6 7) (3S,5S).....5-/2-//(3'-A m i d iuo-4 - b 1. L: en i 1. i 1.) - ka jujon il./-ami nq’/
-e ti 1/ 3 - / (me tox i - k a ο η i 1) - rnc 11 /7 -1 - ( 3 - · fon.il-propil.) --2-
- p i r r o .1. i d ί η ο n - h i d r o k 1 o r i < 1
-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 3:1 ti. arányú elegy) (68) (3S,5S).....5...../(4 ' --Amidino-3-metil.....-szulf onil-4--bifenilil) -
-oxi.-mst.il./ -3--/(metoxi-karbonil) -met.il/-1 - ( 3-f enil-propil) ---2-- p i r r ο 1 i d i η ο n.....h i d r o k 1 o r i d
R^-érték: 0,24 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, rctanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 7:1,5:1,5:0,2 tf. arányú elegy)
Tömeg spektrum: (M+H) = 578 (69) (3S,5S) -5--/4 ' -Amidino-3-metil-szulf enil-4 -bif enil il) -
-•oxi-metil/-3-/(metoxi“karbonil) -metil/--1 - ( 3-fenil-propil) - 2 ~p irrol j.d inon-h idroklor id
R.j~-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és
vi. ze:· ; ammónium-liidro: xid 7:1,5:1,5:0,2 tf . aoánvu ej -egy)
S zámitot t érték: C 63,96 II 6 , 2 3 N 7,22 S 5,51 Cl 6 ,09
Talált ért :ék: 6 4,12 6 , 5 0 7 . 0 3 5,36 5,88
(70) (3S/ hí) - 5-/7/4 '......Amid ino-4-bifen.il il)-szül f onil/-am .1 .. η. o -
*- i/e/i . 1/ - · 3 - Γ (m e t o x i - k arbonil)-meti 17-1-(3- fenil-prog ni 1) -
-2-p j r r ο 1 id i η ο n - h i d r ok1or id
R.,,-érték: 0,19 (kovasavgé 1 ; diklór.....met án , ciki ohexán, eic rím no 1.
és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 7:1,5:1,5:0,2 ff. arányú elegy) (71) (3S ,5S) · 5-/2-/ (4 -Amidino-cinnamoil.) aminek--e ti 1/-3- - /.(mc tox i-karbonil) -met.il/-1 - ( 3 -fenj 1-propil) - 2-pírrel j,d inon-h.i dro· klór j.d /-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán, metanol, ciklohexán és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy)
• «
R
S
-dlmotoxi -fenil) --propil7-3- / (m etoxi-ka lonil) - metil./-
-2-pírról 1dánon,1/2HC1
.....érték: 0,24 (kovasavgél; diklór- iutí L· C.U 1 f ΠΚ. ’tanol és tömény
V’ .1. Z O S él l'fil/i ón ivim-h id rox id-ο 1 da t 4:1:0,2 5 11, arányú elegy)
zámito11 érté k : C 6 6 , 5 1 H 6 , 5 4 N 7,27 C1 3 ,0 7
aIáit érték: 66,34 6,31 7,0 7 2,92
--karbont 1) -met.il/-1 - /3 - (4 -hex il oxi-fen il) -prop il/ - 2-pir ΓΟΕ,-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 74 ) ( 33,53) -5-/(4 '-Amidino-4 -biten il il) -ox i-met 11/··· 1 --./3-- (4-tere --butil- feni 1) -propil/--3-/ (metoxi-karbon.il) -me 6117-·
- 2.....ρ 1 r r ο 1 i d. in ο n.....h i dr ok 1 o r id
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór.....metán, metanol és tömény vizes aimnónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (7 5) (33,53) - 5--/(4 ‘ --Amidino-4-bitonil il) -oxi.....metil/-3-./. (metoxi - karbon 11) -me t 11/- '1 - /3 - ( 3 - tr if luor-mc til-fen il) --propil/ -
- 2 - p 1 r r ο 1 i d i η ο η ~ h 1 d r ok 1 o r i d
Rf--érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (76) (33,53) -5·-/ (4 ' -.amid ino-4 -b 1 f en 1111) -ox i-riot i 1/-· 1 - / 3 -
- ( 2,4-dikl.ór......fenil) -propil 7--3...../ (metoxi-karbonil) -metil/-
- 2 - p i r r o .1. i d in ο n - h 1- d1' o k 1 or i d
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium......hidroxid 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ·«·
• ♦ ·· · /«**4 ; ··*
4 » · · · <· · · « ♦ obJ
- /ρπ ( 77) (3S r 53) -5-04 '-Amidino.....4-bifenilil) -oxi-metil7-3-/(metoxi.....
-karbonil) -metil7“1 -/.3- ( 3-benzil-fenil) -propil7-2-pirro1 i d i η ο n - · h i d r ok 1 o r i d
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizei ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 78 ) ( 3S , 53) -5 - /(4 ' -Amidino-4 -b if enilil) -oxi-metil/”1 - ( 4 4 ···
-d.4 fenil-bútil)-3-0metoxi-karbonil)-metil/-2~pírrőlidinon-h leírok lór id
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
(79) (33,53)-5.....04'..... Amidino-4-bif en ilil)-o x i-me t i V- 3 — /. (me tox i —
-ka rbon i 1) -me t i 1J-1-/3- (4-metil-szulf enl. i-fe n 4,1 ) -pr opi 4, / -
- 2 - p i r r ο 1 i <1 i η ο n ,-hidroklor id
Rf-érték: 0,23 (kova savgél; diklór-metán, ive t a η ο 1 á S L. OIo .6 ny
vizes ammónium- hidroxid-oldat 4:1:0,2 5 tf. a r á ι? yu o 1 egy)
(30) (33,53)-5.....04'- Amid ino-4 -b if en 4.1 il) -o xi-me cj. 17- 3 -ZT .! ÍO u Ο X j_......
-karbonil)-mell 1?.....1 - · / 3.....(4 - m etil - - fizui f onil-te nil ) ~Pr Qpil.J
-2-p1rr ο11ci inon -hidroklórid
R.-~ért.ék: 0,25 (kova r sav<jél; diklór-me tán , m o tanol. é s tÖHiO ny , v.i ze s
ammón ium- -h idrox id.....oldat 4:2:0,25 tf. arányú ele gy)
(8 1) (33,53)-5-04 A m i d in o - 4 -I n 1 f e η 1.4.4.1) - o xj.-meti 1.7- 1 - ( 4 -'<o 1-
fenilil-metil)- 3-/ (me tox 4.-karbon 11) -m etil·/.....2 -/1 i r r ο 1 i d inc 'a “-·
-h idroklórid
kiérték: 0,28 (kova χ savgél ; diklór-metán, metanol és tÖO ó.ny ,
vi ze s a ·ϊι«ιόη ium..... hidroxid-oldat 4:2:0,2 5 tf. a ránvu e 4 ocv)
Számított érték: C 6 9,91 II 5,87 N 7,19 Cl 6 , 0 7
Talált érték: 6 9,8 2 5,8 6 7 ,3 9 6 , 1 7
•·*ν f *· ♦·-·♦ » · ·; » · • * ·*·/ · y · · · ·
- 2^1 (82) (3R,5S) -5-/(4 f ~Amidino-4--bif enilil) -oxi-me 811/--3-/3-
- (metoxi-karbonil) -propil/-1 - ( 3-fenil-pi7op.il) -2-pirroli- d i η ο n.....h i d r ok 1 o r 1 d
Rf.....érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és víz
8:2:0,10 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 68,13 H 6,79 N 7,45
Talált érték: 67,94 7,03 7,26 (83) (3R,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/--3-/5-
- (metoxi-karbonil) -penti.l7-1 - ( 3-feni.l-propil) -2-pirrolidi- n ο n - h i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,6 5 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és víz
8:2:0,10 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 68,96 II 7,15 N 7,10
Talált érték: 68,82 7,22 6,97 (84) (3S,5S) -5-/7 (3 ' -Amidino-4 --bif enilil) -karbonilj-amino-
.....meti 1.7-3-/ (metoxi-karboni 1) -moti 1.7.....1 - ( 3-f eni 1 -propi 1) - .....2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán, metanol· és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf . arányú elegy)
Tömegspektrum: (Μ-ΗΊ)'- 527 (8 5) ( 3S ι 5S) - 5 -Z/ ( 4 ' -Amidino-3 -bif enilil) --karbonil/-amino-me tily -3-/(metoxi-karbonil)-mctil/-1-(3-fenil.....propil)-2-pirro1 i d i η ο η - h i d r o k 4. o r i d
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium.....hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (Μ+Π)527
(86) (3S
Lol , 5S) -5-/(4 ' -Amidino.......4 -bif enilil) -s zulfonil-metil?-3-/'fmetox.i-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirro1 idi.no n - h i d r o k lóri d
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; diklór-metán, metanol, ciklohexán és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldcxt 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (37) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-szulfenil-mctil7~3-/(metoxi-karbonil) -iné tily -1 - ( 3 -f enil-propil) -- 2-pírról idinon- h i d r o k .1 o r i d
R^-érték: 0,81 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf - arányú elegy) (88) (3S,5S) -5-/7/1- ( 4-Amidino-f enil) -1-propén-3-il/-amino-kar'bonifj-metil?·-3-/(metoxi-karbonil) -metil.7-1 - ( 3-f enil-pro·pil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rc--érték: 0,15 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Melléktermékként a. következőt kapjuk:
( 3 ΰ , 5S) -5--///1 - ( 4 - Amidino-f on .il) - 1 -propen-3-il/-a.mino-karbon i 17-metil 7-3 - /'(amino-karbonil) .....me til? -1 - ( 3-fenil-propil) - ?.-pirro1 i d i η ο n - h i d r c k 1 o r i d
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf.. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H) T- 4 76 (39) ( S) - 5 - / ( 4 ' - Am id iηo 4 -b i f en i 1 i 1) - ox i -me c i 1.7 - 3,3 -d ia 1111 -2-pirrolidinon-hidrcklorid- 1/
Ráérték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium.....hidroxld-oldat 80:20:5 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 66,27 H
N
Cl 8.15
Talált érték:
6,32 6 , 9 0 9,65 ,9 0
(90) (3R,5S)-3-Alii1-5 .....Z(4z- -amidino-4 -b if en Ilii)-oxi- metil/-
-2-p irr ο1idinon - · h idrok) Lórid
Re-érték: 0,68 (kovasa r vgél; diklór-me tán és uKitanol 4 : 1 tf .
a r á ny u e .4. c g y)
Számított értók: (x0,5' [I 0) 2 C 63,87 H 6 , 38 N 10, 6 4 Cl 8,98
Talált érték: 6 3 , 6 0 6, 3 9 1 0 , 4 5 9,25
(91) ( 3 R , S ; 4 R, S) -4...../.....(4 ' -Ami: linó-4-b if enilil )-oxi-meti 1.7- - 3 -
/ (metox 1 -karbonil) -inét.ily -2-pírrőlidinon.....hidroklor,id
Rf-érték: 0,30 ( kovasavgél·; diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) (92) ( 3S r 5S ) - 5...../_*( 4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3 - ( 2-hidroxi-etil) •-2-pirrol.i.dinon . 1 ,25 HC1«1 Víz
Rf.....érték: 0,29 (kov: i savgól ; diklór- -metán és méta; 70.1 8.5:15
aránvu elegy)
Számított érték: C 57,6 1 H 6 , 3 4 N 10,0 7 C1 1 0 , 6 3
Talált érték: 5 7,3 9 6,22 9 ,94 1 0 ,4.6
(93) ( 3S , 5S) -5-/,( 7-Amidino--9,1 0-dihidro-2--fenantren.il) -oxi- - met i 1 / - 3 - / (m e t o x i - k a r b ο n i 1) .....me t i 1J - 2......p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d · roklor id
R^-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és v.i z
8:2:0,1 tf. aránya elegy) (94) (3S, 5S) - 5-/7 3-Am idi.no--ben zol 1) -amino--met.il/-3--/ (metox 1.....-karbonil) -mtil/·.....1 - ( 3-f enil-propil) -2-p.irrolidinon-hi dro klorid.
Rf~ertck: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)'= 451 (95) ( 3S , 5S) -5--££exo-5~ (4-Amidino-f enil) -biciklo/2.2 . l./heptil·- e χ o - 2 - - k a r b ο n i 1 £ - a m i η o - me t ϊ 17 - - 3 -- /( m e t ο x i - karbon i 1) - m e t i ££-1 -(3-feni1-prοpi1)-2 - - p irr ο1id iηοn-hidro k1o r id
R^-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, £ vizes ammónium-hidroxid.....oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) •Ainidino~3 ' ~f luor-4 --bif enilil) -oxi-meti-V
- 3 - /7111 e t ο x i - k a r b ο n i 1)
Rf--érték: 0,56 (fordított
-met i17-2-ρ i r rο1id iηοn-h idr oklorid fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os arányú elegy)
N 9,45 Cl 7,97
8,01 (97) (3S ,5S) -5--//4 ’ - (N-Benz il--amidino) -4-bif eniliiy-oxi-metil/·-- 3 - L (metoxi-karbonil) -me t il/-2-p irrol idinon . 1 , 5hid.rok lórid
A reagáltatást a 6. (31) példával azonos módon végezzük.
Op. : 20G--208°C
Rf--érték: 0,4 4 (k o va s a v g é 1, c kikről--met .cl 1'1 GS metanol 9 : 1 tf .
arányú el egy)
Számított érté' k: C 63,78 H 6,02 N 7 ,9 7 C1 1 0 ,09
Talált érték: 6 3,9 9 6,00 8,09 9 , 9 7
(98) (3S,5S)--5 -ϊ\ 4 ' -Amidino·-^ l.....b if en ili 1)-oxi -met117 -3 -//me toxi
-karbon i1 ) -metily’ - 1-/.( 4 metoxi-f e nil) --s zulfoni l/-2-pirro··
i d i η ο n -·-i i i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (99) (3S,5S)-5-/(4 ' --Amidino- 3 ' -klór-4 -b if enilil) -οχ i-met .1.1/ ~
- 3 - í (m etoxi-karbonil) - me t i 1/ - 2 - p i r r o .1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán és metanol· 4:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)’= 416 és 418 (10 0) ( 3 R, S ; 4 R, S) ~4 - / ( 4 ' -Aini d in o - 4 -b i f e n i 1 i 1) - οx i- me t i 1/ - 3 --/(metoxi-karbon.il) -metil/-3-metil-2-pirrolidinon--hidroklórid
Rf-érték: 0,53 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10 %-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (101) (3R,S;4R,S) -4 - //( 4 ' -Amidino-4 -b if enil il) -karbon il-amino/ -
- m e t i 1/ - 3--/( m etoxi-ka r b ο n 11) - m e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d 1 η ο n ·.....h i d r o - klorid
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és jégecet 80:20:2 tf. arányú elegy) (102) (3R,S;4R,S)-4-/7(4 'Amidino-4-bifenilil)-karbonil-amino/-
- me t i 1/ - 3 - / (me t ο x i - k a r b ο n i 1) - me t i 1/ - 3 - m e t i 1 - 2 · p 1 r r ο 1 i d 1 η οn.....
-hidroklórid (10 3) ( 33 , 5 3) -5-/( 4 '-Amidino-4 -bif enilil) -oxi-meti 1/--3 -/(metoxi-karbonil) -metil/-1 -/.2- (metoxi-karbonil) -f enil/-2--pir.ro1i d1non-hid r ok1o r id (104)(33,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-/2-(amino-karbon il) - fen il/ -3 - / (met oxi-karbon 11) --met.il/-2-p ir rol id in ο n - h i d. r o k I o r i d (10 5) (33,53) -5--/( 4 ' - Amidino-4 -bifenilil) -ox 1-metil/-1 -/2-- (etil-
- - a m in o - k a r b ο n i 1) - f e n i 1/ - 3 - /(me t ο x i - k a r b ο n i 1) - m e 1i1 / · - 2 - p i r r o -
J. i d i n o n -- h i d r ok 1 o r i d • · --Í ·* .·* • ··ρ * - · ·<φ· (1 06 ) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' “-Amidino-4-bifenil.il) --oxi--metil/-1 -/2-
- (d ime. t i 1 - a m i no - k a r b ο n i 1) - f e n i. 17--3-/7 m e ° x i “ k a rbon i 1) -
- in e t i 1 / ~ 2 - p i r r ο 1 i d in οn -h idr ok 1 o r i d (107) (3S,5S) -5-/(4 ' -Amidino~4-bifenilil) -oxi-met.il/-3--/7metoxi~ -ka rbon i 1) - me t i 1/ -1 - /3 -(metox i -k a rb ο n i 1) - f e n i 1 / - 2 - p i r r o - .1. i cl i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (108) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amid ino-4 -b if enilil) -oxi-me.t :11./-1 --/3--
- (amino-karbonil) -f enil/-3-/.(metoxi-karbonil) -metil/--2--
- p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k. 1 o r i d (109) (33,53) -5-/(4 '-Amid ino-4.-bifenilil) -oxi-metil/-1-/3-
-(a t i 1 - a m ino · - k a r b on i 1) - f en i .1/ - 3 -/(me. tox i -k a rbon i 1) - me t i 1./ -
- 2 - p i r r ο 1 i d 1. η ο n - h i d r c k 1 o r i d (110) (3 S , 5 S) - 5 - /7 4 ' - A m i d i η o - 4 - bif e n i 1 i 1) - ο x i - m e t i 1/ -1 - /'. 3 · · · (d i - metil-amino-karbonil) -fenil/-3-/.(metoxi-karbonil) -metil/-- 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (1 1 1) (33,53) -5-/(4 '---Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -raet 11.../-1 -/4 - (metox i-karbonil) --fen.il/-2-pirrol i~ d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (1 1 2) ( 33,53) -5--/( 4 ' --Amidino-4--bif enilil) --oxi-metil/ -1 ~/4- (amino-ka rbοn i 1)-f e n i1/-3-/.(me toxi-karbonil).....metil/-2~pirroli d iη ο n -lii d r o k .1 o r i d (1 1 3) (33,53)-5-/(4 '-Amid ino-4 -b ifen il il) -ox i.-metil/-1 - /4-( etil -
- a m i η o - k a r b ο n i .1) --fon i 1/ - 3 - / (m e t ο x i - k a r b ο n i 1) - m e t i 1/ · 2 - p i r r o 1 id .inon -h idr ok 1 or id (1 14) ( 33,53) -5-/(4 '--Amidino~4--bif enilil) -ox i-met 117-1-./4 - (d i-iae t i 1 -am ino-ka. rb on i 1) - fen i 1/ - 3 - / (me tox i - ka rbon i 1) -me t i 1/ -
- 2.....ρ i r r ο 1 i d i n on - h i d r o k 1 o r i d (1 1 5) (33,53) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbοn i j.) -me ti 17- 1 -/3 - (me tán s zu.1 f on 1.1. -amino) -fen i 1/- 2 -p ir r ο 1 i d in οn - h i d r o k 1. o r i d
- (116) (35,58)-1 -/3- (Acetamino-fen.il) -5- / (4 ' -amidino-4 -bif enilil)
- ox i - me t i 1 £ - 3 - /'(me t ox i - karbo n i 1) - m etil/ - 2-pirrolid i η ο n......
-hicroklórid (117) (3S,58) -5-//'(6rAmidino--1 ,2,3 , 4-tetrahidro-2--naft.il) -aiíiino-
- k a r b on i 1J - a m i η o - m e t i 1/ - 3 -./(metoxi - karbon i 1) - m e t i 1/ - 2 ~p ir r o 1 i d i η ο n - h i d r o k. 1 o r i d.
(118) ( 3S , 5S) - 5-//N-Acetil--N/'transz-4 - (4 -amidino-f enil) -ciklohe x i 17 - a m i η o - méti 17 - 3 - /. (me't ox i -k a r b ο n i 1) - me t i 1 / - 2 -p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (119) (3S,5S)-5-/7N-/transz-4-(4-Amidino-fenil)-ciklohexil-N-
-metánszulfoni 1/ ~ a ni i η o - - m e t i 1/ ~ 3-£(me t οx i -karbo nil) - m e t 1 1/.....
- 2-p i rrolidinon-hidroklórid (12 0) (3S,5S)- 5-//trans z-4-(4.....Amidino-fenil)-c iklohex11/ -ox i-
- me t i VJ - 3 - £ (me t ox i -ka r b ο n i 1.) - m e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i. d r o klorid (121) (3 S,6 S)-6 -/(4'-Arai d iηo-4 - b if eη i 1 i 1) - ox i -rneti 17 - 3....../ (metox i -karbonil.) -met i 1/-2·~ρiper idinon-’nidrokiorid (1 22) (4R,6S) -6--/74 '-Amidino-4 -bifenilil) - ox i-niotiV-4-metoxi- k a r b ο n i .1 -- 2 ··· p ip e r i d i η ο n - h i d r ok 1 o r id (123) (38,58) -5-/(4 '-Amidj.no.....3--etox.i-4-bif enilil) -oxi-metil/-
-/(metoxi-karboni1)-metil·/2-pírrólidinon-hidroklórid (124) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-3-éróm-4-bifenilil)-oxi-metil/- “3 -/ (metoxi-karbonil) -metil/~?·~Pirrolidinon-hidroklor id
R^-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-rnetán és metanol, és tömény vizes ammónium-hidroxj.d-ol.dat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (125) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino·.....4-bifenilil) -oxi-metil7-3-£’(metoxi-
- karbon il) -rnet il/--1 - £2- ( fenil - szu Ifon il).....et il/ - 2-pirrol idi- non-h idr ok lor id *ν·
(1 26) (3S,5S) -5-/(4 '-Amid.ino-4--b if en il il) -oxi-metil/-3~/7'metoxi-karbonil) -met.il/-1 -/2- (fenil··-szulfenil) -etil/-2-pirrolidi.....
η ο η -11 i d r o k 1 o r i d (1 27) (3Rf 5S) -5-/(4 '--Amidino-4~bifenil j.l) -oxi-meti.l/~3...../(rnetoxi-karbonil) -metil-oxi7~1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolid.inon-hidroklórid (128) (3R,5S)-5-/ (4 ' -Amidino-4-bitenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi.....
- k a rb ο n i 1) - me t i 1 - s z u 1 f e n i 1 j -1 - (3-f e n i 1 - p r ο p i 1) - 2 - p i r r o i i d i η ο n-h i dr oki o r i d (129) ( 3R, SS) -5-/( 4 '-Amidino-4-bifenilil) -ox.i-metil/-3-//N-
-,/(me t ox i - k a rb ο n i 1) -me t i 1/ - N - me t i 17 - am i n o/ -1 - ( 3 - f e n i 1 - -
- p r ο p i 1) - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r j. d (13 0) ( 3S , 5S) - 5-////1 - (4 -Amidino-fenil) -1 -propin-3-i.l/’-a.mino-
- k a r b ο n i 1/ - m e t i 1 / - 3 - // m e t ο x i - k a χ· b ο n i 1) - m e t i 1„7 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r 1. d (13 1) ( 3SZ 5S) -5-/ ( 7-Amidino-2-fenantren.il) -oxi-metil/-3-/ (metoxi
- k a r b ο n i 1) - m e t i 1 / - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (1 32) (3R,5S) --3-,/ (4 '-Amidino-4-bifenilil) -metil/5~/(metoxi-
- k a r b ο n i 1) - m e t i 1,7 - 2 - p i r r o .1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d ( 1 3 3 ) ( 3S , 5S) -4 - /( 4 ' -Amid.ino-4 -bif enilil) -oxi-met 11,/-5- / (rnetoxi-karbon i 1) -me t i 1 / - 2 - p irrο 1 id in on -h idrok ior id (1 34 ) 3-/ (4 '-Amidino-4-bif enilil) -met.il/--1 --/.2- (metoxi-karbonil) -
- - e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i non- h i d r ok 1. o r i d (1 3b) 1 -Γ2- (4 '-Amidino-4-bifenilil) ™etil/3-/(metoxi-karbonil) -
- - m e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d 1. η ο n - · h i d r o k 1 o r i d (136) ( 3R, 5S) -3- / 2- ( 4 ' - Amidino-4 -bii:eni 1 il) -e t il/'- 5-/ (metoxi-
- k a r b ο n i 1) - m e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d χιο
000 (1 37) ( 2S , SS) -5-/(4 '-Amidino-4-bif enilil) -oxi-met.il./-2-Z(metoxi-karbonil)-metil/-1-metánszulfonil-pírrólidin-hidroklórid (138) (23,58) -1-Acetil-5-/~(4 '-amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-
-- 2--/7( me tοx i -k a rb ο n i 1) - me t i 1-p i r rο 1 i d in - h i d r ok 1 o r i d (139) (3S,5S)--5-/Z(4'-Amidino-3-bifenilil)-szulfonil-amino/-
- m ebi 1 / - 3 - / (m e t ο x i - k a r b ο n i 1) - η ι e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n.....h i d r o - - klorid (140) ( 3S , 5S) -5-/./..( 3 ' -Amidino-4 -bif enilil) -karbonil-amino/-me t i 1/-3-/ (m e tox i -k a r b ο n i 1) m e t i !_/ · 2 - - p i r r ο 1 i d i η ο n -· h i d r o k .1 o r i d (14 1) (3S , 5S) -5-/ ( 4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-met il/ -1 -- ( 2-amin o - éti 1) - 3 - - /(m e t ox i - k a r b ο n i 1) - m e 11.17 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n -
- d i h i d r o k 1 o r i d (14 2) (3 3, 53)-1-/2-(Acetil-amino)-etil/-5-(4'-amidino-4-b i.....
feni 1 i 1) -oxi-me t i 17 - 3-,/( me tox i--k arb on i 1) -met i 1/ - 2 -p irr o1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (143) (33,5S) -5--/(4 ' ••Amidino-4-bif enilil) -oxi-met il/-1 -//2-
- (iáétánszu 1.f οni 1 -amino) -eti 1 /~3-Z (metoxi-karbοni 1) -meti 1./-- 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - - h i cl r ok 1 o r i d (144) (3S,5S) -5-./.(4 '--Arnidino-4-bifenilil) - oxi-metily-1-/2-
- (benzoil-amino) -etil/-3-/ (metoxi-karbonil) -ineti.17-2-
- p i r r ο 1 id in οn - h i d r o k 1 o r i d (1 4 5) ( 33 , 53) -5-/ ( 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3//(metoxi-Karbon il) -met i 1/--1 - J 2- /fon i 1- s zulf on il --amino) -e t 117-
- - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n 11 i d r ok 1 o r i d (14 6) (38,53)-1 -/2-(N.....Aceti1-metil-amino) -etil/-5-(4'-amidino-4 -bif en 1.1 il) -oxi-me111/-3 - /fmetox.i-karbonil) --metil./-·
- 2 - p i r r ο 1 i d iη ο n......h i dr ok 1 o r i d
1U fak!
(14 7) ( 33 , 53) - 5-/,/4 - ( 4 -Arnidino-f enil) -naf til/-oxi-met il/ -3--
- / (m e t ο x i - k a r b ο n 11) - in e t i fa - 2-pirrolidinon-hid r ok 1 o r i d (1 4 8) ( 3S , 53) -5-/7/2-// 4 -Amidino-fenil) -oxfa-f enil/-ka.rbonil-
- a m i no/ - me t i 1/ - 3 - /(me t ox i - k a r b ο n i 1) - me t i 1/ - 2 - ρ i r r ο 1 i d i - η ο n - h ί. d r o k 1 o r i d (14 9) (3S,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-fa -
- (me t οx i - ka r b οn i 1) -1 - e t i fa- 2 - p i r r ο 1 i d i η οn - h i d r o k 1 o r i d ( 1 50) (33,53) -5-/2-//2- ( 4-Arnidino-f enil) •-ciklopropilfakarbon.il·-
- a m i no/ ~ θ t i 17 - 3 - / (me t ο x i - k a r b ο n i 1) - me. t. i \J - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n -
- hiclr ok lórid (151) ( 33, 53) - 5-/ ( 4 ' -Ámid.ino-4-bif enilil) -oxi-metil./ -1 -/ (N ,N - d imeti 1 -amino) -ka rb on i 1/ - 3 -fame t ox i -k arbon i 1) -rae t i 1/ -
- p i r r ο 1 i d i n - h i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy) ( 1 52) (33,53) -5-/(4 ’-Amidino-4-bifenilil) -oxi-met.il/-1 -
- (d i me t i 1 · - a m iη ο · - ο x a 1 i 1) - 3 -/’ (ine t οx i - k a r b ο n i 1) - me t i 1J -·p i r r o - i d i η ο n. - h i d r o k 1 o r i d ( 1 53) (33,53).....5-/(4 '-Amidino-4 -bif en il il) -oxi-met.il/-3-/(metoxi-
- k a r b ο n i 1) - in e t i 1 / -1 - m e t ο x i - ο x a. 1 i 1 - p i r r ο 1 i d i n - h i d r o k 1 o r i d (1 54) ( 33,53) -5-/ ( 4 ' - Amidj no-4 --bif enilil) -oxi-metil/- 1 - amino-ac etil-3-/'(metoxi--ka rbonil) -metil/-p.i.rrolidin-dih idr ok lórid ( 1 5a) ( 33,53) -5--/2-/ /N- ( 6-Amidino-2-naf til~karbon.il) -N-etil/-amino/-etil/-3-//(metoxi- karbonil) -metil/-2-plrrolidinon--hidroklórid (1 56) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bif enil il) -oxi--metifa--3-fametoxi··-karbonil) -met il 7--1 - //(4 -metoxi-f enil) - szulf on.i.1.7.....p írről i-d i n - h i d r ok 1 o r i d
11L .......
- (157) (38,53) -5-/,(4 -Amidino-4-bi fenil il) -oxi-meti 1.7-1 -amino-·
- k a r b ο n i 1 · - 3 - /' (m e t ο x i - k a r b ο n i 1) -· m e t i 17 - p i r r ο 1 i d i n - h i d r o klorid (158) (3S,5S) -5-//4 ' - ( 2-Imidazolinil) -4-bif enilil7-oxi--metil·/-
- 3 ~./. (m e t ο x i - k a r b ο n i 1) - m e t i 1 „7 “ 2 - p i r η ο 1 i d i η ο n - h i d r okion i d A reagáltatást etilén-diaminnal végezzük.
(158) 1-/(4 '-Amidino-4-bif enilil) -ace811/-3--/ (metoxi-karbonil) --me t i 1/ - p i r r ο 1 i d i n - h i d r o k 1 o r 1 d (160) (2S,4R)-4-/(4 '-Amidino~4--bifen.il.il) -oxi-meti1v7-1-metán......
s z υ. 1 f οn i 1 - 2 - /”(in e t ο x i - k a rb ο n i 1) - m e t i 1.7 - p i r r ο 1 i d i n - h i d r o klorid (161) 5-/(4'-Amidino-4.....bifen ilil)-oxi-metil/- 3-/2-(metoxi-
-karbonil)-etil/-1 -(3-fenil-propil)-5H-2-pirrolinon (162) (3R,58)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti17-3-//metán- szulfonil)-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-f enil--propil) -2.....p.irrolidinon-hidroklorid (1 6 3) ( 38,5S) -5-//c isz-5 - ( 4 - Ami d_i.no-fen il) -2-ok tahidropenta leni!/
-araino-me t i- 3 - £ (me tox i-karboni 1) --me t i 1 /- 2 -p ir r ο 1 idinon-
- h i d r o k 1 o r j. d (1 64 ) ( 3s , 53) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil./.....3-/(metoxi-karbon.il) -metil/- 1 - / (pírrólidin-N-karbonil) -metil7-2-
- p i r r ο 1 i d i η ο n.....h i d r o k I o r i d
:ék: 0,46 (kovasavgél; di.kiór-met ián , met anol és tömény
zizes ammoninm.....hidroxid-oldat 30 : 10:2 tf . arányú elegy
(3S,5S)-5-/(4'Amidino~4-bifenil .il) --oxi -met il_7-3.....
-£ (metoxi--karbonil) -metil/-1 -/(piperidin-N-karbonil) - m e t i 1/- 2 - p j. r r ο 1 i din ο n - h i d r ok 1 o r: i d
(16 6) ( 33 , 5S) - 5-/'( 4 ' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-1 -/(azép i n -- N -ka r bon i 1) - m e t i 1/ - 3 - /. (m e t ο x i - k a r b ο n i 1) - m e t i 17 ~ 2 -- p i r r o 1 i d in o a - h i d r ok 1 o r i d (16 7) (38 , 53) -5-/ (4 ' - Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-R me toxi-karbonil) -metil/-1 ~ //(morf ol in-N-karbonil) -metil·/-
- 2 -- ρ i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:2 tf. arányú elegy) (16 8) ( 33,53) “5~ZI4 ' -Amidino-4 -bif enil 11) -ox i-met.il/-3-/{me toxi-karbonil) -metil/-- 1 -/ (N-rnotil-pipera zin-N ' -karbonil) -
- me t i 1/ ·- 2 - p i r r ο 1 i d in ο n - - h i d r ok 1 o r i d ( 1 6 9) (38,53)-1 -/ (N-Acetil-púpéra zin-N ’ --karbon il) -met il/-- 5-/7 4’-amidino-4-bifenilil)-oxi-met11/-3-/( metoxi-karbon 11)-
- me t i 1 / - · 2 - p .1 r r ο 1 i d i η ο n.....h i d r o k 1 o r i d (1 70) ( 38,53) -5-/(4 ' -Amid.ino-4 -bif enilil) -oxi-met.il/-1-/iN··
-netánszulf on i 1 -p iper a z in -N ' -k a rb οn i 1) -metil/ - 3 - /( me tox i - ·
- k a r b ο n i 1) -- me t .i. 1/ - 2 - - p i r r ο 1 i d in ο n.....h i d r o k 1 o r id (1 71 ) (38,53) -5-/(4 '--Amidino-!-bif enil il) -oxi-metil/·-3-/{metoxi-
- k a. rb ο η i 1) - in e t. i 1/ -1-/.( 11 ο i no r 1’ ο 11 η - N - k a r b ο n i 1) -- m e t i .1.7
- 2 - p 1. r r o .1 i, d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (1 72) (38,58) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-inetil/-3~/{metoxi-karbon.il).....metil/--1 --// (tiornorf ol in-S-dioxid) -N-karbonil/.....
- me t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i non- h i d r o k 1 o r i d ( 1 73) ( 3S , 58) -5-/(4 z-Amidino-·!-bif enil il) -oxi-metilJ-3--/'(me toxi-karbonil) -metil/- 1 -/( 1 -piperazinil-karbonil) -metil/.....2-pirro 1 idinon-h idroklor .id •Λ . 44 4 * • ' · · ·
• ··' ·
(1 74 ) ( 3S , 58) “5-/(4 ' -Amidino-4-b ifenIlii) -oxi-metil/·-1 - (4 -bróm-benzil·)- 3- £(metox1-karbon il)-metil/-2-pírrólidinon-hidroklorid (175) (3S,5S)-5-/(4 -Amidino-4-bifenilil)-oxi-met.il/--3-/(metoxi-k arbon i 1) - me t i 1.7 -1 - (4 - me t i 1 -- b e η z i 1) - 2 -p i r r ο 1 i d .1 η οn - h 1 d r o klorid (176) (38,5S) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-ZTmetoxi-
- kar b ο n i 1) - me t i 1.7 -1 - (4 ~ me t o x i - b e η z i 1) - 2 - p i r r ο .1 i d i η ο n - -· h i d r o klorid ( 1 7 7) ( 3S , 5S)-5-/( 4 ' - Amidino-4-bifenilil)-oxi-met117-3-/(metoxi-karbonil) -metil,7- 1 -/„3- (metilszulf enil) -propil7~2~pirrolid i η ο n - h i d r o k 1 o r i d (178) (3S,5S) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3......
~ Γ\_ m e to x i -ka rb ο n i 1) -- me 111 / -1 - - (me t i 1 - s z u 1 f ο n i 1) - p r ο p i. 17 ·
- 2 - p i r r ο 1 i d iη ο n - h i d r ok .1 o r i d (1 79 ) ( 38 , 5S) -5-/ (4 ' -Amidino-4--bif enilil).....oxi--metil7-3-/ (metoxi-
- karbon i 1) - me t i 17 -1 - f θ n i 1 - s z u 1 f ο n i 1. - p i r r ο 1 i d i n - h i d r o k 1 o r i d (180) (3S,5S) -5-/(4 ,-Amidino-3-metoxi-4~bifenilil) -oxi-metil./·-3-/7 me t o x i - k a r b ο n i .1) - m e t i 1 / ~ 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r o k 1 o r i d ( 181) ( 38,58) -5-/( 4 ' - Amidino-4 --bif enilil) --ox j.-met il·/-1.....//bisz( 2-metox i~et.il) -amino.....karbon.il/ -metil·’/- 3- /’(me toxi-karboni 1) -me t i1 /·-2-p i r r ο1id inon-h i d rok1o r id (18 2) ( 3S , 58) -5-/.( 4 '.....Amidino-4 -bifenilil) - oxi-metil/- 1 -metox x.....acotil -3-/.(metoxi-karbonil) -metil·./-pírrólidin-nidroklórid dg-érték: 0,10 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányn elegy) (18 3) 1 - ( 4 ' - Amidino-4 -bifen.il il) -4 -/'(me toxi-karbon.il) -me f.il / -
- 2 - p i r r ο 1 i d i η ο η — 1Ί i d r o k 1 o rá d
Τ' 4 J · ν · · a · « · • ~ · · I *· • f .99·' ·· • · t · · · ···
- ^-. - (184) 1 - (4 ' -Amidino-4 -bif en il il) -4 -foszf önömet il-· 2-pírról idinon Rg-érték: 0,73 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 1:1 tf. arányú elegy) (185) 1--(4 '-Amidino-4-bifenil.il) -4-(O-metil-foszfonomet.il) -
- 2 - p i r r ο 1 i d i r. ο n
Rf-érték: 0,55 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10 %-os vizes konyhasó-oldat 1:1 tf. arányú elegy)
7. példa ( 38,5S) -5--// 4 ' - Amid!no-4-bif enilil) -oxi-met.il/-3-karboxiymctil-1 - ( 3-f eniljproj3ilJj-2-pirrolidjnon-hidrát_______
5,7 g (38,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-bifenIlii)-oxi-metil/-3-/Ímetoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrokloridőt 1000 ml metanolban oldunk melegítés közben. Az oldatot 20°C hőmérsékletre lehűtjük és keverés közben 355 ml 1 η n á t r i u m - h i d r ο x i d - ο 1 d a ttal elegyi/jük. 1 óra elteltével 120 ml majd további 3 óra elteltével 40 ml 1n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 16 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyhez 32 g ammónium-klorid 200 ml vízzel készített oldatát adjuk, ekkor a termék, kezd kikristályosodni. A kristályosodás befejeződése után a terméket leszivatjuk, és 4 rész metanol és 1 rész víz elegyével mossuk kétszer 100-100 ml-rel. Ezt kővetően kétszer 250-250 ml acetonnal eldörzsöljük. A kapott nyerstermékek kétszer 400-400 ml metanol, viz és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat elogyében (40:1:1,5) átkristályositjuk.
A hozam: 74,7 g (az elméleti hozam 63 %-a)
Op.: 168°C (bomlás közben) f* ·· ······«· • 4 · ♦· • · f·· »· ···« · 9 ««4 • * · ·4 4 ne
TT(>
6,61
8,4 8
9,45
A nyerstermék tisztítása során keletkező anya lúg.
bepárlása után kromatográfiás a vgél - os zlopon , eluálós zenként diklór-metán, metanol és tömény, vizes a mm óni um-hidroxid-oldat 3:1:0,2 tf. arányú elegyét használva még (3S ,5S) -5-/ (4 '-arnino-karbonil-4-bifenilil) -oxi-met.il/-3-karboxi “•metil -1 - ( 3-f enil-propil) --2-pírrólidinont kapunk .
A hozam: 10,5 g (az elméleti hozam 9 %-a).
Op.: 183-186°C.
Ezzel analóg módon az alábbi, vegyületeket állíthatjuk elő:
( 1) ( 3S , 5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metilj -3---karboxi
- me t i 1 - 1 - f e n i 1 - 2 - p i r r ο .1 i d in ο n - d i h i d r á t
Op.: 215°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,45 (fordított fázisú kovasavgél (R.P8) ; metanol és
10%-os vizes konyha só--oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,12 II 6,09 N 8,76
Tál.ált érték: 6 5,32 5,94 8,75 (2) (3S,5S) -5-/(4 '-Araidino-4-bif en il il) --oxi-metil/-1 - ( 3......ciklo- h e x i 1 - p r o p i 1) - 3 - k a r b ο x i - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r á t Op.: 182-190°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,13 (fordított fázisú kovasavgél (RP8) ; metanol, és
105-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf
Számított érték: 0 68,34 H
Talált érték:
, 24
• •44 ···· • · • · · « « <1 · 4 (3) (3S,5S) -5-/( 4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti 1/-3-karboxi-
- m e 111 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n
Op.: 292-294°O (bomlás közben)
Rf-érték: o,63 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,38 H 5,76 N 11,44
Talált érték: 65,20 5,80 11,54 (4) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil_/-3-karboxi-
-meti1-1-met i1-2-pirrolidinon.0,25 viz
Op.: 278-281°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxld oldat 80:20:5 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,36 H 6,14 N 10,89
Talált érték:
5,97 10,84 (5) (3S,5S) -5-/ (4 '-Am.idino--3-bróm-4-bitenilil) -oxi-met 11./'·-
-3-karbóxi-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -2-p.irrolidinon-hidrát
Op.: 236-238°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:40:5 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 59,80 H 5,54 N 7,21 Br 13,72
Talált érték: 60,00 5,73 6,97 13,56 ( 6 ) ( 3S , 5S ) - 5-/( 4 ' -Amidino-3 -nitro-4 -b ifenil.il) -oxi-met i 1/-3-karbox i-met il - 1 - ( 3 - fen il-prop il.) -2-pírról id inon-hidrát o o
Op.: 192 C -tói kezdődően(bomlás közben) , 180’C-tól zsugorodik.
Rf-érték: 0,18 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium- diidrox id-oldat 80:30:5 tf. . arányú elegy)
Számitott érték: C 6 3 , 4 9 II 5,8 8 N 10,21
Talált érték: 6 3,64 5,93 10,33
'*· ν·4« ···· (7) ( 3R, 5R) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/~3-karboxi metil-1 - ( 3-fenil--prop.il) -2-pirrolidinon-szemihidrát
Op.: 183-185°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán metanol és tömény, vizes zuíiniónium-hidroxid--oldat
0:20 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,43 H
6,52
Talált érték:
70,82 ,78
-39,8° c-1, -jégecet
D ( 8) ( 3S , 5S) -5--/( 4 ’ - Amidino-3-tr if luor-nietil-4 -bif enilil) - oxi
-metil/-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolid.i nonh idrát
Op.: 238-240°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél;
diklór-metán, metanol és tömény, vizes a m m ó n i u m-h i d r ox i d-ο1da t
80:20:6 tf. arányú elegy)
Számított érték:
63,00 H 5,64
3,1 6
7,3 7 (9) (3S,5S) -5-/7(4 '-Amidino-3-f luor-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrőlidinon-hidrát
Op.: 195-197°C (bomlás közben) tömény, , metanol és
Rf.....érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán
vizes ammónium-hidroxid-oldat 80: :20:5 tf. arányié légy)
Számított érték: C 6 6, 78 H 6,19 N 8,0 6
Talált érték: 6 6 , 9 0 6 ,20 8,06
-ox i —
IZ Q f -J kJ metil/ - 3 - k a r b o x i · - m e t i 1 -1 - ( 3 - f e n i 1 ·- propil) - - 2 - p i r r o 1 idinon--hidrát op: 211-213°C (bomlá közben)
Rf-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat. 14:5:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,04 H 7,02 N 7,90
Talált érték: 70,22 6,79 8,06 (11) (3Ξ,5S)-5-/'( 3-Acetil-amino-4'-amidino-4-bifenilil)-oxi-
-metil7“3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)~2-pirrolidinon- h i d r o k 1 o r i d - s z e m i h i d r á t
Op.: 183-185°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,17 (kovasavgél; diklór-metán metanol és tömény, is ammónium-hidroxid-oldat
0:10 tf. arányú elegy)
S zárni tót. t
63,59
9,65 (12) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-3-metánszulfonil-amino-4-bifenilil)
- ο x i - - me t i 1J - 3 - k a r b ο x i - m e t i 1 -1 - ( 3 - f e n i 1 - - p r ο p i 1) -- 2 - p i r r ο 1 i dinon.0,25 víz
Op.: 219-220°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,78 H 5,96 N 9,61
Talált érték: 61,82 6,22 9,48 (13) ( 3S ,58)-5-/(4 ' -Amidino-2 ' -metil -4-bif enil il) -ox i-met.il/-
-3-karboxi-meti 1-1-(3-f enil-prοpi 1) -2-pirrolidinon-szemi·hidrát
Cp.: 187°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór.....metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 12:6:1 tf. arányú elegy) £40
Számított érték: C 7 0,85 H 6,74 N 3,26
Talált érték: 71 , 08 6 , 7 7 8,20 (14) ( 3S , 5S) -5-/( 4 '-Amidino-3 ' - klór-4 -bif enilil) -oxi-met il7~
-3-karbox.i-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 166°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény
vizes ammónii im-hidroxid -oldat 35:' 15:2 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 2 66,98 H 5,82 N 8,08
Talált érték: 6 6,63 5,87 8,07
( 1 5) ( 3S , 5S ) -5-/27 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -karbonil.J-amino-metil7-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2.....pirrolidinon-dihidrát
Op.: 208-214°C
Rf-ertek: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat· ( 5:3:1 tf. arányú c 2légy)
Számított érték: C 6 5,68 II 6 , 6 1 I 4 10,21
Ta iáit ért ék: 65,48 6,20 9,99
(16) (3S,bS) -5-,//transz-4-(4-Amidino-fenil) -ciklohexil.7-oxi-
-metil·/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) —2-pirrolidinon-szemihidrát
• ·
Op.: 186-198°C
R^-érték: 0,2 5 (kövei savgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónxum-hidroxid-oldat 30:15:3 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,57 H 7,65 N 8,39
Talált érték: 69,60 7,58 8,38 (17) (3S , 5S) -5-/2- /(6-Amidino-2-naf til--karbonil) -amino/ -
- e t i 1/- 3 - k a r b ο x i - me t i 1 — 1 — ( 3 - f e n i 1 - p r ο p i 1) - 2 - p i r r ο 1 i d i η οn. 2 , 5H 0 o „ , „
Op.: 166 C-tol kezdődően zsugorodik, 205 C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,09 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes animónium-hidroxid-oldat 70:30:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 63,84 11 6,84 N 10,27
Talált érték: 64,00 6,77 10,13 (18) ( 3S , 5S ) - 5--/( 6 -Amidino-2--naf til-karbonil) --amino--meti]/-3 -
-k a rbοx i-me ti1 — 1 — (3 — fen i1-propil)-2-pir r ο1i d iηοn.2Η 2 O
Op.: 189202°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,10 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 70:30:2 tf. arányú elegy)
Számított érté: k: C 64,35 H 6,56 N 10,72
Talált érték: 6 4 , 5 5 6,53 10,55
(19) (3S,5S)-5· -/(7-- λ ni i p 1 η o - 2 -naftil --karbonil) - íi m i η o - ni e t i. 1.7
-ka rb oxi-a me t i 1 - 1 - ( 3 - f en il-prop il) -2--pirrolidinon .311^0
Op.: 195-207°C (bom1ás közben)
Rj-'-érték: 0,38 ( f o r d i t ott f ii zisu kovasavgél (RP8); metanol
és 10 %-o s v i z e s k ο n y h a s ó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érté: k: C 6 2,21 H 6,71 N 10,36
T a 1 á 11 érté le : 6 1,9 8 6 ,75 10,55
9
·,/.· 9 ··· · · ··/· < * · · · · >· ·· · · · · éri/
(20) ( 3S , 5S) -5-/2-/( 7-Amidino-2-naf t il-karbon il) -aminoj- e t i 17 -- 3 - k a r b oxi- rn e t i 1 -1 - (3 - f e n i 1 - p r ο p i 1) - 2 -- p i r r ο 1 i d i non . 2,5H .,0
Op.: 185-200°C (bomlás közben)
/-érték: 0,4 1 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 63,84 H 6,83 N 10,27
Talált érték: 63,73 6,51 10,18
(21) ( 3S , 5S) --5--//transz-3- ( 4-Amidino-f enil) -c,iklobutil/-karbonil-amino-metil/-3~karboxi“metil-1 -(3-fenil-propil) -2 ~ p i r r ο 1 i d i η ο n . 1 , 5II2 0
R„-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy)
S z ám i t o 11 é r t é 5 m C 6 5,35 H 7,25 N. 10,89
Talált érték: 65,60 7,26 10,61
(22) (3S,5S)-5- -Z/c is z-3-(4-Amidino-fenil)-ciklobutil·/-karbonil-
-amino-met LÍ17-3~karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2.....pirro-
1idinon
R„-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) ( 23) (3S,5S)-5-/2-//cisz~3-(4-Amidino-fenil)-ciklobutil/~karbonil-armi.no) -etil/-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2- p i r r ο 1 i d i η ο n . 1 ,5/0
/-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy)
111
Számított érték: C 65,51 H 7,39 N 1 0,54
Talált érték: 6 5,04 7,24 10,26
(24) (35,58)-5-/2- -//transz -3-(4-Amidino- -fenil.) - c i k 1 o b u t i 1/
-ΚαΓ0οηί1-ηιηίηο/-Θ1ί1/-3---Χ3Γ}3θχί·-ιηΘ1ί14 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) Számított érték: C 6 4 ,43 II 7,45 N 10,36
Talált érték: 64,24 7,28 9,98 (25) ( 3S , 5S) -5-//3- (4-Amidino-fenil) -propil7-karbonil-amino-
- m e t i 1/ - 3 - k a r b ο x i - me t i 1 -1 - ( 3 - f e n i 1 - p r ο p i 1) - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,2 tf. arányú elegy) ( 26 ) (35,53)-5-/4 ' -Amidino-4 -bif en ilil) -oxi-metilj-3 -karboxi-metil-3-meti.l-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon, 211^0
Számított érték: C 67,27 H 6,96 N 7,85
Talált érték: 67,46 6,85 8,13
Melléktermékként (3S,5S)-5-/4'-amino-karbonil-4-bifenilil)-oxi-metil.7-3--karboxi~metil-3--metil- 1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinont kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással választunk el kovasavgél oszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elégj y é t a 1 ka 1 ma z zuk .
Rf-érték: 0,81 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (27) (3S,5S)-5-/4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-motil/-1-benzil-
- 3 - k zi r b oxi- m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n , 2 ii 0 f 9 ··>· • · · ♦ '· · * í··> · · \ · · · · ·
X·· · · · · · li\
Számított érteik: C 6 5,71 H 6,33 N 8,51
Talált érték: 66,08 6,138,48 (28) (33,53)-5-/4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-karboxi--metil- 1 - ( 2-f enil-etil) -2-pirrolidinon . H^O
Számított érték: C 68,69 H 6,38 N 8,58
Talált érték: 68,43 6,088,41 ( 29 ) ( 3S , 5S) -5-/4 ' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-meti 1.7-3-karboxi-menti 1- 1 - ( 4 --f cmil-butil) - 2-pirrolidinon .11^0
Számított érték: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Talált érték: 69,29 6,578,35 (30) ( 33,53) -5-/4 z-Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-
-met il--1--(4 - fen il-oxi-butil) - 2-pirrolidinon . Η?Ο
Számított érték: C 65,32 H 6,76 N 7,62
Talált érték: 65,67 6,488,17 (31) (33,53)- 5-/2 4'-(n-Butil-amidino)-4-bifenilil)-oxi-me til/-
-3-karbox i-me t: il- 1 -- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon. 1 ,βΙ-^Ο
Számított értek: C 69,69 H 7,44 N 7,39
Talált érték: 69,42 7,377,35 (32) ( 33,53) -3-Karboxi-metil~5-/(4 '--met il-amidino-4-b if enilil) -
-oxi-metil/--1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon.H^O
Számított érték: C 69,61 H 6,81 N 8,12
Talált érték: 69,22 6,887,98 (33) ( 3 S , 5S) - 3-Karboxi-metil -5--/( 4 ' - izopropil-amidino-4 -b i- f enilil) -oxi-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon . 211 ^,0
Számított érték: C 68,18 H 7,33 N 7,45
Talált érték:
ητ (34) (3S,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 , 3-biszr(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon. 1 /OH/l
Számított érték: C 74,48 H 6,91 N 6,86
Talált érték: 74,67 7,02 6,78 (35) (3S,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-b ifenilil)-oxi-metil7“3-(n-butil) -3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Számított érték: C 70,81 H 7,38 N 7,51
Talált érték: 70,54 7,33 7,47 ( 36) (3S,5S)-5-/ 7--Amidino-9 -keto-2-f luorenil) -ox i-metil/-3--karboxi-metil·- 1 - ( 3-fenil-propil) -2--pirrolidinon
Op. : 226°C (bomlás közben) __ r (37) ( 3R, 5S) -5-/( 4 -Amidino-4-bif enilil) -oxi-met.il/-3--karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 225-227°C (bomlás közben) ( 38) ( 3S , 5S) - 5--/ (4 ' - Amidino-4 -bif enilil) --amino-metil·/ -3--karboxi
-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 208°C (bomlás közben) (39) (3S,5S) -5-//N-(4'-Amidino-4-bifenilil)-N-metáns zulfonil/-amino-meti]/--3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirro1idinon
Op.: 200°C fölött
Számított érték: 0 64,03 H 6,10 N 9,96 S 5 , / 0
Talált érték: 63,96 5,91 9 , 73 5,60
(4 0) ( 3S , 5S) - 5- / /N~ ( 4 ' - Amidino-4 -bif 'enilil) -N-ac etllj-aniino
-metil/-3-karboxi-nietil-1 - ( 3-fe :n 11-propil) - 2-pírrólidi
non.Π90
Számított érték: C 68,29 H 6,61 N 10,28
Talált érték: 68,57 6,62 10,15
• * » · ♦ · ««4 · · «··· 4 · · · · f <·> · · · ·
IIQ (41) ( 3S , 5S) -5-//2- /7 4 -Amidino-f en il) -amino/-fen il/-ka.rbonil -amino--met.il/-3--karboxi—metil -1 - ( 3--fenil-prop.il) -2-pírról idinon
Op. : 172°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 2:1:0,6 tf. arányú elegy) (42) ( 3S , 5S) — 5-//4 - /( 4 -Amidino-f en il) -amino-karbonilj-fenil./-oxi~metil7~3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:2:1 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 68 ,16 H 6,10 N 10,60
Talált érték: 6 8 ,46 6,19 10,44
Tömegspektrum: (M+H) 529
(43) ( 3S , 5S) - 5-//4 - /'( 4 - Amidino-f enil) -ka rbonil-amino/-fen il·/ -oxi-metil7~3-karboxi-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -2--pir.ro1idinon
Op. : 7>2 50°C
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:2:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 529 (44) (3S,58)-5 -//4-/(4-Amidino-fenil) -amino-szülfonil7~fenilj -oxi-metil7-3“karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0p.:>250°C
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:2:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)T- 565 • -·· · ♦ ·«« ··«· λ a « » <··♦· « · ♦ * 4 · · · · * · / VA ·’ ” M (4 5) (33,5S) — 5 — //3-Amid.ino-f enil) -szulf enil/’-f enil7-oxi-metil7-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
R^-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+II)+= 518 (46) (33,5S)-5-//4-/( 3-Amidino-fenil)-karbonilj-fenilrf-oxi-
-metil7-3-karboxi-metil-1 --( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf~érték: 0,21 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+z; 514 (47) ( 33,53) -5-//4-/7 3-Amidino-f enil) -szulfonil/-fenil7-oxi-
-metil/-3-karbox.i-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Op.: 205-207°C
Rf-érték.: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:4:1 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 63,37 H 5,69 N 7,63 3 5,83
Talált érték: 63,10 5,90 7,59 5,92
Tömegspektrum: (M+H) + = 5 50
(48) ( 33,53) - 5-//4-/7 3-Amidino-f enil) - szulf inil/’-f ení17-oxi-
- me t i 17 - 3 - k a r b ο x i -- m e t i 1 -1 - ( 3 - f e n i 1 - p r ο p i 1) - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:4:1 tf . arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H) 1 -- 534 (49) ( 33,53) - 5-[_ (4 ' - Amidino-4 -bif enilil) -oxi-met il/ - 1 , 3 -bis z- (karboxi-metil) -2-pirrolidinon .0,25 I-J^O
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 25:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,46 H
5,51
Talált érték: 61,46 5,55 9,57
Tömegspektrum: (M+II)+- 426 (50) (3S,5S)-5~£(4' - Amid ino-4 -bif enilil) -oxi-metiL?-3-karboxi-
- m e t i 1 -1 - [ (e t i 1 - a m 1 η o - k a r b ο n i 1) - m e t i 1 / - 2 -- p i r r ο 1 i d i η ο n -hidroklorid,H2O
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium
-hidroxid--olda t 50:3 tf .
arányú elegy)
56,86 H
6,16
11,05
Cl
6,99
Talált érték:
56,8 7
6,39
1 ,26
6,95
-iTömegspektrum: (M+H)426 (51) ( 3S , 5S) - 5-/( 4 ' -Amidino-4 •b if en i 1 i 1) -ox i -me t i 1? - 3 -k arbox i-metil-1-/(dimetil-amino-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid 1/2H2O
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél ; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 50:3 tf arányú elegy)
Cl
7,11
Talált érték:
57,76 , 08
1 ,34
7,23
4'- Am idin o-4-b ifenilil)-ox i-me t i 1/ -1 - £(ben z11am iηo - k a r b οn i 1) -me t i 1 £ - 3 -ka rb ox i - me t i 1 - 2 -p i r r ο 1 i d iη οn
Op.: 200°C
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 50:2 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-i-H)Y 515 ( 53) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Amidino-4 -b ifién Ilii) -oxi--met il/-1 - £ (amino-karbon il)-met i 1/-3-karbox i-metil-2-pirrolidinon-hidroklór id , H .,0
Op.: 200°C
218 /4 9
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; metanol és tömény , vizes a mm ó n i u m-hidroxid-oldat 50:2 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C
5,68 ,70
Cl
7,40
Talált érték:
57,3 5
5,68
11,88
7,20
Tömegspektrum: (M+H)4= 425 ( 54 ) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-me ti 1/-1 -benzoil--3-karboxi-met4.1-pírrólidin , 1 /2H2O
Op.: 234-237°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 70:30:8 tf. arányú elegy) zamitott érték: C 69,51 H 6,05 N 9,01
Talált érték:
69,34
6,22
8,90 ( a5) ( 3S , 5S) ~5“Z (4 ' -Amidino--4--bifenil.il) -oxi metil- 1 -metáns zulf onil-pirrolidin -4/0
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol .és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat
100:10:4 arányú elegy)
Számított érték: C 56,23 H 5,84
N 9,37
7,15
Talált érték:
,4 1
5,78
9,16
7,64 (56 ) (3S,5S) -1-Acetil-5-/( 4'-amidino-4-bifenilil)-oxi-metil·/
Op.: 265-268°C (bomlás közben)
Rf-é.rték: 0,05 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammón ium--h idrox id-oldat
100:30:4 tf. arányú elegy)
N 10, 3 9
Talált érték:
5,58
6,55
10,20
- m e t i 1 - 1 - ( e t i 1 - a m ino-k a r b onil) - p i r r ο 1 i d i n s. 2 H 2 0 (57) (3S,5S) -5-/(4 ' -Ainidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-
Op.: 195-200°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 100:30:4 tf.arányú elegy)
Számított érték: C 60,00 H 7,00 N 12,17
Talált érték: 60,18 6,98 12,34 (58) (3S ,5S)-5-L(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metilj-á-karboxi-
-metil-1 -(dimetil-amino-szulfonil)-pirrolidin.0,25 víz
Op.: 278°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizess ammónium-hidroxid-oldat 1 00:30:4 ti : . arányú elegy)
Számított érték: C 56,81 H 6,18 N 12,05 S 6,89
Talált érték: 56 ,69 6,16 11,76 7,17
(59) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4 -b ifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-
- Dfi e t i 1 - 1 - m e t i 1 - p i r r ο 1 i d i n
Rf-érték: 0,5’7 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10 %-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (Μ + H) = 368 (60) ( 3R, 5 S) --5-/ (4 r -Amidino-4-bif enilil) -oxi--met.il?’3-karboxi-
.....me t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο η. H 2 0
Op.: 288°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,80 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf.arányú elegy)
Számított érték: C 62,33 H 6,01 N 10,90
Talált érték: 62,53 5,90 11,03 (61) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' --Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metiX/-3-karboxi-
- me t i 1 - 3 - me t i .1. - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο η . 112 0
Op.: 204°C (bomlás közben)
R^-érték: 0f74 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10? o~os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 63,14 H
6,31 N 10,52
Talált érték:
3,31
6,53 10,41 (6 2) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-kéirboxi-metil-1-(2-metoxi-etil)-2-pirrolidinon
Op.: 230°C (bomlás közben)
R^-érték: 0,75 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os, vizes konyhéisó-oldat 6:4 tf. arár^yu elegy) f
(63) (3R,5R) -5-/(4 -Amidino-4 -bif enil il)-oxi-metj.l/-3-~karboxi-metil-2-pirrolidinon.1/2H2O Op.: 286-288°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,63 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat :4 arányú elegy) ,89
N 11,16
Talált érték:
4 ,04 ,82
10,89 (64) (3S,5S)-5-/2-/(4' -Amidino-3-b if enil il) -amino/--et il/ - 3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon . 1 /2H.;O
Számított érték: C 70,98 H 6,90 N 11,04
Talált érték:
70,72 6,99
10,86 (6 5) (3 S,5S)-3-karbox i-metil-5-/2-/(3'-guanidino-3-b if en ilil)-amino/-etil/- 1 - ( 3-fenil-propil) -2-pírról idinon . NH . 2H2O .0,7 5HC1
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 60,65 H 7,25 N 14,15 Cl 4,48
Ta Iáit é r t.ék :
0,49
7,6 0 ,07 ,29 (66) ( 3 S , 5S) -5-/2-///( 3 ' - Amidino-4 -b if enil il) -karbonil/-amino,7 etil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2-pírrólidinon-szeinihidroklorid ·H?0
Op.: 214°C (bomlás közben)
Számított érték: C 66,20 ,54
9,96
Cl
3,15
Talált érték :
6,41 ,53
9,91
3,22 (67) (3S,5S) -5-/(4'-Amidino-3-metil-szulfonil-4-bifenilil) oxi-metil/~3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és vizes ammónium
-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 564 (68) (3S,5S)-5-./(4 ' -Amidino-3 -metil szulf enil-4 -b if enil il) -oxi metilJ-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-h9o
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25
Számított érték:
tf . arányú elegy)
7,64 S 5,83
Talált érték:
65,70 ,58
7,64
5,50 (69) ( 3S , 5S) - 5-/ ( 4 ' -Amidino- 3 -rr.etil -szulf in il-4 -b if enil il) -oxi-
-metil7-3-karboxi-met.il - 1 - ( 3-fenil-propil.) - 2-pirrol idinon• .h2o
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, v i z e s a mm ó n i u m - h .í d r οx i d - ο 1 d a t
2:1:0,25 tf .
arányú elegy)
63,70 H 6,07
N 7,43
5,67
3,55
6,31
7,34
5,69 (70) ( 3S , 5S) -5-/’( 4 ' - Amidino-4 -bif enil il) - szulfonil/-aminőmetil7-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
- s z e m i h i d r o k 1 o r i d
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,44 II 5,78 N 9,88 S 5,66 Cl 3,13
Talált érték: 61,27 5,98 9,65 5,58 2,92 (71) (3S,5S)- 5-/2-/(4-Amidino-cinnamoil) -amino/-et11/-3-karboxi-
-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolid.inon
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömégspektrum: (M+H)+= 477 (7 2) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-/3-(3,4-dímetoxi-fenil)-propil/-2-pirrolidinon.1,2100 Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy) Számított érték: C 65,02 H 6,69 N 7,34
Talált érték: .6 5,2 0 6,73 7,42 (73) (3S,5S) -5-/74'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil·/-3-karboxi-metil- 1-/3-(4-hexil-oxi-fenil) -propil/-2-pírról idinon . 100
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór -metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy) Számított érték: C 69,63 H 7,51 N 6,96
Talált érték: 69,54 7,67 6,92 ( 74 ) ( 3S , 5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil·/ 1 -/3-- ( 4-tere-butil -fenil) -propil/--3--karboxi-metil-2-pirrolidinon. 1/2I0O
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 71,97
7,63
Talált érték:
72,22 7,24 7,70
(/5) (3S,5S)- 5-/(4 '-Amidino-4-b ifenilil)-oxi-meti1/3-karboxi-metil-1-/3-(3-trifluor-metil-fen il)-propil/-2-pírrólidinon . Η?Ο
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 63,03 H 5,64 N 7,35
Talált érték: 63,16 5,53 7,41 ( 76 ) (3S , 5S) - 5-/74 ' -Amidino-4 ~bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-met il - 1 -,13- ( 2,4-dikl ór-fenil) -propil/- 2-pirrol idinon. I^O
R^-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes aramon ium-h idr oxid-oldat :0,25 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 60,84 H 5,46
12,39
61,09
5,59
7,26
12,71 (77) (3S,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti17-3-karboxi metil-1-/3-( 3-benzil-f enil) -propil/-2-pirrolidinon . 1 /21-1^0
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat
Számított érték: C 73,95 H 6,55 :0,25 tf. arányú elegy)
7,19
Talált érték:
3,85 ,79
6,90 (78) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti//-1-(4,4 d i f e η i 1 - b u t i 1) - 3 - k a r Ja ο x i - m e t i 1 - 2 - ρ i r r ο 1 i d i η ο n - h i d r á t
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vize s ammónium-hidroxid-oldat
2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 7 2,51 II 6,43
N 7,25
6,61
(79) ( 3S , 5S) --5-Ζ (4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metiX7-3-karboxi-
-metil-1-/3-(4-metil-szülfen il-fenil)-propil/-2-pírrólidinon . 1 , 511/θ
Rg--érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 2 64,49 H 6,50 N 7,52 S 5,74
Talált érték: 64,62 6,34 7,35 5,84
(80) (3S,5S)- 5-/(4' -Amidino-4 -bifenilil) -oxi-metil/ -3 -karboxi-
-metil-1 - /3-(4-metil-s zulfonil-fenil) -propil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
-j
Tomegspektrum: (M+H) = 564 (81) (3S,5S)- 5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1~(4-b ifeni- lil-metil) -3-karboxi-meti.l~2-pirrolidinon . 1 ,51/0
R^-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény , vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,70 H 6,11 N 7,50
Talált érték: 70,58 6,09 7,39
(82) (3R,5S)-5-/(4 -Amidino- -4 -bifenilil) - ox i - me t i 1/-3-(3
-karboxi-propil)-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,10 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 7 2,49 II 6,87 N 8,18
TaIáit erték:
2,29
7,0 2 ,34
w (83) ( 3R, 5S) -5-/( 4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-meti 1/-3-(5-karboxi-pentil)-1 - (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és víz 8:2:0,10 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 73,17 H 7,26 N 7,76
Talált érték: 73,16 6,95 7,70 (84 ) ( 3S , 5S) -5-//(3'-Amidino-4-bifenilil)-karbonilj-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid. I^O
A reagáltatást litium-hidroxiddal és a feldolgozást sósav-oldattal végezzük.
Rf-érétk: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számitottiérték: C 63,54 H 6,22 N 9,88 Cl 6,25
Talált érték: 63,79 6,08 9,61 6,40 (8 5) (3S,5S)- 5-//(4 ' -Amidino-3-b if enil· il) -karbon il/-amino-met il?
-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:o,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)513 ( 86 ) ( 3S , 5S ) - 5-/( 4 ' - Amidino-4 -b if enilil) - s zulf onil-meti 17-3-karboxi-metil-1- ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)4- 534 (87) (3S , 58) -5-/(4 ' -Amidino--4-bif enilil) -szulf enil-met.il/-3 -
-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: C,41 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (Μ+Η)+- 502 (88) (3S,5S) -5-///4 - (4-Amidino-fenil)-1-propen-3-il/-amino-
-karbonil/-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán és metanol, és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (51+11)^= 477 (89) (3R,S;4R,S)-4-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil7-3~
-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Op.:>260°C
Rf-érték: 0,67 (fordított fázisú kovasavgél (RP18) ; metanol és
108-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (90) (3S,55)-5-/( 7-Amidino-9,10-dihidro-2-fenantrenil) -oxi-
-metil7-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon.1,fSH^O.0,2 HC1
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
v i. z e s a mm ό n i u m -hidroxid-oldat 1: 1:0,2 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 62,43 H 6,12 N 9 ,93 Cl 1 ,68
Talált érték: 6 2,4 6 6,13 9,96 1 ,64
(91) (3S,5S)-5-/(3-Amidino-benzoil)-amino-metil7-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)f- 437 (9 2) (35,5S)-5-//exo-5-(4-Amidino-fenil)-biciklo/2.2.l/heptil-exo-2-karbonil/-amino-metil/-3-karboxí-metil- 1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) · · · · · #'<·· · · · · · (94 ) (3R,S;4 R,S) -4-/74'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-
- k a r b ο x i - m e t i 1 - 3 - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n
Op. : 278°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,59 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (95) (3R,S;4R,S)-4-/£( 4'-Amidino-4-bifenilil) -karbonil-amino/-
-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Op.: 278-280°C (bomlás közben)
Rf-ért.ék: 0,64 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10 %-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (96) ( 3R, S ; 4R, S) -4 - //( 4 ' -Amidino-4-bifenilil) -karbonil- -anino/-
-metil/-3-karboxi-metil-3-meti1-2-pírrólidinon (97) (33,53)-5-047-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti1/-3-karboxi-
-metil--1 - ( 2-karboxi-fenil) -2-pirrolidinon (98) ( 3S , 5S ) -5-./7 4 ' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/ - 1 -/2-(amino -
-karbonil)-fenil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (99) (38,5S)-5-/74'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil7-3-karboxi-
-metil) -1-/2- (etil-amino-karbonil) -fenil/7-2-pírról idinon (10 0) ( 3 S , 5S) - 5 ·-/ ( 4 ' - Amidino-4 -b ifenilil) -oxi-metil/7 3 -karboxi-metil-1-/2-(dimetil-amino-karbonil) -fenil/-2-pirrolidinon (1 01) (38,53) -5-/74 ' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/3-karboxi-metil-1-(3-karboxi-fenil)-2-pirrolidinon (102) (3 3,53)-5-/(4 7-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti17-1-/3 -(amino-
- k a r b ο η i 1) - f e n 1.1/ - 3 - k a r b oxi- m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i non (1 0 3) (33,53)-5-047 -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-met.il/-3 -karboxi-metil- 1 -03- ( etil-amino-karbonil) -f enil/-2-pirrol idinon (104) ( 3S , 5S) -5-/(4 7 - Amidino-4 -bif enilil) -oxi-met.il/-3 - karboxi-met i 1- 1 - 0- ( dime t i 1-amino-ka rbonil) -fenil/7 - 2 -p írről idinon
(10 5) ( 35 , 5S) - 5-/( 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(4-karboxi-fenil)-2-párrólidinon (106) ( 35 , 55) - 5- £( 4 ' -Amidino-4 -b if enilil) -oxi-metil/-1 -/4 -
-(amino-karbonil)-fenil/ - 3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (107) ( 3S , 5S) -5-/( 4 '-Amidino-4 -bif enilil) -oxi-met.i 1/-3-karboxi-
-metil -1 - /4 -(etil-amino-karbonil)-fenil/ -2-pírrólidinon (108) ( 3S , 5Ξ ) “5-/ ( 4 ' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/- 3-karboxi-
-metil-1 -/4 -(dimetil-amino-karbonil)-fenil/-2-pírrólidinon (109) ( 35 , 5S) -5-/_ (4 ' - Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-
-metil -1 -/8-(metánszulfonil-amino)-fenil/-2-pírrólidinon (110) (3S, 5 5)-1-/3- (Acetíi-araino) -feni 1/-5-/( 4 ' -amidino-4 -b if enil il) -
-oxi-me t i 1/ -3-k a rb ox i-me t i1-2-p i r r ο1i d i η οn (111) ( 3S,5S)-5-/Z(6-Amidino-1 ,2 ,3 , 4 -tetrahidro-2-naftil)-
-amino-karboni 1/ -amino-meti 1/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (112) ( 3S , 55) -5-//N-Acet il-N-/trans z-4- (4 -amidino-fenil) -c iklo- h e x i 1/ -am i no-me t i 1/ - 3-k a rb ox i-metil-2-pirrolidinon ( 1 13) ( 3S , 5S) - 5“ZZ'N~Ztrans z-4 - (4 -Amidino-fenil) -c iklohexil/-N-metánszulfonilj-amino-metil/-3-karboxi-metil-2-ρirrolidinon (114) ( 3S , 55) -5-/ (transz-4 -- ( 4 -Amidino-fen il) -c iklohex il/-oxi-
-met i1/-3-ka rbox i-me t i1-2-p irrο1id in on (115) ( 35,6S) -6-/( 4 ' --Amidino-4 -bif enilil) -ox i-me t Í.1/-3 - karbox i-
-metil-2-p ip e r i d inon (116) (4 R,6 S)-6 -/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-4 -karboxi-
- 2 - p i p e r i d i η ο n (117) ( 35,5S) -5-/ ( 4 ' -Amidino-3- etoxi-4-bif enilil) -oxi-metil/~
- 3 - k ei r b o x i - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n (118) (3S,5S)-5-/( 4'-Amidino-3'-klór-4-bifenilil)-oxi-metil/-
- 3 - k a r b o x i - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n . 1 , 5 H 2 0
Op. : 2 58-26 0°C
Rf-érték: 0,66 (fordított fázisú !< óva savgé 1 ;
metanol és 5%-os vizes konyhasó-oldat tf. arányú elegy)
Számított érték: C 56,01
5,40 N 9,80
Talált érték:
,24
5,18 ,58 (119) (3S;5S)-5-/(4 '-Amidino-3-bróm-4-bifenilil) -ox i-metil/-3 karboxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy) (120) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -ox i-metil/-3-karbox i-metil-1- /2-(fenil-szulfonil)-etil/-2-pirrolidinon (121) (3S,5S)- 5-/(4 '-Amidino-4-bifenil.il) -oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1 ~/2-(fenil-szulfenil) -et.il/-2pirrolidinon (122) (3S,5S) - 5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) - oxi-metil/-3--karfa oxi-
-metil-1-/2 -(fenil-szulf inil)-etil·/-2-pirrolidinon (123) ( 3S , 5S) -5-/( 4 ' -Amid i.no-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-/ (karboxi-metil)-OX1/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon (124) ( 3R, 5S) -5-/(4 '-Amidino-4 -bif enilil) -ox i-metil/-3-/( karboxi-
-metil) -szulf enil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon (12 5) ( 3R , 5S) -5-/( 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-met ilJ-3 -/ (N-karboxi-metil-N-metil)-amino/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon (126) ( 3S , 5S) -5-///1 - (4 - Amidino-fen il) - 1 -propin-3-.il/-amino-
- k a r b ο n i 1/ - m e t i 1/ - 3 - k a r b ο x i - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n (127) (3S , 5S) -5-/( 7-Amid.ino-2-f enantrenil) -oxi-metil/-3-karboxi-
-me t i1- 2-p ir.ro .1 id inon (128) ( 3R , 5S ) - 3-/ ( 4 ' - Amidino-4 -bifen il il) -me t il/-5-karbox i-
-metil-2-pirrolidinon (12 9) ( 3S , 5S) -3- /( 4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/ -5-karboxi-
- rn e t. i 1 - 2 - p i r r ο 1 i. d ί η ο n
* ··· · » *’«» « « · · · •
(13 0) 3-/(4'-Amid ino-4-bifenilil)-metil/-1 -( 2-karboxi-etil)-2-pirrolidinon (131) 1-/2-(4'-Amidino-4-bifenilil)-etil/-3-karboxi-metil-2-
-pírrőlidinon (132) (3R,5S)-3-/2-(4'-Amidino-4-bifenilil) -etil/-5-karboxi-
--metil-2-pirrolidinon (13 3) ( 2S , 5S) - 5-/7 4 ' -Amidino-4-bif enilil) -ox i-me tilj-2-karbox i-metil-1-metáns zulfonil-pírrólidin (134) (2S,5S)-1-Acetil-5-//4'-amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-
-2-karboxi-metil-pirrolidin (135) (3S,5S) -5-77(4 '-Amidino-3-bif enilil) -szulfonil-amino/-
-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (136) (3S,5S)-5-/77 3'-Amidino-4-bifenilil)-karbonil-amino/-metil/-
-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (137) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1 -(2-
-amino-etil)-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (138) (3S,5S)-1-/2-—Acetil-amino)-etil/-5-fa4'-amidino-4-bi- fenilil) -oxi-metil/-3 -karbox i-me til-2-pírról idinon (13 9) (3S,5S)- 5-7(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/~3-karboxi-metil-1 -/2-(metánszulfonil-amino)-etil/-2-pirrolidinon (14 0) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1 - /2 -(benzoil-amino)-etil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (141) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metifa-3-karboxi-metil-1-72-(fenil-szulfonil-amino)-etifa-2-pírrólidinon (14 2) ( 3S , 5S) -1 -/2-//(N-Aceti 1-N-metil) -amino/-éti l/~ 5- fa 4 ' -araid i η o - 4 - b i f ο n i 1 i 1) - ο x i - m e t i fa - 3 - k a r b ο x i - m e t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n
L (1 4 3) (3S,5S) -5-//4-/4-Amidino-f enil) -naftil/-oxi-meti,17-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (144) ( 3S , 5S) -5-///2-Z.(4-Amidino-fen.il) -oxi/-f enil/-karbonil-amino/-meti 1/ -3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (14 5) ( 3S , 5S) - 5- / ( 4 ' -Amidino-4 -b if enil il) -oxi-metil/ -3 - ( 1 -karboxi-1 -etil)-2-pirrolidinon (146) (3S,5S) -5--/2-//2- ( 4 -Amidino-f en il) -ciklopropil/-karbonil~
-amino/-etil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (147) (3S,5S)-5-/(4' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -/(Ν ,N-dimetil-amino) -karbonil/-pirrolidin . 1 , 31/0 /-érték: 0,56 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 5%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,67 H 6,89 N 12,51
Talált érték: 61,70 6,66 12,50
Tömegspektrum: (M+H)Ί= 425 (14 8) (3S,5S)-5-/7 4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metilJ-3-karboxi-metil-1-(dimetil-amino-oxalil)-pirrolidin (149) (3s,5 S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-hidroxi-oxalil-pírrólidin (150) ( 3S , 5S) -5-/( 4 ' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/--1 -aniino-
-ac e t i 1 - 3 -k a rb ox i -me t i 1 -p ir r ο 1 id in (151) ( 3S , 5S) -5-/2-//N- ( 6 - Amidino-2-naf til-karbonil) -N--etil/-amino/-etil/ -3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (152) (3S,5S)-5-/(4' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/- 3 -karbox i-metil-1 -/( 4 -met oxi-fenil) - s zulf onil/-pirrolidin .1 /21/0 /-érték: 0,39(fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10 %-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 60,88 H
5,68
N 7,89
Talált érték:
61,00 5,87 7,63
*··· *
• · • w (153) ( 3S , 5S) -5-04 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/ -1 -amino-
-karbonil-3-karboxi-metil-pirrolidin (1 54) (3S,5S)- 3-Karbox i-met 11-5-//4’-(2-imidazolinil)-4-bifenililj-oxi-me til/ - 2-pirrolidinon (155) 1-04'-Amidino-4-bifenilil)-acetil/-3-karboxi-metil-pirrolidin (156)(2S,4R)-4-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metiL/-2-karboxi-metil-1-metánszulfonil-pirrolidin (15 7) 5-/(4’-Amid ino-4-b ifenilil)-oxi-metil/-3-(2-karbox i-etil)-1-(3-fenil-propil)-5H-2-pirrolinon (158) (3R,5S) -5-0 4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/ 3-karboxi-metil-3-(metánszulfonil)-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon (159) (3S,5S)-5~ZZcisz-5-(4-Amidino-fenil)-2-oktahidroxpentálénilj -amino-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (160) (3S,5S)-5-04' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-/( pírrólidin-N-karbonil)-metil·/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,64 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes /onyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (161) (3S,5S)- 5-/(4' -Amidino-4 -bif enil il) -ox i-me til/- 3-karbox i-
-· rn e t i 1 - 1 - 0 p i p e r i d i η - N - k a r b ο n i 1) - m e t i 1/ - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n (16 2) ( 3S , 5S) - 5-/(4' -Amidino-4 -bif en il il) -oxi-metil/- 1 - 0a zepin- N - k a rbon i 4.) - me t i 17 - 3 - k a r b οχ 1. - me t i 1 - 2 - p i r r ο 1 i d i η ο n (16 3) ( 3S , 5S ) - 5- /( 4 ' -Amidino-4 -b if enilil) -oxi-metil./- 3-karboxi-metil-1 -/( morf ol in~N-karbon.il)-metil/-2-pirrolidinon ···♦ ··»· • r 5 · · ( *·· <t . - / · · * ♦ y · k£F ·· ··
Rf-érték: 0,55 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (16 4) (38,55)-5-/(4 ' -Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-/(N-metil-piperazin-N'-karbonil) -met11/-2-pirrolidinon (165) ( 3S, 5S) -1 -/(N-Ace til-pipera zin-N '-karbonil) -metil/-5-/74 ' -amidino-4-bifenilil)-oxi-me til/-3-karboxi-metil-2-pirrol idinon (166) (3S,5S)- 5-/(4' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil - 1 -/(N-metánszulf onil-piperazin-N ' -karbonil) -raetilj·-2-pirrolidinon (167) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-/(tiomorfolin-N-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon (16 8) ( 3S , 5S) -5~/( 4 ' -Amidino-4 -bif en il il) -oxi-me til/-3-karboxi--metil-1 -///(tiomorfolin-S-oxid) -N-karbonil7-metil/-2-pirrolidinon (169) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4 -b if en il il) -oxi-me til?-3-karbox i-metil-1-//(tiomorfolin-S-dioxid)-N-karbonil7-metil/-2-pirrolidinon (17 0) ( 3S , 5S) -5-/( 4 ' -Amidino-4 -bif en il il.) -oxi-metil/-3 -karbox i-metil- 1 -/(1 -piperazinil-karbonil) -metil7~2~pirrolidinon (171) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-1 -(4-bróm-benzil)-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (17 2) ( 3S , /5) -5-/( 4 ' -Amidino-4 -b if enilil) -oxi-me ti 1J- 3 -ka rbox i-metil-1 -(4-metil-ben zil)-2-pirrolidinon (17 3) (3S,55)-5-/(4' -Amid .ino-4 -b if enil il) -ox i-me 111/-3 -ka rbox i-metil-1-(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinon (174) (3S,5S)-5-/14'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-/3-(metil-szülfenil)-propil/-2-pirrolidinon /7 (17 5) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4-bi fen ilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 - /3-(metil-szulf inil)-propil/-2-pírrólidinon (176) (3S,5S)-5-£74'-Amidino-4-bifen ilil)-oxi-metil/-3-karboxi-1-/.3- (metil -szulfonil) -propil/-2-pírrólidinon (177) (3S,5S) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-fenil-szulfonil-pirrolidin (178) (3S,5S) -5-/74'-Amidino-3-metoxi-4-bifenilil)-oxi-metil/-
-3-karboxi-meti1-2-pírrólidinon (179) (3R,5S)-5-/7 4'-Amidino-4-bifen ilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-3-hidroxi-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon ( 1 8 0) ( 35,5S) -5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -ox i-metil/-3- (karboxi-hidroxi-metil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon (181) (3S,5S)- 5-/(4' -Amidino-4 -bif en il il) -oxi-metil/ -1 - £ /&isz(2-metoxi-etil) -amino-karbonil/-met.il/-3-karboxi-me til-2-pirrolidinon (18 2) (3S,5S)-5-/(4' -Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-metoxi-acetil-pirrolidin
Op.: 230-233°C
Rf-érték: 0,06 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:2:0,4 tf. arányú elegy) (18 3) 1 -(4'-Amidino-4-bifenilil)-4-karbox i-metil-2-pirrolidinon (184) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/( 6-guanidino-karbonil-2-naftil)
- ox i-me t i 1/ - 2 -p i r r ο 1 i d in on
150
- ^ι5Έ 8. pé1 da ( 3S , R; 5S , R) -3-Karboxi-metil-5-/4-/(4 -ciano-butil) -oxi/-f enil/- 1 - ( 3 - fen il-propil) - 2 -pírról idinon_____________________
A XI. példa szerinti eljárással állítjuk elő a (3R,S;5S,R)-3-a 11Í1-5-/4 -/(4 -ciano-butil) -ox j/-f enil/ -1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon oxidációj ával.
Rf-érték: 0,78 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú- elegy)
Számított érték: C 71,86 H 6,96 N 6,45
Talált érték. 71,62 6,68 6,42
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (1 ) ( 3S ,5S) -5-//4-/4- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-fenil2
-oxi-raetil/-3-karboxi-metil-1 -(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (2) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(6-ciano-2-naftil)-oxi-metil/-
-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (3) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/( 4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán ésrretanol 9:1 tf . arányú elegy) (4 ) ( 3S , 5S) - 5-[LA ~Z4 -- (terc-butil -oxí-karbonil-amino) -butil.7“
-fenil/--oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-/2- ( 2-naftil) -etilj-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy)
Μ
ΉΓ/ (5) ( 3S , 5S) -5-//4-/4 - (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 - /2- (1 -naftái) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf . arányú elegy) (6) (3S,5S) -1-Benzil-5-//4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-met il-2--pírról idinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (7) (3S,5S)-5-//4-/4 -(tere-Bútil-oxi-karbonil-amino)-butil/-fen.il/-oxi-metil/-3-karboxi-metil -1 - (4-f enoxi-butil) - 2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,4 8 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf . arányú elegy) (8) (3S,5S)-5-//4-(4-terc-butil-oxi-karbonil-amino-butil)-fenil/-oxi-metil7~3-karboxi-metil-1 -(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (9) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//3-ciano-fenil)-karbonul-amino/ -metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy) (10) ( 3S , 5S) -5-///4 -J2'2- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -etil/-
- f e n i .1/ - k a r b ο n i 1 - a m i η o'] - ni e t i IJ - 3 - k arboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,6 5 (kovasavgél; dimetil-metán és metanol 4:1 tf .
arányú elegy) (11) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/j/(4-ciano-fenil) -karbonil-
-amino/-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 184-188°C
R^-érték: 0,67 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy) (12) (3S , 5S) - 5- /03- /2- (tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -etilj-fenil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf . arányú elegy) (13) ( 3S , 5S) -5-/05- (tere -Butil -ox i-karbonil-amino) -pentil/-karbonil-amino/-metil7-3-karboxi-metil-1 -(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy) (14) (3S,5S)-5-0/5-(tere-Butil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil-amino/-metil7-3-karboxi-inetil-1 - ( 2-f enil-etil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy) (15) (3S,5S)-1-Ben zil-5-/05-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil-amino/-metil/ -3-karboxi-metil-2-pírrólidinon
10-érték: 0,58 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf . arányú elegy) (16) (3S,58)-5-//( 2-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-5-indanil)-metil-karbonil)-amino-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H) =
564
(17) (3S,5S )-5-///5-(tere-Bútil-oxi-karbonil-amino)-pentil?-
-karbonil-amino/-metil_7-3-karboxi-metil-1 -/2-(1 -naftil) -etil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf. arányú elegy) (18) (3S,5S)-5-//Z 5-(tere-Bútil-oxi-karbonil-amino)-pentil/7-karbonil-aminor7-metil/-3-karboxi-metil-1 -/2-( 2-naftil) -etil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf. arányú elegy) (19) (3S,5S)-5-//4-/3-(Benzil-oxi-karbonil-amino)-propiT/-fenil7-oxi-metil7-3-karboxi-metií-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidi- non
R^-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 558 (20) (3S,5S) -5-//4-(tere-Butil-oxi-karbonil-amino-metil)-feni/7-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 12:1 tf. arányú elegy) (21) ( 3S , 5S) -5-// 3- (tere -Bútil-oxi-karbonil-amino-metil) -f enilj-oxi--metil/-3-karboxi-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf.
arányú elegy) ? * ·.. · · t ♦ · ♦,< * · ··*· ·' · · · · * C‘ ' ·· ·· /5'0
AA (22) (3S,5S) -5-//3-/4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-butil/-
-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf.
arányú elegy) (23) (3S,5S)-5-///5-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-pentilj-
-karbonil-amino/-metil·/-3-karboxi-metil-1-izobutil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arány elegy) (24) (3S,5S) -5-//3-/2-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-etil/-
-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-me ti 1-1 - (3 -f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf.
arányú elegy) (2 5) ( 3S , 5S) -5-//4-/2-( tere -butil-oxi-karbonil-amino) -etil?-fenil7-oxi-metik7-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+- 511 (26) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//4-/2 -(tere-bútil-oxi-karbonil-
-anino) -etil/-f enil/-oxi-metil/-1 -izobutil-2-pírról idinon
R^-érték: 0,57 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (27) (3S,5S)-5-/7 4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon. 1 /21-/0 ♦ ·ί · I · ··?· ί ·- · · · ♦ , · · · · *
- ^ΑΤ\
Op.: 170°C-tól kezdődően zsugorodik.
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,42 H 6,53 N 8,50
Talált érték: 70,45 6,59 8,53 ( 28) ( 3S , 5S) -5-//4-/cisz-4- (térc-Butil-oxi-karbonil-amino) -c ik lohex il/-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 29 ) ( 3S , 5S) - 5-//4-/transz-4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-ciklohexi17“feni17-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (30) (3S,5S)-5-/Z/3- ( 3-Amidino-fenil) -propil7“karbonil-amino/’-
-metil7-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (31) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-///3 - (4-ciano-f enil) -propil/-
-karbonil-amino/-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,1 tf . arányú elegy) (32) ( 3S , 5S ) -3 -Karboxi-metil- 5-///3- ( 3-c iano-f enil) -propil/-
-karboni1-amino/-me ti17-1~(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,1 tf. arányú elegy)
9999
- (33) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//4-(3-ciano-propil)-fenil/-
-oxi-metil/-3-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) ( 34 ) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-me til-5-//4- ( 3-ciano-propil) -fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (35) (3S,5S)-1-/3-(4-Benzil-oxi-fenil)-propil/-5-//4-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy)
További termékként még (3S , 5S)-1-/3-(4-Benzil-oxi-fenil)-propil/ -5-//4 -/4 - (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-f enil/-oxi-metil/-3-(2,3-dihidroxi-propil)-2-pirrolidinont kapunk. Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (36 ) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-/(2-ciano-5-indánil) -oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf . arányú elegy) (37) (3S,5S)-5-/(6-Amidino-2-naftil)-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,07 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1 :0,25 tf. arányú elegy)
9, «· » 4 · * «· • tr · ·· * (38) (33,53)-5-///3-/3- (tere-Bút i 1-ox i-ka rbon il·-amino) -f enil/-propil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és jégecet 19:1:0,1 tf. arányú elegy) (39) (3S,5S)-5-///2-(tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -5-indanil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (40 ) (33,5S) -5-///2-/( tere-Bútil-oxi-karbonil-amino) -metil/-5-indanil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rj-érték: 0,18 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán és metanol, és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (41) ( 3S , 5S) -5-////2-/( tere-Bútil-oxi-karbonil-amino) -metil/5-indanilJ-metil/-karbonil-amino/-meti 1/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rj-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (4 2) ( 3S , 5S) -5-///3- (tere-Buti1-oxi-karbonil-amino) -propil/-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil -1 - ( 3-fenil-propil)-2.-pirrolidinon
Rj-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf.
arányú elegy)
15/ (43) (3S,5S)-5-//4-/5-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-pentil·/ -fenil7-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (44) (3R,S;5S,R) -5-//4-/(terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -metil/-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-3-metil -1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf. arányú elegy) (45) (3R,S;5S,R) -5-//4-/2- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -etilj-fenil/-oxi-metil7-3-karboxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, és etanol 15:1 tf. arányú elegy) (46) (3R,S;5S,R) -5-//4-/4 - (tere -Butil-oxi-karbonil-amino) -butil/ -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (4 7) ( 3R, 5S) -5-///4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-karbonil-amino/-metil/-3-(2-karboxi-etil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav 9:1:0,1 tf. arányú el egy)
(48) (3R, 5S)-5-/7/75-(tere-Bútil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil-amino7-metil/-3-(2-karboxi-etil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav . 9:1:0,1) (49) (3S,5S)- 5-//2-/4-/7 tere-Bút il-oxi-karbonil-amino) -metilj-
-fenil/-etil/“karbonil-aminoj-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav 9:1:0,1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 67,49 H 7,49 N 7,62
Talált érték: 67,27 7,36 7,60 (50) ( 3S , 5S) -5-/7/2-/3- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -feniL/-etil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav 9:1:0,1 tf. arányú elegy) (51) (3S,5S)-5-///2-/4 -(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-fenil/-etil/-karbonil-aminoj -metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf . arányú elegy) (52) (3S,5S)-5-//3-/3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-fenil/-propil/-karbonil-amino/7-metil/-3-karboxi-metil- 1 - ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) l'R (53) (3S,5 S)-3-Karbox i-metil-5-0/4 - R4-ciano-fenil)-aminonil/-feni.l/-oxi-metil/- 1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 9:1 tf. arányú elegy) (54) (3S,5S) -1 -/(Amino-karbonil)-metil/-3-karboxi-metil-5-
-0(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; etil-acetát, ciklohexán és jégecet 40:5:2 tf. arányú elegy) (55) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(4'-ciano-4-bifenilil) -oxi-
-metil/-1-// etil-amino-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 194-198°C
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; etil-acetát és jégecet 50:1 tf. arányú elegy) ( 56 ) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-0( 4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-metil/-1 -0(dimetil-amino-karbonil) -met 110-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; etil-acetát és jégecet 50:1 tf.
>: arányú elegy) (57) (3S,5Sj-1-0{Benzil-amino-karbonil)-metil/-3-karboxi-metil-5-0(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil7~2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 8:3 tf. arányú elegy) (58) (3S,5S)-1 -(tere-Butil-oxi-karbonil)-3-karboxi-metil-5-
0(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-pirrolidin
Op.: 132-135°C
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 68,79 H 6,47 N 6,42
Talált érték:
68,72 , 58
6,47 (59) (3R,5S) -3-Karboxi-metil-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil) -oxi-
-metil/-2-pírrólidinon
Op.: 223-227°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol, és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 68,56 H 5,18 N 8,00
Talált érték: 68,30 5,19 7,89
9. példa (3S,5S) - 5-/(4 ' - Amidino-4 -b if enilil) -oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil·/-1-fenil-2-pírrólidinon-hidroklórid·Η 2θ
900 mg (3S,5S)-5-//4'-(Benzil-oxi-karbonil-amidino)-4 -bifenilil/-oxi-meti 1/-3-/( metoxi-karbonil)-metil/-1-fenil-2-pirrolidinont 50 ml metanolt, 2 ml metanolos sósav-oldatot, 5 ml dioxárités 200 mg szénre felvitt palládium-katalizátort elegyítünk és 1,5 órán keresztül 5 bar hidrogérvmyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezzük. A katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményitjük. A szilárd színtelenbepárlási maradékot terc-butil-metil-éterrel 20 percen keresztül forraljuk viszszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után a terméket leszivatjuk és szárítjuk.
A hozam: 700 mg (az elméleti hozam 93 %-a).
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; toluol, dioxán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:5:2:1 tf . arányú elegy) Számított érték: C 63,34 H 5,90 N 8,21 Cl 6,92 Talált érték: 63,17 6,10 7,93 6,96
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
fel /JA (1 ) ( 3S , 5S) -5-//4- ( 3-Amino-propil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil--propil)-2-pirrolidinon.H20
A hidrogéné zést metanolban végezzük, oszlopkromatográfiás eljárás
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél ; metanol)
Számított érték : C 67,84 H 7,74 N 6,33
Talált érték: 68,06 7,75 6,13
Tömegspektrum: M+= 424
(2) (3R,5S)- 5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -ox i-me ti 1/-3-hidroxi-
-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid ( 3) ( 3S , 5S) -5-//4 ' - Amidino-4 -bif enil il) -oxi-me t il/ - 3-/hidrox i-(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklórid
10. példa (3R,5S)-3-Allil-5-/(4 ' -ciano-4-bif enilil)-oxi-metil/-2-pirro1 id inon
4,2 g ( 3R, 5S) -3-all il-5-/( 4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 -(4-metoxi-benzil)-2-pirrolidinont 30 ml acetonitrilben és ml vízben szuszpendálunk. Ehhez 15,3 g porított Cer(IV)-ammónium-nitrát és 15,3 g kovasavgél elegyét adjuk (a kovasavgél szemcsemérete: 0,03-0,06 mm). 30 percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd diklór-metánnal hígítjuk, és a nemoldódó részeket leszivatással eltávolítjuk. A szűrletet vízzel hígítjuk, magnézium-szülfát felett szárítjuk, és rotációs bepárlóban betöményitjük. A visszamaradó narancssága
színű olajat 330 g kovasavgélen kromatográfiás eljárással kezeljük, eluensként ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 1 ,4 g (az elméleti hozam 45 %-a)
Op.: 97-99°C.
Rf-érték: 0,24 (kovasavgél: ciklohexán és etil-acetát 4:6 tf . arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő:
(1) (3R,S;4R,S)-3-Allil-4-/(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-me til/-
-2-pirrolidinon
Op.: 101-105°C.
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; etil-acetát) (2) (3R,S;4 R,S)-3-Allil-4-//(4'-c iano-4-bifenilil)-karbonil-amino/-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; etil-acetát) (3) (3R,S;4R,S) - 3-All il-4 -/( 4 '-c iano-4-bif enil il) -oxi-metil/-
-3-metil-2-pirrolidinon
Op.: 137-138°C
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított: C 76,27 H 6,40 N 8,09
Talált érték: 76,09 6,31 7,97
11. példa ( 3S , 5S) -5-/( 3-Amino-4 ' -ciano-4-bif enil il) -oxi-me til/-3 - /(metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon____ _________ g (3S,5S)-5-J//4,-ciano-3-nitro-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/(metox i-karbonil)-me ti1/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon ml etanol és 10 m.1 dimetil-formamid elegyét 1,5 g 10%-os
szénre felvitt palládiummal 3 bar hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten hidrogénezünk. 40 perc után a katalizátort kiszűrjük és a szűrletet betöményitjük. A maradékot viz és diklór-metán elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Oszlopkromatográfiás eljárással kezeljük kovasavgélen/YdikTór-metán és etil-acetát 4:1 tf. arányú elegyével és igy 2,9 g terméket kapunk, amely az elméleti hozam 77 %-a.
Op.: 111—112°C.
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán és etil-acetát 3:1
tf. arányú elegy)
Számított érték : C 72,41 H 6,28 N 8,45
Talált érték: 7 2,31 6,54 8 ,27
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő:
(1) (3S,5S)-5-/0 3'-Amino-3-bifenilil)-karboni17-amino-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Oldószer: etanol
Rf-érték: 0,4 1 (kovasavgél; etil-acetát és diklór-metán 2:1 tf. arányú elegy) (2) ( 3S , 5S) -5-04 -Amino-f enil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Oldószer: metanol
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy) ( 3) ( 3S , 5S) -5-/2-//( 3 ' -Amino-4 -bif enilil) -karbonil/-amino/-e til/-3-0metoxi-karbonil) -metil-1 - ( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon
Katalizátorként Raney-nikkelt és oldószerként metanolt alkalmazunk.
R -érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, f
vizes ammónium-hidroxid-oldat 19:1:0,1 tf. arányú elegy (kétszeres kifejlesztés után) (4) (3S,5S)-5-[^3 '-Amino-4-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-
-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-1- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon Katalizátorként Raney-nikkelt alkalmazunk.
Rf-érték: 0,88 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
12. példa (3S,5S)-5-/(4'-C iano-3-metánszulfonil-amino-4-bifenilil)-oxi-metil7-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrol idinon
0,5 g (3S,5S)-5-/~(3-Amino-4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil_/-3-0metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírrólidinont és 0,09 ml piridint 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és 0,09 ml metánszulfonsav-kloriddal elegyítjük. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet és hígított sósavat adunk hozzá, a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgél· oszlopon kromatográfiás eljárással kezeljük, eluensként diklór-metán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegyét használjuk.
0,39 g terméket kapunk, fehér szilárd anyagként, ami az elméleti hozam 68,4 %-a.
Op.: 140-141°C.
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; 1,2-diklór-etán és etil-acetát 3:1 tf. arányú elegy)
/8-2 r ,· .♦ ··>· / » « · · · · · · · · « ' · · · . ♦ * ♦ · · ·« ««
Számított érték: C 64 ,68 H 5,78 N 7,30
Talált érték: 64 ,52 5,73 7,25
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a követke ző vegyületet:
(1) ( 3 S , 5 S)-5-//N-(4'-Ciano-4-bifenilil)-N-metánszulfőni1/-
-amino-metilJ7-3-/(metoxi-karbonil) -metilj-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:3 tf. arányú elegy)
13. példa (3S,53)-5-/( 3-Acetil-amino-4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon 0,5 g (3S,5S)-5-/(3-Amino-4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-meti]/
-3-/( metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinont és 0,14 ml trietil-amint 5 ml vízmentes diklór-metanban oldunk.
Ehhez 0,07 ml acetil-kloridot adunk. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd hígított sósav-oldattal elegyítjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószer bepárlása után 0,45 g (az elméleti hozam 83 %-a) kívánt terméket kapunk.
Op.: 177-179°C.
Rf~érték: 0,34 (kovasavgél;
tf. arányú elegy)
1,2-diklór-etán és etil-acetát 3:1
Számított érték: C 71,22
H 6 ,16 N 7,79
Talált érték:
70,97 6,39 7,53
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
* .. «4 »♦· »4··4 * 4 4 4· * .-» 4 · · · ·4 a *« I . 4 4 44· 'IVrT (1 ) (3S,5S) -5-//N- (4 '-Ciano-4-bif enilil) -N-acetil/-amino-metil7-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:3 tf.
arányú elegy)
14. példa (3S,5S)- 5-/(4 ' “Amidino- 3 '-klór-4-bifenilil) - oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil·/-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
1,07 g ( 3S , 5S)-5-/( 4 Λ-amino-karbonil-3 '-klór-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinont 5 ml vízmentes diklór-metánban oldunk és nitrogén?atmoszférában diklór-metános 2 ml 1 mólos trietil-oxonium-tetrafluorO-borát-oldattal elegyítjük. 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, és az oldószer kétharmadát vákuumban bepároljuk, majd az elegye.t 15 ml vízmentes dietil-éterrel elegyítjük. Az oldószert leöntjük és a maradékot 17 ml metanollal felvesszük. Ehhez 0,5 g ammónium-karbonátot adunk és 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A metanolt bepároljuk és a maradékot diklór-metannal elkeverjük. A nemoldódó részeket kiszűrjük és az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással kezéLjük diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1 , 25 tf. arányú elegyével eluáljuk.
A hozam 0,25 g (az elméleti hozam 23,4 %-a) ,
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 1 00:20:5 tf . arányú elegy)
W ··· ·
15. példa (3S,5S) -5-//( 2-amino-metil-5-indanil) -szulfonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil -1 - ( 3-f enil-propil) -1 -pírról idinon.
A LXXX példában ismertetett eljárással azonos módon állítjuk elő'/^íogy ( 3S,5S)-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-5-///2- (N-f tálimido-metil) -5-indanilJ-szulf onil/-amino-metil/-2-pirrolidinont reagáltatunk metil-aminnal. A feldolgozást és a kromatográfiás tisztítást a vizes fázissal végezzük.
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; metanol, etil-acetát és vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,05 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 60,33 H 6,82 N 8,12
S 6,19
Talált érték:
60,08 6,63 8,20 ,21
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
( 1) ( 3S , 5S) -5-//( 2-Amino-5-indanil) -szulfonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil -1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrol idinon . Η2θ
A feldolgozást és a kromatográfiás tisztítást a vizes fázissal végezzük.
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 34:7,5:57,5:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 59,57 H 6,55 N 8,33 S 6,35
Talált érték: 59,80 6,62 8,89 7,02
16. példa ( 3R, 5S) -3-A11Ü-5-/Z/3- ( 3-ciano-f enil) -propil/-karbonil-amino/-metil/-1 - ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon
4,5 g 4-(3-Ciano-fenil)-vaj savat és 4,6 g karbonil-diimidazolt 50 ml tetrahidrofuránban oldunk és 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. 7,66 g (3R, 5S)-3-allil-5-amino-metilKő
- 08K
-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont adunk hozzá és további órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot etil-acetattal felvesszük. Az etil-acetátos fázist hígított sósav-oldattal, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, majd bepároljuk, és a visszamaradó nyersterméket minden további tisztítás nélkül felhasznál hatjuk.
A hozam 4,5 g (az elméleti hozam 40 %-a).
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf.
arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
( 1) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-//( 3-ciano-fenil) -karbonilj-amino-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,72 (kovasavgél; etil-acetát) (2) ( 3R, 5S) -3-Allil-5-///4 -/2-( tere-butil-oxi-karbonil-amino) -etil/-fenil/-karbonil/-amino-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegy) (3) (3R,5S) -3-Allil-5-//(4-ciano-fenil) -karbonil/-amino-metil/
-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 20:1 tf.
arányú elegy) (4) ( 3R, 5S) - 3-Allil-5-///3-/2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)~ -etil/-f en il/-ka rbon il/-amino-metil/- 1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegy)
Λ · | · ·ί· · ·
Μ <206 (5) (3R,5S)-3-Allil-5-0/05-(tere-butil-οχi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil/-amino-metil/-1-(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegy) (6) (3R,5S)-3-Allil-5-0/05-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil/-amino-metil/-1-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,68(kova savgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (7) ( 3R, 5S) -3-A11Í1-1 -ben zi 1-5-0/05- (tere-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil/-amino-metil/ -2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegy) (8) (3R,5S)-3-Allil-5-///2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-indanil/-metil-karbonil/-amino-metilj-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf. arányú elegy) (9) (3R,5S)-3-Allil-5-/005-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil/-karbonil/-amino-metil/-1 -/2 - (1 -naf til) -etil·/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,74 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf . arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 521 (10) (3R,5S)-3-Alii1-5-0/05-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-penti 1/-karbonil/-amino-metil/-1 -/2 - ( 2-naf til) -etil/Z-2-pirrolidinon k
• ·.
\ · »
Zíf /8Ύ
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegy)
Tömeg spektrum: M+-~ 521 (11) (3R,5S)-3-A11Í1-5-///5-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil7-karbonil7-amino-metil/-1-izobutil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (12) ( 3R, 5S) -3-All il-5-///3- ( 4-ciano-f enil) -propil?-karbonil-amino?-metil_7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegy) (13) ( 3R, 5S) -3-AllÍ1-5-///3-/3- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -fenil7-propil7-karbonil-aminq7-metil_7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegy) (14) (3R,5S)-3-Allil-5-///2-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-5-indaniX7-karbonil7-amino-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf. arányú elegy) ( 1 5) ( 3R, 5S) -3-All 11-5-///2.-/( terc-butil-oxi-karbonil-amino) -metil/-5-indanil/-karboni]/-amino-metil/-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy) ( 16) (3R,5S) - 3-All il-5-///2-/( tere-butil-oxi-karbonil’-amino) * ·· ···«··«· , *' · · ♦ · f · · ··»« · ♦ · · · . .. ..
ΜίΓ
-metil/-5-indanil7'-metil/-karbonil7-amino-metil2-1 - ( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rg-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát és etanol 40:1 tf. arányú elegy) (17) (3R,5S)-3-(1-Buten-4 - il)-5-///4 -(tere-butil-oxi-karbonil-amino) -butil/-karbonil-amino/-metil/-1-(3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (18) (3R,5S)-3-(1 -Buten-4 - il) -5-///5- (tere-butil-oxi-karbonil-amino)-pentil7-karbonil-amino/-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (19) (3R,5S)-3-All11-5-///2-/( 4-tere-butil-oxi-karbonil-amino-metil) -fenil/-etil_/-karbonil-amino/-metil/-1 - (3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf. arányú elegy) (20) ( 3R,5S)-3-Allil-5-///2-/3-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-fenil7-etil7-karbonil-amino/-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (21) (3R,5S)-3-allil-5-/(4,-c iano-4 -b if enil il) -oxi-me til/ -1 -
-/'(etil-aminő-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 71,92 H 6,52 N 9,96
Talált érték: 71,75 6,64 10,26 (22) ( 3R, 5S) - 3-Allil -5-/7 4 ' -c iano-4 -bif enilil) -oxi-met ilj7-1 -
-ZS(dimetil-amino-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon. 0,231^0
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 71,16 H 6,57 N 9 ,96
Talált érték: 70,98 6,74 9,93
(23) ( 3S , 5S) -5-/j2-£~(4-Ciano-cinnamoil) -aminp./ — -etilr7'-3-£7metoxi-
-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf.
arányú elegy) . példa (3S,5S)-5-//(4'-Ciano-4-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-meti1/-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon
0,3 g 4'-ciano-4-bifenil-karbonsav, 0,45 g (3S,5S)-5-amino-metil-3-£(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid , 0,18 g 1-hidroxi-benztriazol és 0,4 ml trietil-amin elegyét 10 ml vízmentes dimetil-formamidba viszünk Jéghűtés közben 0,3 g N ,N'-diciklo-rhexil-karbodiimidet adunk hozzá és 20 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és betöményitjük. A maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk etil-acetáttal. A kapott terméket kevés etil-acetáttal felvesszük és a keletkezett csapadékot kiszűrjük, majd a szűrletet betöményitjük.
A hozam 390 mg (az elméleti hozam 57 %-a) . Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; etil-acetát)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
( 1 ) ( 3S , 5S) -5-//4-//3- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -propilj-karbonil-amino/-fenil/-oxi-me111/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1/2H^0
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,07 H 7,51 N 7,11
Talált érték: 64,95 7,57 6,94 ( 2 ) ( 3S , 5S) -5-/(7 —C iano-2-naf til-karbonil) -amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; etil-acetát) (3) (3S,5S)-5-/2-/7 7-Ciano-2-naftil-karbonil)-amino2-etil/~ -3-/7metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirro-
1idinon
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 72,41 H 6,28 N 8,44
Talált érték: 72,22 6,58 8,29 (4) (3S,5S) -5-/2-/( 6 - tere -Butil-oxi-karbon il-amino- 5,6,7,8-tetrahidro-2-naf til-karbonil) -amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon, 1 /2^0
Rf~érték: 0,39 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 67,98 H 7,72 N 6,99
Talált érték: 67,89 7,77 7,02 (5) (3S,5S)-5-/( 6-terc-Butil-oxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil) - amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil7~1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
R^-érték: 0,56 (kovasavgél; etil-acetát)
27/ (6) (3S,5S)-—5-7(6-Ciano-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-
-amino-metil7-3-Z(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; etil-acetát) nil) -amino_7-etil7-3-7(metoxi-karbonil) -metil/-1 ~ ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél;
etil-acetát)
Számított érték: C 70,57
H 7,11 N 8,23
Talált érték:
70,61
7,33 ( 8 ) ( 3S , 5S) - 5-7/transz-3- ( 4 -Ciano-f enil) -ciklobutil/-karbonil-amino-metil7-3-fametoxi-karbonil)-metilj-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H20
A cisz/transz keveréket kromatográfiás eljárással választjuk
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 15:1 tf.
arányú elegy)
Talált érték:
69,21
7,11 (9) ( 3S , 5S) -5-/7cisz-3 - (4-Ciano-f enil) -ciklobutil/-karbonil-
-amino-metil7-3-fametoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) 2-pirrolidinon· ífaO
A cisz/transz keveréket kromatográfiás eljárással választjuk szét.
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél;
etil-acetát és metanol 15:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 68,89
Talált érték:
68,85
7,26 ,41
Hl (10) (3S,5S) -5-/2-//cisz-3- (4-Ciano-fenil) -ciklobutil/-karbonil-amino7-etil/-3-/( metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
A cisz/transz keveréket kromatográfiás eljárással hasítjuk, /-érték: 0,49 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 15:1 tf.
arányú elegy) (11) ( 3S , 5S) -5-/2-//transz-3- (4-Ciano-fenil)-ciklobutil/-karbonil-amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon./0
A cisz/transz keveréket kromatográfiás eljárással hasítjuk.
/-érték: 0,54 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 15:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,34 H 7,18 N 8,09
Talált érték: 69,59 7,26 7,92
(12) ( 3S , 5S) -5-//4-/3- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -ciklobutil/-fenil/-karbonil-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/ -1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon,1 /2/0 /-érték: 0,52 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 67,56 H 7,56 N 7,16
Talált érték: 67,69 7,86 7,35 (13) (3S,5S) -5-/2-//4-/3- (tere -bút il-oxi-karbonil-amino) -ciklobutil/-fenil/-karbonil-aminq7-etil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/- 1-(3-fenil-propil)- 2-pirrolidinon. 1/2/0
Számított érték: C 67,98 H 7,72 N 7,00
Talált érték: 68,10 8,03 6,98 (14) (3R,S;4S,R)-3-A11Í1-4-//(4'-ciano-4-bifenilil)-karbonil-
-amino/-metil/- 1 - ( 4-metoxi-benzil) -2-pirrolidinon /-érték: 0,59 (kovasavgél; etil-acetát)
Α/3
18. példa (3S,5S)-5-/2-/( 6-Ciano-2-naftil-karbonil)-amino/-etil/-3-/(metox i-karbonil )-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon__
2,1 g (3S,5S)-5-(2-Amino-etil)-3-/(metoxi-karbonil)-metil/— 1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid 20 ml kloroformmal készített elegyéhez szobahőmérsékleten 1,35 g 6-ciano-2-naftil-karbonil-klorid 20 ml kloroformmal készített elegyét adjuk. Ezt követően 4,2 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá keverés közben. 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük és hígított sósav-oldattal, vízzel és konyhasó-oldattal mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Kovasavgéloszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással, eluensként ciklohexán és etil-acetát 3:7 tf. arányú elegyét használjuk, és igy 1 g (az elméleti hozam 32 %-a) tiszta terméket kapunk.
Op.: 93-99°C
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; etil-acetát)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S,5S) - 5-/( 6-Ciano-2-naf til-karbonil) -amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; etil-acetát) (2) ( 3S , 5S) -5-///2-/(4-ciano-fenil) -aminoj-fenilj-karbonil-amino/-metil/-3-Z(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Op.: 135°C
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol
6:3:0,5 tf. arányú elegy) in .·<·.-···: ···:
ΪΖ\ /-Τ4
19. példa (3R, 5S)-3-Allil-5-///2-/4 -(tere-butil-oxi-karbonil-amino)-feni 1/-etil/~karbonil-amino/-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon g 3-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-fenilj-propionsavat ml tetrahidrofuránban oldunk és -15°C hőmérsékleten 0,82 ml
N-metil-morfolinnal elegyítjük, valamint 1,0 g klór-hangyasav-izobutilésztert adunk hozzá. 30 perc elteltével 2,5 g (3R,5S)-3-allil-5-amino-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 10 ml dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. 2 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten, a keletkezett N-metil-morf olin-hidroklorid csapadékot kiszűrjük, a s zűr lete t bepárol juk , és a maradékot etil-acetáttal felvesszük. 2n sósav-oldattal és vízzel mossuk, aktív szénnel kezeljük, ezt követően az oldatot bepároljuk és a maradékot oszl-opkromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán és metanol 40:1 tf. arányú elegyét használjuk. A hozam 1,7 g (az elméleti hozam 47 %-a).
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 19:1 tf.
arányú elegy)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1 ) ( 3R, 5S) -3-Allil -5-///3-IJl- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -feni 1/-propi 1/-karboni 1 -amino/-metil/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,86 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (2) (3R,S;4S,R) -4-///3- (terc-butil-oxi-karbonil-amino)-propil/-karbonil-amino7-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Μ
A reakcióban aminokomponensként résztvevő ( 3R, S ; 4 S , R)-4-amino-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont először tetrahidrofuránban N-trimetil-szilil-imidazollal trimetil-szililészterré alakítjuk.
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) ( 3) ( 3R, S ; 4 S , R) -4-///7- (tere-bútil-oxi-karbonil-amino) -hept il/-karbonil-amino7-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
A reakcióban aminokomponensként résztvevő (3R,S;4S,R)-4-amino-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont először tetrahidrofuránban N-trimetil-szilil-imidazollal trimetil-szililészterré alakítjuk.
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (4) (3R,S; 4S,R)-4-///5-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino)-pentilj-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A reakcióban aminokomponenként résztvevő (3R,S;4S,R)-4-amino-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont először tetrahidrofuránban N-trimetil-szilil-imidazollal trimetil-szililészterré alakítjuk.
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (5) ( 3S , 5S) -5-//4-/cisz/transz-4- (terc-butil-oxi-karbonil-amino)-ciklohexil/-benzoil/-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A megfelelő amin-hidrokloridőt előzetesen 2 órán keresztül tetrahidrofuránban N-trimetil-szilil-imidazollal kezelünk, és igy adjuk a vegyes adhidridhez.
Rf-érték: 0,65 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 90:1 tf. arányú elegy) (6 ) ( 3S , 5S) -5-//4- (terc-butil-oxi-karbonil-amino) -cinnamoiL/
-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,4 7 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf . arányú elegy) (7) (3S,5S)-5-//(4'—C iano-3-bifenilil)-ka rbonil/-amino-metil/-3-/*(metoxi-karbo'nil) -metilj-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 40:1 tf. arányú elegy) ( 8 ) ( 3S , 5S) -5-/( 3-Ciano-benzoil) -amino-metil/-3-/7metoxi-karbonil) -metil/ -1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 40:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 433 ( 9 ) ( 3S , 5S) -5-/exo-5- (4 -Ciano-fenil) -biciklo/2 . 2 . 1/heptil-exo-2-ka rbonil/-amino-metil/-3-/7metoxi-karbonil) -met il/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 527.
20. példa ( 3S , 5S) -5-//( 3 '-Amino-3-bif enilil) -karbonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,47 g ( 3S , 5S)-5-//( 3'-Amino-3-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-3-/( metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinont 10 ml metanollal és 3 ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk és 5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 3 ml 1n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá. A metanolos részt rotációs bepárlóban betöményitjük, a vizet leöntjük és a visszamaradó olajat vízzel elkeverjük és 30 percen keresztül kevergetjük. A keletkezett kristályokat leszivatjuk és 80°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk.
A hozam 0,37 g (az elméleti hozam 81 %-a).
Op.: 98-100°C.
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 4:1 tf.
arányú elegy)
Ezzel analóg módon a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
(1) (3S,5S)-5-//4-(cisz-4-Amino-ciklohexil) -ben zoil/-amino -
-metil·/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; diklór-metán és metanol, és vizes tömény ammónium-hidroxid-oldat 4:1:o,25 tf. arányú elegy) (2) ( 3S , 5S) -5-//4- (transz-4 -Amino-ciklohexil) -benzoilj-amino-
-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-1-pírrólidinon Op.: 232-236°C.
Rf-érték: 0,15 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,85 H 7,59 N 8,55
Talált érték:
70,65
7,89
8,50 • | · · ·/ · · w (3) (3S,5S)-5-//4-(cisz-4-Amino-metil-ciklohexil)-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon.h2o
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:o,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,28 H 7,93 N 5,65
Talált érték: 70,48 8,23 5,69 (4 ) (3S, 5S) -5-//4- (transz-4-Amino-metil-ciklohexil/-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon · Η2<3
Op.: 192-196°C.
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,28 H 7,93 N 5,65
Talált érték: 70,15 8,22 5,57 (5) ( 3S , 5S) -5-//( 3 ' -Amino-4-bif enilil) -karbonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 485 (6) (3S,5S)-5-/(4-Amino-cinnamoil) -amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol, ciklohexán és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 68:15:15:2 tf. arányú elegy) (7) ( 3S , 5S) -3-karboxi-metil-5-//4'-(N-eti.1-oxi-karbonil-amidi- no) -4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 190-192°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,61 (fordított fázisú kovasavgél RP 8; metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (8 ) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-7/4'-(N-metoxi-amidino)-4-bifenilifa-oxi-metil/-2-pírrólidinon
Op.: 234-236°C.
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegy)
21, példa (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/7( 3'-guanidino-3-bifenilil)-karbonil·/-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
290 mg (3S,5S)-5-77(3'-Amino-3-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinonhoz 10 ml dioxánt és 0,6 5 ml 1n hidrogén-kiorid-·—oldatot adunk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. A maradékot kétszer bepároljuk vízmentes toluollal vákuumban. A maradékhoz 10 ml dioxánt adunk a szuszpenzióhoz 38 mg cián-amidotkeverünkés 2,5 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően lehűtjük, az oldószert leöntjük, és a kapott gyantát kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:5:1 tf. arányú elegyével eluáljuk.
A hozam 130 mg (az elméleti hozam 40 %-a).
Op.: 160°C-tól kezdődően (bomlás közben)
Rf-érték: 0,64 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:20:3 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
• · , ·\ « · • ί 4 4 4 Ι 4 4 • « * · ,,·.· · · · /· Ο· 4* ·«
Uo (1 ) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-///3-(3-guanidino-fenil)-propil7-karbonil/-amino/-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirro1idinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,2 tf. arányú elegy) (2) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-///2-(3-guanidino-fenil)-etil/-
-karbonil-aminq/-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav
4:1:0,1 tf. arányú elegy) (3) (3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-///2-(4-guanidino-fenil)-etil/-
-karbonil-aminoZ-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
R -érték: 0,10 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav
4:1:0,1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 480 (4 ) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-///3-(4-guanidino-fenil)-propi17~karbonil-amino/-metil/-1 -(3-fenil-propil) - 2-pírrólidinon-szemihidroklorid.1/2H2O
Rf-érték: 0,10 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav
4:1:0,1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 62,26 H 7,06 N 13,44 Cl 3,40
Talált érték: 62,08 7,06 13,18 3,42 (5) (3S,5S)-5-/2-/N-(3 ' -Guanidino-3-bifenilil)-benzil-amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-dihidroklorid »·»· «··· ··· · » ···· * · · · · > 'a'* «· · ·
Μι
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:2 tf. arányú elegy) (6) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-£-(4-guanidino-cinnamoíl) -amino-
-met11/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon (7) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-£X( 3'-guanidino-4-bifenilil)-karbonil/-amíno-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,10 (kovasavgéldiklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 8) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-£~( 4 ' -guanidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-2-pirrolidinon
2.példa (3R,5S) -3-Allil-5-/2'( transz-4-(4-ciano-fenil) -ciklohexil) -oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,73 g transz-4-(4-Ciano-fenil)-ciklohexanol, 2,8 g ( 3R, 5S) -3-allil-5-Z’(metánszulfonil) -oxi-meti - ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon, 2,5 ml 60 %-os vizes kálium-hidroxid-oldat és 0,3 g poli(etilén-glikol)-750-monometiléter (polisztirol-1%-os divinil-benzolhoz kötve) elegyét 24 órán keresztül keverjük 45°C hőmérsékleten. Ezt követően jég és viz elegyét adunk hozzá^ósav-oldattal savassá tesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként petroléter és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegyét használjuk. 0,4 g (az elméletiihozam 24 %-a) terméket kapunk.
Rf-érték: 0,61 (kovasavagél; petroléter és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy)
^k
- <002
Számított érték: C 78,91 H 7,95 N 6,14 Talált érték: 78,88 8,13 6,10
23. példa (3S,R;5S,R)-5-0-0 5-Amino-pentil)-oxij-fenil/-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidrát
1,4 g (3S,R;5S,R)-3-Karboxi-metil-5-/4-/’(4-ciano-butil)-oxi_7-fenil7~1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 50 ml metanollal és 50 ml tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal készített elegyéhez 0,5 g Raney-nikkel katalizátort adunk és 5 bar hidrogénnyomáson hidrogénezzük szobahőmérsékleten, amíg a kiindulási anyag el nem tűnik. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot metanollal felvesszük. Szűrjük, és ismét bepároljuk. A visszamaradó gyantát kovasavgél·oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegyét használj uk.
A hozam 0,86 g (az elméleti hozam 62 %-a)
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy) Számított érték: C 68,40 H 7,95 N 6,14
Talált érték: 68,61 7,79 6,13
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vggyületeket:
(1 ) ( 3S , 5S) -5-0 6 -Amino-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1/2H2O
Op. : 1 35-1 50°C, 110°C-tól kezdődően zsugorodik.
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 69,11 H 7,46 N 8,64
Talált érték: 68,92 7,27 8,66 (2) ( 3S , 5S) -5-/2-/( 6-Amino-metil) -5,6,7,8-tetrahidro-2-naf til-
-karbonil) -amino_7-etil7-3-karboxi-metil-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon.1/2H2O
Op.: 124-135°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 69,57 H 7,65 N 8,39
Talált érték: 69,39 7,60 8,12 (3) (3S,5S)-5-/( 6-Amino-metil-2-naf til) -oxi-metil_7-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Op.: 245-255°C
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 67,14 H 6,47 N 5 ,80
Talált érték: 66,90 6,40 5 ,85
(4) (3S,5S)-5-/74'-Amino-metil-4-bifenilil) -oxi-metil7-3-karboxi
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat
Számított érték: C 71,00 H 6,99
16:4:1 tf. arányú elegy)
N 5,71
Talált érték:
,27
6,97
5,71 (5) ( 3S , 5S) -5-//3- (Amino-metil) -f enil/7-karbonil-amino-metily7-
-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf.
arányú elegy)
>44 (5) (3S,5S)-5-//3-(Amino-metil)-fenil/-karbonil-amino-metilZ-
-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 ( kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (6) ( 3S , 5S) -5-/0-(Amino-metil)-fenil/-karbonil-amino-metil/-
-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
A reakcióelegy etanollal és kevés sósav-oldattal való feldolgozásakor csekély mennyiségű etil-észter is keletkezett, amelyet kromatográfiásan leválasztottunk és jellemzői a következők : (3S,5S)-5-//4-(Amino-metil)-fenil/-karbonil-amino-metil/ “3-0etoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) ( 7) ( 3S , 5S) -5-//4 - ( 4 -Amino-butil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-3-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1/2H2O
Számított érték: C 70,25 H 8,09 N 6,05
Talált érték: 70,42 8,08 6,07 (8) ( 3S , 5S) -5-/0 - ( 4-Amino-butil) -f enil/-oxi-metil/-3-karbox i-
-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon. 1 /2H2O.1 ,25 HC1
S zámitott érték: C 63,29 H 7,15 N 5,68 Cl 9 ,00
Talált érték: 63,25 7,77 6 ,07 9,15
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; metanol)
(9 ) (3S,5S) -5-0 2-Amino-metil-5-indanil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrát
Számított érték:
Talált érték:
C 68,70 H 7,54 N ,16
69,07 7,47 6,29 (10) ( 3S , 5S) -5-///3-/4- (Amino-metil) -f enil/-propil/-ka rbon il-
-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon . 1 /200
Számított érték: C 68,32 H 7,64 N 8,92
Talált érték: 68,27 7,64 8,85 (11) (3R,5S)-3-(6-Amino-hexil)-5-/2,2-biszr(tere-butil-oxi-karbonil·) -etil/-1-izobutil-2-pirrolidinon
Rf-érték; 0,65 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: M+= 468 (12) (3R,5S)-3-(4 -Amino-butil) -5-/2,2-bisz-? (tere -butil-oxi-
-karbonil)-etil/-1-izobutil—2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,69 ( kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy) (13) (3S,5S)-5-/(4'-Amino-metil)-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-
-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,82 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 5%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) (14) (3S,5S)-5-/(4'-Amino-metil-2'-metil-4-bifenilil)-oxi-
-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (15) ( 3S , 5S) -5-0 4 ' -Amino-metil-2,3-dimetil-4-bif enilil) -oxi-
-metil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon
24. példa ( 3S , 5S) -5-/03-/3- (Amino-metil) -f enil/-propil/-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1,5 viz ·*
3.2 g ( 3S ,5S)-3-Karboxi-metil-5-///3-( 3-ciano-fenil)-propil/-karbonil-amino/-metil/-1 -( 3-fenil-propil)-2-pirrolidin.ont 30 ml jégecetben oldunk és 15 percen keresztül hidrogénezzük 0,5 g Raney-nikkel jelenlétében, szobahőmérsékleten 5 bar hidrogénnyomáson. Ezt követően az oldatot bepároljuk, a maradékot 0,2n nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, és ismét etil-acetáttal extraháljuk. A visszamaradó vizes fázist bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 17:3:0,2 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,85 g (az elméleti hozam 25 %-a), Számított érték: C 65,83 H 7,78 N 8,53 Talált érték: 65,61 7,83 8,60
25. példa (3S,5S)-5-//4-/3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-ciklobutil/-f enilZ-karboni 1 -amino-metil/* 7-3-karboxi-metil -1- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidrát
1.3 g (3S,5S)-5-//4-/3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-ciklobutil/-f enil/-karbonil-amino-metil/-3-/(met oxi-karbonil) -metil/-
-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 5 ml metanolban oldunk és ml 1n nátrium-hidroxid-oldattal elegyítünk. 3 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd a metanolt bepároljuk és a maradék pH értékét telített, vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal 2-re állítjuk be. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk,
az etil-acetátos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk.
A hozam 1,2 g (az elméleti hozam 100 %-a) fehér hab.
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; etil-acetát és jégecet 50:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 66,08 H 7,45 N 7,22
Talált érték: 66,29 7,54 7,25
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
( 1) ( 3S , 5S) -5-//4-//3- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -propil/-karbonil-amino/-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1/2H2O
Rf-érték: 0,10 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 64 ,56 H 7,34 N 7 ,29
Talált 'érték: 64 ,74 7,69 7 ,00
(2) (3S,5S)-5-/2-//6-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-5,6,7,8-
-tetrahidro-2-naftil-karbonil/-amino/-etil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 90:10:10:6 (kovasavgél; toluol, elegy) dioxán, etanol és jégecet
tf . arányú
Számított érték : C 68 ,61 H 7,50 N 7,27
Talált érték: 68,59 7,66 7,33
(3) (3S,5S)-5-//6-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-5,6,7,8-tetra- hidro-2-naftil-karbonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet
90:10:10:6 tf. arányú elegy)
- 0€Τ8
Számított érték: C 68,18 H 7,33 N 7,45
Talált érték: 67,99 7,55 7,26
(4) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-0( 6-ciano-5,6,7, 8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 71,02 H 6,60 N 8,87
Talált érték: 70,80 6,68 8,81 (5) (3S , 5S) -3-Karbox i-metil-5-02-0(6-ciano-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino7-etil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és jégecet 90:10:10:6 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 71,43 H 6,82 N 8,62
Talált érték: 71,21 6,83 8,48 (6 ) ( 3S , 5S) -5-02-//4-03- (tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -ciklobutil/-feni17-karbonil-amino/-etil/-3-karboxi-metil-1- (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon. 1/200
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; etil-acetát és jégecet 50:1 tf. arányú elegy)
S zámitott érték: C 6 7,56 H 7,56 N 7,16
Talált érték: 67,34 7,69 7,03 (7) (3R,5S)-3-Allil-1-karboxi-metil-5-0( 4'-ciano-4-bifenilil)-
-oxi-metil/ - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; etil-acetát, ciklohexán és jégecet
40:5:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 70,75
7,17
H 5,68 N
Talált érték: 70,67 5,88 7,00 (8) (3R,5S)-3-(4-Amino-butil)-5-/(4'-karboxi-metil-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 20:10:2 tf. arányú elegy) (9) (3R,5S)-3-/4-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-butil/-5-/74'-karboxi-metil-4-bifenilil)-oxi-metil7-1 -metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegy)
26. példa ( 3S , 5S) -5-//4- (terc-Butil-oxi-karbonil-amino) -butilj-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon 2,37 g (3S,5S)-5-Amino-metil-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, 120 ml vízmentes tetrahidrofurán és 3 g N-(trimetil-szilil)-imidazol elegyét argonTatmoszférában 2 órán ν’ keresztül ultrahanggal kezelünk. Tiszta oldatot kapunk (A oldat).
1,77 g N-Boc-5-amino-valeriánsav 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és -20 - -30°C-ra lehűtött elegyéhez 0,9 ml N-metil-morfolin és 1,05 ml klór-hangyasav-izobutilésztert csepegtetünk. 1 órán keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd az A oldathoz csepegtetjük. 2 órán keresztül keverjük tovább -20°C hőmérsékleten, majd ezt követően 1 éjszakán át szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet etil-acetáttal hígítjuk és vizes, 0,5mólos kálium-hidrogén-szulfát-oldattal erőteljesen kirázzuk. A szerves fázist elkülö-
19ο
nitjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlo pon^diklór-metán és metanol először 4:1 tf. arányú elegyével eluáljuk.
tf. arányú, majd 2:1
A hozam 2,3 g, az elméleti hozam 60 %-a.
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket:
(1) ( 3S , 5S)-5-//6-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-hexil?-
-karbonil-amino-metil?-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,69 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányúuelegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 516 (2) (3S,5S)-5-//7-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-heptil?-
-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,71 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 530 (3) (3S,5S)-5-//3-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-propil?-
-karbonil-amino-metil?-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy) (4) (3S,5S)-5-//5-(terc-Butil-oxi-karbonil-amino)-pentil?-karbonil-amino-metil?-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-
-2-pirrolidinon
Β/
Rf-érték: 0,62 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 502
27. példa (3S,5S) -5-/2-//2-/7tere-Butil-oxi-karbonil-amino) -metil_7-5-indanil_7-karbonil-amino/-etil7-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-p irrol idinon
1,9 g (3S,5S)-5-(2-Amino-etil)-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 20 ml diklór-metán és 20 ml acetonitril elegyében oldunk és 0,8 ml trimetil-klór-szilánnal elegyítünk. 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 1,5 órán keresztül 45°C hőmérsékleten. Ezt követően vákuumban szárazra bepároljuk, 50 ml tetrahidrofuránnal felvesszük és 0°C-ra lehűtjük. Ezt az oldatot -30°C-ra lehűtjük és egy reakcióelegyhez csepegtetjük, amelyet úgy állítunk elő, hogy 2,05 g 2-/(terc-butil-oxi-karbonil-amino-metil7-indán-5-karbonsav és 0,85 ml N-metil-morfolin 40 ml tetrahidrofuránnal készített és -30°Cra lehűtött oldatához 1,0 ml klór-hangyasav-izobutil-észtert csepegtetünk. Ezt követően ismét 0,75 ml N-metil-morfolint adunk hozzá és 2 órán keresztül -20°C-on tartjuk 1 órán keresztül 0°C-on, és 3 órán keresztül szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 100 ml vízzel és 200 ml éterrel elegyítjük, citromsavval· savassá tesszük, a szerves fázist elkülönítjük, 10%-os citromsav-oldattal mossuk, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kova savgélen, eluálószerként éter, tetrahidrofurán és viz 2:1:0,05 tf. arányú elegyét használjuk.
• · «
29i a A hozam 1,25 g (az elméleti hozam 35 %-a).
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; éter, tetrahidrofurán és viz
1:1:0,5 tf. arányú elegy)
28. példa ( 3S , 5S) -5-//4 - ( 4 -Amino-butil) -f enilJ7-oxi-metiI7-3-karboxi2metiJn-JfJ2Jg21AΣlλiÉ/2/ίΣÉθILiJJJ12Ξ22Ái2Σ2ΞL·iΞΞ21ÁÉiIl·2IL·—
0,25 g (3S , 5S)-5-//4-(4-Amino-butil)-fenil/-oxi-metil/-1-/3-(4-benzil-oxi-fenil)-propilj-3-karboxi-metil-2-pírrólidinont 20 ml jégecetben oldunk, 0,2 g 10%-os szénre felvitt palládiumot adunk hozzá. 5 órán keresztül hidrogénezzük szobahőmérsékleten 5 bar hidrogénTnyomáson. Ezután a katalizátort kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,2 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,2 g (az elméleti hozam 93 %-a).
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1 ) (3S,5S)-5-//4 -(4-Amino-butil)-f enil/-oxi-metil/-3-(2,3 —
-dihidroxi-propil) -1-/3- (4-hidroxi-f enil) -propil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (2) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//4'—(N-metoxi-karbonil-amidino)-
-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pirrolidinon
A benzilésztert dioxán és dimetil-formamid elegyében hidrogénezzük .
• · ♦·;, .
y*··
Rf-érték: 0,61 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és
10%-os konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
29. példa ( 3S , 5S) -5-/( 3-Amino-propil) -karbonil-amino-metil/-3-/ (metoxi-karbonil) -metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
1,08 g tionil-kloridot oldunk 24 ml -10 - -20°C-ra lehűtött metanolban. 20 percen keresztül keverjük ezen a hőmérsékleten, majd 2,25 g ( 3S , 5S)-5-/( 3-amino-propil)-karbonil-amino-metil7~3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 18 ml metanollal készített oldatát csepegtetjük hozzá, 30 percen keresztül keverjük -10°C hőmérsékleten, majd szobahőmérsékletre hagyjuk melegedni. A reakció oldatát forgcbepárlóban bepároljuk, a maradékot metanollal felvesszük és ismét bepároljuk. Kovasavgél·- oszlopon tisztítjuk kromatográfiás eljárással, diklór-metán és metanol 4:1 tf . arányú elegyét használjuk eluálószerként. 1,65 g terméket kapunk (az elméleti hozam 65 %-a). Rf-érték: 0,21 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum:M+= 389
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket: (1 ) (3S,5S)-5-/7 3-Guanidino-propil)-karbonil-amino-metil/-3-//(metoxi-karbonil) -metil/-1 -( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:1 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+= 432 (2) (3S,5 S )-5-/( 5-Guanidino-pentil) -ka rbonil-amino-metil/-3ρ·» ··:·'.:··
184
- z-dT4
-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 460 (3) (3S,5S)-5-/( 6-Guanidino-hexil)-karbonil-amino-metil/-3-
-/(metoxi-karbonil) -metil/ -1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon-hidroklórid
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 474 (4) ( 3S , 5S) -5-//4 - ( 2-Guanidino-etil) -f enil/-oxi-metil/-3-
-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidi non-hidroklorid
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és víz 4:1:1 tf. arányú elegy)
30. példa ( 3S , 5S)-3-/(Amino-karbonil)-metil/-5-//4-(2-guanidino-etil)-fenil/-oxi-metil/-1-izobutil-2-pirrolidinon.CH^COOH
0,42 g (3S,5S)-3-karboxi-metil-5-//4-(2-guanidino-etil)-fenil/-oxi-metil/-1-izobutil-2-pirrolidinont 5 ml vízmentes tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és izopropanolos hidrogén-klorid-oldattal hidrokloridysójává alakítjuk. A szuszpenziót bepároljuk és a maradékot egyszer izopropanollal és kétszer tetrahidrofuránnal vákuumban bepároljuk. A kapott habot vákuum bán szárítjuk és 5 ml vízmentes dimetil-formamidban és 5 ml tetrahidrofuránban oldjuk. Ehhez 0,28 g karbonil-diimidazolt
Μ ζτζ adunk és 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően 5 ml metanolos ammónium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 18 órán keresztül állni hagyjuk. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú eleggyel. A termékhez tapadó szervetlen sót úgy távolitjuk el, hogy kevés metanolban oldjuk, szűrjük, majd bepároljuk a szűrletet. Ezt az eljárást izopropanolban és diklór-metán és metanol elegyében megismételj ük.
A hozam 0,35 g (az elméleti hozam 74 %-a).
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 390
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) ( 3S , 5S) -3-//Amino-karbonil) -metil7-5~Z7 3-guanidino-propil) -karbonil-amino-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 417 (2) ( 3S , 5S) -3-/(Amino-karbonil) -metil/-5-/7 5-guanidino-pentil) -karbonil-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 445 (3) (3 S , 5S) -3- / (Amino-karbonil) -me ti 1/-5-/( 6-guanidino-hexil) -
-karbonil-amino-metil/’-l - ( 3-fenil-propil) - 2-pírról idinon-acetát
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és víz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 459 (4 ) ( 3S , 5S) -3-0 Amino-karbonil) -met11/-5-/ /4- ( 2-guanidino-etil)-feni1/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és víz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 452
31. példa ( 33 , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/~/4 - (c ísz-4-guanidíno-ciklohexí 1) -fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,85 g ( 3S , 5S)-5-/0-(cisz-4-amino-ciklohexil)-f enil7-oxi-meti17-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) -2-pírrólidinont 100 ml dimetil-formamid és 50 ml viz elegyébehszuszpendálunk. 1,5 g 1-amidino-3,5-dimetil-pirazolt és 1,3 ml trietil-amint adunk hozzá és 11 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Bepároljuk, majd acetonnal és etil-acetáttal eldörzsöljük. Az igy kapott kristályokat metanollal eldörzsöljük és leszivatjuk. Egy második frakciót kapunk, ha az etil-acetátos és acetonos extraktumokat kromatográfiás eljárással kezeljük kovasavgélen, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,35 g (az elméleti hozam 38 %-a).
Op. : 240-245°C.
• ···
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1 ) ( 3S ,R; 5S ,R) -3-Karboxi-metil-5-/3-/7 5-guanidino-pentil) -oxi/-fen117-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 80:20:5 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 481 (2) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/23-/73-guanidino-propil)-karbonil-
-amino_/-f enil/-oxi-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,19 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:4:1 tf. arányú elegy) (3) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/2-/7 6-guanidino-5,6,7,8-tetra- hidro-2-naf til-karbonil) -amino_/-etil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pírrólidinon-hidrát
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 64,78 H
7,31 N 13,02
Talált érték:
64,85
7,36 13,30 (4) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(6-guanidino-5,6,7,8-tetrahidro-
-2-naftil-karbonil)-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-
-hidroxid-oldat 98 : 2 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 64 , 23 H 7,12 N 13,37
Talált érték: 63, 99 7,13 13,40
(5) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/( 6-guanidino-metil-5,6,7,8-tétrahidro-2-naftil-karbonil)-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H20
*.*·» *··ί ·»·· /··· · .
rf’ 0'
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 98:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 64,78 H 7,31 N 13,02
Talált érték: 64,66 7,25 13,33 ( 6) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/2-/~( 6-guanidino-metil-5,6 ,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino/-etil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-rfO
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 99:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,31
H 7,49
N 12,69
Talált érték:
65,06 7,37 13,00 (7) (3S,5S)-3-Karboxi-met11-5-//4-(3-guanidino-ciklobutil)-fenil/-karbonil-amino-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) (8 ) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/2-//4 - (4 -guanidino-ciklobutil) -fenil/-karbonil-amino/-etil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) (9) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//6-(guanidino-metil)-2-naftil/-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:8:1 tf. arányú elegy) (10) (3S,5S9-3-Karboxi-metil-5-//4 ' -(guanidino-metil)-4-bifenilil)-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy)
:.. ., ·..: / .· .· • · · · , ♦ ί .· · • ·· ··
3Τ9 (11) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-//3- (guanidino-metil) -fenil/-karbonil-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon,H20
Op. : 120°C-tól kezdődően
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:4:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 62,10 H 6,88 N 14,48
Talált érték: 62,47 6,90 14,60 (12) ( 3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//4-(2-guanidino-etil)-f enil/-
-karbonil-amino-metil_7-1 - ( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,64 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (13) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-me111-5-//4- (guanidino-metil) -fenil/-
-karbonil-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 250-260°C
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 64 ,50 H 6,71 N 15,04
Talált érték: 64,44 6,95 15,06 (14) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/73-(2-guanidino-etil)-fenil/-
-karbonil-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 20:5:1 tf. arányú elegy) (15) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-/( 5-guanidino-pentil) -karbonil-amino-metil7-1-(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (16) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(5-guanidino-pentil)-karbonil-
-310
-amino-metil/-1-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:4:1 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+= 432 (17) (3S,5S)-1-Benzil-3-karboxi-metil-5-/(5-guanidino-pentil)-karbonil-amino-metil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:4:1 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+:= 4 18 (18) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-//( 2-guanidino-5-indanil)-metil-karbonil/-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,64 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+ = 506 (19) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-ΖΤ5-guanidino-pentil) -karbonil-amino-metil/-1 -/2- ( 1 -naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 482 (20) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-/7 5-guanidino-pentil)-karbonil-amino-metil/-1-/2-(2-naftil)-etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 482 (21) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-//4-(3-guanidino-propil)-fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon;1/2H2O
-
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; n-butanol , jégecet és viz
4:1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,66 H 7,42 N 11,78
Talált érték: 65,69 7,39 1 1 ,69
Tömegspektrum: (M+H)+= 467
(22) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//4-(guanidino-metil)-fenil/-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,4 9 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és víz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 439 (23) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-//3- (guanidino-metil) -f enil_7-oxi-met11/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 439 ( 24 ) (3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-//3- (4-guanidino-butil) -f enil·/-oxi-metil?-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 481 (2 5) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/( 5-guanidino-pentil)-karbonil-amino-metil/-1-izobutil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 384 (26) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//3-(2-guanidino-etil)-fenil/-
-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1/2Η2θ fa2
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; n-butanol jégecet és viz 4:1:1
tf. arányú elegy)
Számitott érték: C 65,05 H 6,99 N 1 2 ,13
Talált érték: 64,81 7,17 1 1 ,92
Tömegspektrum: (MtH)+= 453
(27) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-7/4 -(2-guanidino-etil)-fenil/-oxi-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum( M+H)+= 453 (28) (3S,5 S)-3-Karboxi-metil-5-/74-guanidino-butil)-karbonil-
-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 432 (29) (3S,5S)-3-Karboxi-me til-5-/(6-guanidino-hexil)-karbonil-amino-metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,56 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1 :1 tf.
arányú elegy) (30) (3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-7( 7-guanidino-heptil) -karbonil-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; metanol)
Tömegspektrum: (M-H) = 472 (31) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-/73-guanidino-propil)-karbonil-
-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H)_= 416 •·♦· . · · · · · • ·♦ ·· >43 ( 32) (3S , 5S) -3-Karboxi-me til- 5-//4 - ( 2-guanidino-etil) -f enil/-oxi-metil/-1-izobutil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; metanol)
Tömegspektrum: (M-H) = 389 (33) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-05-guanidino-pentil)-karbonil-amino-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 444 ( 34 ) (3S , 5S) - 3-Karbox i-me til-5-04 - (4 -guanidino-butil) -fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
TömegspektruM (M+H)+= 481 (3 5) (3S,5 S)-3-Karboxi-metil-5-04-(transz-4-guanidino-c iklohexil)-fenil/-oxi-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) - 2-pirrolidinon
Op.: 130°C-tól kezdődően
Rf-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizesammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (36) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-03-/3-(guanidino-metil)-fenil/-propil/-karbonil-amino-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon . 1 /2H2O
Számított érték: C 65,09 H 7,41 N 13,56
Talált érték: 64,90 7,95 13,32 (37) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-02-guanidino-metil-5-indanil)-
-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidrát
A reagáltatást dimetil-formamid hozzáadása nélkül végezzük, a • ·
W· ««·· /9 ·. ♦ ♦ ♦ · · >· ♦
reakció időtartama 1 nap. ^2/
Számított érték: C 65,30 H 7,31 N 11,29
Talált érték: 65,50 7,20 10,93
( 38) (3S , 5S) -3-Karboxi-metil·-5-//3-/4 - (guanidino-metil) -fenil?-propil?-karbonil-amino-metil/7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirro1idinon
Számított·-érték: C 66,25 H 7,35 N 13,80
Talált érték: 65,99 7,59 13,60 (39) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/( 2-guanidino-metil-5-indanil)-szülionil-amino-metil/7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf—érték: 0,27 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 59,87 H 6,51 N 12,93 S 5,92
Talált érték: 59,76 6,47 12,50 5,86 (4 0) (3S , 5S)-3-Karboxi-metil-5-/(2-guanidino-5-indanil)-szulfonil-amino-me til?-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 57,23 H 6,47 N 12,84 S 5,88
Talált érték: 57,45 6,49 13,00 5,93 (4 1) ( 3S ,5S) -3-Karboxi-metil-5-/( 2-guanidino-5-indanil) -karbonil-amino-metil?-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrát
Rf-érték: 0,15 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 34:7,5:57,5:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 63,63 H 6,92 N 13,74
Talált érték: 63,88 6,74 13,77 (42) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-/(2-guanidino-metil-5-indánil)-karbonil-amino-metil?-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon. 2H2O
4
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; metanol és tömény vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0,02 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 62,09 H 7,26 N 12,93
Talált érték:
62,38 7,11 12,91 (43) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//( 2-guanidino-metil-5-indánál) -metil/-karbonil/-amino-metil7-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0,02 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 64,78 H 7,31 N 13,03
Talált érték: 64,65 7,31 13,37 (44) (3S,5S)-3-Karboxi-metil-5-//3-(3-guanidino-propil)-fenilj-oxi-metil/ -1 - ( 3-f enil-propj. 1) -2-pirrolidinon . H2O
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; metanol és viz 9:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 64,44 H 7,49 N 11,56
Talált érték: 64,61 7,25 11,44 (4 5) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-//4 - ( 5-guanidino-pentil) -f enil/-oxi-metilj-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; metanol és viz 9:1 tf. arányú elegy) (46) (3R,S; 5S ,R) -3-Karboxi-metil-5-//4- (guanidino-metil) -fenil/-oxi-metilJ-3-metil- 1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon . 1 /2H2O
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 65,05 H 7,21 N 12,14
Talált érték: 64,85 7,41 12,18 (47) (3R,S;5S,R) -3-Karboxi-metil-5-//4- ( 2-guanidino-e til) -fenil/-oxi-metil/-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.2H2O
Op.: 119 -121°C
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 62,13 H 7,62 N
11,15
Talált érték:
,98
7,62
10,90 (48) ( 3R, 5S) - 3- ( 2-Karboxi-etil) -5-/”( 4 -guanidino-butil) -karbonil-amino-metil_7-1- ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,10 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav 4:1:0,1 tf. arányú elegy) (49) (3R,5S) -3-(2-Karboxi-etil)-5-/7 5-guanidino-pentil)-karbonil-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Számított érték: C 60,30 H 8,16 N 14,66
Talált érték: 60,63 8,32 14,65 (50) (3S,5S) -3-Karboxi-met11-5-//2-/¾-(guanidino-metil)-fenil/-e ti]/-karbonil-amino-me t i 1/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon.H20
Számított érték: C . 63,38 H 7,29 N 13,69
Talált érték: 63,49 7,33 13,49 (51) (3R,S;4 S,R)-3~Karboxi-metil-4-/(3-guanidino-propil)-karbonil-amino-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,42 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és viz 2:1:0,1 tf. arányú elegy) (52) (3R,S;4S,R)-3-Karboxi-metil-4-/7 7-guanidino-heptil)-karbonil-amino-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírról idinon
Rf-érték: 0,71 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és viz 2:1:0,1 tf. arányú elegy) (53) (3R,S;4S,R)-3-Karboxi-metil-4-/7 5-guanidino-pentil) -karbonil-amino-metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és viz 4:1:0,1 tf. arányú elegy) · ··· · « ··'*· ♦ · 9 · «
Μ
- β&Ί (54) ( 3R, 5R) - 5- (2-Karboxi-etil)-3-(6-guanidino-hexil)-1-izo- butil -2 -pírról idinon
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) - 353 (55) (3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-04- (cisz-4-guanidino-ciklohexil) -
-benzoil/-amino-metiX/“1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 56 ) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-me til-5-04- (transz-4-guanidino-ciklohexil)
-benzoil?-amino-metil?-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,20 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) (57) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-me til-5-04- (cisz-4- (guanidino-metil) -ciklohexil?-fenil?-oxi-metil?-1-(3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 58) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-0/2-/( 4 -guanidino-butil) -0X0-fenil·/-karbonil-amino/-metil/-2-pírról idinon (59) (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-/03-/( 3-guanidino-propil)-karbonil-amino/-fenil/-karbonil-amino/-metil?-2-pírrólidinon
32. példa (3S,5S) -5-/2-/(6 -Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naf til-karbon il) -amino/-etil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon .1/200
2,1 g ( 3S , 5S) - 5-/2-/( 6-terc-butil-oxi-karbonil-amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino/-etil/-3-karboxi·«)·« «V··
Μ
- 028
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 7 ml diklór-metánnal készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten 7 ml trifluor-ecetsav és 7 ml diklór-metán elegyét csepegtetjük.
percen keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, diklór-metánnal és metanolos ammónium-hidroxid-oldattal elegyítjük. A kapott oldatot kovasavgél-oszlopon, diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 70:30:2 tf. arányú elegyével kromatográfiás eljárással tisztítjuk. Az eluátum bepárlása után a kapott nyersterméket terc-butil-metil-éterrel eldörzsöljük, leszivatjuk, majd terc-butil-metil-éterrel mos suk és szárítjuk.
A hozam 1,5 g (az elméleti hozam 84 %-a) .
Op.: 138-145°C.
Rf-érték. 0,12 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 70:30:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,11 H 7,46 N 8,64
Talált érték: 68,92 7 ,48 8 ,60
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) ( 3S , 5S) -5-//4-0( 3-Amino-propil) -karbonil-amino/-f enilj-ox i-metil?-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Op.: 180-182°C
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:4:1
Számított érték: C 66,79 H 7,11 N metanol és tömény, tf. arányú elegy)
8,99
Talált érték:
,55
7,04
8,73 (2) ( 3S , 5S) -5-0/4- (cisz-4-Amino-ciklohexil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon /7
- /A 9 (3) ( 3S , 5S) -5-/(6-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naf til-karbonil) -amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon . 1 / 21^0
Op. : 147-1 56°C (143°C-tól kezdődően, zsugorodik)
Rf-érték: 0,08 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 70:30:2 tf. arányú elegy) Számított érték: C 68,62 H 7,25 N 8,89
Talált érték: 68,71 7,30 8,89 (4 ) ( 3S , 5S) -5-//4- ( 3-Amino-ciklobutil) -fenil/-karbonil/-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pírrólidinon Rf-érték: 0,67 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) (5) ( 3S , 5S) -5-/2-//4 - ( 3-Amino-ciklobutil) -fenil/-karbonil-amino/-etil/-3-ka rboxi-me til-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pírról idinon
Rf-érték: 0,71 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 35:15:4 tf. arányú elegy) (6) 3S , 5S) -5-//4- (4-Amino-butil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1 -(4-fenil-butil)-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy) (7) ( 3S , 5S) -5-//4- ( 4 -Amino-butil) -f enil/-oxi-me til/-3-ka rboxi-
-metil-1-/2-(2-naftil)-etil·/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, ' vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy) (8 ) ( 3S , 5S) -5-//4- (4 -Aminobutil) -f enil/-oxi-metil/-3-karboxi -metil-1 -/2-(1 -naf til) -etil/-2-pirrolidinon 0
2/0 /-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:3 tf. arányú elegy) ( 9) (3S,5S)-5-//4 -(4-Amino-butil)-fenil/-oxi-metil/-1-benzil-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:3 tf. arányú elegy) (10) (3S,5S)-5-//4-(4-Amino-butil)-fenil7-oxi-metil7-3-karboxi-metil-1-(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,19 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 16:4:1 tf. arányú elegy) (11) (3S,5S) -5-//4-(4-Amino-butil)-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:10:3 tf. arányú elegy) (12) ( 3S , 5S) -5-//4- ( 2-Amino-etil) -f enil/-karbonil-amino-metil_7-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (13) (3S,5S)-5-//5-(2-Amino-etil)-fenil/-karbonul-amino-metil/-3-karboxi-meti1-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (14) (3S,5S)-5-//5-Amino-pentil)-karboni1-amino-metil/-3-karb- oxi-metil-1-(4-fenoxi-butil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
- ζβ/ΐ (1 5) ( 3S, 5S) -5-/( 5-Amino-pentil) -karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(2-fenil-etil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (16) (3S,5S)-5-/( 5-Amino-pentil)-karbonil-amino-meti 1/-1-ben- zil-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (17) (3S,5S)-5-//( 2-Amino-5-indanil)-metil-karbonil/-amino-metil/-
-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (18) (3S,5S)-5-/( 5-Amino-pentil)-karbonil-amino-meti 1/-3-karboxi-metil-1 -/2- (1 -naf til) -etil/-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 438 (19) ( 3S , 5S) -5-/( 5-Amino-pentil) -karbonil-amino-meti 1/-3-karboxi-metil-1-/2-(2-naftil)-etil/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 440 (20) ( 3S , 5S) -5-//4- (Amino-metil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; n-butanol, jégecet ésfviz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 396
V b (21) (3S,5S)-5-/73-(Amino-metil)-fenil/-oxi-metil7-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:.1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 396 (22) (3S, 5S) -5-/7(3- (4-Amino-butil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; n-butanol, jégecet, viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (23) (3S,5S)-5-/7 5-Amino-pentil)-karbonil-amino-metál/-ükarboxi-metil-1-izobutil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: M+= 341 (24) (3S,5S)-5-/73-(2-Amino-etil)-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+ = 411 (2 5) (3S,5S)-5-//4 -(2-Amino-etil)-fenil/-oxi-metil/-3karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 411 ( 26 ) ( 3S , 5S) - 5-/74-Amino-butil) -karbon il-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
- 003 (2 7) (3S,5S)-5-/7 6-Amino-hexil)-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (28) (3S,5S)-5-/7 7-amino-heptil)-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (Μ - H) =430 (29) (3 S,55)-5-/(3-Amino-propil)-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum:(M-H) = 374 (30) (3S,5S)-5-/0-(2-Amino-etil)-f enil7-ox i-me 111/-3-karboxi -
-metil-1-izobuti1-2-pírrólidinon
A hasítást hangyasavban végezzük.
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél;metanol) (31) (3S,5S)- 5-0 5-Amino-pentil)-karbonil-amino-metilj-3-karboxi-
-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A hasítást hangyasavban végezzük.
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (32) (3S,5S) -5-/0- (transz-4-Amino-ciklohexil) -fenilj-oxi-metil?-
-3-ka|-boxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Op.: 230-240°C (33) ( 3S , 5S) -5-/0 - ( 4 -Amino-butil) -f enil_/-oxi-metil2-1 -03- ( 4 -benzil-oxi-fenil)-propil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon
Op.: 190-195°C
- >34 ( 34 ) (3S,5S) -5-//4- (4-Amino-butil) -f enil/-oxi-metil/-1 -/3-(4-benzil-oxi-fenil)-propil/-3-(2, 3-dihidroxi-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,2 tf. arányú elegy) (35) ( 3S , 5S) -5-/2-/( 2-Amino-metil-5-indanil) -karbonil-amino/-etil/-3-karboxi-meti1-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol 9:1 tf.arányú elegy (kétszeres kifejlesztés után) ( 36) ( 3S , 5S) -5-./( 2-Amino-2-indanil) -karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.ICH^COOH.1 I^O
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 34:7,5:57,5:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 63,74 H 7,07 N 7,96
Talált érték: 63,83 7,29 8,16 (37) (3S,5S)-5-/( 2-Amino-metil-5-indanil) -karbonil-amino-metil/-
-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon .f^O
Rf-érték: 0,38 -hidroxid- (kovasavgél; oldat 1:0,02 metanol és tömény, vizes ammónium1
tf. arányú elegy)
Számitott érték : C 67,34 H 7,33 N 8,73
Talált érték: 67,25 7,33 8,51
(38) ( 3S , 5S) -5-//( 2-Amino-metil-5-indanil) -metil-karbonil7~
-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon. 2 ,5CF3COOH.1H2O
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 1:0,02 tf. arányú elegy)
315
Számított érték: C 55,80
H 5,78
N 6,30
Talált érték:
56,09 6,01 6,59
(39) (3S,5 S)-5-//3-(3-Amino-propil)-fenil7-oxi-metil_7-3-karboxi-
-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.H2O
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 67,85 H 7,74 N 6,33
Talált érték: 67,80 8,05 5,80 (40) (3S,5S)-5-//4 -(5-Amino-pentil)-fenil7-oxi-metil7-3-karboxi-
-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon. Ί CF^COOH.1 CF^COONH^
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 5:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 53,33 H 5,88 N 6,02
Talált érték: 53,52 5,97 5,58
Az oszlopkromatográfiás eljárás során, amelyet diklór-metán és metanol 40:1 tf. arányú elegyével végezzük, nagyobb mennyiségben ( 3S , 5S) - 5-//4 - ( 5-Amino-pentil) -f enil/-oxi-me ti 1/-3-/7 metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,4 3 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 5:1 tf. arányú elegy) (41) (3R,S;5S,R) -5-//4- (Amino-metil) -f enil/-ox i-me til/-3-karbox i-metil-3-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.2H2O
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: C 64,55 H 7,67 N 6,27
Talált érték: 64,72 7,60 5,95 (42) (3R,S;5S,R) -5-//4 - ( 2-Amino-etil) -f enil/-oxi-met i 1/-3-karboxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon .1/2H2O
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; metanol)
- Ώ7
Op. : 225-227°C
Számított érték: C 69,20 H 7,61 N 6,45
Talált érték: 69,56 7,22 6,48
(43) (3R,S;5S,R)-5-//4-(4-Amino-bútil)-fenilJ7-oxi-metil/-3-
-karboxi-metil-3-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon ·Η20
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; metanol)
Számított érték: 0 68,91 H 8,14 N 5,95
Talált érték: 68,60 8,22 5,48 (4 4) ( 3R, 5S) -5-//( 5-Amino-pentil) -karbonil-amino-metifa-3-(2-karboxi-etil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.4CF ^COOH
A 'hasítást tiszta triklór-ecetsavval végezzük.
Számított érték: C 42,60 H 4,49 N 4,81
Talált érték: 42,40 4,51 4,89 (45) (3R,S;4S,R) -4-/T3-Amino-propil) -karbonil-amino-metil/-3-
-karboxi-metil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-trifluor-acetát
A lehasitást tiszta triklór-ecetsavval végezzük.
Rf-érték: 0,16 (kovasavgél; butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (46) (3S,5S)-3-Karboxi-met11-5-/]4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/pirrolidin
Rf-érték: 0,32 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegy) (47) ( 3R, 5S) - 3- (4-Amino-bút il) -5-//4 ' -/7 et oxi-ka rbonil) -metil/-
-4-bifenilil/-oxi-metil/-1-metil-2-pirrolidinon
A Boc-védőcsoport lehasitása után a terméket etanolos hidrogén-klorid-oldattal kezeljük, és az etil-észtert elkülönítjük.
S0
Rrf
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy) (48) (3R,5S)-3-(4-Amino-butil)-5- 0( 3-karboxi-4-bifenilil)-oxi-metil7-1-metil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,44 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 395 (49) (3S,5S)-5-004-(cisz-4-Amino-ciklohexil)-benzoil/-amino-metil/-3-0(metoxi-karbonil)-metilJ-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:1:0,25 tf. arányú elegy) (50) (3S,5S) -5-/09-(transz-4-Amino-ciklohexil) -benzoil/-amino-metil/~3-'/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,21 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:1:0,25 tf. arányú elegy) (51) (3S,5S)-5-/04-(cisz-4-Amino-metil-ciklohexil)-benzoil/-amino-metil/-3-0(metoxi-karboni)-metil/-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,36 (kovasavgél; diklór-metán és metanol, és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:1:0,20 tf. arányú elegy) (52) (3S,5S) - 5-0/4 - (tran sz -4 -Amino-me til-ciklohexil) -benzoil/-amino-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 10:1:0,20 tf. arányú elegy) • · · · · f · ' *·Ι * . ·.
·· >· >·· · · · • · ·- · · · ·
- 3^8 ( 53) ( 3S, 5S) -5-/( 4-Amino-cinnamoil) -amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 15:1 tf.
arányú elegy) (54) (3S,5S)-5-///2-/(4-Amino-butil) -oxi/-fenil/-karbonil-amino/-metil/-3-karbox i-met iP2-pírról idinon (55) ( 3S , 5S) -5-///3-/( 3-Amino-propil) -karbonil-amino/-f enil/-
-karbonil-amino/-metil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (56) ( 3 S ,5S) - 5- //4 ' - ( 2-Amino-etil) -4 -bifenilil/-oxi-metil/-
-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon (57) (3S,5S)-5-/2-/( 6-Amino-2-transz-dekalinil)-karbonil-ami- nc/-etil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (58) ( 3S , 5S) -5-/2-/( 9-amino-3-spiro/5,5](undekanil·) -karbonil-
-amino/-etil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon (59) (3S,5S)-5-/2-// (cisz-5-Amino-2-oktahidropentalenil)-amino-
-karbonil/-amino/-etil/-3-karbox i-metil- 2-pírról idinon
33. példa ( 3S , 5S) -5-//3- ( 3-Amino-f enil) -propil/-karbonil-amino-meti]/~ -3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1,25HC1. 0,5H2O
1,9 g (3S , 5S)-5-/3-/3-(tere-bútil-oxi-karbonil-amino) -fenil/-propil/-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil) -2-pirrolidinont 20 ml dioxánban oldunk és 20 ml éteres hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük. 1 órán keresztül hagyjuk állni'· szobahőmérsékleten, a keletkezett szilárd terméket kiszűrjük.
A hozam 1,8 g (az elméleti hozam 99 %-a).
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,2 tf. arányú elegy)
- /39 g - - '·· .··*♦ · · · · * * · · · * φ . * . · · · * · • ·* · · · · * _ . *
Számított érték: C 61 ,66 H 6,97 N 8,30 Cl 8,76
Talált érték: 61 ,51 7,11 7,94 8,52
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a követke ző vegyületeket.
(1) (3R,5S)- 5-/(4 -Amino-butil) -ka rbonil -amino-metil/- 3- ( 2-karboxi-etil)-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1 ,5HC1.1 H2O
Számított érték: C 55,48 H 7,73 N 8,82 Cl 11,17
Talált érték: 55,63 8,07 8,96 10,81 (2) ( 3S , 5S) -5-//2-/4- (Amino-metil) -fenil/-etil/-karbonil-amino-
-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1,2
HC1.0,5 H2O
Számított érték: C 61,93 H 7,04 N 8,33 Cl 8,43
Talált érték: 62,16 6,78 7,97 8,31
(3) (3S,5S)-5-//2 -/3- (Amino- fenil) -etil/-karbon il-amino
-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ecetsav 4:1:0,1 tf. arányú elegy) (4 ) (3S , 5S) -5-//2- (4-Amino-f enil) -etilj-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon.1,7 5HC1,1m5 h2o
Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 5:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 56,82 H 6,82 N 7,95 Cl 11,74
Talált érték: 56,70 6,67 7,66 11,57 (5) ( 3S , 5S) -5-//3-(4-Amino-f enil) -propil/-karbonil-amino-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklorid • ·4 · ····
- ^4X)
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy) (6) (3R,S;4S,R)-4-/( 7-Amino-heptil) -ka rbonil-am ino-met 11/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és viz
2:1:0,1 tf. arányú elegy) (7) (3R,S;4S,R)-4-/7 5-Amino-pentil)-karbonil-amino-metilj - 3-
-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid (dioxán helyett etil-acetátot használunk)
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf.
arányú elegy)
34. példa ( 3S , 5S) -5-/~(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-met 11/-3-/( izopropil-oxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid g ( 3S , 5S)-5-/ (4 ' -amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrokloridot 300 ml telitett izopropanolos hidrogén-klorid-oldatban szuszpendálunk, és 6 órán keresztül 50-60°C közötti hőmérsékleten keverjük. 2 napig szobahőmérsékleten hagyjuk állni, az oldószert ledesztilláljuk és kovasavgéL-oszlopon tisztítjuk, eluálószer diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegye.
A hozam 1,4 g (az elméleti hozam 67 %-a).
Rf-érték: 0,27 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, • ·
Szí vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/'-3-/'(hexil-oxi-karbon!1)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid
Oldószer: 150 ml n-hexanol és 100 ml éteres hidrogén-klorid-oldat elegye.
Rf-érték: 0,64 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
35. példa (3S,5S) - 5-/(4'-(N,N-Dimetil-amidino)-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklor id g ( 3S , 5S)-5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-£”(metoxi-karbonil) -metil/'! “ (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidrokloridot 70 ml metanolban oldunk. Az oldatot jégfürdőben lehűtjük és 5 ml folyékony dimetil-aminnal elegyítjük. 40 órán keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni, és ezt követően 4 órán keresztül 55°C hőmérsékletre melegítjük. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot kovasavgélen kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat4:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk .
A hozam 0,28 g (az elméleti hozam 27 %-a) .
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
« ill *·<* 4«··
Ezzel analóg módon állithajtuk elő az alábbi vegyületeket:
(1) (3S,5S) - 3-Karbox i-me til-5-//4 ' - ( 2-imidazolinil) -4-bifenilil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
Az amidint az etilén-diaminnal 1 órán keresztül forraljuk viszszafolyató alkalmazásával.
Rf-érték: 0,49 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) ( 2) ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil -5-//4 ' - ( 2-imidazolinil) -4-bif enililj-oxi-meti1/-2-pirrolidinon
A reakciót etilén-diaminnal végezzük.
(3) (3S,5S) -5-//4'-(N-Hidroxi-amidino)-4-bifenilil/-oxi-
-metil/-3-/~(metoxi-karbonil)-metil/-2-pírrólidinon
A reakciót hidroxil-amin-hidrokloriddal és etil-diizopropil-
-aminnal végezzük.
Op.: 232°C (bomlás közben)
Számított érték: C 63,46 H 5,83 N 10,57
Talált érték: 63,20 5,81 10,40
(4 ) ( 3S , 5S) -5-//4 ' - (N-Metoxi-amidino) -4-bifenilil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pírrólidinon
A reakciót O-metil-hidroxil-amin-hidrokloriddal és etil-diizopropil-aminnal végezzük.
Op.: 158-160°C
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; etil-acetát)
36. példa
4-Karboxi-1-(4'-ciano-4-bifenilil)-2-pirrolidinon
- /4/ .»”· ♦ t < « · ♦ * · · ·
A XXII. példa szerinti eljárással állítjuk elő, itakonsavból és 4-amino-4'-ciano-bifenilből.
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; toluol, dioxán, etanol és etil-acetát
90:10:10:6 tf. arányú elegy)
37. példa (3S,5S)-3-Karboxi-metil)-5-//4-(4-dimetil-amino-butil) -fenil/-oxi-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,5 g ( 3S , 5S)-5-//4-(4-Amino-butil)-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pírrólidinon-hidroklórid, 10 ml viz, 10 ml tetrahidrofurán, 0,4 ml 40%-os, vizes formalin-oldat, 0,1 ml trietil-amin és 0,5 g 10%-os, szénre felvitt palládium elegyét 12 órán keresztül rázzuk szobahőmérsékleten bar hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk (kovasavgél; eluálószer: metanol, etil-acetát és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 20:10:1 tf. arányú elegy)
A hozam 0,2 g (az elméleti hozam 41 %-a).
Rf-érték: 0,28 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
38. példa ( 3S , 5S) -5-/7 7-Amidino-9-hidroxi-2-f luorenil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,77 g (3S,5S)-5-/77-Amidino-9-keto-2-fluorenil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 15 ml jégecetben oldunk, 0,4 g 10%-os szénre felvitt palládiummal elegyítjük és 24 órán keresztül hidrogénezzük 3 bar hidrogénnyomáson szobahőmérsékleten. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk, — r · · * · · ·· * * ·>;· > · · · ·
- >w és kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél--oszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és jégecet 3:1:0,1 tf. arányú elegyét használjuk. A kapott nyersterméket éterrel eldörzsöljük, szűrjük, és 50 ml jégecet és viz 1:2 tf. arányú elegyével felvesszük. Az oldatot a meginduló kristályosodásig bepároljuk (kb. 5 ml). A keletkezett kristályokat vízzel, acetonnal és éterrel mossuk.
A hozam 0,35 g (az elméleti hozam 45 %-a).
Op.: 182-185°C (bomlás közben).
39. példa ( 3S , 5S) — 5—/“( 7-Amidino-2-f luorenil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 - (3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon
0,3 g (3S,5S)-5-/77-amidino-9-keto-2-fluorenil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 7 ml jégecetben oldunk, 0,05 g 10 %-os, szénre felvitt palládiumot adunk hozzá és 6 órán keresztül hidrogénezzük 70°C hőmérsékleten és 3 bar hidrogénnyomáson. A katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként tetrahidrofuránt és 2n ecetsav-oldat 10:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,15 g (az elméleti hozam 51 %-a).
Op.: 182-200°C (bomlás közben).
40. példa
- (4 '-Ciano-4-bifenilil)-4-metoxi-karbonil-2-pirrolidinon g 4-Karboxi-1-(4 '-ciano-4-bifenilil)-2-pirrolidinon
100 ml dioxánnal készített elegyét 100°C hőmérsékletre melegítjük és 15,5 g dimetil-formamid-dimetil-acetállal elegyítjük,
9999 • 9 és további 20 percen keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Lehűtés után bepároljuk, etil-acetáttal felvesszük és aktív szénnel kezeljük, szűrjük, majd bepároljuk. Kovasavgél—oszlopon tisztítjuk, ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyével és igy 19 g terméket kapunk, amely az elméleti hozam 65 %-a).
Op.: 153-155°C.
Rf-érték: 0,34 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
41. példa (3S,5S) -5-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -amino-metil7-3-/Tmetoxi-karbonil) -metil 7-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
9,7 g 4-amino-4 ' —-ciano-bifenil, 19,2 g ( 3S , 5S)-5-/(metánszulf onil-oxi) -metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil7~1 - ( 3-f enil-propil)-2-pirrolidinon és 6 g etil-diizopropil-amin elegyét 10 órán keresztül hevítjük 160°C hőmérsékleten. Etil-acetáttal felvesszük, 1n hidrogén-klorid-oldattal mossuk, a szerves fázist bepárol juk , és kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluálószerként ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 19 g (az elméleti hozam 74 %-a).
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy) .
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S , 5S) -5-/2-/(4 '-Ciano-3-bif enilil) -amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:1 tf.
arányú elegy) * * ί .· .♦
W *·· · _ ’ ···· ,*· ..· ue ζ3Τ6 ( 2) (3S,5S) -3-/7Metoxi-karbonil) -metil/-5-/2-/( 3 '-nitro-3-bifenilil) -aminoj-etil/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon Oldószer: dimetil-acetamid
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
42. példa ( 3S , 5S) -5-/( 4 ' -Amidino-4 -bifenilil) -oxi-metilJ7-3-/7benzil-oxi-karbonil)-metilj-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid.
2,1 g (3S , 5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 250 ml benzilalkohol és 30 ml éteres hidrogén-klorid-oldat elegyében oldunk. Az étert vákuumban ledesztilláljuk, és a visszamaradó oldatot 4 órán keresztül keverjük 50-60°C hőmérsékleten. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 1,6 g (az elméleti hozam 62 %-a) .
Op.: 170-180°C.
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) ( 3S , 5S) -5-//4- (4-Amino-butil) -fenil/-oxi-metiL/-3-/(etoxi-karbonil)-metilj -1-(3-fenil-propil) -2-pírrólidinon-hidroklorid
A reakciót etanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Rf-érték: 0,63 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy)
VJ- (2) ( 3S ,5S)-5-//(4'-Ciano-4-bif enilil·)-oxi-metilj-1 ,3-bisz//metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal vécezzük.
Op.: 121-123°C.
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; etil-acetát, ciklohexán és jégecet 20:5:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,40 H 5,25 N 6,63
Talált érték: 65,54 5,56 6,40 (3) (3S,5S) -5-/74 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-1 -/7etil-amino-karbonil) -metil/-3-£7metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 171-173°C.
Rf-érték: 0,58 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 66,80 H 6 ,05 N 9,35
Talált érték: 66,67 6 ,02 9,10
(4) (3S,5S)- 5-/74' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/ -1 -//dimetil-
-amino-karbonil) -metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 139-140°C.
Rf-érték: 0,40 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 20:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 66,80 H 6,05 N 9,35
Talált érték: 66,99 6,21 9,07
(5) (3S,5S)-1 -0(Benzil-amino-karbonil) -metil/-5-04 ' -ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-0metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 108-110°C.
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; etil-acetát).
Számított érték: C 70,57 H 5,53 N 8,23
Talált érték: 70,73 5,78 8,12 (6) ( 3S , 5S) -5-04 '-Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-0(metoxi-karbonil)-metil7-pirrolidin-hidroklorid
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 188-190°C.
Rf-érték: 0,76 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 40:4:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 65,19 H 5,99 N 7,24 Cl 9,16
Talált érték: 65,39 5,92 7,12 9,12 (7) (3R,5S)-5-/~(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/ -2-pírrólidinon
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 138-140,5°C.
Rf-érték: 0,35 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 98:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,22 H 5,53 N 7,69
Talált érték: 69,09 5,46 7,67 (8) (3S,5S)- 5-0(4' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metilZ-3-0 izopropil-oxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid-1/2H2O • · · ·' a · · > . . · ·
A reakciót izopropanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Rf-érték: 0,49 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és • 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf.arányú elegy)
Számított érték: C 60,72 H 6,42 N 9,24 Cl 7,79
Talált érték: 61,08 6,42 9,06 7,90 (9) ( 3 S , 5S) - 5 - /(4 ' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-Z~(benzil-oxi-karbonil)-metil/-2-pírrólidinon-p-toluolszulfonát
A reakciót benzilalkohol/p-toluolszulfonsav-oldattal végezzük. Op.: 182-184°C.
Rf-érték: 0,28 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 64,85 H 5,80 N 6,67 S 5,09
Talált érték: 64,69 5,61 6,70 5,19 (10) (3S,5S)- 5-/(4' -Amidino-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-/ (butil-oxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon .1,25 HCl.
A reakciót n-butanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Rf-érték: 0,37 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,45 H 6,50 N 8,96 Cl 9,45
Talált érték: 61,26 6,56 9,11 9,46 (11) (3S,5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/Z73-
-fenil-propil)-oxi-karbonil/-metil/-2-pirrolidinon
A reakciót 3-fenil-propanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük, az elkülönítést pedig bázissal.
Rf-érték: 0,17 (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C
Talált érték:
#0Ő
71,73 H 6,44 N
8,65 ,43 6,37 8,58 (12) (3S,5S)-5-0(4 '-Amidino-4-bifenilil) -ox i-metil/-3-/0/2-
- ( 3 ,4-dimetoxi-fenil) -etil/-oxi-karbonil/-metil/-2-pirrolidinon.1,25 p-toluolszulfonsav
A reakciót 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etanol/p-toluolszul fonsavval végezzük.
Op.: 183-186°C.
Rf-érték: 0,2L (fordított fázisú kovasavgél (RP8); metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 62,32 H 5,80 N 5,63 S 5,37
Talált érték: 62,10 5,68 5,77 5,69 (13) ( 3S , 5S) -5-/002-/(4-Amino-butil) -oxi/-fenil/-karbonil-amino/-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirroidinon-hidroklorid (14) (3S,5S) -5-///2-/(4-Guanidino-butil) -oxi/-fenil/-karbonil-amino/-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrólidinon-hidroklorid (15) ( 3S , 5S) -5-///3-/( 3-Amino-propil) -karbonil-aminoj-f enil/-karboni 1-amino/-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -meti 1/-2-pírról idinon-hidrok lórid (16) ( 3S , 5S) -5-0//3-/( 3-Guanidino-propil) -karbonil-amino/-f enil/-karbonil-amino7-metil7-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirro1idinon-hidroklórid (17) (3S,5S)-5-0(4 '-Guanidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pírrólidinon-hidroklórid (18) (3S,5S) -5-//4 ' - ( 2-Amino-etil) -4-bifenilil7-oxi-metil/-3-
-£Jmetoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid (19) ( 3 S ,5S) - 5- £2- £~( 6-Amino-2-transz-dekalinil) -karbonil-amino/-et 1//-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid (20) (3S,5S)- 5-/2-/7( 9-Amino-3-spiro/5,5/undekanil) -karbonil-amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/7-2-pirrol idinon-hidroklorid ( 21) (3S, 5S) -5-//4 ' - ( 2-Imidazolinil) -4-bifenililj-oxi-metil/-3-£( metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid (22) ( 3S , 5S) -5-/2-££(cisz-5-Amino-2-oktahidropentalenil) -amino-karbonil/-amino/-etil/-3-£{ metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklórid ( 23) ( 3S , 5S) -5-/7 4 ' -Amino-metil-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-£7( metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
Op.: 259-261°C.
(24) (3S,5S)-5-/”(4' -Amino-metil-2 ' -metil-4 -bif enil il) -oxi-metil/-3-//metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal végezzük.
(25) (35,55)-5-/747-Amino-metil-2,3-dimetil-4-bifenilil)-oxi-meti 1/-3-//(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid
A reakciót metanol/hidrogén-klorid-oldattal véaezzük.
* · · · · « · :G.
43. példa (3S ,5S) -5-//4-//3-Ciano-fenil)-szulfoni//-fenil/-oxi-metil/
-3-/~(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
-metil2-3-//metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirro lidinon 10 ml ecetsavanhidriddel és 5 ml jégecettel készített elegyéhez 90°C hőmérsékleten erőteljes keverés közben 3 ml vi zes, 30 %-os, hidrogén-peroxid-oldatot adunk. 1 órán keresztül hagyjuk reagálni 90°C-on, majd jégre öntjük, szilárd nátrium etil-acetáttal extraháljuk. Kovasavgél-oszlopon tisztítjuk, eluálószerként etil-acetát és ciklohexán 3:1 tf. arányú oldatát használjuk, színtelen, szilárd terméket kapunk.
A hozam 2,0 g (az elméleti hozam 46 %-a).
Rf-érték; 0,23 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 1:1 tf .
arányú elegy)
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 3:2 tf .
arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
-metil/-3-//metoxi-karbonil) -meti/7-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,57 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegy) (2) (3S ,5S) -5-//4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-//metoxi-karbonil)-metil/-1-/3-(4-metil-szulfonil-fenil)-propil·/-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf.
arányú elegy) ( 3) ( 3S , 5S) -5-//( 4 ' -Ciano-4-bif enilil) -szulf onil/-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,53 (kovasavgél; diklór-metán és etanol 15:1 tf .
arányú elegy)
44. példa ( 3S , 5S) -5-//4-/( 3-Amidino-fenil) -szulf in il/-fenil/-oxi-me til/-3-/(metoxi-karbonil) -metil7~1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon
0,5 g ( 3S , 5S)-5-//4-/( 3-Amidino-f enil)-szulf enilj-f enil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid 30 ml diklór-metánnal készített elegyéhez keverés közben és -20°C hőmérsékleten 0,2 g m-klór-perbenzoesavat adunk. Ezt követően 1 éjszakán -20°C~on hagyjuk állni, nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba keverjük, és diklór-metánnal extraháljuk. Szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, ezt követően a kapott maradékot kovasavgél- oszlopon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,19 g (az elméleti hozam 37 %-a).
Rf-érték: 0,30 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+=562
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) ( 3S, 5S) -5-/(4 ' -Amidino-3-metilszulf inil-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/ (metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon ···* 9··
Rf-érték: 0,22 (kovasavgél; diklór-metán, ciklohexán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 7:1,5:1,5:0,2 tf. arányú elegy) (2) (3S, 5S) -5-//4 '-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1’-/2-fenil-szulf inil)-etil/-2-pírrólidinon-hidroklórid ( 3) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3- /(metoxi-karbonil) -metil/-1 -//(tiomorf olin-S-oxid) -N-karbonil/-meti 1/ -2-pirrolidinon-hidroklórid (4) (3S,5S)- 5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -ox i-metil/-3-/Jmetoxi-karbonil)-metil/-1 -/3- (metilszulf inil)-propil/ -2-pirrolidinon
45. példa ( 3S , 5S) -5-//4-/( 3-Amidino-f enil) -hidroxi-metil/-f enil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,4 g ( 3S , 5S)-5-//4-/( 3-Amidino-f enil)-karbonil/-f enil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidroklorid 30 ml·: metanollal és 3 ml vízzel készített oldatához, keverés közben szobahőmérsékleten 0,06 g nátrium-bór-hidridet adunk. 3 óra elteltével 2 ml acetonnal elegyítjük és további 30 perc elteltével 3 ml 1n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, és 2 órán keresztül hagyjuk állni szobahőmérsékleten. Ezt követően 1n hidrogén-klorid-oldatot adunk hozzá, amíg semlegessé nem válik, majd vákuumban szárazra bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot kétszer eldörzsöljük vízzel, majd leszivatjuk. Az igy kapott szilárd anyagot dioxán és etanol 1:1 tf. arányú elegyével, majd ezt követően *·*· ···· fa fa/5 éterrel mossuk és szárítjuk.
A hozam 0,23 g (az elméleti hozam 56 %-a) .
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél; diklór-metán, etanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+= 516
46. példa (3S,5S)-5-/7 4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-///2-(2-oxo-pirrolidinil)-etil-oxi/-karbonil/-metilj-2-pírrólidinon-hidroklorid g (3S,5S)-5-/14'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon, 10 g 1 -(2-hidroxi-etil)-2-pirrolidinon és 1,5 ml trimetil-klór-szilán elegyét 18 órán keresztül 40°C-on, 8 órán keresztül 50°C-on és 18 órán keresztül 65°C hőmérsékleten keverjük. Lehűlés után tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldattal lúgossá tesszük és a reakcióelegyet közvetlenül kovasavgél-kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és vizes, tömény ammónium-hidroxid-oldat 18:2:0,25 tf. arányú elegyét használjuk. A kapott terméket diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegyével keverjük, szűrjük, és a szűrletet bepároljuk.
A hozam 0,95 g.
Rf-érték: 0,54 (fordított fázisú kovasavgél RP-8 ; metanol és
5%-os vizes konyhasó-oldat 3:2 tf. arányú elegy) TömegspektruM (M+H)+= 479
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyúleteket:
/6'
- φνζ (1) (3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-///(di- metil-amino-karbonil) -metil-oxj/-karbonil/-metil/-2-pirrolidinon -hidrokiorid
A reakciót glikolsav-dimetil-amiddal végezzük.
Rf-érték: 0,61 (fordított fázisú kovasavgél RP-8; metanol és
5%-os vizes konyhasó-oldat 3:2 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: (M+H)+= 453 (2) ( 3S, 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metiJ/-3-///( diizopropil-amino-karbonil) -metil-oxi7-karbonil/-metil/-2-
-pírrőlidinon
A reakciót glikolsav-diizopropil-amiddal végezzük.
47. példa (3R,5S)-3-(5-Ciano-pentil)-5-hidroxi-metil-1-izobutil-2-pirrolidinon
A V. példa szerinti eljárással állítjuk elő, (3R,5S)-3-(5-Ciano-pentil)-1-izobutil-5-/( tritil-oxi)-metil/-2-pirrolidinont metanollal és vizes hidrogén-klorid-oldattal kezelünk. Rf-érték: 0,59 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 9:1 tf.
arányú elegy).
48. példa (3S,5S)-5-/(4 ' - Amidino-4 -bif enilil) -oxi-me ti 1/-3-///( 3-piridil) -metil-oxi/-karbonil/-metil/-2-pírrólidinon-metánszulfonát
5,5 g 3-hidroxi-metil-piridin 2 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez jéghűtés közben 6 g metánszulfonsavat adunk, majd 0,92 g (3S , 5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinont adunk hozzá és 3 napon keresztül keverjük 80°C hőmérsékleten. Lehűlés után 20 ml diklór-metán, ««·
ν · « « ·♦ ·· ·· nm metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 18:2:0,25 tf. arányú elegyével elegyítjük, vizes ammónium-hidroxid-oldattal semlegessé tesszük, és közvetlenül kovasavgél-oszlopon végzett kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 18:2:0,25 tf. arányú elegyét használjuk. A kapott terméket acetonnal eldörzsöljük, leszivatjuk és szárítjuk.
A hozam 0,50 g.
Rf-érték; 0,58 (fordított fázisú kovasavgél RP-8; metanol és
5%-os, vizes konyhasó-oldat 3:2 tf.arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 459
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S,5S)-5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-ox i-me ti 10-3-//(2-
-morfolino-etil)-oxi-karbonil/-metil_/-2-pírrólidinon-hidroklorid
A reakciót N-(2-hidroxi-etil)-morfolinnal és sósav-gázzal végezzük.
Rf-érték: 0,55 (fordított fázisú kovasavgél RP-8; metanol és
5%-os, vizes konyhasó-oldat 3:2 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 481
49. példa ( 3R, 5S) -3-Allil- 1 -(tere-bútil-oxi-karbonil) - 5-/(4' -ciano-4-bif enilil) -oxi-meti 17-pírrólidin
35,1 g 4-ciano-4'-hidroxi-bifenil 250 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített elegyéhez részletekben 9,5 g nátrium-hidridet (55%-os paraffinolajos diszperzió) adunk. Szobahőmérsékleten keverjük 1,5 órán keresztül, majd 58,1 g (3R,5S)-3
-allil-1-( terc-butil-oxi-karbonil) -5-/(metánszulfonil-oxi) -metil/-pirrolidint adunk hozzá és 7 napon keresztül 40°C hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban bepároljuk, a maradékot etil-acetát és viz között megosztjuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, majd bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk ciklohexán és etil-acetát 5:1 tf. arányú elegyével eluáljuk.
A hozam 37,5 g (az elméleti hozam 49 %-a).
Rf-érték: 0,54 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) ( 3R, 5S) -3-A11 il-5-/( 4 ' -ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-metil-2-pírrólidinon
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 3:7 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 76,28 H 6,40 N 8,09
Talált érték: 75,98 6,69 8,13
50. példa (3S,5S) -5-/2-£n- (3 '-Amino-3-bifenilil) -benzil-aminq7-etil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon g (3S,5S)-5-/2-/N-(3'-Nitro-3-bifenilil)-benzil-amino/-etil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinont 3,25 g cinkpor, 0,75 g kálcium-klorid,- 3 ml viz és 30 ml etanol elegyéhez adjuk és 6 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Melegen szűrjük, többször mossuk meleg metanollal, és a szűrletet bepároljuk.
. * Λ · · ·
VT
A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgéloszlopon, eluálószerként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 30:1:0,1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 1,0 g (az elméleti hozam 35 %-a) .
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 8:2:0,1 tf. arányú elegy)
51. példa ( 3S , 5S) -5-/2-//( 3 ' -Ciano-4-bif enilil) -karbonil/-amino?-etil/-3-/~(metoxi-karbonil) -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon
A LXVIII példával azonos módon állíthatjuk elő, a (3S,5S)-5-/2-//( 3 ' -Amino-4 -bif enilil) -karbonil/-amino/-etil/-3-/Tmetoxi-karboni 17 -metil/-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinort diazotál juk , majd kálium-cianiddal reagáltatjuk réz(I)-cianid jelenlétében. Rf-érték: 0,45 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf.
arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3S,5S)-5-//( 3'-Ciano-4-bifenilil)-karbonil/-amino-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon Rf-érték: 0,33 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:2 tf.
arányú elegy)
52. példa (3R,5S) - 3-Allil-l -/(benzil-amino-karbonil) -metil/-5-/7 4 ’-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pírrólidinon g ( 3R, 5S)-3-Allil-5-/(4 '-ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-1-/'(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon , 4 ml benzil-amin és 5 ml vízmentes metanol elegyét 3 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot etil-acetátIMo tál felvesszük és kétszer 2n hidrogén-klorid-oldattal kirázzuk.
A szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél· oszlopon tisztítjuk, etil-acetát és ciklohexán 7:1 tf. arányú elegyével.
A hozam 3,4 g (az elméleti hozam 57 %-a).
Rf-érték: 0,60 (kovasavgél; etil-acetát és ciklohexán 9:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 75,29 H 5,90 N 8,78
Talált érték: 75,07 5,99 8,70
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-1 -/(amino-karbonil)-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon.0,2HC1
Oldószer: metanolos ammónium-hidroxid-oldat
Op.: 193°C-tól (bomlás köbben)
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény,
vizes ammónium-hidroxid-oldat 30 : 10:2 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 61,97 H 5,92 N 12,57 Cl 1,59
Talált érték: 62,10 5,85 12,74 1 ,44
Tömegspektrum: (M+H) + = 439
53. példa ( 3S , 5S) -1 -Benzoil-5-/( 4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-meti 1/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-pirrolidin
1,16 g ( 3S , 5S)-5-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-£(metoxi-karbonil)-metil/-pirrolidinon-hidroklorid 50 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 2 ml trietil-amint adunk.
Ezt követően jéghűtés közben 0,46 ml benzoil-kloridőt adunk hozzá,és napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az elegyet bepároljuk, a maradékot viz és etil-acetát elegyébe öntjük, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kovasavgél oszlopon tisztítjuk ciklohexán és etil-acetát 2:1 tf. arányú elegyével.
A hozam 1,07 g (az elméleti hozam 78,7 %-a).
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 73,99 H 5,77 N 6,16
Talált érték: 74 ,16 5,78 6,02
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) (3S, 5S) -5-0(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-meti0-1 -metánszül fonil-3-0(me tox i-karbonil) -metilj-pirrolidin
Acilezőszer: metánszulfoklorid
Op.: 146-148°C.
Rj-érték: 0,40 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf . arányú elegy)
Számított érték: C 61,66 H 5,65 N 6,54 S 7,48
Talált érték: 61,39 5,74 6,70 7,31 (2) ( 3S , 5S) -1 -Aceti1-5-0 4 ' -ciano-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-0(metoxi-karbonil) -metilY-pirrolidin . 0,2 500
Acilezőszer: ecetsavanhidrid.
Rf-érték: 0,17 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték: C 69,59 H 6,22 N 7,06
Talált érték:
69,38 ,48
6,95 (3) (3S,5S) -5-/(4'-Ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-1 -(etil-amino-
-karbonil) -3-/(metoxi-karbonil) -metil/-pirrolidin
Acilezőszer: etil-izocianát
Op. : 134-136°C
Rf-érték: 0,12 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegy)
Számított érték. C 68,39 H 6,46 N 3,97
Talált érték: 68,11 6,47 10,00 (4 ) ( 3S , 5S) -5-/.( 4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/ -1 - (dimetil-amino-szulfonil)-3-/(metoxi-karbonil)-metil2~pirrolidin Acilezőszer: dimetil-amino-szulfonil-klorid
Op.: 89-90°C
Rf-érték: 0,51 (kovasavgél; ciklohexán és etil -acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 60,38 H 5,95 N 9,18 S 7,01
Talált érték: 60,34 5,99 9,33 6 ,81
(5) (3S,55)-5-/(47 -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/ -1 -metoxi-acetil-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-pírrólidin
Acilezőszer: metoxi-acetil-klórid
Rf-érték: 0,13 (kovasavgél ; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 68,23 H 6,20 N 6,63
Talált érték: 68,00 6,43 6,43
( 6) ( 3S , 5S) -5-/(4 ' —Ciano-4-bif enilil) -oxi-met 11/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1-/”(4-metoxi-fenil) -szulfoni]/-pirrolidin
Acilezőszer: 4-metoxi-fenil-szülfonsav-klórid
Op.: 105-107°C
R -érték: 0,51 (kovasavgél;ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arány elegy)
Számított érték: C 64 ,60 H 5,42 N 5,38 S 6,16
Talált érték: 64,66 5,54 5,11 6,18
(7) (33,53)-5-2/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -oxi-me til/-1 -/(N ,N-dimetil-amino) -karbonil_/-3-/~(metoxi-karbonil) -metil/-pirrolidin
Acilezőszer: foszgén (feleslegben), és a továbbiakban dimetil-aminnal reagáltatunk.
Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; etil-acetát)
54. példa ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -meti 1/-1 -metil-pirrolidin, 0,2511^0
1,93 (3S,5S)-5-/(4'-Ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metiX/-pirrolidin-hidroklorid, 20 ml tetrahidrofurán , 1,94 g N-etil-diizopropil-amin és 0,31 ml metil-jodid elegyét órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldószert vákuumban bepároljuk és a maradékot vízzel eldörzsöl·jük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, és kovasavgél-oszlopon kromatográfiás eljárással tisztítjuk, eluensként diklór-metán és metanol 10:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 340 mg (az elméleti hozam 19 %-a) .
Op.: 80-82°C.
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 10:1 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 71,62 H 6,69 N 7,59
Talált érték:
,48
6,59
7,36
Αί
55. példa ( 3R, 5S) - 3-Allil-5-/~( 4 ' -ciano-4 -bifenilil) -oxi-metilj-l - ( 2-metoxi-etil)-2-pirrolidinon g (3R,5S)-3-Allil-5-/(4'-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil7-1-(2-hidroxi-etil)-2-pirrolidinon 20 ml dimetil-formamiddal készített és 0°C-ra lehűtött elegyéhez 0,42 g nátriumhidridet (55-60%-os paraffinolajos diszperzió) adunk hozzá, és 1 órán keresztül keverjük. Ezt követően 1,35 g metil-jodid 1 ml dimetil-formamiddal készített elegyét csepegtetjük hozzá és 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ekkor 100 mg nátrium-hidridet, majd 0,15 ml metil-jodidot adunk hozzá. 4 óra elteltével vízzel és etil-acetáttal elegyítjük, jégecettel semlegesítjük és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, és az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 2,2 g (az elméleti hozam 71 %-a).
Rf-érték: 0,61 (kovasavgél; etil-acetát)
56. példa (3R,5S) - 3-Allil-5-/(4 -ciano-4-bifenilil) -oxi-metilj-1 - ( 2-hidroxi-etil) -2-pirrolidinon
15,8 g (3R, 5S)-3-allil-1-/2-(benzil-oxi)-etil_7-5-/(4 '-ciano-4-bifenilil)-oxi-metil/-2-pirrolidinon 200 ml vízmentes diklór-metánnal készített elegyéhez 7 g jód-trimetil-szilánt adunk és szobahőmérsékleten nitrogén/atmoszférában 4 héten keresztül állni hagyjuk. Ezt követően 5 ml metanolt adunk •Λ
- ^3-6/ hozzá, vizes nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal, majd vízzel mossuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk, a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen , eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 5,5 g (az elméleti hozam 43 %-a).
Rf-érték: 0,21 (kovasavgél; etil-acetát)
57. példa ( 3R, 5S) -1 - ( 2-Acetoxi-etil) -3-a Ilii-5-0 4 '-ciano-4 -bif enilil) -oxi-me til/-2-pírról idinon g (3R,5S)-3-allil-1-(2-hidroxi-etil)-5-04'-ciano-4-bifenilil) -oxi-metil/-2-pirrolidinon 30 ml dioxánnal készített elegyéhez 1,7 ml ecetsavanhidridet, 1 ml piridint és 1 késhegynyi 4-dimetil-amino-piridint adunk, majd 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Ezt követően metanollal elegyítjük, majd bepároljuk. A maradékot etil-—acetáttal felvesszük, hígított hidrogén-klorid-oldattal, vízzel és telitett konyhasó-oldattal mossuk, a szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 3,2 g (az elméleti hozam 97 %-a).
Rf-érték: 0,66 (kovasavgél; etil-acetát)
58. példa (3R,5S) -3-/4-( tere-Bút il-oxi-karbonil-amino) -butil/-5-03-karboxi-4-bifenilil)-oxi-metil·/-1-metil-2-pirrolidinon
0,48 g (3R,5S)-3-/4-(terc-butil-oxi-karbonil-amino)-buti 1/-5-/( 3-formi1-4-bifenilil)-oxi-metil/-1-metil-2-pírrólidinon
£ ml acetonnal és 3 ml vízzel készült elegyéhez részletekben
0,72 g kálium-permanganátot adunk, emellett az elegy pH értékét 0,5n kénsav-oldat hozzáadásával savassá tesszük (a pH érték nem több, mint 3,8) . A reakció befejeződése után az oldatot nátrium-hidrogén-szulfit-oldattal elszíntelenítjük, a pH értéket 3,8-ra állítjuk be, majd szűrjük. A szűrletet bepároljuk, a maradékot vízbe és diklór-metánba öntjük, és a szerves fázist elkülönítjük. A vizes fázist kétszer diklór-metánnal kirázzuk, az egyesített szerves fázisokat szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 8:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,3 g (az elméleti hozam 63 %-a).
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 8:1 tf.
arányú elegy)
Tömegspektrum: (M-H) = 495
59. példa (3R,5S)-3-(6-Amino-hexil)-5-(2-karboxi-etil)-1-izobutil-2-pirrolidinon-acetát
0,75 g (3R,5S)-3-(6-Amino-hexil)-5-(2,2-dikarboxi-etil)-1-izobutil-2-pirrolidinon-acetát 20 ml jégecettel készített elegyét 2,5 órán keresztül visszafolyató alkalmazásával forraljuk. A jégecetet bepároljuk és a maradékot vízzel felveszszük, .etil-acetáttal kirázzuk. A vizes fázist bepároljuk, és a nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 570 mg (az elméleti hozam 85 %-a)
69/
- Rf-érték: 0,55 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3R,5R)-3-(4-Amino-butil)-5-(2-karboxi-etil)-1-izobutil-2-pirrolidinon-acetát
Rf-érték: 0,52 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
60. példa (3R,5S)-3-(6-Amino-hexil)-5-(2,2-dicarboxi-etil)-1-izobutil-2-pirrolidinon-acetát
1,52 g (3R,5S)-3-(6-Amino-hexil)-5-/2z2-bisz+(terc-butil-oxi-karbonil)-etil/-1-izobutil-2-pirrolidinon 6 ml diklór-metánnal készített és 0°C-ra lehűtött elegyéhez 6 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd 2,5 napon keresztül szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel felvesszük, és kétszer diklór-metánnal kirázzuk. A vizes fázist vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, eluensként n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegyét használjuk.
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) (3R,5S)-3-(4-Amino-butil)-5-(2,2-dikarboxi-etil)-1-izobutil-2-pirrolidinon-acetát
Rf-érték: 0,31 (kovasavgél; n-butanol, jégecet és viz 4:1:1 tf. arányú elegy)
61. példa (3R,5S)-5-/2,2-bisz (tere-bútil-oxi-karbonil)-éti 1/-3-(5-ciano
-pentil) -1 -izobutil-2-pirrolidinon
0,57 g nátrium-hidrid (55-60 %-os paraffinolajos diszperzió) 35 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített és 0°C-ra lehűtött elegyéhez 2,8 g malonsav-di-terc-butilésztert csepegtetünk. 1,5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 3 g (3R,5S)-3-(5-ciano-pentil)-1-izobutil-5-/metánszulfonil-oxi)-metil/-2-pirrolidinon 15 ml dimetil-formamiddal készített elegyét adjuk hozzá és 6 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 21 órán keresztül 55-60°C-on. Ezt követően lehűtjük, vízbe öntjük és az elegyet háromszor etil-acetáttal extrahál·juk. Az etil-acetátos extraktumokat vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegyével.
A hozam 2,1 g (az elméleti hozam,52 %-a) Rf-érték: 0,48 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegy) Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyűletet:
(1) (3R,5S)-5-/2,2-bisz (terc-Butil-oxy-karbonil)-etil/-3-(3-ciano-propil)-1-izobutil-2-pirrolidinon
Rf-érték: 0,37 (kovasavgél; toluol és aceton 4:1 tf. arányú elegy)
62. példa ( 3S , 5S) -5-/-/( 3 ' -Guanidino-3-bif enil il) -amino/-etil/-3-/3metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
1,3 g ( 3S , 5S)-5-/-/N-( 3 '-Guanidino-3-bif enilil)-benzil-amino/-eti 1/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon-hidroklorid 30 ml metanollal készített elegyét
1,5 g palládium-hidroxid jelenlétében 5 bar hidrogénnyomáson, szobahőmérsékleten hidrogénezünk 48 órán keresztül. A szilárd terméket kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgélen, eluálószerként diklór-metán, metanol és jégecet 9:1,5:0,1 tf. arányú elegyét használjuk.
A hozam 0,63 g (az elméleti hozam 55%-a).
Rf-érték: 0,43 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és ^gecet
9:1,5:0,1 tf. arányú elegy)
63. példa (3S,5S) -5-//(4 '-Ciano-4-bifenilil) -szulfonil_7-amino-metil7-3-f(metoxi-karbonil)-metil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
A XIX. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő,
4'-ciano-4-bifenil-szulfonsav-kloridból és (3S,5S)-5-amino-metil-3-/(metoxi-karbonil)-metil7~1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon-hidrokloridból.
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; ciklohexán, etil-acetát és metanol 63:32:5 tf. arányú elegy).
64. példa (3S,5S) -5-/(4 '-Ciano-4-bifenilil) -szulfenil-met il/-3-/(metoxi-karbonil)-metifa-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon
0,6 g 4'—Ciano-4-merkapto-bifenil és 1,4 g cézium-karbonát ml dimetil-formamiddal készített oldatát 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 55°C hőmérsékletre felmelegitjük, és 1,1 g (3S,5S)-5-/(metánszulfonil-oxi)-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon ml dimetil-formamiddal készített oldatával elegyítjük, és
órán keresztül ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezt követően az oldatot vízbe öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elkülönítjük, szárítjuk, bepároljuk és így a nyersterméket kapjuk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk kovasavgél-oszlopon, ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf. arányú elegyével.
A hozam 0,18 g (az elméleti hozam 13 %-a).
Rf-érték: 0,41 (kovasavgél; ciklohexán és etil-acetát 1:1 tf.
arányú eleqy)
65. példa ( 3S , 5S) -5-///1 -(4-ciano-fenil) -1 -propen-3-il/-amino-karbonil/-meti 1/-3-/(metoxi-karbonil) -metilj-1 - ( 3-f enil-propil) -2-pirrolidinon ___________________________________
2,1 g (3S,5S)-5-(Amino-karbonil-metil)-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-1 -( 3-fenil-propil)-2-pirrolidinon 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához részletekben 275 mg nátrium-hidridet (55%-os ásványolajos diszperzió)adunk és 1 órán keresztül keverjük. Ezt az oldatot erőteljes keverés közben 1,5 g 3-klór-1-(4-ciano-fenil)-1-propán 10 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához csepegtetjük. A reakcióelegyet 2 napon keresztül keverjük, majd telitett konyhasó-oldatba öntjük és háromszor etil-acetáttal extraháljuk. Szárítjuk, majd bepároljuk, a szerves fázist, és így 3,5 g olajat kapunk, ezt kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél-oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegyét használjuk. A hozam 1,1 g (az elméleti hozam 37 %-a).
k* 4»*» ····
771
2nr\
Rf-érték: 0,50 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 9:1 tf. arányú elegy)
66. példa (3S,5S) -3-Karboxi-metil-1-(4-fenil-butil) -5-//4-(4-trimetil-ammónio-butil)-f enil/-oxi-metilJ-2-pirrolic.inon-klorid
480 mg (3S,5S)-3-karboxi-metil-5-//4-(4-dimetil-amino-butil)-fenil?-oxi-metil/-1-(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon és 10 ml metil-jodid 20 ml diklór-metánnal készített elegyét 10 napon keresztül keverjük szobahőmérsékleten. Az oldatot bepároljuk és a maradékot kromatográfiás eljárással kezeljük diklór-metán, metanol és 1n hidrogén-klorid-oldat 4:2:0,1 tf. arányú elegyével kovasavgél oszlopon. A kapott frakciókat bepároljuk, 1 5 ml tetrahidrofuránban és 10 ml vízben oldjuk, 124 mg litium-hidroxid-hidráttal elegyítjük és 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 1n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, bepároljuk és kromatográfiás eljárással tisztítjuk, kovasavgél-oszlopon, eluensként diklór-metán, metanol és vizes ammónium-hidroxid-oldat 2:1:0,25 tf. arányú elegyét használjuk. Így 130 mg termekeu kapunx (az elméleti nozam 26%-a) , amelyet 1n hidrogén-klorid-oldattal elegyítünk, bepárlunk, majd szárítunk.
Rf-érték: 0,14 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és 1n hidrogén-klor id-oldat 4:2:0,1 tf. arányú elegy)
67. példa (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-//4-(4-dimetil-amino-butil)-fenil/-ox i-me ti 10-1-(4-fenil-butil)-2-pirrolidinon
1,13 g (3S , 5S)-5-//4-(4-amino-butil)-fenil0-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -(4-fenil-butil)-2-pírrólidinon-trifluor-acetát és 0,9 g paraformaldehid 70 ml etanollal készített elegyét 0,76 g nátrium-ciano-bór-hidriddel elegyítünk és 16 órán keresztül keverünk szobahőmérsékleten. Vizet adunk hozzá és bepároljuk. További víz hozzáadása után diklór-metánnal extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. így 1,5 g nyersterméket kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk kovasavggél-oszlopon, eluensként diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid elegyét használjuk.
A hozam 0,55 g(az elméleti hozam 57%-a).
R|-érték: 0,46 (kovasavgél; diklór-metán, metanol és tömény, vizes ammónium-hidroxid-oldat 4:1:0,25 tf. arányú elegy) Tömegspektrum: M+= 480
68. példa ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Ciano-4-bif enilil) -oxi-metil_7-3- ( 2-hidroxi-etil) -2-pirrolidinon·
1,5 g ( 3S , 5S)-5-/74 ' —~ciano-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metilJ-2-pirrolidinon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,25 ml metanolt és jéghűtés közben 135 mg litium-bór-hidridet adunk. 2 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd vízzel elegyítjük, 3n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük és négyszer extraháljuk diklór-metánnal. A szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgél-oszlopon tisztítjuk etil-acetát és metanol 100:1 tf. arányú elegyével.
A hozam 0,9 g (az elméleti hozam 64 %-a) .
- 073
Op.: 114-116°C.
Rf-érték: 0,25 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 100:2 tf. arányú elegy).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületet:
(1) 1 -(4'-Ciano-4-bifenilil)-4-hidroxi-metil-2-pírrólidinon
Op.: 159-161°C
Rf-érték: 0,26 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 95:5 tf.
arányú elegy)
Számított érték: C 73,96 H 5,52 N 9,58 Talált érték: 73,70 5,67 9,72
9. példa (3S,5S)-5-//4 '-(N-Benzil-oxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-2-pírrólidinon
360 mg ( 3S , 5S)-5-04'-(N-Benzil-oxi-karbonil-amidino)-4 -bif enili0-oxi-metÍ17-3-0 tere-butil-oxi-karbonil) -metil?-2-pirrolidinon 1 ml diklór-metánnal készített elegyéhez 1 ml trifluor-ecetsavat csepegtetünk. 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd bepároljuk, jeges vízzel elegyítjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, a termék egy része kicsapódik, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot kloroformmal felvesszük és a mosáskor kicsapódott terméket még ötször mossuk vízzel. A szerves fázist elkülönítjük, bepároljuk, és a kapott maradékot a kicsapódott termékkel együtt kevés acetonnal elkeverjük. Majd leszivatjuk és szárítjuk.
A hozam 170 mg (az elméleti hozam 53 %-a).
Op. : 19 7-199°c.
-Γ ·- . ’ · »*>·?** ·· ·
Rf-érték: 0,35 (fordított fázisú kovasavgél RP-8; metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf.arányú elegy)
70. példa (3S,5S) -5-//4 '-(N-Etil-oxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil)-oxi-metil7-3-/7metoxi-karbonil) -metil7-2-pírrólidinon ,0 g ( 3S , 5S)-5-/( 4 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-/7metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon-hidroklorid és 0,28 g klór-hangyasav-etilészter 100 ml diklór-metánnal készített elegyéhez erőteljes keverés közben 50 ml 0,1n nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk lassan. Ezt követően a szerves fázist elkülönítjük, vizzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél— oszlopon etil-acetáttal. A kapott terméket etil-acetáttal forraljuk, lehűtjük, leszivatjuk, majd szárítjuk.
A hozam 450 mg (az elméleti hozam 43 %-a).
Op.: 165-167°C.
Rf-érték: 0,29 (kovasavgél; etil-acetát).
Ezzel analóg módon állíthatjuk elő a következő vegyületeket:
(1) ( 3S , 5S) -5-//4 ' - (N-Metoxi-karbonil-amidino) -4-bifenilil_7-
-oxi-metil7-3-Z~(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
Op.: 183-184°C (bomlás közben)
Rf-érték: 0,47 (kovasavgél; etil-acetát és metanol 97:3 tf.
arányú elegy) (2) ( 3S , 5S) -5-//4 ' - (N-Ciano-amidino) -4-bif enililj-oxi-metil/-
-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon.1 /2H2O
A reagáltatást bróm-ciánnal végezzük.
Op.: 227-231°C.
Számított érték: C
3,48
63,60 H 5,58 N
Talált érték: 63,71 5,51 13,52 (3) (3S,5S) - 3-/(Ben zil-ox i-karbonil) -metil/-5-//4 ' - (N-metoxi-
-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 203-204°C.
Számított érték: C 67,56 H 5,67 N 8,15
Talált érték: 67,39 5,67 8,19 (4 ) (3S , 5S) -5-//4 ' - (TN-Izobutox i-karbonil-amidino) -4 -bifenilil/-ox i-me til/-3-/(metox i-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
A reagáltatást diklór-metánban és N-etil-diizopropil-aminnal végezzük.
Op.: 161-163°C.
Számított érték: C 64,85 H 6,49 N 8,73
Talált érték: 64,85 6,46 8,65 (5) ( 3S , 5S) -5-//4 ' - (N-Izopropoxi-karbonil-amidino) -4-bife- ni 1 il/-oxi-metil7-3-Z~(metoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
Op. : 1 70-1 72°C.
Számított érték: C 64,23 H 6,25 N 8,99
Talált érték: 64,26 6,35 8,95 (6) (3S,5S)-5-//4'-(N-Etoxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-
-oxi-meti 1/—3-/(etoxi-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon
Op.: 138-140°C
Rf-érték: 0,39 (kovasavgél; etil-acetát) (7) ( 3S , 5S) -3-/IEtoxi-karbonil) -metil/-5-//4 '- (N-metoxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil?-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 190-192°C
Számított érték: C
63,56 H 6,00 N
9,27
Talált érték: 63,29 6,05 9,27 (8) (3S,5S)-5-//3 '-Fluor-4 '-(N-metoxi-karbonil-amidino)-4-bif enil il/-oxi-metil/-3-/(metox i-karbonil) -metilJ-2-pírrőlidinon
Op.: 156-158°C.
Számított érték: C 60,39 H 5,29 N 9,19
Talált érték: 60,10 5,38 8,98 (9) (3S,5S)-1 -Ace til-5-//4 ' - (N-metoxi-karbonil-amidino) -4-bifenilil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-2
-pirrolidinon. 0,2 5H2O
Rf-érték: 0,23 (kovasavgél; etil-acetát)
Számított érték: C 63,61 H 6,25 N 8,90
Talált érték: 63,61 6,30 8,77 (10) ( 3S , 5S) -5-//3 ' -Klór-4 ' - (N-metoxi-karbonil-amidino) -4-
-bifenilil/-oxi-meti]/-3-/(metoxi-karbonil) -metil/-2
-pirrolidinon
Rf-érték: 0,70 (kovasavgél; diklór-metán és metanol 4:1 tf. arányú elegy)
Tömegspektrum: (M+H)+= 474 és 476 (11) { 3S ,5S) -5-//4 ' - (N-Benzoil-amidino) -4-bifenilil/-oxi-
-met 11/-3-/.(metoxi-karbonil) -metil/-2-pírrőlidinon
Op.: 179-181°C.
Rf-érték: 0,38 (kovasavgél; etil-acetát)
Tömegspektrum: (M+H)+= 486 (12) ( 3S , 5S) -3-/(Izopropoxi-karbonil) -metil/-5-//4 ' - (N-metoxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pírrőlidinon
A/ AXn -
- Op.: 191°C (bomlás közben)
Számított érték: C 64,23 H 6,25 N 8,99
Talált érték: 64,24 6,25 8,92
(1 3) (3S,5S) -3-/(Etoxi-karbonil) -metil/-5-//4 '-(N-fenoxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxi-meti 1J-2-pírrólidinon Tömegspektrum: (M+H)+= 516 (14) (3S,5S)-5-/( 4'-Metoxi-karbonil-amino-metil-4-bifenilil)-
-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pírrólidinon (15) ( 3S , 5S) -3-/(Benzoil-oxi-karbonil) -metál/-5-//4 ' - (N-
-metoxi-karbonil-amidino) -4-bifenililj-oxi-metil/-2-pírrólidinon
Op.: 203~205°C (bomlás közben) (16) (3S , 5S) -3-/(n-Butoxi-karbonil) -metil/-5-//4 ' - (N-metoxi-
-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pirrolidinon
Op.: 175-178°C. (bomlás közben)
71. példa ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-J/4 '- (N-hidroxi-amidino) -4-bifenilil/-oxi-metil/-2-pírrólidinon
450 mg (3S ,5S)-5-//4'-(N-Hidroxi-amidino)-4-bifenilil/-oxi-metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon, 10 ml méta nollal és 0,4 2 ml 4n nátrium-hidroxid-oldattal készített elegyét 18 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával keverés közben. Lehűtjük, majd bepároljukj 20 ml félig tömény hidrogén-klorid-oldattal elegyítjük és 3,5 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, mossuk, szárítjuk, majd 100 ml vízzel eldörzsöljük, amelynek pH értékét kb. 1-re állítjuk be hidrogén-klorid-oldattal. Ezt követően szűrjük, a szűrlet pH értékét 4-re állítjuk be. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, mossuk és szárítjuk.
A hozam 200 mg (az elméleti hozam 46 %-a).
Op.: 218-220°C. (bomlás közben)
Rf-érték: 0,75 (fordított fázisú kovasavgél RP-8; metanol és
10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy) Számított érték: C 62,65 H 5,52 N 10,96 Talált érték: 62,55 5,66 10,86
72. példa ( 3S , 5S) -3-Karboxi-metil-5-//4 ' - (N-ciano-amidino) -4 -bif enilil/-oxi-metii7-2-pirrolidinon
370 mg ( 3S , 5S)-5-/74 '-Amidino-4-bif enilil) -oxi-metilJ-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon, 520 mg N-etil-diizopropil-amin és 10 ml vízmentes dioxán elegyét 5 percen keresztül ultrahang gal kezeljük, majd 280 mg trimetil-klór-szilánnal elegyítjük. Ezt követően még néhány percig kezeljük ultrahanggal, 1 órán keresztül keverjük szobahőmérsékleten, majd 130 mg brórrjoiánnal elegyítjük. Ismét /kezeljük néhány percen keresztül ultrahanggal, és 2,5 napon keresztül hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Ezt követően néhány csepp vízzel, metanollal és jégecettel ele gyitjük, bepároljuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk kovasavgél oszlopon, eluensként diklór-metán, metanol, jégecet és viz 95:5:1:0,5 tf. arányú elegyét, majd diklór-metán, metanol, jégecet és viz 90:10:1:0,5 tf. arányú elegyét használjuk. A terméket acetonnal eldörzsöljük, leszivatjuk, és szárítjuk.
A hozam 75 mg (az elméleti hozam 19 %-a).
Op.: 260°C (bomlás közben).
Rf-érték: 0,61 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat 6:4 tf. arányú elegy)
73. példa
- (4 '-Ciano-4-bifenilil)-4-foszfono-metil-2-pirrolidinon
1,0 g 1-(4'-Ciano-4-bifenilil)-4-(0,0'-dimetil-foszfono-metil)-2-pirrolidinon és 0,78 g nátrium-jodid 5 ml acetonitrillel készített elegyéhez 0,67 ml klór-trmetil-szilánt adunk és az elegyet 30 percen keresztül keverjük 40°C hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot leszivatjuk és acetonitrillel mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 1,5 órán keresztül vízzel keverjük. Ezt követően nátrium-hidroxid-oldattal enyhén lúgossá tesszük, kétszer extraháljuk olyan diklór-metánnal, amelyhez kevés metanolt is adunk. A vizes fázist kissé bepároljuk, szűrjük, és a szűrletet 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
A hozam 720 mg (az elméleti hozam 78 %-a).
Rf-érték: 0,38 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os vizes konyhasó-oldat tf. arányú elegy)
4,81
7,86
Talált érték:
60,41 ,60
7,98
74, példa
1-(4'-Ciano-4-bifenilil)-4-(0-metil-foszfono-metil)-2-pirrolidinon
500 mg 1 -(4'-Ciano-4-bifenilil)-4-(0,0'-dimetil-foszfono-metil)-2-pirrolidinon, 195 mg nátrium-jodid és 5 ml etilJ
- -metil-keton elegyét 3,5 órán keresztül forralunk visszafolyató alkalmazásával. A reakcióelegyet jeges vízfürdőben lehűtjük. A keletkezett kristályokat elkülönítjük, és acetonnal mossuk. A kristályokat vízben oldjuk, szűrjük, és a szűrletet 2n hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A keletkezett csapadékot leszivatjuk, vízzel mossuk és szárítjuk.
A hozam 360 mg (az elméleti hozam 75 %-a) .
Op.: 198-204°C.
Rf-érték: 0,30 (fordított fázisú kovasavgél; metanol és 10%-os, vizes konyhasó-oldat 1:1 tf. arányú elegy)
75. példa ml-enként 2,5 mg hatóanyagot tartalmazó szárazampulla
Öss zetétel:
Hatóanyag 2,5 mg
Mannitol 50,0 mg
Ionmentesitett viz ad 1 ,0 ml
Előállítás:
A hatóanyagot és a mannitolt vízben oldjuk, letöltés után fagyasztva szárítjuk.
Az ampulla tartalmát injekciós célokra alkalmas ionmentesitett vízben oldjuk.
76. példa
2ml-enként 35 mg hatóanyagot tartalmazó szárazampulla
Összetétel:
Hatóanyag 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Ionmentesitett viz ad 2,0 ml
SGl
Előállítás:
A hatóanyagot és mannitolt vízben oldjuk, letöltés után fagyasztva szárítjuk.
A szárazampullák tartalmát injekciós célokra alkalmas ionmentesitett vízben oldjuk.
77. példa mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
(D Hatóanyag 50,0 mg
(2) Tejcukor 98,0 mg
(3) Kukoricakeményitő 50,0 mg
(4) Poli(vinil-pírrólidőn) 15,0 mg
(5) Magnézium-sztearát 2,0 mg
215,0 mg
Előállítás:
(1), (2) és (3) anyagokat összekeverjük, és a (4) anyag vizes oldatával granuláljuk. Szárított granulátumhoz az (5) anyagot hozzákeverjük. Ebből a keverékből biplán, mindkét oldalon fazettős, egyik oldalán osztórovátkával ellátott tablettákat préselünk. A tabletta átmérője 9 mm.
. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó tabletta
Összetétel:
(D Hatóanyag 350,0 mg
(2) Tejcukor 136,0 mg
(3) Kukoricakeményitő 80,0 mg
(4) Poli(vinil-pirrolidon) 30,0 mg
(5) Magnézium-sztearát 4 ,0 mg
600,0 mg
Előállítás :
(1) , (2) és (3) anyagokat összekeverjük és a (4) anyag vizes oldatával granuláljuk. A szárított granulátumhoz (5) anyagot hozzákeverjük. Ebből a keverékből biplán, mindkét oldalán fazettás, egyik oldalán osztórovátkával ellátott tablettákat préselünk. A tabletta átmérője 12 mm.
79. példa mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
(1) Hatóanyag 50,0 mg
(2) Kukoricakeményitő (szárított) 58,0 mg
(3) Porított tejcukor 50,0 mg
(4) Magnézium-sztearát 2,0 mg
160,0 mg
Előállítás:
Az (1) anyagot a (3) anyaggal eldörzsöljük. Ezt a (2) és (4) anyagok keverékével intenziven összekeverjük.
A porkeveréket kapszulatöltő gép segítségével 3-as nagyságú keményzselatin kapszulákba töltjük.
80. példa
350 mg hatóanyagot tartalmazó kapszula
Összetétel:
(1) Hatóanyag 350,0 mg
(2) Szárított kukoricakeményitő 46,0 mg
(3) Porított tejcukor 30,0 mg
(4) Magnézium-sztearát 4,0 mg
430,0 mg
/03
Λ83
Előállítás :
Az (1) anyagot a (3) anyaggal eldörzsöljük, ezt a (2) és (4) anyag keverékéhez adjuk intenzív keverés közben.
A porkeveréket kapszulatöltő gép segítségével 0 nagyságú keinényzselatin kapszulákba töltjük.

Claims (7)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű ciklusos iminoszármazékok, geometriai izomerjeik és addíciós sóik, ahol
    A jelentése adott esetben R-j_ és R2 csoporttal szubsztituált pirrolidin-, pirrolin-, 2-pirrolidinon-, piperidin-, 2-piperidinon- vagy 2-pirrolinon-gyűrű, emellett
    R-]_ jelentése f enilcsoport, amely karboxil-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, amino-szulfonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, alkil-szulfonil-amino- vagy alkanoil-amino-csoporttal lehet helyettesítve,
    1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, alkoxi-, fenoxi-, alkil-szulfenil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, fenil-szulfenil-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, amino-, alkanoil-amino-, benzoil-amino-, N-alkil-alkanoil-amino-, alkán-szulfonil-amino- vagy benzol-szulfonil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, emellett utóbbi csoportok nem lehetnek 1-es helyzetben, ha R^ az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik,
    1-4 szénatomos alkilcsoport, amely 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal, két fenilcsoporttal vagy egy fenilcsoporttal szubsztituált, emellett ez utóbbi egy fluor-, klór- vagy brómatommal, egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, fenil-alkil-, fenil-alkoxi-, alkil-szulfenil-, alkil-szulfonil-, hidroxil- vagy trifluor-metil-csoporttal, két alkoxicsoporttal, két klórvagy brómatommal lehet helyettesítve, * « · · ·
    4.
    Γ / · · · · • » · · · · » • · · * · · · · ·
    - y&r metilcsoport, amely karboxi]-, alkoxi-karbonil-, amino-karbonil-, alkil-amino-karbonil-, dialkil-amino-karbonil-, fenil-alkil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, hexametilén-imino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-, 1,1-dioxido-tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N-alkil-piperazino—karbonil- , N-alkanoií-piperazino-karbonil-, N-alkil-szulfonil-piperazino-karbonil-, N-benzol-piperazino-karbonil- vagy N-benzol-szulfonil-piperazino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben nem a gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódik, ha A 2-pirrolidinon- vagy 2-pirrolinon-csoportot képez, akkor jelentése karbonilcsöpört, amely egy alkil-, fenil-, alkoxi-alkil-,.amino-, alkil-amino-, amino-alkil-, dialkil-amino-, karboxil-, alkoxi-karbonil- vagy dialkil-amino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, akkor jelentése alkil·-, dialkil-amino-, fenil- vagy alkoxi-fenil-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport és
    R2 jelentése adott esetben egy fenilcsoporttal szubsztituált
    1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése aminocsöpört, 1-5 szénatomos amino-alkil-csöpört, guanidino-csöpört vagy (1-5 szénatomos)guanidino—alkil-csoport vagy egy amidinocsöpört, emellett a fentiekben említett csoportok az egyik nitrogénatomon egy hidroxilcsoporttal ! vagy egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy benzoilcsoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, fenil-oxi-karbonil-csoporttal vagy 2-5 szénatomos alkil-oxi-karbonil-csoporttai lehetnek helyettesítve,
    Y-E-csoport jelentése egyenes vagy elágazó láncú 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely vinil-, hidroxi-metil-, karboxil-, foszfono- vagy O-alkil-foszfono-csoporttal, 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, dialkil-amino-karbonil-alkoxi-karbonil-csoporttal, morfolino-alkoxi-karbonil-csoporttal, (2-oxo-1-pirrolidinil)-alkoxi-karbonil-csoporttal, piridil-alkoxi-karbonil-csoporttal vagy fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, a fenilgyűrű egy vagy két alkoxicsoporttal lehet helyettesítve, emellett a fentiekben említett szubsztituensek és a B csoport nitrogénatomja közötti távolság legalább 10 kötés, és amennyiben a B csoport egy nitrogénatomon át az X csoport arilcsoportjához kötődik, az . Y-E-csoport nem jelenthet allilcsoportot, amely a B csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, amennyiben ez pirrolidingyú'rú't jelent, és csoport jelentése
    -X^-Χ2-Χβ-Χ^-Χ^~ általános képletű csoport, ahol X^ jelentése kötés, metilén- vagy etiléncsoport, emellett a metilén- vagy etiléncsoport, valamint a szomszédos csoport között még egy
    X
    -CONH-csoport is lehet, vagy az etiléncsoport vagy nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódó metiléncsoport és a szomszédos X2 csoport között még egy oxigén- vagy kénatom, szulfonil·-, imino-, -N(COalkil)-, -N(SO2-alkil)- , -N(COfenil)-, -N(SC/fenil)-, -NH-CO-, -N(alkil)-CO-, -NH-SO2- vagy -NH-CO-NH-csoport is lehet; vagy egy -COCH2- csoport,
    X2 és X^ jelentése azonos vagy eltérő, feniléncsoport, amely fluor-, klór- vagy brómatommal, egy alkil-, alkoxi-, trifluor-metil- , alkil-szulfenil-, alkil-szulfinil-, alkil-szulfonil-, nitro-, alkanoil-amino- vagy alkánszulfonil-amino-csoporttal vagy egy további alkilcsoporttal lehet helyettesítve, adott esetben egy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen egyenesláncu 1-3 szénatomos alkiléncsoport, emellett egy kettős vagy hármas kötés nem lehet a heteroatómnál szomszédos, egyenesláncu, 4-6 szénatomos alkiléncsoport, 3-6 szénatomos cikloalkiléncsoport, 7-10 szénatomos bicikloalkiléncsoport vagy naftiléncsoport, emellett X^ csoport még egy kötést is jelenthet,
    X^ jelentése kötés, metiléncsoport, vagy ha X^ csoport nem közvetlenül a B csoport heteroatomja vagy hármaskötése mellett van, jelentése -CO-, -CO-NH- vagy -NHCO- csoport, emellett ez a csoport nem közvetlenül helyezkedhet el az ^Γ08
    X csoport alifás kettős vagy hármas kötésénél, vagy ha
    X2 nem tartalmaz végállású alifás kettős vagy hármas kötést, és nem kapcsolódik közvetlenül a B csoport heteroatomjához vagy telítetlen szénatomjához, jelentése oxigénatom, szulfenil-, szulfinil-, szulfonil-, hidroxi-metilén-, imino-, szulfonil-imino- vagy imino-szulfonil-csoport, vagy csoport Xg és csoporttal együtt fenantrenilén- vagy naftiléncsoportot képez, amely részben vagy egészben hidrogénezett lehet, fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsöpört egy hidroxi-metilén-vagy karbonil-^csoporttal helyettesíthető, indániléncsöpört vagy egy 8-11 szénatomos spiroalkiléncsoport, és
    X^ jelentése kötés, emellett ha másként említés nem történik, az említett alkil-, alkoxi- vagy alkanoil-csoportok 1-3 szénatomosak»
    Az 1 . igénypont szerinti ciklusos imino-származékok, geometriai izomerjeikés addiciós sóik, azzal jellemezve, hogy jelentése adott esetben R^ és R2 csoporttal szubsztituált pirrolidin-, 2-pirrolidinon- vagy 2-pirrolinongyűrű, emellett
    R1 jelentése fenilcsoport, amely karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, metán-szulfonil-amino- vagy acetil-amino-csoporttal lehet helyettesítve,
    1-4 szénatomos alkilcsoport, amely hidroxil-, metoxi-, fenoxi-, metil-szulfenil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, fenil-szulfenil-, fenil-szulfinil-, fenil-szulfonil-, amino-, acetil-amino-, benzoil-amino-, N-metil-acetil-amino- , metán-szulfonil-amino- vagy benzol-szulfonil-amino-csoporttal lehet helyettesítve, emellett ezek a csoportok nem állhatnak 1-es helyzetben, ha R^ az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, vagy
    1-4 szénatomos alkilcsoport, amely két fenilcsoporttal, egy ciklohexilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált, emellett ez utóbbi egy fluor-, klór- vagy brómatommal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenilcsoporttal, fenil-metil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, benzil-oxi-csoporttal, metil-szulfenil-csoporttal, metil-szulfonil-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal, vagy két metoxicsoporttal vagy két klóratommal lehet helyettesítve, egy metilcsöpört, amely karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, metil-amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, benzil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil-, piperidino-karbonil-, hexametilén-imino-karbonil-, morfolino-karbonil-, tiomorfolino-karbonil-, 1-oxido-tiomorfolino-karbonil-, 1,1-dioxido-tiomorfolino-karbonil-, piperazino-karbonil-, N-metil-piperazino-karbonil-, N-acetil-piperazino-karbonil- vagy N-metánszul- f onil-piperazinc-karbonil-c söpört tál szub sztituált, vagy amennyiben 0 szubsztituens nem a gyűrűs nitrogénatomhoz kapcsolódik, ha A jelentése 2-pirrolidinon-vagy 2-pirrolinon-csoport, jelentése karbonilcsoport, amely egy metil-, fenil-, metoxi-metil-, amino-, metil-amino-, etil-amino-, amino-metil-, dimetil-amino-, karboxí/, metoxi-karbonilvagy dimetil-amino-karbonilcsoporttal szubsztituált, vagy amennyiben 0 nem a gyűrűs nitrogénatommal szomszédos szénatomhoz kapcsolódik, akkor egy metil-, dimetil-amino-, fenil- vagy metoxi-fenilén-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoport és
    10 jelentése adott esetben fenilcsoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése 1-5 szénatomos amino-alkil-csöpört, amino-, amidino-, guanidino- vagy (1-5 szénatomos)guanidino-alkil-csoport, emellett a fentiekben említett amino-, amino-alkil- vagy amidinocsöpörtök egyik nitrogénatomon hidroxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, metoxi-karbonil-csoporttal, etoxi-karbonil-csoporttal, izopropil-oxi-karbonil-csoporttal, izobutil--oxi-karbonil-csoporttal, benzil-oxi-karbonil-csoporttal, fenil-oxi-karbonil-csoporttal vagy benzoilcsoporttal szubsztituált, az Y-E-csoport 1-3 szénatomos.egyenesláncu alkilcsoport, amely vinil-, karboxil-, foszfono-, O-metil-foszfono- vagy hidroxi-metil-csoporttal, vagy 2-7 szénatomos alkoxi-kar:
    • · ι
    bonilcsoporttal, egy dialkil-amino-karbonil-metoxi-karbonil-csoporttal, ahol az alkilrész 1-3 szénatomos, morfolino-etoxi-karbonil- vagy (2-oxo-1-pirrolidinil)-etoxi-karbonil-csoporttal, fenil-alkoxi-karbonil-csoporttal, ahol az alkoxirész 1-3 szénatomos, helyettesített, emellett a' fenilmag egy vagy két metoxicsoporttal lehet szubsztituálva, vagy egy piridil-metil-oxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, emellett ezek között a szubsztituensek és a B csoport első nitrogénatomja között legalább 10 kötés a távolság, és amennyiben a B csoport egy nitrogénatomon át kötődik az X csoport arilcsöpörtjához, a^Y-E jelentése nem lehet allilcsoport, amely az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, ha ez pirrolidingyűrűt képez, és
    X jelentése
    -X.J-X2- általános képletű csoport, emellett
    X^ az A csoporthoz és a B csoporthoz kapcsolódik és X^ jelentése kötés, metilén- vagy etiléncsoport, emellett metiléncsoport, amennyiben ez nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik és a szomszédos X2 csoport között még egy oxigén- vagy kénatom, szulfonil-, imino-, N-(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -CONH-, -NH-CO-, -NH-SC/- vagy -NH-CO-csöpört vagy az etiléncsoport és a szomszédos X2 csoport között még egy imino-, -NHCO- vagy -N(02^)00- csoport helyezkedhet el,
    X2 jelentése fenilén vagy bifenililéncsoport, amely egy fluor-, klói?-vagy b r óma tómmá 1, vagy metil-, metoxi-, etoxi-, trifluor-metil-, metil-szulfen.il-, metil-szulfinil·-, metil-szulfonil-, nitro-, acetil-amino- vagy metánszulfonil-amino-csoporttal vagy egy további metilcsoporttal lehet helyettesítve, adott esetben egy egyszeresen vagy többszörösen telítetlen egyenes láncú fenilén-(1-3 szénatomos)alkilén-csöpört, emellett a kettős vagy hármas kötés nem lehet egy heteroatómmal szomszédos, fenilén-cikloalkilén- vagy cikloalkilén-fenilén-csoport, a cikloalkil részben 4-6 szénatomos, fenilén-naftilén-, fenantrenilén- vagy dihidroxfenantreniléncsöpört, vagy egy naftiléncsoport, amely részben vagy egészben hidrogénezett, f luorenilért-csöpört, ahol a metilénc söpört egy hidroxi-metilén- vagy karbonilcsopotttal helyettesíthető, indanilén-, spiroundecilén- vagy fenilén-bicikloheptilén-csoport vagy fenilén-W-fenilén-csoport, ahol W jelentése oxigén- vagy kénatom, imino-, karbonil-, hidroxi-metilén-, szulfinil- vagy szulfonil-csoport, vagy ha X2 nem közvetlenül a B csoport heteroatomja vagy telítetlen szénatomja után helyezkedik el, akkor jelentése oxi-fenilén- vagy
    N<N cí .)
    Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű ciklusos imino-származékok, geometriai izomerjeik,valamint savaddiciós sóik, azzal jellemezve, hogy karbonil-amino-fenilén-csoport.
    • ·
    1/3
    - >10
    A jelentése adott esetben és R2 csoporttal szubsztituált pirrolidin- vagy 2-pirrolidinongyűrű,
    R^ jelentés fenilcsöpört, amely egy karboxi-, metoxi-karbonil- vagy dimetil-amino-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve , egyenesláncu, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely a lánc végén egy fenilcsoporttal, amely egy 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, egy 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal, fenil-, benzil·-, metil-szulfenil-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal, két metoxicsoporttal vagy két klóratommal lehet helyettesítve, vagy egy ciklohexilcsoporttal, vagy két fenilcsoporttal lehet szubsztituálva,
  2. 2-4 szénatomos alkilcsoport, amely 2-és,
  3. 3-as vagy 4-es helyzetben egy hidroxil-, metoxi- vagy fenoxi-csoporttal szub s ztituált, metilcsöpört, amely egy karboxil-, metoxi-karbonil-, amino-karbonil-, etil-amino-karbonil-, dimetil-amino-karbonil-, benzil-amino-karbonil-, pirrolidino-karbonil- vagy morfolino-karbonil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben R^ nem a gyűrűs nitrogénatomon helyezkedik el, ha A jelentése 2-pirrolidinon-csoport, jelentése karbonilcsöpört, amely egy metil-, fenil-, etil-amino-, dimetil-amino-, metoxi-metil- vagy amino-metil-csoporttal szubsztituált, vagy amennyiben nem a gyűrűs nitrogénatommal * · · · szomszédos szénatomon helyezkedik el, egy metil·-, metoxi-fenil·-, dimetil-amino-csoporttal szubsztituált szulfonilcsoportot jelent, és
    R2 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,
    B jelentése guanidino-metil-csöpört, vagy egy amidinocsöpört, amelynek az egyik nitrogénatomja 1-4 szénatomos alkilcsoporttal vagy metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil- vagy izopropil-oxi-karbonil-, izobutil-oxi-karbonil- vagy fenil-oxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil- vagy benzoiL<csoporttal lehet helyettesítve, az Y-E-csoport jelentése metilcsöpört, amely egy karboxil-, foszfono-, O-metil-foszfono- vagy dimetil-amino-karbonil-metoxi-karbonil-csoporttal, vagy 2-7 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, ahol a metoxirész fenil- vagy piridil-csoporttal lehet helyettesítve, és az etoxirész végállásban fenil-, dimetoxi-fenil-, morfolinovagy 2-oxo-1-pirrolidinil-csoporttal és a n-propoxirész végállásban egy fenilcsoporttal lehet helyettesítve, emellett ezen szubsztituensek és a B csoport első nitrogénatomja között legalább 10 kötés a távolság, és
    X jelentése
    -X^-X2~ általános képletű csoport, ahol
    X jelentése kötés^ . metiléncsoport, és amennyiben ez nem az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, egy oxigénatomon, egy szulfonil-, imino-, -N(COCHg)-,
    -NH-CO- vagy -NH-SC/- csoporton át a szomszédos X^ csoporthoz kapcsolódik, vagy etiléncsoport, amely -NH-COcsoporton át a szomszédos X^ csoporthoz kapcsolódik, és X^ jelentése bifenililéncsöpört, amely egy fluor-, klórvagy brómatómmal, metilmetoxi-, etoxi-, trifluor-metil metil-szulfenil-, metil-szulfinil-, metil-szulfonil-, nitro-, acetil-amino- vagy metán+szulfonil-amino-csoporttal vagy még egy további metilcsoporttal lehet helyettesítve, összesen 10-12 szénatomos fenilén-cikloalkiléncsoport, fenilén-szulfenil —-fenilén-, fenilén-szulfinil-fenilén-, dihidrofenantrenilén-, indanilén- vagy naftiléncsoport, vagy egy fluoreniléncsoport, ahol a metiléncsoport egy hidroxi-metilén- vagy egy karbonil-csoporttal helyettesíthető .
    igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű ciklusos imino-származékok, ezek geometriai izomer jei, valamint addiciós sóik, azzal jellemezve, hogy R^ csoport a A csoport gyűrűs nitrogénatomjához vagy 3-as helyzetéhez kapcsolódik. ( · oí.0^2
    Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül az alábbiak, valamint ezek addiciós sói:
    (35.55) -5-/( 4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-/Tmetoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon,
    1 -(4,-Amidino-4-bifenilil)-4-foszfono-metil-2-pirrolidinon, (35.55) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metilj -3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon,
    - faTÜ (35.55) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-meti//-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon, (35.55) -5-/(4'-Amidino-4-bifenilil)-oxi-metiL}-3-karboxi-
    -metil-1-fenil-2-pirrolidinon, (35.55) -5-/(4'-Amidino-2,3-dimetil-4 -bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, ( 3S , 5S) -5-/(7-Amidino-9-keto-2-fluorénál) -oxi-metil_/-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, ( 3S , 5S) -5-//N- ( 4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -N-acetil/-amino-metil/r-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon , ( 3S , 5S) -5-//2-/(4-Amidino-fenil) -amino/-fenil/-karbonil-amino-me t il/-3-karbox i —met il-1 - ( 3-fenil-propil) -2-pirrolidinon , ( 3S , 5S) -5-//4-/( 3-Amidino-f enil) -karbonil/-f enil/-oxi-me1;il7-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon , ( 3S, 5S) -5-/74 ' -Amidino-4-bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 -/(dimetil-amino-karbonil) -metil/-2-pirrolidinon, (3S , 5S)-1-Aceti1-5-/( 4'-amidino-4-bifenilil)-oxi-metil/-3-karboxi-metil-pirrdidin, ( 3S , 5S) -5-/(4 ' -Amidino-4 -bif enilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil— 1-(dimetil-amino-szulfonil)-pirrolidin, ( 3S , 5S) -5-/(4 '-Amidino-4-bif enilil) -szulf onil/-amino-me ti 1_7-3-karboxi-metil-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon , ( 3R, S ;4R,S)-4-/(4'-Amidino-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-karboxi-metil-2-pirrolidinon, (35.55) - 5-/(4 '-Amidino-3 '-fluor-4-bifenilil) -oxi-metil/-3-
    -karboxi-metil-2-pirrolidinon, /47 ( 3S , 5S) -5-//4- ( 4-Amino-butil) -fenil/-oxi-metil/-3-karboxi~
    -metil-1 -(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, ( 3S ,R; 5S ,R) -3-Karboxi-metil-5-/4-/( 5-guanidino-pentil) -oxij-fenil/-1-(3-fenil-propil)-2-pirrolidinon, (3S, 5S)-5-/2-/( 6-Amino-5,6,7,8-tetrahidro-2-naftil-karbonil)-amino_7-etil/-3-karboxi-metil-1 - (3-fenil-propil) -2-pirrolidinon , ( 3S , 5S) -5-//4-/7 3-Amino-propil) -karbonil-amino_7-fenil/-oxi-metil/-3-karboxi-metil-1 - ( 3-fenil-propil) - 2-pirrolidinon , (3S,5S) -3-Karboxi-metil-5-//4 (N-hidroxi-amidino)-4-bifenilil) -oxi-metil/-2-pirrolidinon és (3S,5S) -5-//4'-(N-Metoxi-karbonil-amidino)-4-bifenilil/-oxiIW.OW
    Az
    -metil/-3-/(metoxi-karbonil)-metil/-2-pirrolidinon.
    r S
    1-^. igénypontok bármelyike szerinti (I) ál vegyület szervetlen vagy szerves savval vágy bázissal zre ιt l¢,. 1 rf(9.0 űX J fiziológiásán elviselhető addiciós sója. ( /
    Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy a 3-7. igényegy vagy /több, inért vivőanyagot és/vagy higitóanyagot tartalmaz.
    140—igénypontok bármelyike szerinti legalább/&gy^vegyu= let alkalmazása gyógyszerkészitmé me kisebb va ágyobb sejtaggregátumok keletkeznek vagy sejt-·;
    re vagy megelőzésére alkalmasak, ahol rix—inA&raltc-iók—szerepet játszanak, rf
    Trf. Eljárás a 9^. igénypont szerinti gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a/rfrf igénypontok bármelyike szerinti vegyűletet nem kémiai utón egy vagy több inért
    Mi
    - vivőanyaggal és/vagy higitószerrel összedolgozunk.
    q t
    Eljárás az 1-8\. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű ciklusos imino-származékok., géómetriai izomerjeikés addiciós sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése amidinocsoport, amely az egyik nitrogénatomján egy amino-, hidroxil- vagy alkoxi-csoporttal vagy mindkét nitrogénatomján 1-5 szénatomos alkilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, és az amidinocsoport mindkét nitrogénatomját egy 2-4 szénatomos alkiléncsoport köti össze, adott esetben egy a reakcióelegyben képződött (II) általános képletű vegyületet, ahol ςA, Ε, X és Y az 1-^. igénypontban megadottak szerinti,
    R^q jelentése hidrogénatom vagy egy 1-5 szénatomos alkilcsoport, és
    Z^ jelentése alkoxi-, aralkoxi-, alkiltio-, aralkil-tio-, vagy aminocsoport, egy (III) általános képletű aminnal ennek egy savaddiciós sójával reagáltatunk, ahol
    R^1 jelentése hidrogénatom, vagy egy 1-5 szénatomos alkilcsoport,
    2 jelentése hidrogénatom, 1-5 szénatomos alkilcsoport, hidroxilcsöpört, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy egy végállásban aminocsoporttal helyettesített 2-4 szénatomos, egyenesláncu alkilcsoport, vagy
    b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol B jelentése aminocsoport, egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol
    A, Ε, X és Y jelentése az 1 -\j\ igénypontokban megadottak szerinti, redukálunk, vagy ahol B egy (V) jelentése guanidinocsoport, általános képletű vegyületet vagy ennek egy savaddiciós sóját, ahol r
    1-^· igénypontokban megadottak szerinti, cián-amiddal reagáltatunk, vagy
    A, Ε, X és Y jelentése az
    B jelentése guanidinocsoport, amely 1-5 szénatomos alkilcsoport tál mono-, di- vagy triszubsztituált lehet, és a két nitrogén atom egy 2-4 szénatomos alkiléncsoporttal lehet egymással ösz szekötve, és az egyik nitrogénatom ciano-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal lehét helyettesítve, emellett a fentiekben említett alkil-, alí koxi- vagy aralkil-részek az 1. igénypontokban megadottak szerintiek, egy (VI)
    A, E, rinti.
    általános képletű vegyületet, ahol s
    X és Y jelentése az 1-y. igénypontokban megadottak szeés 3 jelentése hidrogénatom vagy egy 1-5 szénatomos alkilcso- port ,
    Α&ο egy (VH) általános képletű amidinnal reagáltatunk, ahol
    R 4 jelentése adott esetben 1-5 szénatomos alkilcsoporttal mono-, di- vagy triszubsztituált amidinocsöpört, ahol a két nitrogénatomot 2-4 szénatomos alkiléncsoport kötheti össze, valamint az egyik nitrogénatom még egy ciano-, hidroxil-, alkoxi-, amino-, aralkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoporttal lehet helyettesítve, emellett a fentiekben említett alkil-, alkoxi- vagy aralkil-részek a fentiekben meghatározottak szerinti, és
    Z2 jelentése lehasitható csoport, vagy
    e) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    B jelentése aminocsoport, egy adott esetben a reakcióelegyben képződött (VIII) általános képletű vegyületet, ahol
    A, Ε, X és Y jelentése az 1-^· igénypontokban megadottak szerinti, és jelentése nitro- vagy azidocsoport, redukálunk, vagy
    f) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    E jelentése karboxil- vagy bisz·/· (hidroxi-karbonil)-metil-csoport, egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol
    A, B, X és Y jelentése az 1-V. igénypontokban megadottak szerinti és
    E' amely egy szénatomhoz kapcsolódik, hidrolízissel, savval végzett kezeléssel, termolizissel vagy hidrogenolizissel egy karboxil- vagy bisz(hidroxi-karbonil)-metil-csoporttá átalakítható csoportot jelent, hidrolízissel, savval vég-
    - >21 zett kezeléssel, termolizissel vagy hidrogenolizissel egy megfelelő karboxil-vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy így kapott bisz(hidroxi-karbonil)-metil-vegyületet dekarboxilezünk, vagy
    g) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol E jelentése bisz(alkoxi-karbonil)-metil-csoport, és ahol az alkoxi-rész 1-4 szénatomos, rinti, és megadottak kilépőcsoportot jelent, egy malonsav-dialkilészterrel, ahol az alkoxirész 1-4 szénatomos, reagáltatunk, vagy
    h) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    E jelentése az 1~\. igénypontokban megnevezett :észter- vagy amidcsoportot jelent, egy (XI) általánosképletű vegyületet, vagy ennek egy reakcióképet származékát, ahol
    A, B, X és Y jelentése az 1-^. igénypontokban megadottak szerinti , egy (XII) általános képletű vegyülettel, ahol
    R.|,. jelentése 1-7 szénatomos alkoxicsoport, amino-, aralkoxi-, heteroaril-alkoxi-, amino-alkoxi-, alkilén-imino-alkoxivagy amino-karbonil-alkoxi-csöpört, emellett a fentiekben említett aminocsoport egy alkil-, aril- vagy aralkil-csoporttal mono- vagy diszubsztituált, és az 5-7-tagu alkilén-imino-gyűrű metiléncsoportja karbonilcsoporttal vagy >22
  4. 4-es helyzetben egy oxigénatommal, szulfenil-, szulfinil-, imino-, alkil-imino-, aralkil-imino- vagy aril-imino-csoporttal vagy 2-es helyzetben vagy 4-es helyzetben szulfonilcsoporttal helyettesíthető, reagáltatünk , vagy
    i) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol E jelentése karboxilcsoport, egy (XIII) általános képletű vegyületet, ahol
    A, B, X és Y az 1 igénypontokban megadottak szerinti, oxidálunk, vagy
    j) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    B-X-A-csoport vagy egy B-G^-T-G^-A-csoportot, vagy egy B-G^-A-csoportot képez, emellett G9 az X egy részének és a G.-T az X z ι 1 másik részének felel meg és és G2 vagy G^-T kötést is jelenthet, és X helyett is állhat, és
    T jelentése oxigénatom vagy kénatom, imino-, alkil-imino-, aralkil-imino-, aril-imino-, alkanoil-imino-, aroil-imino-, alkil-szulfonil-imino- vagy aril-szulfonil-imino-csoport, egy (XIV) általános képletű vegyületet, négy (XV) általános képletű vegyülettel, vagy egy (XVI) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel, vagy egy (XVIII) általános képletű vegyületet egy (XVII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol
    A, B, E és Y jelentése az 1 igénypontokban megadottak szerinti ,
    G2 a X egy részét, és G^-T a X másik részét képezi, emellett
    G^ és G2 vagy G^-T kötést is jelenthet és G^ X helyett is állhat, valamint X jelentése az 1igénypontokban megadottak szerinti ,
    T jelentése oxigénatom vagy kénatom, imino-, alkil-imino-, c aralkil-imino-, aril-imino-, alkanoil-imino-, aroil-imino-, alkil-szulfonil-imino- vagy aril-szulfonil-imino-csoport, és
    Zkilépőcsoportot jelent, a (XIV) , (XVD vagy (XVIU) általános képletű vegyületek alkálifém-, alkáliföldfém- vagy MgHal-sóival is reagáltathatünk, vagy
    k) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol jelentése az 1-7. igénypontokban megadott alkilcsoportot jelenti , egy (XIX) általános képletű ^sgyületet, ahol
    Β, Ε, X és Y jelentése az 1“^· igénypontokban megadottak szerinti, A' jelentés adott esetben a szénváz°n R2 és R^ csoporttal szubsztituált 4-,
  5. 5-, 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csoport, ahol az etiléncsoport eteniléncsoporttal, vagy egy metiléncsoport karbonilcsoporttal helyettesíthető, ς emellett R2 és R^ jelentése az 1-^. igénypontokban megadottak szerinti, egy (XX) általános képletű vegyülettel alkilezünk, ahol
    R^' az 1-7. igénypontokban megadottValkilcsoportot jelenti, és
    Zg kilépőcsoportot jelent, vagy
    1) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    R1 jelentése az 1-\. igénypontokban megadottak szerinti acilvagy szulfonilcsoport, és jr /**· *** • ·
    A jelentése nem laktámgyűrű, egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol
    B, Ε, X és Y az 1-Y. igénypontokban megadottak szerinti, és
    A adott esetben a szénvázon és R^ csoporttal szubsztituált 4-, 5-, 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csoport, ahol az etiléncsoport eteniléncsoporttal helyettesíthető, emellett az R2 és R^ az 1-7. igénypontokban megadottak szerinti, egy (XXII) általános képletű vegyülettel, ahol R-| az 1 “Χ’ igénypontokban az R^ jelentésénél megadottak szerinti, .acil- vagy szulfonilcsoport, és
    Z_, hidroxilcsoportot vagy kilépőcsoportot jelent, vagy
    Z.? hidrogénatommal együtt a karbonilcsoporttal szomszédos iminocsoporton egy további szén-nitrogén-kötést képez, acilezünk vagy szulfonálunk, vagy
    m) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    E egy hidroxi-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi-karbonil-csoportot tartalmaz, egy (XXIII) általános képletű vegyületet, ahol £
    A, B, X és Y jelentése az 1-^. igénypontokban megadottak szerinti, és
    E vinil- vagy 1 ,2-dihidroxi-alkil-csoportot jelent, oxidálunk, és egy igy kapott vegyületet ezt követően kívánt esetben egy megfelelő alkohollal észterezünk, vagy
    n) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    E jelentése a fentiekben emlitett alkoxi-, aralkoxi- vagy heteroaril-alkoxi-csoporttal szubsztituált karbonilcsoportot jelent, egy (XI) általános képletű vegyületet, ahol
    A, B, X és Y jelentése az 1-^. igénypontokban megadott, egy (XXIV) általános képletű formamid-acetállal reagáltatunk, ahol jelentése rövid szénláncu alkilcsoport, és
    R^ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, aralkil-csoport vagy hetéroaril-alkil-csoport, vagy
    o) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    A nem laktámgyűrűt jelent, és egy (R,-)2NCO- általános képletű csoportot jelent^amely az A csoport gyűrűs nitrogénatomjához kapcsolódik, egy (XXV) általános képletű vegyületet, ahol ς
    Β,Ε, X és Y jelentése az 1igénypontokban megadottak szerinti, és
    A' adott esetben az R2 és R^ csoporttal szubsztituált 4-, 5-,
  6. 6- vagy 7-tagu ciklusos alkilén-imino-csoportot jelent, amely a nitrogénatomon egy halogén-karbonil- vagy N-azolil-karbonil-csoporttal szubsztituált, és amelyben egyidejűleg az etiléncsoport eteniléncsoporttal helyettesíthető , egy (XXVI) általános képletű aminnal vagy ennek egy reakcióképes származékával reagáltatunk, ahol
    Rg jelentése az 1 igénypontokban megadottak szerinti, vagy
    p) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol
    E jelentése hidroxi-karbonil-, alkoxi-karbonil- vagy aralkoxi5
    -karbonil-csoport, Y jelentése kötés, és A az 1-1. igénypontokban
    Γ7 ki: ·*:« *?
    ♦·*· \_ Λ · ·· · ♦ V< ·· «· w
    - >Τ6 meghatározott 5-7-tagu laktámgyűrűt képez és B-X-csoport a laktámgyűrű nitrogénatomjához kapcsolódik, egy (XXVII) általános képletű vegyületet, ahol
    F
    B és X jelentése az 1-Y. igénypontokban megadottak szerinti, egy (XXVIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R^g jelentése hidrogénatom, 1-7 szénatomos alkilcsoport, vagy aralkilcsoport és n értéke 1, 2 vagy 3, és kívánt esetben ezt követően egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely szubsztituensként egy nitrocsoportot tartalmaz, redukcióval a megfelelő (I) általános képletű aminovegyületté alakítunk, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely egy amino-, alkil-amino- vagy imino-csoportot tartalmaz, acilezéssel, szulfonálással vagy alkilezéssel a megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely hidroxilcsoportot tartalmaz, alkilezéssel vagy acilezéssel egy megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely karbonilhidat tartalmaz, redukcióval egy megfelelő (I) általános képletű hidroxi-metilén-vegyületté alakítunk és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely karbonilhidat tartalmaz, redukcióval egy megfelelő (I) általános képletű metilénvegyületté alakítunk, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely alkil-szulfenil- vagy aril-szulfenil-csoportot vagy egy tioéter- ί— -. ···:.
    -477 hidat tartalmaz, oxidálással egy megfelelő (I) általános képletű S-oxid-vegyületté alakítunk, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely alkil-szulfenil- vagy alkil-szulfinil-, vagy aril-szulfenil- vagy aril-szulfinil-csoportot vagy tioéter-hidat tartalmaz, vagy egy (I) általános képletű S,S-oxid-vegyületet, oxidálással egy megfelelő (I) általános képletű S,S-dioxid-vegyületté alakítunk át, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely aminocsoporttal szubsztituált aromás csoportot tartalmaz, Sandmeyer-reakcióval megfelelő (I) általános képletű ciano-vegyületté alakítunk át, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, aminnal reagáltatunk és igy egy megfelelő (I) általános képletű amiddá alakítunk át, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, redukcióval egy megfelelő (I) általános képletű hidroxi-metil-vegyületté alakítunk át, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely észtercsoportot tartalmaz, átészterezéssel egy megfelelő észterré alakítunk át, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet, amely amidino- vagy guanidino-csoportot tartalmaz, acilezéssel vagy ciánnal való kezeléssel egy megfelelő (I) általános képletű vegyületté alakítunk, és szükség esetén a a)-p) reakció során, valamint az utólagos
    r.*·. ···« ···:
  7. 9 .· ; ··* · · w ·..· ·..· . J •f reakciók során a reaktív csoportok védőcsoportjait lehasitjuk, és/vagy kívánt esetben egy így kapott (I) általános képletű vegyületet, cisz-/transz-izomerjeire , enantiomerjeire és/vagy diasztereomerjeire bontjuk, és/vagy egy igy kapott (I) általános képletű vegyületet addiciós sójává, elsősorban gyógyászatban alkalmazható fiziológiásán elviselhető sójává alakítjuk szervetlen vagy szerves savval vagy bázissal.
    ΛΙ. 0/J
HU913455A 1990-11-02 1991-11-01 Process for producing cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions comprising them HUT67288A (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4035961A DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1990-11-02 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU913455D0 HU913455D0 (en) 1992-01-28
HUT67288A true HUT67288A (en) 1995-03-28

Family

ID=6418111

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU913455A HUT67288A (en) 1990-11-02 1991-11-01 Process for producing cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
HU95P/P00156P HU211563A9 (en) 1990-11-02 1995-06-02 5-membered cyclic alkyleneimino derivatives

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU95P/P00156P HU211563A9 (en) 1990-11-02 1995-06-02 5-membered cyclic alkyleneimino derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5541343A (hu)
EP (1) EP0483667B1 (hu)
JP (1) JP2937589B2 (hu)
KR (1) KR100223135B1 (hu)
AT (1) ATE163008T1 (hu)
BG (1) BG62025B2 (hu)
BR (1) BR1100445A (hu)
CA (1) CA2054850C (hu)
DE (2) DE4035961A1 (hu)
DK (1) DK0483667T3 (hu)
EE (1) EE03099B1 (hu)
ES (1) ES2113867T3 (hu)
FI (1) FI107606B (hu)
GR (1) GR3026508T3 (hu)
HK (1) HK1008742A1 (hu)
HU (2) HUT67288A (hu)
IE (1) IE913822A1 (hu)
IL (1) IL99926A (hu)
MX (1) MX9203677A (hu)
NO (1) NO174806B (hu)
NZ (1) NZ240463A (hu)
PT (1) PT99402B (hu)
RU (1) RU2040519C1 (hu)
SG (1) SG81852A1 (hu)
ZA (1) ZA918734B (hu)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
KR940005271A (ko) * 1992-04-28 1994-03-21 디터 라우딘, 게르하르트 후버 표지된 피브리노겐 수용체 길항제, 이의 용도 및 이의 제조방법
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
ES2150489T3 (es) * 1993-03-31 2000-12-01 Searle & Co 1-amidinofenil-pirrolidonas, -piperidinonas, -azetinonas como inhibidores de la agregacion de plaquetas.
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4424975A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
CN1183770A (zh) * 1994-12-23 1998-06-03 卡尔·托马博士公司 哌嗪衍生物,含该化合物的药物,其用途以及制法
AU5514296A (en) * 1995-04-26 1996-11-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5719296A (en) * 1995-10-30 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
CA2262117A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
AU8875798A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd Meta-benzamidine derivatives as serin protease inhibitors
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
WO1999012901A1 (en) 1997-09-08 1999-03-18 Georgetown University Substituted 2-pyrrolidinone activators of pkc
AU736112B2 (en) * 1997-11-20 2001-07-26 Teijin Limited Biphenylamidine derivatives
JP2003504301A (ja) 1998-04-01 2003-02-04 ブリストル−マイヤーズ スクイブ ファーマ カンパニー インテグリンアンタゴニスト
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
PL343424A1 (en) 1998-04-10 2001-08-13 Japan Tobacco Inc Amidine compounds
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
EP1315698A1 (en) * 1998-04-23 2003-06-04 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
DE69917201T2 (de) * 1998-07-22 2005-05-04 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Nf-kappa b inhibitoren, die indanderivate als aktiven bestandteil enthalten
US6284796B1 (en) * 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
DE19844787A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
AU3386400A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051607A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
AU3389300A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
WO2002060894A2 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0114005D0 (en) * 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
DK1397130T3 (da) * 2001-06-20 2007-11-12 Wyeth Corp Substituerede indolsyrederivater som inhibitorer af plasminogenaktivatorinhibitor-1 (PAI-1)
CA2509170A1 (en) * 2002-12-10 2004-06-24 Wyeth Substituted 3-alkyl and 3-arylalkyl 1h-indol-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
JP2006510673A (ja) * 2002-12-10 2006-03-30 ワイス プラスミノゲンアクティベータインヒビター１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、アリール、アリールオキシ、および、アルキルオキシ置換１ｈ−インドール−３−イルグリオキシル酸誘導体
EP1569900B1 (en) * 2002-12-10 2006-06-28 Wyeth Substituted 3-carbonyl-1-yl acetic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
WO2004069254A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders
EP2062580A1 (en) 2003-04-24 2009-05-27 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thromboembolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of trombin receptors
JP4818114B2 (ja) * 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7411083B2 (en) * 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
EP1720847A1 (en) * 2004-02-02 2006-11-15 Pfizer Products Incorporated Histamine-3 receptor modulators
WO2005108360A1 (en) 2004-05-07 2005-11-17 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrrolidin-2-one and piperidin-2-one derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
AU2005277138A1 (en) * 2004-08-23 2006-03-02 Wyeth Holdings Corporation Oxazolo-naphthyl acids as plaminogen activator inhibtor type-1 (PAI-1) modulators useful in the treatment of thrombosis and cardiovascular diseases
JP2008510814A (ja) * 2004-08-23 2008-04-10 ワイス Ｐａｉ−１阻害剤としてのピロロ−ナフチル酸
RU2007106869A (ru) 2004-08-23 2008-09-27 Вайет (Us) Тиазол-нафтиловые кислоты как ингибиторы ингибитора активации плазминогена-1
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
CN101039908B (zh) * 2004-08-30 2010-06-23 詹森药业有限公司 作为11-β羟甾类脱氢酶抑制剂的三环内酰胺衍生物
EA012263B1 (ru) * 2004-08-30 2009-08-28 Янссен Фармацевтика Н.В. Производные n-2-адамантанил-2-феноксиацетамида в качестве ингибиторов 11-бета-гидроксистероид-дегидрогеназы
WO2006114096A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Danmarks Tekniske Universitet Pyrrolidinone dipeptide analogs and use thereof as artificial sweeteners
CA2617372A1 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
MY155320A (en) 2007-10-05 2015-09-30 Acucela Inc Alkoxy compounds for disease treatment
NZ585103A (en) * 2007-10-23 2012-04-27 Allergan Inc Substituted lactams derivatives and their uses for glaucoma and ocullar hypertension
EP2448569B1 (en) 2009-07-02 2021-10-27 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
US8822679B2 (en) * 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US9518034B2 (en) 2013-10-14 2016-12-13 California Institute Of Technology Synthesis of chiral enaminones, their derivatives, and bioactivity studies thereof
CA2931313C (en) 2013-11-21 2022-04-05 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
CN107922373A (zh) 2015-03-27 2018-04-17 加利福尼亚技术学院 使用低催化剂浓度和稳定的预催化剂的不对称催化脱羧烷基烷基化
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
US11214568B2 (en) 2018-10-18 2022-01-04 California Institute Of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0196184B1 (en) * 1985-03-16 1992-09-16 The Wellcome Foundation Limited Aryl derivatives
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
DE4035961A1 (de) 1992-05-07
US5541343A (en) 1996-07-30
NO174806C (hu) 1994-07-13
EE03099B1 (et) 1998-06-15
HU211563A9 (en) 1995-12-28
AU8692691A (en) 1992-05-07
EP0483667A2 (de) 1992-05-06
AU650488B2 (en) 1994-06-23
BR1100445A (pt) 2000-07-18
FI107606B (fi) 2001-09-14
CA2054850C (en) 2001-01-02
HK1008742A1 (en) 1999-05-14
MX9203677A (es) 1992-07-01
NZ240463A (en) 1997-04-24
HU913455D0 (en) 1992-01-28
IL99926A0 (en) 1992-08-18
FI915136A (fi) 1992-05-03
FI915136A0 (fi) 1991-10-31
KR920009793A (ko) 1992-06-25
IE913822A1 (en) 1992-05-22
IL99926A (en) 1996-06-18
RU2040519C1 (ru) 1995-07-25
PT99402B (pt) 1999-04-30
KR100223135B1 (ko) 1999-10-15
GR3026508T3 (en) 1998-07-31
US5591769A (en) 1997-01-07
NO914294L (no) 1992-05-04
NO914294D0 (no) 1991-11-01
EP0483667A3 (en) 1992-09-16
JPH04264068A (ja) 1992-09-18
BG62025B2 (bg) 1998-12-30
DE59108930D1 (de) 1998-03-12
SG81852A1 (en) 2001-07-24
CA2054850A1 (en) 1992-05-03
DK0483667T3 (da) 1998-09-23
ZA918734B (en) 1993-05-04
EP0483667B1 (de) 1998-02-04
ATE163008T1 (de) 1998-02-15
PT99402A (pt) 1992-09-30
JP2937589B2 (ja) 1999-08-23
ES2113867T3 (es) 1998-05-16
NO174806B (no) 1994-04-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT67288A (en) Process for producing cyclic imino derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
EP0496378B1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU705439B2 (en) Matrix metalloprotease inhibitors
EP1223170B1 (en) Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
PL198151B1 (pl) Pochodne izotiazolu, środek farmaceutyczny zastosowanie pochodnych izotiazolu, sposób wytwarzania pochodnych izotiazolu i związki pośrednie
JPH0673001A (ja) 環状イミノ誘導体、それらの調製法及びこれらの化合物を含む医薬組成物
EA005563B1 (ru) Противовоспалительные и иммуносупрессорные соединения, ингибирующие клеточную адгезию
AU606621B2 (en) Azaindole and indolizine derivatives, processes for their production and their use as pharmaceuticals
JPH09509925A (ja) インドールの新規な四置換誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての用途及びそれらを含有する製薬組成物
IL181888A (en) Aminoalcohol derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and uses thereof
MXPA06002458A (es) Inhibidores de metaloproteinasa matriz.
DE3881755T2 (de) Pyrrolidin-Derivate.
CA2268166C (en) Pyrrolo[3,2-c]quinoline derivatives containing haloalkoxy group and pharmaceutically acceptable salts thereof
EP3820878A1 (en) Process for preparing sulfonamide compounds
JPH07215945A (ja) イミダゾールの硫酸化誘導体の新製造法及び得られる新中間体
AU615033B2 (en) Heterocyclic compounds and antiulcer agents
JPH0641463B2 (ja) チオテトロン酸の製造方法
JPS5838261A (ja) 新規な１，３−二置換イミダゾ−ル誘導体及びその製造方法
JP4886948B2 (ja) ビフェニルエチルアミン誘導体およびその製造方法
IL283823B1 (en) 7-phenoxy-N-(3-azabicyclo[3.2.1]octane-8YL-)-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[1,2-B][1,2,4]triazol-2-amine derivatives and related compounds as gamma-secretase inhibitors for the treatment of Alzheimer&#39;s disease
JPS60239463A (ja) 認識活性剤としての（置換‐フエニル）‐５‐オキソ‐２‐ピロリジンプロパン酸および誘導体
HU184948B (en) Process for preparing 5-substituted 4-oxo-pgi down 1 derivatives
Tewari et al. Conformational Tuning of Molecular Network Stabilized via C–H· π and π–π interaction in 2-[2-(3-cyano-4, 6-dimethyl-2-oxo-2H-pyridin1-yl-methyl)-benzyloxyl]-4, 6-demethylnicotinonitrile
JPH06247965A (ja) ピペラジン−及びピペリジンイソオキサゾール誘導体
WO2001009130A1 (fr) COMPOSES TRICYCLIQUES A ACTIVITES INHIBANT sPLA¿2?

Legal Events

Date Code Title Description
DFA9 Temporary protection cancelled due to abandonment