KR20070027503A

KR20070027503A - 트리아졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체길항제로서 이들의 용도

Info

Publication number: KR20070027503A
Application number: KR1020067015941A
Authority: KR
Inventors: 루이스 에드워드; 메트빈 아이작; 마틴 요한슨; 요한 맘버그; 알렉산더 미니디스; 카린 스타프; 압델말릭 슬래씨; 데이비드 웬스보; 타오 진; 토미스라브 스테파낙
Original assignee: 아스트라제네카 아베; 엔피에스 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2004-02-18
Filing date: 2005-02-17
Publication date: 2007-03-09
Also published as: AR047744A1; ZA200606313B; IL177057A0; EP1720860A1; RU2006127575A; CN101018779A; UY28760A1; US20060019997A1; WO2005080379A1; NO20063468L; JP2007523178A; US20070185178A1; CA2554894A1; AU2005214375A1; BRPI0507501A; TW200604183A; EA200601266A1

Abstract

본 발명은 P, Q, X¹, X², X³, X⁴, X⁷, X⁸, R¹, R², R³, m, n 및 p가 <화학식 I>에 정의된 바와 같은 하기 <화학식 I>의 신규한 화합물, 또는 이들의 염 또는 수화물, 이들의 제조 방법 및 이들의 제조에 이용되는 신규한 중간체, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료요법, 특히 mGluR 수용체 매개 질환의 치료, 및 신경학적 질환, 정신의학적 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

트리아졸 화합물, 글루타메이트 수용체, 중추 신경계

Description

트리아졸 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 길항제로서 이들의 용도 {Triazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists}

본 발명은 신규한 군의 화합물, 이 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 상기 화합물의 치료적 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.

글루타메이트는 포유류 중추 신경계(CNS)에서 주요한 자극적 신경전달물질이다. 글루타메이트는 세포 표면 수용체에 결합되어 이들을 활성화시킴으로써 중추 신경에 효과를 발휘한다. 이러한 수용체는, 수용체 단백질의 구조적 특성, 수용체가 세포로 신호를 전달하는 수단 및 약리학적 프로파일을 기준으로 두 개의 주요 군, 즉 이온성 글루타메이트 수용체와 대사성 글루타메이트 수용체로 나뉘어 진다.

대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptor, mGluRs)는 G 단백질-결합 수용체로서, 다양한 세포외 2차 메신저 시스템을 활성화시킨 후, 글루타메이트와 결합한다. 비손상 포유류 뉴런에서 mGluRs의 활성화는, 포스포리파아제 C의 활성화; 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증가; 세포내 칼슘 방출; 포스 포라파아제 D의 활성화; 안데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제; 시클릭 아데노신 모노포노포스페이트(cAMP) 형성의 증가 또는 감소; 구아닐릴 시클라아제의 활성화; 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGAMP) 형성의 증가; 포스포리파아제 A₂의 활성화; 아라키돈산 방출의 증가; 및 전압-제어 및 리간드-제어 이온 채널 활성의 증가 또는 감소와 같은 반응 중 하나 이상을 이끌어낸다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol. Sci . 14:13 (1993), Schoepp, Neurochem . Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Bordi and Ugolini, Prog . Neurobiol . 59:55 (1999)}.

8 개의 특징적인 mGluR 아형(subtype)인 mGluR1 내지 mGluR8이 분자 클로닝 방법에 의해 동정된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13:1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}. 추가의 수용체 다양성이 택일적으로 접합된 형태의 특정 mGluR 아형의 발현을 통해 발생한다{Pin et al., PNAS 89:10331 (1992), Minakami et al., BBRC 199:1136 (1994), Joly et al., J. Neurosci . 15:3970 (1995)}.

대사성 글루타메이트 수용체 아형은, 아미노산 서열 상동관계, 수용체에 의해 이용되는 제2 메신저 시스템 및 그들의 약리학적 특성을 기준으로 I군, II군 및 III군 mGluR으로 다시 나눌 수 있다. I군 mGluR 은 mGluR1, mGluR5 및 이들이 택일적으로 접합된 변형체를 포함한다. 이들 수용체에 효능제가 결합되면 포스포리파아제 C가 활성되고, 이어서 세포내 칼슘이 동원된다.

신경학상, 정신의학상 및 통증성 질환

I군 mGluR의 생리학적 역할을 밝혀내기 위한 시도들은 이들 수용체의 활성화가 뉴런을 자극시킨다는 사실을 제안하고 있다. 다양한 연구들이 I군 mGluR 효능제가 해마, 대뇌 피질, 소뇌 및 시상 뿐만 아니라 다른 CNS 구역의 뉴런에 적용될 때 시냅스후부를 자극할 수 있다는 사실을 밝혀낸 바 있다. 증거들이 이러한 자극이 시냅스후부 mGluR의 직접 활성화에 기인한다는 사실을 지시하지만, 이는 또한 시냅스전부 mGluR의 활성화를 일으켜 신경전달물질의 방출을 증가시킨다는 사실을 제안하기도 한다{Baskys, Trends Pharmacol . Sci . 15:92 (1992), Schoepp, Neurochem. Int . 24:439 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1(1995), Watkins et al ., Trends Pharmacol . Sci . 15:33 (1994)}.

대사성 글루타메이트 수용체는 포유류 CNS에 있어 다양한 통상적 과정에 연루되고 있다. mGluR의 활성화가 해마의 장기 강화 및 소뇌의 장기 저하를 유도하는데 필요하다고 나타난 바 있다{Bashir et al., Nature 363:347 (1993), Bortolotto et al., Nature 368:740 (1994), Aiba et al., Cell 79:365 (1994), Aiba et al., Cell 79:377 (1994)}. 통증 및 통각 상실에 있어 mGluR 활성화의 역할 또한 밝혀진 바 있다{Meller et al ., Neuroreport 4: 879 (1993), Bordi and Ugolini, Brain Res . 871:223 (1999)}. 또한, mGluR 활성화는 시냅스 전달, 뉴런 성장, 사멸성 뉴런 소멸, 시냅스 적응력, 공간적 학습, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 웨이킹(waking), 운동 조절 및 전정-시각 반사의 조절을 포함하는 다른 다양한 통상의 과정에서 조절적 역할을 한다고 제안된 바 있다{Nakanishi, Neuron 13: 1031 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1, Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995)}.

또한, I군 대사성 글루타메이트 수용체가 CNS에 영향을 미치는 다양한 급성 및 만성 병리학적 작용 및 질환에서 역할을 한다고 제안된 바 있다. 여기에는 발작, 두부 손상, 무산소 및 허혈 손상, 저혈당증, 간질, 신경퇴행 질환, 예를 들어, 알츠하이머병, 정신 질환 및 통증이 포함된다{Schoepp et al ., Trends Pharmacol . Sci. 14:13 (1993), Cunningham et al., Life Sci . 54:135 (1994), Hollman et al., Ann . Rev . Neurosci . 17:31 (1994), Pin et al ., Neuropharmacology 34:1 (1995), Knopfel et al ., J. Med . Chem . 38:1417 (1995), Spooren et al., Trends Pharmacol. Sci . 22:331 (2001), Gasparini et al. Curr . Opin . Pharmacol . 2:43 (2002), Neugebauer Pain 98:1 (2002)}. 이러한 증상에 있어서의 많은 병상을 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인한 것으로 여겨진다. I군 mGluR이 시냅스후부 메카니즘 및 증진된 시냅스전부 글루타메이트 방출을 통해 글루타메이트-매개 뉴런 자극을 증가시키는 것으로 보이기 때문에, 이들의 활성화가 상기의 병상에 기여할 것이다. 따라서, I군 mGluR 수용체의 선택적 길항제가 특히, 신경방어제, 진통제 또는 경련억제제로서 CNS 뉴런의 과도한 글루타메이트-매개 자극에 기인하는 모든 증상에 치료적으로 유익할 것이다.

일반적인 대사성 글루타메이트 수용체, 특히 I군 대사성 글루타메이트 수용체의 신경생리학적 역할을 밝혀내는 데 있어서의 위한 최근의 진척은,이들 수용체를 급성 및 만성 신경학상 및 정신의학상 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환의 치 료에 있어 유망한 목표 약물로서 확증한 바 있다.

위장장애

하부 식도 괄약근(LES)은 간헐적으로 이완되곤 한다. 그 결과, 식도의 물리적 장벽이 순간적으로 기능을 상실하기 때문에 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있다(이하에서 이러한 상태를 "G.I. 역류"로 칭한다). 위-식도 역류성 질환(GERD)은 가장 일반적으로 유행하는 위장 질환이다. 근래의 약물 요법은 위산 분비의 감소 또는 식도에서 산의 중화를 목적으로 하고 있다. G.I. 역류의 주요한 배후 메카니즘은 저장성(低張性) 하부 식도 괄약근에 의존한다고 여겨지고 있다. 그러나, 문헌{Holloway & Dent (1990) Gastroenterol . Clin . N. Amer . 19, pp . 517-535}에는 대부분의 역류 현상이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs) 동안에 일어난다는 사실, 즉, 이러한 이완은 식도에 의해 유발되지 않는다는 사실이 교시되어 있다. 또한, 위산 분비 감소가 통상적으로 GERD 환자들에게 일반적이라는 사실도 교시되어 있다.

본 발명에 따른 신규한 화합물이 과도적인 하부 식도 괄약근 이완(TLESRs)을 억제하는데 유용하기 때문에 위-식도 역류성 질환(GERD)을 치료하는데 유용하리라 여겨진다.

본 발명에서 "TLESR"이란 용어는 과도적인 하부 식도 괄약근 이완을 의미하는 것으로, 문헌{Mittal , R.K., Holloway , R.H., Penagini , R., Blackshaw , L.A., Dent , J., 1995; Transient lower esophageal sphincter relaxation . Gastroenterology 109, pp . 601-610}에 기재된 바에 따라 정의하였다.

본 발명에서 "G.I.역류"란 용어는 식도의 물리적인 장벽이 순간적으로 기능을 상실하여 위로부터의 위액이 식도로 넘어갈 수 있는 상황을 의미하는 것으로 정의한다.

본 발명에서 "GERD"란 용어는 위-식도 역류성 질환을 의미하는 것으로 문헌{van Heerwarden , M.A., Smout A.J.P.M., 2000; Diagnosis of reflux disease . Bailliere's Clin . Gastroenterol . 14, pp . 759-774}에 기재된 바에 따라 정의하였다.

이들의 생리학적 및 병태생리학적 중요성으로 인하여, mGluR 아형, 특히 I군 수용체 아형에 대해 높은 선택성을 나타내는 신규의 잠재적 mGluR 작용근 및 길항제에 대한 필요가 상존하고 있다.

발명의 요약

본 발명의 일 측면은 하기 <화학식 I>에 따른 화합물, 이들의 염 또는 수화물을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹ 은 고리 P상의 탄소 원자를 통해 P에 부착되며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC_2-6알케닐, C_2-6알키닐, OC_2-6알키닐, C_0-6알킬C_3-6시클로알킬, OC_0-6알킬C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, OC_0-6알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_1-6알킬(CO)R⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_0-6알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC_2-6알킬시아노, C_0-6알킬NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, C_0-6알킬SO₂R⁵, OC_2-6알킬SO₂R⁵, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유하는 5- or 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶ 는 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

X¹, X², 및 X³ 는 CR⁴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고( 여기서, X¹, X², 및 X³ 중 하나 이상은 N이 아니다);

X⁷ 및 X⁸ 은 C 및 N으로 구성된 군으로부터 선택되어, X⁷ 이 N일 때, X⁸ 은 C이고, X⁷ 이 C일 때, X⁸ 은 N이며;

R⁴ 는 H, =O, C_1-6알킬, OH로 구성된 군으로부터 선택되고;

X⁴ CR⁷R⁸, NR⁷, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

R⁷ 및 R⁸ 은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R³는 H, C_1-6알킬, 하이드록시, C_0-6알킬시아노, oxo, =NR⁵, =NOR⁵, C_1-4알킬할로, 할로, C_3-7시클로알킬, O(CO)C_1-4알킬, C_1-4알킬(SO)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO₂)C_0-4알킬, (SO)C_0-4알킬, (SO₂)C_0-4알킬, OC_1-4알킬, C_1-4알킬OR⁵ 및 C_0-4알킬NR⁵R⁶; 로 구성된 군으로부터 선택되며;

R³ 은 임의로는 고리 Q에 결합되어 융합된 시클릭기를 형성할 수 있고;

R⁷ 또는 R⁸ 은 임의로는 R³ 또는 고리 Q에 결합되어 각각 시클릭기 또는 융합된 시클릭기를 형성할 수 있고;

고리 Q는 5- 내지 7-원을 가지며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴일 수 있으며;

R² 는 하이드록시, C_0-6알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C_1-4알킬할로, 할로, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C_0-6알킬시클로알킬, C_0-6알킬헤테로시클로알킬, OC_1-4알킬, OC_0-6알킬아릴, O(CO)C_1-4알킬, (CO)OC_1-4알킬, C_0-4알킬(S)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO₂)C_0-4알킬, (SO)C_0-4알킬, (SO₂)C_0-4알킬, C_1-4알킬OR⁵, C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶ , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 상기 R¹, R² 및 R³ 에서 정의된 임의의 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C_0-6알킬시아노, C_0-4알킬C_3-6시클로알킬, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_2-6알케닐, C_0-3알킬아릴, C_0-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC_2-6알킬시아노, OC_1-6알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_1-6알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C_0-6NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_0-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C_1-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)R⁵, C_0-6알킬(SO₂)R⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 측면에서는 하기 <화학식 II>의 화합물 및 그의 염 또는 수화물을 제공한다.

<화학식 II>

상기 식에서,

P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹ 은 고리 P상의 탄소 원자를 통해 P에 부착되며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _-6알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _-6알 킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유하는 5- or 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶ 는 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

X¹및 X²는 CR⁴ 및N으 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X³ 는 CR⁴, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고( 여기서, X¹, X², 및 X³ 중 하나 이상은 N이 아니다);

R⁴ 는 H, =O, C₁ _- ₆알킬, OH로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³ 는 H, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, oxo, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C₃ _- ₇시클로알킬, O(CO)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0- ₄알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C_0-4알킬, OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OR⁵ 및 C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶; 로 구성된 군으로부터 선택되며;

R⁷ 및 R⁸ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵ 및 X⁶ 은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R² 는 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬시클로알킬, C₀ _- ₆알킬헤테로시클로알킬, OC₁ _- ₄알킬, OC₀ _- ₆알킬아릴, O(CO)C_1- ₄알킬, (CO)OC₁ _- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬(S)C_0- ₄알킬, C₁ _-4알킬(SO)C_0-4알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0- ₄알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C₀ _- ₄알킬, C_1-4알킬OR⁵, C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶ ,및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C₀ _- ₆알킬시아노, C_0-4알킬C_3-6시클 로알킬, C_1-6알킬, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _- _6알케닐, C₀ _- ₃알킬아릴, C₀ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC_1-6알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₀ _-6NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _-6알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.

본 발명의 다른 측면은 치료적 유효량의 <화학식 I> 또는 <화학식 II>의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 mGluR 수용체 매개 질환의 치료 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 I> 또는 <화학식 II>의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 치료요법, 특히 mGluR 수용체 매개 질환의 치료, 및 신경학상 질환, 정신의학상 질환, 위장 질환 및 통증성 질환의 치료에 사용하기 위한 <화학식 I> 또는 <화학식 II>의 화합물을 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 <화학식 I> 및 <화학식 II> 화합물의 제조 방법 및 그의 제조에 이용되는 중간체를 제공한다.

본 발명의 또다른 일 측면은 과도한 음식 섭취 및 그로 인한 비만증 및 관련 합병증의 억제에 의한 섭식 질환의 치료뿐만 아니라, 비만증 및 비만증 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 <화학식 I>에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 이러한 측면 및 다른 측면에 대해 하기에서 보다 상세하게 설명한다.

본 발명의 목적은 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR), 특히 mGluR5 수용체에서 활성을 나타내는 화합물을 제공하는 것이다.

하기에 열거한 사항들은 본 발명의 상세한 설명 및 특허청구범위에서 본 발명을 설명하기 위해 사용된 다양한 용어들의 정의이다.

의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 기란 용어는 "상기에서 정의한 것", "상기한 것" 또는 "위에서 정의한 것"으로 한정하고, 이러한 기는 처음 기재된 정의어 및 보다 넓은 정의뿐만 아니라, 이러한 기에 대한 각각 및 모든 다른 정의어를 아우르는 것으로 이해될 것이다.

또한, 의문을 피하기 위하여, 본 명세서에서 'C₁ _-6'은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다. 비슷하게, 'C₁ _-3'은 1, 2 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 탄소기를 의미한다.

하첨자가 정수 0인 경우, 하첨자 0이 언급하는 기는 없는 것으로 한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬"이란 용어는 각각 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하고, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, neo-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실, t-헥실일 수도 있으나, 이에 제한되지는 않는다. C₁ _-3 알킬이란 용어는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖고, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 i-프로필일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "시클로알킬"이란 용어는 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "C₃ _-7 시클로알킬"은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알콕시"란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 포함한다. C₁ _-3 알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 또는 i-프로폭시일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "결합"이란 용어는 포화 또는 불포화 결합일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도 일 수 있다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬할로"란 용어는 상기에서 기술한 바와 같은 알킬기로서, 상기에서 기술한 할로로 치환된 것을 의미한다. "C₁ _-6 알킬할로"는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로에틸, 디플루오로에틸 또는 브로모프로필을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. "OC₁ _-6 알킬할로"는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 플루오로에톡시 또는 디플루오로에톡시를 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알케닐"이란 용어는 각각 직쇄 또는 분지쇄 알케닐기를 포함한다. "C₂ _-6 알케닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 이중결합를 갖는 기를 의미하고, 비닐, 알릴, 프로페닐, i-프로페닐, 부테닐, i-부테닐, 크로틸, 펜테닐, i-펜테닐 및 헥세닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알키닐"이란 용어는 직쇄 및 분지쇄 알키닐기를 포함한다. "C₂ _-6 알키닐"은 2 내지 6 개의 탄소 원자 및 1 또는 2 개의 삼중결합을 갖는 기를 의미하고, 에티닐, 프로파르길, 부티닐, i-부티닐, 펜티닐, i-펜티닐 및 헥시닐일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "아릴"은 하나 이상의 불포화 방향족 고리를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "아릴"의 예 및 적절한 값은 페닐, 나프틸, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 인딜 및 인데닐이다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로아릴"이란 용어는 N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 모노시클릭 또는 바이시클릭 불포화 고리계를 의미한다. "헤테로아릴"의 예는 티오펜, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸로닐, 옥사졸로닐, 티아졸로닐, 테트라졸릴 및 티아디아졸릴, 벤조이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 테트라하이드로트리아졸로피리딜, 테트라하이드로트리아졸로피리미디닐, 벤조푸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 피리도닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 이미다조피리딜, 옥사졸로피리딜, 티아졸로피리딜, 피리딜, 이미다조피리다지닐, 옥사졸로피리다지닐, 티아졸로피리다지닐 및 푸리닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "알킬아릴", "알킬헤테로아릴" 및 "알킬시클로알킬"이란 용어들은 알킬기를 통해 아릴기, 헤테로아릴기 및 시클로알킬기에 결합된 치환체를 의미한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "헤테로시클로알킬"이란 용어는 하나 이상의 탄소원자가 헤테로원자로 치환된, 임의로 치환되고, 포화된 시클릭 탄화수소 고리계를 의미한다. "헤테로시클로알킬"은 피롤리딘, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로티오펜, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 테트라하이드로피란, 테트라하이드로티오피란을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "C, N, O 또는 S로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리"는 포화되고, 부분적으로 포화 또는 불포화환될 수 있는 방향족 및 헤테로방향족 고리 뿐만 아니라, 카보시클릭 및 헤테로시클릭 고리를 포함한다. 상기한 고리의 예는 푸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴, 티에닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 트리아졸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라하이드로피라닐, 티오모르폴리닐, 페닐, 시클로헥실, 시클로펜틸 및 시클로헥세닐을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "=NR⁵" 및 "=NOR⁶"란 용어는 R⁵ 치환체를 보유한 이미노- 및 옥시모-기를 포함하고, 이미노알킬, 이미노하이드록시, 이미노알콕시, 아미딘, 하이드록시아미딘 및 알콕시아미딘을 포함하는 기 또는 그 기의 일부분일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

첨자가 정수 0인 경우, 첨자가 언급한 기는 없는 기를 지시하며, 이는 기들 간에 직접결합된 것을 의미한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으며, "융합된"란 용어는 2 개의 공통 원자를 공유한 고리를 의미한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "가교"란 용어는 하나 이상의 원자를 함유한 분자 분획 또는 고리중 2 개의 원격 원자가 결합하여 2- 또는 3-시클릭 계를 형성한 결합을 의미한다.

본 발명의 일 실시형태는 하기 <화학식 I>의 화합물, 이들의 염 또는 수화물에 관한 것이다.

<화학식 I>

상기 식에서,

P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R⁴ 는 H, =O, C_1-6알킬, OH로 구성된 군으로부터 선택되고;

R² 는 하이드록시, C_0-6알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C_1-4알킬할로, 할로, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C_0-6알킬시클로알킬, C_0-6알킬헤테로시클로알킬, OC_1-4알킬, OC_0-6알킬아릴, O(CO)C_1-4알킬, (CO)OC_1-4알킬, C_0-4알킬(S)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO₂)C_0-4알킬, (SO)C_0-4알킬, (SO₂)C_0-4알킬, C_1-4알킬OR⁵, C_0-4알킬NR⁵R⁶, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 상기 R¹, R² 및 R³ 에서 정의된 임의의 C_1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 실시형태는 하기 <화학식 II>의 화합물 및 그의 염 또는 수화물에 관한 것이다.

<화학식 II>

상기 식에서,

P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹ 은 고리 P상의 탄소 원자를 통해 P에 부착되며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC_2-6알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _-6알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _-6알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유하는 5- or 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고;

X¹ 및 X²는 CR⁴ 및N으 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

R³ 는 H, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, oxo, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C₃ _- ₇시클로알킬, O(CO)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0- ₄알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C₀ _- ₄알킬, OC₁ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OR⁵ 및 C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶; 로 구성된 군으로부터 선택되며;

X⁴ 는 CR⁷R⁸, NR⁷, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

R² 는 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬시클로알킬, C₀ _- ₆알킬헤테로시클로알킬, OC₁ _- ₄알킬, OC₀ _- ₆알킬아릴, O(CO)C_1- ₄알킬, (CO)OC₁ _- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬(S)C_0-4알킬, C₁ _- ₄알킬(SO)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0- ₄알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C₀ _- ₄알킬, C_1-4알킬OR⁵, C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶ ,및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C₀ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₄알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _- _6알케닐, C₀ _- ₃알킬아릴, C_0-6알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₀ _-6NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _-6알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.

본 발명의 또다른 실시형태는 하기 화합물에 관한 것이다:

3-(3-클로로페닐)-5-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,

2-(3-클로로페닐)-5-{1-[메틸(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]에틸}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,

4-(5-{1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,

4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,

4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 및

4-(5-{(1R)-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘

및 이들의 염 또는 수화물.

본 발명은 변수 P를 갖는 <화학식 I 및 II>의 트리아졸 및 다른 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 일 실시형태에 있어서, P는 아릴 및 헤테로아릴기로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에서는, P는 아릴이고, 또다른 실시형태에서는 P는 페닐이다.

<화학식 I 및 II>에 따르면, P는 1 내지 4 개의 치환체 R¹으로 치환될 수 있다. 본 발명의 일 실시형태에서, P는 하나 이상의 치환체 R¹을 갖는다. 본 발명의 일 실시형태에서, P는 하나의 치환체 R¹을 갖는다. 바람직한 실시형태에 있어, 치환체 R¹은 X⁷ 에 대응하여 메타위치에 위치한다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, P는 2 개의 치환체 R¹을 갖는다. 바람직한 실시형태에 있어, 치환체 R¹은 X⁷ 에 대응하여 2-위치(메타) 및 5-위치(오르쏘)에 위치한다. 본 발명의 일 실시형태에서, R¹은 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₁ _- ₆알킬, OC₁ _- ₆알킬, C₂ _- ₆알케닐, OC₂ _- ₆알케닐, C₂ _- ₆알키닐, OC₂ _- ₆알키닐, C₀ _- ₆알킬C₃ _- ₆시클로알킬, OC₀ _- ₆알킬C_3-6시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, OC₀ _- ₆알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C₁ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₀ _- ₆알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬시아노, OC₂ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₁ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, C₀ _- ₆알킬SO₂R⁵, OC₂ _- ₆알킬SO₂R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유하는 5- or 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택된다. 본 발명이 또다른 실시형태에서, R¹은 할로, C₁ _- ₆알킬, -OC₁ _- ₆알킬 및 C₀ _- ₆알킬시아노로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, R¹은 Cl, F, 시아노 및 메틸로부터 선택된다.

본 발명의 실시형태들은 R⁵ 및 R⁶ 가 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로부터 선택되는 것들을 포함한다.

<화학식 II>는 변수 X⁷ 및 X⁸을 허용한다. 본 발명의 일 실시형태에서, X⁷ 및 X⁸은 C 및 N으로부터 선택되어, X⁷ 이 N일 때, X⁸은 C이고, X⁷ 이 C일 때, X⁸은 N이다.

<화학식 I> 및 <화학식 II>는 변수 X¹ , X² 및 X²를 제공한다. 본 발명의 일 실시형태에서, X¹ , X² 및 X²은 CR⁴, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서, X¹, X², 및 X³ 중 하나 이상은 N이 아니다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, X¹, X², 및 X³ 중 하나 이상은 CR⁴가 아니다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, X¹ 및 X² 는 CR⁴, 및 N 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, X³ 은 CR⁴, N, 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서 X¹, X² 및 X³ 는 N이 아니다.

본 발명의 또다른 실시형태에서, X¹, X² 및 X³ 가 선택되어 하기 형태의 고리를 형성한다:

a)

, b)

, c)

, d)

, e) , 및 f)

.

본 발명의 다른 실시형태에서, X¹, X² 및 X³ 가 선택되어 하기 형태의 고리를 형성한다:

c)

, d)

.

X¹, X² 또는 X³ 가 CR⁴일 때, 변수 R⁴ 는 H, =O, C₁ _- ₆알킬, OH로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, R⁴ 는 H, =O이다. 바람직한 실시형태에서, R⁴ 는 H이다.

연결기를 탄소 원자 및 변수 X⁴를 포함하고, 변수 X¹, X² 및 X³ 를 보유한 5-원 고리를 고리 Q에 결합시킨다. 탄소 원자는 1 또는 2 개의 치환체 R³ 를 갖고, 이는 H, C₁ _- ₆알킬, 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, 옥소, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C3-7시클로알킬, O(CO)C_1- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0- ₄알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C₀ _- ₄알킬, OC₁ _- ₄알킬, C_1-4알킬OR⁵ 및 C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶ 로 구성된 군으부터 독립적으로 선택된다. 바람직한 실시형태에서, R³ 는 H 및 C₁ _- ₆알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, R³ 는 H 또는 메틸이다.

변수 X⁴ 는 CR⁷R⁸, NR⁷, O, S, SO, 및 SO₂로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, X⁴ 는 CR⁷R⁸, NR⁷, O, S으로부터 선택된다. 변수 R⁷ 및 R⁸ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₇시클로알킬 및 아릴로부터 독립적으로 선택된다. 일 실시형태에서, R⁷ 및 R⁸ 은 수소 및 C₁ _- ₆알킬로부터 독립적으로 선택된다. 특정 실시형태에서, R⁷ 및R⁸ 은 수소 및 메틸로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 실시형태에서, R³ 은 임의로는 고리 Q에 결합되어 융합된 시클릭기를 형성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태에서, R⁷ 또는 R⁸ 은 임의로는 R³ 또는 고리 Q에 결합되어 각각 시클릭기 또는 융합된 시클릭기를 형성할 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태에서, R⁷ 또는 R⁸ 은 임의로는 Q에 결합되어 융합된 시클릭기를 형성할 수 있다.

<화학식 I>는 고리 Q를 제공하고, 이는 5- 내지 7-원을 보유하며, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 본 발명의 특정 실시형태에서, 고리 Q 는 5-원 고리이다. 보다 특별한 실시형태에서, Q는 헤테로방향족 고리이다. 보다 특별한 실시형태에서, Q 는 <화학식 II>에서 나타낸 바와 같이

이다.

<화학식 II>에서 제공된 바와 같이, 고리는 두개의 변수 X⁵ 및 X⁶를 보유한다. 본 발명의 실시형태에서, X⁵ 및 X⁶ 은 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된다. 본 발명의 일 실시형태에서, X⁵ 및 X⁶ 은 각각 N이다. 또다른 실시형태에서, X⁵ 는 C이고, X⁶ 은 N이다. 또다른 바람직한 실시형태에서, X⁵ 는 N이고, X⁶ 은 O이다.

<화학식 I> 및 <화학식 II>는 고리 Q 또는 각각 X⁵ 및 X⁶를 보유한 고리상에 0 내지 4 개의 변수를 허용한다.본발명의 일 실시형태에서 , 하나의 변수 R²이 제공된다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, 두 개의 변수 R² 이 제공된다. 변수 R² 은 수소, 하이드록시, C₀ _- ₆알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C₁ _- ₄알킬할로, 할로, C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C₀ _- ₆알킬아릴, C₀ _- ₆알킬헤테로아릴, C₀ _- ₆알킬시클로알킬, C₀ _- ₆알킬헤테로시클로알킬, OC₁ _- ₄알킬, OC₀ _- ₆알킬아릴, O(CO)C_1-4알킬, (CO)OC₁ _- ₄알킬, C₀ _- ₄알킬(S)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO)C_0- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬(SO₂)C_0-4알킬, (SO)C₀ _- ₄알킬, (SO₂)C₀ _- ₄알킬, C₁ _- ₄알킬OR⁵, C₀ _- ₄알킬NR⁵R⁶ , 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(여기서, 상기 고리는 C, N 및 O로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리와 임의로 융합될 수 있고, 상기 고리 및 융합된 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된다.

본 발명의 바람직한 실시형태에서, 변수 R² 는 C₁ _- ₆알킬, C₃ _- ₆시클로알킬, C_0-6알킬아릴, C₃ _- ₆시클로알킬 및 C₀ _-, ₆알킬헤테로아릴로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시형태에서, 변수 R² 는 C₀ _- ₆알킬아릴, 및 C₀ _-, ₆알킬헤테로아릴로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 4-피리딜, 3-피리딜 및 페닐로부터 선택된다. 또다른 바람직한 실시형태에서, 두 개의 변수 R² 는. 우선 하나는 아릴 및 헤테로아릴군으로부터 선택되고, 다른 것은 C₁ _- ₆알킬 및 C₃ _- ₆시클로알킬로부터 선택된다. 본 발명의 또다른 실시형태에서, 하나의 변수는 4-피리딜이고, 다른 하나는 메틸이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시형태에소, 하나의 변수는 4-피리딜이고, 다른 하나는 시클로프로필이다.

<화학식 I> 및 <화학식 II>는 변수 R² 을 허용하고, 임의의 C₁ _- ₆알킬, 아릴, 또는 헤테로아릴 기가 하나 이상의 변수 A로 추가로 치환될 R¹ 및 R³ 하에서 정의된다.

변수 A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소 C₀ _- ₆알킬시아노, C₀ _- ₄알킬C₃ _- ₆시클로알킬, C_1-6알킬, C₁ _- ₆알킬할로, OC₁ _- ₆알킬할로, C₂ _- ₆알케닐, C₀ _- ₃알킬아릴, C₀ _- ₆알킬OR⁵, OC₂ _- ₆알킬OR⁵,C₁ _- ₆알킬SR⁵, OC₂ _- ₆알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬시아노, OC₁ _- ₆알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, C₁ _- ₆알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C₁ _- ₆알킬NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵R⁶, C₀ _-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₁ _- ₆알킬(CO)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C₀ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC₂ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C₁ _- ₆알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC₂ _- ₆알킬(SO₂)R⁵, C_0-6알킬(SO₂)R⁵, C₀ _- ₆알킬(SO)R⁵, OC₂ _- ₆알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유한 5- 또는 6-원 고리로부터 선택된다. 본 발명의 추가의 실시형태에서, A는 Cl, F, CN, Me, OMe, 및 OH로부터 선택된다.

본 발명의 실시형태는 <화학식 I> 및 <화학식 II> 화합물의 염 형태를 포함한다. 약제학적 조성물에서 사용하기 위한 염은 약제학적으로 허용가능한 염이나, 다른 염이 <화학식 I> 화합물의 생산에서 유용할 수도 있다.

약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은, 예를 들어, 산-첨가 염, 예를 들어, 무기 또는 유기산 첨가염이다. 또한, 약제학적으로 허용가능한 본 발명 화합물의 적절한 염은 알킬리 금속 염, 알칼리 토금속 염 또는 유기상 염이다. 다른 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들 염의 제조 방법은, 예를 들어, 문헌{Remington's Pharmaceutical Sciences (18^th Edition, Mack Publishing Co.) 1990}에서 찾을 수 있다.

몇몇 <화학식 I>의 화합물은 키랄 중심 및(또는) 기하 이성질 중심(E- 및 Z-이성질체)을 가질 수 있고, 이로부터 본 발명이 모든 광학적 이성질체, 거울상이성질체 및 기하이성질체를 아우른다는 것이 이해된다.

본 발명은 또한 <화학식 I> 및 <화학식 II> 화합물의 임의의 및 모든 호변체에 관한 것이다.

본 발명은 또한 <화학식 I> 및 <화학식 II> 화합물의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.

약제학적 조성물

본 발명의 일 측면에 따르면, 활성 성분으로서 치료적 유효량의 <화학식 I> 화합물, 또는 그의 염, 용매화물 또는 용매화된 염을, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은, 예를 들어, 정제, 환제, 시럽, 분말, 과립 또는 캡슐로서 경구 투여에 적절한 형태; 멸균 용액, 현탁액 또는 유상액으로서 피하 주사(정맥 주사, 피하 주사, 근육 주사, 혈관 주사 또는 주입을 포함함)에 적절한 형태; 예를 들어, 연고, 패치 또는 크림 형태로서의 국소 투여에 적절한 형태; 또는 좌약으로서 직장 투여에 적절한 형태일 수 있다.

일반적으로, 상기의 조성물은 하나 이상의 통상의 부형제, 약제학적으로 허용가능한 희석제 및(또는) 불활성 담체를 이용하여 통상의 방법으로 제조할 수 있다.

인간을 포함하는 포유류의 치료에서 본 발명의 <화학식 I> 화합물의 적절한 1일 투여량은 경구 투여에서 체중 kg 당 약 0.01 내지 250 mg이고, 비경구 투여에서는 체중 kg 당 약 0.001 내지 250 mg이다.

활성 성분의 전형적인 1일 투여량은 광범위한 범위내에서 다양하고, 관련된 지시사항, 처치되는 질병의 심각성, 투여 경로, 연령, 환자의 체중 및 성별 및 상용되는 특정 화합물과 같은 다양한 요인에 의존할 것이며, 의사에 의해 결정될 수 있다.

의학적 용도

본 발명에 따른 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물은 개별적인 대사성 글루타메이트 수용체(mGluR) 아형에 대해 고도의 유효성 및 선택성을 나타낸다는 사실이 밝혀진 바 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 mGluR5의 자극성 활성화와 관련된 증상의 치료 및 mGluR5의 자극성 활성화에 기인한 뉴런 손상을 억제하는데 유용할 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 인간을 포함하는 포유류에서 mGluR5의 억제 효과를 나타내는데 이용할 수 있다.

mGluR5를 포함하는 I군 mGluR 수용체는 중추신경계와 주변신경계 및 다른 조직에서 고도로 발현된다. 따라서, 본 발명의 화합물은 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환, 위장 질환, 및 만성 및 급성 통증성 질환과 같은 mGluR5-매개 질환의 치료에 매우 적절하리라고 여겨진다.

본 발명은 치료요법에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 I> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 mGluR5-매개 질환의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 I> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 알츠하이머 질환성 노인성 치매, AIDS-매개성 치매, 파킨슨 질환, 아밀로트로픽 외측 경화, 헌팅턴 무도병, 편두통, 간질, 정신분열적 우울증, 불안증, 급성 불안증, 안과학적 질환, 예를 들어, 망막증, 당뇨성 망막증, 녹내장, 청각 신경병리적 질환, 예를 들어, 이명증, 화학요법 유발 신경장애, 후포진 신경통 및 3차 신경통, 내성, 의존증, 취약 X 증후군, 자폐증, 정신지체, 정신분열증 및 다운 증후군의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 I> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 편투통, 염증성 통증, 신경성 통증성 질환, 예를 들어, 당뇨성 신경장애, 관절염 및 류머티즘성 질환, 요통, 수술후 통증 및 협심증, 후두부, 신장 또는 담낭 통증, 월경, 편두통 및 통풍을 포함하는 다양한 증상과 관련된 통증의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 I> 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 뇌졸중, 두부 외상, 무산소 및 허혈성 상해, 저혈당증, 심혈관 질환 및 간질의 치료에 사용하기 위한, 상기에서 정의한 바와 같은 <화학식 I> 화합물에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 mGluR I군 수용체-매개 질환 및 상기에 열거한 임의의 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어, 상기에서 정의한 바와 같은 본 발명에 따른 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 일 실시형태는 위장 질환의 치료에 있어 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 일시적 하부 식도 괄약근 이완의 억제, GERD 치료, G.I. 역류의 방지, 구토의 치료, 천식의 치료, 후두염의 치료, 폐 질환의 치료 및 성장 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 실시형태는 기능적 위장 질환, 예를 들어, 기능성 소화불량(FD)의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 실시형태는 과민성 장 증후군(IBS), 예를 들어, 변비형 과민성 장 증후군, 설사형 과민성 장 증후군 또는 교차 변통형 과민성 장 증후군의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조에 있어 <화학식 I> 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 또다른 일 측면은 과도한 음식 섭취 및 그로 인한 비만증 및 관련 합병증의 억제에 의한 섭식 질환의 치료뿐만 아니라, 비만증 및 비만증 관련 증상의 치료 또는 예방용 약제의 제조를 위한 <화학식 >에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 상기에서 정의한 바와 같이 유효량의 <화학식 I> 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기의 증상으로 고생하거나 위험에 놓여있는 환자들에 있어서, mGluR5-매개 질환 및 상기에서 열거한 임의 질환의 치료 방법을 제공한다.

특정 질환의 치료적 또는 예방적 치료에 필요한 투여량은 치료되는 객체, 투여 경로 및 치료되는 질병의 심각성에 따라 불가피하게 다양할 것이다.

본 명세서의 문맥에 있어서, "치료요법" 및 "치료"라는 용어는 특정한 반대되는 지시가 없는 이상, 방지 또는 예방을 포함한다. "치료법상의" 및 "치료법적으로"란 용어는 때에 따라 추론되어야 한다.

본 명세서에서, 다른 언급이 없으면, "길항제" 및 "억제제"는 임의의 수단으로 리간드에 의한 반응 생성을 이끌어내는 도입 통로를 부분적으로 또는 완전하게 차단하는 화합물을 의미한다.

"질환"이란 용어는, 다른 언급이 없으면, 대사성 글루타메이트 수용체 활성과 관련된 임의의 증상 및 질병을 의미한다.

비의약적 용도

<화학식 I>의 화합물, 그의 염 또는 수화물은 치료용 약제로서의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 연구의 일부분으로서 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스와 같은 실험용 동물에서의 mGluR 관련 활성의 억제제의 효과를 평가하기 위한 체내 및 체외 시험 시스템의 개발 및 표준화에 있어 약제학적 도구로서 유용하다.

제조방법

본 발명의 다른 측면은 <화학식 I> 화합물, 그의 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명 화합물의 제조 방법을 하기에 기술한다.

이러한 방법에 대한 하기의 설명 전체를 통해, 적당한 경우, 유기 합성 분야의 숙련자들이 손쉽게 이해할 수 있는 방식으로, 다양한 반응물 및 중간체에 적절한 보호기가 가해진 후, 제거될 수 있다는 점이 이해될 것이다. 상기와 같은 보호기를 사용하는 통상적인 공정뿐만 아니라 적절한 보호기의 예가 문헌{"Protective Groups in Organic Synthesis" T.W. Green, P.G.M. Wuts, Wiley-Interscience, New York, (1999)}에 기재되어 있다. 또한, 화학적 처리에 의한 기 또는 치환체의 다른 기 또는 치환체로의 전환을 최종 생성물을 향한 합성 경로에서 임의의 중간체 또는 생성물에 대해 수행할 수 있고, 가능한 전환 형태는 단지 전환에 이용되는 조건 또는 작용제와 해당 단계에서 분자에 보유되는 다른 관능기의 고유한 비상용성에 의해서만 제한된다는 점이 이해될 것이다. 이러한 고유한 비상용성, 및 적절한 전환 및 합성 단계를 적절한 순서로 수행함으로써 이를 극복하기 위한 방식이 유기 합성 분야의 숙련자들에서 손쉽게 이해될 것이다. 전환의 예는 하기에 교시하였고, 기술된 전환이 단지 전환을 예시한 일반적 기 또는 치환체에만 제한되지 않는다는 점이 이해될 것이다. 다른 적절한 전환에 대한 참고 문헌 및 설명은 문헌{"Comprehensive Organic Transformations - A Guide to Functional Group Preparations" R. C. Larock, VHC Publishers, Inc.(1989)}에 제시되어 있다. 다른 적절한 반응에 대한 참고 문헌 및 설명은 유기 화학 교과서{"Advanced Organic Chemistry" March, 4th ed. McGraw Hill (1992) or, "Organic Synthesis" Smith, McGraw Hill, (1994)}에 기재되어 있다. 중간체 및 최종 생성물의 정제 기술은, 예를 들어, 컬럼 또는 회전 플레이트상에서 직접 및 역상 크로마토그래피, 재결정화, 증류 및 액-액 또는 고-액 추출을 포함하고, 이는 당업계의 숙련자들에게 손쉽게 이해될 것이다. 치환체 및 기의 정의는, 다르게 정의한 경우를 제외하고, <화학식 I>에서 사용된 바와 같다. "실온" 및 "주위온도"란 용어는, 다르게 특정한 경우가 아니면, 16 내지 25 ℃의 온도를 의미한다.

"역류" 란 용어는, 다른 언급이 없으며, 사용된 용매와 관련하여, 지칭된 용매의 비등점 또는 그 이상의 온도를 의미한다.

약어

atm 주위환경

aq. 수성

CDI N,N-카보닐디이미다졸

DCC N,N-디시클로헥실카보디이미드

DCM 디클로로메탄

DEA N,N-디이소프로필 에틸아민

DIC N,N-디이소프로필카보디이미드

DMAP N,N-디메틸-4-아미노피리딘

DMF N,N-디메틸포름아미드

DMSO 디메틸술폭사이드

EA 에틸 아세테이트

EtOAc 에틸 아세테이트

Et₂O 디에틸에테르

h 시간

HOBt N-하이드록시벤조트리아졸

HBTU O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

MCPBA m-클로르벤조산

MeCN 아세토니트릴

MeOH 메탄올

min 분

nBuLi 1-부틸 리튬

Novozyme 435?중합체 지지 칸디다 안타르티카 리파아제(Candida Antartica Lipase)(Novozymes, Bagsvaerd, Denmark)

o.n. 밤새도록

RT, rt, r.t. 실온

TEA 트리에틸아민

BOC tert-부톡시카보닐

nBu n-부틸

EDC 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드

PPTS 피리디늄 p-톨루엔술포네이트

TBAF 테트라부틸암모늄플루오라이드

pTsOH p-톨루엔술폰산

SPE 고상 추출 (통상 미니크로마토그래피를 위해 실리카겔을 함유함)

sat. 포화된

n-BuLi 1-부틸리튬

OMs 메실레이트 또는 메탄술포네이트에스테르

OTs 토실레이트, 톨루엔술포네이트 또는 4-메틸벤젠술포네이트에스테르

HetAr 헤테로아릴

NaOAc 아세트산 나트륨

EtOAc 에틸 아세테이트

EtOH 에탄올

EtI 아이오도에탄

Et 에틸

MeI 아이오도메탄

MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드

Me 메틸

NMR 핵자기공명

HPLC 고성능 액상 크로마토그래피

LCMS HPLC 질량 스펙트럼

중간체의 제조

하기에 나타낸 합성 경로에 제공되어 있는 중간체들은 <화학식 I> 및 <화학식 II> 의 화합물을 제조하는데 유용하다. 다른 출발 물질들은 상업적으로 입수하거나, 문헌에 기재되어 있는 방법을 통해 제조할 수 있다. 하기에 기술한 합성 경로는 사용할 수 있는 제법의 비제한적 예이다. 당업자들은 다른 합성 경로를 사용할 수 있다는 점을 이해할 것이다.

1-아릴-1H-피라졸e-4-카복실산 에스테르

<반응식 1>

상기 <반응식 1>을 참고로 하여, 용매, 예를 들어, 에탄올중에서 40 내지 140 ℃의 온도에서 3-아릴하이드라진과 알킬 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트를 반응시켜 피라졸 카복실산 에스테르를 얻을 수 있다. [Holzer, W.; Seiringer, G.; J.헤테로cycl.Chem.; 1993, 30; 865-872.]

2-아릴-2H-[1,2,3]트리아졸-4-카브알데하이드

<반응식 2>

상기 <반응식 2>을 참고로 하여, 디옥산 또는 THF의 수성 혼합물중에서-20 내지 120 ℃에서, 예를 들어, 과요오드산을 사용하는 산화적 분열에 의해 아릴 글루코오스트리아졸로부터 [1,2,3]트리아졸-4-카브알데하이드를 얻을 수 있다. 중간체 황산 구리 (II)의 존재하에, 예를 들어 디옥산 또는 THF의 수성혼합물에서 -20 내지 120 ℃에서 아릴 글루코사존을 고리화시켜 아릴 글루코오스트리아졸을 얻을 수 있다. 아릴 글루코사존은 아세트산 및 물 중 -20 내지 120 ℃에서 아릴하이드라진을 프룩토오스와 커플링시켜 제조할 수 있다. [Buckler,R.;Hartzler, H.; Kurchacova, E.; Nichols, G.; Phillips, B.; J. Med. Chem.; 1978; 21(12); 1254-1260, and Riebsomer, J.; Sumrell, G.; J. Org. Chem.; 1948; 13(6); 807-814]

1-아릴-1H-[1,2,4] 트리아졸 -3- 카복실산 에스테르

<반응식 3>

상기 <반응식 3>을 참고로 하여, 1-아릴-1H-1,2,4-트리아졸-유도체는 상업적으로 입수가능한 아닐린을 디아조화시킨 후, 메틸이소시아노사이네이트를 사용하여 1,2,4-트리아졸로 고리화시켜 제조할 수 있다. (See Matsumoto, K., Suzuki, M., Tomie, M., Yoneda, N. and Miyoshi, M.: Synthesis, 1975, 609 - 610). 이어서, 생성된 에스테르 를 환원시켜 상응하는 알코올을 얻을 수 있다(See Genin, M.J. et al: J. Med. Chem. 2000, 43, 953-970).

(1-아릴-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일)-알킬 알콜

<반응식 4>

상기 <반응식 4>을 참고로 하여, 1-아릴-1H-1,2,3-트리아졸-유도체를 상업적으로 입수할 수 있는 아닐린을 디아조화시킨 후, 디아조늄 염을 상 NaN₃를 사용하여 응하는 아지드로 전환시켜 제조할 수 있다. 이어서, 아릴 아지드를 촉매적CuSO₄ 를 이용하여 위치특이적 방식으로 프로파르길알콜상에 고리화시켜 [1,2,3]트리아졸 알코올 중간체를 생성시킬 수 있다 (See Rostovtsev, V.V., Green, L.G., Fokin, V.V., Sharpless, K.B.: Angew., Chem. Intl. Ed. 2002, 41, 14, 2596 - 2599.)

5-아세틸-2-아릴-2,4- 디하이드로 -[1,2,4] 트리아졸 -3-온

<반응식 5>

상기 <반응식 5>을 참고로 하여, 5-아세틸-[1,2,4]트리아졸-3-온을 용매, 예를 들어, 톨루엔, 디옥산, 또는 THF중에서 40 내지 140 ℃의 온도에서 2-옥소-N'-아릴프로판이미도하이드라지드를 카보닐디클로라이드 또는 카보닐디이미다졸로 고리화시켜 제조할 수 있다. 2-옥소-N'-아릴프로판이미도하이드라지드를 아세테이트산 칼륨의 존재하에 메탄올/물중에서 -40 내지 40 ℃의 온도에서, 아릴디아조늄 염, 예를 들어 테트라플루오로보레이트염을 3-할로오펜탄-2,4-이온, 예를 들어 할로=클로로와 반응시켜, 중간체를 수득하고, 이를 이어서 예를 들어 메탄올, 에탄올, 디옥산 또는 THF중에서 암모니아로 반응내 처리하여 합성할 수 있다 [US patent #4,400,517, 1983].

3-알킬술포닐[1,2,4]트리아졸

<반응식 6>

상기 <반응식 6>을 참고로 하여, 3-알킬술포닐[1,2,4]트리아졸을, MeOH, EtOH, THF, 아세톤등중에서 -30 내지 100 ℃에서, 황원자를 1급 알킬 할라이드, 예를 들어, MeI 및 EtI (알킬은 각각Me 및 Et이다) 로 알킬화시킨 후, , followed by oxidation of the sulphur atom usingn mixtures of 물과 아세트산의 혼합물, 또는 DCM중의 MCPBA중에서 -20 내지 120 ℃에서 예를 들어 KMnO₄를 사용하거나, 임의의 다른 적절한 산화제를 사용하여 황 원자를 산화시켜, 상응하는 디하이드로-[1,2,4]트리아졸티온으로부터 제조할 수 있다. 디하이드로[1,2,4]트리아졸티온은, 예를 들어 임의의 적절한 아실화제, 예를 들어, 산 클로라이드, 브로마이드 또는 플루오라이드 (LG 는 Cl, Br 또는 F이다)를 이용하여 예를 들어 피리딘, 또는 산 (LG는 OH이다)중에서 티오세미카바자이드를 N-아실화시키고, 이를 적절한 용매, 예를 들어, DMF, DCM, THF, 또는 MeCN 중에서 -20 내지 100 ℃의 온도에서, 보조 시약, 예를 들어, HOBt 또는 DMAP의 존재 또는 부재하에서, 표준 활성화제, 예를 들어, DCC, DIC, EDCl 또는 HBTU로 반응내 처리하여 활성화시킨 후, 초기에 형성된 아시클릭중간체를 아실화 조건하에서 자발적으로 폐환시키거나, 피리딘 또는 수성 용매중에서, 염기, 예를 들어, NaHCO₃ 또는 Na₂CO₃중에서 보조-용매, 예를 들어, 디옥산, THF, MeOH, EtOH 또는 DMF 와 함께 또는 그 없이 50 내지 150 ℃로 가열하여 제조할 수 있다. 이러한 아시클릭중간체는 또한 적절한 아실하이드라지드를, 예를 들어 2-프로판올, DCM, THF 등중에서 -20 내지 120 ℃의 온도에서 적절한 이소티오사이네이트로 처리하여 형성시킬 수 있다.

3-아미노[1,2,4]트리아졸

<반응식 7>

상기 <반응식 7>을 참고로 하여, 3-아미노[1,2,4]트리아졸을, 적절한 용매 , 예를 들어, THF, 피리딘 또는 DMF중 -20 내지 100 ℃에서 카보노하이드라존디아미드를 이탈기 LG를 보유하는 적절한 아실화제로 처리하여 얻을 수 있다. 이 반응은 초기에 중간체를 형성시키고, 이는 자발적으로 트리아졸 고리를 형성하거나, 예를 들어 피리딘 또는 DMF중에서 50 내지 200 ℃로 가열하여 트리아졸 고리를 형성할 수 있다. 이탈기 LG는 클로로이거나, 임의의 적절한 이탈기, 예를 들어 상응하는 산 (LG 는 OH이다)을 상기에서 기술한 표준 활성화제로 반응내 처리하여 생성시킬 수 있는 것일 수 있다. 카보노하이드라존디아미드는 용매, 예를 들어, 피리딘, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, THF 등 중 -20 내지 180 ℃에서 하이드라진으로 처리할 때 S-알킬 (예를 들어 S-Me 또는 S-Et) 잔기가 이탈기로서 작용하는 이소티오우레아로부터 생성시킬 수 있다. 또한, 중간체는, 이소티오우레아를, 상기에서 하이드라진과의 반응에 대해 기술한 것과 동일한 조건하에서 아실하이드라지로 처리하여 직접 생성시킬 수도 있다. 이소티오우레아는, 아세톤, EtOH, THF, DCM 등 중 at -100 내지100 ℃에서 상응하는 티오우레아를, 예를 들어 MeI 또는 EtI로 S-알킬화시켜 얻어진다.

다른 5-원헤테로방향족

<화학식 I> 화합물의 제조에 유용한 5-원 헤테로방향족 고리를 제조하기 위한 다른 방법은 문헌에 기재되어 있다[Katritzky and A.F. Pozharskii, Handbook of 헤테로cyclic Chemistry, Pergamon Press, 2^nd Ed. 2000.]

[1,2,4] 트리아졸 -3- 일술파닐 N- 페닐 아실하이드라지드

<반응식 8>

상기 <반응식 8>을 참고로 하여, [1,2,4]트리아졸-3-일술파닐 N-아릴 아실하이드라지드를, 상기에서 기술한 표준 방법에서와 같이 상응하는 산을 아릴 하이드라진과 반응시켜 얻을 수 있다. 이 산은 그의 알킬 에스테르를 표준 조건, 예를 들어, 수산화 칼륨을 사용하여, 용매, 예를 들어, 메탄올 또는 THF/물중 0 내지 100 ℃의 온도에서 가수분해시켜 얻을 수 있다. 하기에서 기술한 바와 같은 표준 조건하에서, 예를 들어 메틸 클로로 아세테이트 또는 프로피오네이트를 이용한 트리아졸 티온의 알킬화로 알킬 에스테르를 수득할 수 있다.

관능기 전환

<반응식 9>

상기 <반응식 9>을 참고로 하여, 지방족알콜은, 예를 들어 표준 방법, 예를 들어, 트리페닐포스핀 아이오다인, N-브로모숙신이미드 또는 N-클로로숙신이미드을 사용거나, 다른 방법으로는 트리브로모 포스핀 또는 티오닐클로라이드로 처리하여 에 의해 상응하는 할라이드로 전환시킬 수 있다. 알코올은 알코올과 함께 비-친핵성염기의 존재하에 적절한 술포닐할라이드 또는 술포닐무수물을 사용하여 다른 이탈기, 예를 들어, 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시켜 상응하는 술포네이트를 수득할 수 있다. 클로라이드 또는 술포네이트는, 브로마이드염, 예를 들어 LiBr, 또는 iodide 염, 예를 들어, LiI로 처리하여, 상응하는 브로마이드 또는 아이오다이드로 전환시킬 수 있다. 알코올을 얻기위한 추가의 표준 방법은 전이금속 촉매 , 예를 들어, 루테늄 또는 이리듐 착물, 또는 탄소상의 팔라듐의 존재하에, 통상의 환원제, 예를 들어, 보레인, 리튬보로하이드라이드, 리튬알루미늄하이드라이드, 또는 수소를 이용한 상응하는 카보닐함유기, 예를 들어, 메틸 또는 에틸 에스테르, 알데하이드 또는 케톤의 환원을 포함한다. 케톤 및 2 급알콜을, 표준 프로토콜에 따라 각각 카복실산 에스테르 및 알데하이드를 적절한 탄소 친핵체, 예를 들어, 알킬-그리냐드 시약 또는 알킬-리튬시약으로 처리하여 얻을 수 있다, 헤테로방향족알데하이드를, 당업자에게 잘 알려진 상응하는 1급 알코올의 산화 공정, 예를 들어, 산화제로서 MnO₂ 를 사용하거나, 스웨른 산화법에 의해 에 의해 제조할 수 있다..

키랄 2 급 알코올의 입체선택적 제조

<반응식 9a>

상기 <반응식 9a> (R은 Me 또는 Et이다)에 나타낸 바와 같이, 거울상이성질체적으로 순수하거나 풍부한 생성물은 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔, tert-부틸 메틸 에테르, tert-부탄올 또는 DCM중에 0 내지 90 ℃의 온도에서 효소-촉진 아세틸화제로 예를 들어, 중합체 결합 칸디다 안타르크티카(Candida Antarctica Lipase)(Novozyme 435®, 또는 다른 에스테라아제, 예를 들어, 칸디다 루고사(Candida rugosa) 또는 유도모나스 플루오레센스(Pseudomonas fluorescens)를 이용하거나, 아세틸화제, 예를 들어, 비닐 아세테이트, 다른 치환된 알킬 아세테이트, 펜타플루오로페닐 아세테이트 또는 니트로- 또는 할로페닐 아세테이트를 이용하여 라세미체 또는 스칼레미체 2급 알코올의 동적 분해에 의해 얻어지며, 이는 농축 (R)-아세테이트 및 농축 (S)-알코올을 생성시킨다. (R)-아세테이트는 THF와 물의 혼합물중에서 수산화 리튬에 의해 또는 본 명세서에서 하기에 기술된 바와 같은 임의의 다른 방법에 의해 상응하는 알코올로 가수분해되어 반대 거울상이성질체성 농축 또는 순수 알코올을 생성시킬 수 있다.

최종 생성물의 제조

하기에 기술된 <화학식 I> 최종 화합물의 제조에 대한 비제한적인 방법은 반응식을 통해 예시하고 실증하였으며, 여기서 중간체의 일반기 또는 다른 구조적 요소는 상기 <화학식 1>의 것들에 상응한다. <화학식 1>의 것들에 상응한 임의의 다른 일반기 또는 구조적 요소를 함유하는 중간체는, 이 기 또는 요소가 반응을 방해하지 않고, 당업자들에게 알려진 나중 단계에서 상응하는 기 또는 요소로 화학적으로 전환시킬 수 있다면, 실증된 반응에 사용할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.

N-, C-, 또는 S-친핵체를 사용한 친핵성 치환

<반응식 10>

상기 <반응식 10>을 참고로 하여, <화학식 1>의 화합물은, 예를 들어, 친핵성 원자가 헤테로시클릭 아민의 아미노-질소 원자, 알킬 치환 헤테로방향족 고리의 알파-탄소, [1,2,4]트리아졸-3-티올 토토머의 황원자 및 2급 지방족 아민, 예를 들어, 피페라진 유도체의 질소 원자일 수 있는 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. 헤테로시클릭 아민의 아미노-질소원자 및 알킬 치환 헤테로방향족의 알파-탄소는 일반적으로 중성 양성자화된 형태에서는 반응하지 않기 때문에, 이를 -100 내지 150 ℃의 온도에서 적절한 용매, 예를 들어, LDA, HMDS-알칼리, 또는 THF중의 n-BuLi, 디에틸에테르 또는 톨루엔, 또는 DMF중의 NaH, 또는 K₂CO₃ 또는 아세토니트릴중의 Cs₂CO₃, 2-부탄온과 같은 케톤중에서, 반응 내 또는 이탈기를 보유한 적절한 친핵체와 반응시킨 직후에 염기로 처리하여 보다 친핵성인 음이온성 형태로 완전히 또는 부분적으로 전환시키는 것이 바람직하다. [1,2,4]트리아졸-3-티올 토토머의 황원자 및 2급 지방족 아민의 질소 원자는 일반적으로 상응하는 중성 형태에서 이탈기를 치환시킬 정도로 친핵성이지만, 0 내지 150 ℃에서 염기, 예를 들어, K₂CO₃, Cs₂CO₃, TEA, DEA 등을 가하여 용매, 예를 들어, 아세토니트릴, DMF 또는 DCM중의 반응을 촉진시키는 것이 바람직하다. 탄소 친핵체에 대하여, 이탈기는 바람직하게는 브로모이고, 적절한 이탈기 LG의 질소 친핵체의 예로는 클로로, 브로모, OMs 및OTs를 포함한다. 임의로는, 촉매적 또는 화학양론적 양의 알칼리 금속 산화물, 예를 들어, LiI를 반응에 제공하여, 이탈기를 아이오다이드로 반응내 친환을 통하여 동일하게 촉진시킬 수 있다.

친핵성 산소와의 결합

<반응식 11>

상기 <반응식11>을 참고로 하여, <화학식 I>의 화합물(여기서, X⁴ 는, <화학식 I> 에서 나타낸 바와 같이O이다)을, 산소 결합 트리아졸은 염기성 환경하에서 알코올이 O-친핵체로서의 역할을 하는, 이탈기 (LG)의 친핵성 치환을 통한 결합 형성에 의해 제조할 수 있다. 사용된 염기는, 0 내지 80 ℃ 의 온도에서 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 극성 비양자성 용매중에서는 강한 수화 염기, 예를 들어, NaH 또는 보다 약한 염기, 예를 들어, Cs₂CO₃ 를 포함할 수 있고, 반면에서, 키랄 알코올에 대하여는, 거울상이성질체적으로 순수한 생성물을 직접 얻기 위해 바람직한 염기는 Cs₂CO₃ 이다. 적절한 이탈기의 예로는 알킬술포닐, 예를 들어, 메탄술포닐 및 에탄술포닐, 및 할로겐, 예를 들어, 클로로가 있다.

5-치환된 3-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온으로의 고리-형성

<반응식 12>

상기 <반응식12>을 참고로 하여, <화학식 I>의 화합물은, 문헌에서 유사한 옥사디아졸론에 대하여 기술한 바와 같이, 적절하게 치환된 아실하이드라지드를, 염기, 예를 들어, TEA 또는 DEA의 존재하에, 용매, 예를 들어, 디옥산, THF, DCM, 톨루엔 또는 DMF중 50 내지 200 ℃에서 포스겐으로 축합하여 제조할 수 있다[e.g. J. Med. Chem. 1993, 36, 1157-1167].

본 발명은 또한 <화학식 I> 화합물의 제조에 있어 중간체로서 사용할 수 있는 하기 화합물에 관한 것이다:

메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민,

4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온,

4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온,

4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,

4-(4-시클로프로필-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,

4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,

4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘,

메틸 [(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세테이트,

[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세트산,

N'-(3-클로로페닐)-2-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세토하이드라지드,

5-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,

2-(3-클로로페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,

5-아세틸-2-(3-클로로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,

N'-(3-클로로페닐)-2-옥소프로판이미도하이드라지드,

에틸 1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카복실레이트,

[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올,

1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카브알데하이드,

1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에탄올,

1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올,

4-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸,

1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산 메틸 에스테르,

[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄올,

메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 에스테르,

[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올,

메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 에스테르.

본 발명은 하기의 비제한적인 실시예를 통하여 예시할 것이다.

일반 방법

모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나, 종래 문헌에 기술된 방법으로 제조하였다. ¹H 및 ¹³C NMR 스펙트럼은 각각 ¹H NMR에 대하여300, 400 및 400 MHz로 작동되고, 다른 지시가 없으면 용매로서 중수소화 클로로포름중에서 기준으로TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용하는 브룩커(Bruker) 300, 브룩커 DPX400 또는 배리안(Varian) +400 스펙트로메타로 기록하였다. 기록된 모든 화학적 이동은 기록에서 나타난 바와 같은 신호의 미세 분리 및 델타-스케일에 대해 ppm으로 기록하였다 (s: 단일선, br s: 넓은 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선). 질량 스펙트럼 탐지 후의 선형 액체 크로마토그래피 분리의 분석을 얼라이언스(Alliance) 2795 (LC) 및 ZQ 단일사중 질량 분석기로 구성된 워터스(Waters) LCMS상에 기록하였다. 질량 분석기는 양이온 및(또는) 음이온 모드로 작동되는 전자분무 이온원이 장착되어 있다. 이온 분무 전압은 ±3 kV이었고, 질량 분석기는 0.8 초의 스캔 시간에서 m/z 100-700에서 스캐닝되었다. 컬럼에, X-Terra MS, Waters, C8, 2.1 x 50mm, 3.5 mm을 10 mM 아세트산 암모늄 (aq.) 또는 0.1% TFA (aq.) 중의 5 내지 100% 아세토니트릴로부터의 선형 구배에 적용하였다. 예비 역상 크로마토그래피를 컬럼으로XTerra MS C8, 19x300mm, 7mm를 이용하는s column 길슨 (Gilson) 자동예비 HPLC상에서 크로마토트롬에 의한 정제는 1, 2 및 3 mm의 코팅층을 갖는 회전식 실리카겔/석고(Merck, 60 PF-254 with calcium sulphate) 코팅된 글래스 시이트상에서 TC 리서피 7924T 크로마토트론을 이용하여 수행하였다. 또한, 생성물의 정제는 켐 엘루트 익스트랙션 컬럼(Chem Elut Extraction Columns) (Varian, cat #1219-8002), 메가(Mega) BE-SI (Bond Elut Silica) SPE 컬럼(Varian, cat # 12256018; 12256026; 12256034)을 이용하거나, 또는 실리카-충전 글래스 컬럼에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수행하였다. 2450 MHz로 연속적으로 조사하는 스미쓰 신디사이저 싱글-모드 마이크로웨이브 캐비티(Smith Synthesizer Single-mode microwave cavity)에서 마이크로파 가열을 수행하였다 (Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)..

< 실시예 1>

메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민

3 mL의 피리딘 중의 1000 mg (4.35 mmol)의 N-아미노-N',N''-디메틸-구아니딘 하이드리오다이드(Henry; Smith; J.Amer.Chem.Soc.; 73; 1951; 1858) 및 774 mg (4.35 mmol)의 이소니코티노일클로라이드 하이드로클로라이드의 혼합물을 마이크로웨이브 조사하에서 5 분 동안 160 ℃로 가열하였다. 수성 포화된 K₂CO₃ 를 가하고, 혼합물을 CHCl₃로 추출하였다. 결합된 유기층을 건조 농축하였다. 에탄올, 물 및 EA로부터 재결정화하겨 216 mg (26%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (d6-DMSO): 2.85 (d, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 6.25 (d, 1 H) 7.65 (m, 2 H) 8.67 (m, 2 H)

<실시예 2>

4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온

DMF (10 mL) 중의 4-메틸-3-티오세미카바지드(902 mg, 8.58 mmol), 니코틴산 (960 mg, 7.80), EDCl (1.64 g, 8.58 mmol), HOBt (1.16 g, 8.58 mmol)의 용액을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL)로 희석하고, 연속해서 10% 수성 염산, 물, 포화된 수성 Na₂CO₃, 물 및 함수로 세척하였다. 유기상을 건조하고(Na₂SO₄), 진공에서 여과 농축하였다. 잔사를 NaOH (53.4 mL, 66.7 mmol, 5% aq.)에서 60℃로 밤새도록 교반하였다. 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 1N 수성 HCl을 이용하여 pH를 6으로 맞추었다. 수성상을 고형 NaCl로 포화시킨 후, EA로 추출하였다. 결합된 유기상을 함수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공에서 농축 건조하여 표제 화합물을 수득하였다 (180 mg). ¹H-NMR: 11.6 (br s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.83 (dd, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.51 (dd, 1H), 3.69 (s, 3H).

<실시예 3>

4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온

이소니코티노일클로라이드하이드로클로라이드 (27.5 g, 154.5 mmol) 및 4-메틸-3- 티오세미카바지드(16.4 g, 155.9 mmol) 를 피리딘 (200 ml)중에서 혼합하고, 아르곤하에서 주위 온도로 밤새도록 교반하였다. 건조상태까지 증발시킨 후, 수성 수산화 나트륨 (250 mL, 2M, 500 mmol)을 가하고, 생성된 용액을 60 ^oC에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 용액을 6N 염산으로 중화시켰다. 형성된 침전물을 여과로 수집하여 표제 화합물을 수득하였다 (엷은 황색 고체, 16.4 g, 55%). ¹H NMR (DMSO-d6), δ(ppm): 8.78 (dd, 2H), 7.75 (dd, 2H), 3.59 (s, 3H).

< 실시예 4>

4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온

이소니코티노하이드라지드(5.4 g, 39 mmol) 및 시클로프로필 이소티오사이네 이트(4.1 g, 41 mmol) 를 2-프로판올 (100 ml)중에서 혼합하고, 70 ℃까지 밤새도록 가열하였다. 반응을 실온까지 냉각하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사에 H₂O (170 mL)과 NaHCO₃ (6.7 g, 80 mmol)를 연속해서 가하고, 혼합물을 밤새도록 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 농축된 염산 으로 산성화시켜, 표제 화합물9.0 g (94%)을 여과로 수집하였다. ¹H NMR: 0.63 (m, 2 H) 1.00 (m, 2 H) 3.25 (m, 1 H) 7.75 (d, 2 H) 8.74 (m, 2 H)

< 실시예 5>

4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘

1M 수산화 나트륨 (10 mL) 중의 4-메틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (1000 mg, 5.20 mmol) 용액에 에탄올 (3 mL) 중의 아이오도메탄(0.52 mL, 8.32 mmol) 용액을 가하였다. 실온에서 밤새도록 교반하였다. 200 mL 디클로로메탄으로 추출하고, 함수로 세척하였다 (50 mL). 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공에서 여과 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.00 g, 94% 수율). ¹H-NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.81 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 3.68 (s, 3H), 2.82 (s, 3H).

<실시예 6>

4-(4-시클로프로필-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘

에탄올 (3 mL) 중의 아이오도메탄(0.457 mL, 7.33 mmol) 용액을 실온에서 1M 수산화 나트륨 (10 mL) 중의 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (1 g, 4.58 mmol) 용액에 가하였다. 밤새도록 교반한 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출한 후, 유기층을 함수로 세척하였다, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(729.1 mg, 69%, 베이지색 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.77 (d, 2H), 7.75 (m , 2H), 3.23 (m, 1H), 2.82 (s, 3H), 1.17 (m, 2H), 0.80 (m, 2H).

<실시예 7>

4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘

아세트산 중의 4-(4-메틸-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (1000 mg, 4.85 mmol) 용액에 H₂0 (50 mL) 중의 KMnO₄ (1.15 g, 7.28 mmol) 용액을 적가하였다. 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 보라색이 없어질 때까지 수소 황산 나트륨을 가하였다. 클로로포름 (3 x 100 mL)으로 추출하였다. 유기층을 포화된 중탄산 나트륨 (50 mL)으로 세척하였다. 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 진공에서 여과 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(1.01 g, 87% 수율). ¹H-NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.89 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.64 (s, 3H).

< 실시예 8>

4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘

물(22.0 mL) 중의 과망간산 칼륨(525 mg, 3.3 mmol) 용액을 실온에서 아세트산 (11 mL) 중의 4-(4-시클로프로필-5-메틸술파닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (514 mg, 2.2 mmol) 용액에 적가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 보라색이 없어질 때까지 수소 황산 나트륨을을 가하였다. 반응 혼합물을 extracted with 클로로form and then 유기층을 포화된 중탄산 나트륨으로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과 농축하여 표제 화합물을 수득하였다(546.7 mg, 94%, 백색 고체). ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.86 (d, 2H), 7.77 (d , 2H), 3.64 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.01 (m, 2H).

<실시예 9>

메틸 [(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세테이트

1.75 g (9.15 mmol)의 4-메틸-5-피리딘-3-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 및2.47 g (17.8 mmol)의 K₂CO₃ 를 각각 MeCN (25 mL)에 용해시켜 현탁시키고, DMF 5 방울을 가한 후, 0.81 mL (9.18 mmol) 의 메틸 클로로아세테이트를 가하였다. 반응을 아르곤하 실온에서 밤새도록 교반하였다. 여과후, 여액을 EA에 용해시키고. 물로 세척하였다. 수성층에 함수 및 중탄산 나트륨을 가한 후, DCM 및 EA로 추출하였다. 모든 유기층을 따라서 건조상태까지 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH=70/1 to 10/1)로 2.19 g (91%)의 표제 화합물을 수득하였다.

¹H-NMR: 8.89 (d, 1H), 8.74 (dd, 1H), 8.01 (dd, 1H), 7.46 (m, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.70 (s, 3H)

<실시예 10>

[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세트산

2.00 g (7.50 mmol)의 메틸 [(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세테이트를 MeOH (30 mL)에 용해시키고. 0.45 g (8.0 mmol)의 수산화 칼륨을 가하였다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 온도를 50℃까지 승온하였다. 추가로 3 시간 동안 수산화 칼륨을 가하고 (0.20 g), 추가의 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 수성KOH로 희석하고, EA로 세척하였다. 수성층을 pH 2 까지 산성화시키고, 건조상태까지 증발시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 다음 단계에 직접 이용하였다.. ¹H-NMR(DMSO-d6): 8.98 (d, 1 H), 8.80 (dd, 1 H), 8.26 - 8.35 (m, 1 H), 7.73 (dd, 1 H), 4.07 (s, 2 H), 3.66 (s, 3 H).

<실시예 11>

N'-(3-클로로페닐)-2-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오] 아세토하이드라지드

상기 단계에서 얻은 조 [(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세트산을 아르곤하에서 DMF/MeCN (20 mL/20mL)에 용해시킨 후, 1.04 g (7.81 mmol) HOBt, 1.40 g (7.30 mmol) EDCl, 2 mL (20.6 mmol) DEA 및 0.85 g (7.86 mmol) 3-클로로페닐하이드라진을 가하였다. 1.5 시간 동안 교반한 후, 진공에서 부피를 감소시키고, 물로 희석하였다. EA로 추출한 후, Na₂CO₃, 시트르산 및 최종적으로 함수로 세척하고, 증발시킨 후, 실리카상에서 건조시켜(DCM/MeOH=30/1) 1.07 g (40%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H-NMR (DMSO-D6): 8.89 - 8.93 (m, 1 H), 8.74 (dd, 1 H), 8.07 - 8.18 (m, 2 H), 7.60 (dd, 1 H), 7.09 (t, 1 H), 6.62 - 6.74 (m, 3 H), 4.03 (s, 2 H), 3.65 (s, 4 H).

<실시예 12>

5-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

SOCl₂ (1 mL, 8.4 mmol)을 DCM (15 mL) 중의 2-(3-클로로페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (500 mg, 2.1 mmol) 용액에 가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 용매 및 과량의 SOCl₂ 를 진공에서 제거하였다. 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM 1:30)로 표제 화합물 500 mg 을 수득하였다. ¹H NMR: 1.9 (d, 3 H) 5.0 (q, 1 H) 7.2 (ddd, 1 H) 7.4 (t, 1 H) 7.9 (dt, 1 H) 8.0 (t, 1 H) 11.9 (s, 1 H)

<실시예 13>

2-(3-클로로페닐)-5-(1-하이드록시에틸)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

물(70 mL) 중의 나트륨 보로하이드라이드 (300 mg, 7.9 mmol)를 MeOH (40 mL) 중의 5-아세틸-2-(3-클로로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (2 g, 8.4 mmol) 용액에 가하였다. 5 분 동안 교반한 후, 아세트산 (2 mL)을 가하였다. MeOH를 감압하에서 제거하였다. 12 시간 후, 7℃에서 표제 화합물 여과해내어 2 g을 수득하였다. ¹H-NMR: 1.5 (d, 3 H) 4.7 (q, 1 H) 7.1 (d, 1 H) 7.3 (m, 1 H) 7.8 (d, 1 H) 7.9 (s, 1 H)

<실시예 14>

5-아세틸-2-(3-클로로페닐)-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

톨루엔(1.8 mL) 중의 포스겐(3.5 mmol)을 N'-(3-클로로페닐)-2-옥소프로판이미도하이드라지드(500 mg, 2.7 mmol) 및 톨루엔(5 mL) 중의 피리딘 (560 ml,7.1 mmol) 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 질소하 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 여과하고 톨루엔으로 세척하였다. 고형물을 DCM 에 용해시키고, 물 및 함수로 세척하였다. 용액을 건조 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM 1:40) 로 표 제 화합물 200 mg을 수득하였다. LC-MS (M⁺ -1) 236

<실시예 15>

N'-(3-클로로페닐)-2-옥소프로판이미도하이드라지드

물(300 mL) 중의 3-클로로벤젠디아조늄테트라플루오로보레이트(10 g, 44 mmol)를 0 ℃에서 MeOH (500 mL) 중의 3-클로로펜탄-2,4-디온(6 g, 44 mmol) 및 아세트산 칼륨 (8 g, 88 mmol)의 혼합물에 가하였다. 30 분 동안 교반한 후, 형성된 고형물을 여과 제거하고, MeOH로부터 재결정화시켰다. 결정을 MeOH (200 mL)에 재용해시키고, 용액을 MeOH (100 mL) 중의 7 M 암모니아에 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 물을 가하여 침전물을 형성시키고, 침전물을여과 제거하고, 전조하여 표제 화합물 5.5 g을 수득하였다. LC-MS (M⁺ -1) 210

<실시예 16>

에틸 1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카복실레이트

EtOH (100 mL) 중의 3-클로로페닐하이드라진 하이드로클로라이드 (4.6 g, 25.7 mmol)을 0 ℃에서 교반된 EtOH (80 mL) 중의 에틸 2-포르밀-3-옥소프로파노에이트 (3.7 g, 25.7 mmol) [J.Hetrocyclic Chem. 1993, 30, 865-872] 용액에 가하였다. 첨가를 완료한 후, 반응을 실온이 되고 하고, 이어서 밤새도록 교반하고, 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 EtOH로부터 재결정화하여 4.2 g (65%)의 표제 화합 물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.29 (t, 3H) 4.25 (q, 2H) 7.25 (d, 1H) 7.34 (t, 1H) 7.51 (d, 1H) 7.68 (s, 1H) 8.01 (s, 1H) 8.37 (s, 1H)

<실시예 17>

[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올

Et₂O (100 mL) 중의 에틸 1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카복실레이트 (4.2g, 16.8 mmol) 용액을 질소하에서 교반된 Et₂O (80 mL) 중의 LiAlH₄ (1.65 g, 43 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에 이르게 하고, 추가로 1.5 시간 동안 교반한 후, H₂O (2.6 mL), THF (6 mL) 및 15 % 수성 NaOH (2.6 mL)을 연속적으로 첨가하여 켄칭한 후. 혼합물을 20 분 동안 교반하고, Na₂SO₄로 건조하고, 건조상태까지 여과 증발시켜 3.4 g (97%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 4.68 (s, 2H) 7.24 (m, 1H) 7.36 (t, 1H) 7.53 (m, 1H) 7.72 (m, 2H) 7.91 (s, 1H)

<실시예 18>

1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카브알데하이드

MnO₂ 를 실온에서 DCM (60 mL) 중의 [1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]메탄올 (3.4 g) 용액에 가하였다. 혼합물을 40 ℃에서 밤새도록 교반하고, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM (100 mL)으로 세척하였다. 여액을 건조상 태까지 증발시켜 2.5 g (76%)의 표제 화합물을 수득하였다.. ¹H NMR: 7.35 (d, 1H) 7.33 (t, 1H) 7.60 (d, 1H) 7.79 (t, 1H) 8.16 (s, 1H) 8.43 (s, 1H) 9.96 (s, 1H)

<실시예 19>

1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에탄올

Et₂O (100 mL) 중의1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸e-4-카브알데하이드 (2.5 g, 12 mmol) 용액을 0 ℃ 에서 THF (11 mL, 3 M, 30 mmol) 중의 MeMgCl 에 가하였다. 반응을 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl를 가하고, 혼합물을 Et₂O로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하여 2.7 g (100 %)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.50 (d, 3H) 4.92 (q, 1H) 7.18 (m, 1H) 7.30 (t, 1H) 7.49 (m, 1H) 7.63 (s, 1H) 7.66 (t, 1H) 7.81 (s, 1H)

<실시예 20>

1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올

Et₂O (70 mL) 중의2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데하이드 (1.2 g, 5.8 mmol) [J.Med. Chem, 1978, 21, 1254-1260] 용액을 0 ℃ 에서 THF (4.8 mL, 3 M, 14.4 mmol) 중의 MeMgCl에 가하였다. 반응을 0 ℃에서 30 분 동안 교반하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 포화된 수성 NH₄Cl를 가하고, 혼합물 을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하여 1.14 g (100%)의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.58 (d, 3H) 5.08 (q, 1H) 7.25 (m, 1H) 7.33 (t, 1H) 7.71 (s, 1H) 7.88 (m, 1H) 8.02 (t, 1H)

<실시예 21>

4-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸

DMF 2 방울을 SOCl₂ (3 mL) 중의 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올 (190 mg, 0.85 mmol) 에 가하고, 반응을 70 ℃로 2 시간 동안 가열하였다. 과량의 SOCl₂ 를 증발시키고, 잔사를 진공에서 건조시켜 표제 화합물을 206 mg (100%) 수율로 수득하였다. ¹H NMR: 1.95 (d, 3H) 5.28 (q, 1H) 7.31 (m, 1H) 7.40 (t, 1H) 7.83 (s, 1H) 7.95 (m, 1H) 8.08 (t, 1H)

<실시예 22>

1-(3-클로로페닐)-1 H -1,2,4-트리아졸-3-카복실산 메틸 에스테르

0 ℃ 에서 10 % HCl (35 mL) 중의3-클로로아닐린 (2.2 mL, 21 mmol) 및 물(8 mL) 중의 질산 나트륨 (1.73 g, 25 mmol)으로부터3-클로로벤젠디아조늄클로라이드 용액을 제조하였다. 이 용액을 30 분 이상 동안 0-5 ℃의 온도에서 메틸 이소사이네이트(1.8 mL, 20 mmol), 아세트산 나트륨 (13.1 g, 160 mmol), 메탄올 (80 mL) 및 물(24 mL)의 혼합물에 교반하면서 적가하였다. 교반을 동일한 온도에서1 시간 동안 지속한 후, 메탄올을 진공 제거하고, 생성물을 EtOAc (500 mL)로 추출하였다. 결합된 유기물을 연속해서 1 N HCl (100 mL), 포화된 NaHCO₃ (100 mL), 물(100 mL) 및 함수 (50 mL)로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 여과 농축하였다. 조 고체를 끓는 벤젠으로부터 재결정화시켜 1.54 g (32 %) 의 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.66 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.66 (m, 1 H), 7.47 - 7.53 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.60 (s, 2H).

<실시예 23>

[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄올

2-프로판올 (17 mL) 중의 리튬보로하이드라이드 (94 mg, 4.3 mmol) 혼합물을 1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실산 메틸 에스테르 (0.50 g, 2.1 mmol)로 처리하였다. 플라스크를 밀폐하고, 반응을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 물(5 mL) 을 가하여, 과량의 하이드라이드를 용해시키고, 반응 혼합물을 실리카겔에 흡수시켰다. 크로마토그래피(SPE, 헥산 중의 60 - 100 % EtOAc) 로 백색 고체 186 mg (42%) 의 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.55 (s 1H), 7.75 (t, 1H), 7.58 (dt, 1H), 7.47 (t, 1 H), 7.40 (dt, 1H), 4.88 (d, 2H), 2.41 (t, 1H).

<실시예 24>

메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 에스테르

[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄올 (87 mg, 0.42 mmol)을 CH₂Cl₂ (5 mL)에 현탁시키고, 현탁액을 0 ℃까지 냉각시켰다. 여기에, 메탄술포닐클로라이드(0.050 mL, 0.65 mmol) 및 트리에틸아민 (0.12 mL, 0.86 mol)을 가하였다. 이용액을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 빙조내의 반응 혼합물에 냉 포화 NaHCO₃ 용액 (5 mL)을 가하였다. 유기상을 함수로 세척한 후(5 mL), 건조하고 (Na₂SO₄), 감압하에서 여과 농축하여 99 mg (78 %)의 황색 오일을 수득하였으며, 이를 NMR 한 결과 표제 화합물과 3-클로로메틸-1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸의 1:2 혼합물임이 나타났다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.59 (s, 0.67 H), 8.55 (s, 0.33 H), 7.71 (t, 1 H), 7.58 (dt, 1H), 7.41 - 7.49 (m, 2H), 5.42 (s, 1.27 H), 4.73 (s, 0.79 H), 2.82 (s, 2.3 H).

<실시예 25>

[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올

1-아지도-3-클로로벤젠(0.56 g, 3.7 mmol) 및 프로파르길알콜(0.18 mL, 3.1 mmol) 을 t-부탄올/물 1:1 (12 mL)에 용해시켰다. 아스코르브산 나트륨 (1 M 용 액, 0.6 mL, 0.6 mmol) 및 오수화 황산 구리 (15 mg, 0.06 mmol)를 가하고, 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 건조하고 (Na₂SO₄), 농축하였다. 크로마토그래피(SPE, 1:1 EtOAc/CH₂Cl₂중의 5 % MeOH)로 백색 고체로서 275 mg (42 %) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d (ppm): 8.00 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.80 (apparent t, J = 2 Hz, 1H), 7.65 (dq, J = 8, 2 Hz, 1H), 7.45 - 7.49 (m, 2H), 4.92 (d, J = 7 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 7 Hz, 1H).

<실시예 26>

메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 에스테르

메탄술포닐클로라이드(0.11 mL, 1.4 mmol)을 0 ℃ 에서 CH₂Cl₂ (10 mL) 중의 [1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 (0.20 g, 0.95 mmol) 및 트리에틸아민 (0.27 mL, 1.9 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 0 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 냉 NaHCO₃ (포화된 용액, 5 mL)을 가한 후, 유기상을 함수로 세척하고, 건조하고 (Na-₂SO₄), 여과 농축하고, 조 황색 오일을 분쇄하여 백색 고체로서 0.17 g (63 %) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.18 (s, 1H), 7.82 (td, 1H), 7.67 (dt, 1H), 7.45 - 7.55 (m, 2H), 5.48 (d, 2H), 5.48 (d, 2H).

<실시예 27>

3-(3-클로로페닐)-5-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온

1.04 g (2.77 mmol) N'-(3-클로로페닐)-2-[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]아세토하이드라지드를 THF (100 mL)에 현탁시키고, 빙수조에서 냉각시켰다. 0.45 mL (5.62 mmol) TEA 및 0.51 mg (3.14 mmol) CDI 를 가하고, 반응을 아르곤하에 실온에서 15.5 시간 동안 교반하였다. 아무런 전환도 발생하지 않았기 때문에, 디옥산(50 mL)을 균질한 반응 혼합물에 가하고, 이를 68 ℃까지 가열하였다. 여기서, 0.45 mL (5.62 mmol) TEA 및 0.51 mg (3.14 mmol) CDI를 추가로 가하고, 톨루엔 중의 1.5 mL (2.8 mmol) 의 20% 포스겐을 0.45 mL (5.62 mmol) TEA 와 함께 최종적으로 가한 후, 2 시간 동안 교반하였다. 동량의 포스겐 및 TEA를 추가로 가한 후, 30 분 동안 재차 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물의 부피를 원래 부피의2/3가 되도록 감소시키고, 얼음/함수에 따라붓고, EA로 추출한 후, Na₂CO₃로 세척하였다. 수성층을 EA로 재추출하고, 유기물을 따르고, 건조하고 (Na₂SO₄), 건조상태까지 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 (DCM/MeOH=30/1)상에서 건조하고, DCM/MeOH = 30/1을 이용하여 실리카상에서 정제하여 조 생성물을 수득하고, 이를 저속 구배 DCM 니트에서 DCM/MeOH=80/1 내지 1/1를 사용하여 실리카 상에서 추가로 정제한 후, 증발 건조시켜 593 mg (53%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 8.87 (s, 1 H), 8.72 (d, 1 H), 7.93 - 8.06 (m, 1 H), 7.77 (t, 1 H), 7.64 - 7.73 (m, 1 H), 7.44 (dd, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.15 - 7.21 (m, 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.67 (s, 3 H)

<실시예 28>

2-(3-클로로페닐)-5-{1-[메틸(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]에틸}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온

NaH (3 mg, 0.1 mmol)를 질소하에서 DMF(2 mL) 중의 메틸-(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-아민 (16 mg, 0.09 mmol) 용액에 가하였다. 10 분 동안 교반한 후, DMF (1 mL) 중의5-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-1,2-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (20 mg, 0.08 mmol) 용액을 가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, 10 mL의 포화된 수성 염화암모늄을 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유 기상을 건조 농축하였다. 예비 HPLC로 9 mg 의 수율로 목적 생성물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.6 (d, 3 H), 2.8 (s, 3 H), 3.6 (s, 3 H), 4.7 (q, 1 H), 7.2 (d, 1 H), 7.3 (t, 1 H), 7.6 (s, 2 H), 8.0 (d, 1 H), 8.0 (s, 1 H), 8.8 (s, 2 H), 11.4 (s, 1 H)

<실시예 29>

4-(5-{1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘

NaH (28 mg, 1.16 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에탄올 (100 mg, 0.45 mmol) 및 4-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (101 mg, 0.45 mmol) 용액에 가하였다. 반응을 60 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 함수를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM to DCM-MeOH 40:1)로 정제하여 43 mg (25%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.79 (d, 3H), 3.42 (s, 3H), 5.61 (q, 1H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.52 (m, 3H), 7.67 (t, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.73 (d, 2H)

<실시예 30>

4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘

Cs₂CO₃ (171 mg, 0.52 mmol)를 DMF (20 mL) 중의 3-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (80 mg, 0.35 mmol) 및 1-[2-(3-클로로페닐)-2H- 1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올 (80 mg, 0.35 mmol) 용액에 가하였다. 반응을 60 ℃에서 40 시간 동안 교반하였다. 함수를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM to DCM-MeOH 40:1)로 정제하여 23 mg (17%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.95 (d, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.40 (q, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.95 (m, 2H), 8.09 (t, 1H), 8.74 (d, 2H)

<실시예 31>

4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘

Cs₂CO₃ (130 mg, 0.40 mmol) 을 DMF (4 mL) 중의 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (85 mg, 0.39 mmol) 및 4-(1-클로로에틸)-2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 (95 mg, 0.39 mmol) 용액에 가하였다. 반응을 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 함수를 가하고, 혼합물을 EA로 추출하였다. 유기상을 건조 농축하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(DCM to DCM-MeOH 40:1)로 정제하여 113 mg (68 %) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 0.73 (m, 2H), 1.12 (m, 2H), 1.98 (d, 3H), 3.16 (m, 1H), 5.42 (q, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 7.70 (dd, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.94 (m, 1H), 8.07 (t, 1H), 8.75 (dd, 2H)

<실시예 32>

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘

아세토니트릴 (3 mL) 중의 메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸 에스테르 (28 mg, 0.09 mmol), 탄산 칼륨 (38 mg, 0.27 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (20 mg, 0.09 mmol) 용액을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (15 mL)로 희석한 후, 물(10 mL)로 세척하였다. 수성상을 CH₂Cl₂ (10 mL)로 재추출하고, 결합된 유기물을 함수로 세척하고(15 mL), 건조하고 (Na₂SO₄), 실리카겔상에 여과 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(SPE, 2-5 % MeOH in 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc)로 백색 고체로서14 mg (38 %) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.78 (d, J = 6 Hz, 2 H), 8.53 (s, 1H), 7.73 - 7.78 (m, 3H), 7.57 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 7.46 (t, J = 8 Hz, 1 H), 7.39 (dt, J = 8, 2 Hz, 1 H), 4.82 (s, 2H), 3.29 (5, J = 4 Hz, 1H), 1.15 - 1.28 (m, 4H).

<실시예 33>

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-4-시클로프로필- 4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘

수소화 나트륨 (60 % 오일 분산액, 12 mg, 0.30 mmol)을 아르곤하에서DMF (3 mL) 중의 [1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-메탄올 (47 mg, 0.22 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 45 분 동안 교반하였다. 4-(5-메탄술포닐-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (39 mg, 0.15 mmol)을 가하고, 혼합물을 80 ℃까지 가열하고, 40 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 CH₂Cl₂ (25 mL)로 추출하고, 결합된 유기물을 물(3 x 20 mL) 및 함수 (30 mL)로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 실리카겔상에 여과 농축하였다. 크로마토그래피(SPE, 5 % MeOH in 1:1 CH₂Cl₂/ EtOAc)로 백색 고체로서 18 mg 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.75 (d, 2H), 8.60 (d, 1H), 7.78 - 7.80 (m, 3H), 7.78 (m, 1H), 7.67 - 7.74 (m, 3H), 5.76 (d, 2H), 3.22 (m, 1H), 1.08 - 1.12 (m, 2H), 0.86 - 0.90 (m, 2H).

<실시예 34>

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘

아세토니트릴 (5 mL) 중의 메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 에스테르 (40 mg, 0.14 mmol), 탄산 칼륨 (58 mg, 0.42 mmol) 및 4-메 틸-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (27 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 재추출하였다. 결합된 유기물을 물 및 함수로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 실리카겔상에 여과 농축하였다. 크로마토그래피(SPE, 5-15 % MeOH in 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc)로 백색 고체 39 mg (73 %) 을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.80 (dd, J = 5, 2 Hz, 2H), 8.26 (s, 1H), 7.78 (t, J = 2 Hz, 1H), 7.58 - 7.64 (m, 3H), 7.46 (t, J = 7 Hz, 1H), 7.42 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.65 (s 3H).

<실시예 35>

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘

아세토니트릴 (5 mL) 중의 메탄술폰산 1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸 에스테르 (40 mg, 0.14 mmol), 탄산 칼륨 (58 mg, 0.42 mmol) 및 4-시클로프로필-5-피리딘-4-일-2,4-디하이드로-[1,2,4]트리아졸-3-티온 (31 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물로 세척하고, 수성상을 CH₂Cl₂로 재추출하였다. 결합된 유기물을 물 및 함수로 세척한 후, 건조하고 (Na₂SO₄), 실리카겔상에 여과 농축하였다. 크로마토그 래피(SPE, 5-15 % MeOH in 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc)로 45 mg (79 %) 의 백색 고체를 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 8.78 (dd, 2H), 8.32 (s, 1H), 7.79 (t, 1 H), 7.74 (dd, 2H), 7.63 (dt, 1H), 7.37 - 7.48 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 3.23 (m, 1H), 1.14 - 1.27 (m, 2H), 0.77 - 0.82 (m, 2H).

<실시예 36>

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘

수소화 하이드라이드 (60 % 오일 분산액, 13 mg, 0.32 mmol) 을 DMF (3 mL) 중의[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일]-메탄올 (50 mg, 0.24 mmol) 용액에 가하고, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반하였다. 4-(4-시클로프로필-5-메탄술포닐-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-피리딘 (42 mg, 0.16 mmol)을 가하고, 혼합물을 오일조에서80 ℃까지 가열하고, 40 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc (30 mL)로 희석하고, 물(2 x 15 mL)로 세척하고, 수성상을 결합시키고, CH₂Cl₂ (10 mL)로 재추출하였다. 결합된 유기물을 함수로 세척하고(2 x 10 mL), 건조하고 (Na₂SO₄), 실리카겔상에 여과 농축하였다. 크로마토그래피(SPE, 1:1 CH₂Cl₂/EtOAc 중의 3-30 % MeOH)로 백색 고체로서 18 mg (19 %) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR (CDCl₃) d ?(ppm): 9.75 (m, 2H), 8.44 (s, 1H), 7.83 (td, J = 2, 0.5 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 5, 2 Hz, 2H), 7.67 (dt, J = 7, 2 Hz, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 2H), 5.77 (s, 2H), 3.16 (7, J = 4 Hz, 1H), 1.08 - 1.16 (m, 2H), 0.76 - 0.80 (m, 2H).

<실시예 37>

(1 R )-1-[2-(3- 클로로페닐 )-2 H -1,2,3- 트리아졸 -4-일]에틸 아세테이트 및 (1 S )-1-[2-(3-클로로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올

비닐 아세테이트 (350 mL, 3.8 mmol)를 톨루엔(10 mL) 중의 1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올 (650 mg, 2.9 mmol) 및 Novozyme 435®(80 mg)에 가하고, 혼합물을 아르곤 환경하에서 24 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 DCM으로 세척하였다. 결합된 여액을증발시키고, 잔사를 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM to DCM-MeOH 40:1)로 정제하여 320 mg (45%)의 (1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸 아세테이트를 수득하였다. ¹H NMR: 1.70 (d, 3 H), 2.12 (s, 3 H), 6.13 (q, 1 H), 7.33 (m, 1 H), 7.41 (t, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.97 (dd, 1 H), 8.10 (t, 1 H). (1S)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올 was also obtained, in 49 % yield. ¹H NMR: 1.65 (d, 3 H), 5.15 (q, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.78 (s, 1 H), 7.95 (m, 1 H), 8.10 (t, 1 H)

<실시예 38>

(1 R )-1-[2-(3-클로로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올

일수소화 수산화 리튬 (102 mg, 2.43 mmol)을 THF/물1:1 (10 mL) 중의 (1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸 아세테이트 (323 mg, 1.21)에 가하였다. 18 시간 동안 실온에서 교반하여 혼합물의 부피를 진공에서 약 1/2로 감소시킨 후, 함수로 희석하고, EtOAc, 270 mg (100%)로 추출하고, 증발 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.64 (d, 3 H), 5.13 (q, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.39 (t, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.94 (m, 1 H), 8.08 (t, 1 H)

<실시예 39>

4-(5-{(1 R )-[2-(3-클로로페닐)-2 H -1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4 H -1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘

Cs₂CO₃ (326 mg, 1.0 mmol)를 DMF (5 mL) 중의 (1R)-1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에탄올 (149 mg, 0.67 mmol) 및 4-[4-메틸-5-(메틸술포닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘 (149 mg, 0.66 mmol) 용액에 가하였다. 반응을 60 ℃에서 48 시간 동안 교반하였다. 함수를 가하고, 혼합물을 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기상을 건조 농축하였다. 생성물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(SiO₂, DCM to DCM-MeOH 40:1) 하여 69 mg (27%) 의 표제 화합물을 수득하였다. ¹H NMR: 1.95 (d, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 6.40 (q, 1 H), 7.32 (m, 1 H), 7.40 (t, 1 H), 7.65 (d, 2 H), 7.97 (m, 2 H), 8.10 (t, 1 H), 8.76 (br. s., 2 H)

약리학

표준 기능성 활성 분석법을 이용하여 본 발명 화합물의 약리학적 특성을 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체의 분석예는 당업계, 예를 들어, 문헌{Aramori et al ., Neuron 8:757 (1992), Tanabe et al., Neuron 8:169 (1992), Miller et al., J. Neuroscience 15: 6103 (1995), Balazs, et al ., J. Neurochemistry 69:151 (1997)}에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 mGluR가 발현되는 세포에서 세포내 칼슘, [Ca² ⁺]의 이동성을 측정하는 분석 수단에 의해 연구할 수 있다. FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재되어 있는 바와 같이, 인간 mGluR5가 발현되는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 한지 24 시간 후 [Ca² ⁺]_i 이동성 분석을 수행하였다.

0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험은 완충제 160 ㎕를 셀 플레이트의 각 웰에 제공하여 개시하였다. 화합물을 각각 첨가한 후, 형광 신호를 1초 간격으로 50 회 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡 선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC₅₀ 및 IC₅₀ 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.

본 발명자들은 이노시톨 포스페이트(IP₃) 회전율을 기준으로 WO97/05252에 기재된 바와 같이 mGluR5d의 2 차 기능성 분석을 실증하였다. IP₃ 축적값을 수용체 매개 포스포리파아제 C 회전율 지수로서 측정하였다. 인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 [3H]미오-이노시톨로 밤새 배양하고, HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl로 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시켰다. 시료를 수집하고 중화시키고, 그래비티-페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.

본 발명 화합물을 시험하기 위한 상세한 프로토콜은 하기의 분석에 제공하였다.

I군 수용체 길항제 활성도 분석

FLIPR 분석을 위하여, WO97/05252에 기재된 바와 같이, 인간 mGluR5d를 발현시키는 세포를 측면이 흑색인 콜라겐 코팅 투명 바닥 96-웰 플레이트에 살포하고, 살포 후 24 시간 동안 [Ca² ⁺]_i의 이동성 분석을 수행하였다. 96-웰 플레이트중의 세포 배양액에 0.01 % 플루로닉(pluronic) 중의 형광 칼슘 인디케이터 플루오-3 (Molecular Probes, Eugene, Oregon)의 아세톡시메틸 에스테르형 용액 4 μM를 적재하였다. 127 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM MgCl₂, 0.7 mM NaH₂PO₄, 2 mM CaCl₂, 0.422 mg/ml NaHCO₃, 2.4 mg/ml HEPES, 1.8 mg/ml 글루코스 및 1 mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)를 함유한 완충액에서 모든 분석을 수행하였다.

0.800 W로 세팅된 레이저 및 셔터 속도 0.4 초의 CCD 카메라를 이용하여 각각 488 nm 및 562 nm의 여기 및 발산 파장으로 FLIPR 실험을 수행하였다. 각 FLIPR 실험을 셀 플레이트의 각 웰에 완충제 160 ㎕를 제공하여 개시하였다. 길항제 플레이트로부터 40 ㎕를 가한 후, 효능제 플레이트로부터 50 ㎕ 를 가하였다. 첨가 후, 형광 신호를 1 초 간격으로 샘플링한 후, 5 초 간격으로 3 회 샘플링하였다. 샘플링 주기내에서의 반응 피크 높이로서 반응값을 측정하였다. 이중으로 수행된 8-포인트 농도 반응 곡선(CRC)로부터 얻은 데이터로부터 EC₅₀ 및 IC₅₀ 측정값을 얻었다. 플레이트에서 관찰된 최대 반응값에 대한 모든 반응값을 스캐닝하여 효능제 CRC 생성시켰다. 효능제 공격의 길항제 블록을 동일한 플레이트상의 14개 대조군 웰에서 효능제 공격의 평균 반응값에 대해 표준화하였다.

비손상 전체 세포에서 이노시톨 포스페이트 회전율의 측정

인간 mGluR5d 수용체를 안정적으로 발현시키는 GHEK를 1 μCi/웰의 [3H]미오-이노시톨 함유 배지에서 40 ×10⁴ 세포/웰 로 24-웰 폴리-L-라이신 코팅 플레이트상에 살포하였다. 세포를 밤새(16 시간) 배양한 후, 3 회 세척하고, 1 unit/mL 글루타메이트 피루베이트 트랜스아미나아제 및 2 mM 피루베이트가 보충된 HEPES 완충제 염류(146 mM NaCl, 4.2 mM KCl, 0.5 mM MgCl₂, 0.1% 글루코스, 20 mM HEPES, pH 7.4)에서 37 ℃에서 1 시간 동안 배양하였다. 세포를 HEPES 완충된 염류로 3회 세척하고, 10 mM LiCl 함유 HEPES 완충된 염류에서 10 분 동안 선행배양하였다. 화합물(효능제)을 가하고, 37 ℃에서 30 분 동안 배양하였다. 상기 시험 화합물을 15 분 동안 선행배양한 후, 글루타메이트(80 μM) 또는 DHPG(30 μM)의 존재하에 30 분 동안 배양하여 길항제 활성도를 측정하였다. 과염소산(5%)을 가하여 반응을 중단시키고, 4 ℃에서 30 분 이상 배양하였다. 시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 하기에 기술한 바와 같이 두웩스(Dowex) 컬럼을 이용하여 이노시톨 포스페이트를 분리하였다.

그래비티 - 페드 이온-교환 컬럼(Gravity-Fed Ion-Exchange Columns)을 이용한 이노시톨 포스페이트 분석

이온교환 수지((Dowex AG1-X8 formate form, 200-400 mesh, BIORAD)를 증류수로 3회 세척하여 4 ℃로 보관하였다. 수지 1.6 mL를 각 컬럼에 가하고, 2.5 mM HEPES 3 mL, pH 7.4 0.5 mM EDTA로 세척하였다.

a) 시료 처리

시료를 15 mL 팔콘 튜브에 수집하고, 0.375 M HEPES, 0.75 M KOH로 중화시켰다. HEPES / EDTA (2.5 / 0.5 mM, pH 7.4) 4 mL를 가하여 과염소산 칼륨을 침전시켰다. 상청액은 준비된 두웩스 컬럼에 가하였다.

b) 이노시톨 포스페이트 분리

30 mM 암모늄 포스페이트 8 mL로 글리세로 포스파티딜 이노시톨을 용출시켰다. 700 mM 암모늄 포르메이트/100 mM 포름산 8 mL로 전체 이노시톨 포스페이트를 용출시키고, 용출액을 신틸레이션 바이알에 수집하였다. 신틸란트 8 mL와 혼합된 용출액을 계측하였다.

본 발명의 일 측면은 상기 수용체를 함유한 세포를 유효량의 <화학식 I> 화합물로 처리하는 단계를 포함하는 mGluR5의 활성을 억제하는 방법에 관한 것이다.

tlesr 에 대한 화합물의 활성 스크리닝

파블로프 슬링(Pavlov sling)에 서있도록 훈련시킨 래브라도 래트리버 성견 암, 수 한 쌍을 이용하였다. 점막에서 피부로 식도문합술(esophagostomies)을 수행하고, 임의의 실험이 완료되기 전에 상기 개들이 완전히 회복되도록 하였다

운동성 측정

간략하게, 물만 자유롭게 공급하고 대략 17 시간 동안 절식시킨 후, 식도문합술을 통해 멀티루멘 슬리브/사이드홀 어셈블리(multilumen sleeve/sidehole assembly)(Dentsleeve, Adelaide, South Australia)를 도입하여 위, 하부 식도 괄약근(LES) 및 식도 압력을 측정하였다. 저-컴플라이언스 압력계 관류 펌프를 이용 하여 어셈블리에 물을 관류시켰다. 공기-관류 튜브를 경구 방향으로 통과시켜 식도를 측정하고, 안티몬 전극은 LES 3 cm 위에서 pH를 모니터링하였다.

절식 위/LES 단계 III의 운동 활성이 없는 기본 측정값이 얻어졌을 때, 위약(0.9 % NaCl) 또는 시험 화합물을 앞다리 정맥에 정맥내 투여하였다(i.v. 0.5 mL/g).Y

정맥 주사한 지 10 분 후, 영양식(10% 펩톤, 5% 글루코스, 5% 인트라리피드, pH 3.0)을 100 mL/분으로 최종 뷰피가 30 mL/kg이 될 때까지 어셈블리의 중앙 루멘을 통해 위로 주입하였다. 영양식 주입에 이어, 500 mL/분의 속도로 10±1 mmHg의장내 압력이 얻어질 때까지 공기를 주입하였다. 이어서, 위에 추가로 공기를 주입하거나 배출시키기 위해 주입 펌프를 이용하여 압력을 실험 전체에 걸쳐 이 수준으로 유지하였다. 영양식 주입에서 공기 흡입까지의 실험 시간은 45 분이었다. 이러한 공정은 TLESR을 유발시키는 신뢰성 있는 수단으로서 다양화할 수 있다.

TLESR은 하부 식도 괄약근 압력dl(위장 압력에 대하여) >1 mmHg/s의 속도로 감소되는 것으로 정의된다. 이완은 그의 개시 전에 인두(咽頭) 신호 <2s에 선행되어서는 안되며, 이 경우 이완은 식도-매개된 것으로 분류된다. LES와 위 사이의 압력차는 2 mmHg 미만이어야 하고, 완전 이완 지속 시간은 1 초 미만이어야 한다.

약어

BSA 소 혈청 알부민

CCD 전하결합소자(Charge Coupled Device)

CRC 농도 반응 곡선(Concentration Response Curve)

DHPG 3,5-디하이드록시페닐글리신

EDTA 에틸렌 디아민 테트라아세트산

FLIPR 형광 이미징 플레이트 리더

GHEK GLAST-함유 인간 배아 신장

GLAST 글루타메이트/아스파르테이트 전달체

HEPES 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄술폰산 (완충제)

IP₃ 이노시톨 트리포스페이트

결과

상기에서 기술한 분석에서 측정된 전형적인 IC₅₀ 값은 10 μM 미만이었다. 본 발명의 일 측면에 있어서, IC₅₀ 값은 2 μM 이하이다. 본 발명의 다른 일측면에 있어서, IC₅₀ 값은 0.2 μM 이하이다. 본 발명의 또다른 일측면에 있어서, IC₅₀ 값은 0.05 μM 이하이다.

화합물	FLIPR IC₅₀
4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘	27 nM
4-[5-({[1-(3-클로로페닐)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘	265 nM

Claims

하기 <화학식 Ⅱ>의 화합물, 이들의 염 또는 수화물.

<화학식 II>

상기 식에서,

P는 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고;

R¹ 은 고리 P상의 탄소 원자를 통해 P에 부착되며, 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_1-6알킬, OC_1-6알킬, C_2-6알케닐, OC_2-6알케닐, C_2-6알키닐, OC_2-6알키닐, C_0-6알킬C_3-6시클로알킬, OC_0-6알킬C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, OC_0-6알킬아릴, CHO, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, O(CO)OR⁵, O(CN)OR⁵, C_1-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_1-6알킬(CO)R⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_0-6알킬CO₂R⁵, OC_1-6알킬CO₂R⁵, C_0-6알킬시아노, OC_2-6알킬시아노, C_0-6알킬NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬 SR⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, C_0-6알킬SO₂R⁵, OC_2-6알킬SO₂R⁵, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶,C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, (CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, NR⁵OR⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)OR⁶, SO₃R⁵ , 및 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유하는 5- or 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고;

R⁵ 및 R⁶ 는 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

X¹및 X²는 CR⁴ 및N으 로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X³ 는 CR⁴, N 및 O로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고( 여기서, X¹, X², 및 X³ 중 하나 이상은 N이 아니다);

R⁴ 는 H, =O, C_1-6알킬, OH로 구성된 군으로부터 선택되고;

R³는 H, C_1-6알킬, 하이드록시, C_0-6알킬시아노, oxo, =NR⁵, =NOR⁵, C_1-4알킬할로, 할로, C_3-7시클로알킬, O(CO)C_1-4알킬, C_1-4알킬(SO)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO₂)C_0-4알 킬, (SO)C_0-4알킬, (SO₂)C_0-4알킬, OC_1-4알킬, C_1-4알킬OR⁵ 및 C_0-4알킬NR⁵R⁶; 로 구성된 군으로부터 선택되며;

X⁴ 는 CR⁷R⁸, NR⁷, O, S, SO, 및 SO₂로 구성된 군으로부터 선택되며;

R⁷ 및 R⁸ 은 수소, C_1-6알킬, C_3-7시클로알킬 및 아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고;

X⁵ 및 X⁶ 은 C, N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R² 는 하이드록시, C_0-6알킬시아노, =NR⁵, =NOR⁵, C_1-4알킬할로, 할로, C_1-6알킬, C_3-6시클로알킬, C_0-6알킬아릴, C_0-6알킬헤테로아릴, C_0-6알킬시클로알킬, C_0-6알킬헤테로시클로알킬, OC_1-4알킬, OC_0-6알킬아릴, O(CO)C_1-4알킬, (CO)OC_1-4알킬, C_0-4알킬(S)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO)C_0-4알킬, C_1-4알킬(SO₂)C_0-4알킬, (SO)C_0-4알킬, (SO₂)C_0-4알킬, C_1-4알킬OR⁵, C_0-4알킬NR⁵R⁶,및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5-원 또는 6-원 고리(상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다)로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택되며;

여기서, 상기 R¹, R² 및 R³ 에서 정의된 임의의 C_1-6알킬, 아릴, 또는 헤테로 아릴은 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;

A는 수소, 하이드록시, 할로, 니트로, 옥소, C_0-6알킬시아노, C_0-4알킬C_3-6시클로알킬, C_1-6알킬, -OC_1-6알킬, C_1-6알킬할로, OC_1-6알킬할로, C_2-6알케닐, C_0-3알킬아릴, C_0-6알킬OR⁵, OC_2-6알킬OR⁵,C_0-6알킬SR⁵, OC_2-6알킬SR⁵, (CO)R⁵, O(CO)R⁵, OC_2-6알킬시아노, OC_1-6알킬CO₂R⁵, O(CO)OR⁵, OC_1-6알킬(CO)R⁵, C_1-6알킬(CO)R⁵, NR⁵OR⁶, C_0-6NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵R⁶, C_0-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_1-6알킬(CO)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)R⁶, C_0-6알킬NR⁵(CO)NR⁵R⁶, O(CO)NR⁵R⁶, C_0-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)NR⁵R⁶, C_0-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, OC_2-6알킬NR⁵(SO₂)R⁶, SO₃R⁵, C_1-6알킬NR⁵(SO₂)NR⁵R⁶, OC_2-6알킬(SO₂)R⁵, C_0-6알킬(SO₂)R⁵, C_0-6알킬(SO)R⁵, OC_2-6알킬(SO)R⁵, 및 C, N, O 및 S 로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 원자를 함유하는 5- 또는 6-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되며;

m 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

n 은 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되며;

p 는 0, 1, 2, 3 또는 4로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 상기 P가 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물
제1항에 있어서, 상기 X⁴ 가 CR⁷R⁸, NR⁷, O 및 S로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X⁵ 가 N인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 X⁶ 가 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제4항에 있어서, 상기 X⁶ 가 O X⁶ 가 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X⁵ 가 C이고, X⁶ 이 N X⁶ 가 O X⁶ 가 N 인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R² 가 아릴 및 C_0-6헤테로아릴 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R² 가 4-피리딜, 3-피리딜 및 페닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R² 가 C, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 원자를 보유한5- 또는 6-원 고리이고, 상기 고리가 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X¹, X², 및 X³ 를 보유한 고리가

a)
, b)
, c)
, d)
, e)
, 및 f)
.

로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 X¹ 및 X² 가 N이고, X³ 가 C인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이

3-(3-클로로페닐)-5-{[(4-메틸-5-피리딘-3-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)티오]메틸}-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온,

2-(3-클로로페닐)-5-{1-[메틸(4-메틸-5-피리딘-4-일-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)아미노]에틸}-2,4-디하이드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온,

4-(5-{1-[1-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,

4-(5-{1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘,

4-[5-({1-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에틸}티오)-4-시클로프로필-4H-1,2,4-트리아졸-3-일]피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸-3-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸술파닐]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘,

4-{5-[1-(3-클로로-페닐)-1H-[1,2,3]트리아졸-4-일메톡시]-4-시클로프로필-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일}-피리딘 및

4-(5-{(1R)-[2-(3-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸-4-일]에톡시}-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)피리딘

으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물
하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 부형제 및(또는) 불활성 담체와 함께, 활성 성분으로서 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물.
제14항에 있어서, mGluR 5 매개 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 치료요법에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, mGluR 5 매개 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물.
mGluR 5 매개 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
치료를 필요로 하는 인간을 포함하는 포유류에, 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 mGluR 5 매개 질환의 치료 방법.
제19항에 있어서, 신경학적 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 정신의학적 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 만성 및 급성 통증성 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제19항에 있어서, 위장 질환의 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
mGluR 5 수용체를 함유하는 세포를 유효량의 제1항에 따른 화합물로 처리하는 것을 포함하는, mGluR 5 수용체의 활성화를 억제하는 방법.