TW200934781A - Pyrrolopyrimidines and pyrrolopyridines - Google Patents

Pyrrolopyrimidines and pyrrolopyridines

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TW200934781A
TW200934781A TW098100815A TW98100815A TW200934781A TW 200934781 A TW200934781 A TW 200934781A TW 098100815 A TW098100815 A TW 098100815A TW 98100815 A TW98100815 A TW 98100815A TW 200934781 A TW200934781 A TW 200934781A
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pyridin
phenyl
pyridine
pyrrolo
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TW098100815A
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Catherine Leblanc
Robert Alexander Pulz
Nikolaus Johannes Stiefl
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Novartis Ag
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Description

200934781 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及其作為醫藥之用途，特別是 用於治療炎性或阻塞氣道疾病，譬如肺高血壓、肺纖維變 性、肝纖維變性；癌症；肌肉疾病，链 如肌肉委縮與肌肉 s養不良，及系統骨路病症，#如骨質疏鬆症。 【發明内容】
於一方面， 之式I化合物 本發明係提供呈自 由態或鹽或溶劑合物形式
其中 T1為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4_至14員雜環族 團’或eve”-環烯基，其每一個係為未經取代或獨立 地在一、：或三個位置上被R1、Q-CV烧氧基、c3_Ci〇_環 烷基、q-CV院硫基、鹵基、幽基Ci C：8烧基、胺基、化 8烷胺基、—(Ci_C8_烷基)胺基、氰基、酮基、羥基、羧 基或硝基取代； τ2為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4至14員雜環族 基團，且未經取代或獨立地在―、二或三個位置上被R1、 R2、R3、q-cv烧氧基、Ci_C8_燒氧羰基、Ci必-烧硫基、 136737 200934781 ί基、鹵基-Cg -炫基、胺基、Ci -Cg -烧胺基、二（C] -Cg -燒 基）胺基、-C(=0)NR4R5、-ΝΗ(€=0)ίν、-1^(00)-(^-(：8-烷基_ NR4R5、氰基、酮基、羥基、羧基或硝基取代；
Ri為C] -Cg -烧基、C2-Cg -稀基或C2-Cg -快基，未經取代或獨 立地在一、二或三個位置上被羧基-Ci-Cf烷基、（^-<：8-烷 氧基-羰基-q-cv烷基、羥基、酮基、氰基、胺基、q-cv 烧胺基、二（Q-Cg-烧基）胺基、C^-Cg-烧醯胺基、叛基-q-Cg -炫(胺基、Ci -Cg -烧氧基-数基-C〗-Cg -炫胺基、N-(叛基-Ci ~ ❹ Cs -烷基hN-A -C8-烷基）-胺基、NKC! -C8 -烷氧基-羰基-c8 - 烧基）-Ν-((^ -Q -院基）-胺基、酿胺基-C8 -烧胺基、N-單-或 N，N-二-(C「C8-烷基）-醯胺基-q-CV烧胺基、三-(q-Q-烷基）-矽烷基、_ 基、Ci-Cg-烧氧基、R3、-C(=0)-R3、-C(=0)NR4R5 、-NH(c=0)_ci-C8-烧基或-S02NR4R5取代； R2為C6-C15-芳基、c4_cl5-環烷基或匕&^環烯基，其每一 個係為未經取代，或獨立地在一、二或三個位置上被酮 ❹基、由基、羥基、K、R3、CVQ-烧硫基、胺基、Cl_c8_烧 胺基一（Cl-C8-烧基）胺基、氰基、叛基、硝基、c6_ci5_芳 基-氧基、_ 基'C1-C8-烷基、-NR4R5、R4R5N_Cl_C8_烷基、 R4R5N-c丨-C8-烷氧基、r3_Ci_C8_烷基、_〇Ri、n R3 ' -C(=〇)-NH2 . -C(=0)NR4R5 > -C(=0)-〇-Rl , .〇.c(=〇)-Rl , 2 NH2 S02-Ri、C】-C8-)^ 基-S02-NH-、-C(=〇)-NH-R3、芳 基-c6-c15-so2-、_s〇2_R34 s〇2NR4R5 取代； R3為4-至14·貝雜環族基團，、經由碳原子結合，或若其包含 未經結合至雙鍵之環氮，則經由環氮或環碳原子結合，且 136737 200934781 係為未經取代，或獨立地在一、二或三個位置上被酮基、 胺基、鹵基、q-c8-烷胺基、二（q-cv烷基）胺基、氰基、 羥基、羧基、硝基、Ri、Cl_c8_烧氧基、Ci_q_烧硫基、鹵 基_C1-C8-烷基、-c(=0)_Rl、取代； R4與R5係獨立為氫、Ri、Cl_c8_烷胺基、二（Ci_c8_烷基）胺 基、c6-c15_芳基、C6_Ci厂芳基_Ci_C8_烷基、Ci_C8烷胺基_
Cl -c8-燒基、二（c! -C8 -烧基）胺基-C! -c8 -烧基、-〇：=0)-&、r3 或-Cl -C8 -烧基-R3 ; ❹ T3 為 H、R]、OH 或 NH2 ;且 x為無論是N或CH ; 其附帶條件是，若χ為CH，則T2為經由環碳原子結合至分 子其餘部份之4-或6-至14-員雜環族基團，且係為未經取 代，或獨立地在一 '二或三個位置上被&、R2、&、Q-cs-烷氧基、q-Cs-烷氧羰基、Ci_c8_烷硫基、齒基、_基_ ci c8烷基、胺基、Ci_c8烷胺基、二（C1_C8烷基）胺基、 q 〇)NR4R5、_NH(C=0)R1、-NHpOKVCs-烷基-NR4R5、氰 基、酮基、羥基、羧基或硝基取代。 於本專利說明書中使用之術語較佳係具有下述意義，其 中一種、數種或所有較一般之措辭可獨立地被本發明之具 體實施例或較佳具體實施例中之較精確定義置換，以界定 更佳本發明： 於I文中使用之未經取代或經取代”係意謂所指稱之基 團可為未經取代，或在一個，或於所提及之情況下在一、 或一個位置上，被接著列示基團之任一個或任何組合取 136737 200934781 代’ ”獨立地”係意謂在可能超過—個取 取代基之情況下，取 代基可獨立地選自所提及者，以致其可 开』馮不同或部份或全 部相同。 於本文中使用之”鹵基”或”鹵辛，，矣 又园京表不歸屬於元素週期 表之第17族（以前為第VII族）之元素之結合形式其可為 例如氟、氯、溴或蛾。 於本文中使用之"cvcv烷基"表示直鏈、分枝狀（"無論 在何處使用之分枝狀係意謂分枝一次，或較經常，例如分 ® 枝一次或兩次）或環狀烷基，其含有一至八個，例如一至 七個，較佳為一至四個碳原子，且其可被一或多個，例如 至间二個獨立經選擇之取代基取代，取代基例如&、叛 基-Ci-cv烷基、Ci-cv烷氧基-羰基-q-Q-烷基、q-cv烷氧 基' c3-c5-環烧基、Ci-Q-烧硫基、齒基、鹵基Ci_q_炫 基、胺基、（^-(：8-烷胺基、二（c】-c8-烷基）胺基、羧基-CV c8-烧胺基、Ci-Cs-烷氧羰基-CVC8-烷胺基、N-(羧基-CrCV ❹烧基）-n-(cvc8-院基）_胺基、n-a-q-院氧基-幾基-q-cv炫 基）_N_(ci_(V烧基）-胺基、氰基、酮基、羥基、羧基或硝 基，或較佳為未經取代。 於本文中使用之nC2 -C8 -烯基π表示直鍵或分枝狀烴鍵， 其含有兩個至8個碳原子，及一或多個未共軛或共軛雙 鍵。 於本文中使用之，，c2-c8-炔基”表示直鏈或分枝狀烴鏈， 其含有兩個至8個碳原子，及一或多個參鍵。 在C2_C8-烯基或c2_c8_炔基上之羥基或胺基取代基較佳係 136737 ^ 200934781 不被結合在參與於雙或參鍵處之碳上。 於本文中使用之c6-c15-芳基，，表示具有6至15環碳原子 之碳環族芳基或聯芳基。其可為單環狀、雙環狀或三環 狀，且可被一或多個基團取代。C6_Ci5_芳基之實例包括但 不限於苯基、伸苯基、苯次甲基、氫印基、茶基、伸茶 基、诶次甲基、伸蒽基或莽基’尤其是苯基、莕基或第 基。 ’本至14_員雜環族基團"，若未另外藉由不同數目指明， 〇則係指4-至14-員雜環，含有至少一個，例如至高四個，例 如至高三個環雜原子，獨立選自包括氮、氧及硫，其可為 飽和、部份飽和或不飽和，意即，"雜環族"包括例如雜芳 基、雜環烯基及雜環烷基。4_至14_員雜環族基團之實例包 括但不限於吱喃基、一氮四園基、吡咯基、四氫吡咯基' 吡唑基、咪唑基、四氫咪唑基、三唑基、異三唑基、四唑 基、嘧二唑基、異嘧唑基、吟二唑基、吡啶基、六氫吡啶 ❾基、崎唑，基、異噚唑基、吡畊基、嗒畊基、嘧啶基、六氫 吡畊基、四氫吡咯酮基、吡啶酮基、嗎福啉基、硫代嗎福 啉基、S-酮基-硫代嗎福啉基、s，s_二酮基_硫代嗎福啉基、 三畊基、哼畊基、四氫呋喃基、四氫硫苯基、四氫硫代哌 喃基、四氫哌喃基、1,4-二氧陸圜基、丨，4_氧硫陸圜基、吲 唑基、吲哚基、異旬哚基、噻唑基、硫苯基、喹啉基、異 喹啉基、四氫喳啉基、四氫異喹啉基、苯并硫苯基、苯并 呤唑基 '苯并異噚唑基、笨并嘧唑基、苯并異嘍唑基、笨 并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并二氧伍圚烯基、苯并咪 136737 200934781 園=四風二氮= 四唾基o4s^b 土么丞，或 至14-貝雜環族基團可為未經取 下文所指出經取代。 或如上文與 涵蓋，例如，在雜”」二‘員"係意謂五員環並未被 雜％狀環之實例之前述清單中者。 C4。15 %烯基為部份不飽和碳環族、單-環，具有至少—個雔 又次—ί衣狀 m , ,, . ^ 又建，^如環丁烯基，環戊烯基，例如 …或-3_基或環戊_1-烯基，環己嬌美 » 2-或各基，環庚烯其" _己烯基，例如環己烯- ^ 縣，例如環庚烯-2-，-3-或-4-基，環辛熵 土、％壬烯基或環癸稀 基或雙環辛婦基，且可為未；^衣狀基團’譬如雙環庚稀 經取代。 了為未、絲代或如上文與下文所指出 數目貝例如4_至14_貝’係指環原子在環狀部份基團中之 雜方基較佳為芳族粟援业+ — 単衣狀或雙環狀烴，含有（若未另外 © 4至15個％原子’其中一或多個為選自〇、Ν或S之 有-或兩個雜原子。雜環族芳基表示例如： ^定基、射基、4料基、4#基、異㈣基、苯并違 I基、苯开呋喃基、笨并味喃基、苯并硫代哌喃基、吱。南 土口比口各基”塞唾基、p号唾基、異巧嗤基、三唾基、四唾 土吨嗤基、口米唾基、嘆吩基。雜環族芳基亦包括此種經 取代之基團。
雜環烧基表不單_，二_或三環狀烴，其可為飽和或不飽 和，且其含有-或多個，較佳為-至三個選自Ο、N或S 136737 200934781 之雜原子，且具有（若未另外指明）4至15個環原子。雜環 基-烷基一詞亦意欲包括經橋接之雜環烷基，譬如3羥基& 氮-雙環[3.2.1]辛-8-基，與稠合環系統。 土 環烷基表示完全飽和碳環。因此，”C3_Cig環烷基"表示 具有3至K)環碳原子之完全飽和碳環，"q;5環烷基，，表 示具有4至15個環碳原子之完全飽和碳環。例如，環烷基 為單環狀基團，譬如環丙基、環丁基、環戊基或環己基、 %庚基、環辛基、環壬基或環癸基，或雙環狀基團，譬如 © 雙環庚基或雙環辛基。 表示如前文定義之Ci-較佳為一、二或三個 於本文中使用之”齒基^^广烷基 Cs -烧基’被一或多個_原子取代 鹵原子。實例為三氟甲基。 於本文中使用之'’C! -C：8 -烷胺基，，或，’二（Ci _c8 _烷基）胺基，， 表示胺基’被一或兩個如前文定義可為相同或不同之C1_ c8-烷基取代。 於本文中使用之” C1 _Cs-烷硫基"表示具有1至8個碳原子 ^ 之直鏈或分枝狀烷硫基。 於本文中使用之”q -c8-烷氧基"表示具有1至8個碳原子 之直鏈或分枝狀烷氧基。 於本文中使用之”q-CV烷氧羰基””cKc8-烷基-o-c(=o)-) 表示經過氧原子連接至羰基（_c(=0)_)之如前述直鏈或分枝 狀（^-(:7-烷氧基。 烧硫基係意謂與Ci_c8_烧硫基（Ci_c8_烧基各）相同。 三-(C! -Cr院基）-矽烷基可例如為三甲基矽烷基。 136737 •10- 200934781 於整個本專利說明書及在下文請求項中，除非内文另有 需要，否則字詞’’包含（comprise)"，或變型，嬖如，，包人 (comprises)”或"包含（comprising)”，應明瞭係意謂加入所陳述 之一個整數或步驟，或整數或步驟之組群，但不排除任何 其他整數或步驟或整數或步驟之組群。 在本發明揭示内容中之任何參考文件（至少就所顧慮之 所提及事項而言，其較佳係於此處併於本文供參考）之指
出並未構成任何認可此等文件係為影響本發明之可取得專 利性之先前技藝。 根據本發明，關於式①，下列意義係獨立地、共同地或 在任何組合或亞組合中為較佳： ⑴T】為6-員雜芳基，其係為未經取代，或如上文或 較佳如下文所定義經取代； (·) Τ!為咐。定基’其係為未經取代，或如上文或較佳 於下文所定義經取代； ()A為6-員雜芳基，其係為未經取代，或如上文或 較佳於下文所定義經取代； (1V) h為未經取代或經取代之吡啶基，其_取代基係 如上文或較佳於下文所定義； 2為未、座取代或經取代之雜芳基-毗啶基，其中取 代基係如上文或較佳於下文所定義； (νι) Τ'2為未經取代或經取代之苯基毗啶基，其中取代 r、f係如上文或較佳於下文所定義； ⑽Τ3為H; 136737 200934781 (Vlil) T3 為 C1_C8-院基；
(ix) T3 為 OH (x) T3 為 NH2 ; ⑽X為CH ; (xii) X 為 N ;或 (Xiii) 丁2為未經取代或經取代之聯p比咬基或四氫聯p比σ定 & ’其中取代基係如上文或較佳於下文關於4-至 14-員雜環族基團所定義。 式I化合物可以自由態形式，以鹽形式，或以溶劑合物 形式存在’這亦包括兩種或多種此種形式之混合物。 含有驗性中心之式I化合物，譬如胺基或亞胺基或=Ν-, 係能夠形成酸加成鹽，特別是藥學上可接受之酸加成鹽。 式I化合物之藥學上可接受之酸加成鹽係包括以下酸類之 鹽，無機酸類’例如氫商酸類’譬如氫氟酸、鹽酸、氫填 酸、氳碘酸，硝酸、硫酸、磷酸；與有機酸類，例如脂族 單羧酸，譬如甲酸、醋酸、三氟醋酸、丙酸與丁酸、辛 酸、一氯醋酸、馬尿酸，脂族羥基酸類，譬如乳酸、檸檬 酸、酒石酸或蘋果酸、葡萄糖酸、苯乙醇酸，二羧酸類， 譬如順丁烯二酸或琥珀酸、己二酸、天門冬胺酸、反丁歸 二酸、麩胺酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸類，譬如笨甲 酸、對-氣-苯甲酸、菸鹼酸、二苯基醋酸或三苯基醋醆， 芳族羥基酸類，譬如鄰-羥苯甲酸、對_羥苯曱酸、丨羥武 蓁-2-羧酸或3-羥基莕-2-羧酸，及磺酸類，譬如甲烷磺酸或 苯磺酸、乙烷磺酸、乙烷-1,2-二磺酸、2-羥基-乙烷確酸、 136737 -12- 200934781 (+)棒腦-1〇_續酸、萘-2_磺酸、萘-1，5-二磺酸或對-甲苯磺酸。 此等鹽可藉已知可形成鹽之程序製自式I化合物。藥學上 可接受之溶劑合物通常為水合物。
含有酸性基團（例如羧基）之式〗化合物亦能夠與鹼形成 孤特別疋藥學上可接受之鹽，例如與譬如此項技藝中所 習知之鹼·’適當之此種鹽包括金屬鹽，特別是鹼金屬或鹼 、，屬識譬如納、鉀、鎂或妈鹽，或與氨或藥學上可接 义之有機胺類或雜j衷族驗之鹽，譬如乙醇胺類、爷基胺類 或吡啶、精胺酸、苄苯乙胺、芊星（benzathine)、二乙醇 胺4 (2-羥基-乙基）嗎福啉、1(2—羥乙基）四氫吡咯、N甲基 麩醯胺、六氫吡畊、三乙醇-胺或丁三醇胺。此等鹽可： 已知可形成鹽之程序製自式合物。 曰 式I化合物，其含有酸性，例如羧基，與鹼性，例如胺 基、亞胺基或=N-基團兩者，亦可以兩性離子存在。 具有超過一個抗衡離子之混合鹽係被鹽一詞所包含。 藥學上可接受之鹽係為較佳。 呈自由態形式之式I化合物可以習用方式被轉化成鹽形 式，而反之亦然。呈自由態或鹽形式之化合物可以含有用 於結晶化作用之溶劑之水合物或溶劑合物形式獲得。式工 化合物可自反應混合物回收，並以習用方式純化。異構 物，譬如對掌異構物，可以習用方式獲得，例如藉由分級 結晶，或自相應經不對稱取代之例如光學活性起始物質之 不對稱合成。 ，且因 一些本發明化合物係含有至少一個不對稱碳原子 136737 -13- 200934781 此其係以個別光學活性異構形式或以其混合物例 肩旋混合物存在。在其他不對 aa . ^ A 7 了饵中〜存在之情況中， 月亦包含個別光學活性異構物以及混合物兩者 對映異構混合物。 丨如其非 本發明係包括所有此種形式，特別是純異構形式 二：可错w用方法使一種自另-種分離或解析，或任 =疋異構物可藉由習用合成方法，或藉由立性 不對稱合成獲得。由於本發 、，次 ❹合物令，扮庙” 口物係欲供使用於醫藥組 故應谷易明瞭的是’其較佳係 供，例如至少_純，更適 I’純式如 ^85% 更適田為至少75%純，而較佳為至 廣尤其疋至少98%純(%係以重量對重量 合物之不純製備物可用 ，、、土 ）。化 形m札 ㈣裂備醫樂組合物中所使用之較純 二，物之此等較不純製備物應含有至少1%，更適 田為>5% ’而較佳為1〇至59%之本發明化合物。 本發明係包括所右缠與μ1。 式!化Μ，甘 學可接…同位素方式標識之 〇 口 、中—或多個原子係被具有相同原子序 數不同於經常在天然中所發現之原子質量 之實例W子置換。適合加入本發明化合物中之同位素 之貫例’包括以下夕ρη 主 如％、％及下之问位素’氮’例如2Η與3Η，碳，例 如1231盥125 ，氣，例如36C1，氟’例如18f，碘，例 ” 氡’例如13N與15N，氡，例如15〇、17〇及 18〇，以及硫，例如35s。 、 、 同位素方式標識之式1化合物，例如併入放射性 5位、，可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射 136737 -14- 200934781 =位素"H)與碳_14(14q，蓥於其易於併人與立即偵 ::式，故特別可用於此項目的。以較重質同位素取代， =⑼H) ’可提供由於較大代謝安定性所造成之某些治 ^益’例如增加之活體内半生期或降低之劑量需要量， :在些情况中可能較佳。以陽電子發射同位素取 二;：l、18F、15〇及，，可用於陽電子發射表面 yτ)研九，以檢驗受質受體佔領》 © 立素方式標識之式1化合物，可-般性地藉熟諳此 =纟之習用技術’或藉類㈣文所附實例巾所述之方 用相應以同位素方式標識之試劑替代先前所使用之 未經彳示識試劑而製成。 發明之藥學上可接受溶劑合物包括其中結 =彳可以同位素方式經取代者，例如…丙酮或 6 ’、有同位素上未富含之水或溶劑之水合物或溶 劑合物係為較佳9 〇 I發明之特定尤佳化合物係為於後文實例中所述者。 本發明亦提供一種製備呈自由態或鹽或溶劑合物形式之 式Ϊ化合物之方法。 發月之進—步方面，係提供一種製備式I化合物 之方法，其包括： 物 a) 使式II化合物， 136737 -15- 200934781
/、中x、τ〗及丁3係如關於式j化合物所定義，且為鹵 基’在偶合條件下，與式〇之偶合試劑反應： T2-B(〇R)2 …
其中T2係如關於式1化合物所定^, Μ為氫，或烷 基’例如Q-c8-烷基，或兩個部份基團R一起形成亞甲 基^伸乙基橋基’其可為未經取代或被q♦烧基取代 至向四次， 或 Ο 136737 b) 關於製造式I化合物 r5r4n-ch2-t2*- 其中丁2為式IVA基團， (IVA) 其中心為氫’且R^q-CV烷基， 合物所定義之未經取代之A，係 化合物， 及T2*為如關於式I化 以還原方式使式IV醛
其中τ*2為如關於式I化合物所 (IV) 疋義之未經取代之τ2， • 16. 200934781 且其中X、T!及Τ'3均如關於式I化合物所定義，以式V 胺基化合物胺化， HNR4 R5 (V) 其中R4為氫，且烷基， 及若需要’則使可獲得之式I化合物轉化成不同式I化合 物，式I化合物之可獲得自由態形式轉化成鹽，式J化合物 之可獲得鹽轉化成不同鹽，式I化合物之可獲得不含溶劑 形式轉化成溶劑合物’及/或式I化合物之可獲得溶劑合物 形式轉化成不含溶劑形式； 其中在各反應及/或轉化中，可採用保護基’及稍後按照 標準方法移除。 反應較佳係按下述進行： 對於反應a，較佳係採用Suzuki-Miyaura或類似偶合反應之條 件〇 在變型方法a)中所予之反應較佳係於Suzu]d反應條件下 〇 進行，較佳係在極性非質子性溶劑譬如二甲基_甲醯胺 (DMF)，醇譬如乙醇及/或乙腈，及視情況選用水之混合物 中，於供交叉偶合之觸媒存在下，尤其是貴金屬觸媒，較 佳為鈀觸媒，譬如鈀（11)複合物，例如（較佳為若η&ι為氯基 知）雙（二苯膦）二氣化鈀（Π)，於鹼存在^，譬如碳酸鉀、 氫氧化鈉或碳酸鈉，在範圍内之較佳溫度下； 或根據另一種較佳方法，在環狀醚溶劑，例如四氫呋喃， 及/或—或多種上文剛提及之溶劑中，於供交又偶合之觸 媒存在下，尤其是貴金屬觸媒，較佳為鈀⑼複合^ ,例 136737 -17· 200934781 如參（二苯亞曱基丙酮）_二鈀⑼或（尤其是若Hal為碘基時） 肆（二-苯膦）|£(〇)，或於作為先質之鈀二苯亞甲基丙酮存在 下，於適當配位體存在下，譬如2_二環己基膦基_2，，6，_二甲 氧基-聯苯（SPhos)或2-二環己基膦基_2，·(Ν，Ν_:甲胺基）聯笨 (Ρ1)，且於鹼存在下，例如上文所提及者或磷酸鉀，並在 80至150°C範圍内之較佳溫度下；若需要，則在密封容器 (例如密封反應器）中進行反應，若超過反應混合物之沸 點，且尤其是若（其係為一項較佳具體實施例）加熱係藉由 ® 微波刺激達成時。在需要之情況下，可添加另一種或其他 觸媒’例如（PdCl2 (PPh2) · Fe · CH2 Cl2)。 在b)中之反應較佳係於複合氫化作用劑存在下，尤其是 NaBH(OAc)3，在適當溶劑或溶劑混合物中，例如醋酸與二 氯甲烧’於0至50°C較佳範圍内之溫度下進行。 保護基 若一或多個其他官能基，例如羧基、羥基、胺基，在起 Ο 始物質中係欲被或必須被保護’例如在任何一或多種起始 物質、中間物及離析物中，因其不應參與反應或擾亂反 應，則此等係為譬如經常被使用於肽化合物，以及頭孢菌 素與青霉素，以及核酸衍生物與糖類之合成上之基團。保 護基係為一旦被移除，即不再存在於最後化合物中之基 團，然而仍然保持為取代基之基團在此處所使用之意義上 係不為保護基’其係為在某一中間階段下添加並移除以獲 得最後化合物之基團。例如，第三-丁氧基若留在式I化合 物中係為取代基’然而若其係被移除以獲得最後式I化合 136737 -18- 200934781 物，則其係為保護基。羧基（-COOH，於本文中亦稱為缓） 可被釋放自酯化羧基，譬如q-Cs-烷氧羰基，例如曱氧幾 基，藉由水解作用，例如於酸或較佳為驗存在下，例如驗 金屬氫氧化物，譬如氫氧化鋰、氫氧化鈉或氫氧化鉀，在 適當溶劑中，例如c! -C8烷醇，譬如甲醇，較佳於水存在 下，例如在-10至50°C範圍内之溫度下。 保護基可能已經存在於先質中，且應保護所關切之官能 基’以防止不期望之副反應，譬如醯化作用、醚化作用、 〇 酯化作用、氧化作用、溶劑分解及類似反應。保護基之特 徵是其容易適合移除，意即無不期望之副反應，典型上係 藉由乙醯分解、質子分解、溶劑分解 '還原作用、光解作 用’或亦藉由酵素活性，例如在類似生理學條件之條件 下，及其不存在於最終產物中。專家明瞭或可容易地確立 何種保護基適用於上文與下文所提及之反應。 此種官能基藉由此種保護基之保護、該保護基本身及其 移除反應係被描述於例如標準參考著作中，譬如J. F. W. 〇
McOmie，"有機化學上之保護基' Plenum出版社，London與New York 1973，T. W. Greene,"有機合成上之保護基"，第三版， Wiley, New York, 1999，"肽"，第 3 卷（編輯者：E. Gross 與 J. Meienhofer),大學出版社，London 與 New York 1981，"Methoden der organischen Chemie，"（亦满 /6 爹才法)，Houben Weyl，第 4 版， 第 15/1 卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke 與 Η. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine" { ^ S , M,蛋白質、， Verlag Chemie，Weinheim, Deerfield Beach 及 Basel 1982，以及 Jochen, 136737 -19- 200934781
Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate ： Monosaccharide und Derivate'* {碳水化合物之化學：單聽與衍生物 Stuttgart 1974。 例如，胺基保護第二-丁氧羰基可經由酸解被移除，例 如使用三氟醋酸，於適當溶劑存在下，譬如二氯甲烷， 在-10至50°C範圍内之較佳溫度下。 選用反應與轉化 式1化合物可根據標準反應程序被轉化成不同式丨化合 © 物。 例如’在式I化合物中’其中丁2為經由環碳原子結合至 分子其餘料之4·至14_員雜環族基團，帶㈣基取代基， 此漠基可被轉化成未經取代或經取代之C6_C15芳基R2，或 成為經由碳原子〜結合之未經取代或經取代之4_至14員雜 環族基團，每—個係如關於式I化合物所定義，立方式是 在類似上文關於變型方法a)所述之偶合條件下，與式^化 合物偶合
(VI) 3 其中R23為如剛才所定義之w，且R係如上文關於式m 化口物所疋義’或者’ &溴基可被轉化成呈4-至14-員雜環 族基團形式之R3，苴係A去e4 ，、係為未經取代或如關於式z化合物 定義經取代，且經由璟f +丄 氮，、、<=3，其方式是與式νπ化合 之偶合反應， 吻
R3*-H 其中R3 *為呈4-至14 -員雜環族基團形式之r3 其係為未經 136737 -20- (VII) 200934781 取代或如關於式i化合物所定義經取代，且經由環氮結 °較佳於觸媒存在下，例如參（二苯亞甲基丙酮）二-鈀 ⑼，於2-二環己基膦基_2’-(N，N-二曱胺基）_聯苯或2_二環己基 膦基-聯苯存在下，在適當溶劑中，例如甲苯或四氫呋 0南’於尚溫下，例如在回流條件下。 在式I化合物中，其帶有呈羧基形式之取代基心，例如 在A上，此羧基可被轉化成基團_c(=〇)_NR4R5，其中心與士 係如關於式I化合物所定義，其方式是使式〗化合物之羧 ® 基，在關於酿胺合成之偶合劑存在下，與式VIII胺化合 物’ hnr4 r5 (VIII) 其中R4與R5係如關於式〖化合物所定義，反應成其相應之 酿胺。 此反應較佳係在適當溶劑中，例如乙腈，於三級氮驗存 在下，例如二乙胺，在3〇t與反應混合物之回流溫度間之 ❹較佳溫度下，例如在約130至15(TC下進行。作為供醯胺合 成之偶合劑，會當場活化羧基之任何試劑或試劑混合物均 為可能，例如二環己基碳化二亞胺/丨_羥基苯并三唑 (DCC/HOBt);雙（2-酮基·3_四氫呤唑基）氣化次膦醯（Β〇ρα); 四ll蝴酸0-(l，2-二氫-2-酮基-1-吡啶基）-N，N，N，，N，_四甲基錁 (TPTU)，四氟硼酸〇_苯并三唑基_N，N，N，，N,·四曱基錁 (TBTU);六氟磷酸（苯并三唑+基氧基）_參四氫吡咯基-鱗 (PyB〇P)、六氟鱗酸0-(1Η-6-氯基苯并三哇-1-基）_1丄3,3-四甲基 錁、1-(3-二甲胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺鹽酸鹽/羥基苯 136737 -21 · 200934781 并三唑或1-羥基-7-氮苯并三唑（EDC/HOBt或EDC/HOAt)或單獨 之HO At ’或使用（1-氯基-2-甲基-丙稀基）-二甲胺。關於·一些 其他可能偶合劑之回顧，可參閱例如Klauser ; Bodansky，合 成(1972)，453-463。 在式I化合物中，其中一或多個1\及尤其是丁2係帶有氰 基，其可被轉化成四唑-5-基’例如於無機疊氮化物存在 下’譬如驗金屬疊氮化物，例如疊氮化納，於氮驗之鹽存 在下’例如銨鹵化物，譬如氣化銨，在適當溶劑中，譬如 醯胺，例如N，N-二曱基-甲醯胺，較佳於高溫下，例如從5〇 至 130°C。 在式I化合物中，其中一或多個1\及尤其是T2係帶有 Α -C8-烷基 ）-矽烷基 ）- 乙炔基 ，其可 被轉化 成自由 態乙炔 基’例如經由與第三-丁基氟化銨（TBAF)，在適當溶劑中， 例如環狀醚，譬如四氫呋喃，例如於-10至5(TC範圍内之溫 度下反應。 在式I化合物中，其中一或多個及尤其是τ2係帶有漠 基取代基，其可被轉化成丙-1-炔基，在3-位置上被部份基 團Rx取代，該部份基團選自羧基必-Q-烷基、C! -C8-燒氧 基-羰基-q-cv烷基、羥基、酮基、氰基、胺基、（:广C8_院 胺基、一·（Ci -Cg -烧基）胺基、C〗-Cg -烧酿胺基、缓基七1 · 烷胺基、q-cv烷氧基-羰基-(VC8-烷胺基、N-(羧基_Ci_c8_ 烷基KN-A-CV烷基）-胺基、N-CCVQ-烷氧基-羰基-(：1<：8_院 基）-N-A-Q-烷基）-胺基、醯胺基-q-C：8-烷胺基、N-單·或 N，N-一 -(Ci -Cg-烧基）-酿胺基-Ci -Cg-烧胺基、二-(C! -Cg-燒基）_ 136737 -22· 200934781 ^ Cl-c8^^^ . R3 . _C(=〇)_R3 ^ _c(=〇)NR4Rs 、-ΝΗ(Ο0)Α -Q-烷基及-SC^NRJ5 (其中若必要，則保護^ 應性基團，且在反應之後去除保護），其方式是與下式化 合物反應 (XVII)
Rx-CH2-C 三 CCH ❹ 其中Rx係如剛才之定義。此反應較佳係於適當溶劑存在 下，譬如二曱氧基乙烧’且於適當驗存在下，例如三級氮 鹼，譬如三乙胺，及於適當觸媒或觸媒混合物存在下，座 如碘化銅①與Pd(PPh3)，較佳在高溫下，例如於5〇至13〇^ 之範圍内進行。 在式I化合物中，其中一或多個Τι及尤其是丁2係帶有 cs-烷氧羰基-c! -C7-烷基部份基團，其可被轉化成其相應之 羥基-CyC：8-烷基部份基團，例如藉由以適當複合氫化物， 譬如氫化鋰鋁，在適當溶劑中，譬如環狀醚，例如四氫呋 喃，例如於-10至50°c範圍内之溫度下之還原作用。 其他轉化反應可類似去除保護反應。 亦在選用處理步驟中，"若需要”時進行以下反應，不應 參與反應之起始化合物之官能基可以未經保護之形式存 在，或可例如被一或多個上文，'保護基”中所提及之保護基 保護。然後’保護基係根據該處所述方法之一被全部或部 份移除。 具有可形成鹽基團之式I化合物之鹽可以本質上已知方 式製成。式I化合物之酸加成鹽可因此經由以酸或以適當 陰離子交換試劑處理而獲得。具有鹼之鹽可以鹼或以適當 136737 •23· 200934781 陽離子交換試劑獲得。 鹽經常可被轉化成自由態 化合物處理，例如以…例如經由以適當鹼性 金鹽、驗金屬㈣酸鹽或驗 ==典型上為碳酸鉀或氫氧化納，或經由以適 爐生 處理’例如氣齒酸類’譬如HCI或HBr。 離，H物Μ物與副產物之混合物可根據標準程序分 序。°曰由分配、層析 '選擇性結晶化作用或其類似程 ❹
*立體異構混合物，例如非對映異構物之混合物，可以本 I <方式’利用適當分離方法，被分離成其相應之 -物例如，非對映異構混合物可利用分級結晶化作 用、層析、溶劑分配及類似程序，被分離成其個別非對映 異構物。此分離可無論是在起始化合物之層次下或在式: 化合物本身中進行。對掌異構物可經過非對映異構鹽之形 成而被分離，例如經由以對掌異構物-純對掌性酸之鹽形 成’或利用層析，例如藉HPLC，使用具有對掌性配:體 之層析受質。 因此，本發明亦包括呈異構上純式之式J化合物，或其 鹽及/或溶劑合物，及其用途等。 應強調的是，類似此章節中所提及轉化之反應亦可在適 當中間物之層次下進行（且因此可用於製備相應之起始物 質）。 尤佳者（亦在製備下文所述起始物質之情況中）為如實例 中所述之反應條件與反應物，或類似條件與反應。 136737 -24- 200934781 起始物質： 式Π至VIII之起始物質 久+又例如下文所提及之其 他起始物質、中間物或離析物’可根據或類似此項技藝中 已知之方法製成，此等物質係為此項技藝中已知及/或 係為市購可得，或譬如或類似實例中所指出之方法。新賴 起始物質以及其製備方法係同樣為本發明之一項具體實施 例。在較佳具體實施例中，係使用此種起始物質，且所選 疋之反應係經選擇，以使得較佳化合物能夠被獲得。
〇 本發明亦關於本文中所揭示之新穎起始物質與中間物 以及其鹽及/或溶劑合物。 例如，式II之起始物質，其中X為N，而其他符號均如 關於式II化合物所定義，可製自式II先質化合物，其中代 替碘基，氯基係存在作為Hal ’其方式是於酸存在下，尤 其是氫鹵酸，在適當溶劑中，例如二氧陸圜及/或乙猜， 於高溫下，例如在100與180°C之間，與鹼金屬碘化物譬如 缺化納反應。 式II化合物，其中Hal為氯基’ X為N，而其他部份基團 均如關於式Π化合物所定義，可藉由使式IX羥基化合物反 應而獲得
136737 -25 (IX) 200934781 其中Τ!與Τ3係如關於式!化合物所定義，其方式是使其與 無機酸氯化物，較佳為POC13，較佳為未使用溶劑，I較 佳在50至120°C範圍内之溫度下反應。 以類似方式，使用其他無機酸函化物，可獲得其他式η 化合物，其中Hal為氣化物以外之鹵基。 式IX化合物較佳係以下述方式獲得，使式χ羧基脒化合 物， 〇 -C(=NH)-NH2 (X) 其中T!係如關於式I化合物所定義，與2氰基_4,4二乙氧基_ 丁酸乙酯反應，例如在使式Π化合物溶於適當溶劑中之 後，該溶劑譬如醇，例如乙醇，於強鹼存在下，例如鹼金 屬甲醇化物，譬如曱醇鈉（Na0CH3) ’且首先允許反應在例 如10至50 c範圍内之溫度下，然後添加2氰基_4,4二乙氧 基-丁酸乙酯，及在40至90°C範圍内之較佳溫度下反應。 式X叛基脒可例如得自式XI叛醯亞胺酸化合物， G 劑或溶劑混合物存在下’例如醇，譬如乙醇，及/或水， 較佳在高溫下’例如於50至9〇°C之範圍内反應。 式XI叛醢亞胺酸酯可例如藉由式χπ氰基化合物， T1_CN (XII) 其中Ti係如關於式I化合物所定義，與醇Alk 〇H之相應醇
Tj -C(=NH)-0-Alk (ΧΙ) 其中係如關於式I化合物所定義，且Alk為烷基，例如Ci _ Cs-烷基’其方式是使其與銨鹽，譬如氣化銨，於適當溶 136737 -26- 200934781
化物，其中Aik係如關於式ΧΠ化合物所々M 疋義，例如使用鹼 金屬醇化物，譬如甲醇鈉，在其相應之妒+ 畔甲，例如甲醇， 較佳於0與50°C間之溫度下反應而獲得。 式II之起始物質，其中X為CH，較估i p丄 权佳可經由使式XIII化 合物，
Hal4
❹ ❹ (XIII) 其中τ3係如關於式Ϊ化合物較義，且Hal與祕為兩個不 同il基取代基，尤其是Hal為氯基，而Hal*為溴基，與式 XIV錫烧化合物， T\ -Sn(烧基）3 (XIV) 其中1係如關於式I化合物所定義，且Mk為烷基，尤其是 q-cv烷基，譬如正-丁基，於觸媒存在下，譬如肆（三= 膦）鈀⑼，在適當溶劑中，譬如乙腈，較佳於高溫例如Γ15〇 至170°C下反應而獲得。 式XIII化合物可例如經由使式^化合物，
136737 (XV) -27- 0 200934781 其中τ3係如關於式！化合物所定義，且制為仏，尤其是 氯基，與画化醯，尤其是南化苯甲酿，其中幽化物成份: 相應於·，例如為溴基，在適當溶劑中，例如四氫唉喃 與六甲基二石夕氮院，於較佳在〇至耽範圍内之溫 應而獲得。 人κ 式XV化合物可例如藉由使式顶峨略并峨咬化合物氧化 而獲得，
〇 (XVI) 其中Hal與τ3係如關於式別化合物所定義例如經由使复 與有機過氧化物，譬如間-氣-過苯甲酸，在適當溶劑令，、 例如氣仿’例如於_25至耽範圍内之溫度下反應。 式III、IV、V、ΧΙΙ、XIV及XVI之起始物質以 _質可根據此項技藝令已知之方法獲得，係為市講可 侍，或其較佳可藉由—些方法或類似實例中所述之方法， 使用適當料物質及其相應之反應條件製成。 …本發明之藥劑（於本文中關於式I化合物所使用之另-種 子6 ’為其鹽或其溶劑）係、充作㈣性素激酶（”alk>5抑 制悧。至少許多此等化合物亦充作ALK-4抑制劑。 T㈣1為細胞活素族群之原型成貝，該族群包括TGFj 42素抑制素、骨頭形態發生蛋白質及目勒(Mullerian) 中’質，其係經過單一跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體之 136737 -28- 200934781 族群發出訊息。此等受體可被區分成兩個種類，類型i或 似活性素激酶（ALK)受體與類型II受體。ALK受體係與類型 Π受體有區別，在於ALK受體（a)缺少絲胺酸/蘇胺酸富含胞 内尾，⑻具有絲胺酸/蘇胺酸激酶功能部位，其在類型I受 體之間為極具同系性，及（c)共有被稱為GS功能部位之共 同順序主體，包括富含甘胺酸與絲胺酸殘基之區域。GS 功能部位係在胞内激酶功能部位之胺基末端上，且對於藉 由類型Π受體之活化作用為重要的。數項研究已証實TGF-❹ /3發出訊息係需要ALK與類型II受體兩者。明確言之，類 型II受體會於TGF-/S存在下，使TGF-万之類型I受體ALK5磷 醯基化。該ALK5係接著使在兩個羧基末端絲胺酸上之細 胞質蛋白質smad2與smad3填醯基化。經磷醢基化之smad蛋 白質會移位至核中，且會活化有助於胞外間質生產之'基 因。因此，本發明之較佳化合物係具選擇性，因為其會抑 制類型I受體。 活性素係以類似TGF-yS之方式轉導訊息。活性素會結合 ^ 至絲胺酸/蘇胺酸激酶，活性素類型II受體（ActRIIB)，且經 活化之類型II受體會使ALK4之GS區域中之絲胺酸/蘇胺酸 殘基過高磷醯基化。經活化之ALK4係接著使Smad2與Smad3 填St基化。具有Smad4之雜-Smad複合物之繼起形成，會造 成基因轉錄之活性素所引致之調節。 TGF-/31軸心之活化作用與胞外間質之擴張，係為慢性腎 病與血管疾病之發展與進展之早期與持續助長因素。 Border W.A.等人，从 JK 1994 ; 331 (19)，1286-92。再 136737 -29- 200934781 者，TGF-/51在纖維網蛋白與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制 劑-1 (其係為硬化沉積物之成份）經過藉由TGF-点1受體 ALK5之smad3磷醯化作用，之形成上，係扮演一項角色。 Zhang Y.等人，施拟re，1998 ; 394(6696), 909-13 ; Usui T.等人， Invest. Ophthalmol. Vis. Set, 1998 ； 39(11), 1981-9 ° 在腎臟與心血管系統中之漸進纖維變性係為遭受痛苦與 死亡之一項主要原因，及保健成本之重要助長因素。TGF-点1係與許多腎纖維變性病症有關聯》Border W.A.等人，Μ © / MM.，1994 ; 331(19)，1286-92。TGF-/S1 係在以下中被提 高，急性與慢性絲球體性腎炎，Yoshioka K.等人，/nvesi.， 1993 ; 68 (2)，154-63，糖尿病患者之腎病，Yamamoto, T.等人， 1993, iWAS 90, 1814-1818，同種移植排斥、HIV腎病及血管收 縮素所弓丨致之賢病，Border W.A.等人，N. EngL 5 J. Med., 1994 ; 331(19)，1286-92。在此等疾病中，TGF-y51表現之程度 係與胞外間質之生產一致。三條註據指出在TGF-^1與基質 生產間之因果關係。首先，正常腎小球、腎小球環間膜細 ® 胞及非腎細胞可被誘發以製造胞外-基質蛋白質’及於活 體外藉由外源TGF-/31抑制蛋白酶活性。其次，抵抗TGF-/51 之中和抗體可防止胞外間質在腎炎大白鼠中之蓄積。第 三，TGF-饵轉基因老鼠或TGF-汛基因之活體内轉移感染至 正常大白鼠腎臟中，會造成向管球硬化之快速發展。κ〇ρρ J.B.等人，滅 /_ί.，1996 ; 74⑹，991 1003。因此，TGF-/31 活 性之抑制係顯示為慢性腎病中之、治療介八° TGF- /51及其受體係在受傷害之企管中被增加’且顯示於 136737 • 30- 200934781 氣脹血管造形術後之新血管内膜形成中，Saltis J.等人，C7h. 尸/明化/.，1996; 23(3)，193-200。此夕卜，TGF-/S1 為 於活體外平滑肌細胞（"SMC”）潛移之有效刺激子，且SMC在 動脈壁中之潛移為動脈粥瘤硬化與再狹窄發病中之助長因 素。再者，於内皮細胞產物針對總膽固醇之多變量分析 中，TGF- /3受體ALK5係與總膽固醇有關聯（P < 0.001)，Blann A.D.等人，Ai/zerasc/mwk 1996 ; 120(1-2), 221-6。 又再者，衍生自人類動脈粥瘤硬化性損傷之SMC具有增 〇 加之ALK5/TGF-/3類型II受體比例。由於TGF-饵係被過度表 現於纖維增生性血管損傷中，故將允許受體-I變種細胞以 緩慢但未經控制之方式生長，同時過度產生胞外間質成 份，McCaffrey T.A.等人，介，乂 / ΛινΜί·，1995 ; 96⑹，2667- 75。TGF- /31係在其中活性基質合成發生之動脈粥瘤硬化性 損傷中被免疫定位至非泡沫狀巨噬細胞，這指出非泡沫狀 巨嗟細胞可在動脈粥瘤硬化性改造中，經由TGF-万-依賴性 機制，參與調制基質基因表現。因此，抑制TGF-点1對於 ® ALK5之作用亦被顯示於動脈粥瘤硬化與再狭窄中。 肝纖維變性係為對於藉由多種藥劑所觸發慢性肝臟損傷 之不平衡傷口癒合回應之結果，譬如B型肝炎與C型肝炎 病毒、酒精或藥物及自身免疫疾病。最後，肝纖維變性可 導致威脅生命之肝硬化與肝癌（參閱由Gressner等人（2006)所 寫之回顧論文，J. CWZ. Mo/. Μβ. 2006, 10(1) : 76-99)。 已知數種細胞發出訊息途徑會於慢性肝臟損傷時被改 變。TGF召發出訊息、其受體及有關聯之Smad-發出訊息蛋 136737 -31 - 200934781 白質係經充分記載，存在於涉及纖維形成之細胞類型中。 已發現循環含量之TGF^S係在纖維變性疾病之許多動物模 式中被提高，包括肝纖維變性。具有TGFySl過度表現之轉 基因老鼠會在多種器官中發展出纖維變性，包括肝臟、腎 臟、肺臟及心臟。應明瞭的是，經提高之TGF /3發出訊息 係涉及所有類型之纖維變性疾病，包括肝纖維變性。此概 念已在數項研究中，使用TGF0抑制劑，於纖維變性模式 中被進一步確認。TGF /3係藉由結合至兩種ser/thr激酶受體 ® TGF/5RII與ALK5而媒介其訊息。表現顯性負TGF/SRII係在二 甲亞硝胺所引致肝纖維變性之大白鼠模式中顯示有利作用 (參閱 Qi 等人（1999)尸?oc. iVaiZ. AcfldL Sd. 96 : 2345-9 與 Nakamura 等人（2000) 32 : 247-55)。使用反有意義途徑抑制 TGF万表現亦會降低藉由膽管結紮所引致之肝纖維變性（參 閱 Arias 等人（2003) BMC 3 : 29)。最近，ALK5 之 小分子抑制劑GW6604，當以治療方式給予大白鼠時，係 在二甲亞硝胺所引致肝纖維變性之治療中具有顯著作用。 十分值得注意的是，GW6604會預防40%之死亡率，且抑制 胞外間質沉積達60%，其係為關於纖維變性之關鍵度量 值。重要的是，在使用GW6604之3週治療期間未發現顯著 副作用（參閱 De Gouville 等人（2005)价 /· P/zarmizco/. 145 : 166-77)。此等研究一起採用係指出抑制TGF/5發出訊息可為關 於肝臟纖維變性疾病之有效治療。 TGF-/31亦被顯示於傷口修復中。對TGF-/31之中和抗體， 已被使用於許多模式中，以說明TGF-/31發出訊息之抑制在 136737 -32- 200934781 損傷後藉由限制癒合過程期間過度傷疤形成之恢復功能上 係為有利。例如，對TGF-ySl與TGF-炽之中和抗體會在大白 鼠中降低傷宛形成，且藉由減少單細胞與巨喔細胞之數 目，以及降低真皮纖維網蛋白與膠原沉積，而改善新真皮 之細胞結構，Shah M·，/. Cd/. Sd.，1995, 108, 985-1002。再者， TGF- /3抗體亦會在兔子中改善角膜傷口之癒合，]^〇1化1·-Pedersen 丁.，Cwn: gye 办又，1998, 17, 736-747，及在大白鼠中加速 胃潰瘍之傷口癒合，Ernst H·，1996, 39，172-175。此等數 © 據係強力地指出限制TGF-冷之活性在許多組織中係為有 利，且指出具有TGF-yS之慢性升高之任何疾病將得利於抑 制smad2與smad3發出訊息途徑。 TGF- /5亦與腹膜黏連有關聯，Sand G.M.等人，殤π /多瘦 序立作届，1999年11-12月，7⑹，504-510。因此，ALK5之抑制 劑在預防手術程序後之腹膜與皮下纖維變性黏連上係為有 利。 TGF-召亦與皮膚之光老化有關聯（參閱Fisher GJ. Kang SW. Ο
Varani J. Bata-Csorgo Z. Wan YS. Data S. Voorhees J J.,光老化與時 間上皮膚老化之機制，犮#苈學襠案，138(11) : 1462-1470, 2002 年 11 月，與 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH."紫外線 B 輻射會在無毛老鼠皮膚中增加對於細胞活素與整合素之穩 定狀態mRNA含量-藉由25局部崔替諾因（tretinoin)調制"，犮 雇矸龙襠案，29(X3) : 137-144, 1998 年 3 月）。 TGF-点發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性（參閱 Morrell NW，Yang X，Upton PD，Jourdan KB， 136737 •33- 200934781
Morgan N，Sheares KK，Trembath RC.,得自患有原發性肺高血壓 病患之肺動脈平滑肌細胞對於轉變生長因子-/5⑴與骨頭 形態發生蛋白質之經改變生長回應.2001年8月14 日；104⑺：790-5。Bhatt N, Bram CP, Allen J，Magro C, Marsh CB.， 在治療肺纖維變性上之有希望藥理學革新.Cwrr P/zamzao?/. 2006 年 4 月 28 曰）。 TGF-万1含量係在肺高血壓之動物模式中被增加（>/^&-Greenwood E，Meyrick B，Steinhom RH，Fineman JR, Black SM.在具 〇 有增加肺血流量與肺高血壓之小羊中TGF- /91表現上之改 變.Am. J· Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003 年 Ί 月；285(1): L209-21)。其他研究已指出肺内皮細胞衍生之TGF- y51可刺 激肺血管平滑肌細胞之生長，其可成為在患有肺高血_壓個 體之肺血管分佈中所發現經增強肌化作用之基礎（Sakao S， Taraseviciene-Stewart L，Wood K，Cool CD, Norbert VF.肺微血·管内 皮細胞之細胞凋零會刺激血管平滑肌細胞生長.Am. 乂 户办如/. Lim尽CW/ Mo/·尸办此/· 2006年4月14日）。因此，抑制 TGF- /51對於ALK5之作用係顯示為肺高血壓中之治療介 入。 此外，調節不良之TGF-/5發出訊息亦與自發性肺纖維變 性之發展有關聯。ALK5之活化作用會造成Smad3-活化作用 與涉及纖維變性過程之基因表現之下游調制，譬如血纖維 蛋白溶酶原活化劑抑制劑-1、原-膠原3A1及結締組織生長 因子。TGF-万1之含量及其下游預纖維變性介體已被証實會 在取自患有自發性肺纖維變性病患之枝氣管與肺胞灌洗液 136737 -34- 200934781 中（Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K，Nara M, Hida W，Shirato K.得 自自發性肺纖維變性病患之枝氣管與肺胞灌洗流體之提高 原膠原-III-肽與轉變生長因子-召含量之重要性.7b/ioA:w ·/. βφ. Med 1997年2月；181⑵：285-95)，與在自發性肺纖維變性 之動物模式中（Westergren-Thorsson Q Hemnas J，Samstrand B, Oldberg A, Heinegard D, Malmstrom A.在大白鼠中小蛋白多聽， 膠原及轉變生長因子-/31於發展博來霉素所引致肺纖維變 性中之經改變表現.C/h. /«ναί. 1993 年 8 月；92(2) : 632-7) 〇 被向上調節。 活性TGF-戽在老鼠肺臟中，使用腺病毒載體所媒介之基 因轉移之短暫過度表現，會在野生型老鼠中造成進行性肺 纖維變性，然而在TGF-沒1激發後高達28天，於Smad3被剔 除老鼠之肺臟中未見及纖維變性（Khalil N，Parekh TV, O’Connor RN，Gold LI.在博來霉素所引致肺臟損傷中轉變生長因子-泠類型I與II受體藉由肺細胞之差別表現··與修復及纖維 變性之關聯性· βφ. Limg, 2002 年 4-5 月；28⑶：233-50。 〇 因此，ALK5之TGF-点1活化作用之抑制亦為肺纖維變性所 需要。 TGF-ySl亦可與腫瘤有關聯，且因此本發明之藥劑可用於 治療癌症，包括前列腺癌、乳癌、胃癌、血管生成、轉 移、腫瘤，例如在腫瘤進展之治療及/或預防上。 活性素發出訊息與活性素之過度表現係被連結至病理學 病症，其係涉及胞外間質蓄積與纖維變性（例如Matsuse T. 等人，Am. ·/.办职> Ce/Z Mo/.所<?/. 13 : 17-24 (1995) ; Inoue, S.等人， 136737 -35- 200934781 βίο/?"ys. Comn. 205 *· 441-448 (1994) ; Matsuse Τ·等人，
Am. J. Pathol. 148 : 707-713 (1996) ; De Bleser 等人，7/epatoZi?g;y 26 : 905-912 (1997) ; Pawlowski，J. E.等人，/(7"«./)^邮.100:639-648 (1997) ; Sugiyama M.等人，Giwiraeniera/i)幻；114 · 550-558 (1998) ; Munz B.等人，EMBO J, 18 : 5205-5215 (1999))、炎性回 應（例如 Rosendahl，A.等人，Am. /. CW/ Μσ/.所25 : 60-68 (2001)、惡病.質或消耗(Matzuk7 Μ. M.等人，/Voc· Acail Sd. i/SA 91 : 8817-8821 (1994) ; Coerver，K. A.等人，MoZ. © 10 : 531 543 (1996) ; Cipriano, S. C.等人，£*«也141 : 2319- 2327 (2000))、在中樞神經系統中之疾病或病理學回應（例如 Logan, A. ^ A , Eur. J. Neurosci. 11 '· 2367-2374 (1999) ； Logan, A. 人，£；Φ. //ewra/. 159 : 504-510 (1999) ; Masliah E.等人，iVeMradiem. /«i. 39 : 393-400 (2001) ; De Groot，C. J. A.等人，/.7\^“厂〇/妨/1〇/.£^· A^mwZ. 58 : 174-187 (1999) ; John，G R.等人，他?. 8 : 1115- 1121 (2002))及高血壓（例如Dahly，A· J.等人，Am. X户办沿从办容m/. /«ie吖 Comp. /V明幻/. 283 : R757-767 (2002))。研究已証實 TGF-/3 〇 與活性素可增效地發生作用，以引致胞外間質生產（例如 Sugiyama，M.等人，114 ; 550-558 (1998))。 因此，其結果是Smad2與Smad3之ALK5及/或ALK4磷醯化 作用藉由本發明藥劑之抑制，可用以治療與預防涉及此等 發出訊息途徑之病症。 活性素發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性。例如，活性素A在得自患有組織間隙肺 纖維變性病患之肺臟試樣中之表現，係証實活性素A於化 136737 -36- 200934781 生上皮、增生平滑肌細胞、脫屑細胞及肺胞巨噬細胞上之 強表現。得自患有原發性或續發性肺高血壓病患之肺動脈 係在平滑肌細胞上顯示大量免疫反應性活性素A。此等發 現係指出關於此生長因子，活性素A，在與組織間隙肺纖 維變性及肺高血壓有關聯之肺組織改造發病上之可能角色 (Matsuse T, Ikegami A, Ohga E, Hosoi T, Oka T, Kida K, Fukayama M, Inoue S, Nagase T，Ouchi Y，Fukuchi Y.在與組織間隙肺纖維變性 有關聯之改造損傷中免疫反應性活性素A蛋白質之表現. O Am. /. 1996 年 3 月；148(3) : 707-13)。在成纖維細胞與 有關聯結締組織上之增加係為肺纖維變性與肺高血壓之特 徵。活性素A已被証實會調制人類肺臟成纖維細胞（HFL1) 活性，特別是關於增生及其分化成肌成纖維細胞，因此活 性素A對於肺臟成纖維細胞之增生及其分化成肌成纖維細 胞係具有潛在作用，且可幫助肺纖維變性與高血壓中所發 現之結構改造（Ohga E, Matsuse T，Teramoto S，Katayama H，Nagase T, Fukuchi Y，Ouchi Υ·活性素A對於人類肺臟成纖維細胞之增 w 生與分化之作用.历oc/iem.所σρ/ιγ· Commim. 1996 年 11 月 12 曰；228(2) : 391-6)。在大白鼠中藉由博來霉素激發所媒介 之肺纖維變性之誘發，會在經浸潤於肺臟中之巨噬細胞 内，造成活性素A之向上調節表現，且會在纖維變性區域 中所蓄積之成纖維細胞内檢出。濾、胞制菌素’一種活性素 發出訊息之括抗劑，其投予經博來霉素處理之大白鼠，會 在枝氣管與肺胞灌洗液中顯著地減少巨噬細胞與嗜中性白 血球之數目，且降低蛋白質含量。濾胞制菌素會顯著地減 136737 •37- 200934781 少浸潤細胞之數目，改善肺臟構造之破壞，及減弱肺纖維 變性（Aoki F, Kurabayashi M，Hasegawa Y，Kojima I.博來霉素所引 致之肺纖維變性藉由濾胞制菌素之減弱.丄⑽ Cczre Afed 2005 年 9 月 15 曰；172(6) : 713-20)。 因此，亦可合理地預期經由ALK4抑制作用而抑制活性 素發出訊息，對於肺纖維變性與肺高血壓之治療係為有 利。 最近已証實經過效應子Smad3，在TGF-石發出訊幸、上之 〇 降低會增強骨頭基質之機械性質與礦物濃度，以及骨頭質 量，使得骨頭能夠更良好地抵抗骨折。此等結果係指出 TGF-々發出訊息之降低可被認為是治療標的，以治療骨質 病症（Balooch G 等人尸肌 to/. Ad Sd. U S A, 2005 年 12 月 27 曰；102(52)’· 18813_8)。因此，alK5之TGF汛活化作用之抑 制對於增加骨頭之礦物質密度強度與含量亦為所需要，且 可被利用以治療極多種症狀，包括例如骨質缺乏、骨質疏 Q 鬆症、骨折及其中低骨礦物質密度為該疾病之正字標記之 其他病症。 關於其ALK-5及/或ALK_4受體之抑制，本發明之藥劑可 用於治療藉由ALK-5及/或ALK-4受體所媒介之症狀。根據 本發明之治療可為徵候性或預防性。 因此，根據進一步方面，本發明係提供本發明之藥劑 (於本文中關於式I化合物所使用之另一種字詞，為其鹽或 其溶劑）治療或預防藉由ALK_5抑制或八^_4抑制所媒^疾 病或症狀之用途，或其在醫藥製備上之用途，該醫藥係用 136737 -38- 200934781 於治療或預防藉由ALK-5抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或 症狀，以及關於該藥劑用於治療該疾病或症狀。 ❹ 〇 藉由ALK-5抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或症狀係包括 絲球體性腎炎、糖尿病患者之腎病、狼瘡腎炎、高血壓所 引致之腎病、腎組織間隙纖維變性、由於藥物曝露之併發 症所造成之腎纖維變性、與Ηΐν有關聯之腎病、移植物壞 死病、由於所有病因學所致之肝纖維變性、可歸因於感染 之肝機能障礙、酒精所引致之肝炎、膽樹之病症、肺纖維 變性、肺高血壓、急性肺臟損傷、成人呼吸困難徵候簇、 自發性肺纖維變性、慢性阻塞肺病、由於感染或有毒藥劑 所致之肺病、梗塞形成後之心臟纖維變性、鬱血性心二 竭、擴張之心肌病' 心肌炎、血f狹窄、再狹窄、動脈粥 瘤硬化、眼睛傷疮、角膜傷苑、增生性玻璃體視網膜病、 在由於外傷或手術傷口所造成傷口癒合期間發生之真皮令 之過度或肥大傷苑或瘢瘤形成、腹膜與皮下黏連、硬皮 病、纖維硬化、進行性系統硬化、皮肌炎、多肌炎 炎、潰瘍、減弱之神經功能、男性勃起機能障礙、 海默_、雷諾氏徵候簇、纖維變性癌症、腫瘤轉移生 長、軲射引致之纖維變性、血栓形成，及 骨質缺乏與骨質疏鬆症，豆 症狀，舌如 /糸與增加之鈣排空或吸此太明 聯，或其中骨質形成之刺 次及收有關 要。 ❹與骨射之㉟固定係為所需 病 你口、關卽炎、骨暂 月買疏鬆症、腎臟 136737 -39- 200934781 病、鬱灰性心衰竭、炎性或阻塞氣道疾病、肺高血壓、潰 癌(包括糖尿病患者之潰瘍、慢性潰瘍、胃溃瘍及十二指 腸潰瘍）、眼睛病症、角膜傷口、糖尿病患者之腎病、減 弱之神經功能、阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、腹膜與 皮下黏連，其中纖維變性為主要成份之任何疾病，包括但 不限於腎臟纖維變性、肺纖維變性及肝纖維變性，例如b ㈣炎病毒(HBV)、C型肝炎病毒(簡、酒精所引致之肝 A ’血色沉著病、原發性膽硬化、再㈣、錢膜纖維變 〇性、腸系膜纖維變性、子宮内膜組織異位形成、瘋瘤、癌 症、異常骨頭功能、炎性病症、皮膚之傷疤與光老化。 本發明可應用於其上之炎性或阻塞氣道疾病，係包括無 論何種類型或起源之氣喘，包括内因性（非過敏性）氣喘鱼 外因性（過敏性）氣喘兩者。亦應明瞭的是，氣喘之治療係 包a例如小於4或5歲病患之治療，其顯示哮鳴徵候，並 經診斷或可診斷為"哮鳴嬰兒”，—種主要f療關切之經確 〇立病患種類’且目前經常被相為初始或早期氣喘患者 (為方便起見’此特定氣喘症狀係被稱H鳴嬰兒徵候鎮”） 。於氣喘治療上之預防功效’係藉由降低徵候發作，例如 急性氣喘或枝氣管收縮發作之頻率或嚴重性，在肺功能上 之改善或經改善之氣道反應過敏性而註實。其可進一步拜 由降低對於其他徵候療法之需要而言正實，意即當徵候❹ 發生時，針對或意欲限制或使其頓挫之療法，例如消炎藥 (例如皮質類固醇）或枝氣管擴張藥。於氣喘上之預防利益 可在易於早晨浸沒i.之病患中特別顯見。"早晨浸沒"為 136737 200934781 一種被認定之氣喘徵候簇’常見於實質百分比之氣山、 者’且特徵為氣喘發作，例如在約上午4至 而w 丁王〇點之數小時 間，意即於正常情況下實質上遠離任何先前所投予之徵候 氣喘療法之時間下。 ' ❹ 〇 藉由ALK-5抑制或ALK_4抑制所媒介之疾病或症狀較佳為 肺高血壓、肺纖維變性、肝纖維變性、肌肉疾病、癌症或 骨質疏鬆症。 根據本發明欲被治療之肺高血壓包括原發性肺高血壓 (PPH)，續發性肺高血壓（SPH);家族性ppH ;偶發ppH ;前毛 細管肺高企壓；肺動脈高血壓（PAH);肺動脈高血壓；自發 本發明可應用於其上之其他炎性或阻塞氣道疾病與症 狀’係包括成人/急性呼吸困難徵候簇（ARDS)、慢性阻= 肺或氣道疾病（COPD或COAD)，包括慢性枝氣管炎戋與其 有關聯之呼吸困難、氣腫，以及因其他藥物療法所造成^ 氣道反應過敏性之惡化，特別是其他吸入藥物療法。本發 明亦可應用於治療無論何種類型或起源之枝氣管炎，包括 例如急性、花生酸性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性 枝氣管炎。本發明可應用於其上之其他炎性或阻塞氣道疾 病’係包括無論何種類型或起源之肺塵埃沉著病（一種炎 性而通常為職業性之肺臟疾病，經常伴隨著氣道阻塞，無 論是慢性或急性，且導因於重複吸入粉塵），包括例如鋁 塵埃入肺病、炭末入肺病、石綿沉著病、石末沉著病、石 屑入肺病、睫毛脫落、鐵質沉著病、矽土沉著病、菸末入 肺病及棉屑沉著病。 136737 • 41 · 200934781 肺间血壓，血栓形成肺動脈病（τρΑ广神經叢原肺動脈 病，功志性種類ϊ至w肺高血壓；及與左心室機能障礙有 關耳即、與其相關或其所續發之肺高血壓，僧帽瓣膜疾病、 挾縮、包炎、主動脈狹窄、心肌病、縱隔纖維變性'異常 肺靜脈排流、肺靜脈閉塞疾病、膠原血管疾病、先天性心 臟疾病、HIV病毒感染’藥物與毒素，譬如芬弗拉胺 (enfluramine) ’先纟性心臟疾病、肺靜脈高血壓、慢性阻塞 鬱肺病田間質性肺病、睡眠不規則呼吸 '肺胞換氣不足病 症、慢性曝露至高空病、新生兒肺病、肺胞微血管發育異 常、鐮狀細胞疾病、盆拙、&〆 ， 八他旋血病症、慢性血栓性插塞、結 締組織疾病、狼瘡、血吸蟲病、肉狀瘤病或肺微血管血管 瘤病。 根據本發明欲被治療之肺高^最㈣是與呼吸道系統 之病症及7或血氧過少有關聯之肺高金壓，包括慢性阻塞 肺病、間質性肺病、睡眠不規則呼吸、肺胞換氣不足病 ❹=、慢性曝露至高空病、新生兒肺病及肺胞微血管發育異 电’但尤其是慢性阻塞肺病。 肺纖維變性係特別包括自發性肺纖維變性。 本發明之化合物亦可用以治療肌肉疾病，包括肌肉萎縮 例如廢用）、肌肉營養不良（例如氏肌肉營養不 良、咖氏肌肉營養不良、肢帶肌肉營養不良、面肩肿 肢營養不良）、少肌症及惡病質。 肌肉疾病之治療’ #如肌肉萎縮與營養不良，係為大部 伤未達到之醫療需求。只有少數化合物經許可供使用於混 136737 •42- 200934781 合肌肉病症中，主要是在癌症所引致與fflV肌肉消耗或惡 病質之領域中，且少數藥物係標識外使用於此等適應徵。 此外，大部份此等藥物僅尋求解決體重減輕，而並未特別 地影響肌肉生長與功能。因此，有需要有效療法，以治療 與相關於惡病質之肌肉疾病有關聯之功能性4貝害（例如在 癌症、HIV及COPD中）、廢用性萎縮、少肌症及營養不 良。 肌制菌素，其係為轉變生長因子冷（TGF；5)族群之一員， 〇 係為骨骼肌質量之關鍵負調節劑。在具有骨骼肌肥大之雙 肌肉牛與人類身體中，係偵測出肌制菌素基因中之不同突 變型（McPherron 等人（1997)鳩如阳 387 : 83-90 ; Schuelke 等人 (2004) 7V.五即/. Mei 350 : 2682-2688)。肌制菌素對於骨骼肌 生長與病症之重要角色係在極多種活體内與活體外研究中 被確認。例如，在老鼠中肌制菌素之肌肉專一過度表現會 造成肌肉質量之損失（Reisz-Porszasz等人（2003) AJP-fWo. 285 : 876-888)，然而無肌制菌素老鼠係具有增加之骨路肌質量， 〇 JL 會降低體脂肪（Lin 等人（2002) fiioc/iem. fiiophys· /?以.Comm. 291 : 701-706)。根據肌制菌素之系統投藥，係引致惡病質 (Zimmers 等人（2002) SWence 296 : 1486-1488) ’ 然而肌制菌素藉 由例如肌制菌素中和抗體JA16之抑制，會在野生型與營養 不良mdx老鼠中增加肌肉質量與強度（Bogdanovich等人（2002) iVaiwre 420 : 418-421.2002 ; Wagner 等人（2002) 52 : 832- 836 ; Wolfman 等人（2003)尸rac. Μζί/· Αακ/. <Sd. 100(26) : 15842-15846)。此外，提高之肌制菌素含量已於實驗與臨床肌肉 136737 -43- 200934781 萎縮兩者中被發現，譬如在患有人類免疫不全病毒（HR〇、 癌症或肝硬化之病患甲，以及在老年之少肌症中，且於類 皮質糖治療下（Ma 等人（2003) Am. /.Meiafe. 285 : E363-371 ; Gonzales-Cadavid 等人（1998) Proc. Wai/. AcoJ. 5W. 95 : 14938-14943 ;亦參閱 Reisz-Porszasz 等人（2003) AJP-£ncio. 285 : 876-888 與 Jespersen 等人（2006)义<2«汶·/. 5W. •S/wAts. 16 : 74_82)。此等發現係顯示肌制菌素抑制劑作為關於肌肉萎 縮與營養不良之治療藥品之高可能性。 © 肌制菌素之作用模式仍在研究中。已相對較良好確立的 是，肌制菌素係經過Smad2/3發出訊息（Lee S. J. (2004) Ann. 办v. Dev.所〇/. 20 : 61-86)。再者，成熟肌制菌素已被証實會 在脂肪細胞中經由活性素類型lib與似活性素受體激酶 (ALK)受體發生作用（Rebbarpragada 等人（2003) Mo/· Ce//·历〇人 23 : 7230-7242)。但是，在骨骼肌細胞中之個別發現並未經 描述。咸認肌制菌素會抑制分化，且會經由ALK發出訊息 造成萎縮。再者，ALK發出訊息之抑制會促進skMC分化’ W 且造成skMC肥大。 骨質疏鬆症係為一種特徵為低骨頭質量與骨頭組織之微 構造退化之系統骨骼病症，伴隨著在骨頭脆性與對骨折之 易感染性上之繼起增加。骨質疏鬆症徵候簇為多切割面， 涵蓋原發性病症，譬如斷經後或與年齡有關聯之骨質疏鬆 症，與伴隨疾病狀態或藥療法之續發症狀。骨頭基質之機 械性質與組成，伴隨著骨頭質量與構造，係為骨頭抵抗骨 折能力之重要決定因素。 136737 200934781 因此，於進一步方面，太恭 作為醫藥使用。 《係括本發明之藥劍’供 狀=一==發明係包括一種預防或治療骨頭症 狀之方法，該症狀係與增加 φ ^ ^ ^ ^ ^ . 鈣排玉或耗損有關聯，或其 中月貝形成之刺激與骨頭中之_定係為所需要，1中尤 其是㈣上有效量之本發明藥劑或其藥學上可接受且可分 裂之酷或酸加成鹽係被投予需要此種治療之病患。 Ο ❹ 於又進一步方面，本發明作白 係包括一種醫藥組合物，用於 預防或治療骨頭症狀，t係盥祕丄 μ ^ . ”係與增加之鈣排空或耗損有關 或其中月質形成之刺激盘骨頭中夕你 I、月頭申之鈣固定係為所需 ’其包含本發明之藥劑或其藥學上可接受且可分裂之酯 :酸加成鹽，與藥學上可接受之賦形劑、稀釋劑或載劑混 合〇 /又進—步方面’本發明係包括本發明之藥劑於藥劑製 k上之用途’該藥劑係S於治療或預防骨頭症狀。 ALK5之激酶活性儀藉ώ择旦 又里、.工放射性標識之構酸鹽 _入一般性受質絡蛋白中進行評估。人類·之激 酶功能部位(胺基酸細3)係經融合至Ν_末端組胺酸標 Α。ALK5之激酶活性係經由在胺基酸2〇4上之點突變 胺酸對天冬胺酸鹽改變，ALK5T2Q4d)賦與構成性，且激酶 構造物係經設計，㈣昆蟲細胞中之桿狀病毒表現構造物 見使查純化、以重組方式表現之組胺酸_標記之ALK5 蛋白質在5.4笔克/毫升下’溶於5〇樣Tris Hci，8 〇, 15〇 mM NaC1，5福DTT中。於使用當天，使似5 t2〇4d在 136737 -45- 200934781 檢測緩衝液（檢測緩衝液：20 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)中溶解至2.5微克/毫升。 使待測化合物與參考化合物溶於未具有DTT而含有5% (v/v) DMSO之檢測缓衝液中。使待測與參考化合物之儲備 溶液稀釋於具有DTT (1.25 mM)而含有4.5% (v/v) DMSO之檢測 緩衝液中。將10微升待測或參考化合物添加至96井U-型底 板之相應井中。總酵素活性係於ALK5激酶抑制劑參考化 合物不存在下，藉由度量ALK5 T204D活性測定。非專一性 〇 結合（NSB)係於ALK5激酶抑制劑參考化合物存在下，藉由 度量ALK5 T204D之活性測定。每井添加10微升經脫磷醯基 化之酪蛋白儲備溶液（使經脫磷醯基化之酪蛋白在20毫克/ 毫升下，溶於ddH20中）（200微克/井最後檢測濃度）。每井 添加20微升ALK5 T204D (2.5微克/毫升溶液）（50毫微克/井最 後檢測濃度）。將板留置，在室溫下培養10分鐘。 將10微升ATP混合物添加至井中，以引發反應（0.66 nM [33P] ATP/1 //Μ未標識之ATP/井最後檢測濃度）。ATP混合物 〇 係按下述製成，使未標識之ATP (3 mM)溶於ddH20中，並將 pH調整至7.4。[33P] ATP之儲備液濃度為1〇 //〇/微升。將相 應體積之[33P] ATP添加至未標識之ATP溶液中，以致使每 井之最後檢測濃度為0.1 #Ci。在添加ATP混合物之後，將 板在室溫下培養50分鐘。激酶反應係藉由添加50微升終止 緩衝劑（20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)而被終止。 將得自反應板之75微升/井轉移至Multiscreen-IP板 (MultiScreen-IP板係藉由每井添加50微升70% (v/v)乙醇，並在 136737 -46 - 200934781 室溫下培養5分鐘而製成。乙醇係經由Multiscreen HTS真空 歧管單元（Millipore，目錄編號：MSVMHT500)藉由吸出而被 移除。將板藉由添加200微升/井ddH20洗滌兩次）。將 MultiScreen-IP板在室溫下培養30分鐘，以允許酪蛋白對板 之結合。將MultiScreen-IP板藉由添加200微升/井100 mM填酸 溶液洗務三次，並自MultiScreen-IP板之背後小心地移除塾 片，且使板在烘箱中乾燥30分鐘。將MultiScreen-IP板背部 密封，添加50微升MicroscintT M 20，然後將板頂部密封，並 ❾ ^貞測經放射性標識之赂蛋白，且在TopCountTM板-讀取器 上，使用33P閃燦擬案定量。 根據本發明之化合物在此項檢測中係顯示ALK-5之抑 制，具有IC50在1至10,000 nM，較佳為2至2000 nM之範圍 内。 使用上文所指出之試驗系統，實驗上可發現實例中所示 之IC50數據。 本發明之藥劑亦可作為共治療劑，與其他藥物合併使 用，譬如消炎劑、枝氣管擴張劑、抗組織胺、解除充血或 抗咳嗷藥物，特別是在治療阻塞或炎性氣道疾病上，譬如 前文所提及者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑， 或作為降低此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方 式。本發明藥劑可與一或多種其他藥物混合在固定醫藥組 合物中，或其可於其他藥物之前、與其同時或於其後個別 地投藥。 此種消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 136737 •47· 200934781
布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)二丙酸鹽、丙酸福 路替卡松（fluticasone propionate)、西列松奈得（ciclesonide)或糠 酸莫美塔松，或在 WO 02/88167、WO 02A2266、WO 〇2/100879 、WO 02/00679 [Novartis](尤其是實例 3, 11, 14, 17, 19, 26, 34, 37, 39，51，60，67，72，73，90，99 及 101 者）、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827及WO 04/66920中所述之類固醇；非類固醇類皮質糖 受體催動劑，譬如在 DE 10261874、WO 00/00531、WO 〇 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935、WO 04/26248 及 WO 05/05452 中所述者；LTB4 拮抗 劑，譬如 BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4 乙醇醯胺、 LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、 SB 209247、SC-53228，及在 US 5451700 與 WO 04/108720 中所述 者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)、普朗路 卡斯特（pranlukast)、雜吃路卡斯特（zafirlukast)、阿可雷特 〇 (accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913及L-648051 ;多巴胺受體催動劑，譬如卡 伯哥林（cabergoline)、溴麥角環肽、羅賓尼羅（ropinirole)及4-經 基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）-丙基]磺醯基]乙基]胺基]乙基]-2(3H)-苯并嘧唑酮與其藥學上可接受之鹽（其鹽酸鹽為 Viozan®-AstraZeneca) ； PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯特 (cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特（Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH- 136737 -48- 200934781
351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall Prodesfarma) ' PD189659/PD168787 (Parke-Davis) ' AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)、GRC 3886 (歐列米拉特（Oglemilast, Glenmark)、WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO ❹
04/000814、WO 04/000839 與 WO 04/005258 (Merck) 、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749 及 WO 05/090345，以及在 WO 98/18796 與 WO 03/39544 中所述者。A2a催動劑，譬如在EP 409595A2 ' EP 1052264、 EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131 ' WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676 ' WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中所述者；及A2b拮抗劑，譬如在 136737 -49- 200934781 WO 02/42298 與 WO 03/042214 中所述者。 此種枝氣管擴張藥物包括/3-2腎上腺素受體催動劑。適 當/3-2腎上腺素受體催動劑包括舒喘寧（albuterol)(羥甲第三 丁腎上腺素（salbutamol))、間丙特瑞醇（metaproterenol)、間經第 三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特醇（saimeterol)、芬忒醇、
普魯卡特羅（procaterol)，及尤其是弗莫特醇（fonn〇ter〇i)、卡 莫特醇（carmoterol)、GSK159797，及其藥學上可接受之鹽， 以及WO 0075114之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形 式），此文件係併於本文供參考，較佳為其實例之化合 物，尤其是下式化合物
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I或WO 04/087142之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式）。其 ® 他適當y5-2-腎上腺素受體催動劑包括一些化合物，譬如在 EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501 、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/ 0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448 、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/ 277632、US 2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US 2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、 136737 -50- 200934781
WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO
02/70490、WO 03/42164、WO 04/16578、WO 04/37768、WO 04/39766、WO 04/087142 > WO 05/33121、WO ❹ 05/65650 > WO
05/77361、WO 05/90287 > WO
02/76933 ' WO 03/24439 03/72539 ' WO 03/91204 04/22547 ' WO 04/32921 04/37773、WO 04/37807 04/45618 ' WO 04/46083 04/89892、WO 04/108675 05/40103、WO 05/44787 05/66140、WO 05/70908 05/90288 ' WO 05/92860 05/95328、WO 05/102350 、WO 03/42160、WO 、WO 03/99764、WO 、WO 04/33412、WO 、WO 04/39762、WO 、WO 04/80964、WO ' WO 04/108676 ' WO 、WO 05/58867、WO > WO 05/74924 ' WO 、WO 05/92887、WO 、WO 06/56471 、WO 06/74897或WO 06/8173中所述者，以及彼等之化合物。
此種枝氣管擴張藥物亦包括其他抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼 劑，特別是溴化依普拉搓品（ipratropium bromide)、溴化奥克 西搓品（oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽、胃長寧 (glycopyrrolate)、CHF 4226 (Chiesi)及 SVT-40776，以及在 EP 424021 、US 3714357 、US 5171744 、US 2005/171147 、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361 及 WO 06/48225 中所述者。
適當雙重消炎與枝氣管擴張藥物包括雙重疹2腎上腺素 受體催動劑/蠅蕈鹼拮抗劑，譬如在US 2004/0167167、US 2004/0242622 、US 2005/182092 、US 2005/256114 、US 136737 -51 - 200934781 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO 04/89892 及 WO 06/23475中所揭示者。 適當抗組織胺藥物包括西替利_ (cetirizine)鹽酸鹽、左旋 西提利 _ (levocetirizine)、乙酿胺吩（acetaminophen)、克列馬斯 汀（clemastine)反丁烯二酸鹽、異丙井（promethazine)、若拉提 定（loratidine)、地斯若拉提定（desloratidine)、苯海拉明 (diphenhydramine)與非克索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽、阿提 維斯；丁（activastine)、阿斯特米吐（astemizole)、阿皆拉斯丁 (azelastine)、代美汀定（dimetinden)、也巴斯汀（ebastine)、衣平 那斯灯（epinastine)、左旋卡巴斯汀（levocabastine)、米唾拉斯；丁 (mizolastine)及特吩那定（tefenadine)，以及在 WO 03/099807、WO 04/026841 及 JP 2004107299 中所揭示者。 根據本發明之進一步具體實施例，本發明之藥劑可被採 用作為其他療法之附加物或佐劑，例如使用骨質耗損抑制 劑之療法，例如在骨質疏鬆症療法中，特別是採用以下之 療法，妈、降血妈素或其類似物或衍生物，例如娃魚、緩 魚或人類降血妈素，類固醇激素，例如雌激素、部份雌激 素催動劑或雌激素-助孕素組合，SERM (選擇性雌激素受 體調制劑），例如瑞洛西吩（raloxifene)、拉索西吩 (lasofoxifene)、TSE-424、FC1271、提玻酮（Tibolone) (Livial A)、 維生素D或其類似物，或PTH、PTH片段或PTH衍生物，例 如 PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31) NH2 或 PTS 893。 •本發明之藥劑可進一步與人類似胰島素生長因子1或 136737 -52- 200934781 IGF1合併採用，但是經調配或安定化嬖 所發展之IPLEXTM，或如在us 2〇〇6/〇166328中所述者刪么司 之：，二Ϊ發明亦提供一種治療阻塞或炎性氣道疾病 之方法，其包括對有需要之病患特別 一述之本發明藥劑或其藥學上可接受之鹽或溶貞=
方面，本發明係提供如前述之本發明藥劑或其藥學上 接受之鹽或溶劑合物，供使用於製備藥劑，其係m二 阻塞或炎性氣道疾病。 ' %、 本發明之藥劑可藉任何適當途徑投予，例如以瘦 =例如呈片㈣膠囊形式；以非經腸方式，例如靜脈内 …以局部方式對皮；I，例如在牛皮癖之治療上；以鼻 二方式’例如在花粉熱之治療上；或較佳係藉吸入 是在阻塞或炎性氣道疾病之治療上。特定言之，本發明之 藥劑可以可吸入配方傳輸，用於治療COPD與氣喘。 於進一步方面，本發明亦提供一種醫藥組合物其包含 呈自由態形式或呈其藥學上可接受之鹽或溶劑合物形式之 本發明藥劑，視情況伴隨著供其使用之藥學上可接受之稀 釋劑或載劑。此種組合物可使用習用稀釋劑或賦形劑及蓋 倫技藝上已知之技術製成。 配方可為非經腸組合物，例如供靜脈内、腹膜腔内、肌 肉内或其他注射，或供灌注，供局部或經皮投藥，或供經 腸投藥，例如供口⑮、鼻或直腸投藥，例如膠囊、錠劑、 粉末、液體口服配方(例如飲用溶液、分散液、糖衆或糊 劑）、片齊】、藥丸、粉末、吸入產物、栓劑或其類似物。 136737 -53- 200934781 因此，口服劑型可包括片劑與膠囊。供局部投藥之配方 可採取乳膏、軟膏、凝膠或經皮傳輸系統例如貼藥之形 式。 活性成份之劑量係依多種因素而定，包括病患之類型、 物種、年齡、體重、性別及醫療症狀；欲被治療症狀之嚴 重性；投藥途徑；病患之腎與肝功能；及所採用之特定化 合物。一般熟練之醫師、臨床家或獸醫可容易地決定及開 立為防止、抗衡或遏制症狀進展所需要藥物之有效量。在 〇達成會產生功效之範圍内之藥物濃度上之最適宜精確性， 係需要-種以藥物有效性對標的位置之動力學為基礎之服 用法。這涉及藥物之分佈、平衡及消除之考量。 欲被投予溫血動物（例如大約70公斤體重之人類）之式工 化合物或其藥學上可接受鹽之劑量，較佳為每人每天大>約 0.5毫克至大約10克，更佳為大約〇.7毫克至大約7克較佳 係被區分成丨至3份單一劑量，其可例如具有相同大小， ◎ 若未另外提及。兒童通常接受成人劑量之—半。 本發明tl组合物，要則纟τ包含其他㈣理學活 性之物質，係以本質上已知之方式製成，例如利用習用混 合、粒化、調製、溶解或;東乾方法，且包含大約1%至99% 重量比，尤其是大約1%至大約60%活性成份。 供經腸或非經腸投藥用之醫藥組合物為例如呈劑量單位 形式者，譬如糖衣錠、片劑、膠囊或拴劑，以及安瓿瓶、 小玻瓶、預充填注射器。 例如，供口服投藥用之醫藥組合物可以下述方式獲得， 136737 -54- 200934781 將活性成份與固體載劑合併，視情況使所形成之混合物粒 及若茜要或必要，則於添加適當賦形劑之後，將混合 物或顆粒處理成片劑或糖衣錠核芯。 適田載劑係特別是填料，譬如糖，例如乳糖、蔗糖、甘 露醇或论楸醇、纖維素製劑，及/或磷酸鈣，例如磷酸三 鈣或亞硫酸氫鈣’以及黏合劑，譬如澱粉糊劑，例如玉 米、玉蜀黍、稻米或馬鈴薯澱粉、明膠、西黃蓍樹膠、甲 ❹ ❹ ，纖維素及/或聚乙烯基四氫峨n各嗣，及/或若需要，則為 朋解劑，·#如上文所指出之澱粉’亦為羧甲基澱粉、交聯 之聚乙烯基四氳吡咯酮、瓊脂、海藻酸或其鹽，譬如海蒸 酸納。賦形劑係特別是助流劑與潤滑劑，例如⑪石、滑石 粉^更脂酸或其鹽，譬如硬脂酸錢或硬脂酸約，及/或聚 醇冑衣錠核芯係具有適當塗層，其可對胃液具抵 使用尤其是濃糖溶液，其可含有阿拉伯膠、滑石粉、 t乙稀基四氫心嗣、聚乙二醇及/或二氡化 有機溶劑或溶劑之混合物中之蟲 在適虽 液且把… 容液，或關於製備對胃 八抵抗性之塗層，為適當纖維素製劑之辟 基纖維素酞酸酯或羥丙曱基纖維素 、广乙醯 被六六5 ^ ^知。染料或顏料可 -加至片剑或糖衣錠塗層中，例 份之不同劑量。 勹碍㈣或表不活性成 供口服投藥用之其他醫藥 維素所製成之乾充填膠囊， 油或花楸醇之軟性密封膠囊 式之活性成份’例如與填料 組合物為由明膠或羥丙甲基纖 以及包含明膠與可塑劑譬如甘 。乾充填膠囊可含有呈顆粒形 ，譬如乳糖，黏合劑，譬如澱 136737 -55- 200934781 私及/或助机劑，譬如滑石粉或硬脂酸鎮m兄選 用之安之齊I &说合。於軟膠囊中，較佳係使活性成份溶 解或懸浮於適當㈣巾，譬如㈣油、石躐油或液態聚乙 二醇’其中亦可添加安定劑。 ❹ 〇 供直勝投藥用之適當醫藥組合物為例如栓劑，其包含活 性成份與栓劑基料之組合。適當栓劑基料之實例為天然或 合成三酸甘油酯、烷屬烴、聚乙二醇及高碳烷醇。亦可使 用月膠直腸膠囊，其含有活性成份與基料物質之組合。適 當基料物質為例如液體三酸甘油_、$乙二醇及烧屬煙。 對非經腸投藥而言’特別適合劑型為呈水溶性形式之活 性成伤之水溶液，例如走沒，卜士碰 J水心丨生鹽。溶液可以無機或有機酸 或驗被調整至生理聲ττ 予上Τ接叉之PH值為約pH 4-9，或最佳 為約5.5 -7.5。溶液進一步可被製成與無機鹽例如氣化鈉， 或有機化合物例如糖類、糖醇類或胺基酸，最佳為與甘露 醇或甘油等渗。適當組合物亦為活性成份之料液，譬如 其相應之油性注射懸洋液，#中有所使用之適當親脂性溶 川或媒劑，譬如脂肪油類，例如芝麻油，或合成脂肪酸酯 類，例如油酸乙醋或三酸甘油能，或含水注射懸浮液，其 含有會增加黏度之物質，例如羧甲基纖維素鈉、花楸醇及 /或葡聚醣，及視情況亦為安定劑。 供吸入之組合物可包括氣溶膠或其他可霧化配方或乾粉 配方。 在可吸入形式之活性成份為氣溶膠組合物之情況下，吸 入裝置可為備有適合傳輸經計量劑量活門之氣溶膠小玻 136737 •56- 200934781
瓶，該劑量譬如10至100微升’例如25至50微升之組合 物，意即被稱為經計量劑量吸入器之裝置。適當之此種氣 溶膠小玻瓶，及關於在壓力下於彼等内含有氣溶膠組合物 之程序，係為熟諳吸入療法之技藝者所習知。例如，氣溶 膠組合物可自經塗覆罐投予，例如在EP-A-0642992中所述 者。在可吸入形式之活性成份為可霧化含水、有機或含水 /有機分散液之情況下，吸入裝置可為已知霧化罐，例如 習用氣動霧化罐，譬如空氣喷射霧化罐或超音波霧化罐， © 其可含有例如1至50毫升，通常為1至10毫升之分散液；或 手握式霧化罐，有時被稱為軟性霧氣或軟性喷霧吸入器， 例如以電子方式控制之裝置，譬如AERx (Aradigm，US)或 Aerodose (Aerogen)，或機械裝置，譬如 RESPIMAT (Boehringer Ingelheim)霧化罐，其係允許比習用霧化罐遠為較小之霧化 體積，例如10至100微升。在可吸入形式之活性成份為細 分微粒子形式之情況下，吸入裝置可為例如適合自含有乾 粉之膠囊或發泡藥傳輸乾粉之乾粉吸入裝置’該乾粉係包 含（A)及/或（B)之劑量單位，或適合傳輸例如3-25毫克乾粉 之多劑量乾粉吸入(MDPI)裝置，該乾粉每次引動係包含(A) 及/或（B)之劑量單位。乾粉組合物較佳係含有稀釋劑或載 劑，譬如乳糖，及幫助保護使免於由於水份所致產物性能 退化之化合物，例如硬脂酸鎂。適當之此種乾粉吸入裝置 包括於 US 3991761 (包括 AEROLIZERTM 裝置）、WO 05/113042、WO 97/20589 (包括 CERTIHALERtm 裝置）、WO 97/30743 (包括 TWISTHALERtm 裝置）及 W0 05/37353 (包括 136737 -57- 200934781 GYR〇H_m襄置)中所揭示之裝置。 本發明亦包括（A)呈自由能 目由L形式之本發明藥劑，或其呈 可吸入形式之藥學上可接受鹽或溶劑合物；⑻-種可吸 入藥劑，包含呈可吸入形式之此種化合物，伴隨著呈可吸 入形式之藥學上可接受載劑；(〇-種醫藥產物，包含呈 可吸入形式之此種化合物，伴隨著吸入裝置；及（d)_種 吸入裝置，含有呈可吸入形式之此種化合物。 於實奴本發明時所採用之本發明藥劑之劑量當然係依例 如欲被治療之特定症狀、所要之作用及投藥模式而改變。 般而S ，關於藉吸入投藥之適當日服劑量為〇〇〇〇1至扣 毫克/公斤之譜，典型上為每病患0.01至10毫克，然而對於 口服投藥，日服劑量為0.01至1〇〇毫克/公斤之譜。 本發明較佳係關於呈自由態或鹽或溶劑合物形式之式工 化合物，其中 T!為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4至1〇員雜環族 Q 基團，且未經取代或獨立地在一、二或三個位置上被心、 Ci-Q-院氧基、（：3-C10-環烷基、Q-C8-院硫基、鹵基、鹵基 q-cv烷基、胺基、q-cv烷胺基、二（Ci_C8_烷基）胺基、氰 基、酮基、羥基、羧基或硝基取代； Τ'2為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4·至10_員雜環族 基團’且未經取代或獨立地在一、二或三個位置上被Ri、 R2、R3、q-Q-院氧基、鹵基、i基-Ci-Q-烷基、胺基、-C(=〇)NR4 R5、-NH(C=〇)Ri 或-NHCCzCO-C! -C8 -烧基-NR4 R5 取代； Ri為Q -C8-院基、C2-C8_稀基或C2-C8-快基，未經取代或獨 136737 -58- 200934781 立地在一、二或三個位置上被羥基、胺基、Cl_c8_烷胺 基、二（q-c：8-烷基）胺基或Ci_c8_烷醯胺基取代； R2為even-芳基或C4_Ci〇_料基，其每一個係為未經取 代，或獨立地在-、二或三個位置上被画基、經基、&、 R3、r4r5n-Ci-c8-烧基、R3_Cim、_0 R、c(=〇)R# 代； R3為‘至i〇-員雜環族基團，經由碳原子結合，或若其包含 未經結合至雙鍵之環氮，則經由環氮或環碳原子結合，未 經取代或獨立地在―、二或三個位置上被_基、經基或 -R!取代； 〜與心係獨立為氫、w8嘴胺基、二(Cl_c8_烧基）胺 基、q-cv烧胺基_Ci(8_烧基、二a%烧基）胺基_c「ca 基、-0:(=0)-1^ 或 r3 ; A為Η、R1、OH或Nh2，尤其是H;且 X為無論是N或CH ; ❹其附帶條件疋，右X為CH，則T2為經由環碳原子結合至分 子其餘部份之4_或卜至員雜環族基團，且未經取代或獨 立地在一、二或三個位置上被Ri、r2、r3、^8_烧氧基、 鹵基鹵基-q-Cs-烧基、胺基、_c(=〇)NR4R5、_NH(c=〇)R^ -NH^C^-C〗-C8 -烧基 _nr4 r5 取代。 本發明更佳係關於式x化合物，其中 1為經由環碳原子結合之❹基，其係為未經取代或被 Ci -C8 -烧基取代； 2為、.查由碳原子結合之咐„^基，其係'為未經取代或被以下 136737 -59- 200934781 取代，c】-cs -烷基、環己烯基、苯基，該苯基係本身為未 經取代，或被一至三個取代基取代，取代基獨立選自包括 (VCV烷基、羥基、CVQ-烷氧基、羥基-CVCV烷基、胺基_ CVQ-烷基、單-或二-(cvcv烷基）·胺基-q-cv烷基、嗎福 啉基、硫代嗎福啉、S-單-或s，s-二酮基硫代嗎福啉基、_ 基、六氫吡畊基-CVC8-烧基、N-q-cv烧基-六氫吡畊基-Ci_ Cs -院基、六氫p比p井基、N-Q -C；8 -¾基-六氫p比p井基、四氫p比 0各基、六虱p比咬基、六氫p比井-幾基（六氫p比喷_C(=〇)-)及n_ ® Ci-Cf六氫吡畊-羰基；Ci-Q-烷氧基、Cl_C8_烷醯基_胺基、 羥基-CrCs-烷醯基-胺基、胺基_Cl_C8_烷醯基_胺基、單-或 二-(cvcv烧基）-胺基-q-cv院醯基_胺基、Ci_C8_烧醯基_胺 基Ά-Q-烧醯基-胺基、胺曱醯基、n_Ci_c8_烧基-胺甲醯 基、N-(羥基-CVC8-烷基）-胺曱醯基、N_(單-或二_(Ci_C8燒 基）胺基A -C8 -烧基）-胺甲醯基、Ν-(ΝΆ -c8 -六氫P比P井基）-cs-烷基-胺曱醯基、六氫吡啶基、羥基_六氩吡啶基、六氫 ❹吡畊基、N-Ci-C8_烷基-六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福 啉基、S-單-或S，S-二酮基-硫代嗎福啉基，或被吡啶基取 代，或為吲哚基、異啕哚基，或較佳為喳啉基或異喹啉 基， τ3為氫，且 X為CH或Ν.， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 本發明尤其疋關於呈自由態或鹽或溶劑合物形式之式I 化合物，其中 136737 -60- 200934781 1為吨啶-2-基或6-曱基-吡啶_2_基， A為吡啶冬基、4·曱基·咐啶_3基， 5-(環己-1-稀基）比咬_3_基， 5-(2-甲基-笨基）_峨咬各基， 5-(3-羥苯基吡啶！基， 5-(4-甲氧基-苯基）_吡啶各基、5 (3曱氧基苯基）吡啶_3基、 5_(2-甲氧基-笨基）-p比咬-3-基， 5-(4-羥曱基-苯基）_吡啶各基、5_(3_羥甲基苯基）吡啶各基， ® 5_(4_胺基曱基-笨基）_吡啶-3-基、5-(3-胺基曱基-苯基）-吡啶-3- 基， 5_[4-(N-甲胺基_曱基）-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(N-甲胺基_曱基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-[4-(N，N-二曱胺基甲基）_苯基]_吡啶_3_基、孓以仍凡二甲胺基 甲基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-(4-嗎福啉基-苯基X咬_3_基、5_(3_嗎福淋基苯基）_说唆_3_ 基， ◎ 5-(4-氟苯基）-吡啶_3_基、5-(2-氟苯基）-吡啶_3-基' 5-(2-氯苯 基)-吡啶-3-基， 5-[4-(4-甲基-六氨u比p井_1_基曱基）-苯基]_?比咬各基、5-[3-(4-曱 基-六氫吡畊4-基曱基)-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-(4-異丙基-六氫 吡畊-1-基曱基）-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-p比咬-3-基， 5-[4-(4-曱基-六氫p比p井-1-基）-苯基]-p比咬-3-基， 5-(3-四鼠p比嘻-1-基-苯基）比唆-3-基， 136737 -61 - 200934781 5-(4-六氫咏啶-1-基-笨基）吡啶_3_基， 5-[4-(4-曱基-六氫吡畊基）苯基]_吡啶_3基、5 [4 (4異丙基_ 六氫吡畊-1-基）-笨基]-吡啶各基， 5-[4-(六氫吡畊-1_基、c(=〇))_笨基]_吡啶·3_基、5_[3 (六氫吡畊小 基-C(=0))-苯基]-峨咬_3_基， 5-[4-(4-曱基-六氫吡畊·μ基·c(=〇))_苯基]•吡啶_3基、5·[3_(4曱 基-六氫吡畊-1-基-C(=〇))_苯基;μ比啶-3-基， 5-甲氧基-峨啶-3-基、5_乙氧基比啶_3_基、5_異丙氧基_峨啶_ ❹3-基， 5-溴-吡啶-3-基， 5-(丙醯基胺基）-tr比淀_3_基， 5-[(3-羥基-丙醯基）_胺基]-吡啶_3_基， 5-[(4-胺基-丁醯基）_胺基]_吡啶_3_基、5-[(3-胺基-丙醯基）_胺 基]比α定-3-基， 5-[(4-二曱胺基-丁醯基）_胺基]-吡啶各基、5-[(3-二甲胺基_丙 酿基）-胺基]-ρ比σ定-3-基， ❾ 5-[(4-乙醯胺基-丁醯基）_胺基]-吡啶-3-基、5-[(3-乙醯胺基_丙 醯基）-胺基]-wb 11 定-3-基， 5-(N-乙基-胺曱醯基）-吡啶-3-基， 5-[N-(3-經基-丙基）-胺甲醯基]-说°定-3-基， 5-{Ν-[3-(Ν’，Ν·-二甲胺基）-丙基]-胺甲醯基}-吡啶-3-基、5_{n_[2_ (N’，N'_二甲胺基）-乙基]-胺甲醯基卜比啶-3-基， 5-{N-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基）-丙基]-胺甲醯基}-吡啶_3-基， 5-(六灸p比咬-1-基）-ρ比咬-3-基， 136737 • 62- 200934781 5-嗎福啉基比啶_3_基， 5-(4·羥基-六氫吡啶小基）_吡啶_3_基， 5-(4-甲基六氫吡畊小基）_吡啶_3_基， [3,4’]聯吡啶_5_基、[3,3·]聯吡啶！基，或 喹啉-3-基、異喹啉_4_基， T3為氯，且 X為CH或N， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 ® 本發明之進一步較佳具體實施例係示於請求項中，其係 以指稱方式併入本說明文中。 本發明之尤佳化合物包括如實例中所提及之式I化合 物’以及其溶劑合物及/或鹽。 在提及較佳式I化合物、其鹽及/或其溶劑合物之情況 下亦包括其用途，供使用之化合物，或包括使用該化合 物^治療方法，或其他用途，及本文中所指出採用此類一 ❹或夕種較佳式I化合物、纟或其溶劑合物之方法。 【實施方式】 本發明係藉下述實例說明，其並未限制本發明之範圍。 實例 包括式X化合物 本發明之尤佳化合物
A (.)T3 /、中Τ!，丁2，Τ'3及X均如下表J中所示 製備之 136737 方法係於後文 -63- 200934781 所述。 表1
實例 T1 T2 T3 X MH+ ICso (μΜ) 途徑 1 0 H N 274 1.179 A 2 N Me H N 288 0.380 A 3 \ 0 /Me H N 318 0.130 A 4 N Me N H N 364 0.034 A 5 X) Me N H N 394 0.115 A 6 X) Me N H N 394 0.032 A 7 0 ^Me N H N 382 0.045 A Γ X： /Me V 0Me H N 394 0.478 A Γ c ^ Me H N 490 0.013 C -64 - 136737 200934781
❹
卜例卜 T2 T3 X MH+ ICs〇 (μΜ) 途徑 L C V Ο Me H N 476 0.050 A Π Me 0 N〆 H N 359 0.367 D 12 .Me O Me 〜、 H N 402 0.345 D 13 0 /Me X^rVr H N 416 0.177 D r_ 0 /Me 广N兼 N H N 462 C 15 \ 0 /Me Me 广N人Me H N 490 0.160 C 16 Ν Me (J H N l66136 1,1 B 17 Ν Me N H N wl·9 C 18 \ 0 /Me Y^XX0 N H N 433 0.172 C Γ9 Me χΛ〇Ν H N 490 C 136737 -65- 200934781
實例 ΤΙ T2 T3 X MH+ ICs〇 (μΜ) 途徑 20 \ 0 /Me γ^Ο^Ο'Μβ H N 476 0.045 C 21 \ 0 /Me 广N N H N 365 0.084 c 22 \ 0 /Me N H N 365 0.044 c 23 ' \ 0 ^Me 丫yOL N H N 380 0.014 c 0 /Me H N 382 0.034 c Γ5 \ 0 /Me H N 471 0.223 D r_ Me 0 〜-OH H N 389 0.465 D 27 0 /Me TTTMe N H N 359 0.723 A 28 /Me VO H N 338 0.184 A 29 \ C ^Me ύ9 N H N 338 0.011 A 3〇 C ^ Me X^Vr H N 416 1 0.064 A -66- 136737 200934781
實例 ΤΙ T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 L \ 0 /Me H Ve H N 402 0.085 A 32 \ 0 /Me H N 378 0.762 C 33 \ 0 /Me χτ9 H N 398 0.090 C 34 0 /Me Ύ^ζχο又 H N 504 0.051 c 35 Ν Me vvcroYMe V Me H N 504 0.044 c 36 Ν Me CJ 'γ^-Ο^ΝΗ H N 407 0.008 c π 0 /Me γγ〇^%β H N 421 0.033 c 38 0 /Me H N 421 0.012 c 39 ' C /Me N H N 407 0.006 E 40 ' Ν Me H N 476 0.003 C 41 \ C 声e rfe Ύ7^ N H N 386 0.130 F 136737 -67- 200934781
實例 T1 T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 42 •Y-V^^O'Me H N 476 0.017 C 43 H N 462 0.006 C 44 0 ΎΤ N H N 352/35 4 0.424 B 45 0 H N 462 .................. 0.019 C 46 ' N Me N H CH 287 0.264 A 47 Me u XX H CH 317 0.028 A 48 h 0 /Me "〇r° N H N 371 1.34 F 49 \ 0 /Me 〇〇Η N H N 387 1.08 F 50 X) /Me H H N 374 0.149 G 51 C /Me N H N 373 0.660 F 52 C /Me H 2 H N 430 0.435 A -68- 136737 200934781 〇
實例 ΤΙ T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 53 Me 竹We H N 416 0.570 A 54 \ 0 /Me H N 375 0.119 A 55 \ 0 /Me Me H N 302 0.813 A 56 \ 0 /Me ύ9 N H CH Η:— A 57 \ 0 /Me rfe H CH 385 0.271 A 58 \ 0 /Me N H CH 331 0.056 A 59 \ 0 /Me 丫Y〇^nh2 H N 393 ..................................................... 0.030 C 60 \ 0 /Me ^〇r^〇Me N H CH 393 0.096 A 61 ' C ^Me N H N 393 0.029 C 62 C ,Me H 〒e H CH 401 0.040 A 136737 •69- 200934781 實例 T1 T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 63 γγΟ^ N Ο Me H CH 475 0.012 A 64 Me XJ VT H CH 345 0.250 A 65 Me nr^Me Me H CH 420 0.005 A 66 H CH 420 <0.069 A 67 H N 463 0.024 C 68 XT V HN、 H CH 406 <0.032 E 69 Me u ^yCTO N H N 463 <0.064 C 70 N H N 394 0.013 C 71 H N 394 c 72 N H N 368 0.198 c 73 γΝ Me H CH 406 0.017 A 1 136737 -70- 200934781 ❹
實例 T1 T2 T3 X MH+ IC5〇 (_ 途徑 74 N Me (J N H N 354 0.163 C 75 \ 0 ^Me H N 422 0.31 C 76 \ 0 /Me .N. H N 408 0.117 c 77 0 /Me Me Me N H N 421 0.009 G 78 N Me \ργ^Χ/〇Η H N 395 0.049 C 79 \ 0 /Me H N 318 I 1.225 A 80 \ N Me ΎΤΗ N H N 304 1 0.239 A 81 \ 0 /Me Me H N 407 0.017 G 82 c /Me N H CH 393 0.012 A 83 \ c /Me 9飞 H N 356 0.557 A 84 X： ^ Me N H CH 392 1 0.036 G 136737 -71 - 200934781
實例 T1 T2 T3 X MH+ ICs» (μΜ) 途徑 85 0 /Me YV^VNH2 11 J Me Me N H N 421 0.099 G 86 N Me (J H CH 392 0.008 G 87 Me u 〆:〕 N H N 448 0.01 C 88、 0 /Me ^yCro H CH 462 0.02 A 89 0 /Me ΎΤ° N H CH 353 0.079 A 90 0 ^Me H CH 462 0.066 A 91 N Me H CH 421 .......................................... 0.109 A 92 0 /Me ^y^CX^nh H CH 407 0.103 A 93 c /Me H CH 393 1 0.024 A 4、 c /Me TTs、Me N H N 334 0.191 A 95 \ c H N 303 0.259 G 136737 -72- 200934781 ❺
實例τι T2 T3 H X MH+ ICs〇 | (μΜ) 途徑 96 0 Me yyMe N N ~i— 302 I 0.751 A 97 \ 0 ^Me H N 490 I 0.008 C 98 \ 0 ,Me N H N 313 1 0.799 A 99 \ N Me "Qr^Cr H N 448 0.014 C 100 ^ N Me CJ Ύ^〇τ〇-: H N 490 0.008 C 101 \ 0 ,Me r^NH H N 369 0.437 G 他 0 ^Me N H N 433 0.031 G 103 0 /Me j^N 人 Me N H N 411 0.133 A 104 \ 0 ^Me X'n N H N 356 1.026 H 105 \ N Me Nj^V^S'Me H CH 333 0.115 A 106 X： 声e 飞yH2 N H CH 302 I 0.066 G 136737 -73- 200934781 ❹
實例τι T2 T3 X MH+ ICs〇 I (μΜ) 途徑 107 .Me ΎΤΗ N H CH 303 1 0.043 A 108 0 ^Me ΎΤζΓ〇·"'ΐ H CH 489 0.0046 A 109 ' 0 ,Me TX0H N H CH — 317 I 0.B12 A 110 ' 0 /Me ^y〇rN〇-C H CH 489 1 0.02 A 111 0 xMe 广NH N H CH 368 0.042 G 112 N Me Me N H CH 406 0.007 G 113 0 /Me V Me Me H CH 420 — 0.027 G 1 Me 114 u Me Me N H CH 420 0.0046 G 115 N Me r^NH N H N 419 I 1.146 G 116 c ,Me 广 N'Me N H N 383 0.532 A 117 c /Me Me N H N 368 0.015 C 136737 -74- 200934781 Ο
實例 τι T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 118 \ 0 /Me N H N 419 0.0039 G 119 Ν Me N H N 312 I 0.292 I 120 0 /Me N H CH 432 1 0.0036 G 121 \ 0 /Me r^N^Me V0 H CH 410 | 0.065 A 122 Me υ Yj^O-Me H N 424 1 0.045 J 123 0 /Me Me N H CH 367 0.0044 A 124 0 /Me •fyV6 Me H N 422 0.011 A 125 0 /Me Me H CH 421 0.008 A 126 \ Ν Me ^(9° N H N 344 0.229 A 127 C ^Me Me N H CH 406 0.017 G 136737 -75- 200934781
實例 ΤΙ T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 128 Ν Me CJ Me N H CH 406 I 0.013 G 129 0 ^Me Xy^〇Me H CH 423 0.016 A 130 Me H CH 450 0.011 G 131 0 /Me H CH 464 0.01 G 132 0 /Me H CH 436 0.0053 K 0 /Me ^yO^V H CH 464 0.007 E 134 0 /Me H CH 482 0.039 E 135 \ Ν Me CJ H CH 436 0.0033 K 136 ' Ν Me H CH 450 0.01 L 137 \ Ν Me (J ^yCTOf H CH 503 0.009 A 138 X： /Me H CH 448 0.011 E 136737 -76- 200934781
實例 Τ1 T2 T3 X MH+ IC5„ (μΜ) 途徑 139 ' N Me N OH H CH 450 1 0.009 κ 140 0 /Me O入OH H CH 464 0.0062 L 141 \ 0 /Me H CH 478 0.017 A 142 0 /Me Πι fe γγ^^Ν'^ΟΗ H CH 450 0.01 K 143 \ 0 /Me γγ0^^ΐΛΟΗ H CH 464 0.03 L -ΎΤ A俨 Υ^'^Ν'^οη H N 451 0.019 K 145 N Me i^ji Me O H N 465 0.026 L 46 /Me H N 465 0.027 G 147 c /Me H N 437 0.01 K 148 ' c ，e H N 451 0.017 G Μ9 \ N Me ^ycrv H N 465 —................................ 0.008 G 136737 -77- 200934781 Ο
實例 ΤΙ T2 T3 X MH+ IC5〇 (μΜ) 途徑 150 0 /Me H N 451 0.017 G 151 \ 0 /Me H N 437 0.0058 K 152 \ ,Ν Me ij fY^NMe 飞丫、。Me H CH 478 0.01 A 153 \ Ν Me V 〇H H CH 450 0.011 K 154 \ 0 /Me Y H CH 464 0.0064 L Me N H CH 430 0.048 A 156 \ 0 ,Me 丫yCX^OH H CH 421 0.011 L 157 \ 0 /Me ^nr N H CH 421 0.008 L 158 \ 0 /Me H CH 410 0.027 A 159 \ c /Me N H CH 435 0.0065 L 160 \ c /Me Me、jWe nr^Me Me H CH 448 0.0059 A 136737 -78- 200934781
〇 質譜係在開放入口 Agilent 1100 HPLC/質譜儀系統上，使用 大氣壓化學電離作用進行。[M+H]+係指單-同位素分子量。 質子核磁共振（1 H-NMR)光譜係於Varian AS400上，在400 MHz下獲得。化學位移係以△( (5)單位，距三甲基矽烷低 磁場之每百萬份之份數（ppm)報告。 除非另有述及，否則所有起始物質係得自市售供應商， 且使用之而無需進一步純化。 縮寫· 136737 -79- 200934781
AcOH為醋酸，Boc20為二碳酸二-第三-丁酯，CHC13為氯 仿，DCM為二氯甲烷，DME為二甲氧基乙烷，DMF為二甲 基甲醯胺，EDC為1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基）碳化二亞胺， EtOAc為醋酸乙酯，EtOH為乙醇，h為小時，HC1為氯化 氫，HMDS為六甲基二矽氮烷，HOBt為羥基苯并三唑， HPLC為高性能液相層析法，K2C03為碳酸鉀，KOAc為醋酸 鉀，LAH為氫化鋰鋁，LHMDS為六曱基二矽氮化鋰， mCPBA為間-氣過苯甲酸，MeCN為乙腈，MeOH為曱醇， © MgS04為硫酸鎂，min為分鐘，NaBH4為硼氫化鈉， NaBH(OAc)3為（三乙醯氧基）氰基硼氩化鈉，NaCl為氯化鈉， Na2C03為碳酸鈉，NaHC03為碳酸氫鈉，NaHS03為亞硫酸氫 鈉，NaOH為氫氧化鈉，NaOtBu為第三-丁醇鈉，NaOMe為 甲醇鈉，NH4C1為氯化銨，NMP為N-曱基-2-四氫吡咯酮， PdCl2(PPh3)2 為氯化雙（三苯膦）鈀（II)，Pd(dppf)Cl2 為[1，Γ-雙（二 苯基膦基）二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)，Pd(PPh3 )4為肆（三苯膦） 鈀（0)，Pd2(dba)3為參（二苯亞曱基丙酮）-二鈀（0)，POCl3為氣 化磷醯，r.t.為室溫，TBAF為氟化四丁基銨，TEA為三乙 胺，TFA為三氟醋酸，THF為四氫呋喃，黃磷（Xantphos)為 9,9-二甲基-4,5-雙（二苯基磷烷基）二苯并哌喃。
途徑A 實例1 4-ρ比-3-基_2-p比咬_2·基·7Η-?比洛并[2,3-<1]喊咬
使4-氯基-2-吡啶-2-基-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物1) (1當 量，1.17毫莫耳，285毫克）與吡啶-3-二羥基硼烷（ABCR 136737 -80- 200934781
GmbH & Co. KG，Karlsruhe，Germany) (2 當量，2.35 毫莫耳，294 毫克）溶於MeCN (8毫升）中。然後添加Na2C03水溶液（2M， 4 當量，4.7 毫莫耳，2.3 毫升）與 PdCl2(PPh3)2(0.1 當量，0.117 毫莫耳，84毫克），並將所形成之混合物使用微波輻射在 150°C下加熱20分鐘。或者，可使用Pd(PPh3)4與DME/EtOH (1:1)代替PdCl2(PPh3)2與MeCN 〇於真空中移除溶劑，接著添 加NaOH水溶液（1M)，且以DCM萃取溶液。使有機層以 MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗產物自EtOAc再結 晶’獲得標題化合物；[M+H]+= 274 ; iH-NMR (400 MHz， DMSO) : (5 12.52 (s，1H)，9.46 (dd，1H)，8.76 (m，2H)，8.66 (td，1H)， 8.57 (td, 1H), 7.97 (dt, 1H), 7.80 (d, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.48 (ddd, 1H), 7.01 (d, 1H). 實例2 2-(6-曱基-p比咬_2-基）-4-p比咬-3-基-7H-p比嘻弁[2,3-d]嘯n定係藉 由類似4-吡啶-3-基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例i) 之方法製成，其方式是置換4-氣基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并 [2,3-d]嘴啶（中間物，使用4_氯基_2鲁曱基_吡啶冬基）_7H吡 咯并[2,3-d]嘧啶（中間物2)。 此等實例，意即 4-(5_曱氧基4比啶-3-基）-2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_ d]嘧啶（實例3)， 2_(6_曱基比啶·2-基）-4-(5-苯基-晚啶-3-基）-7H-吡咯并[2,3_d] 嘧啶（實例4)， 4-[5-(4-曱氧基、苯基）_吡啶_3_基]_2_(6_曱基_吡啶_2基）_7H_p比 136737 -81 · 200934781 p各并[2,3-d]嘧啶（實例5)， 4 [5 (3-甲氧基_苯基）_p比咬_3_基]_2_(6_曱基_p比b定·2_基）_7H_P比 略并[2,3-d]嘧啶（實例6)， 4 [5 (4氟本基）_p比咬_3_基]_2_(6_甲基-d比咬-2-基）_7H_p比β各并 [2,3-d]嘧啶（實例7)， 4 [5_(2_甲氧基-本基）-i>比咬-3-基]-2-(6-甲基-p比咬-2-基）-7H-p比 咯并[2,3-d]嘧啶（實例8)， 4-{5-[3-(4-甲基-六氫p比p井小基曱基)_苯基]·ρ比咬冬基}_2_(6甲 基-峨啶-2-基）-πΐ-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例1〇)， N-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基]-峨咬_ 3-基}-丙醯胺（實例27)， 3- [2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3〇嘧啶-4-基]-峻琳（實 例 28)， 4- [2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶冰基]-異喹啉 (實例29)， q 4-二曱胺基-N-{5-[2-(6-曱基-吡啶冬基）_7H_吡咯并卩，^]嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基}-丁醯胺（實例3〇)， 3- 二甲胺基-N-{5-[2-(6-曱基-咐啶基）-7H-吡咯并[2,3-d]痛 啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙醯胺（實例31)， 4- 乙醯胺基-N-{5-[2-(6-甲基-吡啶_2_基）_7沁吡咯并[2,3 d]嘧 咬-4-基]-ρ比咬-3-基}-丁酿胺（實例52)， 3-乙醯胺基-N-{5-[2-(6-曱基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 咬斗基]-p比咬_3_基}-丙酿胺（實例53)， 3-羥基-N-{5-[2-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶冬 136737 -82- 200934781 基]-ρ比咬-3-基}-丙酿胺（實例54)， 4- (4_甲基-吡啶各基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d] 嘧啶（實例55)， {5-[2-(6-曱基-咐啶_2_基）_7H-吡咯并[2,3 d]嘧啶_4基p比啶各 基}-甲醇（實例79)， 5- [2-(6-甲基-吡啶！基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]吡啶！ 醇（實例80)， ❾ 2-(6-甲基-峨咬1基胖⑽，3,4]噚二唑2基_p比啶_3基）_7h吡 略并[2,3-d]嘧咬（實例83)， 2♦甲基-吨啶_2_基）_4_(5_曱硫基比啶_3基）_7H吡咯并[2,3_ d]嘧啶（實例94)， 4- (5-曱基-吡啶_3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d] 嘧啶（實例96)， 5- [2-(6-曱基-吡啶_2·基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]菸鹼腈 (實例98)， 〇 1 {5-[2-(6-曱基-p比咬 _2_基）_7H-tf比 σ各并[2,3_d]嘴咬 _4_基]二 氫-2Ή-[3,4’]聯吡啶_1，_基卜乙酮（實例1〇3)， 1’-曱基·5-[2-(6-曱基-峨啶冬基）·7Η-吡咯并[2,3_d]嘧咬_4基]-1’，2’，3’，6’-四氫-[3,4']聯吡啶（實例 116)， 二曱基-{5，-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧咬_4·基]_ [2,3']聯吡啶-5-基甲基卜胺（實例124)， 5-[2·(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基]_3 4二氮 2H-喊喃并[2,3-c>比啶（實例126)， 係藉由類似關於2-(6-曱基-峨啶-2-基）-4-吡啶_3_基_7H吡咯 136737 -83- 200934781 并[2’3-d]嗜啶（實例2)之方法製成，其方式是置換吡啶_3_二 經基蝴烧’使用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼烷酯，意 即個別為 3甲氧基-5-p比咬二經基蝴炫（Frontjer Scientific公司，Logan， USA)， 3-苯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間 物 38)， 3<4-甲氧基-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間物37)， 3-(3-甲氧基-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡啶（中間物39)， 3-(4-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶 (中間物40)， 3- (2-甲氧基-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間物41)， Q 1-甲基-4-{3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-峨咬- 3-基]-苄基卜六氫比畊（中間物42)， N-[5-(4’4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_3_基]-丙醯 胺（中間物43)， 喳啉-3-二羥基硼烷（中間物35)， 異喹啉-4-二羥基硼烷（中間物36)， 4- 二甲胺基-N-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡 啶-3-基]-丁醯胺（中間物44)， 3-二甲胺基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡 Ϊ36737 -84- 200934781 啶-3'基]-丙醯胺（中間物45)， 4- 乙醯胺基-N-[5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡 啶-3-基]-丁醯胺（中間物47)， 3-乙醯胺基-N-[5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡 啶-3-基]-丙醯胺（中間物48)， 3-羥基-N-[5-(4,4,5,5-四曱基_[U，2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶-3_ 基]-丙醯胺（中間物49)， 4_曱基七4’4,5,5-®甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨啶（中間 ® 物50)， [5-(4,4’5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_3基]甲醇 (中間物105)， 5- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）吡啶_3醇（中間物 106)， 3-[1，3,4]呤二唑_2_基_5-(4,4,5,5_四曱基二氧硼伍圜冬 基）-吡啶（中間物109)， Q 3_曱硫基-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡啶（中 間物120)， 3_曱基-5'(4,4,5,5-四曱基-二氧硼伍圜-2-基）-峨咬（中間 物 122)， 5-(4’4’5’5-四曱基—H2]二氧硼伍圜_2基）_菸鹼腈（中間物 123)， 1-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_ 基）3i，6i_ 二氫 [3,4]聯？比n’_基]_乙酮（中間物127)， 1 -曱基-5-(4,4,5,5-四曱基m2]二氧硼伍圜冬基）_γ，2，，3,，6，四 136737 •85- 200934781 氫-[3,4']聯吡啶（中間物134)， 二甲基-[5·-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-[2,3，]聯吡 啶_5-基甲基]-胺（中間物138)，或 5- (4’4,5,5-四曱基—U2]二氧硼伍圜_2_基）_3,4_二氫_2Η_<痕喃并 [2,3_c]吡啶（中間物139)。 實例46 6- (6-甲基-吡啶_2_基）斗吡啶_3_基_m_吡咯并[2 3_b]吡啶係藉 由類似關於2-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-吡啶-3-基-7H-吡咯并[2,3-d] ® 嘧啶（實例2)之方法製成，其方式是置換4-氯基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物，使用4·氣基_6 (6甲基吡 啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（中間物。 下列實例，意即 4-(5-曱氧基-吡啶各基）_6_(6-甲基_吡啶_2基）1H_吡咯并〇 b]吡啶（實例47)， 4-[6-(6-甲基-吡啶_2-基）_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]·異喹啉 (實例56)， ' 〇 4-[5-(4-甲基-六氫吡畊小基）_吡啶各基]_6 (6_曱基吡啶^基 1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（實例S7)， 4-(5-乙氧基吡啶各基）_6_(6_甲基·吡啶_2基）_ih吡咯并&从] 吡啶（實例58)， ’ 屯[5-(3-甲氧基-苯基）_,比咬各基]邻甲基·?比π定_2基“Η峨 17各并[2,3-b]峨咬（實例60)， 3-二甲胺基-Ν-{5-[6-(6·甲基_,比。定_2_基）_1H_吨咯并[2,3帅比 咬-4-基]-吡啶-3-基}-丙醯胺（實例62)， 136737 -86- 200934781 4-{5-[3-(4-甲基-六氫p比畊-1-基甲基)_苯基]_p比。定_3·基}_6_(6甲 基-p比咬_2_基）-1Η-ρ比嘻并[2,3-b>比0定（實例63)， 4-(5-異丙氧基-吡啶-3-基）-6-(6-曱基-吡啶_2_基^沁吡咯并 [2,3-b]吡啶（實例64)， 二曱基-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-ih_吡咯并[2,3 b]吡啶斗 基]比σ定-3-基}-爷基）-胺（實例65)， 二甲基-(3-{5-[6-(6-甲基比啶_2_基）_1H，b咯并[2,3七]吡啶斗 基]-p比唆-3-基}-节基)-胺（實例66)， 甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-P比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4-基;μ 吡啶-3-基}-芊基）-胺（實例73)， (4-{5-[6-(6-曱基-被。定-2-基）-iH-吡咯并[2,3七风啶_4_基]_p比咬_ 3-基}-苯基)-曱醇（實例82)， 6-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-[5-(4-嗎福啉-4·基甲基_苯基）_吡啶_3· 基HH-吡洛并[2,3-b>比咬（實例88)， 4-(5-環戊-1-烯基-吡啶冬基）_6_(6_曱基吡啶冬基）_ih吡咯并 [2,3-b]吡啶（實例89)， 6-(6-甲基4啶冬基Μ_[5_(3·嗎福啉斗基甲基苯基）_吡啶冬 基ΗΗ-吡咯并[2,3-b>比啶（實例9〇)， 一曱基-{5-[6-(6-甲基π比咬_2_基比咯并[2,3帅比啶4基]-[3,3 ]聯p比咬-5-基甲基}-胺（實例91)， 甲基-{5-[6-(6-甲基-峨啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3 b风啶冰基]_ [3,3]聯吡啶-5-基甲基卜胺（實例92)， (3-{5-[6-(6-甲基-说啶-2-基）-iH_吡咯并[2,3七]吡啶斗基比啶一 3-基}-苯基)-甲醇（實例93)， 136737 •87· 200934781 6-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-(5-曱硫基_吡啶各基）_1H吡咯并[2 3_ b]吡啶（實例105)， 5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3_b]吡啶_4•基]吡啶_3_ 醇（實例107)， 二曱基-[(R)-l-(4-{5-[6-(6-曱基-吨啶 _2_基）_m_吡咯并[2 3 b]吡 啶斗基]-吡啶-3-基}-苄基）-四氫吡咯各基]_胺（實例1〇8)， {5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基HH-吡咯并[2,3_b]吡啶_4_基]吡啶_3_ 基卜甲醇（實例109)， 二甲基-[(S)-l-(4-{5-[6-(6-甲基比啶_2_基）.吡咯并[2,3七]吡 啶-4-基]-吡啶-3-基}-芊基）-四氫吡咯_3基]胺（實例11〇)， 1-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3，，6'-二 風_2H-[3,4]聯ρ比。定-Γ-基卜乙嗣（實例Li)， 4-[5-(1-曱基-1H-吡唑斗基）-吡啶_3_基]_6鲁甲基_吡啶_2基）_ 1H-叶匕口各并[2,3-b]吡咬（實例123)， 二甲基-{5’-[6-(6-曱基-吨啶_2_基）_m_吡咯并[2 3_b]吡啶4基]_ [2,3 ]聯ρ比咬-5-基曱基}•胺（實例125)， 4_{5·[3_(4-甲基-六氫峨11井-1-基)-丙-1-块基]-峨咬-3-基）-6-(6-甲 基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶（實例129)， 4-(5-[4-(4-異丙基-六氫吡P井小基甲基）·苯基]比啶各基}·6_(6_ 甲基-峨啶-2-基）-ΐΗ·吡咯并[2,3_b]吡啶（實例137)， [甲基-(3-{5-[6-(6-甲基比啶_2_基）_m•吡咯并[2,3_b]吡啶_4•基]· 吡啶-3-基卜苄基）_胺基]•醋酸甲酯（實例141)， [甲基-(4-{5_[6-(6-甲基-峨啶冬基）·1Η_吡咯并[2,3 b]吡啶冰基]-峨°疋-3-基}-卞基）_胺基]醋酸甲酯（實例15幻， 136737 • 88 - 200934781 4-{5-[3-(3,3-二氟-四氫吡咯-1-基）-丙-1-炔基]_吡啶_3_基}_6_(6_ 甲基-峨啶_2_基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（實例155)， 6-(6-甲基比啶_2_基）-4-[5-(3-嗎福4 -4-基-丙-1-炔基）·吡啶_3· 基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶（實例158)， 二甲基-[1-甲基-l-(4-{5-[6-(6-甲基，峨啶-2-基）-iH-吡咯并[2,3-冲比咬-4-基]-吡啶各基}-苯基）_乙基]-胺（實例ι6〇)， 4-{5-[4-(1-曱基-1-嗎福啉_4_基-乙基）_苯基p比咬_3_基卜6_(6_甲 基比咬-2-基）-1Η-吡洛并[2,3-b]吡啶（實例161)， 2- [1-甲基-l-(4-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七>比啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺基]-乙醇（實例ι62)， 2_{甲基-[1-甲基-l-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基)_乙基;胺基卜乙醇（實例163)， —甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]p比啶-4-基]-峨啶-3-基卜丙_2_炔基）_胺（實例166)， 係藉由類似關於6-(6-甲基-P比咬-2-基）-4-吡唆-3-基-1H-吡洛 ❹ 并[2,3姊比啶（實例46)之方法製成，其方式是置換吡啶_3_二 經基侧院’使用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼烷酯，意 即個別為 3- 曱氧基-5-p比咬二經基删烧（Frontjer Scientific公司，Logan, USA)， 異喹啉-4-二羥基硼烷（中間物36)， 1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_3_ 基]-六氫吡畊（中間物51)， 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中 Π6737 •89- 200934781 間物52)， 3-(3-甲氧基-苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_ 吡啶（中間物39)， 3-二甲胺基-N-[5-(4,4,5,5-E9 曱基-[1，3,2]二氧硼伍園 _2_基）_吡 咬-3-基]-丙醯胺（中間物45)， 1-曱基冰{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_p比咬_ 3-基]-芊基}-六氫吡畊（中間物42)， 3- 異丙氧基·5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡咬 (中間物53)， 二甲基-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧石朋伍圜_2_基）-Ρ比啶_3_ 基]-苄基}-胺（中間物54)， 二甲基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）^比啶_3_ 基]-芊基卜胺（中間物55)， 曱基-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_3_ 基]-爷基}-胺（中間物101)， {4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶_3_基；|_苯 基}-曱醇（中間物108)， 4- {4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶-3-基]-爷 基}-嗎福淋（中間物114)， 3- 環戊-1-烯基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）_吡 啶（中間物115)， 4- {3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧爛伍圜 _2_基）-ρ比咬 _3·基]_节 基}-嗎福啉（中間物116)， 二甲基_[5'-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-[3,3，]聯吡 136737 -90- 200934781 啶-5-基甲基]-胺（中間物117)， 甲基-[5_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]一乳删伍圜-2-基）-[3,3’]聯p比咬_ 5-基曱基]-胺（中間物118)， {3_[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]·一乳删伍圜-2-基）-?比咬-3-基]-笨 基卜甲醇（中間物119)， 3-甲硫基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨咬（中 間物120)， 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二乳侧伍圜_2_基）比咬_3-醇（中間物 ❹ 106)， 二甲基-肌-1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[i，3,2]二氧硼伍圜 基）_ 峨α定-3-基]-辛基}-四氫p比嘻-3-基）-胺（中間物128)， [5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧侧伍圜_2_基）比咬_3_基]-甲醇 (中間物105)， 二甲基-((S)-l-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基 _[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨 唆-3-基]-苄基卜四氫吡咯-3-基）-胺（中間物129)， q 1_[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3，，6，-二氫-2扎 [3,4']聯吡咬-Γ-基]-乙酮（中間物a?)， 3-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-5-(4,4,5,5-四甲基_[i，3,2]二氧硼伍圜- 2- 基）-吡啶（中間物137)， 二曱基-[5’-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_[2,3]聯吡 啶-5-基曱基]-胺（中間物138)， 1-曱基-4-{3-[5-(4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2]二氧硼伍圜_2_基）比咬_ 3- 基]-丙-2-快基}-六氫吡p井（中間物144)， 1-異丙基·4-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[以习二氧硼伍圜_2•基）_吡 136737 •91 · 200934781 咬-3-基]-苄基}-六氫p比畊（中間物147)， (曱基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3- 基]-辛基}-胺基)-醋酸甲自旨（中間物148)， (曱基-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基·|；1，3,2]二氧爛伍圜 _2-基比咬-3- 基]-罕基}-胺基）-醋酸曱酿（中間物150)， 3- [3-(3,3-二氟-四氫吡咯-1-基）_丙小炔基]_5_(4,4 5,5_四曱基_ [1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-ρ比。定（中間物151)， 4- {3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2-基）-说啶-3-基]-丙- ® 2-炔基卜嗎福啉（中間物154)， 二甲基-(1-甲基-l-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2- 基）-吡啶-3-基]-苯基卜乙基)-胺（中間物156), 4-(1-甲基小{4-[5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2·基）-吡 啶-3-基]-苯基卜乙基）_嗎福淋（中間物158)， 2-(1-曱基-1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）-p比 咬-3-基]-苯基}-乙胺基）-乙醇（中間物159)， 0 [曱基 _(1_ 甲基-1_(4_[5_(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2- 基）-11比啶-3-基]-苯基}-乙基）-胺基]-乙醇（中間物16〇)，或 —甲基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-p比咬-3- 基]-丙-2-炔基}-胺（中間物165)。 途徑B 實例16 4·(5-溴·峨啶·3_基）-2-(6-甲基峨啶·2_基）-7H-咐咯并[2,3_d]嘴咬 於4-破基-2-(6-甲基-p比咬-2-基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘴咬（中間 物3) (1當量，1.50毫莫耳，530毫克）與3·溴基吡啶_5_二羥基 136737 -92· 200934781 侧烧（ABCR GmbH & Co· KG, Karlsruhe, Germany) (l.i 當量，1 65 毫莫耳，339毫克）在DME/EtOH (1:1 ’ 6毫升）中之溶液内， 添加Na/O3水溶液（2M，3當量，4.50毫莫耳，2.2毫升）與 Pd(PPh3)4(0.05當量，0.075毫莫耳，89毫克）。將所形成之混 合物使用微波輻射於120°C下加熱20分鐘。在冷卻至室溫 後，過濾此混合物，並將所形成之沉;殿物以EtOH洗滌。使 殘留物懸浮於DCM中，過濾，及乾燥，而得標題化合物； [M+H]+= 366/368 ； ^-NMR (400 MHz, DMSO) ： 5 12.58 (s，1H) ^ 9.40 (m, 1H), 8.89 (m, 1H), 8.79 (m, 1H), 8.37 (t, 1H), 7.87-7.77 (m, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.00 (m, 1H), 2.56 (m, 3H). 實例44 4-(5-漠-p比咬-3-基）-2-p比咬-2-基-7H-p比11 各并[2,3-d]嘲咬係藉由 類似關於4-(5-溴-吡啶-3-基）-2-(6-甲基比啶-2-基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶（實例16)之方法製成，其方式是置換4-碘基-2-(6-曱基-p比11 定-2-基）-7H-p比σ各并[2,3-d]癌咬（中間物3)，使用4-埃 基-2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物4)。 ^途徑C 實例9 (4·甲基·六氫吡畊-1-基）-(4·{5·[2-(6-甲基-被啶.2-基）-7Η·ρ比洛并 [2,3-d]嘧啶-4·基]-吡啶-3-基}-苯基)-甲酮 於4-(5-演-p比咬-3-基）-2-(6-曱基-p比咬-2-基）-7H-p比略并[2,3-d] 嘧啶（實例16) (1當量，0.273毫莫耳，1〇〇毫克）與4_(4_曱基 六氫峨_ -1-幾基）苯基-二經基棚院品响可醋（ABCR GmbH & Co. KG，Karlsruhe，Germany) (1.1 當量 ’ 0.300 毫莫耳，ιοί 毫克） 136737 -93- 200934781 在DME/EtOH (1:1，2毫升）中之溶液内，添加Na2C03水溶液 (2M，3 當量，0.82 毫莫耳，0.41 毫升）與 Pd(PPh3)4(0.05 當 量，0.014毫莫耳，16毫克）。將所形成之混合物使用微波 輻射於140°C下加熱20分鐘。將混合物以水稀釋，以NaOH 水溶液（1M)鹼化，以DCM萃取，並使有機層以MgS04脫水 乾燥，及過濾。在蒸發溶劑後，使粗產物藉逆相HPLC純 化，獲得標題化合物；[M+H]+= 490 ; iH-NMR (400 MHz， CDCI3) : (5 13.09 (s，1H)，9.50 (d，1H)，8.98 (d，1H)，8.78 (d，1H)，8 66 f% (d, 1H), 7.84 (t, 1H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.87 (d, 1H), 3.84 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.55-235 (m, 4H), 2.34 (s, 3H). 下列實例，意即 4-{5-[4-(4-甲基-六氫吡畊-l-基）_苯基]-吡啶_3_基}_2_(6·曱基_ ρ比咬-2-基）-7Η-ρ比17各并[2,3-d]鳴咬（實例14)， 4-{5-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）_苯基]-吡啶各基卜2_(6_甲 ❹ 基比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例15)， 2-(6-甲基-峨咬-2-基）-4-[5-(4-六氫p比咬-1-基-苯基X咬_3_基]、 7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶（實例17)， 2-(6-甲基-p比咬-2-基)-4-[5-(3-四氫p比洛-1-基-苯基比咬_3_基]_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例18)， (4-甲基-六氫吡畊-1-基H3_{5_[2-(6-甲基-峨啶_2-基）-7H-吡哈 并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基）_甲酮（實例19)， 4-{5-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基)_苯基]·ρ比啶_3_基卜2(6_甲 基4比啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例20)， 136737 -94- 200934781 5-[2-(6-甲基-吡啶_2·基）_7Η_吡咯并[2,3 d]嘧啶_4基]_[3,4,]聯吡 啶（實例21)， 5-[2-(6-甲基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶_4基H3,3,]聯吡 啶（實例22)， 3- {5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）_7沁吡咯并[2 3 d]嘧啶斗基]吡啶· 3-基}-酚（實例23)， 445-(2-氟苯基）-吡啶各基]_2_(6_甲基吡啶_2基）_7h吡咯并 [2,3-d]嘧啶（實例24)， 〇 2-(6_甲基-吡啶-2-基）·4-(5-鄰-甲笨基-吡啶-3-基）-7H-吡咯并 [2,3_d]嘧啶（實例32)， 4- [5-(2-氯苯基）-吡啶_3_基]_2_(6_甲基吡啶_2基）7H_吡咯并 [2,3_d]嘧啶（實例33)， 4-{5-[3-(4-異丙基-六氫吡啡小基甲基）_苯基卜比咬_3基卜2_(6_ 曱基比咬-2-基）-7H-p比洛并[2,3-d]哺咬（實例34)， 4-{5-[4-(4-異丙基-六氫吡，井小基甲基）_苯基卜比咬_3基卜2_(卜 ◎ 曱基-说咬-2-基）-7H-峨洛并[2,3-d] t定（實例35)， 甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-吨啶_2_基）_711_吡咯并[2 3_d]嘧啶斗基 吡啶-3-基}-芊基)-胺（實例36)， 二曱基-(3-{5-[2-(6-甲基-峨啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧咬_4_ 基]-吡啶-3-基}-芊基）-胺（實例37)， 二甲基-(4-{5-[2-(6-曱基-p比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_(1]鳴咬_4_ 基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺（實例38)， (4-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基]_，比咬_ 3-基卜苯基）-六氫吡啡-1-基-甲酮（實例4〇)， 136737 -95- 200934781 3- {5-[2-(6-甲基比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-p比啶 3-基}-苄胺（實例59)， 4- {5-[2-(6-曱基比啶-2-基）·7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4·基]-吨啶 3-基}-芊胺（實例61)， 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-[5-(3-嗎福啉斗基甲基-苯基）_吡啶_3_ 基]-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例67)， 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-[5-(4-嗎福啉_4_基甲基-苯基）_吡啶_3_ 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例69)， © 4-{5-[2-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]p比啶· 3-基}-苯基）-甲醇（實例70)， (3-{5_[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吨。定_ 3-基}-苯基）-甲醇（實例71)， 4-(5-環己-1-烯基-吡啶_3_基）-2-(6-甲基-吡啶_2_基pH-吡咯并 [2,3-d]嘧啶（實例72)， 4-(5-環戊-1-烯基-吡啶_3_基）-2_(6_甲基·吡啶_2基）_7H吡咯并 [2,3-d]嘧啶（實例74)， 〇 二甲基-{5-[2-(6-甲基-P比啶-2-基X7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_ [3,3|]聯吡啶-5-基曱基卜胺（實例75)， 曱基-{5-[2-(6-曱基比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_ [3,3·]聯吡啶-5-基曱基卜胺（實例76)， {5'-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-[3,3，]聯 吡啶-5-基卜甲醇（實例78)， 2-(6-曱基-p比咬-2-基）-4-[5-(4-六氫峨畊-2-基-苯基）‘。定基]_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例87)， 136737 -96- 200934781 二甲基-_-ΗΜ5-[2|曱基_吨啶冬基）·7Η_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-4-基]-峨咬_3_基κ基）_四氫吡洛各基]胺（實例97), 2 (6-甲基比咬_2_基)邻·(3_六氫峨p井_2基苯基&比咬-3基]-7H-p比洛并[2,3-d]嘧唆（實例99)， 一甲基-[(S)-l-(4-{5-[2-(6-甲基-吨啶 _2_基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-4-基]-咐咬冬基}-爷基）_四氫?比0各_3基 >胺（實例1〇〇)， 4-[5-(1-曱基-1H-吡唑斗基）-吡啶_3_基]_2_(6·甲基_吡啶_2_基）_ 7H-P比咯并[2,3-d]嘧啶（實例117)， 係藉由類似關於(4-f基-六氫吡畊小基）_(4_{5_[2_(6甲基叶匕 啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基风啶各基}_苯基）_甲酮（實 例9)之方法製成，其方式是置換4(4甲基六氫吡畊+羰基） 苯基二羥基硼烷品吶可酯，使用其相應之二羥基硼烷或二 羥基硼烷酯，意即個別為 4-(4-曱基六氫p比畊_ι_基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（abcr GmbH & Co· KQ Karlsruhe，Germany)， 1-異丙基-4-[4-(4’4,5,5-四曱基-1，3,2-二氧硼伍園_2_基）苯基]六 Mi pit (Boron Molecular, Research Triangle Park, USA) > 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧硼伍圜-2-基）苯基]六氫吡咬 (Maybridge 化學公司，Cornwall，UK)， 1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧石朋伍圜-2-基）苯基]四氫p比洛 (Maybridge 化學公司，Cornwall, UK)， 3-(4-甲基六氫外1：p井-1-幾基）苯基二經基硼烧品啊可酯（B〇r〇n Molecular, Research Triangle Park, USA) » (4-甲基-六氫p比啡-1-基甲基）-苯基-3-二經基硼炫（中間物 136737 -97- 200934781 7) ， 4-吡啶二羥基硼烷品吶可酯（ABCR GmbH & Co. KG， Karlsruhe, Germany) ’ 3-吡啶二羥基硼烷（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA)， 3- 羥苯基二羥基硼烷（ABCR GmbH & Co. KCi Karlsruhe, Germany)， 2-氟苯基二經基硼烧（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， 鄰-曱苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， w 2-氯苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， (4-異丙基-六氫吡啡-1-基曱基）-苯基-3-二羥基硼烷（中間物 8) ， 4- (4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯二羥基硼烷（中間物 13)， 甲胺基甲基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物9)， • 二曱胺基曱基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物1〇)， ❹ 二曱胺基曱基-苯基-4-二羥基硼烷（中間物14)， 4-(六氫吡畊-1-羰基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany) » (3-胺基曱基苯基）二羥基硼烷鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)， (4-胺基甲基苯基）二羥基硼烷鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KCi Karlsruhe, Germany)， 嗎福啉-4-基甲基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物η)， 嗎福啉-4-基甲基-苯基-4-二羥基硼烷（中間物15)， 136737 -98· 200934781 4-(經甲基）苯基二羥基硼院（sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， [3-(4,4,5,5-四曱基_[l，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲醇（中間 物 57)， 環己烯-1-基-二羥基硼烷（ABCR GmbH & Co. KG Karlsruhe， Germany)， 環戊烯-1-基二羥基硼烷（ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe, Germany)， 二甲基-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園_2-基）-吡啶各基 ® 甲基]-胺（中間物102)， 甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園_2-基）-吡啶-3-基曱 基]-胺（中間物103)， [5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基比咬_3_基]_甲醇 (中間物105)， 2-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-六氫p比口井 (中間物113)， ◎ 4-((R)-3-二甲胺基-四氫p比洛-1-基甲基）_苯二經基糊烧（中 間物62)， 2-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧石朋伍圜_2-基）_苯基]_六氮p比口井 (中間物124)，或 4-((S)-3-二甲胺基-四虱说°各-1-基曱基）-苯二經基蝴烧（中間 物 63)， 甲基-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧删伍圜_2_基）_ih-p比哇 (Sigma-Aldrich, St· Louis，USA)。 實例42 136737 -99- 200934781 (4-甲基-六氫吡啡小基）_{4_[5·(2_吡啶_2•基-7H_吡咯并[y d] ^啶_4-基）_吡啶各基]_苯基}甲酮係藉由類似關於…甲基·六 氫吡畊-1-基)-(4-{5-[2-(6-曱基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶一 4-基]-吡啶-3-基卜苯基）_甲_(實例9)之方法製成其方式是 置換4m定冬基）-2-(6-甲基-说啶·2-基）-7H-吡咯并[2,3_d] 嘧啶（實例16)，使用4-(5m3-基）-2-吡啶_2-基-7H-吡咯 并[2,3-d>密咬（實例44)。 下列實例，意即 4 {5 [4-(4-曱基-六氫吡畊+基甲基）苯基]-吡啶_3基}_2-吡 咬基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例43)， M5-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-吡啶-3-基}-2-吡 咬-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例45)， 係藉由類似關於（4-曱基-六氫吡畊-1-基）-{4-[5-(2-吡啶-2-基-7H_P比n各并[2,3-d]嘧啶-4-基）-吡啶-3-基]-苯基}-曱酮（實例42)之 方法製成’其方式是置換4_(4_曱基六氫吡畊羰基）苯基二 Q &基删燒品吶可酯，使用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼 烷酯，意即個別為 (4_曱基-六氫吡畊小基曱基）_笨基斗二羥基硼烷（中間物 Π)或 (4-甲基-六氫吡畊小基曱基苯基_3_二羥基硼烷（中間物 7)。 途徑D 實例11 Ν·乙基-5·[2-(6-曱基-被啶-2·基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]菸 136737 -100- 200934781 鹼醢胺 於5-[2-(6-甲基-u比咬-2-基比略并[2,3-d]嘯。定-4-基]-於驗 酸（中間物5) (1當量’ 0.143毫莫耳，50毫克）在MeCN (3毫 升）中之溶液内，添加乙胺（1當量’ 0.143毫莫耳，6.6毫克） 、EDC鹽酸鹽（1.5當量，0.215毫莫耳，42毫克）、HOBt (1.2 當量’ 0.172毫莫耳，23毫克）及TEA (5當量，0.720毫莫耳， 〇·1宅升）。將混合物使用微波輻射於14〇。〇：下加熱20分鐘。 ❹ 濾出所形成之沉澱物，並以MeCN洗滌。使固體在真空中 乾燥’獲得標題化合物；[M+H]+ = 359 ; 1H-NMR (400 MHZ， CD3OD) . 5 9.55 (d, 1H), 9.15 (t, 1H), 9.12 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.86 (t, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.36 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 3.50 (q, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.29 (t, 3H). 下列實例，意即 N-(2_一甲胺基 '乙基）-5-[2-(6-曱基-P比咬-2-基）-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶·4-基l·菸鹼醯胺（實例12)， 〇 N-0-二甲胺基-丙基）-5_[2_(6_甲基比啶_2基）7H吡咯并[2,3_ d]°密咬-4-基]-於驗醯胺（實例η)， Ν·[3-(4-曱基-六氫吡畊小基）_丙基]_5_[2_(6_甲基吡啶_2_基）_ 7Η-ρ比洛并[2,3-d]嘧啶基]-終鹼醯胺（實例25)， 队(3-經基-丙基）_5_[2-(6-曱基-吡啶_2_基）_711_吡咯并[2,3-(1]嘧 嘴_4_基]-於驗酿胺（實例26)， 係藉由類似關於N_乙基_5_[2_(6_曱基_吡啶_2基）_7H•吡咯并 [2,3-d]嘴咬-4-基]-於鹼醯胺（實例11}之方法製成，其方式是 置換乙胺，使用其相應之胺，意即個別為 -101 - 1 36737 200934781 2- 二曱胺基乙胺（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， 3- 二甲胺基-1-丙胺（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， 1-(3-胺基丙基）-4-甲基六氫吡畊（ABCR GmbH & Co. KCi Karlsruhe, Germany)，或 1-胺基丙醇（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 途徑E 實例39 甲基-(4·{5-[2-(6-甲基-p比啶-2-基）-7H-吡咯并P，3-d]嘧啶-4-基]-吡 ❹ 咬-3-基}爷基)-胺 於4-{5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 啶-3-基}-苯甲醛（中間物58) (1當量，0.243毫莫耳，100毫 克）與甲胺鹽酸鹽（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，0.243 毫莫耳，16.7毫克）在DCM (1毫升）中之懸浮液内，添加 AcOH (1.1當量，0.267毫莫耳，15·3微升）。將溶液攪拌5分 鐘，然後添加NaBH(OAc)3(1.05當量，0.255毫莫耳，57毫克） 。將所形成之混合物於室溫下攪拌1.5小時後，在真空中 移除溶劑。使殘留物溶於NaHC03水溶液中，並以DCM萃 取。將有機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及過濾。 在真空中移除溶劑，且殘留物藉逆相HPLC之純化係產生 標題化合物；[M+H]+= 407 ; iH-NMR (400 MHz, CDC13) : 5 12.52 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.66 (d, 1H), 7.83 (t, 1H), 7.64 (d, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 7.32 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). 實例68 136737 -102· 200934781 一（丨5 [6-(6-曱基-p比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-基）下基）-胺係藉由類似關於曱基_(4_{5_[2 (6曱基吡 啶冬基>7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基]-吡啶各基卜苄基 >胺（實例 39)之方法製成’其方式是置換4-{5-[2-(6-甲基寺定-2-基）-7H-比各并[2’3-d]嘧啶_4_基]_吡啶_3_基}笨曱醛（中間物5的，使用 3 {5 [6 (6-甲基‘咬·2_基）1H峨n各并[2,3姊比咬冬基X定冬 基}-苯曱醛（中間物6〇)。 實例133 〇 (4 {5-[6-(6-曱基‘咬_2_基）_1H_p比⑤并[2,3帅比咬基]•峨咬_ 3-基}-卞胺基）_醋酸甲酯係藉由類似關於曱基_(4_{5_[2_的_甲 基吡疋-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基]-咐啶_3·基卜芊基）胺 (實例39)之方法製成，其方式是置換4-{5-[2-(6-甲基m 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_基]_吡啶各基}苯甲醛（中間物 58)，使用4-{5-[6-(6-曱基-峨啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3 b]吡啶斗 基]-吡啶-3-基}-苯甲醛（中間物185)，且置換曱胺鹽酸鹽， φ 使用胺基-醋酸甲醋（Rare Chemicals GmbH, Kiel，Germany)。 下列實例，意即 4-{5-[4-(3,3-二氟-四氫吡咯小基甲基）_苯基]_p比啶_3基} 6_(6_ 甲基-峨咬-2-基）-1Η-ρ比洛并[2,3_吵比咬（實例134)， H4-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2-基）-iH_吡咯并[2,3_b]吡啶冰基]_吡 啶-3-基}-芊基）-一氮四園-3-醇（實例138)， 係藉由類似關於(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基HH-吡咯并[2,3_b] 吡啶-4-基]-P比啶-3-基卜芊胺基）_醋酸甲酯（實例133)之方法製 成，其方式是置換胺基，醋酸甲酯，使用其相應之胺，意 136737 -103 > 200934781 即個別為 3，3-二氟-四氫吡咯鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)或 一氮四圜-3-醇（Davos 化學公司，Upper Saddle River, USA)。 途徑F 實例41 4-[5-(4-甲基·六氫吡畊-1-基)-峨啶-3·基]-2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-叶匕洛并[2,3-d]癌唆 於4-(5-溴-吡啶-3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶（實例16) (1當量，0.81毫莫耳，300毫克）在THF (5毫 升）中之溶液内，添加1-曱基六氫ί»比p井（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1.25 當量，1.01 毫莫耳，0.114 毫升）、Pd2(dba)3 (0.04 當 量，0.032毫莫耳，29.7毫克）及2-(二環己基膦基）聯苯（0.08 當量，0.065毫莫耳，25.5毫克）。於添加LHMDS (1M，在 THF中，2.2當量，1.8毫莫耳，1.8毫升）後，使混合物回流 5小時，冷卻下來，並藉由添加HC1水溶液（2M，5毫升）使 反應淬滅。使用NaOH水溶液將混合物調整至pH 6，且以 醋酸乙酯洗滌。調整水層至pH 12，並以EtOAc萃取。將有 機層以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉 逆相HPLC純化係獲得標題化合物，[M+H]+ = 422 ; 1H-NMR (400 MHz, CD3OD) ： 5 9.20 (s, 1H), 9.06-9.03 (m, 2H), 8.74 (d, 1H), 8.67 (t, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.23 (d, 1H), 4.41 (m, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 3.03 (s, 3H). 下列實例，意即 136737 200934781 542-(6-甲基-咐啶_2_基）_7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_3,4,5,6四 氫-2H-[1，3']聯峨啶（實例48)， 542-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_3,4,5,6四 氫_2H-[1，3']聯峨。定基_4_醇（實例49)， 2-(6-甲基比啶_2_基）-4-(5-嗎福啉-4-基-峨啶-3-基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧啶（實例51)， 係藉由類似關於4-[5-(4-甲基-六氫吡畊小基）_吡啶各基]_2_ (6-曱基-P比咬-2-基）_7H-p比略并[2,3-d]嘴咬（實例41)之方法製 ® 成’其方式是置換1-甲基六氫吡畊，使用其相應之胺，意 即個別為 六氫吡啶（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)， 六氫'»比 e定-4-醇（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)，或 嗎福 # (Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 途徑G 實例50 3·胺基-Ν·{5-[2·(6·甲基·ρ比啶-2-基）·7Η·晚咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨 咬-3-基}-丙酿胺 將（2-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 啶-3-基胺曱醯基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物59) (1當 量，1.54毫莫耳，774毫克）在DCM (100毫升）中之溶液使用 冰浴冷卻至5°C。然後，在5分鐘内，添加TFA (20當量， 32.7毫莫耳，2.52毫升），移除冷卻浴，並將混合物於室溫 下攪拌1小時。在添加飽和K2C03水溶液後，分離液層， 且濃縮水層。使殘留物溶於MeCN中，過濾，及濃縮濾 136737 .105- 200934781 液。管柱層析（DCM/MeOH/NH3)，產生標題化合物；[M+H]+ = 374； ^-NMR (400 MHz, DMSO) ： δ 12.59 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (m, 2H), 8.38 (m, 1H), 7.88-7.76 (m, 2H), 7.38-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 3.14 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.59 (s, 3H). 下列實例，意即 1-甲基-l-(4-{5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗 基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例77)， 1-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]^比 ® 啶-3-基卜苯基）-乙胺（實例81)， 4- {5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并P，3-b]吡啶-4-基]-吡咬__ 3-基}-芊胺（實例84)， 1- 曱基-l-(3-{5-[2-(6-甲基^比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]喷咬_4 基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例85)， 3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡咬 3-基}-苄胺（實例86)， q 5-[2_(6-甲基-吡啶-2-基HH-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_吨。定_3 基胺（實例95)， 5- 0(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]u，y & 四氫-[3,4’]聯吡啶（實例1〇1)， 2- (6-曱基-峨啶_2_基）斗[5_(3_四氫吡咯_2•基_笨基）_吡啶彳美] 7H-P比咯并[2,3-d]嘧唆（實例1〇2)， 5-[6-(6-曱基-吡啶_2_基）_1H4咯并[2 3_b>比啶斗基]吡啶j 基胺（實例106)， ' 5-[6-(6-曱基-吡啶_2_基^沁吡咯并[2 3七]吡啶斗基]3^ 136737 -106- 200934781 四氳-[3,4']聯吡啶（實例111)， l-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡哈并[2,3-b]吡咬-4-基]比 啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例112)， 1-曱基-l-(3-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]峨啶-4- 基]-吡啶-3-基卜苯基）-乙胺（實例113)， 1-曱基-l-(4-{5-[6-(6-曱基-p比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4- 基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例114)， 6- {5-P-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶_ ® 3-基H，2,3,4-四氫-異喹啉（實例us)， 7- {5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶_ 3-基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉（實例us)， 6-(6-甲基-峨啶_2_基）_4_[5_(3_四氳吡咯么基_苯基）吡啶_3_基]· 1H-吡咯并[2,3-b>比啶（實例120)， (S)-l-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-ρ比洛并[2,3-b]p比啶-4-基]_ 外匕啶-3-基}-苯基)_乙胺（實例127)， 〇 (R)-l-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基 HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]_ "比咬_3_基卜笨基)-乙胺（實例128)， (3-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶_4基]吡咬_ 3-基}-苄胺基）-醋酸（實例13〇)， (3_{5_[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶_ 3-基}-苄胺基）_醋酸曱酯（實例131)， (3_{5_[2-(6_甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶_ 3-基卜苄胺基）-醋酸曱酯（實例146)， (3_{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶- 136737 200934781 3·基卜卞胺基）-醋酸（實例148)， (4-(5^2-(6-甲基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2 3 d]嘧啶斗基]吡啶_ 3_基卜爷胺基）-錯酸曱酯（實例149)， (4-{5-[2-(6-甲基_吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2 3 d]嘧啶_4基]吡啶_ 3-基卜苄胺基）_醋酸（實例15〇)， 1-甲基小(3_甲基斗{5_[6 (6_甲基4啶么基）_ih吡咯并[2,处] 吡啶冰基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例164)， ❹ 1_甲基4♦甲基-4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3_b] 吡啶冰基]-吨啶-3-基}-苯基）-乙胺（實例165)， 係藉由類似關於3_胺基_N_{5_[2_(6_甲基_ρ比啶_2基）_7H吡咯并 [2,3-d]嘧啶斗基]_吡啶各基卜丙醯胺（實例洲）之方法製成其 方式疋置換（2-{5-[2-(6-曱基-峨啶-2-基各并[2,3-d]嘧咬-4_ 基比疋-3-基胺甲醯基卜乙基）_胺甲基酸第三·丁酯（中間物 59)使用其相應之胺甲基酸第三-丁醋，意即個別為 [1 曱基 1-(4-{5-[2-(6-甲基比唆-2-基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘯咬 _4_ 〇 基]-吡啶各基卜母雞）-乙基]-胺曱基酸第三-丁酯（中間物 166)， [1-(4-{5-[2-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基风 咬-3-基卜苯基）-乙基]_胺甲基酸第三_丁酯（中間物169)， (4-{5·[6-(6-甲基-吡啶_2·基）_1H_吡咯并[2,3七]吡啶_4基]吡啶_ 3-基}-爷基）-胺曱基酸第三_丁酯（中間物175)， [1-曱基-l-(3-{5-[2-(6-甲基比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4- 基]-吡啶-3-基}-母雞）_乙基]-胺甲基酸第三丁酯（中間物 168)， 136737 200934781 (3-{5-[6-(6-曱基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-P比咬_ 3-基卜节基）-胺曱基酸第三-丁酯（中間物176)， {5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2 3_d]嘧啶斗基]_吡啶_3_ 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物172)， 5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3，，6，-二氫 _ 2Ή-[3,4']聯吡啶基_1’_羧酸第三_丁酯c中間物173)， 2-(3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 σ定-3-基卜苯基）—四氫p比嘻_1_敌酸第三-丁酯（中間物⑽）， {5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶斗基]比唆_3· 基}-胺甲基酸第三·丁酯（中間物177)， 5- [6-(6-曱基-吡啶_2_基）-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-4-基]-3，，6，-二氫-2H-[3,4]聯p比咬基叛酸第三-丁醋（中間物ns)， [1-(4-{5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡咬-4-基]_ρ比 0疋-3-基}-本基）-乙基]_胺甲基酸第三_丁 g旨（中間物I,， [1-曱基·1-(3-{5-[6-(6-甲基-被啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基]-峨咬-3-基}-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三_ 丁酯（中間物 180)， [1-甲基小(4-{5-[6-(6-甲基^比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-4· 基]-峨α疋-3-基}-苯基）-乙基]-胺曱基酸第三-丁醋（中間物 181)， 6- {5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7Η-被嘻并[2,3-d]嘧啶_4_基]•吡啶_ 3-基}-3,4-_虱-1H-異峻p林-2-缓酸第三-丁 g旨（中間物17〇)， 7- {5-[2-(6-甲基-p比咬-2-基）-7Η-ρ比11 各并[2,3-d]喷咬-4-基]-P比咬― 3-基}-3,4-一虱-1H-異p奎淋-2-叛酸第二-丁酿（中間物I?}), 136737 -109- 200934781 2-(3-{5-[6-(6-曱基-P比唆-2-基HH-吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]_吡 咬-3-基卜苯基）-四氫吡咯-i_羧酸第三_丁酯（中間物182)， [⑸_HM5_[6_(6_甲基比啶_2_基）_m吡咯并[2,3 b]吡啶_4基]_ 叶匕咬-3-基}-苯基）_乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中間物183)， [(R)-l-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）·1Η-吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]_ 吡。疋-3-基}-苯基）乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中間物闕， [第二-丁氧羰基_(3_{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）_出_吡咯并[2,3七] ρ比唆-4-基]比唆_3-基}-芊基）-胺基]-醋酸（中間物191)， [第二-丁氧羰基_(3_{5_[6-(6-甲基-吡啶_2_基）-ΐΗ-吡咯并[2,3-b] 叶匕咬-4-基]比啶各基}_爷基）_胺基]_醋酸曱酯（中間物i92)， [第二-丁氧羰基_(3_{5-[2-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H-吡咯并[2,3-d] 續疋-4-基]-p比咬_3_基卜苄基）_胺基]醋酸曱酯（中間物193)， [第二-丁氧羰基_(3-{5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] 濟定4-基]-p比咬_3_基卜爷基）_胺基]醋酸（中間物μ)， [第二-丁氧羰基-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] 喊疋4-基;X α定各基卜苄基）_胺基]-酷酸曱酯（中間物， [第二-丁氧羰基-(4_{5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d] 喊咬+基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-醋酸（中間 物 1%)， [i-曱基-1-(3-甲基_4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-m-吡咯并[2,3-b] "比°疋'4_基]-tJ比啶各基}-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（中間 物189)，或 [I甲基-1-(2_甲基_4-{5-[6-(6-甲基-咐啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] "比。疋基]'吡啶各基}-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（中間 物 190) 〇 136737 -110- 200934781 途徑Η 實例104 2-(6-曱基*比啶-2-基）-4·[5-(1Η·四唑·5-基）·ρ比啶-3-基]-7Η-ί比略并 [2,3-d]嘧咬 將5-[2-(6-甲基-p比。定-2-基）-71^比11各并[2,3-d]哺咬-4-基]-終驗 腈（實例98) (1當量，〇.8毫莫耳，250毫克）、疊氮化鈉（4 5 當量，3.6毫莫耳，234毫克）、氣化銨（4_5當量，3.6毫莫 耳’ 193毫克）及DMF (2.5毫升）之混合物，使用微波輻射， ® 於120°C下加熱40分鐘。在真空中移除溶劑，並使粗製混 合物藉管柱層析純化（DCM/MeOH/NH3)，獲得標題化合物； [M+H].: 356 ; iH-NMR (400 MHz, CD3〇D) : δ 9.46 (d, 1H), 9.36 (d, 1H), 9.28 (t, 1H), 8.59 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.09 (d, 1H)，2.70 (s，3H). 途徑I 實例119 0 4·(5·乙炔基比啶-3-基)-2_(6-甲基峨啶-2-基)-7Η·ρ比咯并[2,3-d]嘧啶 於2-(6-曱基比咬-2-基）-4-(5-三曱基矽烧基乙炔基_?比啶各 基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物216) (1當量，0.181毫莫耳， 70毫克）在THF (2毫升）中之溶液内，添加TBAF (1M，在 THF中，2當量，0.36毫莫耳，0.36毫升）。將所形成之混合 物於室溫下攪拌10分鐘，然後在真空中移除溶劑。添加 水，接著，以EtOAc萃取混合物。將有機層以飽和Naa水 溶液洗滌，以MgSCU脫水乾燥，及在減壓下濃縮。使粗產 物自EtOAc再結晶’獲得標題化合物；[M+H]+= 312 ; 136737 -Ill - 200934781 NMR (400 MHz, CDC13) ： δ 12.90 (s, 1H), 9.47 (d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.70-8.64 (m, 2H), 7.84 (t, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.84 (d, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.74 (s, 3H). 途徑J 實例122 4-{5-[3·(4·甲基六氮p比p井-1-基）-丙-1-快基]-p比唆-3-基}-2-(6-甲基_ 吡啶-2-基）-7H-p比咯并[2,3-d]嘧啶
於4-(5-溴-吡啶-3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] © 嘧啶（實例16) (1當量，0.669毫莫耳，245毫克）在DME (3.5 毫升）中之懸浮液内，添加TEA (2當量，1.34毫莫耳，135 毫克）、碘化銅（I) (0.5當量，0.335毫莫耳，63·7毫克）、 Pd(PPh3 )4(0.1當量，0.067毫莫耳，77毫克）及1-乙基-4-丙-2-炔 基-六氫 p比啡（Tyger Scientific, Ewing，USA) (1 當量，0.669 毫莫 耳，92毫克）。將所形成之混合物使用微波輻射在120°C下 加熱20分鐘。使此混合物經過矽藻土墊過濾，及在減壓下 濃縮。添加2M HC1水溶液，並以DCM洗滌混合物。使用2M ❹
NaOH水溶液調整水層至pH 10，且以DCM萃取。使有機層 以MgS04脫水乾燥，並於真空中移除溶劑。將粗製混合物 使用逆相HPLC純化，而得標題化合物：…+扣+^似斗；1!!-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 12.23 (s, 1H), 9.40 (d, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.66 (d, 1H), 8.61 (t, 1H), 7.85 (t, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.70-2.50 (m, 8H), 2.33 (s, 3H). 途徑K 實例132 136737 -112- 200934781 2-(3·{5-[6-(6·甲基-吡啶-2-基）-1Η_吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]吡啶-3-基}-罕胺基）·乙醇 於（3-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-峨 啶-3-基}-苄胺基）-醋酸曱酯（實例131) (1當量，0.216毫莫 耳，100毫克）在THF (2.5毫升）中之溶液内，在〇°C下，添加 LAH (1M，於 THF 中，0.8 當量，0.173 毫莫耳，0.173 毫升）。 使所形成之懸浮液溫熱至室溫，然後在此溫度下攪拌1小 時。於冷卻至0°C後，添加飽和Na2 S04水溶液，並將混合 ® 物再攪拌30分鐘。將此懸浮液過濾，及在減壓下濃縮。添 加4M NaOH水溶液’接著以EtOAc萃取。使有機層以MgS04 脫水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮。將粗產物使用 EtOAc/MeCN再結晶，而得標題化合物；[]^+11]+= 436;111-NMR (400 MHz, CD3OD) ： δ 8.98 (d, 1H), 8.90 (d, 1H), 8.50 (t, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.20 (d, 1H), 7.80-7.76 (m, 2H), 7.68 (d, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.50 (t, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.25 (d, 1H), 6.70 (d, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.69 ©(t, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.62 (s, 3H). 下列實例，意即 2-(4-{5-[6-(6-甲基-被啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4-基]-吡 啶-3-基}-芊胺基）-乙醇（實例135)， 3-(4-{5-[6-(6-甲基-吹啶-2-基HH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡 啶-3-基卜苄胺基）-丙-1-醇（實例139)， 2-[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基—比啶-2-基）-m-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-乙醇（實例142)， 2-[曱基-(3-{5-[2-(6-曱基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬-4- 136737 -113 - 200934781 基]-吡啶-3-基卜苄基）-胺基]_乙醇（實例144), 2-(3-{5-[2-(6-曱基‘。定 _2_基）n各并[2 3 ㈣ < _4 基]—比 啶-3-基卜苄胺基)_乙酵（實例147)， 2-(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2 3 d]嘧啶斗基]吡 咬-3-基}-苄胺基乙醇（實例151)， 2- [甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-峨》定_2-基比咯并[23_b风啶j 基]-吡啶_3_基卜苄基）-胺基]-乙醇（實例153)， 係藉由類似關於2-(3-{5-[6-(6-甲基比啶_2_基)·1Η_吡咯并[2,3_ b]吡啶斗基]-吡啶_3_基卜芊胺基）_乙醇（實例132)之方法製 成，其方式是置換（3]5-[6-(6-曱基-峨啶_2_基)_1H_吡咯并[2,3 b] 吡啶-4-基]-P比啶_3_基卜苄胺基）_醋酸甲酯（實例131)，使用其 相應之酯，意即個別為 (4-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3 b]吡啶斗基]-吡啶_ 3-基}-苄胺基)-醋酸曱酯（實例133)， 3- (4-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）_m^咯并[2,3_b]吡啶斗基]吡 q 咬基卜I胺基）-丙酸乙酯（中間物222)， [曱基_(3-{5-[6-(6-甲基-峨啶_2_基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶斗基]- "比。定_3_基卜苄基）_胺基]-醋酸甲酯（實例141)， [甲基-(3-{5-[2-(6-甲基_P比啶_2_基）-7H-吡咯并[2,3♦密啶斗基]- "比°定_3_基卜爷基）-胺基]-醋酸甲酯（中間物174)， (3-{5-[2-(6-曱基-P比啶_2_基）_7H_吡咯并[2 3_d]嘧啶_4基]•响咬_ 3-基}-苄胺基)_醋酸甲酯（實例146)， (4-{5_[2-(6·曱基-吨咬-2-基）-7H-口比洛并[2,3-d] t定-4-基]比嚏 _ 3_基卜苄胺基）-醋酸甲酯（實例149)，或 136737 -114· 200934781 [甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-叶b啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4-基]-P比咬_3_基}-爷基）-胺基]-醋酸甲酯（實例152)。
途徑L 實例136 (4-{5-[6-(6-曱基吡啶_2_基）_ιη·吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶-3- 基}-爷胺基）-醋酸 於（4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡 。定-3-基}-苄胺基）_醋酸曱酯（實例ι33)(丨當量.，〇 216毫莫 ^ 耳，1〇〇毫克）在MeOH (10毫升）中之溶液内，添加NaOH水 溶液（1M，25當量，5.39毫莫耳，5.39毫升）。將所形成之 混合物在室溫下攪拌1小時。添加水，然後，使用Ac〇H將 混合物調整至pH 4 ’接著以DCM/異丙醇（3:1)洗滌。在真空 中農縮水層’並使其餘殘留物藉管柱層析（DCM/Me〇H/NH3) 及後續逆相HPLC純化’獲得標題化合物；[M+H]+= 450 ; 1H-NMR (400 MHz, CD3 OD) ： δ 9.01 (m, 1H), 8.92 (m, 1H), 8.52 (m, ❹ 1H), 8.31 (d, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.69-7.62 (m, 3H), 7.40 (d, 1H), 6.73 (d, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 下列實例，意即 3-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3帅比啶-4-基]-吡 咬-3-基}-爷胺基）-丙酸（實例;|40)， [曱基-(3-{5-[6-(6-曱基比唆-2-基）-1Η-峨哈并[2,3-b>比咬-4-基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-醋酸（實例143)， 甲基-(3-{5·[2-(6-曱基-P比咬-2-基）-7H-p比略并[2,3-d]嘲唆-4-基]-吡啶-3-基卜苄基）-胺基]-醋酸（實例145)， 136737 •115- 200934781 [曱基-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-醋酸酸（實例I%)， (3-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡唆_ 3-基}-苯基）-醋酸（實例156)， (4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶_ 3-基卜苯基)-醋酸（實例157)， 3-(4-{5-[6-(6-甲基-P比啶-2-基>1H-吡咯并[2,3-b]吡啶斗基]-吡 β定-3-基}-苯基）-丙酸（實例159)， ® 係藉由類似關於(Μ5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-bK 。定-4-基]-吡啶-3-基}-芊胺基）_醋酸（實例136)之方法製成，其 方式是置換（4-{5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶冬 基]-被咬-3-基}-苄胺基）_醋酸甲酯（實例133)，使用其相應之 酿，意即個別為 3-(4-{5-[6-(6-曱基-P比咬-2-基）-1H-p比洛并[2,3-b]p比咬-4-基]-p比 啶-3-基}-苄胺基）-丙酸乙酯（中間物222)， ❹ [甲基-(3#-[6|甲基-晚啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基]_ p比啶-3-基卜苄基）·胺基]_醋酸甲酯（實例141)， [甲基-(3-{5-[2-(6-甲基Ί2-基）_7沁吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基 峨咬-3-基}-苄基)_胺基]_醋酸甲酯（中間物ι74), [甲基-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶斗基]_ 叶匕咬-3-基}-苄基）_胺基]-醋酸甲酯（實例152)， (3-{5-[6-(6-曱基-说啶-2_基HH•吡咯并[2,3帅比啶斗基]p比啶_ 3-基}-苯基）—醋酸甲酯（中間物186)， (4-{5-[6-(6-曱基-峨啶_2_基>1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]峨啶_ 136737 -116- 200934781 3- 基卜苯基）_醋酸曱酯（中間物187)，或 3-(4-{5-[6-(6-甲基-吡啶基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡 啶-3-基}-苯基）_丙酸甲酯（中間物188)。 中間化合物之製備 中間物1 4- 氣基-2-p比咬-2-基.7H_p比嘻并[2,3-d]嘧咬 步驟A :吡啶-2-羧醯亞胺酸甲酯： 使 p比咬-2-曱腈（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA) (1當量，190 毫 ® 莫耳，20克）溶於Me0H (150毫升）中，然後添加Na0Me (5.4M，在MeOH中，1.1當量，209毫莫耳，38.7毫升）。將 所形成之混合物於室溫下攪拌16小時。在真空中移除溶 劑’然後添加水，並將所形成之含水混合物以DCM萃取。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶 劑，產生標題化合物；[M+H]+= 138。 步驟B :吡啶-2-羧曱脒 於吡啶-2-羧醯亞胺酸曱酯（1當量，176毫莫耳，24克）在 、
EtOH (150宅升）中之溶液内’添加njj4q (1當量，I%毫莫 耳’ 9.5克）在水（40毫升）中之溶液。使所形成之混合物回 流5小時。蒸發溶劑’並使殘留物自Et〇H再結晶，產生標 題化合物；[M+H]+= 122。 步驟C : 2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇： 使p比咬-2-叛甲脒（1當量’ 24,8毫莫耳，5.69克）溶於EtOH (60毫升）中。在添加NaOMe (30%，在MeOH中，1.5當量， 37毫莫耳，6.9窀升）後，將混合物於室溫下搜拌3小時， 136737 -117- 200934781 然後過濾。將濾液添加至2-氰基-4,4-二乙氧基-丁酸乙酯（參 閱雜環化學期刊（2006)，43⑹，1523-1531) (1當量，24.8毫莫 耳’ 3.01克）中，並將所形成之混合物在8〇〇c下加熱18小 時。蒸發溶劑，接著添加水（5〇毫升）、Et0H (50毫升）及 HC1水溶液（2M，50毫升），且將混合物於〇。(3下授拌2小 時。使用NaOH水溶液（8M)調整混合物至pH 8，並過遽所形 成之沉澱物，及以冷水洗滌。使此結晶在真空中乾燥，獲 得標題化合物；[M+H]+=213。 ® 步驟D : 4_氣基-2-吡啶-2-基-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶： 將2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶_4_醇（1當量，5.56毫莫 耳’ 1.18克）添加至POCI3(1〇毫升）中，並將所形成之混合物 於110 C下加熱18小時。使混合物在真空中濃縮，然後添 加水。將水溶液於40°C下加熱15分鐘，冷卻至室溫，及以 NaOH水溶液（8M)調整至pH 9。將所形成之沉澱物過渡，並 以水與MeOH洗滌，而得標題化合物；[m+h]+=231。 中間物2 ❹ 4-氯基-2-(6-曱基-说啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶係藉由類 似4-氯基-2-吡咬-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物1)之方法 製成’其方式是置換吡啶-2-甲腈（步驟A)，使用6-甲基比 啶-2-甲腈（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 中間物3 4·破基-2-(6-曱基-p比咬-2-基)-7H-p比洛并[2,3-d]鳴咬 使4-氯基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間 物2) (1當量’ 4Ό9毫莫耳’ ΐ·〇〇克）溶於THF (20毫升）中。然 136737 -Π8- 200934781 後添加HC1在二氧陸圜中之溶液（4M，5毫升），並將所形 成之混合物在室溫下攪拌2〇分鐘。於真空中移除溶劑，且 使殘留鹽乾燥過夜。接著，使其懸浮於MeCN (12毫升） 中，添加Nal (10當量，4〇.9毫莫耳，613克），並將混合物 使用微波輻射在17(Tc下加熱40分鐘。將混合物以& c〇3水 溶液（10%)稀釋，以DCM萃取，且將有機層以NaHs〇3水溶 液（15%)洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及過濾。溶劑之蒸發， 獲致標題化合物；[M+H]+ = 337。 ®中間物4 4-碘基-2-吡啶冬基_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶係藉由類似4_碘 基-2-(6-甲基-峨啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶（中間物$之方 法製成，其方式是置換4-氣基-2-(6-甲基-吡啶基）_7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶（中間物2)，使用4_氯基_2_吡啶_2_基_7h•吡咯并 [2,3-d]嘧啶（中間物ρ。 中間物5 q 5-[2_(6·曱基峨啶·2-基）-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_菸鹼酸 於4-氯基-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-ci]嘧啶（中間 物2) (1當量，1.94毫莫耳，500毫克）與3·乙氧羰基吡啶_5_二 輕基侧烧品响可酯（Frontier Scientific, Logan，USA) (1 5 告旦 2.91毫莫耳，820毫克）在DME/Et〇H (1:1，6毫升）中之溶液 内，添加Na2C03水溶液（2M，3當量，5.80毫莫耳，29毫 升）與Pd(PPh3)4(a〇5當量’ 0.097毫莫耳，116毫克）。將所形 成之混合物使用微波輻射在12(TC下加熱20分鐘。蒸發溶 劑，並使其餘殘留物懸浮於Me0H (3〇毫升）中。 ；T 便混合物 136737 •119· 200934781 冷卻至0°C，然後添加NaOH水溶液（1M ’ 1.9當量’ 3.60毫莫 耳，3.6毫升）。在此溫度下攪拌分鐘後，使混合物溫熱 至室溫，及再攪拌1小時。於冷卻至〇°C後，添加冰醋酸（5 毫升）與水（1〇〇毫升）^過濾所形成之沉澱物，並以水洗 滌，獲得標題化合物；[M+H]+= 332。 中間物6 4-氣基-6-(6-甲基吡啶-2-基）-1Η-ρ比咯并[2,3_吵比啶 步驟A : 4_氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶7-氧化物 〇 於4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（參閱有機化學期刊（2006), 71 (10)，4021-4023) (1 當量，18.6 克，122 毫莫耳）在 CHC13 中之 溶液内，在0°C下，分次添加mCPBA (1當量，122毫莫耳， 27.3克），歷經20分鐘’其方式是保持溫度於〇4〇°c下。將 所形成之懸浮液在0-5°C下攪拌30分鐘，溫熱至室溫，並再 攪拌1小時。以水（300毫升）稀釋反應混合物，然後添加 K：2C〇3(22克）’且將混合物攪拌30分鐘。分離液層，並以 DCM/異丙醇（3:1)萃取水層。將合併之有機層以K2C〇3水溶 ❹液洗滌，以MSs〇4脫水乾燥’過濾，及濃縮，而得標題化 合物；[M+H]+= 169。 步驟B : (6-溴基_4_氯-峨咯并[2,3-b]吡啶-1-基）_苯基_甲酮 於4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b>比啶7-氧化物（1當量，84.5毫莫 耳，15克）在THF (100毫升）中之溶液内，以平行方式且逐 滴添加HMDS (1當量，84.5毫莫耳，18 〇毫升）在ΤΗρ⑼毫 升）中之溶液與笨甲醯溴（2.5當量，211毫莫耳，261毫升） 在THF (50毫升）中之溶液，歷經3〇分鐘，其方式是保持溫 136737 -120· 200934781 度在20-30°C之間。將所形成之懸浮液於室溫下攪拌30分 鐘，然後以NaHC03水溶液稀釋，並以EtOAc萃取。將有機 層以NaHC03水溶液洗滌，以MgS04脫水乾燥，過濾，及濃 縮。自異丙醇/庚烷再結晶，產生標題化合物；[M+H]+= 336。 步驟C : 6-溴基-4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 使（6-溴基-4-氯-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-基）-苯基-甲酮（1當量， 69.7毫莫耳，23.4克）溶於MeOH (300毫升）中，然後添加 NaOH水溶液（1M，120毫升），並將所形成之混合物在室溫 〇 下攪拌18小時。將混合物以DCM與EtOAc萃取，合併萃 液，及在真空中移除溶劑。自MeOH再結晶，產生標題化 合物；[M+H]+=231。 步驟D : 4-氣基-6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 於6-溴基-4-氯基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶（1當量，11.0毫莫 耳，2.76克）在MeCN (20毫升）中之溶液内，添加2-曱基-6-三 丁基錫烷基-吡啶（參閱歐洲化學期刊（2005)，11 (23)，6818-6828) (1 當量，11.0毫莫耳，4.19 克）與Pd(PPh3)4 (0.01 當量，0.110毫 莫耳，131毫克）。將所形成之混合物使用微波輻射在160°C 下加熱15分鐘。將混合物以乙醚稀釋，並以HC1水溶液 (2M)萃取。以NaOH水溶液（4M)使水層鹼化，且以DCM萃 取。使有機層以MgS04脫水乾燥，過渡，及濃縮。使殘留 物溶於己烷中，並於室溫下攪拌1小時。過濾此懸浮液， 及乾燥，獲得標題化合物；[M+H]+= 244。 中間物7 (4-甲基-六氮?比p井-1-基甲基）-苯基-3-二經基棚烧 136737 -121 - 200934781 於3-甲醯基苯基二羥基硼烷（ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany) (1 當量，19.4 毫莫耳，3.00 克）與 1-曱基六 氫吡畊（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，19.4 毫莫耳，2.2 毫升）在DCM (25毫升）中之溶液内，添加AcOH (1.1當量， 21.3毫莫耳，1.22毫升）。將溶液攪拌5分鐘，然後添加 NaBH(OAc)3 (1.05當量，20.4毫莫耳，4.55克）。將所形成之混 合物於室溫下攪拌1.5小時後，在真空中移除溶劑。添加 MeCN，並將所形成之沉澱物過濾，及乾燥，而得標題化 〇 合物；[M+H]+= 235。 中間物8至11 下列中間物，意即 (4-異丙基-六鼠p比啡-1-基甲基）-苯基-3-二輕基删炫》(中間物 8)， 甲胺基甲基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物9)， 二曱胺基甲基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物10)， 嗎福啉-4-基曱基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物11)， 係藉由類似關於（4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基-3-二羥 基硼烷（中間物7)之方法製成，其方式是置換1-曱基六氫吡 畊，使用其相應之胺，意即個別為 1-異丙基六氫p比呼(ABCR GmbH & Co. KXi Karlsruhe，Germany)， 甲胺（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， 二甲胺（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)，或 嗎福 p林（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 中間物12 136737 200934781 (4-甲基-六氫吡畊-1—基甲基）_苯基斗二羥基硼烷係藉由類 似（4-甲基-六氫说井-1-基甲基）_苯基_3_二經基石朋烧（中間物7) 之方法製成’其方式是置換3-甲醯基苯基二羥基硼烷，使 用 4-曱酿基苯基二經基硼烧（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 中間物13至15及61至63 下列中間物，意即 4-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基）_苯二羥基硼烷（中間物 13)， 二曱胺基甲基-苯基-4-二羥基硼烷（中間物14)， 嗎福啉-4-基甲基-苯基-4-二羥基硼烷（中間物15)， 甲胺基曱基-笨基-4-二羥基硼烷（中間物61)， 4-((R)-3-二曱胺基-四氫吡咯小基甲基）_苯二羥基硼烷（中 間物62)， 4-((S)-3-二曱胺基-四氫吡咯小基曱基）_苯二羥基硼烷（中間 物 63)， 係藉由類似關於（4-甲基-六氫吡啡小基甲基）_苯基_4_二羥 基硼烧（中間物12)之方法製成，其方式是置換1甲基六氫 吡畊，使用其相應之胺，意即個別為 1-異丙基六虱 p比 p井（ABCR GmbH & Co. KG, Karlsruhe, Germany)， 二甲胺（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， 嗎福淋（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)， 曱胺（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA)， (R) -3-(一 甲胺基）四氫 p比洛（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)，或 (S) -3-(—甲胺基）四氫 ir比 n各（sigma_Aldrich, St. Louis, USA)。 136737 •123· 200934781 中間物64與65 下列中間物，意即 (5->臭-晚咬_3_基甲基）·二曱基胺（中間物64)， (6-H定_3_基甲基）_二甲基胺（中間物65)， 係藉由類似二甲胺基甲基_苯基冬二羥基硼烷（中間物1〇) 之方法製成，其方式是置換3_甲醯基苯基二羥基硼烷使 用其相應之醛，意即個別為 5_溴-吨啶！羧曱醛（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)或 6_H定 羧曱醛（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)。 中間物66 5->臭基-Γ-甲基_Γ，2’，3’，6，_四氫_[3,4，]聯吡啶係藉由類似（木甲 基-六氫吡畊_1_基甲基）_苯基_3_二羥基硼烷（中間物乃之方法 製成，其方式是置換3-甲醯基苯基二羥基硼烷，使用甲 醛，且置換卜甲基六氫吡畊，使用5_溴基^仏四氫^… 聯吡啶（中間物214)。 中間物67 [3-(5-溴-吡啶各基）_苄胺基]·醋酸甲酯係藉由類似甲基· 六氫吡畊-1-基甲基）_苯基_3_二羥基硼烷（中間物7)之方法製 成’其方式是置換3-甲醯基苯基二羥基硼烷，使用3_(5漠_ 说咬-3-基）-苯甲醛（中間物24)，且置換i甲基六氫吡_，使 用胺基-醋酸甲酯（Rare Chemicals GmbH, Kiel, Germany) 〇 中間物68 [4-(5-演-u比啶各基）_芊胺基]-醋酸甲酯係藉由類似[3 (5漠_ 口比咬-3-基苄胺基]_醋酸甲酯（中間物67)之方法製成，其方 136737 -124- 200934781 式是置換3-(5-溴-响啶λ其 _ ^ 3·基）_本甲醛（中間物24)，使用4 峨°疋各基）_苯曱醛（中間物92)。 〉臭 中間物69至71
{[3-(5-漠比啶_3_基）爷基]甲 69) ，{[4-(5-漠-吨啶_3·基）·节基]甲 70) ， 基-胺基}-醋酸甲g旨（中 基-胺基卜醋酸曱酯（中 間物 間物 2-({1-[4-(5-漠-P比 π定 _3_ 醇（中間物71)， 基）-苯基]-1-曱基-乙基卜甲基 '胺基）-乙 係藉由類似5-演基_Γ_甲基七2,，3,細氮_[3,4,]聯吨唆（中間 物66)之方法製成’其方式是置換5溴基四氫4 ] 聯吡啶(中間物214)，使用其相應之胺，意即個別為’ [3-(5-溴-吡啶_3-基）-苄胺基]_醋酸曱酯（中間物67)， [4-(5-溴-吡啶_3-基）_苄胺基]_醋酸曱酯（中間物68)，或 2-{1-[4-(5-溴-吡啶-3-基笨基]甲基乙胺基卜乙醇（中間物 231)。 中間物16 3-漠基·5_(4-甲氧基-苯基)_P比咬 於 3’5-二溴基吡啶（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，8.4 毫莫耳’ 2克）與4-曱氧基-苯基二羥基硼烷（Sigma_Aldrich，St. Louis’ USA) (1當量，8.4毫莫耳，1.30克）在MeCN (12毫升）中 之溶液内，添加Na2C03(2當量，16.7毫莫耳，1.79克）與 Pd(PPh3)4(〇.〇4當量，0.334毫莫耳，398毫克）。將混合物使 用微波輻射在140°C下加熱10分鐘。蒸發溶劑，使殘留物 136737 -125- 200934781 溶於NaOH水溶液（1M)中，並以DCM萃取。將有機層以鹽 水洗滌，以MgSCU脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。藉 &柱層析純化（己烷/Et〇Ac)，產生標題化合物；[M+H]+ = 264/266。 中間物17至24及72至99 下列中間物，意即 3-、/臭基-5-苯基—比啶（中間物17)， 3-/臭基-5-(3-甲氧基-苯基吡啶（中間物18)， 〇 3-溴基-5-(4-氟苯基)_吡啶（中間物19)， 3 /臭基5-(2-曱氧基_苯基)^比咬（中間物2〇)， [(/臭吡啶-3-基）-卞基]_4_甲基_六氫吡畊（中間物21)， [4 (5溴-吡啶各基）苄基]二甲基胺（中間物以）， [3 (5 ’臭-吡啶_3基）苄基]二甲基胺（中間物妇）， 3 (5 /臭-吡啶基)-苯甲醛（中間物24)， [4-(5-演-吨啶-3-基）孑基]_甲基_胺（中間物72)， [(/臭吡。疋-3_基）-笨基]-甲醇（中間物73)， V 4_(51吨咬士基)-爷胺（中間物74)， (溴比啶_3-基)_苄胺（中間物7S)， 4 [4 (5溴、吡啶·3基）芊基^嗎福啉（中間物μ)， 臭基5蜋戊4烯基吡啶（中間物π)， ,、、吡17疋_3_基）-苄基]-嗎福啉（中間物78)， ,、、' ，3 ]聯吡啶-5-基曱基)-二曱基_胺（中間物79)， (5溴、[3’3]聯吡啶_5基甲基甲基胺(中間物肋)， 、比疋-3-基）-苯基甲醇（中間物叫， 136737 •126· 200934781 5-溴基-3，，6，-二氫_2Ή-[3,4,博吡啶基_Γ 物 82)， •羧酸第三 間 f基-胺 W)-H4-(5|咐咬_3_基）_爷基]四氯峨洛_3基） (中間物83)， ❹ {(S)-l-[4-(5-溴-咐啶各基）_节基]四 (中間物84)， {1-[4-(5-溴-吡啶各基）_苯基]_乙基 間物85)， 氫吡咯-3-基二 甲基-胺 卜胺甲基酸第 S旨（中 u-[3-(5m3_基)_苯基]小甲基乙基}胺甲基酸第 酯（中間物86) (H4-(5如比咬各基)_苯基H甲基乙基）· 酯（中間物87)， 畈弟一丁 2-[3-(5-漠-,比唆_3_基)_笨基]_四氫被嘻]伽第三叮則中 間物88)， 肩基-5-(1-曱基_出_吡唑_4基)吡啶（中間物抑），
US) 1 [4-(5-溴-咐啶_3•基）苯基]_乙基}胺甲基酸第三丁酯 (中間物90)， {(R) 1 [4-(5-溴-吡啶_3基）苯基]乙基卜胺甲基酸第三丁酯 (中間物91)， 4-(5-溴·吡啶_3_基）苯甲醛（中間物92)， 1-[4-(5-溴-吡啶各基）苄基]冬異丙基六氫吡物 93), [3-(5K啶各基）-苯基]-醋酸（中間物94)， [4_(5'^ _峨°定_3_基）-笨基]-醋酸曱醋（中間物9S)， ^36737 •127· 200934781 3-[4-(5-漠-吡啶各基）_苯基]_丙酸曱酯（中間物96)， {l-[4-(5-溴-吡啶各基）_苯基H_甲基_乙基}_二曱基-胺（中間 物 97)， U-[4-(5-溴-吡啶_3_基）_3_甲基-苯基]小甲基-乙基卜胺曱基酸 第三-丁酯（中間物98)， {1-[4-(5-溴-吡啶各基）_2_甲基-苯基]小甲基-乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯（中間物99)， 係藉由類似關於3-溴基-5-(4-曱氧基-苯基)-吡啶（中間物16) 之方法製成’其方式是置換4-甲氧基-苯基二羥基硼烷，使 用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼烷酯，意即個別為 本基二經基蝴烧（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， 3- 甲氣基·苯基二經基蝴炫(sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， 4- 氟苯基二經基棚烧（sigma-'Aldrich，St. Louis, USA)， 2-曱氧基-苯基二經基删烧（sigma-Aldrich, St. Louis，USA)， (4_曱基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基-3-二羥基硼烷（中間物 7)， ❹ 一甲胺基甲基-苯基-4-二經基删院（中間物14)， 二甲胺基甲基-苯基-3-二羥基硼烷（中間物1〇)， 曱酿基苯基二每基蝴烧(ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe， Germany)， 甲胺基甲基-苯基-4-二羥基硼烷（中間物61)， 4-(經曱基）苯二經基硼烧（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， (4-胺基甲基苯基）二羥基硼烷鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KG^ Karlsruhe, Germany) > 136737 -128- 200934781 (3-胺基曱基苯基）二羥基硼烷鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe, Germany)， 嗎福p林-4-基曱基-苯基-4-二輕基刪烧（中間物15), 環戊烯-1-基二羥基硼烷（ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe， Germany)， 嗎福p林-4-基甲基-苯基-3-二經基删烧（中間物11)， 二甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基 曱基]-胺（中間物102)， ® 甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基甲 基]-胺（中間物103)， 3- (羥甲基）苯基二羥基硼烷（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA)， 4- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3,6-二氫-2H-吡啶-1-竣酸第二-丁 g旨（ABCR GmbH & Co. KG» Karlsruhe, Germany)， 4-((R)-3-二甲胺基-四氫吡咯小基甲基）_苯二羥基硼烷（中 間物62)， ^ 4-(⑸各二甲胺基-四氫吡咯-1-基甲基）-苯二羥基硼烷（中間 物 63)， {1-[4-(4,4,5,5-四曱基-13,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-乙基卜胺 曱基酸第三-丁酯（中間物107)， {1-甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物111)， {1-曱基-1-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯基]-乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物1〇4)， 2-[3-(4,4,5,5-四甲基-^2]二氧硼伍圜_2-基）-苯基]-四氫吡咯- 136737 •129- 200934781 1-羧酸第三-丁酯（中間物126)， 1·曱基_4-(4,4,5,5-四甲基-[U2]二氧硼伍圜_2_基）_1H•吡唑 (Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， {(S)-l-[4-(4,4,5,5-四甲基_[13 2]二氧硼伍圜_2_基）_苯基]乙基 胺曱基酸第三-丁酯（中間物142)， 他)-1-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍園_2_基）_苯基]_乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物143)， 4-甲醯基笨基二經基棚烧（Sigma_Aldrich，泣^此，us ， 4_(4_異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯二羥基硼烷（中間物 13)， [3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_苯基]_醋酸（Fr〇ntier Scientific 公司，Logan, USA)，
[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）_笨基]_醋酸曱酯（J & W PharmLab LLC，Livittown，USA)， [4-(2-曱氧数基乙基）苯基]二羥基硼烷（ABCR GmbH & c〇 KG, Karlsruhe, Germany)， 二甲基-{1-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四甲基_[13,2]二氧硼伍圜_2_基）_ 苯基]-乙基卜胺（中間物157)， {1-曱基-H3-曱基-4-(4,4,5,5-四甲基_[13,2]二氧硼伍圜_2_基）_ 笨基]-乙基卜胺甲基酸第三-丁酯（中間物163)，或 {1-甲基-H2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基二氧硼伍圜_2_基）_ 本基]-乙基}-胺曱基酸第二-丁酯（中間物丄私）。 中間物25 Ν·(5·溪比咬_3·基）-丙醯胺 136737 -130· 200934781 於丙酸（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1.5 當量，8.4 毫莫耳， 0.63毫升）在DMF (15毫升）中之溶液内，添加HOBt (1.2當 量，6.7毫莫耳，0.910克）與EDC鹽酸鹽（1.5當量，8.4毫莫 耳，1.65克）。將所形成之混合物在室溫下攪拌1小時。然 後添加 3-胺基-5-漠基 p比咬（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1 當 量，5.6毫莫耳，1.00克）與N-甲基-嗎福啉（3當量，16.8毫莫 耳，1.85毫升），並於室溫下持續攪拌18小時。蒸發溶劑， 且使殘留物藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，產生標題化合 物；[M+H]+= 230。 中間物26 N-(5-溴-说啶-3-基）-3-二曱胺基·丙醯胺 於 3-胺基-5-溴基吡啶（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA) (1 當量， 11.2毫莫耳，2.00克）與3-二甲胺基丙酸鹽酸鹽（ABCR GmbH & Co. KG，Karlsruhe, Germany) (1 當量，11.2 毫莫耳，1.74 克）在 DCM (50毫升）中之溶液内，添加三丁胺（3.6當量，40.4毫莫 耳，9.8毫升）與碘化2-氣基-1-甲基吡錠（1.2當量，13.5毫莫 耳，3.54克）。將所形成之混合物在50°C下加熱4小時，然 後於真空中移除溶劑，添加NaOH水溶液（1M)，並以DCM 萃取混合物。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真 空中移除溶劑。藉管柱層析純化（DCM/MeOH)，產生標題化 合物；[M+H]+ = 273。 中間物27至31 下列中間物，意即 N-(5-溴-吡啶-3-基）-4-二甲胺基-丁醯胺（中間物27)， 136737 -131 - 200934781 [2-(5-漠-吼咬-3-基胺甲酿基）_乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中 間物28)， 4-乙酿胺基-N-(5-溴-吡啶_3_基）-丁醢胺（中間物29)， 3-乙醯胺基-N-(5-溴-吡啶_3_基）_丙醯胺（中間物30)， 3-节氧基-N-(5-溴-峨啶_3_基丙醯胺（中間物31)， 係藉由類似關於N-(5-溴-吡啶-3-基）-3-二甲胺基-丙醯胺（中 間物26)之方法製成，其方式是置換3二甲胺基丙酸鹽酸 鹽’使用其相應之酸鹽酸鹽或酸，意即個別為 4_(一 曱月女基）丁酸鹽酸鹽（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， N—第三-丁 氧羰基- /5-丙胺酸（ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe, Germany)， 4-乙醯胺基丁酸（ABCR GmbH & Co. KCi Karlsruhe, Germany)， N-乙醯基-点-丙胺酸（ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe, Germany)，或 3-爷氧基-丙酸（Synthetic Communicatios (1988)，18 (11)，1311-
1322)。 中間物32 Ν-(5·溴说啶-3-基）·3_羥基-丙醯胺 於3-苄氧基-Ν-(5-溴-吡啶-3-基）-丙醯胺（中間物31) (1當 量，8.1毫莫耳，2.8克）在DCM (100毫升）中之溶液内，在0 °C下，於10分鐘内，添加三溴化硼（1Μ，在DCM中，1.1當 量，8.9毫莫耳，8.9毫升）。使混合物溫熱至室溫，並於此 溫度下攪拌1小時。過濾此混合物，將固體殘留物以DCM 洗滌，及乾燥，獲得標題化合物；[M+H]+= 326。 136737 • 132- 200934781 中間物33 1-(5-溴·峨啶-3_基）-4·甲基-六氳吡畊 於 3,5-二漠基 ρ比唆（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，8.4 毫莫耳，2.0克）與1-曱基六氫p比ρ井（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1當量，8.4毫莫耳，0.94毫升）在甲苯（20毫升）中之溶 液内，添加Pd2(dba)3(0.02當量，0.167毫莫耳，153毫克）、 黃磷（xantphos) (0.06 當量，0.50 毫莫耳，290 毫克）及 NaOtBu (1.5當量，12.5毫莫耳，1.2克）。將所形成之混合物使用微 ❹ 波輻射在120°C下加熱15分鐘。蒸發溶劑，並添加HC1水溶 液（1M)。將水層以DCM洗滌，調整至pH 10，且以DCM萃 取。使有機層脫水乾燥，過濾，及濃縮，而得標題化合 物，[M+H]+=257。 中間物34 3_溴基-5-異丙氧基·峨啶 於NMP (15當量，313毫莫耳，30.4毫升）中，分次添加 NaOtBu (1.5當量，31.3毫莫耳，3.01克）。將混合物在室溫下 ❹ 攪拌1小時，然後添加2-丙醇（15當量，313毫莫耳，24毫 升），歷經15分鐘期間，接著添加3,5-二溴基吡啶（3[§11^-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，20.9 毫莫耳，5.0 克）。將所形 成之混合物於75°C下加熱2小時。在冷卻至室溫後，添加 曱苯（30毫升），並將混合物以水洗滌，以MgS04脫水乾 燥，過濾、，及濃縮。粗產物使用管柱層析之純化（己炫* /EtOAc)，產生標題化合物；[M+H]+=217。 中間物35 136737 133 - 200934781 喹啉·3-二羥基硼烷 於 3-漠基峻 ρ林（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，14.0 毫 莫耳’ 1.94毫升）在甲苯/THF (4:1，25毫升）中之溶液内，添 加硼酸三異丙酯（1.2當量，16.8毫莫耳，3.94毫升）。使混 合物冷卻至-4(TC，然後，在30分鐘内，添加正-丁基鋰 (1.6M，在THF中，1.2當量，17毫莫耳，10.5毫升）。於此 溫度下再攪拌30分鐘後，移除冷卻浴，並使反應混合物溫 熱至-20°C，接著，以HC1水溶液（2N)使反應淬滅。利用 NaOH水溶液（4N)調整混合物至pH 7，然後，使其以NaCl飽 和’且以THF萃取。在真空中濃縮有機層，並使所形成之 固體於MeCN中再結晶，產生標題化合物，[M+H]+= 173。 中間物36與100 下列中間物，意即 異喹啉-4-二羥基硼烷（中間物36)， 5-溴-吡啶-3-二羥基硼烷（中間物100)， φ 係藉由類似關於喹啉-3-二羥基硼烷（中間物35)之方法製 成’其方式是置換3-溴基喹啉，使用其相應之溴化物，意 即個別為 4-淳基異 p奎 p林（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)或 3,5-二漠基 p比咬（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA)。 中間物37 3_(4-甲氧基-苯基)·5-(4,4,5,5·四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圓_2_基)_吨$ 於3-溴基-5-(4-甲氧基-苯基)-吡啶（中間物16) (1當量，3 56 毫莫耳，0.950克）在MeCN (10毫升）中之溶液内，添加雙- 136737 -134- 200934781 (品吶可酸）-二硼（1.2當量，4 27毫莫耳，U1克）、K〇Ac (3 當量，10.7 毫莫耳，1.05 克）及 Pd(;dppf)Cl2(0.〇4 當量，0.142 毫 莫耳’ 105毫克）。將混合物使用微波輻射在i6〇〇c下加熱15 分鐘。過濾混合物，獲得標題化合物；[M+H]+=312。 中間物38至57及101至165 下列中間物，意即 3-苯基-5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間 物 38)， 〇 3-(3-曱氧基-笨基）-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間物39)， 3-(4-氟苯基）-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶 (中間物40)， 3- 0曱氧基-苯基）-5-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間物41)， 1-曱基_4_{3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-P比咬-3-基]-芊基}-六氫p比畊（中間物42)， ❹ N-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧朋伍園_2_基）_p比。定_3_基]-丙酷 胺（中間物43)， 4- 二甲胺基具[5-(4,4,5,5-四甲基·二氧硼伍圜_2_基）_被 啶-3-基]-丁醯胺（中間物44)， 3-二甲胺基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基_[ι,3,2]二氧硼伍圜基）-吡 啶-3-基]-丙醯胺（中間物45)， {2-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）^比啶_3_基胺曱 醯基]-乙基卜胺甲基酸第三-丁酯（中間物46)， 136737 •135. 200934781 4-乙醯胺基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基χ 啶-3-基]-丁醯胺（中間物47)， 3-乙醯胺基-N-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_外匕 啶-3-基]-丙醯胺（中間物48)， 3- 羥基-N-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨咬_3_ 基]-丙醯胺（中間物49)， 4- 甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中間 物 50)， 1-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_3· 基]-六氫吡畊（中間物51)， 3-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中 間物52)， 3-異丙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡唆 (中間物53)， 二曱基-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_3_ q 基]-苄基}-胺（中間物54)， 二曱基_{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基]-辛基}-胺（中間物55)， 3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡啶-3-基]-笨甲 路(中.間物56)， [3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲醇（中間 物 57)， 甲基-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基]-字基}-胺（中間物101)， 136737 -136- 200934781 二甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡唆_3•基 甲基]-胺（中間物102)， 甲基-[5-(4,4,5’5-四曱基-[1，3,2]二氡硼伍圜-2-基）-吡咬_3_基曱 基]-胺（中間物103)， {1-甲基-l-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）·苯基]-乙 基}-胺甲基酸第三-丁醋（中間物104)， [5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧删伍圜_2_基）-P比咬_3-基]-甲醇 (中間物105)， 5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧侧伍圜-2-基）_p比唆_3_醇（中間物 106)， {1-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯基]_乙基卜胺 甲基酸第三-丁酯（中間物1〇7)， {4-[5-(4,4,5’5-四曱基_[i，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_3基]苯 基}-曱醇（中間物108)， 3-[1，3,4]呤二唑-2-基 _5_(4,4,5,5_ 四曱基 _[13,2]二氧硼伍圜 _2_ 基）-吡啶（中間物109)， {4-[5-(4,4,5,5-四曱基-H2]二氧硼伍圜_2基）吨啶_3基]节 基}-胺曱基酸第三-丁酯（中間物11〇)， {1-甲基-1-[3-(4,4’5’5-四甲基-旧，:]二氧硼伍圜_2_基)_苯基]乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物lu)， {3-[5-(4’4,5’5-四甲基_[u，2]二氧硼伍園2基）吡啶各基]苄 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物112)， 2-[4-(4,4,5,5-四曱基_[u，2]二氧硼伍圜_2基）苯基]六氫吡畊 (中間物113)， 136737 137- 200934781 4-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基吡啶_3_基]字 基卜嗎福琳（中間物114)， 3- 環戊-1-烯基-5-(4,4,5,5-四甲基m2]二氧硼伍圜_2_基）_吡 啶（中間物115) * 4- {3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧删伍園_2—基）-吡啶_3_基]_爷 基}-嗎福啉（中間物116)， 二甲基-[5'-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-[3,3，]聯吡 啶-5-基曱基]-胺（中間物in)， 甲基-[5’-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-[3,3，]聯吡啶_ 5-基甲基]-胺（中間物118)， {3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜基）_吡啶-3_基]_苯 基}-曱醇（中間物119)， 3-甲硫基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶（中 間物120)， [5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍園_2_基）-吡啶-3-基]-胺甲基 ❹ 酸第三-丁醋（中間物121)， 3-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡啶（中間 物 122)， 5- (4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜-2-基）-終驗月青（中間物 123)， 2-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯基]-六氫吡畊 (中間物124)， 5-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧棚伍圜-2-基）-3’，6，-二氫-2Ή-Ρ，4，] 聯吡啶基-Γ-羧酸第三-丁酯（中間物125)， •138· 136737 200934781 2-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-四氣吨嘻_ 1-羧酸第三-丁酯（中間物126)， 1-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-3'，6，-二氫 _2Ή_ [3,4 ]聯ρ比咬-1'-基]-乙綱（中間物127)， 二甲基-((R)-l-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園 _2_基）_ 冲匕σ定-3-基]-苄基四氳p比略-3-基）_胺（中間物128)， 二甲基-((S)-l-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍園丨基）叶匕 啶-3-基]-芊基卜四氫吡咯_3_基）_胺（中間物129)， (1-{4_[5-(4,4,5,5-四曱基-[I，3,2]二氧石朋伍圜_2_基㈣0定_3基]苯 基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物13〇)， (1-甲基-l-{3-[5-(4’4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）·吡 0定 _ 3-基]-苯基}-乙基）-胺甲基酸第三_丁酯（中間物131)， (1-甲基-l-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-?比。定 _ 3-基]-苯基}-乙基)-胺曱基酸第三_丁酯（中間物132)， 6-(4’4’5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）·3,4_二氫_1H異唆 p林-2-叛酸第三-丁酯（中間物133)， 1-曱基-5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_1，，2，，3，，6，_四 氫-[3,4']聯吡啶（中間物134)， 〇 ❹ 7-(4,4,5’5-四曱基心二之]二氧硼伍圜_2_基）_3,4_二氫_1Η異喹 琳-2-叛酸第三-丁酯（中間物135)， 2- {3-[5-(4,4’5,5-四甲基-旧二]二氡硼伍圜_2基)ρ比啶各基]笨 基卜四氫吡咯小鲮酸第三·丁酯（中間物136)， 3- (1-甲基-1知比哇_4-基）-5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧删伍圚_ 2-基）-吡啶（中間物137), 136737 -139- 200934781 一甲基-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_[2,3，]聯吡 啶-5-基甲基]-胺（中間物138)， 5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧蝴伍圜_2_基）_3,4_二氣_2Η-ι派喃并 [2,3-c]吡啶（中間物139)， ((3)-1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧哪伍圜_2_基）_1?比啶_3_ 基]-本基卜乙基）-胺曱基酸第三-丁酿（中間物140)， ((R)-l-{4-[5-(4’4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜 _2_基）比咬 _3_ 基]-苯基}-乙基)-胺曱基酸第三-丁酯（中間物141)， {(S)-l-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基笨基]_乙基卜 胺甲基酸第三-丁酯（中間物142)， {(R)-l-[4-(4’4,5,5-ra 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基苯基]_乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物143)， 1-曱基-4-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園_2_基）-吡啶一 3-基]-丙-2-快基}-六氫峨喷（中間物;144)， (第三-丁氧羰基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍園_2-基)-^1比咬-3-基]-宇基}-胺基）-醋酸’甲酯（中間物ms)， 4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶冬基]_苯甲 醛（中間物146)， 1-異丙基-4-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_吡 啶-3-基]-芊基}-六氫吡畊（中間物147)， (甲基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基_[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3- 基]_爷基}-胺基）_醋酸甲酯（中間物148)， (第三-丁氧羰基-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基)-p比咬-3-基]-苄基}-胺基）-醋酸甲酯（中間物149)， 136737 200934781 (曱基-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基孔3,2]二氧硼伍圜_2_基）吨咬_3_ 基]-爷基}-胺基)-醋酸甲酯（中間物15〇)， 3- [3-(3,3-二氟-四氫吡咯小基）_丙小炔基]5 (4,4,5 5_四曱基_ [1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）比啶（中間物1S1)， {3-[5-(4,4,5,5-四甲基m2]二氧硼伍圜_2_基）吡啶_3基]笨 基}-醋酸曱酯（中間物152)， {4-[5-(4,4,5,5-四甲基-⑴幼二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_3基]笨 基}-醋酸曱酯（中間物153)， 〇 4- {3-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_峨啶冰基]丙_ 2-炔基}-嗎福淋（中間物ι54)， 3- {4-[5-(4,4’5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶_3-基]•笨 基}-丙酸曱酯（中間物155)， 二曱基-(1-甲基-l-{4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬 基）-峨啶-3-基]-苯基}-乙基）_胺（中間物156)， 二甲基-{1-甲基-1-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）- q 苯基]-乙基卜胺（中間物157)， 4- (1-甲基-l-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-吡 °定-3-基]-笨基卜乙基嗎福啉（中間物158)， 2-(1-甲基-l-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡 。定-3-基]-苯基}_乙胺基）·乙醇（中間物159)， 2-[曱基-(1-甲基-1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基]-苯基卜乙基)-胺基]-乙醇（中間物160)， (1-曱基-l-{3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基]-苯基卜乙基）-胺曱基酸第三-丁酯（中間物 136737 -141 - 200934781 161)， (1- f 基-H2-甲 & -4-[5-(4,4,5,5-四 f 基 二氧领伍園 _2 基基]-苯基}-乙基）_胺甲基酸第三丁酉旨（中間物 162)， {1-甲基_1办甲基-4_(4,4,5,5,甲基似2]二氧㈣圜_2基）_ 苯基]-乙基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物163)， ί卜甲基-H2-甲基邻，4,5,5，甲基七观二氧㈣圜絲 苯基]-乙基胺甲基酸弟三_丁 @旨（中間物1似）， ® 二甲基办[5-(4,4,5,5-四甲基-[如]二氧聽圜題）+ 定_3_ 基]-丙-2-炔基}-胺（中間物165)， 係藉由類似關於3-(4-甲氧基_苯基）_5_(4 4,5,5四甲基_[u，2] 二氧硼伍圜-2-基）-P比啶（中間物37)之方法製成其方式是 置換3-演基傅甲氡基-苯基定（中間㈣），使用其相應 之溴化物，意即個別為 3-漠基-5-苯基-峨啶（中間物17)， 0 3 /臭基_5-(3-f氧基-苯基)_吡啶（中間物18)， 3-/臭基-5-(4-氟笨基）_ρ比啶（中間物19)， 3-溴基-5-(2_甲氧基_苯基)_吡啶（中 間物20)， [(5 /臭-吡唆-3-基）_苄基]_4_曱基六氫吡畊（中間物21)， Ν (5 /臭-咐唆_3_基）_丙醯胺（中間物25)， Ν-(5_/臭4比°定-3·基Η-二曱胺基-丁醯胺（中間物27)， N_(5-/臭·吨咬·3_基）各二曱胺基-丙醯胺（中間物26)， [2_(5->臭-吨。定_3_基胺曱醯基）乙基]•胺甲基酸第三丁酯（中 間物28)， 136737 •142- 200934781 4- 乙醯胺基-N-(5-溴-吡啶_3_基）_丁醯胺（中間物29)， 3-乙醯胺基-N-(5-溴-吡啶_3_基）_丙醯胺（中間物3〇)， N-(5-溴-峨啶-3-基）-3-羥基-丙醯胺（中間物32)， 3-溴基-4-甲基-P比啶（Sigma_Aldrich，St L〇uis，USA)， 1-(5-溴比咬-3-基）-4-甲基·六氫吡畊（中間物33)， 3-溴基-5-乙氧基峨咬（puicru土 Scien邱c 公司，Huddersfield， UK)， 3-溴基-5-異丙氧基-峨啶（中間物34)， ^ [4_(5_溴-吡啶！基）-苄基]-二甲基-胺（中間物22)， [3-(5-溴-吡啶-3-基）-苄基]-二甲基-胺（中間物23)， 3-(5-溴-吡啶-3-基）-苯曱醛（中間物24)，或 (3-漠苯基）-甲醇（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)， [4-(5-溴-说啶-3-基）-芊基]-甲基-胺（中間物72)， (5-漠-峨啶-3-基甲基）_二甲基-胺（中間物64)， (5-溴-p比咬-3-基甲基）_甲基-胺（Maybridge化學公司，Cornwall, UK)， ◎ [1-(4-溴苯基）-1-甲基-乙基]_胺甲基酸第三_ 丁酯（中間物 201)， (5->臭-p比 σ定-3-基）-甲醇（Maybridge 化學公司，Cornwall, UK)， 5- 溴-p比啶-3-醇（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， [1-(4-溴苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（中間物202)， [4-(5-溴-峨啶-3-基）-苯基]-甲醇（中間物73)， 3-漠基-5-[l，3,4]p号二嗤-2-基-p比咬（Apollo Scientific 公司， Bredbury，UK)， 136737 -143 - 200934781 [4-(5-溴-吡啶-3-基）-苄基]_胺甲基酸第三丁酯（中間物 203) ， [1-(3-/臭苯基）-1-甲基-乙基]_胺甲基酸第三丁酯（中間物 204) ， [3-(5-溴-吡啶-3-基）-芊基]_胺甲基酸第三丁酯（中間物 205) ， 2- (4·漠苯基)六氣 P比啡（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)， 4-[4-(5-溴-吡啶-3-基）-芊基]_嗎福啉（中間物76)， 3- 溴基-5-環戊-1-稀基比咬（中間物77)， 4- [3-(5-溴-吡啶-3-基)-苄基]_嗎福啉（中間物78)， (5·-漠-[3,3’]聯吡啶-5-基曱基）_二甲基_胺（中間物79)， (5·-溴-[3,3·]聯吡啶-5-基曱基)_甲基-胺（中間物8〇)， [3-(5-溴-吡啶-3-基）-苯基]-甲醇（中間物81)， 3-溴基-5-(甲硫基）吡啶（Apollo Scientific 公司，Bredbury, UK)， (5-H定-3-基）-胺甲基酸第三_丁酯（中間物212)， 3-溴基-5-甲基吡啶（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， 3-溴基菸鹼腈(ABCR GmbH & Ca KCi Karkruhe, ， 2-(3-漠苯基）-六氫峨畊（FiuoroChem 公司，〇ld G1〇ss〇p，UK)， 5- 溴基-3’，6'-二氫-2Ή-[3,4’]聯峨咬基_1'_緩酸第三_丁酯（中間 物 82)， 2-(3-溴苯基）-四氫ρ比洛-1-叛酸第三_丁酯（中間物213)， H5-溴基-3'，6·-二氫-2Ή-[3,4’]聯吡啶_1，_基乙酮（中間物 215)， {(R)-l-[4-(5-溴-ρ比咬-3-基）-爷基]-四氫ρ比„各_3_基卜二甲基-胺 136737 •144- 200934781 (中間物83)， {(S)-l-[4-(5-溴-吡啶-3-基）_苄基]-四氫吡咯-3-基卜二曱基·胺 (中間物84)， U-[4-(5-溴^比啶-3-基）-苯基]_乙基卜胺甲基酸第三_丁酯（中 間物85)， {^[3-(5-溴-被啶-3-基）-苯基]-1—甲基-乙基卜胺甲基酸第三-丁 酯（中間物86)， & Π-[4-(5-溴-被啶-3-基）-苯基]小甲基-乙基卜胺甲基酸第三-丁 酯（中間物87)， 6- 漠基-3,4-二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（ASW MedChem 公司，New Brunswick, USA)， 5-溴基-Γ-甲基-1’，2’，3’，6’-四氫-[3,4，]聯吡啶（中間物66)， 7- >臭基-3,4-二氫-1Η-異喹啉-2-羧酸第三-丁酯（ASw MedChem 公司，New Brunswick，USA)， 2- [3-(5-溴-p比咬-3-基）-笨基]-四氫p比洛_i_缓酸第三丁酯（中 q 間物88)， 3- 溴-5-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-峨啶（中間物89)， (5 臭-[2,3 ]聯ρ比咬-5-基曱基）_二甲基-胺（中間物220)， 臭基-3,4-二氫-2H-咬喃并[2,3-c>比咬（中間物221) ’ {(S)-l-[4-(5-溴-吡啶-3-基）-苯基]-乙基卜胺曱基酸第三丁酯 (中間物90)， {(R)-l-[4-(5-演-峨咬-3-基）·苯基]-乙基}_鞍甲基酸第三_丁酯 (中間物91)， [(S)-l-(4-溴苯基）-乙基]•胺甲基酸第三_丁酯（中間物2〇6)， 136737 -145- 200934781 [(R)-l-(4-溴苯基）-乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中間物2〇7)， l-[3-(5-溴-吡啶-3-基）-丙_2-炔基]-4-甲基-六氫吡畊（中間物 217)， {[3-(5-溴-峨啶-3-基）-苄基第三_丁氧羰基胺基}醋酸甲酯 (中間物208)， 4-(5-溴-吡啶-3-基）-苯甲醛（中間物92)， 1-[4-(5-溴-吡啶-3-基）-芊基]斗異丙基_六氫吡畊（中間物 93)， {[3-(5-溴-吡啶-3-基）-苄基]-甲基_胺基卜醋酸甲酯（中間物 69) ， {[4-(5-溴-峨啶-3-基）-苄基]•第三_丁氧羰基_胺基丨_醋酸甲酯 (中間物209) ’ {[4-(5-溴-吡啶-3-基）-苄基]_曱基_胺基}_醋酸甲酯（中間物 70) ， 3- 溴基-5-[3-(3,3-二氟-四氫吡咯小基）_丙小炔基]_吡啶（中間 ❹ 物224)， [3-(5-溴-?比σ定-3-基）-苯基]-醋酸甲酯（中間物227)， [4-(5-溴比咬-3-基）-苯基]_醋酸甲酯（中間物95)， 4- [3-(5->臭-被咬-3-基）-丙-2-快基]-嗎福p林（中間物225)， 3-[4-(5-溴-吡啶-3-基）-苯基]-丙酸甲酯（中間物％)， {1-[4-(5->臭-p比°定-3-基）-苯基]-1-甲基-乙基卜二甲基·胺（中間 物 97)， [1-(4->臭本基）-1-曱基-乙基]-二曱基-胺（中間物228)， 4_{ H4_(5-漠-峨咬各基）_苯基]小曱基_乙基卜嗎福啉（中間物 136737 -146- 200934781 230) ， 2_{ 1-[4-(5-演-吡咬_3_基）苯基]4甲基-乙胺基卜乙醇（中間物 231) ， 2_({ 1-[4-(5-漠-咐啶_3_基）_苯基]小甲基·乙基卜甲基_胺基）_乙 醇（中間物71)， U-[4-(5K啶_3_基）_3甲基苯基H甲基乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯（中間物98)， ❹ {1-[4-(5_漠’―咐π定-3-基）-2-甲基-苯基]-1-甲基-乙基卜胺甲基酸 第三-丁酯（中間物99)， [1-(4-演基_3_甲基_苯基）小甲基乙基]胺甲基酸第三-丁酯 (中間物210)， [H4->臭基-2-甲基-苯基）小甲基_乙基]_胺甲基酸第三丁酯 (中間物211)，或 [3-(5->臭-吨咬-3_基）_丙_2_炔基]_二曱基胺（中間物226)。 中間物58 〇 4-{5_[2-(6_甲基♦定-2-基）-7H-峨咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨咬- 3-基卜苯曱醛係藉由類似關於（4_甲基六氫吡畊_丨基 (6-曱基-说啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶·4基]_?比啶各基}苯 基 > 甲&酮（實例9)(途徑C)之方法製成，其方式是置換4(4甲 土八氫吡井-1-羰基）苯基二羥基硼烷品吶可酯（八^^尺& C〇. KG，Karismhe，Germany) ’使用4甲醯基苯基二經基硼烷 (Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 中間物166至171 下列中間物，意即 136737 -147- 200934781 [1-甲基-l-(4-{5-[2-(6-甲基-p比唆-2-基）-7H-p比π各并[2χ鳴„定* 基]-p比咬-3-基}-母雞）_乙基]-fe甲基酸第三-丁酯（中間物 166)， [1-(4-{5-[2-(6-曱基4啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]吨 17定-3-基}-苯基）-乙基]-胺甲基酸弟三-丁自旨（中間物Μ?)， [1-曱基-1-(3-{5-[2-(6-甲基-1»比啶-2-基）-711-吡咯并[2,3-(1]喷1^4 基]-p比咬-3-基}-母雞）-乙基]-胺曱基酸第三-丁自旨（中間物 168)， 2-(3-{5-[2-(6-甲基-峨咬-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶-4-基]_吨 咬-3-基}-苯基）-四氫p比p各-1-叛酸第三-丁酿（中間物169)， 6- {5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨。定_ 3_基}-3,4-·一乳-1H-異<»奎淋-2-缓酸第三-丁醋（中間物17〇)， 7- {5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吨咬_ 3- 基}-3,4_二氫-1H-異喳啉-2-羧酸第三-丁酯（中間物171)， 係藉由類似4-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]喷咬_ 4- 基]-峨啶-3-基}-笨曱醛（中間物58)之方法製成，其方式是 置換4-甲醯基苯基二羥基硼烷（sigma_Aldrich，沿L〇uis，us A)， 使用其相應之二羥基硼烧或二羥基硼烧酯，意即個別為 {1-曱基_H4-(4,4,5,5-四甲基^2]二氧硼伍圜冬基）_苯基]_乙 基卜胺曱基酸第三-丁酯（中間物1〇4), U-[4-(4,4,5,5-四甲基-H2]二氧硼伍圜_2基）苯基]乙基}胺 甲基酸第三-丁酯（中間物1〇7)， {1-甲基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）-苯基]-乙 基}-胺甲基酸第三-丁酯（中間物ln)， 136737 -148- 200934781 2-[3-(4’4’5,5-四甲基-[ι，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯基]_四氫吡咯_ 1-羧酸第三-丁酯（中間物126)， 6-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）_3,4_二氫-1H_ 異 口奎 琳-2-缓酸第三-丁酯（中間物133) ’或 7_(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）_3,4_二氯 _m 異 4 琳-2-缓酸第三-丁醋（中間物I%)。 中間物59 (2-{5-[2♦甲基比咬-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨咬_ 3-基胺曱醯基}-乙基）_胺曱基酸第三_丁酯係藉由類似關於2_ (6-甲基-峨啶-2-基）-4-咐啶-3-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（實例2) (途徑A)之方法製成，其方式是置換峨咬_3二經基侧院 (ABCR GmbH & Co. KQ Karlsruhe, Germany)，使用{2-[5-(4,4,5,5-四 甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基吡啶_3_基胺甲醯基]_乙基}-胺甲 基酸第三-丁酯（中間物46)。 中間物172至174 _ 下列中間物，意即 ❹ {5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）_7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶_3_ 基卜胺曱基酸第三-丁酯（中間物;172)， 5-[2-(6-曱基-吡啶-2-基y7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_3，，6，-二氫_ 2Ή-[3,4']聯吡啶基-Γ-羧酸第三_丁酯（中間物173)， [甲基-(3_{5-[2-(6-甲基-吨啶冬基师-吡咯并[y d]喷咬斗基]_ 吡啶-3-基}-芊基)-胺基]_醋酸甲酯（中間物174)， 係藉由類似（2-{5-[2-(6-曱基-吡啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基胺曱醯基卜乙基）_胺曱基酸第三丁酯（中 136737 -149- 200934781 間物59)之方法製成，其方式是置換{2_[5_(4 4 5 5_四甲基_ [1，3,2]二氡硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基胺曱醯基]-乙基}-胺甲基酸 第二-丁酿（中間物46) ’使用其相應之二羥基硼烷或二羥基 硼烷酯，意即個別為 [5-(4,4’5,5-四甲基—H2]二氧硼伍圜_2_基吡啶_3_基]胺甲基 酸第三'丁酯（中間物121)， 5-(4,4,5,5-四曱基 _[ι，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）_3，，6，-二氫-2Ή-Ρ，4，] 聯吡啶基-Γ-羧酸第三_丁酯（中間物125)，或 (甲基-{3-[5-(4,4,5,5-四曱基mg二氧硼伍園_2_基）_吡啶_3_ 基]-字基}-胺基）-醋酸曱酯（中間物148)。 中間物60 3-{5-[6-(6-曱基-Ρ比啶-2-基）_1Η_吡咯并[2 3七]吡啶斗基]峨咬_ 3-基}-苯曱醛係藉由類似關於6 (6_甲基·吡啶_2_基_吡啶各 基-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶（實例46)(途徑Α)之方法製成，其方 式是置換峨咬-3-二經基硼烷（ABCR GmbH & Ca K(^ Kartsruhe> 〇 Germany) ’ 使用 3_[5-(4,4,5,5-四甲基 _[1，3,2]二氧硼伍圜 _2·基）_峨 咬-3-基]-苯曱酸·（中間物56)。 中間物175至190 下列中間物，意即 (4-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]吨唆 3-基}-芊基）-胺曱基酸第三-丁酯（中間物175)， (3-{5-[6-(6-甲基-峨咬-2-基）-1H-p比咯并[2,3七]吡啶斗基吨啶 3-基}-芊基）-胺曱基酸第三丁酯（中間物176)，
甲基_,比咬_2_基）_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶I基]U 136737 -150- 200934781 基卜胺子基酸第二-丁酉旨（中間物177)， 5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）_1H_吡咯并[2 3_b]吡啶斗基]3,，6,二氫_ 聯吡啶基-i•身酸第三_丁酯（中間物178)， [1-(4-{5-[6-(6-甲基-咐啶：基>1H4咯并[2,3 b风啶斗基]_?比 啶各基}-苯基）-乙基]-胺甲基酸第三_丁酯（中間物179)， [1甲基1 (3 {5 [6-(6-甲基比。定基）_ih-p比略并[2,3-b>比0定-4- 基]-吡啶-3-基}-苯基）_乙基]_胺甲基酸第三丁酯（中間物 180)， [1-甲基-l-(4-{5-[6-(6-曱基_P比啶_2_基）·1Η_吡咯并[2,3_b]吡啶斗 基]-吡啶-3-基卜苯基）_乙基]_胺甲基酸第三丁酯（中間物 181)， 2- (3-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）·1Η_吡咯并[2 3_b]吡啶斗基]吡 啶-3-基卜苯基）-四氫吡咯+羧酸第三_丁酯（中間物182)， [(S)-l-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]- 叶匕咬-3-基卜苯基）-乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中間物183)， [(R)-l-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-吡洛并[2,3-b]吡啶-4-基]_ 叶匕咬-3-基苯基）_乙基]_胺甲基酸第三-丁酯（中間物184)， 4-{5-[6-(6-曱基-比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基;μ比咬-3-基}-苯甲醛（中間物185)， (3-{5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-ρ比啶_ 3-基丨-苯基）-醋酸甲酯（中間物186)， (4-{5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七]吡啶-4-基]-吡啶_ 3-基卜苯基)-醋酸甲酯（中間物187)， 3- (4-{5-[6-(6-甲基^比啶-2-基）-1H-吡咯并[2,3七>比啶_4-基]-峨 136737 -151 - 200934781 。定-3-基}-苯基）-丙酸甲醋（中間物188)， [1-甲基-1-(3-曱基-4-{5-[6-(6-曱基-p比咬-2-基）-1Η-ι»比洛并[2,3-b] 吡啶-4-基]-吡啶-3-基卜苯基）_乙基胺甲基酸第三_丁酯（中間 物 189)， [1-甲基-1-(2-甲基-4-{5-[6-(6-曱基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] 口比咬-4-基]-吡啶-3-基}-苯基）_乙基]_胺曱基酸第三_丁酯（中間 物 190)， 係藉由類似3-{5-[6-(6-曱基-p比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶_ ® 4-基]-11 比啶各基苯甲醛（中間物60)之方法製成，其方式是 置換3-[5-(4,4’5,5-四曱基-[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-峨啶-3-基]-笨 甲醛（中間物56) ’使用其相應之二羥基硼烷或二羥基硼烷 酯，意即個別為 (4-[5-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_吡啶_3_基]-苄 基}-胺曱基酸第三-丁酯（中間物no)， {3-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）-吡啶各基]-苄 ^ 基卜胺曱基酸第三-丁酯（中間物112)， [5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）比啶各基]_胺曱基 酸第三-丁酯（中間物121)， 5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）_3，，6，_ 二氫 _2Ή_[3,4，] 聯ρ比咬基-1'-叛酸第三-丁酷（中間物125)， (1-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基)_峨啶 _3_基]-苯 基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁醋（中間物， (1-甲基-1-{3-[5-(4,4,5,5-四甲基mg二氧硼伍圜_2_基）_ρ比唆_ 3-基]-笨基}-乙基）-胺甲基酸第三丁酯（中間物131)， 136737 •152- 200934781 (1-曱基_H4_[5_(4,4,5,5-四甲基_[U，2]:氧硼伍園_2_基）_说唆_ 3-基]-苯基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物⑽， 2- {3-[5-(4,4’5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園_2基）p比啶_3•基]苯 基四氫吡咯-1-羧酸第三-丁酯（中間物136)， ((S)-l-{4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基）_p比啶 _3_ 基]-苯基卜乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物14〇)， ((R)-l-{4-[5-(4,4’5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜 _2_基 p比啶 _3_ 基]-苯基}-乙基）-胺曱基酸第三，丁酯（中間物141)， 4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜_2_基）_p比咬_3基]苯甲 醛（中間物146)， {3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_吡啶_3基]苯 基}-醋酸曱酯（中間物152)， {4-[5-(4’4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧爛伍園_2_基）_p比咬各基]-苯 基}-醋酸曱酯（中間物153)， 3- {4-[5-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_峨啶各基]苯 基丙酸曱酯（中間物155)， (1-甲基-l-{3-甲基-4-[5-(4,4,5,5-四曱基二氧硼伍圜_2_ 基）-峨咬-3-基]-苯基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物 161) ，或 (1-曱基-l-{2-曱基-4-[5-(4,4,5,5-四甲基孔3,2]二氧硼伍圜_2_ 基）-p比咬-3-基]-苯基卜乙基）-胺甲基酸第三_丁酯（中間物 162) = 中間物191與192 [第三-丁氧羰基-(3-{5-[6-(6-甲基-P比啶_2_基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡 136737 -153- 200934781 啶-4-基]-吡啶-3-基}-芊基）-胺基]-醋酸（中間物191)與 [第二-丁氧幾·基-(3-{5-[6-(6-曱基-p比咬-2-基）-1Η-ρ比σ各并[2,3-b]p比 啶-4-基]-吡啶-3-基}-芊基）-胺基]-醋酸甲酯（中間物192) 使4-風基-6-(6-甲基-p比咬-2-基）-1Η-ρ比洛并[2,3-b]p比咬（中間 物6) (1當量，3.08毫莫耳，750毫克）與（第三-丁氧羰基-丨3-[5-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-吡啶-3-基]-辛基卜胺 基）-醋酸甲酯（中間物145) (1當量，3.08毫莫耳，1.49克）溶 於DME/EtOH (1:1，8毫升）中。然後添加Na2C03水溶液（2M， ® 2 當量，6.16 毫莫耳，3.08 毫升）與 Pd(PPh3 )4(〇.〇5 當量，0.154 毫莫耳，178毫克）’並將所形成之混合物使用微波輻射在 130°C下加熱20分鐘。於真空中移除溶劑，接著添加飽和 NaHC〇3水溶液’且以DCM萃取混合物。使有機層以MgS04 脫水乾燥’過濾，及濃縮。使粗產物藉管柱層析純化 (DCM/MeOH 21:1 ’ 然後 DCM/MeOH/NH3 100:300:1)，個別產生 純甲酯與酸；[Μ+ΗΓ(酯）=564，[M+H]+(酸）=550。 中間物193與194 ❹ [弟二-丁氧幾基_(3-{5-[2-(6-甲基-p比咬-2-基）-7H-p比u各并[2,3-d] 嘴咬-4-基]-P比σ定-3-基}-节基）-胺基]-醋酸曱醋（中間物193)與 [第二_丁氧幾基-(3-{5-[2-(6-甲基-ρ比唆-2-基）-7Η-ρ比π各并[2,3_d]嘴 °定-4-基]-p比咬-3-基}-爷基）-胺基]-醋酸（中間物194)係藉由類 似關於[第三-丁氧羰基-(3-{5-[6-(6,甲基-峨啶-2-基）_1H-吡洛并 [2,3-b>比啶-4-基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-醋酸（中間物191)與 [第三-丁氡羰基_(3_{5_[6_(6_甲基-吨啶冬基）_1H<咯并[2,3七风 σ定-4-基]-p比咬-3-基}-节基）-胺基]_醋酸甲醋（中間物192)之方 136737 -154- 200934781 法製成，其方式是置換4_氯基_6_(6·甲基吡啶_2基）_iH吡咯 并[2,3-b]吡啶（中間物6)，使用4_氯基_2 (6甲基_p比啶_2基）7h_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶（中間物2)。 中間物195與196 [第二-丁氧羰基_(4_{5-[2-(6-甲基-吡啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基]-吡啶·3_基卜芊基）_胺基]_醋酸曱酯（中間物195)與 [第二-丁氧羰基_(4-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧 σ疋冰基风啶-3-基}-芊基）_胺基]-醋酸（中間物196)係藉由類 似關於[第三-丁氧羰基_(3_{5_[2_(6_甲基_ρ比啶_2_基）_7Η吡咯并 [2’3-d]嘴咬冬基]-Ρ比啶_3_基卜苄基胺基]_醋酸甲酯（中間物 193)與[第三·丁氧羰基_(3_{5_[2_(6_甲基_吡啶_2基pH吡咯并 [2,3-d]嘧咬-4-基]-吡咬各基}-苄基）-胺基]-醋酸（中間物194)之 方法製成，其方式是置換（第三-丁氧羰基-{3-[5-(4,4,5,5-四甲 基-[1，3,2]一氧爛伍圜_2_基）_p比咬-3-基]-爷基}-胺基）_醋酸甲西旨 (中間物145)，使用（第三-丁氧羰基-{4_[5_(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2] ^ 二氧硼伍圜_2_基）-吡啶-3-基]-苄基}-胺基）-醋酸曱酯（中間物 149)。 中間物197 1-(4·溴苯基)-1-曱基乙胺 將氣化鈽（111)(3當量，33毫莫耳，8.0克）在THF (80毫升） 中之混合物使用乾冰浴冷卻至-70°C。然後添加曱基鋰 (1·5Μ，3當量，33毫莫耳，22毫升），並將所形成之混合 物於-7(TC下攪拌90分鐘，接著添加4-溴基苯甲腈（51§11^-Aldrich，St. Louis, USA) (1 當量，10.9 毫莫耳，2.0 克）在 THF (5 136737 -155- 200934781 毫升）中之溶液。將混合物在_7(rc下再攪拌3〇分鐘，然後 溫熱至室溫。添加氫氧化銨水溶液，並使此混合物於Hyfl〇
Super-Cel上過濾。使濾液在真空中濃縮，添加醋酸與水， 且以DCM洗滌水層。藉由添加氫氧化銨水溶液調整水層至 PH比，接著以DCM萃取混合物。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及在真空中移除溶劑，產生標題產物；[M+H]+ = 214/216。 中間物198至200 下列中間物，意即 1-(3-溴苯基)小甲基-乙胺（中間物ι98)， 1-(4-漠基-3-甲基-苯基)_1_甲基-乙胺（中間物199)， 1-(4-漠基-2-甲基-苯基)-.1-甲基-乙胺（中間物2〇〇)， 係藉由類似關於1-(4-溴苯基）_ι_甲基_乙胺（中間物197)之 方法製成，其方式是置換4_溴基苯甲腈，使用其相應之 腈，意即個別為 3- 溴基苯甲腈（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， 4- 溴基-3-曱基-苯曱腈（sigma_Aldrich，St. L〇uis，USA)，或 4-溴基-2-甲基-苯曱腈（Sigma_Aldrich，St L〇uis，USA)。 中間物201 [1-(4-溪苯基）-1-甲基_乙基胺甲基酸第三_丁酯 於^(4-溴苯基)-1-甲基-乙胺（中間物197) (1當量，10.8毫莫 耳’ 2.34克）在THF (50毫升）中之溶液内，添加TEA (1.5當 量，16.2毫莫耳’ 2.26毫升）與b〇c20 (1.1當量，11.9毫莫耳， 2.6克）。將所形成之混合物在室溫下攪拌4小時。蒸發溶 136737 •156· 200934781 劑，添加飽和NaCl水溶液，並以DCM萃取混合物。使合併 之有機層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在減壓下移除溶 劑，獲得標題化合物；[M+H]+= 314/316。 中間物202至211 下列中間物，意即 [1-(4-溴苯基)-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（中間物2〇2)， [4-(5-漠-峨咬-3-基）-芊基]-胺曱基酸第三_丁酯（中間物 203) ， [1-(3-漠笨基）-1-甲基-乙基]-胺甲基酸第三丁醋（中間物 204) ， [3-(5-溴-吡啶-3-基）-苄基]-胺甲基酸第三_丁酯（中間物 205) ， [(S)-l-(4-溴苯基）-乙基]-胺甲基酸第三-丁酯（中間物2〇6)， [(R)-l-(4-溴苯基）-乙基]-胺甲基酸第三_丁酯（中間物2〇7)， {[3-(5-溪-峨咬-3-基爷基]-第三-丁氧羰基_胺基}_醋酸曱酯 (中間物208)， {[4-(5-漠-峨咬-3-基）-爷基]-第三-丁氧羰基_胺基}_醋酸甲酯 (中間物209)， [1-(4-溴基-3-曱基-苯基）小甲基-乙基]-胺甲基酸第三丁酯 (中間物210)， [1-(4-溴基-2-曱基-苯基）-1-甲基-乙基]-胺曱基酸第三丁酯 (中間物211)， 係藉由類似關於[H4-漠苯基η-曱基_乙基胺曱基酸第 三-丁酯（中間物201)之方法製成，其方式是置換1-(4溴苯 136737 -157· 200934781 基）-1-甲基-乙胺（中間物197)，使用其相應之胺，意即個別為 1-(4-漠苯基）-乙胺（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)， 4-(5-漠-叶匕唆-3-基)-节胺（中間物74)， 1-(3-溴苯基）-1-甲基-乙胺（中間物198)， 3-(5-溴-吡啶-3-基）-芊胺（中間物75)， (S)-l-(4-';臭笨基）-乙胺（Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)， (R)-l-(4-漠苯基）-乙胺（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA)， [3-(5-溴-p比咬-3-基）-苄胺基]-醋酸甲酯（中間物67)， [4-(5-溴-p比°定-3-基）-节胺基]-醋酸曱酯（中間物68)， 1-(4-溴基-3-曱基-苯基）-1-甲基-乙胺（中間物eg)，或 1-(4-溴基-2-甲基-苯基）-1-甲基-乙胺（中間物2〇〇)。 中間物212 (5-溴-p比咬-3-基）-胺甲基酸第三丁酯 於 3-胺基-5-溴基 p比咬（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA) (1 當量， 5.7毫莫耳’ 1.00克）在DMF (10毫升）中之溶液内，添加B〇C2 〇 (1.1當量，6.3毫莫耳，1.37克）與TEA (0.25當量，1.44毫莫 耳’ 0.2毫升）。將所形成之混合物在9〇°c下攪拌2小時，然 後倒入水中’並以EtO Ac萃取。將有機層以水與飽和NaC1 水溶液洗條’以MgS〇4脫水乾燥’及在減壓下渡縮。使粗 產物藉管柱層析純化（己烧/Et〇Ac)，而得標題化合物； [M+H]+= 273/275。 中間物213 2-(3-溪苯基）四氩p比洛·ι_竣酸第三丁醋 於 2-(3-溴苯基）四氫 Ρ比 u各鹽酸鹽（chemCollect GmbH, Remscheid， 136737 -158- 200934781
Germany) (1當量，1.89毫莫耳，500毫克）在THF (10毫升）中 之溶液内，在0°C下，添加LHMDS (1M，在THF中，2.2當 量’ 4.1毫莫耳’ 4·1毫升）。移除冷卻浴，並將混合物擾拌 10分鐘’然後添加BoC2〇 (1當量，1.89毫莫耳，411毫克）在 THF (5毫升）中之溶液。將所形成之混合物再授拌2小時， 接著添加HC1水溶液（1M)，且以EtOAc萃取混合物。使有機 層以MgS〇4脫水乾燥’過濾，及在真空中濃縮，獲得標題 化合物；[M+H]+= 326/328。 ®中間物214 5-溴基-Γ，2·，3·，6'-四氫-[3,4’]聯吡啶係藉由類似關於3_胺基_N_ {5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3- 基}-丙醯胺（實例50)(途徑G)之方法製成，其方式是置換（2_ {5-[2-(6-曱基-p比啶·2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-说啶-3-基 胺甲醯基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物59)，使用5溴 基-3'，6’-二氫-2Ή-[3,4’]聯p比咬基4'-幾酸第三丁酯（中間物
中間物215 1-(5-溴基-3'，6’-二氫-2Ή-[3,4']聯 ρ比咬·1’-基）_ 乙酮 於5-/臭基-1，2,3,6-四氫-[3,4']聯ρ比咬（中間物214) (1當量， 0.523毫莫耳，125毫克）在DCM (5毫升）中之溶液内，在0〇c 下，添加ΤΈΑ (1.1當量，0.575毫莫耳，〇〇8毫升^然後添 加氯化乙醯（1.1當量，0.575毫莫耳，α〇41毫升），並將所形 成之混合物於室溫下攪拌20小時。添加另外之ΤΕΑ (11當 量，0.575毫莫耳，0.08毫升）與氯化乙醯（ι ι當量，〇575毫 136737 -159· 200934781 莫耳’ 0.041毫升），且再持續攪拌15小時。將混合物以 DCM稀釋，並以10% LCO3水溶液洗滌。使有機層以MgS〇4 脫水乾燥，過濾，及在減壓下移除溶劑，獲得標題化合 物；[M+H]+= 281/283。 中間物216 2-(6-甲基-说咬-2-基）-4-(5-三甲基矽烷基乙炔基_吡啶各基）_7Η_ 吡咯并[2,3-d]嘧啶 於4-(5->臭-咐啶-3-基）-2-(6-甲基-咐啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] ® 喷咬（實例16) (1當量’ 0.451毫莫耳，250毫克）在TEA/DMF (1:1，6毫升）中之懸浮液内，添加碘化銅①（〇1當量， 0.045 毫莫耳 ’ 8.8 毫克）、pdCl2(PPh3 )2(〇.1 當量，〇·〇45 毫莫 耳，32.3宅克）及二甲基石夕烧基乙炔（sigma_Aldrich，St. Louis， USA) (1.5當量，〇·68毫莫耳，0.098毫升）。將所形成之混合 物在90 C下攪拌1小時。於真空中移除溶劑，然後添加飽 和NaHC〇3水溶液，並以Et〇Ac萃取混合物。將有機層以飽 q 和NaC1水溶液洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在減壓下濃 縮。使粗產物藉逆相HPLC純化，並於EtOAc中再結晶，獲 得標題化合物；[M+H]+ = 384。 中間物217 1 [3 (5-/臭-p比咬-3-基）_丙_2_炔基]_4_曱基_六氫p比p井係藉由類 似4-{5-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基）_丙+炔基]_p比啶_3基} 2 (6甲 基-峨变-2-基）-7H-吡咯并[2,3-ci]嘧啶（實例122)(途徑J)之方法 製成，其方式是置換4-(5-溴-吡啶-3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，使用3,5_二溴基吡啶（Sigma_Aldrich，货. 136737 -160- 200934781
Louis, USA)。 中間物218 3-(5-、;臭-峨。定-3-基）-丙-2-块-1-醇係藉由類似H3(5溴吡啶各 基）-丙-2-炔基]-4-甲基-六氫吡畊（中間物217)之方法製成其 方式是置換1-乙基-4-丙-2-快基-六氫吡畊，使用炔丙醇 (Sigma-Aldrich，St. Louis, USA)。 中間物219 (6-破比咬基甲基）_二甲基_胺係藉由類似4-蛾基-2-(6-甲 基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧唆（中間物3)之方法製成， 其方式是置換4-氯基-2-(6-甲基-吡啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶（中間物2)，使用（6-溴-吡啶-3-基曱基）_二曱基_胺（中間物 65) ° 中間物220 (5’-演-[2,3’]聯吡啶-5-基甲基)二甲基.胺 於（6-蛾-P比。定-3-基甲基）-二甲基_胺（中間物219) Q當量， ❹ 3·89毫莫耳’ 1.02克）在DME/EtOH (1:1，1〇毫升）中之溶液内， 添加5-溴比咬各二經基删烧（中間物1〇〇) (L1當量，4 28毫 莫耳，0.864 克）、Pd(PPh3 )4(〇.〇5 當量，0.195 毫莫耳，0.225 克）及NazCO3水溶液(4M，3當量，11.7毫莫耳，2.92毫升）。 將所形成之混合物使用微波輻射在13〇它下加熱2〇分鐘。 使此處合物經過矽藻土墊過濾，及在減壓下濃縮。添加 2M HC1水溶液，並以DCM洗滌混合物。使用Na0H水溶液 調整水層至pH 11 ’且以DCM萃取。使有機層以MgS04脫水 乾燥’並於真空中移除溶劑。將粗製混合物使用逆相 136737 -161 - 200934781 HPLC純化，而得標題化合物；[M+H]+= 292/294。 中間物221 5-漠·基-3,4-二氫-2H-^ D南并[2,3-c]p比 σ定 步驟A : 3-(3,5-二溴-吡啶-4-基）-丙烯酸乙酯 使 3,5-二漠-?比。定-4-羧甲搭（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1 當 量，15.1毫莫耳，4.0克）懸浮於EtOH (50毫升）中。然後添 加膦酸基醋酸三乙醋（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (1.1當量， 16.6毫莫耳，3.32毫升）與乙醇鈉（21%，在EtOH中，1.1當 ® 量，16.6毫莫耳，6.12毫升）。將所形成之混合物於室溫下 攪拌15分鐘，然後添加飽和NaHC03水溶液。以DCM萃取混 合物，並使有機層以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃縮。 藉管柱層析純化（己烷/EtOAc)，產生標題化合物；[M+H]+ = 336。 步驟B : 3-(3,5-二溴-吡啶-4-基）-丙-1-醇 於3-(3,5-二溴-吡啶-4-基）-丙烯酸乙酯（1當量，17.0毫莫 ^ 耳，5.7克）在EtOH (100毫升）中之溶液内，在-18°C下，添加 NaBH4 (2當量，34.0毫莫耳，1.29克）。移除冷卻浴，並將混 合物於室溫下攪拌1.5小時。然後添加另外之NaBH4 (0.78當 量，13.2毫莫耳，0.5克），且將混合物在50°C下加熱6小 時。於冷卻至室溫後，添加冰醋酸，然後，在減壓下濃縮 混合物、使殘留物溶於EtOAc中，並以HC1水溶液（1M)、飽 和NaHC03水溶液及飽和NaCl水溶液洗滌。使有機層以 MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。將粗產物使用 管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而得標題化合物；[M+H]+ = 136737 -162- 200934781 295。 步称C : 5-溴基-3,4-二氫-2H-喊喃并[2,3-c>比咬 於3-(3,5-一漠比咬-4-基）-丙-1-醇（1當量，4.41毫莫耳，1.3 克）在DME (8毫升）中之溶液内，添加氯化銅①（〇 〇5當量， 0.22窀莫耳’ 22毫克）、2_胺基吡啶（〇 〇5當量，〇 22毫莫 耳，21 毫克）及 NaOMe (5.4M，在 MeOH 中，1.5 當量，6.61 毫 莫耳，1.22毫升）。將所形成之混合物使用微波輻射在7〇t： 下加熱20小時。然後添加飽和NaHC〇3水溶液，並以Et〇Ac ® 萃取混合物。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真 空中濃縮。將粗產物使用管柱層析純化（己烷/EtOAc)，而 得標題化合物；[M+H]+= 214/216。 中間物222 3-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡 咬-3-基}-芊胺基）-丙酸乙酯係藉由類似關於（4_{5_[6_(6_甲基_ 外匕咬-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡啶_3-基}-苄胺基）-醋 ❹酸甲酯（實例133)(途徑E)之方法製成，其方式是置換胺基_ 醋酸曱酯’使用3-胺基-丙酸乙酯（Rare Chemicals GmbH，Kiel, Germany)。 中間物223 甲烷磧酸3-(5-溴·Ρ比啶·3·基)丙_2-炔基醋 使3-(5-溴-ρ比啶-3-基）-丙-2-炔-1-醇（中間物218) (1當量，2.41 毫莫耳’ 510毫克）溶於DCM (5毫升）中，然後添加TEA (1.5 當量’ 3.61毫莫耳’ 〇·5毫升）與氯化甲烷磺醯（1.5當量， 3.61毫莫耳’ 0.28毫升）。將所形成之混合物在室溫下攪拌 136737 -163- 200934781 30分鐘。於添加水後，分離液層，並使有機層以MgS〇4脫 水乾燥，過濾，及在減壓下濃縮，獲得標題化合物。 中間物224 3-演基-5-[3-(3,3·二氟·四氫峨洛小基）丙小块基]_p比咬 於甲烷磺酸3-(5-溴-吡啶-3-基）·丙_2_炔基酯（中 當量，⑽莫耳，娜毫克）在DMF(6毫升）中== 添加Κ2〇Μ2·5當量，4.88毫莫耳，674毫克）與^二氟四氫 Ρ比略鹽酸鹽（ABCR GmbH & C〇· KG，Kadsruhe，Germany) (1.2 當 里，2.34毫莫耳，336毫克）。將所形成之混合物於8〇t>c下 加熱2小時。使反應混合物冷卻至室溫，然後添加水，並 以EtOAc萃取混合物。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾， 及在真空中移除溶劑。藉管柱層析純化，產生標題化合 物；[M+H]+= 301/303。 中間物225與226 下列中間物，意即 ❿ 4-⑽-漠K -3-基）-丙-2-炔基]-嗎福啉（中間物225)， [3-(5-演-被唆-3-基）-丙-2-块基]-二f基_胺（中間物226)， 係藉由類似關於3-溴基-5-[3-(3,3-二氟-四氫p比咯小基）_丙小 炔基]-吡啶（中間物224)之方法製成，其方式是置換33_二 氟-四氫吡咯鹽酸鹽’使用其相應之胺，意即 嗎福啉（Sigma-Aldrich, St. Louis，USA)， 二甲胺（Sigma-Aldrich，St. Louis，USA)。 中間物227 [3-(5-溴-P比咬-3-基)-苯基]-醋酸甲酯 136737 -164- 200934781 於[3-(5-溴-吡啶-3-基）·苯基]_醋酸（中間物94) (ι當量，* j毫 莫耳，1.2克）在THF (15冑升）中之溶液内，添加二氯化亞 疏醯（1.5t量，6.16毫莫耳，⑽毫升），並將所形成之混 合物在室溫下授拌30分鐘。然後添加Me〇H (3當量，123毫 莫耳0.5毫升）並再持續攪拌20小時。添加1〇% NaHC〇3 水溶液，接著以難c萃取。使有機層以Μ_4脫水乾燥， 過濾、，及在真空中移除溶劑。粗製混合物藉管柱層析之純 化（己烷/EtOAc)，獲得標題化合物；[M+H]+= 3〇6/3〇8。 中間物228
[1-(4-溴苯基)-1-甲基·乙基].二曱基胺 於1-(4-溴苯基）小甲基-乙胺（中間物197) (1當量，6 〇7毫莫 耳，1.3克）在DMF (25毫升）中之溶液内，添加聚甲醛卬當 量，152毫莫耳，4.56克）與甲酸（15當量，91毫莫耳，419 克）。將所形成之混合物在80°C下加熱2小時。於冷卻至室 溫後’過滤此混合物’並於減壓下移除溶劑。添加水接 著以EtOAc萃取。使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在 真空中移除溶劑’而得標題化合物；Pyl+Hj+ = 242/244。 中間物229 1-[4-(5-漠-峨咬-3-基）-苯基]-1-甲基-乙胺係藉由類似關於3_ 胺基-N-{5-[2-(6-曱基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨 啶-3-基}-丙醯胺（實例50)(途徑G)之方法製成，其方式是置 換（2-{5-[2-(6-曱基比咬-2-基）-7H-吡略并[2,3-d]喷咬_4-基]-峨咬_ 3-基胺甲蕴基}-乙基）-胺甲基酸第三-丁酯（中間物59)，使用 {H4-(5-溴-峨啶-3-基）-苯基]-1-曱基-乙基卜胺曱基酸第三丁 gt 136737 -165- 200934781 (中間物87)。 中間物230 4-{1-[4-(5-漠-p比咬-3-基）-苯基]-1-曱基-乙基}-嗎福淋 將1-[4-(5-溴-P比啶-3-基）-苯基]-1-曱基-乙胺（中間物229) (1當 量，1.72毫莫耳，500毫克）、TEA (3.5當量，6.01毫莫耳， 608 毫克）及 2-氯乙基鱗（Sigma-Aldrich, St. Louis, USA) (4 當量， 6.87毫莫耳，0.8毫升）在DMF (10毫升）中之混合物，使用微 波輻射，於150°C下加熱1小時。使混合物在減壓下濃縮， 然後添加飽和NaHC03水溶液，接著以EtOAc萃取。使有機 層以MgS04脫水乾燥，過濾，及在真空中移除溶劑。粗製 混合物藉管柱層析（己烷/EtOAc)之純化，獲得標題化合 物；[M+H]+= 361/363。 中間物231 2-{1·[4-(5-漠-p比咬-3_基）-苯基]-1-曱基-乙胺基}-乙醇 於1-[4-(5-溴-吡啶-3-基）-苯基]-1-甲基-乙胺（中間物229) (1當 量，1.72毫蓽耳，500毫克）在DMF (10毫升）中之溶液内， 添加NaH (1.2當量，2.06毫莫耳，82毫克），並將所形成之 混合物在室溫下攪拌30分鐘。然後添加2-溴基乙醇（51811^-Aldrich, St. Louis, USA) (2 當量，3.43 毫莫耳，0.24 毫升），且 將混合物於100°C下加熱4小時。添加2M NaOH水溶液，並 以DCM萃取混合物。使有機層以MgS04脫水乾燥，過濾， 及在真空中移除溶劑，獲得標題化合物；[M+H]+= 335/337。 136737 -166-

Claims (1)

  1. 200934781 七、申請專利範圍： 1. 一種式I化合物
    呈自由態、鹽及/或溶劑合物形式，其中 τ!為經由環碳原子結合至分 杜甘蘭 共餘〇(M习之4-至14-員雜環 族基團，或C4-C] 5 -環烯基，其每_個# Ί 1固係為未經取代，戋 基、羧基或硝基取代； 獨立地在一、二或三個位置上被Ri、Ci_c8•烷氧基、C: C10-環烷基、Cl_C8_貌硫基、齒基、_基^_烧基、胺 基、q-cv烷胺基、二（Cl_C8_烷基）胺基、氰基、酮基、羥 丁2為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4至14員雜環 族基團’且未經取代或獨立地在一、二或三個位置上被 R!、R2、R3、CVC8-院氧基、CVQ-烧氧m 基、Cl_c8_ 燒琉 基、鹵基、鹵基C]-C8-烷基、胺基、q-C8-烷胺基、二(Ci _ c8-烷基）胺基、-C(=0)NR4R5、-NHCCtO)!^、-1^(0=0)-(^-c8- 烧基-NR4 R5、氰基、酮基、經基、叛基或頌基取代； 心為^-匸8·烷基、eves-烯基或C2-cs-炔基’未經取代或镯 立地在一、二或三個位置上被缓基-Ci -C8 -烧基、Ci -C8 -境 氧基-羰基-q-C8-烷基、羥基、酮基、氰基、胺基、 烷胺基、二（q-Cs-烷基）胺基、Ci-Cs-烷醯胺基、羧基-q、 136737 200934781 c8-烷胺基、Ci-Q-烷氧基-羰基-q-CV烷胺基、N_(羧基_Ci_ c8-炫基）-N-(Ci-C8-烧基）-胺基、N-CCi-Q-烧氧基-獄基-Ci-Cs- 烧基）具((^ -C8 -炫基）-胺基、醯胺基-C! -C8 -院胺基、N-單-或 N，N-二-(C〗-C8 -烷基）-醯胺基-C8 -烷胺基、三-(q _c8 -烷基）- 石夕烧基、鹵基、Cj-Cg-烧氧基、r3、-c(=0)-R3、-C(=0)NR4R5 、-Ni^CsOK^-CV烷基或-so2nr4r5 取代； 112為（：6-(：15-芳基、€4-0：15-環烷基或(：4-(：15-環浠基，其每一 個係為未經取代’或獨立地在一、二或三個位置上被酮 基、鹵基、羥基、R]、R3、CVCV烧硫基、胺基、q-CV 烧胺基、二（C^-Cs-烧基）胺基、氰基、缓基、硝基、c6- Ci5-芳基-氧基、画基Ci-Q-烷基、-NR4R5、R4R5N-CVC8-烷 基、烧氧基、Rs-Ci-Cg-烧基、-0%、-〇_r3、 -C(=〇)-R3 ' -C(=0)-NH2 ' -C(=0)NR4R5 - -€(=0)-0^! ' -0-C(=0)- Ri、-S〇2-NH2、-S02-R!、CVQ-烷基-S02-NH-、-C(=〇)-NH- R3、方基-C6-C15-S〇2_、-SO2-R3 或-S02NR4R5 取代； R3為4-至14-員雜環族基團’經由碳原子結合，或若其包 含未經結合至雙鍵之環氮’則經由環氮或環碳原子結 合’且係為未經取代或獨立地在一、二或三個位置上被 嗣基 '胺基、鹵基、q-Cg-烷胺基、二（q-cv烷基）胺基、 氮基、經基、羧基、硝基、Rl、Ci_C8_烷氧基、Ci_C8_烷 硫基、自基q-Cg-烧基、-(:(=0)-1^、-C(=0)-NH2 或-so2-nh2 取代； R4與心係獨立為氫、Rl、Cl_c8_烧胺基、二（Ci_c8_烷基）胺 基、C6-C15-芳基、c6_c15_ 芳基 _Ci_c8_ 烧基、Ci_C8_ 烧胺基- 136737 200934781 Ci-C8-院基、二（C1_C8 院基）胺基 _C1_C8 炫基、_c(=〇)_Ri、 R3 或-(^-(^戈基％ ; τ3為Η、心、〇H或Nh2 ;且 X為無論是N或CH ; 其附帶條件是，若x為CH ’則T2為經由環碳原子結合至 为子其餘部份之4-或6-至14-員雜環族基團，且係為未經 取代或獨立地在一、二或三個位置上被心、R2、&、Ci _ cs-烷氧基、Cl_C8_烷氧羰基、Ci_C8_烷硫基、鹵基、_基· c!-c8-烧基、胺基、Ci_c8_烧胺基、二（Ci_c8烧基）胺基、 -c(=c〇m4R5 ' -NH(c=0)Ri、-NH(c=0)_Ci q 烷基 Nr4R5、氰 基、_基、羥基、羧基或硝基取代。 2.如請求項丨之呈自由態、鹽及/或溶劑合物形式之式I化合 物，其中 1為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4至14_員雜環 族基團’或CrC〗5 -環烯基’其每一個係為未經取代，或 獨立地在一、二或三個位置上被Ri、Ci_C8_烷氧基、C3_ Ci〇-環烷基、q-cv烷硫基 '函基、_基Q-Cg-烷基、胺 基、cvq-烷胺基、二（q-cv烧基）胺基、氰基、酮基、羥 基、羧基或硝基取代； 丁2為經由環碳原子結合至分子其餘部份之4-至14-員雜環 族基團，且未經取代或獨立地在一、二或三個位置上被 Ri、R_2、R3、q -Cg -炫氧基.、Q -Cg -烧氧默基、q -C8 -烧硫 基、鹵基、鹵基-C8 -烧基、胺基、Q-C8 -烷胺基、二(q-c8-烷基）胺基、-C(=0)NR4R5、，c8- 136737 200934781 貌基-nr4r5、氰基、酮基、羥基、羧基或硝基取代； Ri為Ci -C；8 -烧基、C2 -Cs -浠基或-Cs -块基，未經取代或獨 立地在一、二或三個位置上被羥基、氰基、胺基、Ci_C8_ 燒胺基、二（Ci-CV炫基）胺基、CVQ-烧醯胺基、i基、Cl- c8-烷氧基、R3、-C(=0)-R3、-C(=〇)NR4R5、-NHCCWKVCV 烷基或-S02NR4R5取代； 尺2為〇6-(：15-芳基、€4-(^15-環烧基或（：4-(：15-環烯基，其每_ 個係為未經取代’或獨立地在一、二或三個位置上被酮 基、鹵基、羥基、R!、R3、q-CV烧硫基、胺基、Cl_c8_ 烧胺基、二（Ci-CV烧基）胺基、氰基、叛基、石肖基、c6_ c15-芳基-氧基、函基-q-Cg-烷基、-NR4R5、R4R5N_Cl_c8_燒 基、RAN-CVCV烧氧基、R3-Cl_c8_烧基、_〇_Ri、〇r3、 -C(=〇)-r3 ^ -c(=〇)-nh2 ' -C(=〇)NR4R5 ^ -C(=0)-0-R1 . -〇.〇(=〇)- h、-so2-nh2、-SCVh、Cl_c8_统基 _s〇2_NH_、c(=〇)姻 R3、芳基-C6-C15-S02-、-S02-R3 或-S02NR4R5 取代； R3為4-至14-員雜環族基團，經由碳原子結合，或若其包 含未經結合至雙鍵之環氮，則經由環氮或環碳原子結 合，且係為未經取代，或獨立地在一、二或三個位置上 被酮基、胺基、鹵基、Cl_C8_烧胺基、二（Ci C8烧基）胺 基、氰基、羥基、羧基、硝基、_R1、C1_C8、燒氧基、 C8 烧硫基南基-Ci -C8 -烧基、-(^(=0)-1^、_c(=〇)-NH2 或 -so2-nh2取代； R4與R5係獨立為氫、_Rl、Ci-C8_烷胺基、二（Ci_C8烷基）胺 基C6 Ci5芳基、C6-C15-芳基-Ci-C8-烧基、烧胺基- 136737 -4· 200934781 q-cv烷基、二（q-cv烷基）胺基_Ci_C8_烷基、_c(=0)_Ri、 R3 或-C! -Cg -院基-R3 ; T3為Η、R〗、OH或NH2 ;且 x為無論是N或CH; 其附帶條件是，若X為CH ’則τ2為經由環碳原子結合至 分子其餘部份之4-或6-至14-員雜環族基團，且係為未經 取代，或獨立地在一、二或三個位置上被Ri、R2、R3、 Q-CV烧氧基、q-Q-烷氧羰基、Cl_C8_烷硫基、鹵基、鹵 基Ά-C8-烧基、胺基、q-Q-烧胺基、二（q-CV烧基）胺基 、-C(=〇)NR4R5、-、-NtKCsOHVCV烷基-NR4R5、 鼠基、嗣基、經基、觀基或ί肖基取代。 3. 如請求項1或2之式I化合物、其鹽及/或其溶劑合物，其 中X為Ν。 4. 如請求項1或2之式I化合物、其鹽及/或其溶劑合物，其 中X為CH。 5. 如請求項〖之式〖化合物，其中 Τι為經由環碳原子結合之吡啶基，其係為未經取代或被 ci_c8-烷基取代； A為經由碳原子結合之吡啶基，其係為未經取代或被以 下取代，C^-Q-烧基、C2-C8-稀基、C2-C8-快基、六氫p比咬 基-C2-C8-炔基、六氫吡啡-C2-C8-块基、q-Cs-烷基六氫吡 11 井~c2 -C8 -炔基、p比坐基-C2 -C8 -炔基、C〗-C8 -烧基p比p坐基-C2 -Cg-块基、鹵基u比II坐基-C2-Cg-快基、二鹵基-p比σ坐基-C2-Cg-炔基、嗎福淋基-C2-C8-炔基、硫代嗎福啉基_c2-C8-炔基、 136737 200934781 S’s-二酮基-硫代嗎福啉基_C2_C8_炔基、環戊烯基、環己烯 基、羥基、羥基-C]-C8-烷基、胺基、氰基、Cl_c8_烷硫 基；被苯基或吡啶基取代，其每一個係本身為未經取 代’或被一至三個取代基取代，取代基獨立選自包括C1_ cs-烧基、羥基、q-cv院氧基、羥基-q-cv烧基、胺基_ q-Cs-烷基、單-或二_(Ci_c8_烷基）_胺基_Ci_C8_烷基、羥基_ Q-CV院胺基-q-Q-烧基、羧基-Ci-CV燒胺基-q-Q-院基、 C1-C8_烷氧羰基-q-Cs-烷胺基-q-Cs-烷基、羧基_(^-(：8-烷 基、-Cg -烧氧基-叛基-Cg -烧基、嗎福淋基 '硫代嗎福 11林基、S-單-或S，S-二酮基硫代嗎福琳基、鹵基、一氮四圜 基-c〗-C8-烷基、羥基一氮四園基-c〗-C8-烷基、吡唑基-C!-Cg -烧基、C! -Cg -烧基p比峻基-C! -Cg -烧基、鹵基p比β坐基-Cj _ Cs -烧基、二li基-p比β坐基-Ci -C8 -烧基、六氫p比呼基-C8 -烷基、q-cv烷基-六氫吡畊基-Ci-cv烷基、嗎福啉基-cv 匸8 -烧基、硫代嗎福p林基-Ci -Cg -烧基、S-單-或S,S-二嗣基硫 代嗎福η林基-C! -Cg-烧基、胺基四氯p比洛并-Ci -Cg-炫基、N-卓-或Ν,Ν-二-(Ci -Cg -烧基）-胺基四氯p比略并-Ci -Cg-烧基、N-匸1_(^-烧基-六鼠'1比11井基-〇1-〇8-院基、六氮11比11井基、1^-(1!1-c8 -院基-六氫吡畊基、四氫吡咯基、六氫卩比啶基、四氫吡 σ定基、Ci -Cg-统基-四鼠11比咬基、Ci -Cg-烧S蓝基-四氮V»比咬 基、六氫吡畊-羰基（六氫吡畊-c(=0)-)及N-q -C8 -六氫吡畊-羰基；鹵基、q-cv烷氧基、cvc8-烷醯基-胺基、羥基-q-Cg -烧酿基-胺基、胺基_Ci -Cg -烧酿基-胺基、單-或二-(Ci -Cg -炫》基）-胺基-Cj -Cg -烧酿基-胺基、Ci -Cg -烧酿基基-胺基- 136737 -6- 200934781 Cl -cs -烷醯基-胺基、胺甲醯基、N_c] _c8 _烷基-胺曱醢基、 N-(經基-q-C：8-烧基）-胺曱醯基、N-(單-或二-(q-Cg-烧基）胺 基-C丨-cs-烧基）-胺曱醢基、吨α坐基、匚丨_匚8 _咐嗤基、p号二 唑基、四唑基、3,4-二氫-2H-哌喃并吡啶基、Ci_q_^基_ 3,4-二氫-2H-哌喃并吡啶基、-C8 -六氫吡啼基）-(：】-C8 - 烷基-胺甲醯基、六氫吡啶基、羥基_六氫吡啶基、六氫吡 畊基、N-q -Cs-烷基-六氫吡畊基、嗎福啉基、硫代嗎福啉 基或S-單-或S，S-二酮基-硫代嗎福啉基； ® 或為Μ丨哚基、異^丨哚基，或較佳為喳啉基、異喳啉基或 3’4-一風底喃弁ρ比咬基， T3為氣，且 X為CH或N， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 6.如請求項2之化合物，其中 Τι為經由環碳原子結合之吡啶基，其係為未經取代或被 —. Ci -Cg -烧基取代； ❹ 丁2為經由碳原子結合之吡啶基，其係為未經取代或被以 下取代’ C! -C：8 -烧基、環己浠基、苯基，該苯基係本身為 未經取代，或被一至三個取代基取代，取代基獨立選自 包括q-cv烷基、羥基、q-cv烷氧基、羥基-CVCV烷基、 胺基-Ci-Cs-烷基、單-或二·(q-Cg-烷基）-胺基-q-cv烷基、 嗎福淋基、硫代嗎福啉、s-單-或s，s-二酮基硫代嗎福嘛 基、鹵基、六氫吡畊基-q-Cs-烷基、N-CVQ-烷基-六氫咐 畊基-C丨-Cs-烧基、六氫峨畊基、N-Ci -C8-烧基-六氫P比P井 136737 200934781 基、四氫P比嘻基、六氫P比咬基、六氫P比畊-幾基（六氫P比 畊-C(=0)-)及N-CVQ-六氫吡畊-羰基；CVQ-烷氧基、CVQ-烷醯基-胺基、羥基-C8 -烷醯基-胺基、胺基-Cs -烷醯 基-胺基、單-或二-(q -C8-烷基）-胺基-C8 -烷醯基-胺基、 (^-(^-烷醯基基-胺基心-心-烷醯基-胺基〜胺曱醯基、；^-CVQ-烷基-胺甲醯基、N-(羥基-Ci-CV烷基）-胺甲醯基、N-(單-或二-(C! -C8 -烷基）胺基-C! -C8 -烷基）-胺f醯基、NKN'-q -Cg-六鼠p比呼基-Cg-烧基-胺甲酿基、六氮p比咬基、經 基-六氫吡啶基、六氫吡p井基、N-Ci-CV烷基-六氫吡畊 基、嗎福啉基、硫代嗎福啉基、s_單-或s，s_二酮基_硫代 嗎福啉基，或被吡啶基取代， 或為4丨嗓基、異啕嗓基’或較佳為v奎淋基或異4淋基’ T3為氮，且 X為CH或N， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 如請求項1之呈自由態或鹽或溶劑合物形式之式I化合 物，其中 為p比咬-2-基或6-曱基比唆—2-基， T2為p比。定-3-基， 4- 甲基-峨啶-3-基、5-甲基吡啶_3_基， 5- 乙块基-ρ比唆各基， 5-[3-(Ν，Ν-二甲胺基丙小炔基吡啶基， 5-[3-(3’3-二氟_四氫吡咯小基）丙小炔基]4啶各基， 5-[3-(4-甲基-六氫峨„井小基)丙]块基]《〇基， 136737 200934781 5-[3-(嗎福啉基）_丙小炔基]吡啶各基， 5-經基戏啶各基、4_羥基吨啶各基， 5-胺基—比啶_3_基， 5-甲硫基-p比啶_3-基， 5-氰基-P比咬_3_基， 5-經甲基比咬各基、4_羥甲基_咐咬_3_基， 5 [3 (羧基-f基）_苯基]_吡啶_3基' 羧基甲基）苯基]吡 啶-3-基， ® 5-[3_(2邊基-乙基)-苯基]-吡啶-3-基、5仰-羧基-乙基)_笨基 ?比变-3-基， 5-(環戊稀-1-烯基比啶_3_基、5_(環己4稀基）峨啶_3基， 5-(2-曱基-苯基）-P比咬_3_基， 5-(3-羥苯基）-吡啶冬基， 5-(4-曱氧基-苯基）-吡啶-3-基、5_(3_甲氧基_苯基）_吡啶_3基、 5-(2-曱氧基-苯基）-吡啶-3-基， ❹ 5-(4-羥甲基-苯基）-吡啶-3-基、5-(3-羥曱基-苯基）_吡啶_3-基， 5-(4-胺基甲基-苯基）-吡啶-3-基、5-(3-胺基甲基-苯基）-vr比啶_3_ 基， 5-[4-(1-胺基乙基）-苯基]-P比η定-3-基， 5-[4-(1-胺基-1,1-二（甲基）-曱基）-苯基]-Ρ比咬_3_基、5-[3-(1-胺基_ U-二（曱基）-甲基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-[4-(1-{Ν，Ν-二曱胺基}-1，1-二-{甲基}-甲基）_苯基]-吡啶_3_ 基、5-[3-{Ν，Ν-二甲胺基卜1，1-二{曱基}-甲基）_苯基]-吡啶各 基， 136737 200934781 5-[4-(1-{Ν，Ν-二甲胺基卜以二_{甲基}_甲基）_2_曱基_苯基]_吡 咬-3-基、5-[3-{N，N-二甲胺基}-i，i-二{甲基卜甲基）_2_甲基-苯 基]-吡啶-3-基、5-[4-(1-{Ν，Ν-二甲胺基卜1，1-二-{曱基卜甲基）-3-曱基-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-{N，N-二甲胺基}-1，1-二{曱基}-曱 基）-3-曱基-苯基]-p比咬-3-基， 5-[4-(1-{2-經乙基胺基卜:^-二（甲基曱基苯基]_吡啶_3_基、 5-[3-(1-{2-羥乙基胺基卜ι，ι_二（曱基 >曱基 >苯基]_吡啶_3_基， 5-[4-(1-{Ν-(2-羥乙基）-N-(甲基）-胺基}-1，1_二（甲基）_甲基苯基;|_ ^ ?比啶-3—基、5-[3-(1-{Ν-(2-羥乙基）-N-(曱基）-胺基）-1,1-二（甲基）-曱基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-[4-(1-嗎福啉基-1，1·二（曱基）_曱基）_苯基]_吡啶各基、5_[3_(1_ 嗎福啉基-1，1-二（曱基)-曱基）_笨基]-峨啶各基， 5-[4-(Ν-甲胺基-曱基）-苯基]-吡啶·3_基、5-[3-(Ν-曱胺基-曱基）-苯基]-ρ比咬-3-基， 5-[4-(Ν，Ν-二曱胺基曱基）_苯基]_吡啶各基、5_[3_(ν，ν_二甲胺 基甲基)-苯基]-吡啶-3-基， ❹ 5-[3-{Ν-(2-經乙基）-胺基曱基}_苯基]_吡咬_3_基、5-[4-{Ν-(2-經 乙基）-胺基甲基}-苯基]-吡咬-3-基、5-[3-{Ν-(3-羥丙基）-胺基 甲基}-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-{Ν-(3-羥丙基）-胺基甲基卜苯基]-外匕咬-3-基， 5-[3-{Ν-(2-羥乙基）-Ν-甲基-胺基甲基卜苯基]-吡啶_3_基、5_[4_ {Ν-(2-羥乙基）-Ν-曱基-胺基甲基}_苯基]-吡啶各基、5·[3_{ν_(3_ 羥丙基）-胺基甲基}-Ν-甲基-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-{Ν-(3-經丙 基）-Ν-甲基-胺基曱基}-苯基]-ρ比咬_3_基， 136737 -10- 200934781 5-[3-{N-(羧基-甲基）_胺基甲基}_苯基]_吡啶冬基、5_[4_{N (幾 基-甲基）-胺基甲基}-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-{N-(2-羧基-乙基）_ 胺基甲基卜苯基]-吡啶-3-基、5-[4-{N-(2-羧基-乙基）-胺基曱 基}-笨基]-P比咬-3-基， 5-[3-{N-(羧基-甲基）_N_曱基-胺基甲基卜苯基]_吡啶冬基、5· [4-{N-(叛基-甲基）_N_曱基_胺基甲基苯基]比啶！基、5_[3_ {N-(2-羧基-乙基）N_甲基-胺基甲基}_苯基]-吡啶_3_基、5_[4_ {N-(2-羧基-乙基）-N-甲基-胺基甲基卜苯基]-吡啶-3-基， 5-[3-{N-(曱氧羰基-曱基）_胺基曱基苯基]_p比咬-3_基、5_[4_ {N-(甲氧羰基-甲基）_胺基甲基卜苯基p比咬_3_基， 5-P-{N_(甲氧羰基-甲基）_N_甲基-胺基甲基卜苯基]-吡啶_3_ 基、5-[4-{N-(甲氧羰基-甲基)-N-曱基-胺基曱基}-苯基]-吡啶-3-基， 5-(4-嗎福啉基甲基-苯基吡啶_3_基、5_(3_嗎福啉基甲基-苯 基）-4b π定-3-基， 5-(4~嗎福啉基-苯基）-吡啶-3-基、5-(3-嗎福啉基-苯基）-吡啶-3-基， 5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基、5-(2-氟苯基）-吡啶-3-基、5-(2-氣苯 基)-p比咬-3-基， 5-[4-(3-羥基一氮四圜小基曱基)_苯基]-吡啶-3-基， 5-[4-(4-甲基-六氳吡畊小基甲基）_苯基]-毗啶-3-基、5-[3-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-吡啶-3-基、5-[4-(4-異丙基-六 氫吡啩-1-基甲基）-苯基]-吡啶-3-基、5-[3-(4-異丙基-六氫吡 畊-1-基甲基）-苯基]-吡啶-3-基， •11 - 136737 200934781 5-[4-(4-甲基-六氫p比ρ井-1-基）_苯基]-p比ο定-3-基， 5-[4-(六氳吡畊-2-基）-苯基]-吡啶各基、5-[3-(六氫吡畊-2-基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-(3-四氫吡咯-1-基-苯基）-吡啶_3_基， 5-(3-四氬吡咯-2-基-笨基）-吡啶_3-基， 5-(4-六氫吡咬-1-基-苯基）-吡咬_3_基， 5-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基）_苯基]-吡啶_3_基、5-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-吡啶-3-基，
    5-[4-(/、風？比併-1-基_c(=〇))-苯基]-p比n定-3-基、5-[3-(六氮ρ比啡· 1-基-C(=0))-苯基]-P比咬-3-基， 5-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基_C(=0))_苯基]_吡啶各基、5_[3 (4_甲 基-六氫吡畊-1-基-C(=0))-笨基]-吡啶-3-基， 5-[4-{3-(二甲胺基）-四氫吡咯小基甲基卜苯基丨·吡啶_3_基， 5-[4-{3,3-(二氟）-四氫吡咯小基曱基卜笨基卜吡啶_3_基， 5-甲氧基-吡啶-3-基、5-乙氧基吡啶-3-基、5-異丙氧基比咬_ 3-基， 5-溴-吡啶-3-基， 5-(丙醯基胺基）-吡咬各基， 5·[(3-經基-丙酿基）-胺基]-p比咬基， 5-[(4-胺基-丁醯基）-胺基]-吡啶各基、5_[(3_胺基，丙醯基胺 基]-吡啶-3-基， 5-[(4-一甲胺基-丁驢基）-胺基]-Ρ比。定_3-基、5-[(3-二甲胺基_丙 醢基）-胺基]-吡啶-3-基， 5-[(4-乙醯胺基-丁醯基）_胺基;吡啶_3_基、5_[(3_乙醯胺基-丙 -12- 136737 200934781 酿基）-胺基]比π定-3-基， 5-(Ν-乙基-胺甲醯基）_吡啶_3_基， 5-[Ν-(3-羥基-丙基）-胺甲醯基]_吡啶-3-基， Ο 5-{Ν-[3-(Ν’，Ν’-二甲胺基）·丙基；μ胺甲醢基}-吡啶_3_基、5_{ν_[2_ (Ν'，Ν'_二甲胺基）_乙基]-胺甲醯基卜吡啶_3_基， 5-{Ν-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基丙基胺甲醯基卜吡啶_3基， 5-[5-(N- f胺基-曱基）_吡啶各基]_吡啶_3基、5_[4_(Ν_甲胺基_ 曱基）-吡咬-3-基]-峨啶_3_基， 5-[5-(Ν，Ν-二甲胺基甲基）_峨啶各基]-峨啶_3_基、5·[4_(ν ν_二 甲胺基甲基）-吡啶_3_基吡啶_3_基， 5-(1-甲基-1Η-吡唑_4-基）-吡啶各基， 5_(六氫吡啶-1-基）-吡啶-3-基， 5-嗎福林基-p比π定各基， 5-(4-羥基-六氫吡啶小基）_吡啶各基 5-(4-甲基六氫吡畊+基）_p比啶·3_基， 聯峨絲，譬㈣糊⑭分、咖㈣絲， :甲胺基聯峨咬基’譬如5、二甲胺基甲基彻聯…-暴， 1，2 ’3，6’-四氫-[w]聯吡啶_3_基， 甲基·二氫聯u比咬基 3-基， 譬如4’-甲基_3，，6，_二氫_2Ή [5,4，]聯吡啶 乙醯基-二氫聯吡啶基 吡啶-3-基， 譬如 4，-乙醯基 _3，，6ι_二氫 _2,η_[5,4，]聯 5-(1Η-四嗤-5-基）巧比咬_3-基， 136737 -13- 200934781 5-[1，3,4]噚二唑_2-基-峨啶_3_基， 5-(l，2,3’4-四氫-異喹啉_6_基）_吡啶_3_基、5 (1，2,3,4_四氫異峻 啉-7-基）-吡啶_3-基， 3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]P比啶-5-基， p套啦-3-基或異p奎淋基， T3為氣，且 X為CH或N， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 β ^ 8.如請求項2呈自由態或鹽或溶劑合物形式之式I化合物， 其中 為ρ比。定-2-基或6-甲基-ρ比咬-2-基， A為吡啶-3-基、4-甲基-Ρ比啶-3-基， 5-(¼己-1-稀基）-p比咬_3_基， 5-(2-曱基-苯基）-p比D定_3_基， 5-(3-經笨基）-p比u定-3-基， 5普甲氧基-苯基）-吡啶-3-基、5-(3-甲氧基-苯基）-吡啶-3-基、 ❹ 5-(2-甲氧基-苯基)-p比。定_3_基， 5-(4-羥曱基-笨基)-吡啶_3_基、5_(3-羥甲基-苯基）-吡啶-3-基， 5-(4-胺基甲基·苯基）-吡啶_3_基、5_(3_胺基曱基_苯基吡啶_3_ 基， 5-[4-(N-甲胺基-曱基）-苯基]_吡啶_3_基、5_[3_(N-甲胺基-曱基）-苯基]-吡啶-3-基， 5-[4-(N，N-二曱胺基曱基）-苯基]-吡啶_3_基、5_[3_(N，N-二甲胺 基甲基）-苯基]-吡啶-3-基， 136737 -14· 200934781 5~(4-嗎福啉基-苯基）-吡啶-3-基、5-(3-嗎福啉基-苯基）-吡啶-3-基， 5-(4-氟苯基）-吡啶-3-基、5-(2-氟苯基）-吡啶-3-基、5-(2-氯苯 基）-p比咬-3-基， 5-[4-(4- f基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]-吡啶_3_基、5-[3-(4-曱 基-六氫p比11 井-1-基甲基）-苯基]―峨咬-3-基、5-[4-(4-異丙基-六 氫p比畊-1-基甲基）-苯基]-吡啶_3_基、5-[3-(4-異丙基-六氫吡 啡-1-基曱基）-苯基]-p比唆-3-基， β 5-[4-(4-甲基-六氫吡畊-μ基）_苯基]_吡啶_3_基， 5-(3-四乱p比略-1-基-苯基）_υ比。定_3_基， 5-(4-六氫？比°定-1-基-苯基）-?比咬_3_基， 5-[4-(4-曱基-六氫吡畊小基）_笨基]_吡啶冬基、5_[4 (4異丙基_ 六氫吡畊-1-基）-苯基]-吡啶各基， 5-[4-(六氫吡畊+基-(：(=0))_笨基]_吡啶；基、5 [3 (六氫吡畊_ 1-基-C(=0))-苯基]-吡啶-3-基， ❹ 5-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基七(=〇))_苯基]_吡啶_3基、5 [3 (4_曱 基-六氫吡畊-1-基_C(=0))_笨基]_吡啶冬基， 5-甲氧基-峨啶-3_基、5_乙氧基吡啶冬基、5_異丙氧基_峨啶-3-基， 5-溴-吡啶-3-基， 5-(丙醯基胺基）_吡啶_3_基， 5-[(3-經基-丙醯基胺基]_吡啶_3_基， 5-[(4-胺基-丁醯基）_胺基吡啶_3_基、5 [(3胺基丙醯基^胺 基]-吡啶-3-基， 136737 -15· 200934781 5-[(4-二甲胺基-丁醯基）-胺基]_吡咬_3_基' 5_[(3_二曱胺基-丙 醯基）-胺基]-吡啶各基’ 5-[(4-乙醯胺基-丁醯基）_胺基]-吡咬各基' 5_[(3-乙醯胺基-丙 醯基）-胺基]-吡啶-3-基’ 5-(N-乙基-胺曱醯基）-吡啶-3-基’ 5-[N-(3-羥基-丙基）-胺甲醯基]-吡啶-3-基’ 5-{Ν-[3-(Ν·，Ν·-二甲胺基）-丙基]-胺甲醯基}-吡啶-3-基、5-{N-[2-(Ν’，Ν·-二甲胺基）-乙基]-胺甲醯基}-吡啶-3-基， 5-{Ν-[3-(4-甲基-六氮ρ比ρ井-1-基）-丙基]-胺曱酿基}-Ρ比咬基， 5-(六氫吡啶-1-基）-吡啶-3-基， 5-嗎福ρ林基比咬各基， 5-(4-羥基-六氫吡啶+基）_吡啶各基， 5-(4-甲基六氫吡畊基）_峨。定各基， [3,4']聯吡啶_5_基、[3,3，]聯吡啶基，或 喳啉-3-基、異喹啉_4_基，
    T3為氯，且 X為CH或N， 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 9· 士 求項1之式1化合物，其係選自具有以下名稱之化合 物組群： 4比咬-3-基-2-吡啶_2_基比咯并[2,3_卿啶； 2 (6甲基-吡啶_2_基)斗吡啶_3基播毗咯并姻啶； (曱氡基-吡啶_3_基）_2-(6_甲基，吡啶_2_基）_7Η_吡咯并[2,3_ d]嘯n定，· 136737 -16- 200934781 2-(6-甲基比啶_2_基）冰(5_苯基_,比啶_3_基）_7H吡咯并[2,3 d] 嘧啶； 4-[5-(4-甲氧基_苯基）_p比咬_3_基]-2-(6-曱基-17比咬_2_基）_7H-p比 嗜·并[2,3-d]令咬； 4-[5-(3-甲氧基_苯基)_p比咬_3_基]_2-(6-甲基_p比咬_2_基)_7H-(r比 D各并[2,3-d]嘴咬； 4-[5-(4-氟苯基）_吡啶_3_基]_2_(6_甲基-吡啶_2_基）_7H-吡洛并 [2,3-d]嘧啶； 4-[5-(2-甲氧基_苯基）比咬_3_基]_2_(6_甲基比咬_2_基）_7H-p比 11 各并[2,3-d]癌咬； (4-曱基-六氫吡畊小基）_(4_{5_[2鲁甲基_p比啶基）7私吡 哈并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶冬基}-苯基）_甲酮； 4-{5-[3-(4-甲基-六氫吡畊+基甲基）_苯基]_吡啶_3_基} 2_(6_ 甲基—比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； N-乙基-5-[2-(6-甲基-P比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]- 柊驗酿胺； N-(2-二甲胺基-乙基）_5—[2-(6-曱基-μ比啶_2-基）-7H-吡咯并 [2,3-d]嘧咬-4-基]-於驗醢胺； N-(3-二甲胺基-丙基）_5-[2-(6-甲基-吡啶_2-基）-7H-吡咯并 [2,3-d]D密咬-4-基]•於驗酿胺； 4-{5-[4-(4-甲基-六氫吡畊_1_基）_苯基]_吡啶_3_基}_2_(6甲基_ p比唆-2-基）-7H-p比嘻并[2,3'd]n密咬； 4-{5-[4-(4-異丙基-六氫吡畊4_基）_苯基]比啶_3_基}_2_(6曱 基-ρ比咬-2-基）-7Η-ρ比洛并[2,3-d]n_。定； 136737 -17· 200934781 4-(5-》臭-峨啶-3-基）-2-(6-甲基-咕啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧 啶； 2-(6-甲基比啶-2-基）-4-[5-(4-六氫吡啶-1-基-苯基）_吡啶_3_ 基]-7H-峨嘻并[2,3-d]嘧咬； 2- (6-甲基-咐啶-2-基）-4-[5-(3-四氫吡咯-μ基-苯基）_吡啶_3_ 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧咬； (4-甲基-六氫吡畊-μ基）_(3_{5_[2-(6-甲基-P比啶-2-基）-7H-吡 11 各并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-基卜笨基）·曱酮； 4- {5-[4-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]_吡啶_3基} 2 (6_ 甲基-咐°定-2-基）-7H-p比σ各并[2,3-d]嗔咬； 5- [2-(6-甲基-P比咬-2-基）-7H-p比·»各并[2,3-d]嘴咬-4-基]-[3,4']聯 吡11 定； 5-[2-(6-曱基-P比咬-2-基）-7H-p比 σ各并[2,3-d]嘴咬-4-基]-[3,3']聯 巧匕咬； 3- {5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 啶-3-基卜酚； 4- [5-(2-氟苯基）-吡啶_3_基]-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并 [2,3-d] 口密咬； N-[3-(4-曱基-六氫吡啩-1-基丙基]_5_[2普曱基_吡啶_2基）_ 7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-菸鹼醯胺； N-(3-羥基-丙基）-5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]哺 °疋-4-基]-於驗醯胺； N-{5-[2-(6-甲基-p比啶-2-基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘧咬-4-基]-P比 啶-3-基卜丙醯胺； 136737 -18- 200934781 3- [2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基p奎ρ林； 4- [2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-異喹 淋； 4-二甲胺基-N-{5-[2-(6-曱基-vr比啶_2-基）_7H-吡咯并[2,3-d]痛 啶-4-基]-吡啶-3-基卜丁醯胺； 3- 二甲胺基-N-{5-[2-(6-曱基-峨啶基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘲 啶-4-基]-吡啶-3-基}-丙醯胺； 2-(6-甲基-吡啶·2-基）-4-(5-鄰-曱苯基-吡啶冬基）_7H吡咯并 [2,3-d]嘯咬； 4- [5-(2-氣笨基）-7比咬-3-基]-2-(6-甲基_p比咬_2_基）_7H-p比p各并 [2,3-d]°密咬； 4-{5-[3-(4-異丙基-六氫吡畊+基甲基）_苯基]吡啶_3基卜2_ (6-甲基-峨咬-2-基）-7H-峨哈并[23-d],咬； 4-{5-[4-(4-異丙基-六氫峨畊基甲基）_苯基卜比啶_3基卜2_ (6-甲基-ρ比咬-2-基）-7Η-ι»比略并[2,3_d]喷咬； 甲基-(3-{5-[2♦曱基”比唆_2_基>7H_吡咯并[2,3d]嘧啶I 基]-p比。定-3-基卜卞基）-胺； 二曱基-(3-{5-[2-(6-曱基-峨啶_2_基>7Η_吡咯并[2,3 d]嘧啶斗 基]-p比咬-3-基卜爷基）-胺； 二曱基-(4-丨5-[2-(6-曱基比啶_2•基>7私吡咯并[^切嘧啶斗 基]比σ定-3-基丨-卞基）-胺； 曱基_(4-{5-[2-(6-甲基·吡啶_2_基）_7Η_吡咯并[2 3 d]嘧啶| 基]-峨。定-3-基基）-胺； (4_{5_[2♦甲基_峨„^基）_7H峨哈# [2,3触咬冬基卜比 136737 -19- 200934781 咬-3-基}-苯基）-六氫p比p井-1-基-曱酮； 4-[5-(4-甲基-六氫p比畊-1-基）-P比咬_3-基]_2-(6-曱基-p比。定_2_ 基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； (4-甲基-六氫吡畊-1-基）-{4-[5-(2-吡啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d] 嘧啶-4-基）-吡啶-3-基]-苯基}-甲酮； 4-{5-[4-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基吡啶_3_基}_2吡 啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 4-(5-漠-ϊ»比咬-3-基）-2-p比咬-2-基-7H-P比洛并[2,3-d]嘯咬； 4-{5-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基曱基苯基吡啶_3_基}_2吡 啶-2-基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； 6-(6-甲基-峨啶-2-基）-4-峨啶各基-1H-吡咯并[2,3-b]吡咬； 4-(5-甲氧基-p比咬-3-基）-6-(6-曱基-P比咬_2-基）-1Η-ρ比》各并[2,3- b]吡啶； 5 -[2-(6-曱基比。定-2·基）-7H-p比洛并[2,3-d]°密咬-4-基]-3,4,5,6- 四氫-2H-[1，3，]聯吡啶； 5'-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-3,4,5,6- 四氫-2H-[l，3']聯吡啶基-4-醇； 3- 胺基-N-{5-[2-(6-曱基-峨啶冬基）_7H•吡咯并[2,3 d]嘧啶斗 基]-吡啶-3-基卜丙醯胺； 2- (6-甲基比咬-2-基）-4-(5-嗎福啉_4_基_峨啶_3基）_7H吡咯 并[2,3-d]嘧咬； 4- 乙醯胺基-N-{5-[2-(6-甲基^比啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧 啶-4-基]-吡啶-3-基卜丁醯胺； 3- 乙醯胺基-N-{5-[2-(6-甲基_p比啶_2_基>7H、吡咯并[2,3_d]嘧 136737 -20· 200934781 咬-4-基]-吡啶各基}_丙醯胺； 3羥基-N-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_ 基]比啶-3-基}_丙醯胺； 4 (4甲基‘啶_3_基）_2參曱基_p比啶_2基）7H_吡咯并[2,3七] 哺。定； 4 [6-(6-甲基_吡啶_2_基）_1H吡咯并〇b]p比啶冰基]異喹 琳； φ 4_[5-(4_甲基-六氫"比P井小基）-p比啶-3-基]-6♦甲基-说啶-2- 基）-1Η-吡咯并[2,3七>比啶； 4 (5乙氧基吡啶_3·基）_6-(6-甲基_吡啶冬基^&吡咯并[2,3_ b]P比咬； 3-{5-[2-(6-曱基-吡啶冬基）_7H•吡咯并[2,3_d]嘧啶_4基]吡 啶-3-基}-苄胺； · 4 [5-(3-甲氧基_笨基）比咬_3_基]各(6_甲基_p比咬_2_基）_出_叶匕 咯并[2,3-b]吡啶； ❹ 4-{5_[2-(6-甲基-p比啶—2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 11 定-3-基}-罕胺； 3- 二曱胺基-N-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）_ih-吡咯并[2,3七]吡 啶-4-基]-吡啶-3-基卜丙醯胺； 4- {5-[3-(4-曱基-六氫吡畊小基甲基)_笨基]_吡啶各基} 6_(6_ 甲基-p比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶； 4-(5-異丙氧基-P比唆-3-基）-6-(6-甲基比咬_2_基）-1H-p比洛并 [2,3-b]p比淀； 二曱基-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七风咬-4- 136737 -21 - 200934781 基]比咬-3-基卜爷基胺； 二甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-峨啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3七]吡啶斗 基]-被17定-3-基卜爷基）-胺； 2-(6-甲基-吡啶-2-基）-4-[5-(3-嗎福啉-4-基甲基-苯基）_吡啶_ 3-基]-7Η-ρ比哈并[2,3-d]D密咬； 甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）_1H-吡咯并[2,3_b]吡啶斗 基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺； 2-(6-甲基-吡啶_2_基）_4-[5-(4-嗎福啉冰基甲基-苯基）_吡啶_ 3-基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶； (4-{5-[2-(6-曱基-吡啶_2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡 咬-3-基}-苯基）_甲醇； (3-{5-[2-(6-曱基-吡啶_2_基)_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_吡 啶-3-基卜苯基）_曱醇；及 4 (5-環己-1-浠基^比。定_3·基）-2-(6-甲基-p比咬_2-基）·7Η-ρ比洛 并C2,3-d]鳴咬； 其（較佳藥學上可接受）鹽及/或其溶劑合物。 1〇·如請求項1之式j化合物，其係選自具有以下名稱之化合 物組群： ί5_[2-(6-曱基比啶_2_基）-7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]吡啶_ 3-基}-曱醇 5_[2-(6_曱基-峨啶-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶-3-醇 2-(6-甲基-咐啶_2_基）-4-(5-^4]噚二唑_2_基·峨啶各基）7H_ 吨咯并[2,3-d]嘧啶 2 (6甲基4比D定-2-基）-4-(5-甲硫基-p比。定-3-基）-7H-p比嘻并[2,3- 136737 -22- 200934781 d]嘧啶 4- (5-曱基-吡啶_3-基）_2_(6_甲基_吡啶_2基）_7H•吡咯并[2,3 d] 嘧啶 5- [2-(6-曱基-吡啶_2_基）_7H_吡咯并[2,3_d]嘧啶_4_基]菸鹼腈 甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_3，，6，-一氫-2Ή-[3,4’]聯p比咬_1’_基卜乙酮 1 -甲基-5-[2-(6-甲基-Ρ比啶_2·基）_7Η_吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]_ Γ，2'，3’，6’-四氫-[3,4']聯吡啶 一曱基-{5’-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶 基Η2,3·]聯峨咬-5-基甲基}-胺 5- [2-(6-甲基-吡啶·2_基）_7沁吡咯并[2,3 d]嘧啶斗基]_3,4_二 氫-2H-喊喃并[2,3-c]p比啶 曱基-(4-{5-[6-(6-曱基比啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3 b]吡啶斗 基]-吡啶-3-基苄基）_胺 (4-{5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基）-lH_吡咯并[2,3 b]吡啶_4基]-吡 咬-3-基}-苯基）_甲醇 ❹ 6- (6-曱基-吡啶冬基）_4_[5_(4_嗎福啉_4_基曱基_苯基）吡啶_ 3-基]-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 4-(5-環戊+烯基-吡啶各基）各⑹甲基_吡啶_2_基）_m_吡咯 并[2,3-b>比咬 6-(6-甲基-吡啶_2_基）_4-[5-(3-嗎福啉斗基甲基苯基）_吡啶· 3-基]-1Η-吡咯并[2,3-b]峨啶 二曱基-{5|-[6-(6-甲基-峨啶|基HH_吡咯并[2 3 b]吡啶斗 基]-[3,3]聯P比咬-5-基曱基}-胺 136737 -23- 200934781 甲基-{5’-[6-(6-曱基-P比啶_2_基）_1H，咯并[2,3_b]吡啶斗基]_ [3,3’]聯吡啶_5_基甲基}胺 (3-{5-[6-(6-曱基-吡啶_2_基）_1H^咯并[2 3 b]吡啶斗基]吡 咬-3-基}-苯基）_甲醇 6-(6-甲基-吡啶-2-基）·4-(5-甲硫基-吡啶_3_基）_1H<咯并[2,3_ 比咬 5-[6-(6-甲基-吡啶_2_基>1H_吡咯并[2 3 b]吡啶斗基]吡啶_3_醇 一曱基 _[⑻_1-(4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b] p比。疋-4-基]-P比咬_3_基卜苄基）—四氫p比嘻_3_基]_胺 {5-[6-(6-甲基-峨啶_2_基）_1H_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基 3-基}-甲醇 二甲基-[(S)-l-(4-{5-[6-(6-甲基比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3钟比 咬-4-基]-吡啶-3-基}_芊基）_四氫吡咯冬基]_胺 1-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-3'，6，-二氫-2Ή-[3,4’]聯峨咬-Γ-基}_乙酮 ❹ 4-[5-(1-甲基-1Η-吡唑-4-基）-吡啶-3-基]-6-(6-甲基-吡啶-2-基）- 1H-吡咯并[2,3-b]吡啶 二甲基-{5’-[6-(6-甲基-峨唆-2-基）-1Η-ρ比洛并[2,3-b>比啶-4-基]-[2,3']聯p比咬-5-基甲基}-胺 4-{5-[3-(4-曱基-六氳Τ»比_ -1-基）·丙_ι_块基]比唆_3_基卜6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 4-{5-[4-(4-異丙基-六氫p比p井-1-基甲基）_苯基]比咬_3_基卜6-(6-甲基-吡啶-2-基）-1Η-吡咯并p，3-b]吡啶 [甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-p比咬-2-基）-1Η-吡洛并[2,3-b]p比咬-4- 136737 -24- 200934781 基P比啶-3-基}-芊基）-胺基]-醋酸甲酯 [曱基-(4-{5-[6-(6-曱基-ϊ»比咬-2-基）-1Η-^ 0各并[2,3-b]p比咬-4-基]_Ρ比啶-3-基}-芊基）-胺基]-醋酸甲酯 Μ5-[3-(3,3-二氟-四氫吡咯小基）-丙-1-炔基]-吡啶，3-基}-6-(6_曱基-ρ比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 6-(6-甲基-吡啶_2_基）_4_[5-(3-嗎福啉-4-基-丙-1-炔基）-吡啶-3-基]-lH-p比π各并[2,3-b]P比咬 —甲基-[1-甲基-l-(4-{5-[6-(6-甲基-p比咬-2-基）-1Η-ρ比略并 [2,3-b]吡啶_4_基]_吡咬_3_基}_苯基）_乙基]_胺 4 {5 [4-(1-曱基_1_嗎福琳_4_基-乙基）_苯基]比咬各基}_6_(6_ 甲基-峨啶-2-基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡啶 2 [1 甲基-l-(4-{5-[6-(6-曱基-p比0定-2-基）-1Η-ρ比洛并[2,3-b]p比 °定-4-基]-吡啶_3_基}_苯基）·乙胺基]-乙醇 2-{曱基-[1-甲基_ΗΜ5_[6_(6·甲基-晚啶冬基）_m吡咯并 [2,3-b]峨啶-4-基]-吡啶_3_基卜苯基）·乙基]_胺基卜乙醇 一甲基_(3-{5-[6-(6-甲基比咬-2-基)-1Η-ρ比π各并[2,3七]；»比咬冬 基]-吡啶-3-基卜丙-2-快基）-胺 4-(5-環戊-1-烯基-吡啶_3_基）-2-(6-甲基-吡啶_2_基）_7H-P比洛 并[2,3-d]嘧啶 一甲基-{5-[2-(6-曱基-峨咬-2-基）-7H-p比洛并[2,3_d]哺咬-4_ 基]-[3,3']聯p比咬-5-基甲基}-胺 甲基-{5-[2-(6-甲基-峨唆-2-基X7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_ [3,3’]聯吡啶-5-基甲基卜胺 {542-(6-甲基比咬_2_基）-7H_P比咯并[2,3_d]喷啶冰基H3,3,]聯 136737 -25- 200934781 吡啶-5-基卜甲醇 2-(6- T基-吡啶_2_基）·4_[5_(4_六氫吡畊_2_基_苯基）_吡啶_3_ 基]-7Η-Ρ比咯并[2,3_d]嘧啶 一甲基-[(R)-l-(4-{5-[2-(6-甲基-吨咬 _2-基）-7H-吡咯并[2,3-d] 嘴咬_4-基风啶_3_基卜爷基）_四氫吡咯_3_基]胺 2-(6-甲基-峨唆_2_基）_4_[5_(3-六氫吡畊_2_基-苯基）^比啶_3_ 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 ◎ —曱基-[(S)-l-(4-{5-[2-(6-曱基-p比咬-2-基）-7Η-ρ比 口各并[2,3-d]响 啶-4-基]-吡啶各基卜苄基）_四氫吡咯_3_基]_胺 4·[5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-吡啶-3-基]-2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 (4-{5-[6-(6-曱基·Ρ比啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]峨啶-4-基]-吡 咬-3-基}-芊胺基）_醋酸甲酯 4-{5-[4-(3,3-二氟-四氫吡咯-1-基甲基）_苯基]_吡啶_3_基}_6_ (6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3七]峨啶 Q 1-(4]5·[6-(6-甲基-p比啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b>比啶-4-基]-峨 π定-3-基卜苄基）一氮四圜各醇 1-曱基-1-(4-{5-[2-(6-甲基-Ρ比啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧咬· 4-基]-吡啶-3-基卜苯基）-乙胺 1-(4-{5-[2-(6-甲基-*>比啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基;μ比 咬-3-基卜苯基）_乙胺 4-{5-[6-(6-曱基-此啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吨 唆-3-基卜苄胺 I-甲基-l-(3-{5-[2-(6-甲基-p比咬-2-基）-7H-p比洛并[2,3-d]嘲咬- 136737 -26- 200934781 4-基]-吡啶-3-基卜笨基卜乙胺 3-{5-[6-(6-甲基·吡啶_2_基）-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶_4_基]_吡 啶-3-基}-苄胺 5-[2-(6-甲基-吡啶_2_基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-吡啶_3- 基胺 5- [2-(6-甲基-P比咬 _2_基）-7H-p比略并[2,3-(1]〇密 〇定-4-基]3'，6'_ 四氫-[3,4’]聯P比咬 2-(6-曱基-u比咬_2_基）_4-[5-(3-四氫tr比洛_2-基-苯基）比咬_3_ 基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 5 [6-(6-甲基-p比咬_2_基）-1Η-ρ比17各并[2,3-b]峨°定-4-基]-it比咬-3· 基胺 5 [6 (6-甲基-u比 u定 _2_基）_ih-p比嘻并[2,3-b]p比咬-4-基]-Γ，2'，3'，6'-四氫-[3,4']聯吡啶 1-(4-{5-[6-(6-曱基-吨啶-2-基ΗΗ-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]4 咬-3-基苯基）_乙胺 Q ^甲基-l-(3-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基HH-吡咯并[2,3-b]吡咬- 4-基]-吡啶-3-基}-苯基）-乙胺 曱基-l-(4-{5-[6-(6-曱基比啶-2-基）-iH-吡咯并[2,3-b]吡°定_ 4-基]-吡啶冬基卜苯基)·乙胺 M5，[2-(6-甲基-吡啶·2_基）_7H_吡咯并[2,3 d]嘧啶斗基]吡 咬-3-基}-1，2,3,4-四氫-異喹啉 7-{5-[2-(6-甲基-吡啶_2_基HH_吡咯并[2,3 d]嘧啶斗基】_吡 咬-3-基卜1，2,3,4-四氫-異喹啉 6- (6-甲基-吡啶_2_基）_4-[5-(3-四氫吡咯_2_基_苯基）_吡啶_3_ 136737 -27- 200934781 基HH-吡咯并[2,3-冲比啶 (S)-l-(4-丨5-[6-(6-曱基-峨咬-2-基HH-吡咯并[2,3七]吡啶斗基]_ 叶匕咬-3-基}-苯基）-乙胺 (R)-l-(4-{5-[6-(6-曱基-吡啶_2_基HH_吡咯并[2,3七]吡啶斗 基l·吡啶-3-基}-苯基）-乙胺 (3-{5-[6-(6-曱基-吡啶-2-基HH-吡咯并[2,3七]吡啶斗基]晚 啶-3-基}-苄胺基）-醋酸 (3-{5_[6_(6_曱基-吡啶_2_基）_m_吡咯并[2,3_b]吡啶斗基]•吡 啶-3-基}-苄胺基）_醋酸曱酯 (3-{5-[2-(6-甲基-H2-基>7H-吡咯并[2 3_d]嘧啶_4基]-晚 啶-3-基}-苄胺基）_醋酸甲酯 (3-{5-[2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3_d]嘧啶斗基]_吡 啶-3-基}-苄胺基）_醋酸 (4-{5-[2♦甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨 咬-3-基卜苄胺基）-醋酸曱酯 (4-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶斗基]-峨 啶-3-基卜苄胺基）-醋酸 L甲基-1-(3-甲基-4-{5-[6-(6-曱基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3- b]吡啶-4-基]-吡啶-3-基}-苯基）_乙胺 1- 甲基-1-(2-甲基-4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3- b]吡啶斗基]-吡啶-3-基卜苯基）_乙胺 2- (6- f基-卩比啶-2-基）-4-[5-(1Η-四唑-5-基）-吡啶-3-基]-7H-吡 σ各并[2,3-d]D密咬 4-(5-乙炔基-峨啶-3-基）-2-(6-甲基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3- 136737 •28- 200934781 d]嘯咬 4-{5-[3-(4-甲基-六氫p比畊小基）-丙-i_炔基]_?比„定各基.}_2_(6_ 曱基-吡啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶 2-(3-{5-[6-(6-甲基-P比咬-2-基）-1Η-ρ比哈并[2,3-b]p比咬-4-基]-p比 咬-3-基}-爷胺基）-乙醇 2- (4-{5-[6-(6-甲基-p比咬-2-基）-1Η-ρ比嘻并[2,3-b>比咬-4-基]比 °定-3-基}-爷胺基）-乙醇 3- (4-{5-[6-(6-甲基-ρ比唆-2-基）-1Η-时匕〇各并[2,3-b>比唆-4-基]-ρ比 σ定-3-基}-亨胺基）-丙-1-醇 2-[甲基-(3-{5-[6-(6-甲基-ρ比咬 _2_基）-1Η-ρ比洛并[2,3-b]p比唆-4· 基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-乙醇 2-[甲基-(3-{5-[2-(6-甲基-p比。定-2-基）-7Η-ϊ»比洛并[2,3-d]^ 咬-4- 基]-吡啶-3-基}-苄基）-胺基]-乙醇 2-(3-{5-[2-(6-甲基-峨啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基；μ比 。定-3-基}-爷胺基）-乙醇 ❾ 2-(4-{5-[2-(6-甲基—比啶-2-基）-7Η-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-峨 啶-3-基}-苄胺基）-乙醇 2- [甲基-(4-{5-[6-(6-甲基-ρ比咬-2-基）-1Η-ρ比 π各并[2,3-b]p比唆-4_ 基]-p比σ定-3-基K基）-胺基]-乙醇 (4-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-吵比啶-4-基]-ρ比 啶-3-基苄胺基）-醋酸 3- (4-{5-[6-(6-甲基-吡啶-2-基）-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-吡 啶-3-基}-苄胺基）-丙酸 [甲基-〇{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶 136737 -29- 200934781 基]-吡啶-3-基芊基）-胺基]-醋酸 [f 基-(3-{5-[2-(6-甲基-咐啶-2-基）-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基]-咐啶-3-基}-芊基）_胺基]•醋酸 [f 基-(4-{5-[6-(6-甲基-咐啶-2-基）_1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4- 基]-咐°定基}-芊基）-胺基]-醋酸酸 (3-{5-[6-(6-甲基-峨啶-2-基）-1Η-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基]-说 啶-3-基}-苯基）_醋酸 (4-d(6·甲基-吡啶-2-基HH-吡 啶-3-基卜苯基）_醋酸，及 e ❹ 3 (4 {5-[6-(6-甲基·咐淀_2_基)_n各并[2 3懒咬冰基卜比 啶-3-基苯基）、丙酸； 其(較佳藥學上可接受)鹽及/或其溶劑合物。 U.-種醫藥組合物’其包含如 物，與藥學上可接受之賦形劑 〇中任一項之化合 19 ^ W稀釋劑或载劑混合。 12. —種如凊求項no中任一 ^ , M ^ ' 項之化5物於藥劑製造上之用 '、d “於治療或預防骨頭症狀， 鈣排空或吸收有關聯，或其 :、糸與曰力之 之鈣固定係為所需要。 /成之刺激與骨頭中 13· —種製備如f奎# τ5 , 月求項1至10中任-項之六k 其包括： 啰之式I化合物之方法， a)使式II化合物 136737 -30· 200934781 其中x
    ❹
    (II) Tl及下3均如關於式1化合物所定義，且Hal為鹵 基，在偶合條件下， T2-B(〇R)2 與式ΠΙ偶合試劑反應： (III) 其中τ2係如關於式J化合物所定Λ，且R為氩，或烷 基，例如Cl-C8-貌基，或兩個部份基團R一起形成亞甲 基或伸乙基㈣，其可為未峰代或被烧基取代 至高四次， 或 b)關於製造式1化合物’其中τ2為式IVA基團 r5r4n-ch2-t2*_ 其中R4為氫，且Rs為Ci 烷基， 式I化合物所疋義之未經取代τ2 使式IV醛化合物， (IVA) 及τ2 *為如關於 係以還原方式
    136737 -31 . (IV) 200934781 其中τ*2為如關於式i化合物所定義之未經取代 丁2 ’且其中X、Tl及τ3均如關於式I化合物所定 義’以式V胺基化合物胺化， (V) hnr4r5 其中R4為氫，且烷基，
    及若需要’則使可獲得之式！化合物轉化成不同式J化合 物，式I化合物之可獲得自由態形式轉化成鹽，式z化合 物之可獲得鹽轉化成不同鹽，式合物之可獲得不含溶 劑形式轉化成溶劑合物，及/或式1化合物之可獲得溶劑 合物形式轉化成不含溶劑形式； 其中在各反應及/或轉化中 標準方法移除。 可採用保護基，及稍後按照 14.〆種如t求項1至10中任—項之化合物於藥劑製造上之用 途’違樂劑係用於治療肺高血壓、慢性腎病、急性腎 病1口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟病、營到生 0 '厂：:广瘍、眼睛病症、角膜傷口、糖尿病患者之腎 ::::::經功能、阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬 ==、c::r性、肺纖維變性與肝 耵人C型肝炎、酒精所引 色沉著病、原發性膽硬化、再狹 、 腸系膜纖維變性、子宮内膜組織異:::纖 疾、異常骨頭功能、炎性病症、皮膚之傷苑瘤、癌 15.〆種如請求項1錢中任-項之化 136737 -32· 200934781 途，該藥劑係用於治療任一種或多種疾病，選自包括肺 高血壓、肺纖維變性、肝纖維變性、骨質疏鬆症及肌肉 疾病。
    136737 -33- 200934781 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為··第（無）圖。 (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：
    ❿ 136737
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