BG62025B2 - Циклични иминопроизводни,лекарствени средства,съдържащи тези съединения,и метод за тяхното получаване - Google Patents

Циклични иминопроизводни,лекарствени средства,съдържащи тези съединения,и метод за тяхното получаване Download PDF

Info

Publication number
BG62025B2
BG62025B2 BG098416A BG9841694A BG62025B2 BG 62025 B2 BG62025 B2 BG 62025B2 BG 098416 A BG098416 A BG 098416A BG 9841694 A BG9841694 A BG 9841694A BG 62025 B2 BG62025 B2 BG 62025B2
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
group
general formula
pyrrolidinone
silica gel
compound
Prior art date
Application number
BG098416A
Other languages
English (en)
Inventor
Frank Himmelsbach
Volkhard Austel
Helmut Pieper
Wolfgang Eisert
Thomas Mueller
Johannes Weisenberger
Guenter Linz
Gerd Krueger
Original Assignee
Dr. Karl Thomae Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Dr. Karl Thomae Gmbh filed Critical Dr. Karl Thomae Gmbh
Publication of BG62025B2 publication Critical patent/BG62025B2/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до нови циклични иминопроизводни с обща формула В-Х-А-Y-Е до техните стереоизомери, смеси и присъединителни соли, по-специално до физиологично поносимите им присъединителни с органични киселини и основи соли, които проявяват потискаща агрегацията активност. Изобретението се отнася също до лекарствени средства, съдържащи съединенията, и до метод за получаването им. 11 претенции

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до циклични иминопроизводни, лекарствени средства, съдържащи тези съединения и метод за тяхното получаване.
Предшестващо състояние на техниката
В ЕР-А-0,350,437 са описани 2-пиролидинони, които са заместени в 1-ва позиция с водороден атом, Сх.д-алкилова, ацилова или арилова група, В 4-та позиция - с Водороден атом или С1_4-алкилоВа и с една заместена фенилоВа група, 6 патент US-A4,247,466 са описани 5-членни лактони, които са заместени В 3-та и 4-та позиция с Водороден атом или хидроксилна група и В 5-та позиция - с една бифенилилоВа група, В ЕР-А-0,196,184 са описани произВодни на хидроксамоВа киселина, а В ЕР-А-0,194,548 - между другото и 4,5-дихидропиридазин-(2Н)-они.
Техническа същност на изобретението
Беше открито, че новите циклични иминопроизводни с обща формула
B-X-A-Y-E (I), които се отличаВат от тези В ниВото на техниката чрез структурните особености на горепосочената Y-Е-група и/или на радикалите А и В, притежават ценни фармакологични свойства.
Предмет на настоящото изобретение са следователно цикличните иминопроизводни с общата формула (I), техните стереоизомери, техните смеси и техните присъединителни соли, особено техните физиологично поносими присъединителни соли с органични киселини и основи, които проявяват предимно подтискаща агрегацията активност, лекарствени средства, съдържащи тези съединения и метод за тяхното получаване.
В горната обща формула (I)
А означава един пиролидинов или 2-пиролидинонов пръстен, евентуално заместен с радикалите Ri и R2 , където
R1 представлява фенилова група, която може да бъде заместена с карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламино-карбонилна, етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, метансулфониламино- или ацетиламиногрупа, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която може да бъде заместена с хидроксилна, метокси-, фенокси-, метилсулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, фенилсулфенилова, фенилсулфинилова, фенилсулфонилова, амино-, ацетиламино-, бензоиламино-, Ν-метилацетиламино-, метансулфониламино- или бензенсулфониламиногрупа, при което тези заместители не могат да бъдат в 1. позиция, когато R] е свързан с пръстенния азотен атом на остатъка А, алкилова група с 1 go 4 въглеродни атома, която е заместена с две фенилови групи, с една циклохексилова група или с една фенилова група, при което последната може да бъде заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, с една алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, с една фенилова, фенилметилова, хидроксилна, бензилокси-, метилсулфенилова, метилсулфонилова или трифлуорометилова група, с две метоксигрупи или с два хлорни атома, метилова група, която е заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, бензиламинокарбонилна пиролидинокорбонилна, пиперидинокарбонилна, хексаметилениминокарбонилна, морфолинокарбонилна, тиоморфолинокарбонилна, 1-оксидотиоморфолинокарбонилна, 1,1-диоксидотиоморфолинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-метилпиперазинокарбонилна, N-ацетилпиперазинокарбонилна или Nметансулфонилпиперазинокарбонилна група, или, ако Ri не се намира в 1-ва позиция на 2-пиролидинонов пръстен, означава също карбонилна група, която е заместена с метилова, фенилова, метоксиметилова, амино-, метиламино-, етиламино-, аминометилова, диметиламино-, карбоксилна, метоксикарбонилна или диметиламинокарбонилна група, или, ако R] не се намира и при въглероден атом, съседен на пръстенния азотен атом на 5-членния алкилениминопръстен А, означава също сулфонилова група, заместена с метилова, диметиламино-, фенилова или метоксифенилова група и R2 представлява една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, евентуално заместена с фенилова група,
В означава аминоалкилоВа група с 1 до 5 въглеродни атоми, една амино-, амидино-, гуанидино- или гуанидиноалкилова група с 1 до 5 въглеродни атоми, при което споменатите преди амино-, аминоакилова или амидиногрупи могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с една хидроксилна група, една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, една алкоксикарбонилна група с общо 2 до 6 въглеродни атоми, една бензилоксикарбонилна, фенилоксикарбонилна или бензоилова група,
Y-Е-групата означава линейна алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, която е заместена с една карбоксилна, фосфоно-, О-метилфосфоно или хидроксиметилова група, с една алкокси-карбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, с една диалкиламинокарбонил-метоксикарбонилна група, в която всяка алкилова част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, с една морфолино-етоксикарбонилна или (2-оксо-1-пиролидинил)етоксикарбонилна група, с една фенилалкоксикароонилна група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкоксичастта, при което фениловият пръстен може да бъде заместен с една или две метоксигрупи, или с една пиридилметилоксикарбонилна група, при което най-късото разстояние между заместителя Е и първия азотен атом на групата В е най-малко 10 връзки, и X означава група с формулата
-Х1-Х2-, при което X] е свързано с групата A, a Х2 - с групата В,
Xi означава връзка, една метиленова или етиленова група, при което между метиленовата група, ако не е свързана с пръстенен азотен атом на групата А, и съседната група Х2 може да се намира допълнително още един кислороден или серен атом, сулфонилова, имино-, -М(СОСНз)-, -N(SO2CH3)-, -CONH-, -NHСО-, -NH-SO2- или -NH-CO-NH-група или между етиленовата група и съседната група Х2 може да се намира допълнително още една имино-, -NHCO- или -N(C2H5)COгрупа,
Х2 означава фениленова или бифенилиленова група, които могат да бъдат заместени с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, етокси-, трифлуорометилова, метил-сулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, нитро-, ацетиламино- или метансулфониламиногрупа или с още една метилова група, една евентуално еднократно или многократно ненаситена линейна фениленалкиленова група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкиловата част, при което една двойна или тройна връзка не може да бъде съседна на хетероатом, една фениленциклоалкиленова или циклоалкиленфениленова група съответно с 4 до 6 въглеродни атоми в циклоалкиловата част, една фениленнафтиленова, фенантрениленова или дихидрофенантрениленова група или една нафтиленова група, която може да бъде хидрирана изцяло или частично, една флуорениленова група, в която метиленовата група може да бъде заместена с хидроксиметиленова или карбонилна група, една инданиленова, спироундециленова или фениленбициклохептиленова група или също една фенилен-\У-фениленова група, в която W представлява кислороден или серен атом, имино-, карбонилна, хидроксиметиленова, сулфинилова или сулфонилова група, или ако след Х2 не следва непосредствено един хетероатом или ненаситен въглероден атом на групата В, също и оксифениленова или карбониламинофениленова група.
Предпочитани съединения с горната обща формула (I) са тези, в които
А означава един пиролидинов или 2-пиролидинонов пръстен, евентуално заместен с радикалите и R2, където
R1 представлява фенилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна или диметиламинокарбонилна група, линейна алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която в края може да бъде заместена с фенилова група, която може да бъде заместена с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, фенилова, бензилова, метилсулфенилова, метилсулфонилова или трифлуорометилова група, две метоксигрупи или два хлорни атома, или с циклохексилова група или с две фенилови групи, алкилова група с 2 до 4 въглеродни атома, която в 2-ра, 3та или 4-та позиция е заместена с една хидрокси-, метокси- или феноксигрупа, метилова група, която е заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, бензиламинокарбонилна пиролидинокорбонилна или морфолинокарбонилна група или, ако Rj не се намира при пръстенния азотен атом на 2пиролидиноновия пръстена, означава също карбонилна група, която е заместена с метилова, фенилова, етиламино-, диметиламино-, метоксиметилова или аминометилова група, или, ако Rj не се намира и при въглероден атом, съседен на пръстенния азотен атом на 5-членния алкилениминопръстен, означава също сулфонилова група, заместена с метилова, метоксифенилова или диметиламиногрупа и
R2 представлява една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми,
В означава гуанидинометилова група или амидиногрупа, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или с една метоксикарбонилна, етоксикарбонилна. изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна. фенилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или бензоилова група,
Y-Е-групата означава метилова група, която е заместена с една карбоксилна, фосфоно-, О-метилфосфоно или диметиламинокарбонилметоксикарбонилна група или с една алкоксикарбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, в която една метоксичаст може да бъде заместена с фенилова или пиридилова група, етоксичаста може да бъде заместена в края с фенилова, диметоксифенилова, морфолино- или 2-оксо-1-пиролидинилова група и п-пропоксичастта може да бъде заместена в края с една фенилова група, при което най-късото разстояние между заместителя Е и първия азотен атом на групата В е най-малко 10 връзки, и
X означава група с формулата
-Х1-Х2-, където
XI означава връзка, една метиленова група, която, ако не е свързана с пръстенен азотен атом на групата А, е свързана със съседната група Хз посредством кислороден атом, сулфонилова, имино-, -N(COCH3)-, -NH-CO- или -NH-SCE-apyna, или означава етиленова група, която е свързана със съседната Х2-група посредством -NHCO-група, и
Х2 означава бифенилиленова група, която може да бъде заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, етокси-, трифлуорометилова, метилсулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, нитро-, ацетиламино- или метансулфониламиногрупа или с още една метилова група, една феииленциклоалкилеиова група с общо 10 до 12 въглеродни атоми, фениленсулфенилфениленова, фениленсулфинилфениленова, дихидрофенантрениленова, инданиленова или нафтиленова група или флуорениленова група, в която метиленовата група може да бъде заменена с хидроксиметиленова или карбонилна група, и техни геометрични изомери и техни соли.
Особено предпочитани съединения с горната формула (I) са тези, в които
R1 е свързан с пръстенния азотен атом или с 3- позиция на групата А, техни геометрични изомери и техни соли.
Като особено предпочитани съединения с горната обща формула (I) могат да се споменат следните:
(38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон,
1-(4'-амидино-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
1- (3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
2- пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
1-фенил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[№-(4-амидино-4-бифенилил)-№ацетил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[2-[(4-амидинофенил)амино]фенил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4-[(3-амидинофенил)карбонил]фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
1-[(диметиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон, (38.58) -1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-пиролидин, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксимегпил-
1-(диметиламиносулфонил)-пиролидин, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (ЗК,8;4К,8)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксимети.\-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-3'-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-
1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (3S,R;5S,R)-3-kap6okcuMemuA-5-[4-[(5гуанидинопентил)окси]фенил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (3S,5S)-5-[2-[6-aMUHO-5,6,7,8-mempaxugpo-2нафтилкарбон1ь\)амино]-етил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4-[(3-аминопропил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -3-кар0оксиметил-5-[[44№хидроксиамидино)-4-бифенилил ]оксиметил]-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4'-(М-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]- оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, (35.55) -5-[[4'-(N-emokcukap6oHUAaMuguHo)-4бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон, (38.58) -5-[[4'-(М-етоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(етоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон u (35.55) -3-[(emokcukap6oHUA)MernuA]-5-[[4'-(N-Memokcukap6oHUAамидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон, по-специално (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
2-пиролидинон и (38.58) -5-[[4'-(Н-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, и техни соли.
Съгласно изобретението новите съединения с общата формула (I) се получават например по следните, сами по себе си известни методи:
а) За получаване на съединения с общата формула (I), в която В представлява амидиногрупа, която може да бъде заместена при азотен атом с хидроксилна група или с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми:
Взаимодействие на евентуално в реакционната смес получено съединение с общата формула
Zi-C(=NRio)-X-A-Y-E (II) в която
А, Е, X и Y са дефинирани както в началото,
R10 представлява водороден атом или алкилова трупа с 1 до 4 въглеродни атоми и
Zj представлява алкокси- или аралкоксигрупа като метокси, етокси, п-пропокси, изопропокси или бензилокси, или представлява алкилтио- или аралкилтиогрупа като метилтио, етилтио, п-пропилтио или бензилтио, или представлява аминогрупа, с амин с общата формула
Rn-NH-Ri2 (III) в която
R11 означава водороден атом, хидроксилна група или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми и Ry означава водороден атом, или с техни киселиноприсъединителни соли.
Целесъобразно е реакцията да се провежда в разтворител като метанол, етанол, п-пропанол, вода, метанол/вода, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 20 и 120°С, със съответен амин или съответната киселиноприсъединителна сол като например амониев карбонат.
Съединение с общата формула (II) се получава например чрез взаимодействие на съответния нитрил със съответния алкохол като метанол, етанол, п-пропанол, изопропанол или бензилалкохол в присъствие на киселина като солна киселина или чрез взаимодействие на съответния амид с една триалкилоксониева сол като триетилоксониев тетрафлуороборат в разтворител като метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан при температури между 0 и 50°С, предимно при 20°С, или взаимодействие на съответния нитрил със сероводород по целесъобразност в разтворител като пиридин или диметилформамид и в присъствие на основа като триетиламин и последващо алкилиране на получения тиоамид със съответния алкил- или аралкилхалогенид.
б) За получаване на съединения с общата формула (I), в която В съдържа аминогрупа:
Редукция на съединение с общата формула
NC-X-A-Y-E, (IV) в която
А, Е, X и Y са дефинирани както в началото.
Редукцията се провежда предимно в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, метанол/вода/ амоняк, метанол/солна киселина, етанол, етер, тетрахидрофуран, диоксан или ледена оцетна киселина в присъствие на каталитично активиран водород, например водород в присъствие на Раней-никел, на платина или паладий върху въглен, или в присъствие на метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид или литиевоалуминиев хидрид при температури между 0 и 100°С, предимно при температури между 20 и 80°С.
в) За получаване на съединения с общата формула (I), където В представлява гуанидинова група:
Взаимодействие на съединение с общата формула
H2N-X-A-Y-E (V) в която
А, Е, X и Y са дефинирани както в началото, или на негова киселиноприсъединителна сол с цианамид.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като диоксан, диоксан/вода или тетрахидрофуран предимно при температури между 80 и 120°С, например при температурата на кипене на реакционната смес.
г) За получаване на съединения с общата формула (I), където В представлява гуанидинова група, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с една хидроксилна група или с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, или с метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или фенилоксикарбонилна група:
Взаимодействие на съединение с общата формула
R13-NH-X-A-Y-E (VI)
А, Е, X и Y са дефинирани както в началото и
R13 представлява водороден атом или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, с амидин с общата формула
R14-Z2 (VII) в която
R14 означава амидиногрупа, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с хидроксилна група или с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, или с метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или фенилоксикарбонилна група и
Z2 е отцепваща се група като 3,5-диметилпиразол-1-илова, сулфо-, метокси- или метилтиогрупа.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като диметилформамид, вода, диметилформамид/вода, диоксан. диоксан/вода или тетрахидрофуран, евентуално в присъствие на третична органична основа като триетиламин при температури между 0 и 100°С, предимно при температури между 20 и 50°С.
g) За получаване на съединения с общата формула (I), в която В представлява аминогрупа:
Редукция на евентуално получено в реакционната смес съединение с общата формула
Z3-X-A-Y-E, (VIII) в която
А, Е, X и Y са дефинирани както в началото и Z3 представлява нитро- или азидогрупа.
Редукцията се провежда предимно в разтворител като вода, метанол, метанол/вода, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат или диметилформамид, целесъобразно с водород в присъствие на хидриращ катализатор като Раней-никел, платина или паладий върху въглен, или с хидразин в присъствие на Раней-никел при температури между 0 и 100°С, предимно при температури между 20 и 80°С.
Редукцията на нитрогрупа може да се проведе и с метали като желязо, калай или цинк в присъствие на киселина като цинк/оцетна киселина или цинк/калциев хлорид или със соли като железен(П) сулфат, цинков(П) хлорид, натриев сулфид, натриев хидрогенсулфит или натриев дитионит в разтворител като ледена оцетна киселина, етанол, етанол/вода. вода, вода/солна киселина или вода/сярна киселина.
е) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява карбоксилна група:
Превръщане на съединение с общата формула
B-X-A-Y-E', (IX) в която
А, В, X и Y са дефинирани както в началото и
Е', която е свързана с въглероден атом, представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина, термолиза или хидрогенолиза може да се превърне в карбоксигрупа, чрез хидролиза, обработка с киселина, термолиза или хидрогенолиза в съответното карбксилно съединение и евентуално последващо декарбоксилиране.
Например функционални производни на карбоксилната група като нейните незаместени или заместени амиди, естери, триметилсилилестери, ортоестери, иминоестери, амидини или анхидриди, или нитрилната група могат да се превърнат чрез хидролиза в карбоксилна група, естери с третични алкохоли, напр. трет-бутилестер могат да се превърнат чрез обработка с киселина или чрез термолиза в карбоксилна група, естери с аралканоли, напр. бензилестер - чрез хидрогенолиза в карбоксилна група и бис(алкоксикарбонил)метилови групи могат да се превърнат чрез хидролиза или обработка с киселина в бис(хидроксикарбонил)метилова група.
Хидролизата се провежда целесъобразно или в присъствие на киселина като солна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, трихлорооцетна киселина или трифлуорооцетна киселина, или в присъствие на основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид в подходящ разтворител като вода, вода/метанол, етанол, вода етанол, вода/изопропанол или вода/диоксан при температури между -10°С и 120°С, напр. при температури между стайна температура и температурата на кипене на реакционната смес. При обработката с органична киселина като трихлорооцетна киселина или трифлуорооцетна киселина евентуално налични алкохолни хидроксилни групи могат да се превърнат в съответната ацилоксигрупа като трифлуороацетоксигрупа.
Ако Е' в съединение с формула (IX) означава циано- или аминокарбонилна група, то тези групи могат да се превърнат в карбоксилна група и с нитрит, напр. натриев нитрит, в присъствие на киселина като сярна киселина, при което същата целесъобразно се използва като разтворител, при температури между 0 и 50°С.
Ако Е' в съединение с формула (IX) означава например трет-бутилоксикарбонилна група, то трет-бутиловата група може да се отцепи и чрез обработка с киселина като трифлуороцетна киселина, мравчена киселина, р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, тетрахидрофуран или диоксан, предимно при температури между -10°С и 120°С, например при температури между 0 и 60°С, но също така и термично евентуално в инертен разтворител като метиленхлорид, хлороформ, бензен, толуен, тетрахидрофуран или диоксан и предимно в присъствие на каталитично количество на киселина като р-толуенсулфонова киселина, сярна киселина, фосфорна киселина или полифосфорна киселина, предимно при температурата на кипене на използвания разтворител, например при температури между 40°С и 100°С .
Ако Е' в съединение с формула (IX) означава например бензилоксикарбонилна група, то бензиловата група може да се отцепи и хидрогенолитично в присъствие на хидриращ катализатор като паладий/въглен в подходящ разтворител като метанол, етанол, етанол/вода, ледена оцетна киселина, етилацетат, диоксан или диметилформамид, предимно при температури между 0 и 50°С, например стайна температура и налягане на водорода от 1 до 10 barr. При хидрогенолизата могат да се редуцират едновременно и други групи, например нитрогрупа до аминогрупа или бензилоксигрупа до хидроксигрупа.
Евентуално последващото декарбоксилиране се провежда предимно в разтворител като ледена оцетна киселина при поВишени температури, например при температурата на кипене на реакционната смес.
ж) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една от споменатите в началото естерни групи: Взаимодействие на съединение с общата формула
B-X-A-Y-COOH (X) в която
А, В. X и Y са дефинирани както в началото, или на техни реакционноспособни производни със съединения с общата формула
H-R15 (XI) в която
R15 представлява алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, диалкиламинокарбонилметоксигрупа, в която всяка алкилова част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, морфолиноетокси- или (2-оксо-1-пиролидинил)етоксигрупа, фенилалкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атоми в алкокси-частта, при което фениловото ядро може да бъде заместено с една или две метоксигрупи, или пиридилметилоксигрупа.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като тетрахидрофуран, хлороформ, диметилформамид или в съответен алкохол в присъствие на средство, активизиращо киселината, или на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, триметилхлоросилан, солна киселина, сярна киселина, метансулфонова киселина, р-толуенсулфонова киселина, фосфорен mpuxAOpug, фосфорен пеншоксид, Ν,Ν'дициклохексилкарбодиимид, N,N'-guu,ukAoxekcuAkap6oguuMug/Nхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол, Ν,Ν'карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-тионилдиимидазол, или трифенилфосфин/тетрахлорометан или в присъствие на средство, активиращо аминогрупата, например фосфорен трихлорид, и евентуално в присъствие на основа като натриев карбонат, калиев карбонат, калиев трет-бутилат или 1хидроксибензтриазол/триетиламин или в присъствие на третична органична основа като триетиламин, Νетилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които същевременно могат да служат като разтворител, при температури между -30 и 100°С, предимно при температури между -10 и 80°С. Реакцията може да се проведе и със съответния киселинен халогенид или киселинен анхидрид, евентуално в присъствие на киселиносвързващо средство, както е описано по-горе.
з) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една карбоксилна група:
Окисление на съединение с общата формула
B-X-A-Y-CHO (XII) в която
А, В, X и Υ са дефинирани както в началото.
Окислението се провежда предимно в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил, тетрахидрофуран/вода, диоксан/вода или ацетон/вода в присъствие на окислител като калиев перманганат или хромен триоксид и в присъствие на киселина като сярна киселина, солна киселина или трифлуороцетна киселина, при температури между 0 и 50°С, предимно при стайна температура.
и) За получаване на съединения с общата формула (I), в които В-Х-А-групата представлява B-G]-T-G2-A-zpyna или Β-ΰχ-Αгрупа, при което G2 съответстмва на една част от X, a G]-T съответства на другата част от X и допълнително Gj и G2 или Gj-T могат да представляват и връзка, a Gx да означава и X, Т означава кислороден или серен атом, имино-, -М(СОСНз)- или N(SO2CH3)-2pyna:
Взаимодействие на съединение с обща формула B-Gx-T-H със съединение с обща формула
Z5-G2-A-Y-E или на съединение с общата формула
H-T-G2-A-Y-E със съединение с общата формула
B-Gx-Zs или на съединение с общата формула
H-A-Y-E със съединение с общата формула
B-G1-Z5 в които (XIII) (XIV) (XV) (xvi) (XVII) (XVI)
А, В, Е и Y са дефинирани както в началото,
G2 съответства на част от X, a Gx-T - на другата част на X, при което допълнително Gx или С2 или ΰχ-Τ могат да означават връзка, a Gx може да бъде и X, като
X е дефинирано както в началото,
Т означава кислороден или серен атом, имино-, -N(COCH3)или -N(SO2CH3)-zpyna,
Z5 означава отцепваща се група, както и с алкалните, алкалоземните или Mg-халогенидни соли, соли на съединение с общата формула (XIII), (XV) или (XVII).
Ako Z5 е свързана с метилова група, евентуално заместена с алкилова или арилова група, като отцепваща се група се има предвид предимно халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом или заместена хидроксилна група, например метансулфонилокси-, етансулфонилокси-, бензенсулфонилокси-, ртолуенсулфонилокси- или трифенилфосфониооксигрупа, или ако Z5 е свързана с карбонилна или сулфонилна група, то като отцепваща се група се има предвид халогенен атом, например хлорен или бромен атом, алкокси-, арилокси-, алкилтио-, арилтио-, азидо-, имидазолил-, алкилкарбонилокси-, арилкарбонилокси- или алкоксикарбонил-оксигрупа, при което споменатите алкилови и арилови части са дефинирани както в началото.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като метанол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорометан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензен, толуен, ацетонитрил, диметилсулфоксид, сулфолан, или диметилформамид, евентуално в присъствие на неорганична или органична основа, евентуално в присъствие на реакционен ускорител като мед или меден(1)хлорид или, ако Z5 представлява хидроксилна група, свързана с карбонилна група, реакцията се провежда евентуално в присъствие на средство, активиращо киселината, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство или евентуално в присъствие на средство, активиращо аминогрупата, при температури между -20 и 200°С, предимно при температури между -10 и 160°С.
Алкилирането се провежда предимно в разтворител като тетрахидрофуран, ацетон, диоксан, диметилсулфоксид, сулфолан, диметилформамид или диметилацетамид в присъствие на неорганична основа като калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев xugpokcug, калиев xugpokcug, натриев xugpug или калиев трет-бутилат или в присъствие на третични органични основи, като N-етилдиизопропиламин, които същевременно могат да служат и като разтворители, и евентуално в присъствие на фазовопреходен катализатор като полиетиленгликол-750монометилетер върху полистирен или хексадецилтриметиламониев хлорид при температури между 0 и 180°С, предимно обаче при температури между 10 и 160°С.
Взаимодействия, при които Z5 представлява отцепваща се група, свързана с карбонилна или сулфонилова група, се провеждат целесъобразно в разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, ацетонитрил, сулфолан или диметилформамид и ако Z5 представлява хидроксилна група, свързана с карбонилна група, в присъствие на средство, активиращо киселината или в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на изобутилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид. Ν,Νдициклохексилкарбодиимид/М-хидроксисукцинимид или 1хидроксибензтриазол, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-тионилдиимидазол, или трифенилфосфин/тетрахлорометан или в присъствие на средство, активиращо аминогрупата. например фосфорен трихлорид, и евентуално в присъствие на основа като натриев карбонат, калиев карбонат, калиев трет-бутилат или в присъствие на третична органична основа като 4диметиламинопиридин, триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които същевременно могат да служат като разтворител, при температури между -50 и 100°С. предимно при температури между -30 и 50°С. Ацилирането и сулфонирането може да се проведе и със съответния киселинен халогенид или киселинен анхидрид, евентуално в присъствие на киселиносвързваидо средство, както е описано по-горе.
й) За получаване на съединения с общата формула (I), в която R1 представлява един от споменатите в началото за R] алкилови радикали:
Алкилиране на съединение с общата формула
B-X-A-Y-E (XVIII) в която
В, Е, X и Y са дефинирани както в началото и
А' представлява 5-членна циклична алкилениминогрупа, спомената в претенция 1, евентуално заместена с R2 във въгелродния скелет, при което R2 е дефинирано в началото, със съединение с общата формула
Rl'-Z6 (XIX) в която
Rf представлява алкилова група, спомената в началото за Ri, и
Z£ представлява отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен, бромен или йоден атом, или заместена сулфонилоксигрупа, например метансулфонилокси-, етансулфонилокси-, фенилсулфонилокси- или р-толуенсулфонилоксигрупа.
Алкилирането се провежда предимно в разтворител като метанол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорометан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензен, толуен, ацетонитрил, сулфолан или диметилформамид в присъствие на неорганична основа като калиев карбонат, цезиев карбонат, натриев хидроксид, калиев хидроксид, натриев хидрид или калиев третбутилат или в присъствие на третична органична основа, като N-етилдиизопропиламин, която същевременно може да служи и като разтворител, и евентуално в присъствие на фазовопреходен катализатор като полиетиленгликол-750монометилетер върху полистирол или хексадецилтриметиламониев хлорид при температури между 0 и 180°С, предимно обаче при температури между 10 и 160°С.
к) За получаване на съединения с общата формула (I), в която R1 представлява един от споменатите в началото ацилови или сулфонилови радикали, а А представлява пиролидинов пръстен: Алкилиране на съединение с общата формула
B-X-A”-Y-E (XX) в която
В, Е, X и Y са дефинирани както в началото и
А” представлява пиролидинов пръстен, евентуално заместен с R2 във въглеродния скелет, при което R2 е дефинирано в началото, със съединение с общата формула
Rf-Z7 (XXI) в която
R/' представлява ацилова или сулфонилова група, спомената за R1 в претенциите 1 до 6 и
Ζγ представлява хидроксигрупа, отцепваща се група като халогенен атом, например хлорен или бромен атом, азидогрупа или ацилоксигрупа, например ацетокси-, метоксикарбонилокси-, етоксикарбонилокси- или изобутоксикарбонилоксигрупа, или Ζ7 заедно с водородния атом от иминогрупа, съседна на карбонилната група, означават допълнителна въглерод-азотна връзка.
Взаимодействието се провежда целесъобразно в разтворител като метанол, метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорометан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензен, толуен, ацетонитрил, сулфолан или диметилформамид евентуално в присъствие на неорганична основа или органична основа, евентуално в присъствие на средство, активиращо киселината, евентуално в присъствие на водоотнемащо средство или евентуално в присъствие на средство, активиращо аминогрупата, при температури между -20 и 200°С, предимно обаче при температури между -10 и 160°С.
Ако Ζγ означава хидроксилна група, ацилирането се провежда целесъобразно в разтворител като тетрахидрофуран, метиленхлорид, хлороформ, сулфолан или диметилформамид в присъствие на средство, активиращо киселината или в присъствие на водоотнемащо средстВо, например в присъствие на етилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Νд ициклохексилкарбод иимид, N,N'-g ициклохексилкарбодиимид/Nхидроксисукцинимид или 1-хидроксибензтриазол, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-тионилдиимидазол, или трифенилфосфин/ тетрахлорометан или в присъствие на средство, актиВиращо аминогрупата, например фосфорен трихлорид, и евентуално в присъствие на основа като натриев карбонат, калиев карбонат, калиев трет-бутилат или 1-хидроксибензтриазол/триетиламин, или в присъствие на третична органична основа като 4диметиламинопиридин, триетиламин, N-етилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които същевременно могат да служат като разтворител, при температури между -10 и 100°С, предимно при температури между 0 и 50°С.
Ацилирането и сулфонирането може да се проведе и със съответния киселинен халогенид или киселинен анхидрид, евентуално в присъствие на киселиносвързващо средство, както е описано по-горе.
л) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява хидроксикарбонилна група, алкоксикарбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, пиридилметилоксикарбонилна или фенилалкоксикарбонилна група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкокси-частта, в която фениловият пръстен може да бъде заместен с една или две метоксигрупи:
Окисление на съединение с общата формула
Β-Χ-Α-Υ-Ε (XXII) в която
А, В, X и Υ са дефинирани както в началото и Е представлява винилова или 1,2-дихидроксиалкилова група, и ако е необходимо последващо естерифициране на така полученото съединение със съответен алкохол.
Окислението се провежда в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил, ацетонитрил/вода, метиленхлорид/ацетонитрил/вода и тетрахлорометан/ацетонитрил/ вода в присъствие на окислител като калиев перманганат или рутениев тетраоксид, при което рутениевият тетраоксид се образува предимно в реакционната смес чрез взаимодействие на рутениева сол като рутениев трихлорид с окислител като натриев перйодад, при температури между -10 и 60°С, предимно при температури между 0 и 40°С.
Евентуално последващото естерифициране се провежда целесъобразно в подходящ разтворител, например в съответен алкохол, пиридин, толуен, метиленхлорид, тетрахидрофуран или диоксан в присъствие на киселиноактивиращо или водоотнемащо средство като хлороводород, концентрирана сярна киселина, тионилхлорид, етилов естер на хлоромравчената киселина, карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, естери на изоуреа, евентуално в присъствието на катализатор на реакцията като меден хлорид, или чрез взаимодействие, например със съответен диестер на въглената киселина, при температури между 0 и 100°С, предимно при температури между 20°С и точката на кипене на съответния разтворител.
м) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една от споменатите заместена с алкокси-, фенилокси- или пиридилметилоксигрупа карбонилна група:
Взаимодействие на съединението с обща формула B-X-A-Y-COOH (XI) в която
А, В, X и Y имат значенията, дадени по-горе с формамидацетал с обща формула (R16)2N-CH(ORi7)2 (ΧΧΙΠ) в която
R16 представлява нисша алкилова група и
R17 представлява една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, една евентуално във фениловата част заместена с една или две метоксигрупи фенилалкилова група или пиримидилметилова група.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като тетрахидрофуран, диоксан или толуен при температури между 40 и 160°С, предимно при температури между 60 и 120°С.
н) За получаване на съединения с общата формула (I), в която А представлява пиролидинов пръстен, a R] в първа позиция на пиролидиновия пръстен представлява карбонилна група, която е заместена с амино-, метиламино-, етиламино- или д иметиламиногрупа:
Взаимодействие на съединението с обща формула (XXIV)
B-X-A'-Y-E в която
В, Е, X u Υ са дефинирани както в началото и
А' представлява един евентуално заместен с R.2 пиролидинов пръстен, който в 1-позиция е заместен с халогенокарбонилна или N-азолилкарбонилна група, с амин с обща формула
H-N(R5)2 (XXV) в която
R5 представлява водороден атом, метилова или етилова група.
Реакцията се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, диоксан, тетрахидрофуран или толуен, евентуално в присъствие на основа като триетиламин, Nетилдиизопропиламин, N-метилморфолин или пиридин, които могат същевременно да служат и като разтворители, при температури между -10 и 60°С, предимно при стайна температура.
Като се получи съгласно изобретението едно съединение с общата формула (I), което съдържа амино-, метиламино- или иминогрупа, то това съединение може да се превърне чрез ацилиране, сулфониране или алкилиране в съответното съединение с общата формула (I) и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа хидроксилна група, то това съединение може да се превърне чрез алкилиране или ацилиране в съответното съединение с общата формула (I) и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа карбонилен мост, то това съединение може да се превърне чрез редукция в съответното хидроксиметиленово съединение с общата формула, (I) и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа карбонилен мост, то това съединение може да се превърне чрез редукция в съответното метиленово съединение с общата формула (I), и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа сулфенилова или сулфинилова група или тиоетерен мост, то това съединение може да се превърне чрез окисление в съответното S-оксидно съединение с общата формула (I), и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа сулфенилова или сулфинилова група или тиоетерен мост, или едно S-оксидно съединение с общата формула (I), то това съединение може да се превърне чрез окисление в съответното
S,S-guokcugHO съединение с общата формула (I), и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа заместен с аминогрупа ароматен радикал, то това съединение може да се превърне чрез реакция на Зандмайер в съответното цианово съединение с общата формула (I), и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, то това съединение може да се превърне чрез взаимодействие с амин в съответния амид, и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, то това съединение може да се превърне чрез редукция в съответното хидроксиметилово съединение с общата формула (I), и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, то това съединение може да се превърне чрез преестерифициране в съответния естер, и/или едно съединение с общата формула (I), което съдържа амидинова или гуанидинова група, то това съединение може да се преВърне чрез ацилиране В съответното съединение с общата формула (I).
Последващото ацилиране или сулфонилиране на амино-, алкиламино-, имино- или хидроксигрупа се провежда целесъобразно В разтВорител като метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорометан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензен, толуен, ацетонитрил или диметилформамид, в присъствие на средство, активиращо киселината или в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на етилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, ЬЩ-дициклохексилкарбодиимид/К-хидроксисукцинимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-тионил-диимидазол, или трифенилфосфин/тетрахлорометан, евентуално в присъствие на неорганична основа като натриев карбонат или в присъствие на третична органична основа като триетиламин, пиридин или 4диметиламинопиридин, които същевременно могат да служат като разтворител, при температури между -25 и 150°С, предимно при температури между -10°С и температурата на кипене на използвания разтворител. Последващото ацилиране или сулфониране се провежда, както е описано по-горе, предимно със съответния киселинен халогенид или киселинен анхидрид, при което може да не се използва разтворител.
Последващото алкилиране на амино-, алкиламино- или иминосъединение се провежда например в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан в присъствие на алкилиращо средство като метилйодид, метилбромид, етилбромид, диметилсулфат или бензилхлорид, предимно в присъствие на киселиносвързващо средство, например алкохолат като калиев трет-бутилат, алкален хидроксид като натриев или калиев хидроксид, алкален карбонат като калиев карбонат, алкален амид, като натриев амид или алкален хидрид като натриев хидрид, целесъобразно при температури между 0 и 150° С, предимно при температури между 0 и 50°С.
Последващото алкилиране на амино- или алкиламиносъединение може да се проведе и чрез редуктивно аминиране в подходящ разтворител като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан, ацетонитрил или техни смеси с вода в присъствие на подходящ редуктор като например подходящ комплексен метален хидрид, предимно в присъствие на натриев цианоборхидрид или с водород в присъствие на хидриращ катализатор като паладий/въглен при температури между 0 и 50 °C, предимно при стайна температура.
Последващото О-алкилиране се проВежда целесъобразно в разтворител или смес от разтворители като метиленхлорид, диметилформамид, диметилсулфоксид, бензен, хлоробензен, тетрахидрофуран, бензен/тетрахидрофуран или диоксан в присъстВие на алкилиращо средство като метилйодид, метилбромид, етилбромид, диметилсулфат или бензилхлорид, предимно В присъствие на киселиносвързващо средство, например алкохолат като калиев трет-бутилат, алкален хидроксид като натриев или калиев хидроксид, алкален карбонат като калиев карбонат, алкален амид, като натриев амид или алкален хидрид като натриев хидрид, целесъобразно при температури между 0 и 150°С, предимно при температури между 0 и 50°С.
Последващото О-ацилиране се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, хлороформ, тетрахлорометан, етер, тетрахидрофуран, диоксан, бензен, толуен, ацетонитрил или диметилформамид, евентуално в присъствие на средство, активиращо киселината или в присъствие на водоотнемащо средство, например в присъствие на етилов естер на хлоромравчената киселина, тионилхлорид, фосфорен трихлорид, фосфорен пентоксид, Ν,Ν'-дициклохексилкарбодиимид, N,N'-guuukAOxekcuAkap6oguuMug/N-xugpokcucykuuHимид, Ν,Ν'-карбонилдиимидазол или Ν,Ν'-тионилдиимидазол, или трифенилфосфин/тетрахлорометан, евентуално в присъствие на неорганична основа като натриев карбонат или в присъствие на третична органична основа като триетиламин, пиридин или 4диметиламинопиридин, които същевременно могат да служат като разтворител, при температури между -25 и 150°С, предимно при температури между -10°С и температурата на кипене на използвания разтворител. Последващото О-ацилиране се провежда, както е описано по-горе, предимно със съответния киселинен халогенид или киселинен анхидрид, при което може да не се използва разтворител.
Последващата редукция на карбонилния мост до хидроксиметилов мост се провежда в подходящ разтворител като метанол, метанол/вода, етанол, етер, татрахидрофуран, диоксан или ледена оцетна киселина в присъствие на каталитично активиран водород, например на водород в присъствие на платина или паладий/въглен или в присъствие на метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид или литиев алуминиев хидрид, при температури между 0 и 50°С, предимно при стайна температура.
Последващата редукция на карбонилния мост до метиленов мост се провежда в подходящ разтворител като метанол, етанол, етер, татрахидрофуран, диоксан или ледена оцетна киселина в присъствие на каталитично активиран водород, например на водород в присъствие на платина или паладий/въглен или в присъствие на метален хидрид като натриев борхидрид, литиев борхидрид или литиев алуминиев хидрид при повишени температури, например при температури между 30 и 150°С, предимно при температури между 50 и 100°С.
Последващото окисление на тиоетер се провежда предимно в разтворител или смес от разтворители, напр. вода, вода/пиридин, ацетон, ледена оцетна киселина, метиленхлорид, ледена оцетна киселина/ацетанхидрид, разредена сярна киселина или трифлуорооцетна киселина и според използвания окислител при температури между -80 и 100°С.
За получаването на съответното S-оксидно съединение с общата формула (I) окислението се провежда целесъобразно с един еквивалент на използвания окислител, напр. с водороден пероксид в ледена оцетна киселина, трифлуорооцетна киселина или мравчена киселина при 0 до 20°С или в ацетон при 0 до 60°С с перкиселина като пермравчена киселина в ледена оцетна киселина или трифлуорооцетна киселина при 0 до 50°С или с тхлоропербензоена киселина в метиленхлорид или хлороформ при 20 до 60°С, с натриев метаперйодат във воден метанол или етанол при -15 до 25°С, с бром в ледена оцетна киселина или водна оцетна киселина, с N-бромсукцинимид в етанол, с третбутилхипохлорит в метанол при -80 до -30°С, с йодобензодихлорид във воден пиридин при 0 до 50°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С. с хромова киселина в ледена оцетна киселина или в ацетон при 0 до 20°С и със сулфурилхлорид в метиленхлорид при -70°С, полученият при това тиоетер-хлорен комплекс се хидролизира целесъобразно във воден етанол.
За получаването на S,S-guokcugHomo съединение с общата формула (I) окислението се провежда целесъобразно с един, съотв. два или повече еквивалента на използвания окислител, напр. с водороден пероксид в ледена оцетна киселина/оцетен анхидрид, трифлуороцетна киселина или в мравчена киселина, при 20 до 100°С, или в ацетон при 0 до 60°С с перкиселина като пермравчена киселина или т-хлоропербензоена киселина в ледена оцетна киселина, трифлуороцетна киселина, метиленхлорид или хлороформ, при температури между 0 и 60°С, с азотна киселина в ледена оцетна киселина при 0 до 20°С, с хромова киселина или калиев перманганат в ледена оцетна киселина, вода/сярна киселина или в ацетон при 0 до 20°С.
Последващото взаимодействие на една диазониева сол, например на хидрогенсулфат в сярна киселина или на хлорид в солна киселина се провежда целесъобразно в присъствие на тринатриев меден(1) тетрацианид в разтворител като вода, метанол/вода или вода/солна киселина. Необходимата за това диазониева сол се получава в разтворител, например във вода/солна киселина, вода/сярна киселина, метанол/солна киселина, етанол/солна киселина или диоксан/солна киселина чрез диазотиране на съответното аминосъединение с нитрит, например натриев нитрит или с естер на азотистата киселина при ниски температури, например при температури между -10 и 5°С.
Последващото взаимодействие на естер с амин се провежда предимно в разтворител като метанол, етанол, тетрахидрофуран, диоксан или в излишък на използвания амин при температури между 0 и 70°С, предимно при температури между 20 и 50°С.
Последващата редукция на естерна група се провежда предимно в разтворител като диетилов етер, тетрахидрофуран или диоксан с комплексен метален хидрид като литиев борхидрид или литиевоалуминиев хидрид при температури между -20 и 80°С, предимно с литиев борхидрид или литиевоалуминиев хидрид в тетрахидрофуран/метанол при температури между 0 и 25°С.
Последващото взаимодействие на естерна група с алкохол се провежда предимно в съответния алкохол като разтворител в присъствие на друг разтворител като метиленхлорид или етер, предимно в присъствие на киселина като солна киселина при температури между 0 и 100°С, предимно при температури между 20 и 80°С.
Последващото ацилиране на амидинова или гуанидинова група се провежда целесъобразно в разтворител като метиленхлорид, хлороформ, диоксан, тетрахидрофуран или диметилформамид, предимно с киселинен халогенид или анхидрид, особено с хлорид-естер на въглената киселина или с халогенцианосъединение в присъствието на неорганична основа като натриев карбонат или натриева основа или третична органична основа като триетиламин, N-етил-диизопропиламин, пиридин или 4-диметиламинопиридин, които могат да служат и за разтворител, при температури между -25 и 100°С, предимно при температури между 0 и 50°С.
При описаните по-горе взаимодействия от а) до н) и при последващите взаимодействия наличните реакционноспособни групи като хидрокси-, карбокси-, фосфоно-, амидино-, гуанидино-, амино-, или алкиламиногрупи могат да бъдат защитени по време на взаимодействието с обичайни защитни групи, които се отцепват отново след взаимодействието.
Като защитна група за хидроксилна група може да се използва например триметилсилиловата, ацетиловата, бензоиловата, трет-бутиловата, тритиловата, бензиловата или тетрахидро-пираниловата група, като защитна група за карбоксилна група може да се използва триметилсилиловата, метиловата, етиловата, третбутиловата, бензиловата или тетрахидропираниловата група, като защитна група за амидино- или гуанидиногрупа може да се използва бензилоксикарбониловата група, а за гуанидиногрупата - допълнително 4-метокси-2,3,6-триметилфенилсулфонилоВата група, като защитна група за фосфонова група може да се използва триметилсилиловата, метиловата, етиловата или бензиловата група и като защитна група за амино-, алкиламино- или иминогрупа може да се използва ацетиловата, бензоиловата, етоксикарбонилоВата, трет-бутоксикарбонилоВата, бензилоксикарбонилоВата, бензиловата или метоксибензилоВата група, а за аминогрупата - допълнително фталилоВата група.
Евентуално последващото отцепване на използвана защитна група се провежда например хидролитично във воден разтворител, например във вода, метанол/вода, изопропанол/вода, тетрахидрофуран/вода или диоксан/вода, в присъствие на киселина като трифлуороцетна киселина, солна киселина или сярна киселина или в присъствие на алкална основа като натриев хидроксид или калиев хидроксид или посредством етерно разцепване, напр. в присъствие на йодотриметилсилан, при температури между 0 и 1ОО°С, предимно при температури между 10 и 50°С.
Отцепването на бензил-, метоксибензил- или бензилоксикарбонилна група се извършва например хидрогенолитично, например с водород в присъствие на катализатор като паладий/въглен в разтворител като метанол, етанол, диоксан, етилацетат или ледена оцетна киселина, евентуално с добавяне на киселина като солна киселина при температури между 0 и 50° С, предимно при стайна температура, и при налягане на водорода от 1 до 7 bar, предимно от 3 до 5 bar.
Отцепването на една метоксибензилова група може да се извърши и в присъствие на окислител като цериев(1У) амониев нитрат в разтворител като метиленхлорид, ацетонитрил или ацетонитрил/вода при температури между 0 и 50°С, предимно при стайна температура.
Отцепването на една трет-бутилова или третбутилоксикарбонилна група се извършва предимно посредством обработка с киселина като трифлуорооцетна киселина или солна киселина, евентуално с използване на разтворител като метиленхлорид, диоксан, етилацетат или етер.
Отцепването само на алкилова група от О,О'-диалкилфосфонова група се извършва например с натриев йодид в разтворител като ацетон, етилметилкетон, ацетонитрил или диметилформамид при температури между 40 и 150°С, предимно при температури между 60 и 100°С.
Отцепването на двете алкилови групи от 0,0'диалкилфосфонова група се извършва например с йодотриметилсилан или хлоротриметилсилан/натриев йодид в разтворител като метиленхлорид, хлороформ или ацетонитрил при температури между 0°С и температурата на кипене на реакционната смес, предимно при температури между 20 и 60°С.
Отцепването на фталиловата група се извършва предимно в присъствие на хидразин или на първичен амин като метиламин, етиламин или п-бутиламин в разтворител като метанол, етанол, изопропанол, толуен/вода или диоксан при температури между 20 и 50°С.
Освен това, както бе споменато в началото, получените съединения с общата формула (I) мога да се разделят на техните енантиомери и/или диастереоизомери. Така например цис/транссмеси могат да се разделят на цис- и транс-изомерите, а съединенията с най-малко един оптичноактивен въглероден атом могат да се разделят на техните енантиомери.
Така например получените цис/транс-смеси могат да се разделят на цис- и транс-изомери чрез хроматография, получените съединения с общата формула (I), които съществуват в рацемати, могат да се разделят на техните оптични антиподи по известни методи (виж AllingerN.L. и Eliel . E.L. в Topics in Stereochemistry, Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) u съединеният c общата формула (I) c най-малко два асиметрични въглеродни атома могат да се разделят на техните диастереоизомери въз основа на различните им физико-химични свойства по известни методи, напр. чрез хроматография и/или фракционна кристализация, които диастереоизомери, ако се явяват в рацемична форма, могат след това, както бе споменато по-горе, да се разделят на енантиомери.
Енантиомерното разделяне се извършва предимно чрез колонно разделяне върху хирални фази или чрез прекристализация от оптично активен разтворител или чрез взаимодействие с оптично активно вещество, което образува соли с рацемичното съединение, особено с киселини и след това разделяне на така получената смес от диастереоизомерни соли, напр. въз основа на тяхната различа разтворимост, след което от чистите диастереоизомерни соли могат да се получат свободните антиподи чрез обработка с подходящи средства. Особено използвани оптично активни киселини са напр. D- и L-формите на винена киселина или дибензоилвинена киселина, ди-отолилвинена киселина, ябълчена киселина, бадемова киселина, камфорсулфонова киселина, глутаминова киселина, аспарагинова киселина или хинова киселина.
По-нататък получените съединения с формула (I) могат да се превърнат в техните киселиноприсъединителни соли, особено за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи соли с неорганични и органични киселини. Като киселини за тази цел се имат предвид например солна киселина, бромоводордна киселина, сярна киселина, фосфорна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, млечна киселина или малеинова киселина.
Освен това така получените нови съединения с формула (I), ако съдържат карбоксилна група, могат да се превърнат по желание след това в техните присъединителни соли с неорганични или органични основи, особено за фармацевтично приложение в техните физиологично приемливи присъединителни соли. Като соли за тази цел се имат предвид например натриев хидроксид, калиев хидроксид, етаноламин, диетаноламин и триетаноламин.
Използваните като изходни вещества съединения с формули II go XXV са отчасти известни от литературата или се получават по методи, известни от литературата (виж примерите).
Използваните като изходни вещества съединения с обща формула XXIV се получават чрез взаимодействие на съединение с общата формула XX с карбонилдихалогенид или с N,N'kap6oHUAбис(азол).
Както вече бе споменато в началото, новите циклични иминопроизводни с общата формула (I) и техните присъединителни соли, особено техните физиологично приемливи присъединителни соли с неорганични или органични киселини или основи проявяват ценни фармакологични свойства. Така съединенията с обща формула (I), в които В съдържа евентуално заместена амино- или иминогрупа или евентуално група, която in vivo се превръща в евентуално заместена амино- или иминогрупа, например амино- или иминогрупа, заместена с алкоксикарбонилна група, или Y-Е съдържа карбоксилна, сулфо-, фосфоно- или Ометилфосфоногрупа или група, която in vivo може да се превърне в карбоксилна, сулфо-, фосфоно- или О-метилфосфоногрупа, например карбонилна група, заместена с алкоксигрупа, проявяват ценни фармакологични свойства, а именно освен противовъзпалителното действие и потискане разграждането на костите, особено антитромбозно, антиагрегационно и противотуморно, съотв. противометастазно действие.
Например, съединенията с общата формула (I) са изследвани за тяхното биологично действие, както следва:
1. Свързване на фибриноген с човешки тромбоцити
Кръв, получена чрез пункция на антекубитална вена се антикоагулира с тринатриев цитрат (крайна концентрация: 13 тМ) и се центрифугира 10 минути при 170*g. Намиращата се в супернатантата плазма, богата на кръвни плочки се подава на Sepharose 2В-колона (Pharmacia) и се елуира с 90 тМ разтвор на готварска сол, 14 тМ тринатриев цитрат, 5тМ глюкоза и 50 mM трис(хидроксиметил)аминометан, с pH 7.4. Появяващите се преди плазмените протеини гелфилтрирани плочки (GFP) се използват за опитите за свързване.
μΐ от 60 тМ разтвор на калциев хлорид, 50 μΐ от 0.6 тМ аденозиндифосфатен разтвор, 100 μΐ разтвор на веществото, съотв. разтворител и 50 μΐ разтвор на фибриноген (съдържащ 3 pg 125-жфибриноген) се добавят към 750 μΐ GFP и се инкубират 20 минути при стайна температура. Неспецифичното свързване се определя в присъствие на 3 mg/ml студен фибриноген.
900 μΐ от инкубата се отпипетирват внимателно върху 250 μΐ силиконово масло (АР 38: AR 20, 1:2 v/v, Wacker Chemie) в епруветки Eppendorf и се центрифугира 2 минути при 10 000* g. Водната надстойка и една част от маслото се изтеглят, върхът на епруветката с пелета от кръвните плочки се отрязва и в гама-брояч се определя количеството на свързания фибриноген. От една концентрационна поредица се определя концентрацията на веществото, което потиска до 50% свързването на фибриноген и се обозначава като IC50.
2. Антитромбозно действие
Методика
Тромбоцитната агрегация се измерва по метода на Born и Cross (J.Physiol. 170, 397 (1964)) в плазма от здрави индивиди участващи в опитите, богата на кръвни плочки. За потискане на съсирването кръвта се смесва с натриев цитрат 3,14% в съотношение 1:10.
Колаген-индуцирана агрегация
Ходът на намаляване на оптичната плътност на суспензията с кръвни плочки се измерва фотометрично и се регистрира след добавяне на веществото, предизвикващо агрегацията. От наклона на кривата за плътността се прави оценка за агрегационната скорост. Точката от кривата, в която има най-висока пропускливост на светлина служи за оценка на оптичната плътност.
Количеството колаген се избира възможно малко, но все пак такова, че да се получи необратим ход на реакционната крива. Използва се колаген от търговската мрежа на фирмата Hormonchemie, Mbnchen. Преди добавянето на колаген плазмата се инкубира съответно 10 минути с веществото при 37°С.
От получените резултати се определя графично EC5Q, която стойност се отнася до 50%-но изменение на оптичната плътност в смисъл на потискане на агрегацията.
Следващата таблица съдържа получените резултати:
вещество (пример No) тест свързване на фибриноген1С5о [μΜ] задържане на агрегацията на плочките ЕС50 [μΜ]
3(2) 2,3 1,9
3(166) 0.42 1.0
4 0.032 0.9
4(1) 0.024 0.17
4(3) 0.031 0.06
4(Ю) 0.05 2.6
4(36) 0.041 0.41
4(40) 0.17 2.0
4(41) 2.8 19.0
4(46) 0.69 12.0
4(51) 0.027 0.08
4(56) 0.02 0.06
4(58) 0.02 0.21
4(70) 0.4 19.0
4(88) 0.23 2.8
4(92) 0.026 0.1
14(8) 4.6 20.0
19(1) 4.7 66.0
20 1.2 5.8
20(1) 2.2 33.0
35 4.6 11.0
Освен това например съединението от пример 34(1) задържа колаген-индуцираната тромбоцитна агрегация ex vivo при маймуни Rhesus след орално приложение на 1 mg'kg в продължение на повече от 8 часа.
Новите съединения се понасят добре, тъй като приблизителната стойност LD5Q на съединението от пример 4(3) при плъхове е над 100 mg/kg при интравенозно приложение, а това на съединението от пример 34(1) при плъхове е над 2000 mg/kg при орално приложение.
Въз основа на инхибиращото си действие върху взаимодействията клетка-клетка, съотв. клетка-матрикс новите циклични иминопроизводни с общата формула (I) и техните физиологично приемливи присъединителни соли са подходящи за лечение, съответно за профилактика на болести, при които се появяват по-малки или по-големи агрегати от клетки или клетъчно-матриксните взаимодействия играят някаква роля, например при лечение, съотв. профилактика на венозни и артериални тромбози, на церебралноваскуларни заболявания, белодробни емболии, сърдечни инфаркти, артериосклероза, остеопороза и метастази на тумори, и при лечение на генетично обусловени или също придобити смущения на взаимодействие между клетките или с плътни структури. Освен това са подходящи за съвместна терапия при тромболиза с фибринолитици или за съдова интервенция като транслуминална ангиопластика или също за терапия на шокови състояния, на псориазис, диабет и възпаления.
За лечение, съответно профилактика на горе споменатите заболявания дозата е между 0.1 pg и 30 mg/kg телесно тегло, предимно от 1 pg до 15 mg/kg телесно тегло, при до 4 приемания на ден. За тази цел получените съгласно изобретението съединения с формула (I), евентуално в комбинация с други активни субстанции като тромбоксан-рецептор-антагонисти и инхибитори на синтеза на тромбоксан или техни комбинации, серотонин-антагонисти, α-рецепторантагонисти. алкилнитрати като глицериннитрат, инхибитори на фосфодиестеразата, простациклин и техни аналози, фибринолитици като tPA, проурокиназа, урокиназа, стрептокиназа, или антикоагуланти като хепарин, дерматансулфат, активиран протеин С, витамин К-антагонисти, хирудин, инхибитори на тромбина или на други активирани фактори на съсирването, задно с един или повече инертни обичайни носители и/или разредители, напр. с царевично нишесте, млечна захар, микрокристалинна целулоза, магнезиев стеарат, поливинилпиролидон, лимонена киселина, винена киселина, вода, вода/етанол, вода/глицерин, вода/сорбит, вода/полиетиленгликол, пропиленгликол, стеарилалкохол, карбоксиметилцелулоза, циклодекстрин като хидроксипропилф-циклодекстрин или маслосъдържащи вещества като твърда мазнина и техни подходящи смеси, се преработват в обичайните препарати като таблетки, дражета, капсули, прахове, суспензии, разтвори, шпрейове или свещички.
Примери за изпълнение на изобретението
Следващите примери поясняват изобретението поподробно:
Получаване на изходните съединения:
Пример I (5)-1-(4-фенилбутил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Към 6 g натриев хидрид (55-60%-на дисперсия в парафиново Осло) в 50 ml сух диметилформамид се прибавят на капки при разбъркване и охлаждане с лед 40 g (8)-5-[(тритилокси)метил]-244 nupoAuguHOH в 150 ml сух диметилформамид. После се бърка 2 часа при стайна температура и след това се прибавят на капки 32 g 4-фенилбутилбромид в 50 ml сух диметилформамид. След 18 часа бъркане при стайна температура сместа се изсипва върху лед, екстрахира се три пъти с етилацетат, обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. Суровият продукт се очиства чрез колонна хроматография върху силикагел с толуен/ацетон (4:1). Добив: 51.5 g (94% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; толуен, ацетон = 4:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (5 S)- 1-(4-метоксибензил)-5- [(тритилокси)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) Изчислено: С 80.48 Н 6.54 N2.93
Намерено: С 80.21 Н 6.74 N 2.75 (2) (8)-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; толуен ацетон = 4:1) Пример II (8)-1-(4-фенилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон 203.7 g (8)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон, 3 1 толуен, 1.4 1 50%-натриева основа, 139.4 g 3-фенилпропилбромид и 10 g метилтриоктиламониев хлорид се бъркат енергично под аргон при стайна температура в продължение на 25 часа. След това се прибавят 40 ml 3-фенилпропилбромид и се бърка още 24 часа. Сместа се разпределя между толуен и вода, органичната фаза се отделя, суши се над магнезиев сулфат, след това се бърка половин час с 5 лъжици активен въглен, филтрува се и се изпарява на ротационен изпарител. Остатъкът се хроматографира с колона със силикагел и с метиленхлорид и след това с етилацетат. Кристалинният остатък след изпаряване се прекристализира от изопропанол/вода (4:1).
Добив: 234.3 g (86% от теорет. стойност),
Точка на топене: 103-104°С
Rf-стойност: 0.71 (силикагел; етилацетат)
По аналогичен начин се получават:
(1) (8)-1-(3-циклохексилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.14 (силикагел;метиленхлорид/метанол = 100:1) (2) ^)-1-(3-фенилпропил)-5-[(гпритилокси)-метил]-2пиролидинон
Точка на топене: 109°С
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 83.33 Н 6.99 N 2.94
Намерено: С 83.31 Н7.15 N2.95 (3) ^,5)-5-(4-метоксифенил)-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Изчислено: С 77.64 Н 7.49 N4.53
Намерено: С 77.33 Н 7.58 N 4.53 (4) (8)-1-бензил-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 103-104°С (5) (8)-1-изобутил-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 91-93°С
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; етилацетат) (6) (S)- 1-(2-фенилетил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 95-98°С (7) (8)-1-(4-фенилоксибутил)-5-[(гпритилокси)-метил]-2- пиролидинон
Точка на топене: 69-72°С (8) (S)-1 -[2-(бензилокси)етил]-5-[(тритилокси)-метил]-2пиролидинон
Точка на топене: 78-80°С
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат) (9) (8)-1-метил-5-[(тритилокси)-метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.41 (силикагел; етилацетат)
Пример III (8)-1-(3-фенилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Към 2255 g (8)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон и 1005 ml 3-фенилпропилбромид в 4.5 1 толуен се прибавят на порции 741 g калиев трет-бутилат при енергично разбъркване и стайна температура и след това се бърка 17 часа при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 4 1 вода и се подкислява с лимонена киселина. Водната фаза се отделя, екстрахира се с 1 1 толуен и обединените толуенови фази се промиват три пъти с по 1.5 1 вода. Органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се и се разделя на две еднакви порции. Разтворите се изпаряват по отделно на ротационен изпарител и остатъците се разбъркват с по 4 1 горещ циклохексан. Охлажда се при разбъркване и кристалинната утайка се филтрува на нуч-филтър. Двете порции се промиват с циклохексан и се сушат.
Добив: общо 2532 g (88.7% от теорет. стойност),
Точка на топене: 103°С
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 50:1) Пример IV (3R,5S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон
225 ml диизопропиламин се разтварят в 250 ml тетрахидрофуран и при охлаждане в баня от сух лед и метанол се смесват на порции с 1000 ml от 1.6-моларен разтвор на пбутиллитий в п-хексан. Охлажда се до -75°С и разтвор на (S)-l-(3фенилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон в 2000 ml тетрахидрофуран се прибавя на капки по такъв начин, че температурата да остава между -75°С и -65°С. Бърка се още 32 часа при -75°С и след това в продължение на един час се прибавя разтвор на 134 ml алилбромид в 150 ml тетрахидрофуран, при което температурата се поддържа между -75 и -65°С, и след това се бърка още един час при -75°С. Оставя се сместа да се затопли до стайна температура и след това се изсипва в 2000 ml полунаситен разтвор на готварска сол. Екстрахира се с етилацетат, промива се с етилацетат, органичната фаза се промива с вода, суши се с натриев сулфат и разтворителят се отдестилира под вакуум. Останалият суров продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване, същият съдържа малко проценти от (3S,5S)-u3OMepa (Rf-стойност: 0.55 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1).
Добив: общо 788 g (100% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (ЗН,55)-3-алил-1-фенил-5-[(тритилокси)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) Изчислено: С 83.69 Н 6.60 N 2.96
Намерено: С 83.40 Н 7.08 N 2.83 (2) (ЗЕ,58)-3-алил-1-(3-циклохексилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 8:2) Изчислено: С 82.88 Н 8.31 N 2.68
Намерено: С 82.68 Н 8.56 N 2.46 (3) (3R,5S)-3-aAUA-l-(4-Memokcu6eH3UA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 130-132°С
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 8:2)
Изчислено: С 81.21 Н 6.81 N 2.71
Намерено: С 81.16 Н6.85 N2.53
(4) (3R,5S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)-MemiiA]-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.60 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
(5) (3R,S;5S,R)-3-aAUA-5-(4-Memokcu6eH3UA)-l-(3~4)eHUAnponuA)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.23 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 79.05 Н 7.79 N4.01
Намерено: С 78.82 Н7.60 N4.18
(6) (3R,5S)-3-aAUA-l-(4^eHUA6ymuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.53 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1)
(7) (3R,5S)-3-aAUA-l-u3o6ymuA-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон
Точка на топене: 75-77°С
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; петролев етер/трет-
бутилметилетер = 2:1) (8) (6R,8S)-6-aAUA-3-uukAoxekcuA-nepxugponupoAo[l,2-c]okca3QA-5-
он Rf-стойност: 0.43 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
страничен продукт: (88)-3-циклохексил-6,6-диалилперхидропироло[1,2-с]оксазол-5-он
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1)
(9) (6R,8S)-6-aAUA-3-mpem-6ymuA-nepxugponupOAo[l,2-c]okca3OA-
5-он
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) (10) (3R,5S)-3-aAUA-3-MemuA-l-(3-4>eHw\nponuA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (11) (3R,5S)-3-MemuA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-
2-пиролидинон алкилиращо средство: метилйодид,
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (12) (3R,5S)-3-aAUA-l-6eH3UA-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон
Точка на топене: 113-116°С (13) (3R,5S)-3-aAUA-l-(2^eHUAemuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; толуен/ацетон = 8:1) (14) (3R,5S)-3-aAUA-l-(4^eHUA6ymuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (15) (3R,5S)-3-aAUA-l-(4^eHUAokcu6ymuA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; толуен/ацетон = 8:1) (16) (3R,5S)-3-aAUA-l,3-6uc(3-4>eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (17) (3R,5S)-l,3-6uc-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)MemuA]-2пиролидинон алкилиращо средство: 3-фенилпропилбромид
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (18) (3R,5S)-3-aAUA-3-(n-6ymuA)-l-(3^eHUAnponuA)-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (19) (ЗК,58)-3-(п-бутил)-1-(3-фенилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон алкилиращо средство: п-бутилйодид
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (20) (ЗИ,58)-3-алил-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (21) (ЗИ,8^,8)-3-алил-3-меп1ил-1-(3-фенилпропил)-5- [(тритилокси)метил]-2-пиролидинон алкилиращо средство: метилйодид
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15.1) (22) (ЗИ,8;58^)-3-алил-1-(3-фенилпропил)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 5:1) (23) (3R,5S)-3-(l-6ymeH-4-UA)-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) (24) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.87 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 30:1) (25) (68,88)-6-алил-3-трет-бутилперхидропироло[1.2-с]оксазол-5он (хроматографски отделен страничен продукт от пример IV (п));
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) (26) (68,88)-6-алил-3-циклохексил-6-метил-перхидропироло[1.2-с]оксазол-5-он
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 7:3)
Изчислено: С 72.96 Н 9.57 N5.32
Намерено: С 73.10 Н 9.74 N5.50 (27) (6R,S;8S)-3-uukAOxekcuA-6-MemuAnepxugponupOAo[1.2-c]-
оксазол-5-он Rf-стойност: 0.33 и 0.46 (силикагел; циклохексан/етилацетат =
7:3) (28) (3R,5S)-3-aAUA-l-[2(6eH3UAokcu)emuA]-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 7:3)
Изчислено: С 81.30 Н 7.00 N 2.60
Намерено: С 81.15 Н7.20 N2.49
(29) (6S;8R)-6-aAUA-3-mikAOxekcuAnepxugponupOAo[1.2-c]-okca3OA-5-
OH
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1)
Изчислено: С 72.25 Н 9.30 N 5.62
Намерено: С 71.96 Н 9.46 N 5.44
(30) (3S,5S)-l-(6eH3UAokcukap6oHUA)-3-[(mpem-6ymuAokcuкарбонил)метил]-5 - [ (тритилокси)-метил] - 2-пиролидинон
Като основа се използва литиев хексаметилдисилацид, а като алкилиращо средство - трет-бутилов естер на бромоцетна киселина.
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 75.35 Н 6.49 N 2.31
Намерено: С 75.17 Н 6.65 N 2.50
(31) (3R,5S)-3-(3-uuaHonponuA)-l-MemuA-3-[(mpumuAokcu)-MemuA]-
2-пиролидинон
Алкилиращо средство: 4-йодобутаннитрил
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; етилацетат)
(32) (3R,5S)-3-(3-uuaHonponuA)-l-u3o6ymuA-5-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Алкилиращо средство: 4-йодобутаннитрил.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1)
(33) (ЗК,58)-3-(1-пентен-5-ил)-1-(3-фенилпропил)-5-[(тритилокси)-метил]-2-пиролидинон
Алкилиращо средство: 5-бромо-1-пентен.
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; етер/хексан = 1:1) (34) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-l-(4-Memokcu6eH3UA)-4-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) (35) (38,58)-1-(бензилоксикарбонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[(тритилокси)-метил]-2-пиролидинон
Като основа се използва литиев хексаметилдисилацид, а като алкилиращо средство - метилов естер на бромоцетната киселина.
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Изчислено: С 74.58 Н 5.90 N 2.49
Намерено: С 74.61 Н 6.09 N2.43 (36) (3 R,S; 4R,S)-3-aAUA-1 -(4-метоксибензил) -З-метил-4[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 3:1) (37) (3R,S;4R,S)-l-(4-Memokcu6eH3UA)-3-MemuA-4-[(mpumuAokcu)метил]-2-пиролидинон
Като съразтворител се използва 1,3-диметил-3,4,5,6тетрахидро-2(1Н)пиримидон.
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Пример V (ЗК,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Разтвор на 690 g (ЗК,58)-3-алил-1-(3-фенилпропил)-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон в 2000 ml метанол се смесва с 650 ml 5N солна киселина, бърка се 3 часа при 40°С и 2 дена при стайна температура. Получената утайка се разтваря чрез загряване до 50°С и се бърка още 16 часа при стайна температура. Получената утайка се отфилтрува и филтратът се концентрира до започване на кристализация (до около 1500 ml). След отфилтруване на утайката филтратът се концентрира, остатъкът се разтваря в метиленхлорид, органичната фаза се промива и се суши.
Добив: общо 365 g (100% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 30:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (3R,5S)-3-aAUA-l-(3-uukAOxekcuAnponuA)-5-xugpokcuMemuA-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.20 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
(2) (3R,5S)-3-aAUA-l-(4-Memokcu6eH3UA)-5-xugpokcuMemuA-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2) (3) (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-l-(3^eHUAnponuA)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1)
Изчислено: С 74.69 Н 8.48 N 5.12
Намерено: С 74.85 Н 8.56 N 5.00
(4) (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-l-(4^eHUA6ymuA)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.18 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1)
(5) (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-l-u3o6ymuA-2-nupOAuguHOH
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; етилацетат)
(6) (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-3-MemuA-l-(3^eHUAnponuA)-
2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (7) (3R,5S)-3-aAUA-l-6eH3UA-5-xugpokcuMemuA-2-nupoAuguHOH Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (8) (ЗЯ,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1-(2-фенилетил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (9) (ЗЕ,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1-(4-фенилбутил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (10) (ЗК,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1-(4-фенилоксибутил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (11) (ЗК,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1,3-бис(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (12) (ЗК,58)-3-алил-3-(п-бутил)-5-хидроксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 10:1) (13) (ЗК,58)-3-алил-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5хидроксиметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (14) (3R,S;5R,S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-3-MemuA-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (15) (3R,5S)-3-(l-6ymeH-4-uA)-5-xugpokcuMemuA-l-(3^eHUAпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (16) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-xugpokcuMemuA-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (17) (3R,5S)-3-aAUA-l-[2-(6eH3UAokcu)emuA]-5-xugpokcuMemuA-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; етилацетат)
Изчислено х 0.5 Н2О: С 68.43 Η 8.11 N 4.69
Намерено: С 68.59 Н8.14 N4.41
(18) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-xugpokcuMemuA-l-(4-Memokcu6eH3iiA)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.31 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 69.80 Н 7.69 N 5.09
Намерено: С 69.84 Н 7.84 N 4.96
(19) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-xugpokcuMemuA-l-(4-Memokcu6eH3UA)-3метил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 70.56 Н 8.01 N 4.84
Намерено: С 70.40 Н 8.07 N 4.82
(20) (3R;5S)-3-(3-uuaHonponuA)-5-xugpokcuMemuA- 1-метил-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.33 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1)
(21) (3R;5S)-3-(3-uuaHonponuA)-5-xugpokcuMemuA-l-u3o6ymuA-2пиролидинон
Точка на топене: 46-48°C
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1)
Пример VI (3R,5S)-3-aAUA-5-[(MemaHcyA4>oHUAokcu)MemuA]-l-(3-<J)eHUAnponuA)-
2-пиролидинон
Разтвор на 54.7 g (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон в 500 ml метиленхлорид се охлажда до -10°С и при разбъркване се прибавя най-напред 16 ml метансулфонилхлорид и след това разтвор на 29.4 ml триетиламин в 50 ml метиленхлорид, при което температурата се поддържа на -10°С. Оставя се да се затопли до стайна температура и да реагира още 1 час. Полученият разтвор се промива последователно с вода, 0.5 N воден разтвор на амоняк и вода и се концентрира.
Добив: 70 g (100% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 30:1) (след двукратно проявяване).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-фенил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; хлороформ/метанол = 95:5) (2) (ЗR,5S)-3-aлuл-l-(3-цukлoxekcuлnponuл)-5-[(мemaнcyлφoнuлокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност:
Изчислено:
Намерено:
(3) (ЗR,5S)-3-aлuл-l-(4-мemokcuбeнзuл)-5-[(мemaнcyлφoнuлокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност:
Изчислено:
Намерено:
0.26 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 6:4)
С 60.47 Н 8.74 N 3.92 S 8.97
С 60.30 Н 8.79 N 3.79 S 8.92
0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат - 1:1)
С 57.77 Н 6.56 N 3.96 S 9.07
С 57.89 Н6.76 N3.75 S 8.93 (4) (3S,5R)-3-aAUA-5-[(MemaHcyMj>OHUAokcu)MemuA]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено; С 61.51 Н 7.17 N3.99 S 9.12
Намерено: С 61.30 Н 7.37 N3.70 S 8.88 (5) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l-(4- фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (6) (ЗR,5S)-3-aлuл-l-uзoбymuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-2- пиролидинон
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; етилацетат) (7) (ЗК,55)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-2пиролидинон
Точка на топене: 62-63 °C.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат) (8) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-3-мemuл-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) (9) (ЗR,5S)-3-aлuл-l-бeнзuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; етилацетат) (10) (3R,5S)-3-aAUA-5-[(метансулфонилокси)метил]-1 -(2-фенилетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.73 (силикагел; етилацетат) (11) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l-(4фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1) (12) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l-(4фенилоксибутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; етилацетат) (13) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l,3-бuc(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 40:1) (14) (ЗЕ,58)-3-алил-3-(п-бутил)-5-[(метансулфонилокси)метил]-1(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 40:1) (15) (ЗК,58)-3-алил-1-[3-(4-бензиолксифенил)пропил]-5[(метансулфонилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; толуен/ацетон = 2:1) (16) (38,58)-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1)
(17) (ЗК,8;5К,5)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-метил-
1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1)
(18) 1-бензилокси-3-[3-(метансулфонилокси)пропил]бензен. Провежда се в пиридин.
Rf-стойност: 0.92 (силикагел; метиленхлорид)
(19) 1 -бензилокси-4- [3 - (метансулфонилокси)пропил] бензен. Провежда се в пиридин.
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; метиленхлорид)
(20) 4- [4- (метансулфонилокси) бутил] аниз ол.
Като разтворител се използва тетрахидрофуран, а като основа
- пиридин. Rf-стойност: 0.81 (силикагел; метиленхлорид)
(21) (3R,5S)-3-aAUA-l-(mpem-6ymuAokcukap6oHUA)-5-[(MemaHсулфонилокси)метил]-пиролидин
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
(22) (38,58)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-2-пиролидинон Точка на топене: 74-76 °C.
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; етилацетат)
(23) (ЗК,58)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-метил-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.46 (силикагел; етилацетат)
(24) (ЗК,58)-3-алил-1-[2-(бензилокси)етил]-5-[(метансулфонилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; хлороформ/метанол = 95:5)
(25) (38,5К)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат)
(26) (3S,5S)-3-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUA)MemuA]-5- [(метансулфонилокси)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 114-116 °C.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; толуен/ацетон = 1:3)
Изчислено: С 46.89 Н 6.89 N4.56 S 10.43
Намерено: С 46.90 Н 6.79 N4.84 S 10.17 (27) (ЗR,5S)-3-(3-цuaнonponuл)-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-lметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; етилацетат) (28) (ЗR,5S)-3-(3-цuaнonponuл)-l-uзoбymuл-5-[(мemaнcyлφoнuлокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1) (29) (38,58)-5-[2-(метансулфонилокси)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) (след двукратно проявяване) (30) (ЗR,5S)-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-3-[3-(мemokcuкарбонил)пропил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол — 19:1) (31) (8)-3,3-диалил-5-[(метансулфонилокси)метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.56 (силикагел; етилацетат) (32) (ЗR,S;4R,S)-3-aлuл-4-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l-(4метоксибензил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 57.77 Н 5.56 N3.96 S 9.07
Намерено: С 57.60 Н 6.40 N4.02 S 9.31 (33) (38;58)-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 85-87 °C.
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; ацетон/петролев етер = 4:1)
Изчислено: С 40.75 Н 5.70 N 5.28 S 12.09
Намерено: С 40.63 Н 5.50 N 5.45 S 12.01 (34) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-[(MemaHcyA4>OHUAokcu)MemuA]-l-(4метоксибензил)-3-метил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 58.83 Н 6.86 N3.81 S 8.73
Намерено: С 58.52 Н 6.70 N 3.71 S 8.70 (35) 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-[(метансулфонилокси)метил]-2пиролидинон
Точка на топене: 183-186 °C.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 61.61 Н 4.90 N 7.56 S 8.65
Намерено: С 61.43 Н 4.90 N7.47 S 8.62
Пример VII (3R;5S)-3-aAUA-5-[(4-Humpo<i)eHUA)okcuMemuA]-l-(3^eHUAnponuA)-2пиролидинон
Получено аналогично на пример CVIII от (3R;5S)-3-aAUA-5[(метансулфонилокси)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон и 4-нитрофенол.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 70.03 Н6.64 N7.10
Намерено: С 69.88 Н6.72 N7.04
Пример VIII
(38;55)-5-[(4'-аминокарбонил-3'-хлоро-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Получено аналогично на пример CIX от (3S;5S)-5[(метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон и 4'-аминокарбонил-3'-хлоро-4хид роксибифенил
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 67.34 Н 5.84 N5.24 С16.63
Намерено: С 67.25 Н 5.92 N5.23 С16.52
Пример IX (35,55)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[(4-нитрофенил)оксиметил] -1 - (3 -фенилпропил)- 2-пиролидинон
Получено аналогично на пример CXI чрез окисление на (3R;5S)-3алил-5-[(4-нитрофенил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон и последващо естерифициране с метанол
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1)
Изчислено: С 64.78 Н6.15 N6.15
Намерено: С 64.95 Н6.31 N6.51
Междинен продукт:
(38,55)-3-карбоксиметил-5-[(4-нитрофенил)оксиметил]-1-(3- фенилпропил)-2-пиролид инон
Rf-стойност: 0.90 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 64.07 Н5.87 N 6.79
Намерено: С 63.88 Н5.91 N 6.63
Пример X
(S)-1-фенил-5-[ (тритилокси)метил]-2-пиролидинон
500 ml двугърлена колба се окомплектова с обратен хладник, магнитна бъркалка и сокслетов апарат с екстракционен патрон с 10 g калциев карбонат и 20 g силикагел. В тази апаратура се загряват под обратен хладник 17 g (S)-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон, 24.3 g йодобензен, 1.3 g меден прах и 11.8 g калиев ацетат със 120 ml диметилформамид в продължение на 7 часа. Охлажда се, екстракционният патрон се сменя и след това се загрява още 1.5 часа под обратен хладник. След това диметилформамидът се изпарява под вакуум на водна помпа с ротационен изпарител и остатъкът се разбърква с 400 ml етилацетат и 400 ml вода и се бърка 30 минути. СЛед това се филтрува на нуч-филтър, остатъкът се промива с етилацетат и метанол. Органичната фаза на филтрата се отделя и се промива с вода и наситен разтвор на готварска сол, суши се и се концентрира. Тъмният маслообразен остатък се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат (1:1). Получените фракции се изпаряват на ротационен изпарител, остатъкът се разбърква с диизопропилов етер и се филтрува на нуч-филтър. След сушене се получават 10.5 g (51% от теоретичната стойност) кристалинен продукт.
Точка на топене: 144-146 °C.
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 83.11 Н6.28 N 3.23
Намерено: С 83.06 Н6.46 N3.28
Пример XI
(38,58)-3-карбоксиметил-1-фенил-5-[(тритилокси)метил]-2пиролидинон g (ЗИ,58)-3-алил-1-фенил-5-[(тритилокси)метил]-2пиролидинон се разтварят в 40 ml метиленхлорид и 40 ml ацетонитрил и разтворът се охлажда до 5°С. След добавяне на 0.45 g рутениев (III) хлорид трихидрат се добавят 19.8 g натриев метаперйодат в 160 ml вода по такъв начин, че температурата да остане под 10°С. След 2 часа се разбърква с 20 g кизелгур и след това се филтрува на нуч-филтър. Остатъкът се промива с вода и метиленхлорид, а фазите на филтрата се разделят. Водната фаза се екстрахира два пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се промиват с вода, сушат се и се концентрират. Остават 11.7 g суров продукт като тъмна вискозна смола.
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат)
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
По аналогичен начин се получаВат:
(1) (3S,5S)-3-kap6okcuMemuA- 1-(3-фенилпропил)-5-(М-фталимидометил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 8:1) (2) (38,58)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (3) (38,58)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-5-[[[2-(Н-фталимидометил)-5-инданил]сулфониламино]метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.15 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (4) (38,58)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-5-[[[2-(Ь1фталимидо)-5-инданил]сулфониламино]метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (5) (3 R,S ;4R,S)-3-kap6okcuMemuA-1 - (3-фенилпропил)-4- (N-фталимидометил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (6) (3R,5S)-3-(3-kap6okcunponuA)-l-(3^eHUAnponuA)-5[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) (7) (38,58)-5-аминокарбонилметил-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (8) (38,58)-3-карбоксиметил-5-цианометил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) Пример XII (38,58)-5-хидроксиметил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-фенил-2пиролидинон
11.7 g (38,58)-3-карбоксиметил-1-фенил-5-[(тритилокси) метил]-2-пиролидинон се смесват с 50 ml метанол. При разбъркване се пропуска хлороводород в продължение на 5 минути, при което се образува тъмен разтвор. След още 30 минути бъркане разтворът се концентрира и останалата смола се изВлича на горещо 3 пъти с етилацетат. Етилацетатните филтрати се концентрират и остатъкът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат (1:1), циклохексан/ етилацетат (4:6) и етилацетат. Получават се 1.2 g (25% от теоретичната стойност) масло, което бавно изкристализира. Rf-стойност: 0.16 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1) Изчислено: С 63.86 Н 6.51 N5.32
Намерено: С 63.60 Н 6.56 N5.06
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-хидроксиметил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1)
Реакцията протича в метанолна солна киселина/конц. водна солна киселина.
(2) (3R,5S)-5-xugpokcuMemuA-3-[3-(Memokcukap6oHUA)nponuA]-l(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XIII (3R,5S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-(N^maAUMugoMemu\)-2пиролидинон
Към 28.7 g фталимид, 50 g (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-
1- (3-фенилпропил)-2-пиролидинон и 51.15 g трифенилфосфин в 900 ml сух тетрахидрофуран се прибавят бавно, на капки, при охлаждане с лед 34 диетилов естер на азодикарбоксилна киселина. След това се бърка 18 часа при стайна температура. Разтворът се концентрира и остатъкът се разтваря в малко толуен. Неразтвореният материал се филтрува, измива се с толуен и филтратът се концентрира. Полученият остатък се пречиства хроматографски върху силикагел с толуен/ацетон (4:1). Получават се 76 g (100% от теоретичната стойност) от продукта, който съдържа още малко толуен.
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (ЗЯ,58)-3-алил-1-(4-феноксибутил)-5-(М-фталимидометил)-
2- пиролидинон
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; толуен/ацетон — 4:1) (2) (3R,5S)-3-aAUA-l-(2^eHUAemuA)-5-(N^maAUMugoMemuA)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.87 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (3) (ЗК,58)-3-алил-1-бензил-5-(М-фталимидометил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; толуен/ацетон = 2:1) (4) (3R,5S)-3-aAUA-l-u3o6ymuA-5-(N^maAUMugoMemuA)-2пиролидинон
Точка на топене: 75-87 °C.
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; трет-бутилметилетер) (5) (3R,5S)-3-(l-6ymeH-4-UA)-l-(3^eHUAnpomiA)-5-(N^maAUMugoметил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (6) (ЗЯ,8;4К,8)-3-алил-1-(3-фенилпропил)-4-(№фталимидометил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 30:1) (7) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-l-(4-Memokcu6eH3UA)-4-(N^maAUMugoметил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Пример XIV (38,58)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[[(3'-нитро-3-бифенил)карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Получен аналогично на пример CXVII от 3'-нитробифенил-
3-карбоксилна киселина, (38,58)-5-аминометил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид и
триетиламин.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат =
1:1)
Изчислено: С 68.04 Н 5.90 N 7.93
Намерено: Пример XV С 67.84 Н6.00 N 7.66
(ЗR,S;5S,R)-3-aлuл-5-(4-xugpokcuφeнuл)-l-(3-φeнuлnponuл)-2пиролидинон
Към охладен до -50°С разтвор от 39 g (3R,S;5S,R)-3-aAUA-5(4-метоксифенил)-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон в 1 1 сух 1,2дихлороетан, при интензивно разбъркване се изкапват 62.6 g бортрибромид. След 2 часа при -50°С сместа се оставя да достигне стайна температура и се бърка още 3 часа. Бистрият разтвор се влива на порции към 1 1 50% воден разтвор на етанол и сместа се концентрира във вакуум до около 600 ml. Концентратът се изсипва върху 1.5 kg лед и сместа се оставя да престои през нощта. Образуваната утайка се филтрува, разтваря се в етиленхлорид и разтворът се суши с магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Остатъкът масло се втвърдява при стоене през нощта. Кристалната утайка се извлича, филтрува и суши.
Добив: 35.6 g (95% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 108-111 °C.
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; циклохексан етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 78.77 Н 7.52 N4.18
Намерено: С 78.55 Н 7.31 N4.32
По аналогичен начин се получават:
(1) 4'-циано-3-флуоро-4-хидроксибифенил х 0.2 вода
Точка на топене: 203-204 °C.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид)
Изчислено: С 72.02 Н 3.90 N6.57
Намерено: С 72.19 Н 3.91 N6.39 (2) 4'-циано-4-хидрокси-3-трифлуорометилбифенил Точка на топене: 201-203 °C.
Rf-стойност: 0.67 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат = 9:1) (3) 4'-аминокарбонил-3'-хлоро-4-хидроксибифенил
Точка на топене: 215-216 °C.
Rf-стойност: 0.67 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (4) 4'-циано-4-хидрокси-2'-метилбифенил
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер = 1:1) (5) 4'-циано-2,3-диметил-4-хидроксибифенил
Точка на топене: 174-176 °C.
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; метиленхлорид) (6) 6-циано-2-хидроксинафтален
Точка на топене: 160-164 °C.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; циклохексан етилацетат = 2:1) (7) 4-(4-хидроксифенил)бутиронитрил
Точка на топене: 52-54 °C (8) 2-циано-7-хидроксифлуоренон Точка на топене: 275-277 °C.
(9) 4-(4-цианобензоиламино)фенол Точка на топене: 190-192°С.
Изчислено: С 70.58 Н4.53 N11.76
Намерено: С 70.73 Н4.38 N11.50
(10) 4- (4-хид роксибензоиламино) бензонитрил
Точка на топене: 228-231 °C.
(11) 4-[(4-хидроксифенил)сулфониламино]бензонитрил
Точка на топене: 230-233 °C.
Изчислено: С 56.88 Н3.67 N10.21 S 11,69
Намерено: С 56.88 Н3.75 N10.03 S 11,87
(12) 3-циано-4'-хидроксидифенилсулфид Точка на топене: 120-124 °C.
(13) 3-циано-4'-хидроксибензофенон
Точка на топене: 165-168 °C.
Изчислено: С 75.33 Н 4.06 N 6.28
Намерено: С 75.25 Н 4.04 N 6.42
(14) 4'-циано-4-хидрокси-3-метилсулфенилбифенил
Rf-cmoiiHOcm: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (15) 2-циано-7-хидрокси-9,10-дихидрофенантрен
Rf-стойност: 0.42 (алуминиев оксид; метиленхлорид/метанол =
30:1) (16) 4'-циано-3'-флуоро-4-хидроксибифенил
Точка на топене: 200-202 °C.
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 7:3)
Изчислено: С 73.23 Н 3.78 N 6.57
Намерено: С 72.97 Н 3.83 N 6.54
Пример XVI (85)-3-циклохексилперхидропироло[1,2-с]оксазол-5-он
150 g (S)-5-xugpokcuMemuA-2-nupoAuguHOH u 209 ml циклохексаналдехид се варят с 5 g р-толуенсулфонова киселина и
1.5 1 толуен при разбъркване в продължение на 3 часа с водоотделител. След охлаждане се отдекантира от вискозен остатък, толуеновият разтвор се промива с наситен разтвор на натриев хидрогенсулфит, вода и наситен разтвор на бикарбонат, суши се с натриев сулфат и се концентрира. След вакуумна дестилация се получават 197 g (71% от теоретичната стаойност).
Точка на кипене: 105-11ГС (0.05 mbar)
Точка на топене: 42-43 °C.
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 15:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (8S)-3-mpem-6ymuA-nepxugponupoAo[ 1,2-с] оксазол-5-он Точка на кипене: 90-94°С (0.2 mbar)
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 65.54 Н9.35 N7.64
Намерено: С 65.36 Н9.64 N7.64
(2) (8R)-3-uukAoxekcuAnepxugponupoAo[l,2-c]okca3OA-5-OH
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 68.87 Н9.15 N 6.69
Намерено: С 68.73 Н9.30 N 6.55
Пример XVII
(3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-2-nupOAuguHOH
Към 94.7 g (6К,85)-6-алил-3-циклохексилперхидропироло[1,2с]оксазол-5-он в 900 ml ацетон се прибавят 800 ml полуконцентрирана солна киселина и се бърка 18 часа при стайна температура. След това ацетонът се изтегля, водната фаза се промива с етилацетат, етилацетатната фаза се екстрахира с вода и обединените водни фази се изпаряват да сухо. Остатъкът се разтваря в 750 ml метиленхлорид и се неутрализира с калиев хидрогенкарбонат и малко вода. След това се отфилтрува от солите, органичната фаза се суши с натриев сулфат, филтрува се над активен въглен и се изпарява на ротационен изпарител. Остават 58.9 g (100% от теорет. стойност) масло, което бавно кристализира.
Точка на топене: 53-55 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; етилацетат/метанол = 4:1)
Разцепването на (6Я,88)-6-алил-3-трет-бутилперхидропироло[1,2-с]оксазол-5-он с полуконцентрирана солна киселина и малко диоксан протича по аналогичен начин и дава същия продукт.
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-3-алил-5-хидроксиметил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.15 (силикагел; етилацетат) (2) (ЗК,58)-3-алил-5-хидроксиметил-3-метил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.22 (силикагел; етилацетат) (3) (38,5К)-3-алил-5-хидроксиметил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.12 (силикагел; етилацетат) (4) (8)-3,3-диалил-5-хидроксиметил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.35 (силикагел; етилацетат)
Пример XVIII (ЗК,58)-3-алил-1-(3-фенилпропил)-5-[(р-толуенсулфонилокси)метил]-2-пиролидинон
Към смес от 54.6 g (ЗИ,58)-3-алил-5-хидроксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон, 500 ml метиленхлорид, 32 ml пиридин и 0.2 g 4-диметиламинопиридин се прибавят на порции при -20°С 76.4 g 4-толуенсулфохлорид. Сместа се държи още 2 часа npu -20°С и след това се оставя да стои 64 часа при стайна температура. Метиленхлорид се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в етер и се промива с 1N солна киселина. Полученият след изпаряване продукт се очиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: етер/петролев етер = 10:1).
Добив: 56.6 g (66% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; етер)
Пример XIX (3R,5S)-3-aAiL\-l-(3^eHUAnponuA)-5-[[2-(N^maAUMugoMemuA)-5инд анил] сулфониламинометил] -2-пиролидинон
6.8 g (3R,5S)-3-aAUA-5-aMUHOMemuA-l-(3^eHiLAnponuA)-2пиролидинон се разтварят в смес от 150 ml тетрахидрофуран и 75 ml триетиламин, охлаждат се до 0°С и се смесват с 9.4 g 2-(Nфталимидометил)индан-5-сулфохлорид. Бърка се 4 часа при стайна температура, изсипва се в разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се изпарява и остатъкът се очиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/етанол = 15:1).
Добив: 11.7 g (81% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.86 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (3R,5S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[[2-(N^maAUMugo)-5инд анил] сулфониламинометил] -2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (2) 4-[(4-метоксифенил)сулфониламино]бензонитрил Разтворител: пиридин
Точка на топене: 187-189°С
Изчислено: С 58.32 Н 4.20 N9.72 S 11.12
Намерено: С 58.11 Н 4.27 N9.44 S 11.07
Пример XX
1-(3-фенилпропил)-4-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон
Смес от 74.1 g 4-хидроксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон, 81 ml триетиламин, 1.8 g 4-диметиламинопиридин,
97.1 g трифенилхлорометан и 1100 ml диметилформамид се бърка 16 часа при стайна температура. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се изсипва върху 2500 ml ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се промива с наситен разтвор на амониев хлорид, обработва се с активен въглен, концентрира се и остатъкът се очиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол = 50:1).
Добив: 109.9 g (73% от теорет. стойност),
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) 1-(4-метоксибензил)-4-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон Точка на топене: 171-173°С
Rf-стойност: 0.80 (силикагел; етилацетат) Пример XXI
4-хидроксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
88.5 g 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон-4-карбоксилна киселина и 36.2 g триетиламин се разтварят в 1400 ml тетрахидрофуран. Охлажда се до -20°С, прибавят се на капки 38.8 g етилов естер на хлоромравчената киселина, бърка се 30 минути и падналата утайка се филтрува. филтратът се прибавя на капки при -10°С към разтвор на 33.8 g натриев борхидрид в 700 ml вода. Бърка се още 2 часа, при което сместа се оставя да се затопли до стайна температура, с концентрирана солна киселина се регулира на pH 4 и се оставя 16 часа при стайна температура. Разтворът се прави алкален с натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с метиленхлорид. Полученият след концентриране на метиленхлоридната фаза остатък се преработва без допълнително очистване.
Добив: 57.7 g (69% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XXII
1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон-4-карбоксилна киселина
Смес от 48 g итаконова киселина и 50 g 3-фенилпропиламин се загрява 1 час до 160°С. След охлаждане се разтваря с 500 ml 2N натриева основа, промива се с етилацетат и се подкислява със солна киселина. Екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се концентрира.
Добив: 88.5 g (97% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.86 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 5:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) метилов естер на 1-(4-метоксибензил)-2-пиролидинон-4карбоксилна киселина
Суровата 1-(4-метоксибензил)-2-пиролидинон-4-карбоксилна киселина се превръща в метилов естер директно с метанол/тионилхлорид.
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 63.86 Н 6.51 N5.32
Намерено: С 63.65 Н 6.46 N5.20
Пример XXIII
4-амино-4'-цианобифенил
Получава се аналогично на пример CXIV чрез редукция на 4'циано-4-нитробифенил
Точка на топене: 171-173 °C.
По аналогичен начин се получават:
(1) 3-амино-4'-цианобифенил
Точка на топене: 120-121 °C.
(2) 2-амино-7-метокси-9,10-дихидрофенантрен
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 19:1:0.1)
Пример XXIV метилов 3-[4-(аминометил)фенил]пропионат хидрохлорид
3.7 g 4-(аминометил)канелена киселина се разтварят в 200 ml метанол и 10 ml етерна солна киселина. Добавят се 0.3 g 10%ен паладий/Въглен и се хидрира 4 часа при стайна температура и налягане на водорода 3 bar. След филтруване на катализатора, разтворът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол = 9:1).
Добив: 2.1 g (50% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XXV
4- (4-цианобензоиламино) анизол
Получава се аналогично на пример CXIX от 4цианобензоилхлорид и 4-аминоанизол.
Точка на топене: 178-181 °C.
Изчислено: С 71.42 Н 4.79 N11.11
Намерено: С 71.44 Н 4.89 N11.00
По аналогичен начин се получават:
(1) 4-(4-метоксибензоиламино)бензонитрил Разтворител: пиридин Точка на топене: 152-155 °C.
Изчислено: С 71.42 Н 4.79 N11.11
Намерено: С 71.23 Н 4.67 N11.19 (2) (3S,5S)-3-[(Memokcukap6oHUA)MernuA]-5-[2[[(3'-Humpo-4бифенилил)карбонил]амино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 19:1:0.1) (3) (3S,5S)-3-[(Memokcukap6oHUA)MemuA]-5-[[(3'-Humpo-4бифенилил)карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XXVI
4-(5-аминопентил)фенол хидрохлорид
20.8 g 4-(5-аминопентил)анизол се загряват с 350 ml полуконцентрирана солна киселина в стъклен автоклав в продължение на 10 часа при 180°С. Разтворът се изпарява под вакуум, остатъкът се разтваря в етанол и се обработва с активен въглен. Полученият след концентриране остатък се използва по-нататък като суров продукт.
Добив: 23 g (99% от теор. стойност)
Пример XXVII
3-(4-аминобутил)-1-бензилоксибензен
Получава се аналогично на пример 14 чрез редукция на 1бензилокси-3-(3-цианопропил)бензен
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4- (4-аминобутил)- 1-бензилоксибензен
Провежда се в метанолен амоняк.
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 8:1) (2) 2-аминометилиндан
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (3) 4-(5-аминопентил)анизол
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (4) 4-аминомептжанелена киселина Rf-стойност: 0.22 (силикагел; етанол/вода = 9:1) (5) (38,58)-5-(2-аминоетил)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ледена оцетна киселина = 1:1:0.1)
Пример XXVIII метилов 6-карбокси-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилат
Получава се аналогично на пример 16 чрез хидролиза на метилов 6-метоксикарбонил-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2карбоксилат.
Точка на топене: 187-189 °C.
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Пример XXIX
6-циано-2-нафтилкарбонилхлорид
2.8 g моноамид на нафтален-2,6-дикарбоксилна киселина, 10 ml тионилхлорид и една капка диметилформамид се загряват под обратен хладник в продължение на 5 часа. Бистрият жълт разтвор се концентрира под вакуум и твърдият остатък се смесва с 20 ml диетилетер и 20 ml петролев етер, бърка се и се филтрува на нуч-филтър. Утайката върху филтър се промива с петролев етер и диетилов етер и се суши под вакуум. Добив: 2.5 g (89% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 150-155 °C.
Пример XXX моноамид на нафтален-2,6-дикарбоксилна киселина
3.5 g моноамид-метилестер на нафтален-2,6-дикарбоксилна киселина, 40 ml етанол и 2 ml 15 N натриева основа се загряват 1 час под обратен хладник. Реакционната смес се концентрира, остатъкът се разтваря в 100 ml вода и се екстрахира 2 пъти с по 50 ml метиленхлорид/метанол (4:1). Водната фаза се филтрува и филтратът се подкислява със солна киселина на топло. Утайката се филтрува на нуч-филтър, измива се с вода и се суши при 100°С.
Добив: 2.9 g (88.6% от теоретичната стойност)
Точка на топене: >260 °C.
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 66.97 Н 4.21 N6.51
Намерено: С 66.46 Н 4.16 N6.25
По аналогичен начин се получават:
(1) 7-циано-2-нафталенкарбоксилна киселина
Точка на топене: 294-297 °C.
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат /ледена оцетна киселина = 100:30:5) (2) 6-циано-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилна киселина
Точка на топене: 231-236 °C.
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (3) 6-аминокарбонил-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2карбоксилна киселина
Точка на топене: >260 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6) (4) 3'-нитро-3-бифенилкарбоксилна киселина Точка на топене: 271-272 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 64.20 Н 3.73 N5.76
Намерено: С 63.96 Н3.78 N5.98
Пример XXXI
моноамид-метилестер на нафтален-2,6-дикарбоксилна киселина
3.7 g монометилестер на нафтален-2,6-дикарбоксилна киселина, 15 ml тионилхлорид и 1 капка диметилформамид се загряват 1.5 часа под обратен хладник. След това излишъкът на тионилхлорид се отдестилира под вакуум и твърдият остатък се суспендира в 120 ml диоксан. В тази суспензия при стайна температура и при разбъркване се пропуска амоняк в продължение на 15 минути и след това се бърка още 18 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се смесва с вода и суспензията се филтрува на нуч-филтър. След промиване с малко вода/метанол и сушене остават 3.66 g (99.8% от теоретичната стойност). Точка на топене: 226-228 °C.
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина =90:10:10:6)
Изчислено: С 68.11 Н 4.84 N6.11
Намерено: С 67.98 Н 4.87 N6.28
По аналогичен начин се получава:
(1) метилов 6-аминокарбонил-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2,карбоксилат
Точка на топене: 162-164 °C.
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина =90:10:10:6)
Пример XXXII монометилов нафтален-2,6-дикарбоксилат
Към загрят до 70-75°С разтвор на 5 g диметилов нафтален-
2,6-дикарбоксилат в 80 ml диметилформамид се прибавя бързо суспензия на 1.96 g натриев п-пропилмеркаптид (получен от ппропилмеркаптан и натриев хидрид) В 20 ml диметилформамид. След 2 часа бъркане при стайна температура реакционната смес се охлажда малко и се смесва с ледена вода и разтвор на водороден пероксид. Реакционната смес се подкислява със солна киселина, утайката се филтрува на нуч-филтър, промива се с вода/метанол (3:1) и след това се суши. След прекристализация от диоксан се получават 3.2 g (69% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 277-280 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина =90:10:10:6)
Изчислено: С 67.82 Н 4.38
Намерено: С 67.64 Н 4.17
Пример XXXIII метилов 7-циано-2-нафталенкарбоксилат
8.4 g метилов 7-бромо-2-нафталенкарбоксилат и 3.0 g меден(1) цианид се загряват в 30 ml диметилформамид под обратен хладник в продължение на 20 часа. След охлаждане се прибавя вода, подкислява се със солна киселина и се бърка с етилацетат. Неразтворените части се филтруват, фазите се разделят и водната фаза се екстрахира 4 пъти с етилацетат. Обединените органични фази се промиват с вода, сушат се над магнезиев сулфат и се изпаряват с ротационен изпълнител. Остатъкът се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат.
ДобиВ: 1.4 g (21% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 137-139 °C.
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 8:2)
Изчислено: С 73.92 Н 4.30 N 6.63
Намерено: С 73.94 Н 4.39 N6.65
По аналогичен начин се получават:
(1) 3-(4-цианофенил)циклобутанкарбоксилна киселина
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ледена
оцетна киселина =40:20:1)
Изчислено: С 71.63 Н 5.51 N 6.96
Намерено: С 71.97 Н5.51 N7.04
(2) 4-(4-цианофенил)циклохексанонетиленкетал
Точка на топене: 132-133 °C.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; петролеВ етер/етилацетат=3:1)
Изчислено: С 74.04 Н 7.04 N5.76
Намерено: С 73.84 Н7.10 N5.58 (3) метилоВ 4'-циано-3-бифенилилкарбоксилат
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) Пример XXXIV метилов 7-бромо-2-нафталенкарбоксилат
15.7 g 2,7-дибромонафтален В 160 ml сух тетрахидрофуран се смесВат баВно при -70°С с 22 ml 2,5М разтвор на пбутиллитий В хексан. След 1 час бъркане при -70°С се пропуска
слаб поток от сух Въглероден диоксид, при което
температурата се поддържа при -60°С. След заВършВане на екзотермичната реакция се прекъсва пропускането на Въглероден диоксид. Реакционната смес се смесВа с диетилоб етер и утайката се филтрува на нуч-филтър и се промива с етер. Утайката се суспендира във вода, подкислява се с концентрирана солна киселина, бърка се 20 минути, филтрува се на нуч-филтър, промива се с вода и се суши. Междинният продукт се загрява след това 3 часа с 400 ml метанол и 7 ml тионилхлорид под обратен хладник. След охлаждане неразтворените вещества се филтруват на нуч-филтър, а филтратът се изпарява в ротационен изпарител. След хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат (98:2) се получават 7.6 g от продукта (52% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 120-122 °C.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 95:5) Пример XXXV метилов 6-циано-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилат
6.8 g метилов 6-аминокарбонил-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилат, 9.65 g трифенилфосфин, 4.7 g тетрахлорометан, 3.1 g триетиламин и 40 ml хлороформ се бъркат заедно 4 часа при 60°С. След добавяне на още 2.7 g трифенилфосфин се бърка още 1 час при 60°С. След охлаждане реакционният разтвор се концентрира, остатъкът се разбърква с етилацетат и неразтворените вещества се отфилтруват. филтратът се концентрира и се хроматографира върху колона със силикагел с циклохексан/етилацетат (85:15) и след това (1:1). Добив: 5.4 g (86% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 79-81 °C.
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 72.53 Н6.09 N 6.51
Намерено: С 72.66 Н6.18 N 6.57
Пример XXXVI
М-[4-(4-бензилоксифенил)бутил]-М-трет-бутилоксикарбониламин
16.8 g 4-(4-бензилоксифенил)-бутиламин се разтварят в 200 ml метанол. Разтворът се охлажда до точката на насищане и след това се прибавя на капки разтвор на 17 g ди-трет-бутилов естер на пировъглената киселина. Бърка се 2 часа при стайна температура, концентрира се, смесва се с наситен разтвор на готварска сол и се екстрахира с метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се концентрира и останалият продукт се използва по-нататък без допълнително пречистване. Rf-стойност: 0.57 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 5:2)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]фенол Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1) (2) 4-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)етил]фенол Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 90:10:1) (3) 1-бензилокси-3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]бензен
Разтворител: тетрахидрофуран
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; метиленхлорид) (4) 1-бензилокси-4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]бензен
Редукцията в тетрахидрофуран/метанол
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; циклохексан/етилацетат) (5) (ЗИ,58)-3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]-5[(метансулфонилокси)метил]-1-метил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1) Пример XXXVII
6-(трет-бутилоксикарбониламино)-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилна киселина
180 mg 6-амино-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилна киселина се смесва с 6 ml диоксан, 2 ml вода и 0.9 ml IN натриева основа. Към тази смес при охлаждане с лед се прибавят 220 mg ди-трет-бутилов естер на пировъглената киселина. След 2 часа бъркане при стайна температура диоксан се изтегля под вакуум и остатъкът се разрежда с малко ледена вода. Продуктът се утаява чрез прибавяне на 200 mg лимонена киселина в 2 ml вода и след това се суши.
Добив: 210 mg (81% от теорет. стойност)
Точка на топене: 185-187 °C.
Rf-стойност: 0.71 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 65.96 Н 7.26 N 4.81
Намерено: С 65.95 Н 7.48 N 4.83
По аналогичен начин се получават:
(1) 4- [3- (трет-бутилоксикарбониламино)циклобутил] -бензоена киселина
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (2) 4-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]маслена киселина
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) (3) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)индан-5-карбоксилна киселина
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (4) 2-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]индан-5-оцетна киселина
Точка на топене: 123-124 °C.
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 10:1) (5) 3-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропил]фенол Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (6) 4-[5-(трет-бутилоксикарбониламино)пентил]фенол
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/
метанол/конц воден амоняк = 68:15:15:2) (7) 3-[3-(трет-бутилоксикарбон11ламино)фенил]пропионоВа
киселина Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(8) 3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]пропионова
киселина Rf-стойност: 0.54 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(8) 4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]маслена
киселина Rf-стойност: 0.54 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(10) цис-4- [4- (трет- бутилоксикарбониламино)циклохексил]фенол Чрез реакция на цис/транс-сместа и утаяване на циссъединението с 2N солна киселина.
Точка на топене: 210-213 °C.
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1)
(11) транс-4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклохексил]фенол
Чрез реакция на цис/транс-сместа, утаяване на циссъединението с 2N солна киселина и обработване на филтрата. Точка на топене: 211-214 °C.
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1)
(12) 4-[цис/транс-4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклохексил]бензоена киселина
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц
воден амоняк = 4:1:0.25) (13) 4- [цис-4- [ (трет-бутилоксикарбонил) аминометил] циклохексил] фенол
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
(14) 4-[транс-4-[(трет-бутилоксикарбонил)аминометил]циклохексил]фенол
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (15) 4-(трет-бутилоксикарбониламино)канелена киселина Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Пример XXXVJII
2-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]индан-5-карбоксилна киселина
4.5 g 2-аминометилиндан-5-карбоксилна киселина хидрохлорид се разтварят В смес от 75 ml тетрахидрофуран, 75 ml вода и 5.6 ml триетиламин и при разбъркване се прибавят 5.2 g ди-трет-бутилов естер на пировъглената киселина. Бърка се още 64 часа при стайна температура, тетрахидрофуранът се изпарява под вакуум, водната фаза се екстрахира с етер и се подкислява с лимонена киселина. Екстрахира се с етер и получената органична фаза се изпарява.
Добив: 5.0 g (86% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ледена оцетна киселина = 9:1:0.1)
По аналогичен начин се получават:
(1) 3-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]фенол Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:1) (2) 3-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)метил]фенол Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 12:1) (3) 3-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)етил]бензоена киселина
Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Точка на топене: 115-120 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
(4) 4-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)етил]бензоена киселина
Разтворител: метанол/тетрахидрофуран
Точка на топене: 152-155°С
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
(5) 2-(трет-бутилоксикарбониламино)индан-5-оцетна киселина Разтворител: метанол
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (6) (3R,5S)-3-aAUA- 1-(трет-бутилоксикарбонил)-5хидроксиметилпиролидин
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Пример XXXIX
3-[4-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]фенил]пропионова киселина g метилов 3-[4-(аминометил)фенил]пропионат се разтварят в 80 ml метанол, смесват се с 8.7 ml 2N натриева основа и се бърка 30 минути при стайна температура. Изпарява се под вакуум, остатъкът се разтваря в 30 ml от смес 2:1 диоксан/вода, добавя се 2.1 g ди-трет-бутилов естер на пировъглената киселина и се оставя 16 часа при стайна температура. Концентрира се до 10 ml, с лимонена киселина се регулира на pH 2 до 3 и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се промива с вода, обработва се с активен въглен и се изпарява.
Добив: 1.7 g (71% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
Пример XL
6-амино-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2-карбоксилна киселина
500 mg 6-аминокарбонил-5,6,7,8-тетрахидронафтален-2карбоксилна киселина, 1.42 g [бис-(трифлуороацетокси)йод]бензен, 3 ml вода и 10 ml ацетонитрил се бъркат 38 часа при стайна температура. Ацетонитрилът се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се разрежда с вода и сместа се екстрахира 2 пъти с етилацетат. Водната фаза се концентрира малко и след това pH се регулира на 4-5 с 2N натриева основа. Утайката се филтрува на нуч-филтър, измива се с вода и се суши.
Добив: 250 mg (54% от теоретичната стойност)
Точка на топене: >260 °C.
Rf-стойност: 0.04 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
По подобен начин се получават:
(1) 4- (3 -аминоциклобутил)бензонитрил
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; етилацетат/метанол = 3:1) Изчислено: С 76.71 Н 7.02 N 16.26
Намерено: С 76.40 Н 7.18 N 15.95
Пример XLI
3-(4-бромофенил)циклобутанкарбоксилна киселина g 3-(4-бромофенил)циклобутандикарбоксилна киселина се загряват 15 минути при 210°С под азот. След охлаждане до стайна температура остатъкът се разтваря с 20 ml 2 N натриева основа и се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид. Водната фаза се смесва с 20 ml 2N солна киселина при образуване на лед и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се суши с натриев сулфат и се изпарява в ротационен изпарител. Добив: 1.6 g (90% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 85-90 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
88
Изчислено: С 51.79 Н4.35 Вг 31.32
Намерено: С 51.60 Н4.30 Вг 31.37
Пример XLII
- (4- бромофенил)циклобут анд ukap боксилна киселина
17.5 g 1,3[бис-(р-тозилокси)]-2-(4-бромофенил)пропан, 5.2 ml етилов естер на малоновата киселина и 100 ml сух диоксан се загряват под азот до 90°С. Към тази смес внимателно се прибавя (силно пенообразуване) на порции 2.83 g натриев хидрид (55%-ен в масло) и се загрява 18 часа под обратен хладник. След охлаждане разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се смесва с 25 ml етанол/вода (1:1) и 4 g калиев хидроксид и се загрява под обратен хладник в продължение на 3 часа. След това се изпарява до сухо в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря във вода и се екстрахира 2 пъти с трет-бутилметилетер. Водната фаза се подкислява при охлаждане с концентрирана солна киселина и утайката се филтрува на нуч-филтър и се суши.
Добив: 7.58 g (78% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 48.19 Н 3.71 Вг 26.71
Намерено: С 48.10 Н 3.84 Вг 26.96
Пример XLIII 4-(3-аминоциклобутил)бензоена киселина хидрохлорид
1.8 g 4-(3-аминоциклобутил)бензонитрил се загряват с 20 ml концентрирана солна киселина под обратен хладник. След охлаждане утайката се филтрува на нуч-филтър, промива се с 10 ml ледена вода и се суши при 60°С.
Добив: 2.4 g (100% от теоретичната стойност)
Точка на топене: >200 °C.
Изчислено: С 58.03 Н6.20 N6.15 С115.57
Намерено: С 57.85 Н 6.36 N 6.25 С1 15.59
По аналогичен начин се получава:
(1) З-нитробифенил-4-карбоксилна киселина
Използва се 75%-на сярна киселина и се загрява 16 часа при 150°С.
Точка на топене: 311-314 °C (разлагане).
Пример XLIV
4-[3-(аминокарбонил)циклобутил]бензонитрил
6.22 g 3-(4-цианофенил)циклобутанкарбоксилна киселина се разтварят в 20 ml сух тетрахидрофуран, добавят се 5.01 g карбонилдиимидазол и се бърка 2 часа при 50°С. След това реакционната смес се изсипва върху смес от 15 ml концентриран воден амоняк и 50 g лед. Утайката се филтрува на нуч-филтър, промива се с ледена вода и се суши.
Добив: 5.39 g (87% от теоретичната стойност)
Точка на топене: >200 °C.
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 71.98 Н 6.04 N 13.99
Намерено: С 72.00 Н 6.15 N14.00
Пример XLV
3-бромо-4'-циано-4-хидроксибифенил
3.9 g 4'-циано-4-хидроксибифенил се разтварят в 250 ml хлороформ при температура на кипене. Към този разтвор, при по-нататъшно загряване под обратен хладник се прибавя на капки 1 ml бром в 20 ml хлороформ. Безцветният разтвор се охлажда и изпарява.
Добив: 5.48 g (100% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 186-189 °C.
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат = 9:1)
Изчислено:
С 56.96 Н2.94 N5.11
Br 29.15
Намерено: С 57.07 Н 3.15 N5.03 Вг 29.14
Пример XLVI 4'-циано-4-хидрокси-3-нитробифенил
Към 15.3 g 4'-циано-4-хидроксибифенил в 900 ml ледена оцетна киселина се прибавя бавно на капки смес от 5.3 ml 65%-на азотна киселина и 5.3 ml вода. След това се бърка 1.5 часа при 100 °C. След охлаждане сместа се оставя 18 часа при стайна температура. Реакционната смес се изсипва в 3 1 вода, утайката се филтрува на нуч-филтър, промива се с вода и се разтваря в метиленхлорид. След сушене над натриев сулфат и изтегляне на разтворителя остават 17.8 g (100% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 179-180 °C.
Rf-стойност: 0.83 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат =
9:1) Изчислено: С 64.99 Н3.36 N11.66
Намерено: С 64.89 Н 3.47 N 11.69
По аналогичен начин се получава:
(1) 4-циано-4'-нитробифенил
Провежда се в димяща азотна киселина при макс. 30°С.
Точка на топене: 187-190 °C.
Пример XLV1I
4’-циано-3-флуоро-4-метоксибифенил
6.7 g З-флуоро-4-метоксифенилборна киселина/анхидрид на 3флуоро-4-метоксифенилборна киселина, 4.9 g бромо-бензонитрил,
11.3 ml триетиламин, 0.5 g три-о-толилфосфин и 0.2 g паладиев(П) ацетат се бъркат в 110 ml диметилформамид при 100°С в продължение на 3 дни. След това сместа се разпределя между ледено студена разредена солна киселина и етилацетат, органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. Органичните фази се обединяват, сушат се с натриев сулфат и се концентрират. Остатъкът се стрива с метиленхлорид и се филтрува. филтратът се концентрира и се
очиства с колонна хроматография върху силикагел с
метиленхлорид/петролев етер (1:1).
Добив: 2.75 g ((45% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 103-104 °C.
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер = 1:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4'-циано-4-метокси-3-флуорометилбифенил
Точка на топене: 126-127 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер =
1:1) Изчислено: С 64.98 Н 3.64 N 5.05
Намерено: С 64.75 Н 3.79 N 4.97
(2) 4'-аминокарбонил-3'-хлоро-4-метоксибифенил
Точка на топене: 207-208 °C.
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (3) 4'-циано-4-метокси-2'-метилбифенил
Точка на топене: 77-78 °C.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер =
1:1) Изчислено: С 80.69 Н 5.87 N 6.27
Намерено: С 80.48 Н 5.94 N 5.98
(4) 4'-циано-2,3-диметил-4-метоксибифенил Точка на топене: 114-115 °C.
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; метиленхлорид/петролев етер =
1:1)
Изчислено: С 80.97 Н 6.37 N5.30
Намерено: С 81.17 Н 6.56 N 5.86 (5) метилов З-нитро-З-бифенилкарбоксилат Точка на топене: 88-89 °C.
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; метиленхлорид) (6) 4'-циано-3-нитробифенил Точка на топене: 164-165 °C.
(7) 3-нитро-3’-(Н-фталимидо)бифенил Точка на топене: 222 °C (разлагане).
(8) метилов 4'-бромо-3-бифенилилкарбоксилат
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) (9) 4'-циано-3’-флуоро-4-метоксибифенил
Провежда се при стайна температура.
Точка на топене: 154-156 °C.
Изчислено: С 74.00 Н 4.44 N 6.16
Намерено: С 73.93 Н 4.55 N 6.20
Пример XLVJIJ
З-флуоро-4-метоксифенилборна киселина/анхидрид на З-флуоро-4метоксифенилборна киселина
Към 1.8 g магнезиеви стружки в 15 ml толуен/ тетрахидрофуран (8:2) се прибавят няколко капки 4-бромо-2флуороанизол. След като реакцията започне се прибавят на капки 15 g 4-бромо-2-флуороанизол в 85 ml толуен/ тетрахидрофуран (8:2). При това температурата се поддържа на 35-40°С. Бърка се още 1/2 час при 40°С, след това разтворът се охлажда и при енергично бъркане се прибавя на капки към охладен до -70°С разтвор на 33.5 ml триизопропилборат в 100 ml толуен/ тетрахидрофуран (1:1). След 2 часа бъркане при -70°С през нощта се затопля до стайна температура. Сместа се изсипва върху ледена вода и се екстрахира 3 пъти с етилацетат.
Обединените органични фази се сушат и концентрират. Остатъкът се стрива с трет-бутилметилетер и главното количество на продукта (5.15 g) се филтрува на нуч-филтър. От матерната луга чрез допълнително утаяване и след това чрез колонна хроматография върху силикагел с етилацетат/ метиленхлорид (1:1) се получават още 1.5 g.
Общ добив: 6.75 g (69% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 216-218 °C.
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат=1:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4-метокси-З-флуорометилфенилборна киселина/анхидрид на
4-метокси-З-флуорометилфенилборна киселина
Точка на топене: 217-218 °C.
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат=1:1) (2) 2,3-диметил-4-метоксифенилборна киселина/анхидрид на 2,3диметил-4-метоксифенилборна киселина
Точка на топене: 251-253 °C, спичане след 239°С.
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат==1:1) Пример XLIX транс-4-(4-цианофенил)циклохексанол
Към 1 g 4-(4-цианофенил)циклохексанон в 40 ml метанол се прибаВят на порции при охлаждане с лед и бъркане 0.8 g натриев борхидрид. След тоВа се бърка 4 часа без охлаждане, концентрира се, остатъкът се смесва с ледена Вода, прибавят се 5 ml 2N натриева основа и се бърка 15 минути. Сместа се екстрахира с трет-бутилметилетер, органичната фаза се суши и концентрира. След колонна хроматография върху силикагел с етилацетат/петролев етер (3:1) се получават 0.8 g (80% от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; етилацетат)
Пример L
4-(4-цианофенил)циклохексанон g 4-(4-цианофенил)циклохексанонетиленкетал, 120 ml ацетон, 12 ml вода u 0.5 g пиридиниева сол на толуенсулфонова киселина се варят 24 часа под обратен хладник. Сместа се концентрира и се разтваря в трет-бутилметилетер. Разтворът се измива с наситен разтвор на натриев хлорид и вода, изсушава се с магнезиев сулфат и се изпарява в ротационен изпарител. Чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролев етер/етилацетат (3:1) се получават 2.4 g изходно вещество и 1.1 g (33.5% от теоретичната стойност) краен продукт.
Точка на топене: 127-128 °C.
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1)
Пример LI
4-(4-бромфенил)циклохексанон-етиленкетал g 4-(4-бромофенил)циклохекс-3-енонетиленкетал се хидрират в 80 ml етанол с 0.8 g платинов диоксид при стайна температура под водородно налягане 3 bar в продължение на 8 минути. Разтворът се смесва с твърд калиев хидрогенкарбонат и се концентрира. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя и се изпарява в ротационен изпарител. След колонна хроматография върху силикагел с петролев етер/етилацетат (9:1) се получават 1.6 g (20% от теоретичната стойност). Точка на топене: 70-71 °C.
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 9:1)
Изчислено: С 56.58 Н 5.76 Вг 26.89
Намерено: С 56.84 Н 5.94 Вг 26.72
Пример LII
4-(4-бромофенил)циклохекс-3-енонетиленкетал
34.2 g 4-(4-бромофенил)-4-хидроксициклохексанонетиленкетал, 0.4 g р-толуенсулфонова киселина, 40 ml етиленгликол и 350 ml толуен се варят 3 часа с водоуловител. След охлаждане се разрежда с етилацетат и се мие с наситен воден разтвор на калиев карбонат и наситен воден разтвор на натриев хлорид. Органичната фаза се суши, концентрира се и се хроматографира на къса колона върху силикагел с метиленхлорид. Добив: 25 g (77% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 108-109 °C.
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид) Пример LIII
4-(4-бромофенил)-4-хидроксициклохексанонетиленкетал
Към 38.1 g 1,4-дибромобензен в 220 ml сух етер се изкапват при 0-5°С 64.8 ml 2.5 М разтвор на п-бутиллитий в хексан и след това се бърка още 20 минути при 0°С. След това при -10 до +5°С се изкапват 25.2 g 1,4-циклохександион-моноетиленкетал в 100 ml сух тетрахидрофуран и се бърка през нощта при стайна температура. Сместа се изсипва върху лед и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с наситен воден разтвор на натриев хлорид, изсушава се, концентрира се до 80т1 и се смесва със 700 ml петролев етер. Кристалната фаза (34.4 g) се филтрува на нуч-филтър. От матерната луга се добиват още
4.3 g продукт чрез концентриране. Общ добив: 38.7 g (76% от теоретичната стойност) Точка на топене: 156-158 °C.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/петролев етер=2:3)
По аналогичен начин се получават:
(1) 1-бензилокси-4-[цис/транс-4-(дибензиламино)-1-хидроксициклохексил]бензен
Rf-стойност: 0.52 u 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) (2) 2-[4-[4-(дибензиламино)-1-хидроксициклохексил]фенил-4,4диметилоксазолин транс-продукт: Rf-стойност: 0.30 (силикагел; циклохексан/' етилацетат = 2:1) цис-продукт: Rf-стойност: ОДбсиликагел; циклохексан/ етилацетат = 2:1) (3) 1-бензилокси-4-[цис/транс-4-(дибензиламинометил)-1хидроксициклохексил] бензен
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 4:1) Пример LIV 4'-(М-бензилоксикарбониламидино)-4-хидроксибифенил х 0.25 вода
Към 2.5 g 4'-амидино-4-хидроксибифенил полукарбонат, суспендирани в 30 ml диоксан се добавят 3.6 g бензилесетр на хлоромравчена киселина. След това се добавят на капки при стайна температура 3.05 g триетиламин в 5 ml диоксан. След бъркане в продължение на 1 час при стайна температура, температурата се повишава на 80°С за още 30 минути. След охлаждане реакционната смес се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разтваря в 50 ml етилацетат. При екстракция с ледена вода, към която е добавена малко разредена солна киселина, диацилираният междинен продукт започва да изкристализира. Кристалната фаза се филтрува, разтваря в етанол, смесва се с 1.5 ml 15N натриева основа и след това се загрява 10 минути на парна баня. След това реакционната смес се подкислява с ледена оцетна киселина и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат/метанол, измива се с
Вода и Воден разтвор на натриев хлорид, като постоянно се добавя по малко метанол и органичната фаза се изсушава и се концентрира. Този остатък се смесва с малко етилацетат, суспензията се охлажда и твърдата фаза се филтрува и измива с етилацетат/петролев етер. След това суровото вещество се изварява с ацетон, филтрува се и филтратът от ацетон се изпарява.
Добив: 1.45 g (46% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 178-180 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 71.89 Н5.32 N 7.98
Намерено: С 71.82 Н5.25 N 7.88
Пример LV
1,3-[бис(р-тозилокси)]-2-(4-бромофенил)пропан
Към 89.7 g 2-(4-бромофенил)-1,3-дихидроксипропан в 300 ml пиридин, при 5°С се добавят на порции 153.9 g ртолуенсулфонилхлорид и след това се бърка 18 часа при стайна температура. След това се добавят на капки 200 ml ледена вода, реакционната смес се регулира на pH 3 със солна киселина и се бърка 1 час в ледена баня. Утайката се филтрува, измива се с ледена Boga/2N солна киселина (1:1), изсушава се и се прекристализира от етанол.
Добив: 61.1 g (30% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 128-130 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 3:1) Изчислено: С 51.21 Н 4.30 Вг 14.81 S 11.88
Намерено: С 51.46 Н 4.35 Вг 14.52 S 12.10
Пример LVI
2-(4-бромофенил)-1,3-дихидроксипропан
Към 17.7 литиевоалуминиев хидрид В диетилетер се добавят на капки 111.5 g диметилов (4-бромофенил)малонат В 200 ml тетрахидрофуран В продължение на 1 3/4 часа при температура от 25°С. След още 3 часа бъркане при стайна температура при охлаждане с лед се добавят на капки Внимателно 50 ml Вода. Накрая се добавя 1 1 15%-на сярна киселина, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се суши с магнезиев сулфат. След изпаряване на разтворителя В ротационен изпарител остават 90.9 g (100% от теоретичната стойност) суров продукт.
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; етилацетат)
По аналогичен начин се получават:
(1) 3-(4-бензилоксифенил)пропанол Разтворител: тетрахидрофуран под обратен хладник Точка на топене: 52-56 °C.
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; метиленхлорид) (2) 3-(3-бензилоксифенил)пропанол Разтворител: тетрахидрофуран под обратен хладник Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид) Пример LVII диметилоВ (4-бромофенил)малонат
3.8 g натриеВ хидрид (55% В парафиново масло) се измиват със сух толуен и след това се суспендират в 100 ml сух толуен. При 60°С в продължение на 30 минути се изкапва един разтвор от 10 g метилов естер на (4-бромофенил)оцетна киселина и 11 ml диметилов естер на въглената киселина в 10 ml толуен. Реакционната смес се бърка още 312 часа при 60°С и падналата утайка се филтрува. След измиване на утайката с толуен, тя се добавя на порции към смес от 100 ml наситен воден разтвор на натриев хлорид и 25 ml ледена оцетна киселина. Сместа се
99
екстрахира с диетилов етер, етерната фаза се суши и се изпарява в ротационен изпаротел. Остатъкът се стрива в петролев етер, филтрува се и се суши.
Добив: 7 g (56% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 77-79 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 3:1)
Изчислено: С 46.02 Н 3.86 Вг 27.83
Намерено: С 45.99 Н 3.86 Вг 27.88
Пример LVIII хидрохлорид на 2-аминоиндан-5-оцетна киселина
3.6 g метилестер-хидрохлорид на 2-аминоиндан-5-оцетна киселина се вари 3 часа под обратен халдник в 160 ml полуконцентрирана солна киселина. Солната киселина се отдестилира и остатъкът се стрива с малко етанол, филтрува се и се суши под вакуум.
Добив: 2.5 g (73.5% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 225-230 °C.
Пример LIX
3- [4- (трет-бутилоксикарбониламино) бутил]фенол
13.5 g 1-бензилокси-3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]бензен се разклащат с 6 g паладий (10% върху активен въглен) в 200 ml етилацетат при 40°С под водородно налягане 3 bar. След 5 минути приключва теоретичното поглъщането на водород. Сместа се охлажда, филтрува и филтратът се изпарява в ротационен изпарител.
Добив: 9.6 g (95% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенол
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 5:2)
100
Пример LX бензилестер на 3-(3-бензилоксифенил)пропионова киселина
16.6 g 3-(3-хидроксифенил)пропионова киселина, 27.7 g калиев карбонат и 36 ml бензилобромид в 150 ml диметилформамид се бъркат 17 часа при стайна температура. След това се добавят още 10 g калиев карбонат и 10 ml бензилбромид и се бърка 7 часа при стайна температура, след това - един ден при 50°С и след това един ден - при 100°С. След охлаждането сместа се добавя към 1 I вода, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат. След хроматография през колона със силикагел с елуент циклохексан/метиленхлорид (5:1) се получават
17.7 g (51% от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; метиленхлорид)
По аналогичен начин се получава:
(1) бензилестер на 3-(4-бензилоксифенил)пропионова киселина Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид)
Пример LXI
4-[3-(бензилоксикарбониламино)пропил]фенол
2.5 g 4-(3-аминопропил)фенол се разтварят в 8.3 ml 2N натриева основа и при 0°С до 5°С при разбъркване се прибавя на порции 5 ml 4N натриева основа и 3.2 g бензилестер на хлормравчената киселина в 3 ml толуен. Утайката се бърка 18 часа при стайна температура, след което се подкислява с разредена солна киселина, екстрахира се с етилацетат и органичната фаза се суши над натриев сулфат, филтрува се през активен въглен и се изпарява в ротационен изпарител. Суровото вещество се пречиства през колона със силикагел с елуент метиленхлорид/метанол (100:1).
Добив: 3.1 g (66% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/ етанол = 15:1)
101
Пример LXII нитрил на 4-(4-метоксифенил)маслена киселина
12.4 g натриев цианид се разтварят в 60 ml диметилсулфоксид при загряване до 100°С и на капки се добавят
57.3 g 3-(4-метоксифенил)пропилйодид, така че температурата да остане между 100-120°С. Оставя се да престои 16 часа при стайна температура, разбърква се в 200 ml вода, екстрахира се с етер и органичната фаза се изпарява.
Добив: 97 g (100% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 5:1) Пример LXIII нитрил на 4-(4-бензилоксифенил)маслена киселина
29.4 g 3-(4-бензилоксифенил)-1-метансулфонилоксипропан се разтварят в 300 ml диметилформамид, прибавят се 6 g натриев цианит и сместа се загрява 2 дни при 100 °C. Разтворителят се дестилира във висок вакуум, остатъкът се разбърква с вода и се екстрахира с етилацетат. Остатъкът след изпаряване на етилацетата се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: метиленхлорид).
Добив: 16.6 g (72% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; метиленхлорид)
По аналогичен начин се получава:
(1) нитрил на 4-(3-бензилоксифенил)маслена киселина Rf-стойност: 0.69 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан = 1:1)
Пример LXTV (3R,5S)-3-aAUA-5-uuaHOMemuA-l-(3^eHiiAnponuA)-2-nupoAuguHOH
56.6 g (3R,5S)-3-aAUA-l-(3^eHUAnponuA)-5-[(p-moAyeHсулфонилокси)метил]-2-пиролидинон се разтварят в 60 ml диметилформамид, прибавят се 7.8 g натриев цианид и се бърка
102 минути при 90°С. Смесва се с 500 ml ледена вода и се екстрахира с етер. След изпаряване на етера се получава продуктът под формата на масло.
Добив: 36.6 g (98% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; етер/петролев етер = 10:1 след двукратно проявяване).
По аналогичен начин се получава:/ (1) нитрил на 5-(4-метоксифенил)валерианова киселина
Получава се от 4-[4-(метансулфонилокси)бутил]анизол и натриев цианид.
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 5:1) Пример LXV
2-циано-5 -хид роксиинд ан
19.6 g 5-ацетокси-2-цианоиндан се разтварят в 200 ml метанол, прибавят се 20 g калиев карбонат и се загрява 1 час под обратен хладник. Твърдите вещества се филтруват, филтратът се концентрира, смесва се с разредена солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Етилацетатната фаза се обработва с активен въглен, филтрува се през силикагел и се изпарява.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Пример LXVI
5- ацетил-2-цианоинд ан g алуминиев хлорид се суспендират в 180 ml 1,2дихлороетан и при разбъркване се прибавят 13.2 ml ацетилхлорид. Прибавят се на порции 17.2 g 2-цианоиндан, при което температурата се поддържа под 40°С. Бърка се 3 часа при стайна температура, изсипва се върху лед, със солна киселина се прави силно кисело и се екстрахира с метиленхлорид към който е бил добавен метанол. Органичните фази се промиват с наситен
103 разтвор на готварска сол и с вода и след сушене с натриев сулфат се концентрират. При стриване с диизопропилетер продуктът кристализира.
Добив: 19.3 g (87% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; циклохексан/етилацетат 2:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) 5-ацетил-2-(ацетиламинометил)индан
Точка на топене: 90-92 °C.
Пример LXVII
5-ацетокси-2-цианоинд ан
Смес от 18.4 g 5-ацетил-2-цианоиндан, 34 g тхлоропероксибензоена киселина и 300 ml хлороформ се бъркат една седмица при стайна температура в отсъствие на въздух. Твърдите съставки се филтруват, филтратът се разрежда с 30 ml метиленхлорид, екстрахира се последователно с разтвор на натриев сулфит, разтвор на натриев бикарбонат и наситен разтвор на готварска сол. Полученият след концентриране на органичната фаза суров продукт се преработва в тази форма понататък.
Добив: 19.6 g (98% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат 2:1) Пример LXVHI
4-(3-цианофенил)маслена киселина
12.7 g хидрохлорид на 4-(3-аминофенил)маслена киселина се разтварят в 50 ml вода и 5 ml концентрирана солна киселина. Към този разтвор се прибавя на капки при 0 до -5°С разтвор на 4.07 g натриев нитрит в 20 ml вода в продължение на 30 минути. Този разтвор се прибавя на капки при 70°С към разтвор от 40 ml вода, 13.3 g калиев цианид и 5.9 g меден(1) цианид. Държи се още 15 минути при тази температура, охлажда се до стайна
104 температура и с ледена оцетна киселина се регулира на pH 5-6. Екстрахира се с етилацетат и суровият продукт, получен след изпаряване, се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол = 50:1) Добив: 4.5 g (40% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол 19:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) 2-циано-7-метокси-9,10-дихидрофенантрен
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан 3:1) Пример LXIX
2-(аминометил)индан-5-карбоксилна киселина хидрохлорид
7.5 g 2-(ацетиламинометил)индан-5-карбоксилна киселина се загрява в 180 ml полуконцентрирана солна киселина под обратен хладник в продължение на 2 дена. Полученият след изпаряване продукт се използва непосредствено по-нататък.
Добив: 6.6 g (90% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метанол с 2% воден амоняк)
По аналогичен начин се получава:
(1) 2-аминоиндан-5-карбоксилна киселина хидрохлорид Rf-стойност: 0.67 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк — 1:0.02)
Пример LXX
2-(ацетиламинометил)индан-5-карбоксилна киселина g 5-ацетил-2-(ацетиламинометил)индан заедно с разтвор на 47 g натриев хидроксид в 500 ml вода и 15 ml бром се бъркат 64 часа при стайна температура. Прибавят се 7.5 ml 40 %-ен разтвор на натриев бисулфит и се екстрахира с етер. Водната фаза се регулира със сярна киселина на pH 4 и под вакуум се концентрира до 250 ml. Падналата утайка се филтрува, а филтратът се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза
105 се изпарява и остатъкът се стрива с етилацетат до кристалинно състояние.
Добив: 7.5 g (41% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 184-185 °C.
По аналогичен начин се получава:
(1) 2-ацетиламиноиндан-5-карбоксилна киселина Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етиленхлорид/етанол = 15:1) Пример LXXI
2- (ацетиламинометил)инд ан
29.6 g 2-аминометилиндан се разтварят в 200 ml етилацетат. Прибавят се 35 ml етиламин и при охлаждане с лед се прибавят на капки 14.3 ml ацетилхлорид. Бърка се 1 час при стайна температура, утайката се филтрува, филтратът се промива с разредена солна киселина и се изпарява.
Добив: 35.5 g (96% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
Пример LXXII
2-(М-фталимидометил)индан-5-сулфохлорид
7.4 g 2-(1Ч-фталимидометил)индан се прибавят на порции пре разбъркване в 15 ml охладена до 0°С хлорсулфонова киселина. Бърка се още 30 минути при стайна температура, изсипва се върху 20 ml ледена вода и утаеният твърд продукт се филтрува. Добив: 9.4 g (94% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексанетилацетат = 2.Т)
Аналогично се получава:
(1) 2-(1Ч-фталимидо)индан-5-сулфохлорид Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексанетилацетат = 2:1) Пример LXXIII
2-(И-фталимидометил)индан
106
Смес om 7.4 g 2-аминометилиндан, 8.9 g анхидрид на фталовата киселина и 40 ml диоксан се загряват 4 часа под обратен хладник. След изстиване се изсипва във вода, утайката се филтрува и се стрива с метиленхлорид. Метиленхлоридната фаза се суши с натриев сулфат и се изпарява.
Добив: 7.4 g (53% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.91 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
Пример LXXIV
2-аминометилиндан-5-оцетна киселина
Смес от 25.5 g от получения продукт съгласно пример LXXV (съдържа около 17 g 2-(ацетиламинометил)индан-5тиооцетилморфолид), 20 g разтворен в 30 ml вода калиев хидроксид и 20 ml етанол се загрява 1 ден под обратен хладник. Концентрира се под вакуум, остатъкът се смесва с 200 ml ледена вода и се екстрахира с метиленхлорид. Водната фаза се неутрализира със солна киселина, при което се утаява продуктът. Допълнителна фракция се получава чрез концентриране на матерната луга.
Добив: 7.0 g (64% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 249 °C (разлагане).
Пример LXXV
2-(ацетиламинометил)индан-5-тиоацетилморфолид
Смес от 12.3 g от 5-ацетил-2-(ацетиламинометил)индан,
2.6 g сяра и 10.8 ml морфолин се загрява при 40°С в продължение на 1 ден. Получената реакционна смес се използва директно в пример LXXIV.
Пример LXXVI
4-(4-хидроксибутил)анизол
107
Към загрят go кипене разтвор на 30.3 g литиев аланат в 100 ml тетрахидрофуран се прибавят на капки 100 g 4-(4метоксифенил)маслена киселина, разтворени в 500 ml тетрахидрофуран. Загрява се още 4 часа под обратен хладник, след изстиване се прибавят на капки последователно 30 ml Вода, 30 ml 20% натриева основа и накрая още 90 ml вода, утайката се филтрува и се изпарява.
Добив: 89.9 g (97% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.71 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
Пример LXXVII
3- циано-4'-метоксидифенилсулфид
Към разтвор на 5 g 4-амино-3-циано-4'метоксидифенилсулфид в 5 ml вода и 15 ml концентрирана солна киселина, при 0°С и разбъркване се прибавя бавно, на капки разтвор на 1.6 g натриев нитрит в 10 ml вода. След като приключи прибавянето се бърка още 15 минути при 0°С, след това се прибавя още 40 ml етанол и се загрява до 40°С. Загрява се бавно по-нататък да 80°С и температурата се поддържа докато не се забелязва повече отделяне на азот. Накрая се изсипва върху лед и се екстрахира с етилацетат. Обединените екстракти се сушат и се концентрират до сухо. Остатъкът се пречиства през колона със силикагел, при което като елуент се използва дихлорометан. Така полученият 3-циано-4'-метоксидифенилсулфид се стрива с петролев етер и се филтрува на нуч филтър. Добив: 2.7 g (58% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; дихлорометан) Пример LXXVIII
4- амино-3-циано-4'-метоксидифенилсулфид
108
Към разтвор на 5 g 3-циано-4'-метокси-4нитродифенилсулфид в 25 ml концентрирана солна киселина се прибавят на порции при разбъркване 13.2 g калаен дихлорид монохидрат. След двучасово бъркане се изсипва върху смес от лед и 10 N натриева основа и се екстрахира с дихлорометан. Обединените екстракти се сушат, тръскат се с активен въглен и под вакуум се изпаряват до сухо. Остатъкът кристализира от етер/петролев етер.
Добив: 3.7 g (82% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 95-98 °C.
Изчислено: С 65.38 Н 5.76 N11.44
Намерено: С 65.20 Н 5.80 N11.54
Пример LXXIX
3-циано-4'-метокси-4-нитродифенилсулфид
Към разтвор на 23 ml 4-метокситиофенол и 20.2 g натриев карбонат в 250 ml вода, при стайна температура и при разбъркване се прибавя горещ разтВор на 34 g 5-хлоро-2нитробензонитрил в етанол. След това се загрява 4 часа под обратен хладник. Падналият жълт продукт се филтрува на нучфилтър и се разтваря в дихлорометан. Този разтвор се суши и се изпарява под вакуум до сухо. Остатъкът кристализира от толуен/петролев етер.
Добив: 45.2 g (85% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 99-101 °C.
Пример LXXX (ЗК,58)-3-алил-5-аминометил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон g (ЗИ,58)-3-алил-1-(3-фен11лпропил)-5-(№фгпалимидометил)-2-пиролидинон, 60 ml 40%-ен разтвор на метиламин и 100 ml толуен се бъркат енергично при стайна температура в продължение на 4 1/2 дни. Толуеновата фаза се отделя, а водната
109 фаза се екстрахира още веднъж с толуен. Обединените толуенови фази се концентрират и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол (10:1). Получават се 41.6 g (89% от теоретичната стойност) масло.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел: метиленхлорид/метанол = 10:1).
По аналогичен начин се получават:
* (1) (ЗК,8;48,К)-3-алил-4-аминометил-1-(4-метоксибензил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.28 (силикагел: метилацетат/метанол = 9:1).
Изчислено: С 70.04 Н 8.08 N 10.21
Намерено: С 69.98 Н 8.25 N 10.00
(2) (38,58)-5-аминометил-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Чрез преработване и хроматографско очистване на Водната фаза.
Точка на топене: 188-192 °C.
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метанол/Вода = 95:5).
(3) (3 R,5 8)-3-алил-5 - аминометил-1 - (4-феноксибутил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1).
(4) (3R,5S)-3-aAUA-5-aMUHOMemiL\- 1-(2-фенилетил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1).
(5) (3R,5S)-3-aAUA-5-aMUHOMemuA- 1-бензил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1).
(6) (3R,5S)-3-aAiL\-5-aMUHOMemuLv-l-u3o6ymw\-2-nupoAuguHOH
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1).
(7) (3R,5S)-5-aMUHOMemuA-3-(l-6ymeH-4-uA)-l-(3^eHUAnponuA)-2пиролидинон
110
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
(8) (3R,S;4S,R)-4-aMUHOMemuA-3-kap6okcuMemuA-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Чрез обработка и хроматографско очистване на водната фаза. Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етанол/вода = 10:1).
(9) 3-амино3'-нитрофенил
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан = 2.5:1) (след двукратно проявяване).
Пример LXXXI (3 R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-nupoAug ин
Към 13.3 g литиев алуминиев хидрид в 600 ml сух тетрахидрофуран се прибавят на капки при стайна температура 40 g (3R,5S)-3-aAUA-5-xugpokcuMemuA-2-nupOAuguHOH, разтворен в 500 ml тетрахидрофуран. След това се бърка 2 часа при стайна температура и 4 часа при 60°С и накрая се оставя да стои 18 часа при стайна температура. След прибавяне допълнително на
5.7 g литиев алуминиев хидрид се бърка още 4 часа при 60°С и се оставя 18 часа при стайна температура. Сместа се охлажда с ледена вода и при разбъркване се прибавя внимателно на капки вода. Утайката се филтрува на нучфилтър, промива се с етер и обединените филтрати се изпаряват под вакуум в ротационен изпарител.
Добив: 35.4 g (97.2% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 3:1) Пример LXXXII (8)-1-(бензилоксикарбонил)-5-[(тритилокси)метил]-2пиролидинон
Разтвор на 160 g (8)-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон в 1600 ml сух тетрахидрофуран се смесва в продължение на 35 минути при -65°С с 179 ml 2.5М разтвор на бутиллитий в хексан.
Ill
След 10 минути при -65°С се прибавя на капки разтвор на 66.8 ml бензилов естер на хлоромравчена киселина в 100 ml сух тетрахидрофуран и се бърка един час. След това се смесва с 200 ml наситен разтвор на готварска сол и тетрахидрофуранът се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се разпределя между 3.5 1 етилацетат и 200 ml вода, органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. Суровият продукт се прекристализира от малко етанол.
Добив: 181 g (82% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 103-105°С
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 78.19 Н5.95 N 2.85
Намерено: С 78.34 Н6.00 N3.10
Пример LXXXIII
(3838)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-5-хидроксиметил-2пиролидинон
246 g (3S,5S)-l-(6eH3UAokcukap6oHUA)3-[(mpem-6ymih\okcuкарбонил)метил]-5-[(тритилокси)метил]-2-пиролидинон в 1.6 1 трет-бутанол се хидрират в продължение на 1.5 дни при 50°С при налягане на водород 5 bar с 50 g паладий (10% върху активен въглен). След това се разрежда с ацетон, катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Остатъкът се разбърква с общо 2 1 петролев етер, разделен на три порции. Останалото масло се суши под вакуум.
Добив: 77.8 g (84% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) (38,58)-5-хидроксиметил-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
112
Пример LXXXIV (3S,5S)-3-(3-uuaHonponuA)-l-u3o6ymuA-5-uogoMemuA-2-nupoAuguHOH
2.5 g (3S,5S)-3-(3-uuaHonponuA)-l-u3o6ymuA-5-[(MemaHсулфонилокси)метил]-2-пиролидинон, 2 g натриев йодид и 80 ml сух ацетон се загряват един тен под обратен хладник. След охлаждане се филтрува и филтратът се изпарява в ротационен изпарител, разтваря се в метиленхлорид и се промива с вода, разтвор на натриев сулфит и още веднъж с вода. Органичната фаза се суши, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се очиства чрез хроматография върху силикагел с толуен/ацетон = 4:1
Добив: 1.95 g (71% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 45-50°С
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; толуен/ацетон = 4:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-йодометил-2-пиролидинон Точка на топене: 178-179 °C.
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; етилацетат) Пример LXXXV (38,58)-5-(2-хидроксиетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
36.5 g (38,58)-5-(2-аминоетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят В 750 ml вода при добавяне на 13 ml етилацетат и при 0°С се смесва в продължение на 10 минути с разтвор на 15.8 g натриев нитрит в 50 ml вода. Бърка се още 30 минути и се загрява 3 часа на парна баня. Екстрахира се с метиленхлорид и остатъкът, получен при концентрирането на органичната фаза се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: ацетон/метанол = 40:3).
113
Добив: 19 g (52% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; ацетон/метанол = 7.5:1) Пример LXXXVI (38,58)-5-[2-[М-(3'-нитро-3-бифенилил)бензиламино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
3.2 g (38,58)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[2-[(3'-нитро-3бифенилил)амино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се загряват 7 часа при разбъркване на парна баня с 1.5 ml етилдиизопропиламин и 0.75 ml бензилхлорид. Реакционната смес се разбърква с етер и вода, етерната фаза се концентрира и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: етер).
Добив: 3.1 g (83% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1) Пример LXXXVI 1
4-[цис/транс-4-аминоциклохексил]бензоена киселина
Разтвор от 23.5 g хидрохлорид на 4-[4(дибензиламино)циклохекс-1-енил]бензоена киселина в 1.2 1 ледена оцетна киселина и 23.5 g паладиев дихидроксид върху въглен се хидрира при налягане на водорода от 5 bar и температура 50°С. След приключване на реакцията, катализаторът се филтрува и се измива многократно с ледена оцетна киселина, филтратът се концентрира, твърдият остатък се стрива с етанол, филтрува се и се суши под вакуум.
Добив: 9.8 g (86% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
По аналогичен начин се получават:
(1) 4- [цис-4-(аминометил)циклохексил]фенол
114
Получава се чрез хидриране на цис/транс-сместа, стриване на суровия продукт с етанол и отделяне на неразтворения материал.
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (2) 4-[транс-4-(аминометил)циклохексил]фенол
Получава се чрез хидриране на цис/транс-сместа и преработване на етанолната матерна луга.
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (3) цис/транс-4-(4-аминоциклохексил)фенол
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Пример LXXXVIII хидрохлорид на 4-[4-(дибензиламино)циклохекс-1-енил]бензоена киселина.
Разтвор от 1.0 g 2-[4-[4-(дибензиламино)-1-хидроксициклохексил]фенил]-4,4-диметилоксазолин в 40 ml 3N солна киселина се загряват 30 минути под обратен хладник. Оставя се да се охлади и кристалната утайка се филтрува. Твърдата фаза се разтваря в 40 ml метанол, смесва се с 10 ml 10N натриева основа и суспензията се загрява отново 30 минути под обратен хладник. Оставя се да изстине, филтрува се и филтратът се концентрира в ротационен и изпарител. Останалата водна фаза се подкислява при охлаждане с 32%-на солна киселина, утайката се филтрува и се измива с вода. Накрая твърдото вещество се прекристализира от метанол.
ДобиВ: 0.65 g (68% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.71 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 8:2)
115
Пример LXXX1X
4-(дибензиламино)циклохексанон
Към разтвор от 7.4 g оксалилхлорид в 150 ml абсолютен метиленхлорид под инертен газ се добавя на капки бавно при -78° С 9.4 g абсолютен диметилсулфоксид. Бърка се 10 минути и след това се изкапва разтвор от 15.0 gmpaHC-4(дибензиламино)циклохексанол в 60 ml абсолютен метиленхлорид. Бърка се 1 час при -78°С и след това се добавят
25.3 g абсолютен триетиламин. При бъркане охлаждащата баня се оставя през нощта да достигне стайна температура и реакционният разтвор се изсипва върху 500 ml смес лед/вода. Водната фаза се екстрахира 3 пъти с метиленхлорид, обединените органични фази се измиват 1 х с вода, органичната фаза се суши над натриев сулфат и се концентрира. Полученият остатък се пречиства хроматографски върху силикагел с елуент циклохексан/етилацетат = 4:1.
Добив: 13.9 g (95% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1)
По подобен начин се получава (1) 4-(дибензиламинометил)циклохексанон Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) Пример ХС транс-4-(дибензиламино)циклохексанол
Към добре разбъркван разтвор от 60.65 g транс-4аминоциклохексанол хидрохлорид, 110.6 g калиев карбонат в 700 ml вода/метанол = 1:1 се изкапват 154 g бензилбромид и се бърка 16 часа при стайна температура. След това се загрява 1 час под обратен хладник, охлажда се и се смесва с малко вода, падналата твърда фаза се филтрува, измива се с вода, суши се и се прекристализира от около 1.5 1 циклохексан.
116
Добив: 109 g (92% om теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
По подобен начин се получава (1) цис/транс-4-(дибензиламинометил)циклохексанол Rf-стойност на транс-продукта: 0.30 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 6:1)
Rf-стойност на цис-продукта: 0.25 (силикагел; циклохексан/ етилацетат = 6:1)
Пример XCI 4'-циано-4-метокси-3-метилсулфенилфифенил
Разтвор от 17 g 4'-аминокарбонил-4-метокси-3-метилсулфенилбифенил в 70 ml фосфороксихлорид се загрява 1 час на парна баня. Реакционният разтвор се охлажда и се смесва с вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се измива с вода, филтрува се през активен въглен и се концентрира, полученият суров продукт се пречиства хроматографски върху силикагел с елуент циклохексан/етилацетат = 2:1.
Добив: 4.6 g (29% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Пример ХСП 4'-аминокарбонил-4-метокси-3-метилсулфенилбифенил
Суспензия от 18 g суров 4'-аминокарбонил-4-метокси-3меркаптобифенил в 200 ml 5%-на метанолна калиева основа се бърка 3 часа при стайна температура. Добавят се 10 ml диметилсулфат и се бърка 30 минути при стайна температура. След това се разрежда с вода, утайката се филтрува и се суши под вакуум.
Добив: 17 g (90% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/метанол/конц. воден амоняк = 7:1,5:1.5:0.2)
117
Пример ХСШ 4'-аминокарбонил-4-метокси-3-меркаптобифенил
8.3 g червен фосфор и 0.4 g йод в 35 ml ледена оцетна киселина се загряват под обратен хладник и на порции се смесват с 30.8 g 4'-циано-3-хлоросулфонил-4-метоксибифенил. Загрява се 5 часа под обратен хладник, след това се смесва с вода и се загрява още 30 минути под обратен хладник. Оставя се да се охлади, реакционният разтвор се прехвърля във вода и утайката се филтрува. Утайката се разтвора в етилацетат, суши се над натриев сулфат и се филтрува пре активен въглен и се концентрира.
Добив: 42.5 g суров продукт
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
По подобен начин се получава:
(1) 4’-циано-4-меркаптобифенил
Реакционният разтвор не се загрява повече след добавянето на водата.
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Пример XCIV
4'-циано-3-хлоросулфонил-4-метоксибифенил g 4'-циано-4-метоксибифенил-3-натриев сулфонат се загряват в 150 ml фосфороксихлорид под обратен хладник в продължение на 3.5 часа. Оставя се да се охлади и реакционният разтвор се изсипва във вода. Утайката се филтрува и се изсушава под вакуум.
Добив: 30.8 g (100 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
По подобен начин се получава:
(1) 4-хлоросулфонил-4'-цианобифенил
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
118
Пример XCV 4'-цианобифенил-4-нашриев сулфонат
Към разтвор на 50 g 4-цианобифенил в 400 ml абсолютен метиленхлорид се изкапват при -10°С 75 ml хлорсулфонова киселина. Бърка се 15 минути при -10°С и след това още 2 часа при стайна температура. Реакционният разтвор се подава към
1.5 1 вода и метиленовият хлорид се изпарява в ротационен изпарител. След добавяне на 60 g натриев хидроксид, фината утайка се филтрува и се суши под вакуум.
Добив: 78.6 g (100 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
По подобен начин се получава:
(1) 4'-циано-4-метоксибифенил-3-натриев сулфонат Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
Пример XCVI (38,58)-5-аминокарбонилметил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Получава се чрез естерифициране на (3S,5S)-5-aMUHOкарбонилметил-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон с метанол.
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример XCVI1 (Зк,58)-3-алил-5-аминокарбонилметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
В разтвор на 9 g (Зк,58)-3-алил-5-цианометил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон в 5 ml мравчена киселина се пропуска в продължение на 2.5 часа хлороводород и се бърка през нощта. След това се добавят отново 5 ml мравчена киселина и се бърка
119 часа npu 50 °C, 2.5 дни при стайна температура и след тоВа още веднъж 2 часа при 50°С. Реакционният разтВор се изсипва върху вода, екстрахира се 2 пъти с етилацетат, измива се с вода, изсушава се и се концентрира, остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел.
Добив: 6.1 g (64 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; етилацетат/метанол = 40:1) Пример XCV1II
4'-циано-3-бифенилилкарбоксилна киселина
Разтвор от 1.7 g метилов естер на 4-циано-Збифенилилкарбоксилна киселина и 1.28 g литиев хидроксид хидрат в 12.5 ml тетрахидрофуран и 10 ml вода се бъркат 16 часа при стайна температура. След това разтворителят се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се подкислява с 1N солна киселина и утайката се филтрува.
Добив: 1.0 g (59 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Пример XCIX
3-хлоро-1-(4-цианофенил)-1-пропен
При -10°С се изкапват 8.6 g мезилхлорид към добре разбъркван разтвор на 7.5 g 1-(4-цианофенил)-3-хидрокси-1-пропен и 6.4 g пиридин в 50 ml абсолютен метиленхлорид. След това охлаждащата баня се отстранява и се бърка 2 дни при стайна температура, реакционният разтвор се прехвърля в 200 ml IN солна киселина и се екстрахира с метиленхлорид. Органичната фаза се сушии, изпарява се в ротационен изпарител и полученото масло се хроматографира с циклохексан/етилацетат = 4:1 върху силикагел.
Добив: 4.8 g (58 % от теоретичната стойност)
120
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1) Пример С
4-хидроксиметил-1-(4-метоксибензил)-2-пиролидинон
Към 151 g 1-(4-метоксибензил)-4-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон В 11 метанол се прибавят на порции 47.7 g натриев борхидрид. След 1 час се прибавят още 9.3 g натриев борхидрид и по-късно още 9.3 g и 5.2 g и след това се бърка 2.5 дена при стайна температура. След изпаряване полученият остатък се разпределя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя, суши се, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител.
Добив: 118.8 g (94 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; етилацетат)
Пример CI
2-метокси-7-нитро-9,10-дихидрофенантрен g 2-хидрокси-7-нитро-9,10-дихидрофенантрен се разтварят в 250 ml ацетон и 35 ml IN натриева основа и към тази смес се прибавят на капки при стайна температура 3.3 ml диметилсулфат. След 30 минути се прибавят още 3.5 ml IN натриева основа и 0.35 ml диметилсулфат. След това се загрява на парна баня 45 минути и след охлаждане се екстрахира с 300 ml етилацетат. След измиване с 1N натриева основа и вода, етилацетатната фаза се концентрира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/циклохексан = 1:2).
Добив: 7.4 g (88 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.96 (силикагел; метиленхлорид)
Пример CII
2-хидрокси-7-нитро-9,10-дихид рофенантрен
121
В разтвор на 16 g 2-амино-7-нитро-9,10-дихидрофенантрен в 50 ml конц. сярна киселина се прибавят при разбъркване при -5° С 5.6 g натриев нитрит в продължение на 30 минути. Бърка се
1.5 часа при -5°С до 0°С, изсипва се върху 500 ml лед и се загрява 45 минути при 75°С. Екстрахира се с етилацетат и полученият след концентриране на етилацетатната фаза продукт се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 75:1:0.1). Добив: 8.1 g (50 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:1:0.1).
Пример СШ екзо-5-(4-цианофенил)бицикло[2.2.1]хептан-екзо-2-карбоксилна киселина
Под инертна атмосфера и при енергично бъркане разтвор на 3.38 g екзо-2-бицикло[2.2.]хептенкарбоксилна киселина, 5.5 g 4йодобензонитрил, 6.8 g пиперидин и 1.0 g бис(трифенилфосфин)паладиев(П) ацетат в 30 ml диметилформамид се смесва с 2.8 g мравчена киселина. Реакционният разтвор се загрява 4 часа при 60°С, след това се охлажда, смесва се с вода и се екстрахира неколкократно с етилацетат. Органичната фаза се суши над натриев сулфат и се изпарява. Получава се масло, което се хроматографира върху силикагел с метиленхлорид/метанол (20:1). Получените фракции с Rf-стойност от 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) се изпаряват в ротационен изпарител и полученото твърдо вещество се прекристализира от етилацетат.
Добив: 470 mg (8 % от теоретичната стойност)
Точка на топене: 210-220 °C.
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
122
Пример CIV 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-(0,0'-диметилфосфонометил)-2пиролидинон
2.2 g диметилов естер на фосфористата киселина в 100 ml диметилформамид се смесват с 830 mg натриев хидрид (55% в парафиново масло). След 15 минути бъркане при стайна температура се прибавят 7.5 g 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4йодометил-2-пиролидинон и се бърка 3 часа при стайна температура и още 1 час при 40°С. След охлаждане се подкислява леко с оцетна киселина, смесВа се с ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промива с вода и разтвор на готварска сол, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. След пречистване с колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол (97.5:2.5 и 96:4) се получават 1.5 g (21% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 154-157 °C.
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 62.50 Н5.51 N7.29
Намерено: С 62.68 Н 5.61 N7.13
Пример CV (38,58)-5-аминометил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил) -2-пиролидинон хи д рохлорид
Смес от 77 g (38,58)-5-[(метансулфонилокси)метил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, 17 g натриев азид, 500 ml метанол и 50 ml вода се тръскат 6 часа при 100°С в съд под налягане. След охлаждане се прибавят 10 g 10%ен паладий/въглен и се хидрира 3 часа при стайна температура при налягане на водород 5 bar. След филтруване на катализатора се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в
123 етилацетат, органичната фаза се промива с разтвор на натриев бикарбонат, обработва се с активен въглен и се изпарява. Остатъкът се разтваря в метанол, смесва се с етерна солна киселина и разтворителят се дестилира.
Добив: 53.2 g (78 % от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) Пример CVI (38.58) -5-(2-аминоетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Получава се подобно на пример 26 чрез взаимодействие на (38.58) -5-(2-аминоетил)-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон с метанолна солна киселина.
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; толуен/диоксан/метанол/конц. воден амоняк = 20:50:20:5)
Пример CV1I (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-мemuл-2 пиролидинон
Получава се аналогично на пример I от (3R,5S)-3-aAUA-5-[(4циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон и метилйодид. Rf-стойност: 0.31 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:6) Изчислено: С 76.28 Н 6.40 N8.08
Намерено: С 75.99 Н 6.77 N7.87
По аналогичен начин се получават:
(1) (3R,5S)-3-aAUA-l-[(aMUHokap6oHUA)MemuA]-5-[(4'-uuaHO-4бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1)
Изчислено: С 70.93 Н 5.95 N10.79
Намерено: С 70.96 Н5.90 N10.64 (2) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4’-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
124
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 4:1)
Изчислено: С 71.27 Н 5.98 N 6.93
Намерено: С 71.19 Н6.18 N6.81 (3) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(3,4диметоксифенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 4:1) (4) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(4-хексилоксифенил)пропил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.83 (силикагел; етилацетат) (5) (38,58)-1-[3-(4-трет-бутилфенил)пропил]-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; етилацетат) (6) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(3-трифлуорметилфенил)-пропил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; етилацетат) (7) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(2,4дихлорфенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.71 (силикагел; етилацетат) (8) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(3-бензилфенил)-пропил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.81 (силикагел; етилацетат) (9) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4-дифенилбутил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.81 (силикагел; етилацетат) (10) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(4-метилсулфенил)пропил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.78 (силикагел; етилацетат)
125 (11) (38,58)-1-(4-бифенилилметил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.81 (силикагел; етилацетат) (12) (38,58)-3-[(трет-бутоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-1-[(пиролидин-ГЧ-карбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; етилацетат) (13) (38,58)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-1-[(морфолин-1\[-карбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат)
Пример CVHI (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Към смес от 132 g 4-циано-4'-хидроксибифенил, 500 ml диметилформамид и 112.2 g калиев карбонат при разбъркване се добавя разтвор на 246 g (ЗК,58)-3-алил-5-[(метансулфонилокси)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон. Бърка се 20 часа при 60° С и след това под вакуум диметилформамидът се изпарява почти докрай. Остатъкът се разбърква със 750 ml етилацетат и 500 ml вода. Етилацетатната фаза се измива с разтвор на готварска сол и водните фази се екстрахират още веднъж с етилацетат. Органичните фази се концентрират и се разбъркват с 1000 ml етер и криста^ши зародиши. Утаеният суров продукт се филтрува и се измива с етер. От матерните луги, чрез хроматография върху силикагел (елуент: етер/конц. воден амоняк = 10:0.05)се получава още една фракция. Суровите продукти се прекристализират от метиленхлорид/етер.
ДобиВ: 257 g (85 % от теоретичната стойност)
Точка на топене: 74-76 °C.
126
По аналогичен начин се получават:
(1) (ЗИ,58)-3-алил-5-[(4'-и,иано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3циклохексилпропил)-2-пиролид инон
Точка на топене: 157-159 °C.
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 7:3)
Изчислено: С 78.91 Н7.99 N6.13
Намерено: С 79.00 Н 8.11 N 5.94
(2) (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4метоксибензил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 120-122 °C.
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 76.97 Н6.24 N6.19
Намерено: С 76.95 Н 6.38 N 6.26
(3) (38,5К)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 79.97 Н 6.71 N 6.22
Намерено: С 80.10 Н 7.00 N 6.00 (4) (3 R,5 8)-3-алил-5- [ (4’- циано-4-бифенилил)оксиметил]-2- пиролидинон
Точка на топене: 99-101 °C.
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:4)
Изчислено: С 75.88 Н 6.06 N 8.43
Намерено: С 75.86 Н 6.26 N8.36 (5) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4-[(4-цuaнoφeнuл)aмuнokapбoнuл]φeнuл]оксиметил]- 1-(3-фснилпропил)-2-пиролид инон
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1) (6) (3S,5S)-3- алил-5 - [ (4'-ци ано-4-бифен илил)оксиметил]-2пиролидинон
Точка на топене: 169-171 С.
127
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 8:2)
Изчислено: С 75.88 Н 6.06 N 8.43
Намерено: С 75.72 Н6.14 N8.50
(7) (3R,5S)-3-aAUA-l-[2-(6eH3UAokcu)emuA]-5-[(4'-uuaHO-4- бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1)
Изчислено: С 77.23 Н 6.48 N 6.00
Намерено: С 76.97 Н 6.57 N 5.97
(8) (38,5К)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксимегпил]-2- пиролидинон
Точка на топене: 99-101 °C.
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:4)
Изчислено: С 75.88 Н 6.06 N 8.43
Намерено: С 75.75 Н 6.09 N8.17 (9) (38,58)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Като база се използва калиев трет-бутилат.
Точка на топене: 158-159 °C.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:9)
Изчислено: С 70.91 Н 6.45 N6.89
Намерено: С 71.00 Н 6.69 N 7.04 (10) (8)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3,3-диалил-2 пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (11) (ЗR,S;4R,S)-3-aлuл-4-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(4- метоксибензил)-1 -пиролид инон
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 76.97 Н6.24 N6.19
Намерено: С 77.10 Н6.47 N5.98
128 (12) (38,58)-5-[(7-циано-9,10-дихидро-2-фенантренил)оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол конц. воден амоняк = 30:1:0.1) (13) (ЗЯ,8;4К,8)-3-алил-4-[(4'-циано-4-бифен11лил)оксиметил]-1-(4метоксибензил)-3-метил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Пример CIX (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
3.9 g 4-циано-4'-хидроксибифенил в 30 ml сух диметилформамид се смесват с 9.8 g цезиев карбонат и при стайна температура се бърка 2 часа интензивно. След това се добавят 7.03 g· (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(мemaнcyлφoнuлokcu)мemuл]-l-(3-φeнuлпропил)-2-пиролидинон в 20 ml диметилформамид и се бърка 18 часа при 55-60°С. След това се охлажда, изсипва се в 200 ml вода и се екстрахира три пъти с етилацетат. Обединените органични фази се измиват с вода, сушат се над натриев сулфат и се концентрират. След пречистване с колонна хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат = 1:1 се получават 6.9 g (76% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 74-76 °C.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(3-бpoмo-4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат=3:1) Изчислено: С 68.05 Н 5.52 N5.29 Вг 15.09
Намерено: С 68.18 Н 5.61 N5.34 Вг 15.38
129 (2) (ЗК,55)-3-алил-5-[(4'-циано-3-нишро-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; 1,2-дихлороетан. етилацетат = З.Т)
Изчислено: С 72.71 Н 5.90 N 8.48
Намерено: С 72.45 Н 5.79 N 8.24
(3) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-3-mpuφлyopoмemuл-4-бuφeнuлuл)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 71.80 Н 5.64 N 5.40
Намерено: С 71.51 Н5.79 N5.06
(4) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-3-φлyopo-4-бuφeнuлuл)- оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 76.90 Н 6.24 N 5.98
Намерено: С 77.10 Н 6.59 N 5.94
(5) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-2,3-guмemuл-4-δuφeнuлuл)- оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
Изчислено: С 80.30 Н7.16 N5.85
Намерено: С 79.98 Н 7.32 N 5.59
(6) (38,58)-5-[(4'-циано-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1)
Изчислено: С 74.97 Н 6.50 N 5.64
Намерено: С 74.70 Н6.51 N5.64
(7) (ЗК,58)-3-алил-5-[[4-[4-(трет-бутокс11карбониламино)- бутил]фенил]оксиметил]-1-(4-фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
(8) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(6-цuaнo-2-нaφmuл)okcuмemuл]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
130
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (9) (3R,5S)-3-aAUA-l-6eH3UA-5-[[4-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAамино)бутил]фенил]оксиметил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (10) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[4-(mpem-oymuAokcukap6oHUAaMUHo)бутил]фенил]оксиметил]-1-(4-феноксибутил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.86 (силикагел; етилацетат) (11) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)бутил]фенил]оксиметил]-1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.26 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (12) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[3-(6eH3UAokcukap6oHUAaMUHo)пропил] фенил] оксиметил] -1 - (3-фенилпропил) -2- пиролид инон Rf-стойност: 0.54 (силикагел; трет-бутилметилетер/петролев етер = 4:1) (13) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)метил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (14) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[3-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)метил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (15) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[3-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)бутил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (16) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[3-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)етил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (17) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)етил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1)
131 (18) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHtiAaMUHo)етил]фенил]оксиметил]-1-изобутил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (19) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[uuc-4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)циклохексил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.77 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (20) (3R,5S)-3-aAux-5-[[4-[mpaHc-4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAамино)циклохексил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.79 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (21) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4,-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (22) (ЗR,5S)-3-aлuл-l-бeнзuл-5-[(4'-цuaнo-4-δuφeнuлuл)оксиметил] -2-пиролид инон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (23) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(2фенилетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (24) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(4фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (25) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(4фенилоксибутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (26) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l,3бис(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (27) (ЗR,5S)-3-aлuл-3-(n-бymuл)-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
132
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (28) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-(3-uuaHonponu.\)4)eHUA]okcuMernuA]-3метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (29) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-(3-uuaHonponuA^eHUA]okcuMemuA]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (30) (ЗR,5S)-3-aлuл-l[3-(4-бeнзuлokcuφeнuл)nponuл]-5-[[4-[4(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенокси]оксиметил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; толуен/ацетон = 2:1) (31) (3R,5S)-3-aAUA-5-[(2-uuaHO-5-UHgaHUA)okcuMemuA]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (32) (38,58)-5-[(7-циано-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (след двукратно проявяване).
(33) (38,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Получено от матерната луга от получаването на (3R,3S)изомера.
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етер/конц. воден амоняк = 10:0.1) (34) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[3-[3-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)пропил] фенил] оксиметил] -1 - (3 -фенилпропил) -2-пиролидинон Rf-стойност: 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (35) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[4-[5-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)пентил]фенил]оксиметил]-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1)
133 (36) (3R,S;5R,S)-3-aAUA-5-[[4-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)метил]фенил]оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2nupoAuguHOH
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (37) (3R,S;5R,S)-3-aAUA-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)етил]фенил]оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (38) (3R,S;5R,S)-3-aAUA-5-[[4-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)бутил]фенил]оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) (39) (ЗК,58)-3-алил-5-[[4-[(4-цианофенил)карбониламино]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 3:1) (40) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[[4-[(4-цuaнoφeнuл)aмuнocyлφoнuл]φeнuл]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.84 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 4:1) (41) (38,58)-5-[[4-[(3-цианофенил)сулфенил]фенил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1) (42) (38,58)-5-[[4-[(3-цианофенил)карбонил]фенил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.36 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1) (43) (38,58)-5-[(4'-циано-3-метилсулфенил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) (44) (ЗЯ,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)пропил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
134
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1)
45) (38,58)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-5-[(4'-циано-3'флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 142-144 °C.
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат =
8:2)
Изчислено: С 67.91 Н 5.94 N 6.60
Намерено: С 67.79 Н 5.94 N 6.64
46) (38,58)-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-5-[(3'-хлоро-4'циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 140-142 °C.
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 8:2) Изчислено: С 65.38 Н 5.72 N 6.35 С18.04
Намерено: С 65.32 Н 5.75 N6.41 C18.ll (47) (38,58)-5-[(3-бромо-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Изчислено: С 56.90 Н 4.32 N6.32 Вг 18.03
Намерено: С 56.78 Н 4.41 N6.17 Вг 17.92
Пример СХ (ЗВ,8;58,К)-3-алил-5-[4-[(4-цианобутил)окси]фенил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Смес от 3.6 g (3R,S;5S,R)-3-aAUA-5-(4-xugpokaKj)eHUA)-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон, 1.8 g нитрил на 5-бромоВалерианова киселина, 7.6 g калиев карбонат и 100 ml ацетон се загряват 24 часа под обратен хладник. След охлаждане сместа се филтрува и филтратът се изпарява под вакуум в ротационен изпарител. Маслообразният остатък се хроматографира през колона със силикагел с хлороформ.
Добив: 3.9 g (88.3% от теорет. стойност)
135
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; хлороформ) Изчислено: С 77.85 Н 7.74 N 6.74
Намерено: С 77.56 Н 7.84 N6.66
Пример СХ1 (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към смес от 203 g (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4бифеш1лил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, 1800 ml метиленхлорид, 1800 ml ацетонитрил и 2 g рутениев трихлорид трихидрат в продължение на 1.75 часа при добро разбъркване се прибавя на капки разтвор на 580 g натриев метаперйодат в 3200 ml вода, при което температурата се поддържа между 25 и 31°С. Бърка се още 4 часа и се добавят допълнително 1800 ml метиленхлорид. Органичната фаза се отделя и се промива последователно с 1000 ml вода, 1000 ml 10%-ен разтвор на натриев дисулфит и 1000 ml вода. Водните фази се екстрахират още два пъти с по 350 ml метиленхлорид. Обединените метиленхлоридни фази се сушат с магнезиев сулфат, обработват се с активен въглен и се концентрират. Полученият пенообразен остатък от (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се преработва в този вид по-нататък.
Добив: 208 g (84% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) (след двукратно проявяване).
Горе полученият суров продукт се разтваря в 1200 ml метанол, добавят се 10 ml наситена метанолна солна киселина и се бърка 16 часа при стайна температура. Концентрира се и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/етилацетат - 1.5:1). Полученият след
136 изпаряване на елуента маслообразен продукт се разбърква 750 ml етер и кристални зародиши. Полученият кристализат се филтрува и се промива два пъти с по 150 ml етер. От матерната луга се получава още една фракция.
Добив: 147 g (67% от теорет. стойност след двата етапа)
Точка на топене: 75-76°С
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-циклохексилпропил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.59 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:6) Изчислено: С 73.74 Н 7.43 N5.73
Намерено: С 73.52 Н 7.60 N 5.46
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1(3-циклохексилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:6)
(2) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 140-142°С
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол — 100:2)
Изчислено: С 69.22 Н5.53 N7.69
Намерено: С 68.95 Н 5.59 N 7.50
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.35 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат/-
ледена оцетна киселина = 100:30:5) (3) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-метил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 100:2)
137
Изчислено: С 69.83 Н 5.86 N 7.40
Намерено: С 69.60 Н 6.10 N7.20 (4) (38,58)-5-[(3-бромо-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.62 (силикагел; метиленхлорид/етилацетат =
4:2)
Изчислено: С 64.17 Н 5.21 N 4.99
Намерено: С 64.20 Н5.43 N 5.06
Междинен продукт:
(38.58) -5-[(3-бромо-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.75 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1) (5) (38,58)-5-[(4'-циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3[(мепк)ксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидиион Rf-стойност: 0.53 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат = 3:1)
Изчислено: С 68.30 Н 5.54 N 7.97
Намерено: С 68.28 Н 5.34 N7.75
Междинен продукт:
(38.58) -3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; етилацетат/метанол = 10:1) (6) (3 R,5 R)-5- [ (4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[ (метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:3)
Изчислено: С 74.66 Н 6.27 N 5.81
Намерено: С 74.51 Н 6.47 N5.63 (7) (38,58)-5-[(4'-циано-3-флуорометил-4-бифенилил)- оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
138
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 67.62 Н 5.31 N 5.09
Намерено: С 67.73 Н 5.48 N 5.08
Междинен продукт:
(38,55)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-3-трифлуорометил-4бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1)
(8) (38,58)-5-[(4'-циано-3-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1)
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-3-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1)
(9) (38,58)-5-[(4'-циано-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:1)
Изчислено: С 75.27 Н 6.71 N 5.49
Намерено: С 74.96 Н 7.00 N 5.37
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.73 (силикагел; етилацетат/метанол = 19:1)
(10) (38,58)-5-[[транс-4-(4-цианофенил)циклохексил]оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
полухидрат Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
Изчислено: С 72.41 Н 7.50 N 5.63
Намерено: С 72.35 Н 7.61 N 5.62
139 (11) (38.58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.74 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Междинен продукт:
(38.58) -3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (12) (38,58)-1-бензил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.69 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Междинен продукт:
(38.58) -1-бензил-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил) оксиметил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (13) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 64:32:4)
Междинен продукт:
(38.58) -3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1(2-фенилетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (14) (38.58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 64:32:4)
Междинен продукт:
140 (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1(4-фенилбутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (15) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-фенилоксибутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 64:32:4)
Междинен продукт:
(38.58) -3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1(4-фенилоксибутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (16) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1,3-бис(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Междинен продукт:
(38.58) -3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1,3бис(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (17) (38,58)-3-(п-бутил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1) Междинен продукт:
(38.58) -3-(п-бутил)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
141 (18) (ЗК,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1) Междинен продукт:
(ЗR,5S)-3-kapбokcuмemuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/ метанол/конц. воден амоняк = 8:2:0.1) (19) (38,58)-5-[[4-[(4-цианофенил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1) (20) (38,58)-5-[[4-[(4-цианофенил)аминосулфонил]фенил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 3:1) (21) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-2-пиролидинон
Точка на топене: 105-107°С
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:4)
Изчислено: С 69.83 Н 5.86 N 7.40
Намерено: С 69.64 Н 5.73 N 7.70
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3метил-2-пиролидинон
Точка на топене: 178-18ГС
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ етилацетат = 90:10:10:6) (22) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(2-метоксиетил)-2-пиролидинон
142
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ етилацетат = 90:10:10:6)
Изчислено: С 68.23 Н 6.20 N 6.63
Намерено: С 68.02 Н 6.22 N 6.55
Междинен продукт:
(38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1(2-метоксиетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ етилацетат = 90:10:10:6) (23) (38,58)-1-(2-ацетоксиетил)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; етилацетат) (24) (ЗR,5R)-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3-[(мemokcuкарбонил)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 138-140°С
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 100:2)
Изчислено: С 69.22 Н 5.53 N 7.69
Намерено: С 68.98 Н 5.51 N7.62 (25) (ЗR,S;4R,S)-4-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 98:2) (26) (ЗR,S;4R,S)-4-[[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)kapбoнuлaмuнo]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; етилацетат/метанол = 97:3) (27) (ЗR,S;4R,S)-4-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3- [(метоксикарбонил)метил]-3-метил-2-пиролидинон
Точка на топене: 163-164°С
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 69.82 Н 5.86 N7.40
Намерено: С 70.00 Н 6.10 N7.55
143
Пример CXI I (35,К;55,к)-3-карбоксиметил-5-[4-[(4-цианобутил)окси]фенил]-1(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Получена аналогично на пример XI чрез окисление на (3R,S;5S,R)-3-aAUA-5-[4-[(4-uuaHo6ymuA)okcu^eHUA]-l-(3^eHUAпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.78 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 71.86 Н 6.96 N 6.45
Намерено: С 71.62 Н 6.68 N 6.42
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(6-циано-2-нафтил)оксиметил]-
1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (2) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (3) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[(3-цианофенил)карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (4) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[(4-цианофенил)карбониламино]- метил]-1-(3-фенилпропцл)-2-пиролидинон
Точка на топене: 184-188°С
Rf-стойност: 0.67 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (5) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-(4-цианофенил)пропил]карбониламино]-метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
R f-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.1) (6) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-(3-цианофенил)пропил]- карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
144
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 4:1:0.1) (7) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. Воден амоняк = 68:15:15:2) (8) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(3-цианопропил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. Воден амоняк = 68:15:15:2) (9) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(2-циано-5-инданил)оксиметил]1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. Воден амоняк = 68:15:15:2) (10) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[[4-[(4-цианофенил)аминокарбонил] фенил] -оксиметил] -1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 9:1) (11) (38,58)-1-[(аминокарбонил)метил]-3-карбоксиметил-5-[(4’циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; етилацетат/ледена оцетна киселина = 40:5:2) (12) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(етиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 194-198°С
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/ледена оцетна киселина = 50:1) (13) (38,58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(диметиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.16 (силикагел; етилацетат/ледена оцетна киселина = 50:1)
145 (14) (38,58)-1-[(бензиламинокарбонил)метил]-3-карбоксиметил-
5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.34 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 8:3) (15) (3S,5S)-l-(mpem-6ymuAokcukap6oHUA)-3-kap6okcuMemuA-5[(4'-циано-4-бифенилил)-оксиметил]-пиролидинон
Точка на топене: 132-135°С
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) Изчислено: С 68.79 Н 6.47 N 6.42
Намерено: С 68.72 Н 6.58 N 6.47 (16) (ЗИ,58)-3-карбоксимети.\-5-[(4,-циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 223-227°С
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 68.56 Н 5.18 N 8.00
Намерено: С 68.30 Н5.19 N7.89
Пример CXIII (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-δuφeнuлuл)okcuмemuл]-2-nupoлuguнoн
4.2 g (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l(4-метоксибензил)-2-пиролидинон се суспендират в 30 ml ацетонитрил и 10 ml вода. Прибавя се смес от 15.3 g пулверизиран цериев(1У) амониев нитрат и 15.3 g силикагел (големина на зърната 0.03-0.06 тт). След 30 минути бъркане при стайна температура се разрежда с метиленхлорид и неразтворените компоненти се филтруват на нуч-филтър. филтратът се разрежда с вода, суши се над магнезиев сулфат и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъчното оранжево масло се хроматографира с циклохексан/етилацетат (4:6) върху 330 g силикагел.
Добив: 1.4 g (45% от теорет. стойност)
146
Точка на топене: 97-99°С
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 4:6)
По аналогичен начин се получават:
(1) (3R,S;4R.S)-3-aAUA-4-[(4'-uuaHO-4-6u(|)eHUAUA)okcuMemuA]-2пиролидинон
Точка на топене: 101-105°С
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; етилацетат) (2) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-[[(4'-nuaHO-4-6u4>eHUAUA)kap6oHUAамино] м етил]-2-п иролид инон
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; етилацетат) (3) (3R,S;4R,S)-3-aAUA-4-[(4'^uaHO-4-6u(j)eHUAUA)okcuMemuA]-3метил-2-пиролидинон
Точка на топене: 137-138°С
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; етилацетат) Изчислено: С 76.27 Н 6.40 N8.09
Намерено: С 76.09 Н 6.31 N7.97
Пример CXTV (38,58)-5-[(3-амино-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон g (38Л8)-5-[(4'-циано-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се хидрират в 40 ml етанол и 10 ml диметилформамид с 1.5 g паладий (10%-ен върху активен въглен) при налягане на водорода от 3 bar и при стайна температура. След 40 минути катализаторът се филтрува на нуч-филтър и филтратът се концентрира. Остатъкът се разпределя между вода и метиленхлорид, органичната фаза се отделя, суши се с магнезиев сулфат и се изпарява в ротационен изпарител. След колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/етилацетат
147 (4:1) се получават 2.9 g (77% от теорет. стойност) от желаното съединение.
Точка на топене: 111-112°С
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат =
3:1) Изчислено: С 72.41 Н 6.28 N 8.45
Намерено: С 72.31 Н6.54 N8.27
Пример CXV (38,58)-5-[(4'-циано-3-метансулфониламино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2 пиролидинон
0.5 g (38,58)-5-[(3-амино-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон и 0.09 ml пиридин, разтворени в 5 ml сух метиленхлорид се смесват с 0.09 метансулфонилхлорид. След 2 часа бъркане при стайна температура се прибавя вода и разредена солна киселина и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид и обединените органични фази се сушат с натриев сулфат. Остатъкът, получен след изпаряване, се хроматографира през колона със силикагел с метиленхлорид/етилацетат (2:1). При това се получават 0.39 g (68.4% от теорет. стойност) твърдо бяло вещество.
Точка на топене: 140-14ГС
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат = 3:1)
Изчислено: С 64.68 Н 5.78 N 7.30
Намерено: С 64.52 Н 5.73 N 7.25
По аналогичен начин се получава:
148 (1) (38,58)-5-[[Н-(4'-циано-4-бифенилил)-№метансулфонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:3) Пример CXVI (38,58)-5-[(3-ацетиламино-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.5 g (38,58)-5-[(3-амино-4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон и 0.14 ml триетиламин се разтварят в 5 ml сух метиленхлорид. Прибавят се 0.07 ацетилхлорид. След 2 часа бъркане при стайна температура се прибавя разредена солна киселина и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с метиленхлорид и обединените органични фази се сушат над натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя в ротационен изпарител се получават 0.45 g (83% от теорет. стойност) от желания продукт.
Точка на топене: 177-179°С
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; 1,2-дихлороетан/етилацетат = 3:1)
Изчислено: С 71.22 Н 6.16 N7.79
Намерено: С 70.97 Н 6.39 N 7.53
По аналогичен начин се получава:
(1) (38,58)-5-[[Н-(4'-циано-4-бифенилил)-Н-ацетил]-аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:3) Пример CXVU (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[[[3-(3-цuaнoφeнuл)nponuл]kapбoнuлaмuнo]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
149
4.5 g 4-(3-цианофенил)маслена киселина и 4.6 g карбонилдиимидазол се разтварят в 50 ml тетрахидрофуран и се бъркат 1 час при стайна температура. Добавят се 7.66 g (ЗК,55)-3-алил-5-аминометил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон и се бърка още 16 часа при стайна температура. Разтворът се изпарява, остатъкът се разтваря в етилацетат. Етилацетатната фаза се изпарява след промиване с разредена солна киселина, разтвор на бикарбонат и вода и остатъчният суров продукт се преработва директно по-нататък.
Добив: 4.5 g (40% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[[[3-(3-цuaнoφeнuл)aмuнoмemuл]-l-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.72 (силикагел; етилацетат) (2) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[4-[2-(mpem-6ymiL\okcukap6oHiL\)emiLv]фенил]карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (3) (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[[(4-цuaнoφeнuл)kapбoнuл]aмuнoмemuл]-l(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf -стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (4) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[3-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)етил]фенил]карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (5) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[5-(mpem-6ymwvokcukap6oHwvaMUHo)пентил]карбонил]аминометил]-1-(4-феноксибутил)-2-пиролидинон Rf -стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (6) (ЗЯ,58)-3-алил-5-[[[5-(трет-бутилоксикарбониламино)пентил]карбонил]аминометил]-1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон
150
Rf-стойност: 0.68 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(7) (3R,5S)-3-aAUA-l-6eH3UA-5-[[[5-(mpem-6ymiiAokcukap6oHUA- амино)пентил]карбонил]аминометил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
(8) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)-5- инданил]метилкарбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.457 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1)
(9) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[5-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)- пентил]карбонил]аминометил]-1-изобутил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1)
(10) (ЗИ,58)-3-алил-5-[[[3-(4-цианофенил)пропил]карбониламино]- метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1)
(11) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[3-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)- фенил]пропил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1)
(12) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)-5- инданил]карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1)
(13) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)- метил-5-инданил]карбонил]-аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.20 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1)
(14) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)метил]-5-инд анил]метил] карбонил] аминометил] -1 - (3- фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; етилацетат/етанол = 40:1)
151 (15) (3R,5S)-3-(l-6ymeH-4-uA)-5-[[[4-(mpem-6yminokcukap6oHUA- амино)-бутил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(16) (3R,5S)-3-(l-6ymeH-4-UA)-5-[[[5-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAамино)пентил]карбониламино] метил] -1 - (3 -фенилпропил) -2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.54 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(17) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-[(4-mpem-6ymuAokcukapooHUAaMUHO- метил]фенил]етил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-
пиролидинон Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1)
(18) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-[3-(mpem-6ymuAokcukapooHUAaMUHo)- фенил]етил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2 пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (19) (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1[(етиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1)
Изчислено: С 71.92 Н 6.52 N 10.06
Намерено: С 71.75 Н 6.64 N10.26 (20) (Зк,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1- [(диметиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон х 0.25 вода Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1) Изчислено: С 71.16 Н 6.57 N9.96
Намерено: С 70.98 Н 6.74 N 9.93 (21) (38,58)-5-[2-[(4-цианоцинамоил)амино]етил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1)
152
Пример CXV1II (38.58)-5-[[(4'-циано-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.3 g 4'-циано-4-бифенилкарбоксилна киселина, 0.45 g (3S,5S)-
5-аминометил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид, 0.18 g 1-хидроксибензтриазол и 0.4 т1триетиламин се смесват с 10 ml сух диметилформамид. След това при охлаждане с лед се добавят 0.3 g Ν,Ν1дициклохексилкарбодиимид и се бърка 20 часа при стайна температура. След това се смесва с вода, екстрахира се с етилацетат, органичната фаза се отделя, изсушава и концентрира. Остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел с етилацетат. Полученият продукт се разтваря с малко етилацетат, отделя се от утайката чрез филтруване и филтратът се концентрира.
Добив: 390 mg (57% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; етилацетат).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(7-циано-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.51 (силикагел; етилацетат).
(2) (38,58)-5-[2-[(7-циано-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.31 (силикагел; етилацетат).
Изчислено: С 72.41 Н 6.28 N 8.44
Намерено: С 72.22 Н 6.58 N 8.29 (3) (38,58)-5-[(6-циано-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; етилацетат).
153 (4) (38,58)-5-[2-[(6-циано-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; етилацетат).
Изчислено: С 70.57 Н 7.1 N8.23
Намерено: С 70.61 Н 7.33 N 8.33 (5) (38,58)-5-[[транс-3-(4-цианофенил)циклобутил]карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2 пиролидинон
Чрез хроматографско разделяне на цис/транс-сместа. Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1). Изчислено: С 68.89 Н 6.98 N8.31
Намерено: С 69.21 Н 7.11 N8.67 (6) (38,58)-5-[[цис-3-(4-цианофенил)циклобутил]карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрат
Чрез хроматографско разделяне на цис/транс-сместа. Rf-стойност: 0.51 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1). Изчислено: С 68.89 Н 6.98 N 8.31
Намерено: С 68.85 Н 7.26 N8.41 (7) (38,58)-5-[2-[[цис-3-(4-цианофенил)циклобутил]карбониламино)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрат
Чрез хроматографско разделяне на цис/транс-сместа.
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1).
(8) (38,58)-5-[2-[[транс-3-(4-цианофенил)циклобутил]карбонил- амино)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2 пиролидинон хидрат
Чрез хроматографско разделяне на цис/транс-сместа. Rf-стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/метанол = 15:1).
154
Изчислено: С 69.34 Н 7.18 N8.09
Намерено: С 69.59 Н 7.26 N7.92 (9) (3R,S;4S,R)-3-aAUA-4-[[(4'-u.uaHo-4-6u4)eHUAUA)kap6oHUA- амино]метил]-1-(4-метоксибензил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.59 (силикагел; етилацетат).
Пример CXIX (38.58)-5-[2-[(6-циано-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към 2.1 g (38,58)-5-(2-аминоетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид 8 20 ml хлороформ се прибавят при стайна температура 1.35 g 6-циано-
2-нафтилкарбонилхлорид в 20 ml хлороформ. След това при разбъркване се добавят на капки 4.2 ml триетиламин. След 18 часа бъркане при стайна температура се концентрира, разтваря се в етилацетат и се промива с разредена солна киселина, вода и разтвор на готварска сол. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител. След очистване през колона със силикагел с циклохексан/етилацетат (3:7) се получава 1 g (32% от теорет. стойност) чист продукт. Точка на топене: 93-99°С
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; етилацетат).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(6-циано-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.57 (силикагел; етилацетат).
(2) (38,58)-5-[[[2-[(4-цианофенил)амино]фенил]карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Точка на топене: 135°С
155
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 6:3:0.5).
Пример СХХ (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[2-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHW\aMUHo)4)eHUA]етил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон g 3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]пропионова киселина се разтварят в 30 ml тетрахидрофуран и при -15°С се смесват с 0.82 ml N-метилморфолин и се прибавя 1.0 g бутилов естер на хлоромравчената киселина. След 30 минути се прибавя на капки разтвор на 2.5 g (3R,5S)-3-aAUA-5-aMUHOMemuA-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон в 10 ml диметилформамид. Бърка се 2 дена при стайна температура, филтрува се от падналия Nметилморфолин хидрохлорид, изпарява се и остатъкът се разтваря в етилацетат. След промиване с 2N солна киселина и вода и обработване с активен въглен разтворът се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол = 40:1).
Добив: 1.7 g (47% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 19:1).
По аналогичен начин се получават:
(1) (3R,5S)-3-aAUA-5-[[[3-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)фенил]пропил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.86 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
(2) (38,58)-5-[[(4’-циано-3-бифенилил)карбонил]аминометил]-3[(метоксикарбоксил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 40:1).
(3) (38,58)-5-[(3-цианобензоил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 40:1).
156
Масспектър: М+ = 433 (4) (38,58)-5-[[екзо-5-(4-цианофенил)бицикло[2.2.1]хептил-екзо-2карбонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1). Масспектър: М+ = 527
Пример CXXI (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[[mpaнc-4-(4-цuaнoφeнuл)цukлoxekcuл)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.73 g транс-4-(4-цианофенил)циклохексанол, 2.8 g (3R,5S)-3алил-5-[(метансулфонил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, 2.5 ml 60%-ен Воден разтвор на калиева основа и 0.3 g полиетиленгликол-750-монометилетер (свързан с полистирол-1% дивинилбензен) се бъркат 24 часа при 45°С. Сместа се смесва с лед и вода, подкислява се със солна киселина и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се суши с натриев сулфат, концентрира се и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с елуент петролев етер/етилацетат (2:1). Получава се 0.4 g продукт (24% от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; петролев етер/етилацетат = 2:1).
Изчислено: С 78.91 Н 7.95 N6.14
Намерено: С 78.88 Н 8.13 N6.10
Пример CXXII 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-метоксикарбонил-2-пиролидинон g 4-карбокси-1-(4'-циано-4-бифенилил)-2-пиролидинон в 100 ml диоксан се смесва при 100 °C с 15.5 g диметилформамиддиметилацетат и се бърка още 20 минути при тази температура. След охлаждане се концентрира, разтваря се в
157 етилацетат, обработва се с активен въглен, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител. След пречистване през колона със силикагел с елуент циклохексан/етилацетат (1:1) се получават 19 g (65% от теоретичната стойност).
Точка на топене: 153-155 °C.
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1). Пример CXX1II (38.58) -5-(4'-циано-4-бифенилил)аминометил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Смес от 9.7 g 4-амино-4'-цианобифенил, 19.2 g (3S,5S)-5-(5метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон и 6 g етилдиизопропиламин се загрява 10 часа при 160°С. Екстрахира се с етилацтат, измива се с 1N солна киселина, органичната фаза се изпарява и се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: циклохексан/етилацетат = 1:1).
Добив: 18 g (74% от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[2-[(4'-циано-3-бифенилил)амино]етил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1 - (3 -фенилпропил) -2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; метиленхлорид :метанол = 100:1).
(2) (38,58)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[2-[(3'-нитро-3бифенилил)амино]етил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Разтворител: диметилацетамид
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1). Пример CXXIV (38.58) -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
158
Получава се по подобен начин на пример 26 с метанол/солна киселина.
Точка на топене: 121-123 °C.
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/циклохексан/ледена
оцетна киселина = 20:5:1).
Изчислено: С 65.40 Н 5.25 N 6.63
Намерено: С 65.54 Н 5.56 N 6.40
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(етиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Използва се метанол/солна киселина.
Точка на топене: 171-173 °C.
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1).
Изчислено: С 66.80 Н 6.05 N 9.35
Намерено: С 66.67 Н6.02 N9.10
(2) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(диметиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Използва се метанол/солна киселина.
Точка на топене: 139-140 °C.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; етилацетат/метанол = 20:1).
Изчислено: С 66.80 Н 6.05 N 9.35
Намерено: С 66.99 Н 6.21 N 9.07
(3) (38,58)-1-[(бензиламинокарбонил)метил]-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Използва се метанол/солна киселина.
Точка на топене: 108-110 °C.
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; етилацетат).
Изчислено: С 70.57 Н 5.53 N 8.23
159
Намерено: С 70.73 Н 5.78 N8.12 (4) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин хидрохлорид
Използва се метанол/солна киселина.
Точка на топене: 188-190 °C.
Rf-стойност: 0.76 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:4:1).
Изчислено: С 65.19 Н 5.99 N7.24 С19.16
Намерено: С 65.39 Н 5.92 N7.12 С19.12 (5) (ЗR,5S)-5-[(4,-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3-[(мemokcuкарбонил)метил]-2-пиролидинон
Използва се метанол/солна киселина.
Точка на топене: 138-140.5 °C.
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 98:2).
Изчислено: С 69.22 Н5.53 N7.69
Намерено: С 69.09 Н5.46 N 7.67
Пример CXXV
(38,58)-5-[[4-[(3-цианофенил)сулфонил]фенил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към 3 g (38,58)-5-[[4-[(3-цианофенил)сулфенил]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон в 10 ml анхидрид на оцетната киселина и 6 ml ледена оцетна киселина се прибавят при 90°С и енергично бъркане 3 ml 30%-ен воден разтвор на водороден пероксид. След 1 час реакционно време при 90°С се изсипва върху лед, неутрализира се с твърд натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. След пречистване с колонна хроматография върху силикагел (елуент етилацетат/ циклохексан = 3:1) се получава безцветно твърдо вещество
Добив: 2.0 g (46% от теоретичната стойност)
160
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 1:1). Rf-стойност: 0.37 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 3:2).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(4'-циано-3-метилсулфонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; метиленхлорид:етанол = 15:1).
(2) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)-оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(4-метилсулфонилфенил)пропил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1).
(3) (38,58)-5-[[(4'-циано-4-бифенилил)сулфонил]метил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид:етанол = 15:1). Пример CXXVI (3R,5S)-3-aAUA-l-(mpem-6ymuAokcukap6oHUA)-5-[(4'-uuaHO-4бифенилил)оксиметил]-пиролидин
Към 35.1 g 4-циано-4'-хидроксибифенил в 250 ml сух диметилформамид се прибавят на порции 9.5 g натриев хидрид (55%-ен в парафиново масло). След 1.5 часа бъркане при стайна температура се прибавят 58.1 g (3R,5S)-3-aAUA-l-(mpemбутилоксикарбонил)-5-[(метансулфонилокси)метил]пиролидин и се бърка 7 дни при 40°С. След това разтворителят се отстранява във вакуум, остатъкът се разпределя между етилацетат и вода, органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат = 5:1.
Добив: 37.5 g (49% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 2:1).
По аналогичен начин се получава:
161 (1) (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3метил-2-nupoAuguHOH
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 3:7). Изчислено: С 76.28 Н 6.40 N 8.09
Намерено: С 75.98 Н 6.69 N 8.13
Пример CXXVII (38,58)-5-[2-[[(3'-циано-4-бифенилил)карбонил]амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Получава се аналогично на пример LXVIII чрез диазотиране на (38,58)-5-[2-[[(3'-амино-4-бифенилил)карбонил]амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон и взаимодействие с калиев цианид в присъствие на меден(1) цианид. Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1).
По аналогичен начин се получава:
(1) (38,58)-5-[[(3'-циано-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.33 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2). Пример CXXVIII (3R,5S)-3-aAUA-l-[(6eH3UAaMUHokap6oHUA)MemuA]-5-[(4'-uuaHO-4бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон g (ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, 4 ml бензиламин и 5 ml сух метанол се бъркат 3 дни при стайна температура. Сместа се концентрира, остатъкът се разтваря в етилацетат и се екстрахира 2 пъти с 2N солна киселина. Органичната фаза се промива с разтвор на готварска сол, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с етилацетат/циклохексан = 7:1.
Добив: 3.4 g (57% от теоретичната стойност)
162
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 9:1)
Изчислено: С 75.29 Н 5.90 N 8.78
Намерено: С 75.07 Н5.99 N8.70
Пример CXXJX
(38,58)-1-бензоил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин
1.16 g (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид в 50 ml метиленхлорид се смесват с 2 ml триетиламин. След това при охлаждане с лед се прибавят 0.46 ml бензоилхлорид и се бърка 3 дни при стайна температура. След това се концентрира, остатъкът се разпределя между вода и етилацетат и органичната фаза се отделя, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с циклохексан/етилацетат = 2:1. Добив: 1.07 g (78.7% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1). Изчислено: С 73.99 Н 5.77 N6.16
Намерено: С 74.16 Н 5.78 N6.02
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(4’-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1- метансулфонил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин Ацилиращо средство: метансулфохлорид
Точка на топене: 146-148 °C.
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1). Изчислено: С 61.66 Н 5.65 N6.54 S 7.48
Намерено: С 61.39 Н 5.74 N6.70 S 7.31 (2) (38,58)-1-ацетил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]пиролидин х 0.25 вода
Ацилиращо средство: ацетанхидрид
163
Rf-стойност: 0.17 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
Изчислено: С 69.59 Н 6.22 N7.06
Намерено: С 69.38 Н 6.48 N 6.95 (3) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1етиламинокарбонил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин Ацилиращо средство: етилизоцианат
Точка на топене: 134-136 °C.
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
Изчислено: С 68.39 Н 6.46 N 9.97
Намерено: С 68.11 Н6.47 N10.00
(4) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифен11лил)оксиметил]-1-(диметиламиносулфонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин Ацилиращо средство: диметиламиносулфонилхлорид
Точка на топене: 89-90 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
Изчислено: С 60.38 Н 5.95 N9.18 S 7.01
Намерено: С 60.34 Н 5.99 N 9.33 S 6.81 (5) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-метоксиацетил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин
Ацилиращо средство: метоксиацетилхлорид
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
Изчислено: С 68.23 Н 6.20 N6.63
Намерено: С 68.00 Н 6.43 N 6.43 (6) (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифепилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(4-метоксифенил)сулфонил]пиролидин
Ацилиращо средство: 4-метоксифенилсулфонилхлорид
Точка на топене: 105-107 °C.
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
Изчислено: С 64.60 Н 5.42 N 5.38 S 6.16
Намерено: С 64.66 Н 5.54 N5.11 S 6.18
164 (7) (35,58)-5-[(4Ац1ано-4-бифе1шлил)оксиметил]-1-[(N,Nдиметиламино)карбонил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин Ацилиращо средство: фосген (в излишък), след това взаимодействие с диметиламин
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; етилацетат).
Пример СХХХ (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-метилпиролидин х 0.25 вода
1.93 g (38р8)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин хидрохлорид, 20 ml тетрахидрофуран, 1.94 g N-етилдиизопропиламин и 0.31 ml метилйодид се бъркат 4 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се стрива с вода. Утайката се филтрува на нучфилтър и се пречиства чрез хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол = 10:1.
Добив: 340 mg (19% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 80-82 °C.
Rf-стойност: QA1 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1).
Изчислено: С 71.62 Н6.69 N 7.59
Намерено: С 71.48 Н6.59 N7.36
Пример CXXXI
(ЗR,5S)-3-aлuл-5-[(4'-цuaнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-l-(2метоксиетил)-2-пиролидинон
Към 3 g (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]1-(2-хидроксиетил)-2-пиролидинон в 20 ml диметилформамид при 0°С се прибавят 0.42 g натриев хидрид (55-60%-ен в парафиново масло) и се бърка 1 час. След това се прибавят на капки 1.35 g метилйодид и 1 ml диметилформамид и се бърка 1 час при стайна температура. След това се прибавят още 100 mg натриев хидрид
165 и след него 0.15 ml мешилйодид. След още 4 часа се смесва с вода и етилацетат, неутрализира се с ледена оцетна киселина и органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с етилацетат и обединените органични фази се промиват с вода, сушат се и се концентрират. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху силикагел с етилацетат/циклохексан = 75:25.
Добив: 2.2 g (71% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; етилацетат).
Пример CXXXII (ЗК,58)-3-алил-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2хид роксиетил)-2-пиролид инон
Към 15.8 g (ЗК,58)-3-алил-1-[2-(бензилокси)етил]-5-[(4циано-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон в 200 ml сух метиленхлорид се прибавят 7 g йодотриметилсилан и се оставя 4 седмици при стайна температура под азотна атмосфера. След това се прибавят 5 ml метанол, промива се с воден разтвор на натриев хидрогенсулфит и след това с вода. Полученият след сушене и концентриране на органичната фаза суров продукт се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с етилацетат/циклохексан = 75:25.
Добив: 5.5 g (43% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; етилацетат).
Пример СXXXIII (ЗК,55)-1-(2-ацетоксиетил)-3-алил-5-[(4'-циано-4бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Към 3 g (3R,5S)-3-aAUA-l-(2-xugpokcuemuA)-5-[(4'-uuaHO-4бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон в 30 ml диоксан се прибавят 1.7 ml ацетанхидрид, 1 ml пиридин и на върха на шпатула 4-диметиламинопиридин и се бърка 2 часа при стайна
166 температура. След това се смесва с метанол и се концентрира. Остатъкът се разтваря в етилацетат, промива се с разредена солна киселина, вода и наситен разтвор на готварска сол, органичната фаза се отделя, суши се и се концентрира. Полученият остатък се пречиства чрез колонна хромато-графия върху силикагел с етилацетат/циклохексан = 75:25.
Добив: 3.2 g (97% от теоретичната стойност)
Пример CXXXIV (38,58)-5-[[(4'-циано-4-бифенилил)сулфонил]аминометил]-3[(метокси-карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Получава се аналогично на пример XIX от 4'-циано-4бифенилсулфонилхлорид и (38,58)-5-аминометил-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид. Rf-стойност: 0.25 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 63:32:5).
Пример CXXXV (3 S,5S )-5- [ (4'-циано-4-бифенилил)сулфенилметил] -3 - [ (метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Разтвор на 0.6 g 4'-циано-4-меркаптобифенил и 1.4 g цезиев карбонат в 5 ml диметилформамид се бърка един час при стайна температура. След това се загрява до 55°С, смесва се с разтвор на l.lg (38,58)-5-[(метансулфонилокси)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон в 5 ml диметилформамид и се бърка 4 часа при тази температура. След това разтворът се изсипва във вода и се екстрахира с етилацетат. След сушене на органичната фаза и концентриране се получава суров продукт, който се хроматографира върху силикагел с циклохексан/етилацетат =1:1.
Добив: 0.18 g (13% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1).
167
Пример CXXXVl (38.58) -5-[[[1-(4-цианофенил)-1-пропен-3-ил]аминокарбонил]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Под инертен газ разтвор от 2.1 g (3S,5S)-5-(aMUHOкарбонилметил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-
2-пиролидинон в 20 ml абсолютен диметилформамид се смесва на порции с 275 mg 55%-на дисперсия на натриев хидрид в минерално масло и се бърка 1 час. След това този разтвор се изкапва при интензивно разбъркване към разтвор на 1.5 3-хлоро-1-(4- цианофенил)-1-пропен в 10 ml абсолютен диметилформамид. Реакционният разтвор се бърка два дни, след това се изсипва в наситен разтвор на готварска сол и се екстрахира три пъти с етилацетат. След изсушаване и изпаряване на органичната фаза се получават 3.5 g масло, което се хроматографира с метиленхлорид/метанол = 9:1 върху силикагел.
Добив: 1.1 g (37% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1). Пример CXXXVH (38.58) -5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3-(2-хидроксиетил)-2пиролидинон
Към 1.5 g (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон в 30 ml тетрахидрофуран се добавят 0.25 ml метанол и при охлаждане с лед 135 ml литиев борхидрид. След 2 часа бъркане при стайна температура се смесва с вода, подкислява се с 3 N солна киселина и се екстрахира четири пъти с метиленхлорид. Органичната фаза се измива с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява в ротационен изпарител. Полученият остатък се
168 пречиства през колона със силикагел с етилацетат/метанол = 100:1.
Добив: 0.9 g (64% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 114-116 °C.
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 100:2).
По аналогичен начин се получава:
(1) 1-(4’-циано-4-бифенилил)-4-хидроксиметил-2-пиролидинон Точка на топене: 159-161 °C.
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 95:5). Изчислено: С 73.96 Н 5.52 N 9.58
Намерено: С 73.70 Н 5.67 N9.72
Пример СXXXIX 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пиролидинон
Към 1.0 g 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-(О,О-диметилфосфонометил)-2-пиролидинон и 0.78 g натриев йодид в 5 ml ацетонитрил се добавят 0.67 ml хлортриметилсилан и сместа се бърка 30 минути при 40°С. Утайката се филтрува и се измива с ацетонитрил. филтратът се концентрира и остатъкът се бърка 1.5 часа с вода. След това с натриев основа се алкализира слабо и се екстрахира два пъти с метиленхлорид към който е добавен малко метанол. Водната фаза се концентрира леко, филтрува се и филтратът се подкислява с 2 N солна киселина. Падналата утайка се филтрува, измива се с вода и се суши. Добив: 720 mg (78% от теоретичната стойност)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 1:1).
Изчислено: С 60.68 Н 4.81 N 7.86
Намерено: С 60.41 Н 4.60 N 7.98
169
Пример CXL 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-(О-метилфосфонометил)-2пиролидинон
500 mg 1-(4'-циано-4-бифенилил)-4-(О,О'-диметилфосфонометил)-2-пиролидинон, 195 mg натриев йодид и 5 ml етилметилкетон се загряват в продължение на 3.5 часа под обратен хладник. Реакционната смес се охлажда в ледена баня. Кристалната маса се отделя и се измива с ацетон. Кристалната маса се разтваря във вода, филтрува се и филтратът се подкислява с 2 N солна киселина. Утайката се филтрува, измива се с вода и се суши.
Добив: 360 mg (75% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 198-204 °C.
Rf-стойност: 0.30 (силикагел обратнофазов; метанол 10%-ен воден разтвор на готварска сол = 1:1).
Получаване на крайните продукти:
Пример 1 (38,58)-5-[[4'-(бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил] -3 - [ (метоксикарбонил) метил] -1 -фенил-2-пиролидинон
Получава се аналогично на пример CVIII.
Точка на топене: 157-159 °C.
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; хлороформ/метанол = 95:5) Изчислено: С 71.05 Н 5.62 N7.10
Намерено: С 70.98 Н 5.66 N7.07
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[[4'-(Н-бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил])-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.39 (силикагел; етилацетат) (2) (38,58)-5-[[4'-(№бензилоксикарбониламино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил])-2-пиролидинон
170
Точка на топене: 160-164 °C.
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 67.56 Н 5.67 N 8.15
Намерено: С 67.31 Н 5.63 N 8.09
Пример 2 (3R,5S)-3-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)6ymuA]-5-[[4'(метоксикарбонил)метил]-4-бифенилил]оксиметил]-1-метил-2пиролидинон
Получава се аналогично на пример CIX.
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:4)
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[[4-[цис-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)циклохексил] фенил] оксиметил] -3 - [ (метоксикарбонил)метил] -1 - (3 фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1) (2) (38,58)-5-[[4-[транс-4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)циклохексил]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; циклохексан/етилацетат =1:1) Пример 3 (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
140 g (38,58)-5-[(4'-циано-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил])-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в 1100 ml метанол и се охлажда до -20°С. При тази температура в продължение на 4 часа се вкарва при разбъркване газ хлороводород и след това се бърка още 16 часа при стайна температура. Разтворителят се изпарява под вакуум, при което суровият иминоестер хидрохлорид остава като вискозно масло
171 (172 g). Този суров продукт се разтваря в метанол и след прибавяне на 144 g амониев карбонат се бърка 2 часа при стайна температура. След това се прибавят още 48 g амониев карбонат и се бърка още 1.5 часа. При разбъркване реакционната смес се регулира с метанолна солна киселина на pH 3.5. Изпарява се под вакуум до около 800 ml и падналият амониев хлорид се отфиллтрува. филтратът се концентрира по-нататък, докато започне кристализацията (до около 350 ml). След приключване на кристализацията утайката се филтрува и се промива с 75 ml леденостуден метанол и накрая - с ацетон и етер. Чрез концентриране на филтратите се получават допълнителлни фракции. Двата кристализата се обединяват и се прекристализират от метанол.
Добив: 128.7 g (83% от теорет. стойност),
Точка на топене: 184-187 °C (разлагане)
Изчислено: С 66.11 Н 6.47 N7.71 С16.50
Намерено: С 65.98 Н 6.41 N 7.67 С16.67
Като страничен продукт се получава:
(38,58)-5-[(4'-аминокарбонил-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(аминокарбонил)метил]-1-(3-фенилпроп11л)-2-пиролидинон Точка на топене: 197-198°С
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил]оксиметил]-1-(3циклохексилпропил)-3-[(метоксикарбонил)метил])-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (2) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон х 1.25 НС1 Точка на топене: от 141 °C (разлагане)
172
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 85:15)
Изчислено: С 59.07 Н 5.72 N9.84 С1 10.38
Намерено: С 58.96 Н 5.96 N9.68 С1 10.10 (3) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил])-1-метил-2-пиролидинон хидрохлорид
Точка на топене: от 138 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (4) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-бромо-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Точка на топене: 104-106 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:10:2)
Изчислено: С 58.59 Н 5.41 N6.83
Намерено: С 58.70 Н 5.66 N 6.64 (5) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-нитро-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (6) (ЗR,5R)-5-[(4'-aмuguнo-4-бuφeнuлuл]okcuмemuл]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрохлорид
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 69.58 Н 6.52 N8.11 С13.42
Намерено: С 69.69 Н 6.73 N7.97 С12.86
173 (7) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-трифлуорометил-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2nupOAuguHOH хидрохлорид
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (8) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-флуоро-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (9) (38,58)-5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил]оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (10) (38,58)-5-[(3-ацетиламино-4'-амидино-4-бифенилил]оксиметил]-3- [ (метоксикарбонил)метил] -1 - (3-фенилпропил) -2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (11) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-метансулфониламино-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (12) (38,58)-5-[(4'-амидино-2'-метил-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5)
174 (13) (38,58)-5-[[(4'-амидино-4-бифенилил]карбонил]аминометил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пирол11динон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:10:2) (14) (38,58)-5-[[транс-4-(4-амидинофенил]циклохексил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5) (15) (38,58)-5-[2-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:3) (16) (38,58)-5-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:3) (17) (38,58)-5-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (18) (38,58)-5-[2-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
175 (19) (38,58)-5-[[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид х 1.5 вода Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4)
Изчислено: С 61.31 Н 7.10 N 9.86
Намерено: С 61.45 Н 7.18 N 9.64 (20) (38,58)-5-[[цис-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид х 1.5 вода
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4)
Изчислено: С 61.31 Н 7.10 N9.86
Намерено: С 61.67 Н 6.98 N 9.80 (21) (38,58)-5-[2-[[цис-3-(4-амидинофенил)циклобутил]-карбониламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4) (22) (38,58)-5-[2-[[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 35:15:4) (23) (38,58)-5-[[3-(4-амидинофенил)пропил]-карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1)
176 (24) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (25) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензил-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (26) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (27) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-фенилбутил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (28) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-фенилоксибутил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (29) (38,58)-5-[[4'-(п-бутиламидино)-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Иминоестерът се разтваря в абсолютен метанол и към разтвора се прибавя 20-кратното моларно количество пбутиламин.
\ΊΊ
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
Като страничен продукт се получава (3S,5S)-5-[[4'-(nбутиламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(п-бутиламинокарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.2) (30) (38,58)-3-[(метоксикарбонил)метил]-5-[(4'-метиламидино-4бифенилил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Реакцията се провежда аналогично на пример 6 (31). Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
Като страничен продукт се получава (3S,5S)-5-[(4'метиламидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метиламинокарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Изчислено: С 67.80 Н 6.79 N10.20 0 6.46
Намерено: С 67.35 Н 6.68 N10.23 С16.43 (31) (38,58)-5-[(4'-изопропиламидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Реакцията се провежда аналогично на пример 6 (31). Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (32) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1,3-бис-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
178 (33) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-оифенилил)оксиметил]-3-(п-бутил)-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
хидрохлорид Rf-стойност: 0.22 (силикагел: метиленхлорид/циклохексан/
метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (34) (38,58)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид хидрат
Изчислено: С 64.13 Н5.69 N7.24 С16.12
Намерено: С 64.90 Н 5.86 N 7.39 С1 6.76
(35) (Зк,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанолна солна
киселина = 9:1:0.05) (36) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)аминометил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х
1.25 НС1
Изчислено: С 66.15 Н6.48 N10.29 С18.15
Намерено: С 65.96 Н6.66 N10.38 С17.96
(37) (38,58)-5-[[К-(4'-амидино-4-бифенилил)-№метансулфонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Изчислено: С 60.62 Н6.25 N9.12 С15.77
Намерено: С 60.87 Н6.14 N8.93 С15.66
(38) (38,58)-5-[[№(4'-амидино-4-оифенилил)-№ацетил]аминометил]-3-[(метоксикароонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Изчислено: С 66.59 Н6.47 N9.71 С16.14
Намерено: С 66.61 Н 6.85 N 9.52 С1 5.94
т (39) (38,58)-5-[[2-[(4-амидинофенил)амино]фенил]-карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Точка на топене: от 105°С (разлагане)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 2:1:0.6) (40) (38,58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 4:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 543 (41) (38,58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3 - [ (метоксикарбонил)метил] -1 - (3 - фенилпропил) -2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:4:1) (42) (38,58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)аминосулфонил]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:4:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 579 (43) (38,58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфенил]фенил]оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; етилацетат/циклохексан = 3:2) (44) (38,58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)карбонил]фенил]оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
180
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:4:1) (45) (38,58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфонил]фенил]оксиметил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/етанол/конц. воден амоняк = 16:4:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 564 (46) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 15:5:1)
Изчислено: С 57.77 Н 5.86 N 8.42 С1 7.11
Намерено: С 57.97 Н 5.95 N8.38 С1 7.37
Масспектър: (М + Н)+ = 454
(47) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1[(етиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид х 0.25 вода
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:2)
Изчислено: С 59.17 Н 6.26 N11.04 С16.99
Намерено: С 59.13 Н 6.47 N10.91 С16.78 (48) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1[(диметиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:2)
Изчислено: С 58.665 Н 6.30 N10.94 С16.92
Намерено: С 58.50 Н 6.55 N10.79 С16.80
181 (49) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1- [(оензиламинокарбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 30:10:2)
Изчислено: С 63.88 Н 5.72 N 19.93 С16.29
Намерено: С 64.06 Н6.00 N9.92 С16.31
(50) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензоил-3[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 65.05 Н6.04 N8.13 С16.86
Намерено: С 65.00 Н 6.30 N 7.99 С1 6.61
(51) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1- метансулфонил-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин
хидрохлорид Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 54.82 Н 5.85 N 8.72 С1 7.36
Намерено: С 54.68 Н5.82 N8.47 С17.20
(52) (38,58)-1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 61.95 Н6.33 N9.42 С17.95
Намерено: С 61.76 Н6.31 N9.11 С17.84
(53) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1- (етиламинокарбонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин х
1.25 НС1
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 59.58 Н6.51 N11.58 С19.16
Намерено: С 59.73 Н6.56 N11.33 С19.07
182 (54) (38,58)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(диметил- аминосулфонил)-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид
Точка на топене: 196-198 °C.
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1)
Изчислено: С 54.06 H6.ll N10.96 С16.94 S 6.27
Намерено: С 53.92 Н6.14 N10.77 С17.02 S 6.32
(54) (38,58)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-метилпиролидин хидрохлорид
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1
Масспектър: (М + Н)+ = 3.82
(56) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
Изчислено: С 57.86 Н 6.01 N9.64 С18.13
Намерено: С 58.06 Н 5.93 N 9.66 С18.25 (57) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-3-метил-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:2)
Изчислено: С 59.93 Н6.17 N9.53 С18.04
Намерено: С 59.70 Н6.08 N9.37 С18.21
(58) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]- 1-(2-метоксиетил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Като основа се използва концентриран воден амоняк. Rf-стойност: 0.39 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10% воден разтвор на готварска сол = 6:4)
183 (59) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2хидроксиетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Като основа се използва концентриран воден амоняк. Rf-стойност: 0.55 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10% воден разтвор на готварска сол = 6:4) и (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(2-хидроксиетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10% воден разтвор на готварска сол = 6:4) (60) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(етоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Като киселина се използва етанолна солна киселина.
Rf-стойност: 0.44 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10% воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено х 0.25 Н2О: С 60.55 Н 6.12 N9.63 С1 8.12
Намерено: С 60.49 Н 6.23 N9.65 С18.21 (61) (ЗК,5К)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат Точка на топене: 138 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.52 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10% воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 59.08 Н 5.90 N9.84 CI 8.31
Намерено: С 58.96 Н 6.19 N9.68 С18.93 (62) (38,58)-5-[2-[(4'-амидино-3-бифенилил)амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; хлороформ/метанол = 3:1)
184 (63) (38,58)-5-[2-[[(3'-амидино-4-бифенилил)карбонил]амино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 3:1) (64) (38,58)-5-[(4'-амидино-3-метилсулфонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/воден амоняк = 7:1.5:1.5:0.2)
Масспектър: (М + Н)+ = 578 (65) (38,58)-5-[(4,-амидино-3-метилсулфенил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/воден амоняк = 7:1.5:1.5:0.2)
Изчислено: С 63.96 Н 6.23 N7.22 S5.51 С16.09
Намерено: С 64.12 Н 6.50 N7.03 S 5.36 С15.88 (66) (38,58)-5-[[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонил]аминометил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 7:1.5:1.5:0.2) (67) (38,58)-5-[2-[(4'-амидиноцинамоил)амино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк — 68:15:15:2) (68) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)-оксиметил]-1-(3-(3,4диметоксифенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон полухидрохлорид
185
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
Изчислено: С 66.51 Н6.54 N7.27 С13.07
Намерено: С 66.34 Н6.31 N7.07 С12.92
(69) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-[3-(4-хексилоксифенил)пропил]-2-пиролидинон
хидрохлорид Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 4:1:0.25) (70) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(4-третбутилфенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
хидрохлорид Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25) (71) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(3-трифлуорометилфенил)-пропил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (72) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(2,4дихлорофенил)пропил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25) (73) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-[3-(3-бензилфенил)пропил]-2-пиролидинон
хидрохлорид Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
186 (74) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4дифенилбутил)-3-[(метоксикарбонил)мешил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (75) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(4-метилсулфенилфенил)пропил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (76) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(4-метилсулфонилфенил)пропил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:2:0.25) (77) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4бифенилилметил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:2:0.25)
Изчислено: С 69.91 Н5.87 N7.19 С16.07
Намерено: С 69.82 Н5.86 N7.39 С16.17
(78) (ЗR,5S)-5-[(4'-aмuguнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3-[3- (метоксикарбонил)пропил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
хидрохлорид Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол/вода =
8:2:0.10) Изчислено: С 68.13 Н6.79 N7.45
Намерено: С 67.94 Н 7.03 N 7.26
187 (79) (38,58)-5-[[(3'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 527 (80) (38,58)-5-[[(4'-амидино-3-бифенилил)карбонил]аминометил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 527 (81) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонилметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ циклохексан/конц. Воден амоняк = 68:15:15:2) (82) (38г58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфенилметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.81 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 4:1:0.25) (83) (38,58)-5-[[[1-(4-амидинофенил)1-пропен-3-ил]аминокарбонил]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-
2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 4:1:0.25)
Като страничен продукт се получава:
188 (38,58)-5-[[[1-(4-амидинофенил)-1-пропен-3-ил]аминокарбонил]метил]-3-[(аминокарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2nupoAuguHOH хидрохлорид
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 476
(84) (ЗК,8;4К,8)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 80:20:5) (85) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(2хидроксиетил)-2-пиролидинон х 1.25 НС1 х 1 вода
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 85:15)
Изчислено: С 57.61 Н 6.34 N 10.07 С1 10.63
Намерено: С 57.89 Н 6.22 N 9.94 С1 10.46 (86) (38,58)-5-[(7-амидино-9,10-дихидро-2-фенантренил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/метанол/вода =
8:2:0.1) (87) (38,58)-5-[(3-амидинобензоил)аминометил]-3-[(метокси- карбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 451
(88) (38,58)-5-[[екзо-5-(4-амидинофенил)бицикло[2.2.1]хептилекзо-2-карбонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25)
189 (89) (38,58)-5-[(4'-амидино-3'-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 56.70 Н 5.43 N 9.45 С17.97
Намерено: С 56.61 Н 5.45 N 9.49 С18.01 (90) (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(4-метоксифенил)сулфонил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (91) (38,58)-5-[(4'-амидино-3'-хлоро-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) Масспектър: (М + Н)+ = 416 и 418 (92) (ЗК,8;4К,8)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.53 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (93) (ЗЯ,8;4К,8)-4-[[(4'-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/лдена оцетна киселина = 80:20:2) (94) (ЗК,8;4К,8)-4-[[(4'-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-3-метил-2-пиролидинон хидрохлорид (95) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[2-(метоксикарбонил)фенил]-2-пиролидинон хидрохлорид
190 (96) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксимешил]-1-[2-(аминокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (97) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2-(етиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (98) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2- (диметиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (99) (3S ;5S)-5- [ (4'-амидино-4-бифенилил) оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(метоксикарбонил)фенил]-2-пиролидинон хидрохлорид (100) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(аминокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (101) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(етиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (102) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3- (диметиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (103) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[4-(метоксикарбонил)фенил]-2-пиролидинон хидрохлорид (104) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[4-(аминокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (105) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[4-(етиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид
191 (106) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[4- (диметиламинокарбонил)фенил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (107) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(метансулфониламино)фенил]-2пиролидинон хидрохлорид (108) (38;58)-1-[3-(ацетамино)фенил]-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (109) (38;58)-5-[[(6-амидино-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтил)аминокарбонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)-метил]-2пиролидинон хидрохлорид (110) (38;58)-5-[[М-ацетил-Г4-[транс-4-(4-амидинофенил)циклохексил] ] аминометил] -3- [(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (111) (38;58)-5-[[М-[транс-4-(4-амидинофенил)-циклохексил]-Ь1метансулфонил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (112) (38;58)-5-[[транс-4-(4-амидинофенил)-циклохексил]- оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (113) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-етокси-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (114) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-бромо-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 4:1:0.25) (115) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[2-(фенилсулфонил)етил]-2-пиролидинон хидрохлорид
192 (116) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[2-(фенилсулфенил)етил]-2-пиролидинон хидрохлорид (117) (38;58)-5-[[[1-(4-амидинофенил)-1-пропин-3-ил]-аминокарбонил]мегпил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (118) (38;58)-5-[(7-амидино-2-фенантренил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (119) (ЗК;58)-3-[(4'-амидино-4-бифенилил)метил]-5-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (120) (38;58)-3-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-5-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (121) 3-[(4'-амидино-4-бифенилил)метил]-1-[2-(метоксикарбонил)етил]-2-пиролидинон хидрохлорид (122) 1-[2-(4'-амидино-4-бифенилил)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (123) (3 R;5 S)-3- [2- (4'-амидино-4- бифенилил)етил]-5- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (124) (28;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-2-[(метоксикарбонил)метил]-1-метансулфонил-пиролидин хидрохлорид (125) (28;58)-1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-2[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид (126) (38;58)-5-[[(4'-амидино-3-бифенилил)сулфониламино]метил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (127) (38;58)-5-[[(4'-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (128) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2- аминоетил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
193 (129) (3S;5S)-l-[2-(auemuAaMUHo)emuA]-5-[(4'-aMuguHO-4бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (130) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2-(метансулфониламино)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (131) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2-(бензоиламино)етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (132) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[2-(фенилсулфониламино)етил]-2-пиролидинон хидрохлорид (133) (38;58)-1-[2-(М-ацетилметиламино)етил]-5-[(4'-амидино-4бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (134) (38;58)-5-[[4-(4-амидинофенил)нафтил]оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (135) (38;58)-5-[[[2-[(4-амидинофенил)окси]фенил]карбониламино]~ метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (136) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[1(метоксикарбонил)- 1-етил]-2-пиролидинон хидрохлорид (137) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(Т9,№ диметиламино)карбонил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин хидрохлорид
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (138) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(диметиламинооксалил)-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид (139) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-метоксиоксалил-пиролидин хидрохлорид
194 (140) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1аминоацетил-3-[(метоксикарбонил)метил]-пиролидин дихидрохлорид (141) (38;58)-5-[2-[[М-(6-амидино-2-нафтилкарбонил)-Ь1-етил]амино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (142) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(4-метоксифенил)сулфонил]пиролидин хидрохлорид (143) (3 S;5 S)-5- [ (4*-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1 -аминокарбонил-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид (144) (28;4к)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-метансулфонил-2-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид (145) (ЗК;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метансулфонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид (146) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(пиролидин-Ь1-карбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:2) (147) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(пиперидин-1Ч-карбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (148) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(морфолин-М-карбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:2)
195 (149) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(1Ч-метилпиперазин-ЬГ-карбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (150) (38;58)-1-[(№ацетилпиперазин-ЬГ-карбонил)метил]-5-[(4'амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (151) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(Г4-метансулфонилпиперазин-ЬГ-карбонил)метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (152) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил) метил] -1 - [ (тиоморфолин-К-карбонил)метил] -2пиролидинон хидрохлорид (153) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[[(тиоморфолин-8-диоксид)-1Ч-карбонил]метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (154) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(пиперазинилкарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (155) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4бромобензил)-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (156) (38;58)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-метилбензил)-2-пиролидинон хидрохлорид (157) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(4-метоксибензил)-2-пиролидинон хидрохлорид (158) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(метилсулфенил)пропил]-2-пиролидинон хидрохлорид
196 (159) (3S;5S)-5-[(4'-aMuguHO-4-6u$eHUAUA)okcuMemuA]-3-[(Memokcuкарбонил)метил]-1-[3-(метилсулфонил)пропил]-2-пиролидинон хидрохлорид (160) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-фенилсулфонил-пиролидин хидрохлорид (161) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-метокси-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (162) (3 S ;5S)-5 - [ (4'-амид ино-4-бифенилил) оксиметил] -1 -метоксиацетил-3-[(метоксикарбонил)метил]пиролидин хидрохлорид Rf-стойност: 0.10 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (163) 1-(4'-амидино-4-бифенилил)-4-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (164) 1-(4'-амидино-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пиролидинон R f-стойност: 0.73 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 1:1) (165) 1-(4'-амидино-4-бифенилил)-4-(О-метилфосфонометил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол =1:1)
Пример 4 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
125.7 g (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид се разтварят при загряване в 1000 ml метанол. Разтворът се охлажда до 20°С и при разбъркване се смесва с 355 ml IN натриева основа. След 1 час се прибавят 120 ml и след още 3 часа още 40 ml IN натриева основа и се бърка още 16 часа при стайна температура. Към реакционната смес се прибавя разтвор на 32 g амониев хлорид в 200 ml вода, след което νπ продуктът започва да изкристализира. След като приключи изкристализирането, продуктът се филтрува, промива се два пъти с по 100 ml смес от 4 части метанол и една част вода и накрая се дигерира два пъти с 250 ml ацетон. Полученият суров продукт се прекристализира два пъти от 400 ml смес от метанол, вода и конц. воден амоняк (40:1:1.5).
Добив: 74.7 g (63% от теорет. стойност),
Точка на топене: 168 °C (разлагане)
Изчислено: С 69.17 Н6.61 N 8.48
Намерено: С 69.45 Н6.47 N 8.48
От матерните луги, които се получават при
пречистването на суровия продукт, след концентриране и хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол/конц. боден амоняк = 3:1:0.2) се получава (3S,5S)-5-[(4аминокарбонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Добив: 10.5 g (9% от теорет. стойност).
Точка на топене: 183-186 °C
По аналогичен начин се получават:
(1) (3 S ;5S)-5-[(4'-aMug ино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-фенил-2-пиролидинон дихидрат
Точка на топене: от 215 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) Изчислено: С 65.12 Н 6.09 N 8.76
Намерено: С 65.32 Н 5.94 N 8.75 (2) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(3циклохексилпропил)-3-карбоксиметил-2-пиролидинон хидрат Точка на топене: 182-190 °C (разлагане)
198
Rf-стойност: 0.13 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) Изчислено: С 68.34 Н 7.71 N8.24
Намерено: С 68.24 Н 7.87 N8.13 (3) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: 292-294 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.63 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) Изчислено: С 65.38 Н 5.76 N11.44
Намерено: С 65.20 Н 5.80 N11.54 (4) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-метил-2-пиролидинон х 0.25 вода
Точка на топене: 278-281 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 65.36 Н 6.14 N 10.89
Намерено: С 65.32 Н 5.97 N10.84 (5) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-бромо-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 236-238 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:40:5)
Изчислено: С 59.80 Н 5.54 N7.21 Вг 13.72
Намерено: С 60.00 Н 5.73 N 6.97 Вг 13.56 (6) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-нитро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: над 192 °C (разлагане), над 180°С спичане. Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:30:5)
199
Изчислено: С 63.49 Н 5.88 N 10.21
Намерено: С 63.64 Н 5.93 N 10.33
(7) (ЗК;5К)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 183-185 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 70.43 Н 6.52 N8.50
Намерено: С 70.82 Н 6.78 N8.54 [α]2θο = -39.8 с = 1, ледена оцетна киселина (8) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-трифлуорометил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 238-240 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 80:20:6)
Изчислено: С 63.00 Н 5.64 N 7.35
Намерено: С 63.16 Н 5.98 N 7.37
(9) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Точка на топене: 195-197 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 66.78 Н6.19 N8.06
Намерено: С 66.90 Н 6.20 N 8.06
(10) (38;58)-5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 211-213 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 14:5:1)
200
Изчислено: С 70.04 Н 7.02 N 7.90
Намерено: С 70.22 Н 6.79 N 8.06 (11) (38;58)-5-[(3-ацетиламино-4'-амидино-4-бифенилил)- оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Точка на топене: 183-185 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.17 (силикагел: метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 40:10:3)
Изчислено: С 63.31 Н 6.17 N9.53
Намерено: С 63.59 Н 6.31 N9.65 (12) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-метансулфониламино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х
0.25 Вода
Точка на топене: 219-220 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 61.78 Н 5.96 N9.61
Намерено: С 61.82 Н 6.22 N 9.48 (13) (38;58)-5-[(4'-амидино-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат Точка на топене: от 187 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 12:6:1)
Изчислено: С 70.85 Н6.74 N 8.26
Намерено: С 71.08 Н6.77 N 8.20
(14) (38;58)-5-[(4'-амидино-3’-х\оро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: над 166 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 35:15:2)
201
Изчислено: С 66.98 Н 5.82 N 8.08
Намерено: С 66.63 Н 5.87 N 8.07 (15) (38;58)-5-[[(4'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрат Точка на топене: 208-214 °C
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 6:3:1)
Изчислено: С 65.68 Н 6.61 N 10.21
Намерено: С 65.48 Н 6.20 N 9.99 (16) (38;58)-5-[[транс-4-(4-амидинофенил)циклохексил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 186-198 °C
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:15:3)
Изчислено: С 69.57 Н 7.65 N8.39
Намерено: С 69.60 Н 7.58 N8.38 (17) (38;58)-5-[2-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 2.5 вода
Точка на топене: спичане над 166, 205 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.09 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 70:30:2)
Изчислено: С 63.84 Н 6.84 N10.27
Намерено: С 64.00 Н 6.77 N10.13 (18) (38;58)-5-[(6-амидино-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрат
Точка на топене: 189-202 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 70:30:2)
Изчислено: С 64.35 Н 6.56 N 10.72
202
Намерено: С 64.55 Н 6.53 N 10.55
(19) (38;58)-5-[(7-амидино-2-нафшилкарбонил)аминомешил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон трихидрат Точка на топене: 195-207 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.38 (силикагел обратнофазов (RP8);
метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 62.21 Н 6.71 N 10.36
Намерено: С 61.98 Н 6.75 N 10.55
(20) (38;58)-5-[2-[(7-амидино-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 2.5 вода Точка на топене: 185-200 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.41 (силикагел обратнофазов (RP8);
метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 63.84 Н 6.83 N 10.27
Намерено: С 63.73 Н6.51 N10.18
(21) (3 S ;5 S) -5- [ [транс-3- (4-амидинофенил)циклобутил] карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.5 вода
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 35:15:4)
Изчислено: С 65.35 Н 7.25 N 10.89
Намерено: С 65.60 Н 7.26 N 10.61
(22) (38;58)-5-[[цис-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбонил- аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 35:15:4) (23) (38;58)-5-[2-[[цис-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х
1.5 вода
203
Rf-стойност: 0.34 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4)
Изчислено: С 65.51 Н 7.39 N10.54
Намерено: С 65.04 Н 7.24 N10.26 (24) (38;58)-5-[2-[[транс-3-(4-амидинофенил)циклобутил]карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон дихидрат
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4)
Изчислено: С 64.43 Н 7.45 N 10.36
Намерено: С 64.24 Н 7.28 N 9.98 (25) (38;58)-5-[[3-(4-амидинофенил)пропил]-карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 4:1:0.2) (26) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-3-метил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрат Изчислено: С 67.27 Н 6.96 N7.85
Намерено: С 67.46 Н 6.85 N8.13
Като страничен продукт се получава (3S;5S)-5-[(4'аминокарбонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, който се отделя чрез хроматография върхпу силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Rf-стойност: 0.81 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 4:1:0.2) (27) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-бензил-3карбоксиметил-2-пиролидинон дихидрат
Изчислено: С 65.71 Н 6.33 N8.51
Намерено: С 66.08 Н 6.13 N 8.48
204 (28) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон хидрат
Изчислено: С 68.69 Н 6.38N8.58
Намерено: С 68.43 Н 6.08 N 8.41 (29) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-фенилбутил)-2-пиролидинон хидрат
Изчислено: С 69.61 Н 6.81N8.12
Намерено: С 69.29 Н 6.57 N 8.35 (30) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил- 1-(4-фенилоксибутил)-2-пиролидинон дихидрат Изчислено: С 65.32 Н 6.76N7.62
Намерено: С 65.67 Н 6.48 N 8.17 (31) (38;58)-5-[[4'-(п-бутиламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.5 вода Изчислено: С 69.69 Н 7.44N7.39
Намерено: С 69.42 Н 7.37N7.35 (32) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-метиламидино-4-бифенилил)оксиметил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Изчислено: С 69.61 Н 6.81N8.12
Намерено: С 69.22 Н 6.88N7.98 (33) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(4'-изопропиламидино-4бифенилил)оксиметил] -1 - (3 -фенилпропил) -2-пиролидинон дихидрат
Изчислено: С 68.18 Н 7.33N7.45
Намерено: С 67.87 Н 7.47 N 7.91 (34) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1,3-бис(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат Изчислено: С 74.48 Н 6.91 N 6.86
Намерено: С 74.67 Н 7.02 N 6.78
205 (35) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(п-бутил)-
3-карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Изчислено: С 70.81 Н 7.38 N7.51
Намерено: С 70.54 Н 7.33 N 7.47 (36) (38;58)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 226°С (разлагане) (37) (ЗК;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 225-227 °C (разлагане) (38) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)аминометил]-3-карбоксиметил-1 - (3 -фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 208 °C (разлагане) (39) (38;58)-5-[[№(4'-амидино-4-бифенилил)-№метансулфонил]- аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: над 200 °C
Изчислено: С 64.03 Н6.10 N9.96 S 5.70
Намерено: С 63.96 Н 5.91 N9.73 S5.60 (40) (38;58)-5-[[№(4'-амидино-4-бифенилил)-№ацетил]аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Изчислено: С 68.29 Н 6.61 N10.28
Намерено: С 68.57 Н 6.62 N 10.15 (41) (38;58)-5-[[2-[(4-амидинофенил)амино]фенил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: над 172 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; циклохексан/етилацетат/ метанол = 2:1:0.6) (42) (38;58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)аминокарбонил]фенил]~ оксиметил] -3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил) -2-пиролид инон
206
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:2:1)
Изчислено: С 68.16 Н 6.10 N10.60
Намерено: С 68.46 Н 6.19 N10.44
Масспектър: (М + Н)+ = 529 (43) (38;58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: >250°С
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:2:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 529 (44) (38;58)-5-[[4-[(4-амидинофенил)аминосулфонил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: >250°С
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:2:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 565 (45) (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфенил]фенил]оксиметил]3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:4:1)
Масспектър: (М + Н)+ =518 (46) (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)карбонил]фенил]оксиметил]3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/етанол/конц. воден амоняк = 8:2:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 514 (47) (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфонил]фенил]оксиметил]-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 205-207 °C
207
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/етанол/конц.
воден амоняк = 4:4:1)
Изчислено: С 63.37 Н 5.69 N 7.63 S 5.83
Намерено: С 63.10 Н5.90 N7.59 S 5.92
Масспектър: (М + Н)+ = 550
(48) (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфинил]фенил]оксиметил]-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/етанол/конц.
воден амоняк = 4:4:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 534
(49) (38;58)-5-[(4'-ам11дш1О-4-бифенилил)оксиметил]-1,3-бис- (карбоксиметил)-2-пиролидинон х 0.25 вода
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
25:1) Изчислено: С 61.46 Н 5.51 N 9.77
Намерено: С 61.46 Н 5.55 N 9.57
Масспектър: (М + Н)+ = 426
(50) (3S ;5 S)-5- [ (4'-амид ино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(етиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид хидрат
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
50:3) Изчислено: С 56.86 Н 6.16 N 11.05 С16.99
Намерено: С 56.87 Н6.39 N11.26 CI 6.95
Масспектър: (М + Н)+ = 426
(51) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(диметиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
50:3)
208
Изчислено: С 57.89 Н 6.07 N 11.25 С17.11
Намерено: С 57.76 Н 6.08 N11.34 С1 7.23 (52) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(бензиламинокарбонил)метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: >200 °C
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
50:2)
Масспектър: (М + Н)+ =515 (53) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[(аминокарбонил)метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон хидрохлорид хидрат
Точка на топене: >200 °C
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 50:2)
Изчислено: С 55.17 Н 5.68 N11.70 С17.40
Намерено: С 57.35 Н 5.68 N11.88 С17.20
Масспектър: (М + Н)+ = 425 (54) (38;58)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]- 1-бензоил-Зкарбоксиметил-пиролидин полухидрат
Точка на топене: 234-237 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 70:30:8)
Изчислено: С 69.51 Н6.05 N 9.01
Намерено: С 69.34 Н6.22 N8.90
(55) (38:58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-метансулфонилпиролидин хидрат
Точка на топене: 266-268 °C
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 100:10:4)
Изчислено: С 56.23 Н 5.84 N9.37 S 7.15
209
Намерено: С 56.41 Н5.78 N9.16 S 7.64
(56) (38;58)-1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-пиролидин полухидрат
Точка на топене: 265-268 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.05 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 100:30:4)
Изчислено: С 65.33 Н 6.48 N 10.39
Намерено: С 65.58 Н 6.55 N 10.20
(57) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(етиламинокарбонил)-пиролидин дихидрат
Точка на топене: 195-200 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 100:30:4)
Изчислено: С 60.00 Н 7.00 N 12.17
Намерено: С 60.18 Н6.98 N12.34
(58) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(диметиламиносулфонил)пиролидин х 0.25 вода
Точка на топене: 278 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 100:30:4)
Изчислено: С 56.81 Н6.18 N12.05 S 6.89
Намерено: С 56.69 Н6.16 N11.76 S7.17
(59) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-метилпиролидин
Rf-стойност: 0.57 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен
воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Масспектър: (М + Н)+ = 368
(60) (ЗК;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 288 °C (разлагане)
210
Rf-стойност: 0.80 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен
Воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 62.33 Н 6.01 N 10.90
Намерено: С 62.53 Н5.90 N11.03
(61) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 204 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.74 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен
воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 63.14 Н 6.31 N 10.52
Намерено: С 63.31 Н 6.53 N 10.41
(62) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2-метоксиетил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 230 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.75 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен
воден разтвор на готварска сол = 6:4) (63) (Зк;5К)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 286-288 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.63 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 63.82 Н5.89 N11.16
Намерено: С 64.04 Н 5.82 N 10.89
(64) (38;58)-5-[2-[(4'-амидино-3-бифенилил)амино]етил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Изчислено: С 70.98 Н 6.90 N 11.04
Намерено: С 70.72 Н 6..99 N 10.86
(65) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[2-[(3'-гуанидино-3бифенилил)амино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х NH3 х
Н2О х 0.75 НС1
211
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:2:0.1)
Изчислено: С 60.65 Н 7.25 N14.15 С14.48
Намерено: С 60.49 Н 7.60 N14.07 С14.29 (66) (38;58)-5-[2-[[(3'-амидино-4-бифенилил)карбонил]амино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрохлорид хидрат
Точка на топене: 214 °C (разлагане)
Изчислено: С 66.20 Н 6.54 N9.96 С13.15
Намерено: С 66.41 Н 6.53 N9.91 С13.22 (67) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-метилсулфонил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 2:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ =564 (68) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-метилсулфенил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 65.55 Н 6.42 N 7.64 S 5.83
Намерено: С 65.70 Н 6.58 N 7.64 S 5.50 (69) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-метилсулфинил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 63.70 Н 6.07 N 7.43 S 5.67
Намерено: С 63.55 Н 6.31 N7.34 S 5.69
212 (70) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрохлорид
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 61.44 Н 5.78 N9.88 S 5.66 С13.13
Намерено: С 61.27 Н 5.98 N9.65 S 5.58 С12.92 (71) (38;58)-5-[2-[(4'-амидиноцинамоил)амино]етил]-3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролид инон
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 2:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 477 (72) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(3,4-диметоксифенил)пропил]-2-пиролидинон х 1.5 вода Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 65.02 Н 6.69 N7.34
Намерено: С 65.20 Н 6.73 N7.42 (73) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1-[3-(4-хексилоксифенил)пропил]-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 69.63 Н 7.51 N6.96
Намерено: С 69.54 Н 7.67 N6.92 (74) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(4-третбутилфенил)пропил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон полухидрат Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 71.97 Н 7.32 N7.63
Намерено: С 72.22 Н 7.24 N7.70
213 (75) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(3-трифлуорометилфенил)пропил]-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 63.03 Н 5.64 N7.35
Намерено: С 63.16 Н 5.53 N7.41 (76) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-(2,4-дихлорофенил)пропил]-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 60.84 Н 5.46 N 7.344 С1 12.39
Намерено: С 61.09 Н 5.59 N 7.26 С1 12.71 (77) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(3-бензилфенил)пропил]-2-пиролидинон полухидрат Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 73.95 Н 6.55 N7.19
Намерено: С 73.85 Н 6.79 N6.90 (78) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4,4дифенилбутил)-3-карбоксиметил-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 72.51 Н 6.43 N7.25
Намерено: С 72.73 Н 6.61 N 7.29 (79) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(4-метилсулфенилфенил)пропил]-2-пиролидинон х 1.5 вода
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
214
Изчислено: С 64.49 Н 6.50 N7.52 S 5.74
Намерено: С 64.62 Н 6.34 N 7.35 S 5.84 (80) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(4-метилсулфонилфенил)пропил]-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 564 (81) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(4бифенилилметил)-3-карбоксиметил-2-пиролидинон х 1.5 Вода
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 70.70 H6.ll N7.50
Намерено: С 70.58 Н 6.09 N 7.39 (82) (ЗR;5S)-5-[(4'-aмuguнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3-(3карбоксипропил)-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:2:0.10)
Изчислено: С 72.49 Н 6.87 N8.18
Намерено: С 72.29 Н 7.02 N 8.34 (83) (38;58)-5-[[(3'-амидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]3-карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидроххлорид хидрат
ПроВежда се с литиев хидроксид и се обработва със солна киселина.
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Изчислено: С 63.54 Н 6.22 N9.88 С1 6.25
Намерено: С 63.79 Н 6.08 N 9.61 С1 6.40 (84) (38;58)-5-[[(4'-амидино-3-бифенилил)карбонил]аминометил)-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
215
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ =513 (85) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонилметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 534 (86) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфенилметил]-3карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил) - 2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 502 (87) (38;58)-5-[[[1-(4-амидинофенил)-1-пропен-3-ил]аминокарбонил]-метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 477 (88) (ЗR,S;4R,S)-4-[(4'-aмuguнo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: >260 °C
Rf-стойност: 0.67 (силикагел обратнофазов RP18;MemaHOA/
10%-ен воден разтвор на готвмарска сол = 6:4)
Масспектър: (М + Н)+ = 534 (89) (38;58)-5-[(7-амидино~9,10-дихидро-2-фенантренил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-пиролидинон х 1.5 ЩО х 0.2 НС1 Rf-стойност: 0.57 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 1:1:0.2)
Изчислено: С 62.43 Н 6.12 N 9.93 С1 1.68
216
Намерено: С 62.46 Н 6.13 N 9.96 С1 1.64 (90) (3S;5S)-5-[(3-aMuguHo6eH3ouA)aMUHOMemuA]-3-kap6okcuметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 437 (91) (38;58)-5-[[екзо-5-(4-амидинофенил)бицикло[2.2.1]хептилекзо-2-карбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Масспектър: (М + Н)+ = 531 (92) (38;58)-5-[(4'-амидино-3'-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: 265-267 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.47 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (93) (ЗR,S;4R,S)-4-[(4'-aмugιшo-4-бuφeнuлuл)okcuмemuл]-3карбоксиметил-З-метил-2-пиролидинон
Точка на топене: 278 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.59 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (94) (ЗИ,8;4К,8)-4-[[(4'-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: 278-280 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.64 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (95) (ЗR,S;4R,S)-4-[[(4'-aмuguнo-4-бuφeнuлuл)kapбoнuлaмuнo]метил]-3-карбоксиметил-3-метил-2-пиролидинон
217 (96) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2-карбоксифенил)-2-пиролидинон (97) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2-(аминокарбонил)фенил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (98) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[2-(етиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (99) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[2-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (100) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-карбоксифенил)-2-пиролидинон (101) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[3-(аминокарбонил)фенил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (102) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(етиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (103) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (104) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-карбоксифенил)-2-пиролидинон (105) (38;58)-5-[(4'-аш1дино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[4-(аминокарбонил)фенил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (106) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[4-(етиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (107) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[4-(диметиламинокарбонил)фенил]-2-пиролидинон (108) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - [3 - (метансулфониламино)фенил]-2-пиролидинон (109) (38;58)-1-[3-(ацетамино)фенил]-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (110) (38;58)-5-[[(6-амидино-1,2,3,4-тетрахидро-2-нафтил)- аминокарбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
218 (111) (38;58)-5-[[К-ацетил-К-[транс-4-(4-амидинофенил)- циклохексил]]аминометил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (112) (3S;5S)-5-[[N-[mpaHC-4-(4-aMuguHoc])eHUA)-uukAOxekcuA]-Nметансулфонил]аминометил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (113) (38;58)-5-[[транс-4-(4-амидинофенил)-циклохексил]- оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (114) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-етокси-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксиметил-2-пиролидинон (115) (38;58)-5-[(4'-амидино-3'-хлоро-4-бифенилил)оксиметил]-3- карбоксиметил-2-пиролидинон х 1.5 вода
Точка на топене: 258-260 °C.
Rf-стойност: 0.66 (силикагел обратнофазов; метанол/5%-ен водан разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 56.01 Н 5.40 N9.80
Намерено: С 56.24 Н5.18 N9.58 (116) (38;58)-5-[(4'-амидино-3-бромо-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлолрид/метанол/конц. воден амоняк = 2:1:0.25) (117) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[2-(фенилсулфонил)етил]-2-пиролидинон (118) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - [ 2- (фенилсулфенил) етил] - 2-пиролид инон (119) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-1-[2-(фенилсулфинил)етил]-2-пиролидинон (120) (3S;5S)-5-[[[l-(4-амидинофенил)-1 -пропин-3-ил]аминокарбонил]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (121) (38;58)-5-[(7-амидино-2-фенантренил)оксиметил]-3- карбокси-метил-2-пиролидинон
219 (122) (ЗК;58)-3-[(4'-амидино-4-бифенилил)метил]-5-карбоксиметил-2-пиролидинон (123) (38;58)-3-[(4'-амидино-4-бифенилил)метил]-5-карбоксимети\-
2- пиролидинон (124) 3-[(4'-амидино-4-бифенилил)метил]-1-(2-карбоксиетил)-2- пиролидинон (125) 1-[2-(4'-амидино-4-бифенилил)етил]-3-карбоксиметил)-2пиролидинон (126) (ЗН;58)-3-[2-(4'-амидино-4-бифенилил)етил]-5-карбоксиметил-2-пиролидинон (127) (28;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-2-карбоксиметил- 1-метансулфонил-пиролидин (128) (2S;5S)~ 1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-2карбоксиметил-пиролидин (129) (38;58)-5-[[(4'-амидино-3-бифенилил)сулфониламино]метил]-
3- карбоксиметил-2-пиролидинон (130) (38;58)-5-[[(3'-амидино-4-бифенилил)карбониламино]метил]-
З-карбоксиметил-2-пиролидинон (131) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(2аминоетил)-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (132) (3S;5S)-l-[2-(au,emuAaMUHo)emuA]-5-[(4'-aMuguHo-4бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (133) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-[2-(метансулфониламино)етил]-2-пиролидинон (134) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-[2-(бензоиламино)етил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (135) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[2-(фенилсулфониламино)етил]-2-пиролидинон
220 (136) (3S;5S)-l-[2-[(N-auemuA-N-MemuA)aMUHo]emuA]-5-[(4'амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2nupoAuguHOH (137) (38;58)-5-[[4-(4-амидинофенил)нафтил]оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон (138) (38;58)-5-[[[2-[(4-амидинофенил)окси]фенил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (139) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-(1карбокси- 1-етил)-2-пиролидинон (140) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиMemuA-l-[(N,N-guMemuAaMUHo)kap6oHUA]-nupoAiiguH х 1.3 Н2О Rf-стойност: 0.56 (силикагел обратнофазов; метанол/5%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 61.67 Н 6.89 N12.51
Намерено: С 61.70 Н 6.66 N 12.50
Масспектър: (М + Н)+ = 425 (141) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(диметиламинооксалил)-пиролидин (142) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1-хидроксиоксалил-пиролидин (143) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-аминоацетил-3-карбоксиметил-пиролидин (144) (38;58)-5-[2-[[№(6-амидино-2-нафтилкарбонил)-№етил]амино] етил] -3 -карбоксиметил-2-пиролид инон (145) (38;58)-5-[(4’-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(4-метоксифенил)сулфонил]пиролидин х 0.5 ЩО
Rf-стойност: 0.39 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 60.88 Н 5.68 N 7.89
Намерено: С 61.00 Н 5.87 N 7.63
221 (146) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-аминокарбонил-3-карбоксиметил-пиролидин (147) (28;4К)-4-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-2-карбоксиметил-1-метансулфонил-пиролидин (148) (ЗК;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-3-(метансулфонил)метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон (149) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - [ (пиролидин-1Ч-карбонил)метил] - 2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.64 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (150) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(пиперидин-Г4-карбонил)метил]-2-пиролидинон (151) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксимет11л-1-[(морфолин-1Ч-карбонил)метил]-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4) (152) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(Н-метилпиперазин-№-карбонил)метил]-2-г1иролидинон (153) (3S;5S)-1-[ (М-ацетилпиперазин-Ь1'-карбонил)метил] -5 - [(4амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2пиролидинон (154) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(К-метансулфонилпиперазин-№-карбонил)метил]-2пиролидинон (155) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(тиоморфолин-М-карбонил)метил]-2-пиролидинон (156) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[[(тиоморфолин-8-оксид)-1Ч-карбонил]метил]-2пиролидинон
222 (157) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[[(тиоморфолин-8-диоксид)-ГЧ-карбонил]метил]-2пиролидинон (158) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[(1-пиперазинилкарбонил)метил]-2-пиролидинон (159) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-1-(бромобензил)-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (160) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-метилбензил)-2-пиролидинон (161) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (4-метоксибензил)-2-пиролид инон (162) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(метилсулфенил)пропил]-2-пиролидинон (163) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-[3-(метилсулфинил)пропил]-2-пиролидинон (164) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - [3- (метилсулфонил)пропил] - 2-пиролид инон (165) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-фенилсулфонил-пиролидин (166) (38;58)-5-[(4’-амидино-3-метокси-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон (167) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1-метоксиацетил-пиролидин
Точка на топене: 230-233 °C.
Rf-стойност: 0.06 (силикагел; метиленхлолрид/метанол/конц. воден амоняк = 10:2:0.4) (168) 1-(4'-амидино-4-бифенилил)-4-карбоксиметил-2-пиролидинон
Пример 5 (3S ,5S)-5 - [ [4- [4- (трет-бутилоксикарбониламино) бутил] фенил] оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-фенилбутил)-2-пиролидинон
223
Получава се аналогично на пример СХП.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) По аналогичен начин се получават:
(1) (38,58)-1-бензил-5-[[4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (2) (38,58)-5-[[4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил]-1-(4-феноксибутил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (3) (3S,5S)-5-[[4-(4-mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo6ymuA)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(2-фенилетил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (4) (3S,5S)-5-[[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)emuAjфенил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-]-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (5) (38,58)-5-[[[3-[2-(трет-бутилоксикарбониламино)етил]фенил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 10:1) (6) (3 S,5 S) -5- [[ [5- (трет- бутилоксикарбониламино)пентил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(4-феноксибутил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (7) (38,58)-5-[[[5-(трет-бутилоксикарбониламино)пентил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(2-фенилетил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1)
224 (8) (3S,5S)-l-6eH3UA-5-[[[5-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)пентил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.58 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (9) (3S,5S)-5-[[(2-mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo-5-UHgaHUA)метилкарбонил)аминометил]-3-карбоксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.65 (силикагел; метиленхлорид/метанол — 4:1) Масспектър: (М+Н)+ = 564 (10) (38,58)-5-[[4-[3-(бензилоксикарбониламино)пропил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролид инон Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 8:1) Масспектър: М+ = 558 (11) (38,58)-5-[[4-(трет-бутилоксикарбониламинометил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 12:1) (12) (38,58)-5-[[3-(трет-бутилоксикарбониламинометил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (13) (38,58)-5-[[3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.24 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1) (14) (3S,5S)-5-[[[5-(трет-бутилоксикарбониламино)пентил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-изобутил-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1) (15) (3S,5S)-5-[[3-[2-(mpemбутилоксикарбониламино)етил]фенил]-оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3 -фенилпропил) -2-пиролид инон
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 20:1)
225 (16) (3S,5S)-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)ernuA]фенил]-оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1) Масспектър: (М + Н)+ = 511 (17) (3S,5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAамино)етил]фенил]оксиметил]-1-изобутил-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.57 (силикагел; етилацетат/метанол = 9:1) (18) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Точка на топене: синтерова над 170 °C.
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 70.42 Н 6.53 N8.50
Намерено: С 70.45 Н 6.59 N 8.53 (19) (38,58)-5-[[4-[цис-4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклохексил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 4:1:0.25) (20) (38,58)-5-[[4-[транс-4-(трет-бутилоксикарбониламино)циклохексил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 4:1:0.25) (21) (38;58)-5-[[[3-(3-амидинофенил)пропил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.12 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 4:1:0.25)
226 (22) (38,58)-1-[3-(4-бензилоксифенил)пропил]-5-[[4-[4-(третбутилоксикарбониламино)бутил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Като допълнителен продукт се получава (3S,5S)-l-[3-(4бензилоксифенил)пропил]-5-[[4-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)бутил]фенил]оксиметил]-3-(2,3-дихидроксипропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (23) (38;58)-5-[(6-амидино-2-нафтил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.07 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 4:1:0.25) (24) (38;58)-5-[[[3-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]пропил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ етилацетат = 19:1:0.1) (25) (38,58)-5-[[[2-(трет-бутилоксикарбониламино)-5-инданил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц воден амоняк = 68:15:15:2) (26) (38,58)-5-[[[2-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил-5инданил]-карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.18 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
227 (27) (3S,5S)-5-[[[2-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)MemuA-5инданил]метил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (28) (3S,5S)-5-[[[3-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)nponuA]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (29) (38,58)-5-[[4-[5-(трет-бутилоксикарбониламино)пентил]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.37 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (30) (3R,S;5S,R)-5-[[4-[(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)MemuAjфенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (31) (3R,S;5S,R)-5-[[4-[2-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)emuAjфенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метиленхлорид/етанол = 15:1) (32) (3R,S;5S,R)-5-[[4-[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)6ymuA]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 68:15:15:2)
228 (33) (3R;5S)-5-[[[4-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)6ymuAjкарбониламино]метил]-3-(2-карбоксиетил)-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 9:1:0.1) (34) (3R;5S)-5-[[[(5-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)neHmuA]карбониламино]метил]-3-(2-карбоксиетил)-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 9:1:0.1) (35) (38;58)-5-[[2-[4-[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]фенил]етил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 9:1:0.1)
Изчислено: С 67.49 Н 7.49 N 7.62
Намерено: С 67.27 Н 7.36 N 7.60 (36) (3S;5S)-5 - [ [[2- [3- (трет-бутилоксикарбониламино)фенил]етил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 9:1:0.1) (37) (38;58)-5-[[[2-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]етил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) (38) (38;58)-5-[[3-[4-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]пропил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
229
Пример 6 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксик арбонил) метил] -1 -фенил-2-пиролидинон хид рохлорид
900 mg (38;58)-5-[[4'-(бензилоксикарбониламидино)-4бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-фенил-2пиролидинон се смесВат с 50 ml метанол, 2 ml метанолна солна киселина,, 5 ml диоксан и 200 mg паладий/въглен се смесват и се хидрира 1.5 часа при 5 bar водородно налягане и стайна температура. Катализаторът се филтрува и филтратът се концентрира. Твърдият безцветен остатък се загрява 20 минути под обратен хладник с трет-бутилметилетер. След охлаждане продуктът се филтрува и се суши. Добив: 700 mg (93% от теоретичната стойност).
Rf-стойност: 0.20 (силикагел; толуол/диоксан/метанол/конц. воден амоняк = 2:5:2:1)
Изчислено: С 63.34 Н 5.90 N 8.21 С16.92
Намерено: С 63.17 Н6.10 N7.93 С16.96
По подобен начин се получава:
(1) (3S ;5S)-5- [[4-(3-аминопропил)фенил] оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метанол) Изчислено: С 67.84 Н 7.74 N6.33
Намерено: С 68.06 Н 7.75 N6.13
Масспектър: М+ = 424
Пример 7 (38;58)-5-[[(3'-амино-3-бифенилил)карбонил]аминометил]-3[(метоксикар бонил)метил] -1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Получава се подобно на пример CXIV в разтворител етанол.
230
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; етилацетат/метиленхлорид = 2:1)
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[(4-аминофенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Разтворител: метанол
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:1) (2) (38;58)-5-[2-[[(3'-амино-4-бифенилил)карбонил]амино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Като катализатор се използва раней-никел, а разтворителят е метанол.
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 19:1:0.1) (след двукратно проявяване) (3) (38;58)-5-[[(3'-амино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Като катализатор се използва раней-никел.
Rf-стойност: 0.88 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
Пример 8 (38;58)-5-[(4'-амидино-3'-хлоро-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
1.07 g (38;58)-5-[(4'-аминокарбонил-3'-хлоро-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон се разтварят в 5 ml сух метиленхлорид и се смесват под азот с 2 ml 2М разтвор на триетилоксониев тетрафлуороборат в метиленхлорид. След 18 часа разбъркване при стайна температура около 2/3 от разтворителя се изпаряват под вакуум в ротационен изпарител и сместа се смесва с 15 ml диетилов етер. Разтворителят се отдекантира и остатъкът се разтваря в 17 ml метанол. Добавят се 0.5 g амониев карбонат и
231 сместа се оставя да се бърка 18 часа при стайна температура. Метанолът се изпарява в ротационен изпарител и остатъкът се разбърква с метиленхлорид. След като се филтрува неразтворената част, разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се хроматографира върху колона със силикагел с метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (80:20:1.25).
Добив: 0.25 g (23.4% от теоретичната стойност).
Rf-стойност : 0.57 (силикагел:; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (100:20:5).
Пример 9 (38,58)-5-[[(2-аминометил-5-инданил)сулфонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпрорил)-2-пиролидинон хидрат
Получава се подобно на пример LXXX чрез взаимодействие на (38,58)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-5-[[[2-(1Ч-фталимид ом етил) -5 -инд анил] сулфонил] аминометил] - 2-пиролидинон с метиламин. Преработка и хроматографско пречистване на водната фаза.
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метанол/етилацетат/воден амоняк = 2:1:0.25)
Изчислено: С 60.33 Н 6.82 N8.12 S6.19
Намерено: С 60.08 Н 6.63 N 8.20 S 6.21
По аналогичен начин се получава:
(1) (38,58)-5-[[(2-амино-5-инданил)сулфонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Преработка и хромтографско пречистване на водната фаза. Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 34:7.5:57.5:1)
Изчислено: С 59.57 Н 6.55 N8.33 S 6.35
Намерено: С 59.80 Н6.62 N8.89 S 7.02
232
Пример 10 (3S,5S)-5-[[4-[[3-(mpem-6ymuAokcukapooHUAaMUHo)nponuA]карбониламино]фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]1-(3-фенилпрорил)-2-пиролидинон полухидрат
Получава се подобно на пример CXVIII.
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 65.07 Н 7.51 N7.11
Намерено: С 64.95 Н 7.57 N6.94
По аналогичен начин се получава:
(1) (3S,5S)-5-[2-[(6-mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHO-5,6,7,8тетрахид ро-2-нафтилкарбонил) амино] етил]-3 - [ (метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпрорил)-2-пиролидинон полухидрат Rf-стойност: 0.39 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 67.98 Н 7.72 N6.99
Намерено: С 67.89 Н 7.77 N 7.02 (2) (3S,5S)-5-[(6-mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHO-5,6,7,8-mempaхидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпрорил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.56 (силикагел; етилацетат) (3) (38,58)-5-[[4-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутил] фенил] карбониламинометил] -3- [ (метоксикарбонил) метил]- 1-(3-фенилпрорил)-2-пиролидинон полухидрат
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; етилацетат)
Изчислено: С 67.56 Н 7.56 N7.16
Намерено: С 67.69 Н 7.86 N 7.35 (4) (3S,5S)-5-[2-[[4-[3-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)uukAOбутил]фенил]карбониламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)-метил]1 - (3-фенилпрорил)-2-пиролид инон полухид рат
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:3) Изчислено: С 67.98 Н 7.72 N7.00
233
Намерено: С 68.10 Н 8.03 N6.98
Пример 11 (3S ,5S) -5 - [ [4- [цис/транс-4- (трет-бутилоксикарбониламино)циклохексил]бензоил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3фенилпрорил)-2-пиролидинон
ПолучаВа се аналогично на пример СХХ.
Съответният аминохидрохлорид се прибавя към смесения анхидрид след двучасова предварителна обработка с Nтриметилсилилимидазол в тетрахидрофуран.
Rf-стойност: 0.65(силикагел; метиленхлорид/метанол = 90:1)
По аналогичен начин се получава:
(1) (38,58)-5-[[4-(трет-бутилоксикарбониламино)цинамоил]аминометил]-3-[(метоксикарбоксил)метил]-1-(3-фенилпрорил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) Пример 12 (38;58)-5-[[(3'-амино-3-бифенилил)карбонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.47 g (38;58)-5-[[(3'-амино-3-бифенилил)карбонил]-аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон се смесват с 10 ml метанол и 3 ml 1N натриева основа и се бърка 5 часа при стайна температура. След това се прибавят 3 ml IN солна киселина. Метаноловата част се отстранява в ротационен изпарител, водата се отдекантира, останалото масло се смесва с вода и се бърка 30 минути. Кристализатът се филтрува на нуч-филтър и се суши във вакуум при 80°С.
ДобиВ: 0.37 g (81% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 98-100 °C.
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; енилацетат/метанол = 4:1)
234
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;55)-5-[[4-(цис-4-аминоциклохексил)бензоил]аминометил]3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (2) (3S ;5 S) -5 -[ [4- (транс-4-аминоциклохексил) бензоил] аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: 232-236 °C.
Rf-стойност: 0.15 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Изчислено: С 70.85 Н 7.59 N8.55
Намерено: С 70.65 Н 7.89 N 8.50 (3) (3S;5S)-5-[ [4- (цис-4-аминометилциклохексил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-т1ролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Изчислено: С 70.28 Н 7.93 N5.65
Намерено: С 70.48 Н 8.23 N 5.69 (4) (38;58)-5-[[4-(транс-4-аминометилциклохексил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Точка на топене: 192-196 °C.
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Изчислено: С 70.28 Н 7.93 N5.65
Намерено: С 70.15 Н 8.22 N5.57 (5) (35;58)-5-[[(3'-амино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
235
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) Масспектър: М+ = 485 (6) (38;58)-5-[(4-аминоцинамоил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ циклохексан/конц. воден амоняк = 68:15:15:2) (4) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4'-N-emuAokcukap6oHUAамидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Точка на топене: 190-192 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.61 (силикагел обратнофазов RP8; метанол/10%ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
Пример 13 (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3'-гуанидино-3-бифенилил]карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към 290 mg (38;58)-5-[[3'-амино-3-бифенилил]карбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се прибавят 10 ml диоксан и 0.65 ml IN солна киселина и разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се изпарява 2 х със сух толуен под вакуум. Към суспензията на остатъка в 10 ml диоксан се прибавят 38 mg цианамид и се загрява 2.5 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда, разтворителят се отдекантира и получената смола се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк (10:5:1).
Добив: 136 mg (40% от теоретичната стойност)
Точка на топене: след 160 °C (разлагане).
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 30:20:3).
По аналогичен начин се получават:
236 (1) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-(3-гуанидинофенил)пропил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц воден амоняк = 8:2:0.2).
(2) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[2-(3-гуанидинофенил)етил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ етилацетат = 4:1:0.1).
(3) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[2-(4-гуанидинофенил)етил]карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ етилацетат = 4:1:0.1).
Масспектър: (М + Н4-) = 480.
(4) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-(4-гуанидинофенил)пропил)- карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрохлорид полухидрат
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ етилацетат = 4:1:0.1).
Изчислено: С 62.26 Н 7.06 N13.44 С13.40
Намерено: С 62.08 Н 7.06 N 13.18 С13.42 (5) (38;58)-5-[2[№(3'-гуанидино-3-бифенилил)бензиламино]етил]-
3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрохлорид
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; метиленхлорид/метанол= 8:2).
(6) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(4-гуанидиноцинамоил)аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
237 (7) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[(3'-гуанидино-4-бифенилил)карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.10 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (8) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(4’-гуанидино-4-бифенилил)оксиметил]-2-пиролидинон
Пример 14 (38^;58^)-5-[4-[(5-аминопентил)окси]фенил]-3-карбоксиметил-1(3-фенилпрот1л)-2-пиролидинон хидрат
1.4 g (3S,R;5S,R)-3-kap6okcuMemuA-5-[4-[(4-nuaHo6ymuA)okcu]фенил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се хидрират в 50 ml конц. течен амоняк с 0.5 g Раней-никел при налягане на водорода 5 bar при стайна температура до изчерпване на изходното вещество. След филтруване на катализатора с нуч-филтър разтворът се изпарява в ротационен изпарител, остатъкът се разтваря в метанол, филтрува се и отново се изпарява в ротационен изпарител. Остатъчната смола се хроматографира в колона със силикагел с метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (80:20:5). Добив: 0.86 g (62% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5)
Изчислено: С 68.40 Н 7.95 N6.14 Намерено: С 68.61 Н 7.79 N6.13
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[(6-аминометил-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 135-150 °C , синтерова след 110°С Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метанол) Изчислено: С 69.11 Н 7.46 N8.64
238
Намерено: С 68.92 Н 7.27 N 8.66 (2) (38;58)-5-[2-[(6-аминометил-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 124-135 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 69.57 Н 7.65 N8.39
Намерено: С 69.39 Н 7.60 N8.12 (3) (38;58)-5-[(6-аминометил-2-нафтил)оксиметил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Точка на топене: 245-255 °C
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
Воден амоняк = 16:4:1)
Изчислено: С 67.14 Н 6.47 N5.80
Намерено: С 66.90 Н 6.40 N 5.85 (4) (38;58)-5-[(4'-аминометил-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Точка на топене: 185-187 °C
Rf-стойност: 0.47 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц.
воден амоняк = 16:4:1)
Изчислено: С 71.00 Н 6.99 N5.71
Намерено: С 71.27 Н 6.97 N5.71 (5) (38;58)-5-[[3-(аминометил)фенил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/ вода = 4:1:1) (6) (38;58)-5-[[4-(аминометил)фенил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/ вода = 4:1:1)
239
При третиране на сместа с етанол и малко солна киселина се образува малко количество от етилестера, който се отделя и характеризира хроматографски: (38;58)-5-[[4-(аминометил)фенил]-карбониламинометил]-3-[(етоксикарбонил)-метил]-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; n-бутанол/ледена оцетна киселина/ вода = 4:1:1) (7) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил))фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Изчислено: С 70.25 Н 8.09 N6.05
Намерено: С 70.42 Н 8.08 N6.07 (8) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил))фенил]оксиметил]-3-карбокси- метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат х 1.25 НС1 Изчислено: С 63.29 Н7.15 N5.68 С19.00
Намерено: С 63.25 Н 7.77 N6.07 С19.15
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метанол) (9) (38;58)-5-[(2-аминометил-5-инданил)оксиметил]-3-карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Изчислено: С 68.70 Н 7.54 N6.16
Намерено: С 69.07 Н 7.47 N 6.29 С1 9.15 (10) (3S;5S)-5-[[[3-(4-аминометил))фенил]пропил]-карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Изчислено: С 68.32 Н 7.64 N8.92
Намерено: С 68.27 Н 7.64 N8.85 (11) (38;58)-5-[(4'-аминометил-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.82 (силикагел обратнофазов; метанол/5%-ен воден разтвор на готварска сол = 6:4)
240 (12) (38;58)-5-[(4'-аминометил-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (13) (38;58)-5-[(4’-аминометил-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Пример 15 (38;58)-5-[[[3-[3-(аминометил)фенил]пропил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.5 Вода
3.2 g (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-(3-цианофенил)пропил]- карбониламино]метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в 30 ml ледена оцетна киселина и се хидрират 15 минути с водород в присъствие на Раней-никел при стайна температура и 5 bar налягане. Разтворът се изпарява, остатъкът се разтваря в 0.2N натриева основа и се екстрахира с етилацетат. Водната фаза се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол/конц. воден амоняк = 17:3:0.2) Добив: 0.85 g (25% от теорет. стойност)
Изчислено: С 65.83 Н 7.78 N8.53
Намерено: С 65.61 Н 7.83 N8.60
Пример 16 (38;58)-5-[[4-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутил]фенил] -карбониламинометил] - 3 -карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
1.3 g (38;58)-5-[[4-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)циклобутил]фенил]карбониламинометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в 5 ml метанол и се смесват с 7 ml 1N натриева основа. След 3 часа бъркане при стайна температура метанолът се изпарява в ротационен изпарител и при охлаждане с лед остатъкът се
241 регулира с наситен воден разтвор на калиев хидроген сулфат на около pH 2. Сместа се екстрахира с етилацетат. етилацетатния разтвор се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се изпарява в ротационен разтворител.
Добив: 1.2 g (100% от теорет. стойност) бяла пяна
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; етилацетат/ледена оцетна киселина = 50:1)
Изчислено: С 66.08 Н 7.45 N7.22
Намерено: С 66.29 Н 7.54 N7.25
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;55)-5-[[4-[[3-(трет-бутилоксикарбониламино)пропил]карбониламино]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Rf-стойност: 0.10 (силикагел; циклохексан/етилацетат = 1:2)
Изчислено: С 64.56 Н 7.34 N7.29
Намерено: С 64.74 Н 7.69 N7.00 (2) (3S;5S)-5-[2-[[6-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил]амино]етил]-3-карбоксиметил-1(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 68.61 Н 7.50 N7.27
Намерено: С 68.59 Н 7.66 N 7.33 (3) (3S;5S)-5-[[6-(mpem-6ymuAokcukap6oHUAaMUHo)-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-1(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; толуен/диоксан/етанол/ледена оцетна киселина = 90:10:10:6)
Изчислено: С 68.18 Н 7.33 N7.45
Намерено: С 67.99 Н 7.55 N 7.26
242 (4) (3S;5S)-5-[2-[[4-[3-(mpem-6ymuAokcukap6oHu\aMUHo)u,ukAOбутил]фенил]карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; етилацетатледена оцетна киселина = 50:1)
Изчислено: С 67.56 Н 7.56 N7.16
Намерено: С 67.34 Н 7.69 N7.03
Пример 17 (38;58)-5-[2-[[2-[-(трет-бутилоксикарбониламино)метил]-5инданил]карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3фенилпропил)-2-пиролидинон
1.9 g (38;58)-5-(2-аминоетил)-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в смес от 20 ml метиленхлорид и 20 ml ацетонитрил и се смесват 0.8 ml триметилхлорсилан. Бърка се един час при стайна температура и след това 1.5 часа при 45°С. Изпарява се под вакуум до сухо, разтваря се в 50 ml тетрахидрофуран и се охлажда до 0°С. Този разтвор се прибавя на капки при -30°С към реакционна смес, която се получава чрез прибавяне на капки на 1.0 ml изобутилов естер на хлоромравчена киселина към разтвор на 2.05 g 2[(трет-бутилоксикарбониламино)метил]индан-5-карбоксилна киселина и 0.85 ml N-метилморфолин и се държи два часа при -20° С, един час при 0°С и 3 часа при стайна температура. Реакционната смес се смесва с 100 ml вода и 200 ml етер, подкислява се с лимонена киселина, органичната фаза се отделя, промива се с 10%-ен разтвор на лимонена киселина и се концентрира. Остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: етер/ тетрахидрофуран/вода = 2:1:0.05).
Добив: 1.25 g (35% от теорет. стойност)
243
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; етер/тетрахидрофуран/вода = 1:1:0.5)
Пример 18 (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил1-[3-(4-хидроксифенил)пропил]-2-пиролидинон
0.25 g (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-1-[3-(4бензилоксифенил)пропил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон се разтварят в 20 ml ледена оцетна киселина, прибавят се 0.2 g 10%-ен паладий/въглен и 5 часа се хидрира при стайна температура и 5 bar налягане на водород. След това катализаторът се филтрува на нуч-филтър, филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.2).
Добив: 0.2 g (93% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
По аналогичен начин се получава:
(1) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4’-(М-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Бензиловият естер се хидрира диоксан/диметилформамид. Rf-стойност: 0.61 (силикагел обратнофазов; метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Пример 19 (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(цис-4-гуанидиноциклохексил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.85 g (38;58)-5-[[4-(цис-4-аминоциклохексил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се суспендират в смес от 100 ml диметилформамид и 50 ml вода. Прибавят се 1.5 g 1-амидино-3,5-диметилпиразол и 1.3 ml
244 триетиламин и се бърка 11 дни при стайна температура. Концентрира се и се стрива с ацетон и етилацетат. Така полученият кристализат се стриВа с метанол и се филтрува. Втора фракция се получава чрез хроматография на екстрактите с етилацетат и ацетон върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) Добив: 0.35 g (38% от теорет. стойност)
Точка на топене: 240-245°С.
По аналогичен начин се получават:
(1) (38,К;58,К)-3-карбоксиметил-5-[4-[(5-гуанидинопентил)окси] фенил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 80:20:5)
Масспектър: (М + Н)+ = 481 (2) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-[(3-гуанидинопропил)карбониламино]фенил] оксиметил] -1 - (3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:4:1) (3) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[2-[(6-2yaHuguHO-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк 98:2)
Изчислено: С 64.78 Н 7.31 N 13.02
Намерено: С 64.85 Н 7.36 N 13.30 (4) (38;55)-3-карбоксиметил-5-[(6-гуанидино-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-1-(3-фенилпропил)-
2-пиролидинон хидрат
245
Rf-стойност: 0.42 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 98:2)
Изчислено: С 64.23 Н 7.12 N13.37
Намерено: С 63.99 Н 7.13 N13.40 (5) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(6-гуанидинометил-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-1-(3-фенилпропил)-
2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 98:2)
Изчислено: С 64.78 Н 7.31 N13.02
Намерено: С 64.66 Н 7.25 N13.33 (6) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[2-[(6-гуанидинометил-5,6,7,8тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 99:1)
Изчислено: С 65.31 Н 7.49 N12.69
Намерено: С 65.06 Н 7.37 N13.00 (7) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(3-гуанидиноциклобутил)фенил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4) (8) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[2-[[4-(3-гуанидиноциклобутил)фенил]карбониламино]етил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 35:15:4) (9) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[6-(гуанидинометил)-2нафтил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:8:1)
246 (10) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4'-(2yaHuguHOMemuA)-4бифенилил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.13 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. Воден амоняк = 16:4:1) (11) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-(гуанидинометил)фенил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Точка на топене: синтерова над 120°С.
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:4:1)
Изчислено: С 62.10 Н 6.88 N14.48
Намерено: С 62.47 Н 6.90 N14.60 (12) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(2-гуанидиноетил)-фенил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1) (13) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(гуанидинометил)-фенил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 250-260°С.
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Изчислено: С 64.50 Н 6.71 N 15.04
Намерено: С 64.44 Н 6.95 N 15.06 (14) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-(2-гуанидиноетил)-фенил]карбониламинометил]-1 - (3 -фенилпропил) -2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 20:5:1) (15) (38;58)-3-карбоксиметиЛ-5-[[(2-гуанидино-5-инданил)метилкарбонил] аминометил]-1 - (3-фенилпропил) -2-пиролид инон Rf-стойност: 0.64 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
247
Масспектър: (Μ + Н)+ = 506 (16) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(3-гуанидинопропил)фенил]оксиметил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат Rf-стойност: 0.58 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Изчислено: С 65.66 Н 7.42 N11.78
Намерено: С 65.69 Н 7.39 N 11.69
Масспектър: (М + Н)+ = 467 (17) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(гуанидинометил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 439 (18) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-(гуанидинометил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 439 (19) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-(4-гуанидинобутил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.59 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 481 (20) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-(2-гуанидиноетил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Rf-стойност: 0.57 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Изчислено: С 65.05 Н 6.99 N 12.13
Намерено: С 64.81 Н 7.17 N11.92
Масспектър: (М + Н)+ = 453
248 (21) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(2-гуанидиноетил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.51 (силикагел; n-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 453 (22) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(2-гуанидиноетил)фенил]оксиметил]-1-изобутил-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.31 (силикагел; метанол)
Масспектър: (М - Н)' = 389 (23) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(4-гуанидинобутил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 481 (24) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(транс-4-гуанидиноциклохексил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: синтерова над 130 °C.
Rf-стойност: 0.14 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк — 4:1:0.25) (25) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[3-[3-гуанидинометил)-фенил]пропил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Изчислено: С 65.09 Н 7.41 N13.56
Намерено: С 64.90 Н 7.95 N13.32 (26) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(2-гуанидинометил-5-инданил)оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Тази реакция се провежда без добавяне на диметилформамид, реакцията продължава 1 ден.
Изчислено: С 65.30 Н 7.31 N11.29
Намерено: С 65.50 Н 7.20 N10.93
249 (27) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[3-[4-(2yaHuguHOMemuA)фенил]пропил]карбониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Изчислено: C 66.25 Η 7.35 N13.80
Намерено: С 65.99 Н 7.59 N13.60 (29) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[(2-ayaHuguHOMemuA-5-UHgaHUA)сулфониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 59.87 Н 6.51 N12.93 S 5.92
Намерено: С 59.76 Н 6.47 N12.50 S 5.86 (30) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(2-гуанидино-5-инданил)сулфониламинометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 57.23 Н 6.47 N12.84 S 5.88
Намерено: С 57.45 Н 6.49 N13.00 S 5.93 (31) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(2-гуанидино-5-инданил)карбониламинометил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.15 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 34:7.5:57.5:1)
Изчислено: С 63.63 Н 6.92 N13.74
Намерено: С 63.88 Н 6.74 N13.77 (32) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[(2-гуанидинометил-5-инданил)карбониламинометил] -1 - (3 -фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрат Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 1:0.02)
Изчислено: С 62.09 Н 7.26 N 12.93
Намерено: С 62.38 Н 7.11 N12.91 (33) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[(2-гуанидинометил-5-инданил)метил]карбонил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
250
Rf-стойност: 0.54 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк = 1:0.02)
Изчислено: С 64.78 Н 7.31 N 13.03
Намерено: С 64.65 Н 7.31 N 13.37 (34) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[3-(3-2vaHuguHonponuA)фенил]оксиметил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.52 (силикагел; метанол/вода = 9:1)
Изчислено: С 64.44 Н 7.49 N11.56
Намерено: С 64.61 Н 7.25 N 11.44 (35) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(5-гуанидинопентил)фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метанол/вода = 9:1) (36) (3R,S;5S,R)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4-(2yaHuguHOMemuA)фенил]оксиметил]-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Rf-стойност: 0.44 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 65.05 Н 7.21 N12.14
Намерено: С 64.85 Н 7.41 N 12.18 (37) (3R,S;5S,R)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4-(2-2yaHuguHoemuA)фенил] оксиметил] -3 -метил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон дихидрат
Точка на топене: 119-121 °C.
Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 62.13 Н 7.62 N11.15
Намерено: С 61.98 Н 7.62 N10.90 (38) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[2-[4-(гуанидинометил)фенил] етил]карбониламинометил]-1 - (3-фенилпропил) -2пиролидинон хидрат
Изчислено: С 63.38 Н 7.29 N13.69
Намерено: С 63.49 Н 7.33 N 13.49
251 (39) (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4-(uuc-4-2yaHuguHouukAOxekcuA)бензоил]аминомешил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (40) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(транс-4-гуанидиноциклохексил)бензоил]аминометил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.20 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (41) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[4-(цис-4-(гуанидинометил)циклохексил]фенил]оксиметил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.16 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25) (42) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[2-[(4-гуанидинобутил)окси]фенил]карбониламино]метил]-2-пиролидинон (43) (38;58)-3-карбоксиметил-5-[[[3-[(3-гуанидинопропил)карбониламино]фенил]карбониламино]метил]-2-пиролидинон Пример 20 (38;58)-5-[2-[(6-амино-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Към разтвор на 2.1 g (3S;5S)-5-[2-[(6-mpem-6ymuAokcuкарбониламино-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон в 7 ml метиленхлорид се добавя при разбъркване на капки смес от 7 ml трифлуороцетна киселина и 7 ml метиленхлирод. След зО минутно бъркане при стайна температура, реакционната смес се концентрира, смесва се с метиленхлорид и метанолен амоняк. След това полученият разтвор се хроматографира върху силикагел с елуент метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (70:30:2). След концентриране на елуата, полученият суров
252 продукт се стрива с трет-бутилметилетер, филтрува се, измива се с бутил-метилетер и се суши.
Добив: 1.5 g (84% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 138-145 °C.
Rf-стойност: 0.12 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 70:30:2)
Изчислено: С 69.11 Н 7.46 N8.64
Намерено: С 68.92 Н 7.48 N 8.60
По подобен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[[4-(3-аминопропил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Точка на топене: 180-182 °C.
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 40:4:1)
Изчислено: С 66.79 Н 7.11 N8.99
Намерено: С 66.55 Н 7.04 N8.73 (2) (38;58)-5-[[4-(цис-4-аминоциклохексил)фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 238-245 °C.
(3) (38;58)-5-[(6-амино-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон полухидрат
Точка на топене: 147-156 °C (синтерова над 143°С).
Rf-стойност: 0.08 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 70:30:2)
Изчислено: С 68.62 Н 7.25 N8.89
Намерено: С 68.71 Н 7.30 N8.89 (7) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-1-бензил-3карбоксиметил-2-пиролидинон
253
Rf-стойност: 0.53 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:3) (8) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(4-феноксибутил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.19 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 16:4:1) (9) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карооксиметил-1-(2-фенилетил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:10:3) (10) (38;58)-5-[[4-(2-аминоетил)фенил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1) (11) (38;58)-5-[[3-(2-аминоетил)фенил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; n-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1) (12) (38;58)-5-[[(2-амино-5-инданил)метилкарбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.61 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1) (13) (3S ;5 S )-5 - [ [4- (аминометил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.45 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: М+ = 396 (14) (38;58)-5-[[3-(аминометил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
254
Rf-стойност: 0.55 (силикагел; n-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4.1:1)
Масспектър: М+ = 396 (15) (38;58)-5-[[3-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.58 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1) (16) (38;58)-5-[[3-(2-аминоетил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ =411 (17) (38;58)-5-[[4-(2-аминоетил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1 - (3 -фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.49 (силикагел; п-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Масспектър: (М + Н)+ = 411 (18) (38;58)-5-[[4-(2-аминоетил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-изобутил-2-пиролидинон
Отцепване в мравчена киселина.
Rf-стойност: 0.28 (силикагел; метанол) (19) (38;58)-5-[[4-(транс-4-аминоциклохексил)фенил]оксиметил]-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Точка на топене: 230-240 °C (20) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-1-[3-(4бензилоксифенил)пропил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Точка на топене: 190-195 °C (21) (38;58)-5-[2-[(2-аминометил-5-инданил)карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
255
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1)
(след двукратно проявяване) (22) (38;58)-5-[(2-амино-5-инданил)карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1 СН3СООН х
Н2О
Rf-стойност: 0.25 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/
метанол/конц. воден амоняк = 34:7.5:57.5:1)
Изчислено: С 63.74 Н 7.07N7.96
Намерено: С 63.83 Н 7.29N8.16 (23) (38;58)-5-[(2-аминометил-5-инданил)карбониламинометил]-
3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
1:0.02)
Изчислено: С 67.34 Н 7.33N8.73
Намерено: С 67.25 Н 7.33N8.51 (24) (3S;5S)-5-[[(2-аминометил-5-инданил)метилкарбонил]аминометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 2.5 CF3COOH х 1 Н2О
Rf-стойност: 0.50 (силикагел; метанол/конц. воден амоняк =
1:0.02)
Изчислено: С 55.80 Н 5.78 N 6.30
Намерено: С 56.09 Н 6.01 N6.59 (25) (38;58)-5-[[3-(3-аминопропил)фенил]оксиметил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат
Rf-стойност: 0.32 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 67.85 Н 7.74 N6.33
Намерено: С 67.80 Н 8.05 N 5.80 (26) (38;58)-5-[[4-(5-аминопентил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1 CF3COOH х 1 CF3COONH4
256
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ = 5:1)
Изчислено: С 53.33 Н 5.88 N 6.02
Намерено: С 53.52 Н 5.97 N 5.58
При колонната хроматография с метиленхлорид/метанол = 40:1 се получава в по-големи количества (3S;5S)-5-[[4-(5аминопентил)фенил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ = 5:1) (27) (3^8;58^)-5-[[4-(аминометил)фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.41 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 64.55 Н 7.67 N 6.27
Намерено: С 64.72 Н 7.60 N 5.95 (28) (3R,S;5S,R)-5-[[4-(2-aMUHoemuA^eHUA]okcuMemuA]-3карбоксиметил-3-метил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метанол)
Точка на топене: 225-227 °C
Изчислено: С 69.20 Н 7.61 N6.45
Намерено: С 69.56 Н 7.22 N 6.48 (29) (3R,S;5S,R)-5-[[4-(4-aMUHo6ymuA^eHiLA]okcuMemuA]-3карбоксиметил-3-метил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрат Rf-стойност: 0.40 (силикагел; метанол)
Изчислено: С 68.91 Н 8.14 N5.95
Намерено: С 68.60 Н 8.22 N5.48 (30) (38;58)-5-[[4-(цис-4-аминоциклохексил)бензоил]аминометил]3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон Rf-стойност: 0.26 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:1:0.25)
257 (31) (38;58)-5-[[4-(транс-4-аминоциклохексил)бензоил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.21 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:1:0.25) (32) (3S;5S)-5- [[4-(цис-4-аминометилциклохексил)бензоил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.36 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 10:1:0.20) (33) (38;58)-5-[[4-(транс-4-аминометилциклохексил)бензоил]аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.33 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 10:1:0.20) (34) (3S;5S)-5-[(4-аминцинамоил)аминометил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпро1Шл)-2-пиролидинон
Rf-стойност: 0.46 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 15:1) (35) (38;58)-5-[[[2-[(4-аминобутил)окси]фенил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (36) (38;58)-5-[[[3-[(3-аминопропил)карбониламино]фенил]карбониламино]метил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (37) (3S;5S)-5-[[4 -(2-аминоетил)-4-бифенилил]оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон (38) (38;58)-5-[2-[(6-амино-2-транс-декалинил)карбониламино]етил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон (39) (38;58)-5-[2-[(9-амино-3-спиро[5,5]ундеканил)карбониламино] етил] -3 -карбоксиметил- 2-пиролидинон
258
Пример 21 (38;58)-5-[[3-(3-аминофенил)пропил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.25 НС1 х 0.5 НтО
1.9 g (38;58)-5-[3-[3-(трет-бутилоксикарбониламино)фенил]пропил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в 20 ml диоксан и се смесват с 20 ml етерна солна киселина. Оставя се да стои един час при стайна температура и утаеният продукт се филтрува.
Добив: 1.8 g (99% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.35 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 8:2:0.2)
Изчислено: С 61.66 Н 6.97 N8.30 С1 8.76
Намерено: С 61.51 Н 7.11 N7.94 С18.52
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[[2-[4-(аминометил)фенил]етил]карбониламинометил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.2 НС1 х 0.5 Н2О
Изчислено: С 61.93 Н 7.04 N8.33 С1 8.43
Намерено: С 62.16 Н 6.78 N 7.97 С1 8.31 (2) (38;58)-5-[[2-[3-(аминофенил)етил]карбониламинометил]-3карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.60 (силикагел; метиленхлорид/метанол/оцетна киселина = 4:1:0.1) (3) (38;58)-5-[[2-(4-аминофенил)етил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон х 1.75 НС1 х 1.5 Н2О
Rf-стойност: 0.48 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 5:1) Изчислено: С 56.82 Н 6.82 N7.95 С111.74
Намерено: С 56.70 Н 6.67 N7.66 С111.57
259 (4) (38;58)-5-[[3-(4-аминофенил)пропил]карбониламинометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Rf-стойност: 0.29 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 9:1) Пример 22 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(изопропилоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид g (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид се суспендират В 300 ml наситена изопропанолна солна киселина и се бъркат 6 часа при 50-60°С. Оставя се да стои още 2 дена при стайна температура, разтворителят се дестилира и остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
Добив: 1.4 g (67% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.27 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
По аналогичен начин се получава:
(1) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(хексилоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Разтворител: смес от 150 ml п-хексанол и 100 ml етерна солна киселина
Rf-стойност: 0.64 (силикагел; метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25)
Пример 23 (35;58)-5-[[(4'-(М-хидроксиамидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Получава се от съответното амидиносъединение с хидроксиламин хидрохлорид/М-етил-диизопропиламин
260
Точка на топене: 232 °C (разлагане)
Изчислено: С 63.46 Н 5.83 N 10.57
Намерено: С 63.20 Н 5.81 N 10.40 Пример 24 (38;58)-5-[(7-амидино-9-хидрокси-2-флуоренил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.77 g (38;58)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]3-карбоксиметил- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид се разтварят в 15 ml ледена оцетна киселина, смесват се с 0.4 g 10%-ен паладий върху въглен и се хидрират 24 часа при стайна температура и 3 bar налягане на водорода. Катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: метиленхлорид/ метанол/ледена оцетна киселина = 3:1:0.1). Полученият суров продукт се стрива с етер, филтрува се и се разтваря в 50 ml смес от ледена оцетна киселина и вода (1:2). Разтворът се концентрира до започване на кристализация (около 5 ml). Получените кристали се промиват с вода, ацетон и етер. Добив: 0.35 g (45% от теорет. стойност)
Точка на топене: 182-185 °C (разлагане).
Пример 25 (38;58)-5-[(7-амидино-2-флуоренил)оксиметил]-3-карбоксиметил1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
0.3 g (38;58)-5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в 7 ml ледена оцетна киселина, прибавят се 0.05 g 10%-ен паладий върху въглен и се хидрира 6 часа при 70°С и 3 bar налягане на водорода. Катализаторът се филтрува, филтратът се изпарява и продуктът се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: πΐ6ΐηρ3χυρροφ;/ρ3Η/2Ν оцетна киселина = 10:1).
261
Добив: 0.15 g (51% om meopem. стойност)
Точка на топене: 182-200 °C (разлагане).
Пример 26 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(бензилоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
2.1 g (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон се разтварят в смес от 250 ml бензилалкохол и 30 ml етерна солна киселина. Етерът се дестилира под вакуум и остатъчният разтвор се бърка 4 часа при 50-60°С. Разтворителят се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25). Добив: 1.6 g (62% от теорет. стойност)
Точка на топене: 170-180 °C
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-[(етоксикарбонил)метил]- 1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид Провежда се с етанол/солна киселина
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; метиленхлорид/етанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
(2) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(изопропилоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид полухидрат
Провежда се с изопрапанол/солна киселина
Rf-стойност: 0.49 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 60.72 Н 6.42 N9.24 С1 7.79 Намерено: С 61.08 Н 6.42 N9.06 С1 7.90 (3) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(бензилоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон-р-толуенсулфонат
262
Провежда се с бензилалкохол/р-толуенсулфонова киселина
Точка на топене: 182-184°С
Rf-стойност: 0.28 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 64.85 Н 5.80 N6.67 С1 5.09
Намерено: С 64.69 Н 5.61 N 6.70 С1 5.19 (4) (3S ;5S) -5- [ (4- амид ино-4- бифенилил) оксиметил] -3[(бутилоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон х 1.25 НС1
Провежда се с п-бутанол/солна киселина
Rf-стойност: 0.37 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 61.45 Н 6.50 N8.96 С1 9.45
Намерено: С 61.26 Н 6.56 N9.11 С19.46 (5) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[[(3фенилпропил)оксикарбонил]метил]-2-пиролидинон
Провежда се с 3-фенилпропанол/солна киселина, изолиране на основата
Rf-стойност: 0.17 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 71.73 Н 6.44 N8.65
Намерено: С 71.43 Н 6.37 N 8.58 (6) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[[[2-(3,4диметоксифенил)етил]оксикарбонил]метил]-2-пиролидинон х 1.25 р-толуенсулфонова киселина
Провежда се с 2-(3,4-диметоксифенил)етанол/р-толуенсулфонова киселина
Точка на топене: 183-186 °C
Rf-стойност: 0.21 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4)
Изчислено: С 62.32 Н 5.80 N5.63 S 5.37
263
Намерено: С 62.10 Н 5.68 N5.77 S 5.69 (7) (38;58)-5-[[[2-[(4-аминобутил)окси]фенил]карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (8) (38;58)-5-[[[2-[(4-гуанидинобутил)окси]фенил]карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (9) (38;58)-5-[[[3-[(3-аминопропил)карбониламино]фенил]карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (10) (38;58)-5-[[[3-[(3-гуанидинопропил)карбониламино]фенил]карбониламино]метил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон хидрохлорид (11) (38;58)-5-[(4'-гуанидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (12) (38;58)-5-[[4'-(2-аминоетил)-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (13) (38;58)-5-[2-[(6-амино-2-транс-декалинил)карбониламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (14) (38;58)-5-[2-[(9-амино-3-спиро[5,5]ундеканил)карбониламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид (15) (38;58)-5-[(4'-аминометил-4-бифенилил)оксиметил]-3- [(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид Провежда се с метанол/солна киселина.
Точка на топене: 259-261 °C (16) (38;58)-5-[(4'-аминометил-2'-метил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид Провежда се с метанол/солна киселина.
(17) (38;58)-5-[(4'-аминометил2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
264
Провежда се с метанол/солна киселина.
(18) (38;58)-5-[[4-(2-гуанидиноетил)фенил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон хидрохлорид
Rf-стойност: 0.63 (силикагел; n-бутанол/ледена оцетна киселина/вода = 4:1:1)
Пример 27 (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфинил]фенил]оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към 0.5 g (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)сулфинил]фенил]оксиметил] -3 - [ (метоксикарбонил)метил] -1 - (3-фенилпропил)-2пиролидинон хидрохлорид в 30 ml дихлорометан при разбъркване се прибавят 30 ml дихлорометан и при -20°С - 0.2 g тхлоропербензоена киселина. След това се оставя през нощта при -20°С, при разбъркване се прибавя към разтвор на натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с дихлорометан. След сушене и концентриране остатъкът се пречиства хроматографски върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
Добив: 0.19 g (37% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.30 (силикагел; дихлорометан/метанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
Масспектър: (М + Н)+ = 562
По аналогичен начин се получават:
(1) (3S ;5S)-5- [ (4 - амидино-3 -метилсулфинил-4- бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.22 (силикагел; метиленхлорид/циклохексан/ метанол/конц. воден амоняк = 7:1.5:1.5:0.2).
265 (2) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[(2-фенилсулфинил)етил]-2-пиролидинон хидрохлорид (3) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[[(тиоморфолин-8-оксид)М-карбонил]метил]-
2- пиролидинон хидрохлорид (4) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-[3-(метилсулфинил)пропил]-2-пиролидинон Пример 28 (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)хидроксиметил]фенил]оксиметил]-
3- карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
Към 0.4 g (38;58)-5-[[4-[(3-амидинофенил)карбонил]фенил]оксиметил]-3- [ (метоксикарбонил)метил] -1 - (3 -фенилпропил) -2пиролидинон хидрохлорид, разтворен в 30 ml метанол и 3 ml вода, при разбъркване и стайна температура се прибавят 0.06 g натриев борохидрид. След 3 часа се прибавят 2 ml ацетон и се бърка още 30 минути - 3 ml 1N натриева основа и се оставя 2 часа при стайна температура. След това се прибавя 1N солна киселина до неутрален характер и под вакуум се изпарява до сухо. Полученото твърдо вещество се стрива два пъти с вода и се изсмуква на нуч-филтър. Така полученото твърдо вещество се промива с диоксан/етанол = 1:1 и след това с етер и се суши. Добив: 0.23 g (56% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.13 (силикагел; дихлорометан/етанол/конц. воден амоняк = 4:1:0.25).
Масспектър: (М + Н)+ =516
Пример 29 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[[[2-(2-оксопиролидинил)етилокси]карбонил]метил]-2-пиролидинон хидрохлорид
266 g (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон 10 g 1-(2-хидроксиетил)-2пиролидинон u 1.5 ml триметилхлоросилан се бъркат 8 часа при 50°С и 18 часа при 65°С. След охлаждане се прави алкално с помощта на концентриран воден амоняк и реакционната смес директно се пречиства чрез хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/воден амоняк (18:2:0.25). Полученият продукт се бърка с метиленхлорид/метанол (9:1), филтрува се и филтратът се концентрира.
Добив: 0.95 g
Rf-стойност: 0.54 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 5%-ен разтвор на готварска сол = 3:2).
Масспектър: (М + Н)+ = 479
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3- [ [ [ (д иметиламинокарбонил)метилокси] карбонил]метил] -2пиролидинон хидрохлорид
Провежда се с диметиламид на гликоловата киселина. Rf-стойност: 0.61 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 5%-ен разтвор‘на готварска сол = 3:2). Масспектър: (М + Н)+ = 453 (2) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[[[(диизопропиламинокарбонил)метилокси]карбонил]метил]-2пиролидинон
Провежда се с диизопропиламид на гликоловата киселина. Пример 30 (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[[[(3-пиридил)метилокси]карбонил]метил]-2-пиролидинон-метансулфонат
Към 5.5 g хидроксиметилпиридин в 2 ml сух диметилформамид се прибавят при охлаждане с лед 6 g
267 метансулфонова киселина, след това се прибавят 0.92 g (3S;5S)-5[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2пиролидинон и се бърка 3 дни при 80°С. След охлаждане се смесва с 20 ml метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (18:2:0.25), неутрализира се с воден амоняк и директно се пречиства чрез хроматография върху силикагел с метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк (18:2:0.25). Полученият продукт се стрива с ацетон, изсмуква се и се суши.
Добив: 0.50 g
Rf-стойност: 0.58 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 5%-ен разтвор на готварска сол = 3:2).
Масспектър: (М + Н)+ = 459
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[[(2морфолиноетил)оксикарбонил]метил]-2-пиролидинон хидрохлорид Провежда се с М-(2-хидроксиетил)морфолин и газ хлороводород Rf-стойност: 0.55 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 5%-ен разтвор на готварска сол = 3:2).
Масспектър: (М + Н)+ = 481
Пример 31 (38;58)-5-[2-[М-(3'-амино-3-бифенилил)бензиламино]етил]-3[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон g (38;58)-5-[2-[М-(3'-нитро-3-бифенилил)бензиламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон се загряват в смес от 3.25 g цинк на прах, 0.75 g калциев хлорид, 3 ml вода и 30 ml етанол в продължение на 6 часа, филтрува се на горещо, промива се многократно с горещ метанол и филтратът се изпарява. Остатъкът се пречиства чрез хроматография върху силикагел (елуент: метиленхлорид/метанол/конц. воден амоняк = 30:1:0.1).
268
Добив: 1.0 g (35% om meopem. стойност)
Rf-стойност: 0.66 (силикагел; метиленхлорид/метанол/воден амоняк = 8:2:0.1).
Пример 32 (38;58)-5-[2-[(3'-гуанидино-3-бифенилил)амино]етш\]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон
1.3 g (38;58)-5-[2-[М-(3'-гуанидино-3-бифенилил)бензиламино]етил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-1-(3-фенилпропил)-2пиролидинон дихидрохлорид се хидрират в 30 ml метанол в присъствие на 1.5 g паладиев хидроксид с налягане на водорода 5 bar, при стайна температура в продължение на 48 часа. След филтруване на твърдите продукти филтратът се концентрира и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография върху силикагел (елуент: метилен-хлорид/метанол/ледена оцетна киселина = 9:1.5:0.1).
Добив: 0.63 g (55% от теорет. стойност)
Rf-стойност: 0.43 (силикагел; метиленхлорид/метанол/ледена оцетна киселина = 9:1.5:0.1).
Пример 33 (3S ;5 S)-5-[ [4 - (К-бензилоксикарбониламидино)-4-бифенилил] оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон
Към 360 mg (38;58)-5-[[4'-(М-бензилоксикарбониламидино)-4бифенилил)оксиметил]-3-[(трет-бутилоксикарбонил)метил]-2пиролидинон в 1 ml метиленхлорид се прибавя на капки 1 ml трифлуорооцетна киселина. След 18 часа при стайна температура се концентрира, смесва се с ледена вода и се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се промина с вода, при което една част от продукта пада като утайка, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. Остатъкът се разтваря в хлороформ и заедно с утаения при промиването продукт се
269 промива още пет пъти. Органичната фаза се отделя, концентрира се и полученият остатък заедно с утаения продукт се разбърква с малко ацетон. Накрая се изсмуква и се суши. Добив: 170 mg (53% от теорет. стойност)
Точка на топене: 197-199 °C
Rf-стойност: 0.35 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4).
Пример 34 (38;58)-5-[[4'-(Н-етилоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Към 1.0 g (38;58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон хидрохлорид и 0.28 g етилов естер на хлоромравчената киселина в 100 ml метиленхлорид се прибавят на капки при енергично бъркане 50 ml 0.1N натриева основаслед това органичната фаза се отделя, промива се с вода, суши се и се изпарява в ротационен изпарител. Полученият остатък се пречиства чрез хроматография върху силикагел с етилацетат. Полученият продукт се загрява до кипване с етилацетат, охлажда се , изсмуква се и се суши.
Добив: 450 mg (53% от теорет. стойност)
Точка на топене: 165-167 °C Rf-стойност: 0.29 (силикагел; етилацетат).
По аналогичен начин се получават:
(1) (38;58)-5-[[4'-(М-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил] -3- [ (метоксикарбонил) метил] -2-пиролидинон
Точка на топене: 183-184 °C (разлагане) Rf-стойност: 0.47 (силикагел; етилацетат/метанол = 97:3).
(2) (38;58)-3-[(бензилоксикарбонил)метил]-5-[[4'-(1Ч-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Точка на топене: 203-204 °C
270
Изчислено: С 67.56 Н 5.67 N 8.15
Намерено: С 67.39 Н 5.67 N8.19 (3) (3S;5S)-5-[[4'-(N-u3o6ymokcukap6oHUAaMuguHo)-4-6u(|)eHUAUA]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон Провежда се с метиленхлоридДЧ-етилдиизопропиламин
Точка на топене: 161-163 °C
Изчислено: С 64.85 Н 6.49 N8.73
Намерено: С 64.85 Н 6.46 N 8.65 (4) (38;58)-5-[[4'-(Н-изопропоксикарбониламидино)-4бифенилил]оксиметил] -3- [ (метоксикарбонил)метил] - 2пиролидинон
Точка на топене: 170-172 °C
Изчислено: С 64.23 Н 6.25 N 8.99
Намерено: С 64.26 Н 6.35 N 8.95 (5) (35;55)-5-[[4'-(Н-етоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(етоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 138-140 °C
Rf-стойност: 0.39 (силикагел; етилацетат).
(6) (3S;5S)-3-[(emokcukap6oHUA)MemuA]-5-[[4'-(N-Memokcuкарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Точка на топене: 190-192 °C
Изчислено: С 63.56 Н 6.00 N9.27
Намерено: С 63.29 Н 6.05 N9.27 (7) (3S ;5S)-5 - [ [3 '-флуоро-4'-(Н-метоксикарбониламидино)-4бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Точка на топене: 156-158 °C
Изчислено: С 60.39 Н 5.29 N9.19
Намерено: С 60.10 Н 5.38 N8.98
271 (8) (3S;5S)-l-auemuA-5-[[4'-(N-Memokcukap6oHUAaMuguHo)-4бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2nupOAuguHOH x 0.25 вода
Rf-стойност: 0.23 (силикагел; етилацетат).
Изчислено: С 63.61 Н 6.25 N 8.90
Намерено: С 63.61 Н 6.30 N 8.77 (9) (3S;5S)-5-[[3'-XAopo-4’-(N-Memokcukap6oHUAaMuguHo)-4бифенилил] оксиметил] -3- [ (метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон
Rf-стойност: 0.70 (силикагел; метиленхлорид/метанол = 4:1). Масспектър: (М + Н)+ = 474 и 476 (10) (38;58)-5-[[4'-(М-бензоиламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3[ (метоксикарбонил)метил]-2-пиролид инон
Точка на топене: 179-181 °C
Rf-стойност: 0.38 (силикагел; етилацетат).
Масспектър: (М + Н)+ = 486 (11) (38;58)-3-[(изопропоксикарбонил)метил]-5-[[4'-(М-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Точка на топене: 191 °C (разлагане)
Изчислено: С 64.23 Н 6.25 N8.99
Намерено: С 64.24 Н 6.25 N8.92 (12) (38;58)-3-[(етоксикарбонил)метил]-5-[[4'-(Н-феноксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Масспектър: (М + Н)+ =516 (13) (3S;5S)-5-[(4'-метоксикарбониламинометил-4бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2пиролидинон (14) (3S;5S)-3-[(6eH3UAokcukap6oHUA)MemuA]-5-[[4'-(N-Memokcuкарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон
Точка на топене: 203-205 °C (разлагане)
272 (15) (3S;5S)-3-[(n-6ymokcukap6oHUA)MemuA]-5-[[4'-(N-Memokcuкарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон Точка на топене: 175-178 °C (разлагане)
Пример 35 (3S;5S)-3-kap6okcuMemuA-5-[[4'-(N-xugpokcuaMuguHo)-4бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон
450 mg (38;58)-5-[[4'-(№хидроксиамидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, 10 ml метанол и 0.42 ml 4N натриева основа се бъркат 18 часа при стайна температура и се загрява под обратен хладник 30 минути при разбъркване. След охлажждане се концентрира, смесва се с 20 ml полуконцентрирана солна киселина и се бърка
3.5 часа при стайна температура. Получената утайка се филтрува на нучфилтър, промива се, суши се и се разбърква в 100 ml вода, която е подкислена със солна киселина до около pH 1. След това се филтрува и филтратът се регулира на pH 4. Получената утайка се филтрува на нучфилтър, промива се и се суши.
Добив: 200 mg (46% от теоретичната стойност)
Точка на топене: 218-220 °C (разлагане)
Rf-стойност: 0.75 (силикагел обратнофазов (RP8); метанол/ 10%-ен разтвор на готварска сол = 6:4).
Изчислено: С 62.65 Н 5.52 N10.96 Намерено: С 62.55 Н 5.66 N10.86 Пример 36
Суха ампула с 2.5 mg активно вещество на 1 ml Състав активно вещество 2.5 mg манитол 50.0 mg вода за инжекционни цели до 1.0 ml
273
Получаване:
Активното вещество и манитолът се разтварят във вода. След напълване се суши чрез замразяване. Приготвянето на разтвор за употреба става с вода за инжекционни цели.
Пример 37
Суха ампула с 35 mg активно вещество на 2 ml
Състав
активно вещество 35 mg
манитол 100.0 mg
вода за инжекционни цели Получаване: до 2.0 ml
Активното вещество и манитолът се разтварят във вода. След напълване се суши чрез замразяване. Приготвянето на разтвор за употреба става с вода за инжекционни цели. Пример 38
Таблетка с 50 mg активно вещество
Състав (1) активно вещество (2) млечна захар (3) царевично нишесте (4) поливинилпиролидон (5) магнезиев стеарат 50.0 mg 98.0 mg 50.0 mg 15.0 mg 2.0 mg 215.0 mg
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към изсушения гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват таблетки, двустранно плоски с двустранно скосени ръбове и разделителна линия.
Диаметър на таблетката: 9 тт
274
Пример 39
Таблетка с 350 mg активно вещество
Състав
(1) активно вещество 350.0 mg
(2) млечна захар 136.0 mg
(3) царевично нишесте 80.0 mg
(4) поливинилпиролидон 30.0 mg
(5) магнезиев стеарат 4.0 mg
600.0 mg
Получаване:
(1), (2) и (3) се смесват и се гранулират с воден разтвор на (4). Към изсушения гранулат се прибавя (5) и се смесва. От тази смес се пресоват таблетки, плоски с двустранно скосени ръбове и разделителна линия.
Диаметър на таблетката: 12 тт Пример 40
Капсула с 50 mg активно вещество
Състав (1) активно вещество 50.0mg (2) царевично нишесте, изсушено 58.0 mg (3) млечна захар, пулверизирана 50.0mg (4) магнезиев стеарат 2.0mg
160.0 mg
Получаване:
(1) и (3) се стриват. Тази стрита смес се прибавя към сместа от (2) и (4) при интензивно бъркане.
Тази прахообразна смес се пълни на машина за капсули в твърди желатинови капсули с големина 3.
Пример 41
Капсула с 350 mg активно вещество
275
Състав (1) активно вещество 300.0mg (2) царевично нишесте, изсушено 46.0 mg (3) млечна захар, пулверизирана 30.0mg (4) магнезиев стеарат 4.0mg
430.0 mg Получаване:
(1) и (3) се стриват. Тази стрита смес се сместа от (2) и (4) при интензивно бъркане.
Тази прахообразна смес се пълни на машина твърди желатинови капсули с големина 0.
прибавя към за капсули в

Claims (11)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. 5-Членни алкилениминопроизводни с обща формула B-X-A-Y-E, (I) в която
    А означава един пиролидинов или 2-пиролидинонов пръстен, евентуално заместен с радикалите Rj и R.2 , където
    R1 представлява фенилова група, която може да бъде заместена с карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна, етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, метансулфониламино- или ацетиламиногрупа, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която може да бъде заместена с хидроксилна, метокси-, фенокси-, метилсулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, фенилсулфенилова, фенилсулфинилова, фенилсулфонилова, амино-, ацетиламино-, бензоиламино-, Ν-метилацетиламино-, метансулфониламино- или бензенсулфониламиногрупа, при което тези заместители не могат да бъдат в 1-ва позиция, когато Rj е свързан с пръстенния азотен атом на остатъка А, алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която е заместена с две фенилови групи, с една циклохексилова група или с една фенилова група, при което последната може да бъде заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, с една алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атома, с една фенилова, фенилметилова, хидроксилна, бензилокси-, метилсулфенилова, метилсулфонилова или трифлуорометилова група, с две метоксигрупи или с два хлорни атома, метилова група, която е заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, метиламинокарбонилна,
    277 етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, бензиламинокарбонилна, пиролидинокорбонилна, пиперидинокарбонилна, хексаметилениминокарбонилна, морфолинокарбонилна, тиоморфолинокарбонилна, 1-оксидотиоморфолинокарбонилна, 1,1-диоксидотиоморфолинокарбонилна, пиперазинокарбонилна, N-метилпиперазинокарбонилна, N-ацетилпиперазинокарбонилна или Nметанулфонилпиперазинокарбонилна група, или, ако Rj не се намира в 1-ва позиция на 2-пиролидинонов пръстен, означава също карбонилна група, която е заместена с метилова, фенилова, метоксиметилова, амино-, метиламино-, етиламино-, аминометилова, диметиламино-, карбоксилна, метоксикарбонилна или диметиламинокарбонилна група, или, ако R] не се намира и при въглероден атом, съседен на пръ стенния азотен атом на 5-членния алкилениминопръстен А, означава също сулфонилова група, заместена с метилова, диметиламино-, фенилова или метоксифенилова група и R2 представлява една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, евентуално заместена с фенилова група,
    В означава аминоалкилова група с 1 до 5 въглеродни атоми, една амино-, амидино-, гуанидино- или гуанидиноалкилова група с 1 до 5 въглеродни атоми, при което споменатите преди амино-, аминоакилова или амидиногрупи могат да бъдат заместени при един от азотните атоми с една хидроксилна група, една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, една алкоксикарбонилна група с общо 2 до 6 въглеродни атоми, една бензилоксикарбонилна, фенилоксикарбонилна или бензоилова група,
    Y-Е-групата означава линейна алкилова група с 1 до 3 въглеродни атоми, която е заместена с една карбоксилна, фосфоно-, О-метилфосфоно или хидроксиметилова група, с една алкоксикарбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, с една
    278 диалкиламинокарбонилметоксикарбонилна група, в която всяка алкилова част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, с една морфолиноетоксикарбонилна или (2-оксо-1-пиролидинил)етоксикарбонилна група, с една фенилалкоксикарбонилна група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкоксичастта, при което фениловият пръстен може да бъде заместен с една или две метоксигрупи, или с една пиридилметилоксикарбонилна група, при което най-късото разстояние между заместителя Е и първия азотен атом на групата В е най-малко 10 връзки, и
    X означава група с формулата
    -Х1-Х2-, при което X; е свързано с групата А, а Х2 - с групата В,
    XI означава връзка, една метиленова или етиленова група, при което между метиленовата група, ако не е свързана с пръстенен азотен атом на групата А, и съседната група Х2 може да се намира допълнително още един кислороден или серен атом, сулфонилова, имино-, -Ь1(СОСНз)-, -N(SO2CH3)-, -CONH-, -NHСО-, -NH-SO2- или -NH-CO-NH-група или между етиленовата група и съседната група Х2 може да се намира допълнително още една имино-, -NHCO- или -N(C2H5)COгрупа,
    Х2 означава фениленова или бифенилиленова група, които могат да бъдат заместени с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, етокси-, трифлуорометилова, метилсулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, нитро-, ацетиламино- или метансулфониламиногрупа или с още една метилова група, една евентуално еднократно или многократно ненаситена линейна фениленалкиленова група с 1 до 3 въглеродни атоми в
    279 алкиловата част, при което една двойна или тройна връзка не може да бъде съседна на хетероатом, една фениленциклоалкиленова или циклоалкиленфениленова група съответно с 4 до 6 въглеродни атоми в циклоалкиловата част, една фениленнафтиленова, фенантрениленова или дихидрофенантрениленова група или една нафтиленова група, която може да бъде хидрирана изцяло или частично, една флуорениленова група, в която метиленовата група може да бъде заместена с хидроксиметиленова или карбонилна група, една инданиленова, спироундециленова или фениленбициклохептиленова група или също една фенилен-\У-фениленова група, в която W представлява кислороден или серен атом, имино-, карбонилна, хидроксиметиленова, сулфинилова или сулфонилова група, или ако след Х2 не следва непосредствено един хетероатом или ненаситен въглероден атом на групата В, също и оксифениленова или карбониламинофениленова група, техни геометрични изомери и техни соли.
  2. 2. 5-Членни алкилениминопроизводни с обща формула I съгласно претенция 1, където
    А означава един пиролидинов или 2-пиролидинонов пръстен, евентуално заместен с радикалите Rj и R2, където
    R1 представлява фенилова група, която може да бъде заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна или диметиламинокарбонилна група, линейна алкилова група с 1 до 4 въглеродни атома, която в края си може да бъде заместена с фенилова група, която може да бъде заместена с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, фенилова, бензилова, метилсулфенилова, метилсулфонилова или
    280 трифлуорометилова група, gBe метоксигрупи или два хлорни атома, или с циклохексилова група или с две фенилови групи, алкилова група с 2 до 4 въглеродни атома, която в 2-ра, 3та или 4-та позиция е заместена с една xugpokcu-, метокси- или феноксигрупа, метилова група, която е заместена с една карбоксилна, метоксикарбонилна, аминокарбонилна, етиламинокарбонилна, диметиламинокарбонилна, бензиламинокарбонилна пиролидинокорбонилна или морфолинокарбонилна група или, ако Rj не се намира при пръстенния азотен атом на 2пиролидиноновия пръстена, означава също карбонилна група, която е заместена с метилова, фенилова, етиламино-, диметиламино-, метоксиметилова или аминометилова група, или, ако Rj не се намира и при въглероден атом, съседен на пръстенния азотен атом на 5-членния алкилениминопръстен, означава също сулфонилова група, заместена с метилова, метоксифенилова или диметиламиногрупа и
    R2 представлява една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми,
    В означава гуанидинометилова група или амидиногрупа, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми или с една метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна, фенилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или бензоилова група,
    Y-Е-групата означава метилова група, която е заместена с една карбоксилна, фосфоно-, О-метилфосфоно или диметиламинокарбонилметоксикарбонилна група или с една алкоксикарбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, в която една метоксичаст може да бъде заместена с фенилова или пиридилова
    281 група, етоксичастта може да бъде заместена в края с фенилова, диметоксифенилова, морфолино- или 2-оксо-1-пиролидинилова група и п-пропоксичастта може да бъде заместена в края с една фенилова група, при което най-късото разстояние между заместителя Е и първия азотен атом на групата В е най-малко 10 връзки, и
    X означава група с формулата
    -Х1-Х2-, където
    XI означава връзка, една метиленова група, която, ако не е свързана с пръстенен азотен атом на групата А, е свързана със съседната група Х2 посредством кислороден атом, сулфонилова, имино-, -N(COCH3)-, -NH-CO- или -NH-SC^-apyna, или означава етиленова група, която е свързана със съседната Х2-група посредством -NHCO-група, и
    Х2 означава бифенилиленова група, която може да бъде заместена с един флуорен, хлорен или бромен атом, с една метилова, метокси-, етокси-, трифлуорометилова, метилсулфенилова, метилсулфинилова, метилсулфонилова, нитро-, ацетиламино- или метансулфониламиногрупа или с още една метилова група, една фениленциклоалкиленова група с общо 10 до 12 въглеродни атоми, фениленсулфенилфениленова, фениленсулфинилфениленова, дихидрофенантрениленова, инданиленова или нафтиленова група или флуорениленова група, в която метиленовата група може да бъде заменена с хидроксиметиленова или карбонилна група, техни геометрични изомери и техни соли.
  3. 3. 5-Членни алкилениминопроизводни с обща формула I съгласно най-малко една от претенциите 1 или 2, където Rj е
    282 свързан с пръстенния азотен атом или с 3-та позиция на групата А, техни геометрични изомери и техни соли.
  4. 4. Следните 5-членни алкилениминопроизводни с обща формула I съгласно претенция 1:
    (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон,
    1-(4-амидино-4-бифенилил)-4-фосфонометил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
    1- (3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-
    2- пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил1-фенил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-2,3-диметил-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(7-амидино-9-кето-2-флуоренил)оксиметил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[М-(4'-амидино-4-бифенилил)->1-ацетил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[2-[(4-амидинофенил)амино]фенил]карбониламинометил] - 3 -карбоксиметил-1 - (3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4-[(3-амидинофенил)карбонил]фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил1-[(диметиламинокарбонил)метил]-2-пиролидинон, (38.58) -1-ацетил-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметилпиролидин, (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил1-(диметиламиносулфонил)-пиролидин,
    283 (38.58) -5-[(4'-амидино-4-бифенилил)сулфонил]аминометил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (3 R,S;4R,S )-4-(( 4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбоксиметил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4'-амидино-3'-флуоро-4-бифенилил)оксиметил]-3карбоксиметил-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4-(4-аминобутил)фенил]оксиметил]-3-карбоксиметил-
    1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (3S,R;5S,R)-3-kap6okcuMemuA-5-[4-[(5-2yaHuguHoneHmuA)-okcu]фенил]-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[2-[6-амино-5,6,7,8-тетрахидро-2-нафтилкарбонил)амино]етил]-3-карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -5-[(4-[(3-аминопропил)карбониламино]фенил]оксиметил]-3карбоксиметил-1-(3-фенилпропил)-2-пиролидинон, (38.58) -3-карбоксиметил-5-[[4'-(Ь4-хидроксиамидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[44Н-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, (38.58) -5-[[4’-(М-етоксикарбониламидино)-4-бифенилил]- оксиметил] -3-( (метоксикарбонил)метил] -2-пиролид инон, (3S,5S)-5- [ (4 - (М-етоксикарбониламидино)-4-бифенилил] оксиметил]-3-[(етоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон и (38.58) -3-((етоксикарбон11л)метил]-5-[[4'-(Н-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-2-пиролидинон, както и техни соли.
  5. 5. (38,58)-5-[(4'-амидино-4-бифенилил)оксиметил]-3-карбокси- метил-2-пиролидинон и негови соли.
  6. 6. (38,58)-5-[[4ЦМ-метоксикарбониламидино)-4-бифенилил]оксиметил]-3-[(метоксикарбонил)метил]-2-пиролидинон, и негови соли.
    284
  7. 7. физиологично приемливи соли на съединенията, съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6, с неорганични или органични киселини или основи.
  8. 8. Лекарствени средства, съдържащи едно съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 7 заедно с един или няколко носители и/или разредители.
  9. 9. Приложение на съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 7 за получаване на лекарствено средство за лечение, съответно предпазване от болести, при които възникват помалки или по-големи клетъчни агрегати или при които клетъчноматрични взаимодействия играят някаква роля.
  10. 10. Метод за получаване на лекарствено средство съгласно претенция 8, характеризиращ се с това, че съединение съгласно най-малко една от претенциите 1 до 6 или физиологично приемлива сол съгласно претенция 7 се смесва по нехимичен път с един или повече носители и/или разредители.
  11. 11. Метод за получаване на 5-членните алкилениминопроизводни съгласно претенциите 1 до 8, характеризиращ се с това, че
    а) за получаВане на съединения с общата формула (I), в която В представлява амидиногрупа, която може да бъде заместена при един азотен атом с хидроксилна група или с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, евентуално в реакционната смес получено съединение с общата формула
    Z1-C(=NR10)-X-A-Y-E (II) в която
    А, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6,
    285
    R10 представлява водороден атом или алкилова трупа с 1 до 4 въглеродни атоми и
    Zj представлява алкокси-, аралкокси-, алкилтио-, аралкилтиоили аминогрупа, взаимодейства с амин с общата формула
    Rn-NH-R12 (III) в която
    R11 означава водороден атом, хидроксилна група или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми и
    Rl 1 означава водороден атом, или с техни киселиноприсъединителни соли.
    или
    б) за получаване на съединения с общата формула (I), в която В съдържа аминогрупа, съединение с общата формула
    NC-X-A-Y-E, (IV) в която
    А, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, се редуцира, или
    в) за получаване на съединения с общата формула (I), където В представлява гуанидинова група, съединение с общата формула
    H2N-X-A-Y-E (V) в която
    А, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, или негова киселиноприсъединителна сол взаимодейства с цианамид, или
    г) за получаване на съединения с общата формула (I), където В представлява гуанидинова група, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с една хидроксилна
    286 група или с една алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, или с метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или фенилоксикарбонилна група, съединение с общата формула
    R13-NH-X-A-Y-E (VI) в която
    А, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, и
    R13 представлява водороден атом или алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, взаимодейства с амидин с общата формула
    R14-Z2 (VII) в която
    R14 означава амидиногрупа, която може да бъде заместена при един от азотните атоми с хидроксилна група или с алкилова група с 1 до 4 въглеродни атоми, или с метоксикарбонилна, етоксикарбонилна, изопропилоксикарбонилна, изобутилоксикарбонилна, бензилоксикарбонилна или фенилоксикарбонилна група и
    Z2 е отцепваща се група, или
    д) за получаване на съединения с общата формула (I), в която В представлява аминогрупа, евентуално получено в реакционната смес съединение с общата формула
    Z3-X-A-Y-E, (VIII) в която
    А, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6 и
    Z3 представлява нитро- или азидогрупа, се редуцира, или
    287
    е) за получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява карбоксилна група, съединение с общата формула
    B-X-A-Y-E', (IX) в която
    А, В, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6,
    Е’, която е свързана с въглероден атом, представлява група, която чрез хидролиза, обработка с киселина, термолиза или хидрогенолиза може да се превърне в карбоксигрупа, се превръща чрез хидролиза, обработка с киселина, термолиза или хидрогенолиза в съответното карбоксилно съединение,
    ж) за получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една от споменатите в претенции 1 до 6 естерни групи, съединение с общата формула
    B-X-A-Y-COOH (X) в която
    А, В, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, или техни реакционноспособни производни взаимодействат със съединение с общата формула
    H-R15 (XI) в която
    R15 представлява алкоксигрупа с 1 до 6 въглеродни атоми, диалкиламинокарбонилметоксигрупа, в която всяка алкилова част може да съдържа 1 до 3 въглеродни атоми, морфолиноетокси- или (2-оксо-1-пиролидинил)етоксигрупа, фенилалкоксигрупа с 1 до 3 въглеродни атоми в алкокси-частта, при което фениловото ядро може да бъде заместено с една или две метоксигрупи, или представлява пиридилметилоксигрупа, или
    288
    з) За получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една карбоксилна група, съединение с общата формула
    B-X-A-Y-CHO (XII) в която
    А, В, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, се окислява, или
    и) за получаване на съединения с общата формула (I), В които В-Х-А-групата представлява или B-Gi-T-G2-A-2pyna, или B-Gj-Aгрупа, при което G2 съответства на една част от X, a Gj-T съответства на другата част от X и допълнително Gi и G2 или Gj-T могат да представляват и връзка, a Gj да означава и X, Т означава кислороден или серен атом, имино-, -ЬДСОСНз)- или -N (8О2СНз)-група, съединение с обща формула
    B-Gf-T-H взаимодейства със съединение с обща формула
    Z5-G2-A-Y-E или със съединение с общата формула H-T-G2-A-Y-E взаимодейства със съединение с общата формула
    B-GrZ5 или съединение с общата формула H-A-Y-E взаимодейства със съединение с общата формула
    B-GrZ5 в които (хш) (xiv) (XV) (xvi) (XVII) (XVI)
    А, В, Е и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6,
    G2 съответства на част от X, a Gj-T - на другата част от X,
    289 npu което допълнително Gj или G2 или GpT могат да означават връзка, a Gf може да бъде и X, като
    X е дефинирано както в претенциите 1 до 6,
    Т означава кислороден или серен атом, имино-, -ЬЦСОСНз)или -N(SO2CH3)-2pyna,
    Z5 означава отцепваща се група, или с алкалните, алкалоземните или Mg-халогенидните соли на съединение с общата формула (ХШ), (XV) или (XVII).
    или
    й) за получаване на съединения с общата формула (I), в която R1 представлява един от споменатите в претенциите 1 до 6 за Rj алкилови радикали, съединение с общата формула
    B-X-A'-Y-E (XVIII) в която
    В, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, и
    А' представлява 5-членна циклична алкилениминогрупа, спомената в претенция 1, евентуално заместена с R2 във въгелродния скелет, при което R2 е дефинирано в претенциите 1 до 6, се алкилира със съединение с общата формула
    Rl'-Z6 (XIX) в която
    Rf представлява алкилова група, спомената в претенциите 1 до 6 за Rj, и
    Ζβ представлява отцепваща се група, или
    к) за получаване на съединения с общата формула (I), в която R1 представлява един от споменатите в претенциите 1 до 6, ацилови или сулфонилови радикали, а А представлява пиролидинов пръстен,
    290 съединение с общата формула
    B-X-A-Y-E (XX) в която
    В, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, и
    А представлява пиролидинов пръстен, евентуално заместен с R2 във въглеродния скелет, при което R2 е дефинирано в претенциите 1 до 6, се ацилира или сулфонилира със съединение с общата формула
    Rf-Z7 (XXI) в която
    R1 представлява ацилова или сулфонилова група, спомената за R] в претенциите 1 до 6, и
    Z7 представлява хидроксигрупа, отцепваща се група или Z7 заедно с водородния атом от иминогрупата, съседна на карбонилната група, означават допълнителна въглерод-азотна връзка, или
    л) за получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява хидроксикарбонилна група, алкоксикарбонилна група с общо 2 до 7 въглеродни атоми, пиридилметилоксикарбонилна или фенилалкоксикарбонилна група с 1 до 3 въглеродни атоми в алкокси-частта, в която фениловият пръстен може да бъде заместен с една или две метоксигрупи, съединение с общата формула
    B-X-A-Y-E (XXII) в която
    А, В, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, и Е представлява винилова или 1,2-дихидроксиалкилова група, се окислява и, ако е необходимо, така полученото съединение се естерифицира със съответен алкохол, или
    291
    м) за получаване на съединения с общата формула (I), в която Е представлява една от споменатите претенциите 1 до 6, карбонилна група, заместена с алкокси-, фенилокси- или пиридилметилоксигрупа, съединение с общата формула
    B-X-A-Y-COOH (XI) в която
    A, В, X и Υ са дефинирани както в претенциите 1 до 6, взаимодейства с формамидацетал с обща формула (R16)2N-CH(OR17)2 (XXIII) в която
    R16 представлява нисша алкилова група и
    R17 представлява една алкилова група с 1 до 6 въглеродни атома, една евентуално във фениловата част заместена с една или две метоксигрупи фенилалкилова група или пиримидилметилова група, или
    н) за получаване на съединения с общата формула (I), в която А представлява пиролидинов пръстен, a Rj в първа позиция на пиролидиновия пръстен представлява карбонилна група, която е заместена с амино-, метиламино-, етиламино- или диметиламиногрупа, съединение с общата формула
    B-X-A'-Y-E (XXIV) в която
    B, Е, X и Y са дефинирани както в претенциите 1 до 6, и
    А' представлява един евентуално заместен с R2 пиролидинов пръстен, който в 1-ва позиция е заместен с халогенокарбонилна или N-азолилкарбонилна група, взаимодейства с амин с обща формула
    H-N(R5)2 (XXV)
    292 в която
    R5 предстаВлява водороден атом, метилова или етилова група, и при желание едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа амино-, метиламино- или иминогрупа, може да се превърне след това чрез ацилиране, сулфониране или алкилиране в съответното съединение с общата формула (I) и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа хидроксилна група, може да се превърне чрез алкилиране или ацилиране в съответното съединение с общата формула (I) и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа карбонилен мост, може да се превърне чрез редукция в съответното хидроксиметиленово съединение с общата формула, (I) и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа карбонилен мост, може да се превърне чрез редукция в съответното метиленово съединение с общата формула (I), и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа сулфенилова или сулфинилова група или тиоетерен мост, може да се превърне чрез окисление в съответното Sоксидно съединение с общата формула (I), и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа сулфенилова или сулфинилова група или тиоетерен мост, или едно S-оксидно съединение с обща формула (I), може да се превърне чрез окисление в съответното S,S-guokcugHO съединение с общата формула (I), и/или
    293 едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа заместен с аминогрупа ароматен радикал, може да се превърне чрез реакция на Зандмайер в съответното цианово съединение с общата формула (I), и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, може да се превърне чрез взаимодействие с амин в съответния амид, и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, може да се превърне чрез редукция в съответното хидроксиметилово съединение с общата формула (I), и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа естерна група, може да се превърне чрез преестерифициране в съответния естер, и/или едно така получено съединение с общата формула (I), което съдържа амидинова или гуанидинова група, може да се превърне чрез ацилиране в съответното съединение с общата формула (I) и ако е необходимо, защитната група, използвана по време на превръщанията а) до н) и по време на последващите превръщания за защита на реактивните групи, се отцепва и/или по желание едно така получено съединение с обща формула (I) се разделя на неговите цис-/транс-изомери, на неговите енантиомери и/или диастереоизомери, и/или едно така получено съединение с обща формула (I) се превръща в неговите соли, особено за фармацевтично приложение, в неговите физиологично приемливи соли с неорганична или органична киселина или основа.
BG098416A 1990-11-02 1994-01-25 Циклични иминопроизводни,лекарствени средства,съдържащи тези съединения,и метод за тяхното получаване BG62025B2 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4035961A DE4035961A1 (de) 1990-11-02 1990-11-02 Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG62025B2 true BG62025B2 (bg) 1998-12-30

Family

ID=6418111

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG098416A BG62025B2 (bg) 1990-11-02 1994-01-25 Циклични иминопроизводни,лекарствени средства,съдържащи тези съединения,и метод за тяхното получаване

Country Status (25)

Country Link
US (2) US5541343A (bg)
EP (1) EP0483667B1 (bg)
JP (1) JP2937589B2 (bg)
KR (1) KR100223135B1 (bg)
AT (1) ATE163008T1 (bg)
BG (1) BG62025B2 (bg)
BR (1) BR1100445A (bg)
CA (1) CA2054850C (bg)
DE (2) DE4035961A1 (bg)
DK (1) DK0483667T3 (bg)
EE (1) EE03099B1 (bg)
ES (1) ES2113867T3 (bg)
FI (1) FI107606B (bg)
GR (1) GR3026508T3 (bg)
HK (1) HK1008742A1 (bg)
HU (2) HUT67288A (bg)
IE (1) IE913822A1 (bg)
IL (1) IL99926A (bg)
MX (1) MX9203677A (bg)
NO (1) NO174806B (bg)
NZ (1) NZ240463A (bg)
PT (1) PT99402B (bg)
RU (1) RU2040519C1 (bg)
SG (1) SG81852A1 (bg)
ZA (1) ZA918734B (bg)

Families Citing this family (89)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4127404A1 (de) * 1991-08-19 1993-02-25 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5294713A (en) * 1991-08-23 1994-03-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2-piperazinone compounds and their use
DE4213919A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE4213931A1 (de) * 1992-04-28 1993-11-04 Thomae Gmbh Dr K Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DK0567967T3 (da) * 1992-04-28 1996-11-18 Thomae Gmbh Dr K Tritium-mærkede fibrinogen-receptor-antagonister, deres anvendelse og fremgangsmåde til deres fremstilling
DE4219158A1 (de) * 1992-06-11 1993-12-16 Thomae Gmbh Dr K Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE4241632A1 (de) * 1992-12-10 1994-06-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5314902A (en) * 1993-01-27 1994-05-24 Monsanto Company Urea derivatives useful as platelet aggregation inhibitors
EP0691953B1 (en) * 1993-03-31 2000-08-02 G.D. Searle & Co. 1-amidinophenyl-pyrrolidones/ piperidinones as platelet aggregation inhibitors
US6169107B1 (en) 1993-04-28 2001-01-02 Sumitomo Pharmaceutical Co., Ltd. Indoloylguanidine derivatives
DE4424975A1 (de) * 1994-07-15 1996-01-18 Thomae Gmbh Dr K 2-Piperidinone, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EE9700141A (et) * 1994-12-23 1997-12-15 Dr. Karl Thomae Gmbh Piperasiinderivaadid, neid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja valmistamise meetod
WO1996033982A1 (en) * 1995-04-26 1996-10-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Piperazinones useful as inhibitors of platelet aggregation
DE19515500A1 (de) * 1995-04-27 1996-10-31 Thomae Gmbh Dr K Substituierte Phenylamidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5719296A (en) * 1995-10-30 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Pseudopeptide lactam inhibitors of peptide binding to MHC class II proteins
DE19604191A1 (de) * 1996-02-06 1997-08-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 2,4-Diamino-1,3,5-triazine, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Herbizide und Pflanzenwachstumsregulatoren
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19621483A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19621482A1 (de) * 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Ag Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
CA2262117A1 (en) * 1996-08-16 1998-02-19 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
US6057342A (en) * 1996-08-16 2000-05-02 Dupont Pharmaceutical Co. Amidinophenyl-pyrrolidines, -pyrrolines, and -isoxazolidines and derivatives thereof
AU8875398A (en) * 1997-08-29 1999-03-22 Proteus Molecular Design Ltd 1-amino-7-isoquinoline derivatives as serine protease inhibitors
US6740682B2 (en) 1997-08-29 2004-05-25 Tularik Limited Meta-benzamidine derivatives as serine protease inhibitors
IL134590A0 (en) * 1997-09-08 2001-04-30 Univ Georgetown Substituted 2-pyrrolidinone activators of pkc
WO1999026919A1 (fr) 1997-11-20 1999-06-03 Teijin Limited Derives de biphenylamidine
EP1054871A2 (en) 1998-04-01 2000-11-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Pyrimidines and triazines as integrin antagonists
AU3406599A (en) * 1998-04-09 1999-11-01 Institut Fur Diagnostikforschung Gmbh An Der Freien Universitat Berlin Novel benzyl guanidine derivatives for therapy and (in-vivo) and (in-vitro) diagnosis
AR015269A1 (es) 1998-04-10 2001-04-18 Japan Tobacco Inc Compuesto amidinico y composicion farmaceutica, inhibidor de la coagulacion sanguinea e inhibidor del factor xa que lo comprenden
CA2329422A1 (en) * 1998-04-23 1999-10-28 Abbott Laboratories Pyrrolidines as inhibitors of neuraminidases
US6455571B1 (en) 1998-04-23 2002-09-24 Abbott Laboratories Inhibitors of neuraminidases
US6518305B1 (en) 1998-04-23 2003-02-11 Abbott Laboratories Five-membered carbocyclic and heterocyclic inhibitors of neuraminidases
ES2219033T3 (es) 1998-07-22 2004-11-16 Daiichi Suntory Pharma Co., Ltd. Inhibidores de nf-kappa b que contienen derivados de indano como ingrediente activo.
US6284796B1 (en) * 1998-08-06 2001-09-04 Abbott Laboratories Ukokinase inhibitors
DE19844787A1 (de) * 1998-09-30 2000-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte Pyrrolidinone, diese Verbindung enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung sowie ihre Herstellung
AU3389300A (en) * 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
AU3386400A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-alkyl substituted pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6362201B1 (en) 1999-03-02 2002-03-26 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
FR2817257B1 (fr) * 2000-11-30 2009-03-20 Sanofi Synthelabo Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA2436774A1 (en) * 2001-01-30 2002-08-08 R. Michael Lawrence Sulfonamide lactam inhibitors of factor xa
DE10121003A1 (de) * 2001-04-28 2002-12-19 Aventis Pharma Gmbh Anthranilsäureamide, Verfahren zur Herstellung, ihrer Verwendung als Medikament sowie sie enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
GB0114004D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0114005D0 (en) 2001-06-08 2001-08-01 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4399253B2 (ja) * 2001-06-20 2010-01-13 ワイス プラスミノゲンアクチベーターインヒビター−１（ｐａｉ−１）のインヒビターとしての、置換されたインドール酸誘導体
TWI224101B (en) * 2001-06-20 2004-11-21 Wyeth Corp Substituted naphthyl indole derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor type-1 (PAI-1)
UA80453C2 (en) * 2002-12-10 2007-09-25 Derivatives of substituted dyhydropyranoindol-3,4-dion as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (pai-1)
US7259182B2 (en) * 2002-12-10 2007-08-21 Wyeth Aryl, aryloxy, and aklyloxy substituted 1H-indol-3-yl glyoxylic acid derivatives as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1)
BR0316583A (pt) * 2002-12-10 2005-10-04 Wyeth Corp Derivados de ácido acético 3-alquil e 3-arilalquil 1h-indol-1-il substituìdo como inibidores do inibidor-1 do ativador do plasminogênio (pai-1)
ATE331709T1 (de) * 2002-12-10 2006-07-15 Wyeth Corp Substituierte 3-carbonyl-1-yl essigsäure derivate als plasminogen aktivator inhibitor(pai-1) inhibitoren
WO2004069254A2 (en) * 2003-02-07 2004-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of mmp-9-dependent disorders
EP1622621A2 (en) 2003-04-24 2006-02-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Use of dipyridamole or mopidamole for treatment and prevention of thrombo-embolic diseases and disorders caused by excessive formation of thrombin and/or by elevated expression of thrombin receptors
JP4818114B2 (ja) * 2003-05-16 2011-11-16 メルク シャープ エンド ドーム リミテッド γ−セクレターゼ阻害剤としてのシクロヘキシルスルホン類
US7420083B2 (en) * 2003-09-25 2008-09-02 Wyeth Substituted aryloximes
US7446201B2 (en) * 2003-09-25 2008-11-04 Wyeth Substituted heteroaryl benzofuran acids
US7442805B2 (en) * 2003-09-25 2008-10-28 Wyeth Substituted sulfonamide-indoles
US7265148B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-04 Wyeth Substituted pyrrole-indoles
US7582773B2 (en) * 2003-09-25 2009-09-01 Wyeth Substituted phenyl indoles
US7342039B2 (en) * 2003-09-25 2008-03-11 Wyeth Substituted indole oximes
US7332521B2 (en) * 2003-09-25 2008-02-19 Wyeth Substituted indoles
US7141592B2 (en) * 2003-09-25 2006-11-28 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7268159B2 (en) * 2003-09-25 2007-09-11 Wyeth Substituted indoles
US7351726B2 (en) * 2003-09-25 2008-04-01 Wyeth Substituted oxadiazolidinediones
US7411083B2 (en) 2003-09-25 2008-08-12 Wyeth Substituted acetic acid derivatives
US7534894B2 (en) 2003-09-25 2009-05-19 Wyeth Biphenyloxy-acids
US7163954B2 (en) * 2003-09-25 2007-01-16 Wyeth Substituted naphthyl benzothiophene acids
EP1677783A2 (en) 2003-10-08 2006-07-12 Nicholas Piramal India Limited Fibrinogen receptor antagonists and their use
CA2555071A1 (en) * 2004-02-02 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Histamine-3 receptor modulators
JP5014983B2 (ja) 2004-05-07 2012-08-29 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ １１−ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害剤としてのピロリジン−２−オン及びピペリジン−２−オン誘導体
MX2007002178A (es) * 2004-08-23 2007-04-02 Wyeth Corp Acidos de oxazolo-naftilo como moduladores del inhibidor del activador de plasminogeno tipo 1 (pai-1) util en el tratamiento de trombosis y enfermedades cardiovasculares.
EP1794138A2 (en) * 2004-08-23 2007-06-13 Wyeth Thiazolo-naphthyl acids as inhibitors of plasminogen activator inhibitor-1
EP1781641A1 (en) * 2004-08-23 2007-05-09 Wyeth Pyrrolo-naphthyl acids as pai-1 inhibitors
DE602005017159D1 (de) 2004-08-30 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica Nv Oxysteroid-dehydrogenase-inhibitoren
UA87328C2 (en) * 2004-08-30 2009-07-10 Янссен Фармацевтика Н.В. N-2 adamantanyl-2-phenoxy-acetamide derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
EP1786774B1 (en) * 2004-08-30 2009-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Tricyclic lactam derivatives as 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2006114096A1 (en) * 2005-04-25 2006-11-02 Danmarks Tekniske Universitet Pyrrolidinone dipeptide analogs and use thereof as artificial sweeteners
WO2007022321A2 (en) * 2005-08-17 2007-02-22 Wyeth Substituted indoles and use thereof
MX354184B (es) 2007-10-05 2018-02-16 Acucela Inc Compuestos alcoxi para el tratamiento de enfermedades.
CA2703479C (en) * 2007-10-23 2017-08-22 Allergan, Inc. 1,5-substituted gamma-lactams
WO2011003103A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Acucela, Inc. Pharmacology of visual cycle modulators
US8822679B2 (en) * 2011-06-24 2014-09-02 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US20130267699A1 (en) 2011-06-24 2013-10-10 California Institute Of Technology Quaternary heteroatom containing compounds
US9518034B2 (en) 2013-10-14 2016-12-13 California Institute Of Technology Synthesis of chiral enaminones, their derivatives, and bioactivity studies thereof
EP3071541B1 (en) 2013-11-21 2023-06-07 Marquette University Substituted (4'-hydroxyphenyl)cycloalkane compounds and uses thereof as selective agonists of the estrogen receptor beta isoform
US10421696B2 (en) 2014-12-18 2019-09-24 California Institute Of Technology Enantioselective synthesis of α-quaternary mannich adducts by palladium-catalyzed allylic alkylation
US10106479B2 (en) 2015-03-27 2018-10-23 California Institute Of Technology Asymmetric catalytic decarboxylative alkyl alkylation using low catalyst concentrations and a robust precatalyst
WO2017156239A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 California Institute Of Technology Compositions and methods for acylating lactams
EP3480190B1 (en) 2017-11-01 2023-01-04 California Institute of Technology Methods for enantioselective allylic alkylation of esters, lactones, and lactams with unactivated allylic alcohols
EP3699173A1 (en) 2018-10-18 2020-08-26 California Institute of Technology Gem-disubstituted pyrrolidines, piperazines, and diazepanes, and compositions and methods of making the same

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4247466A (en) * 1979-07-05 1981-01-27 American Cyanamid Company Lactone metabolites of 3-(4-biphenylylcarbonyl)propionic acid
EP0194548A3 (de) * 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
HU201300B (en) * 1985-03-16 1990-10-28 Wellcome Found Process for production of derivatives of aryl and medical compositions containing them as active substance
DE3823299A1 (de) * 1988-07-07 1990-01-11 Schering Ag Substituierte phenyl-pyrrolidin-2-one, -oxazolidin-2-one und -imidazolidin-2-one, ihre herstellung sowie verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
EP0483667A2 (de) 1992-05-06
JP2937589B2 (ja) 1999-08-23
NO174806B (no) 1994-04-05
HU913455D0 (en) 1992-01-28
RU2040519C1 (ru) 1995-07-25
EE03099B1 (et) 1998-06-15
IE913822A1 (en) 1992-05-22
US5541343A (en) 1996-07-30
DE4035961A1 (de) 1992-05-07
NO914294L (no) 1992-05-04
FI107606B (fi) 2001-09-14
ATE163008T1 (de) 1998-02-15
IL99926A (en) 1996-06-18
JPH04264068A (ja) 1992-09-18
AU8692691A (en) 1992-05-07
MX9203677A (es) 1992-07-01
US5591769A (en) 1997-01-07
NO174806C (bg) 1994-07-13
ES2113867T3 (es) 1998-05-16
PT99402A (pt) 1992-09-30
BR1100445A (pt) 2000-07-18
DK0483667T3 (da) 1998-09-23
DE59108930D1 (de) 1998-03-12
FI915136A (fi) 1992-05-03
HK1008742A1 (en) 1999-05-14
EP0483667B1 (de) 1998-02-04
KR100223135B1 (ko) 1999-10-15
NZ240463A (en) 1997-04-24
PT99402B (pt) 1999-04-30
FI915136A0 (fi) 1991-10-31
NO914294D0 (no) 1991-11-01
ZA918734B (en) 1993-05-04
HU211563A9 (en) 1995-12-28
EP0483667A3 (en) 1992-09-16
CA2054850A1 (en) 1992-05-03
IL99926A0 (en) 1992-08-18
CA2054850C (en) 2001-01-02
GR3026508T3 (en) 1998-07-31
HUT67288A (en) 1995-03-28
SG81852A1 (en) 2001-07-24
KR920009793A (ko) 1992-06-25
AU650488B2 (en) 1994-06-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62025B2 (bg) Циклични иминопроизводни,лекарствени средства,съдържащи тези съединения,и метод за тяхното получаване
EP0820991B1 (de) Cycloalkyl-Derivate als Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
EP0496378B1 (de) Biphenylderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
EP0411507B1 (en) Pyrazole derivatives, their production and use
US5576444A (en) Cyclic imino derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
EP0796855B1 (de) Inhibitoren der Knochenresorption und Vitronectinrezeptor-Antagonisten
US6037472A (en) Matrix metalloprotease inhibitors
AU654340B2 (en) Urea derivatives
DE69021502T2 (de) Benzimidazolderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Anwendung.
AU662930B2 (en) Heterobiaryl derivatives
HU224069B1 (hu) Heterobiciklusos szulfonamid-származékok, eljárás előállításukra, ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények, valamint alkalmazásuk gyógyászati készítmények előállítására
EP2407452A1 (en) Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
JPH07110854B2 (ja) イミダゾ−ル誘導体およびその製法
DE4316117C2 (de) Cycloheptimidazol-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende, therapeutische Mittel
HU221190B1 (en) Acyl-coenzyme-a-cholesterol-acyl-transferase (acat) inhibitor tetrazole-carboxamide derivatives
DE4430757A1 (de) Neue 4-Aminopyridazine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
DE19754490A1 (de) Durch einen Aminocarbonylrest substituierte Bicyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5919824A (en) Aminophenol derivatives
DE4430755A1 (de) Neue Phosphanoxide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel