JP5566909B2 - ピリジン誘導体 - Google Patents

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Description

本発明は、有機化合物および、特に炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症、癌、筋肉疾患、例えば筋萎縮症および筋ジストロフィー、および全身性骨格障害、例えば骨粗鬆症の処置のための、医薬としてのその使用に関する。
一つの局面において、本発明は、遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の式Ｉ
〔式中、
Ｔ１は４〜１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、Ｃ３−Ｃ５−シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｔ２は所望により、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、Ｏ−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、シアノ、オキソ、ヒドロキシ、カルボキシおよびニトロから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
ＸはＣＲｃ、Ｎ、ＯおよびＳから選択される。ただし、ＸがＯまたはＳであるならば、Ｒａは存在せず；
ＲａおよびＲｂは各々独立して
水素；ＯＨ；ＮＨＲ１０；
所望により１個所、２個所または３個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；
所望により１個所または２個所をヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；および
所望により１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリール
から選択されるか；または
ＲａおよびＲｂは、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃはＨ、ＯＨ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよびＮＨＲ１０から選択され；
Ｒ１はＣ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキルまたはＣ２−Ｃ８−アルキニルであり、各々所望により、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、ハロ、Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ、ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルカノイルアミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７ 、−ＮＨ(Ｃ＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキルおよび−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ２はＣ６−Ｃ１５−アリールまたはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により、ハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５所望によりＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
Ｒ４はヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、シアノ、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝ＮＨ)−ＮＨ２、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｒ２、−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｏ−Ｒ２、−Ｏ−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ５、−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ２または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｒ２であり；
またはＲ４は４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望により、ヒドロキシ、ハロ、オキソ、シアノ、−ＮＲ６Ｒ７、カルボキシ、ニトロ、−Ｎ(Ｈ)Ｒ１、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｎ(Ｈ)−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７ 、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｎ(Ｈ)−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ６ 、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｒ２、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５、−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７および所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよく；
またはＲ４は所望により、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールおよび所望によりヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４はヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロ、シアノ、カルボキシ、ニトロおよびＣ１−Ｃ８−アルキルから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５は所望により、オキソ、ハロ、−ＮＲ６Ｒ７、シアノ、ヒドロキシ、カルボキシ、ニトロ、−Ｒ１、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−ＳＯ２−ＮＨ２、２〜８個の炭素原子および１個、２個または３個の酸素架橋原子を含むエーテル基、および所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよいＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のヘテロ原子を含む４−１０員ヘテロ環式基から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７は各々独立して水素、−Ｒ１、Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、Ｒ５または−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５であるか；または
Ｒ６およびＲ７は、それらが結合している窒素原子と一体となって所望によりＮ、ＯおよびＳから独立して選択される１個以上のさらなるヘテロ原子を含んでよい、４−１０員ヘテロ環式環を形成し、ここで、該ヘテロ環式環は所望により１個以上のＣ１−Ｃ６アルキル基で置換されていてよく；
Ｒ８およびＲ９は各々独立してＨ、ハロ、ＯＨ、Ｒ１、Ｏ−Ｒ１またはＣＮであり；そして
Ｒ１０はＨ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、−ＳＯ２−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＲ６Ｒ７ 、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ２、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＳＯ２−Ｒ２、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７である。〕
の化合物を提供する。
当業者は、上記の置換基または可変基の特定の組み合わせの結果、化合物が不安定となり得ることを認識しよう。化学的に不安定な化合物は、要求する保護の範囲内に入ることを意図しない。例えば、ＸがＯまたはＮであるならば、ＲｂおよびＲｃは典型的にＯＨまたはＮＨＲ１０ではない。同様に、ＸがＣＲｃであるならば、Ｒａ、ＲｂおよびＲｃは典型的に全てＯＨまたはＮＨＲ１０ではない。
本明細書において使用する用語は、次の意味を有する：
ここで使用する“所望により１個所、２個所または３個所を置換されていてよい”は、言及されている基が、その前に挙げられた基の１個のまたは任意の組み合わせにより１個所または２個所または３個所置換できることを意味する。故に、２個以上の置換基が存在するとき、これらは同一でも異なってもよい。
ここで使用する“ハロ”または“ハロゲン”は、元素周期表の第１７族(以前は第VII族)に属する原子を意味し、これは、例えば、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素であり得る。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルケニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素二重結合を含む、直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。
ここで使用する“Ｃ２−Ｃ８−アルキニル”は、２〜８個の炭素原子および１個以上の炭素−炭素三重結合を含む、直線状または分枝状炭化水素鎖を意味する。
ここで使用する“Ｃ６−Ｃ１５−アリール”は、６−１５環炭素原子を有する芳香族基を意味する。Ｃ６−Ｃ１５−アリール基の例は、フェニル、フェニレン、ベンゼントリイル、インダニル、ナフチル、ナフチレン、ナフタレントリイルおよびアントリレンを含み、これらに限定されない。
ここで使用する“４−１４員ヘテロ環式基”は、窒素、酸素および硫黄から成る群から選択される少なくとも１個の環ヘテロ原子を含む４−１４員ヘテロ環式環を意味し、これは、飽和でも、部分的に飽和でも、不飽和でもよい。４−１４員ヘテロ環式基の例は、フラン、アゼチジン、ピロール、ピロリジン、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、イソトリアゾール、テトラゾール、チアジアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、ピリジン、ピペリジン、オキサゾール、イソオキサゾール、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピペラジン、ピロリジノン、モルホリン、トリアジン、オキサジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロピラン、１,４−ジオキサン、１,４−オキサチアン、インダゾール、キノリン、インドール、チアゾール、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾイソチアゾール、ベンゾフラン、ジヒドロベンゾフラン、ジヒドロベンゾオキサジン、ベンゾジオキソール、ベンゾイミダゾール、テトラヒドロナフチリジン、ピロロピリジン、テトラヒドロカルバゾールｅ、ベンゾトリアゾールおよびテトラヒドロチオピラノインドールを含み、これらに限定されない。４−１４員ヘテロ環式基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
ここで使用する“Ｎ−ヘテロ環式基”は、環原子の少なくとも１個が窒素原子であるヘテロ環式基を意味する。Ｎ−ヘテロ環式基は置換されていなくても、置換されていてもよい。
ここで使用する“Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル”は、３〜１０環炭素原子を有する完全に飽和された炭素環式環、例えば単環式基、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルまたはシクロデシル、または二環式基、例えばビシクロヘプチルまたはビシクロオクチルを意味する。
Ｃ４−Ｃ１５−シクロアルケニルは、部分的に不飽和の炭素環式(carbocylic)、少なくとも１個の二重結合を有する単、二または三環式環、例えばシクロブテニル、シクロペンテニル、例えばシクロペンテン−２−または−３−イル、シクロヘキセニル、例えばシクロヘキセン−２−または−３−イル、シクロヘプテニル、例えばシクロヘプテン−２−、−３−または−４−イル、シクロオクテニル、シクロノネニルまたはシクロデセニル、または二環式基、例えばビシクロヘプテニルまたはビシクロオクテニルであり、置換されていなくても、置換されていてもよい。
ここで使用する“ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル”は、１個以上のハロゲン原子、好ましくは１個、２個または３個のハロゲン原子で置換された、上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキルを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルアミノ”および“ジ(Ｃ１−Ｃ８−アルキル)アミノ”は、各々同一でも異なってもよい１個または２個の上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルキル基で置換されたアミノを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ”は、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルチオを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ”は、１〜８個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖アルコキシを意味する。
ここで使用する“Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニル”は、酸素原子を介してカルボニル基に結合した、上記で定義したＣ１−Ｃ８−アルコキシを意味する。
上記定義において炭素原子または環員数が特定されているとき、これらはある態様において変わり得る。例えば、一つの態様は、アルキルをＣ１−Ｃ４−アルキルとして定義し得る。異なる炭素原子または環員数が特定されているこのような場合、上記定義は、これに応じて修正すべきである。
Ｒ２が所望によりＲ１またはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５アリールのように可変基が他の可変基を引用して定義されているとき、これは、Ｒ２基が所望によりＲ１および／またはＲ５の定義から独立して選択される１個以上の置換基で置換されていてよいことを意味する。化合物が特定の可変基(例えばＲ１)の定義から選択される１個以上の置換基を含むとき、各置換基は同一でも異なってもよい。
明細書および添付する特許請求の範囲を通して、文脈から他の解釈が必要ではない限り、用語“含む”、または変形、例えば“含み”または“含んで”は、記載する整数または工程もしくは整数または工程の群を包含するが、全ての他の整数または工程もしくは整数または工程の群を除外しないことを意図すると理解すべきである。
ここに定義する本発明の一つの態様において、Ｔ１は４〜１４員ヘテロ環式基またはＣ４−Ｃ１５−シクロアルケニルであり、各々所望により１個所または２個所をＲ１、Ｏ−Ｒ１、ＯＨまたはハロで置換されていてよい。所望により、Ｔ１は所望によりここで定義した通りに置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基である。好適には、Ｔ１は所望により１個所または２個所をＲ１、Ｏ−Ｒ１、ＯＨまたはハロで置換されていてよい５員または６員ヘテロ環式基である。ヘテロ環式基は典型的にＯおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含む。
Ｔ１は、好適には所望によりＣ１−Ｃ８−アルキル(例えばＣ１−Ｃ４−アルキルであるが、好ましくはメチル)で置換されていてよい５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基である。例えばＴ１は非置換ピリジニル、特にピリジン−２−イル、またはＣ１−Ｃ４−アルキル(特にメチル)で置換されているピリジル、例えば６−メチル−ピリジン−２−イルである。
本明細書のどこかに定義する本発明の一つの態様において、Ｔ２は所望により１個所または２個所をＲ１、Ｏ−Ｒ１、ハロ、Ｒ２またはＲ５で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基である。好適には、Ｔ２は所望により１個所または２個所をＲ１、Ｏ−Ｒ１、ハロ、Ｒ２またはＲ５で置換されていてよい５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基である。
Ｔ２は、好適には所望により１個所をＣ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)；ハロ；所望によりハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ(特にメトキシ)、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５または−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリール(特にフェニル)；または所望により１個所をＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよい４−１４員ヘテロ環式基で置換されていてよい、５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基である。例えばＴ２は非置換ピリジニル、特に非置換ピリジン−３−イルであってよく、またはＴ２は、メトキシで、または１個所をＣ１−Ｃ４−アルコキシまたはＲ５で置換されているフェニルで置換された、ピリジニルであってよい。
所望により、ＸがＣＲｃであるとき、ＲａおよびＲｃの一方がＯＨまたはＮＨＲ１０である；
本明細書のどこかに定義する本発明の一つの態様において、ＸはＯまたはＮである。好適には、ＸはＮである。
Ｒａは好適には水素である。
Ｒｂは好適にはＨまたは所望により一個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルであり、ここで、Ｒ４は特に(ｉ)所望により１個所をハロ、ヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシまたはシアノで置換されていてよいインドリル、または(ii)所望により１個所をヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ１−Ｃ８−アルコキシで置換されていてよいフェニルのいずれかである。
あるいは、Ｒｂは好適にはＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル、特にＣ３−Ｃ５−シクロアルキル、すなわちシクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルである。
ある態様において、Ｒｂは水素以外である。
本発明のさらなる態様において、ＸはＣＲｃであってよく、ここでＲｃはＯＨおよびＮＨＲ１０から選択される。ＲｃがＯＨおよびＮＨＲ１０から選択されるとき、ＲａおよびＲｂはＨ；所望により１個所、２個所または３個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；所望により１個所または２個所をヒドロキシ、アミノ、Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、ハロ、シアノ、オキソ、カルボキシまたはニトロで置換されていてよいＣ３−Ｃ１０−シクロアルキル；および所望により１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、オキソ、カルボキシ、ニトロまたはＲ５で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールから選択してよい。所望により、ＸがＣＲｃであり、そしてＲｃがＯＨまたはＮＨＲ１０であるとき、ＲａおよびＲｂは両方ともＨ以外である。
本明細書のどこかに定義した本発明の一つの態様において、Ｒ８はＨ、ハロ、ＯＨまたはＭｅであり、そしてＲ９は水素である。所望により、Ｒ８およびＲ９は両方とも水素である。
Ｒ１は好適には所望により１個所をヒドロキシまたはハロで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルである。
Ｒ２は好適には所望により１個所、２個所または３個所をハロ、ヒドロキシ、Ｒ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ８−アルキルチオ、シアノ、Ｃ(＝Ｏ)Ｈ、ニトロ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、ハロ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ１−Ｃ８−アルキル−Ｒ５所望により１個所ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ２、−Ｃ(＝Ｏ)ＮＲ６Ｒ７、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｏ−Ｒ１、−Ｏ−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１,−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５、−ＳＯ２−Ｃ６−Ｃ１５−アリール、−ＳＯ２−Ｒ５または−ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７で置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールである。所望により、Ｒ２は所望により１個所または２個所をハロ、−Ｒ１、Ｏ−Ｒ１、ＣＨＯ、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望により１個所をジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、特にフェニルである。
Ｒ４は、好適には所望により１個所をヒドロキシ、ハロ、シアノ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよい４−１０員ヘテロ環式基(特にインドリル)である。
あるいは、Ｒ４は所望により１個所または２個所をヒドロキシ、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ１−Ｃ４−アルコキシで置換されていてよいフェニルであり得る。
さらなる別法として、Ｒ４は、１個所、２個所または３個所をヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ５は、好適には所望により１個所または２個所をＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４−１０員ヘテロ環式基(特に５員または６員ヘテロ環式基)である。例えばＲ５は、モルホリニル、ピラゾリル、ピロリジニル、ピペラジニル、ピペリジニルまたはテトラヒドロピラニルであり得る。
好適な式Ｉの化合物は、
Ｔ１が所望により１個所または２個所をハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望により１個所または２個所をＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてよい４−１４員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃ、ＯまたはＮであり；但し、ＸがＯであるならば、Ｒａは存在せず；
ＲａおよびＲｂが各々独立して水素；
所望により１個所または２個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキル；および
Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル
から選択されるか；または
ＲａおよびＲｂが、Ｘと一体となって所望によりＯＨ、ハロ、ＮＲ６Ｒ７またはＲ１で置換されていてよい３員、４員、５員または６員環基を形成し；
ＲｃがＣ１−Ｃ８−アルキル、ＯＨまたはＮＨＲ１０であり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ８−アルキルまたはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望により１個所または２個所をハロ、−ＣＨＯ、−Ｒ１、ＯＲ１、Ｒ５、−Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５または所望により１個所ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１０−アリール、特にフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシ、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５または−ＳＯ２−Ｒ２であり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望により１個所または２個所をヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５で、または所望により１個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望により１個所または２個所をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールで、または所望により１個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいＣ６−Ｃ１５−アリールであり；
またはＲ４が１個所、２個所または３個所をヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ１０−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望により１個所または２個所をＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；
Ｒ８がＨ、ハロ、ＯＨまたはＭｅであり；そして
Ｒ９が水素である、
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の化合物を含む。
特に好適な式Ｉの化合物は、
Ｔ１が所望により１個所をハロ、Ｏ−Ｒ１またはＲ１で置換されていてよい５員または６員ヘテロ環式基であり；
Ｔ２が所望により１個所または２個所をＲ１、Ｒ２、Ｒ５、ハロ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシカルボニルまたはシアノで置換されていてよい５員または６員Ｎ−ヘテロ環式基であり；
ＸがＣＲｃまたはＮであり；
Ｒａが水素またはＣ１−Ｃ４−アルキルであり；
Ｒｂが水素；所望により１個所または２個所をＲ４で置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキル；またはＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
ＲｃがＯＨであり；
Ｒ１がＣ１−Ｃ４−アルキルまたはＣ３−Ｃ５−シクロアルキルであり；
Ｒ２が所望により１個所をハロ、ＣＨＯ、Ｒ１、−ＯＲ１、Ｒ５、Ｃ１−Ｃ４−アルキル−Ｒ５、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ５、−ＳＯ２−ＮＨ２、−ＳＯ２−Ｒ１、−ＮＨ−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ１、−Ｃ(＝Ｏ)−ＮＨ−Ｒ５で、または所望により１個所ジ(Ｃ１−Ｃ４−アルキル)アミノで置換されていてよいＣ１−Ｃ４−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
Ｒ４がヒドロキシルであり；
またはＲ４が４−１４員ヘテロ環式基であり、該基は所望により１個所または２個所をヒドロキシ、ハロ、シアノ、アミノ、カルボキシ、−Ｎ(Ｈ)−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ１０−シクロアルキル、−Ｃ(＝Ｏ)−Ｒ１、Ｒ２、−ＳＯ２−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、Ｒ５で、または所望により１個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよく；
またはＲ４が所望により１個所または２個所をヒドロキシ、Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｏ−Ｃ６−Ｃ１５−アリールで、または所望により１個所をヒドロキシで置換されていてよいＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されていてよいフェニルであり；
またはＲ４が１個所、２個所または３個所をヒドロキシ、−ＮＲ６Ｒ７、ハロまたはＣ１−Ｃ８−アルキルで置換されているＣ３−Ｃ６−シクロアルキルであり；
Ｒ５が所望により１個所または２個所をＣ１−Ｃ４−アルキル、２〜６個の炭素原子および１個の酸素原子を含むエーテル基、またはＮＲ６Ｒ７で置換されていてよい４〜１４員ヘテロ環式基であり；
Ｒ６およびＲ７が各々独立して水素または−Ｒ１であり；そして
Ｒ８およびＲ９が両方とも水素である、
遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の化合物を含む。
式Ｉに従い、本発明の上記態様および／または好適な特性は、独立して、集合的にまたは任意の組み合わせで包含され得る。故に、用語“本明細書のどこかに定義する本発明の一つの態様”は、“任意の態様または局面での本明細書のどこかに定義する本発明の一つの態様”と取るべきであり、そして、異なる態様または局面の特定の特性を、ここに定義する本発明の範囲内で組み合わせることができることは当業者には明らかであるはずである。
塩基性中心を含む式Ｉの化合物は、酸付加塩、特に薬学的に許容される酸付加塩を形成できる。式Ｉの化合物の薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸、例えばフッ化水素酸、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸；および有機酸、例えば脂肪族モノカルボン酸、例えばギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸および酪酸、カプリル酸、ジクロロ酢酸、馬尿酸、脂肪族ヒドロキシ酸、例えば乳酸、クエン酸、酒石酸またはリンゴ酸、グルコン酸、マンデル酸、ジカルボン酸、例えばマレイン酸またはコハク酸、アジピン酸、アスパラギン酸、フマル酸、グルタミン酸、マロン酸、セバシン酸、芳香族性カルボン酸、例えば安息香酸、ｐ−クロロ−安息香酸、ニコチン酸、ジフェニル酢酸またはトリフェニル酢酸、芳香族性ヒドロキシ酸、例えばｏ−ヒドロキシ安息香酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、１−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸または３−ヒドロキシナフタレン−２−カルボン酸、およびスルホン酸、例えばメタンスルホン酸またはベンゼンスルホン酸、エタンスルホン酸、エタン−１,２−ジスルホン酸、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸、(＋)カンファー−１０−スルホン酸、ナフタレン−２−スルホン酸、ナフタレン−１,５−ジスルホン酸またはｐ−トルエンスルホン酸のものを含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法を使用して製造し得る。薬学的に許容される溶媒和物は、一般的に水和物である。
酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、塩基、特に薬学的に許容される塩基、例えば当業者に既知のものと塩を形成できる；好適なかかる塩は、金属塩、特にアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、またはアンモニアまたは薬学的に許容される有機アミン類またはヘテロ環式塩基、例えばエタノールアミン類、ベンジルアミン類またはピリジン、アルギニン、ベネタミン、ベンザチン、ジエタノールアミン、４−(２−ヒドロキシエチル)モルホリン、１−(２−ヒドロキシエチル)ピロリジン、Ｎ−メチルグルカミン、ピペラジン、トリエタノールアミンまたはトロメタミンとの塩を含む。これらの塩は、式Ｉの化合物から既知の塩形成法を使用して製造し得る。酸性基、例えばカルボキシル基を含む式Ｉの化合物はまた、４級アンモニウム中心を有する双性イオンとしても存在し得る。
遊離形の式Ｉの化合物は慣用法で塩形態に変換でき、逆もそうである。遊離または塩形態の化合物は、水和物の形で、または結晶化に使用した溶媒を含む溶媒和物の形で得られ得る。式Ｉの化合物は、慣用法で反応混合物から回収し、精製できる。異性体、例えば鏡像体を、慣用法で、例えば分別結晶により、または対応して不斉に置換された、例えば光学活性の出発物質からの不斉合成により得ることができる。
本発明の化合物の多くが少なくとも１個の不斉炭素原子を含み、故にそれらは個々の光学活性異性形態でまたはその混合物、例えばラセミ混合物として存在する。さらなる不斉中心が存在する場合、本発明はまた個々の光学活性異性体ならびにその混合物、例えばジアステレオマー混合物の両方も包含する。
本発明は全てのかかる形態、特に純粋異性形態を包含する。異なる異性形態は、慣用法により互いに分割または分離でき、またはある異性体を慣用合成により、または；立体特異的または不斉合成により得ることができる。本発明の化合物が医薬組成物での使用を意図されているため、好ましくは実質的に純粋な形態で、例えば少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋および好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋(％は重量対重量基準である)で提供されるのが好ましいことは容易に理解されよう。本化合物の不純調製物を、医薬組成物に使用されるより純粋な形態を製造するために使用できる；これらのあまり純粋ではない化合物の調製物は、本発明の化合物を少なくとも１％、より好適には少なくとも５％および好ましくは１０〜５９％含まなければならない。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、原子質量または原子質量数が、通常天然に見られる原子質量または質量数と異なる原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式Ｉの化合物を含む。本発明の化合物に包含させるのに好適な同位体の例は、水素の同位体、例えば２Ｈおよび３Ｈ、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃおよび１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉおよび１２５Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎおよび１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏおよび１８Ｏ、および硫黄の同位体、例えば３５Ｓを含む。
ある種の式Ｉの同位体標識された化合物、例えば放射性同位体を包含する化合物は、薬物および／または基質組織分布試験に有用である。放射性同位体トリチウム(３Ｈ)および炭素−１４(１４Ｃ)は、その取り込みの容易さおよび手近な検出手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素(２Ｈ)のような重い同位体への置換は、大きな代謝安定性に起因するある種の治療的利点、例えばインビボ半減期延長または必要投与量減少を提供し得て、故に、ある状況下で好ましいことがある。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎへの置換は、基質受容体占拠を試験するための陽電子放出断層撮影(Positron Emission Topography)(ＰＥＴ)試験に有用であり得る。
同位体標識した式Ｉの化合物は、一般に、当業者に既知の慣用法により、または、添付の実施例に記載の方法に準じて、先に使用した非標識試薬の代わりに適当な同位体標識試薬を使用して製造できる。
本発明の薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が同位体置換されていてよい、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトンまたはｄ６−ＤＭＳＯであってよい、溶媒和物を含む。
具体的な特に好ましい本発明の化合物は、後の実施例に記載するものである。
本発明はまた式Ｉの化合物の製造方法であって：
(ｉ) 化合物(１)と(２)を反応させて、中間体(３)を形成させ
次いで、これを環化させて、ＸがＮであり、そしてＴ１、Ｔ２、ＲａおよびＲｂが上記で定義の通りである式Ｉの化合物である化合物(４)を製造し；そして
(ii) 本生成物を遊離、または塩もしくは溶媒和物形態で回収する
ことを含む、方法も提供する。
本反応の工程Ａは、簡便には、有機溶媒、例えばＴＨＦ中所望により有機または無機塩基、例えばＤＢＵまたは炭酸カリウム存在下で行う。
本反応の工程Ｂは、簡便には、有機溶媒、例えばエタノール中で行い、それに環化試薬、例えばα−(ベンゾトリアゾール−１−イル)アセトニトリルを添加する。アミンを、典型的に反応混合物に添加する。好適な反応温度は、高温、例えば１００℃〜１６０℃、好ましくは約１２０℃のマイクロ波である。
式(１)および(２)の化合物は既知であるか、または既知方法により製造できる。
上記の一般的スキームは、既知の方法を使用して、またはここの詳述する具体的実施例に基づき、適宜修飾してよい。加えて、化合物(４)を、既知技術、例えばパラジウム触媒クロスカップリング反応を使用して、さらに誘導体化してよい。
薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物(以後、代替的に“本発明の薬剤”と呼ぶ)は、医薬として有用である。従って、本発明はまた、医薬として使用する、薬学的に許容される塩の式Ｉの化合物も提供する。本発明の薬剤は、アクチビン様キナーゼ(“ＡＬＫ”)−５阻害剤として作用する。少なくとも本発明の薬剤の多くはまたＡＬＫ−４阻害剤としても働く。
ＴＧＦ−β１は、１回膜貫通型セリン／スレオニンキナーゼ受容体のファミリーを介してシグナル伝達する、ＴＧＦ−β類、アクチビン類、インヒビン類、骨形成タンパク質およびミュラー管抑制因子を含むサイトカイン類のファミリーの原型メンバーである。これらの受容体は２クラス、Ｉ型またはアクチビン様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体およびII型受容体に分類できる。ＡＬＫ受容体は、II型受容体と、ＡＬＫ受容体が(ａ)セリン／スレオニン・リッチ細胞内テイルを欠く、(ｂ)Ｉ型受容体間で非常に相同性のセリン／スレオニンキナーゼドメインを有する、および(ｃ)グリシンおよびセリン残基に富む領域から成る、ＧＳドメインと呼ばれる共通モチーフを共有する点で、区別される。ＧＳドメインは、細胞内キナーゼドメインのアミノ末端にあり、II型受容体による活性化に必須である。ＴＧＦ−βシグナル伝達がＡＬＫおよびII型受容体の両方を必要とすることを示すいくつかの試験がある。具体的に、II型受容体はＴＧＦ−β存在下でＴＧＦ−βのＩ型受容体のＧＳドメイン、ＡＬＫ５をリン酸化する。続いて、ＡＬＫ５は、細胞質性タンパク質Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３を、２個のカルボキシ末端セリンでリン酸化する。リン酸化Ｓｍａｄタンパク質は核に転座し、細胞外マトリックスの酸性に関与する遺伝子を活性化する。故に、好ましい本発明の化合物は、Ｉ型受容体を阻害する点で、選択的である。
アクチビン類は、ＴＧＦ−βに類似する方法でシグナル伝達する。アクチビン類は、アクチビンII型受容体(ＡｃｔＲIIＢ)であるセリン／トレオニンキナーゼに結合し、活性化されたII型受容体は、ＡＬＫ４のＧＳ領域中のセリン／スレオニン残基を過リン酸化する。この活性化されたＡＬＫ４は、続いてＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３をリン酸化する。最終的なＳｍａｄ４とのヘテロ−Ｓｍａｄ複合体の形成が、遺伝子転写のアクチビン誘発制御をもたらす。
ＴＧＦ−β１軸活性化および細胞外マトリックスの拡張は、慢性腎臓疾患および血管疾患の発症および進行の初期のおよび永続性の寄与因子である。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994;331(19), 1286-92。さらに、ＴＧＦ−β１は、ＴＧＦ−β１受容体ＡＬＫ５によるＳｍａｄ３リン酸化を介して、硬化性沈着物の成分であるフィブロネクチンおよびプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１の形成に役割を有する。Zhang Y., et al, Nature, 1998;394(6696), 909-13;Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998;39(11), 1981-9。
腎臓および心血管系の進行性線維症は罹患および死亡の腫瘍な原因であり、医療費に大きく関与している。ＴＧＦ−β１は、多くの腎臓線維性障害と関連付けられている。Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994;331(19),1286-92。ＴＧＦ−β１は急性および慢性糸球体腎炎(Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993;68(2),154-63)、糖尿病性腎症(Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818.)、同種移植片拒絶反応、ＨＩＶ腎症およびアンギオテンシン誘発腎症(Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994;331(19), 1286-92)で上昇する。これらの疾患において、ＴＧＦ−β１発現レベルは細胞外マトリックス産生と相関する。３系統の証拠が、ＴＧＦ−β１とマトリックス産生の間の因果関係を示唆する。第一に、インビトロで外因性ＴＧＦ−β１により、正常糸球体、メサンギウム細胞および非腎臓細胞を誘発して細胞外マトリックスタンパク質を産生させ、プロテアーゼ活性を阻害できる。第二に、ＴＧＦ−β１に対する中和抗体は、腎炎ラットで細胞外マトリックスの蓄積を阻止できる。第三に、ＴＧＦ−β１トランスジェニックマウスは、または正常ラット腎臓へのＴＧＦ−β１遺伝子のインビボトランスフェクションは、糸球体硬化症の急速な発症を引き起こす。Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996;74(6),991 1003。故に、ＴＧＦ−β１活性の阻害は慢性腎臓疾患の治療的介入として示される。
ＴＧＦ−β１およびその受容体は傷害された血管で増加し、バルーン血管形成術後の新生内膜形成を示す(Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996;23(3), 193-200)。加えて、ＴＧＦ−β１はインビトロでの平滑筋細胞(“ＳＭＣ”)遊走の強力な刺激因子であり、動脈壁におけるＳＭＣの遊走はアテローム性動脈硬化症および再狭窄の病因の寄与因子である。さらに、総コレステロールに対する内皮細胞生成物の多変量解析で、ＴＧＦ−β受容体ＡＬＫ５は総コレステロールと相関する(Ｐ＜０.００１)(Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6)。さらに、ヒト動脈硬化病変由来のＳＭＣで、ＡＬＫ５／ＴＧＦ−βII型受容体比は増加している。ＴＧＦ−β１が線維増殖性血管病巣で過発現しているため、受容体−Ｉ変異体細胞はゆっくりではあるが、制御されない様式での成長が可能となり、同時に細胞外マトリックス成分を過剰産生する(McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.;Invest., 1995;96(6), 2667-75)。ＴＧＦ−β１は、活性マトリックス合成が起こる場所である動脈硬化病変中の非泡沫状マクロファージに免疫局在し、非泡沫状マクロファージが、ＴＧＦ−β依存性機構を介してアテローム硬化性リモデリングにおけるマトリックス遺伝子発現に酸化し得ることを示唆する。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性化の阻止が、アテローム性動脈硬化症および再狭窄においても示される。
肝臓線維症は、多くの動因、例えばＢ型肝炎およびＣ型肝炎ウイルス、アルコールまたは薬物、および自己免疫性疾患により引き金を引かれる慢性肝臓傷害に応答したアンバランスな創傷治癒の結果である。最終的に、肝臓線維症は生命を脅かす硬変および肝臓癌に至り得る(Gressner et al (2006)J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99によるレビュー文献を参照)。
数種の細胞シグナル伝達経路が慢性肝臓傷害により改変されることが知られている。ＴＧＦβシグナル伝達、その受容体および関連するＳｍａｄ−シグナル伝達タンパク質は、線維形成に関与する細胞型に存在するとして十分に証明されている。ＴＧＦβの循環レベルは、肝臓線維症を含む線維性疾患の多くの動物モデルで上昇することが判明している。ＴＧＦβ１を過発現するトランスジェニックマウスは、肝臓、腎臓、肺および心臓を含む複数臓器に線維症を発症する。上昇したＴＧＦβシグナル伝達は、肝臓線維症を含む線維性疾患の全タイプに関与しているように見える。この概念は、線維症モデルにＴＧＦβ阻害剤を使用した数種の試験でさらに確認されている。ＴＧＦβは、そのシグナルを２個のｓｅｒ／ｔｈｒキナーゼ受容体、ＴＧＦβＲIIおよびＡＬＫ５に結合することにより伝達する。ドミナントネガティブＴＧＦβＲIIの発現は、ラットのジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症モデルで有益な効果を示す(Qi et al (1999)Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9およびNakamura et al (2000)Hepatology 32: 247-55参照)。アンチセンス法を使用したＴＧＦβ発現阻害も、胆管結紮により誘発した肝臓線維症を低下させる(Arias et al (2003)BMC Gastroenterol. 3: 29参照)。近年、ＡＬＫ５の小分子阻害剤であるＧＷ６６０４を、ラットに治療的に投与したとき、ジメチルニトロソアミン誘発肝臓線維症の処置に顕著な効果を有した。ＧＷ６６０４が、死亡率を４０％下げ、線維症の鍵となる測定値である細胞外マトリックス沈着を６０％まで抑制する。重要なことに、ＧＷ６６０４での３週間処置期間中、明らかな副作用は示されなかった(De Gouville et al (2005)Br. J. Pharmacol. 145: 166-77参照)。合わせて、これらの試験は、ＴＧＦβシグナル伝達阻止が肝臓線維性疾患の処置に有効であることを示唆する。
ＴＧＦ−β１はまた創傷修復にも関与する。ＴＧＦ−β１に対する中和抗体が多くのモデルで使用され、ＴＧＦ−β１シグナル伝達阻止が、治癒過程中の過剰な瘢痕形成を限定することにより、傷害後の機能回復に有益であることが説明されている。例えば、ＴＧＦ−β１およびＴＧＦ−β２に対する中和抗体は、ラットにおいて単球およびマクロファージの数を減らすことによりならびに皮膚フィブロネクチンおよびコラーゲン沈着を減らすことにより、瘢痕形成を減らし、新真皮の細胞構築を改善した(Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002)。さらに、ＴＧＦ−β抗体はまたウサギの角膜創傷治癒も改善し(Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747)、ラットの胃潰瘍の創傷治癒を加速させる(Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175)。これらのデータは、ＴＧＦ−βの活性の制限が、多くの組織で有用であることを強く示唆し、ＴＧＦ−βの慢性的増加を伴う全ての疾患が、Ｓｍａｄ２およびＳｍａｄ３シグナル伝達経路の阻害により利益を受けることを示唆する。
ＴＧＦ−βはまた腹膜癒着にも関与する(Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510)。故に、ＡＬＫ５の阻害剤は、外科手技後の腹膜および皮下線維性癒着の防止に有益であり得る。
ＴＧＦ−βはまた皮膚の光老化にも関与する(Fisher et al, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462- 1470, 2002 Nov.およびSchwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. “UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin- modulation by 25 topical tretinoin”, Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.参照)。
ＴＧＦ−βシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与する(Morrell NW et al, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5およびBhatt N et al, Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28参照)。
ＴＧＦ−β１レベルは、肺高血圧の動物モデルで上昇する(Mata-Greenwood E et al, Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21)。他の試験は、肺内皮細胞由来ＴＧＦ−β１が、肺高血圧個体の肺脈管構造で見られる筋肉化(muscularisation)亢進の基礎であり得る肺血管平滑筋細胞の成長を刺激できる(Sakao S et al, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14)。故に、ＡＬＫ５上のＴＧＦ−β１の活性の阻害は、肺高血圧の治療的介入として示される。
加えて、ＴＧＦ−βシグナル伝達調節不全もまた特発性肺線維症の発症に関与している。ＡＬＫ５の活性化はＳｍａｄ３活性化および線維性過程に関与する遺伝子、例えばプラスミノーゲンアクティベーター阻害剤−１、ｐｒｏ−コラーゲン３Ａ１、および結合組織増殖因子の発現の下流調節をもたらす。ＴＧＦ−β１およびその下流線維化促進性(profibrotic)メディエーターのレベルが、特発性肺線維症患者(Hiwatari N et al, Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients, Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95)および特発性肺線維症の動物モデル(Westergren-Thorsson G et al, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7)から採った気管支肺胞洗浄で情報制御されていることが証明されている。
アデノウイルスベクター介在遺伝子導入を使用した、マウス肺における活性ＴＧＦ−β１の一過性過発現は、野生型マウスで進行性肺線維症を引き起こしたが、Ｓｍａｄ３ノックアウトマウスの肺ではＴＧＦ−β１攻撃２８後まで線維症が観察されなかった(Khalil N et al ,Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害がまた肺線維症に対して示される。
ＴＧＦ−ベータ１はまた腫瘍に関与している可能性があり、故に、本発明の薬剤は、例えば、腫瘍進行の処置および／または予防において、前立腺癌、乳癌、胃癌、血管形成、転移、腫瘍を含む癌の処置に有用であり得る。
アクチビンシグナル伝達およびアクチビン過発現は、細胞外マトリックス蓄積および線維症(例えば、Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995); Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441- 448 (1994); Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996); De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997); Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997); Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998); Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999))、炎症性応答(例えば、Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001))、カヘキシーまたは消耗(Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994);Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996);Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000))、中枢神経系の疾患または病的応答(例えば、Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999);Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999);Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001);De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999);John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002))および高血圧(例えば、Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002))が関与する病的障害に関連する。試験は、ＴＧＦ−βおよびアクチビンが、細胞外マトリックス産生に対して相乗的に作用できることを示している(例えば、Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114;550-558 (1998))。
故に、本発明の化合物によるＳｍａｄ２およびＳｍａｄ３のＡＬＫ５および／またはＡＬＫ４リン酸化の阻害は、これらのシグナル伝達経路が関与する障害の処置および予防に有用であり得るということである。
アクチビンシグナル伝達はまた肺障害、特に肺高血圧および肺線維症の発症にも関与している。例えば、間質性肺線維症の患者からの肺サンプルにおけるアクチビンＡ発現は、異形成上皮、過形成平滑筋細胞、落屑細胞、および肺胞マクロファージ上のアクチビンＡの強い発現を証明した。原発性または二次性肺高血圧の患者からの肺動脈は、平滑筋細胞上の大量の免疫反応性アクチビンＡを示した。これらの発見は、この増殖因子、アクチビンＡの間質性肺線維症および肺高血圧と関連する肺組織リモデリングの病因における役割の可能性を示唆する(Matsuse T et al, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13)。線維芽細胞および関連する結合組織の増加は、肺線維症および肺高血圧の特徴である。アクチビンＡは、特に増殖およびその筋線維芽細胞への分化に関して、ヒト肺線維芽細胞(ＨＦＬ１)活性を調節することが証明されており、故にアクチビンＡは、肺線維芽細胞の増殖およびその筋線維芽細胞への分化に対して効果を有する可能性があり、肺線維症および高血圧で見られる構造的リモデリングに関与し得る(Ohga E et al , Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12;228(2):391-6)。ラットでのブレオマイシン攻撃が仲介する肺線維症は、肺に浸潤したマクロファージのアクチビンＡ上方制御をもたらし、線維性領域に蓄積した線維芽細胞蓄積を検出した。ブレオマイシン処置ラットへのアクチビンシグナル伝達のアンタゴニストであるフォリスタチンの投与は、気管支肺胞洗浄中のマクロファージおよび好中球数を顕著に減らし、タンパク質含量を減らした。フォリスタチンは浸潤細胞数を顕著に減らし、肺構造の破壊を軽減し、肺線維症を減弱した(Aoki F et al, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20)。
故に、ＡＬＫ４阻害を介したアクチビンシグナル伝達の阻害は、肺線維症および肺高血圧の処置にまた有用であり得る。
近年、ＴＧＦ−βシグナル伝達の、そのエフェクターＳｍａｄ３を介した減少が、骨マトリックスの機械的特性および鉱物含量、ならびに骨質量を亢進し、骨に骨折に対するより優れた耐性を付与することが証明されている。これらの結果は、ＴＧＦ−βシグナル伝達の減少が、骨障害の処置治療標的として見なされ得ることを示唆する(Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8)。故に、ＡＬＫ５のＴＧＦ−β１活性化の阻害は、また、骨の鉱物密度強度および含量の増加のためにも指示され、例えば、骨減少症、骨粗鬆症、骨折および低骨鉱物密度が疾患の証明である他の障害を含む、種々の状態の処置に利用し得る。
そのＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体阻害を考慮して、本発明の薬剤はＡＬＫ−５および／またはＡＬＫ−４受容体が仲介する状態の処置に有用である。本発明による処置は、対症的でも予防的でもよい。
それ故に、さらなる局面によって、本発明は、ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態の処置または予防用医薬の製造における、第一の局面で定義した化合物の使用を提供する。
ＡＬＫ−５またはＡＬＫ−４が仲介する疾患または状態は、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、狼瘡腎炎、高血圧誘発腎症、腎臓間質性線維症、薬物暴露の合併症に起因する腎臓線維症、ＨＩＶ関連腎症、移植片壊死(transplant necropathy)、全ての原因による肝臓線維症、感染に起因する肝不全、アルコール誘発肝炎、胆管の障害、肺線維症、肺高血圧、急性肺傷害、成人呼吸窮迫症候群、特発性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患、感染性または毒性動因による肺疾患、梗塞後心線維症、鬱血性心不全、拡張型心筋症、心筋炎、血管狭窄、再狭窄、アテローム性動脈硬化症、眼瘢痕、角膜瘢痕、増殖性硝子体網膜症、外傷または外科的創傷に起因する創傷治癒中に皮膚で起こる過剰なまたは肥大型瘢痕またはケロイド形成、腹膜および皮下癒着、強皮症、線維硬化症、進行性全身性硬化症、皮膚筋炎、多発性筋炎、関節炎、潰瘍、神経機能障害、男性勃起不全、アルツハイマー病、レイノー症候群、線維性癌、腫瘍転移性増殖、放射線誘発線維症、血栓症、および増加したカルシウム枯渇または吸収と関連するまたは骨形成および骨中のカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態、例えば骨減少症および骨粗鬆症を含む。
ＡＬＫ−５が仲介する疾患または状態は、特に慢性腎臓疾患、急性腎臓疾患、創傷治癒、関節炎、骨粗鬆症、腎臓疾患、鬱血性心不全、炎症性または閉塞性気道疾患、肺高血圧、潰瘍(糖尿病性潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍、および十二指腸潰瘍を含む)、眼障害、角膜創傷、糖尿病性腎症、神経機能障害、アルツハイマー病、アテローム性動脈硬化症、腹膜および皮下癒着、ならびに、腎臓線維症、肺線維症および肝臓線維症、例えば、Ｂ型肝炎、Ｃ型肝炎、アルコール誘発肝炎、ヘモクロマトーシス、原発性胆汁性肝硬変、再狭窄、後腹膜線維症、腸間膜線維症、子宮内膜症、ケロイド、癌、骨機能異常、炎症性障害、瘢痕および皮膚の光老化を含み、これらに限定されない線維症が主要素であるすべての疾患を含む。
本発明を適用可能な炎症性または閉塞性気道疾患は、内因性(非アレルギー性)喘息および外因性(アレルギー性)喘息の両方を含む、どんな型であれ、または起源であれ、喘息を含む。喘息の処置はまた、喘鳴症状を示し、主要な医学的懸念の確立された患者カテゴリーであり、現在しばしば早期または初期相喘息と同定される“喘鳴幼児”と診断されたまたは診断可能な、例えば４歳または５歳未満の対象の処置も包含すると理解すべきである。(便宜上、この特定の喘息状態を“幼児喘鳴症候群(wheezy-infant syndrome)”と呼ぶ。)
喘息の処置における予防効果は、症候性発作、例えば急性喘息性または気管支収縮性の頻度または重症度の減少、肺機能改善または気道反応性亢進改善により証明される。さらに、他の対症治療、すなわち症候性発作がおきたときその制限または中止を意図した治療、例えば抗炎症性(例えばコルチコステロイド)または気管支拡張剤の必要性の減少によっても証明され得る。喘息における予防的利益は、特に“早朝悪化(morning dipping)”の傾向にある対象において明らかであり得る。“早朝悪化”は、認識された喘息の症候群であり、喘息のかなりの割合に共通し、例えば、おおよそ午前４〜６時、すなわち、前回の何らかの対症喘息治療剤の投与から通常かなり離れた時間の喘息発作により特徴付けられる。
本発明が適用可能な他の炎症性または閉塞性気道疾患および状態は、成人／急性呼吸窮迫症候群(ＡＲＤＳ)、慢性気管支炎、またはそれに伴う呼吸困難を含む慢性閉塞性肺または気道疾患(ＣＯＰＤまたはＣＯＡＤ)、気腫、ならびに他の薬物療法、特に、他の吸入治療の結果としての気道反応性亢進の増悪を含む。本発明はまた、例えば、急性、アラキジン性(arachidic)、カタル性、クループ性(croupus)、慢性または結核様(phthinoid)気管支炎を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、気管支炎の治療に適用できる。本発明が適用可能なさらなる炎症性または閉塞性気道疾患は、例えば、アルミニウム肺症、炭粉沈着症、石綿肺症、石肺症、ダチョウ塵肺症、鉄沈着症、珪肺症、タバコ症および綿肺症を含む、どんなタイプであれ、起源であれ、塵肺(頻繁に気道閉塞を伴う、慢性または急性の、および粉塵の反復吸引がきっかけの炎症性の、一般的に職業性の、肺疾患)を含む。
好ましくは、ＡＬＫ−５阻害またはＡＬＫ−４阻害が仲介する疾患または状態は肺高血圧、肺線維症、肝臓線維症または骨粗鬆症である。
本発明に従い処置される肺高血圧は、原発性肺高血圧(ＰＰＨ)；二次性肺高血圧(ＳＰＨ)；家族性ＰＰＨ；散発性ＰＰＨ；前毛細血管肺高血圧；肺動脈性高血圧(ＰＡＨ)；肺動脈高血圧；特発性肺高血圧；血栓性肺動脈症(ＴＰＡ)；叢形成性(plexogenic)肺動脈症；機能分類Ｉ〜IVの肺高血圧；および、左室機能不全、僧帽弁疾患、収縮性心膜炎、大動脈狭窄、心筋症、縦隔線維症、異常肺静脈ドレナージ、肺静脈閉塞性疾患、コラーゲン血管疾患、先天性心臓疾患、ＨＩＶウイルス感染、薬物および毒素、例えばフェンフルラミン類、先天性心臓疾患、肺静脈高血圧、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、新生児肺疾患、肺胞−毛管形成不全症、鎌状赤血球疾患、他の凝血障害、慢性血栓塞栓、結合組織疾患、狼瘡、住血吸虫症、サルコイドーシスまたは肺毛細血管腫症に関連する、関係する、または二次性の肺高血圧を含む。
本発明に従い処置される肺高血圧は、最も具体的には、慢性閉塞性肺疾患、間質性肺疾患、睡眠呼吸障害、肺胞低換気障害、高地への慢性暴露、新生児肺疾患および肺胞−毛管形成不全症、特に慢性閉塞性肺疾患を含む、呼吸器系および／または低酸素血症の障害と関連する肺高血圧である。
肺線維症は特に特発性肺線維症を含む。
本発明の化合物はまた、筋萎縮(例えば廃用性)、筋ジストロフィー(例えばデュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、肢帯型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型ジストロフィー)、筋肉減少症およびカヘキシーを含む筋肉疾患の処置にも使用できる。筋疾患、例えば筋萎縮症およびジストロフィーの処置は、医学的要求がほとんど満たされていない。ほんの僅かな化合物しか、主に癌誘発およびＨＩＶ筋肉消耗またはカヘキシーの領域で、種々の筋肉障害への使用について承認されておらず、さらに数種が、これらの適応症に未承認で使用されている。加えて、これらの薬物のほとんどが体重減少のみを扱い、筋肉増殖および機能には特異的に影響しない。従って、カヘキシー(例えば癌、ＨＩＶおよびＣＯＰＤにおける)に関連する筋肉疾患、廃用性萎縮症、筋肉減少症およびジストロフィーと関連する機能的障害を処置する有効な治療の要求がある。
トランスフォーミング増殖因子β(ＴＧＦβ)ファミリーのメンバーであるミオスタチンは、骨格筋質量の重要な負の調節因子である。二倍筋肉(double-muscle)ウシおよび骨格筋肥大のヒト身体で、ミオスタチン遺伝子の種々の変異が検出された(McPherron et al (1997)Nature 387:83-90;Schuelke et al (2004)N. Engl. J. Med. 350:2682-2688)。ミオスタチンの骨格筋成長および障害に対する重要な役割は、種々のインビボおよびインビトロ試験で確認された。例えば、マウスにおけるミオスタチンの筋肉特異的過発現は、筋肉質量低下をもたらし(Reisz-Porszasz et al (2003)AJP-Endo. 285:876-888)、一方ミオスタチンヌルマウスは、骨格筋質量が増加し、体脂肪が減少している(Lin et al (2002)Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706)。これと一致して、野生型およびジストロフィーのｍｄｘマウスにおいてミオスタチンの全身投与は、カヘキシーを誘発し(Zimmers et al (2002)Science 296:1486-1488)、一方、ミオスタチンの、例えば、ミオスタチン中和抗体ＪＡ１６による阻害は筋肉質量および強度を増加させる(Bogdanovich et al (2002)Nature 420: 418-421.2002;Wagner et al (2002)Ann. Neurol. 52: 832-836;Wolfman et al (2003)Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846)。加えて、ミオスタチンレベル上昇が、実験的および臨床的筋萎縮症の両方で、例えばヒト免疫不全、癌または肝臓硬変ならびに高齢者およびグルココルチコイド処置下の筋肉減少症の患者で観察されている(Ma et al (2003)Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371;Gonzales-Cadavid et al (1998)Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943;see also Reisz-Porszasz et al (2003)AJP-Endo. 285:876-888およびJespersen et al (2006)Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82)。これらの発見は、筋萎縮およびジストロフィーの処置としてのミオスタチン阻害剤の高い可能性を示す。
ミオスタチンの作用機序はなお試験中である。ミオスタチンがＳｍａｄ２／３を介してシグナル伝達することは比較的よく確立されている(Lee S. J. (2004)Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86)。さらに、成熟ミオスタチンは、脂肪細胞のアクチビンIIｂ型およびアクチビン受容体様キナーゼ(ＡＬＫ)受容体を介して作用することが示されている(Rebbarpragada et al (2003)Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242)。しかしながら、骨格筋細胞におけるこれらの発見は記載されていない。ミオスタチンは、ＡＬＫシグナル伝達を介して分化を阻止し、萎縮を起すと考えられている。さらに、ＡＬＫシグナル伝達阻害は、ｓｋＭＣ分化を促進し、ｓｋＭＣ肥大を引き起こす。
骨粗鬆症は、低骨質量および骨組織の微小構造変質により特徴付けられる全身性骨格障害であり、その後の骨脆弱性および骨折に対する感受性の増加を伴う。骨粗鬆症性症候群は多面的であり、原発性障害、例えば閉経後または加齢性骨粗鬆症、および疾患状態または投薬に付随する二次性状態を含む。骨マトリックスの機械的特性および蘇生は、骨質量および構造と共に、骨が骨折に耐える能力の重要な決定因子である。
故に、さらなる局面において、本発明は、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連する、または骨における骨形成およびカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態の予防または処置方法であって、有効量の上記で定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、かかる処置を必要とする患者に投与することを含む、方法を含む。
さらに別の局面において、本発明は、上記で定義の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容されるおよび開裂可能なエステル、または酸付加塩を、薬学的に許容される賦形剤、希釈剤または担体と共に含む、増加したカルシウム枯渇または吸収と関連する、または骨における骨形成およびカルシウム固定の刺激が望まれる骨状態の予防または処置用医薬組成物を含む。
下記実施例の化合物は、一般に、２μM以下、およびほとんど１μM以下のＩＣ５０値を有する。例えば、若干数の実施例化合物の具体的ＩＣ５０値を下記表に示す：
ＡＬＫ５のキナーゼ活性は、一般的基質、カゼインへの放射標識ホスフェート[３３Ｐ]取り込みの測定により評価する。ヒトＡＬＫ５のキナーゼドメイン(アミノ酸２００−５０３)を、Ｎ−末端ヒスチジンタグと縮合させる。ＡＬＫ５のキナーゼ活性を、アミノ酸２０４の点変異(スレオニンからアスパラギン酸修飾、ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ)により構造的とし、キナーゼ構築物を、昆虫細胞中のバキュロウイルス発現構築物から発現されるように操作する。精製した組み換え発現ヒスチジンタグ付加ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄタンパク質を５０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ８.０、１５０mM ＮａＣｌ、５mM ＤＴＴ中５.４mg／mlで溶解する。ＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄを、使用する日にアッセイ緩衝液(アッセイ緩衝液：２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.４、１０mM ＭｇＣｌ２、２mM ＭｎＣｌ２)に２.５μg／mlで溶解する。
試験化合物および参考化合物を、ＤＴＴを含まず、５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に溶解する。試験および参考化合物の貯蔵溶液を、ＤＴＴ(１.２５mM)を含み、４.５％(ｖ／ｖ)ＤＭＳＯを含むアッセイ緩衝液に溶解する。試験または参考化合物１０μlを、９６ウェルＵ底プレートの適当なウェルに添加する。全酵素活性を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参考化合物非存在下のＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。非特異的結合(ＮＳＢ)を、ＡＬＫ５キナーゼ阻害剤参考化合物存在下のＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ活性の測定により決定する。ウェルあたり１０μlの脱リン酸化カゼイン貯蔵溶液(脱リン酸化カゼインをｄｄＨ２Ｏに２０mg／mlで溶解)を添加する(２００μg／ウェル最終アッセイ濃度)。ウェルあたり２０μlのＡＬＫ５Ｔ２０４Ｄ(２.５μg／ml溶液)を添加する(５０ng／ウェル最終アッセイ濃度)。プレートを室温で１０分間インキュベートする。
１０μlのＡＴＰミックスをウェルに添加して、反応を開始させる(０.６６nM [３３Ｐ]ＡＴＰ／１μM非標識ＡＴＰ／ウェル最終アッセイ濃度)。ＡＴＰミックスを次の通り製造する、非標識ＡＴＰ(３mM)をｄｄＨ２Ｏに溶解し、ｐＨを７.４に調節する。[３３Ｐ]ＡＴＰの貯蔵濃度は１０μCi／μlである。適当量の[３３Ｐ]ＡＴＰを、ウェルあたりの最終アッセイ濃度が０.１μCiとなるように非標識ＡＴＰ溶液に添加する。ＡＴＰミックス添加後、プレートを室温で５０分間インキュベートする。キナーゼ反応を、５０μL停止緩衝液(２０mM Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７.４、１０mM ＥＤＴＡ)の添加により停止させる。
反応プレートからの７５μl／ウェルを、Multiscreen-IPプレート(MultiScreen-IPプレートは、ウェルあたり５０μLの７０％(ｖ／ｖ)エタノールを添加し、５分間、室温でインキュベートすることにより調製する。エタノールを、MultiScreen HTS Vaccum Manifold unit(Millipore, Cat no:MSVMHT500)を介した吸引により除去する。プレートを２回２００μl／ウェル ｄｄＨ２Ｏの添加により洗浄する)。MultiScreen-IPプレートを室温で３０分間インキュベートして、カゼインをプレートに結合させる。MultiScreen-IPプレートを３回２００μl／ウェル １００mMリン酸溶液の添加により洗浄し、ガスケットをMultiScreen-IPプレートの背部から注意深く除去し、プレートをオーブンで３０分間乾燥させる。MultiScreen-IPプレートをバックシールし、５０μLのMicroscintTM20を添加し、次いでプレートをトップシールし、３３Ｐシンチレーションプロトコールを使用し、TopCountＴＭプレートリーダーで放射標識カゼインを検出し、定量する。
本発明の薬剤はまた、特に閉塞性または炎症性気道疾患、例えば前記のものの処置において、他の医薬物質、例えば抗炎症性、気管支拡張性、抗ヒスタミン性、鬱血除去性または鎮咳性医薬物質と組み合わせて使用するための併用剤として、例えばかかる薬物の治療活性の増強剤として、またはかかる薬物の必要投与量または潜在的副作用を減らす手段として、有用である。本発明の薬剤を、１種以上の他の医薬物質と、固定された医薬組成物で混合してよく、または他の医薬物質の投与前、同時または後に別々に投与してよい。
かかる抗炎症剤は、ステロイド、特にグルココルチコステロイド、例えばブデソニド、ベクロメタゾン(beclamethasone)、フルチカゾン、シクレソニドまたはモメタゾン、またはＷＯ０２／８８１６７、ＷＯ０２／１２２６６、ＷＯ０２／１００８７９またはＷＯ０２／００６７９(特に実施例３、１１、１４、１７、１９、２６、３４、３７、３９、５１、６０、６７、７２、７３、９０、９９および１０１のもの)に記載のステロイド、および非ステロイド性ステロイドアゴニスト、例えばＷＯ００／００５３１、ＷＯ０２／１０１４３、ＷＯ０３／８２２８０、ＷＯ０３／８２７８７、ＷＯ０３／１０４１９５およびＷＯ０４／０５２２９に記載のもの；ＬＴＢ４アンタゴニスト、例えばBIIL 284、CP-195543、DPC11870、ＬＴＢ４エタノールアミド、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247およびSC-53228、およびＵＳ５４５１７００およびＷＯ０４／１０８７２０に記載のもの；ＬＴＤ４アンタゴニスト、例えばモンテルカスト、プランルカスト、ザフィルカスト、アコレート、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913およびL-648051；ドーパミン受容体アゴニスト、例えばカベルゴリン、ブロモクリプチン、ロピニロールおよび４−ヒドロキシ−７−[２−[[２−[[３−(２−フェニル−エトキシ)−プロピル]−スルホニル]エチル]アミノ]エチル]−２(３Ｈ)−ベンゾチアゾロンおよびその薬学的に許容される塩(塩酸塩はViozan(登録商標) -AstraZeneca)；ＰＤＥ４阻害剤、例えばシロミラスト(Ariflo(登録商標) GlaxoSmithKline)、ロフルミラスト(Byk Gulden),V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、アロフィリン(Almirall Prodesfarma)、PD189659 /PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)およびGRC 3886(Oglemilast、Glenmark)、およびＷＯ９２／１９５９４、ＷＯ９３／１９７４９、ＷＯ９３／１９７５０、ＷＯ９３／１９７５１、ＷＯ９８／１８７９６、ＷＯ９９／１６７６６、ＷＯ０１／１３９５３、ＷＯ０３／３９５４４、ＷＯ０３／１０４２０４、ＷＯ０３／１０４２０５、ＷＯ０４／００８１４、ＷＯ０４／００８３９およびＷＯ０４／０５２５８(Merck)、ＷＯ０４／１８４５０、ＷＯ０４／１８４５１、ＷＯ０４／１８４５７、ＷＯ０４／１８４６５、ＷＯ０４／１８４３１、ＷＯ０４／１８４４９、ＷＯ０４／１８４５０、ＷＯ０４／１８４５１、ＷＯ０４／１８４５７、ＷＯ０４／１８４６５、ＷＯ０４／０１９９４４、ＷＯ０４／１９９４５、ＷＯ０４／４５６０７、ＷＯ０４／３７８０５、ＷＯ０４／６３１９７、ＷＯ０４／１０３９９８、ＷＯ０４／１１１０４４、ＷＯ０５／１２２５２、ＷＯ０５／１２２５３、ＷＯ０５／１３９９５、ＷＯ０５／３０２１２、ＷＯ０５／３０７２５、ＷＯ０５／８７７４４、ＷＯ０５／８７７４５、ＷＯ０５／８７７４９およびＷＯ０５／９０３４５に記載のもの；Ａ２ａアゴニスト、例えばＥＰ４０９５９５Ａ２、ＥＰ１０５２２６４、ＥＰ１２４１１７６、ＷＯ９４／１７０９０、ＷＯ９６／０２５４３、ＷＯ９６／０２５５３、ＷＯ９８／２８３１９、ＷＯ９９／２４４４９、ＷＯ９９／２４４５０、ＷＯ９９／２４４５１、ＷＯ９９／３８８７７、ＷＯ９９／４１２６７、ＷＯ９９／６７２６３、ＷＯ９９／６７２６４、ＷＯ９９／６７２６５、ＷＯ９９／６７２６６、ＷＯ００／２３４５７、ＷＯ００／７７０１８、ＷＯ００／７８７７４、ＷＯ０１／２３３９９、ＷＯ０１／２７１３０、ＷＯ０１／２７１３１、ＷＯ０１／６０８３５、ＷＯ０１／９４３６８、ＷＯ０２／００６７６、ＷＯ０２／２２６３０、ＷＯ０２／９６４６２、ＷＯ０３／８６４０８、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８およびＷＯ０４／４６０８３に記載のもの；およびＡ２ｂアンタゴニスト、例えばＷＯ０２／４２２９８およびＷＯ０３／４２２１４に記載のものを含む。
かかる気管支拡張剤は、ベータ−２アドレナリン受容体アゴニストを含む。好適なベータ−２アドレナリン受容体アゴニストは、アルブテロール(サルブタモール)、メタプロテレノール、テルブタリン、サルメテロールフェノテロール、プロカテロール、および特に、フォルモテロール、カルモテロールおよびその薬学的に許容される塩、および本明細書に引用により包含させるＷＯ００／７５１１４の式Ｉの化合物(遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の)、好ましくはその実施例化合物、特に式
およびその薬学的に許容される塩、ならびにＷＯ０４／１６６０１の式Ｉの化合物(遊離、または塩もしくは溶媒和物形態の)、およびまたＥＰ１４７７１９、ＥＰ１４４０９６６、ＥＰ１４６００６４、ＥＰ１４７７１６７、ＥＰ１５７４５０１、ＪＰ０５０２５０４５、ＪＰ２００５１８７３５７、ＵＳ２００２／００５５６５１、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００４／０２２９９０４、ＵＳ２００５／０１３３４１７、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／５１５９４４８、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＵＳ２００５／２０９２２７、ＵＳ２００５／２５６１１５、ＵＳ２００５／２７７６３２、ＵＳ２００５／２７２７６９、ＵＳ２００５／２３９７７８、ＵＳ２００５／２１５５４２、ＵＳ２００５／２１５５９０、ＵＳ２００６／１９９９１、ＵＳ２００６／５８５３０、ＷＯ９３／１８００７、ＷＯ９９／６４０３５、ＷＯ０１／４２１９３、ＷＯ０１／８３４６２、ＷＯ０２／６６４２２、ＷＯ０２／７０４９０、ＷＯ０２／７６９３３、ＷＯ０３／２４４３９、ＷＯ０３／４２１６０、ＷＯ０３／４２１６４、ＷＯ０３／７２５３９、ＷＯ０３／９１２０４、ＷＯ０３／９９７６４、ＷＯ０４／１６５７８、ＷＯ０４／２２５４７、ＷＯ０４／３２９２１、ＷＯ０４／３３４１２、ＷＯ０４／３７７６８、ＷＯ０４／３７７７３、ＷＯ０４／３７８０７、ＷＯ０４／３９７６２、ＷＯ０４／３９７６６、ＷＯ０４／４５６１８、ＷＯ０４／４６０８３、ＷＯ０４／８０９６４、ＷＯ０４／０８７１４２、ＷＯ０４／８９８９２、ＷＯ０４／１０８６７５、ＷＯ０４／１０８６７６、ＷＯ０５／３３１２１、ＷＯ０５／４０１０３、ＷＯ０５／４４７８７、ＷＯ０５／５８８６７、ＷＯ０５／６５６５０、ＷＯ０５／６６１４０、ＷＯ０５／７０９０８、ＷＯ０５／７４９２４、ＷＯ０５／７７３６１、ＷＯ０５／９０２８８、ＷＯ０５／９２８６０、ＷＯ０５／９２８８７、ＷＯ０５／９０２８７、ＷＯ０５／９５３２８、ＷＯ０５／１０２３５０、ＷＯ０６／５６４７１、ＷＯ０６／７４８９７またはＷＯ０６／８１７３の化合物を含む。
かかる気管支拡張剤はまた、他の抗コリン剤または抗ムスカリン剤、特にフォルモテロール、カルモテロール、臭化イプラトロピウム、臭化オキシトロピウム、チオトロピウム塩、グリコピロレート、CHF 4226(Chiesi)およびSVT-40776、およびまたＥＰ４２４０２１、ＵＳ３７１４３５７、ＵＳ５１７１７４４、ＵＳ２００５／１７１１４７、ＵＳ２００５／１８２０９１、ＷＯ０１／０４１１８、ＷＯ０２／００６５２、ＷＯ０２／５１８４１、ＷＯ０２／５３５６４、ＷＯ０３／００８４０、ＷＯ０３／３３４９５、ＷＯ０３／５３９６６、ＷＯ０３／８７０９４、ＷＯ０４／１８４２２、ＷＯ０４／０５２８５、ＷＯ０４／９６８００、ＷＯ０５／７７３６１およびＷＯ０６／４８２２５に記載のものを含む。
好適なデュアル抗炎症性および気管支拡張剤は、デュアルベータ−２アドレナリン受容体アゴニスト／ムスカリンアンタゴニスト、例えばＵＳ２００４／０１６７１６７、ＵＳ２００４／０２４２６２２、ＵＳ２００５／１８２０９２、ＷＯ０４／７４２４６およびＷＯ０４／７４８１２に記載のものを含む。
好適な抗ヒスタミン性／抗アレルギー性医薬物質は、アセトアミノフェン、アクティバスチン(activastine)、アステミゾール、アゼラスチン、バミピン、塩酸セチリジン、セクスクロロフェニラミン(cexchloropheniramine)、クロロフェノキサミン、フマル酸クレマスチン、デスロラタジン(loratidine)、ジメンヒドリナート、ジメチンデン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、エメダスチン、エピナスチン、フェキソフェナジンヒドロクロライド、ケトチフェン、レボカバスチン、ロラタジン(loratidine)、メクリジン、ミゾラスチン、フェニラミン、プロメタジンおよびテルフェナジン(tefenadine)、ならびにＪＰ２００４１０７２９９、ＷＯ０３／０９９８０７およびＷＯ０４／０２６８４１に記載のもの(存在し得る全てのその薬理学的に許容される酸付加塩を含む)を含む。
本発明のさらなる態様によって、本発明の薬剤は、他の治療、例えば骨粗鬆症治療におけるような、例えば骨吸収阻害剤を使用した治療、特にカルシウム、イーレイトニン(ealeitonin)またはその類似体または誘導体、例えばサケ、ウナギまたはヒトカルシトニン、ステロイドホルモン、例えばエストロゲン、部分的エストロゲンアゴニストまたはエストロゲン−ゲスターゲン組み合わせ剤、ＳＥＲＭ(選択的エストロゲン受容体モジュレーター)、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、ＴＳＥ−４２４、ＦＣ１２７１、チボロン(Livial A)、ビタミンＤまたはその類似体またはＰＴＨ、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ(１−８４)、ＰＴＨ(１−３４)、ＰＴＨ(１−３６)、ＰＴＨ(１−３８)、ＰＴＨ(１−３１)ＮＨ２またはＰＴＳ８９３を使用した治療の補助剤またはアジュバントとして使用し得る。
前記によって、本発明はまた閉塞性または炎症性気道疾患の処置方法であって、それを必要とする対象、特にヒト対象に、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物を投与することを含む、方法も提供する。他の局面において、本発明は、閉塞性または炎症性気道疾患の処置用医薬の製造における、前記の式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の使用も提供する。
本発明の薬剤は任意の適切な経路で、例えば経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形で；非経腸的に、例えば静脈内に；例えば乾癬の処置において皮膚に局所的に；例えば枯草熱の処置において経鼻的に；または、好ましくは、特に閉塞性または炎症性気道疾患において、吸入により投与してよい。特に、本発明の薬剤は、ＣＯＰＤおよび喘息の処置用に吸入可能製剤として送達し得る。
さらなる局面において、本発明はまた遊離形またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の形の式Ｉの化合物を所望により薬学的に許容される希釈剤または担体と共に含む、医薬組成物も提供する。かかる組成物は、ガレヌス分野(galenic art)で既知の希釈剤または賦形剤および技術を使用して製造し得る。故に、経口投与形態は錠剤およびカプセル剤を含む。局所投与用製剤は、クリーム、軟膏、ゲルまたは経皮送達系、例えばパッチの形を取り得る。吸入用組成物は、エアロゾルまたは他の噴霧可能製剤または乾燥粉末製剤を含み得る。
活性成分の吸入可能形態がエアロゾル組成物であるとき、吸入器は、定量、例えば１０〜１００μl、例えば２５〜５０μlの組成物を送達するのに適合したバルブを備えたエアロゾルバイアル、すなわち定量吸入器として既知のデバイスであり得る。好適なかかるエアロゾルバイアルおよびその中にエアロゾル組成物を加圧下に入れる方法は、吸入治療剤の分野の当業者には既知である。例えば、エアロゾル組成物を、例えばＥＰ−Ａ−０６４２９９２に記載の通り、被覆缶から投与し得る。活性成分の吸入可能形態が霧化可能水性、有機または水性／有機分散物であるとき、吸入器は既知ネブライザー、例えば、１〜５０ml、一般には１〜１０mlの分散物を含み得る、例えば慣用の空気式(pneumatic)ネブライザー、例えばエアージェット(airjet)ネブライザー、または超音波ネブライザー；または、慣用のネブライザーよりもはるかに少量の霧化体積、例えば１０〜１００μlを可能にする、ソフトミストまたはソフトスプレー吸入器と呼ばれることもある携帯型ネブライザー、例えば電子制御デバイス、例えばＡＥＲｘ(Aradigm, US)またはAerodose(Aerogen)、または機械的デバイス、例えばRESPIMAT(Boehringer Ingelheim)ネブライザーであり得る。活性成分の吸入可能形態が微粉化粒子形態であるとき、吸入器は、例えば、(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む乾燥粉末を含むカプセルまたはブリスターから乾燥粉末を送達するのに適合させた乾燥粉末吸入器または、駆動あたり(Ａ)および／または(Ｂ)の一投与量単位を含む、例えば３−２５mgの乾燥粉末の送達に適合させた多投与量乾燥粉末吸入(ＭＤＰＩ)装置であり得る。乾燥粉末組成物は、好ましくは希釈剤または担体、例えばラクトース、および湿気による製品性能劣化に対する保護を助ける化合、例えばステアリン酸マグネシウムを含む。好適なかかる乾燥粉末吸入器は、ＵＳ３９９１７６１(AEROLIZERTMデバイスを含む)、ＷＯ０５／１１３０４２、ＷＯ９７／２０５８９(CERTIHALERＴＭデバイスを含む)、ＷＯ９７／３０７４３(TWISTHALERＴＭデバイスを含む)およびＷＯ０５／３７３５３(GYROHALERＴＭデバイスを含む)に記載されたデバイスを含む。
本発明はまた、(Ａ)吸入可能形態の、遊離形、またはその薬学的に許容される塩または溶媒和物の前記の式Ｉの化合物；(Ｂ)吸入可能形態のかかる化合物を吸入可能形態の薬学的に許容される担体と共に含む、吸入可能医薬；(Ｃ)吸入可能な形態のかかる化合物を吸入器と共に含む、医薬品；および(Ｄ)吸入可能形態のかかる化合物を含む吸入器も含む。
本発明の実施に際して用いられる本発明の薬剤の投与量は、当然、例えば、処置する特定の状態、望む効果および投与方式によって変わる。一般に、吸入で投与するための好適な１日投与量は０.０００１〜３０mg／kg、典型的に患者あたり０.０１〜１０mgの程度であり、経口投与に好適な１日投与量は、０.０１〜１００mg／kgの程度である。
本発明を次の実施例により説明する。
本発明の化合物は、式Ｘ
〔式中、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３は下記表１および表２に記載する通りである。〕
の化合物を含む。製造法は後記する。
一般的条件：
マススペクトルは、オープンアクセスWaters 600/ZQ HPLC/Mass Spectrometer系で、エレクトロスプレーイオン化を使用して行う。[Ｍ＋Ｈ]＋は、モノアイソトピック分子量を言う。
特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。
種々の出発物質、中間体、および好ましい態様の化合物を、適当であれば、慣用の技術、例えば沈殿、濾過、結晶化、蒸発、蒸留、およびクロマトグラフィーを使用して単離および精製してよい。特にことわらない限り、全ての出発物質は商業的供給源から得て、さらに精製せずに使用する。塩を、既知塩形成法により化合物から製造する。
加えて利用可能な種々の商品および物質を使用している。かかる試薬および物質は[IsoluteTM(Biotageから入手可能)]を含む。
次の実施例は本発明を説明することを意図し、それに限定されると解釈してはならない。温度は摂氏度で示す。他に記載しない限り、全ての蒸発は減圧下、好ましくは約１５mmHg〜１００mmHg(＝２０−１３３mbar)で行う。最終生成物、中間体および出発物質の構造は、標準分析法、例えば、微量分析および分光特性、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲにより確認する。使用する略語は当分野で慣用のものである。定義しない限り、用語はその一般に認識されている意味を有する。
次の略語を実施例および明細書を通して使用する：
ＤＣＭはジクロロメタンであり、ＤＩＰＥＡはＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンであり、ＤＭＥはジメチルエチレングリコールであり、ＤＭＦはジメチルホルムアミドであり、ＤＢＵは１,８−ジアザビシクロ[５.４.０]ウンデク−７−エンであり、ＨＡＴＵはＯ−(７−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ',Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、ＨＣｌは塩酸であり、ＴＨＦはテトラヒドロフランであり、ＭｅＣＮはアセトニトリルであり、ＣＨＣｌ３はクロロホルムであり、ＥｔＯＡｃは酢酸エチルであり、ＥｔＯＨはエタノールであり、Ｈ２Ｏは水であり、ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィーであり、ＭｇＳＯ４は硫酸マグネシウムであり、ＮＭＰは１−メチル−２−ピロリドンであり、Ｎａ２ＣＯ３は炭酸ナトリウムであり、ＮａＨＣＯ３は炭酸水素ナトリウムであり、ＮａＢＨ(ＯＡｃ)３はナトリウムトリアセトキシボロハイドライドであり、ＭｅＯＨはメタノールであり、ＮＨ３はアンモニアであり、ＮＥｔ３はトリエチルアミンであり、Ｐｄはパラジウムであり、ＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭはジクロロメタンとの[１,１−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体であり、ＳＣＸ−２は強カチオン交換であり、ＴＦＡはトリフルオロ酢酸であり、そしてＲＴは室温である。
好ましい態様に従う有機化合物は、互変異性の現象を示し得ることは理解すべきである。本明細書内の化学構造は、可能な互変異性体形態の一方しか示すことができないため、好ましい態様は、この記載された構造の全ての互変異性体形態を包含すると理解すべきである。
最終化合物の製造
実施例１.１
(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン
(Ｅ)−１−フラン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１)(１当量、０.３０２mmol、６０mg)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、０.３０２mmol、４７.６mg)およびトリプタミン(１当量、０.３０２mmol、４８.３mg)をＥｔＯＨ(１ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８１。
実施例１.２〜１.３２
これらの化合物、すなわち、
(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イル)−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−アミン(実施例１.２)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−[６'−(５−メチル−フラン−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン(実施例１.３)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−(５''−メトキシ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.４)、
(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−(５''−メトキシ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.５)、
[２−(１Ｈ−インドール−４−イル)−エチル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル−アミン(実施例１.６)、
４−[２−([２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミノ)−エチル]−フェノール(実施例１.７)、
(６−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.８)、
４−[２−(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イルアミノ)−エチル]−フェノール(実施例１.９)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル−アミン(実施例１.１０)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−[６'−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン(実施例１.１１)、
[６'−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１２)、
(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−(５''−ヨード−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.１３)、
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１４)、
(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル−アミン(実施例１.１５)、
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−アミン(実施例１.１６)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−[２,４'；２',３'']テルピリジン−６'−イル−アミン(実施例１.１７)、
３−{６−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチルアミノ]−[２,２']ビピリジニル−４−イル}−フェノール(実施例１.１８)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−(５''−ヨード−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.１９)、
ベンジル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル−アミン(実施例１.２０)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−(６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２１)、
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−(６−メトキシ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２２)、
３−[(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミノ)−メチル]−フェノール(実施例１.２３)、
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−エチル−アミン(実施例１.２４)、
ベンジル−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２５)、
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)
(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例１.２７)および
(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例１.２８)
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−ｄ３−アミン(実施例１.２９)
[５−ブロモ−６'−(５−メチル−フラン−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−シクロプロピル−アミン(実施例１.３０)
を、(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１)に準じて、(Ｅ)−１−フラン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１)を適当なカルコン中間体(製造は後記)に置き換えて、そしてトリプタミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
実施例１.３１
５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、６.９２mmol、２ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、６.９２mmol、１.０９ｇ)および２Ｍアンモニア(６当量、４１.５mmol、２０.８mL)をＥｔＯＨ(２０ml)中で混合し、Buchiミニオートクレーブを使用して１２０℃で一夜加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３２７／３２９。
実施例２.１
[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、７.２６mmol、２.１ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、７.２６mmol、１.１５ｇ)および３３％メチルアミン溶液のＥｔＯＨ(１.５当量、３.４６mmol、１.３６ml)溶液をＥｔＯＨ(３０ml)と混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で７５分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３４２／３４４。
工程２：[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(１.２当量、１.５５mmol、０.５１１ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、２.５８mmol、１.３ml)のＤＭＥ(１０ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(１当量、１.２９mmol、０.４４ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.１２８mmol、０.０９４ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４６５。
実施例２.２〜２.２２
これらの化合物、すなわち、
メチル−{５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２)
[５''−(１Ｈ−インドール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.３)
メチル−[５''−(４−ピペリジン−１−イル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.４)
[５''−(３,４−ジメトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.５)
メチル−[５''−(３−モルホリン−４−イル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.６)
３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンゼンスルホンアミド(実施例２.７)
[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−モルホリン−４−イル−メタノン(実施例２.８)
[５''−(３−エトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.９)
[５''−(３−メタンスルホニル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.１０)
Ｎ−[３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタンスルホンアミド(実施例２.１１)
メチル−[５''−(３−ピロリジン−１−イル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１２)
メチル−[５''−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１３)
[３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１４)
[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.１５)
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンズアミド(実施例２.１６)
(２'''−メトキシ−[２,２'；４',３''；５'',４''']クアテルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１７)
メチル−[５''−(３−ピペリジン−１−イル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８)
[５''−(２−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.１９)
５''−(４−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−メチル−アミン(実施例２.２０)
メチル−(５''−ピリミジン−５−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.２１)および
[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.２２)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(工程２)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.２３
メチル−{５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
３−((４−メチル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１)(１.２当量、０.７０４mmol、０.１６５ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、１.１７mmol、０.６ml)のＤＭＥ(３ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)(１当量、０.５８６mmol、０.２ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０５８mmol、０.０４３ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で４時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５１。
実施例２.２４〜２.２６
これらの化合物、すなわち、
{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.２４)
４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン(実施例２.２５)および
メチル−{５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２６)
を、メチル−{５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２３)に準じて、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸(製造は後記)に置き換えて、製造する。
実施例２.２７〜２.２９
これらの化合物、すなわち、
メチル−{６−メチル−５''−[４,(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[２,２',４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
(実施例２.２７)
[４−(６−メチル−６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.２８)および
エチル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.２９)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを適当な中間体(実施例１.２４または実施例１.２７)に置き換えて、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.３０
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン
ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(１.２当量、０.１６３mmol、０.０５２ｇ)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３当量、０.４０８mmol、０.２ml)、続いて(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)(１当量、０.１３６mmol、０.０５０ｇ)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０１３６mmol、０.００１ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で２時間３０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４７７。
実施例２.３１
シクロプロピル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
４−((４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)(３当量、０.４０８mmol、０.１０６ｇ)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(６当量、０.８１６mmol、０.８ml)、続いて(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)(１当量、０.１３６mmol、５０ｍｇ)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０１３６mmol、１０mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５０５。
実施例２.３２〜２.３５
これらの化合物、すなわち、
シクロプロピル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.３２)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.３３)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−メタノン(実施例２.３４)および
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.３５)
を、シクロプロピル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.３１)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.３６
シクロプロピル−{６−メチル−５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
工程１：(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロペノン(中間体Ａ１１)(１当量、１.８１mmol、０.５５０ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、１.８１mmol、０.２８７ｇ)およびシクロプロピルアミン(１.５当量、２.７２mmol、０.１５５ｇ)をＥｔＯＨ(１０ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で４時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−３０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８１／３８３。
工程２：シクロプロピル−{６−メチル−５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
３−((４−メチル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１)(１.２当量、０.１５７mmol、０.０３７ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２６２mmol、０.１ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例２.３６；工程１)(１当量、０.１３１mmol、０.０５ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１３mmol、９.６mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で１時間３０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−３０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４９１。
実施例２.３７〜２.３９
これらの化合物、すなわち、
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.３７)
シクロプロピル−{６−メチル−５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.３８)および
シクロプロピル−[６−メチル−５''−(４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.３９)
を、シクロプロピル−{６−メチル−５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.３６)に準じて、３−((４−メチル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.４０
ベンジル−{６−メチル−５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
工程１：ベンジル−(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロペノン(中間体Ａ１１)(１当量、０.６６mmol、０.２００ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、０.６６mmol、０.０９５ｇ)およびベンジルアミン(１.５当量、０.９９mmol、０.１０６ｇ)をＥｔＯＨ(４ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−５０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４３１／４３３。
工程２：ベンジル−{６−メチル−５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
１−メチル−４[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジン(１.２当量、０.０８３mmol、０.０２５ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(４.０当量、０.１３８mmol、０.１ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、ベンジル−(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.４０；工程１)(１当量、０.０６９mmol、０.０３ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.００６９mmol、５mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で１時間１５分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−５０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５２７。
実施例２.４１〜２.４３
これらの化合物、すなわち、
[４−(６'−ベンジルアミノ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.４１)
ベンジル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.４２)および
ベンジル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.４３)
を、ベンジル−{６−メチル−５''−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.４０)に準じて、１−メチル−４[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]−ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピペラジンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.４４〜２.４５
これらの化合物、すなわち、
(４−{６'−[(１Ｈ−インドール−４−イルメチル)−アミノ]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル}−フェニル)−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.４４)および
３−{[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミノ]−メチル}−フェノール(実施例２.４５)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを適当な中間体(実施例１.１６または実施例１.２３)に置き換えて、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.４６
[４−(６'−イソプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、１.７３mmol、０.５００ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、１.７３mmol、０.２７３ｇ)およびイソプロピルアミン(１.５当量、２.６０mmol、０.２２ml)ａをＥｔＯＨ(５ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で１.５時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３７０／３７２。
工程２：[４−(６'−イソプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ４)(１.２当量、０.１６２mmol、５８mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２６２mmol、０.１３ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６；工程１)(１当量、０.１３１mmol、５０mg)およびＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１３１mmol、９.６mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５２１。
実施例２.４７
[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン
この化合物を、[４−(６'−イソプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.４６)に準じて、(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ４)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.４８
[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、３.４６mmol、１ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、３.４６mmol、１ｇ)およびｔｅｒｔ−ブチルアミン(１当量、３.４６mmol、０.２７５ml)をＥｔＯＨ(１０ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で４時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−３０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８３／３８５。
工程２： [４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン
ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(１.２当量、０.２５mmol、０.０７９ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３当量、０.６２４mmol、０.３ml)の乾燥ＤＭＥ(１.５ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例２.４８；工程１)(１当量、０.２０８mmol、８０mg)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０２０８mmol、１５mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で１時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４９３。
実施例２.４９
[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
表題化合物を、[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.４８)に準じて、ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.５０
４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン
[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.４８)(１当量、０.０９７mmol、０.０４８ｇ)のＴＦＡ(３ml)溶液を７５℃で６時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し、真空で減らして、表題化合物および２,２,２−トリフルオロ−Ｎ−{５''−[４−(ピペラジン−１−カルボニル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アセトアミドの混合物を得る。混合物をジオキサン(１.５ml)に溶解し、Ｋ３ＰＯ４(１.２７Ｍ、１０当量、０.９７mmol、０.７５ml)を添加する。反応混合物を５０℃で１時間３０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４３７。
実施例２.５１
５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
工程１：Ｔｅｒｔ−ブチル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
３−メトキシボロン酸(１.２当量、０.２５２mmol、３２mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(１当量、０.２１mmol、０.１ml)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例２.４８；工程１)(１当量、０.２１mmol、８０mg)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０２１mmol、１５mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で２時間３０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４１１。
工程２：５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
Ｔｅｒｔ−ブチル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(１当量、０.０７３mmol、０.０３０ｇ)をＴＦＡ(６ml)／ＤＣＭ(１ml)に溶解し、反応混合物を７０℃で５時間加熱する。反応混合物を冷却し、真空で減らす。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３５５。
実施例２.５２
[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
表題化合物を、４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.５０)に準じて実施例２.４８を実施例２.４９に置き換えて、製造する。
実施例２.５３
[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−[５''−(１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１当量、０.１２mmol、３４mg)をＮＭＰ(１ml)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２当量、０.２１mmol、０.１０６ml)中、１５分間、アルゴンの不活性雰囲気下、撹拌する。(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１４)(１当量、０.１１mmol、５０mg)および１,４−ビス(ジフェニルホスフィノ)ブタン−パラジウム(II)クロライド(０.２当量、０.０２１mmol、１２mg)を添加し、反応混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波照射を使用して１００℃で２時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水で洗浄する。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィー(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−５０％アセトニトリル)で精製し、適当なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５８。
実施例２.５４〜２.６１
これらの化合物、すなわち、
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.５４)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(実施例２.５５)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−シクロプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.５６)
シクロプロピル−[５''−(４−ピロリジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.５７)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(実施例２.５８)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−メタノン(実施例２.５９)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(３,４−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.６０)および
シクロプロピル−[５''−(４−メチル−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[１,４]オキサジン−６−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.６１)
を、(実施例２.３０)に準じて、ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸エステルに置き換えて、製造する。
実施例２.６２〜２.６５
これらの化合物、すなわち、
シクロプロピル−{５''−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.６２)
シクロプロピル−{５''−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.６３)
４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンズアルデヒド(実施例２.６４)および
シクロプロピル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.６５)
を、シクロプロピル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.３１)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.６６〜２.７０
これらの化合物、すなわち、
シクロプロピル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.６６)
シクロプロピル−[５''−(４−ジメチルアミノメチル−フェニル)−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.６７)
シクロプロピル−[５''−(４−ジエチルアミノメチル−フェニル)−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.６８)
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノール(実施例２.６９)および
シクロプロピル−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.７０)
を、シクロプロピル−{６−メチル−５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.３６)に準じて、３−((４−メチル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.７１〜２.７２
これらの化合物、すなわち、
５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.７１)および
５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.７２)
を、５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.５１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例２.４８；工程１)を適当な出発化合物(製造法は本明細書に記載)に置き換えて、そして３−メトキシボロン酸を適当なボロン酸またはボロン酸エステルと置き換えて、製造する。
実施例２.７３
[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物を、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例２.４８；工程１)から、メチル−{５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２３)に準じて、適当なボロン酸を用いて製造する。
実施例２.７４
[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
この化合物を、[４−(６'−ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.７３)から、４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.５０)に準じて製造する。
実施例２.７５
(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−イソプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン
この化合物を、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６；工程１)から、５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.５１)に準じて、適当なボロン酸エステルを用いて、製造する。脱保護は穏やかな条件下；ＴＦＡ／ＤＣＭ、１０分間、室温で行い、化合物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中アセトニトリル)。
実施例２.７６
{５''−[４−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン
工程１：{(Ｒ)−１−[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンズアルデヒド(実施例２.６４)(１当量、０.２０４mmol、８０mg)のＤＣＭ(３ml)溶液を(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２当量、０.４４８mmol、８３.２mg)、続いてＡｃＯＨ(１.２当量、０.２４５mmol、０.１４ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(３.１当量、０.６３２mmol、１３４mg)で処理する。反応混合物を室温で一夜撹拌し、次いでＤＣＭで抽出する。有機部分を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに次工程に使用する；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５６３。
工程２：{５''−[４−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン
{(Ｒ)−１−[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンジル]−ピロリジン−３−イル}−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(工程１)(１当量、０.２０４mmol、１１５mg)のＤＣＭ／ＴＦＡ(１mlの３：１混合物)を室温で３０分間撹拌する。溶媒を真空で減らし、残留物を分取ＨＰＬＣで精製する(Ｃ１８、０−１００％水−０.１％ＴＦＡ中アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４６３。
実施例２.７７
{５''−[４−((Ｓ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン
この化合物を、{５''−[４−((Ｒ)−３−アミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン(実施例２.７６)に準じて、(Ｒ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを(Ｓ)−ピロリジン−３−イル−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。[Ｍ＋Ｈ]＋ ４６３。
実施例２.７８
ｔｅｒｔ−ブチル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例２.４８；工程１)から、メチル−{５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２３)に準じて、適当なボロン酸を用いて、製造する。
実施例２.７９
ｔｅｒｔ−ブチル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ｔｅｒｔ−ブチル−アミン(実施例１.２８)から、メチル−{５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.２３)に準じて、適当なボロン酸を用いて、製造する。
実施例２.８０：
２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール
工程１：(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン
水酸化ナトリウム(１.１当量、２９.６mmol、２９.６ml)のＭｅＯＨ(１００ml)溶液を、窒素の不活性雰囲気下、０℃に冷却し、５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１当量、２６.９mmol、５ｇ)で処理する。１時間、０℃の後、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オン(１当量、２６.９mmol、２.７５ｇ)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２７０／２７２。
工程２：２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール
(Ｅ,Ｚ)−Ｐ,Ｐ−ジフェニル−Ｎ−(１−(ピリジン−２−イル)エチリデン)ホスフィニックアミド(中間体Ｃ１)(１当量、６.２４mmol、２ｇ)のＤＭＦ(１ml)溶液を、窒素の不活性雰囲気下、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド(１当量、６.８７mmol、０.７７ｇ)で処理し、得られた混合物を室温で１５分間撹拌する。(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン(１当量、６.２４mmol、１.６８７ｇ)を次いで添加し、反応を９０分間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出する。有機抽出物を真空で濃縮し、粗残留物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３７０／３７２。
工程３：２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール
４−((４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)メチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)(１.２当量、０.３２４mmol、０.０８５ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.４当量、０.６４８mmol、０.３２ml)のＤＭＥ(３ml)溶液に、２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール(１当量、０.２７mmol、０.１ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０２７mmol、０.０２２ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９５℃で９０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５０８。
実施例２.８１
２−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−プロパン−２−オール
工程１：４−{４−[６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル]−ベンジル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８０)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
工程２：２−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−プロパン−２−オール
４−{４−[６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル]−ベンジル}ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１当量、０.１３６mmol、７６mg)のＤＣＭ(３ml)溶液に、ＴＦＡ(１ml)を添加する。１時間、室温の後、溶媒を蒸発させた。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４６６
実施例２.８２〜２.８７
これらの化合物、すなわち、
２−{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８２)、
{４−[６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル]−フェニル}−(４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.８３)、
２−{５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８４)、
２−{５''−[４−(４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８５)、
２−[５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−プロパン−２−オール(実施例２.８６)、および
{４−[６'−(１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル]−フェニル}−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.８７)
を、２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８０)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.８８
２−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−プロパン−２−オール
をメチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール(実施例２.８０；工程２)に置き換えて、製造する。
実施例２.８９
２−{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール
を、{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１７５)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール(実施例２.８０；工程２)に置き換えて、製造する。
実施例２.９０〜２.９３
これらの化合物、すなわち、
２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−２−メチル−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.９０)、
２−{５''−[４−((Ｒ)−３−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.９１)、
２−{５''−[４−(３,３−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.９２)、および
２−{５''−[４−(３,５−ジメチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']ｔｅｒ
ピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.９３)
を、２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８０)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.９４〜２.９５
これらの化合物、すなわち、
６'−ｔｅｒｔ−ブチル−５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン(実施例２.９４)および
６'−ｔｅｒｔ−ブチル−５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン(実施例２.９５)
を、２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８０)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換え、そして(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン(実施例２.８０；工程２)を(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４,４−ジメチル−ペント−１−エン−３−オン(中間体Ａ１７)に置き換えて、製造する。
実施例２.９６
６'−(２,２−ジメチル−プロピル)−５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン
を、２−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−プロパン−２−オール(実施例２.８０)に準じて、４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換え、そして(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン(実施例２.８０；工程２)を(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−５,５−ジメチル−ヘキシ−１−エン−３−オン(中間体Ａ１８)に置き換えて、製造する。
実施例２.９７
１−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−１−メチル−エチルアミン
工程１：Ｎ−[１−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−１−メチル−エチル]−アセトアミド
２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール(実施例２.８０；工程１)(１当量、０.１３５mmol、５０mg)のアセトニトリル(２ml)溶液に、テトラフルオロホウ酸ジエチルエーテル複合体(３.５当量、０.４７３mmol、０.０６ml)を添加し、反応混合物を８５℃で一夜加熱する。反応混合物をのｐＨを水酸化ナトリウム(２Ｍ)の添加により８−９に調節する。溶液をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４１１／４１３
工程２：１−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−１−メチル−エチルアミン
Ｎ−[１−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−１−メチル−エチル]−アセトアミド(実施例２.９７；工程１)(１当量、０.１５１mmol、６２mg)および５Ｍ ＨＣｌ(２０当量、３.０１mmol、０.６０２ml)を、一緒に１００℃で一夜加熱する。反応混合物をのｐＨを水酸化ナトリウム(２Ｍ)の添加により８−９に調節する。溶液をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３６９／３７１
工程３：１−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−１−メチル−エチルアミン
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を１−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−１−メチル−エチルアミン(実施例２.９７；工程２)に置き換えて、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１ｙｌメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)に置き換えて、製造する。
実施例２.９８〜２.１０１
これらの化合物、すなわち、
[４−(６'−メチル−ｄ３−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.９８)、
メチル−ｄ３−{５''−[４−(４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.９９)、
{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−ｄ３−アミン(実施例２.１００)、および
{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−ｄ３−アミン(実施例２.１０１)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換え、そして(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−ｄ３−アミン(実施例１.２９)に置き換えて、製造する。
実施例２.１０２
メチル−ｄ３−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
を、２−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−プロパン−２−オール(実施例２.８１)に準じて、２−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−プロパン−２−オール(実施例２.８０、工程２)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−ｄ３−アミン(実施例１.２９)に置き換えて、製造する。
実施例２.１０３
{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−ｄ３−アミン
を、{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１７５)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−ｄ３−アミン(実施例１.２９)に置き換えて、製造する。
実施例２.１０４〜２.１０８
これらの化合物、すなわち、
メチル−ｄ３−[５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
(実施例２.１０４)、
メチル−ｄ３−{５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１０５)、
[４−(６'−メチル−ｄ３−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１０６)、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−ｄ３−アミン(実施例２.１０７)、および
{５''−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−ｄ３−アミン(実施例２.１０８)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換え、そして(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−ｄ３−アミン(実施例１.２９)に置き換えて、製造する。
実施例２.１０９
[４−(６'−ヒドロキシ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
工程１：５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−オール
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロペノン(中間体Ａ１１)(１当量、１.６５mmol、０.５ｇ)、１−(アミノホルミルメチル)ピリジウムクロライド(１.２当量、１.９８mmol、０.３４ｇ)を、ＥｔＯＨ(１５ml)と混合し、８０℃で１５分間加熱する。炭酸セシウム(１.２５当量、２.０６mmol、０.６７ｇ)を添加し、反応混合物を０℃で３０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。イソヘキサン(５０ml)を残留物に添加し、白色沈殿を形成させる。固体を濾過し、イソヘキサンで洗浄し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３４２／３４４。
工程２：[４−(６'−ヒドロキシ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ４)(１.１当量、０.１６１mmol、５７mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２９２mmol、０.１５ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−オール(実施例２.１０９；工程１)(１当量、０.１４６mmol、５０mg)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１５mmol、１２mg)を添加した。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４９４
実施例２.１１０
５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−オール
を、[４−(６'−ヒドロキシ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１０９)に準じて、(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)に置き換えて、製造する。
実施例２.１１１〜２１１４
これらの化合物、すなわち、
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−エチル−アミン(実施例２.１１１)、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−エチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン(実施例２.１１２)、
エチル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１１３)、および
エチル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１１４)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−エチル−アミン(実施例１.２４)に置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸(製造は後記)に置き換えて、製造する。
実施例２.１１５
エチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−エチル−アミン(実施例１.２４)に置き換えて、製造する。
実施例２.１１６
[５''−(３−アミノメチル−５−メチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−エチル−アミン
５''−(３−アミノメチル−５−メチル−フェニルボロン酸(中間体Ｂ２７)(２.０当量、０.３０３mmol、５０mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.３０３mmol、０.１５２ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−エチルアミン(実施例１.２４)(１当量、０.１５２mmol、５４mg)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１５mmol、１２.３mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３９７。
実施例２.１１７〜２.１２３
これらの化合物、すなわち、
シクロプロピル−{５''−[４−(ピロリジン−３−イルアミノメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１１７)、
[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１１８)、
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン(実施例２.１１９)、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピル−アミン(実施例２.１２０)、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン(実施例２.１２１)、
[５''−(４−アミノメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−シクロプロピル−アミン(実施例２.１２２)、および
シクロプロピル−{５''−[３−(３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１２３)、
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)に置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１２４〜２.１２５
これらの化合物、すなわち、
{４−[２'−シクロプロピルアミノ−６'−(５−メチル−フラン−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−５−イル]−フェニル}−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１２４)および
シクロプロピル−[５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６'−(５−メチル−フラン−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン(実施例２.１２５)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを５−ブロモ−６'−(５−メチル−フラン−２−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−シクロプロピル−アミン(実施例１.３０)に置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１２６
４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イルエチニル)−１−メチル−ピペリジン−４−オール
を、メチル−[５''−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８２)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)に置き換え、そして１−メチル−５−((トリメチルシリル)エチニル)−１Ｈ−イミダゾールを４−エチニル−１−メチルピペリジン−４−オールに置き換えて、製造する。
実施例２.１２７
シクロプロピル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
を、メチル−[５''−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８２)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)に置き換え、そして１−メチル−５−((トリメチルシリル)エチニル)−１Ｈ−イミダゾールを１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン(中間体Ｄ１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１２８
シクロプロピル−(５''−エチニル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン
工程１：シクロプロピル−(５''−トリメチルシラニルエチニル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン
を、メチル−[５''−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８２)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)に置き換え、そして１−メチル−５−((トリメチルシリル)エチニル)−１Ｈ−イミダゾールをエチニル−トリメチル−シランに置き換えて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８５。
工程２：シクロプロピル−(５''−エチニル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン
シクロプロピル−(５''−トリメチルシラニルエチニル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.１２８、工程１)(１当量、０.１２７mmol、４９mg)をＭｅＯＨ(２ml)に溶解し、炭酸カリウム(２当量、０.２５５mmol、３５mg)を添加する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３１３。
実施例２.１２９
シクロプロピル−[５''−(１,２,３,４−テトラヒドロ−イソキノリン−６−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
６−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ２６)(３当量、０.９６０mmol、０.３４４ｇ)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２当量、０.６４０mmol、０.３２ml)、続いて(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)(１当量、０.３２０mmol、１００ｍｇ)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０３２mmol、２３mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４２０。
実施例２.１３０
シクロプロピル−{５''−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、[４−(６'−シクロプロピルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.３０)に準じて、ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当な市販のボロン酸エステルに置き換えて、製造する。
実施例２.１３１
シクロプロピル−{５''−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
工程１：[２−(３−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミン
３−ブロモフェノール(１当量、１.１５６mmol、０.２ｇ)、２−クロロ−Ｎ,Ｎ−ジメチルエタナミン(１.１当量、１.２７２mmol、０.１３７ｇ)および炭酸カリウム(３当量、３.４７mmol、０.４７９ｇ)をＮＭＰ(５ml)中で混合する。反応混合物を８０℃で６時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡＣに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らして、[２−(３−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミンを得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２４５／２４７
工程２：ジメチル−{２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシ]−エチル}−アミン
[２−(３−ブロモ−フェノキシ)−エチル]−ジメチル−アミン(１当量、０.４１mmol、１００mg)のＤＭＥ(１ml)懸濁液を、Ｎ２雰囲気下、乾燥酢酸カリウム(３当量、１.２３mmol、１２１mg)で処理する。ビス−(ピナコラート)ジボロン(１.２当量、０.４９２mmol、１２５mg)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(０.１当量、０.０４１mmol、３３mg)の混合物を懸濁液に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１００℃で１時間加熱する。混合物をCelite(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する；
[Ｍ＋Ｈ]＋ ２９２。
工程３：シクロプロピル−{５''−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
ジメチル−{２−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェノキシ]−エチル}−アミン(２当量、０.２７２mmol、０.０７９ｇ)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、アルゴンの不活性雰囲気下、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３当量、０.４０８mmol、０.２０４ml)、続いて(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)(１当量、０.１３６mmol、５０mg)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０１４mmol、１１mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５２。
実施例２.１３２
{５''−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−ｌ}−イソプロピル−アミン
この化合物を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６、工程１)に置き換え、そして(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを(Ｒ)−４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ８)に置き換えて、製造する。
実施例２.１３３
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−イソプロピル−アミン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)(１.１当量、０.１４９mmol、４１mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２７０mmol、０.１４ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６、工程１)(１当量、０.１３５mmol、５０mg)およびＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１３５mmol、９.９mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５２１。
実施例２.１３４〜２.１３６
これらの化合物、すなわち、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−イソプロピル−アミン(実施例２.１３４)、
イソプロピル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１３５)および
イソプロピル−[５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１３６)
を、{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−イソプロピル−アミン(実施例２.１３３)に準じて、３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１３７
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−イソプロピル−アミン
この化合物を、シクロプロピル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１２７)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピル−アミン(実施例１.２６)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６、工程１)に置き換え、そして１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン(中間体Ｄ１)を１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン(中間体Ｄ２)に置き換えて、製造する。
実施例２.１３８〜２.１３９
これらの化合物、すなわち、
ベンジル−{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１３８)および
ベンジル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１３９)
を、{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−イソプロピル−アミン(実施例２.１３７)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−イソプロピル−アミン(実施例２.４６、工程１)をベンジル−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２５)に置き換え、そして必要なとき１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン(中間体Ｄ２)を１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン(中間体Ｄ１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１４０
ベンジル−{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、ベンジル−{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１３８)に準じて、ベンジル−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２５)をベンジル−(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.４０、工程１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１４１
ベンジル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、ベンジル−{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１３９)に準じて、ベンジル−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２５)をベンジル−(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.４０、工程１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１４２
ベンジル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
この化合物を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)をベンジル−(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例１.２５)に置き換えて、製造する。
実施例２.１４３
３−(６'−ベンジルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェノール
この化合物を、ベンジル−[５''−(３−メトキシ−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.４３)に準じて、３−メトキシフェニルボロン酸を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１４４
ベンジル−{５''−[３−(２−ジメチルアミノ−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
この化合物を、メチル−{５''−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１８９)に準じて、メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェノール(実施例２.１８９ 工程１)を３−(６'−ベンジルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェノール(実施例２.１４３)に置き換え、そして１−(２−クロロ−エチル)−ピロリジンを２−ジメチル−アミノエチルクロライドに置き換えて、製造する。
実施例２.１４５
ベンジル−[６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン
工程１：ベンジル−[５−ブロモ−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−プロペノン(中間体Ａ１６)(１当量、０.８５６mmol、０.２５ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、０.８５６mmol、０.１３５ｇ)およびベンジルアミン(１.５当量、１.２８４mmol、０.１３８ｇ)をＥｔＯＨ(３ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４２０／４２２。
工程２：ベンジル−[６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン
この化合物を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)をベンジル−[５−ブロモ−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン(実施例２.１４５；工程１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１４６
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル][２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロペンチル−アミン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロペンチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、１.７３mmol、５００ｍｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、１.７３mmol、２７３mg)およびシクロペンチルアミン(１.５当量、０.２６ml、２.６０mmol)ａをＥｔＯＨ(５ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３９４／３９６。
工程２：{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロペンチル−アミン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)(１.１当量、０.１９５mmol、５４mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.３５４mmol、０.１８ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロペンチルアミン(１当量、０.１７７mmol、７０mg)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１７７mmol、１３mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５４７。
実施例２.１４７〜２.１４８
これらの化合物、すなわち、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロペンチル−アミン(実施例２.１４７)および
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−シクロペンチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン(実施例２.１４８)
を、{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル][２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロペンチル−アミン(実施例２.１４６)に準じて、３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１４９
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピルメチル−アミン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピルメチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、１.７３mmol、０.５００ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、１.７６mmol、０.２７３ｇ)およびアミノメチルシクロプロパン(１.５当量、２.６０mmol、０.２２ml)ａをＥｔＯＨ(５ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８２／３８４。
工程２：{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピルメチル−アミン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)(１.５当量、０.１９７mmol、５４mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２６２mmol、０.１３ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロプロピルメチル−アミン(実施例２.１４９；工程１)(１当量、０.１３１mmol、５０mg)およびＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１３１mmol、９.６mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５３３。
実施例２.１５０〜２.１５１
これらの化合物、すなわち、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピルメチル−アミン(実施例２.１５０)および
シクロプロピルメチル−{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１５１)
を、{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロプロピルメチル−アミン(実施例２.１４９)に準じて、３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１５２
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロブチル−アミン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロブチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ１０)(１当量、１.７３mmol、０.５００ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、１.７６mmol、０.２７３ｇ)およびシクロブチルアミン(１.５当量、２.６０mmol、０.２２ml)ａをＥｔＯＨ(５ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３８２／３８４。
工程２：{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−シクロブチル−アミン
３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)(１.５当量、０.１９７mmol、５４mg)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、０.２６２mmol、０.１３ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−シクロブチル−アミン(実施例２.１５２、工程１)(１当量、０.１３１mmol、５０mg)およびＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１３１mmol、９.６mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ５３３。
実施例２.１５３
{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−ジメチル−アミン
工程１：(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ジメチル−アミン
この化合物を、(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１)に準じて、(Ｅ)−１−フラン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１)を適当なカルコン中間体(製造は後記)に置き換えて、そしてトリプタミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
工程２：{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−ジメチル−アミン
この化合物を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１ 工程１)を(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−ジメチル−アミンに置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５４
５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６'−ピロリジン−１−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン
工程１：５''−ブロモ−６'−ピロリジン−１−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン
この化合物を、(６'−フラン−２−イル−[３,４']ビピリジニル−２'−イル)−[２−(１Ｈ−インドール−３−イル)−エチル]−アミン(実施例１.１)に準じて、(Ｅ)−１−フラン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１)を適当なカルコン中間体(製造は後記)に置き換えて、そしてトリプタミンを適当なアミンに置き換えて、製造する。
工程２：５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６'−ピロリジン−１−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)を５''−ブロモ−６'−ピロリジン−１−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジンに置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５５
５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.５０)に準じて、ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを３−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１４)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５６
５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(中間体Ｂ１８)に置き換え、そして(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミンを５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例１.３１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５７
５''−(３−アミノメチル−５−メチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−ピペラジン−１−イル−メタノン(実施例２.５０)に準じて、ピペラジン−１−イル−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを５''−(３−アミノメチル−５−メチル−フェニルボロン酸(中間体Ｂ２７)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５８
５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１５６)に準じて、１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(中間体Ｂ１８)を４−((４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１０)に置き換えて、製造する。
実施例２.１５９
５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
工程１：４−[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１５６)に準じて、１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(中間体Ｂ１８)を４−[４−(４,４,５−トリメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルに置き換えて、製造する。
工程２：５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
４−[４−(６'−アミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ベンジル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.０当量、０.１０５mmol、５５.１mg)のＤＣＭ(１.０ml)溶液に、ＴＦＡ(２４.０当量、２.６０mmol、０.２ml)を添加する。反応混合物を室温で３０分間撹拌する。有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相クロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨおよび２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４２３。
実施例２.１６０
５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例１.３１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１６１
５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン
この化合物を、{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１７５)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例１.３１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１６２〜２.１６４
これらの化合物、すなわち
５''−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１６２)、
５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１６３)、および
５''−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１６４)
を、５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イルアミン(実施例２.１５６)に準じて、１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(中間体Ｂ１８)を適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１６５〜２.１７４
{５''−[３−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１６５)、
{５''−[４−(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１６６)、
メチル−[５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１６７)、
{５''−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１６８)、
{５''−[４−((Ｓ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１６９)、
{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１７０)、
(５''−イソキサゾール−４−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１７１)、
メチル−[５''−(４−ピペラジン−１−イルメチル−フェニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１７２)、
メチル−{５''−[１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１７３)、および
(５''−{１−[２−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−エチル]−１Ｈ−ピラゾール−４−イル}−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１７４)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１７５
{５''−[１−(１−イソプロピル−ピペリジン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン
０℃に冷却したメチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)(１当量、０.１２２mmol、５０mg)のＤＭＦ(３ml)溶液に、２−ヨードプロパン(７当量、０.８５４mmol、０.０８４ml)を添加し、反応を室温で５時間撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−２０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５４。
実施例２.１７６〜２.１７７
メチル−{６−メチル−５''−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１７６)および
{５''−[４−((Ｒ)−３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン(実施例２.１７７)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)を(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例１.２７)に置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１７８
[５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−メチル−アミン
工程１：[５−ブロモ−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−メチル−アミン
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−プロペノン(中間体Ａ１６)(１当量、０.６８５mmol、０.２ｇ)、α−(ベンゾトリアゾール−１−イル(y))−アセトニトリル(１当量、０.６８５mmol、０.１０８ｇ)および３３％メチルアミン溶液ｉｎ ＥｔＯＨ(１.５当量、１.０３mmol、０.１３５ml)をＥｔＯＨ(４ml)中で混合し、マイクロ波照射を使用して１２０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮する。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−５０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３４４／３４６。
工程２：[５−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−メチル−アミン
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１ｙｌメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)(１.５当量、０.２１８mmol、０.０５７ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(３.０当量、０.４３６mmol、０.２１８ml)のＤＭＥ(１ml)溶液に、[５−ブロモ−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−メチル−アミン(実施例２.１７８、工程１)(１当量、０.１４５mmol、０.０５０ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０１５mmol、０.０１２ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−５０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４８２。
実施例２.１７９
メチル−[６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−５−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−アミン
この化合物を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)を[５−ブロモ−６'−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[３,４']ビピリジニル−２'−イル]−メチル−アミン(実施例２.１７８、工程１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１８０
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−メタノン
この化合物を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１８１
{５''−[３−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−プロプ−１−イニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン
この化合物を、メチル−[５''−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８２)に準じて、１−メチル−５−((トリメチルシリル)エチニル)−１Ｈ−イミダゾールを１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン(中間体Ｄ１)に置き換えて、製造する。
実施例２.１８２
メチル−[５''−(３−メチル−３Ｈ−イミダゾール−４−イルエチニル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)(１当量、０.１４７mmol、０.０５０ｇ)のＤＭＥ(１ml)溶液に、炭酸カリウム(１当量、０.１４７mmol、０.０２０ｇ)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(０.１当量、０.０１５mmol、１７mg)、トリエチルアミン(２当量、０.２９３mmol、０.０４１ml)および１−メチル−５−((トリメチルシリル)エチニル)−１Ｈ−イミダゾール(１当量、０.１４７mmol、２６.１mg)、続いてヨウ化銅(Ｉ)(０.５当量、０.０７３mmol、１４mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して７０℃で２時間加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−５０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３６７。
実施例２.１８３
メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
工程１：４−[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ピラゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ２０)(１.５当量、１.０９５mmol、０.４１３ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、１.４６０mmol、０.７３０ml)のＤＭＥ(５ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)(１当量、０.７３０mmol、０.２４９ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０７３mmol、０.０５９ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で３時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液および１０％までのＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物を得る。
工程２：メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
４−[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−ピラゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをＤＣＭ(３ml)に溶解し、ＴＦＡ(１ml)を添加する。反応を室温で３０分間撹拌する。溶媒を蒸発させ、残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、０−１００％水−０.１％ＴＦＡ中アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る：[Ｍ＋Ｈ]＋ ４１２。
実施例２.１８４〜２.１８６
これらの化合物、すなわち、
メチル−(５''−チオフェン−３−イル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−アミン(実施例２.１８４)、
メチル−{５''−[１−(２−モルホリン−４−イル−エチル)−１Ｈ−ピラゾール−４−イル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン(実施例２.１８５)および
メチル−[５''−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８６)
を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１８７
{５''−[４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニル]−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−メチル−アミン
この化合物を、[４−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェニル]−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン(実施例２.１)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)を(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例１.２７)に置き換え、そして(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノンを適当なボロン酸に置き換えて、製造する。
実施例２.１８８
メチル−[６−メチル−５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン
この化合物を、メチル−[５''−(１−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル]−アミン(実施例２.１８３)に準じて、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１、工程１)を(５''−ブロモ−６−メチル−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例１.２７)に置き換えて、製造する。
実施例２.１８９
メチル−{５''−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
工程１：３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェノール
３−ヒドロｘフェノールボロン酸、ピナコールエステル(２.０当量、１.１７２mmol、０.２５８ｇ)および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３(２.０当量、１.１７２mmol、０.５８６ml)のＤＭＥ(２.５ml)溶液に、(５''−ブロモ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル)−メチル−アミン(実施例２.１；工程１)(１当量、０.５８６mmol、０.２００ｇ)、続いてＤＣＭと複合体化した[１,１'−ビス(ジフェニルホスフィノ)−フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(０.１当量、０.０５９mmol、０.０４８ｇ)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で９０分間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。粗残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−１００％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液および１０％までのＭｅＯＨのＥｔＯＡｃ溶液)で精製して、表題化合物を得るための中間体を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３５５。
工程２：メチル−{５''−[３−(２−ピロリジン−１−イル−エトキシ)−フェニル]−[２,２'；４',３'']テルピリジン−６'−イル}−アミン
炭酸カリウム(３.０当量、０.６８６mmol、９５ｍｇ)を、窒素の不活性雰囲気下、３−(６'−メチルアミノ−[２,２'；４',３'']テルピリジン−５''−イル)−フェノール(実施例２.１８９、工程１)(１.０当量、０.２２９mmol、８１mg)の乾燥アセトニトリル(２.０ml)懸濁液に添加する。１−(２−クロロ−エチル)−ピロリジン(３当量、０.６８６mmol、９２mg)を添加し、反応をマイクロ波照射を使用して１５０℃で２時間加熱する。反応混合物をＤＣＭに溶解し、水で洗浄する。有機層を塩水で洗浄し、乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らす。残留物を逆相カラムクロマトグラフィーで精製する(IsoluteＴＭ Ｃ１８、水−０.１％ＴＦＡ中０−４０％アセトニトリル)。ＨＰＬＣによる適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを合わせ、真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ４５３。
中間体の製造：
中間体Ａ１
(Ｅ)−１−フラン−２−イル−３−ピリジン−３−イル−プロペノン
２−アセチルフラン(１当量、２.７２mmol、０.３ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解する。次いでＤＢＵ(１当量、２.７２mmol、０.４１１ml)、続いてニコチンアルデヒド(２当量、５.４５mmol、０.５１２ml)のＴＨＦ(５ml)溶液を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、残留物をＤＣＭに溶解する。この有機部分を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。粗残留物をシリカに乾燥充填し、ＤＣＭで溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２００。
中間体Ａ２
(Ｅ)−１−(５−メチル−フラン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン
２−アセチル−５−メチルフラン(１当量、２.４２mmol、０.２８１ml)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶解する。ＤＢＵ(１当量、２.４２mmol、０.３６４ml)およびニコチンアルデヒド(２当量、４.８３mmol、０.４５４ml)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空で除去し、粗残留物をシリカに乾燥充填する。ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２１４。
中間体Ａ３〜Ａ７
これらの化合物、すなわち、
(Ｅ)−３−(５−メトキシ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ３)、
(Ｅ)−３−ピリジン−３−イル−１−ピリジン−２−イル−プロペノン(中間体Ａ４)、
(Ｅ)−１−(６−ブロモ−ピリジン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ５)、
(Ｅ)−３−ピリジン−３−イル−１−(１Ｈ−ピロール−２−イル)−プロペノン(中間体Ａ６)および
(Ｅ)−３−ピリジン−２−イル−１−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ７)
を、(Ｅ)−１−(５−メチル−フラン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ２)に準じて、適当なケトン類およびアルデヒド類から製造する。
中間体Ａ８
(Ｅ)−１−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン
１−(３,５−ジメチル−１Ｈ−ピロール−２−イル)エタン−１−オン(１当量、１.８２mmol、０.２５ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解する。ＤＢＵ(１当量、１.８２mmol、０.２７５ml)およびニコチンアルデヒド(２当量、３.６５mmol、０.３４２ml)を添加し、反応混合物を４８時間加熱還流する。室温に冷却したら、溶媒を真空で除去し、粗残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜２％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーに付し、黄色固体を形成させる。固体をＥｔＯＡｃ／イソヘキサンでトリチュレートし、濾過し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２２７。
中間体Ａ９
(Ｅ)−３−(５−ヨード−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン
２−アセチルピリジン(１当量、０.８３mmol、０.１ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(３ml)に溶解する。次いでＤＢＵ(１当量、０.８３mmol、０.１２５ml)、続いて５−ヨード−ピリジン−３−カルボアルデヒド(１.５当量、１.２４mmol、０.２８８ｇ)を添加し、反応混合物を室温で３時間撹拌する。次いで反応混合物を水(４０ml)に滴下し、薄黄色沈殿を形成させる。固体を濾過し、水で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３３７。
中間体Ａ１０
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン
２−アセチルピリジン(１当量、１０mmol、１.２ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(１５ml)に溶解する。ＤＢＵ(１当量、１０mmol、１.５ml)、続いて５−ブロモ−ピリジン−３−カルボアルデヒド(２当量、２０mmol、３.７ｇ)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ＴＨＦ(６０ml)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２８９／２９１。
中間体Ａ１１
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−プロペノン
２−アセチル−６−メチルピリジン(１当量、０.０３５mol、４.７３ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(４０ml)に溶解する。ＤＢＵ(１当量、０.０３５mol、５.２７ml)、続いて５−ブロモ−３−ホルミルピリジン(１.５当量、０.０５３７mol、１０ｇ)をゆっくり添加し、反応混合物を室温で２時間３０分間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ＴＨＦ(１５ml)で洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３０３／３０５。
中間体Ａ１２
(Ｅ)−３−(３−ヒドロキシ−フェニル)−１−ピリジン−２−イル−プロペノン
２−アセチルピリジン(１当量、２.４７mmol、０.３ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(５ml)に溶解する。ＤＢＵ(１当量、２.４７mmol、０.３７３ml)および３−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(２当量、４.９５mmol、０.６０５ｇ)のＴＨＦ(５ml)を添加し、反応混合物を室温で２時間撹拌し、次いで６０℃で一夜加熱する。室温に冷却後、溶媒を真空で除去し、得られた粗残留物をシリカに乾燥充填する。ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン(０〜２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーで精製し、適当なフラクションを合わせ、真空で濃縮する。得られた残留物をＭｅＯＨに溶解し、ＳＣＸ−２カートリッジに載せ、ＭｅＯＨ、続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出する。メタノール性アンモニアフラクションを真空で濃縮し、真空で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２２６。
中間体Ａ１３〜Ａ１４
これらの化合物、すなわち、
(Ｅ)−１−(６−メチル−ピリジン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１３)および
(Ｅ)−１−(６−メトキシ−ピリジン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ１４)
を、(中間体Ａ１１)に準じて、適当なケトン類およびアルデヒド類から製造する。
中間体Ａ１５
３−((Ｅ)−３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロペニル)−ベンゾニトリル
３−((Ｅ)−３−オキソ−３−ピリジン−２−イル−プロペニル)−ベンゾニトリルを、(中間体Ａ２)に準じて、適当なケトンおよびアルデヒドから製造する。
中間体Ａ１６
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)−プロペノン
１−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル)エタノン(１当量、２.４２mmol、０.３ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(１０ml)に溶解する。次いでＤＢＵ(１.１当量、２.６６mmol、０.４ml)、続いて５−ブロモニコチンアルデヒド(１.２当量、２.９mmol、０.５３９ｇ)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２９２／２９４。
中間体Ａ１７〜Ａ１８
これらの化合物、すなわち、
(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４,４−ジメチル−ペント−１−エン−３−オン(中間体Ａ１７)および
(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−５,５−ジメチル−ヘキシ−１−エン−３−オン(中間体Ａ１８)
を、(Ｅ)−１−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−４−ヒドロキシ−４−メチル−ペント−１−エン−３−オン(実施例２.８０；工程１)に準じて、３−ヒドロキシ−３−メチル−ブタン−２−オンを適当なケトンに置き換えて、製造する。
中間体Ａ１９
(Ｅ)−３−(５−ブロモ−ピリジン−３−イル)−１−(５−メチル−フラン−２−イル)−プロペノン
を、(Ｅ)−１−(５−メチル−フラン−２−イル)−３−ピリジン−３−イル−プロペノン(中間体Ａ２)に準じて、適当なケトン類およびアルデヒド類から製造する。
中間体Ｂ１
３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸
３−ホルミルフェニルボロン酸(１当量、２mmol、０.３ｇ)の乾燥ＤＣＭ(７ml)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、１−メチル−ピペラジン(１.２当量、２.４mmol、０.２６６ml)、続いて酢酸(１.２当量、２.４mmol、０.１４ml)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.６当量、３.２mmol、０.６７８mg)で処理し、得られた混合物を室温で３時間撹拌する。反応を水の添加によりクエンチし、次いでＤＣＭで抽出する。有機抽出物を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(０〜１００％ＭｅＯＨのＤＣＭ溶液)、粗残留物を続いて２Ｍ ＮＨ３のＭｅＯＨ溶液で溶出するシリカフラッシュクロマトグラフィーで精製する。適切なフラクションを合わせ、真空で濃縮して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝２３５。
中間体Ｂ２〜Ｂ３
これらの化合物、すなわち、
４−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ２)および
４−(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ３)
を、(中間体Ｂ１)に準じて、適当なアミン類およびボロン酸から製造する。
中間体Ｂ４
(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン
４−カルボキシフェニルボロン酸、ピナコールエステル(１.０当量、２.０１mmol、５００mg)およびＨＡＴＵ(２.０当量、４.０２mmol、１.５３ｇ)を、ＤＭＦペプチドグレード(１０mL)中で混合する。次いでトリエチルアミン(１.２当量、２.４１mmol、０.３４mLを滴下し、得られた反応溶液を室温で１５分間撹拌する。次いでイソプロピルピペラジン(１.２当量、２.４１mmol、０.３５mL)を滴下し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機層を乾燥剤ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、有機溶媒を真空で減らし、真空下、４０℃で乾燥させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３５９。
中間体Ｂ５〜Ｂ７
これらの化合物、すなわち、
(４−エチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ５)、
[４−(２−メトキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ６)および
２,６−ジメチル−４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ベンゾイル]−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ７)
を、(中間体Ｂ４)に準じて、適当なアミン類およびボロン酸から製造する。ここに記載の実施例化合物の合成に必要なさらなるボロン酸およびボロン酸エステルは、適当な市販の出発化合物を使用して、中間体Ｂ１〜Ｂ７かに準じて製造できる。
中間体Ｂ８〜Ｂ１６
これらの化合物、すなわち、
(Ｒ)−４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ８)
４−((１−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)ピロリジン−３−イルアミノ)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ９)
４−((４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１０)
３−((４−ｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１１)
４−((ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１２)
(Ｓ)−４−((３−(ジメチルアミノ)ピロリジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１３)
３−((４−イソプロピルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１４)
４−((４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１５)
４−(ピペラジン−１−イルメチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ１６)
を、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１)に準じて、適当なアミンおよびボロン酸から製造する。
中間体Ｂ１７
イソキサゾール−４−イルボロン酸
４−ブロモイソオキサゾール(１当量、０.６７６mmol、０.１ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＴＨＦ(３ml)に溶解する。トリイソプロピルボレート(１.２当量、０.８１１mmol、０.１８ml)を次いで添加し、反応混合物を−７８℃に冷却する。１０分後、ｎ−ブチルリチウム(１.２当量、０.８１１mmol、０.３２４ml)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＨＣｌ(１Ｍ)でクエンチし、溶媒を蒸発させて、黄色固体を回収し、それをさらに精製せずに使用する。
中間体Ｂ１８
１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
工程１：メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル
テトラヒドロ−ピラン−４−オール(１当量、４.９mmol、０.５ｇ)を、アルゴンの不活性雰囲気下、乾燥ＤＣＭ(１０ml)に溶解する。次いでＮＥｔ３(３当量、１４.６９mmol、２.０４７ml)を０℃で添加し、続いてメタンスルホニルクロライド(１.１当量、５.３９mmol、０.４１７ml)を添加し、反応混合物を室温で一夜撹拌する。反応混合物をＮａＨＣＯ３(１Ｍ、３ml)でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。この有機部分を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
工程２：４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール
４−ブロモ−１Ｈ−ピラゾール(１当量、３.９２mmol、０.５ｇ)を、窒素の不活性雰囲気下、乾燥ＤＭＦ(５ml)に溶解する。反応混合物を−１０℃に冷却し、水素化ナトリウム(１当量、３.９２mmol、０.１５７ｇ)を少しずつ添加する。１５分間、０℃の後、反応をＲ.Ｔに温め、３０分間、Ｒ.Ｔで撹拌する。メタンスルホン酸テトラヒドロ−ピラン−４−イルエステル(中間体Ｂ１８、工程１)(１当量、３.９２mmol、０.５ｇ)のＤＭＦ(５ml)溶液を添加し、反応混合物を９５℃で一夜撹拌する。反応混合物を０℃で水でクエンチし、ＤＣＭで抽出する。この有機部分を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮する。得られた固体をＭｅＯＨでトリチュレートし、固体を濾過して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２３１／２３３。
工程３：１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(２当量、０.４３３mmol、１１０mg)および酢酸カリウム(３当量、０.６４９mmol、６３.７mg)の乾燥ＤＭＥ(１ml)溶液に、窒素の不活性雰囲気下、４−ブロモ−１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−１Ｈ−ピラゾール３−メトキシボロン酸(中間体Ｂ１８、工程２)(１当量、０.２１６mmol、５０mg)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０２１mmol、１７mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で１時間加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機溶媒を真空で減らして、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
中間体Ｂ１９〜Ｂ２０：
これらの化合物、すなわち、
１−イソプロピル−４−{２−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−エチル}−ピペラジン(中間体Ｂ１９)
４−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−ピラゾール−１−イル]−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(中間体Ｂ２０)
を、１−(テトラヒドロ−ピラン−４−イル)−４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−１Ｈ−ピラゾール(中間体Ｂ１８)に準じて、、適当なアルコール類から製造する。
中間体Ｂ２１
[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
工程１：３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル
ベンジル３,５−ジメチルピペラジン−１−カルボキシレート(１当量、２.０４mmol、０.５ｇ)およびホルムアルデヒド(３７％のＨ２Ｏ溶液、５当量、１０.０７mmol、０.２７７ml)をＭｅＯＨ(１０ml)に溶解する。１０分間、室温の後、酢酸(５当量、１０.０７mmol、０.５７６ml)およびナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(５当量、１０.０７mmol、２.１３ｇ)を添加し、反応混合物を一夜撹拌する。反応を５Ｍ ＨＣｌ(１５ml)でクエンチし、溶媒を真空で蒸発させる。残留物を水酸化ナトリウム(４Ｍ)の添加よりｐＨ１３にし、ＥｔＯＡｃで抽出する。この有機部分を水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得る。
工程２：１,２,６−トリメチル−ピペラジン
窒素の不活性雰囲気下、３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−カルボン酸ベンジルエステル(１当量、１.８７mmol、０.４９ｇ)をＥｔＯＨ(２０ml)に溶解し、パラジウム炭素(０.１当量、０.１８７mmol、０.２ｇ)を添加する。反応を、室温で水素雰囲気下、４時間撹拌する。反応混合物をCelite(登録商標)を通して濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、表題化合物を得る。
工程３：[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−(３,４,５−トリメチル−ピペラジン−１−イル)−メタノン
を、(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ４)に準じて、適当なアミンから製造する。
中間体Ｂ２２〜Ｂ２４
これらの化合物、すなわち、
(４−ｔｅｒｔ−ブチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ２２)
(４−メチル−ｄ３−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ２３)
(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ２４)
を、(４−イソプロピル−ピペラジン−１−イル)−[４−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−メタノン(中間体Ｂ４)に準じて、適当なアミンから製造する。
中間体Ｂ２５
ジメチル−{１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピロリジン−３−イル}−アミン
工程１：[１−(３−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−３−イル]−ジメチル−アミン
１−ブロモ−３−ヨードベンゼン(１当量、３.５３mmol、１ｇ)、ヨウ化銅(Ｉ)(０.０５当量、０.１７７mmol、０.０３４ｇ)およびカリウムホスフェートトリベーシックカルボネート(potassium phosphate tribasic carbonate)(２当量、７.０７mmol、１.５１ｇ)を、窒素の不活性雰囲気下、２−プロパノール(１５ml)に溶解する。次いで、Ｎ,Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミン(２当量、７.０７mmol、０.８０７ｇ)およびエチレングリコール(２当量、７.０７mmol、０.３９４ml)を添加し、反応混合物を８０℃、一夜で加熱する。反応混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、水で洗浄する。有機溶媒を真空で減らし、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(０−２０％ＥｔＯＡｃのイソヘキサン溶液)で精製して、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ２７０／２７２。
工程２：ジメチル−{１−[３−(４,４,５,５−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−フェニル]−ピロリジン−３−イル}−アミン
４,４,４',４',５,５,５',５'−オクタメチル−２,２'−ビ(１,３,２−ジオキサボロラン)(１.２当量、０.５３５mmol、１３６mg)および酢酸カリウム(３当量、１.３３７mmol、１３１mg)の乾燥ＤＭＥ(２ml)溶液に、窒素の不活性雰囲気下、[１−(３−ブロモ−フェニル)−ピロリジン−３−イル]−ジメチル−アミン(中間体Ｂ２５；工程２)(１当量、０.４４６mmol、１２０mg)およびＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ(０.１当量、０.０２１mmol、１７mg)を添加する。反応混合物をマイクロ波照射を使用して９０℃で１時間３０分間加熱する。反応混合物をCelite(登録商標)で濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄する。有機溶媒を真空で減らして、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
中間体Ｂ２６
６−(４,４,５,５,−テトラメチル−[１,３,２]ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−１Ｈ−イソキノリン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ｔｅｒｔ−ブチル−６−ブロモ−３,４−ジヒドロイソキノリン−２(１Ｈ)−カルボキシレート(１当量、０.３２０mmol、１００mg)のＤＭＥ(２ml)懸濁液を、Ｎ２の雰囲気下、乾燥酢酸カリウム(２当量、０.６４０mmol、６３mg)で処理する。ビス−(ピナコラート)ジボロン(１.２当量、０.３８４mmol、９８mg)およびＰｄＣｌ２(ｄｐｐｆ).ＤＣＭ(０.０４当量、０.０１２８mmol、９.４mg)の混合物を懸濁液に添加し、得られた混合物をマイクロ波照射を使用して１００℃で１時間加熱する。混合物をCelite(登録商標)(濾過材)を通して濾過し、真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する；[Ｍ＋Ｈ]＋＝３６０。
中間体Ｂ２７
５''−(３−アミノメチル−５−メチル−フェニルボロン酸
３−ホルミル−５−メチルフェニルボロン酸(１当量、３.０５mmol、０.５ｇ)の乾燥ＤＣＭ(５ml)溶液を、アルゴンの不活性雰囲気下、アンモニア溶液３５％(１.１当量、３.３５mmol、０.１８５ml)、続いて酢酸(１.１当量、３.３５mmol、０.１９２ml)およびＮａＢＨ(ＯＡｃ)３(１.２当量、３.６６mmol、０.７７６mg)で処理し、得られた混合物を室温で一夜撹拌する。反応をアセトニトリルの添加によりクエンチし、真空で濾過する。濾液を真空で濃縮して、表題化合物を得て、それをさらに精製せずに使用する。
中間体Ｂ２８〜Ｂ３０：
(Ｒ)−４−((３−メチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ２８)
４−((３,３−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ２９)
４−((４−(ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル)−３,５−ジメチルピペラジン−１−イル)メチル)フェニルボロン酸(中間体Ｂ３０)
を、３−(４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル)−フェニルボロン酸(中間体Ｂ１)に準じて、適当なアミンおよびボロン酸から製造する。
中間体Ｃ１：
(Ｅ,Ｚ)−Ｐ,Ｐ−ジフェニル−Ｎ−(１−(ピリジン−２−イル)エチリデン)ホスフィニックアミド
１−ピリジン−２−イル−エタノンオキシム(１当量、５.８８mmol、０.８ｇ)およびトリエチルアミン(１.２当量、７.０５mmol、０.９８３ml)のＤＣＭ／エーテル(１：１、１６ml)溶液を、窒素の不活性雰囲気下、−４０℃に冷却し、クロロジフェニルホスフィン(１当量、５.８８mmol、１.２７ｇ)のＤＣＭ(２ml)溶液で２分間にわたり処理する。１時間、−４０℃の後、反応混合物を室温に温め、４時間撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、ＤＣＭ(１０ml)で洗浄する。濾液を蒸発させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ ３２１
中間体Ｄ１：
１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン
炭酸セシウム(１当量、０.７８mmol、０.２５４ｇ)のアセトン(３ml)懸濁液に、３−ブロモプロプ−１−イン(８０％のトルエン溶液)(１当量、０.７８mmol、０.１ｇ)、続いて１−イソプロピルピペラジン(１当量、０.７８mmol、０.０７３ml)を添加する。反応混合物を４時間、室温で撹拌する。得られた懸濁液を濾過し、濾液を蒸発させて、表題化合物を得る；[Ｍ＋Ｈ]＋ １６７。
中間体Ｄ２：
１−ｔｅｒｔ−ブチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン
この化合物を、１−イソプロピル−４−(プロプ−２−イニル)ピペラジン(中間体Ｄ１)に準じて、適当なアミンから製造する。

Claims (2)

  1. 下記１.１〜１.３１および２.１〜２.１８９から選択され、遊離または塩形態である、式Ｘの化合物：
  2. 活性成分として請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
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