KR20100101138A - 피리딘 유도체 - Google Patents

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KR20100101138A
KR20100101138A KR1020107015161A KR20107015161A KR20100101138A KR 20100101138 A KR20100101138 A KR 20100101138A KR 1020107015161 A KR1020107015161 A KR 1020107015161A KR 20107015161 A KR20107015161 A KR 20107015161A KR 20100101138 A KR20100101138 A KR 20100101138A
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클레어 애드콕
유르스 배티그
피터 헌트
캐서린 르블랑
모드 나딘 피에레트 피펫
로베르트 알렉산더 풀츠
카트린 스피겔
니콜라우스 요하네스 스티플
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노파르티스 아게
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Abstract

유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은 염증성 또는 폐쇄성 기도, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 근육 질환 및 전신 골격 장애를 치료하는 데 유용하다. 상기 화합물을 함유한 제약 조성물 및 상기 화합물의 제조 방법이 또한 기재되어 있다.
<화학식 I>

Description

피리딘 유도체{PYRIDINE DERIVATIVES}
본 발명은 유기 화합물 및 약제로서의 그의 용도, 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 암, 근육 질환, 예컨대 근육 위축 및 근육 이영양증, 및 전신 골격 장애, 예컨대 골다공증의 치료를 위한 용도에 관한 것이다.
일 측면에서, 본 발명은 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
식 중,
T1은 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 R1, O-R1, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
T2는 R1, R2, R5, O-R1, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
X는 CRc, N, O 및 S로부터 선택되되, 단, X가 O 또는 S인 경우에 Ra는 존재하지 않고;
Ra 및 Rb는
수소; OH; NHR10;
1, 2 또는 3개의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C8-알킬;
1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로, 시아노, 옥소, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬; 및
1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로 또는 R5로 임의로 치환된 C6-C15-아릴
로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb는 X와 함께, OH, 할로, NR6R7 또는 R1로 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 기를 형성하고;
Rc는 H, OH, C1-C8-알킬 및 NHR10으로부터 선택되고;
R1은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 또는 C2-C8-알키닐이고, 이들 각각은 히드록시, 시아노, 아미노, 할로, R5, -C(=O)-R5, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 및 -SO2NR6R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R2는 C6-C15-아릴 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, C(=O)H, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, -O-R1 (NR6R7로 임의로 치환됨), -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 및 -SO2NR6R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R4는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 시아노, 카르복시, 니트로, -N(H)-C(=NH)-NH2, -N(H)-SO2-R2, -R2, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, -O-R2, -O-R5, -N(H)-R5, -N(H)-R2, -NR6R7, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2, -SO2-R5, -C(=O)-O-R1, -C(=O)-O-R2, -C(=O)-O-R5, -SO2-R2 또는 -C(=O)-N(H)-C1-C8-알킬-C(=O)-N(H)-R2이거나; 또는
R4는 히드록시, 할로, 옥소, 시아노, -NR6R7, 카르복시, 니트로, -N(H)R1, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, -N(H)-C(=O)-C1-C4-알킬-R2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-N(H)-C1-C8-알킬-R6, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, 할로-C1-C8-알킬, -R2, -C1-C8-알킬-R2, -R5, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-R2, -SO2-R5, -SO2NR6R7, 및 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
R4는 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 및 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이거나; 또는
R4는 히드록시, -NR6R7, 할로, 시아노, 카르복시, 니트로 및 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-C10-시클로알킬이고;
R5는 옥소, 할로, -NR6R7, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2, -SO2-NH2, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소 연결 원자를 함유한 에테르 기, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, -R1, C6-C15-아릴, -C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, R5 또는 -C1-C8-알킬-R5이거나; 또는
R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환되고;
R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, R1, O-R1 또는 CN이고;
R10은 H, R1, R2, R5, -SO2-R1, -C(=O)-C1-C4-알킬-R2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, -C(=O)-R1, -C1-C8-알킬-R2, -SO2-R1, -SO2-R2, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7이다.
상기 정의된 바와 같은 치환기 또는 변수의 특정 조합으로 불안정한 화합물이 생성될 수 있다는 것을 당업자는 알 것이다. 화학적으로 불안정한 화합물은 추구되는 보호 범위 내에 속하는 것으로 의도되지 않는다. 예를 들어, X가 O 또는 N인 경우, Rb 및 Rc는 전형적으로 OH 또는 NHR10이 아니다. 유사하게, X가 CRc인 경우, Ra, Rb 및 Rc는 전형적으로 모두 OH 또는 NHR10이 아니다.
본 명세서에서 사용된 용어들은 하기 의미를 갖는다.
본원에서 사용된 "1, 2 또는 3개의 위치에서 임의로 치환된"은 언급된 기가 1, 2 또는 3개의 위치에서, 앞에 나열된 라디칼들 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미한다. 따라서, 2개 이상의 치환기가 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다.
본원에서 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (예전에는 VII족)에 속하는 원소를 나타내며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알킬을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C2-C8-알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C6-C15-아릴"은 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 방향족 기를 나타낸다. C6-C15-아릴 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일 및 안트릴렌을 들 수 있다.
본원에서 사용된 "4원 내지 14원 헤테로시클릭 기"는, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자를 함유하고, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있는 4원 내지 14원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다. 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기의 예로는, 이들로 한정되지는 않지만, 푸란, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 피라졸, 이미다졸, 트리아졸, 이소트리아졸, 테트라졸, 티아디아졸, 이소티아졸, 옥사디아졸, 피리딘, 피페리딘, 옥사졸, 이속사졸, 피라진, 피리다진, 피리미딘, 피페라진, 피롤리디논, 모르폴린, 트리아진, 옥사진, 테트라히드로푸란, 테트라히드로티오펜, 테트라히드로티오피란, 테트라히드로피란, 1,4-디옥산, 1,4-옥사티안, 인다졸, 퀴놀린, 인돌, 티아졸, 이소퀴놀린, 테트라히드로이소퀴놀린, 벤조티오펜, 벤즈옥사졸, 벤즈이속사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 벤조푸란, 디히드로벤조푸란, 디히드로벤조옥사진, 벤조디옥솔, 벤즈이미다졸, 테트라히드로나프티리딘, 피롤로피리딘, 테트라히드로카르바졸, 벤조트리아졸 및 테트라히드로티오피라노인돌을 들 수 있다. 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "N-헤테로시클릭 기"는 고리 원자 중 하나 이상이 질소 원자인 헤테로시클릭 기를 나타낸다. N-헤테로시클릭 기는 비치환 또는 치환될 수 있다.
"C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리, 예를 들어 모노시클릭 기, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실, 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로헵틸 또는 바이시클로옥틸을 나타낸다.
C4-C15-시클로알케닐은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 카르보시클릭 모노-, 바이- 또는 트리시클릭 고리, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 예를 들어 시클로펜텐-2- 또는 -3-일, 시클로헥세닐, 예를 들어 시클로헥센-2- 또는 -3-일, 시클로헵테닐, 예를 들어 시클로헵텐-2-, -3- 또는 -4-일, 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐, 또는 바이시클릭 기, 예컨대 바이시클로헵테닐 또는 바이시클로옥테닐이고, 이는 비치환 또는 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 "할로-C1-C8-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 본원에서 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 및 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 각각 상기 본원에서 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬 기 (이들은 동일하거나 상이할 수 있음)로 치환된 아미노를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알킬티오"는 1개 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬티오를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 나타낸다.
본원에서 사용된 "C1-C8-알콕시카르보닐"은 산소 원자를 통해 카르보닐 기에 부착된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알콕시를 나타낸다.
상기 정의에서 탄소 원자 또는 고리원의 수가 명시되었지만, 이들은 특정 실시양태에서 달라질 수 있다. 예를 들어, 일 실시양태는 C1-C4-알킬로서 알킬을 정의할 수 있다. 상이한 수의 탄소 원자 또는 고리원이 명시된 경우, 상기 정의는 이에 따라 정정되어야 한다.
변수가 다른 변수와 관련하여 정의된 경우, 예를 들어 R2가 R1 또는 R5로 임의로 치환된 C6-C15 아릴인 경우, 이는 R2 기가 R1 및/또는 R5의 정의로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환된다는 것을 의미한다. 화합물이 특정 변수 (예를 들어, R1)의 정의로부터 선택되는 하나 초과의 치환기를 포함하는 경우, 각각의 치환기는 동일하거나 상이할 수 있다.
본 명세서 및 하기 청구의 범위 전반에 걸쳐, 문맥상 달리 요구되지 않는다면, "포함하다"라는 단어 또는 그의 변형형 (예컨대, "포함한다" 또는 "포함하는")은 명시된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 포함하지만 여타 임의의 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간들의 군을 배제하는 것은 아님을 이해해야 한다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, T1은 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 1 또는 2개의 위치에서 R1, O-R1, OH 또는 할로로 임의로 치환된다. 임의로, T1은 본원에서 정의된 바와 같이 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이다. 적합하게는, T1은 1 또는 2개의 위치에서 R1, O-R1, OH 또는 할로로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기이다. 헤테로시클릭 기는 전형적으로 O 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 함유한다.
T1은 적합하게는 하나의 위치에서 C1-C8-알킬 (예를 들어, C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸)로 임의로 치환된 5원 또는 6원 N-헤테로시클릭 기이다. 예를 들어, T1은 비치환된 피리디닐, 특히 피리딘-2-일, 또는 C1-C4-알킬 (특히, 메틸)로 치환된 피리딜, 예를 들어 6-메틸-피리딘-2-일이다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, T2는 1 또는 2개의 위치에서 R1, O-R1, 할로, R2 또는 R5로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이다. 적합하게는, T2는 1 또는 2개의 위치에서 R1, O-R1, 할로, R2 또는 R5로 임의로 치환된 5원 또는 6원 N-헤테로시클릭 기이다.
T2는 적합하게는 하나의 위치에서 C1-C4-알콕시 (특히, 메톡시); 할로; 할로, C1-C4-알콕시 (특히, 메톡시), R5, C1-C4-알킬-R5 또는 -C(=O)-R5로 임의로 치환된 C6-C15-아릴 (특히, 페닐); 또는 하나의 위치에서 C1-C4-알콕시 또는 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 N-헤테로시클릭 기이다. 예를 들어, T2는 비치환된 피리디닐, 특히 비치환된 피리딘-3-일일 수 있거나, 또는 T2는 메톡시로, 또는 하나의 위치에서 C1-C4-알콕시 또는 R5로 치환된 페닐로 치환된 피리디닐일 수 있다.
임의로, X가 CRc인 경우, Ra 및 Rc 중 하나는 OH 또는 NHR10이다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, X는 O 또는 N이다. 적합하게는, X는 N이다.
Ra는 적합하게는 수소이다.
Rb는 적합하게는 H, 또는 하나의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이고, 여기서 R4는 특히 (i) 하나의 위치에서 할로, 히드록시, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시 또는 시아노로 임의로 치환된 인돌릴, 또는 (ii) 하나의 위치에서 히드록시, 할로, C1-C8-알킬 또는 C1-C8-알콕시로 임의로 치환된 페닐이다.
다르게는, Rb는 적합하게는 C3-C10-시클로알킬, 특히 C3-C5-시클로알킬, 즉, 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
특정 실시양태에서, Rb는 수소 이외의 것이다.
본 발명의 추가 실시양태에서, X는 CRc일 수 있고, 여기서 Rc는 OH 및 NHR10으로부터 선택된다. Rc가 OH 및 NHR10으로부터 선택되는 경우, Ra 및 Rb는 H; 1, 2 또는 3개의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로, 시아노, 옥소, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬; 및 1, 2 또는 3개위 위치에서 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로 또는 R5로 임의로 치환된 C6-C15-아릴로부터 선택될 수 있다. 임의로, X가 CRc이고, Rc가 OH 또는 NHR10인 경우, Ra 및 Rb는 둘 다 H 이외의 것이다.
본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태에서, R8은 H, 할로, OH 또는 Me이고, R9는 수소이다. 임의로, R8 및 R9는 둘 다 수소이다.
R1은 적합하게는 하나의 위치에서 히드록시 또는 할로로 임의로 치환된 C1-C4-알킬이다.
R2는 적합하게는 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, C(=O)H, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -O-C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, -O-R1 (하나의 위치에서 NR6R7로 임의로 치환됨), -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이다. 임의로, R2는 1 또는 2개의 위치에서 할로, -R1, O-R1, CHO, R5, -C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, 또는 하나의 위치에서 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 특히 페닐이다.
R4는 적합하게는 하나의 위치에서 히드록시, 할로, 시아노, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (특히, 인돌릴)이다.
다르게는, R4는 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 할로, C1-C4-알킬 또는 C1-C4-알콕시로 임의로 치환된 페닐일 수 있다.
또 다르게는, R4는 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, -NR6R7, 할로 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C6-시클로알킬일 수 있다.
R5는 적합하게는 1 또는 2개의 위치에서 C1-C4-알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유한 에테르 기, 또는 NR6R7로 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭 기 (특히, 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기)이다. 예를 들어, R5는 모르폴리닐, 피라졸릴, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐 또는 테트라히드로피라닐일 수 있다.
적합한 화학식 I의 화합물로는,
T1이 1 또는 2개의 위치에서 할로, O-R1 또는 R1로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, 할로, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된 4원 내지 14원 N-헤테로시클릭 기이고;
X가 CRc, O 또는 N이되, 단, X가 O인 경우에 Ra는 존재하지 않고;
Ra 및 Rb가
수소;
1 또는 2개의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 및
C3-C10-시클로알킬
로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
Ra 및 Rb가 X와 함께, OH, 할로, NR6R7 또는 R1로 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 기를 형성하고;
Rc가 C1-C8-알킬, OH 또는 NHR10이고;
R1이 C1-C8-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
R2가 1 또는 2개의 위치에서 할로, -CHO, -R1, OR1, R5, -C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, 또는 하나의 위치에서 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 특히 페닐이고;
R4가 히드록시, -C(=O)-R5 또는 -SO2-R2이거나; 또는
R4가 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, R2, -SO2-C1-C8-알킬, R5, 또는 하나의 위치에서 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
R4가 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 또는 하나의 위치에서 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이거나; 또는
R4가 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, -NR6R7, 할로 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C10-시클로알킬이고;
R5가 1 또는 2개의 위치에서 C1-C4-알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유한 에테르 기, 또는 NR6R7로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 -R1이고;
R8이 H, 할로, OH 또는 Me이고;
R9가 수소인
유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물을 들 수 있다.
특히 적합한 화학식 I의 화합물로는,
T1이 하나의 위치에서 할로, O-R1 또는 R1로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기이고;
T2가 1 또는 2개의 위치에서 R1, R2, R5, 할로, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 또는 시아노로 임의로 치환된 5원 또는 6원 N-헤테로시클릭 기이고;
X가 CRc 또는 N이고;
Ra가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
Rb가 수소; 1 또는 2개의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
Rc가 OH이고;
R1이 C1-C4-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬이고;
R2가 하나의 위치에서 할로, CHO, R1, -OR1, R5, C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, 또는 하나의 위치에서 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
R4가 히드록실이거나; 또는
R4가 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, R2, -SO2-C1-C8-알킬, R5, 또는 하나의 위치에서 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
R4가 1 또는 2개의 위치에서 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 또는 하나의 위치에서 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
R4가 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, -NR6R7, 할로 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
R5가 1 또는 2개의 위치에서 C1-C4-알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유한 에테르 기, 또는 NR6R7로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 -R1이고;
R8 및 R9가 둘 다 수소인
유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 화합물을 들 수 있다.
화학식 I에 따라, 상기 기재된 본 발명의 실시양태 및/또는 적합한 특징은 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합으로 포함될 수 있다. 따라서, 용어 "본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태"는 "본원의 임의의 실시양태 또는 측면에서 정의된 바와 같은 본 발명의 실시양태"를 의미하는 것으로 받아들여져야 하며, 다양한 실시양태 또는 측면의 구체적인 특징이 본원에서 정의된 바와 같은 본 발명의 범위 내에서 조합될 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
염기 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산부가염, 특히 제약상 허용가능한 산부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용가능한 산부가염으로는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산 (예를 들어, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산), 지방족 히드록시산 (예를 들어, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산), 디카르복실산 (예를 들어, 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산), 방향족 카르복실산 (예를 들어, 벤조산, p-클로로벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산 (예를 들어, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 및 술폰산 (예를 들어, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 제약상 허용가능한 용매화물은 일반적으로 수화물이다.
또한, 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기, 특히 제약상 허용가능한 염기, 예를 들어 당업계에 잘 알려져 있는 염기들과의 염을 형성할 수 있고, 이러한 적합한 염으로는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예를 들어, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용가능한 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예를 들어, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘, 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올아민 또는 트로메타민)와의 염이 포함된다. 이러한 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조될 수 있다. 산성의 기, 예를 들어 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 화합물은 또한 4급 암모늄 중심을 갖는 양쪽이온(zwitterion)으로 존재할 수도 있다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 통상적인 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 결정화에 사용되는 용매를 포함하는 용매화물 또는 수화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 통상적인 방식으로 정제될 수 있다. 거울상이성질체와 같은 이성질체는 예를 들어 상응하게 비대칭적으로 치환된, 예컨대 광확 활성인 출발 물질로부터의 비대칭 합성 또는 분별 결정화에 의해 통상적인 방식으로 수득할 수 있다.
본 발명의 많은 화합물들은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하므로, 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예컨대 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 형태 뿐만 아니라 그의 혼합물, 예컨대 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 통상적인 방법에 의해 하나에서 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하려는 것이기 때문에, 이들은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위하여 화합물의 불순한 제제를 사용할 수 있으며, 이러한 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물의 1％ 이상, 더욱 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명에는, 1개 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 것과 다른 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되어 있는, 제약상 허용가능한 동위원소-표지된 모든 화학식 I의 화합물이 포함된다. 본 발명의 화합물에 포함시키기 적합한 동위원소의 예로는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O), 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 있다.
동위원소-표지된 특정 화학식 I의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소가 혼입된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 혼입시키기가 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 중수소 (2H)와 같이 더 무거운 동위원소로 치환하는 것은, 더 높은 대사 안정성 (예컨대, 증가된 생체내 반감기) 또는 감소된 투여 요구량으로부터 초래되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있고, 따라서 몇몇 환경에서는 바람직할 수 있다. 11C, 18F, 15O 및 13N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환하는 것은 기질 수용체 점유율(occupancy)을 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술 (PET) 연구에 유용할 수 있다.
동위원소-표지된 화학식 I의 화합물은 일반적으로, 동위원소로 표지되지 않은 기존 사용 시약 대신에 적절하게 동위원소로 표지된 시약을 사용하여, 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 첨부된 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용가능한 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환된 용매, 예를 들어 D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO일 수 있는 용매화물이 포함된다.
하기 실시예에 기재된 본 발명의 화합물이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한,
(i) 화합물 (1) 및 (2)를 반응시켜 중간체 (3)을 형성한 후, 이를 고리화하여 화합물 (4) (X가 N이고, T1, T2, Ra 및 Rb가 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물)를 제조하는 단계
Figure pct00002
; 및
(ii) 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 생성물을 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
반응의 단계 A는 유기 용매, 예를 들어 THF 중에서 임의로 유기 또는 무기 염기, 예를 들어 DBU 또는 탄산칼륨의 존재하에 편리하게 수행된다.
반응의 단계 B는 고리화제, 예컨대 α-(벤조트리아졸-1-일)아세토니트릴이 첨가된 유기 용매, 예를 들어 에탄올 중에서 편리하게 수행된다. 통상 아민을 반응 혼합물에 첨가한다. 적합한 반응 온도는 승온, 예를 들어 100 ℃ 내지 160 ℃이고, 바람직하게는 마이크로파 가열에 의한 약 120 ℃이다.
화학식 1 및 2의 화합물은 공지되어 있거나 또는 공지된 절차에 의해 제조될 수 있다.
상기에 나타낸 일반적인 반응식은 적절한 경우에, 공지된 절차를 이용하거나 본원에서 상술된 구체적인 실시예에 기초하여 변형시킬 수 있다. 또한, 화합물 (4)를 공지된 기술, 예컨대 팔라듐 촉매된 교차 커플링 반응을 이용하여 추가로 유도체화할 수 있다.
제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물 (이 후, 다르게는 "본 발명의 작용제"로 지칭함)은 약제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제로서 사용하기 위한 제약상 허용가능한 염 형태의 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명의 작용제는 액티빈-유사 키나제 ("ALK")-5 억제제로서 작용한다. 또한, 적어도 다수의 본 발명의 작용제는 ALK-4 억제제로서도 작용한다.
TGF-β1은 단일 막횡단 세린/트레오닌 키나제 수용체의 족을 통해 신호전달하는, TGF-β, 액티빈, 인히빈, 골형성 단백질 및 뮐러(Mullerian)-억제 물질을 비롯한 사이토카인 족의 원형(prototype) 구성원이다. 이들 수용체는 2개의 종류, 즉, I형 또는 액티빈 유사 키나제 (ALK) 수용체 및 II형 수용체로 나눠질 수 있다. ALK 수용체는 ALK 수용체가 (a) 세린/트레오닌이 풍부한 세포내 꼬리가 없다는 점, (b) I형 수용체 사이에서 매우 상동적인 세린/트레오닌 키나제 도메인을 보유한다는 점, 및 (c) 글리신 및 세린 잔기가 풍부한 영역으로 이루어진 GS 도메인으로 불리우는 공통의 서열 모티프를 공유한다는 점에서 II형 수용체와 구별된다. GS 도메인은 세포내 키나제 도메인의 아미노 말단 끝에 위치하며, II형 수용체에 의한 활성화에 결정적이다. 몇몇 연구에 의해 TGF-β 신호전달에 ALK 및 II형 수용체가 둘 다 요구됨이 밝혀졌다. 구체적으로, II형 수용체는 TGF-β의 존재하에 TGF-β에 대한 I형 수용체인 ALK5의 GS 도메인을 인산화시킨다. ALK5는 차례로 2개의 카르복시 말단 세린에서 세포질 단백질 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 인산화된 Smad 단백질은 핵으로 전위되고, 세포외 매트릭스의 생산에 기여하는 유전자를 활성화시킨다. 그러므로, 바람직한 본 발명의 화합물은 I형 수용체를 억제한다는 점에서 선택적이다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제, 즉, 액티빈 II형 수용체 (ActRIIB)에 결합하고, 활성화된 II형 수용체는 ALK4의 GS 영역에서 세린/트레오닌 잔기를 과인산화시킨다. 활성화된 ALK4는 차례로 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 이후 Smad4와의 헤테로-Smad 복합체의 형성으로 유전자 전사의 액티빈-유도성 조절이 야기된다.
TGF-β1 축의 활성화 및 세포외 매트릭스의 확장은 만성 신질환 및 혈관 질환의 발생 및 진행에 대한 초기 및 지속적인 기여자이다. [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]. 또한, TGF-β1은 TGF-β1 수용체 ALK5에 의한 Smad3 인산화의 작용을 통해 경화성 침착물의 성분인 피브로넥틴 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 형성에 역할을 한다. [Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13]; [Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9].
신장 및 심혈관계에서의 진행성 섬유증은 고통 및 사망의 주요 원인이며, 건강 관리 비용에 대한 중요한 기여자이다. TGF-β1은 많은 신장 섬유성 장애와 연관되어 왔다. [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]. TGF-β1은 급성 및 만성 사구체신염 ([Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2),154-63]), 당뇨성 신병증 ([Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818], 동종이식 거부, HIV 신병증 및 안지오텐신-유발성 신병증 ([Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92])에서 상승된다. 상기 질환에서, TGF-β1 발현의 수치는 세포외 매트릭스의 생산과 부합한다. 3가지 맥락의 증거가 TGF-β1과 매트릭스 생산 사이의 인과적 관계를 시사한다. 첫째, 정상적 사구체, 혈관사이 세포 및 비-신장(non-renal) 세포가 유도되어 세포외-매트릭스 단백질을 생산하고 시험관내에서 외재적 TGF-β1에 의한 프로테아제 활성을 억제할 수 있다. 둘째, TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은 신장염 래트에서 세포외 매트릭스의 축적을 막을 수 있다. 셋째, TGF-β1 트랜스제닉 마우스 또는 정상 래트 신장으로의 TGF-β1 유전자의 생체내 형질감염에 의해 사구체경화증이 빠르게 발전하였다. [Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6),991 1003]. 따라서, TGF-β1 활성의 억제는 만성 신질환에서의 치료적 개입으로서 지시된다.
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관에서 증가되며, 풍선 혈관성형술 후 신생혈관내막 형성에서 지시된다 [Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200]. 또한, TGF-β1은 시험관내 평활근 세포 ("SMC") 이동의 강력한 자극인자이며, 동맥 벽에서의 SMC의 이동은 죽상동맥경화증 및 재협착의 발병에 기여하는 인자이다. 더욱이, 총 콜레스테롤에 대한 내피 세포 생성물의 다변수 분석에서, TGF-β 수용체 ALK5는 총 콜레스테롤과 상관되었다 (P < 0.001) [Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6]. 또한, 인간 죽상동맥경화성 병변으로부터 유래한 SMC는 증가된 ALK5/TGF-β II형 수용체 비율을 가진다. TGF-β1이 섬유과다증식성 혈관 병변에서 과발현되기 때문에, 수용체-I 변이 세포는 느리지만 비제어적 방식으로 성장하게 되는 반면, 세포외 매트릭스 성분은 과생산될 수 있다 [McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75]. TGF-β1은 활성 매트릭스 합성이 일어나는 죽상동맥경화성 병변에서의 비-포말성 마크로파지로 면역국재화되며, 이는 비-포말성 마크로파지가 TGF-β-의존성 메커니즘을 통한 죽상동맥경화성 리모델링에서 매트릭스 유전자 발현을 조절하는 데에 참여할 수 있음을 시사한다. 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 죽상동맥경화증 및 재협착에서 또한 지시된다.
간 섬유증은 수많은 요소, 예를 들어 B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 알코올 또는 약물에 의해 촉발된 만성 간 손상, 및 자가면역 질환에 대한, 균형이 맞지 않는 상처 치유 반응의 결과이다. 궁극적으로, 간 섬유증은 생명을 위협하는 간경화 및 간암을 유발할 수 있다 (고찰 논문 [Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99] 참조).
몇몇 세포 신호전달 경로가 만성 간 손상시에 변화된다고 알려져 있다. TGFβ 신호전달, 그의 수용체 및 관련 Smad-신호전달 단백질은 섬유발생에 연관된 세포 유형에 존재한다고 문헌상에 밝혀져 있다. TGFβ의 순환 농도는 간 섬유증을 비롯한 섬유성 질환의 수많은 동물 모델에서 상승되는 것으로 밝혀져 있다. TGFβ1이 과다발현된 트랜스제닉 마우스는 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 장기에서 섬유증을 발생시킨다. 상승된 TGFβ 신호전달이 간 섬유증을 비롯한 모든 종류의 섬유성 질환에 연관되어 있음은 분명하다. 이러한 견해는 섬유증 모델에 TGFβ 억제제를 이용하는 몇몇 연구에서 추가로 입증되어 왔다. TGFβ는 2개의 ser/thr 키나제 수용체인 TGFβRII 및 ALK5에 결합함으로써 그의 신호를 매개한다. 우세한 음성 TGFβRII의 발현은 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 래트 모델에서 유익한 효과를 나타내었다 ([Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9] 및 [Nakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55] 참조). 안티센스 접근법을 이용한 TGFβ 발현의 억제는 또한 담즙관 결찰로 유발되는 간 섬유증을 감소시켰다 ([Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29] 참조). 최근, ALK5의 소분자 억제제인 GW6604를 래트에 치료적으로 투여했을 때, 이것이 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 치료에 유의한 효과를 가졌다. GW6604가 사망률의 40％를 억제하고, 섬유증의 중요 척도인 세포외 매트릭스 침착을 60％만큼 억제하였다는 것은 매우 주목할 만하다. 중요한 것은, GW6604로의 3주 처치 동안 분명한 부작용이 나타나지 않았다는 것이다 ([De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77] 참조). 상기 연구들을 종합해 볼 때, TGFβ 신호전달의 억제는 간 섬유성 질환의 효과적인 치료법일 수 있음이 시사된다.
TGF-β1은 또한 상처 수복에서 지시된다. TGF-β1에 대한 중화 항체를 수많은 모델에서 사용하여, TGF-β1 신호전달의 억제가 치유 과정 동안의 과도한 흉터 형성을 제한함으로써 손상 후 기능 복구에 유리하다는 것이 예증되었다. 예를 들어, TGF-β1 및 TGF-β2에 대한 중화 항체는 흉터 형성을 감소시켰고, 래트에서 진피 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 감소시킬 뿐 아니라 단핵구 및 마크로파지의 수를 감소시킴으로써 신생진피(neodermis)의 세포구축을 향상시켰다 ([Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002]). 더욱이, TGF-β 항체는 또한 토끼에서 각막 상처의 치유를 향상시키고 ([Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747]), 래트에서 위궤양의 상처 치유를 가속화시켰다 ([Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175]). 상기 데이타는 TGF-β 활성을 제한하는 것이 많은 조직에 유익할 수 있음을 강하게 시사하며, TGF-β가 만성적으로 증가되어 있는 임의의 질환은 Smad2 및 Smad3 신호전달 경로를 억제함으로써 이익을 얻을 수 있음을 시사한다.
TGF-β는 또한 복막 유착과 연관되어 있다 ([Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510]). 그러므로, ALK5의 억제제는 수술 절차 후 복막 및 피하 섬유성 유착을 막는 데에 유익할 수 있다.
TGF-β는 또한 피부의 광노화와 연관되어 있다 ([Fisher et al, Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov.] 및 [Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.] 참조).
TGF-β 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다 ([Morrell NW et al, Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5] 및 [Bhatt N et al, Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis, Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28] 참조).
TGF-β1 수준은 폐 고혈압의 동물 모델에서 증가된다 (Mata-Greenwood E et al, Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21). 다른 연구들은, 폐 내피 세포-유래의 TGF-β1이 폐 고혈압이 있는 개인의 폐 혈관계에서 관찰되는 증가된 근육형성의 기초가 될 수 있는 폐 혈관 평활근 세포의 성장을 자극할 수 있음을 시사하였다 (Sakao S et al, Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth, Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14). 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 폐 고혈압에서의 치료적 개입으로서 지시된다.
추가로, 조절되지 않은 TGF-β 신호전달은 또한 특발성 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다. ALK5의 활성화는 Smad3-활성화를 야기하고, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 프로-콜라겐 3A1 및 결합 조직 성장 인자와 같은 섬유성 과정과 연관된 유전자의 발현의 하류(downstream) 조절을 야기한다. TGF-β1 및 그의 하류 전-섬유성 매개자의 수준은 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 기관지폐포 세척액에서 (Hiwatari N et al, Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95), 그리고 특발성 폐 섬유증의 동물 모델에서 (Westergren-Thorsson G et al, Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats, J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7) 상향조절되어 있음이 증명되었다.
아데노바이러스 벡터-매개 유전자 전달을 이용한 뮤린(murine) 폐에서의 활성 TGF-β1의 일시적인 과다발현으로 야생형 마우스에서 진행성 폐 섬유증이 야기된 반면, Smad3 녹아웃 마우스의 폐에서는 TGF-β1 투여 후 28일까지 섬유증이 발견되지 않았다 (Khalil N et al, Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis, Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50). 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화의 억제는 또한 폐 섬유증에 대해 지시된다.
TGF-베타 1은 또한 종양과 관련될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 작용제는 전립선암, 유방암, 위암, 혈관신생, 전이, 종양을 비롯한 암의 치료, 예를 들어 종양 진행의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달 및 액티빈의 과다발현은 세포외 매트릭스 축적 및 섬유증과 관련된 병리적 장애 (예컨대, [Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995)]; [Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994)]; [Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996)]; [De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997)]; [Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997)]; [Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998)]; [Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)]), 염증성 반응 (예컨대, [Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)]), 악액질 또는 소모증(wasting) ([Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994)]; [Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996)]; [Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)]), 중추 신경계에서의 질환 또는 병리적 반응 (예컨대, [Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999)]; [Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999)]; [Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001)]; [De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999)]; [John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)]) 및 고혈압 (예컨대, [Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)])과 연관되어 있다. 연구에 따르면 TGF-β 및 액티빈이 세포외 매트릭스 생산을 유도하도록 상승적으로 작용할 수 있음이 밝혀졌다 (예컨대, [Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998)]).
그러므로, 본 발명의 화합물에 의한 Smad2 및 Smad3의 ALK5 및/또는 ALK4 인산화의 억제는 이들 신호전달 경로와 연관된 장애를 치료 및 예방하는 데에 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달은 또한 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발전과 연관되어 있다. 예를 들어, 간질 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 폐 샘플에서의 액티빈 A의 발현은 화생(metaplastic) 상피, 과형성 평활근 세포, 탈락 세포 및 폐포 마크로파지에서의 액티빈 A의 강한 발현을 입증한다. 원발성 또는 속발성 폐 고혈압이 있는 환자의 폐 동맥은 평활근 세포상에 풍부한 면역활성 액티빈 A를 나타내었다. 이러한 발견은 간질 폐 섬유증 및 폐 고혈압과 관련된 폐 조직 리모델링의 발병에서 상기 성장 인자인 액티빈 A가 잠재적인 역할을 하고 있음을 시사한다 (Matsuse T et al, Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis, Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13). 섬유모세포 및 관련된 결합 조직의 증가는 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 특징이다. 액티빈 A는, 특히 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화 면에서, 인간 폐 섬유모세포 (HFL1) 활성을 조절하는 것으로 입증되어 있고, 따라서 액티빈 A는 폐 섬유모세포의 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화에 잠재적인 효과를 가지며, 폐 섬유증 및 고혈압에서 관찰되는 구조적 리모델링에 기여할 수 있다 (Ohga E et al, Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts, Biochem . Biophys . Res. Commun . 1996 Nov 12;228(2):391-6). 래트에서 블레오마이신 투여에 의해 매개되는 폐 섬유증의 유도는 폐에서 침윤된 마크로파지에서의 액티빈 A의 상향조절된 발현을 야기하며, 섬유성 영역에 축적되는 섬유모세포에서 검출되었다. 액티빈 신호전달의 길항제인 폴리스타틴을 블레오마이신-처치된 래트에 투여하는 것은 기관지폐포 세척액에서 마크로파지 및 호중구의 수를 유의하게 감소시켰고, 단백질 함량을 감소시켰다. 폴리스타틴은 침윤 세포의 수를 두드러지게 감소시켰고, 폐 구조의 파괴를 완화시켰고, 폐 섬유증을 약화시켰다 (Aoki F et al, Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin, Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20).
그러므로, ALK4 억제를 통한 액티빈 신호전달의 억제는 또한 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 치료에 유익할 수 있다.
최근, 효과기 Smad3을 통한 TGF-β 신호전달 감소가 골 질량 뿐만 아니라 골 매트릭스의 기계적 성질 및 미네랄 농도를 향상시켜 뼈가 골절에 더욱 저항하도록 만든다는 것이 입증되었다. 이러한 결과는 TGF-β 신호전달의 감소가 골 장애를 치료하기 위한 치료적 표적으로 고려될 수 있음을 시사한다. (Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8). 따라서, ALK5의 TGF-β1 활성화의 억제는 또한 뼈의 미네랄 밀도 강도 및 함량을 증가시키기 위해 지시되며, 예를 들어 골감소증, 골다공증, 골절 및 낮은 골 미네랄 밀도가 질환의 특징인 여타 장애를 비롯한 다양한 상태를 치료하기 위해 사용할 수 있다.
ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 상태의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
그러므로, 추가의 측면에 따르면, 본 발명은 ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에서의, 제1 측면에서 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태로는 사구체신염, 당뇨성 신병증, 루푸스 신염, 고혈압으로 유발되는 신병증, 신 간질 섬유증, 약물 노출의 합병증으로 유발되는 신 섬유증, HIV-관련 신병증, 이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간 기능부전, 알코올로 유발되는 간염, 담관 가지의 장애, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 성분으로 인한 폐 질환, 경색후 심장 섬유증, 울혈성 심부전, 확장형 심근병증, 심근염, 혈관 협착증, 재협착, 죽상동맥경화증, 안구 흉터형성, 각막 흉터형성, 증식성 유리체망막병증, 외상 또는 수술 흉터로 인한 상처 치유 동안에 발생되는 진피에서의 과도한 또는 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 공피증, 섬유경화증, 진행성 전신성 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 관절염, 궤양, 손상된 신경계 기능, 남성 발기부전, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 레이노 증후군(Raynaud's syndrome), 섬유성 암, 종양 전이 성장, 방사능으로 유발되는 섬유증, 혈전증, 및 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련되거나 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한, 골감소증 및 골다공증과 같은 골 상태가 포함된다.
ALK-5 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태로는 특히 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 궤양 (당뇨성 궤양, 만성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함함), 안장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 섬유증이 주요 요소인 임의의 질환 (신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알코올에 의해 유발된 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 복막뒤 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 골 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화가 포함되나 이에 제한되지 않음)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 임의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 천명(wheezing) 징후를 나타내고 "천명 유아" (주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주이며, 현재는 시작 또는 초기 천식 환자로도 분류됨)로 진단받았거나 진단받을 수 있는 4세 또는 5세 미만의 대상체의 치료도 포함하는 것으로 이해되어야 한다 (편의상, 상기 특정 천식성 상태는 "천명-유아 증후군"이라고 지칭함).
천식 치료에서의 예방적 효능은 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식 또는 기관지수축 발작의 빈도 또는 중증도의 감소, 폐 기능의 개선 또는 기도 과다반응 개선에 의해 입증될 수 있다. 또한, 이는 다른 대증적 요법, 즉, 증후성 발작이 발생한 경우 이를 저지하거나 중지시키기 위한 또는 이러한 의도를 가진 요법 (예를 들어, 소염 요법 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지확장 요법)의 필요성 감소에 의해 입증될 수 있다. 천식에서의 예방적 이점은 특히 "조조 천식 악화(morning dipping)"에 걸리기 쉬운 대상체에서 명백하게 나타날 수 있다. "조조 천식 악화"는 상당수의 천식 환자에서 공통적으로 인지되는 천식 증후군으로, 예를 들어 오전 약 4시 내지 6시 사이, 즉, 보통 이전의 임의의 대증적 천식 요법 실시 시점으로부터 상당히 떨어진 시점에서의 천식 발작을 특징으로 한다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성의 기도 질환 및 상태로는 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) (예를 들어, 만성 기관지염) 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 과다반응의 약화가 포함된다. 또한, 본 발명은 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 기관지염의 치료에 적용할 수 있다. 본 발명을 적용할 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는, 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면폐, 석폐증, 첩모탈락증, 철침착증, 규폐증, 연초폐 및 면폐증을 비롯하여 유형 또는 기원에 상관없이 모든 진폐증 (만성 또는 급성 기도 폐쇄를 수반하기도 하며, 반복되는 먼지 흡입에 의해 발생하는 염증성 폐 질환, 통상적으로 직업성 폐 질환)이 포함된다.
바람직하게는, ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 상태는 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증 또는 골다공증이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압으로는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 속발성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관이전 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 총형성 폐 동맥병증; 기능성 I족 내지 IV족 폐 고혈압; 및 좌심실 기능부전, 승모 판막 질환, 협착 심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐색성 질환, 교원 혈관 질환, 선천적 심장병, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천적 심장병, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환, 폐포-모세혈관 이형성, 겸상적혈구 질환, 여타 응집 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된, 연관된 또는 이에 2차적인 폐 고혈압이 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압은 특히 바람직하게는 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환 및 폐포-모세혈관 이형성을 비롯한 호흡계의 장애 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압이나, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
폐 섬유증으로는 특히 특발성 폐 섬유증이 포함된다.
본 발명의 화합물은 또한 근육 위축 (예컨대, 비사용), 근육 이영양증 (예컨대, 두헨네(Duchenne) 근육 이영양증, 베커(Becker) 근육 이영양증, 지대형(Limb-Girdle) 근육 이영양증, 안면견갑상완 이영양증), 근육감소증 및 악액질을 비롯한 근육 질환을 치료하기 위해 사용할 수 있다. 근육 위축 및 이영양증과 같은 근육 질환의 치료는 크게 충족되지 못한 의료적 요구이다. 여러 종류의 근육 장애에서의 사용에 대해 승인된 화합물은 주로 암-유발성 및 HIV 근육 소모증 또는 악액질 분야에서 단지 소수일 뿐이며, 약간의 추가 약물이 이들 적응증에 대해 비인가로 사용된다. 또한, 이들 약물의 대부분은 단지 체중 감소에만 주목하며, 근육 성장 및 기능에는 구체적으로 영향을 주지 않는다. 그러므로, 악액질과 관련된 근육 질환 (예컨대, 암, HIV 및 COPD에서), 비사용 위축, 근육감소증 및 이영양증과 연관된 기능 장애를 치료하기 위한 효과적인 치료법이 요구된다.
형질전환 성장 인자 β (TGFβ) 족의 구성원인 마이오스타틴은 골격 근육 질량의 중요한 음성 조절자이다. 두배의 근육이 있는 소 및 골격 근육 비대가 있는 인체에서, 마이오스타틴 유전자에서의 여러가지 돌연변이가 검출되었다 ([McPherron et al (1997) Nature 387:83-90]; [Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688]). 골격 근육 성장 및 장애에 대한 마이오스타틴의 중요한 역할은 다양한 생체내 및 시험관내 연구로 확인되었다. 예를 들어, 마우스에서 마이오스타틴의 근육-특이적 과다발현은 근육 질량 손실을 유발하는 반면 (Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888), 마이오스타틴이 없는 마우스는 증가된 골격 근육 질량 및 감소된 체지방을 갖는다 (Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706). 마이오스타틴의 전신성 투여에 따라 악액질이 유도되는 반면 (Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488), 예를 들어 마이오스타틴 중화 항체 JA16에 의한 마이오스타틴의 억제는 야생형 및 이영양증 mdx 마우스에서 근육 질량 및 강도를 증가시킨다 ([Bogdanovich et al (2002) Nature 420: 418-421.2002]; [Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836]; [Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846]). 또한, 상승된 마이오스타틴 수준은 고령의 근육감소증 환자에서 뿐만 아니라 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 암 또는 간경화가 있는 환자에서 및 글루코코르티코이드-처치 하에서와 같은 실험적 및 임상적 근육 위축시에 모두 관찰되었다 ([Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371]; [Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943]; 또한 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285:876-888] 및 [Jespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82] 참조). 이들 발견은 근육 위축 및 이영양증에 대한 치료제로서 마이오스타틴 억제제의 높은 잠재력을 나타낸다.
마이오스타틴의 작용 방식은 아직도 연구중이다. 마이오스타틴이 Smad2/3을 통해 신호전달한다는 것은 비교적 잘 확립되어 있다 (Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86). 더욱이, 성숙 마이오스타틴은 지방세포에서 액티빈 IIb형 및 액티빈 수용체 유사 키나제 (ALK) 수용체를 통해 작용한다고 나타나 있다 (Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242). 그러나, 골격 근육 세포에서의 관련된 발견은 기재되어 있지 않다. 마이오스타틴은 분화를 억제하여 ALK 신호전달을 통한 위축을 유발한다고 여겨진다. 더욱이, ALK 신호전달의 억제는 skMC 분화를 촉진하여 skMC 비대를 유발한다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구조적 악화와 더불어 후속적인 골 취약성 및 골절에의 감수성 증가를 특징으로 하는 전신 골격 장애이다. 골다공증의 증상은 폐경후 또는 연령-관련 골다공증과 같은 일차적 장애, 및 질환 상태 또는 약물치료와 동반되는 이차 질병을 포함하며 다중적이다. 골 질량 및 구조와 함께 골 매트릭스의 기계적 성질 및 조성은 골절에 저항하는 뼈의 능력을 결정하는 중요한 결정자이다.
따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 유효량의 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을 이 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 골 상태 또는 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한 골 상태를 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 상기에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용가능하고 절단가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 제약상 허용가능한 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합하여 포함하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 골 상태 또는 골 형성의 자극 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한 골 상태를 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
하기 본원의 실시예의 화합물은 일반적으로 2 μM 미만, 대부분 1 μM 미만의 IC50 값을 갖는다. 예를 들어, 예시된 특정 화합물의 구체적인 IC50 값을 하기 표에 나타낸다.
Figure pct00003
Figure pct00004
ALK5의 키나제 활성은 포괄적 기질인 카제인으로의 방사성표지된 인산염 [33P] 혼입을 측정함으로써 평가한다. 인간 ALK5의 키나제 도메인 (아미노산 200-503)은 N-말단 히스티딘 태그에 융합된다. ALK5의 키나제 활성은 아미노산 204에서의 점 돌연변이 (트레오닌에서 아스파르테이트로의 변형, ALK5 T204D)를 통해 구성적인 활성이 되고, 상기 키나제 구축물은 곤충 세포에서의 바큘로바이러스 발현 구축물로부터 발현되도록 조작된다. 정제되고 재조합적으로 발현된 히스티딘-태그 ALK5 T204D 단백질을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT에 5.4 ㎎/㎖로 용해시킨다. ALK5 T204D를 사용일에 분석 완충액 (분석 완충액: 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)에서 2.5 ㎍/㎖로 용해시킨다.
시험 화합물 및 참고 화합물을 DTT가 없는 5％ (v/v) DMSO 함유 분석 완충액에 용해시킨다. 시험 및 참고 화합물의 원액을 DTT (1.25 mM)를 포함하는 4.5％ (v/v) DMSO 함유 분석 완충액 중에 희석한다. 시험 또는 참고 화합물 10 ㎕를 96 웰 U-바닥 플라스크의 적절한 웰로 첨가한다. ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 부재하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 총 효소 활성을 결정한다. ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 존재하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 비특이적 결합 (NSB)을 결정한다. 탈인산화된 카제인 원액 (탈인산화된 카제인을 ddH2O에 20 ㎎/㎖로 용해시킴) 10 ㎕를 웰 당 (200 ㎍/웰 최종 분석 농도) 첨가한다. ALK5 T204D (2.5 ㎍/㎖ 용액) 20 ㎕를 웰 당 (50 ng/웰 최종 분석 농도) 첨가한다. 플레이트를 10분 동안 실온에서 인큐베이션한다.
ATP 믹스 10 ㎕를 웰에 첨가하여 반응을 개시한다 (0.66 nM [33P]ATP/1 μM 비표지된 ATP/웰 최종 분석 농도). ATP 믹스를 하기와 같이 제조한다. 비표지된 ATP (3 mM)를 ddH2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정한다. [33P]ATP의 원액 농도는 10 μCi/㎕이다. 웰 당 최종 분석 농도가 0.1 μCi이도록 적절한 부피의 [33P]ATP를 비표지된 ATP 용액에 첨가한다. ATP 믹스의 첨가 후, 플레이트를 실온에서 50분 동안 인큐베이션한다. 50 ㎕ 정지 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시킨다.
반응 플레이트의 75 ㎕/웰을 멀티스크린-IP 플레이트로 옮긴다 (멀티스크린-IP 플레이트는 웰 당 70％ (v/v) 에탄올 50 ㎕를 첨가하고, 실온에서 5분 동안 인큐베이션하여 제조한다. 에탄올을 멀티스크린 HTS 배큠 매니폴드(Vaccum Manifold) 단위 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호: MSVMHT500)를 통해 흡인 제거한다. 200 ㎕/웰 ddH2O를 첨가함으로써 플레이트를 2회 세척한다). 멀티스크린-IP 플레이트를 실온에서 30분 동안 인큐베이션하여 카제인이 플레이트에 결합되게 한다. 100 mM 인산 용액 200 ㎕/웰을 첨가함으로써 멀티스크린-IP 플레이트를 3회 세척하고, 멀티스크린-IP 플레이트의 후방으로부터 개스킷을 조심스럽게 제거하고, 플레이트를 오븐에서 30분 동안 건조시킨다. 멀티스크린-IP 플레이트를 후방밀봉하고, 마이크로신트(Microscint; 상표명)20 50 ㎕를 첨가한 후, 플레이트를 상부밀봉하고, 방사성표지된 카제인을 검출하고, 33P 섬광 프로토콜을 이용하여 탑카운트(TopCount; 상표명) 플레이트 판독기로 정량한다.
또한, 본 발명의 작용제는 특히, 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환들의 치료시, 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 또는 진해성 약물과 같은 다른 약물과 함께 사용되는 공동 치료제로서 유용하며, 예를 들어 상기 약물들의 치료적 활성 강화제, 또는 상기 약물들의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 1종 이상의 다른 약물과 고정된 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물(들)과 따로 또는 동시에, 또는 이들보다 먼저 또는 나중에 투여될 수 있다.
상기 소염성 약물로는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드, 예컨대 부데소니드, 베클라메타손, 플루티카손, 시클레소니드 또는 모메타손, 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879 또는 WO 02/00679에 기재된 스테로이드 (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), 및 비-스테로이드성 스테로이드 효능제, 예컨대 WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/104195 및 WO 04/05229에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247 및 SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬테루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐-에톡시)-프로필]-술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용가능한 염 (염산염은 비오잔(Viozan; 등록상표) - 아스트라제네카(AstraZeneca)); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 아리플로(Ariflo; 등록상표)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-프라우(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline; 알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파크-데이비스(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(TM) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (베르날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하꼬 고교(Kyowa Hakko Kogyo)) 및 GRC 3886 (오글레밀라스트(Oglemilast), 글렌마크(Glenmark)), 및 WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 98/18796, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/39544, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/00814, WO 04/00839 및 WO 04/05258 (머크(Merck)), WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/18431, WO 04/18449, WO 04/18450, WO 04/18451, WO 04/18457, WO 04/18465, WO 04/019944, WO 04/19945, WO 04/45607, WO 04/37805, WO 04/63197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05/12252, WO 05/12253, WO 05/13995, WO 05/30212, WO 05/30725, WO 05/87744, WO 05/87745, WO 05/87749 및 WO 05/90345에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/86408, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618 및 WO 04/46083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/42214에 기재된 것들이 포함된다.
상기 기관지확장 약물로는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제로는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤 및 이들의 제약상 허용가능한 염, 및 WO 00/75114 (이 문헌은 본원에 참조로 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure pct00005
의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 염 뿐만 아니라, WO 04/16601의 화학식 I의 화합물 (유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태), 및 또한 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173의 화합물들이 포함된다.
상기 기관지확장 약물로는 또한 여타 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 포르모테롤, 카르모테롤, 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 SVT-40776, 및 또한 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 소염제 및 기관지확장 약물로는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제/무스카린성 길항제, 예를 들어 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, WO 04/74246 및 WO 04/74812에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민성/항알레르기성 약물로는 아세트아미노펜, 악티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 바미핀, 세티리진 히드로클로라이드, 섹스클로로페니라민, 클로로페녹사민, 클레마스틴 푸마레이트, 데슬로라티딘, 디멘히드리네이트, 디메틴덴, 디펜히드라민, 디옥실아민, 에바스틴, 에메다스틴, 에피나스틴, 펙소페나딘 히드로클로라이드, 케토티펜, 레보카바스틴, 로라티딘, 메클리진, 미졸라스틴, 페니라민, 프로메타진 및 테페나딘 뿐만 아니라, JP 2004107299, WO 03/099807 및 WO 04/026841에 기재된 것들 (존재할 수 있는 임의의 약리학상 허용가능한 산 부가염 포함)이 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따르면, 본 발명의 작용제는 다른 요법, 예컨대 골 재흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체, 예컨대 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌, 스테로이드 호르몬, 예컨대 에스트로겐, 부분 에스트로겐 효능제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합, SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제), 예컨대 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론(Tibolone) (리비알(Livial) A), 비타민 D 또는 그의 유사체 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체, 예컨대 PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893을 사용하는 요법에 대한 부가제 또는 보조제로 사용할 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료용 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로에 의해 투여될 수 있다 (예를 들어, 경구 투여 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태); 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여; (예를 들어, 건선 치료시) 피부 국소 투여; (예를 들어, 고초열(hay fever) 치료시) 비내 투여; 또는 바람직하게는 (특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료시) 흡입 투여). 특히, 본 발명의 작용제는 COPD 및 천식의 치료를 위해 흡입가능한 제제로서 전달될 수 있다.
추가 측면에서, 본 발명은 또한, 유리 형태, 또는 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물을, 임의로 제약상 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 희석제 또는 부형제 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 경구 투여형에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치)의 형태를 취할 수 있다. 흡입용 조성물은 에어로졸 또는 여타 분무형(atomizable) 제제, 또는 건조 분말 제제를 포함할 수 있다.
활성 성분의 흡입가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 디바이스는 계량된 용량, 예를 들어 조성물 10 내지 100 ㎕, 예컨대 25 내지 50 ㎕를 전달하도록 개조된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉, 계량 용량 흡입기로 공지된 디바이스일 수 있다. 가압하에서 내부에 에어로졸 조성물을 함유하는 이러한 적합한 에어로졸 바이알 및 절차는 흡입 요법의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은 예컨대 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 분무가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산물인 경우, 흡입 디바이스는 공지된 네뷸라이저, 예를 들어 통상적인 공기 네뷸라이저, 예컨대 에어젯 네뷸라이저, 또는 초음파 네뷸라이저 (이는 예를 들어 분산물 1 내지 50 ㎖, 통상 1 내지 10 ㎖를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 언급되는 수동 네뷸라이저, 예를 들어 전기로 제어되는 디바이스, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), US) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 디바이스, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (베링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 네뷸라이저 (이는 통상적인 네뷸라이저보다 훨씬 적은 분무 용량, 예컨대 10 내지 100 ㎕를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 디바이스는, 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 블리스터로부터 건조 분말을 전달하도록 개조된 건조 분말 흡입 디바이스, 또는 예를 들어 발동 당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3-25 ㎎을 전달하도록 개조된 다중투여 건조 분말 흡입 (MDPI) 디바이스일 수 있다. 건조 분말 조성물은 바람직하게는 희석제 또는 담체, 예컨대 락토스, 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 도와주는 화합물, 예컨대 마그네슘 스테아레이트를 함유한다. 이러한 적합한 건조 분말 흡입 디바이스로는 US 3991761에 개시된 디바이스 (에어롤라이저(AEROLIZER; 상표명) 디바이스 포함), WO 05/113042에 개시된 디바이스, WO 97/20589에 개시된 디바이스 (서티헤일러(CERTIHALER; 상표명) 디바이스 포함), WO 97/30743에 개시된 디바이스 (트위스트헤일러(TWISTHALER; 상표명) 디바이스 포함) 및 WO 05/37353에 개시된 디바이스 (기로헤일러(GYROHALER; 상표명) 디바이스 포함)가 포함된다.
또한, 본 발명에는 (A) 유리 형태의 상기 본원에 기재된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물 (흡입가능한 형태); (B) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입가능한 형태의 제약상 허용가능한 담체와 함께 포함하는 흡입가능한 의약; (C) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 디바이스와 함께 포함하는 약품; 및 (D) 흡입가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 디바이스가 포함된다.
물론, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 상태, 목적 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 환자 당 약 0.0001 내지 30 ㎎/kg 정도, 통상적으로는 0.01 내지 10 ㎎이며, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 약 0.01 내지 100 ㎎/kg 정도이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.
<실시예>
본 발명의 화합물은 하기 화학식 X의 화합물을 포함한다.
<화학식 X>
Figure pct00006
식 중, T1, T2 및 T3은 하기 표 1 및 표 2에 나타낸 바와 같다. 제조 방법은 하기 본원에 기재된다.
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일반적인 조건:
질량 스펙트럼은 전자분무 이온화를 이용한 오픈 액세스 워터스(Waters) 600/ZQ HPLC/질량 분석계 시스템 상에서 구동되었다. [M+H]+는 모노-동위원소 분자량을 지칭한다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적인 공급자로부터 수득되어 추가 정제 없이 사용되었다.
다양한 출발 물질, 중간체 및 바람직한 실시양태의 화합물을, 적절한 경우에 통상적인 기술, 예컨대 침전, 여과, 결정화, 증발, 증류 및 크로마토그래피를 이용하여 단리 및 정제할 수 있다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적인 공급자로부터 수득되어 추가 정제 없이 사용되었다. 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화합물로부터 제조될 수 있다. 또한, 다양한 시판되는 시약 및 물질이 사용되었다. 이러한 시약 및 물질로는 이솔루트TM (바이오타지(Biotage)로부터 이용가능함)와 같은 예를 들 수 있고, 명시된 공급자로부터 용이하게 수득할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하고, 이를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 온도는 섭씨 온도로 주어진다. 달리 언급하지 않는 한, 모든 증발은 감압하에, 바람직하게는 약 15 mm Hg 내지 100 mm Hg (= 20-133 mbar) 사이에서 수행된다. 최종 생성물, 중간체 및 출발 물질의 구조는 표준 분석 방법, 예를 들어 미량분석 및 분광학적 특성, 예를 들어 MS, IR, NMR에 의해 확인된다. 사용된 약어는 당업계에서 통상적인 것들이다. 용어가 정의되지 않은 경우, 이는 그의 일반적으로 용인된 의미를 갖는다.
하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용된다: DCM은 디클로로메탄이고, DIPEA는 N,N-디이소프로필에틸아민이고, DME는 디메틸에틸렌 글리콜이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, DBU는 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데크-7-엔이고, HATU는 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트이고, HCl은 염산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, MeCN은 아세토니트릴이고, CHCl3은 클로로포름이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, H2O는 물이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, MgSO4는 황산마그네슘이고, NMP는 1-메틸-2-피롤리돈이고, Na2CO3은 탄산나트륨이고, NaHCO3은 탄산수소나트륨이고, NaBH(OAc)3은 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드이고, MeOH는 메탄올이고, NH3은 암모니아이고, NEt3은 트리에틸아민이고, Pd는 팔라듐이고, PdCl2(dppf).DCM은 디클로로메탄과의 [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(II) 착체이고, SCX-2는 강 양이온 교환이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, RT는 실온이다.
바람직한 실시양태에 따른 유기 화합물이 호변이성질체화 현상을 나타낼 수 있다는 것을 이해해야 한다. 본 명세서 내에서 화학적 구조는 가능한 호변이성질체 형태 중 하나만을 나타낼 수 있으므로, 바람직한 실시양태는 도시된 구조의 임의의 호변이성질체 형태를 포함한다는 것을 이해해야 한다.
최종 화합물의 제조
실시예 1.1
(6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민
(E)-1-푸란-2-일-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A1) (1 eq, 0.302 mmol, 60 mg), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 0.302 mmol, 47.6 mg) 및 트립타민 (1 eq, 0.302 mmol, 48.3 mg)을 EtOH (1 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 381.
실시예 1.2 내지 1.32
이들 화합물, 즉,
(6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일)-(1H-인돌-4-일메틸)-아민 (실시예 1.2),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[6'-(5-메틸-푸란-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민 (실시예 1.3),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(5"-메톡시-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.4),
(1H-인돌-4-일메틸)-(5"-메톡시-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.5),
[2-(1H-인돌-4-일)-에틸]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일-아민 (실시예 1.6),
4-[2-([2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아미노)-에틸]-페놀 (실시예 1.7),
(6-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.8),
4-[2-(6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일아미노)-에틸]-페놀 (실시예 1.9),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일-아민 (실시예 1.10),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[6'-(1H-피롤-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민 (실시예 1.11),
[6'-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.12),
(1H-인돌-4-일메틸)-(5"-요오도-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.13),
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.14),
(1H-인돌-4-일메틸)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일-아민 (실시예 1.15),
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-(1H-인돌-4-일메틸)-아민 (실시예 1.16),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[2,4';2',3"]테르피리딘-6'-일-아민 (실시예 1.17),
3-{6-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸아미노]-[2,2']비피리디닐-4-일}-페놀 (실시예 1.18),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(5"-요오도-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.19),
벤질-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일-아민 (실시예 1.20),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.21),
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-(6-메톡시-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.22),
3-[(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아미노)-메틸]-페놀 (실시예 1.23),
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-에틸-아민 (실시예 1.24),
벤질-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.25),
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26)
(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 1.27) 및
(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 1.28)
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-d3-아민 (실시예 1.29)
[5-브로모-6'-(5-메틸-푸란-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-시클로프로필-아민 (실시예 1.30)
을, (E)-1-푸란-2-일-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A1) 대신 적절한 캘콘 중간체 (하기 본원에 기재된 제법)를 사용하고 트립타민 대신 적절한 아민을 사용하여 (6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 1.31
5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 6.92 mmol, 2 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 6.92 mmol, 1.09 g) 및 2 M 암모니아 (6 eq, 41.5 mmol, 20.8 ml)를 EtOH (20 ml)에서 함께 혼합하고, 부치(Buchi) 미니 오토클레이브를 사용하여 120 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 327/329.
실시예 2.1
[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민
EtOH (1.5 eq, 3.46 mmol, 1.36 ml) 중 (E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 7.26 mmol, 2.1 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 7.26 mmol, 1.15 g) 및 33％ 메틸아민 용액을 EtOH (30 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 75분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 342/344.
단계 2: [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
DME (10 ml) 중 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (1.2 eq, 1.55 mmol, 0.511 g) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 2.58 mmol, 1.3 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (1 eq, 1.29 mmol, 0.44 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.128 mmol, 0.094 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 465.
실시예 2.2 내지 2.22
이들 화합물, 즉,
메틸-{5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.2)
[5"-(1H-인돌-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.3)
메틸-[5"-(4-피페리딘-1-일-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.4)
[5"-(3,4-디메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.5)
메틸-[5"-(3-모르폴린-4-일-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.6)
3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤젠술폰아미드 (실시예 2.7)
[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-모르폴린-4-일-메탄온 (실시예 2.8)
[5"-(3-에톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.9)
[5"-(3-메탄술포닐-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.10)
N-[3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄술폰아미드 (실시예 2.11)
메틸-[5"-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.12)
메틸-[5"-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.13)
[3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.14)
[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.15)
N-tert-부틸-3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤즈아미드 (실시예 2.16)
(2"'-메톡시-[2,2';4',3";5",4"']쿠아테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.17)
메틸-[5"-(3-피페리딘-1-일-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.18)
[5"-(2-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.19)
5"-(4-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-메틸-아민 (실시예 2.20)
메틸-(5"-피리미딘-5-일-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.21) 및
[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.22)
을, (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (단계 2) 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.23
메틸-{5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
DME (3 ml) 중 3-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 (중간체 B1) (1.2 eq, 0.704 mmol, 0.165 g) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 1.17 mmol, 0.6 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) (1 eq, 0.586 mmol, 0.2 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.058 mmol, 0.043 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 451.
실시예 2.24 내지 2.26
이들 화합물, 즉,
{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.24)
4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온 (실시예 2.25) 및
메틸-{5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.26)
을, 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산 (하기 본원에 기재된 제법)을 사용하여 메틸-{5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.23)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.27 내지 2.29
이들 화합물, 즉,
메틸-{6-메틸-5"-[4,(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[2,2',4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.27)
[4-(6-메틸-6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.28) 및
에틸-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.29)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 적절한 중간체 (실시예 1.24 또는 실시예 1.27)를 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.30
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (1.2 eq, 0.163 mmol, 0.052 g)의 용액에 2 M Na2CO3 (3 eq, 0.408 mmol, 0.2 ml), 및 이어서 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26) (1 eq, 0.136 mmol, 0.050 g) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.0136 mmol, 0.001 g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 477.
실시예 2.31
시클로프로필-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 4-((4-이소프로필-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3) (3 eq, 0.408 mmol, 0.106 g)의 용액에 2 M Na2CO3 (6 eq, 0.816 mmol, 0.8 ml), 및 이어서 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26) (1 eq, 0.136 mmol, 50 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.0136 mmol, 10 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 505.
실시예 2.32 내지 2.35
이들 화합물, 즉,
시클로프로필-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.32)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-에틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.33)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-메탄온 (실시예 2.34) 및
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.35)
을, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 시클로프로필-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.31)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.36
시클로프로필-{6-메틸-5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
단계 1: (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로펜온 (중간체 A11) (1 eq, 1.81 mmol, 0.550 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 1.81 mmol, 0.287 g) 및 시클로프로필아민 (1.5 eq, 2.72 mmol, 0.155 g)을 EtOH (10 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-30％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 381/383.
단계 2: 시클로프로필-{6-메틸-5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
DME (1 ml) 중 3-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 (중간체 B1) (1.2 eq, 0.157 mmol, 0.037 g) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.262 mmol, 0.1 ml)의 용액에 (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 2.36; 단계 1) (1 eq, 0.131 mmol, 0.05 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.013 mmol, 9.6 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-30％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 491.
실시예 2.37 내지 2.39
이들 화합물, 즉,
[4-(6'-시클로프로필아미노-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.37)
시클로프로필-{6-메틸-5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.38) 및
시클로프로필-[6-메틸-5"-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.39)
을, 3-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 시클로프로필-{6-메틸-5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.36)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.40
벤질-{6-메틸-5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
단계 1: 벤질-(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로펜온 (중간체 A11) (1 eq, 0.66 mmol, 0.200 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 0.66 mmol, 0.095 g) 및 벤질아민 (1.5 eq, 0.99 mmol, 0.106 g)을 EtOH (4 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-50％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 431/433.
단계 2: 벤질-{6-메틸-5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
DME (1 ml) 중 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진 (1.2 eq, 0.083 mmol, 0.025 g) 및 2 M Na2CO3 (4.0 eq, 0.138 mmol, 0.1 ml)의 용액에 벤질-(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.40; 단계 1) (1 eq, 0.069 mmol, 0.03 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0069 mmol, 5 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 1시간 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-50％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 527.
실시예 2.41 내지 2.43
이들 화합물, 즉,
[4-(6'-벤질아미노-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.41)
벤질-[5"-(3-메톡시-페닐)-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.42) 및
벤질-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.43)
을, 1-메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-디옥사보로란-2-일)-페닐]-피페라진 대신 적절한 보론산을 사용하여 벤질-{6-메틸-5"-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.40)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.44 내지 2.45
이들 화합물, 즉,
(4-{6'-[(1H-인돌-4-일메틸)-아미노]-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일}-페닐)-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.44) 및
3-{[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아미노]-메틸}-페놀 (실시예 2.45)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 적절한 중간체 (실시예 1.16 또는 실시예 1.23)를 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.46
[4-(6'-이소프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 1.73 mmol, 0.500 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 1.73 mmol, 0.273 g) 및 이소프로필아민 (1.5 eq, 2.60 mmol, 0.22 ml)을 EtOH (5 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 370/372.
단계 2: [4-(6'-이소프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
DME (1 ml) 중 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B4) (1.2 eq, 0.162 mmol, 58 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.262 mmol, 0.13 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46; 단계 1) (1 eq, 0.131 mmol, 50 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0131 mmol, 9.6 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 521.
실시예 2.47
[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B4) 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-이소프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.46)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.48
[4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 3.46 mmol, 1 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 3.46 mmol, 1 g) 및 tert-부틸아민 (1 eq, 3.46 mmol, 0.275 ml)을 EtOH (10 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-30％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 383/385.
단계 2: [4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온
건조 DME (1.5 ml) 중 피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (1.2 eq, 0.25 mmol, 0.079 g) 및 2 M Na2CO3 (3 eq, 0.624 mmol, 0.3 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 2.48; 단계 1) (1 eq, 0.208 mmol, 80 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.0208 mmol, 15 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 493.
실시예 2.49
[4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.48)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2.50
4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온
TFA (3 ml) 중 [4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.48) (1 eq, 0.097 mmol, 0.048 g)의 용액을 75 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공하에 감소시켜 표제 화합물 및 2,2,2-트리플루오로-N-{5"-[4-(피페라진-1-카르보닐)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아세트아미드의 혼합물을 수득하였다. 상기 혼합물을 디옥산 (1.5 ml)에 용해시키고, K3PO4 (1.27 M, 10 eq, 0.97 mmol, 0.75 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 437.
실시예 2.51
5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
단계 1: Tert-부틸-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 3-메톡시 보론산 (1.2 eq, 0.252 mmol, 32 mg) 및 2 M Na2CO3 (1 eq, 0.21 mmol, 0.1 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 2.48; 단계 1) (1 eq, 0.21 mmol, 80 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.021 mmol, 15 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 2.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 411.
단계 2: 5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
Tert-부틸-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (1 eq, 0.073 mmol, 0.030 g)을 TFA (6 ml)/DCM (1 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 70 ℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공하에 감소시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 355.
실시예 2.52
[4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온
실시예 2.48 대신 실시예 2.49를 사용하여 4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.50)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다.
실시예 2.53
[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-[5"-(1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.1 eq, 0.12 mmol, 34 mg)를 NMP (1 ml) 및 2 M Na2CO3 (2 eq, 0.21 mmol, 0.106 ml)에서 아르곤의 불활성 분위기하에 15분 동안 교반하였다. (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.14) (1 eq, 0.11 mmol, 50 mg) 및 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄-팔라듐(II) 클로라이드 (0.2 eq, 0.021 mmol, 12 mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고, 마이크로파 조사를 이용하여 100 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 세척한 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-50％ 아세토니트릴)로 정제하고, 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 458.
실시예 2.54 내지 2.61
이들 화합물, 즉,
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.54)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 (실시예 2.55)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-시클로프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.56)
시클로프로필-[5"-(4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.57)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 (실시예 2.58)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-메탄온 (실시예 2.59)
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(3,4-디메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.60) 및
시클로프로필-[5"-(4-메틸-3,4-디히드로-2H-벤조[1,4]옥사진-6-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.61)
을, 피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보로네이트 에스테르를 사용하여 실시예 2.30과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.62 내지 2.65
이들 화합물, 즉,
시클로프로필-{5"-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.62)
시클로프로필-{5"-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.63)
4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤즈알데히드 (실시예 2.64) 및
시클로프로필-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.65)
을, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 시클로프로필-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.31)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.66 내지 2.70
이들 화합물, 즉,
시클로프로필-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.66)
시클로프로필-[5"-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.67)
시클로프로필-[5"-(4-디에틸아미노메틸-페닐)-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.68)
[4-(6'-시클로프로필아미노-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄올 (실시예 2.69) 및
시클로프로필-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.70)
을, 3-((4-메틸-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 시클로프로필-{6-메틸-5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.36)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.71 내지 2.72
이들 화합물, 즉,
5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.71) 및
5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.72)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 2.48; 단계 1) 대신 적절한 출발 화합물 (본원에 기재된 제조 방법)을 사용하고 3-메톡시 보론산 대신 적절한 보론산 또는 보로네이트 에스테르를 사용하여 5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.51)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.73
[4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
적절한 보론산을 사용하여 메틸-{5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.23)과 유사하게 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 2.48; 단계 1)으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.74
[4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
[4-(6'-tert-부틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.73)으로부터 4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.50)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.75
(3,5-디메틸-피페라진-1-일)-[4-(6'-이소프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온
적절한 보로네이트 에스테르를 사용하여 5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.51)과 유사하게 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46; 단계 1)으로부터 상기 화합물을 제조하였다. 보다 온화한 조건하에 (즉, TFA/DCM, 실온에서 10분) 탈보호를 수행하고, 화합물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 아세토니트릴)로 정제하였다.
실시예 2.76
{5"-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민
단계 1: {(R)-1-[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
DCM (3 ml) 중 4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤즈알데히드 (실시예 2.64) (1 eq, 0.204 mmol, 80 mg)의 용액을 (R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.2 eq, 0.448 mmol, 83.2 mg), 및 이어서 AcOH (1.2 eq, 0.245 mmol, 0.14 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.1 eq, 0.632 mmol, 134 mg)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 부분을 물로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 다음 단계에서 추가 정제 없이 사용하였다; [M+H]+ 563.
단계 2: {5"-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민
DCM/TFA (1 ml의 3:1 혼합물) 중 {(R)-1-[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (단계 1) (1 eq, 0.204 mmol, 115 mg)의 용액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 정제용 HPLC (C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 463.
실시예 2.77
{5"-[4-((S)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민
(R)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르 대신 (S)-피롤리딘-3-일-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 {5"-[4-((R)-3-아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민 (실시예 2.76)과 유사하게 표제 화합물을 제조하였다. [M+H]+ 463.
실시예 2.78
tert-부틸-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
적절한 보론산을 사용하여 메틸-{5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.23)과 유사하게 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 2.48; 단계 1)으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.79
tert-부틸-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
적절한 보론산을 사용하여 메틸-{5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.23)과 유사하게 (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-tert-부틸-아민 (실시예 1.28)으로부터 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.80:
2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올
단계 1: (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온
질소의 불활성 분위기하에 MeOH (100 ml) 중 수산화나트륨 (1.1 eq, 29.6 mmol, 29.6 ml)의 용액을 0 ℃에서 냉각시키고, 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (1 eq, 26.9 mmol, 5 g)로 처리하였다. 0 ℃에서 1시간 후, 3-히드록시-3-메틸-부탄-2-온 (1 eq, 26.9 mmol, 2.75 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 270/272.
단계 2: 2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올
질소의 불활성 분위기하에 DMF (1 ml) 중 (E,Z)-P,P-디페닐-N-(1-(피리딘-2-일)에틸리덴)포스핀산 아미드 (중간체 C1) (1 eq, 6.24 mmol, 2 g)를 칼륨-tert-부톡시드 (1 eq, 6.87 mmol, 0.77 g)로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (1 eq, 6.24 mmol, 1.687 g)을 첨가하고, 반응물을 90분 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 조질의 잔류물을 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 370/372.
단계 3: 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올
DME (3 ml) 중 4-((4-이소프로필-피페라진-1-일)메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3) (1.2 eq, 0.324 mmol, 0.085 g) 및 2 M Na2CO3 (2.4 eq, 0.648 mmol, 0.32 ml)의 용액에 2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올 (1 eq, 0.27 mmol, 0.1 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.027 mmol, 0.022 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 95 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 508.
실시예 2.81
2-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-프로판-2-올
단계 1: 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.80)과 유사하게 4-{4-[6'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일]-벤질}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 제조하였다.
단계 2: 2-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-프로판-2-올
DCM (3 ml) 중 4-{4-[6'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일]-벤질}피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1 eq, 0.136 mmol, 76 mg)의 용액에 TFA (1 ml)를 첨가하였다. 실온에서 1시간 후, 용매를 증발시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 466
실시예 2.82 내지 2.87
이들 화합물, 즉,
2-{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.82),
{4-[6'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일]-페닐}-(4-메틸-d3-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.83),
2-{5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.84),
2-{5"-[4-(4-메틸-d3-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.85),
2-[5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-프로판-2-올 (실시예 2.86) 및
{4-[6'-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일]-페닐}-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.87)
을, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.80)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.88
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올 (실시예 2.80; 단계 2)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 2-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-프로판-2-올을 제조하였다.
실시예 2.89
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올 (실시예 2.80; 단계 2)을 사용하여 {5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.175)과 유사하게 2-{5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올을 제조하였다.
실시예 2.90 내지 2.93
이들 화합물, 즉,
2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-2-메틸-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.90),
2-{5"-[4-((R)-3-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.91),
2-{5"-[4-(3,3-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.92) 및
2-{5"-[4-(3,5-디메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.93)
을, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.80)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.94 내지 2.95
이들 화합물, 즉,
6'-tert-부틸-5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘 (실시예 2.94) 및
6'-tert-부틸-5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘 (실시예 2.95)
을, 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하고 (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (실시예 2.80; 단계 2) 대신 (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온 (중간체 A17)을 사용하여 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.80)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.96
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 대신 적절한 보론산을 사용하고 (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (실시예 2.80; 단계 2) 대신 (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-5,5-디메틸-헥스-1-엔-3-온 (중간체 A18)을 사용하여 2-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-프로판-2-올 (실시예 2.80)과 유사하게 6'-(2,2-디메틸-프로필)-5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘을 제조하였다.
실시예 2.97
1-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-1-메틸-에틸아민
단계 1: N-[1-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-1-메틸-에틸]-아세트아미드
아세토니트릴 (2 ml) 중 2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올 (실시예 2.80; 단계 1) (1 eq, 0.135 mmol, 50 mg)의 용액에 테트라플루오로붕산 디에틸 에테르 착체 (3.5 eq, 0.473 mmol, 0.06 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 85 ℃에서 밤새 가열하였다. 수산화나트륨 (2 M)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8-9로 조정하였다. 용액을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 411/413
단계 2 : 1-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-1-메틸-에틸아민
N-[1-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-1-메틸-에틸]-아세트아미드 (실시예 2.97; 단계 1) (1 eq, 0.151 mmol, 62 mg) 및 5 M HCl (20 eq, 3.01 mmol, 0.602 ml)을 함께 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 수산화나트륨 (2 M)을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 8-9로 조정하였다. 용액을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 369/371
단계 3: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 1-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-1-메틸-에틸아민 (실시예 2.97; 단계 2)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 1-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-1-메틸-에틸아민을 제조하였다.
실시예 2.98 내지 2.101
이들 화합물, 즉,
[4-(6'-메틸-d3-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.98),
메틸-d3-{5"-[4-(4-메틸-d3-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.99),
{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-d3-아민 (실시예 2.100) 및
{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-d3-아민 (실시예 2.101)
을, (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하고 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-d3-아민 (실시예 1.29)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.102
2-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-프로판-2-올 (실시예 2.80, 단계 2) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-d3-아민 (실시예 1.29)을 사용하여 2-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-프로판-2-올 (실시예 2.81)과 유사하게 메틸-d3-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민을 제조하였다.
실시예 2.103
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-d3-아민 (실시예 1.29)을 사용하여 {5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.175)과 유사하게 {5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-d3-아민을 제조하였다.
실시예 2.104 내지 2.108
이들 화합물, 즉,
메틸-d3-[5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.104),
메틸-d3-{5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.105),
[4-(6'-메틸-d3-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-d3-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.106),
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-d3-아민 (실시예 2.107) 및
{5"-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-d3-아민 (실시예 2.108)
을, (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하고 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-d3-아민 (실시예 1.29)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.109
[4-(6'-히드록시-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
단계 1: 5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-올
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로펜온 (중간체 A11) (1 eq, 1.65 mmol, 0.5 g), 1-(아미노포르밀메틸)피리듐 클로라이드 (1.2 eq, 1.98 mmol, 0.34 g)를 EtOH (15 ml)에서 함께 혼합하고, 80 ℃에서 15분 동안 가열하였다. 탄산세슘 (1.25 eq, 2.06 mmol, 0.67 g)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 이소-헥산 (50 ml)을 잔류물에 첨가하여 백색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 이소-헥산으로 세척하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 342/344.
단계 2: [4-(6'-히드록시-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온
DME (1 ml) 중 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B4) (1.1 eq, 0.161 mmol, 57 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.292 mmol, 0.15 ml)의 용액에 5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-올 (실시예 2.109; 단계 1) (1 eq, 0.146 mmol, 50 mg) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.015 mmol, 12 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 494
실시예 2.110
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3)을 사용하여 [4-(6'-히드록시-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.109)과 유사하게 5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-올을 제조하였다.
실시예 2.111 내지 2114
이들 화합물, 즉,
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-에틸-아민 (실시예 2.111),
(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-[4-(6'-에틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온 (실시예 2.112),
에틸-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.113) 및
에틸-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.114)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-에틸-아민 (실시예 1.24)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산 (하기 본원에 기재된 제법)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.115
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-에틸-아민 (실시예 1.24)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 에틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민을 제조하였다.
실시예 2.116
5"-(3-아미노메틸-5-메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-에틸-아민
DME (1 ml) 중 5"-(3-아미노메틸-5-메틸-페닐 보론산 (중간체 B27) (2.0 eq, 0.303 mmol, 50 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.303 mmol, 0.152 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-에틸아민 (실시예 1.24) (1 eq, 0.152 mmol, 54 mg) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.015 mmol, 12.3 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 397.
실시예 2.117 내지 2.123
이들 화합물, 즉,
시클로프로필-{5"-[4-(피롤리딘-3-일아미노메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.117),
[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.118),
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민 (실시예 2.119),
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필-아민 (실시예 2.120),
(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-[4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온 (실시예 2.121),
[5"-(4-아미노메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-시클로프로필-아민 (실시예 2.122) 및
시클로프로필-{5"-[3-(3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.123)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.124 내지 2.125
이들 화합물, 즉,
{4-[2'-시클로프로필아미노-6'-(5-메틸-푸란-2-일)-[3,4']비피리디닐-5-일]-페닐}-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.124) 및
시클로프로필-[5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6'-(5-메틸-푸란-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민 (실시예 2.125)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 5-브로모-6'-(5-메틸-푸란-2-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-시클로프로필-아민 (실시예 1.30)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.126
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26)을 사용하고 1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸 대신 4-에티닐-1-메틸피페리딘-4-올을 사용하여 메틸-[5"-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.182)과 유사하게 4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일에티닐)-1-메틸-피페리딘-4-올을 제조하였다.
실시예 2.127
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26)을 사용하고 1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸 대신 1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (중간체 D1)을 사용하여 메틸-[5"-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.182)과 유사하게 시클로프로필-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민을 제조하였다.
실시예 2.128
시클로프로필-(5"-에티닐-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26)을 사용하고 1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸 대신 에티닐-트리메틸-실란을 사용하여 메틸-[5"-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.182)과 유사하게 시클로프로필-(5"-트리메틸실라닐에티닐-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민을 제조하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 385.
단계 2: 시클로프로필-(5"-에티닐-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민
시클로프로필-(5"-트리메틸실라닐에티닐-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.128, 단계 1) (1 eq, 0.127 mmol, 49 mg)을 MeOH (2 ml)에 용해시키고, 탄산칼륨 (2 eq, 0.255 mmol, 35 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 313.
실시예 2.129
시클로프로필-[5"-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸에스테르 (중간체 B26) (3 eq, 0.960 mmol, 0.344 g)의 용액에 2 M Na2CO3 (2 eq, 0.640 mmol, 0.32 ml), 및 이어서 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26) (1 eq, 0.320 mmol, 100 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.032 mmol, 23 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 420.
실시예 2.130
시클로프로필-{5"-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 시판되는 적절한 보로네이트 에스테르를 사용하여 [4-(6'-시클로프로필아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.30)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.131
시클로프로필-{5"-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
단계 1: [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-디메틸-아민
3-브로모페놀 (1 eq, 1.156 mmol, 0.2 g), 2-클로로-N,N-디메틸에탄아민 (1.1 eq, 1.272 mmol, 0.137 g) 및 탄산칼륨 (3 eq, 3.47 mmol, 0.479 g)을 NMP (5 ml)에서 함께 혼합하였다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켜 [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-디메틸-아민을 수득하였다; [M+H]+ 245/247
단계 2: 디메틸-{2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-에틸}-아민
N2의 분위기하에 DME (1 ml) 중 [2-(3-브로모-페녹시)-에틸]-디메틸-아민 (1 eq, 0.41 mmol, 100 mg)의 현탁액을 건조 아세트산칼륨 (3 eq, 1.23 mmol, 121 mg)으로 처리하였다. 비스-(피나콜레이토)디보론 (1.2 eq, 0.492 mmol, 125 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.1 eq, 0.041 mmol, 33 mg)의 혼합물을 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트® (여과기 물질)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다; [M+H]+ 292.
단계 3: 시클로프로필-{5"-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 디메틸-{2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페녹시]-에틸}-아민 (2 eq, 0.272 mmol, 0.079 g)의 용액에 2 M Na2CO3 (3 eq, 0.408 mmol, 0.204 ml), 및 이어서 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26) (1 eq, 0.136 mmol, 50 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.014 mmol, 11 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 452.
실시예 2.132
{5"-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46, 단계 1)을 사용하고 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 (R)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B8)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.133
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민
DME (1 ml) 중 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) (1.1 eq, 0.149 mmol, 41 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.270 mmol, 0.14 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46, 단계 1) (1 eq, 0.135 mmol, 50 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0135 mmol, 9.9 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 521.
실시예 2.134 내지 2.136
이들 화합물, 즉,
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민 (실시예 2.134),
이소프로필-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.135) 및
이소프로필-[5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.136)
을, 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) 대신 적절한 보론산을 사용하여 {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민 (실시예 2.133)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.137
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필-아민 (실시예 1.26) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46, 단계 1)을 사용하고 1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (중간체 D1) 대신 1-tert-부틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 (중간체 D2)을 사용하여 시클로프로필-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.127)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.138 내지 2.139
이들 화합물, 즉,
벤질-{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.138) 및
벤질-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.139)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-이소프로필-아민 (실시예 2.46, 단계 1) 대신 벤질-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.25)을 사용하고, 필요한 경우 1-tert-부틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 (중간체 D2) 대신 1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (중간체 D1)을 사용하여 {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-이소프로필-아민 (실시예 2.137)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.140
벤질-{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
벤질-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.25) 대신 벤질-(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.40, 단계 1)을 사용하여 벤질-{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.138)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.140
벤질-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
벤질-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.25) 대신 벤질-(5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.40, 단계 1)을 사용하여 벤질-{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.139)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.142
벤질-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 벤질-(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 1.25)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.143
3-(6'-벤질아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페놀
3-메톡시페닐보론산 대신 적절한 보론산을 사용하여 벤질-[5"-(3-메톡시-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.43)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.144
벤질-{5"-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페놀 (실시예 2.189 단계 1) 대신 3-(6'-벤질아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페놀 (실시예 2.143)을 사용하고 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 대신 2-디메틸-아미노에틸 클로라이드를 사용하여 메틸-{5"-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.189)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.145
벤질-[6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민
단계 1: 벤질-[5-브로모-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로펜온 (중간체 A16) (1 eq, 0.856 mmol, 0.25 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 0.856 mmol, 0.135 g) 및 벤질아민 (1.5 eq, 1.284 mmol, 0.138 g)을 EtOH (3 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 420/422.
단계 2: 벤질-[6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 벤질-[5-브로모-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민 (실시예 2.145; 단계 1)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.146
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐][2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로펜틸-아민
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로펜틸-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 1.73 mmol, 500 mg), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 1.73 mmol, 273 mg) 및 시클로펜틸아민 (1.5 eq, 0.26 ml, 2.60 mmol)을 EtOH (5 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 394/396.
단계 2: {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로펜틸-아민
DME (1 ml) 중 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) (1.1 eq, 0.195 mmol, 54 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.354 mmol, 0.18 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로펜틸아민 (1 eq, 0.177 mmol, 70 mg) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0177 mmol, 13 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 547.
실시예 2.147 내지 2.148
이들 화합물, 즉,
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로펜틸-아민 (실시예 2.147) 및
(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-[4-(6'-시클로펜틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온 (실시예 2.148)
을, 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) 대신 적절한 보론산을 사용하여 {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐][2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로펜틸-아민 (실시예 2.146)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.149
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필메틸-아민
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필메틸-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 1.73 mmol, 0.500 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 1.76 mmol, 0.273 g) 및 아미노메틸시클로프로판 (1.5 eq, 2.60 mmol, 0.22 ml)을 EtOH (5 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 382/384.
단계 2: {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필메틸-아민
DME (1 ml) 중 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) (1.5 eq, 0.197 mmol, 54 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.262 mmol, 0.13 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로프로필메틸-아민 (실시예 2.149; 단계 1) (1 eq, 0.131 mmol, 50 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0131 mmol, 9.6 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 533.
실시예 2.150 내지 2.151
이들 화합물, 즉,
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필메틸-아민 (실시예 2.150) 및
시클로프로필메틸-{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.151)
을, 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) 대신 적절한 보론산을 사용하여 {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로프로필메틸-아민 (실시예 2.149)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.152
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로부틸-아민
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로부틸-아민
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A10) (1 eq, 1.73 mmol, 0.500 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 1.76 mmol, 0.273 g) 및 시클로부틸아민 (1.5 eq, 2.60 mmol, 0.22 ml)을 EtOH (5 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 382/384.
단계 2: {5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-시클로부틸-아민
DME (1 ml) 중 3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B11) (1.5 eq, 0.197 mmol, 54 mg) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 0.262 mmol, 0.13 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-시클로부틸-아민 (실시예 2.152, 단계 1) (1 eq, 0.131 mmol, 50 mg) 및 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.0131 mmol, 9.6 mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 533.
실시예 2.153
{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-디메틸-아민
단계 1: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-디메틸-아민
(E)-1-푸란-2-일-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A1) 대신 적절한 캘콘 중간체 (하기 본원에 기재된 제법)를 사용하고 트립타민 대신 적절한 아민을 사용하여 (6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
단계 2: {5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-디메틸-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1 단계 1) 대신 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-디메틸-아민을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.154
5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6'-피롤리딘-1-일-[2,2';4',3"]테르피리딘
단계 1: 5"-브로모-6'-피롤리딘-1-일-[2,2';4',3"]테르피리딘
(E)-1-푸란-2-일-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A1) 대신 적절한 캘콘 중간체 (하기 본원에 기재된 제법)를 사용하고 트립타민 대신 적절한 아민을 사용하여 (6'-푸란-2-일-[3,4']비피리디닐-2'-일)-[2-(1H-인돌-3-일)-에틸]-아민 (실시예 1.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
단계 2: (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) 대신 5"-브로모-6'-피롤리딘-1-일-[2,2';4',3"]테르피리딘을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6'-피롤리딘-1-일-[2,2';4',3"]테르피리딘을 제조하였다.
실시예 2.155
5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B14)을 사용하여 [4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.50)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.156
5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
(4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 B18)을 사용하고 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 대신 5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 1.31)을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.157
5"-(3-아미노메틸-5-메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
피페라진-1-일-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 5"-(3-아미노메틸-5-메틸-페닐 보론산 (중간체 B27)을 사용하여 [4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 2.50)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.158
5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 B18) 대신 4-((4-tert-부틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B10)을 사용하여 5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.156)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.159
5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
단계 1: 4-[4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 B18) 대신 4-[4-(4,4,5-트리메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 사용하여 5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.156)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
단계 2: 5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
DCM (1.0 ml) 중 4-[4-(6'-아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-벤질]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 eq, 0.105 mmol, 55.1 mg)의 용액에 TFA (24.0 eq, 2.60 mmol, 0.2 ml)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 423.
실시예 2.160
5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 1.31)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.161
5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 1.31)을 사용하여 {5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.175)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.162 내지 2.164
이들 화합물, 즉,
5"-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.162),
5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.163) 및
5"-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.164)
을, 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 B18) 대신 적절한 보론산을 사용하여 5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일아민 (실시예 2.156)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.165 내지 2.174
{5"-[3-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.165),
{5"-[4-(4-tert-부틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.166),
메틸-[5"-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.167),
{5"-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.168),
{5"-[4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.169),
{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.170),
(5"-이속사졸-4-일-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.171),
메틸-[5"-(4-피페라진-1-일메틸-페닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.172),
메틸-{5"-[1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.173) 및
(5"-{1-[2-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-에틸]-1H-피라졸-4-일}-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.174)
을, (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.175
{5"-[1-(1-이소프로필-피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민
0 ℃에서 냉각된 DMF (3 ml) 중 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183) (1 eq, 0.122 mmol, 50 mg)의 용액에 2-요오도프로판 (7 eq, 0.854 mmol, 0.084 ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-20％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 454.
실시예 2.176 내지 2.177
메틸-{6-메틸-5"-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.176) 및
{5"-[4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민 (실시예 2.177)
을, (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) 대신 (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 1.27)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.178
[5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-메틸-아민
단계 1: [5-브로모-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-메틸-아민
EtOH (1.5 eq, 1.03 mmol, 0.135 ml) 중 (E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로펜온 (중간체 A16) (1 eq, 0.685 mmol, 0.2 g), α-(벤조트리아졸-1-일)-아세토니트릴 (1 eq, 0.685 mmol, 0.108 g) 및 33％ 메틸아민 용액을 EtOH (4 ml)에서 함께 혼합하고, 마이크로파 조사를 이용하여 120 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-50％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 344/346.
단계 2: [5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-메틸-아민
DME (1 ml) 중 4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3) (1.5 eq, 0.218 mmol, 0.057 g) 및 2 M Na2CO3 (3.0 eq, 0.436 mmol, 0.218 ml)의 용액에 [5-브로모-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-메틸-아민 (실시예 2.178, 단계 1) (1 eq, 0.145 mmol, 0.050 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.015 mmol, 0.012 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-50％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 482.
실시예 2.179
메틸-[6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-5-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) 대신 [5-브로모-6'-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[3,4']비피리디닐-2'-일]-메틸-아민 (실시예 2.178, 단계 1)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.180
(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-메탄온
(4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.181
{5"-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민
1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸 대신 1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (중간체 D1)을 사용하여 메틸-[5"-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.182)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.182
메틸-[5"-(3-메틸-3H-이미다졸-4-일에티닐)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
DME (1 ml) 중 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) (1 eq, 0.147 mmol, 0.050 g)의 용액에 탄산칼륨 (1 eq, 0.147 mmol, 0.020 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.1 eq, 0.015 mmol, 17 mg), 트리에틸아민 (2 eq, 0.293 mmol, 0.041 ml) 및 1-메틸-5-((트리메틸실릴)에티닐)-1H-이미다졸 (1 eq, 0.147 mmol, 26.1 mg), 및 이어서 요오드화구리 (I) (0.5 eq, 0.073 mmol, 14 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 70 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-50％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 367.
실시예 2.183
메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
단계 1: 4-[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
DME (5 ml) 중 4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 B20) (1.5 eq, 1.095 mmol, 0.413 g) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 1.460 mmol, 0.730 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) (1 eq, 0.730 mmol, 0.249 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.073 mmol, 0.059 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100％ EtOAc 및 EtOAc 중 최대 10％ MeOH)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
4-[4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르를 DCM (3 ml)에 용해시키고, TFA (1 ml)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-100％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 412.
실시예 2.184 내지 2.186
이들 화합물, 즉,
메틸-(5"-티오펜-3-일-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-아민 (실시예 2.184),
메틸-{5"-[1-(2-모르폴린-4-일-에틸)-1H-피라졸-4-일]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민 (실시예 2.185) 및
메틸-[5"-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.186)
을, (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 제조하였다.
실시예 2.187
{5"-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-메틸-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) 대신 (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 1.27)을 사용하고 (4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 대신 적절한 보론산을 사용하여 [4-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페닐]-(4-메틸-피페라진-1-일)-메탄온 (실시예 2.1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.188
메틸-[6-메틸-5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민
(5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1, 단계 1) 대신 (5"-브로모-6-메틸-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 1.27)을 사용하여 메틸-[5"-(1-피페리딘-4-일-1H-피라졸-4-일)-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일]-아민 (실시예 2.183)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.
실시예 2.189
메틸-{5"-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
단계 1: 3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페놀
DME (2.5 ml) 중 3-히드록시페놀보론산, 피나콜 에스테르 (2.0 eq, 1.172 mmol, 0.258 g) 및 2 M Na2CO3 (2.0 eq, 1.172 mmol, 0.586 ml)의 용액에 (5"-브로모-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일)-메틸-아민 (실시예 2.1; 단계 1) (1 eq, 0.586 mmol, 0.200 g) 및 이어서 [1,1'-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐 (II) (DCM과의 착체) (0.1 eq, 0.059 mmol, 0.048 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 조질의 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-100％ EtOAc 및 EtOAc 중 최대 10％ MeOH)로 정제하여 중간체를 얻고, 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 355.
단계 2: 메틸-{5"-[3-(2-피롤리딘-1-일-에톡시)-페닐]-[2,2';4',3"]테르피리딘-6'-일}-아민
탄산칼륨 (3.0 eq, 0.686 mmol, 95 mg)을 질소의 불활성 분위기하에 건조 아세토니트릴 (2.0 ml) 중 3-(6'-메틸아미노-[2,2';4',3"]테르피리딘-5"-일)-페놀 (실시예 2.189, 단계 1) (1.0 eq, 0.229 mmol, 81 mg)의 현탁액에 첨가하였다. 1-(2-클로로-에틸)-피롤리딘 (3 eq, 0.686 mmol, 92 mg)을 첨가하고, 반응물을 마이크로파 조사를 이용하여 150 ℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피 (이솔루트™ C18, 물-0.1％ TFA 중 0-40％ 아세토니트릴)로 정제하였다. HPLC에 의한 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 합하고, 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 453.
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
중간체의 제조:
중간체 A1
(E)-1-푸란-2-일-3-피리딘-3-일-프로펜온
2-아세틸푸란 (1 eq, 2.72 mmol, 0.3 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (5 ml)에 용해시켰다. 이어서, DBU (1 eq, 2.72 mmol, 0.411 ml), 및 이어서 THF (5 ml) 중 니코틴알데히드 (2 eq, 5.45 mmol, 0.512 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 DCM에 용해시켰다. 상기 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 조질의 잔류물을 실리카 상에 건조 적재하고, DCM으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 200.
중간체 A2
(E)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온
2-아세틸-5-메틸푸란 (1 eq, 2.42 mmol, 0.281 ml)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (10 ml)에 용해시켰다. DBU (1 eq, 2.42 mmol, 0.364 ml) 및 니코틴알데히드 (2 eq, 4.83 mmol, 0.454 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 잔류물을 실리카 상에 건조 적재하였다. MeOH/DCM (DCM 중 0에서 2％ MeOH)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 214.
중간체 A3 내지 A7
이들 화합물, 즉,
(E)-3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A3),
(E)-3-피리딘-3-일-1-피리딘-2-일-프로펜온 (중간체 A4),
(E)-1-(6-브로모-피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A5),
(E)-3-피리딘-3-일-1-(1H-피롤-2-일)-프로펜온 (중간체 A6) 및
(E)-3-피리딘-2-일-1-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A7)
을 적절한 케톤 및 알데히드로부터 (E)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A2)과 유사하게 제조하였다.
중간체 A8
(E)-1-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온
1-(3,5-디메틸-1H-피롤-2-일)에탄-1-온 (1 eq, 1.82 mmol, 0.25 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (5 ml)에 용해시켰다. DBU (1 eq, 1.82 mmol, 0.275 ml) 및 니코틴알데히드 (2 eq, 3.65 mmol, 0.342 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 조질의 잔류물을 MeOH/DCM (DCM 중 0에서 2％ MeOH)으로 용리시키는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체를 형성시켰다. 고체를 EtOAc/이소-헥산과 함께 분쇄하고, 여과하고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 227.
중간체 A9
(E)-3-(5-요오도-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온
2-아세틸피리딘 (1 eq, 0.83 mmol, 0.1 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (3 ml)에 용해시켰다. 이어서, DBU (1 eq, 0.83 mmol, 0.125 ml), 및 이어서 5-요오도-피리딘-3-카르브알데히드 (1.5 eq, 1.24 mmol, 0.288 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 물 (40 ml)에 적가하여 담황색 침전물을 형성시켰다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 337.
중간체 A10
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-피리딘-2-일-프로펜온
2-아세틸피리딘 (1 eq, 10 mmol, 1.2 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (15 ml)에 용해시켰다. DBU (1 eq, 10 mmol, 1.5 ml) 및 이어서 5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (2 eq, 20 mmol, 3.7 g)를 서서히 첨가하고, 이어서 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, THF (60 ml)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 289/291.
중간체 A11
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-프로펜온
2-아세틸-6-메틸피리딘 (1 eq, 0.035 mol, 4.73 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (40 ml)에 용해시켰다. DBU (1 eq, 0.035 mol, 5.27 ml) 및 이어서 5-브로모-3-포르밀피리딘 (1.5 eq, 0.0537 mol, 10 g)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, THF (15 ml)로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 303/305.
중간체 A12
(E)-3-(3-히드록시-페닐)-1-피리딘-2-일-프로펜온
2-아세틸피리딘 (1 eq, 2.47 mmol, 0.3 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (5 ml)에 용해시켰다. THF (5 ml) 중 DBU (1 eq, 2.47 mmol, 0.373 ml) 및 3-히드록시-벤즈알데히드 (2 eq, 4.95 mmol, 0.605 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 밤새 60 ℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 용매를 진공하에 제거하고, 생성된 조질의 잔류물을 실리카 상에 건조 적재하였다. EtOAc/이소-헥산 (이소-헥산 중 0에서 20％ EtOAc)으로 용리시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제를 수행하고, 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 MeOH에 용해시키고, MeOH 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 SCX-2 카트리지 상에 적재하였다. 메탄올성 암모니아 분획을 진공하에 농축시키고, 진공하에 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 226.
중간체 A13 내지 A14
이들 화합물, 즉,
(E)-1-(6-메틸-피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A13) 및
(E)-1-(6-메톡시-피리딘-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A14)
을 적절한 케톤 및 알데히드로부터 중간체 A11과 유사하게 제조하였다.
중간체 A15
3-((E)-3-옥소-3-피리딘-2-일-프로페닐)-벤조니트릴
3-((E)-3-옥소-3-피리딘-2-일-프로페닐)-벤조니트릴을 적절한 케톤 및 알데히드로부터 중간체 A2와 유사하게 제조하였다.
중간체 A16
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)-프로펜온
1-(1-메틸-1H-피라졸-3-일)에탄온 (1 eq, 2.42 mmol, 0.3 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (10 ml)에 용해시켰다. 이어서, DBU (1.1 eq, 2.66 mmol, 0.4 ml) 및 이어서 5-브로모니코틴알데히드 (1.2 eq, 2.9 mmol, 0.539 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 에테르로 세척하고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 292/294.
중간체 A17 내지 A18
이들 화합물, 즉,
(E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4,4-디메틸-펜트-1-엔-3-온 (중간체 A17) 및
(E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-5,5-디메틸-헥스-1-엔-3-온 (중간체 A18)
을, 3-히드록시-3-메틸-부탄-2-온 대신 적절한 케톤을 사용하여 (E)-1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-히드록시-4-메틸-펜트-1-엔-3-온 (실시예 2.80; 단계 1)과 유사하게 제조하였다.
중간체 A19
(E)-3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-프로펜온을 적절한 케톤 및 알데히드로부터 (E)-1-(5-메틸-푸란-2-일)-3-피리딘-3-일-프로펜온 (중간체 A2)과 유사하게 제조하였다.
중간체 B1
3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DCM (7 ml) 중 3-포르밀페닐보론산 (1 eq, 2 mmol, 0.3 g)의 용액을 1-메틸-피페라진 (1.2 eq, 2.4 mmol, 0.266 ml), 및 이어서 아세트산 (1.2 eq, 2.4 mmol, 0.14 ml) 및 NaBH(OAc)3 (1.6 eq, 3.2 mmol, 0.678 mg)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 반응물을 켄칭한 후, DCM으로 추출하였다. 유기 추출물을 진공하에 농축시키고, 조질의 잔류물을 MeOH/DCM (DCM 중 0에서 100％ MeOH) 및 이어서 MeOH 중 2 M NH3으로 용리시키는 실리카 상에서 플래쉬 크로마토그래피로 정제하였다. 적절한 분획을 합하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ = 235.
중간체 B2 내지 B3
이들 화합물, 즉,
4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B2) 및
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B3)
을 적절한 아민 및 보론산으로부터 중간체 B1과 유사하게 제조하였다.
중간체 B4
(4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온
4-카르복시페닐보론산, 피나콜 에스테르 (1.0 eq, 2.01 mmol, 500 mg) 및 HATU (2.0 eq, 4.02 mmol, 1.53 g)를 DMF 펩티드 등급 (10 ml)에서 함께 혼합하였다. 이어서, 트리에틸아민 (1.2 eq, 2.41 mmol, 0.34 ml)을 적가하고, 생성된 반응 용액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 이소프로필피페라진 (1.2 eq, 2.41 mmol, 0.35 ml)을 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 건조제 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 진공하에 40 ℃에서 건조시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ = 359.
중간체 B5 내지 B7
이들 화합물, 즉,
(4-에틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B5),
[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B6) 및
2,6-디메틸-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-벤조일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 B7)
를 적절한 아민 및 보론산으로부터 중간체 B4와 유사하게 제조하였다. 본원에 기재된 실시예를 합성하는 데 필요한 추가의 보론산 및 보로네이트 에스테르는, 시판되는 적절한 출발 화합물을 사용하여 중간체 B1 내지 B7과 유사하게 제조할 수 있었다.
중간체 B8 내지 B16
이들 화합물, 즉,
(R)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B8)
4-((1-(tert-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일아미노)메틸)페닐보론산 (중간체 B9)
4-((4-tert-부틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B10)
3-((4-tert-부틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B11)
4-((tert-부톡시카르보닐아미노)메틸)페닐보론산 (중간체 B12)
(S)-4-((3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B13)
3-((4-이소프로필피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B14)
4-((4-메틸-d3-피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B15)
4-(피페라진-1-일메틸)페닐보론산 (중간체 B16)
을 적절한 아민 및 보론산으로부터 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B1)과 유사하게 제조하였다.
중간체 B17
이속사졸-4-일보론산
4-브로모이속사졸 (1 eq, 0.676 mmol, 0.1 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 THF (3 ml)에 용해시켰다. 이어서, 트리이소프로필보레이트 (1.2 eq, 0.811 mmol, 0.18 ml)를 첨가하고, 반응 혼합물 -78 ℃로 냉각시켰다. 10분 후, n-부틸리튬 (1.2 eq, 0.811 mmol, 0.324 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 HCl (1 M)로 켄칭하고, 용매를 증발시켜 황색 고체를 회수하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B18
1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸
단계 1: 메탄술폰산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르
테트라히드로-피란-4-올 (1 eq, 4.9 mmol, 0.5 g)을 아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DCM (10 ml)에 용해시켰다. 이어서, NEt3 (3 eq, 14.69 mmol, 2.047 ml) 및 이어서 메탄술포닐 클로라이드 (1.1 eq, 5.39 mmol, 0.417 ml)를 0 ℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NaHCO3 (1 M, 3 ml)으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 4-브로모-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸
4-브로모-1H-피라졸 (1 eq, 3.92 mmol, 0.5 g)을 질소의 불활성 분위기하에 건조 DMF (5 ml)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 -10 ℃로 냉각시키고, 수소화나트륨 (1 eq, 3.92 mmol, 0.157 g)을 조금씩 첨가하였다. 0 ℃에서 15분 후, 반응물을 실온으로 가온시키고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. DMF (5 ml) 중 메탄 술폰산 테트라히드로-피란-4-일 에스테르 (중간체 B18, 단계 1) (1 eq, 3.92 mmol, 0.5 g)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 95 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 상기 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켰다. 생성된 고체를 MeOH와 함께 분쇄하고, 고체를 여과하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 231/233.
단계 3: 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸
질소의 불활성 분위기하에 건조 DME (1 ml) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (2 eq, 0.433 mmol, 110 mg) 및 아세트산칼륨 (3 eq, 0.649 mmol, 63.7 mg)의 용액에 4-브로모-1-(테트라히드로-피란-4-일)-1H-피라졸 3-메톡시 보론산 (중간체 B18, 단계 2) (1 eq, 0.216 mmol, 50 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.021 mmol, 17 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B19 내지 B20:
이들 화합물, 즉,
1-이소프로필-4-{2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-에틸}-피페라진 (중간체 B19)
4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-피라졸-1-일]-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 B20)
를 적절한 알코올로부터 1-(테트라히드로-피란-4-일)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-1H-피라졸 (중간체 B18)과 유사하게 제조하였다.
중간체 B21
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-메탄온
단계 1: 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르
벤질 3,5-디메틸피페라진-1-카르복실레이트 (1 eq, 2.04 mmol, 0.5 g) 및 포름알데히드 (H2O 중 37％, 5 eq, 10.07 mmol, 0.277 ml)를 MeOH (10 ml)에 용해시켰다. 실온에서 10분 후, 아세트산 (5 eq, 10.07 mmol, 0.576 ml) 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 (5 eq, 10.07 mmol, 2.13 g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응물을 5 M HCl (15 ml)로 켄칭하고, 용매를 진공하에 증발시켰다. 수산화나트륨 (4 M)을 첨가하여 잔류물을 pH 13이 되게 하고, EtOAc로 추출하였다. 상기 유기 부분을 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 2: 1,2,6-트리메틸-피페라진
질소의 불활성 분위기하에, 3,4,5-트리메틸-피페라진-1-카르복실산 벤질 에스테르 (1 eq, 1.87 mmol, 0.49 g)를 EtOH (20 ml)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (0.1 eq, 0.187 mmol, 0.2 g)을 첨가하였다. 반응물을 수소의 분위기하에 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다.
단계 3: [4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-(3,4,5-트리메틸-피페라진-1-일)-메탄온을 적절한 아민으로부터 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B4)과 유사하게 제조하였다.
중간체 B22 내지 B24
이들 화합물, 즉,
(4-tert-부틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B22)
(4-메틸-d3-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B23)
(4-메틸-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B24)
을 적절한 아민으로부터 (4-이소프로필-피페라진-1-일)-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-메탄온 (중간체 B4)과 유사하게 제조하였다.
중간체 B25
디메틸-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-아민
단계 1: [1-(3-브로모-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민
1-브로모-3-요오도벤젠 (1 eq, 3.53 mmol, 1 g), 요오드화구리(I) (0.05 eq, 0.177 mmol, 0.034 g) 및 제3인산칼륨 카르보네이트 (2 eq, 7.07 mmol, 1.51 g)를 질소의 불활성 분위기하에 2-프로판올 (15 ml)에 용해시켰다. 이어서, N,N-디메틸피롤리딘-3-아민 (2 eq, 7.07 mmol, 0.807 g) 및 에틸렌 글리콜 (2 eq, 7.07 mmol, 0.394 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (이소-헥산 중 0-20％ EtOAc)로 정제하여 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 270/272.
단계 2: 디메틸-{1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-페닐]-피롤리딘-3-일}-아민
질소의 불활성 분위기하에 건조 DME (2 ml) 중 4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비(1,3,2-디옥사보롤란) (1.2 eq, 0.535 mmol, 136 mg) 및 아세트산칼륨 (3 eq, 1.337 mmol, 131 mg)의 용액에 [1-(3-브로모-페닐)-피롤리딘-3-일]-디메틸-아민 (중간체 B25; 단계 2) (1 eq, 0.446 mmol, 120 mg) 및 PdCl2dppf (0.1 eq, 0.021 mmol, 17 mg)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 90 ℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 유기 용매를 진공하에 감소시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B26
6-(4,4,5,5,-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸에스테르
N2의 분위기하에 DME (2 ml) 중 tert-부틸-6-브로모-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-카르복실레이트 (1 eq, 0.320 mmol, 100 mg)의 현탁액을 건조 아세트산칼륨 (2 eq, 0.640 mmol, 63 mg)으로 처리하였다. 비스-(피나콜레이토)디보론 (1.2 eq, 0.384 mmol, 98 mg) 및 PdCl2(dppf).DCM (0.04 eq, 0.0128 mmol, 9.4 mg)의 혼합물을 상기 현탁액에 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 100 ℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 셀라이트® (여과기 물질)를 통해 여과하고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다; [M+H]+ = 360.
중간체 B27
5"-(3-아미노메틸-5-메틸-페닐 보론산
아르곤의 불활성 분위기하에 건조 DCM (5 ml) 중 3-포르밀-5-메틸페닐보론산 (1 eq, 3.05 mmol, 0.5 g)의 용액을 암모니아 용액 35％ (1.1 eq, 3.35 mmol, 0.185 ml), 및 이어서 아세트산 (1.1 eq, 3.35 mmol, 0.192 ml) 및 NaBH(OAc)3 (1.2 eq, 3.66 mmol, 0.776 mg)으로 처리하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세토니트릴을 첨가하여 반응물을 케칭하고, 진공하에 여과하였다. 여과물을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
중간체 B28 내지 B30:
(R)-4-((3-메틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B28)
4-((3,3-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B29)
4-((4-(tert-부톡시카르보닐)-3,5-디메틸피페라진-1-일)메틸)페닐보론산 (중간체 B30)
을 적절한 아민 및 보론산으로부터 3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐 보론산 (중간체 B1)과 유사하게 제조하였다.
중간체 C1:
(E,Z)-P,P-디페닐-N-(1-(피리딘-2-일)에틸리덴)포스핀산 아미드
질소의 불활성 분위기하에 DCM/에테르 (1:1, 16 ml) 중 1-피리딘-2-일-에탄온 옥심 (1 eq, 5.88 mmol, 0.8 g) 및 트리에틸아민 (1.2 eq, 7.05 mmol, 0.983 ml)의 용액을 -40 ℃에서 냉각시키고, DCM (2 ml) 중 클로로디페닐포스핀 (1 eq, 5.88 mmol, 1.27 g)의 용액으로 2분에 걸쳐 처리하였다. -40 ℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, DCM (10 ml)으로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 321.
중간체 D1:
1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진
아세톤 (3 ml) 중 탄산세슘 (1 eq, 0.78 mmol, 0.254 g)의 현탁액에 3-브로모프로프-1-인 (톨루엔 중 80％) (1 eq, 0.78 mmol, 0.1 g) 및 이어서 1-이소프로필피페라진 (1 eq, 0.78 mmol, 0.073 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 여과물을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다; [M+H]+ 167.
중간체 D2:
1-tert-부틸-4-프로프-2-이닐-피페라진
적절한 아민으로부터 1-이소프로필-4-(프로프-2-이닐)피페라진 (중간체 D1)과 유사하게 상기 화합물을 제조하였다.

Claims (13)

  1. 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure pct00065

    식 중,
    T1은 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 R1, O-R1, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    T2는 R1, R2, R5, O-R1, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 및 니트로로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
    X는 CRc, N, O 및 S로부터 선택되되, 단, X가 O 또는 S인 경우에 Ra는 존재하지 않고;
    Ra 및 Rb는
    수소; OH; NHR10;
    1, 2 또는 3개의 위치에서 R4로 임의로 치환된 C1-C8-알킬;
    1 또는 2개의 위치에서 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, 할로, 시아노, 옥소, 카르복시 또는 니트로로 임의로 치환된 C3-C10-시클로알킬; 및
    1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, 아미노, 시아노, 옥소, 카르복시, 니트로 또는 R5로 임의로 치환된 C6-C15-아릴
    로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    Ra 및 Rb는 X와 함께, OH, 할로, NR6R7 또는 R1로 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 기를 형성하고;
    Rc는 H, OH, C1-C8-알킬 및 NHR10으로부터 선택되고;
    R1은 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C3-C8-시클로알킬 또는 C2-C8-알키닐이고, 이들 각각은 히드록시, 시아노, 아미노, 할로, R5, -C(=O)-R5, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, C1-C8-알콕시, -C(=O)NR6R7, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 및 -SO2NR6R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R2는 C6-C15-아릴 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 할로, 히드록시, R1, R5, C1-C8-알킬티오, 시아노, C(=O)H, 니트로, -O-C6-C15-아릴, 할로-C1-C8-알킬, -NR6R7, -C1-C8-알킬-NR6R7, -C1-C8-알킬-R5, -O-R1 (NR6R7로 임의로 치환됨), -O-R5, -C(=O)-R5, -C(=O)NR6R7, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, -SO2-C6-C15-아릴, -SO2-R5 및 -SO2NR6R7로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
    R4는 히드록시, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 시아노, 카르복시, 니트로, -N(H)-C(=NH)-NH2, -N(H)-SO2-R2, -R2, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, -O-R2, -O-R5, -N(H)-R5, -N(H)-R2, -NR6R7, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2, -SO2-R5, -C(=O)-O-R1, -C(=O)-O-R2, -C(=O)-O-R5, -SO2-R2 또는 -C(=O)-N(H)-C1-C8-알킬-C(=O)-N(H)-R2이거나; 또는
    R4는 히드록시, 할로, 옥소, 시아노, -NR6R7, 카르복시, 니트로, -N(H)R1, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, -N(H)-C(=O)-C1-C4-알킬-R2, -C(=O)-NH2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-N(H)-C1-C8-알킬-R6, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, 할로-C1-C8-알킬, -R2, -C1-C8-알킬-R2, -R5, -SO2-C1-C8-알킬, -SO2-R2, -SO2-R5, -SO2NR6R7, 및 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
    R4는 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 및 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이거나; 또는
    R4는 히드록시, -NR6R7, 할로, 시아노, 카르복시, 니트로 및 C1-C8-알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-C10-시클로알킬이고;
    R5는 옥소, 할로, -NR6R7, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-NH2, -SO2-NH2, 2 내지 8개의 탄소 원자 및 1, 2 또는 3개의 산소 연결 원자를 함유한 에테르 기, 및 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 함유하고 하나 이상의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환된 4원 내지 10원 헤테로시클릭 기로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
    R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, -R1, C6-C15-아릴, -C1-C8-알킬-C6-C15-아릴, R5 또는 -C1-C8-알킬-R5이거나; 또는
    R6 및 R7은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 추가 헤테로원자를 임의로 함유하는 4원 내지 10원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 헤테로시클릭 고리는 하나 이상의 C1-C6 알킬 기로 임의로 치환되고;
    R8 및 R9는 각각 독립적으로 H, 할로, OH, R1, O-R1 또는 CN이고;
    R10은 H, R1, R2, R5, -SO2-R1, -C(=O)-C1-C4-알킬-R2, -C(=O)-NR6R7, -C(=O)-R2, -C(=O)-R5, -C(=O)-R1, -C1-C8-알킬-R2, -SO2-R1, -SO2-R2, -SO2-R5 또는 -SO2NR6R7이다.
  2. 제1항에 있어서,
    T1이 할로, O-R1 또는 R1로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
    T2가 R1, R2, R5, 할로, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된 4원 내지 14원 N-헤테로시클릭 기이고;
    X가 CRc, O 또는 N이되, 단, X가 O인 경우에 Ra는 존재하지 않고;
    Ra 및 Rb가
    수소;
    R4로 임의로 치환된 C1-C8-알킬; 및
    C3-C10-시클로알킬
    로부터 각각 독립적으로 선택되거나; 또는
    Ra 및 Rb가 X와 함께, OH, 할로, NR6R7 또는 R1로 임의로 치환된 3원, 4원, 5원 또는 6원 시클릭 기를 형성하고;
    Rc가 C1-C8-알킬, OH 또는 NHR10이고;
    R1이 C1-C8-알킬 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
    R2가 할로, -CHO, -R1, OR1, R5, -C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-C1-C4-알킬, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 C6-C10-아릴, 특히 페닐이고;
    R4가 히드록시, -C(=O)-R5 또는 -SO2-R2이거나; 또는
    R4가 히드록시, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, R2, -SO2-C1-C8-알킬, R5, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
    R4가 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 C6-C15-아릴이거나; 또는
    R4가 히드록시, -NR6R7, 할로 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C10-시클로알킬이고;
    R5가 C1-C4-알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유한 에테르 기, 또는 NR6R7로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 -R1이고;
    R8이 H, 할로, OH 또는 Me이고;
    R9가 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CRc 또는 N인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    T1이 할로, O-R1 또는 R1로 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로시클릭 기이고;
    T2가 R1, R2, R5, 할로, C1-C4-알콕시, C1-C4-알콕시카르보닐 및 시아노로부터 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환된 5원 또는 6원 N-헤테로시클릭 기이고;
    X가 CRc 또는 N이고;
    Ra가 수소 또는 C1-C4-알킬이고;
    Rb가 수소; R4로 임의로 치환된 C1-C4-알킬; 또는 C3-C6-시클로알킬이고;
    Rc가 OH이고;
    R1이 C1-C4-알킬 또는 C3-C5-시클로알킬이고;
    R2가 할로, CHO, R1, O-R1, R5, C1-C4-알킬-R5, -C(=O)-R5, -SO2-NH2, -SO2-R1, -NH-SO2-C1-C4-알킬, -C(=O)-NH-R1, -C(=O)-NH-R5, 또는 디(C1-C4-알킬)아미노로 임의로 치환된 C1-C4-알킬로 임의로 치환된 페닐이고;
    R4가 히드록실이거나; 또는
    R4가 히드록시, 할로, 시아노, 아미노, 카르복시, -N(H)-SO2-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, -C(=O)-R1, R2, -SO2-C1-C8-알킬, R5, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이거나; 또는
    R4가 히드록시, C1-C8-알콕시, -O-C6-C15-아릴, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C1-C8-알킬로 임의로 치환된 페닐이거나; 또는
    R4가 히드록시, -NR6R7, 할로 또는 C1-C8-알킬로 치환된 C3-C6-시클로알킬이고;
    R5가 C1-C4-알킬, 2 내지 6개의 탄소 원자 및 1개의 산소 원자를 함유한 에테르 기, 또는 NR6R7로 임의로 치환된 4원 내지 14원 헤테로시클릭 기이고;
    R6 및 R7이 각각 독립적으로 수소 또는 -R1이고;
    R8 및 R9가 둘 다 수소인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 하기 정의된 바와 같은 화학식 X의 화합물.
    <화학식 X>
    Figure pct00066

    Figure pct00067

    Figure pct00068

    Figure pct00069

    Figure pct00070

    Figure pct00071

    Figure pct00072

    Figure pct00073

    Figure pct00074

    Figure pct00075

    Figure pct00076

    Figure pct00077

    Figure pct00078

    Figure pct00079

    Figure pct00080

    Figure pct00081

    Figure pct00082

    Figure pct00083

    Figure pct00084


    Figure pct00086

    Figure pct00087

    Figure pct00088

    Figure pct00089

    Figure pct00090

    Figure pct00091

    Figure pct00092

    Figure pct00093

    Figure pct00094

    Figure pct00095

    Figure pct00096

    Figure pct00097

    Figure pct00098

    Figure pct00099

    Figure pct00100

    Figure pct00101

    Figure pct00102

    Figure pct00103

    Figure pct00104

    Figure pct00105

    Figure pct00106

    Figure pct00107

    Figure pct00108

    Figure pct00109

    Figure pct00110

    Figure pct00111

    Figure pct00112

    Figure pct00113

    Figure pct00114

    Figure pct00115
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 또는 진해성 약물인 제2 활성제를 포함하는 조합물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  9. ALK-5 수용체 또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 상태 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 폐 고혈압, 만성 신질환, 급성 신질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 궤양, 안장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 신장 섬유증, 폐 섬유증, 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알코올에 의해 유발된 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 복막뒤 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 뼈 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  11. 폐 고혈압 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  12. 폐 섬유증 또는 간 섬유증 치료용 의약 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. (i) 화학식 3의 화합물을 고리화하여 화학식 4의 화합물을 제공하는 단계; 및
    (ii) 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태의 생성물을 회수하는 단계
    를 포함하는, X가 N인 제1항에서 정의된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure pct00116

    식 중, T1, T2, Ra 및 Rb는 제1항에서 정의된 바와 같다.
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