KR20100116606A - 피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 - Google Patents

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alkyl
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카트린느 르블랑
로베르트 알렉산더 풀츠
니콜라우스 요한네스 슈티플
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노파르티스 아게
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Abstract

X, T1, T3 및 T4가 본 명세서에 나타낸 바와 같은 의미를 갖는, 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물은, ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 질환을 치료하는 데 유용하다. 또한, 상기 화합물을 함유하는 제약 조성물, 및 상기 화합물의 제조 방법이 기재된다.
<화학식 I>

Description

피롤로피리미딘 및 피롤로피리딘 {PYRROLOPYRIMIDINES AND PYRROLOPYRIDINES}
본 발명은 유기 화합물, 및 특히 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환 (예컨대, 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증); 암; 근육 질환 (예컨대, 근육 위축 및 근육 퇴행위축) 및 전신성 골격 장애 (예컨대, 골다공증)의 치료를 위한 약제로서의 그의 용도에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다.
<화학식 I>
Figure pct00001
상기 식에서,
T1은 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기, 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
T2는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
R1은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, 카르복실-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬아미노, N-(카르복실-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, N-(C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, 아미도-C1-C8-알킬아미노, N-모노-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노 또는 N,N-디-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노, 트리-(C1-C8-알킬)-실라닐, 할로, C1-C8-알콕시, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환된, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고;
R2는 C6-C15-아릴, C4-C15-시클로알킬 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 할로, 히드록시, R1, R3, C1-C8-알킬티오, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 카르복시, 니트로, C6-C15-아릴옥시, 할로-C1-C8-알킬, -NR4R5, R4R5N-C1-C8-알킬, R4R5N-C1-C8-알콕시, R3-C1-C8-알킬, -O-R1, -O-R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, C1-C8-알킬-SO2-NH-, -C(=O)-NH-R3, 아릴-C6-C15-SO2-, -SO2-R3 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환되고;
R3은 탄소 원자를 통해, 또는 이중 결합에 결합되지 않은 고리 질소를 포함하는 경우에는 고리 질소 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5는 독립적으로 수소, R1, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C6-C15-아릴, C6-C15-아릴-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, R3 또는 -C1-C8-알킬-R3이고;
T3은 H, R1, OH 또는 NH2이며;
X는 N 또는 CH이고;
단, X가 CH인 경우, T2는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 또는 6-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환된다.
바람직하게는, 본 명세서에 사용된 용어들은 하기 의미를 가지며, 본 발명의 실시양태 또는 바람직한 실시양태에서 하나의, 몇몇의 또는 모든 보다 일반적인 표현들은, 보다 바람직한 발명을 정의하기 위해 보다 명확한 정의로 독립적으로 대체될 수 있다.
본원에 사용된 "치환되지 않거나 치환된"은, 언급된 기가 치환되지 않거나, 또는 하나, 또는 언급된 경우 1, 2 또는 3개의 위치에서, 앞에 나열된 라디칼 중 어느 하나 또는 임의의 조합으로 치환될 수 있음을 의미하고, "독립적으로"는, 1개를 초과하는 치환기가 가능한 경우, 치환기가 언급된 것들로부터 독립적으로 선택될 수 있고, 따라서 이들이 상이하거나, 부분적으로 또는 모두 동일할 수 있다는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "할로" 또는 "할로겐"은 원소 주기율표의 17족 (예전에는 VII족)에 속하는 원소의 결합 형태를 의미하며, 예를 들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬"은 1 내지 8개, 예를 들어 1 내지 7개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄, 분지형 ("분지형"은 어디에 사용되든지 1회 또는 보다 많이 (예를 들어, 1회 또는 2회) 분지된다는 의미임) 또는 시클릭 알킬이며, 이는 하나 이상 (예를 들어, 3개까지)의 독립적으로 선택된 치환기, 예를 들어 R1, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시, C3-C5-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 카르복실-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시카르보닐-C1-C8-알킬아미노, N-(카르복실-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, N-(C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 치환되거나, 바람직하게는 치환되지 않을 수 있다.
본원에 사용된 "C2-C8-알케닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자, 및 하나 이상의 비공액 또는 공액 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다.
본원에 사용된 "C2-C8-알키닐"은 2 내지 8개의 탄소 원자 및 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지형 탄화수소 쇄를 의미한다.
바람직하게는, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐 상의 히드록시 또는 아미노 치환기는, 이중 또는 삼중 결합에 참여하는 탄소에 결합되지 않는다.
본원에 사용된 "C6-C15-아릴"은 6 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 카르보시클릭 아릴 또는 비아릴(biaryl)을 의미한다. 상기 아릴은 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭일 수 있으며, 하나 이상의 라디칼로 치환될 수 있다. C6-C15-아릴 기의 예에는 페닐, 페닐렌, 벤젠트리일, 인다닐, 나프틸, 나프틸렌, 나프탈렌트리일, 안트릴렌 또는 플루오레닐, 특히 페닐, 나프틸 또는 플루오레닐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
"4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기"는, 상이한 숫자로 달리 표기되지 않은 경우, 질소, 산소 및 황으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 예를 들어 4개까지, 예를 들어 3개까지의 고리 헤테로원자를 함유하는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 고리를 지칭하며, 포화, 부분 포화 또는 불포화될 수 있다 (즉, "헤테로시클릭"에는, 예를 들어 헤테로아릴, 헤테로시클로알케닐 및 헤테로시클로알킬 기가 포함된다). 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기의 예에는 푸라닐, 아제티디닐, 피롤릴, 피롤리디닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 트리아졸릴, 이소트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피페리디닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피페라지닐, 피롤리디논-일, 피리디논-일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-옥소-티오모르폴리닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐, 트리아지닐, 옥사지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 1,4-디옥사닐, 1,4-옥사티아닐, 인다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 티아졸릴, 티오페닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라히드로퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 벤조티오페닐, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 벤조디옥솔릴, 벤즈이미다졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라노피리디닐 또는 테트라히드로나프티리디닐, 또는 아제티디닐, 테트라히드로피리디닐, 옥사디아졸릴 (예컨대, [1,3,4]옥사디아졸-2-일), 또는 테트라졸릴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기는 치환되지 않거나, 상기 또는 하기 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. "4-원 또는 6-원 내지 14-원"은 5-원 고리 (예를 들어, 상기 헤테로시클릭 고리 예시 목록 내의 것들)가 포함되지 않는다는 것을 의미한다.
"C4-C15-시클로알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 부분 불포화 카르보시클릭, 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 고리, 예컨대 시클로부테닐, 시클로펜테닐 (예를 들어, 시클로펜텐-2-일 또는 시클로펜텐-3-일 또는 시클로펜트-1-에닐), 시클로헥세닐 (예를 들어, 시클로헥센-2-일 또는 시클로헥센-3-일), 시클로헵테닐 (예를 들어, 시클로헵텐-2-일, 시클로헵텐-3-일 또는 시클로헵텐-4-일), 시클로옥테닐, 시클로노네닐 또는 시클로데세닐, 또는 비시클로헵테닐 또는 비시클로옥테닐과 같은 비시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 상기 또는 하기 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다.
"-원" (예를 들어, 4-원 내지 14-원)은 시클릭 잔기의 고리 원자 개수를 지칭한다.
바람직하게는, 헤테로아릴은 (달리 표기되지 않은 경우) 4 내지 15개의 고리 원자 (이들 중 하나 이상이 O, N 또는 S로부터 선택된 헤테로원자임)를 함유하는 방향족 모노시클릭 또는 비시클릭 탄화수소이다. 바람직하게는, 1개 또는 2개의 헤테로원자가 존재한다. 헤테로시클릭 아릴은, 예를 들어 피리딜, 인돌릴, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐을 의미한다. 또한, 헤테로시클릭 아릴에는 이러한 치환된 라디칼도 포함된다.
헤테로시클로알킬은 포화 또는 불포화될 수 있는 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소를 의미하며, 이는 O, N 또는 S로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, (달리 표기되지 않은 경우) 4 내지 15개의 고리 원자를 갖는다. 또한, 용어 헤테로시클로알킬은 가교된 헤테로시클로알킬 기 (예컨대, 3-히드록시-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일) 및 융합 고리계를 포함하도록 의도된다.
시클로알킬은 완전 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 이에 따라, "C3-C10-시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리를 의미하고, "C4-C15-시클로알킬"은 4 내지 15개의 고리 탄소 원자를 갖는 완전 포화 카르보시클릭 고리를 의미한다. 예를 들어, 시클로알킬은 모노시클릭 기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐 또는 시클로데실) 또는 비시클릭 기 (예컨대, 비시클로헵틸 또는 비시클로옥틸)이다.
본원에 사용된 "할로-C1-C8-알킬"은 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 1, 2 또는 3개의 할로겐 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-C8-알킬을 의미한다. 예시로는 트리플루오로메틸이 있다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬아미노" 또는 "디(C1-C8-알킬)아미노"는 동일하거나 상이할 수 있는 상기 정의된 바와 같은 1개 또는 2개의 C1-C8-알킬 기로 치환된 아미노를 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알킬티오"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알킬티오를 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시"는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지형 알콕시를 의미한다.
본원에 사용된 "C1-C8-알콕시카르보닐" (C1-C8-알킬-O-C(=O)-)은 산소 원자를 통해 카르보닐 기 (-C=(O)-)에 부착된 상기 정의된 바와 같은 직쇄 또는 분지형 C1-C7-알콕시를 의미한다.
C1-C8-알킬술파닐은 C1-C8-알킬티오 (C1-C8-알킬-S-)와 동일한 의미이다.
트리-(C1-C8-알킬)-실라닐은, 예를 들어 트리메틸실라닐일 수 있다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 그리고 하기 청구범위에서, 문맥상 달리 필요로 하지 않는 한, 단어 "포함하다", 또는 "포함한다" 또는 "포함하는"과 같은 어미 변화는 언급된 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 포함하나, 임의의 다른 정수 또는 구간, 또는 정수 또는 구간의 군을 제외하지는 않는다는 의미로 이해되어야 한다.
본 명세서에서 어떠한 참조 문헌 (이는 바람직하게는, 적어도 언급된 내용이 관계가 있는 한도 내에서는 해당 거명에 의해 본원에 포함됨)의 언급도, 상기 문헌이 본 발명(들)의 특허성에 영향을 미치는 선행기술임을 자인하는 것이 아니다.
본 발명에 따라, 화학식 I에 관하여, 하기 의미들이 독립적으로, 집합적으로, 또는 임의의 조합 또는 서브-조합으로 바람직하다.
(i) T1은 치환되지 않거나, 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같이 치환된 6-원 헤테로아릴 기이거나;
(ii) T1은 치환되지 않거나, 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같이 치환된 피리디닐이거나;
(iii) T2는 치환되지 않거나, 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같이 치환된 6-원 헤테로아릴 기이거나;
(iv) T2는 치환되지 않거나 치환된 피리디닐이고, 여기서 치환기는 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같거나;
(v) T2는 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴-피리디닐이고, 여기서 치환기는 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같거나;
(vi) T2는 치환되지 않거나 치환된 페닐-피리디닐이고, 여기서 치환기는 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같거나;
(vii) T3은 H이거나;
(viii) T3은 C1-C8-알킬이거나;
(ix) T3은 OH이거나;
(x) T3은 NH2이거나;
(xi) X는 CH이거나;
(xii) X는 N이거나; 또는
(xiii) T2는 치환되지 않거나 치환된 비피리딜 또는 테트라히드로비피리딜이고, 여기서 치환기는 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기에 대해 상기 또는 바람직하게는 하기 정의된 바와 같다.
화학식 I의 화합물은 유리 형태, 염 형태 또는 용매화물 형태로 존재할 수 있고, 둘 이상의 이러한 형태의 혼합물이 또한 이에 포함된다.
염기 중심 (예컨대, 아미노 또는 이미노 또는 =N-)을 함유하는 화학식 I의 화합물은 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 산 부가염을 형성할 수 있다. 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 산 부가염에는 무기산, 예를 들어 할로겐화수소산 (예컨대, 플루오르화수소산, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산), 질산, 황산, 인산; 및 유기산, 예를 들어 지방족 모노카르복실산 (예컨대, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산 및 부티르산, 카프릴산, 디클로로아세트산, 히푸르산), 지방족 히드록시산 (예컨대, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말산, 글루콘산, 만델산), 디카르복실산 (예컨대, 말레산 또는 숙신산, 아디프산, 아스파르트산, 푸마르산, 글루탐산, 말론산, 세바스산), 방향족 카르복실산 (예컨대, 벤조산, p-클로로-벤조산, 니코틴산, 디페닐아세트산 또는 트리페닐아세트산), 방향족 히드록시산 (예컨대, o-히드록시벤조산, p-히드록시벤조산, 1-히드록시나프탈렌-2-카르복실산 또는 3-히드록시나프탈렌-2-카르복실산), 및 술폰산 (예컨대, 메탄술폰산 또는 벤젠술폰산, 에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, (+) 캄포르-10-술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 나프탈렌-1,5-디술폰산 또는 p-톨루엔술폰산)의 염이 포함된다. 상기 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반적으로, 제약상 허용되는 용매화물은 수화물이다.
또한, 산성의 기 (예를 들어, 카르복실 기)를 함유하는 화학식 I의 화합물은 염기와의 염, 특히, 예를 들어 당업계에 널리 공지된 염기와의 제약상 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 적합한 염에는 금속 염, 특히 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염 (예컨대, 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염), 또는 암모니아 또는 제약상 허용되는 유기 아민 또는 헤테로시클릭 염기 (예컨대, 에탄올아민, 벤질아민 또는 피리딘), 아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 디에탄올아민, 4-(2-히드록시-에틸)모르폴린, 1-(2-히드록시에틸)피롤리딘, N-메틸 글루타민, 피페라진, 트리에탄올-아민 또는 트로메타민과의 염이 포함된다. 상기 염은 공지된 염-형성 절차에 의해 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.
또한, 산성의 기 (예를 들어, 카르복실 기) 및 염기성의 기 (예를 들어, 아미노, 이미노 또는 =N- 기) 둘 다를 함유하는 화학식 I의 화합물은 양쪽이온(zwitterion)으로 존재할 수 있다.
1개를 초과하는 반대-이온을 갖는 혼합 염이 용어 염에 포함된다.
제약상 허용되는 염이 바람직하다.
유리 형태의 화학식 I의 화합물은 종래의 방식으로 염 형태로 전환될 수 있고, 그 반대도 가능하다. 유리 형태 또는 염 형태의 화합물은 수화물 또는 결정화에 사용된 용매를 함유하는 용매화물의 형태로 수득할 수 있다. 화학식 I의 화합물은 반응 혼합물로부터 회수되어 종래의 방식으로 정제될 수 있다. 이성질체 (예컨대, 거울상이성질체)는, 예를 들어 분별 결정화, 또는 상응하게 비대칭적으로 치환된 (예를 들어, 광학 활성인) 출발 물질로부터의 비대칭 합성에 의해 종래의 방식으로 수득할 수 있다.
본 발명의 일부 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하고, 이에 따라 개별 광학 활성 이성질체 형태 또는 그의 혼합물, 예를 들어 라세미체 혼합물로서 존재한다. 추가의 비대칭 중심이 존재하는 경우, 본 발명은 또한 개별 광학 활성 이성질체 및 그의 혼합물, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물 둘 다를 포함한다.
본 발명은 이러한 모든 형태, 특히 순수 이성질체 형태를 포함한다. 상이한 이성질체 형태는 종래의 방법에 의해 하나로부터 다른 하나로 분리 또는 분할될 수 있거나, 임의의 주어진 이성질체를 통상적인 합성 방법, 또는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 수득할 수 있다. 본 발명의 화합물은 제약 조성물에 사용하도록 의도된 것이므로, 이들은 각각, 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어 60％ 이상의 순도, 보다 적합하게는 75％ 이상의 순도, 바람직하게는 85％ 이상의 순도, 특히 98％ 이상의 순도 (％는 중량 대 중량 기준임)로 제공된다는 것을 쉽게 이해할 것이다. 제약 조성물에 사용되는 보다 순수한 형태를 제조하기 위해 화합물의 불순한 제제가 사용될 수 있으며, 상기 덜 순수한 화합물 제제는 본 발명의 화합물 1％ 이상, 보다 적합하게는 5％ 이상, 바람직하게는 10 내지 59％를 함유해야 한다.
본 발명은, 동일한 원자 번호를 가지나 원자 질량 또는 질량 번호가 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 번호와 상이한 원자로 하나 이상의 원자가 대체된, 화학식 I의 모든 제약상 허용되는 동위원소-표지 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예에는 수소의 동위원소 (예컨대, 2H 및 3H), 탄소의 동위원소 (예컨대, 11C, 13C 및 14C), 염소의 동위원소 (예컨대, 36Cl), 불소의 동위원소 (예컨대, 18F), 요오드의 동위원소 (예컨대, 123I 및 125I), 질소의 동위원소 (예컨대, 13N 및 15N), 산소의 동위원소 (예컨대, 15O, 17O 및 18O) 및 황의 동위원소 (예컨대, 35S)가 포함된다.
화학식 I의 특정 동위원소-표지 화합물 (예를 들어, 방사성 동위원소가 혼입된 것)은 약물 및/또는 기질의 조직 분포 연구에 유용하다. 방사성 동위원소인 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C)는 그 혼입이 용이하고 검출 수단이 편리하다는 점에서 상기 목적에 특히 유용하다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (2H)에 의한 치환은 보다 큰 대사 안정성으로부터 유래한 특정 치료적 이익 (예를 들어, 생체내 반감기의 증가 또는 투여 요구량의 감소)을 제공할 수 있으며, 이에 따라 일부 상황에서는 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Tomography) (PET) 연구에 유용할 수 있다.
일반적으로, 화학식 I의 동위원소-표지 화합물은 당업자에게 공지된 통상적인 기술에 의해, 또는 하기 실시예에 기재된 것과 유사한 방법에 의해 (앞서 사용된 비-표지 시약 대신 적절한 동위원소-표지 시약을 사용함) 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 제약상 허용되는 용매화물에는 결정화 용매가 동위원소로 치환될 수 있는 것 (예를 들어, D2O, d6-아세톤 또는 d6-DMSO)이 포함된다. 동위원소적으로 풍부하지 않은 물 또는 용매를 갖는 수화물 또는 용매화물이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 구체적인 화합물은 하기 실시예에 기재된 것들이다.
또한, 본 발명은 유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면에 따라,
a) 하기 화학식 II의 화합물을, 커플링 조건 하에서 하기 화학식 III의 커플링 시약과 반응시키는 단계,
또는
b) T2가 하기 화학식 IVA의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IV의 알데히드 화합물을 하기 화학식 V의 아미노 화합물과 환원적으로 아미노화시키는 단계,
및 원할 경우, 수득 가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 유리 형태를 염으로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 염을 상이한 염으로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 용매-무함유 형태를 용매화물로, 그리고/또는 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 용매화물 형태를 용매 무함유 형태로 전환하는 단계
를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공되고;
각각의 반응 및/또는 전환에서 보호기가 사용되고 이후 표준 방법에 따라 제거될 수 있다.
<화학식 II>
Figure pct00002
상기 식에서, X, T1 및 T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로이다.
<화학식 III>
Figure pct00003
상기 식에서, T2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 또는 알킬 (예를 들어, C1-C8-알킬)이거나, 또는 2개의 R 잔기가 함께, 치환되지 않거나 C1-C8-알킬로 4회까지 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성한다.
<화학식 IVA>
Figure pct00004
상기 식에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C8-알킬이며, T2 *는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환되지 않은 T2이다.
<화학식 IV>
Figure pct00005
상기 식에서, T* 2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환되지 않은 T2이고, X, T1 및 T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
<화학식 V>
Figure pct00006
상기 식에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C8-알킬이다.
바람직하게는, 상기 반응은 하기와 같이 수행된다.
반응 a를 위해, 바람직하게는 스즈끼-미야우라(Suzuki-Miyaura) 또는 유사 커플링 반응 조건이 사용된다.
바람직하게는, 공정 변형법 a) 하에 주어진 반응은 스즈끼-반응 조건 하에서, 바람직하게는 극성 비양성자성 용매 (예컨대, 디메틸포름아미드 (DMF)), 알콜 (예컨대, 에탄올) 및/또는 아세토니트릴, 및 임의로 물의 혼합물 중에서, 크로스-커플링용 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 복합체, 예를 들어 (바람직하게는, Hal이 클로로인 경우) 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 디클로라이드의 존재 하에, 염기, 예컨대 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 탄산나트륨의 존재 하에, 80℃ 내지 160℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행되거나; 또는 또다른 바람직한 방법에 따라, 시클릭 에테르 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 및 또는 바로 위에 언급된 하나 이상의 용매 중에서, 크로스 커플링용 촉매, 특히 귀금속 촉매, 바람직하게는 팔라듐 (0) 복합체, 예를 들어 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0) 또는 (특히, Hal이 요오도인 경우) 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 또는 전구체로서 팔라듐 디벤질리덴아세톤의 존재 하에, 적절한 리간드, 예컨대 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시-비페닐 (SPhos) 또는 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐 (P1)의 존재 하에, 그리고 염기, 예를 들어 상기 언급된 바와 같은 염기 또는 칼륨 포스페이트의 존재 하에, 그리고 80 내지 150℃ 범위의 바람직한 온도에서 수행되고; 반응 혼합물의 비등점이 초과되는 경우, 및 특히 (소위 바람직한 실시양태로서) 가열이 마이크로파 여기에 의해 달성되는 경우, 필요하다면 반응을 밀봉 용기 (예를 들어, 밀봉 반응기)에서 수행한다. 필요한 경우, 다른 또는 추가의 촉매 (예를 들어, (PdCl2(PPh2)·Fe·CH2Cl2))가 첨가될 수 있다.
바람직하게는, b) 하의 반응은 복합 수소화제, 특히 NaBH(OAc)3의 존재 하에, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 아세트산 및 염화메틸렌) 중에서, 0 내지 50℃의 바람직한 범위의 온도에서 수행된다.
보호기
하나 이상의 다른 관능기 (예를 들어, 카르복시, 히드록시, 아미노)가, 반응에 참여하지 않아야 하거나 반응을 방해하지 않아야 한다는 이유로 출발 물질 (예를 들어, 임의의 하나 이상의 출발 물질, 중간체 및 유리체) 내에서 보호되거나 보호될 필요가 있는 경우, 이들은 펩티드 화합물, 또한 세팔로스포린 및 페니실린, 및 핵산 유도체 및 당의 합성에서 통상적으로 사용되는 기이다. 보호기는 한 번 제거되면 최종 화합물에는 더 이상 존재하지 않는 기인 반면, 치환기로서 남는 기는 본원에 사용된 의미에서는 보호기 (특정 중간체 단계에서 첨가되고, 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 기임)가 아니다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물에 남는 경우에 tert-부톡시는 치환기인 반면, tert-부톡시가 화학식 I의 최종 화합물을 수득하기 위해 제거되는 경우에 이는 보호기이다. 카르복시 (-COOH, 또한 본원에서 카르복실로도 지칭됨)는 가수분해에 의해, 예를 들어 산 또는 바람직하게는 염기 (예를 들어, 알칼리 금속 수산화물, 예컨대 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨)의 존재 하에, 적절한 용매 (예를 들어, C1-C8-알칸올, 예컨대 메탄올) 중에서, 바람직하게는 물의 존재 하에, 예를 들어 -10 내지 50℃ 범위의 온도에서, 에스테르화된 카르복시 (예컨대, C1-C8-알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐)로부터 유리될 수 있다.
보호기는 전구체에 이미 존재하고 있을 수 있으며, 연관된 관능기를 원치 않는 부수 반응, 예컨대 아실화, 에테르화, 에스테르화, 산화, 가용매분해 및 유사한 반응에 대항하여 보호해야 한다. 보호기는, 전형적으로 아세트산분해, 가양성자분해, 가용매분해, 환원, 광분해에 의해, 또는 또한 효소 활성에 의해 (예를 들어, 생리학적 조건과 유사한 조건 하에서) 그 자신을 용이하게 (즉, 원치 않는 부수 반응 없이) 제거에 참여시키며, 최종-생성물에 존재하지 않는 것을 특징으로 한다. 전문가는 보호기가 상기 및 하기 언급된 반응에 적합하다는 것을 알거나, 쉽게 입증할 수 있다.
이러한 보호기에 의한 이러한 관능기의 보호화, 보호기 그 자신, 및 그의 제거 반응은, 예를 들어 표준 참고서, 예컨대 문헌 [J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973], [T. W. Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Third edition, Wiley, New York 1999], ["The Peptides"; Volume 3 (editors: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981], ["Methoden der organischen Chemie" (Methods of organic chemistry), Houben Weyl, 4th edition, Volume 15/I, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974], [H.-D. Jakubke and H. Jescheit, "Aminosaeuren, Peptide, Proteine" (Amino acids, peptides, proteins), Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982], 및 [Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate" (Chemistry of carbohydrates: monosaccharides and derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974]에 기재되어 있다.
예를 들어, 아미노 보호 tert-부톡시카르보닐 기는 가산분해에 의해, 예를 들어 트리플루오로아세트산으로, 적절한 용매 (예컨대, 디클로로메탄)의 존재 하에, -10 내지 50℃ 범위의 바람직한 온도에서 제거될 수 있다.
임의의 반응 및 전환
화학식 I의 화합물은 표준 반응 절차에 따라 상이한 화학식 I의 화합물로 전환될 수 있다.
예를 들어, 브로모 치환기를 갖는, T2가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기인 화학식 I의 화합물에서, 바람직하게는 촉매 (예를 들어, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0))의 존재 하에, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)-비페닐 또는 2-디시클로헥실포스피노-비페닐의 존재 하에, 적절한 용매 (예를 들어, 톨루엔 또는 테트라히드로푸란) 중에서, 승온에서 (예를 들어, 환류 조건 하에서), 상기 브로모는 공정 변형법 a)에 대해 상기 기재된 것과 유사한 커플링 조건 하에서 하기 화학식 VI의 화합물과 커플링되어, 치환되지 않거나 치환된 C6-C15-아릴 R2, 또는 탄소 원자를 통해 결합된, 치환되지 않거나 치환된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기 R3 (각각은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)으로 전환될 수 있거나; 또는 별법으로, 상기 브로모는 하기 화학식 VII의 화합물과의 커플링 반응에 의해, 치환되지 않거나 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 치환되고 고리 질소를 통해 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기 형태의 R3으로 전환될 수 있다.
<화학식 VI>
Figure pct00007
상기 식에서, R23은 직전에 정의된 바와 같은 R2 또는 R3이고, R은 화학식 III의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.
<화학식 VII>
Figure pct00008
상기 식에서, R3 *은 치환되지 않거나 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같이 치환되고 고리 질소를 통해 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기 형태의 R3이다.
예를 들어, T2 상에 카르복실 형태의 치환기 R3을 갖는 화학식 I의 화합물에서, 상기 카르복실은 화학식 I의 화합물의 카르복실 기를 아미드 합성용 커플링제의 존재 하에 하기 화학식 VIII의 화합물과 반응시킴으로써, 상응하는 아미드, 즉 -C(=O)-NR4R5 (여기서, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음) 기로 전환될 수 있다.
<화학식 VIII>
Figure pct00009
상기 식에서, R4 및 R5는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, 상기 반응은 적절한 용매 (예를 들어, 아세토니트릴) 중에서, 3급 질소 염기 (예를 들어, 트리에틸아민)의 존재 하에, 30℃와 반응 혼합물의 환류 온도 사이의 바람직한 온도에서 (예를 들어, 약 130 내지 150℃에서) 수행된다. 아미드 합성용 커플링제로서, 카르복실 기를 동일계에서 활성화시키는 임의의 시약 또는 시약 혼합물, 예를 들어 디시클로헥실카르보디이미드/1-히드록시벤조트리아졸 (DCC/ HOBt); 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스피닉 클로라이드 (BOPCl); O-(1,2-디히드로-2-옥소-1-피리딜)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TPTU); O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트 (TBTU); (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리피롤리디노-포스포늄-헥사플루오로포스페이트 (PyBOP), O-(1H-6-클로로벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드/히드록시벤조트리아졸 또는 1-히드록시-7-아자벤조트리아졸 (EDC/HOBt 또는 EDC/HOAt), 또는 단독으로, 또는 (1-클로로-2-메틸-프로페닐)-디메틸아민과 함께 HOAt가 가능하다. 몇몇 다른 가능한 커플링제의 리뷰를 위해서는, 예를 들어 문헌 [Klauser; Bodansky, Synthesis (1972), 453-463]을 참조한다.
T1 및 특히 T2 중 하나 이상이 시아노 기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 기는, 예를 들어 무기 아지드 (예컨대, 알칼리 금속 아지드, 예를 들어 나트륨 아지드)의 존재 하에, 질소 염기의 염 (예를 들어, 암모늄 할로겐화물, 예컨대 염화암모늄)의 존재 하에, 적절한 용매 (예컨대, 산 아미드, 예를 들어 N,N-디메틸-포름아미드) 중에서, 바람직하게는 승온 (예를 들어, 50 내지 130℃)에서, 테트라졸-5-일로 전환될 수 있다.
T1 및 특히 T2 중 하나 이상이 (트리(C1-C8-알킬)-실라닐)-에티닐 기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 기는, 예를 들어 tert-부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF)와의 반응에 의해, 적절한 용매 (예를 들어, 시클릭 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 -10 내지 50℃ 범위의 온도에서, 유리 에티닐로 전환될 수 있다.
T1 및 특히 T2 중 하나 이상이 브로모 치환기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 치환기는 하기 화학식 XVII의 화합물과의 반응 (여기서, 필요한 경우 반응성 기는 보호화되고, 반응 후에 탈보호화됨)에 의해, 3-위치에서 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, 카르복실-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬아미노, N-(카르복실-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, N-(C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, 아미도-C1-C8-알킬아미노, N-모노-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노 또는 N,N-디-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노, 트리-(C1-C8-알킬)-실라닐, 할로, C1-C8-알콕시, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 및 -SO2NR4R5로부터 선택된 Rx 잔기로 치환된 프로프-1-이닐로 전환될 수 있다.
<화학식 XVII>
Figure pct00010
상기 식에서, Rx는 직전에 정의된 바와 같다. 바람직하게는, 상기 반응은 적절한 용매 (예컨대, 디메톡시에탄)의 존재 하에, 그리고 적절한 염기 (예를 들어, 3급 질소 염기, 예컨대 트리에틸아민)의 존재 하에, 그리고 적절한 촉매 또는 촉매 혼합물 (예컨대, 요오드화구리 (I) 및 Pd(PPh3))의 존재 하에, 바람직하게는 승온에서 (예를 들어, 50 내지 130℃ 범위에서) 수행된다.
T1 및 특히 T2 중 하나 이상이 C1-C8-알콕시카르보닐-C1-C7-알킬 잔기를 보유하는 화학식 I의 화합물에서, 상기 잔기는, 적절한 용매 (예컨대, 시클릭 에테르, 예를 들어 테트라히드로푸란) 중에서, 예를 들어 -10 내지 50℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 적절한 복합 수소화물 (예컨대, 수소화알루미늄리튬)에 의해 환원되어, 상응하는 히드록실-C2-C8-알킬 잔기로 전환될 수 있다.
다른 전환 반응은 탈보호화 반응과 유사할 수 있다.
또한, "원할 경우" 수행되는 임의의 공정 단계에서, 반응에 참여하지 않아야 하는 출발 물질의 관능기는, 보호화되지 않은 형태로 존재할 수 있거나, 또는 예를 들어 상기 "보호기"에 언급된 하나 이상의 보호기로 보호화될 수 있다. 이어서, 상기 보호기는 "보호기"에 기재된 방법 중 하나에 따라 전부 또는 부분적으로 제거된다.
염-형성 기를 갖는 화학식 I의 화합물의 염은 그 자체로 공지된 방식으로 제조할 수 있다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물의 산 부가염은, 산 또는 적합한 음이온 교환 시약으로 처리하여 수득할 수 있다. 염기와의 염은, 염기 또는 적합한 양이온 교환 시약에 의해 수득할 수 있다.
통상적으로 염은, 예를 들어 적합한 염기성 화합물 (예를 들어, 알칼리 금속 탄산염, 알칼리 금속 탄산수소염 또는 알칼리 금속 수산화물, 전형적으로 탄산칼륨 또는 수산화나트륨)로 처리하여, 또는 적합한 산성 화합물 (예를 들어, 할로겐화수소산, 예컨대 HCl 또는 HBr)로 처리하여, 유리 화합물로 전환될 수 있다.
구조 이성질체의 혼합물 또는 생성물과 부산물의 혼합물은 표준 절차에 따라 (예를 들어, 분배, 크로마토그래피, 선택적 결정화 등에 의해) 분리될 수 있다.
입체이성질체 혼합물 (예를 들어, 부분입체이성질체의 혼합물)은 적합한 분리 방법에 의해, 그 자체로 공지된 방식으로 그의 상응하는 이성질체로 분리될 수 있다. 예를 들어, 부분입체이성질체 혼합물은 분별 결정화, 크로마토그래피, 용매 분배 및 유사한 절차에 의해 그의 개별 부분이성질체로 분리될 수 있다. 상기 분리는 출발 물질 단계에서 또는 화학식 I의 화합물 그 자체에서 수행될 수 있다. 거울상이성질체는 부분입체이성질체 염의 형성 (예를 들어, 거울상이성질체-순수 키랄 산과의 염 형성)을 통해, 또는 크로마토그래피 (예를 들어, 키랄 리간드와 함께 크로마토그래피 기질을 사용하는 HPLC)에 의해 분리될 수 있다.
이에 따라, 본 발명은 또한 이성질체적으로 순수한 형태의 화학식 I의 화합물, 또는 그의 염 및/또는 용매화물, 및 그의 용도 등을 포함한다.
본 챕터에 언급된 전환과 유사한 반응이 또한 적절한 중간체 단계에서 수행될 수 있다는 것 (그리고, 이에 따라 상응하는 출발 물질의 제조에 유용하다는 것)이 강조되어야 한다.
실시예에 기재된 바와 같은 반응 조건 및 반응물, 또는 유사한 조건 및 반응이 특히 바람직하다 (또한, 하기 기재된 출발 물질을 제조하는 경우에도 그러함).
출발 물질:
화학식 II 내지 VIII의 출발 물질, 및 본원에 (예를 들어, 하기) 언급된 다른 출발 물질, 중간체 또는 유리체는, 당업계에 공지된 방법에 따라 또는 그와 유사하게 제조될 수 있고, 상기 물질은 당업계에 공지되어 있고/거나 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 실시예에 언급된 방법과 같이 또는 그와 유사하게 제조될 수 있다. 또한, 신규한 출발 물질, 및 그의 제조 방법은 본 발명의 실시양태이다. 바람직한 실시양태에서, 이러한 출발 물질이 사용되며, 선택된 반응은 바람직한 화합물을 수득할 수 있도록 선택된다.
또한, 본 발명은 본원에 기재된 신규한 출발 물질 및 중간체, 및 그의 염 및/또는 용매화물에 관한 것이다.
예를 들어, X가 N이고 다른 기호가 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 II의 출발 물질은, Hal로서 요오도 대신 클로로가 존재하는 화학식 II의 전구체 화합물로부터, 산 (특히, 할로겐화수소산)의 존재 하에, 적절한 용매 (예를 들어, 디옥산 및/또는 아세토니트릴) 중에서, 승온 (예를 들어, 100 내지 180℃)에서, 요오드화알칼리금속 (예컨대, 요오드화나트륨)과 반응시켜 제조할 수 있다.
Hal이 클로로이고, X가 N이며, 다른 잔기가 화학식 II의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 화학식 II의 화합물은, 바람직하게는 용매 없이, 그리고 바람직하게는 50 내지 120℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 IX의 히드록시 화합물을 염화무기산 (바람직하게는, POCl3)과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 IX>
Figure pct00011
상기 식에서, T1 및 T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
유사하게, 다른 할로겐화무기산을 사용하여, Hal이 클로라이드 이외의 할로인 화학식 II의 다른 화합물을 수득할 수 있다.
바람직하게는, 화학식 IX의 화합물은, 예를 들어 화학식 II의 화합물을 적절한 용매 (예컨대, 알콜, 예를 들어 에탄올)에 용해시킨 후, 강염기 (예를 들어, 알칼리금속 메틸레이트, 예컨대 나트륨 메틸레이트 (NaOCH3))의 존재 하에, 우선 예를 들어 10 내지 50℃ 범위의 온도에서 반응이 일어나도록 하고, 이어서 2-시아노-4,4-디에톡시-부티르산 에틸 에스테르를 첨가하고, 40 내지 90℃ 범위의 바람직한 온도에서 반응시키는 식으로, 하기 화학식 X의 카르복사미딘 화합물을 2-시아노-4,4-디에톡시-부티르산 에틸 에스테르와 반응시켜 수득한다.
<화학식 X>
Figure pct00012
상기 식에서, T1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
예를 들어, 화학식 X의 카르복사미딘은, 적절한 용매 또는 용매 혼합물 (예를 들어, 알콜, 예컨대 에탄올, 및/또는 물)의 존재 하에, 바람직하게는 승온 (예를 들어, 50 내지 90℃ 범위)에서, 하기 화학식 XI의 카르복시미드산으로부터, 이를 암모늄 염과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XI>
Figure pct00013
상기 식에서, T1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Alk는 알킬, 예를 들어 C1-C8-알킬이다.
예를 들어, 화학식 XI의 카르복시미드산 에스테르는, 하기 화학식 XII의 시아노 화합물을 상응하는 알콜 (예를 들어, 메탄올) 중에서, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서, 상응하는 알콜 Alk-OH의 알콜레이트 (여기서, Alk는 화학식 XII의 화합물에 대해 정의된 바와 같음), 예를 들어 알칼리금속 알콜레이트, 예컨대 나트륨 메탄올레이트와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XII>
Figure pct00014
상기 식에서, T1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
바람직하게는, X가 CH인 화학식 II의 출발 물질은, 촉매 (예컨대, 테트라키스(트리페닐포스핀)-팔라듐(0))의 존재 하에, 적절한 용매 (예컨대, 아세토니트릴) 중에서, 바람직하게는 승온 (예를 들어, 150 내지 170℃)에서, 하기 화학식 XIII의 화합물을 하기 화학식 XIV의 주석산염 화합물과 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XIII>
Figure pct00015
상기 식에서, T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal 및 Hal*은 2개의 상이한 할로 치환기이다 (특히, Hal은 클로로, Hal*은 브로모임).
<화학식 XIV>
Figure pct00016
상기 식에서, T1은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Alk는 알킬, 특히 C1-C8-알킬, 예컨대 n-부틸이다.
예를 들어, 화학식 XIII의 화합물은, 적절한 용매 (예를 들어, 테트라히드로푸란) 및 헥사메틸디실라잔 중에서, 바람직하게는 0 내지 50℃ 범위의 온도에서, 하기 화학식 XV의 화합물을 산 할라이드, 특히 벤조일 할라이드 (여기서, 할라이드 성분은 Hal*에 상응함)와 반응시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XV>
Figure pct00017
상기 식에서, T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로, 특히 클로로이다.
예를 들어, 화학식 XV의 화합물은, 하기 화학식 XVI의 피롤로피리딘 화합물을, 적절한 용매 (예를 들어, 클로로포름) 중에서, 예를 들어 -25 내지 20℃ 범위의 온도에서, 예를 들어 이를 유기 퍼옥시드 (예컨대, m-클로로-퍼벤조산)와 반응시킴으로써 산화시켜 수득할 수 있다.
<화학식 XVI>
Figure pct00018
상기 식에서, Hal 및 T3은 화학식 XV의 화합물에 대해 정의된 바와 같다.
화학식 III, IV, V, XII, XIV 및 XVI의 출발 물질, 및 다른 출발 물질은 당업계에 공지된 방법에 따라 수득할 수 있거나, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 이들은 바람직하게는 실시예에 기재된 방법에 의해 또는 그 방법과 유사하게, 적절한 출발 물질 및 상응하는 반응 조건을 사용하여 제조될 수 있다.
본 발명의 작용제 (화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물에 대해 본원에 사용된 또다른 용어)는 액티빈-유사 키나제 ("ALK")-5 억제제로서 작용한다. 또한, 적어도 상기 화합물 중 다수가 ALK-4 억제제로서도 작용한다.
TGF-β1은 단일 막횡단 세린/트레오닌 키나제 수용체의 족을 통해 신호전달하는, TGF-β, 액티빈, 인히빈, 골형성 단백질 및 뮐러(Mullerian)-억제 물질을 비롯한 사이토킨 족의 원형(prototype) 구성원이다. 상기 수용체는 2가지 종류, 즉 I형 또는 액티빈 유사 키나제 (ALK) 수용체, 및 II형 수용체로 나눠질 수 있다. ALK 수용체는, ALK 수용체가 (a) 세린/트레오닌이 풍부한 세포내 꼬리가 없다는 점, (b) I형 수용체 사이에서 매우 상동적인 세린/트레오닌 키나제 도메인을 보유한다는 점, 및 (c) 글리신 및 세린 잔기가 풍부한 영역으로 이루어진, GS 도메인으로 불리우는 공통의 서열 모티프를 공유한다는 점에서 II형 수용체와 구별된다. GS 도메인은 세포내 키나제 도메인의 아미노 말단 끝에 위치하며, II형 수용체에 의한 활성화에 결정적이다. 몇몇 연구에 의해 TGF-β 신호전달에 ALK 및 II형 수용체가 둘 다 필요하다는 것이 밝혀졌다. 구체적으로, II형 수용체는 TGF-β의 존재 하에 TGF-β에 대한 I형 수용체 (즉, ALK5)의 GS 도메인을 인산화시킨다. ALK5는 차례로 세포질 단백질 smad2 및 smad3을 2개의 카르복시 말단 세린에서 인산화시킨다. 인산화된 smad 단백질은 핵 내로 전위되고, 세포외 매트릭스의 생산에 기여하는 유전자를 활성화시킨다. 그러므로, 바람직한 본 발명의 화합물은 I형 수용체를 억제한다는 점에서 선택적이다.
액티빈은 TGF-β와 유사한 방식으로 신호를 전달한다. 액티빈은 세린/트레오닌 키나제 (즉, 액티빈 II형 수용체 (ActRIIB))에 결합하고, 활성화된 II형 수용체는 ALK4의 GS 영역에서 세린/트레오닌 잔기를 과인산화시킨다. 활성화된 ALK4는 차례로 Smad2 및 Smad3을 인산화시킨다. 후속적인 Smad4와의 헤테로-Smad 복합체 형성은 유전자 전사의 액티빈-유도성 조절을 야기한다.
TGF-β1 축의 활성화 및 세포외 매트릭스의 확장은 만성 신질환 및 혈관 질환의 발생 및 진행에 대한 초기 및 지속적 기여자이다 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]). 추가로, TGF-β1은 TGF-β1 수용체 ALK5에 의한 smad3 인산화 작용을 통해, 경화성 축적의 성분인 피브로넥틴 및 플라스미노겐 활성화제 억제제-1의 형성에 있어서 역할을 한다 (문헌 [Zhang Y., et al, Nature, 1998; 394(6696), 909-13]; [Usui T., et al, Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998; 39(11), 1981-9]).
신장 및 심혈관계의 진행성 섬유증은 고통 및 사망의 주요 원인이며, 건강 관리 비용에 대한 중요한 기여자이다. TGF-β1은 많은 신장 섬유성 장애와 연관되어 있다 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331(19), 1286-92]). TGF-β1은 급성 및 만성 사구체신염 (문헌 [Yoshioka K., et al, Lab. Invest., 1993; 68(2),154-63]), 당뇨성 신병증 (문헌 [Yamamoto, T., et al, 1993, PNAS 90, 1814-1818.]), 동종이식편 거부반응, HIV 신병증 및 안지오텐신-유도성 신병증 (문헌 [Border W.A., et al, N. Engl. 5 J. Med., 1994; 331(19), 1286-92])에서 상승된다. 상기 질환에서, TGF-β1의 발현 수준은 세포외 매트릭스의 생산과 부합한다. 3가지 맥락의 증거가 TGF-β1과 매트릭스 생산 사이의 인과적 관계를 시사한다. 첫째, 정상적 사구체, 혈관사이 세포 및 비-신장(non-renal) 세포가 유도되어, 세포외-매트릭스 단백질을 생산하고 시험관내에서 외재적 TGF-β1에 의한 프로테아제 활성을 억제할 수 있다. 둘째, TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은 신염성 래트에서 세포외 매트릭스의 축적을 방지할 수 있다. 셋째, TGF-β1 트랜스제닉 마우스, 또는 TGF-β1 유전자의 정상 래트 신장으로의 생체내 형질감염은 사구체경화증의 빠른 발명을 야기하였다 (문헌 [Kopp J.B., et al, Lab. Invest., 1996; 74(6),991 1003]). 이에 따라, TGF-β1 활성의 억제는 만성 신질환에 대한 치료적 개입으로서 처방된다.
TGF-β1 및 그의 수용체는 손상된 혈관에서 증가되며, 풍선 혈관성형술 후 신생혈관내막 형성에 대해 처방된다 (문헌 [Saltis J., et al, Clin. Exp. Pharmacol. Physiol., 1996; 23(3), 193-200]). 추가로, TGF-β1은 시험관내 평활근 세포 ("SMC") 이동의 강력한 촉진제이며, 동맥 벽에서의 SMC 이동은 죽상동맥경화증 및 재협착의 발병기전에 기여하는 인자이다. 더욱이, 총 콜레스테롤에 대한 내피 세포 생성물의 다변수 분석에서, TGF-β 수용체 ALK5는 총 콜레스테롤과 연관되었다 (P < 0.001, 문헌 [Blann A.D., et al, Atherosclerosis, 1996; 120(1-2), 221-6]). 더욱이, 인간 죽상동맥경화성 병변으로부터 유도된 SMC는 증가된 ALK5/TGF-β II형 수용체 비율을 가진다. TGF-β1이 섬유과다증식성 혈관 병변에서 과발현되기 때문에, 세포외 매트릭스 성분이 과생산됨과 동시에 수용체-I 변이 세포가 서서히, 그러나 비제어적 방식으로 성장하게 된다 (문헌 [McCaffrey T.A., et al, Jr., J. Clin.; Invest., 1995; 96(6), 2667-75]). TGF-β1은 활성 매트릭스 합성이 일어나는 죽상동맥경화성 병변에서의 비-포말성 대식세포로 면역국재화되며, 이는 비-포말성 대식세포가 TGF-β-의존성 메카니즘을 통한 죽상동맥경화성 리모델링에서 매트릭스 유전자 발현을 조절하는 데 참여할 수 있다는 것을 시사한다. 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 또한 죽상동맥경화증 및 재협착에 대해 처방된다.
간 섬유증은 수많은 요인 (예컨대, B형 간염 및 C형 간염 바이러스, 알콜 또는 약물)에 의해 촉발된 만성 간 손상, 및 자가면역 질환에 대한, 균형이 맞지 않는 상처 치유 반응의 결과이다. 궁극적으로, 간 섬유증은 생명을 위협하는 간경화 및 간암을 유발할 수 있다 (리뷰 논문 [Gressner et al (2006) J. Cell. Mol. Med. 2006, 10(1): 76-99] 참조).
몇몇 세포 신호전달 경로는 만성 간 손상 시에 변화된다고 알려져 있다.
TGFβ 신호전달, 그의 수용체 및 관련 Smad-신호전달 단백질은 섬유발생에 연관된 세포 유형에 존재한다고 문헌상에 밝혀져 있다. TGFβ의 순환 농도는 간 섬유증을 비롯한 섬유성 질환의 수많은 동물 모델에서 상승되는 것으로 밝혀져 있다. TGFβ1이 과다발현된 트랜스제닉 마우스는 간, 신장, 폐 및 심장을 비롯한 다수의 장기에서 섬유증을 발생시킨다. 상승된 TGFβ 신호전달이 간 섬유증을 비롯한 모든 종류의 섬유성 질환에 연관되어 있음은 분명하다. 상기 견해는 섬유증 모델에 TGFβ 억제제를 이용하는 몇몇 연구에서 추가로 입증되어 왔다. TGFβ는 2개의 ser/thr 키나제 수용체인 TGFβRII 및 ALK5에 결합하여 그의 신호를 매개한다. 우성 음성 (dominant negative) TGFβRII의 발현은 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 래트 모델에서 유익한 효과를 나타내었다 (문헌 [Qi et al (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. 96: 2345-9] 및 [Nakamura et al (2000) Hepatology 32: 247-55] 참조). 또한, 안티센스(antisense) 접근법을 이용한 TGFβ 발현의 억제는, 담즙관 결찰로 유발되는 간 섬유증을 감소시켰다 (문헌 [Arias et al (2003) BMC Gastroenterol. 3: 29] 참조). 최근, ALK5의 소분자 억제제인 GW6604를 래트에 치료적으로 투여했을 때, 이것이 디메틸니트로스아민으로 유발된 간 섬유증의 치료에 유의한 효과를 가졌다. GW6604가 사망률의 40％를 억제하고, 섬유증의 주요 측정치인 세포외 매트릭스 침착을 60％까지 억제하였다는 것은 매우 주목할 만하다. 중요한 것은, GW6604로의 3주 처치 동안 분명한 부작용이 전혀 나타나지 않았다는 것이다 (문헌 [De Gouville et al (2005) Br. J. Pharmacol. 145: 166-77] 참조). 상기 연구를 종합해 볼 때, TGFβ 신호전달의 억제는 간 섬유성 질환의 효과적인 치료일 수 있음이 시사된다.
또한, TGF-β1은 상처 수복을 위해 처방된다. TGF-β1에 대한 항체를 중화시키는 것은, TGF-β1 신호전달의 억제가 치유 과정 동안의 과도한 흉터 형성을 제한함으로써 손상 후 기능 복구에 유리하다는 것을 예증하기 위하여 수많은 모델에서 사용되어 왔다. 예를 들어, TGF-β1 및 TGF-β2에 대한 항체를 중화시키는 것은 흉터 형성을 감소시켰고, 래트에서 진피 피브로넥틴 및 콜라겐 침착을 감소시킬 뿐만 아니라 단핵구 및 대식세포의 수를 감소시킴으로써 신생진피(neodermis)의 세포구축을 향상시켰다 (문헌 [Shah M., J. Cell. Sci., 1995,108, 985-1002]). 더욱이, TGF-β 항체는 또한 토끼에서 각막 상처의 치유를 향상시키고 (문헌 [Moller-Pedersen T., Curr. Eye Res., 1998,17, 736-747]), 래트에서 위궤양의 상처 치유를 가속화시켰다 (문헌 [Ernst H., Gut, 1996, 39, 172-175]). 상기 데이터는 TGF-β 활성을 제한하는 것이 많은 조직에 유익할 수 있음을 강하게 시사하며, TGF-β가 만성적으로 증가되어 있는 임의의 질환은 smad2 및 smad3 신호전달 경로를 억제함으로써 이익을 얻을 수 있음을 시사한다.
또한, TGF-β는 복막 유착과 연관되어 있다 (문헌 [Sand G.M., et al, Wound Repair Regeneration, 1999 Nov-Dec, 7(6), 504-510]). 그러므로, ALK5의 억제제는 수술 절차 후 복막 및 피하 섬유성 유착을 방지하는 데 유익할 수 있다.
또한, TGF-β는 피부의 광노화와 연관되어 있다 (문헌 [Fisher GJ. Kang SW. Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J., Mechanisms of photoaging and chronological skin ageing, Archives of Dermatology, 138(11):1462-1470, 2002 Nov.] 및 [Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH. "UItraviolet B radiation increases steady state mRNA levels for cytokines and integrins in hairless mouse skin-modulation by 25 topical tretinoin", Archives of Dermatological Research, 290(3):137-144, 1998 Mar.] 참조).
또한, TGF-β 신호전달은 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다 (문헌 [Morrell NW, Yang X, Upton PD, Jourdan KB, Morgan N, Sheares KK, Trembath RC., Altered growth responses of pulmonary artery smooth muscle cells from patients with primary pulmonary hypertension to transforming growth factor-beta(1) and bone morphogenetic proteins Circulation. 2001 Aug 14;104(7):790-5], [Bhatt N, Baran CP, Allen J, Magro C, Marsh CB., Promising pharmacologic innovations in treating pulmonary fibrosis. Curr Opin Pharmacol. 2006 Apr 28] 참조).
TGF-β1 수준은 폐 고혈압의 동물 모델에서 증가된다 (문헌 [Mata-Greenwood E, Meyrick B, Steinhorn RH, Fineman JR, Black SM. Alterations in TGF-beta1 expression in lambs with increased pulmonary blood flow and pulmonary hypertension. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 Jul; 285(1):L209-21]). 다른 연구는, 폐 내피 세포-유도된 TGF-β1이 폐 고혈압이 있는 개인의 폐 혈관계에서 관찰되는 증가된 근육형성의 기초가 될 수 있는 폐 혈관 평활근 세포의 성장을 촉진할 수 있음을 시사하였다 (문헌 [Sakao S, Taraseviciene-Stewart L, Wood K, Cool CD, Norbert VF. Apoptosis of pulmonary microvascular endothelial cells stimulates vascular smooth muscle cell growth. Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2006 Apr 14]). 그러므로, ALK5에 대한 TGF-β1의 작용을 억제하는 것은 폐 고혈압에 대한 치료적 개입으로서 처방된다.
추가로, 조절되지 않은 TGF-β 신호전달은 또한 특발성 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다. ALK5의 활성화는 Smad3-활성화를 야기하고, 섬유성 과정과 연관된 유전자 (예컨대, 플라스미노겐 활성화제 억제제-1, 프로-콜라겐 3A1) 및 결합 조직 성장 인자의 발현의 후속 조절을 야기한다. TGF-β1 및 그의 후속 전-섬유성 매개자의 수준은 특발성 폐 섬유증이 있는 환자에서 얻은 기관지폐포 세척에서 (문헌 [Hiwatari N, Shimura S, Yamauchi K, Nara M, Hida W, Shirato K. Significance of elevated procollagen-III-peptide and transforming growth factor-beta levels of bronchoalveolar lavage fluids from idiopathic pulmonary fibrosis patients. Tohoku J. Exp. Med. 1997 Feb; 181(2): 285-95]), 그리고 특발성 폐 섬유증의 동물 모델에서 (문헌 [Westergren-Thorsson G, Hernnas J, Sarnstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A. Altered expression of small proteoglycans, collagen, and transforming growth factor-beta 1 in developing bleomycin-induced pulmonary fibrosis in rats. J. Clin. Invest. 1993 Aug;92(2):632-7]) 상향조절되어 있음이 증명되었다.
아데노바이러스 벡터-매개 유전자 전달을 이용한 쥐과동물 폐에서의 활성 TGF-β1의 일시적인 과다발현으로 야생형 마우스에서 진행성 폐 섬유증이 야기된 반면, Smad3 녹아웃 마우스의 폐에서는 TGF-β1 투여 후 28일까지 섬유증이 전혀 발견되지 않았다 (문헌 [Khalil N, Parekh TV, O'Connor RN, Gold LI. Differential expression of transforming growth factor-beta type I and II receptors by pulmonary cells in bleomycin-induced lung injury: correlation with repair and fibrosis. Exp. Lung. Res. 2002 Apr-May;28(3):233-50]). 이에 따라, ALK5의 TGF-β1 활성화 억제는 또한 폐 섬유증에 대해 처방된다.
또한, TGF-β1은 종양과 연관될 수 있으며, 이에 따라 본 발명의 작용제는 전립선암, 유방암, 위암을 비롯한 암, 혈관신생, 전이, 종양의 치료, 예를 들어 종양 진행의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
액티빈 신호전달 및 액티빈의 과다발현은 세포외 매트릭스 축적 및 섬유증과 관련된 병리적 장애 (예를 들어, 문헌 [Matsuse, T. et al., Am. J. Respir Cell Mol. Biol. 13:17-24 (1995)]; [Inoue, S. et al., Biochem. Biophys. Res. Comn. 205:441-448 (1994)]; [Matsuse, T. et al., Am. J. Pathol. 148:707-713 (1996)]; [De Bleser et al., Hepatology 26:905-912 (1997)]; [Pawlowski, J. E., et al., J. Clin. Invest. 100:639-648 (1997)]; [Sugiyama, M. et al., Gastroenterology 114:550-558 (1998)]; [Munz, B. et al., EMBO J. 18:5205-5215 (1999)]), 염증성 반응 (예를 들어, 문헌 [Rosendahl, A. et al., Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 25:60-68 (2001)]), 악액질 또는 소모증(wasting) (문헌 [Matzuk7 M. M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:8817-8821 (1994)]; [Coerver, K. A. et al., Mol. Endocrinol. 10:531 543 (1996)]; [Cipriano, S. C. et al., Endocrinology 141:2319-2327 (2000)]), 중추 신경계의 질환 또는 병리적 반응 (예를 들어, 문헌 [Logan, A. et al., Eur. J. Neurosci. 11:2367-2374 (1999); Logan, A. et al., Exp. Neurol. 159:504-510 (1999)]; [Masliah, E. et al., Neurochem. Int. 39:393-400 (2001)]; [De Groot, C. J. A. et al., J. Neuropathol. Exp. Neural. 58:174-187 (1999)]; [John, G. R. et al., Nat. Med. 8:1115-1121 (2002)]) 및 고혈압 (예를 들어, 문헌 [Dahly, A. J. et al., Am. J. Physiol. Regul. Integr Comp. Physiol. 283: R757-767 (2002)])과 연관되어 있다. 연구에 따르면 TGF-β 및 액티빈이 세포외 매트릭스 생산을 유도하도록 상승적으로 작용할 수 있음이 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Sugiyama, M. et al., Gastroerterology 114; 550-558 (1998)]).
그러므로, 본 발명의 작용제로 Smad2 및 Smad3이 ALK5 및/또는 ALK4를 인산화시키는 것을 억제하는 것은 상기 신호전달 경로와 연관된 장애를 치료 및 예방하는 데 유용할 수 있다.
또한, 액티빈 신호전달은 폐 장애, 특히 폐 고혈압 및 폐 섬유증의 발병과 연관되어 있다. 예를 들어, 간질 폐 섬유증이 있는 환자에게서 얻은 폐 샘플의 액티빈 A 발현은 화생(metaplastic) 상피, 과형성 평활근 세포, 탈락 세포 및 폐포 대식세포에서의 액티빈 A의 강한 발현을 입증한다. 원발성 또는 속발성 폐 고혈압이 있는 환자의 폐 동맥은 평활근 세포 상에 풍부한 면역활성 액티빈 A를 나타내었다. 상기 발견은 간질 폐 섬유증 및 폐 고혈압과 관련된 폐 조직 리모델링의 발병기전에서 상기 성장 인자인 액티빈 A가 잠재적인 역할을 하고 있음을 시사한다 (문헌 [Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T, Ouchi Y, Fukuchi Y. Expression of immunoreactive activin A protein in remodeling lesions associated with interstitial pulmonary fibrosis. Am. J. Pathol. 1996 Mar;148(3):707-13]). 섬유모세포 및 관련된 결합 조직의 증가는 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 특징이다. 액티빈 A는, 특히 증식 및 인간 폐 섬유모세포 (HFL1)의 근섬유모세포로의 분화 면에서, HFL1 활성을 조절하는 것으로 입증되어 있고, 이에 따라 액티빈 A는 폐 섬유모세포의 증식 및 그의 근섬유모세포로의 분화에 잠재적인 효과를 가지며, 폐 섬유증 및 고혈압에서 관찰되는 구조적 리모델링에 기여할 수 있다 (문헌 [Ohga E, Matsuse T, Teramoto S, Katayama H, Nagase T, Fukuchi Y, Ouchi Y. Effects of activin A on proliferation and differentiation of human lung fibroblasts. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996 Nov 12;228(2):391-6]). 래트에서 블레오마이신 투여에 의해 매개되는 폐 섬유증의 유도는 폐에 침윤된 대식세포에서의 액티빈 A의 상향조절된 발현을 야기하며, 섬유성 영역에 축적되는 섬유모세포에서 검출되었다. 액티빈 신호전달의 길항제인 폴리스타틴을 블레오마이신-처치된 래트에 투여하는 것은 기관지폐포 세척에서 대식세포 및 중성구의 수를 유의하게 감소시키고, 단백질 함량을 감소시켰다. 폴리스타틴은 침윤 세포의 수를 두드러지게 감소시키고, 폐 구조의 파괴를 완화하고, 폐 섬유증을 약화시켰다 (문헌 [Aoki F, Kurabayashi M, Hasegawa Y, Kojima I. Attenuation of bleomycin-induced pulmonary fibrosis by follistatin. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005 Sep 15;172(6):713-20]).
그러므로, ALK4 억제를 통한 액티빈 신호전달의 억제는 또한 폐 섬유증 및 폐 고혈압의 치료에 유익할 것으로 당연히 기대될 수 있다.
최근, 효과인자 Smad3을 통한 TGF-β 신호전달 감소가 골 질량뿐만 아니라 골 매트릭스의 기계적 성질 및 미네랄 농도를 향상시켜 뼈가 골절에 더 잘 저항하도록 만든다는 것이 입증되었다. 상기 결과는 TGF-β 신호전달의 감소가 뼈 장애를 치료하기 위한 치료적 표적으로 고려될 수 있음을 시사한다. (문헌 [Balooch G, et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2005 Dec 27;102(52):18813-8]). 이에 따라, ALK5가 TGF-β1를 활성화하는 것을 억제하는 것은 또한 뼈의 미네랄 밀도 강도 및 함량을 증가시키기 위해 처방되며, 예를 들어 골 감소증, 골다공증, 골절을 비롯한 다양한 증상, 및 낮은 골 미네랄 밀도가 질환의 특징인 여타 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체의 억제와 관련하여, 본 발명의 작용제는 ALK-5 및/또는 ALK-4 수용체에 의해 매개되는 증상의 치료에 유용하다. 본 발명에 따른 치료는 대증적이거나 예방적일 수 있다.
그러므로, 추가의 측면에 따라, 본 발명은 ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 본 발명의 작용제 (화학식 I의 화합물, 그의 염 또는 그의 용매화물에 대해 본원에 사용된 또다른 용어)의 용도, 또는 ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상을 치료하거나 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 그의 용도, 및 상기 질환 또는 증상의 치료에 사용하기 위한 상기 작용제를 제공한다.
ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상에는 사구체신염, 당뇨성 신병증, 루푸스 신염, 고혈압-유발성 신병증, 신 간질 섬유증, 약물 노출의 합병증으로 유발된 신 섬유증, HIV-관련 신병증, 이식 괴저, 모든 병인에 의한 간 섬유증, 감염에 의한 간 기능부전, 알콜-유발성 간염, 담관 가지의 장애, 폐 섬유증, 폐 고혈압, 급성 폐 손상, 성인 호흡곤란 증후군, 특발성 폐 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환, 감염성 또는 독성 성분으로 인한 폐 질환, 경색후 심장 섬유증, 울혈성 심부전, 확장성 심근병증, 심근염, 혈관 협착, 재협착, 죽상동맥경화증, 안구 흉터형성, 각막 흉터형성, 증식성 유리체망막병증, 외상 또는 수술 흉터로 인한 상처 치유 동안에 발생되는 진피에서의 과도한 또는 비대한 흉터 또는 켈로이드 형성, 복막 및 피하 유착, 공피증, 섬유경화증, 진행성 전신성 경화증, 피부근육염, 다발근육염, 관절염, 궤양, 손상된 신경계 기능, 남성 발기부전, 알츠하이머병, 레이노 증후군, 섬유성 암, 종양 전이 성장, 방사능-유발성 섬유증, 혈전증, 및 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련되거나 뼈 형성의 촉진 및 뼈에서의 칼슘 고정이 바람직한, 골 감소증 및 골다공증과 같은 뼈 증상이 포함된다.
ALK-5 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상에는 특히 만성 신 질환, 급성 신 질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환, 폐 고혈압, 궤양 (당뇨성 궤양, 만성 궤양, 위궤양 및 십이지장 궤양 포함), 안구 장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 섬유증이 주요 요소인 임의의 질환 (신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, 예를 들어, B형 간염 바이러스 (HBV), C형 간염 바이러스 (HCV), 알콜-유발성 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 뼈 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화가 포함되나 이에 제한되지 않음)이 포함된다.
본 발명이 적용될 수 있는 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환에는 내인성 (비-알레르기성) 천식 및 외인성 (알레르기성) 천식을 비롯한 임의 유형 또는 기원의 천식이 포함된다. 또한, 천식의 치료는, 천명 증상을 나타내면서, 주요 의학적 관심사로서 확립된 환자 범주인 "천명성 유아 (wheezy infant)"로 진단되었거나 진단될 수 있으며, 현재는 시작기 또는 초기의 천식 환자로 종종 확인되는 (예를 들어, 4세 또는 5세 미만의) 대상체의 치료를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. (편의상, 상기 특정 천식성 증상은 천명성 유아 증후군으로 지칭된다.) 증후성 발작, 예를 들어 급성 천식성 또는 기관지 수축성 발작의 감소된 빈도 또는 중증도, 개선된 폐 기능, 또는 개선된 기도 반응항진은 천식 치료에서의 예방적 효능을 입증할 것이다. 다른 대증적 치료제, 즉 증후성 발작의 발생 시 이를 감소시키거나 멈추기 위한 치료제, 예를 들어 소염제 (예를 들어, 코르티코스테로이드) 또는 기관지 확장제에 대한 감소된 필요성은 상기 예방적 효능을 추가로 입증할 수 있다. 특히, 천식에서의 예방적 이점은 "아침 악화(morning dipping)"의 경향이 있는 대상체에서 명백할 수 있다. "아침 악화"란, 상당 비율의 천식 환자에게 보편적이며, 천식 발작이 예를 들어, 오전 약 4시 내지 6시의 시간대, 즉 증후성 천식 치료제가 투여된 후로 일반적으로 상당히 먼 시점에서 나타나는 것을 특징으로 하는 공지된 천식성 증후군이다.
본 발명이 적용될 수 있는 여타 염증성 또는 폐쇄성의 기도 질환 및 증상에는 성인/급성 호흡곤란 증후군 (ARDS), 만성 폐쇄성 폐 또는 기도 질환 (COPD 또는 COAD) (예를 들어, 만성 기관지염) 또는 그와 관련된 호흡곤란, 폐기종, 및 여타 약물 요법, 특히 여타 흡입 약물 요법으로 인한 기도 반응항진의 약화가 포함된다. 또한, 본 발명은 임의 유형 또는 기원의 기관지염, 예를 들어 급성, 아라키드성, 카타르성, 크루프성, 만성 또는 결핵성 기관지염의 치료에 적용될 수 있다. 본 발명이 적용될 수 있는 추가의 염증성 또는 폐쇄성 기도 질환으로는 임의 유형 또는 기원의 진폐증 (먼지의 반복적인 흡입에 의해 발생되며, 종종 만성 또는 급성 기도 폐쇄를 동반하는 폐의 염증성 (통상적으로는, 직업성) 질환), 예를 들어 알루미늄증, 탄분증, 석면증, 석분증, 첩모탈락증, 철증(siderosis), 규폐증, 연초폐증(tabacosis) 및 면폐증이 포함된다.
바람직하게는, ALK-5 억제 또는 ALK-4 억제에 의해 매개되는 질환 또는 증상은 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 근육 질환, 암 또는 골다공증이다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압에는 원발성 폐 고혈압 (PPH); 속발성 폐 고혈압 (SPH); 가족성 PPH; 산발성 PPH; 모세혈관이전 폐 고혈압; 폐 동맥 고혈압 (PAH); 폐동맥 고혈압; 특발성 폐 고혈압; 혈전성 폐 동맥병증 (TPA); 총형성 폐 동맥병증; 기능성 I족 내지 IV족 폐 고혈압; 및 좌심실 기능부전, 승모 판막 질환, 협착 심장막염, 대동맥 협착증, 심근병증, 종격동 섬유증, 폐 정맥 환류 이상, 폐 정맥폐색성 질환, 교원 혈관 질환, 선천적 심장병, HIV 바이러스 감염, 펜플루라민과 같은 약물 및 독소, 선천적 심장병, 폐정맥 고혈압, 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환, 폐포-모세혈관 이형성, 겸상적혈구 질환, 여타 응집 장애, 만성 혈전색전증, 결합 조직 질환, 루푸스, 주혈흡충증, 사코이드증 또는 폐 모세혈관 혈관종증과 관련된, 연관된 또는 이에 2차적인 폐 고혈압이 포함된다.
본 발명에 따라 치료할 수 있는 폐 고혈압은, 특히 바람직하게는 만성 폐쇄성 폐 질환, 간질 폐질환, 수면-장애성 호흡, 폐포 저환기 장애, 고지대에의 만성적 노출, 신생아 폐질환 및 폐포-모세혈관 이형성을 비롯한 호흡계의 장애 및/또는 저산소혈증과 관련된 폐 고혈압, 특히 만성 폐쇄성 폐 질환이다.
폐 섬유증에는, 특히 특발성 폐 섬유증이 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물은 근육 위축 (예를 들어, 불용), 근육 퇴행위축 (예를 들어, 두헨네(Duchenne) 근육 퇴행위축, 베커(Becker) 근육 퇴행위축, 지대형(Limb-Girdle) 근육 퇴행위축, 안면견갑상완 퇴행위축), 근육감소증 및 악액질을 비롯한 근육 질환을 치료하는 데 사용할 수 있다.
근육 질환 (예컨대, 근육 위축 및 퇴행위축)의 치료는 매우 충족되지 못한 의료적 요구이다. 여러 종류의 근육 장애에서 사용하도록 승인된 화합물은 주로 암-유발성 및 HIV 근육 소모증 또는 악액질 분야에서 단지 소수일 뿐이며, 약간 더 많은 약물이 상기 적응증에 대해 비인가로 사용된다. 또한, 상기 약물 중 대부분은 단지 체중 감소에만 주목하며, 근육 성장 및 기능에는 구체적으로 영향을 주지 않는다. 그러므로, 악액질과 관련된 근육 질환 (예를 들어, 암, HIV 및 COPD에서), 불용 위축, 근육감소증 및 퇴행위축과 연관된 기능 장애를 치료하기 위한 효과적인 치료법이 요구된다.
변형 성장 인자 β (TGFβ) 족의 구성원인 마이오스타틴은 골격 근육 질량의 주요 음성 조절자이다. 두 배의 근육이 있는 소 및 골격 근육 비대가 있는 인체에서, 마이오스타틴 유전자의 여러 가지 돌연변이가 검출되었다 (문헌 [McPherron et al (1997) Nature 387:83-90]; [Schuelke et al (2004) N. Engl. J. Med. 350:2682-2688]). 골격 근육 성장 및 장애에 대한 마이오스타틴의 중요한 역할은 다양한 생체내 및 시험관내 연구로 확인되었다. 예를 들어, 마우스에서 마이오스타틴의 근육-특이적 과다발현은 근육 질량 손실을 유발하는 반면 (문헌 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP- Endo. 285:876-888]), 마이오스타틴 결핍 마우스는 증가된 골격 근육 질량 및 감소된 체지방을 갖는다 (문헌 [Lin et al (2002) Biochem. Biophys. Res. Comm. 291: 701-706]). 마이오스타틴의 전신성 투여에 따라 악액질이 유도되는 반면 (문헌 [Zimmers et al (2002) Science 296:1486-1488]), 예를 들어 마이오스타틴 중화 항체 JA16에 의한 마이오스타틴의 억제는 야생형 및 퇴행위축 mdx 마우스에서 근육 질량 및 강도를 증가시킨다 (문헌 [Bogdanovich et al. (2002) Nature 420: 418-421.2002]; [Wagner et al (2002) Ann. Neurol. 52: 832-836]; [Wolfman et al (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. 100(26): 15842-15846]). 또한, 상승된 마이오스타틴 수준은 고령의 근육감소증 환자에서뿐만 아니라 인간 면역결핍 바이러스 (HIV), 암 또는 간경화가 있는 환자에서, 및 글루코코르티코이드-처치 하에서와 같은 실험적 및 임상적 근육 위축시에 모두 관찰되었다 (문헌 [Ma et al (2003) Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. 285: E363-371]; [Gonzales-Cadavid et al (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. 95: 14938-14943]; 또한 [Reisz-Porszasz et al (2003) AJP-Endo. 285:876-888] 및 [Jespersen et al (2006) Scand. J. Med. Sci. Sports. 16: 74-82] 참조). 상기 발견은 근육 위축 및 퇴행위축에 대한 치료제로서 마이오스타틴 억제제의 높은 잠재력을 나타낸다.
마이오스타틴의 작용 방식은 아직도 연구중이다. 마이오스타틴이 Smad2/3을 통해 신호전달한다는 것은 비교적 잘 확립되어 있다 (문헌 [Lee S. J. (2004) Ann. Rev. Dev. Biol. 20: 61-86]). 더욱이, 성숙 마이오스타틴은 지방세포에서 액티빈 IIb형 및 액티빈 수용체 유사 키나제 (ALK) 수용체를 통해 작용하는 것으로 보인다 (문헌 [Rebbarpragada et al (2003) Mol. Cell. Biol. 23: 7230-7242]). 그러나, 골격 근육 세포에서의 각각의 발견은 기재되어 있지 않다. 마이오스타틴은 분화를 억제하여 ALK 신호전달을 통한 위축을 유발한다고 여겨진다. 더욱이, ALK 신호전달의 억제는 skMC 분화를 촉진하여 skMC 비대를 유발한다.
골다공증은 낮은 골 질량 및 골 조직의 미세구조적 악화와 더불어 후속적인 골 취약성 및 골절에의 감수성 증가를 특징으로 하는 전신성 골격 장애이다. 골다공증의 증상은 다면적이고, 폐경후 또는 연령-관련 골다공증과 같은 일차적 장애, 및 질환 상태 또는 약물치료와 동반되는 이차 증상을 포함한다. 골 매트릭스의 기계적 성질 및 조성은, 골 질량 및 구조와 함께 골절에 저항하는 뼈의 능력을 결정하는 중요한 결정자이다.
이에 따라, 추가의 측면에서 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 본 발명의 작용제를 포함한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 발명은 (특히, 제약상) 유효량의 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용되며 절단 가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 증상, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 뼈 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법을 포함한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 발명은 본 발명의 작용제 또는 그의 제약상 허용되며 절단 가능한 에스테르 또는 산 부가염을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와의 혼합물로 포함하는, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 증상, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 뼈 증상을 예방 또는 치료하기 위한 제약 조성물을 포함한다.
더욱 추가의 측면에서, 본 발명은 뼈 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의 본 발명의 작용제의 용도를 포함한다.
ALK5의 키나제 활성을 일반적 기질 카제인으로의 방사성표지된 인산염 [33P] 혼입을 측정하여 평가하였다. 인간 ALK5의 키나제 도메인 (아미노산 200-503)을 N-말단 히스티딘 태그에 융합시켰다. ALK5의 키나제 활성을 아미노산 204에서의 점 돌연변이 (트레오닌에서 아스파르테이트로의 변형, ALK5 T204D)를 통해 구조화하고, 상기 키나제 구축물이 곤충 세포에서 배큘로바이러스 발현 구축물로부터 발현되도록 조작하였다. 정제되고 재조합적으로 발현된 히스티딘-태그 ALK5 T204D 단백질을 50 mM Tris-HCl pH 8.0, 150 mM NaCl, 5 mM DTT에 5.4 mg/㎖로 용해시켰다. ALK5 T204D를 사용일에 분석 완충액 (분석 완충액: 20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)에 2.5 ㎍/㎖로 용해시켰다.
시험 화합물 및 참고 화합물을 5％ (용적/용적) DMSO를 함유하는 DTT 무함유 분석 완충액에 용해시켰다. 시험 및 참고 화합물의 원액을 4.5％ (용적/용적) DMSO를 함유하는 DTT 함유 (1.25 mM) 분석 완충액에 희석하였다. 시험 또는 참고 화합물 10 ㎕를 96 웰 U-바닥 플레이트의 적절한 웰에 첨가하였다. 총 효소 활성을, ALK5 키나제 억제제 참고 화합물 없이 ALK5 T204D 활성을 측정하여 결정하였다. 비-특이적 결합 (NSB)을, ALK5 키나제 억제제 참고 화합물의 존재 하에 ALK5 T204D 활성을 측정하여 결정하였다. 웰 당 10 ㎕ (200 ㎍/웰 최종 분석 농도)의 탈인산화된 카제인 원액 (탈인산화된 카제인을 ddH2O에 20 mg/㎖로 용해시킴)을 첨가하였다. 웰 당 20 ㎕ (50 ng/웰 최종 분석 농도)의 ALK5 T204D (2.5 ㎍/㎖ 용액)를 첨가하였다. 상기 플레이트를 실온에서 10분간 인큐베이션하였다.
10 ㎕의 ATP 믹스를 웰에 첨가하여 반응을 개시하였다 (0.66 nM [33P]ATP/1 μM 비표지된 ATP/웰 최종 분석 농도). ATP 믹스는 하기와 같이 제조하였다. 비표지된 ATP (3 mM)를 ddH2O에 용해시키고, pH를 7.4로 조정하였다. [33P]ATP 원액의 농도는 10 μCi/㎕이었다. 적절한 부피의 [33P]ATP를 웰 당 최종 분석 농도가 0.1 μCi이 되도록, 비표지된 ATP 용액에 첨가하였다. ATP 믹스의 첨가 후, 플레이트를 실온에서 50분간 인큐베이션하였다. 50 ㎕ 정지 완충액 (20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)을 첨가하여 키나제 반응을 종결시켰다.
반응 플레이트로부터 75 ㎕/웰을 멀티스크린(MultiScreen)-IP 플레이트로 이동시켰다 (멀티스크린-IP 플레이트는 웰 당 50 ㎕의 70％ (용적/용적) 에탄올을 첨가하고, 실온에서 5분간 인큐베이션하여 제조하였다. 에탄올을 멀티스크린 HTS 배큠 매니폴드(Vaccum Manifold) 장치 (밀리포어(Millipore), 카탈로그 번호: MSVMHT500)를 통해 흡인 제거하였다. 상기 플레이트를 200 ㎕/웰 ddH2O를 첨가하여 2회 세척하였다). 멀티스크린-IP 플레이트를 실온에서 30분간 인큐베이션하여 카제인이 플레이트에 결합하도록 하였다. 멀티스크린-IP 플레이트를 100 mM 인산 용액 200 ㎕/웰을 첨가하여 3회 세척하고, 개스킷을 멀티스크린-IP 플레이트의 후방으로부터 조심스럽게 제거하고, 플레이트를 오븐에서 30분간 건조시켰다. 멀티스크린-IP 플레이트를 후방밀봉하고, 마이크로신트(상표명, Microscint)20 50 ㎕를 첨가하고, 이어서 플레이트를 상부밀봉하고, 방사성표지된 카제인을 검출하고, 33P 섬광 프로토콜을 이용하여 탑카운트(상표명, TopCount) 플레이트-판독기로 정량하였다.
상기 분석에서, 본 발명에 따른 화합물은 1 내지 10,000 nM, 바람직하게는 2 내지 2000 nM 범위의 IC50과 함께 ALK-5의 억제를 나타내었다.
상기 언급된 시험 시스템을 이용하여, 실시예에 나타낸 IC50 데이터를 실험적으로 얻을 수 있었다.
또한, 본 발명의 작용제는, 특히 상기 언급된 바와 같은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환들의 치료에 있어서, 다른 약물 물질 (예컨대, 소염제, 기관지확장제, 항히스타민제, 충혈제거제 또는 진해성 약물 물질)과 함께 사용하기 위한 공동-치료제로서 유용하고, 예를 들어 이러한 약물의 치료적 활성 강화제, 또는 이러한 약물의 필요 투여량 또는 잠재적인 부작용을 감소시키는 수단으로서 유용하다. 본 발명의 작용제는 1종 이상의 다른 약물 물질과 함께, 고정된 제약 조성물로 혼합될 수 있거나, 또는 다른 약물(들)과 따로 또는 동시에, 또는 이들보다 먼저 또는 나중에 투여될 수 있다.
이러한 소염제에는 스테로이드, 특히 글루코코르티코스테로이드 (예컨대, 부데소니드, 베클라메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 시클레소니드 또는 모메타손 푸로에이트), 또는 WO 02/88167, WO 02/12266, WO 02/100879, WO 02/00679 [노파르티스(Novartis)] (특히, 실시예 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51, 60, 67, 72, 73, 90, 99 및 101의 스테로이드), WO 03/35668, WO 03/48181, WO 03/62259, WO　03/64445, WO 03/72592, WO 04/39827 및 WO 04/66920에 기재된 스테로이드, 및 비-스테로이드성 글루코코르티코이드 수용체 효능제, 예컨대 DE 10261874, WO 00/00531, WO 02/10143, WO 03/82280, WO 03/82787, WO 03/86294, WO 03/104195, WO 03/101932, WO　04/05229, WO 04/18429, WO 04/19935, WO 04/26248 및 WO 05/05452에 기재된 것들; LTB4 길항제, 예컨대 BIIL 284, CP-195543, DPC11870, LTB4 에탄올아미드, LY 293111, LY 255283, CGS025019C, CP-195543, ONO-4057, SB 209247, SC-53228, 및 US 5451700 및 WO 04/108720에 기재된 것들; LTD4 길항제, 예컨대 몬텔루카스트, 프란루카스트, 자피르루카스트, 아콜레이트, SR2640, Wy-48,252, ICI 198615, MK-571, LY-171883, Ro 24-5913 및 L-648051; 도파민 수용체 효능제, 예컨대 카베르골린, 브로모크립틴, 로피니롤 및 4-히드록시-7-[2-[[2-[[3-(2-페닐에톡시)-프로필]술포닐]에틸]아미노]에틸]-2(3H)-벤조티아졸론 및 그의 제약상 허용되는 염 (염산염은 비오잔(등록상표, Viozan) - 아스트라제네카(AstraZeneca)); PDE4 억제제, 예컨대 실로밀라스트 (글락소스미스클라인(GlaxoSmithKline)의 아리플로(등록상표, Ariflo)), 로플루밀라스트 (빅 굴덴(Byk Gulden)), V-11294A (나프(Napp)), BAY19-8004 (바이엘(Bayer)), SCH-351591 (쉐링-프라우(Schering-Plough)), 아로필린(Arofylline; 알미랄 프로데스파르마(Almirall Prodesfarma)), PD189659 / PD168787 (파르케-다비(Parke-Davis)), AWD-12-281 (아스타 메디카(Asta Medica)), CDC-801 (셀진(Celgene)), SelCID(상표명) CC-10004 (셀진), VM554/UM565 (버날리스(Vernalis)), T-440 (다나베(Tanabe)), KW-4490 (교와 하코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), GRC 3886 (오글레밀라스트(Oglemilast), 글렌마크(Glenmark)), WO 92/19594, WO 93/19749, WO 93/19750, WO 93/19751, WO 99/16766, WO 01/13953, WO 03/104204, WO 03/104205, WO 04/000814, WO 04/000839 및 WO 04/005258 (머크(Merck)), WO 04018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/018431, WO 04/018449, WO 04/018450, WO 04/018451, WO 04/018457, WO 04/018465, WO 04/019944, WO 04/019945, WO 04/045607, WO 04/037805, WO 04/063197, WO 04/103998, WO 04/111044, WO 05012252, WO 05012253, WO 05/013995, WO 05/030212, WO 05/030725, WO 05/087744, WO 05/087745, WO 05/087749 및 WO 05/090345, 및 WO 98/18796 및 WO 03/39544에 기재된 것들; A2a 효능제, 예컨대 EP 409595A2, EP 1052264, EP 1241176, WO 94/17090, WO 96/02543, WO 96/02553, WO 98/28319, WO 99/24449, WO 99/24450, WO 99/24451, WO 99/38877, WO 99/41267, WO 99/67263, WO 99/67264, WO 99/67265, WO 99/67266, WO 00/23457, WO 00/77018, WO 00/78774, WO 01/23399, WO 01/27130, WO 01/27131, WO 01/60835, WO 01/94368, WO 02/00676, WO 02/22630, WO 02/96462, WO 03/086408, WO 04/039762, WO 04/039766, WO 04/045618 및 WO 04/046083에 기재된 것들; 및 A2b 길항제, 예컨대 WO 02/42298 및 WO 03/042214에 기재된 것들이 포함된다.
이러한 기관지확장제에는 베타-2 아드레날린 수용체 효능제가 포함된다. 적합한 베타-2 아드레날린 수용체 효능제에는 알부테롤 (살부타몰), 메타프로테레놀, 테르부탈린, 살메테롤, 페노테롤, 프로카테롤, 및 특히 포르모테롤, 카르모테롤, GSK159797 및 이들의 제약상 허용되는 염, 및 WO 0075114 (이 문헌은 이 거명에 의해 본원에 포함됨)의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태), 바람직하게는 WO 0075114의 실시예의 화합물, 특히 화학식
Figure pct00019
의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염, 및 WO 04/16601의 화학식 I 또는 WO 04/087142의 화학식 I의 화합물 (유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태)이 포함된다. 추가의 적합한 β-2-아드레날린수용체 효능제에는 EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147, US 2005/182091, US 2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542, US 2005/215590, US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/ 70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328, WO 05/102350, WO 06/56471, WO 06/74897 또는 WO 06/8173에 기재된 것들과 같은 화합물, 및 또한 이들의 화합물들이 포함된다.
또한, 이러한 기관지확장제에는 여타 항콜린제 또는 항무스카린제, 특히 이프라트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드, 티오트로피움 염, 글리코피롤레이트, CHF 4226 (키에시(Chiesi)) 및 SVT-40776, 및 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 및 WO 06/48225에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 이중 소염 및 기관지확장제에는 이중 베타-2 아드레날린 수용체 효능제 / 무스카린성 길항제, 예컨대 US 2004/0167167, US 2004/0242622, US 2005/182092, US 2005/256114, US 2006/35933, WO 04/74246, WO 04/74812, WO 04/89892 및 WO 06/23475에 기재된 것들이 포함된다.
적합한 항히스타민 약물 물질에는 세티리진 히드로클로라이드, 레보세티리진, 아세트아미노펜, 클레마스틴 푸마레이트, 프로메타진, 로라티딘, 데슬로라티딘, 디펜히드라민 및 펙소페나딘 히드로클로라이드, 액티바스틴, 아스테미졸, 아젤라스틴, 디메틴덴, 에바스틴, 에피나스틴, 레보카바스틴, 미졸라스틴 및 테페나딘, 및 WO 03/099807, WO 04/026841 및 JP 2004107299에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명의 추가의 실시양태에 따라, 본 발명의 작용제는 다른 요법, 예를 들어 골 재흡수 억제제를 사용하는 요법, 예를 들어 골다공증 요법, 특히 칼슘, 칼시토닌 또는 그의 유사체 또는 유도체 (예를 들어, 연어, 뱀장어 또는 인간 칼시토닌), 스테로이드 호르몬 (예를 들어, 에스트로겐, 부분 에스트로겐 효능제 또는 에스트로겐-게스타겐 조합), SERM (선택적 에스트로겐 수용체 조절제) (예를 들어, 랄록시펜, 라소폭시펜, TSE-424, FC1271, 티볼론(Tibolone) (리비알(Livial) A), 비타민 D 또는 그의 유사체), 또는 PTH, PTH 단편 또는 PTH 유도체 (예를 들어, PTH (1-84), PTH (1-34), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)NH2 또는 PTS 893)를 사용하는 요법에 대한 부가제 또는 보조제로 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 작용제는 어떤 방식으로든 제제화되거나 안정화된 인간 인슐린-유사 성장 인자1 또는 IGF1 (예컨대, 인스메드 인코퍼레이티드(Insmed Inc)에 의해 개발된 IPLEX(상표명), 또는 US 2006/0166328에 기재된 바와 같은 것)과 함께 사용될 수 있다.
상기 내용에 따라, 본 발명은 또한, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료가 필요한 대상체, 특히 인간 대상체에게 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환의 치료 방법을 제공한다. 또다른 측면에서, 본 발명은 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환의 치료용 의약을 제조하는 데 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 제공한다.
본 발명의 작용제는 임의의 적절한 경로, 예를 들어 경구 투여 (예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로); 비경구 투여, 예를 들어 정맥내 투여; 피부 국소 투여 (예를 들어, 건선 치료시); 비강내 투여 (예를 들어, 고초열(hay fever) 치료시); 또는 바람직하게는, 흡입 투여 (특히, 폐쇄성 또는 염증성 기도 질환 치료시)에 의해 투여될 수 있다. 특히, 본 발명의 작용제는 COPD 및 천식의 치료를 위해, 흡입 가능한 제제로서 전달될 수 있다.
또다른 측면에서, 본 발명은 또한, 유리 형태, 또는 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 형태의 본 발명의 작용제를, 임의로 그를 위한 제약상 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 종래의 희석제 또는 부형제, 및 생약 분야에 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다.
상기 제제는 예를 들어 정맥내, 복강내, 근육내 또는 다른 주사, 또는 주입, 국소 또는 경피 투여를 위한 비경구 조성물일 수 있고, 또는 장관내 투여, 예를 들어 경구, 비강내 또는 직장내 투여를 위한, 예를 들어 캡슐, 로젠지, 분말, 액체 경구 제제 (예를 들어, 음료, 분산제, 시럽 또는 페이스트), 정제, 당의정, 분말, 흡입 제품, 좌제 등일 수 있다.
이에 따라, 경구 투여 형태에는 정제 및 캡슐이 포함될 수 있다. 국소 투여용 제제는 크림, 연고, 겔 또는 경피 전달 시스템 (예를 들어, 패치)의 형태를 취할 수 있다.
활성 성분의 투여량은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 증상; 치료할 증상의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 요인에 따라 달라진다. 당업자인 내과의, 임상의 또는 수의사는 증상의 진행을 예방, 대항 또는 저지하는 데 필요한 약물의 유효량을 용이하게 결정 및 처방할 수 있다. 효능을 나타내는 범위 내의 약물 농도 달성의 최적화는, 표적 부위의 약물 이용률에 대한 역학을 기초로 한 처방계획을 요구한다. 이는 약물의 분포, 평형 및 제거에 대한 고려를 포함한다.
온혈 동물, 예를 들어 체중이 대략 70 kg인 인간에게 투여하기 위한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용량은, 1인당 하루에, 바람직하게는 대략 0.5 mg 내지 대략 10 g, 보다 바람직하게는 대략 0.7 mg 내지 대략 7 g이고, 바람직하게는 1 내지 3회의, 예를 들어 달리 언급되지 않는 경우 동일한 크기일 수 있는 단일 용량으로 분할된다. 통상적으로, 소아는 성인 용량의 절반을 투여받는다.
원할 경우, 다른 제약상 활성인 물질을 포함할 수 있는 본 제약 조성물은, 그 자체로 공지된 방식으로, 예를 들어 종래의 혼합, 과립화, 당제화, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조되며, 대략 1 중량％ 내지 99 중량％, 특히 대략 1％ 내지 대략 60％의 활성 성분(들)을 포함한다.
장관내 또는 비경구 투여를 위한 제약 조성물은, 예를 들어 투여 단위 형태인 것, 예컨대 당의정, 정제, 캡슐 또는 좌제, 및 앰플, 바이알, 미리-충전된 주사기이다.
예를 들어, 경구 투여를 위한 제약 조성물은 활성 성분을 고체 담체와 합하고, 생성된 혼합물을 임의로 과립화하고, 원하거나 필요한 경우 적합한 부형제를 첨가한 후에 상기 혼합물 또는 과립을 정제 또는 당의정 코어로 가공하여 수득할 수 있다.
적합한 담체는, 특히 충전재, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 사카로스, 만니톨 또는 소르비톨, 셀룰로스 제제 및/또는 칼슘 포스페이트, 예를 들어 트리칼슘 포스페이트 또는 칼슘 비포스페이트, 및 또한 결합제, 예컨대 전분 페이스트, 예를 들어 옥수수(maize), 옥수수(corn), 쌀 또는 감자 전분, 젤라틴, 트래거캔스, 메틸 셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 원할 경우 붕해제, 예컨대 상기 전분, 또한 카르복시메틸 전분, 가교된 폴리비닐피롤리돈, 한천, 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 나트륨 알기네이트이다. 부형제는, 특히 활택제 및 윤활제, 예를 들어 실리카, 활석, 스테아르산 또는 그의 염, 예컨대 마그네슘 스테아레이트 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜이다. 당의정 코어는, 특히 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 티타늄 디옥시드, 적합한 유기 용매 또는 용매 혼합물 중 셸락 용액, 또는 위액에 저항력이 있는 코팅의 제조를 위해, 적합한 셀룰로스 제제, 예컨대 아세틸 셀룰로스 프탈레이트 또는 히드록시프로필 메틸 셀룰로스 프탈레이트를 함유할 수 있는 농축된 당 용액을 사용하여, 위액에 저항력이 있는 적합한 코팅과 함께 제조된다. 염색제 또는 색소가, 예를 들어 활성 성분의 상이한 용량을 식별하거나 표시하기 위해 정제 또는 당의정 코팅에 첨가될 수 있다.
경구 투여를 위한 추가의 제약 조성물은 젤라틴 또는 히프로멜로스로 제조한 건식-충전 캡슐, 및 또한 젤라틴 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질 밀폐 캡슐이다. 건식-충전 캡슐은 과립 형태의 활성 성분을, 예를 들어 충전재, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 활택제, 예컨대 활석 또는 마그네슘 스테아레이트, 및 임의로 안정화제와의 혼합물로 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 성분은 바람직하게는 적합한 액체, 예컨대 유지, 파라핀유 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜에 용해 또는 현탁되고, 안정화제가 또한 이에 첨가될 수 있다.
직장내 투여에 적합한 제약 조성물은, 예를 들어 활성 성분과 좌제 기제의 조합물로 이루어진 좌제이다. 적합한 좌제 기제의 예로는 천연 또는 합성 트리글리세리드, 파라핀 탄화수소, 폴리에틸렌 글리콜 및 고급 알칸올이 있다. 또한, 활성 성분과 기제 물질의 조합물을 함유하는 젤라틴 직장투여 캡슐을 사용하는 것도 가능하다. 적합한 기제 물질로는, 예를 들어 액체 트리글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜 및 파라핀 탄화수소가 있다.
비경구 투여에 특히 적합한 투여 형태는 수용성 형태, 예를 들어 수용성 염인 활성 성분의 수용액이다. 상기 용액은 무기 또는 유기 산 또는 염기에 의해, 약 pH 4 내지 9, 또는 가장 바람직하게는 약 5.5 내지 7.5의 생리학적으로 수용 가능한 pH 값으로 조정될 수 있다. 추가로, 상기 용액은 염화나트륨과 같은 무기 염, 또는 당, 당 알콜 또는 아미노산, 가장 바람직하게는 만니톨 또는 글리세롤에 의해 등장성이게 될 수 있다. 또한, 적합한 조성물은 활성 성분의 현탁액, 예컨대 상응하는 유성 주사 현탁액 (이를 위해 적합한 친유성 용매 또는 비히클, 예컨대 유지, 예를 들어 참깨유, 또는 합성 지방산 에스테르, 예를 들어 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드가 사용됨) 또는 수성 주사 현탁액 (점성을 증가시키는 물질, 예를 들어 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 및/또는 덱스트란, 및 임의로 또한 안정화제를 함유함)이다.
흡입용 조성물에는 에어로졸 또는 여타 분무형(atomizable) 제제 또는 건조 분말 제제가 포함될 수 있다.
활성 성분의 흡입 가능한 형태가 에어로졸 조성물인 경우, 흡입 장치는 계량된 용량 (예컨대, 조성물 10 내지 100 ㎕, 예를 들어 25 내지 50 ㎕)을 전달하도록 개조된 밸브와 함께 제공되는 에어로졸 바이알, 즉 계량 용량 흡입기로 알려진 장치일 수 있다. 가압 하에 그 내부에 에어로졸 조성물을 함유하는 이러한 적합한 에어로졸 바이알 및 절차가 흡입 요법의 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 에어로졸 조성물은, 예를 들어 EP-A-0642992에 기재된 바와 같이, 코팅된 캔으로부터 투여될 수 있다. 활성 성분의 흡입 가능한 형태가 분무 가능한 수성, 유기 또는 수성/유기 분산물인 경우, 흡입 장치는 공지된 분무기, 예를 들어 종래의 공기 분무기 (예컨대, 에어제트 분무기), 또는 초음파 분무기 (이는, 예를 들어 분산물 1 내지 50 ㎖, 통상적으로 1 내지 10 ㎖를 함유할 수 있음); 또는 때때로 소프트 미스트 또는 소프트 스프레이 흡입기로 지칭되는 소형 분무기, 예를 들어 전기로 제어되는 장치, 예컨대 AERx (아라다임(Aradigm), 미국) 또는 에어로도즈(Aerodose) (에어로겐(Aerogen)), 또는 기계 장치, 예컨대 레스피마트(RESPIMAT) (뵈링거 잉겔하임(Boehringer Ingelheim)) 분무기 (이는 종래의 분무기에 비해 훨씬 적은 분무 용량, 예를 들어 10 내지 100 ㎕를 가능하게 함)일 수 있다. 활성 성분의 흡입 가능한 형태가 미분된 미립자 형태인 경우, 흡입 장치는, 예를 들어 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말을 함유하는 캡슐 또는 발포제로부터 건조 분말을 전달하도록 개조된 건조 분말 흡입 장치, 또는 예를 들어 발동 당 (A) 및/또는 (B)의 투여량 단위를 포함하는 건조 분말 3 내지 25 mg을 전달하도록 개조된 다중용량 건조 분말 흡입 (MDPI) 장치일 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 조성물은 희석제 또는 담체 (예컨대, 락토스), 및 수분으로 인한 제품 성능 악화에 대해 보호하도록 도와주는 화합물 (예를 들어, 마그네슘 스테아레이트)를 함유한다. 이러한 적합한 건조 분말 흡입 장치에는 US 3991761에 기재된 장치 (에어롤라이저(상표명, AEROLIZER) 장치 포함), WO 05/113042에 기재된 장치, WO 97/20589에 기재된 장치 (서티헤일러(상표명, CERTIHALER) 장치 포함), WO 97/30743에 기재된 장치 (트위스트헤일러(상표명, TWISTHALER) 장치 포함) 및 WO 05/37353에 기재된 장치 (자이로헤일러(상표명, GYROHALER) 장치 포함)가 포함된다.
또한, 본 발명에는 (A) 본 발명의 작용제, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물 (흡입 가능한 형태); (B) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 가능한 형태의 제약상 허용되는 담체와 함께 포함하는 흡입 가능한 의약; (C) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 흡입 장치와 함께 포함하는 제약 제품; 및 (D) 흡입 가능한 형태의 상기 화합물을 함유하는 흡입 장치가 포함된다.
물론, 본 발명의 실시를 위해 사용되는 본 발명의 작용제의 투여량은, 예를 들어 치료할 특정 증상, 원하는 효과 및 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 흡입 투여에 적합한 1일 투여량은 0.0001 내지 30 mg/kg 정도, 전형적으로 환자당 0.01 내지 10 mg인 반면, 경구 투여에 적합한 1일 용량은 0.01 내지 100 mg/kg 정도이다.
바람직하게는, 본 발명은
T1이 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기이고;
T2가 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1 또는 -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5로 독립적으로 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기이고;
R1이 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노 또는 C1-C8-알카노일아미노로 독립적으로 치환된, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고;
R2가 C6-C12-아릴 또는 C4-C10-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록시, R1, R3, R4R5N-C1-C8-알킬, R3-C1-C8-알킬, -O-R1, -C(=O)-R3으로 독립적으로 치환되고;
R3이 탄소 원자를 통해, 또는 이중 결합에 결합되지 않은 고리 질소를 포함하는 경우에는 고리 질소 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 4-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 할로, 히드록실 또는 -R1로 독립적으로 치환되고;
R4 및 R5가 독립적으로 수소, -R1, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1 또는 R3이고;
T3이 H, R1, OH 또는 NH2, 특히 H이며;
X가 CH 또는 N이고;
단, X가 CH인 경우, T2가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 또는 6-원 내지 10-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1 또는 -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5로 독립적으로 치환되는,
유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
보다 바람직하게는, 본 발명은
T1이 치환되지 않거나 C1-C8-알킬로 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고;
T2가 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 시클로헥세닐, 페닐 (이는 그 자체로 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, 히드록실-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-모노-옥소티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 할로, 피페라지닐-C1-C8-알킬, N-C1-C8-알킬-피페라지닐-C1-C8-알킬, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라진-카르보닐 (피페라진-C(=O)-) 및 N-C1-C8-피페라진-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨); C1-C8-알콕시, C1-C8-알카노일-아미노, 히드록실-C1-C8-알카노일-아미노, 아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, C1-C8-알카노일-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 카르바모일, N-C1-C8-알킬-카르바모일, N-(히드록실-C1-C8-알킬)-카르바모일, N-(모노-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일 또는 N-(디-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일, N-(N'-C1-C8-피페라지닐)-C1-C8-알킬-카르바모일, 피페리디닐, 히드록실-피페리디닐, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-모노-옥소-티오모르폴리닐 또는 S,S-디-옥소-티오모르폴리닐, 또는 피리디닐로 치환되거나,
또는 T2가 인돌릴, 이소인돌릴, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고,
T3이 수소이며,
X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은
T1이 피리딘-2-일 또는 6-메틸-피리딘-2-일이고,
T2가 피리딘-3-일, 4-메틸-피리딘-3-일,
5-(시클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일,
5-(2-메틸-페닐)-피리딘-3-일,
5-(3-히드록시페닐)-피리딘-3-일,
5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일,
5-(4-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일,
5-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일,
5-[4-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
5-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
5-(4-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일,
5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일,
5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
5-[4-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
5-메톡시-피리딘-3-일, 5-에톡시-피리딘-3-일, 5-이소프로폭시-피리딘-3-일,
5-브로모-피리딘-3-일,
5-(프로피오닐아미노)-피리딘-3-일,
5-[(3-히드록시-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
5-[(4-아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
5-[(4-디메틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-디메틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
5-[(4-아세틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아세틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
5-(N-에틸-카르바모일)-피리딘-3-일,
5-[N-(3-히드록시-프로필)-카르바모일]-피리딘-3-일,
5-{N-[3-(N',N'-디메틸아미노)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일, 5-{N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-에틸]-카르바모일}-피리딘-3-일,
5-{N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일,
5-(피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
5-모르폴리노-피리딘-3-일,
5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일,
[3,4']비피리딘-5-일, [3,3']비피리딘-5-일, 또는
퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일이고,
T3이 수소이며,
X가 CH 또는 N인,
유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 청구범위에 주어지고, 이 거명에 의해 본 설명에 포함된다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 실시예에 언급된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 그의 용매화물 및/또는 염이 포함된다.
화학식 I의 바람직한 화합물, 그의 염 및/또는 그의 용매화물이 언급되는 경우, 이들의 용도, 사용하기 위한 상기 화합물 또는 치료 방법 (상기 화합물의 용도, 또는 이러한 하나 이상의 화학식 I의 바람직한 화합물, 그의 염 및/또는 그의 용매화물을 사용하는 본원에 언급된 다른 용도 및 방법 포함)이 또한 포함된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나, 본 발명의 범주를 제한하지는 않는다.
<실시예>
본 발명의 특히 바람직한 화합물에는 T1, T2, T3 및 X가 하기 표 1에 도시된 바와 같은, 하기 화학식 I의 화합물이 포함된다. 제조 방법은 이하에 기재한다.
<화학식 I>
Figure pct00020
<표 1>
Figure pct00021

Figure pct00022

Figure pct00023

Figure pct00024

Figure pct00025

Figure pct00026

Figure pct00027

Figure pct00028

Figure pct00029

Figure pct00030

Figure pct00031

Figure pct00032

Figure pct00033

Figure pct00034

Figure pct00035

Figure pct00036

Figure pct00037

Figure pct00038
일반적 조건:
질량 스펙트럼은 대기압 화학 이온화를 이용하는 개방형 애질런트(Agilent) 1100 HPLC/질량 분석기 시스템 상에서 수행하였다. [M+H]+는 단일-동위원소 분자량을 지칭한다.
양성자 핵 자기 공명 (1H-NMR) 스펙트럼은 바리안(Varian) AS400 상에서 400 MHz에서 얻었다. 화학적 이동은 델타 (δ) 단위, 트리메틸실란으로부터 백만분율 (ppm) 다운필드(downfield)로 기록하였다.
달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하여 추가의 정제 없이 사용하였다.
약어:
AcOH는 아세트산이고, Boc2O는 디-tert-부틸디카르보네이트이고, CHCl3은 클로로포름이고, DCM은 디클로로메탄이고, DME는 디메톡시에탄이고, DMF는 디메틸포름아미드이고, EDC는 1-에틸-3-(3-디메틸 아미노프로필)카르보디이미드이고, EtOAc는 에틸 아세테이트이고, EtOH는 에탄올이고, h는 시간이고, HCl은 염산이고, HMDS는 헥사메틸디실라잔이고, HOBt는 히드록시벤조트리아졸이고, HPLC는 고성능 액체 크로마토그래피이고, K2CO3은 탄산칼륨이고, KOAc는 칼륨 아세테이트이고, LAH는 수소화알루미늄리튬이고, LHMDS는 리튬 헥사메틸디실라지드이고, mCPBA는 메타-클로로퍼벤조산이고, MeCN은 아세토니트릴이고, MeOH는 메탄올이고, MgSO4는 황산마그네슘이고, min은 분이고, NaBH4는 나트륨 보로히드라이드이고, NaBH(OAc)3은 나트륨 (트리아세톡시)시아노보로히드라이드이고, NaCl은 염화나트륨이고, Na2CO3은 탄산나트륨이고, NaHCO3은 중탄산나트륨이고, NaHSO3은 아황산수소나트륨이고, NaOH는 수산화나트륨이고, NaOtBu는 나트륨 tert-부톡시드이고, NaOMe는 나트륨 메톡시드이고, NH4Cl은 염화암모늄이고, NMP는 N-메틸-2-피롤리돈이고, PdCl2(PPh3)2는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드이고, Pd(dppf)Cl2는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)이고, Pd(PPh3)4는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이고, Pd2(dba)3은 트리스(디벤질리덴아세톤)-디팔라듐(0)이고, POCl3은 옥시염화인이고, r.t.는 실온이고, TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드이고, TEA는 트리에틸아민이고, TFA는 트리플루오로아세트산이고, THF는 테트라히드로푸란이고, 크산트포스(Xantphos)는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스파닐)크산텐이다.
경로 A
실시예 1
4-피리딘-3- 일 -2-피리딘-2- 일 -7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 1) (1 당량, 1.17 mmol, 285 mg) 및 피리딘-3-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게(ABCR GmbH & Co. KG), 칼스루에(Karlsruhe), 독일) (2 당량, 2.35 mmol, 294 mg)을 MeCN (8 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, Na2CO3 수용액 (2 M, 4 당량, 4.7 mmol, 2.3 ㎖) 및 PdCl2(PPh3)2 (0.1 당량, 0.117 mmol, 84 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 150℃에서 20분간 가열하였다. 별법으로, Pd(PPh3)4 및 DME/EtOH (1:1)를 PdCl2(PPh3)2 및 MeCN 대신 사용할 수 있다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 NaOH 수용액 (1 M)을 첨가하고, 용액을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 274).
Figure pct00039
실시예 2
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
을, 4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 1)을 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2)으로 대체하여, 4-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 1)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 실시예, 즉
4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 3),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-페닐-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실 시예 4),
4-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 5),
4-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 6),
4-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 7),
4-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 8),
4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 10),
N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 27),
3-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-퀴놀린 (실시예 28),
4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-이소퀴놀린 (실시예 29),
4-디메틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-부티르아미드 (실시예 30),
3-디메틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 31),
4-아세틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-부티르아미드 (실시예 52),
3-아세틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 53),
3-히드록시-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 54),
4-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실 시예 55),
{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-메탄올 (실시예 79),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-올 (실 시예 80),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 83),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 94),
4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실 시예 96),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코티노니트릴 (실 시예 98),
1-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일}-에탄온 (실시예 103),
1'-메틸-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (실시예 116),
디메틸-{5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[2,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 124),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘 (실시예 126)
을, 피리딘-3-보론산을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
3-메톡시-5-피리딘보론산 (프론티어 사이언티픽 인코퍼레이티드(Frontier Scientific Inc.), 로건(Logan), 미국),
3-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 38),
3-(4-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 37),
3-(3-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 39),
3-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 40),
3-(2-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 41),
1-메틸-4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피페라진 (중간체 42),
N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 43),
퀴놀린-3-보론산 (중간체 35),
이소퀴놀린-4-보론산 (중간체 36),
4-디메틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-부티르아미드 (중간체 44),
3-디메틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 45),
4-아세틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-부티르아미드 (중간체 47),
3-아세틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 48),
3-히드록시-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 49),
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 50),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올 (중간체 105),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-올 (중간체 106),
3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 109),
3-메틸술파닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 120),
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 122),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코티노니트릴 (중간체 123),
1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일]-에탄온 (중간체 127),
1'-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 134),
디메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 138), 또는
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘 (중간체 139)
으로 각각 대체하여, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 2)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 46
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
을, 4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 1)을 4-클로로-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 6)으로 대체하여, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 2)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 실시예, 즉
4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실 시예 47),
4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-이소퀴놀린 (실시예 56),
4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 57),
4-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실 시예 58),
4-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 60),
3-디메틸아미노-N-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 62),
4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 63),
4-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 64),
디메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 65),
디메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 66),
메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 73),
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올 (실시예 82),
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 88),
4-(5-시클로펜트-1-에닐-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 89),
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 90),
디메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 91),
메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 92),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올 (실시예 93),
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 105),
5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-올 (실시예 107),
디메틸-[(R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민 (실시예 108),
{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-메탄올 (실시예 109),
디메틸-[(S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민 (실시예 110),
1-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일}-에탄온 (실시예 121),
4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 123),
디메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[2,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 125),
4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 129),
4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 137),
[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 141),
[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 152),
4-{5-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 155),
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 158),
디메틸-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-아민 (실시예 160),
4-{5-[4-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 161),
2-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아미노]-에탄올 (실시예 162),
2-{메틸-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-아미노}-에탄올 (실시예 163),
디메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로프-2-이닐)-아민 (실시예 166)
을, 피리딘-3-보론산을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
3-메톡시-5-피리딘보론산 (프론티어 사이언티픽 인코퍼레이티드, 로건, 미국),
이소퀴놀린-4-보론산 (중간체 36),
1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-피페라진 (중간체 51),
3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 52),
3-(3-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 39),
3-디메틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 45),
1-메틸-4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피페라진 (중간체 42),
3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 53),
디메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 54),
디메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 55),
메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 101),
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄올 (중간체 108),
4-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-모르폴린 (중간체 114),
3-시클로펜트-1-에닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 115),
4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-모르폴린 (중간체 116),
디메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 117),
메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 118),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄올 (중간체 119),
3-메틸술파닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 120),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-올 (중간체 106),
디메틸-((R)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (중간체 128),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올 (중간체 105),
디메틸-((S)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (중간체 129),
1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일]-에탄온 (중간체 127),
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 137),
디메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 138),
1-메틸-4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-피페라진 (중간체 144),
1-이소프로필-4-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피페라진 (중간체 147),
(메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 148),
(메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 150),
3-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 151),
4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-모르폴린 (중간체 154),
디메틸-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-아민 (중간체 156),
4-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-모르폴린 (중간체 158),
2-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸아미노)-에탄올 (중간체 159),
2-[메틸-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-아미노]-에탄올 (중간체 160), 또는
디메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-아민 (중간체 165)
으로 각각 대체하여, 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 46)을 위한 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
경로 B
실시예 16
4-(5-브로모-피리딘-3- 일 )-2-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
DME/EtOH (1:1, 6 ㎖) 중 4-요오도-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 3) (1 당량, 1.50 mmol, 530 mg)과 3-브로모피리딘-5-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일) (1.1 당량, 1.65 mmol, 339 mg)의 용액에 Na2CO3 수용액 (2 M, 3 당량, 4.50 mmol, 2.2 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.075 mmol, 89 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 20분간 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 생성된 침전물을 EtOH로 세척하였다. 잔류물을 DCM에 현탁시키고, 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 366/368).
Figure pct00040
실시예 44
4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
을, 4-요오도-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 3)을 4-요오도-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 4)으로 대체하여, 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 16)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 C
실시예 9
(4-메틸-피페라진-1- 일 )-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일 ]-피리딘-3- 일 }-페닐)-메탄온
DME/EtOH (1:1, 2 ㎖) 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 16) (1 당량, 0.273 mmol, 100 mg)과 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐-보론산 피나콜 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일) (1.1 당량, 0.300 mmol, 101 mg)의 용액에, Na2CO3 수용액 (2 M, 3 당량, 0.82 mmol, 0.41 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.014 mmol, 16 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 20분간 가열하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 NaOH (1 M)로 염기성화시키고, DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시킨 후, 조질의 생성물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 490).
Figure pct00041
하기 실시예, 즉
4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 14),
4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 15),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 17),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 18),
(4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온 (실시예 19),
4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 20),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,4']비피리디닐 (실시예 21),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐 (실시예 22),
3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페놀 (실시예 23),
4-[5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 24),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-o-톨릴-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 32),
4-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 33),
4-{5-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 34),
4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 35),
메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 36),
디메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 37),
디메틸-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 38),
(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일-메탄온 (실시예 40),
3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민 (실시예 59),
4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민 (실시예 61),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 67),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 69),
4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올 (실시예 70),
(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올 (실시예 71),
4-(5-시클로헥스-1-에닐-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 72),
4-(5-시클로펜트-1-에닐-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 74),
디메틸-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 75),
메틸-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민 (실시예 76),
{5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일}-메탄올 (실시예 78),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-피페라진-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 87),
디메틸-[(R)-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민 (실시예 97),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피페라진-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 99),
디메틸-[(S)-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민 (실시예 100),
4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 117)
을, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 피나콜 에스테르를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐보론산 피나콜 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
1-이소프로필-4-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페라진 (보론 몰레큘러(Boron Molecular), 리서치 트라이앵글 파크(Research Triangle Park), 미국),
1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피페리딘 (메이브릿지 케미컬 컴퍼니 리미티드(Maybridge Chemical Co. Ltd.), 콘월(Cornwall), 영국),
1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐]피롤리딘 (메이브릿지 케미컬 컴퍼니 리미티드, 콘월, 영국),
3-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 피나콜 에스테르 (보론 몰레큘러, 리서치 트라이앵글 파크, 미국),
(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7),
4-피리딘보론산 피나콜 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
3-피리딘보론산 (시그마-알드리치(Sigma-Aldrich), 세인트루이스(St. Louis), 미국),
3-히드록시페닐보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
2-플루오로페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
o-톨릴보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
2-클로로페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 8),
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 13),
메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 9),
디메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 10),
디메틸아미노메틸-페닐-4-보론산 (중간체 14),
4-(피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 피나콜 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
(3-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
(4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
모르폴린-4-일메틸-페닐-3-보론산 (중간체 11),
모르폴린-4-일메틸-페닐-4-보론산 (중간체 15),
4-(히드록시메틸)페닐 보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올 (중간체 57),
시클로헥센-1-일-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
시클로펜텐-1-일-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
디메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 102),
메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 103),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올 (중간체 105),
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 (중간체 113),
4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 62),
2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 (중간체 124), 또는
4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 63),
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
로 각각 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온 (실시예 9)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 42
(4-메틸-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄온
을, 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실 시예 16)을 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실 시예 44)으로 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온 (실시예 9)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 실시예, 즉
4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 43),
4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 45)
을, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 피나콜 에스테르를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-4-보론산 (중간체 12), 또는
(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7)
으로 각각 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄온 (실시예 42)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 D
실시예 11
N-에틸-5-[2-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4- 일 ]- 니코틴아미드
MeCN (3 ㎖) 중 5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴산 (중간체 5) (1 당량, 0.143 mmol, 50 mg)의 용액에, 에틸아민 (1 당량, 0.143 mmol, 6.6 mg), EDC 히드로클로라이드 (1.5 당량, 0.215 mmol, 42 mg), HOBt (1.2 당량, 0.172 mmol, 23 mg) 및 TEA (5 당량, 0.720 mmol, 0.1 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 20분간 가열하였다. 생성된 침전물을 여과하고, MeCN으로 세척하였다. 고체를 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 359).
Figure pct00042
하기 실시예, 즉
N-(2-디메틸아미노-에틸)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드 (실시예 12),
N-(3-디메틸아미노-프로필)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드 (실시예 13),
N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드 (실시예 25),
N-(3-히드록시-프로필)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드 (실시예 26)
를, 에틸아민을 상응하는 아민, 즉
2-디메틸아미노에틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
3-디메틸아미노-1-프로필아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
1-(3-아미노프로필)-4-메틸피페라진 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일), 또는
1-아미노프로판올 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
로 각각 대체하여, N-에틸-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드 (실시예 11)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 E
실시예 39
메틸 -(4-{5-[2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민
DCM (1 ㎖) 중 4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 58) (1 당량, 0.243 mmol, 100 mg)와 메틸아민 히드로클로라이드 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 0.243 mmol, 16.7 mg)의 현탁액에 AcOH (1.1 당량, 0.267 mmol, 15.3 ㎕)를 첨가하였다. 상기 용액을 5분간 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (1.05 당량, 0.255 mmol, 57 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 NaHCO3 수용액에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 407).
Figure pct00043
실시예 68
메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민
을, 4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 58)를 3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 60)로 대체하여, 메틸-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 39)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
실시예 133
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르
를, 4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 58)를 4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 185)로, 메틸아민 히드로클로라이드를 아미노-아세트산 메틸 에스테르 (레어 케미컬즈 게엠베하(Rare Chemicals GmbH), 킬(Kiel), 독일)로 대체하여, 메틸-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민 (실시예 39)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
하기 실시예, 즉
4-{5-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 134),
1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아제티딘-3-올 (실시예 138)
을, 아미노-아세트산 메틸 에스테르를 상응하는 아민, 즉
3,3-디플루오로-피롤리딘 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일), 또는
아제티딘-3-올 (다보스 케미컬 코포레이션(Davos Chemical Corporation), 어퍼 새들 리버(Upper Saddle River), 미국)
로 대체하여, (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 F
실시예 41
4-[5-(4- 메틸 -피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
THF (5 ㎖) 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 16) (1 당량, 0.81 mmol, 300 mg)의 용액에, 1-메틸피페라진 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1.25 당량, 1.01 mmol, 0.114 ㎖), Pd2(dba)3 (0.04 당량, 0.032 mmol, 29.7 mg) 및 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 (0.08 당량, 0.065 mmol, 25.5 mg)을 첨가하였다. LHMDS (THF 중 1 M, 2.2 당량, 1.8 mmol, 1.8 ㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 5시간 동안 환류시키고, 냉각하고, HCl 수용액 (2 M, 5 ㎖)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 NaOH 수용액을 사용하여 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수성 층을 pH 12로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 422).
Figure pct00044
하기 실시예, 즉
5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐 (실시예 48),
5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-올 (실시예 49),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 51)
을, 1-메틸피페라진을 상응하는 아민, 즉
피페리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
피페리딘-4-올 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
모르폴린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
으로 각각 대체하여, 4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 41)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 G
실시예 50
3-아미노-N-{5-[2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일]-피리딘-3-일}- 프로피온아미드
DCM (100 ㎖) 중 (2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 59) (1 당량, 1.54 mmol, 774 mg)의 용액을 빙조를 사용하여 5℃까지 냉각하였다. 이어서, TFA (20 당량, 32.7 mmol, 2.52 ㎖)를 5분 이내에 첨가하고, 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 포화 K2CO3 수용액을 첨가한 후, 층을 분리하고, 수성 층을 농축하였다. 잔류물을 MeCN에 용해시키고, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3)로 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 374).
Figure pct00045
하기 실시예, 즉
1-메틸-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 77),
1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 81),
4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민 (실시예 84),
1-메틸-1-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 85),
3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민 (실시예 86),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일아민 (실시예 95),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (실시예 101),
2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 102),
5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일아민 (실 시예 106),
5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (실시예 111),
1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 112),
1-메틸-1-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 113),
1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 114),
6-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (실시예 115),
7-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린 (실시예 118),
6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 120),
(S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 127),
(R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 128),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 (실시예 130),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 131), (3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 146),
(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 (실시예 148),
(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 149),
(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 (실시예 150),
1-메틸-1-(3-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 164),
1-메틸-1-(2-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민 (실시예 165)
을, (2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 59)를 상응하는 카르밤산 tert-부틸 에스테르, 즉
[1-메틸-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-헤닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 166),
[1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 169),
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 175),
[1-메틸-1-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-헤닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 168),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 176),
{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 172),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 173),
2-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 169),
{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 177),
5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 178),
[1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 179),
[1-메틸-1-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 180),
[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 181),
6-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 170),
7-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 171),
2-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 182),
[(S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 183),
[(R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 184),
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 191),
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 192),
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 193),
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 194),
[tert-부톡시카르보닐-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 195),
[tert-부톡시카르보닐-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 196),
[1-메틸-1-(3-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 189), 또는
[1-메틸-1-(2-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 190)
로 각각 대체하여, 3-아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 50)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 H
실시예 104
2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-4-[5-(1H- 테트라졸 -5-일)-피리딘-3-일]-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코티노니트릴 (실 시예 98) (1 당량, 0.8 mmol, 250 mg), 나트륨 아지드 (4.5 당량, 3.6 mmol, 234 mg), 염화암모늄 (4.5 당량, 3.6 mmol, 193 mg)과 DMF (2.5 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 40분간 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 조질의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH/NH3), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 356).
Figure pct00046
경로 I
실시예 119
4-(5-에티닐-피리딘-3- 일 )-2-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
THF (2 ㎖) 중 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-트리메틸실라닐에티닐-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 216) (1 당량, 0.181 mmol, 70 mg)의 용액에 TBAF (THF 중 1 M, 2 당량, 0.36 mmol, 0.36 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 10분간 교반하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하였다. 물을 첨가하고, 이어서 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 312).
Figure pct00047
경로 J
실시예 122
4-{5-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-피리딘-3-일}-2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
DME (3.5 ㎖) 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 16) (1 당량, 0.669 mmol, 245 mg)의 현탁액에 TEA (2 당량, 1.34 mmol, 135 mg), 요오드화구리 (I) (0.5 당량, 0.335 mmol, 63.7 mg), Pd(PPh3)4 (0.1 당량, 0.067 mmol, 77 mg) 및 1-에틸-4-프로프-2-이닐-피페라진 (타이거 사이언티픽(Tyger Scientific), 유잉(Ewing), 미국) (1 당량, 0.669 mmol, 92 mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 20분간 가열하였다. 혼합물을 셀라이트(Celite) 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 수성 층을 2 M 수성 NaOH를 사용하여 pH 10으로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 424).
Figure pct00048
경로 K
실시예 132
2-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2- 일 )-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4- 일 ]-피리딘-3- 일 }-벤질 아미노 )-에탄올
0℃에서 THF (2.5 ㎖) 중 (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 131) (1 당량, 0.216 mmol, 100 mg)의 용액에 LAH (THF 중 1 M, 0.8 당량, 0.173 mmol, 0.173 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온까지 가온되도록 하고, 이어서 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 포화 Na2SO4 수용액을 첨가하고, 혼합물을 추가의 30분간 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 4 M NaOH 수용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 EtOAc/MeCN을 사용하여 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 436).
Figure pct00049
하기 실시예, 즉
2-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올 (실시예 135),
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로판-1-올 (실시예 139),
2-[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올 (실시예 142),
2-[메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올 (실시예 144),
2-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올 (실시예 147),
2-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올 (실시예 151),
2-[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올 (실시예 153)
을, (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 131)를 상응하는 에스테르, 즉
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133),
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (중간체 222),
[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 141),
[메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 174),
(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 146),
(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 149), 또는
[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 152)
로 각각 대체하여, 2-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올 (실시예 132)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
경로 L
실시예 136
(4-{5-[6-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘 -4-일]-피리딘-3-일}-벤 질아미노 )-아세트산
MeOH (10 ㎖) 중 (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133) (1 당량, 0.216 mmol, 100 mg)의 용액에 NaOH 수용액 (1 M, 25 당량, 5.39 mmol, 5.39 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 이어서 혼합물을 AcOH를 사용하여 pH 4로 조정하고, 이어서 DCM/이소프로판올 (3:1)로 세척하였다. 수성 층을 진공에서 농축하고, 남은 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3) 및 후속 역상 HPLC로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 450).
Figure pct00050
하기 실시예, 즉
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로피온산 (실시예 140),
[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (실시예 143),
메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (실시예 145),
[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (실시예 154),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 (실시예 156),
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 (실시예 157),
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-프로피온산 (실시예 159)
을, (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 133)를 상응하는 에스테르, 즉
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르 (중간체 222),
[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 141),
[메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 174),
[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (실시예 152),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 186),
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 187), 또는
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 188)
로 각각 대체하여, (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 (실시예 136)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 화합물의 제조
중간체 1
4- 클로로 -2-피리딘-2-일-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
단계 A: 피리딘-2-카르복시미드산 메틸 에스테르:
피리딘-2-카르보니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 190 mmol, 20 g)을 MeOH (150 ㎖)에 용해시키고, 이어서 NaOMe (MeOH 중 5.4 M, 1.1 당량, 209 mmol, 38.7 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 물을 첨가하고, 생성된 수성 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 138).
단계 B: 피리딘-2-카르복사미딘
EtOH (150 ㎖) 중 피리딘-2-카르복시미드산 메틸 에스테르 (1 당량, 176 mmol, 24 g)의 용액에, 물 (40 ㎖) 중 NH4Cl (1 당량, 176 mmol, 9.5 g)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 5시간 동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 EtOH로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 122).
단계 C: 2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올:
피리딘-2-카르복사미딘 (1 당량, 24.8 mmol, 5.69 g)을 EtOH (60 ㎖)에 용해시켰다. NaOMe (MeOH 중 30％, 1.5 당량, 37 mmol, 6.9 ㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 이어서 여과하였다. 여과액을 2-시아노-4,4-디에톡시-부티르산 에틸 에스테르 (문헌 [Journal of Heterocyclic Chemistry (2006), 43 (6), 1523-1531] 참조) (1 당량, 24.8 mmol, 3.01 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시키고, 이어서 물 (50 ㎖), EtOH (50 ㎖) 및 HCl 수용액 (2 M, 50 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 NaOH 수용액 (8 M)을 사용하여 pH 8로 조정하고, 생성된 침전물을 여과하고, 냉수로 세척하였다. 결정을 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 213).
단계 D: 4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘:
2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (1 당량, 5.56 mmol, 1.18 g)을 POCl3 (10 ㎖)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 110℃에서 18시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공에서 농축하고, 이어서 물을 첨가하였다. 상기 수용액을 40℃에서 15분간 가열하고, 실온까지 냉각하고, NaOH 수용액 (8 M)으로 pH 9로 조정하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물 및 MeOH로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 231).
중간체 2
4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
을, 피리딘-2-카르보니트릴 (단계 A)을 6-메틸-피리딘-2-카르보니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)로 대체하여, 4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 1)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 3
4- 요오도 -2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2) (1 당량, 4.09 mmol, 1.00 g)을 THF (20 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, 디옥산 (4 M, 5 ㎖) 중 HCl 용액을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 남은 염을 밤새 건조시켰다. 이어서, 이를 MeCN (12 ㎖)에 현탁시키고, NaI (10 당량, 40.9 mmol, 6.13 g)를 첨가하고, 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 170℃에서 40분간 가열하였다. 혼합물을 K2CO3 수용액 (10％)으로 희석하고, DCM으로 추출하고, 유기층을 NaHSO3 수용액 (15％)으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하였다. 용매를 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 337).
중간체 4
4-요오도-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
을, 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2)을 4-클로로-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 1)으로 대체하여, 4-요오도-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 3)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 5
5-[2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘 -4-일]-니코틴산
DME/EtOH (1:1, 6 ㎖) 중 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2) (1 당량, 1.94 mmol, 500 mg)과 3-에톡시카르보닐피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 (프론티어 사이언티픽, 로건, 미국) (1.5. 당량, 2.91 mmol, 820 mg)의 용액에, Na2CO3 수용액 (2 M, 3 당량, 5.80 mmol, 2.9 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.097 mmol, 116 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 증발시키고, 남은 잔류물을 MeOH (30 ㎖)에 현탁시켰다. 혼합물을 0℃까지 냉각하고, 이어서 NaOH 수용액 (1 M, 1.9 당량, 3.60 mmol, 3.6 ㎖)을 첨가하였다. 상기 온도에서 10분간 교반한 후, 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 0℃까지 냉각한 후, 빙초산 (5 ㎖) 및 물 (100 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 여과하고, 물로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 332).
중간체 6
4- 클로로 -6-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-1H- 피롤로[2,3-b]피리딘
단계 A: 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드
0℃에서 CHCl3 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (문헌 [Journal of Organic Chemistry (2006), 71 (10), 4021-4023] 참조) (1 당량, 18.6 g, 122 mmol)의 용액에, mCPBA (1 당량, 122 mmol, 27.3 g)를 0 내지 10℃의 온도를 유지하면서 20분에 걸쳐 일부분씩 첨가하였다. 생성된 현탁액을 0 내지 5℃에서 30분간 교반하고, 실온까지 가온하고, 추가의 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (300 ㎖)로 희석하고, 이어서 K2CO3 (22 g)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 DCM/이소프로판올 (3:1)로 추출하였다. 합한 유기층을 K2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 169).
단계 B: (6-브로모-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-페닐-메탄온
THF (100 ㎖) 중 4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 7-옥시드 (1 당량, 84.5 mmol, 15 g)의 용액에, THF (50 ㎖) 중 HMDS (1 당량, 84.5 mmol, 18.0 ㎖)의 용액 및 THF (50 ㎖) 중 벤조일 브로마이드 (2.5 당량, 211 mmol, 26.1 ㎖)의 용액을 20 내지 30℃의 온도를 유지하면서 30분에 걸쳐 동시에 적가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 30분간 교반하고, 이어서 NaHCO3 수용액으로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 NaHCO3 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 이소프로판올/헵탄으로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 336).
단계 C: 6-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
(6-브로모-4-클로로-피롤로[2,3-b]피리딘-1-일)-페닐-메탄온 (1 당량, 69.7 mmol, 23.4 g)을 MeOH (300 ㎖)에 용해시키고, 이어서 NaOH 수용액 (1 M, 120 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 EtOAc로 추출하고, 추출물을 합하고, 용매를 진공에서 제거하였다. MeOH로부터 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 231).
단계 D: 4-클로로-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘
MeCN (20 ㎖) 중 6-브로모-4-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (1 당량, 11.0 mmol, 2.76 g)의 용액에, 2-메틸-6-트리부틸스탄나닐-피리딘 (문헌 [Chemistry, A European Journal (2005), 11 (23), 6818-6828] 참조) (1 당량, 11.0 mmol, 4.19 g) 및 Pd(PPh3)4 (0.01 당량, 0.110 mmol, 131 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 160℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, HCl 수용액 (2 M)으로 추출하였다. 수성 층을 NaOH 수용액 (4 M)으로 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 잔류물을 헥산에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 244).
중간체 7
(4- 메틸 -피페라진-1- 일메틸 )- 페닐 -3- 보론산
DCM (25 ㎖) 중 3-포르밀페닐보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일) (1 당량, 19.4 mmol, 3.00 g)과 1-메틸-피페라진 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 19.4 mmol, 2.2 ㎖)의 용액에, AcOH (1.1 당량, 21.3 mmol, 1.22 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 5분간 교반하고, 이어서 NaBH(OAc)3 (1.05 당량, 20.4 mmol, 4.55 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. MeCN을 첨가하고, 생성된 침전물을 여과하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 235).
중간체 8 - 11
하기 중간체, 즉
(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 8),
메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 9),
디메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 10),
모르폴린-4-일메틸-페닐-3-보론산 (중간체 11)
을, 1-메틸피페라진을 상응하는 아민, 즉
1-이소프로필피페라진 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
메틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
디메틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
모르폴린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
으로 각각 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 12
(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-4-보론산
을, 3-포르밀페닐보론산을 4-포르밀페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)으로 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 13 - 15 및 61 - 63
하기 중간체, 즉
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 13),
디메틸아미노메틸-페닐-4-보론산 (중간체 14),
모르폴린-4-일메틸-페닐-4-보론산 (중간체 15),
메틸아미노메틸-페닐-4-보론산 (중간체 61),
4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 62),
4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 63)
을, 1-메틸피페라진을 상응하는 아민, 즉
1-이소프로필피페라진 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
디메틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
모르폴린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
메틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
(R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
(S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
으로 각각 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-4-보론산 (중간체 12)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 64 및 65
하기 중간체, 즉
(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 64),
(6-브로모-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 65)
을, 3-포르밀페닐보론산을 상응하는 알데히드, 즉
5-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
6-브로모-피리딘-3-카르브알데히드 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
로 각각 대체하여, 디메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 10)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 66
5-브로모-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐
을, 3-포르밀페닐보론산을 포름알데히드로, 1-메틸피페라진을 5-브로모-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 214)로 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 67
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르
를, 3-포르밀페닐보론산을 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 24)로, 1-메틸피페라진을 아미노-아세트산 메틸 에스테르 (레어 케미컬즈 게엠베하, 킬, 독일)로 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 68
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르
를, 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 24)를 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 92)로 대체하여, [3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 67)와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 69 - 71
{[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 69),
{[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 70),
2-({1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-메틸-아미노)-에탄올 (중간체 71)
을, 5-브로모-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 214)을 상응하는 아민, 즉
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 67),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 68), 또는
2-{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸아미노}-에탄올 (중간체 231)
로 각각 대체하여, 5-브로모-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 66)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 16
3- 브로모 -5-(4- 메톡시 - 페닐 )-피리딘
MeCN (12 ㎖) 중 3,5-디브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 8.4 mmol, 2 g)과 4-메톡시-페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 8.4 mmol, 1.30 g)의 용액에, Na2CO3 (2 당량, 16.7 mmol, 1.79 g) 및 Pd(PPh3)4 (0.04 당량, 0.334 mmol, 398 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 140℃에서 10분간 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 NaOH 수용액 (1 M)에 용해시키고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 264/266).
중간체 17 - 24 및 72 - 99
하기 중간체, 즉
3-브로모-5-페닐-피리딘 (중간체 17),
3-브로모-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 18),
3-브로모-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘 (중간체 19),
3-브로모-5-(2-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 20),
1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-4-메틸-피페라진 (중간체 21),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-디메틸-아민 (중간체 22),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-디메틸-아민 (중간체 23),
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 24),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아민 (중간체 72),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-메탄올 (중간체 73),
4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아민 (중간체 74),
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아민 (중간체 75),
4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-모르폴린 (중간체 76),
3-브로모-5-시클로펜트-1-에닐-피리딘 (중간체 77),
4-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-모르폴린 (중간체 78),
(5'-브로모-[3,3']비피리디닐-5-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 79),
(5'-브로모-[3,3']비피리디닐-5-일메틸)-메틸-아민 (중간체 80),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-메탄올 (중간체 81),
5-브로모-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 82),
{(R)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-디메틸-아민 (중간체 83),
{(S)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-디메틸-아민 (중간체 84),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 85),
{1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 86),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 87),
2-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 88),
3-브로모-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘 (중간체 89),
{(S)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 90),
{(R)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 91),
4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 92),
1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-4-이소프로필-피페라진 (중간체 93),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 (중간체 94),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 95),
3-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 96),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-디메틸-아민 (중간체 97),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 98),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 99)
를, 4-메톡시-페닐보론산을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
3-메톡시-페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-플루오로-페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
2-메톡시-페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐-3-보론산 (중간체 7),
디메틸아미노메틸-페닐-4-보론산 (중간체 14),
디메틸아미노메틸-페닐-3-보론산 (중간체 10),
3-포르밀페닐보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
메틸아미노메틸-페닐-4-보론산 (중간체 61),
4-(히드록시메틸)벤젠 보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
(4-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
(3-아미노메틸페닐)보론산 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
모르폴린-4-일메틸-페닐-4-보론산 (중간체 15),
시클로펜텐-1-일보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
모르폴린-4-일메틸-페닐-3-보론산 (중간체 11),
디메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 102),
메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 103),
3-(히드록시메틸)페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,6-디히드로-2H-피리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
4-((R)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 62),
4-((S)-3-디메틸아미노-피롤리딘-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 63),
{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 107),
{1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 111),
{1-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 104),
2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 126),
1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
{(S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 142),
{(R)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 143),
4-포르밀페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-벤젠보론산 (중간체 13),
[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 (프론티어 사이언티픽 리미티드, 로건, 미국),
[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (제이 앤드 더블유 팜랩 엘엘씨(J & W PharmLab LLC), 리빗타운(Livittown), 미국),
[4-(2-메톡시카르보닐에틸)페닐]보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
디메틸-{1-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-아민 (중간체 157),
{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 163), 또는
{1-메틸-1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 164)
로 각각 대체하여, 3-브로모-5-(4-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 16)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 25
N-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 프로피온아미드
DMF (15 ㎖) 중 프로피온산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1.5 당량, 8.4 mmol, 0.63 ㎖)의 용액에, HOBt (1.2 당량, 6.7 mmol, 0.910 g) 및 EDC 히드로클로라이드 (1.5 당량, 8.4 mmol, 1.65 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 3-아미노-5-브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 5.6 mmol, 1.00 g) 및 N-메틸-모르폴린 (3 당량, 16.8 mmol, 1.85 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 계속 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 230).
중간체 26
N-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-디메틸아미노- 프로피온아미드
DCM (50 ㎖) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 11.2 mmol, 2.00 g)과 3-디메틸아미노프로피온산 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일) (1 당량, 11.2 mmol, 1.74 g)의 용액에, 트리부틸아민 (3.6 당량, 40.4 mmol, 9.8 ㎖) 및 2-클로로-1-메틸피리디늄 요오다이드 (1.2 당량, 13.5 mmol, 3.54 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 가열하고, 이어서 용매를 진공에서 제거하고, NaOH 수용액 (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 273).
중간체 27 - 31
하기 중간체, 즉
N-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-디메틸아미노-부티르아미드 (중간체 27),
[2-(5-브로모-피리딘-3-일카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 28),
4-아세틸아미노-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-부티르아미드 (중간체 29),
3-아세틸아미노-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온아미드 (중간체 30),
3-벤질옥시-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온아미드 (중간체 31)
를, 3-디메틸아미노프로피온산 히드로클로라이드를 상응하는 산 히드로클로라이드 또는 산, 즉
4-(디메틸아미노)부티르산 히드로클로라이드 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
N-tert-부틸옥시카르보닐-베타-알라닌 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
4-아세트아미도부티르산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
N-아세틸-베타-알라닌 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일), 또는
3-벤질옥시-프로피온산 (문헌 [Synthetic Communicatios (1988), 18 (11), 1311-1322])
으로 각각 대체하여, N-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-디메틸아미노-프로피온아미드 (중간체 26)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 32
N-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-3-히드록시- 프로피온아미드
0℃에서 DCM (100 ㎖) 중 3-벤질옥시-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온아미드 (중간체 31) (1 당량, 8.1 mmol, 2.8 g)의 용액에, 보론 트리브로마이드 (DCM 중 1 M, 1.1 당량, 8.9 mmol, 8.9 ㎖)를 10분 이내에 첨가하였다. 혼합물을 실온까지 가온되도록 하고, 상기 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 고체 잔류물을 DCM으로 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 326).
중간체 33
1-(5- 브로모 -피리딘-3-일)-4- 메틸 -피페라진
톨루엔 (20 ㎖) 중 3,5-디브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 8.4 mmol, 2.0 g)과 1-메틸피페라진 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 8.4 mmol, 0.94 ㎖)의 용액에, Pd2(dba)3 (0.02 당량, 0.167 mmol, 153 mg), 크산트포스 (0.06 당량, 0.50 mmol, 290 mg) 및 NaOtBu (1.5 당량, 12.5 mmol, 1.2 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 120℃에서 15분간 가열하였다. 용매를 증발시키고, HCl 수용액 (1 M)을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, pH 10으로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조시키고, 여과하고, 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 257).
중간체 34
3- 브로모 -5- 이소프로폭시 -피리딘
NMP (15 당량, 313 mmol, 30.4 ㎖)에 NaOtBu (1.5 당량, 31.3 mmol, 3.01 g)를 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 2-프로판올 (15 당량, 313 mmol, 24 ㎖)을 15분에 걸쳐 첨가하고, 이어서 3,5-디브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 20.9 mmol, 5.0 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 75℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 톨루엔 (30 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 물로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 217).
중간체 35
퀴놀린-3- 보론산
톨루엔/THF (4:1, 25 ㎖) 중 3-브로모퀴놀린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 14.0 mmol, 1.94 ㎖)의 용액에 트리이소프로필보레이트 (1.2 당량, 16.8 mmol, 3.94 ㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각하고, 이어서 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M, 1.2 당량, 17 mmol, 10.5 ㎖)을 30분 이내에 첨가하였다. 상기 온도에서 추가의 30분 동안 교반한 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 -20℃까지 가온되도록 한 후, HCl 수용액 (2 N)으로 켄칭하였다. 혼합물을 NaOH 수용액 (4 N)을 사용하여 pH 7로 조정하고, 이어서 NaCl로 포화시키고, THF로 추출하였다. 유기층을 진공에서 농축하고, 생성된 고체를 MeCN 중에서 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 173).
중간체 36 및 100
하기 중간체, 즉
이소퀴놀린-4-보론산 (중간체 36),
5-브로모-피리딘-3-보론산 (중간체 100)
을, 3-브로모퀴놀린을 상응하는 브로마이드, 즉
4-브로모이소퀴놀린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
3,5-디브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
으로 각각 대체하여, 퀴놀린-3-보론산 (중간체 35)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 37
3-(4- 메톡시 - 페닐 )-5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-피리딘
MeCN (10 ㎖) 중 3-브로모-5-(4-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 16) (1 당량, 3.56 mmol, 0.950 g)의 용액에, 비스-(피나콜레이트)-디보론 (1.2 당량, 4.27 mmol, 1.11 g), KOAc (3 당량, 10.7 mmol, 1.05 g) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.04 당량, 0.142 mmol, 105 mg)를 첨가하였다. 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 160℃에서 15분간 가열하였다. 혼합물을 여과하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 312).
중간체 38 - 57 및 101 - 165
하기 중간체, 즉
3-페닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 38),
3-(3-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 39),
3-(4-플루오로-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 40),
3-(2-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 41),
1-메틸-4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피페라진 (중간체 42),
N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 43),
4-디메틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-부티르아미드 (중간체 44),
3-디메틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 45),
{2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 46),
4-아세틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-부티르아미드 (중간체 47),
3-아세틸아미노-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 48),
3-히드록시-N-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로피온아미드 (중간체 49),
4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 50),
1-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-피페라진 (중간체 51),
3-에톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 52),
3-이소프로폭시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 53),
디메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 54),
디메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 55),
3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드 (중간체 56),
[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-메탄올 (중간체 57),
메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아민 (중간체 101),
디메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 102),
메틸-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일메틸]-아민 (중간체 103),
{1-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 104),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-메탄올 (중간체 105),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-올 (중간체 106),
{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 107),
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄올 (중간체 108),
3-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 109),
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 110),
{1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 111),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 112),
2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 (중간체 113),
4-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-모르폴린 (중간체 114),
3-시클로펜트-1-에닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 115),
4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-모르폴린 (중간체 116),
디메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 117),
메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[3,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 118),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄올 (중간체 119),
3-메틸술파닐-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 120),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 121),
3-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 122),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-니코티노니트릴 (중간체 123),
2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피페라진 (중간체 124),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 125),
2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 126),
1-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일]-에탄온 (중간체 127),
디메틸-((R)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (중간체 128),
디메틸-((S)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피롤리딘-3-일)-아민 (중간체 129),
(1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 130),
(1-메틸-1-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 131),
(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 132),
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 133),
1'-메틸-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 134),
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 135),
2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 136),
3-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 137),
디메틸-[5'-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-[2,3']비피리디닐-5-일메틸]-아민 (중간체 138),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘 (중간체 139),
((S)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 140),
((R)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 141),
{(S)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 142),
{(R)-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 143),
1-메틸-4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-피페라진 (중간체 144),
(tert-부톡시카르보닐-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 145),
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드 (중간체 146),
1-이소프로필-4-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-피페라진 (중간체 147),
(메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 148),
(tert-부톡시카르보닐-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 149),
(메틸-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 150),
3-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 151),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 152),
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 153),
4-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-모르폴린 (중간체 154),
3-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 155),
디메틸-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-아민 (중간체 156),
디메틸-{1-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-아민 (중간체 157),
4-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-모르폴린 (중간체 158),
2-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸아미노)-에탄올 (중간체 159),
2-[메틸-(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-아미노]-에탄올 (중간체 160),
(1-메틸-1-{3-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 161),
(1-메틸-1-{2-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 162),
{1-메틸-1-[3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 163),
{1-메틸-1-[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 164),
디메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-프로프-2-이닐}-아민 (중간체 165)
을, 3-브로모-5-(4-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 16)을 상응하는 브로마이드, 즉
3-브로모-5-페닐-피리딘 (중간체 17),
3-브로모-5-(3-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 18),
3-브로모-5-(4-플루오로-페닐)-피리딘 (중간체 19),
3-브로모-5-(2-메톡시-페닐)-피리딘 (중간체 20),
1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-4-메틸-피페라진 (중간체 21),
N-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온아미드 (중간체 25),
N-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-디메틸아미노-부티르아미드 (중간체 27),
N-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-디메틸아미노-프로피온아미드 (중간체 26),
[2-(5-브로모-피리딘-3-일카르바모일)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 28),
4-아세틸아미노-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-부티르아미드 (중간체 29),
3-아세틸아미노-N-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로피온아미드 (중간체 30),
N-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-히드록시-프로피온아미드 (중간체 32),
3-브로모-4-메틸-피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
1-(5-브로모-피리딘-3-일)-4-메틸-피페라진 (중간체 33),
3-브로모-5-에톡시-피리딘 (펄크럼 사이언티픽 리미티드(Fulcrum Scientific Ltd.), 허더스필드(Huddersfield), 영국),
3-브로모-5-이소프로폭시-피리딘 (중간체 34),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-디메틸-아민 (중간체 22),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-디메틸-아민 (중간체 23),
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 24), 또는
(3-브로모-페닐)-메탄올 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아민 (중간체 72),
(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 64),
(5-브로모-피리딘-3-일메틸)-메틸-아민 (메이브릿지 케미컬 컴퍼니 리미티드, 콘월, 영국),
[1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 201),
(5-브로모-피리딘-3-일)-메탄올 (메이브릿지 케미컬 컴퍼니 리미티드, 콘월, 영국),
5-브로모-피리딘-3-올 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 202),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-메탄올 (중간체 73),
3-브로모-5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘 (아폴로 사이언티픽 리미티드(Apollo Scientific Ltd.), 브레드버리(Bredbury), 영국),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 203),
[1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 204),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 205),
2-(4-브로모-페닐)-피페라진 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-모르폴린 (중간체 76),
3-브로모-5-시클로펜트-1-에닐-피리딘 (중간체 77),
4-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-모르폴린 (중간체 78),
(5'-브로모-[3,3']비피리디닐-5-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 79),
(5'-브로모-[3,3']비피리디닐-5-일메틸)-메틸-아민 (중간체 80),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-메탄올 (중간체 81),
3-브로모-5-(메틸티오)피리딘 (아폴로 사이언티픽 리미티드, 브레드버리, 영국),
(5-브로모-피리딘-3-일)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 212),
3-브로모-5-메틸피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
3-브로모니코티노니트릴 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일),
2-(3-브로모-페닐)-피페라진 (플루오로켐 리미티드(Fluorochem Ltd), 올드 글로소프(Old Glossop), 영국),
5-브로모-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 82),
2-(3-브로모-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 213),
1-(5-브로모-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일)-에탄온 (중간체 215),
{(R)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-디메틸-아민 (중간체 83),
{(S)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-피롤리딘-3-일}-디메틸-아민 (중간체 84),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 85),
{1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 86),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 87),
6-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (에이에스더블유 메드켐 인코퍼레이티드(ASW MedChem Inc.), 뉴 브런즈윅(New Brunswick), 미국),
5-브로모-1'-메틸-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 66),
7-브로모-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (에이에스더블유 메드켐 인코퍼레이티드, 뉴 브런즈윅, 미국),
2-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 88),
3-브로모-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘 (중간체 89),
(5'-브로모-[2,3']비피리디닐-5-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 220),
5-브로모-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘 (중간체 221),
{(S)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 90),
{(R)-1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 91),
[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 206),
[(R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 207),
1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-4-메틸-피페라진 (중간체 217),
{[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 208),
4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤즈알데히드 (중간체 92),
1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-4-이소프로필-피페라진 (중간체 93),
{[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 69),
{[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 209),
{[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-메틸-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 70),
3-브로모-5-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘 (중간체 224),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 227),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 95),
4-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-모르폴린 (중간체 225),
3-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 96),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-디메틸-아민 (중간체 97),
[1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-디메틸-아민 (중간체 228),
4-{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-모르폴린 (중간체 230),
2-{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸아미노}-에탄올 (중간체 231),
2-({1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-메틸-아미노)-에탄올 (중간체 71),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-3-메틸-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 98),
{1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-메틸-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 99),
[1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 210),
[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 211), 또는
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-디메틸-아민 (중간체 226)
으로 각각 대체하여, 3-(4-메톡시-페닐)-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (중간체 37)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 58
4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드
를, 4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐보론산 피나콜 에스테르 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일)를 4-포르밀페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)으로 대체하여, (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온 (실시예 9) (경로 C)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 166 - 171
하기 중간체, 즉
[1-메틸-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-헤닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 166),
[1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 169),
[1-메틸-1-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-헤닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 168),
2-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 169),
6-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 170),
7-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 171)
를, 4-포르밀페닐보론산 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)을 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
{1-메틸-1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 104),
{1-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 107),
{1-메틸-1-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 111),
2-[3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 126),
6-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 133), 또는
7-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3,4-디히드로-1H-이소퀴놀린-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 135)
로 각각 대체하여, 4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 58)와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 59
(2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
를, 피리딘-3-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일)을 {2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 46)로 대체하여, 2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 2) (경로 A)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 172 - 174
하기 중간체, 즉
{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 172),
5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 173),
[메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 174)
를, {2-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일카르바모일]-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 46)를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 121),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 125), 또는
(메틸-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 148)
로 각각 대체하여, (2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 59)와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 60
3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드
를, 피리딘-3-보론산 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일)을 3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드 (중간체 56)로 대체하여, 6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (실시예 46) (경로 A)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 175 - 190
하기 중간체, 즉
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 175),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 176),
{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 177),
5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 178),
[1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 179),
[1-메틸-1-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 180),
[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 181),
2-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 182),
[(S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 183),
[(R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 184),
4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 185),
(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 186),
(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 187),
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 188),
[1-메틸-1-(3-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 189),
[1-메틸-1-(2-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 190)
를, 3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드 (중간체 56)를 상응하는 보론산 또는 보론산 에스테르, 즉
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 110),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 112),
[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 121),
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 125),
(1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 130),
(1-메틸-1-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 131),
(1-메틸-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 132),
2-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 136),
((S)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 140),
((R)-1-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 141),
4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤즈알데히드 (중간체 146),
{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 152),
{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 153),
3-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-프로피온산 메틸 에스테르 (중간체 155),
(1-메틸-1-{3-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 161), 또는
(1-메틸-1-{2-메틸-4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-페닐}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 162)
로 각각 대체하여, 3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤즈알데히드 (중간체 60)와 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 191 및 192
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 191) 및
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 192)
4-클로로-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 6) (1 당량, 3.08 mmol, 750 mg) 및 (tert-부톡시카르보닐-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 145) (1 당량, 3.08 mmol, 1.49 g)를 DME/EtOH (1:1, 8 ㎖)에 용해시켰다. 이어서, Na2CO3 수용액 (2 M, 2 당량, 6.16 mmol, 3.08 ㎖) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.154 mmol, 178 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 130℃에서 20분간 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (DCM/MeOH 21:1, 이어서 DCM/MeOH/NH3 100:300:1), 순수한 메틸 에스테르 및 산을 각각 수득하였다 ([M+H]+ (에스테르) = 564, [M+H]+ (산) = 550).
중간체 193 및 194
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 193) 및
[tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 194)
을, 4-클로로-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 (중간체 6)을 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2)으로 대체하여, [tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 191) 및 [tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 192)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 195 및 196
[tert-부톡시카르보닐-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 195) 및
[tert-부톡시카르보닐-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 196)
을, (tert-부톡시카르보닐-{3-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 145)를 (tert-부톡시카르보닐-{4-[5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-일]-벤질}-아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 149)로 대체하여, [tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 193) 및 [tert-부톡시카르보닐-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 (중간체 194)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 197
1-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 - 에틸아민
THF (80 ㎖) 중 세륨 (III) 클로라이드 (3 당량, 33 mmol, 8.0 g)의 혼합물을 드라이아이스 조를 사용하여 -70℃까지 냉각하였다. 이어서, 메틸 리튬 (1.5 M, 3 당량, 33 mmol, 22 ㎖)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 -70℃에서 90분간 교반한 후, THF (5 ㎖) 중 4-브로모벤조니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 10.9 mmol, 2.0 g)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -70℃에서 추가의 30분간 교반하고, 이어서 실온까지 가온하였다. 수산화암모늄 수용액을 첨가하고, 혼합물을 하이플로 수퍼-셀(등록상표, Hyflo Super-cel)을 통해 여과하였다. 여과액을 진공에서 농축하고, 아세트산 및 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 수성 층을 수산화암모늄 수용액을 첨가하여 pH 10으로 조정하고, 이어서 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 214/216).
중간체 198 - 200
하기 중간체, 즉
1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 198),
1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 199),
1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 200)
을, 4-브로모벤조니트릴을 상응하는 니트릴, 즉
3-브로모벤조니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-브로모-3-메틸-벤조니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국), 또는
4-브로모-2-메틸-벤조니트릴 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
로 각각 대체하여, 1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 197)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 201
[1-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF (50 ㎖) 중 1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 197) (1 당량, 10.8 mmol, 2.34 g)의 용액에 TEA (1.5 당량, 16.2 mmol, 2.26 ㎖) 및 Boc2O (1.1 당량, 11.9 mmol, 2.6 g)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 포화 NaCl 수용액을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 314/316).
중간체 202 - 211
하기 중간체, 즉
[1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 202),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 203),
[1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 204),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 205),
[(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 206),
[(R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 207),
{[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 208),
{[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질]-tert-부톡시카르보닐-아미노}-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 209),
[1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 210),
[1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 211)
를, 1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 197)을 상응하는 아민, 즉
1-(4-브로모-페닐)-에틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아민 (중간체 74),
1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 198),
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아민 (중간체 75),
(S)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
(R)-1-(4-브로모-페닐)-에틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 67),
[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-벤질아미노]-아세트산 메틸 에스테르 (중간체 68),
1-(4-브로모-3-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 199), 또는
1-(4-브로모-2-메틸-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 200)
으로 각각 대체하여, [1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 201)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 212
(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
DMF (10 ㎖) 중 3-아미노-5-브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 5.7 mmol, 1.00 g)의 용액에 Boc2O (1.1 당량, 6.3 mmol, 1.37 g) 및 TEA (0.25 당량, 1.44 mmol, 0.2 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 273/275).
중간체 213
2-(3- 브로모 - 페닐 )- 피롤리딘 -1- 카르복실산 tert -부틸 에스테르
0℃에서 THF (10 ㎖) 중 2-(3-브로모페닐)피롤리딘 히드로클로라이드 (켐콜렉트 게엠베하(ChemCollect GmbH), 렘샤이트(Remscheid), 독일) (1 당량, 1.89 mmol, 500 mg)의 용액에 LHMDS (THF 중 1 M, 2.2 당량, 4.1 mmol, 4.1 ㎖)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 10분간 교반한 후, THF (5 ㎖) 중 Boc2O (1 당량, 1.89 mmol, 411 mg)의 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 추가의 2시간 동안 교반하고, 수성 HCl (1 M)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 326/328).
중간체 214
5-브로모-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐
을, (2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 59)를 5-브로모-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (중간체 82)로 대체하여, 3-아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 50) (경로 G)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 215
1-(5- 브로모 -3',6'- 디히드로 -2'H-[3,4'] 비피리디닐 -1'-일)- 에탄온
0℃에서 DCM (5 ㎖) 중 5-브로모-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐 (중간체 214) (1 당량, 0.523 mmol, 125 mg)의 용액에 TEA (1.1 당량, 0.575 mmol, 0.08 ㎖)를 첨가하였다. 이어서, 아세틸 클로라이드 (1.1 당량, 0.575 mmol, 0.041 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 추가의 TEA (1.1 당량, 0.575 mmol, 0.08 ㎖) 및 아세틸 클로라이드 (1.1 당량, 0.575 mmol, 0.041 ㎖)를 첨가하고, 추가의 1.5시간 동안 계속 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고, 10％ K2CO3 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 281/283).
중간체 216
2-(6- 메틸 -피리딘-2-일)-4-(5- 트리메틸실라닐에티닐 -피리딘-3-일)-7H- 피롤로[2,3-d]피리미딘
TEA/DMF (1:1, 6 ㎖) 중 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 16) (1 당량, 0.451 mmol, 250 mg)의 현탁액에 요오드화구리 (I) (0.1 당량, 0.045 mmol, 8.8 mg), PdCl2(PPh3)2 (0.1 당량, 0.045 mmol, 32.3 mg) 및 트리메틸실릴아세틸렌 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1.5 당량, 0.68 mmol, 0.098 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 조질의 생성물을 역상 HPLC로 정제하고, EtOAc 중에서 재결정화하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 384).
중간체 217
1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-4-메틸-피페라진
을, 4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 3,5-디브로모피리딘 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)으로 대체하여, 4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (실시예 122) (경로 J)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 218
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-인-1-올
을, 1-에틸-4-프로프-2-이닐-피페라진을 프로파르길 알콜 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)로 대체하여, 1-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-4-메틸-피페라진 (중간체 217)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 219
(6-요오도-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민
을, 4-클로로-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 2)을 (6-브로모-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 65)으로 대체하여, 4-요오도-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (중간체 3)과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 220
(5'- 브로모 -[2,3'] 비피리디닐 -5- 일메틸 )-디메틸-아민
DME/EtOH (1:1, 10 ㎖) 중 (6-요오도-피리딘-3-일메틸)-디메틸-아민 (중간체 219) (1 당량, 3.89 mmol, 1.02 g)의 용액에, 5-브로모-피리딘-3-보론산 (중간체 100) (1.1 당량, 4.28 mmol, 0.864 g), Pd(PPh3)4 (0.05 당량, 0.195 mmol, 0.225 g) 및 Na2CO3 수용액 (4 M, 3 당량, 11.7 mmol, 2.92 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 130℃에서 20분간 가열하였다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 2 M 수성 HCl을 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 세척하였다. 수성 층을 수성 NaOH를 사용하여 pH 11로 조정하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조시키고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 역상 HPLC를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 292/294).
중간체 221
5-브로모-3,4-디히드로-2H- 피라노 [2,3-c]피리딘
단계 A: 3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르
3,5-디브로모-피리딘-4-카르브알데히드 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1 당량, 15.1 mmol, 4.0 g)를 EtOH (50 ㎖)에 현탁시켰다. 이어서, 트리에틸 포스포노아세테이트 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (1.1 당량, 16.6 mmol, 3.32 ㎖) 및 나트륨 에톡시드 (EtOH 중 21％, 1.1 당량, 16.6 mmol, 6.12 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 336).
단계 B: 3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-프로판-1-올
-18℃에서 EtOH (100 ㎖) 중 3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-아크릴산 에틸 에스테르 (1 당량, 17.0 mmol, 5.7 g)의 용액에 NaBH4 (2 당량, 34.0 mmol, 1.29 g)를 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 NaBH4 (0.78 당량, 13.2 mmol, 0.5 g)를 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 빙초산을 첨가하고, 이어서 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 수성 HCl (1 M), 포화 NaHCO3 수용액 및 포화 NaCl 수용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 295).
단계 C: 5-브로모-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘
DME (8 ㎖) 중 3-(3,5-디브로모-피리딘-4-일)-프로판-1-올 (1 당량, 4.41 mmol, 1.3 g)의 용액에 염화구리 (I) (0.05 당량, 0.22 mmol, 22 mg), 2-아미노피리딘 (0.05 당량, 0.22 mmol, 21 mg) 및 NaOMe (MeOH 중 5.4 M, 1.5 당량, 6.61 mmol, 1.22 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 70℃에서 20시간 동안 가열하였다. 이어서, 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축하였다. 조질의 생성물을 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 214/216).
중간체 222
3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로피온산 에틸 에스테르
를, 아미노-아세트산 메틸 에스테르를 3-아미노-프로피온산 에틸 에스테르 (레어 케미컬즈 게엠베하, 킬, 독일)로 대체하여, (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르 (실 시예 133) (경로 E)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 223
메탄술폰산 3-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 프로프 -2- 이닐 에스테르
3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-인-1-올 (중간체 218) (1 당량, 2.41 mmol, 510 mg)을 DCM (5 ㎖)에 용해시키고, 이어서 TEA (1.5 당량, 3.61 mmol, 0.5 ㎖) 및 메탄술포닐 클로라이드 (1.5 당량, 3.61 mmol, 0.28 ㎖)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 물을 첨가한 후, 층을 분리하고, 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여, 표제 화합물을 수득하였다.
중간체 224
3- 브로모 -5-[3-(3,3- 디플루오로 - 피롤리딘 -1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-피리딘
DMF (6 ㎖) 중 메탄술폰산 3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐 에스테르 (중간체 223) (1 당량, 1.95 mmol, 566 mg)의 용액에 K2CO3 (2.5 당량, 4.88 mmol, 674 mg) 및 3,3-디플루오로-피롤리딘 히드로클로라이드 (아베체에르 게엠베하 운트 코. 카게, 칼스루에, 독일) (1.2 당량, 2.34 mmol, 336 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 301/303).
중간체 225 및 226
하기 중간체, 즉
4-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-모르폴린 (중간체 225),
[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-프로프-2-이닐]-디메틸-아민 (중간체 226)
을, 3,3-디플루오로-피롤리딘 히드로클로라이드를 상응하는 아민, 즉
모르폴린 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국),
디메틸아민 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국)
으로 대체하여, 3-브로모-5-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘 (중간체 224)을 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 227
[3-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-아세트산 메틸 에스테르
THF (15 ㎖) 중 [3-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-아세트산 (중간체 94) (1 당량, 4.1 mmol, 1.2 g)의 용액에 티오닐 클로라이드 (1.5 당량, 6.16 mmol, 0.45 ㎖)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, MeOH (3 당량, 12.3 mmol, 0.5 ㎖)를 첨가하고, 추가의 20시간 동안 계속 교반하였다. 10％ NaHCO3 수용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 306/308).
중간체 228
[1-(4- 브로모 - 페닐 )-1- 메틸 -에틸]-디메틸-아민
DMF (25 ㎖) 중 1-(4-브로모-페닐)-1-메틸-에틸아민 (중간체 197) (1 당량, 6.07 mmol, 1.3 g)의 용액에 파라포름알데히드 (25 당량, 152 mmol, 4.56 g) 및 포름산 (15 당량, 91 mmol, 4.19 g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 실온까지 냉각한 후, 혼합물을 여과하고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 물을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 242/244).
중간체 229
1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸아민
을, (2-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일카르바모일}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 59)를 {1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (중간체 87)로 대체하여, 3-아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드 (실시예 50) (경로 G)를 위한 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.
중간체 230
4-{1-[4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1- 메틸 -에틸}-모르폴린
DMF (10 ㎖) 중 1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸아민 (중간체 229) (1 당량, 1.72 mmol, 500 mg), TEA (3.5 당량, 6.01 mmol, 608 mg)와 2-클로로에틸 에테르 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (4 당량, 6.87 mmol, 0.8 ㎖)의 혼합물을 마이크로파 조사를 이용하여 150℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이어서 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고, 이어서 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질의 혼합물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (헥산/EtOAc), 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 361/363).
중간체 231
2-{1-[4-(5- 브로모 -피리딘-3-일)- 페닐 ]-1- 메틸 - 에틸아미노 }-에탄올
DMF (10 ㎖) 중 1-[4-(5-브로모-피리딘-3-일)-페닐]-1-메틸-에틸아민 (중간체 229) (1 당량, 1.72 mmol, 500 mg)의 용액에 NaH (1.2 당량, 2.06 mmol, 82 mg)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 2-브로모에탄올 (시그마-알드리치, 세인트루이스, 미국) (2 당량, 3.43 mmol, 0.24 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 2 M 수성 NaOH를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하였다.
유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공에서 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 ([M+H]+ = 335/337).

Claims (16)

  1. 유리 형태, 염 및/또는 용매화물 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    Figure pct00051

    상기 식에서,
    T1은 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기, 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
    T2는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
    R1은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬, 히드록시, 옥소, 시아노, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, 카르복실-C1-C8-알킬아미노, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬아미노, N-(카르복실-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, N-(C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬)-N-(C1-C8-알킬)-아미노, 아미도-C1-C8-알킬아미노, N-모노-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노 또는 N,N-디-(C1-C8-알킬)-아미도-C1-C8-알킬아미노, 트리-(C1-C8-알킬)-실라닐, 할로, C1-C8-알콕시, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환된, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고;
    R2는 C6-C15-아릴, C4-C15-시클로알킬 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 할로, 히드록시, R1, R3, C1-C8-알킬티오, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 카르복시, 니트로, C6-C15-아릴옥시, 할로-C1-C8-알킬, -NR4R5, R4R5N-C1-C8-알킬, R4R5N-C1-C8-알콕시, R3-C1-C8-알킬, -O-R1, -O-R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, C1-C8-알킬-SO2-NH-, -C(=O)-NH-R3, 아릴-C6-C15-SO2-, -SO2-R3 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환되고;
    R3은 탄소 원자를 통해, 또는 이중 결합에 결합되지 않은 고리 질소를 포함하는 경우에는 고리 질소 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 독립적으로 치환되고;
    R4 및 R5는 독립적으로 수소, R1, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C6-C15-아릴, C6-C15-아릴-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, R3 또는 -C1-C8-알킬-R3이고;
    T3은 H, R1, OH 또는 NH2이며;
    X는 N 또는 CH이고;
    단, X가 CH인 경우, T2는 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 또는 6-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서,
    T1이 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기, 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, C1-C8-알콕시, C3-C10-시클로알킬, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
    T2가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되고;
    R1이 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 히드록시, 시아노, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C1-C8-알카노일아미노, 할로, C1-C8-알콕시, R3, -C(=O)-R3, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)-C1-C8-알킬 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환된, C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐 또는 C2-C8-알키닐이고;
    R2가 C6-C15-아릴, C4-C15-시클로알킬 또는 C4-C15-시클로알케닐이고, 이들 각각은 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 할로, 히드록시, R1, R3, C1-C8-알킬티오, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 카르복시, 니트로, C6-C15-아릴옥시, 할로-C1-C8-알킬, -NR4R5, R4R5N-C1-C8-알킬, R4R5N-C1-C8-알콕시, R3-C1-C8-알킬, -O-R1, -O-R3, -C(=O)-R3, -C(=O)-NH2, -C(=O)NR4R5, -C(=O)-O-R1, -O-C(=O)-R1, -SO2-NH2, -SO2-R1, C1-C8-알킬-SO2-NH-, -C(=O)-NH-R3, 아릴-C6-C15-SO2-, -SO2-R3 또는 -SO2NR4R5로 독립적으로 치환되고;
    R3이 탄소 원자를 통해, 또는 이중 결합에 결합되지 않은 고리 질소를 포함하는 경우에는 고리 질소 또는 고리 탄소 원자를 통해 결합된 4-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 옥소, 아미노, 할로, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, 시아노, 히드록시, 카르복시, 니트로, -R1, C1-C8-알콕시, C1-C8-알킬티오, 할로-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, -C(=O)-NH2 또는 -SO2-NH2로 독립적으로 치환되고;
    R4 및 R5가 독립적으로 수소, -R1, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, C6-C15-아릴, C6-C15-아릴-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 디(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬, -C(=O)-R1, R3 또는 -C1-C8-알킬-R3이고;
    T3이 H, R1, OH 또는 NH2이며;
    X가 N 또는 CH이고;
    단, X가 CH인 경우, T2가 고리 탄소 원자를 통해 분자의 나머지에 결합된 4-원 또는 6-원 내지 14-원 헤테로시클릭 기이며, 치환되지 않거나, 또는 1, 2 또는 3개의 위치에서 R1, R2, R3, C1-C8-알콕시, C1-C8-알콕시카르보닐, C1-C8-알킬티오, 할로, 할로-C1-C8-알킬, 아미노, C1-C8-알킬아미노, 디(C1-C8-알킬)아미노, -C(=O)NR4R5, -NH(C=O)R1, -NH(C=O)-C1-C8-알킬-NR4R5, 시아노, 옥소, 히드록시, 카르복시 또는 니트로로 독립적으로 치환되는 것인, 유리 형태, 염 및/또는 용매화물 형태의 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 화학식 I의 화합물, 그의 염 및/또는 그의 용매화물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X가 CH인 화학식 I의 화합물, 그의 염 및/또는 그의 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    T1이 치환되지 않거나 C1-C8-알킬로 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고;
    T2가 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, C2-C8-알케닐, C2-C8-알키닐, 피페리디닐-C2-C8-알키닐, 피페라진-C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬피페라진-C2-C8-알키닐, 피라졸릴-C2-C8-알키닐, C1-C8-알킬피라졸릴-C2-C8-알키닐, 할로피라졸릴-C2-C8-알키닐, 디할로-피라졸릴-C2-C8-알키닐, 모르폴리닐-C2-C8-알키닐, 티오모르폴리닐-C2-C8-알키닐, S,S-디옥소-티오모르폴리닐-C2-C8-알키닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 히드록실, 히드록실-C1-C8-알킬, 아미노, 시아노, C1-C8-알킬술파닐; 페닐 또는 피리딜 (이들 각각은 그 자체로 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, 히드록실-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬, 히드록실-C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 카르복실-C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시카르보닐-C1-C8-알킬아미노-C1-C8-알킬, 카르복시-C1-C8-알킬, C1-C8-알콕시-카르보닐-C1-C8-알킬, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-모노-옥소티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 할로, 아제티디닐-C1-C8-알킬, 히드록시아제티디닐-C1-C8-알킬, 피라졸릴-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬피라졸릴-C1-C8-알킬, 할로피라졸릴-C1-C8-알킬, 디할로-피라졸릴-C1-C8-알킬, 피페라지닐-C1-C8-알킬, C1-C8-알킬-피페라지닐-C1-C8-알킬, 모르폴리노-C1-C8-알킬, 티오모르폴리노-C1-C8-알킬, S-모노-옥소티오모르폴리노-C1-C8-알킬 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노-C1-C8-알킬, 아미노피롤리디노-C1-C8-알킬, N-모노-(C1-C8-알킬)-아미노피롤리디노-C1-C8-알킬 또는 N,N-디-(C1-C8-알킬)-아미노피롤리디노-C1-C8-알킬, N-C1-C8-알킬-피페라지닐-C1-C8-알킬, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피리디닐, C1-C8-알킬-테트라히드로피리디닐, C1-C8-알카노일-테트라히드로피리디닐, 피페라진-카르보닐 (피페라진-C(=O)-) 및 N-C1-C8-피페라진-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨); 할로, C1-C8-알콕시, C1-C8-알카노일-아미노, 히드록실-C1-C8-알카노일-아미노, 아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, C1-C8-알카노일-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 카르바모일, N-C1-C8-알킬-카르바모일, N-(히드록실-C1-C8-알킬)-카르바모일, N-(모노-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일 또는 N-(디-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일, 피라졸릴, C1-C8-피라졸릴, 옥사디아졸릴, 테트라졸릴, 3,4-디히드로-2H-피라노피리디닐, C1-C8-알킬-3,4-디히드로-2H-피라노피리디닐, N-(N'-C1-C8-피페라지닐)-C1-C8-알킬-카르바모일, 피페리디닐, 히드록실-피페리디닐, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐 또는 S-모노-옥소-티오모르폴리닐 또는 S,S-디-옥소-티오모르폴리닐로 치환되거나;
    또는 T2가 인돌릴, 이소인돌릴, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 또는 3,4-디히드로-2H-피라노피리디닐이고,
    T3이 수소이며,
    X가 CH 또는 N인 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  6. 제2항에 있어서,
    T1이 치환되지 않거나 C1-C8-알킬로 치환된, 고리 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고;
    T2가 탄소 원자를 통해 결합된 피리디닐이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 시클로헥세닐, 페닐 (이는 그 자체로 치환되지 않거나, 또는 C1-C8-알킬, 히드록실, C1-C8-알콕시, 히드록실-C1-C8-알킬, 아미노-C1-C8-알킬, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알킬, 모르폴리노, 티오모르폴리노, S-모노-옥소티오모르폴리노 또는 S,S-디옥소티오모르폴리노, 할로, 피페라지닐-C1-C8-알킬, N-C1-C8-알킬-피페라지닐-C1-C8-알킬, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라진-카르보닐 (피페라진-C(=O)-) 및 N-C1-C8-피페라진-카르보닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환됨); C1-C8-알콕시, C1-C8-알카노일-아미노, 히드록실-C1-C8-알카노일-아미노, 아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 모노-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노 또는 디-(C1-C8-알킬)-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, C1-C8-알카노일-아미노-C1-C8-알카노일-아미노, 카르바모일, N-C1-C8-알킬-카르바모일, N-(히드록실-C1-C8-알킬)-카르바모일, N-(모노-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일 또는 N-(디-(C1-C8-알킬)아미노-C1-C8-알킬)-카르바모일, N-(N'-C1-C8-피페라지닐)-C1-C8-알킬-카르바모일, 피페리디닐, 히드록실-피페리디닐, 피페라지닐, N-C1-C8-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, S-모노-옥소-티오모르폴리닐 또는 S,S-디-옥소-티오모르폴리닐, 또는 피리디닐로 치환되거나,
    또는 T2가 인돌릴, 이소인돌릴, 또는 바람직하게는 퀴놀리닐 또는 이소퀴놀리닐이고,
    T3이 수소이며,
    X가 CH 또는 N인 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  7. 제1항에 있어서,
    T1이 피리딘-2-일 또는 6-메틸-피리딘-2-일이고,
    T2가 피리딘-3-일,
    4-메틸-피리딘-3-일, 5-메틸피리딘-3-일,
    5-에티닐-피리딘-3-일,
    5-[3-(N,N-디메틸아미노)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-(모르폴리노)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일,
    5-히드록시-피리딘-3-일, 4-히드록시-피리딘-3-일,
    5-아미노-피리딘-3-일,
    5-메틸술파닐-피리딘-3-일,
    5-시아노-피리딘-3-일,
    5-히드록시메틸-피리딘-3-일, 4-히드록시메틸-피리딘-3-일,
    5-[3-(카르복시-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(카르복시-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-(2-카르복시-에틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(2-카르복시-에틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-(시클로펜텐-1-에닐)-피리딘-3-일, 5-(시클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일,
    5-(2-메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(3-히드록시페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-아미노에틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-아미노-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(1-아미노-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디-{메틸}-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디{메틸}-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디-{메틸}-메틸)-2-메틸-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디{메틸}-메틸)-2-메틸-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(1-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디-{메틸}-메틸)-3-메틸-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N,N-디메틸아미노}-1,1-디{메틸}-메틸)-3-메틸-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-{2-히드록시에틸아미노}-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(1-{2-히드록시에틸아미노}-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-{N-(2-히드록시에틸)-N-(메틸)-아미노}-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(1-{N-(2-히드록시에틸)-N-(메틸)-아미노}-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(1-모르폴리노-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(1-모르폴리노-1,1-디(메틸)-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(2-히드록시에틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(2-히드록시에틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N-(3-히드록시프로필)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(3-히드록시프로필)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(2-히드록시에틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N-(3-히드록시프로필)-아미노메틸}-N-메틸-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(3-히드록시프로필)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(카르복시-메틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(카르복시-메틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N-(2-카르복시-에틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(2-카르복시-에틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(카르복시-메틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(카르복시-메틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-{N-(2-카르복시-에틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(2-카르복시-에틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(메톡시카르보닐-메틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(메톡시카르보닐-메틸)-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[3-{N-(메톡시카르보닐-메틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-{N-(메톡시카르보닐-메틸)-N-메틸-아미노메틸}-페닐]-피리딘-3-일,
    5-(4-모르폴리노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-모르폴리노메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(3-히드록시아제티딘-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(피페라진-2-일)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(피페라진-2-일)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(3-피롤리딘-2-일-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-{3-(디메틸아미노)-피롤리딘-1-일메틸}-페닐}-피리딘-3-일,
    5-[4-{3,3-(디플루오로)-피롤리딘-1-일메틸}-페닐}-피리딘-3-일,
    5-메톡시-피리딘-3-일, 5-에톡시-피리딘-3-일, 5-이소프로폭시-피리딘-3-일,
    5-브로모-피리딘-3-일,
    5-(프로피오닐아미노)-피리딘-3-일,
    5-[(3-히드록시-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-디메틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-디메틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-아세틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아세틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-(N-에틸-카르바모일)-피리딘-3-일,
    5-[N-(3-히드록시-프로필)-카르바모일]-피리딘-3-일,
    5-{N-[3-(N',N'-디메틸아미노)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일, 5-{N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-에틸]-카르바모일}-피리딘-3-일,
    5-{N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일,
    5-[5-(N-메틸아미노-메틸)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일, 5-[4-(N-메틸아미노-메틸)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일,
    5-[5-(N,N-디메틸아미노메틸)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일, 5-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)-피리딘-3-일]-피리딘-3-일,
    5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일,
    5-(피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
    5-모르폴리노-피리딘-3-일,
    5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일,
    비피리디닐, 예컨대 [3,4']비피리딘-5-일, [3,3']비피리딘-5-일,
    디메틸아미노비피리딜, 예컨대 5'-디메틸아미노메틸-[5,2']비피리딘-3-일,
    1',2',3',6'-테트라히드로-[5,4']비피리딘-3-일,
    메틸-디히드로비피리딜, 예컨대 4'-메틸-3',6'-디히드로-2'H-[5,4']비피리딘-3-일,
    아세틸-디히드로비피리딜, 예컨대 4'-아세틸-3',6'-디히드로-2'H-[5,4']비피리딘-3-일,
    5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일,
    5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘-3-일,
    5-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-6-일)-피리딘-3-일, 5-(1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일,
    3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘-5-일,
    퀴놀린-3-일 또는 이소퀴놀린-4-일이고,
    T3이 수소이며,
    X가 CH 또는 N인,
    유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  8. 제2항에 있어서,
    T1이 피리딘-2-일 또는 6-메틸-피리딘-2-일이고,
    T2가 피리딘-3-일, 4-메틸-피리딘-3-일,
    5-(시클로헥스-1-에닐)-피리딘-3-일,
    5-(2-메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(3-히드록시페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-히드록시메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-아미노메틸-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N-메틸아미노-메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(N,N-디메틸아미노메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-(4-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일, 5-(3-모르폴리노-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일, 5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
    5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일, 5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
    5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일, 5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일-C(=O))-페닐]-피리딘-3-일,
    5-메톡시-피리딘-3-일, 5-에톡시-피리딘-3-일, 5-이소프로폭시-피리딘-3-일,
    5-브로모-피리딘-3-일,
    5-(프로피오닐아미노)-피리딘-3-일,
    5-[(3-히드록시-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-디메틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-디메틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-[(4-아세틸아미노-부티릴)-아미노]-피리딘-3-일, 5-[(3-아세틸아미노-프로피오닐)-아미노]-피리딘-3-일,
    5-(N-에틸-카르바모일)-피리딘-3-일,
    5-[N-(3-히드록시-프로필)-카르바모일]-피리딘-3-일,
    5-{N-[3-(N',N'-디메틸아미노)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일, 5-{N-[2-(N',N'-디메틸아미노)-에틸]-카르바모일}-피리딘-3-일,
    5-{N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-카르바모일}-피리딘-3-일,
    5-(피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
    5-모르폴리노-피리딘-3-일,
    5-(4-히드록시-피페리딘-1-일)-피리딘-3-일,
    5-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일,
    [3,4']비피리딘-5-일, [3,3']비피리딘-5-일, 또는
    퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일이고,
    T3이 수소이며,
    X가 CH 또는 N인,
    유리 형태 또는 염 또는 용매화물 형태의 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  9. 제1항에 있어서,
    4-피리딘-3-일-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-페닐-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[5-(4-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[5-(4-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[5-(2-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온;
    4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N-에틸-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    N-(2-디메틸아미노-에틸)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    N-(3-디메틸아미노-프로필)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-피페리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-1-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄온;
    4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,4']비피리디닐;
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐;
    3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페놀;
    4-[5-(2-플루오로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    N-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    N-(3-히드록시-프로필)-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코틴아미드;
    N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    3-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-퀴놀린;
    4-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-이소퀴놀린;
    4-디메틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-부티르아미드;
    3-디메틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-o-톨릴-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[5-(2-클로로-페닐)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-{5-[3-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    디메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    디메틸-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    메틸-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    (4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-피페라진-1-일-메탄온;
    4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    (4-메틸-피페라진-1-일)-{4-[5-(2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-피리딘-3-일]-페닐}-메탄온;
    4-{5-[4-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-(5-브로모-피리딘-3-일)-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-2-피리딘-2-일-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-피리딘-3-일-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(5-메톡시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐;
    5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-4-올;
    3-아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-모르폴린-4-일-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-아세틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-부티르아미드;
    3-아세틸아미노-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    3-히드록시-N-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    4-(4-메틸-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    4-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-이소퀴놀린;
    4-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(5-에톡시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민;
    4-[5-(3-메톡시-페닐)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민;
    3-디메틸아미노-N-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로피온아미드;
    4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    4-(5-이소프로폭시-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    디메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    디메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민;
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘;
    (4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올;
    (3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올; 및
    4-(5-시클로헥스-1-에닐-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘
    의 명칭을 갖는 화합물의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  10. 제1항에 있어서,
    {5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-메탄올,
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-올,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(5-메틸-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-니코티노니트릴,
    1-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일}-에탄온,
    1'-메틸-5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐,
    디메틸-{5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[2,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-3,4-디히드로-2H-피라노[2,3-c]피리딘,
    메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아민,
    (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올,
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    4-(5-시클로펜트-1-에닐-피리딘-3-일)-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일메틸-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    디메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-메탄올,
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-(5-메틸술파닐-피리딘-3-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-올,
    디메틸-[(R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
    {5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-메탄올,
    디메틸-[(S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
    1-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-3',6'-디히드로-2'H-[3,4']비피리디닐-1'-일}-에탄온,
    4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    디메틸-{5'-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-[2,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    4-{5-[4-(4-이소프로필-피페라진-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    [메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르,
    [메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산 메틸 에스테르,
    4-{5-[3-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-모르폴린-4-일-프로프-1-이닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    디메틸-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-아민,
    4-{5-[4-(1-메틸-1-모르폴린-4-일-에틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    2-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아미노]-에탄올,
    2-{메틸-[1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸]-아미노}-에탄올,
    디메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-프로프-2-이닐)-아민,
    4-(5-시클로펜트-1-에닐-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    디메틸-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    메틸-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일메틸}-아민,
    {5'-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-[3,3']비피리디닐-5-일}-메탄올,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(4-피페라진-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    디메틸-[(R)-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피페라진-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    디메틸-[(S)-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-피롤리딘-3-일]-아민,
    4-[5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-피리딘-3-일]-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    4-{5-[4-(3,3-디플루오로-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-피리딘-3-일}-6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아제티딘-3-올,
    1-메틸-1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    1-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민,
    1-메틸-1-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아민,
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일아민,
    5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일아민,
    5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-1',2',3',6'-테트라히드로-[3,4']비피리디닐,
    1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    1-메틸-1-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    1-메틸-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    6-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린,
    7-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀린,
    6-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(3-피롤리딘-2-일-페닐)-피리딘-3-일]-1H-피롤로[2,3-b]피리딘,
    (S)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    (R)-1-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산,
    (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    (3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산,
    (4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산 메틸 에스테르,
    (4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산,
    1-메틸-1-(3-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    1-메틸-1-(2-메틸-4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-에틸아민,
    2-(6-메틸-피리딘-2-일)-4-[5-(1H-테트라졸-5-일)-피리딘-3-일]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-(5-에티닐-피리딘-3-일)-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    4-{5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-피리딘-3-일}-2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘,
    2-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올,
    2-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올,
    3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로판-1-올,
    2-[메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올,
    2-[메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올,
    2-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올,
    2-(4-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-에탄올,
    2-[메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-에탄올,
    (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-아세트산,
    3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질아미노)-프로피온산,
    [메틸-(3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산,
    [메틸-(3-{5-[2-(6-메틸-피리딘-2-일)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산,
    [메틸-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-벤질)-아미노]-아세트산,
    (3-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산,
    (4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-아세트산, 및
    3-(4-{5-[6-(6-메틸-피리딘-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-4-일]-피리딘-3-일}-페닐)-프로피온산
    의 명칭을 갖는 화합물의 군으로부터 선택된 화학식 I의 화합물, 그의 (바람직하게는, 제약상 허용되는) 염, 및/또는 그의 용매화물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 제약상 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 제약 조성물.
  12. 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 증상, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 뼈 증상을 치료 또는 예방하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  13. 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물을, 증가된 칼슘 고갈 또는 재흡수와 관련된 뼈 증상, 또는 골 형성 및 뼈에서의 칼슘 고정의 자극이 바람직한 뼈 증상의 예방 또는 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 증상의 예방 또는 치료 방법.
  14. a) 하기 화학식 II의 화합물을, 커플링 조건 하에서 하기 화학식 III의 커플링 시약과 반응시키는 단계,
    또는
    b) T2가 하기 화학식 IVA의 기인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해, 하기 화학식 IV의 알데히드 화합물을 하기 화학식 V의 아미노 화합물로 환원적으로 아미노화시키는 단계,
    및 원할 경우, 수득 가능한 화학식 I의 화합물을 상이한 화학식 I의 화합물로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 유리 형태를 염으로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 염을 상이한 염으로, 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 용매-무함유 형태를 용매화물로, 그리고/또는 화학식 I의 화합물의 수득 가능한 용매화물 형태를 용매 무함유 형태로 전환하는 단계
    를 포함하며, 각각의 반응 및/또는 전환에서 보호기가 사용되고 이후 표준 방법에 따라 제거될 수 있는, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00052

    (상기 식에서, X, T1 및 T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, Hal은 할로임)
    <화학식 III>
    Figure pct00053

    (상기 식에서, T2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R은 수소 또는 알킬 (예를 들어, C1-C8-알킬)이거나, 또는 2개의 R 잔기가 함께, 치환되지 않거나 C1-C8-알킬로 4회까지 치환될 수 있는 메틸렌 또는 에틸렌 가교를 형성함)
    <화학식 IVA>
    Figure pct00054

    (상기 식에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C8-알킬이며, T2 *는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환되지 않은 T2임)
    <화학식 IV>
    Figure pct00055

    (상기 식에서, T* 2는 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같은 치환되지 않은 T2이고, X, T1 및 T3은 화학식 I의 화합물에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    Figure pct00056

    (상기 식에서, R4는 수소이고, R5는 C1-C8-알킬임).
  15. 폐 고혈압, 만성 신 질환, 급성 신 질환, 상처 치유, 관절염, 골다공증, 신장 질환, 울혈성 심부전, 궤양, 안구 장애, 각막 상처, 당뇨성 신병증, 손상된 신경계 기능, 알츠하이머병, 죽상동맥경화증, 복막 및 피하 유착, 신장 섬유증, 폐 섬유증 및 간 섬유증, B형 간염, C형 간염, 알콜-유발성 간염, 혈색소증, 원발성 담즙성 간경화, 재협착, 후복막 섬유증, 장간막 섬유증, 자궁내막증, 켈로이드증, 암, 비정상적 뼈 기능, 염증성 장애, 흉터형성 및 피부의 광노화의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  16. 폐 고혈압, 폐 섬유증, 간 섬유증, 골다공증 및 근육 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 어느 하나 이상의 질환의 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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