CN101918362A - 吡啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

游离或盐或溶剂化物形式的式(I)化合物可用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病和全身性骨骼病症。还描述了含有该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。

Description

吡啶衍生物
本发明涉及有机化合物及其作为药物的用途、尤其是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、癌症、肌肉疾病诸如肌肉萎缩和肌肉营养不良以及全身性骨骼病症例如骨质疏松。
一方面，本发明提供了游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物
Figure BPA00001182127100011
其中
T1是4-至14-元杂环基团或C4-C15-环烯基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：R1、O-R1、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基和硝基；
T2是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：R1、R2、R5、O-R1、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基和硝基；
X选自CRc、N、O和S，条件是当X是O或S时，Ra不存在；
Ra和Rb彼此独立地选自
氢；OH；NHR10；
在1、2或3个位置上任选地被R4取代的C1-C8-烷基；
任选地在1或2个位置上被羟基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、氰基、氧代、羧基或硝基取代的C3-C10-环烷基和
在1、2或3个位置上任选地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基或R5取代的C6-C15-芳基；或
Ra和Rb与X一起形成3-、4-、5-或6-元环状基团，该基团任选地被OH、卤素、NR6R7或R1所取代；
Rc选自H、OH、C1-C8-烷基和NHR10；
R1是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C3-C8-环烷基或C2-C8-炔基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、氰基、氨基、卤素、R5、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、-C(＝O)NR6R7、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基和-SO2NR6R7；
R2是C6-C15-芳基或C4-C15-环烯基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、R1、R5、C1-C8-烷硫基、氰基、C(＝O)H、硝基、-O-C6-C15-芳基、卤代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-Ca-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任选地被NR6R7取代的-O-R1、-O-R5、-C(＝O)-R5、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5和-SO2NR6R7；
R4是羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氰基、羧基、硝基、-N(H)-C(＝NH)-NH2、-N(H)-SO2-R2、-R2、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-O-R2、-O-R5、-N(H)-R5、-N(H)-R2、-NR6R7、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-NH2、-SO2-R5、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-O-R2、-C(＝O)-O-R5、-SO2-R2或-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-C(＝O)-N(H)-R2；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素、氧代、氰基、-NR6R7、羧基、硝基、-N(H)R1、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、-N(H)-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-R6、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、卤代-C1-C8-烷基、-R2、-C1-C8-烷基-R2、-R5、-SO2-C1-C8-烷基、-SO2-R2、-SO2-R5、-SO2NR6R7和任选地被羟基所取代的C1-C8-烷基；
或R4是C6-C15-芳基，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基和任选地被羟基取代的C1-C8-烷基；
或R4是C3-C10-环烷基，该基团被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、-NR6R7、卤素、氰基、羧基、硝基和C1-C8-烷基；
R5是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氧代、卤素、-NR6R7、氰基、羟基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH2、-SO2-NH2、含2-8个碳原子和1、2或3个氧连接原子的醚基和含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个C1-C6烷基所取代的4-至10-元杂环基团；
R6和R7彼此独立地是氢、-R1、C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、R5或-C1-C8-烷基-R5；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环任选地含有一个或多个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中该杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基所取代；
R8和R9彼此独立地是H、卤素、OH、R1、O-R1或CN；并且
R10是H、R1、R2、R5、-SO2-R1、-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-R1、-C1-C8-烷基-R2、-SO2-R1、-SO2-R2、-SO2-R5或-SO2NR6R7。
技术人员将会意识到以上所定义的取代基或变量的某些组合可产生不稳定的化合物。化学上不稳定的化合物不在本发明所要求保护的范围内。例如，当X是O或N时，则Rb和Rc通常不是OH或NHR10。类似地，当X是CRc时，则Ra、Rb和Rc通常不都是OH或NHR10。
说明书中所用的术语具有以下含义：
本文所用的“在1、2或3个位置上任选取代的”是指所提到的基团可在1或2或3个位置上被随后所列基团中的任一个或任何组合所取代。因此，在存在两个或多个取代基的情况下，这些取代基可相同或不同。
本文所用的“卤代”或“卤素”表示属于元素周期表的第17族(以前的第VII族)的元素，它们是例如氟、氯、溴或碘。
本文所用的“C1-C8-烷基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基。
本文所用的“C2-C8-链烯基”表示含有2至8个碳原子和一个或多个碳碳双键的直链或支链烃链。
本文所用的“C2-C8-炔基”表示含有2至8个碳原子和一个或多个碳碳三键的直链或支链烃链。
本文所用的“C6-C15-芳基”表示含有6-至15-环碳原子的芳族基团。C6-C15-芳基的实例包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基和亚蒽基，
本文所用的“4-至14-元杂环基团”表示含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4-至14-元杂环，其可以是饱和的、部分饱和或不饱和的。4-至14-元杂环基团的实例包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二氧杂环己烷、1，4-氧硫杂环己烷、吲唑、喹啉、吲哚、噻唑、异喹啉、四氢异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、二氢苯并噁嗪、苯并间二氧杂环戊烯、苯并咪唑、四氢萘啶、吡咯并吡啶、四氢咔唑、苯并三唑和四氢噻喃并吲哚。4-至14-元杂环基团可以是未取代的或取代的。
本文所用的“N-杂环基团”表示其中环原子中的至少一个是氮原子的杂环基团。N-杂环基团可以是未取代的或取代的。
“C3-C10-环烷基”表示含有3至10个环碳原子的完全饱和的碳环，例如单环基团例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基或二环基团例如二环庚基或二环辛基。
C4-C15-环烯基是具有至少一个双键的部分不饱和的单-、二-或三环碳环，例如环丁烯基、环戊烯基、例如环戊烯-2-或-3-基、环己烯基、例如环己烯-2-或-3-基、环庚烯基、例如环戊烯-2-、-3-或-4-基、环辛烯基、环壬烯基或环癸烯基或二环基团例如二环庚烯基或二环辛烯基，并且可以是未取代的或取代的。
本文所用的“卤代-C1-C8-烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选1、2或3个卤素原子取代的以上所定义的C1-C8-烷基。
本文所用的“C1-C8-烷基氨基”和“二(C1-C8-烷基)氨基”表示分别被1或2个以上所定义的C1-C8-烷基所取代的氨基，所述的C1-C8-烷基可以相同或不同。
本文所用的“C1-C8-烷硫基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷硫基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基”表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。
本文所用的“C1-C8-烷氧基羰基”表示通过氧原子连接到羰基上的以上所定义的C1-C8-烷氧基。
在其中的碳原子数目或环成员被指定的以上定义中，这些定义在某些实施方案中是可变的。例如，一种实施方案可定义烷基为C1-C4-烷基。在其中指定了不同的碳原子数目或环成员的情况下，应该将以上定义相应地进行修改。
在参照其它变量来定义变量的情况下，例如R2是任选地被R1或R5取代的C6-C15芳基，这表示R2基团任选地被一个或多个彼此独立地选自R1和/或R5的定义的取代基所取代。在化合物包括一个以上的选自特定变量(例如R1)的定义的取代基的情况下，所有取代基均相同或不同。
在整个说明书和所附的权利要求书中，除非上下文另有需要，词语“包含”或变体例如“包括”或“含有”应该理解成隐含包括所述的整数或步骤或一组整数或步骤，但不排除任何其它整数或步骤或一组整数或步骤。
在本文任何地方所定义的本发明的实施方案中，T1是4-至14-元杂环基团或C4-C15-环烯基，它们均任选地在1或2个位置上被R1、O-R1、OH或卤素取代。任选地，T1是本文所定义的任选取代的4-至14-元杂环基团。适当地是，T1是任选地在1或2个位置上被R1、O-R1、OH或卤素取代的5-或6-元杂环基团。杂环基团通常含有至少一个选自O和N的杂原子。
T1适宜地是任选地在1个位置上被C1-C8-烷基(例如C1-C4-烷基、但优选甲基)取代的5-或6-元N-杂环基团。例如T1是未取代的吡啶基，特别是吡啶-2-基，或被C1-C4-烷基(特别是甲基)取代的吡啶基，例如6-甲基-吡啶-2-基。
在本文任何地方所定义的本发明的实施方案中，T2是任选地在1或2个位置上被R1、O-R1、卤素、R2或R5取代的4-至14-元杂环基团。适当地是，T2是任选地在1或2个位置上被R1、O-R1、卤素、R2或R5取代的5-或6-元N-杂环基团。
T2适宜地是任选地在1个位置上被下列基团所取代的5-或6-元N-杂环基团：C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)；卤素；任选地被卤素、C1-C4-烷氧基(特别是甲氧基)、R5、C1-C4-烷基-R5或-C(＝O)-R5所取代的C6-C15-芳基(特别是苯基)；或任选地在1个位置上被C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷基取代的4-至14-元杂环基团。例如T2可以是未取代的吡啶基，特别是未取代的吡啶-3-基，或T2可以是被甲氧基或被苯基取代的吡啶基，所述的苯基在1个位置上被C1-C4-烷氧基或R5所取代。
任选地，当X是CRc时，Ra和Rc之一是OH或NHR10；
在本文任何地方所定义的本发明的实施方案中，X是O或N。适当地是，X是N。
Ra适当地是氢。
Rb适当地是H或任选地在1个位置上被R4取代的C1-C4-烷基，并且其中R4特别是(i)任选地在1个位置上被卤素、羟基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基或氰基所取代的吲哚基，或(ii)任选地在1个位置上被羟基、卤素、C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基所取代的苯基。
或者，Rb适当地是C3-C10-环烷基，特别是C3-C5-环烷基，即环丙基、环丁基或环戊基。
在某些实施方案中，Rb不是氢。
在本发明的其它实施方案中，X可以是CRc，其中Rc选自OH和NHR10。在Rc选自OH和NHR10的情况下，Ra和Rb可选自H；在1、2或3个位置上任选地被R4取代的C1-C8-烷基；任选地在1或2个位置上被羟基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、氰基、氧代、羧基或硝基所取代的C3-C10-环烷基；和在1、2或3个位置上任选地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基或R5所取代的C6-C15-芳基。任选地是，当X是CRc且Rc是OH或NHR10时，Ra和Rb都不是H。
在本文任何地方所定义的本发明的实施方案中，R8是H、卤素、OH或Me且R9是氢。任选地是R8和R9都是氢。
R1适当地是任选地在1个位置上被羟基或卤素取代的C1-C4-烷基。
R2适当地是在1、2或3个位置上任选地被下列基团所取代的C6-C15-芳基：卤素、羟基、R1、R5、C1-C8-烷硫基、氰基、C(＝O)H、硝基、-O-C6-C15-芳基、卤代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-O-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任选地在1个位置上被NR6R7所取代的-O-R1、-O-R5、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5或-SO2NR6R7。任选地，R2是C6-C10-芳基，特别是任选地在1或2个位置上被下列基团所取代的苯基：卤素、-R1、O-R1、CHO、R5、-C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5或任选地在1个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基。
R4适当地是任选地在1个位置上被羟基、卤素、氰基、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基所取代的4-至10-元杂环基团(特别是吲哚基)。
或者，R4还可以是任选地在1或2个位置上被羟基、卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基所取代的苯基。
此外，R4还可以是在1、2或3个位置上被羟基、-NR6R7、卤素或C1-C8-烷基所取代的C3-C6-环烷基；
R5适当地是任选地在1或2个位置上被下列基团取代的4-至10-元杂环基团(特别是5-或6-元杂环基团)：C1-C4-烷基、含2-6个碳原子和1个氧原子的醚基或NR6R7。例如R5可以是吗啉基、吡唑基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基或四氢吡喃基。
适当的式I化合物包括游离或盐或溶剂化物形式的化合物，其中
T1是任选地在1或2个位置上被卤素、O-R1或R1取代的4-至14-元杂环基团；
T2是任选地在1或2个位置上被R1、R2、R5、卤素、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基或氰基取代的4-至14-元N-杂环基团；
X是CRc、O或N，条件是当X是O时，Ra不存在；
Ra和Rb彼此独立地选自氢；
任选地在1或2个位置上被R4取代的C1-C8-烷基；和
C3-C10-环烷基；或
Ra和Rb与X一起形成3-、4-、5-或6-元环状基团，它们任选地被
OH、卤素、NR6R7或R1所取代；
Rc是C1-C8-烷基、OH或NHR10；
R1是C1-C8-烷基或C3-C6-环烷基；
R2是C6-C10-芳基、特别是苯基，其任选地在1或2个位置上被下列基团所取代：卤素、-CHO、-R1、OR1、R5、-C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5或任选地在1个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基取代的C1-C4-烷基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地在1或2个位置上被下列基团所取代：羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或任选地在1个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；
或R4是任选地在1或2个位置上被下列基团所取代的C6-C15-芳基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任选地在1个位置上被羟基所取代的C1-C8-烷基；
或R4是在1、2或3个位置上被羟基、-NR6R7、卤素或C1-C8-烷基所取代的C3-C10-环烷基；
R5是任选地在1或2个位置上被下列基团取代的4-至14-元杂环基团：
C1-C4-烷基、含2-6个碳原子和1个氧原子的醚基或NR6R7；
R6和R7彼此独立地是氢或-R1；
R8是H、卤素、OH或Me；并且
R9是氢。
特别适当的式I化合物包括游离或盐或溶剂化物形式的化合物，其中
T1是任选地在1个位置上被卤素、O-R1或R1取代的5-或6-元杂环基团；
T2是任选地在1或2个位置上被R1、R2、R5、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基或氰基所取代的5-或6-元N-杂环基团；
X是CRc或N；
Ra是氢或C1-C4-烷基；
Rb是氢；任选地在1或2个位置上被R4取代的C1-C4-烷基；或C3-C6-环烷基；
Rc是OH；
R1是C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基；
R2是任选地在1个位置上被下列基团所取代的苯基：卤素、CHO、R1、-OR1、R5、C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5或任选地在1个位置上被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基；
R4是羟基；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地在1或2个位置上被羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或任选地在1个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基所取代；
或R4是任选地在1或2个位置上被下列基团所取代的苯基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任选地在1个位置上被羟基取代的C1-C8-烷基；或R4是在1、2或3个位置上被羟基、-NR6R7、卤素或C1-C8-烷基取代的C3-C6-环烷基；
R5是任选地在1或2个位置上被下列基团取代的4-至14-元杂环基团：C1-C4-烷基、含2-6个碳原子和1个氧原子的醚基或NR6R7；
R6和R7彼此独立地是氢或-R1；并且
R8和R9都是氢。
根据式I，本发明的上述实施方案和/或适当的特征可独立地、共同地或以任何组合的形式引入。因此，术语“在本文任何地方所定义的本发明的实施方案”应该是指“在任何实施方案或方面中在本文任何地方所定义的本发明的实施方案”，并且对于本领域技术人员来说，应该清楚的是，不同实施方案或方面的特定特征可在本文所定义的本发明的范围内相结合。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐，尤其是可药用酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸例如氢卤酸例如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；和有机酸，例如脂肪族一元羧酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸、脂肪族羟基酸例如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸、二元羧酸例如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸、芳族羧酸例如苯甲酸、对-氯-苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸、芳族羟基酸例如邻-羟基苯甲酸、对-羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，和磺酸例如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对-甲苯磺酸的盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。可药用的溶剂化物通常是水合物。
含有酸性基团、例如羧基的式I化合物也能够与碱形成盐，尤其是可药用碱例如本领域已知的那些碱；适当的所述盐包括金属盐、尤其是碱金属或碱土金属盐例如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或可药用有机胺或杂环碱例如乙醇胺、苄基胺或吡啶、精氨酸、苄乙胺、苯乍生、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗啉、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基葡糖胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇所形成的盐。这些盐可从式I化合物通过已知的成盐方法制得。含有酸性基团例如羧基的式I化合物还可以以含有季铵中心的两性离子的形式存在。
游离形式的式I化合物可按照常规方式转化成盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂化物的形式得到。式I化合物可从反应混合物回收得到并且按照常规方式纯化。异构体、例如对映体可按照常规方法、例如通过分步结晶或不对称合成从相应的不对称取代的、例如旋光性原料来得到。
本发明的许多化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光异构形式或其混合物、例如以外消旋混合物的形式存在。在存在其它不对称中心的情况下，本发明还包括单独的旋光异构体及其混合物、例如非对映体混合物。
本发明包括所有这些形式，尤其是纯异构体形式。可将不同的异构体形式通过常规方法分离或拆分，或任何给定的异构体可通过常规合成方法或通过立体特异性或不对称合成来得到。由于本发明化合物有意用于药物组合物，因此很容易理解它们均优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯度、更适宜至少75％纯度和优选至少85％、特别是至少98％纯度(％是基于重量/重量)来提供。该化合物的不纯制品可用于制备药物组合物中所用的更加纯净的形式；化合物的这些较低纯度的制品应含有至少1％、更适宜至少5％和优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括所有可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数不同于自然界中通常发现的原子质量或质量数的原子所代替。适宜包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素例如2H和3H、碳的同位素例如11C、13C和14C、氯的同位素例如36Cl、氟的同位素例如18F、碘的同位素例如123I和125I、氮的同位素例如13N和15N、氧的同位素例如15O、17O和18O以及硫的同位素例如35S。
某些同位素标记的式I化合物、例如引入放射性同位素的化合物可用于药物和/或底物组织的分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)因其易于引入且检测方法简便而尤其可用于该目的。用较重的同位素例如氘(2H)代替可得到某些由较大的代谢稳定性所产生的治疗优点，例如体内半衰期的增加或剂量需求的降低，因此在某些情况下是优选的。用正电子发射同位素例如11C、18F、15O和13N取代可用于正电子发射断层扫描(PET)研究来检查底物受体的占据情况。
同位素标记的式I化合物通常可通过本领域技术人员已知的常规技术或通过类似于所附实施例所述的方法用适当的同位素标记的试剂代替先前所用的非标记的试剂来制得。
本发明的可药用溶剂化物包括其中的结晶溶剂是同位素取代的例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO的那些溶剂化物。
本发明的特别优选的化合物是以下实施例中所述的那些化合物。
本发明还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括：
(i)将化合物(1)和(2)反应以形成中间体(3)
然后环化以制备化合物(4)，其是其中X是N且其中T1、T2、Ra和Rb如以上所定义的式I化合物；然后
(ii)回收游离或盐或溶剂化物形式的产物。
反应的步骤A通常在有机溶剂例如THF中、任选地在有机或无机碱例如DBU或碳酸钾的存在下进行。
反应的步骤B通常在有机溶剂、例如乙醇中进行，向其中加入环化剂例如α-(苯并三唑-1-基)乙腈。通常将胺加入到反应混合物中。适当的反应温度是升高的温度、例如100℃至160℃，优选通过微波在约120℃下加热。
式(1)和(2)的化合物是已知的或可通过已知方法制得。
以上所示的一般流程在适当的时候可利用已知方法或基于本文详细描述的具体实施例而进行改变。此外，还可将化合物(4)用已知技术、例如钯催化的交叉偶联反应进一步衍生化。
可药用盐形式的式I化合物、以下也称作“本发明的活性剂”可用作药物。因此，本发明还提供了用作药物的可药用盐形式的式I化合物。本发明的活性剂可以作为活化素受体样激酶(“ALK”)-5抑制剂。本发明的至少许多活性剂也可作为ALK-4抑制剂。
TGF-β1是细胞因子家族的原型成员，所述细胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑制素(inhibitins)、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质，其通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族进行信号传导。这些受体可以分成两类：I型或活化素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)没有富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于由II型受体激活而言是关键的。数项研究已经表明：TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5继而使在两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白smad2和smad3磷酸化。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选化合物是选择性的，因为它们抑制I型受体。
活化素以类似于TGF-β的方式转导信号。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶-活化素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体使ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基超磷酸化。激活的ALK4继而使Smad2和Smad3磷酸化。随后形成含有Smad4的杂Smad复合物，导致活化素诱发的基因转录的调节。
TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和发展的早期和持续性的贡献因素。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过TGF-β1受体ALK5引起的smad3磷酸化的作用而在纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39(11)，1981-9。
肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因，并且是卫生保健费用的重要因素。TGF-β1已经牵涉于多种肾脏纤维化障碍。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N.Engl.5 J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据提示：TGF-β1与基质产生之间具有因果关系。第一，外源TGF-β1可以在体外引起正常肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，991 1003。因此，抑制TGF-β1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中出现(Saltis J.等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(“SMC”)体外迁移的有效刺激物，SMC在动脉壁中的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在抗总胆固醇的内皮细胞产物的多变量分析中，TGF-β受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，1996；120(1-2)，221-6)。此外，来自人动脉粥样硬化病变的SMC所具有的ALK5/TGF-βII型受体之比增加。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过度表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢但失控的方式生长，而同时超量产生细胞外基质组分(McCaffrey T.A.等人，Jr.，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1被免疫定位到其中发生活性基质合成的动脉粥样硬化病变中的非泡沫状巨噬细胞，这提示非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制参与调节动脉粥样硬化重塑中基质基因表达。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用也表明可用于动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是响应于被许多物质如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见Gressner等人(2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99的综述文章)。
已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤中被改变。有许多文件证明TGF-β信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞类型中。已经发现TGF-β的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGF-β1过度表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展为纤维化。显然，升高的TGF-β信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂的数项研究中在纤维化模型中被进一步证实。TGF-β通过与两种ser/thr激酶受体一TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性阴性TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化大鼠模型中显示出有益的作用(参见Qi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96：2345-9和Nakamura等人(2000)Hepatology 32：247-55)。使用反义方法抑制TGF-β表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见Arias等人(2003)BMC Gastroenterol.3：29)。近来，ALK5的小分子抑制剂GW6604当治疗性地给予大鼠时，在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积-纤维化的关键度量。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗过程中没有发现明显的副作用(参见De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。综合考虑这些研究表明，抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。
TGF-β1还适用于创伤修复。已经在多种模型中使用了TGF-β1的中和抗体，以证明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过度瘢痕形成而有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤连蛋白和胶原沉积而减少了瘢痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(MMoller-Pedersen T.，Curr.Eye Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的创伤愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明：限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明：具有TGF-β长期升高的任何疾病将受益于抑制smad2和smad3信号传导途径。
TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于防止手术操作后腹膜与真皮下纤维化粘连。
TGF-β还参与皮肤的光老化(参见Fisher GJ等人，“光老化和时间皮肤老化的机制”，Archives of Dermatology，138(11)：1462-1470，2002年11月和Schwartz E.Sapadin AN.Kligman LH.“UItraviolet B radiationincreases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairlessmouse skin-modulation by 25 topical tretinoin”，Archives of DermatologicalResearch，290(3)：137-144，1998年3月)。
TGF-β信号传导还参与肺部病症、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见Morrell NW等人.，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”，Circulation.2001年8月14日；104(7)：790-5；Bhatt N等人，“在治疗肺纤维化中有希望的药理学创新”，Curr Opin Pharmacol.2006年4月28日)。
TGF-β1水平在肺动脉高压动物模型中增加(Mata-Greenwood E等人，“具有肺血流增加和肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可能是在患有肺动脉高压个体的肺血管系统中观察到肌型化增强的原因(Sakao S等人，“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用适合于作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号传导还参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可导致Smad3激活，以及牵涉于纤维化过程的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明：TGF-β1及其下游促纤维化介体的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N等人，“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化动物模型(Westergren-Thorsson G等人，“大鼠进行性博来霉素诱发的肺纤维化中小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的表达改变”，J.Clin.Invest.1993年8月，92(2)：632-7)被向上调节。
使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-B1瞬时过表达，在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-βl攻击后28天也没有观察到纤维化(Khalil N等人，“博来霉素诱发的肺损伤中肺细胞的转化生长因子βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于肺纤维化。
TGF-β1还可参与肿瘤，并由此本发明的活性剂可用于治疗癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、血管生成、转移瘤、肿瘤，例如治疗和/或预防肿瘤进展。
活化素信号传导和活化素的过表达与病理性障碍相关，所述病理性障碍涉及：细胞外基质聚积和纤维化(例如Matsuse，T.等人，Am.J.Respir CellMol.Biol.13：17-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.等人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等人，Gastroenterology 114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)、恶病质或消耗(Matzuk7 M.M.等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人，Mol.Endocrinol.10：531 543(1996)；Cipriano，S.C.等人，Endocrinology 141：2319-2327(2000))、中枢神经系统疾病或病理性应答(例如Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58：174-187(1999)；John，G.R.等人，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究已经表明：TGF-β和活化素可以协同作用以诱导细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。
因此，由此得出结论，通过本发明活性剂抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化，可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的病症或障碍。
活化素信号传导还参与肺部病症、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，活化素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明了活化素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性活化素A。这些发现表明，这种生长因子活化素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在作用(Matsuse T等人，“免疫反应性活化素A蛋白在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”，Am.J.Pathol.1996Mar；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明：活化素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性、特别是在增殖及分化为肌成纤维细胞方面，因此活化素A对肺成纤维细胞的增殖及分化为肌成纤维细胞具有潜在作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E等人，“活化素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12日；228(2)：391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击所诱导的肺纤维化可使肺中浸润的巨噬细胞中的活化素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将滤泡抑素-活化素信号传导拮抗剂-施用于博来霉素处理的大鼠，显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量，并降低了蛋白质含量。滤泡抑素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(Aoki F等人，“滤素抑素减弱博来霉素诱发的肺纤维化”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005年9月15日；172(6)：713-20)。
因此，通过ALK4抑制来抑制活化素信号传导也可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。
近来已经证明，通过其效应物Smad3而减少TGF-β信号传导，可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗骨折。这些结果表明：TGF-β信号传导的减少，可以被认为是治疗骨障碍的治疗靶标。(Balooch G等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U S A.2005年12月27日；102(52)：18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于增加骨的矿物密度强度和含量，并且可以用于治疗多种病症，例如包括骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它障碍。
考虑到它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的活性剂可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，另一个方面，本发明提供了第一方面所定义的化合物在制备用于治疗或预防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。
由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病、由所有病因引起的肝纤维化、归因于感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系障碍、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由感染或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘢痕形成、角膜瘢痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘢痕或者瘢痕瘤(keloids)形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维化癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成，以及与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症如骨质减少和骨质疏松症。
由ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病，包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤瘢痕形成和光老化。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对显示喘鸣(wheezing)症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的个体，例如小于4或5岁的个体的治疗，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，这种特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防有效性由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度降低、肺功能改善或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲对其进行限制或使其中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对倾向于“晨间发作(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨间发作”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间，即在与任何以前所施用的对症哮喘治疗通常间隔较长时间的时间内哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包括呼吸困难或与之相关的慢性支气管炎、肺气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(一种炎性、通常是职业性的肺病，无论是慢性或还是急性的，常伴有气道阻塞，由反复吸入灰尘引起)，包括例如肺矾土沉着病、碳末沉着病、石棉沉着病、石末沉着病、鸵鸟毛尘肺、肺铁末沉着病、矽肺、烟草尘肺和棉屑沉着病。
优选由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化或骨质疏松症。
根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；毛细血管前肺动脉高压；肺动脉高血压(PAH)；肺动脉血压过高；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV级肺动脉高压；以及与如下状况相关、相联系或继发于如下状况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。
根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是与呼吸系统障碍和/或低氧血相关的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如Duchenne肌营养不良、Becker肌营养不良、Limb-Gordle肌营养不良、面-肩-肱型肌营养不良)、少肌症和恶病质。
肌肉疾病如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于指定的肌肉障碍、主要用于癌症引起的和HIV肌肉废用或恶病质的范围，还有少数其他药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有效的疗法来治疗与涉及恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、少肌症和营养不良的肌肉疾病有关的功能缺损。
肌肉生长抑制因子(myostatin)-转化生长因子β(TGF-β)家族的成员-是骨骼肌量的关键负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌肉生长抑制因子基因中的不同突变(McPherron等人(1997)Nature387：83-90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌肉生长抑制因子对骨骼肌生长和障碍的重要作用。例如，小鼠中肌肉生长抑制因子的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌肉生长抑制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人(2002)Biochem.Biophvs.Res.Comm.291：701-706)。相应地，全身性施用肌肉生长抑制因子可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science 296：1486-1488)，而抑制肌肉生长抑制因子、例如通过肌肉生长抑制因子中和抗体JA16抑制肌肉生长抑制因子，可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的少肌症中，观察到了肌肉生长抑制因子水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：14938-14943；还参见Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。这些发现表明：肌肉生长抑制因子抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。
肌肉生长抑制因子的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是：肌肉生长抑制因子通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20：61-86)。此外，已经表明：成熟的肌肉生长抑制因子通过脂肪细胞中的活化素IIb型和活化素受体样激酶(ALK)受体而起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各个发现。据信肌肉生长抑制因子通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。此外，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化并引起skMC肥厚。
骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼障碍。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性障碍如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症，以及伴随疾病状态或给药出现的继发性病症。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗骨折能力的关键性决定因素。
因此，另一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的方法，其中将有效量的以上所定义的式I化合物或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明还包括用于预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的药物组合物，其包含以上所定义的式I化合物或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐以及可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
下文所述实施例的化合物通常具有低于2μM、大部分低于1μM的IC50值。例如，对于某些所列举的化合物来说，具体的IC50值如下表所示：
  实施例   IC50(μM)
  1.1   0.016
  1.2   0.019
  1.3   0.023
  1.6   0.029
  1.10   0.057
  1.15   0.190
  1.23   0.214
  2.1   0.017
  2.2   0.030
  2.12   0.209
  2.17   0.236
  2.23   0.016
  2.24   0.014
  2.26   0.012
  2.28   0.052
  2.30   0.008
  2.31   0.004
  2.62   0.235
  2.69   0.028
  2.70   0.089
  2.71   0.074
  2.72   0.042
  2.80   0.039
  2.81   0.028
  实施例   IC50(μM)
  2.82   0.036
  2.83   0.059
  2.84   0.020
  2.85   0.074
  2.86   0.092
  2.87   0.139
  2.88   0.022
  2.89   0.017
  2.90   0.071
  2.91   0.032
  2.92   0.035
  2.95   0.209
  2.100   0.011
  2.102   0.014
  2.104   0.013
  2.106   0.009
  2.107   0.013
  2.111   0.154
  2.114   0.042
  2.116   0.048
  2.119   0.064
  2.120   0.022
  2.125   0.038
  2.133   0.357
  2.134   0.022
  2.158   0.035
  2.159   0.024
  2.172   0.010
  2.179   0.005
ALK5的激酶活性通过测定通用底物酪蛋白中放射标记的磷酸盐[33P]的掺入来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)与N-末端组氨酸标记物融合。通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸转变为天冬氨酸，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性为组成型活性，并将激酶构建体基因工程化以从昆虫细胞中的杆状病毒表达构建体中表达。将纯化的、重组表达的、组氨酸标记的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaCl、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5 T204D溶解至2.5μg/ml。
将测试化合物和参考化合物溶解于不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。将测试和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl测试或参考化合物加入到96孔U形底板的适宜的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物的存在下测定ALK5 T204D的活性来确定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5 T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。
将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。ATP混合物制备如下：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适宜体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中，以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50μL终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4，10mM EDTA)使激酶反应终止。
将75μl/孔从反应板中转移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-IP的制备如下：每孔加入50μL 70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟。通过MultiScreenHTS真空歧管部件(Millipore，目录号MSVMHT500)抽吸除去乙醇。通过加入200μl/孔ddH2O将板洗涤2次)。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl/孔100mM磷酸溶液将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板进行背部密封，加入50μL MicroscintTM20，然后将板进行顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。
本发明的活性剂还可用作与其它药物物质如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血药或镇咳药组合使用的共用治疗剂，尤其是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作为这些药物的治疗活性的增效剂或者作为减少这些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂可与一种或多种其它药物以固定药物组合物的形式相混合，或者将它在其它药物之前、与之同时或在其之后单独给药。
所述抗炎药包括甾族化合物，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯米松、氟替卡松、环索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松，或者在WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879或WO 02/00679中描述的甾族化合物(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)，以及非甾族的激动剂例如WO 00/00531、WO02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/104195和WO 04/05229中所述的化合物；LTB4拮抗剂，如BIIL 284、CP-195543、DPCI1870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228以及在US 5451700和WO 04/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗(ropinirole)和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
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-阿斯利康公司)；PDE4抑制剂，如西洛司特(
Figure BPA00001182127100282
葛兰素史克公司)、罗氟司特(Roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先灵葆雅公司)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta Medica)、CDC-801(Celgene)、SeICID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa Hakko Kogyo)和GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)，以及WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO 04/05258(默克公司)、WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO04/18431、WO 04/18449、WO 04/18450、WO 04/18451、WO 04/18457、WO 04/18465、WO 04/019944、WO 04/19945、WO 04/45607、WO 04/37805、WO 04/63197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/12252、WO05/12253、WO 05/13995、WO 05/30212、WO 05/30725、WO 05/87744、WO 05/87745、WO 05/87749和WO 05/90345中描述的那些；A2a激动剂，例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/86408、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618和WO 04/46083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO 03/42214中描述的那些。
所述支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗和尤其是福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)及其可药用盐，以及引入本文作为参考的WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)、优选其实施例的化合物、尤其是下式化合物及其可药用盐，
Figure BPA00001182127100291
以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)以及EP147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US2005/277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO04/89892、WO 04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO 06/8173的化合物。
所述支气管扩张药还包括：其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是福莫特罗、卡莫特罗、异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托铵盐(tiotropium salts)、格隆溴铵(glycopyrrolate)、CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776，以及在EP424021、US 3714357、US 5171744、US 2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中所述的化合物。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246和WO 04/74812中公开的那些。
适宜的抗组胺/抗过敏药包括：扑热息痛、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮卓斯汀、巴米品(bamipin)、盐酸西替利嗪、右氯苯那敏、氯苯沙明、富马酸氯马斯汀、地氯雷他定、茶苯海明、二甲茚定、苯海拉明、杜克西拉明、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、盐酸非索非那定、酮替芬、左卡巴斯汀、氯雷他定、美其敏、咪唑斯汀、非尼拉敏、异丙嗪和特非那定，以及公开于JP 2004107299、WO 03/099807和WO 04/026841中的物质(包括可能存在的其任何可药用酸加成盐)。
根据本发明的另外的实施方案，本发明的活性剂可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，例如使用骨再吸收抑制剂的治疗、例如在骨质疏松症的治疗中，特别是采用如下药物的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物、例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，甾类激素、例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素联合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)、例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livial A)、维生素D或其类似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物、例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括向需要其的个体、特别是人类个体施用如上文所述的式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的式I化合物或者其可药用盐或溶剂化物。
本发明的活性剂可以通过任何适宜的途径施用，例如经口服、例如以片剂或胶囊的形式；经胃肠外、例如经静脉内；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂进行递送。
另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂化物形式的式I化合物以及任选的可药用稀释剂或载体。该组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑技术领域中已知的技术制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气溶胶或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当活性成分的可吸入形式是气溶胶组合物时，吸入装置可以是设置有适于传递定量、例如10至100μl如25至50μl组合物的阀的气溶胶小瓶，即称为定量吸入器的装置。适宜的这类气溶胶小瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器、例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声喷雾器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式喷雾器、有时称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或机械装置、例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)喷雾器。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖，以及帮助防止由水分引起产品性能变坏的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US 3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO 05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
本发明还包括：(A)可吸入形式的游离或者可药用盐或溶剂化物形式的以上所述的式I化合物；(B)包含可吸入形式的此类化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的此类化合物以及吸入装置的药物产品；和(D)包含可吸入形式的此类化合物的吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然将根据例如待治疗的具体病症、所需作用和施用方式而变化。一般而言，用于吸入施用的适宜的日剂量约为每位患者0.0001至30mg/kg、通常为0.01至10mg，而对于口服施用，适宜的日剂量约为0.01至100mg/kg。
通过以下实施例解释本发明。
实施例
本发明化合物包括式X的化合物
Figure BPA00001182127100331
其中T1、T2和T3如下表1和表2所示。制备方法如下文所述。
表1
Figure BPA00001182127100332
Figure BPA00001182127100341
Figure BPA00001182127100351
Figure BPA00001182127100361
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表2
Figure BPA00001182127100391
Figure BPA00001182127100401
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Figure BPA00001182127100781
Figure BPA00001182127100791
一般条件：
质谱在开放式Waters 600/ZQ HPLC/质谱仪系统上利用电子喷雾电离进行。[M+H]+是指单一同位素分子量。
除非另有说明，所有原料均得自商业供应商并且不经进一步纯化即可使用。
优选实施方案的各种原料、中间体和化合物可在适当的时候利用常规技术例如沉淀、过滤、结晶、蒸发、蒸馏和色谱法进行分离和纯化。除非另有说明，所有原料均得自商业供应商并且不经进一步纯化即可使用。盐可从化合物通过已知的成盐方法制备。另外，还使用了各种商业试剂和原料。所述的试剂和原料包括：[包括例如IsoluteTM(购买自Biotage)]，并且易于从所示的供应商得到。
以下实施例是用于解释本发明，不能理解成是对本发明的限制。温度以摄氏度给出。如果没有另外的描述，所有蒸发均在减压下、优选约15mmHg至100mm Hg(＝20-133mbar)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法、例如微量分析和光谱特性例如MS、IR、NMR进行确认。所有的缩写词是本领域常规使用的。如果没有定义，所述的术语具有其通常接受的含义。
在实施例和整个说明书中使用下面的缩写词：DCM是二氯甲烷、DIPEA是N，N-二异丙基乙基胺、DME是二甲基乙二醇、DMF是二甲基甲酰胺、DBU是1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯、HATU是O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸盐、HCl是盐酸、THF是四氢呋喃、MeCN是乙腈、CHCl3是氯仿、EtOAc是乙酸乙酯、EtOH是乙醇、H2O是水、HPLC是高效液相色谱、MgSO4是硫酸镁、NMP是1-甲基-2-吡咯烷酮、Na2CO3是碳酸钠、NaHCO3是碳酸氢钠、NaBH(OAc)3是三乙酰氧基硼氢化钠、MeOH是甲醇、NH3是氨、NEt3是三乙胺、Pd是钯、PdCl2(dppf).DCM是[1，1-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物、SCX-2是强阳离子交换、TFA是三氟乙酸、RT是室温。
应该理解，优选实施方案的有机化合物可能会表现出互变异构的现象。由于本说明书中的化学结构只能代表一种可能的互变异构形式，因此应该理解，优选实施方案包括所绘制结构的任何互变异构形式。
最终化合物的制备
实施例1.1
(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺
将(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A1)(1当量，0.302mmol，60mg)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，0.302mmol，47.6mg)和色胺(1当量，0.302mmol，48.3mg)一起在EtOH(1ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热2小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 381。
实施例1.2-1.32
这些化合物，即
(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-(1H-吲哚-4-基甲基)-胺(实施例1.2)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6′-(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺(实施例1.3)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(5″-甲氧基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.4)，
(1H-吲哚-4-基甲基)-(5″-甲氧基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.5)，
[2-(1H-吲哚-4-基)-乙基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基-胺(实施例1.6)，
4-[2-([2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基氨基)-乙基]-苯酚(实施例1.7)，
(6-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.8)，
4-[2-(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基氨基)-乙基]-苯酚(实施例1.9)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基-胺(实施例1.10)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[6′-(1H-吡咯-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺(实施例1.11)，
[6′-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.12)，
(1H-吲哚-4-基甲基)-(5″-碘-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.13)，
(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.14)，
(1H-吲哚-4-基甲基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基-胺(实施例1.15)，
(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-(1H-吲哚-4-基甲基)-胺(实施例1.16)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[2，4′；2′，3″]三联吡啶-6′-基-胺(实施例1.17)，
3-{6-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基氨基]-[2，2′]联吡啶-4-基}-苯酚(实施例1.18)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(5″-碘-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.19)，
苄基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基-胺(实施例1.20)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.21)，
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-(6-甲氧基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.22)，
3-[(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基氨基)-甲基]-苯酚(实施例1.23)，
(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-乙基-胺(实施例1.24)，
苄基-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.25)，
(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)
(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例1.27)和
(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例1.28)
(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-d3-胺(实施例1.29)
[5-溴-6′-(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-环丙基-胺(实施例1.30)
按照与(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.1)相类似的方法通过用适当的查耳酮中间体(按照以下所述的方法制得)代替(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A1)并且用适当的胺代替色胺来制得。
实施例1.31
5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，6.92mmol，2g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，6.92mmol，1.09g)和2M氨水(6当量，41.5mmol，20.8mL)一起在EtOH(20ml)中混合并用Buchi微型高压釜在120℃下加热过夜。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+327/329。
实施例2.1
[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，7.26mmol，2.1g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，7.26mmol，1.15g)和33％甲基胺的EtOH溶液(1.5当量，3.46mmol，1.36ml)一起在EtOH(30ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热75分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+342/344。
步骤2：[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
向(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.2当量，1.55mmol，0.511g)和2M Na2CO3(2.0当量，2.58mmol，1.3ml)的DME(10ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(1当量，1.29mmol，0.44g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.128mmol，0.094g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 465。
实施例2.2-2.22
这些化合物，即
甲基-{5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.2)
[5″-(1H-吲哚-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.3)
甲基-[5″-(4-哌啶-1-基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.4)
[5″-(3，4-二甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.5)
甲基-[5″-(3-吗啉-4-基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.6)
3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯磺酰胺(实施例2.7)
[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮(实施例2.8)
[5″-(3-乙氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.9)
[5″-(3-甲磺酰基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.10)
N-[3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲磺酰胺(实施例2.11)
甲基-[5″-(3-吡咯烷-1-基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.12)
甲基-[5″-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.13)
[3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.14)
[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.15)
N-叔丁基-3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯甲酰胺(实施例2.16)
(2″′-甲氧基-[2，2′；4′，3″；5″，4″′]四联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.17)
甲基-[5″-(3-哌啶-1-基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.18)
[5″-(2-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.19)
5″-(4-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-甲基-胺(实施例2.20)
甲基-(5″-嘧啶-5-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.21)和
[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.22)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(步骤2)来制得。
实施例2.23
甲基-{5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
向3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中间体B1)(1.2当量，0.704mmol，0.165g)和2M Na2CO3(2.0当量，1.17mmol，0.6ml)的DME(3ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)(1当量，0.586mmol，0.2g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.058mmol，0.043g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热4小时。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+451。
实施例2.24-2.26
这些化合物，即
{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.24)
4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮(实施例2.25)和
甲基-{5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.26)
按照与甲基-{5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.23)相类似的方法通过用适当的硼酸(按照以下所述的方法制得)代替3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.27-2.29
这些化合物，即
甲基-{6-甲基-5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[2，2′，4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.27)
[4-(6-甲基-6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″′]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.28)和
乙基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.29)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的中间体(实施例1.24或实施例1.27)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.30
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
向哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.2当量，0.163mmol，0.052g)的干燥DME(1ml)溶液中在惰性气氛氩气下加入2M Na2CO3(3当量，0.408mmol，0.2ml)，然后加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)(1当量，0.136mmol，0.050g)和PdCl2dppf(0.1当量，0.0136mmol，0.001g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热2小时30分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+477。
实施例2.31
环丙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
向4-((4-异丙基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中间体B3)(3当量，0.408mmol，0.106g)的干燥DME(1ml)溶液中在惰性气氛氩气下加入2MNa2CO3(6当量，0.816mmol，0.8ml)，然后加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)(1当量，0.136mmol，50mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.0136mmol，10mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热2小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+505。
实施例2.32-2.35
这些化合物，即
环丙基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.32)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-乙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.33)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-甲酮(实施例2.34)和
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.35)
按照与环丙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2-31)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.36
环丙基-{6-甲基-5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
步骤1：(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(中间体A11)(1当量，1.81mmol，0.550g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，1.81mmol，0.287g)和环丙基胺(1.5当量，2.72mmol，0.155g)一起在EtOH(10ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热4小时。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-30％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+381/383。
步骤2：环丙基-{6-甲基-5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
向3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中间体B1)(1.2当量，0.157mmol，0.037g)和2M Na2CO3(2.0当量，0.262mmol，0.1ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例2.36；步骤1)(1当量，0.131mmol，0.05g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.013mmol，9.6mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热1小时30分钟。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-30％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+491。
实施例2.37-2.39
这些化合物，即
[4-(6′-环丙基氨基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.37)
环丙基-{6-甲基-5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.38)和
环丙基-[6-甲基-5″-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.39)
按照与环丙基-{6-甲基-5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.36)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.40
苄基-{6-甲基-5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
步骤1：苄基-(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(中间体A11)(1当量，0.66mmol，0.200g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，0.66mmol，0.095g)和苄基胺(1.5当量，0.99mmol，0.106g)一起在EtOH(4ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热2小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-50％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+431/433。
步骤2：苄基-{6-甲基-5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
向1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪(1.2当量，0.083mmol，0.025g)和2M Na2CO3(4.0当量，0.138mmol，0.1ml)的DME(1ml)溶液中加入苄基-(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.40；步骤1)(1当量，0.069mmol，0.03g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0069mmol，5mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热1小时15分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-50％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+527。
实施例2.41-2.43
这些化合物，即
[4-(6′-苄基氨基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.41)
苄基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.42)和
苄基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.43)
按照与苄基-{6-甲基-5″-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.40)相类似的方法通过用适当的硼酸代替1-甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-哌嗪来制得。
实施例2.44-2.45
这些化合物，即
(4-{6′-[(1H-吲哚-4-基甲基)-氨基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基}-苯基)-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.44)和
3-{[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基氨基]-甲基}-苯酚(实施例2.45)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的中间体(实施例1.16或实施例1.23)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.46
[4-(6′-异丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，1.73mmol，0.500g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，1.73mmol，0.273g)和异丙基胺(1.5当量，2.60mmol，0.22ml)一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热1.5小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+370/372。
步骤2：[4-(6′-异丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B4)(1.2当量，0.162mmol，58mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.262mmol，0.13ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46；步骤1)(1当量，0.131mmol，50mg)和与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0131mmol，9.6mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热3小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTMC18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 521。
实施例2.47
[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
该化合物按照与[4-(6′-异丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.46)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B4)来制得。
实施例2.48
[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3′″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，3.46mmol，1g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，3.46mmol，1g)和叔丁基胺(1当量，3.46mmol，0.275ml)一起在EtOH(10ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热4小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(0-30％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+ 383/385。
步骤2：[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
向哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.2当量，0.25mmol，0.079g)和2M Na2CO3(3当量，0.624mmol，0.3ml)的干燥DME(1.5ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例2.48；步骤1)(1当量，0.208mmol，80mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.0208mmol，15mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热1小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+493。
实施例2.49
[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该标题化合物按照与[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.48)相类似的方法通过用适当的硼酸代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.50
4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮
将[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.48)(1当量，0.097mmol，0.048g)的TFA(3ml)溶液在75℃下加热6小时。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩得到标题化合物和2，2，2-三氟-N-{5″-[4-(哌嗪-1-羰基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-乙酰胺的混合物。将混合物溶于二恶烷(1.5ml)并加入K3PO4(1.27M，10当量，0.97mmol，0.75ml)。将反应混合物在50℃下加热1小时30分钟。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物真空干燥得到标题化合物；[M+H]+437。
实施例2.51
5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
步骤1：叔丁基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
向3-甲氧基硼酸(1.2当量，0.252mmol，32mg)和2M Na2CO3(1当量，0.21mmol，0.1ml)的干燥DME(1ml)溶液中在氩气的惰性气氛下加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例2.48；步骤1)(1当量，0.21mmol，80mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.021mmol，15mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热2小时30分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+411。
步骤2：5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
将叔丁基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(1当量，0.073mmol，0.030g)溶于TFA(6ml)/DCM(1ml)并将反应混合物在70℃下加热5小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 355。
实施例2.52
[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
该标题化合物按照与4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.50)相类似的方法通过用实施例2.49代替实施例2.48来制得。
实施例2.53
[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-[5″-(1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.1当量，0.12mmol，34mg)在NMP(1ml)和2M Na2CO3(2当量，0.21mmol，0.106ml)中在氩气的惰性气氛下搅拌15分钟。加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.14)(1当量，0.11mmol，50mg)和1，4-二(二苯基膦)丁烷-氯化钯(II)(0.2当量，0.021mmol，12mg)并将反应混合物用氩气冲洗，然后利用微波照射在100℃下加热2小时。将反应混合物用EtOAc萃取，用水洗涤。将有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，0-50％乙腈水溶液-0.1％TFA)并将适当的级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 458。
实施例2.54-2.61
这些化合物，即
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.54)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例2.55)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-环丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.56)
环丙基-[5″-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.57)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例2.58)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-甲酮(实施例2.59)
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(3，4-二甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.60)和
环丙基-[5″-(4-甲基-3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪-6-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.61)
按照与(实施例2.30)相类似的方法通过用适当的硼酸酯代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.62-2.65
这些化合物，即
环丙基-{5″-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.62)
环丙基-{5″-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.63)
4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯甲醛(实施例2.64)和环丙基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.65)
按照与环丙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.31)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.66-2.70
这些化合物，即
环丙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.66)
环丙基-[5″-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.67)
环丙基-[5″-(4-二乙基氨基甲基-苯基)-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.68)
[4-(6′-环丙基氨基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲醇(实施例2.69)和
环丙基-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.70)
按照与环丙基-{6-甲基-5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.36)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-((4-甲基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.71-2.72
这些化合物，即
5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.71)和
5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.72)
按照与5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.51)相类似的方法通过用适当的起始化合物(制备方法如本文所述)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例2.48；步骤1)并且用适当的硼酸或硼酸酯代替3-甲氧基硼酸来制得。
实施例2.73
[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物从(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例2.48；步骤1)按照与甲基-{5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.23)相类似的方法用适当的硼酸制得。
实施例2.74
[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
该化合物从[4-(6′-叔丁基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.73)按照与4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.50)相类似的方法制得。
实施例2.75
(3，5-二甲基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-异丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮
该化合物从(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46；步骤1)按照与5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.51)相类似的方法用适当的硼酸酯制得。脱保护在温合的条件下进行；TFA/DCM，在室温下10分钟并将化合物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTMC18，乙腈水溶液-0.1％TFA)。
实施例2.76
{5″-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺
步骤1：{(R)-1-[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯
将4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯甲醛(实施例2.64)(1当量，0.204mmol，80mg)的DCM(3ml)溶液用(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯(2.2当量，0.448mmol，83.2mg)处理，然后用AcOH(1.2当量，0.245mmol，0.14ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(3.1当量，0.632mmol，134mg)处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用DCM萃取。将有机部分用水洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一步骤；[M+H]+ 563。
步骤2：{5″-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺
将{(R)-1-[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苄基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯(步骤1)(1当量，0.204mmol，115mg)的DCM/TFA(1ml 3∶1混合物)溶液在室温下搅拌30分钟。真空浓缩溶剂并将残余物通过制备型HPLC纯化(C18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 463。
实施例2.77
{5″-[4-((S)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺
该化合物按照与{5″-[4-((R)-3-氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺(实施例2.76)相类似的方法通过用(S)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯代替(R)-吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯来制得。[M+H]+463。
实施例2.78
叔丁基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物从(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例2.48；步骤1)按照与甲基-{5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.23)相类似的方法用适当的硼酸制得。
实施例2.79
叔丁基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物从(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-叔丁基-胺(实施例1.28)按照与甲基-{5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.23)相类似的方法用适当的硼酸制得。
实施例2.80：
2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇
步骤1：(E)-l-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮
将氢氧化钠(1.1当量，29.6mmol，29.6ml)的MeOH(100ml)溶液在氮气的惰性气氛下在0℃下冷却并用5-溴-吡啶-3-甲醛(1当量，26.9mmol，5g)处理。在0℃下1小时后加入3-羟基-3-甲基-丁烷-2-酮(1当量，26.9mmol，2.75g)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+ 270/272。
步骤2：2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇
将(E，Z)-P，P-二苯基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)次膦酰胺(中间体C1)(1当量，6.24mmol，2g)的DMF(1ml)溶液在氮气的惰性气氛下用叔丁醇钾(1当量，6.87mmol，0.77g)处理并将形成的混合物在室温下搅拌15分钟。然后加入(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(1当量，6.24mmol，1.687g)并将反应液搅拌90分钟。通过加入水终止反应，然后用EtOAc萃取。将有机萃取液真空浓缩并将粗残余物通过快速硅胶色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶波)得到标题化合物；[M+H]+370/372。
步骤3：2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇
向4-((4-异丙基-哌嗪-1-基)甲基)-苯基硼酸(中间体B3)(1.2当量，0.324mmol，0.085g)和2M Na2CO3(2.4当量，0.648mmol，0.32ml)的DME(3ml)溶液中加入2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇(1当量，0.27mmol，0.1g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.027mmol，0.022g)。将反应混合物利用微波照射在95℃下加热90分钟。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 508。
实施例2.81
2-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-丙-2-醇
步骤1：4-{4-[6′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基]-苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照与2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.80)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
步骤2：2-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-丙-2-醇
向4-{4-[6′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基]-苄基}哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1当量，0.136mmol，76mg)的DCM(3ml)溶液中加入TFA(1ml)。在室温下1小时后，蒸发溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 466。
实施例2.82-2.87
这些化合物，即
2-{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.82)，
{4-[6′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基]-苯基}-(4-甲基-d3-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.83)，
2-{5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.84)，
2-{5″-[4-(4-甲基-d3-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.85)，
2-[5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-丙-2-醇(实施例2.86)和
{4-[6′-(1-羟基-1-甲基-乙基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基]-苯基}-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.87)
按照与2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.80)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.88
2-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-丙-2-醇
按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇(实施例2.80；步骤2)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.89
2-{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇
按照与{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.175)相类似的方法通过用2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇(实施例2.80；步骤2)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.90-2.93
这些化合物，即
2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-2-甲基-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.90)，
2-{5″-[4-((R)-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.91)，
2-{5″-[4-(3，3-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.92)和
2-{5″-[4-(3，5-二甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.93)
按照与2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.80)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸来制得。
实施例2.94-2.95
这些化合物，即
6′-叔丁基-5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶(实施例2.94)和
6′-叔丁基-5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶(实施例2.95)
按照与2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.80)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸并且用(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮(中间体A17)代替(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(实施例2.80；步骤2)来制得。
实施例2.96
6′-(2，2-二甲基-丙基)-5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶
按照与2-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-丙-2-醇(实施例2.80)相类似的方法通过用适当的硼酸代替4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸并且用(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-己-1-烯-3-酮(中间体A18)代替(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(实施例2.80；步骤2)来制得。
实施例2.97
1-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-1-甲基-乙基胺
步骤1：N-[1-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺
向2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇(实施例2.80；步骤1)(1当量，0.135mmol，50mg)的乙腈(2ml)溶液中加入四氟硼酸二乙醚复合物(3.5当量，0.473mmol，0.06ml)并将反应混合物在85℃下加热过夜。将反应混合物的pH通过加入氢氧化钠(2M)调节至8-9。将溶液溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到标题化合物；[M+H]+ 411/413。
步骤2：1-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-1-甲基-乙基胺
将N-[1-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-1-甲基-乙基]-乙酰胺(实施例2.97；步骤1)(1当量，0.151mmol，62mg)和5M HCl(20当量，3.01mmol，0.602ml)一起在100℃下加热过夜。将反应混合物的pH通过加入氢氧化钠(2M)调节至8-9。将溶液溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩得到标题化合物；[M+H]+ 369/371
步骤3：1-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-1-甲基-乙基胺
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用1-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-1-甲基-乙基胺(实施例2.97；步骤2)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)并且用4-(4-异丙基-哌嗪-1基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.98-2.101
这些化合物，即
[4-(6′-甲基-d3-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.98)，
甲基-d3-{5″-[4-(4-甲基-d3-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.99)，
{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-d3-胺(实施例2.100)和
{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-d3-胺(实施例2.101)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮并且用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-d3-胺(实施例1.29)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(步骤1)来制得。
实施例2.102
甲基-d3-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
按照与2-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-丙-2-醇(实施例2.81)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-d3-胺(实施例1.29)代替2-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-丙-2-醇(实施例2.80，步骤2)来制得。
实施例2.103
{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-d3-胺
按照与{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.175)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-d3-胺(实施例1.29)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.104-2.108
这些化合物，即
甲基-d3-[5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.104)，
甲基-d3-{5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.105)，
[4-(6′-甲基-d3-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-d3-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.106)，
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-d3-胺(实施例2.107)和
{5″-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-d3-胺(实施例2.108)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮并且用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-d3-胺(实施例1.29)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)来制得。
实施例2.109
[4-(6′-羟基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
步骤1：5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-醇
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮(中间体A11)(1当量，1.65mmol，0.5g)、氯化1-(氨基甲酰基甲基)吡啶(1.2当量，1.98mmol，0.34g)一起在EtOH(15ml)中混合并在80℃下加热15分钟。加入碳酸铯(1.25当量，2.06mmol，0.67g)并将反应混合物在0℃下加热30分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将异己烷(50ml)加入到残余物中，形成白色沉淀。将固体过滤，用异己烷洗涤并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 342/344。
步骤2：[4-(6′-羟基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮
向(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B4)(1.1当量，0.161mmol，57mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.292mmol，0.15ml)的DME(1ml)溶液中加入5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-醇(实施例2.109；步骤1)(1当量，0.146mmol，50mg)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.015mmol，12mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 494。
实施例2.110
5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-醇
按照与[4-(6′-羟基-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.109)相类似的方法通过用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)代替(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.111-2114
这些化合物，即
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-乙基-胺(实施例2.111)，
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-乙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮(实施例2.112)，
乙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.113)和
乙基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.114)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-乙基-胺(实施例1.24)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且用适当的硼酸(按照以下所述的方法制得)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.115
乙基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-乙基-胺(实施例1.24)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.116
5″-(3-氨基甲基-5-甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-乙基-胺
向5″-(3-氨基甲基-5-甲基-苯基硼酸(中间体B27)(2.0当量，0.303mmol，50mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.303mmol，0.152ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-乙基胺(实施例1.24)(1当量，0.152mmol，54mg)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.015mmol，12.3mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 397。
实施例2.117-2.123
这些化合物，即
环丙基-{5″-[4-(吡咯烷-3-基氨基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.117)，
[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.118)，
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺(实施例2.119)，
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基-胺(实施例2.120)，
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮(实施例2.121)，
[5″-(4-氨基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-环丙基-胺(实施例2.122)和
环丙基-{5″-[3-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.123)，
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.124-2.125
这些化合物，即
{4-[2′-环丙基氨基-6′-(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4′]联吡啶-5-基]-苯基}-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.124)和
环丙基-[5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6′-(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺(实施例2.125)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用5-溴-6′-(5-甲基-呋喃-2-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-环丙基-胺(实施例1.30)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.126
4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基乙炔基)-1-甲基-哌啶-4-醇
按照与甲基-[5″-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.182)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)并且用4-乙炔基-1-甲基哌啶-4-醇代替1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑来制得。
实施例2.127
环丙基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
按照与甲基-[5″-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.182)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)并且用1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中间体D1)代替1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑来制得。
实施例2.128
环丙基-(5″-乙炔基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺
步骤1：环丙基-(5″-三甲基甲硅烷基乙炔基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺
按照与甲基-[5″-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.182)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)并且用乙炔基-三甲基-硅烷代替1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑得到标题化合物；[M+H]+ 385。
步骤2：环丙基-(5″-乙炔基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺
将环丙基-(5″-三甲基甲硅烷基乙炔基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.128，步骤1)(1当量，0.127mmol，49mg)溶于MeOH(2ml)并加入碳酸钾(2当量，0.255mmol，35mg)。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 313。
实施例2.129
环丙基-[5″-(1，2，3，4-四氢-异喹啉-6-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
向6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯(中间体B26)(3当量，0.960mmol，0.344g)的干燥DME(1ml)溶液中在氩气的惰性气氛下加入2M Na2CO3(2当量，0.640mmol，0.32ml)，然后加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)(1当量，0.320mmol，100mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.032mmol，23mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热2小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+420。
实施例2.130
环丙基-{5″-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物按照与[4-(6′-环丙基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.30)相类似的方法通过用适当的可购买到的硼酸酯代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.131
环丙基-{5″-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
步骤1：[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺
将3-溴苯酚(1当量，1.156mmol，0.2g)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(1.1当量，1.272mmol，0.137g)和碳酸钾(3当量，3.47mmol，0.479g)-起在NMP(5ml)中混合。将反应混合物在80℃下加热6小时。将反应混合物溶于EtOAC并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂以得到[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺；[M+H]+ 245/247。
步骤2：二甲基-{2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-胺
将[2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺(1当量，0.41mmol，100mg)的DME(1ml)悬浮液在氮气气氛下用干燥的乙酸钾(3当量，1.23mmol，121mg)处理。将二-(频哪醇基)二硼(1.2当量，0.492mmol，125mg)和PdCl2(dppf).DCM(0.1当量，0.041mmol，33mg)加入到悬浮液中并将形成的混合物利用微波照射在100℃下加热1小时。将混合物通过(过滤器材料)过滤并真空浓缩得到标题化合物，该化合物不经进一步纯化即可使用；[M+H]+ 292。
步骤3：环丙基-{5″-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
向二甲基-{2-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯氧基]-乙基}-胺(2当量，0.272mmol，0.079g)的干燥DME(1ml)溶液中在氩气的惰性气氛下加入2M Na2CO3(3当量，0.408mmol，0.204ml)，然后加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)(1当量，0.136mmol，50mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.014mmol，11mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 452。
实施例2.132
{5″-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺
该化合物按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46，步骤1)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺并且用(R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B8)代替(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.133
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺
向3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)(1.1当量，0.149mmol，41mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.270mmol，0.14ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46，步骤1)(1当量，0.135mmol，50mg)和与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0135mmol，9.9mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热3小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 521。
实施例2.134-2.136
这些化合物，即
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺(实施例2.134)，
异丙基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.135)和
异丙基-[5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.136)
按照与{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺(实施例2.133)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)来制得。
实施例2.137
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺
该化合物按照与环丙基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.127)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46，步骤1)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基-胺(实施例1.26)并且用1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪(中间体D2)代替1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中间体D1)来制得。
实施例2.138-2.139
这些化合物，即
苄基-{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.138)和
苄基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.139)
按照与{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-异丙基-胺(实施例2.137)相类似的方法通过用苄基-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.25)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-异丙基-胺(实施例2.46，步骤1)并且当需要时用1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中间体D1)代替1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪(中间体D2)来制得。
实施例2.140
苄基-{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物按照与苄基-{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.138)相类似的方法通过用苄基-(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.40，步骤1)代替苄基-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.25)来制得。
实施例2.140
苄基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物按照与苄基-{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.139)相类似的方法通过用苄基-(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.40，步骤1)代替苄基-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.25)来制得。
实施例2.142
苄基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
该化合物按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用苄基-(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例1.25)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.143
3-(6′-苄基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯酚
该化合物按照与苄基-[5″-(3-甲氧基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.43)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-甲氧基苯基硼酸来制得。
实施例2.144
苄基-{5″-[3-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
该化合物按照与甲基-{5″-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.189)相类似的方法通过用3-(6′-苄基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯酚(实施例2.143)代替甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯酚(实施例2.189步骤1)并且用2-二甲基-氨基乙基氯代替1-(2-氯-乙基)-吡咯烷来制得。
实施例2.145
苄基-[6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺
步骤1：苄基-[5-溴-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酮(中间体A16)(1当量，0.856mmol，0.25g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，0.856mmol，0.135g)和苄基胺(1.5当量，1.284mmol，0.138g)一起在EtOH(3ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+ 420/422。
步骤2：苄基-[6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺
该化合物按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用苄基-[5-溴-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺(实施例2.145；步骤1)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.146
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基][2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环戊基-胺
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环戊基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，1.73mmol，500mg)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，1.73mmol，273mg)和环戊基胺(1.5当量，0.26ml，2.60mmol)一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+394/396。
步骤2：{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环戊基-胺
向3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)(1.1当量，0.195mmol，54mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.354mmol，0.18ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环戊基胺(1当量，0.177mmol，70mg)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0177mmol，13mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 547。
实施例2.147-2.148
这些化合物，即
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环戊基-胺(实施例2.147)和
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-环戊基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮(实施例2.148)
按照与{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基][2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环戊基-胺(实施例2.146)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)来制得。
实施例2.149
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基甲基-胺
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基甲基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，1.73mmol，0.500g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，1.76mmol，0.273g)和氨基甲基环丙烷(1.5当量，2.60mmol，0.22ml)一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+382/384。
步骤2：{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基甲基-胺
向3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)(1.5当量，0.197mmol，54mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.262mmol，0.13ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丙基甲基-胺(实施例2.149；步骤1)(1当量，0.131mmol，50mg)和与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0131mmol，9.6mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热3小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 533。
实施例2.150-2.151
这些化合物，即
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基甲基-胺(实施例2.150)和
环丙基甲基-{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.151)
按照与{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丙基甲基-胺(实施例2.149)相类似的方法通过用适当的硼酸代替3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)来制得。
实施例2.152
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丁基-胺
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丁基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A10)(1当量，1.73mmol，0.500g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，1.76mmol，0.273g)和环丁基胺(1.5当量，2.60mmol，0.22ml)一起在EtOH(5ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+382/384。
步骤2：{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-环丁基-胺
向3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B11)(1.5当量，0.197mmol，54mg)和2M Na2CO3(2.0当量，0.262mmol，0.13ml)的DME(1ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-环丁基-胺(实施例2.152，步骤1)(1当量，0.131mmol，50mg)和与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.0131mmol，9.6mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热3小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 533。
实施例2.153
{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-二甲基-胺
步骤1：(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-二甲基-胺
该化合物按照与(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.1)相类似的方法通过用适当的查耳酮中间体(按照以下所述的方法制得)代替(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A1)并且用适当的胺代替色胺来制得。
步骤2：{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-二甲基-胺
该化合物按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-二甲基-胺代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)并且用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.154
5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6′-吡咯烷-1-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶
步骤1：5″-溴-6′-吡咯烷-1-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶
该化合物按照与(6′-呋喃-2-基-[3，4′]联吡啶-2′-基)-[2-(1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺(实施例1.1)相类似的方法通过用适当的查耳酮中间体(按照以下所述的方法制得)代替(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A1)并且用适当的胺代替色胺来制得。
步骤2：5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6′-吡咯烷-1-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用5″-溴-6′-吡咯烷-1-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)并且用4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.155
5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.50)相类似的方法通过用3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B14)代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.156
5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B18)代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮并且用5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例1.31)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺来制得。
实施例2.157
5″-(3-氨基甲基-5-甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-哌嗪-1-基-甲酮(实施例2.50)相类似的方法通过用5″-(3-氨基甲基-5-甲基-苯基硼酸(中间体B27)代替哌嗪-1-基-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.158
5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.156)相类似的方法通过用4-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B10)代替1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B18)来制得。
实施例2.159
5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
步骤1：4-[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
该化合物按照与5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.156)相类似的方法通过用4-[4-(4，4，5-三甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯代替1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B18)来制得。
步骤2：5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
向4-[4-(6′-氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苄基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0当量，0.105mmol，55.1mg)的DCM(1.0ml)溶液中加入TFA(24.0当量，2.60mmol，0.2ml)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟。真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 423。
实施例2.160
5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例1.31)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.161
5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺
该化合物按照与{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.175)相类似的方法通过用5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例1.31)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.162-2.164
这些化合物，即
5″-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.162)，
5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.163)和5″-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.164)
按照与5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基胺(实施例2.156)相类似的方法通过用适当的硼酸代替1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B18)来制得。
实施例2.165-2.174
{5″-[3-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.165)，
{5″-[4-(4-叔丁基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.166)，
甲基-[5″-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.167)，
{5″-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.168)，
{5″-[4-((S)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.169)，
{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.170)，
(5″-异噁唑-4-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.171)，
甲基-[5″-(4-哌嗪-1-基甲基-苯基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.172)，
甲基-{5″-[1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.173)和
(5″-{1-[2-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.174)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.175
{5″-[1-(1-异丙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺
向在0℃下冷却的甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)(1当量，0.122mmol，50mg)的DMF(3ml)溶液中加入2-碘丙烷(7当量，0.854mmol，0.084ml)并将反应液在室温下搅拌5小时。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-20％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 454。
实施例2.176-2.177
甲基-{6-甲基-5″-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.176)和
{5″-[4-((R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺(实施例2.177)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例1.27)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)并且用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.178
[5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-甲基-胺
步骤1：[5-溴-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-甲基-胺
将(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酮(中间体A16)(1当量，0.685mmol，0.2g)、α-(苯并三唑-1-基)-乙腈(1当量，0.685mmol，0.108g)和33％甲基胺的EtOH溶液(1.5当量，1.03mmol，0.135ml)一起在EtOH(4ml)中混合并利用微波照射在120℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，用MgSO4干燥并真空浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(0-50％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+ 344/346。
步骤2：[5-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-甲基-胺
向4-(4-异丙基-哌嗪-1基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)(1.5当量，0.218mmol，0.057g)和2M Na2CO3(3.0当量，0.436mmol，0.218ml)的DME(1ml)溶液中加入[5-溴-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-甲基-胺(实施例2.178，步骤1)(1当量，0.145mmol，0.050g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.015mmol，0.012g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-50％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 482。
实施例2.179
甲基-[6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-胺
该化合物按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用[5-溴-6′-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[3，4′]联吡啶-2′-基]-甲基-胺(实施例2.178，步骤1)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)来制得。
实施例2.180
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-甲酮
该化合物按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.181
{5″-[3-(4-异丙基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺
该化合物按照与甲基-[5″-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.182)相类似的方法通过用1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中间体D1)代替1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑来制得。
实施例2.182
甲基-[5″-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
向(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)(1当量，0.147mmol，0.050g)的DME(1ml)溶液中加入碳酸钾(1当量，0.147mmol，0.020g)、四(三苯基膦)钯(0)(0.1当量，0.015mmol，17mg)、三乙胺(2当量，0.293mmol，0.041ml)和1-甲基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-1H-咪唑(1当量，0.147mmol，26.1mg)，然后加入碘化亚铜(I)(0.5当量，0.073mmol，14mg)。将反应混合物利用微波照射在70℃下加热2小时。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-50％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 367。
实施例2.183
甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
步骤1：4-[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
向4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体B20)(1.5当量，1.095mmol，0.413g)和2M Na2CO3(2.0当量，1.460mmol，0.730ml)的DME(5ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)(1当量，0.730mmol，0.249g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.073mmol，0.059g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热3小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc的异己烷溶液和最高10％的MeOH的EtOAc溶液)得到标题化合物。
步骤2：甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
将4-[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶于DCM(3ml)并加入TFA(1ml)。将反应液在室温下搅拌30分钟。蒸发溶剂并将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-100％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物[M+H]+ 412。
实施例2.184-2.186
这些化合物，即
甲基-(5″-噻吩-3-基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-胺(实施例2.184)，
甲基-{5″-[1-(2-吗啉-4-基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺(实施例2.185)和
甲基-[5″-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.186)
按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.187
{5″-[4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-甲基-胺
该化合物按照与[4-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯基]-(4-甲基-哌嗪-1-基)-甲酮(实施例2.1)相类似的方法通过用(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例1.27)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)并且用适当的硼酸代替(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮来制得。
实施例2.188
甲基-[6-甲基-5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺
该化合物按照与甲基-[5″-(1-哌啶-4-基-1H-吡唑-4-基)-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基]-胺(实施例2.183)相类似的方法通过用(5″-溴-6-甲基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例1.27)代替(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1，步骤1)来制得。
实施例2.189
甲基-{5″-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
步骤1：3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯酚
向3-羟基苯酚硼酸频哪醇酯(2.0当量，1.172mmol，0.258g)和2MNa2CO3(2.0当量，1.172mmol，0.586ml)的DME(2.5ml)溶液中加入(5″-溴-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基)-甲基-胺(实施例2.1；步骤1)(1当量，0.586mmol，0.200g)，然后加入与DCM复合的[1，1’-二(二苯基膦)-二茂铁]二氯化钯(II)(0.1当量，0.059mmol，0.048g)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热90分钟。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将粗残余物通过快速色谱纯化(0-100％EtOAc的异己烷溶液和最高10％的MeOH的EtOAc溶液)得到中间体以得到标题化合物；[M+H]+ 355。
步骤2：甲基-{5″-[3-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基]-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-6′-基}-胺
将碳酸钾(3.0当量，0.686mmol，95mg)在氮气的惰性气氛下加入到3-(6′-甲基氨基-[2，2′；4′，3″]三联吡啶-5″-基)-苯酚(实施例2.189，步骤1)(1.0当量，0.229mmol，81mg)的干燥乙腈(2.0ml)悬浮液中。加入1-(2-氯-乙基)-吡咯烷(3当量，0.686mmol，92mg)并将反应液利用微波照射在150℃下加热2小时。将反应混合物溶于DCM并用水洗涤。将有机层用盐水洗涤，用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂。将残余物通过反相柱色谱纯化(IsoluteTM C18，0-40％乙腈水溶液-0.1％TFA)。将适当的HPLC级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分合并，真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 453。
  实施例   物理数据
1.10   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ10.86(1H，Br)，8.91(1H，d，2.5Hz)，8.67(1H，dd，1.8Hz)，8.66(1H，dd，1.7Hz)，8.40(1H，d，8.4Hz)，8.11(1H，ddd，8.0，2.0，2.0Hz)，7.95(1H，ddd，7.7，7.7，1.9Hz)，7.85(1H，d，1.5Hz)，7.63(1H，d，7.8Hz)，7.55(1H，ddd，7.9Hz，4.8Hz)，7.43(1H，ddd，7.5，4.6，＜0.5Hz)，7.37(1H，d，8.1Hz)，7.25(1H，d，2.4Hz)，7.09(1H，ddd，7.3，7.0，＜0.5Hz)，7.0(1H，dd，7.3Hz，7.3Hz)，6.94(1H，br t，7Hz)，6.85(1H，d，1Hz)，3.77(2H，dt，7.3，7Hz)，3.08(2H，t，7.3Hz)。
2.1   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.99(1H，d，1.2Hz)，8.93(1H，d，1.1Hz)，8.66(1H，dd，4.7Hz，1.6Hz)，8.40(1H，dd，7.9Hz，1.1Hz)，8.37(1H，dd，1.2Hz，1.1Hz)，7.95(1H，m)，7.94(2H，d，8.1Hz)，7.93(1H，d，1.5Hz)，7.54(2H，d，8.1Hz)，7.42(1H，m)，6.91(1H，d，1.5Hz)，6.75(1H，q，4.8Hz)，3.64-3.40(4H，宽的驼峰)，2.97(3H，d，4.8Hz)，2.33(4H，宽的驼峰)，2.23(3H，s)。
2.2   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(1H，d，1.72Hz)，8.8(1H，s)，8.67(1H，d，4.56Hz)，8.41(1H，d，7.96Hz)，8.23(1H，m)，7.94(2H，m)，7.73(2H，d，8.64Hz)，7.43(1H，m)，7.07(2H，d，8.68Hz)，6.88(1H，s)，6.75(1H，m)，3.3-3.2(8H，宽的驼峰)，2.97(3H，d，4.68Hz)，2.26(3H，s)。
2.12   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(1H，d，2.17Hz)，8.88(1H，d，2.15Hz)，8.68(1H，dd，7.9Hz，1.72Hz)，8.4(1H，dd，1.2Hz，1.1Hz)，8.27(1H，m)，7.94(1H，m)，7.9(1H，d，1.56Hz)，7.43(1H，m)，7.33(1H，t)，7.0(1H，d，2.32Hz)，6.88(2H，m)，6.78(1H，m)，6.64(1H，dd，8，2.48Hz)，3.34(4H，宽的驼峰)，2.97(3H，d，4.8Hz)，1.99(4H，宽峰)。
  实施例   物理数据
2.23   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，2.16Hz)，8.9(1H，d，2.12Hz)，8.67(1H，m)，8.41(1H，d，7.91Hz)，8.31(1H，m)，7.96(1H，m)，7.92(1H，m)，7.73(2H，m)，7.48(2H，m)，7.42(1H，m)，6.9(1H，d，1.36Hz)，6.75(1H，m)，3.56(2H，s)，2.97(3H，d，4.8Hz)，2.55-2.20(8H，宽的驼峰)，2.15(3H，s)。
2.24   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，1.8Hz)，8.89(1H，d，1.8Hz)，8.66(1H，m)，8.39(1H，d，8.0Hz)，8.31(1H，m)，7.95(1H，m)，7.91(1H，m)，7.8(2H，d，8.0Hz)，7.44(2H，d，8.0Hz)，7.42(1H，m)，6.9(1H，d，1.0Hz)，6.74(1H，q，4.8Hz)，3.51(2H，s)，2.96(3H，d，4.7Hz)，2.59(1H，七重峰，6.5Hz)，2.55-2.20(8H，宽的驼峰)，0.95(6H，d，6.5Hz)。
2.26   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，2.16Hz)，8.89(1H，d，2.12Hz)，8.67(1H，m)，8.41(1H，d，7.93Hz)，8.31(1H，m)，7.96(1H，m)，7.92(1H，m)，7.8(2H，m)，7.46(2H，m)，7.42(1H，m)，6.9(1H，d，1.32Hz)，6.75(1H，m)，3.53(2H，s)，2.97(3H，d，4.8Hz)，2.55-2.20(8H，宽的驼峰)，2.17(3H，s)。
2.28   1H NMR(400MHz，MeOD-d4)δ8.94(2H，dd)，8.48(1H，t)，8.20(1H，m)，7.91(2H，m)，7.83(2H，d，1.32Hz)，7.62(2H，m)，7.31(1H，d，7.56Hz)，6.88(1H，d，1.4Hz)，3.82(2H，br)，3.56(2H，br)，3.06(3H，s)，2.65(3H，s)，2.36(3H，s)。
  实施例   物理数据
2.30   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9(1H，d，1.2Hz)，8.95(1H，d，1.1Hz)，8.66(1H，dd，4.7Hz，1.6Hz)，8.40(1H，dd，7.9Hz，1.1Hz)，8.37(1H，dd，1.2Hz，1.1Hz)，7.95(1H，m)，7.94(2H，d，8.1Hz)，7.93(1H，d，1.5Hz)，7.54(2H，d，8.1Hz)，7.42(1H，m)，7.08(1H，d，1.5Hz)，7.02(1H，q，4.8Hz)，5.76(1H，s)，3.64-3.40(4H，宽的驼峰)，3.63(1H，宽峰)，2.78(4H，宽的驼峰)，0.80(2H，m)，0.54(2H，m)。
2.31   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，2.2Hz)，8.91(1H，d，2.1Hz)，8.67(1H，dd，5Hz，1.5Hz)，8.36(1H，dd，7.9Hz，＜1Hz)，8.37(1H，m)，7.96(1H，d，1.5Hz)，7.93(1H，m)，7.80(2h，d，7.7Hz)，7.45(2H，d，7.7Hz)，7.45(1H，m)，7.08(1H，d，2.5Hz)，7.01(1h，d，1.5Hz)，3.51(2H，s)，2.73(1H，m)，2.60(1H，七重峰，6.4Hz)，2.50-2.30(8H，宽的驼峰)，0.95(6H，d，6.4Hz)，0.79(2H，m)，0.53(2H，m)。
2.62   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，1.79Hz)，8.9(1H，d，1.79Hz)，8.66(1H，d，3.4Hz)，8.36(1H，d，7.9Hz)，8.32(1H，br s)，7.96(1H，s)，7.93(1H，t，7.72Hz)，7.8(2H，d，7.95Hz)，7.45(2H，d，7.82Hz)，7.42(1H，br t，6.0Hz)，7.08(1H，s)，7.00(1H，s)，3.61(2H，br m)，2.73(1H，m)，2.72(1H，m)，2.68-2.29(2H，m)，2.59-2.46(2H，m)，2.09(6H，s)，1.85-1.62(2H，m)，0.79-0.53(4H，m)。
2.72   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，3.0Hz)，8.87(1H，d，2.0Hz)，8.66(1H，d，4.0Hz)，8.32(1H，s)，8.29(1H，d，3.0Hz)，7.92(2H，m)，7.81(2H，d，1.3Hz)，7.44(3H，m)，6.91(1H，d，1.0Hz)，6.23(1H，s)，3.53(2H，s)，3.31(1H，m)，2.49(8H，br)，0.98(6H，s)。
  实施例   物理数据
2.80   1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.99(1H，d，2.2Hz)，8.98(1H，d，2.2Hz)，8.71(1H，m)，8.58(1H，d，1.7Hz)，8.5(1H，dd，7.9Hz)，8.42(1H，dd，2.2Hz，2.2Hz)，8.1(1H，d，1.7Hz)，7.99(1H，ddd，7.9，7.9，1.6Hz)，7.82(2H，d，8.1Hz)，7.48(1H，m)，7.45(2H，d，8.1Hz)，5.4(1H，s)，3.5(2H，s)，2.59(1H，七重峰，6.4Hz)，2.48-2.28(8H，宽的驼峰)，1.6(6H，s)，0.95(6H，d，6.4Hz)。
2.81   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9(1H，d，2.2Hz)，8.99(1H，d，2.2Hz)，8.73(1H，m)，8.59(1H，d，1.7Hz)，8.51(1H，dd，7.9Hz)，8.43(1H，dd，2.2Hz，2.2Hz)，8.1(1H，d，1.7Hz)，7.99(1H，ddd，7.9，7.9，1.6Hz)，7.82(2H，d，8.1Hz)，7.48(1H，m)，7.45(2H，d，8.1Hz)，5.4(1H，s)，3.5(2H，s)，2.71(4H，m)，2.32(4H，m)，1.6(6H，s)。
2.82   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(2H，q)，8.74(1H，d，4.58Hz)，8.59(1H，s)，8.51(1H，d，7.92Hz)，8.45(1H，s)，8.12(1H，s)，8.00(1H，t)，7.84(2H，d，8.04Hz)，7.47(3H，m)，5.41(1H，s)，3.52(2H，s)，2.39(8H，br)，1.62(6H，s)，1.00(9H，s)。
2.83   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(2H，q)，8.74(1H，d，4.26Hz)，8.61(1H，s)，8.52(1H，s)，8.50(1H，s)，8.12(1H，d，1.27Hz)，7.98(3H，m)，7.57(2H，d，8.12Hz)，7.50(1H，m)，5.42(1H，s)，3.67(4H，br)，2.37(4H br)，1.63(6H，s)。
2.84   1H NMR(400MHz，DMS0-d6)δ8.99(1H，s)，8.81(1H，d，1.91Hz)，8.74(1H，m)，8.60(1H，s)，8.55(1H，s)，8.50(1H，d，7.93Hz)，8.39(1H，s)，8.17(1H，s)，8.05(1H，s)，8.00(1H，t)，7.51(1H，m)，4.45(1H，m)，3.99(2H，m)，3.51(2H，m)，2.02(4H，m)，1.62(6H，s)。
  实施例   物理数据
2.85   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(2H，q)，8.73(1H，d，4.29Hz)，8.61(1H，s)，8.52(1H，d，7.89Hz)，8.44(1H，s)，8.13(1H，s)，8.00(1H，t)，7.84(2H，d)，7.47(3H，m)，5.41(1H，s)，3.56(2H，s)，2.42(8H，br)，1.62(6H，s)。
2.86   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，2.08Hz)，8.8(1H，d，2.16Hz)，8.74(1H，m)，8.54(1H，d，1.64Hz)，8.5(1H，m)，8.44(1H，m)，8.37(1H，m)，8.13(1H，d，0.6Hz)，8.05(1H，d，1.65Hz)，7.98(1H，m)，7.49(1H，m)，5.4(1H，s)，3.9(3H，s)，1.6(6H，s)
2.87   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.06(2H，q)，8.74(1H，d，3.96Hz)，8.62(1H，d，1.57Hz)，8.52(2H，m)，8.13(1H，d，1.58)，7.99(3H，m)，7.56(2H，d，8.19)，7.50(1H，m)，5.42(1H，s)，2.19(4H，br)，1.63(6H，s)，1.10(6H，t)，0.94(3H，br)。
2.88   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，d，1.89Hz)，8.80(1H，m)，8.75(1H，m)，8.54(3H，m)，8.50(1H，d，7.89Hz)，8.40(1H，s)，8.17(1H，s)，8.06(1H，s)，8.01(1H，t)，7.50(1H，m)，5.41(1H，s)，4.25(1H，br)，3.09(2H，br)，2.64(2H，br)，2.02(2H，br)，1，86(2H，br)，1.62(6H，s)。
2.89   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.98(1H，d，2.01Hz)，8.80(1H，d，2.12Hz)，8.74(1H，d，3.95Hz)，8.60(1H，s)，8.55(1H，s)，8.50(1H，d，1.55Hz)，8.40(1H，s)，8.16(1H，s)，8.05(1H，s)，8.01(1H，t)，7.51(1H，m)，5.41(1H，s)，4.51(1H，brm)，2.93(2H，br d)，2.78(1H，br m)，2.30(2H，br t)，2.07(2H，br)，1.94(2H，br q)，1.61(6H，s)，1.02(6H，s)。
  实施例   物理数据
2.90   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.02(1H，d，2.08Hz)，8.72(1H，d，4Hz)，8.69(1H，d，1.92Hz)，8.57(1H，d，1.42Hz)，8.51(1H，d，7.93Hz)，8.18(1H，s)，8.09(1H，s)，7.98(1H，m)，7.49(1H，m)，7.32(3H，m)，5.38(1H，s)，3.49(2H，s)，2.60(1H，七重峰)，2.43(8H，br)，2.30(3H，s)，1.62(6H，s)，0.97(6H，d，6.52Hz)。
2.91   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(2H，dd)，8.74(1H，d，4.08)，8.60(1H，d，1.31Hz)，8.52(1H，d，7.93Hz)，8.45(1H，s)，8.11(1H，s)，8.01(1H，t)，7.84(2H，d，8.08Hz)，7.48(4H，m)，5.43(1H，s)，3.51(3H，m)，2.69(6H，m)，1.62(6H，s)，0.91(3H，s)。
2.92   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(2H，dd)，8.75(1H，d，3.94Hz)，8.60(1H，d，1.48Hz)，8.51(1H，d，7.91Hz)，8.46(1H，m)，8.12(1H，d，1.42Hz)，8.01(1H，t)，7.85(2H，d，7.7Hz)，7.47(3H，m)，5.41(1H，s)，3.48(2H，s)，2.78(2H，br)，2.28(2H，br)，2.09(2H，br)，1.63(6H，s)，1.07(6H，s)。
2.95   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.01(1H，d，2.2Hz)，8.98(1H，d，2.2Hz)，8.72(1H，m)，8.54(1H，d，1.6Hz)，8.50(1H，dd，7.9，1.2，1.2Hz)，8.30(1H，dd，2.2，2.2Hz)，7.99(1H，ddd，7.9，7.9，1.9Hz)，7.91(1H，d，1.6Hz)，7.83(2H，d，7.8Hz)，7.48(1h，ddd，7.9，4.8，1.2Hz)，7.45(2H，d，7.8Hz)，3.52(2H，s)，2.59(1H，m)，2.55-2.3(8H，宽的驼峰)，1.48(9H，s)，0.95(6H，d，6.2Hz)。
  实施例   物理数据
2.100   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，1.8Hz)，8.89(1H，d，1.8Hz)，8.66(1H，m)，8.39(1H，d，8.0Hz)，8.31(1H，m)，7.96(1H，m)，7.91(1H，m)，7.81(2H，d，8.0Hz)，7.46(2H，d，8.0Hz)，7.42(1H，m)，6.9(1H，d，1.0Hz)，6.72(1H，q，4.8Hz)，3.51(2H，s)，2.60(1H，七重峰，6.5Hz)，2.55-2.20(8H，宽的驼峰)，0.95(6H，d，6.5Hz)。
2.102   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，1.8Hz)，8.89(1H，d，1.8Hz)，8.66(1H，m)，8.39(1H，d，8.0Hz)，8.31(1H，m)，7.96(1H，m)，7.91(1H，m)，7.81(2H，d，8.0Hz)，7.46(2H，d，8.0Hz)，7.42(1H，m)，6.9(1H，d，1.0Hz)，6.72(1H，q，4.8Hz)，3.51(2H，s)，2.83(4H，宽的驼峰)，2.41(4h，宽的驼峰)。
2.104   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(1H，d，2.08Hz)，8.7(1H，s)，8.68(1H，d，3.96Hz)，8.41(1H，d，8.3Hz)，8.39(1H，m)，8.25(1H，m)，8.1(1H，m)，7.94(1H，t)，7.87(1H，m)，7.43(1H，m)，6.84(1H，m)，6.74(1H，q，4.8Hz)，3.9(3H，s)。
2.106   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.00(1H，d，1.9Hz)，8.9(1H，d，1，84Hz)，8.65(1H，d，4.01Hz)，8.45(2H，m)，7.95(4H，m)，7.55(2H，d，7.95Hz)，7.45(1H，m)，6.9(1H，s)，6.7(1H，s)，3.65(4H，br)，2.5(4H，br)。
2.107   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.5(1H，d，2.14Hz)，8.0(1H，d，2.12Hz)，8.65(1H，d，3.9Hz)，8.4(1H，d，3.9Hz)，8.3(1H，d，7.97Hz)，7.95(1H，m)，7.90(1H，s)，7.80(2H，d，8.05Hz)，7.45(3H，m)，6.9(1H，d，1.36Hz)，6.7(1H，s)，3.5(2H，br)，2.5(4H，br)，2.4(4H，br)，1.0(9H，s)。
  实施例   物理数据
2.111   1H NMR(400MHz，DMSO-d6δ8.99(1H，m)，8.96(1H，s)，8.90(1H，d，2Hz)，8.81(1H，m)，8.67(1H，d，8.51Hz)，8.40(1H，d，7.93Hz)，8.30(1H，m)，7.95(1H，t)，7.90(1H，s)，7.78(1H，br)，7.54(1H，m)，7.43(2H，m)，6.89(1H，m)，6.80(1H，t)，3.72(2H，s)，3.45(4H，br)，3.02(2H，br)，2.40(2H，br)，1.24(12H，br)。
2.114   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，8.13Hz)，8.90(1H，d，8.04)，8.66(1H，d，3.94Hz)，8.39(1H，d，7.94Hz)，8.29(1H，s)，7.96(1H，t)，7.89(1H，s)，7.71(2H，m)，7.51(1H，t)，7.41(2H，m)，6.90(1H，s)，6.78(1H，t)，5.76(1H，s)，3.57(2H，s)，3.47(2H，t)，2.60(2H，br)，2.43(8H，br)，1.24(3H，t)，0.95(6H，d)。
2.116   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.93(1H，d，2.16Hz)，8.90(1H，d，2.12Hz)，8.65(1H，d，5.61Hz)，8.4(1H，d，7.93Hz)，8.25(1H，t)，7.95(1H，t)，7.9(1H，d，1.36Hz)，7.55(2H，d，5.75Hz)，7.4(1H，m)，7.25(1H，s)，6.9(1H，t)，6.75(1H，t)，5.25(2H，t)，4.55(2H，d，5.67Hz)，3.45(2H，q)，2.4(3H，s)，1.25(3H，t)。
2.119   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，m)，8.92(1H，m)，8.68(1H，m)，8.37(1H，m)，8.32(1H，s)，7.97(2H，m)，7.75(2H，m)，7.51(1H，m)，7.40(2H，m)，7.12(1H，s)，7.02(1H，s)，3.57(2H，s)，2.75(1H，s)，2.42(8H，br)，0.98(9H，s)，0.81(2H，d，4.88Hz)，0.54(2H，m)。
2.120   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.97(1H，s)，8.91(1H.s)，8.67(1H，m)，8.36(2H，d，7.8Hz)，7.96(2H，m)，7.82(2H，d，7.76Hz)，7.44(3H，m)，7.10(1H，s)，7.04(1H，s)，3.52(2H，s)，2.75(1H，s)，2.41(8H，br)，1.00(9H，s)，0.80(2H，d，4.96Hz)，0.53(2H，m)。
  实施例   物理数据
2.125   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，2Hz)，8.91(1H，d，2Hz)，8.34(1H，m)，7.81(2H，d，8.08Hz)，7.45(2H，d，8.04Hz)，7.29(1H，s)，7.04(1H，s)，6.94(1H，d，3.12Hz)，6.85(1H，s)，6.24(1H，d，2.28Hz)，3.54(2H，s)，2.63(1H，br)，2.46(8H，br)，2.36(3H，s)，0.97(1H，m)，0.76(2H，m)，0.49(2H，m)。
2.133   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(1H，d，2Hz)，8.88(1H，d，2.3Hz)，8.66(1H，d，4.04Hz)，8.38(1H，d，8Hz)，8.27(1H，s)，7.94(1H，t)，7.87(1H，s)，7.73(2H，m)，7.51(1H，m)，7.42(2H，m)，6.88(1H，s)，6.63(1H，d，7.28Hz)，4.24(1H，m)，3.55(2H，s)，2.41(8H，br)，1.24(6H，d，6.44Hz)，0.99(9H，s)。
2.134   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，2.04Hz)，8.88(1H，d，1.96)，8.66(1H，d，2.80Hz)，8.37(1H，d，7.88Hz)，8.29(1H，s)，7.95(1H，t)，7.89(1H，s)，7.81(1H，d，8.04Hz)，7.44(4H，m)，6.89(1H，s)，6.62(1H，d，7.44Hz)，4.24(1H，m)，3.51(2H，s)，2.40(8H，br)，1.26(6H，d，6.40Hz)，1.00(9H，s)。
2.158   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，2.0Hz)，8.87(1H，d，1.88Hz)，8.67(1H，d，4.12Hz)，8.32(1H，s)，8.30(1H，d，2.32Hz)，7.95(2H，m)，7.82(2H，d，7.96Hz)，7.46(3H，m)，6.91(1H，s)，6.24(2H，s)，3.51(2H，s)，2.39(8H，br)，1.0(9H，s)。
2.159   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，2.12Hz)，8.87(1H，d，2.12Hz)，8.66(1H，d，3.89Hz)，8.32(1H，s)，8.30(1H，d，2.24Hz)，7.95(2H，m)，7.81(2H，d，8.24Hz)，7.46(3H，m)，6.91(1H，d，1.4Hz)，6.24(2H，s)，3.51(2H，s)，2.75(4H，br)，2.354H，br)。
  实施例   物理数据
2.172   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.96(1H，d，1.2Hz)，8.89(1H，d，1.1Hz)，8.67(1H，dd，4.7Hz，1.6Hz)，8.40(1H，dd，7.9Hz，1.1Hz)，8.32(1H，dd，1.2Hz，1.1Hz)，7.95(2H，m)，7.82(2H，m)，7.45(3H，m)，6.91(1H，d，1.5Hz)，6.74(1H，q，4.8Hz)，3.5(2H，s)，2.97(3H，d，4.76Hz)，2.70(4H，m)，2.32(4H，m)。
2.179   1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(1H，d，1.92Hz)，8.69(1H，d，2.04Hz)，8.66(1H，d，3.93Hz)，8.54(1H，s)，8.40(1H，d，7.93Hz)，8.29(1H，m)，8.13(1H，s)，7.95(1H，m)，7.87(1H，s)，7.42(1H，m)，6.87(1H，s)，6.78(1H，m)，4.41(1H，m)，2.96(2H，d，4.68Hz)，3.31(4H，m)，2.32(2H，m)，2.16(m，2H)。
中间体的制备：
中间体A1
(E)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮
将2-乙酰基呋喃(1当量，2.72mmol，0.3g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(5ml)。然后加入DBU(1当量，2.72mmol，0.411ml)和烟醛(2当量，5.45mmol，0.512ml)的THF(5ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将残余物溶于DCM。将该有机部分用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗残余物干法负载到硅胶上并通过快速色谱纯化，用DCM洗脱得到标题化合物；[M+H]+200。
中间体A2
(E)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮
将2-乙酰基-5-甲基呋喃(1当量，2.42mmol，0.281ml)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(10ml)。然后加入DBU(1当量，2.42mmol，0.364ml)和烟醛(2当量，4.83mmol，0.454ml)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。真空除去溶剂并将粗残余物干法负载到硅胶上。通过快速色谱纯化，用MeOH/DCM洗脱(0-2％MeOH的DCM溶液)得到标题化合物；[M+H]+214。
中间体A3-A7
这些化合物，即
(E)-3-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A3)，
(E)-3-吡啶-3-基-1-吡啶-2-基-丙烯酮(中间体A4)，
(E)-1-(6-溴-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A5)，
(E)-3-吡啶-3-基-1-(1H-吡咯-2-基)-丙烯酮(中间体A6)和
(E)-3-吡啶-2-基-1-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A7)
按照与(E)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A2)相类似的方法从适当的酮和醛来制得。
中间体A8
(E)-1-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮
将1-(3，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)乙-1-酮(1当量，1.82mmol，0.25g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(5ml)。加入DBU(1当量，1.82mmol，0.275ml)和烟醛(2当量，3.65mmol，0.342ml)并将反应混合物加热回流48小时。冷却至室温后，真空除去溶剂并将粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM(0-2％MeOH的DCM溶液)洗脱，生成黄色固体。将固体用EtOAc/异己烷研制，过滤并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 227。
中间体A9
(E)-3-(5-碘-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮
将2-乙酰基吡啶(1当量，0.83mmol，0.1g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(3ml)。然后加入DBU(1当量，0.83mmol，0.125ml)和5-碘-吡啶-3-甲醛(1.5当量，1.24mmol，0.288g)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后将反应混合物滴加到水(40ml)中，形成浅黄色沉淀物。将固体过滤，用水洗涤并在40℃下真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 337。
中间体A10
(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮
将2-乙酰基吡啶(1当量，10mmol，1.2g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(15ml)。缓慢加入DBU(1当量，10mmol，1.5ml)和5-溴-吡啶-3-甲醛(2当量，20mmol，3.7g)并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将形成的悬浮液过滤，用THF(60ml)洗涤并在40℃下真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 289/291。
中间体A11
(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-丙烯酮
将2-乙酰基-6-甲基吡啶(1当量，0.035mol，4.73g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(40ml)。缓慢加入DBU(1当量，0.035mol，5.27ml)和5-溴-3-甲酰基吡啶(1.5当量，0.0537mol，10g)并将反应混合物在室温下搅拌2小时30分钟。将形成的悬浮液过滤，用THF(15ml)洗涤并在40℃下真空干燥得到标题化合物；[M+H]+ 303/305。
中间体A12
(E)-3-(3-羟基-苯基)-1-吡啶-2-基-丙烯酮
将2-乙酰基吡啶(1当量，2.47mmol，0.3g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(5ml)。加入DBU(1当量，2.47mmol，0.373ml)和3-羟基-苯甲醛(2当量，4.95mmol，0.605g)的THF(5ml)溶液并将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在60℃下加热过夜。冷却至室温后，真空除去溶剂并将形成的粗残余物干法负载到硅胶上。通过快速色谱进行纯化，用EtOAc/异己烷(0-20％EtOAc的异己烷溶液)洗脱并将适当的级分合并并真空浓缩。将得到的残余物溶于MeOH，然后负载到SCX-2短柱上，用MeOH洗脱，然后用2M NH3的MeOH溶液洗脱。将甲醇氨级分真空浓缩并真空干燥得到标题化合物；[M+H]+226。
中间体A13-A14
这些化合物，即
(E)-1-(6-甲基-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A13)和
(E)-1-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A14)
按照与(中间体A11)相类似的方法从适当的酮和醛来制得。
中间体A15
3-((E)-3-氧代-3-吡啶-2-基-丙烯基)-苄腈
3-((E)-3-氧代-3-吡啶-2-基-丙烯基)-苄腈按照与(中间体A2)相类似的方法从适当的酮和醛来制得。
中间体A16
(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙烯酮
将1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)乙酮(1当量，2.42mmol，0.3g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(10ml)。然后加入DBU(1.1当量，2.66mmol，0.4ml)和5-溴烟醛(1.2当量，2.9mmol，0.539g)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将形成的悬浮液过滤，用乙醚洗涤并在40℃下真空干燥得到标题化合物；[M+H]+292/294。
中间体A17-A18
这些化合物，即
(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4，4-二甲基-戊-1-烯-3-酮(中间体A17)和
(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-5，5-二甲基-己-1-烯-3-酮(中间体A18)
按照与(E)-1-(5-溴-吡啶-3-基)-4-羟基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮(实施例2.80；步骤1)相类似的方法通过用适当的酮代替3-羟基-3-甲基-丁-2-酮来制得。
中间体A19
(E)-3-(5-溴-吡啶-3-基)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-丙烯酮
按照与(E)-1-(5-甲基-呋喃-2-基)-3-吡啶-3-基-丙烯酮(中间体A2)相类似的方法从适当的酮和醛来制得。
中间体B1
3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸
将3-甲酰基苯基硼酸(1当量，2mmol，0.3g)的干燥DCM(7ml)溶液在氩气的惰性气氛下用1-甲基-哌嗪(1.2当量，2.4mmol，0.266ml)处理，然后用乙酸(1.2当量，2.4mmol，0.14ml)和NaBH(OAc)3(1.6当量，3.2mmol，0.678mg)处理并将形成的混合物在室温下搅拌3小时。通过加入水终止反应，然后用DCM萃取。将有机萃取液真空浓缩并将粗残余物通过硅胶快速色谱纯化，用MeOH/DCM(0-100％MeOH的DCM溶液)和2M NH3的MeOH溶液洗脱。将适当的级分合并并真空浓缩得到标题化合物；[M+H]+＝235。
中间体B2-B3
这些化合物，即
4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B2)和
4-(4-异丙基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B3)
按照与(中间体B1)相类似的方法从适当的胺和硼酸制得。
中间体B4
(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮
将4-羧基苯基硼酸频哪醇酯(1.0当量，2.01mmol，500mg)和HATU(2.0当量，4.02mmol，1.53g)一起在肽级DMF(10mL)中混合。然后滴加三乙胺(1.2当量，2.41mmol，0.34mL)并将形成的反应溶液在室温下搅拌15分钟。然后滴加异丙基哌嗪(1.2当量，2.41mmol，0.35mL)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。将有机层用干燥剂MgSO4干燥，过滤并真空蒸除有机溶剂，在40℃下真空干燥得到标题化合物；[M+H]+＝359。
中间体B5-B7
这些化合物，即
(4-乙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B5)，
[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B6)和
2，6-二甲基-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体B7)
按照与(中间体B4)相类似的方法从适当的胺和硼酸来制得。合成本文所述的实施例所需的其它硼酸和硼酸酯可按照与中间体B1-B7相类似的方法利用适当的可购买到的起始化合物来制得。
中间体B8-B16
这些化合物，即
(R)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B8)
4-((1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-基氨基)甲基)苯基硼酸(中间体B9)
4-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B10)
3-((4-叔丁基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B11)
4-((叔丁氧基羰基氨基)甲基)苯基硼酸(中间体B12)
(S)-4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B13)
3-((4-异丙基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B14)
4-((4-甲基-d3-哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B15)
4-(哌嗪-1-基甲基)苯基硼酸(中间体B16)
按照与3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B1)相类似的方法从适当的胺和硼酸来制得。
中间体B17
异噁唑-4-基硼酸
将4-溴异噁唑(1当量，0.676mmol，0.1g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的THF(3ml)。然后加入硼酸三异丙酯(1.2当量，0.811mmol，0.18ml)并将反应混合物冷却至-78℃。10分钟后加入正丁基锂(1.2当量，0.811mmol，0.324ml)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用HCl(1M)终止反应，蒸发溶剂以回收黄色固体，该黄色固体不经进一步纯化即可使用。
中间体B18
1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
步骤1：甲磺酸四氢-吡喃-4-基酯
将四氢-吡喃-4-醇(1当量，4.9mmol，0.5g)在氩气的惰性气氛下溶于干燥的DCM(10ml)。然后在0℃下加入NEt3(3当量，14.69mmol，2.047ml)和甲磺酰氯(1.1当量，5.39mmol，0.417ml)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3(1M，3ml)终止反应并用DCM萃取。将该有机部分用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
步骤2：4-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑
将4-溴-1H-吡唑(1当量，3.92mmol，0.5g)在氮气的惰性气氛下溶于干燥的DMF(5ml)。将反应混合物冷却至-10℃并滴加氢化钠(1当量，3.92mmol，0.157g)。在0℃下15分钟后，将反应液升温至室温并在室温下搅拌30分钟。加入甲磺酸四氢-吡喃-4-基酯(中间体B18，步骤1)(1当量，3.92mmol，0.5g)的DMF(5ml)溶液并将反应混合物在95℃下搅拌过夜。将反应混合物在0℃下用水终止反应并用DCM萃取。将该有机部分用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将形成的固体用MeOH研制，将固体过滤得到标题化合物；[M+H]+ 231/233。
步骤3：1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
向4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(2当量，0.433mmol，110mg)和乙酸钾(3当量，0.649mmol，63.7mg)的干燥DME(1ml)溶液中在氮气的惰性气氛下加入4-溴-1-(四氢-吡喃-4-基)-1H-吡唑3-甲氧基硼酸(中间体B18，步骤2)(1当量，0.216mmol，50mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.021mmol，17mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热1小时。将反应混合物通过过滤并用EtOAc洗涤。真空蒸除有机溶剂以得到标题化合物，该化合物不经进一步纯化即可使用。
中间体B19-B20：
这些化合物，即
1-异丙基-4-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-哌嗪(中间体B19)
4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(中间体B20)
按照与1-(四氢-吡喃-4-基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体B18)相类似的方法从适当的醇制得。
中间体B21
[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
步骤1：3，4，5-三甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯
将3，5-二甲基哌嗪-1-甲酸苄基酯(1当量，2.04mmol，0.5g)和甲醛(37％的H2O溶液，5当量，10.07mmol，0.277ml)溶于MeOH(10ml)。在室温下10分钟后加入乙酸(5当量，10.07mmol，0.576ml)和三乙酰氧基硼氢化钠(5当量，10.07mmol，2.13g)并将反应混合物搅拌过夜。用5M HCl(15ml)终止反应并真空蒸发溶剂。通过加入氢氧化钠(4M)将残余物调节至pH 13并用EtOAc萃取。将该有机部分用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤并真空浓缩得到标题化合物。
步骤2：1，2，6-三甲基-哌嗪
在氮气的惰性气氛下，将3，4，5-三甲基-哌嗪-1-甲酸苄基酯(1当量，1.87mmol，0.49g)溶于EtOH(20ml)并加入钯碳(0.1当量，0.187mmol，0.2g)。将反应液在室温下在氢气氛下搅拌4小时。将反应混合物通过
Figure BPA00001182127101521
过滤并真空蒸发溶剂得到标题化合物。
步骤3：[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-(3，4，5-三甲基-哌嗪-1-基)-甲酮
按照与(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B4)相类似的方法从适当的胺制得。
中间体B22-B24
这些化合物，即
(4-叔丁基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B22)
(4-甲基-d3-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B23)
(4-甲基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B24)
按照与(4-异丙基-哌嗪-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(中间体B4)相类似的方法从适当的胺制得。
中间体B25
二甲基-{1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-胺
步骤1：[1-(3-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺
将1-溴-3-碘苯(1当量，3.53mmol，1g)、碘化亚铜(I)(0.05当量，0.177mmol，0.034g)和磷酸钾(2当量，7.07mmol，1.51g)在氮气的惰性气氛下溶于2-丙醇(15ml)。然后加入N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(2当量，7.07mmol，0.807g)和乙二醇(2当量，7.07mmol，0.394ml)并将反应混合物在80℃下加热过夜。将反应混合物溶于EtOAc并用水洗涤。真空蒸除有机溶剂并将残余物通过快速色谱纯化(0-20％EtOAc的异己烷溶液)得到标题化合物；[M+H]+270/272。
步骤2：二甲基-{1-[3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-吡咯烷-3-基}-胺
向4，4，4′，4′，5，5，5′，5′-八甲基-2，2′-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.2当量，0.535mmol，136mg)和乙酸钾(3当量，1.337mmol，131mg)的干燥DME(2ml)溶液中在氮气的惰性气氛下加入[1-(3-溴-苯基)-吡咯烷-3-基]-二甲基-胺(中间体B25；步骤2)(1当量，0.446mmol，120mg)和PdCl2dppf(0.1当量，0.021mmol，17mg)。将反应混合物利用微波照射在90℃下加热1小时30分钟。将反应混合物通过
Figure BPA00001182127101531
过滤并用EtOAc洗涤。真空蒸除有机溶剂以得到标题化合物，该化合物不经进一步纯化即可使用。
中间体B26
6-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸叔丁酯
将叔丁基-6-溴-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-甲酸酯(1当量，0.320mmol，100mg)的DME(2ml)悬浮液在N2气氛下用干燥的乙酸钾(2当量，0.640mmol，63mg)处理。将二-(频哪醇基)二硼(1.2当量，0.384mmol，98mg)和PdCl2(dppf).DCM(0.04当量，0.0128mmol，9.4mg)的混合物加入到悬浮液中并将形成的混合物利用微波照射在100℃下加热1小时。将混合物通过
Figure BPA00001182127101541
(过滤材料)过滤并真空浓缩得到标题化合物，该化合物不经进一步纯化即可使用；[M+H]+＝360。
中间体B27
5″-(3-氨基甲基-5-甲基-苯基硼酸
将3-甲酰基-5-甲基苯基硼酸(1当量，3.05mmol，0.5g)的干燥DCM(5ml)溶液在氩气的惰性气氛下用氨水溶液35％(1.1当量，3.35mmol，0.185ml)处理，然后用乙酸(1.1当量，3.35mmol，0.192ml)和NaBH(OAc)3(1.2当量，3.66mmol，0.776mg)处理并将形成的混合物在室温下搅拌过夜。通过加入乙腈终止反应并真空过滤。将滤液真空浓缩得到标题化合物，该化合物不经进一步纯化即可使用。
中间体B28-B30：
(R)-4-((3-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B28)
4-((3，3-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B29)
4-((4-(叔丁氧基羰基)-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基硼酸(中间体B30)
按照与3-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基硼酸(中间体B1)相类似的方法从适当的胺和硼酸来制得。
中间体C1：
(E，Z)-P，P-二苯基-N-(1-(吡啶-2-基)亚乙基)次膦酰胺
将1-吡啶-2-基-乙酮肟(1当量，5.88mmol，0.8g)和三乙胺(1.2当量，7.05mmol，0.983ml)的DCM/乙醚(1∶1，16ml)溶液在氮气的惰性气氛下在-40℃下冷却并用二苯基氯化膦(1当量，5.88mmol，1.27g)的DCM(2ml)溶液处理2分钟。在-40℃下1小时后，将反应混合物升温至室温并搅拌4小时。将形成的悬浮液过滤并用DCM(10ml)洗涤。蒸发滤液得到标题化合物[M+H]+ 321。
中间体D1：
1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪
向碳酸铯(1当量，0.78mmol，0.254g)的丙酮(3ml)悬浮液中加入3-溴丙-1-炔(80％的甲苯溶液)(1当量，0.78mmol，0.1g)，然后加入1-异丙基哌嗪(1当量，0.78mmol，0.073ml)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。将形成的悬浮液过滤并蒸发滤液得到标题化合物；[M+H]+ 167。
中间体D2：
1-叔丁基-4-丙-2-炔基-哌嗪
该化合物按照与1-异丙基-4-(丙-2-炔基)哌嗪(中间体D1)相类似的方法从适当的胺制得。

Claims (13)

1.游离或盐或溶剂化物形式的式I化合物：
Figure FPA00001182127000011
其中
T1是4-至14-元杂环基团或C4-C15-环烯基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：R1、O-R1、C3-C5-环烷基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基和硝基；
T2是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：R1、R2、R5、O-R1、C1-C8-烷氧基羰基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氨基、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、氰基、氧代、羟基、羧基和硝基；
X选自CRc、N、O和S，条件是当X是O或S时，Ra不存在；
Ra和Rb彼此独立地选自
氢；OH；NHR10；
在1、2或3个位置上任选地被R4取代的C1-C8-烷基；
任选地在1或2个位置上被羟基、氨基、C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、卤素、氰基、氧代、羧基或硝基取代的C3-C10-环烷基和
在1、2或3个位置上任选地被卤素、羟基、氨基、氰基、氧代、羧基、硝基或R5取代的C6-C15-芳基；或
Ra和Rb与X一起形成3-、4-、5-或6-元环状基团，该基团任选地被OH、卤素、NR6R7或R1所取代；
Rc选自H、OH、C1-C8-烷基和NHR10；
R1是C1-C8-烷基、C2-C8-链烯基、C3-C8-环烷基或C2-C8-炔基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、氰基、氨基、卤素、R5、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷基氨基、二(C1-C8-烷基)氨基、C1-C8-烷酰基氨基、C1-C8-烷氧基、-C(＝O)NR6R7、-NH(C＝O)-C1-C8-烷基和-SO2NR6R7；
R2是C6-C15-芳基或C4-C15-环烯基，它们均任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：卤素、羟基、R1、R5、C1-C8-烷硫基、氰基、C(＝O)H、硝基、-O-C6-C15-芳基、卤代-C1-C8-烷基、-NR6R7、-C1-C8-烷基-NR6R7、-C1-C8-烷基-R5、任选地被NR6R7取代的-O-R1、-O-R5、-C(＝O)-R5、-C(＝O)NR6R7、-C(＝O)-O-R1、-O-C(＝O)-R1、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5、-SO2-C6-C15-芳基、-SO2-R5和-SO2NR6R7；
R4是羟基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤素、卤代-C1-C8-烷基、氰基、羧基、硝基、-N(H)-C(＝NH)-NH2、-N(H)-SO2-R2、-R2、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-O-R2、-O-R5、-N(H)-R5、-N(H)-R2、-NR6R7、-C(＝O)-R1、-C(＝O)-NH2、-SO2-R5、-C(＝O)-O-R1、-C(＝O)-O-R2、-C(＝O)-O-R5、-SO2-R2或-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-C(＝O)-N(H)-R2；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、卤素、氧代、氰基、-NR6R7、羧基、硝基、-N(H)R1、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、-N(H)-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-N(H)-C1-C8-烷基-R6、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、卤代-C1-C8-烷基、-R2、-C1-C8-烷基-R2、-R5、-SO2-C1-C8-烷基、-SO2-R2、-SO2-R5、-SO2NR6R7和任选地被羟基所取代的C1-C8-烷基；
或R4是C6-C15-芳基，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基和任选地被羟基取代的C1-C8-烷基；
或R4是C3-C10-环烷基，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：羟基、-NR6R7、卤素、氰基、羧基、硝基和C1-C8-烷基；R5是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被1、2或3个彼此独立地选自下列的取代基所取代：氧代、卤素、-NR6R7、氰基、羟基、羧基、硝基、-R1、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷硫基、卤代-C1-C8-烷基、-C(＝O)-NH2、-SO2-NH2、含2-8个碳原子和1、2或3个氧连接原子的醚基和含有一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子并且任选地被一个或多个C1-C6烷基所取代的4-至10-元杂环基团；
R6和R7彼此独立地是氢、-R1、C6-C15-芳基、-C1-C8-烷基-C6-C15-芳基、R5或-C1-C8-烷基-R5；或
R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-至10-元杂环，该杂环任选地含有一个或多个独立地选自N、O和S的另外的杂原子，其中该杂环任选地被一个或多个C1-C6烷基所取代；
R8和R9彼此独立地是H、卤素、OH、R1、O-R1或CN；并且
R10是H、R1、R2、R5、-SO2-R1、-C(＝O)-C1-C4-烷基-R2、-C(＝O)-NR6R7、-C(＝O)-R2、-C(＝O)-R5、-C(＝O)-R1、-C1-C8-烷基-R2、-SO2-R1、-SO2-R2、-SO2-R5或-SO2NR6R7。
2.权利要求1所述的化合物，其中
T1是任选地被卤素、O-R1或R1所取代的4-至14-元杂环基团；
T2是4-至14-元N-杂环基团，该基团任选地被独立地选自下列的取代基所取代：R1、R2、R5、卤素、C1-C8-烷氧基、C1-C8-烷氧基羰基和氰基；
X是CRc、O或N，条件是当X是O时，Ra不存在；
Ra和Rb彼此独立地选自氢；
任选地被R4所取代的C1-C8-烷基；和
C3-C10-环烷基；或
Ra和Rb与X一起形成3-、4-、5-或6-元环状基团，该基团任选地被
OH、卤素、NR6R7或R1所取代；
Rc是C1-C8-烷基、OH或NHR10；
R1是C1-C8-烷基或C3-C6-环烷基；
R2是C6-C10-芳基，特别是苯基，其任选地被下列基团所取代：卤素、-CHO、-R1、OR1、R5、-C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-C1-C4-烷基、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5或任选地被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基；
R4是羟基、-C(＝O)-R5或-SO2-R2；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被下列基团所取代：羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或任选地被羟基所取代的C1-C8-烷基；
或R4是C6-C15-芳基，该基团任选地被羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基所取代；
或R4是C3-C10-环烷基，该基团被羟基、-NR6R7、卤素或C1-C8-烷基所取代；
R5是任选地被下列基团所取代的4-至14-元杂环基团：C1-C4-烷基、含2-6个碳原子和1个氧原子的醚基或NR6R7；
R6和R7彼此独立地是氢或-R1；
R8是H、卤素、OH或Me；并且
R9是氢。
3.权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中X是CRc或N。
4.前述权利要求中的任何一项所述的化合物，其中
T1是任选地被卤素、O-R1或R1所取代的5-或6-元杂环基团；
T2是5-或6-元N-杂环基团，该基团任选地被独立地选自下列的取代基所取代：R1、R2、R5、卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷氧基羰基和氰基；X是CRc或N；
Ra是氢或C1-C4-烷基；
Rb是氢；任选地被R4所取代的C1-C4-烷基；或C3-C6-环烷基；
Rc是OH；
R1是C1-C4-烷基或C3-C5-环烷基；
R2是任选地被下列基团所取代的苯基：卤素、CHO、R1、O-R1、R5、C1-C4-烷基-R5、-C(＝O)-R5、-SO2-NH2、-SO2-R1、-NH-SO2-C1-C4-烷基、-C(＝O)-NH-R1、-C(＝O)-NH-R5或任选地被二(C1-C4-烷基)氨基所取代的C1-C4-烷基；
R4是羟基；
或R4是4-至14-元杂环基团，该基团任选地被下列基团所取代：羟基、卤素、氰基、氨基、羧基、-N(H)-SO2-C1-C8-烷基、C1-C8-烷氧基、C3-C10-环烷基、-C(＝O)-R1、R2、-SO2-C1-C8-烷基、R5或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基；
或R4是任选地被下列基团所取代的苯基：羟基、C1-C8-烷氧基、-O-C6-C15-芳基或任选地被羟基取代的C1-C8-烷基；
或R4是被羟基、-NR6R7、卤素或C1-C8-烷基取代的C3-C6-环烷基；
R5是任选地被下列基团所取代的4-至14-元杂环基团：C1-C4-烷基、含2-6个碳原子和1个氧原子的醚基或NR6R7；
R6和R7彼此独立地是氢或-R1；并且
R8和R9都是氢。
5.权利要求1所述的化合物，它是以下所定义的式X化合物：
Figure FPA00001182127000071
Figure FPA00001182127000081
Figure FPA00001182127000091
Figure FPA00001182127000121
Figure FPA00001182127000141
Figure FPA00001182127000161
Figure FPA00001182127000201
Figure FPA00001182127000211
Figure FPA00001182127000221
Figure FPA00001182127000231
Figure FPA00001182127000241
Figure FPA00001182127000261
Figure FPA00001182127000271
Figure FPA00001182127000281
Figure FPA00001182127000291
Figure FPA00001182127000311
Figure FPA00001182127000321
Figure FPA00001182127000331
Figure FPA00001182127000361
Figure FPA00001182127000371
Figure FPA00001182127000381
Figure FPA00001182127000391
Figure FPA00001182127000401
Figure FPA00001182127000421
Figure FPA00001182127000431
Figure FPA00001182127000451
Figure FPA00001182127000461
Figure FPA00001182127000471
Figure FPA00001182127000481
Figure FPA00001182127000491
Figure FPA00001182127000501
Figure FPA00001182127000511
Figure FPA00001182127000521
6.包含权利要求1至5中的任何一项所述的化合物和第二种活性剂的组合形式，其中的第二种活性剂是抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药、减充血剂或镇咳药。
7.用作药物的权利要求1至5中的任何一项所述的化合物。
8.包含权利要求1至5中的任何一项所述的化合物作为活性成分并且包含可药用赋形剂的药物组合物。
9.权利要求1至5中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗由ALK-5受体或ALK-4受体介导的病症的药物中的用途。
10.权利要求1至5中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：肺动脉高压、慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、溃疡、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、肾纤维化、肺纤维化、肝纤维化、乙型肝炎、丙型肝炎、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘢痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性病症、皮肤瘢痕形成和光老化。
11.权利要求1至5中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗肺动脉高压的药物中的用途。
12.权利要求1至5中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗肺纤维化或肝纤维化的药物中的用途。
13.制备权利要求1所定义的其中的X是N的式I化合物的方法，该方法包括：
(i)环化式(3)化合物以得到式(4)化合物
Figure FPA00001182127000541
其中T1、T2、Ra和Rb如权利要求1所定义；然后
(ii)回收游离或盐或溶剂化物形式的产物。
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