TW200938536A - Organic compounds - Google Patents

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TW200938536A
TW200938536A TW098100869A TW98100869A TW200938536A TW 200938536 A TW200938536 A TW 200938536A TW 098100869 A TW098100869 A TW 098100869A TW 98100869 A TW98100869 A TW 98100869A TW 200938536 A TW200938536 A TW 200938536A
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tripyridine
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Claire Adcock
Urs Baettig
Peter Hunt
Catherine Leblanc
Maude Nadine Pierrette Pipet
Robert Alexander Pulz
Katrin Spiegel
Nikolaus Johannes Stiefl
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Novartis Ag
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Description

200938536 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於有機化合物及其作為醫藥
肝纖維變性、癌症， 不良，及系統骨骼病症，譬如骨質疏鬆症。 之用途，特別是 氧道疾病、肺高血壓、肺纖維變性、 肌肉疾病’譬如肌肉萎縮與肌肉營養 【發明内容】 於方面，本發明係提供呈自由態或鹽或溶劑合物形式 ❹之式I化合物
T為4-至14-員雜環族基團或c4_Ci5_環烯基，各視情況被 一、二或三個取代基取代，取代基各獨立選自Rl、〇Rl、 φ C3_C5-環烷基' C〗-C8-统硫基、函基、鹵基Cl_C8_烧基、胺 基、Ci-Cg-烧胺基、二（C^-Cg-院基）胺基、氰基 '酮基、經 基、叛基及頌基； T2為4-至14-員雜環族基團，視情況被一、二或三個取代基 取代，取代基各獨立選自R1、R2、R5、O-R1、q-CV院氧 羰基、q-cv烷硫基、鹵基、鹵基-q-CV烷基、胺基、Cl-Cs_炫》胺基、一（C] -Cg-燒基）胺基、氮基、嗣基、經基、缓 基及硝基； X係選自CRe、N、〇及S，其條件是，當X為Ο或s時，Ra 137332 200938536 係不存在；
Ra與Rb各獨立選自 氫；OH ; NHR10 ; ci -C8·烧基，視情況在一 '二或三個位置上被R4取代； Cs-q〇-環烧基’視情況在一或兩個位置上被羥基、胺 基、cvc8-烷基、Cl_c8_烷氧基、鹵基、氰基、酮基、 幾基或項基取代；及 DCg-Q5_芳基，視情況在一、二或三個位置上被_基、羥 基、胺基、氰基、酮基、羧基、硝基或R5取代；或
Ra與Rb和X —起形成3_，4_，5_或6-員環狀基團，視情況被 〇H、鹵基、NR6R7*Rl取代； RC係選自Η、OH、（：丨-(：8-院基及NHR10 ; RAq-CV燒基、C2-C8-烯基、C3-C8-環烷基或(：2-(：8-炔基， 各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨立選自 羥基、氰基、胺基、_基、R5、_c(=〇)_r5、Ci _c8_烧胺基、 © — (Cl_C：8_烷基）胺基、q-Q-烷醯胺基、q-CV烷氧基、_ C(=0)NR6R7、-(〇=0)%-C8-烧基及-S02NR6R7 ; R2為(^-(:丨5-芳基或C4_c15-環烯基，各視情況被一、二或三 個取代基取代，取代基各獨立選自齒基、羥基、R1、R5、 C1-CS-烷硫基、氰基、c(=〇)H、硝基、-〇-C6-C15-芳基、鹵 基-q-Cs-烷基、_NR6R7、-CVCV烷基-NR6R7、-Ci-Cg-烷基-R5、視情況被 NR6 R7 取代之-^!^、-^]^、^^…-!^、-C(=0)NR6R7、_c(=〇)-〇-Ri、-0_C(=0)_R1、_s〇2_Nh2、_s〇2_ R1、-NH-SCVq-CV烧基、-ChOHNiH-R1、-C(=0)-NH-R5、-S02- 137332 200938536 C6-C15-芳基、-so2-r5 及-so2nr6r7 ; R4為羥基、C〗-C8 -烷氧基、q -C8 -烷硫基、1¾基、鹵基q -匚8 -炫基、氰基、缓基、墙 *、-N(H)-C(=NH)-NH2、-N〇H)-S〇2-R2、-R2、-C(=0)-R2、-C(=0)-R5、-O-R2、-〇-r5、_n(h)_R5、_ N(H)-R2 ^ -NR6R7 ^ -0(=0)^1 ' -C(=0)-NH2 ^ -S02-R5 ^ -C(=0)-0- R1、-C(=0)-0-R2、-C(=0)-0-R5、 基-C(=0)-N(H)-R2 ; 或R4為4-至14-貝雜環族基團’此基團係視情況被一、二或 β 三個取代基取代，取代基各獨立選自羥基、鹵基、酮基、 氰基、-NR6R7、羧基、确基、召⑻尺1、-NO^-SCVCVCs-烷 基、烧基-R2、-C(=0)-NH2、-C(=0)-NR6R7、 -α=0)-Ν(ΗΚν(：8-烧基-R6、-C(=0)-R2、-C(=0)-R5、q-CV烧氧 基、C^-Cg-烧硫基、C3-C1()-環烧基、-(11(=0)-111、^(基-C^-Q-烷基、-R2、-q-Q-烷基-R2、-R5、-S02-Ci-C8-烷基、-302-R2、-S02-R5、-S02NR6R7及視情況被羥基取代之Cl _q_烷 ❹基； 或R4為Q 5 -芳基，視情況被一、二或三個取代基取代， 取代基各獨立選自羥基、（^-(：8•烷氧基、-〇c6-C15-芳基及 視情況被羥基取代之q -C8-烷基； 或R4為A -C〗〇 -環烧基，被一、二或三個取代基取代，取代 基各獨立選自羥基、-NR6R7、齒基、氰基、羧基、硝基及 Ci_C8-烧基； R5為4-至14-員雜環族基團，視情況被一、二或三個取代基 取代，取代基各獨立選自酮基、鹵基、-NR6R7、氰基、羥 137332 -6- 200938536 基、敌基、硝基、-R1、Ci-Cs-院氧基、Ci-CV；^硫基、鹵 基c】-c8-烷基、-C(=〇)-NH2、-S〇2-NH2，醚基，含有2至8個 碳原子及一、二或三個氧連結原子，及4-至1〇_員雜環族基 團，含有一或多個獨立選自N、〇及S之雜原子，視情況 被一或多個C! -C6烷基取代； R6與R7各獨立為氫、-R丨、CVCl5_芳基、_Ci_C8-烷基_C6_Ci5_ 芳基、R5或-q-Q-烷基-R5 ;或 ❹ R6與R7和彼等所連接之氮原子一起形成4-至10-員雜環，視 情況含有一或多個獨立選自N、〇及S之其他雜原子，其 中此雜環係視情況被一或多個Ci_C6烷基取代； R8與R9各獨立為Η、鹵基、〇H、R1、O-R1或CN ;且 R〗。為 Η、R1、R2、R5、_S(VR1、_c(=〇)Ci C4 烷基 r2、 ==(d)_nr6r7 lr2 …c(=〇)_r5、_c(=〇) Rl、_c「c8_烧基 _ R、-SOrR1、_s〇2_r2、s〇2 r5 或 s〇2Nr6r7。 熟練人員將明瞭的是，如上文所定義取代基或變數之某 ❹些組合可能會造成不安定化合物。化學上不安定之化合物 並不思欲在所尋求保護之範圍内。例如，當X為〇或N 時，則Rb與V典型上不為〇H或NHrm。同樣地，當X為crc 打，則R、Rb及RC典型上並不均為或nhr1 〇。 於本專利說明書中所使用之術語係具有下述意義： 於本文中使用之"視情況在一、二或三個位置上經取代" 係意謂所指稱之基團可在一或二或三個位置上被其後所列 T基團之任-種或任何組合取代。因此，在兩個或多個取 代基係存在之情況下，此等可為相同或不同。 137332 200938536 於本文中使用之”鹵基”或”鹵素"表示歸屬於元素週期 表之第17族（以前為第VII族）之元素，其可為例如氟、 氯、溴或碘。 於本文中使用之”C】-Q -烷基”表示含有一至八個碳原子 之直鏈或分枝狀炫基。 於本文中使用之"C2 -Q -烯基”表示直鏈或分枝狀烴鏈， 其含有二至八個碳原子，及一或多個碳_碳雙鍵。 於本文中使用之"C^C：8-炔基，，表示直鏈或分枝狀烴鏈， 其含有二至八個碳原子，及一或多個碳碳參鍵。 於本文中使用之，，cvcu-芳基，，表示具有6_至15環碳原子 之芳私基團。C6-C15-芳基之實例包括但不限於苯基、伸苯 基、苯次曱基、氫茚基、萘基、伸莕基、莕次甲基及伸菌 基。 Μ ❹ 於本文中使用之，，4-至14_員雜環族基團”表示4-至14項雜 環，含有至少一個選自包括氮、氧及硫之環雜原子，1可 為飽和、部份飽和^飽和。雜環族基團之 包括但不限於呋喃、一氮四圜、吡咯、四氫吡咯、吡唑 咪唾、三唾、異三。坐、四唾、塞二咬、異遠。坐、H :啶、六氫吡η定、喝唑、異气唑、吡畊、嗒畊、嘧啶一 氫吡呼、四氫吡咯酮、嗎福啉、三喷、哼畊、四氫呋喃/、 四氫梅，、四氫W、M_二氧陸園、" =園、，坐、…㈣、❹、異一氣異:奎 本开嗤吩、笨并十坐、笨并異崎唾、苯并遠唾、苯并 、坐、本并咬積、二氫苯并咬喃、二氫苯并十井、笨并 137332 200938536 :氧苯…、四氣…猶…四心 —坐及四11硫代喊喃并《。4·至14-員雜環族基 團可為未經取代或經取代。 土 文t使用之_環族基團”表示雜環族基團，其中 夕個核原子為氮原子β N•雜環族基團可為未 經取代。 Ά 山C3-Cl0一環&基”表示具有3至10個«原子之完全飽和 ® 單環狀基團，譬如環丙基、環丁基、環戊基或 衣王衣庚基、玉哀辛基、環壬基或環癸基，或雙環狀基 團，譬如雙環庚基或雙環辛基。 C4 C^5-%烯基為部份不飽和碳環族、單，雙或三環狀 環，具有至少—個雙鍵，譬如環丁烯基，環戊烯基，例如 環戊烯1或_3基，環己絲，例如環己烯_2_或_3基，環 庚烯基，例如環庚稀-2-，各或冰基，環辛稀基、環壬稀基 或環癸烯基’或雙環狀基團，譬如雙環庚缔基或雙環辛稀 © 基’且可為未經取代或經取代。 於本文中使用之，，鹵*Cl-cv燒基"表示如前文定義之q c8-烷基’被一或多個齒原子取代’較佳為_、二或三個 鹵原子。 於本文中使用之，，Cl-C8-烧胺基，，與"二(Ci_C8_院基)胺基” 表示胺基，個別被一或兩個如前文定義可為相同或不同之 Ci -Cg -烧基取代。 於本文中使用之’’q-Q-烧硫基，，表示具有1至8個碳原子 之直鏈或分枝狀烷硫基。 137332 200938536 於本文中使用之·，Cl_C8_烷氧基，，表示含有1至8個碳原子 之直鏈或分枝狀烧氧基。 於本文中使用之”q—Q-烷氧羰基”表示經過氧原子連接 至羰基之如前文定義之q -C8 -烷氧基。 於上文定義中，在指定碳原子數或環員之情況下，此等 可在某些具體實施例中改變。例如’―項具體實施例可將 烷基定義成C】-C4-烷基。在其中指定不同碳原子數或環員 之此種情況中’上文定義應據此被修改。
在變數係參考其他變數而被定義之情況下，例如R2為視 情況被R〗或R5取代之C6_Cl5芳基，這意謂妒基團係視情況 被一或多個取代基取代，取代基各獨立選自“及/或圮之 定義。在化合物包含選自特定變數（例如R])定義之超過一 個取代基之情況下，各取代基可為相同或不同 &於整個本專龍时及在下文請求項巾，除㈣文另有 而要，否則字詞’'包含（comprise)’’，或變型，譬如，，包含 (comprises)”或"包含(c〇mprising)" ’應明瞭係意謂加入所陳述 之個整數或步，驟，或整數或步驟之組群M旦不排除任何 其他整數或步驟或整數或步驟之組群。 在如本文任何位置所定義之本發明具體實施例中，τι 員雜環族基團或CfC!5 -環烯基，各視情況在—或 個位置上被R1、〇-Ri、OH或鹵基取代。視情況，τ、4_ 14_貝雜環族基團，視情況如本文定義經取代。適當地，τΐ 或6員雜環知基團，視情況在—或兩個位置上被“、 o-R1、OH或鹵基取代。此雜環族基團典型上含有至少一 137332 200938536 個選自Ο與N之雜原子。
Ti係適當地為5·或6_MN•雜環族基團，視情況在一個位 置上被焼基（例如Ci_C4_院基，但較佳為甲基）取代。 例如，T1為未經取代之峨咬基，£其是峨咬_2_基，或被^ C4-烧基（尤其是甲基）取代之咐唆基，例如6甲基 基。 在如本文任何位置所定義之本發明之一項具體實施例 中’ T2為4-至14-員雜環族基團，視情況在—或兩個位置上 被R1、O-R1、_基、R2!r5取代。適當地，丁2為5•或卜員队 雜環族基團，視情況在一或兩個位置上被Rl、〇_Ri、鹵 基、R2或R5取代。 T2係適當地為5-或6-員N-雜環族基團，視情況在一個位 置上被以下取代，C〗-C4-烷氧基（尤其是甲氧基_基； Ce-C!5-芳基（尤其是苯基），視情況被齒基、Ci_c^院氧基 (尤其是甲氧基）、R5、C! -C：4-烧基-R5或-c(=〇)_R5取代；或冬 Ο至14·員雜環族基團，視情況在一個位置上被Cl-C4-烧氧基 或c! -C：4-烷基取代。例如，T2可為未經取代之吡啶基，尤 其是未經取代之吡啶-3-基，或T2可為被甲氧基或被苯基取 代之吡啶基，該苯基係在一個位置上被氧基或R5 取代。 視情況，當X為CRC時，Ra與RC之一為或NHRl 〇 ; 在如本文任何位置所定義之本發明之一項具體實施例 中，X為Ο或N。適當地，X為N。
Ra係適當地為氫。 137332 200938536
Rb係適當地為η，4Cl_C4_烷基，視情況在—個位置上 被R取代（其中R4係尤其是無論是⑴⑷嗓基，視情況在 -個位置上被鹵基、羥基、Ci_C8_烷基、Ci_C8_烷氧基或氰 基取代，或⑼苯基，視情況在一個位置上被羥基、齒 基、q-Cs-烷基或q-Q-烷氧基取代。 或者，Rb係適當地為C3_Cl()_環烷基，尤其是^心環烷 基’意即環丙基、環丁基或環戊基。 在某些具體實施例中，Rb不為氫。 〇 在本發明之進一步具體實施例中，x可為CRC，其中Rc 係選自OH與NHRlG。在Re係選自〇H與NHRi〇之情況下，Ra 與Rb可選自Η ; C〗-C：8-烷基，視情況在一、二或三個位置上 被R4取代；Cg-q 〇-環烷基，視情況在一或兩個位置上被羥 基、胺基、q-cv烷基、q-CV烷氧基、_基、氰基、酮 基、羧基或硝基取代；及Cg-C〗5·芳基，視情況在一、二或 三個位置上被鹵基、羥基、胺基、氰基、酮基、叛基、確 〇 基或R5取代。視情況’當X為CRc，且Re為〇H或nhri〇時， 1^與妒均不為Η。 在如本文任何位置所定義之本發明之具體實施例中，RS 為Η、鹵基、OH或Me，且R9為氫。視情況，R8與R9均為 氫。 R1係適當地為C! -C4 -烧基，視情況在一個位置上被經笑 或鹵基取代。 R2係適當地為Q-C^-芳基，視情況在一、二或三個位置 上被以下取代’鹵基、羥基、R1、R5、q-CV烷硫基、氰 137332 •12· 200938536 基、C(=0)H、石肖基、-O-Cg-C^-芳基、鹵基-Cj-Cg-烧基、_ NR6R7、-Ci-Cs-烧基-NR6R7、-O-Ci-CV烧基-NR6R7、-Ci-Cg-淀 基-R5、視情況在一個位置上被NR6R7取代之-O-R〗、_α R5、-C(=0)-R5、-C(=〇)‘NH2、-C(=0)NR6R7、-C(=0)-〇-Ri、_〇 CbCO-R1、-S02-NH2、-SCVR1、-NH-SCVq-Q-烷基、_C(=〇) NH-Ri 、-C(=〇)-NH-R5 、-S〇2-C6-C15-芳基、-S〇2-R5 或 S〇2NR6R7。視情況，R2為C6_Ci〇_芳基，尤其是苯基，視情 況在一或兩個位置上被以下取代，鹵基、_R1、〇_Rl、 ® CH〇、R5、-Q-C4-烧基-R5、_C(=0)-R5、_S〇2_Nh2、s〇2 Cl c4-烷基、-NH-SOrCVCV烷基、-C(=0)-NH-Ri、-C(=0)-NH-R5 或視情況在一個位置上被二（Ci_C4_烷基）胺基取代之 烷基。 R4係適當地為4-至10-員雜環族基團（尤其是峭哚基），視 情況在一個位置上被羥基、鹵基、氰基、Ci_C4_烷基或 C4 -炫氧基取代。 〇 或者，r4可為苯基，視情況在一或兩個位置上被羥基、 鹵基、Ci-Cr烷基或cl<：4_烷氧基取代。 作為另一種替代方式，R4可為C3_C6_環烷基，在—、二 或三個位置上被經基、_nr6r7、幽基或㈤基取代； R5係適當地為4-至10_員雜環族基團（尤其是5_或6_員雜環 &基B1 )視If /兄在—或兩個位置上被以下取代，& A ·燒 基，含有2至6個碳原子及一個氧原子之謎基，或nr6r7。 例如，f可為嗎福啦基”比唾基、四氫峨洛基、六氫七井 基、六氫吡啶基或四氫哌喃基。 137332 •13- 200938536 適當式i化合物包括呈自 合物，其中 T1為4-至14-員雜環族基團 基、O-R1或R1取代； 由態或鹽或溶劑合物形式之化 視情況在一或兩個位置上被鹵 丁2為4_至14_員_環族基團’視情況在—或兩個位置上被 鹵基、q-C8-烷氧基、Ci_c8_烷氧羰基或氰基 取代； X為CRC、0或N，其你杜4 ^ v 〇 丹條件疋，當X為〇時，Ra係不存在；
Ra與Rb各獨立選自氫；
CrCV烧基’視情況在—或兩個位置上被&4取代；及 C3_C1()-i展院基；或
Ra與Rb和X —起形成3_，4、5_或6員環狀基團，視情況被 OH、鹵基、NR6r^r1取代；
Rc 為 C] -Cg -烧基、〇H 或 NHR1 0 ; R1為C] -C8 -烧基或C3 -C6-環烷基； 〇 r2為C6_Cl0_芳基’尤其是苯基，視情況在一或兩個位置上 被以下取代，鹵基、_CHO、-R1、〇Ri、r5、_Ci_C4_烷基_ R5、-C(=0)-R5、-S02-NH2、_s〇2-Ci_C4_院基、·仰 3〇2 q q 烧基、-CgCO-NH-R1、_c(=〇)_NH-R5或視情況在一個位置上被 二（C丨-Cr烷基）胺基取代之Ci _c4_烷基； R4 為羥基、-C(=0)-R5 或 _s〇2_r2 ; 或R4為4-至14-員雜環族基團，此基團係視情況在一或兩個 位置上被羥基、鹵基、氰基、胺基、羧基、_n(h)_s〇2_Ci_ c8-烧基、（vcv燒氧基、C3_Ci〇_環烷基、_c(=〇)_ri、r2、_ 137332 -14- 200938536 SC^-q-C8·烷基、R5或被視情況在—個位置上被羥基取代 之ci -C8 -烧基取代； 或R4為cvc^5-芳基，視情況在一或兩個位置上被羥基、 cs-烷氧基、-〇-C6_Cl5_芳基或被視情況在一個位置上被羥 基取代之C]-C8-烷基取代； 或R4為C3-C10-環烷基，在一、二或三個位置上被羥基、_ NR6R7、鹵基或Cl _c8_烷基取代； 〇 R5為4-至14_員雜環族基團，視情況在—或兩個位置上被以 下取代，q-C4-烷基，含有2至6個碳原子及一個氧原子之 醚基，或NR6R7 ; R6與R7各獨立為氫或_R1 ; R8為Η、鹵基、0H或Me ;且 R9為氫。 特別適當式I化合物包括呈自由態或鹽或溶劑合物形式 之化合物，其中 © T1為5·或雜環族基團，視情況在—個位置上被函基、 〇-R]或R1取代； T:為5:或6:員N-雜環族基團，視情況在一或兩個位置上被 R R、R、鹵基、Cl_c4_烷氧基、Ci_c4·烷氧羰基或氰基 取代； X為CRe或N ;
Ra為氫或c! -c4 -燒基；
Rb為氫；c〗-C4-烷基，視情況在一或兩個位置上被r4取 代；或C3 -C6 -環烷基； 137332 -15^ 200938536
Rc 為 OH ; R1為q -C4-烷基或C3-C5-環烷基； R2為苯基，視情況在一個位置上被鹵基、CH〇、Ri、_ OR1、R5、Q-C4 -烧基-R5、-C(=0)-R5、-S〇2-NH2、-SC^-R1、. NH-SC^-Ci-C4-烧基、-ChCO-NH-R1、-C(=0)-NH-R5 或被視情況 在一個位置上被二（C! -Ct-烷基）胺基取代之q -C4-烷基取 代； R4為經基， ® 或R4為4-至14-員雜環族基團，此基團係視情況在一或兩個 位置上被羥基、鹵基、氰基、胺基、羧基、_n(h)_s〇2_Ci_ C8-烧基、CVCV烧氧基、c3-C]0-環烷基、_c(=〇)-Ri、r2、_ SC^-C! -Cs-烷基、R5或被視情況在一個位置上被羥基取代 之c】-c8-烷基取代； 或R4為苯基，視情況在一或兩個位置上被羥基、q _C8烷 氡基、-O-CfCi 5_芳基或被視情況在一個位置上被羥基取代 〇 之C1 -C8 -院基取代； 或R4為CyC6-環烷基，在一、二或三個位置上被羥基、 NR6R7、鹵基或q -c8 -烧基取代； R5為4-至14_員雜環族基團，視情況在一或兩個位置上被以 下取代，q-c：4-烷基，含有2至6個碳原子及一個氧原子之 醚基，或NR6R7 ; R與R7各獨立為氫或-R1 ;且 R8與R9均為氫。 寺艮才倉 了 ^ 本發明之上述具體實施例及/或適當特徵可獨 137332 •16- 200938536 立地、共同地或以任何組合併入。因此，”如本文任何位 置所定義之本發明之一項具體實施例”一詞應被採用以意 谓在任何具體貫施例或方面之如本文任何位置所定義之 本發明之一項具體實施例”’且熟練技術人員應明瞭不同 具體實施例或方面之特定特徵可被合併在如本文定義之本 發明範圍内。 含有驗性中心之式I化合物’係能夠形成酸加成鹽，特 別是藥學上可接受之酸加成鹽。式I化合物之藥學上可接 受之酸加成鹽係包括以下酸類之鹽，無機酸類，例如氫鹵 酸類，譬如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸，硝酸、硫 I、璘酸；與有機酸類，例如脂族單缓酸，譬如曱酸、醋 酸、三氟醋酸、丙酸與丁酸、辛酸、二氯醋酸、馬尿酸， 月曰族羥基酸類’譬如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸、葡 萄糖酸、苯乙醇酸，二羧酸類，譬如順丁烯二酸或琥珀 酸、己二酸、天門冬胺酸、反丁烯二酸、麩胺酸、丙二 © 酸、癸二酸，芳族羧酸類，譬如苯甲酸、對-氯-苯甲酸、 菸鹼酸、二笨基醋酸或三笨基醋酸，芳族羥基酸類，譬如 鄰-經笨甲酸、對-經苯甲酸、1-羥基萘_2_羧酸或3_羥基萘_2_ 繞酸’及磺酸類’譬如曱烷磺酸或苯磺酸、乙烷績酸、乙 烷-1’2-二磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、（+)樟腦_1〇_磺酸、莕_2磺 酸、萘-1,5-二磺酸或對-甲笨磺酸。此等鹽可藉已知可形成 鹽之程序製自式I化合物。藥學上可接受之溶劑合物通常 為水合物。 含有酸性基團（例如羧基）之式I化合物亦能夠與鹼形成 137332 -17- 200938536 鹽’特別是藥學上可接受之 辟 ^ ^ 言如此項技藝中所習知 之此種鹽包括金屬鹽，特別是驗金屬或驗土金屬 :、如鈉，、鎮或飼鹽，或與氨或藥學上可接 機胺類或雜環族驗之鹽，孽 〇, 3如乙醇胺類、芊基胺類或吡 。疋、精胺酸、苄苯乙胺、芊届 下星（ben她ne)、二乙醇胺、4-(2· [土乙基）嗎福琳、1-(2-瘦乙其、长 ^ 工乙基）四虱吡咯、N-曱基麩醯 胺、/、虱吡畊、三乙醇胺或丁二 , —醇胺。此等鹽可藉已知可 Ο ❹ 形成鹽之程序製自式Ϊ化合物。 Τ 3, . wu , 3有酸性基團（例如羧基） 之式1化合物亦可以具有四級錄中心之兩性離子存在。 呈自由態形式之式I化合物可以習 , J Μ与用方式破轉化成鹽形 式，而反之亦然。呈自由態或鹽形式之化合物可以含有用 於結晶化作狀溶劑之水合物或溶劑合物形式獲得。式工 化合物可自反應混合物回收，並以f用方式純化。 物，言如對掌異構物，可以習用方式择彳曰 D _用方式獲仔，例如藉由分級 、，、。曰曰’或自相應經不對稱取狀例如光學活性起 不對稱合成。 < 許多本發明化合物係含有至少—個不對稱碳原子且因 此其係以㈣光學活性異構形式或以其混合物，例如以外 消旋混合物存在。在其料對稱中心存在之情況中，本發 明亦包含個別光學活性異構物以及混合物兩者，例 對映異構混合物。 ' 本發明係包括所有此種形式，特別是純異構形式。不同 異構形式可藉f用方法使—種自另_種分離或解析，或任 何特定異構物可藉由f用合成方法，或藉由立體特異性或 137332 -18- 200938536 不對稱合成獲得。 合物中，故應办 ；本發明化合物係欲供使用於醫藥組 供，例如至少6:易明瞭的是’其較佳係各以實質純式提 少85%，尤Α θ 〇純’更適當為至少75%純，而較佳為至 ^ ,, 疋至上98%純（％係以重量對重量Λ美進、ay 合物之不純製借％ 里耵$置為基準）。化 形式；化合物 於製備醫藥組合物中所使用之較純 當為至少5:之此等較不純製備物應含有至少1%，更適 ❹ 本發明係 式1化合物，ΑΦ 之以同位素方式標識之 原子質量或質或多個原子係被具有相同原子序，但 或質量數之原:2同於經常在天然中所發現之原子質量 之實例，包括ρ換。適合加入本發明化合物中之同位素 如nC、4二下之同位素，氫，例如％與311，碳，例 如叫盘125I—C’氯’例如36cl’氟’例如I8F，碘，例 ,8Π 氮，例如，與，，氧，例如150、170及 ，以及硫，例如35S。 某些以同你冬+ b 同位音去，t方式標識之式1化合物，例如併人放射性 ” 可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。放射 性同位素氣（3H)與碳_14(mc)，蓉於 I放射 、)荃於具易於併入與立即偵 攀^ 2 ^特別可用於此項目的。以較重質同位素取代， ^ ( Η) τ提供由於較大代謝安定性所造成之某些治 。利益’例如增加之活體内半生期或降低之劑量需要量， 且因此在-些情況中可能較佳 南要量 代，譬如"C 、J:較3:以％電子發射同位素取 〇&Ν，可用於陽電子發射表面 y心（PET)研究，以檢驗受質受體佔領。 】37332 •19- 200938536 藝=ΙΓ標識之式-1化合物，可，地藉熟諸此 法，# B i 技# ’或㈣㈣文所时例中所述之方 去姐辨、上目應以同位素方式標識之試劑替代先前所使用之 未！標識試劑而製成。 «本發明之藥學上可接受溶劑合物包括其中結 用之 >谷财以同位素方式經 d6-DMS0。 |例如〇2〇、哈丙_或 ❹ ❹ =明之特定尤佳化合物係為於後文實例中所述者。 •本發明亦提供一種製備式I化合物之方法，其包括 ()使化0物（1)與⑵反應，以形成中間物⑶
u丄乂〜β τ (2) (1) w/ av 、 （4) 然後使其環化，以製備化合物（4)，為式Μ合物， x為N’且其中Tl，T2，Ra及妒均如上文定義；與’、 ⑻回收呈自由態或鹽或溶劑合物形式之產物。 此反應之步驟A係合宜地在有機溶劑中，例如挪 情況於有機或無機驗例如卿或碳酸鉀存在下進行 此反應之步驟B係合宜地在有機溶劑例如乙醇中進行 其中係添加環化劑，譬如啡并三心.基）乙赌。胺 上係被添加至反應混合物中。適當反應溫度為經提高p 度’例如從航至靴，較佳係經由在約靴下微波/皿 式⑴與⑵化合物係為已知或可藉已知程序製成。 上文所示之一般圖式可按適當方式，使用已知程序，或 137332 -20- 200938536 以本文詳細描述之特殊實例為基礎作修正。此外，化合物 ()可進步使用已知技術衍化，譬如把催化之交又偶合 反應。 α 呈藥學上可接受鹽之式I化合物，後文替代地稱為"本發 2之藥劑"，可作為醫藥使用。因此，本發明亦提供呈藥 學上可接受鹽之式I化合物，供作為醫藥使用。本發明之 藥劑係充作似活性素激酶（'，ALK，>5抑制劑。至少許多本發 ❾明之藥劑亦充作ALK-4抑制劑。 TGF-奶為細胞活素族群之原型成員，該族群包括 石、活性素、抑制素' 骨頭形態發生蛋白質及目勒（MUIlerian) 抑制物質，其係經過單一跨膜絲胺酸/蘇胺酸激酶受體之 私群發出訊息。此等受體可被區分成兩個種類，類型工或 似活性素激酶（ALK)受體與類型π受體。alK受體係與類型 11又體有區別，在於ALK受體⑻缺少絲胺酸/蘇胺酸富含胞 内尾⑼具有絲胺酸/蘇胺酸激酶功能部位，其在類型I受 ❹體之間為極具同系性’及（c)共有被稱為GS.功能部位之共 同順序主體，包括富含甘胺酸與絲胺酸殘基之區域。 功能部位係在胞内激酶功能部位之胺基末端上，且對於藉 由類型11受體之活化作用為重要的。數項研究已証實TGF· 万發出訊息係需要ALK與類型π受體兩者。明確言之，類 型11受體會KTGF_石存在下’使TGF-冷之類型I受體ALK5-酸基化。該ALK5係接著使在兩個羧基末端絲胺酸上之細 胞質蛋白質Smad2與Smad3磷醯基化。經磷醯基化之3„^蛋 白貝會移位至核中，且會活化有助於胞外間質生產之基 137332 200938536 因。因此，本發明之較佳化合物係具選擇性，因為其會抑 制類型I受體。 活性素係以類似TGF-y5之方式轉導訊息。活性素會結合 至絲胺酸/蘇胺酸激酶，活性素類型II受體（ActRHB)，且經 活化之類型II受體會使ALK4之GS區域中之絲胺酸/蘇胺酸 殘基過高磷醯基化。經活化之ALK4係接著使Smad2與Smad3 填酿基化。具有Smad4之雜-Smad複合物之繼起形成，會造 成基因轉錄之活性素所引致之調節。 〇 y TGF-饵轴心之活化作用與胞外間質之擴張，係為慢性腎 病與血管疾病之發展與進展之早期與持續助長因素。 Border W.A.等人，AT. X Md，1994 ; 331(19)，1286-92。再 者，TGF-汾在纖維網蛋白與血纖維蛋白溶酶原活化劑抑制 劑-1 (其係為硬化沉積物之成份）經過藉由TGF- ySl受體 ALK5之Smad3磷醯化作用之形成上，係扮演一項角色。 Zhang Y.等人，1998 ; 394(6696)，909-13 ; Usui T.等人， ❹ Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 1998 » 39(11), 1981-9 ° 在腎臟與心血管系統中之漸進纖維變性係為遭受痛苦與 死亡之一項主要原因，及保健成本之重要助長因素。TGF-/31係與許多腎纖維變性病症有關聯。Border W.A.等人，AT. X Mel 1994 ; 331(19)，1286-92。TGF-汛係在以下中被提 高，急性與慢性絲球體性腎炎，Yoshioka K.等人，/«νΜί.， 1993 ; 68 (2), 154-63，糖尿病患者之腎病，Yamamoto, Τ.等人， 1993, 90，1814-1818，同種移植排斥、HIV腎病及血管收 縮素所引致之腎病’ Border W.A.等人，M EngZ. 5 /. Med., 137332 -22- 200938536 1994 ; 331(19)，1286-92。在此等疾病中’ TGF_^表現之程度 係與胞外間質之生產一致。三條証據指出在TGF- /31與基質 生產間之因果關係。首先，•常腎小球、腎小球環間膜細 胞及非腎細胞可被誘發以製造胞外基質蛋白質’及於活 體外藉由外源TGF-/51抑制蛋白酶活性。其次，抵抗TGF_万1 之中和抗體可防止胞外間質在腎炎大白鼠中之蓄積。第 三，TGF-汛轉基因老鼠或TGF-/51基因之活體内轉移感染至 正常大白鼠腎臟中，會造成向管球硬化之快速發展。κ〇ρρ ® J.B.等人，Lab. /麵对.，1996 ;舛⑹，991 1003。因此，TGF-讲活 性之抑制係顯示為慢性腎病中之治療介入。 TGF-iSl及其受體係在受傷害之血管中被增加’且顯示於 氣脹血管造形術後之新血管内膜形成中，Saltis J·等人，CZin. Ex/λ _P/zarmaco/·尸/明/此 1996 ; 23(3)，193-200。此外，TGF-冷1 為 於活體外平滑肌細胞（"SMC")潛移之有效刺激子，且SMC在 動脈壁中之潛移為動脈粥瘤硬化與再狹窄發病中之助長因 Q 素。再者，於内皮細胞產物針對總膽固醇之多變量分析 中，TGF-/S受體ALK5係與總膽固醇有關聯（P < 0.001)，Blann A.D.等人，Ai/zemydera也，1996 ; 120(1-2)，221-6。又再者，衍生 自人類動脈粥瘤硬化性損傷之SMC具有增加之ALK5/TGF-/3 類型II受體比例。由於TGF-ySl係被過度表現於纖維增生性 血管損傷中，故將允許受體-I變種細胞以緩慢但未經控制 之方式生長，同時過度產生胞外間質成份，McCaffrey T.A. 等人，/r·, ·/. CZk / /ηνπί., 1995 ; 96⑹，2667-75。TGF-y51 係在其 中活性基質合成發生之動脈粥瘤硬化性損傷中被免疫定位 137332 -23- 200938536 至非/包未狀巨喧細胞，這指出非泡沫狀巨噬細胞可在動脈 粥瘤硬化性改造中，經由TGF-尽依賴性機制，參與調制基 質基因表現。因此，抑制TGF_讲對於ALK5之作用亦被顯 示於動脈粥瘤硬化與再狹窄中。 肝纖維變性係為對於藉由多種藥劑所觸發慢性肝臟損傷 之不平衡傷口癒合回應之結果，譬如Β型肝炎與c型肝炎 病毋’酉精或藥物及自身免疫疾病。最後，肝纖維變性可 導致威脅生命之肝硬化與肝癌（參閱由Gressner等人(2〇〇6)所 寫之回顧論文，又 CeZZ. MoZ. Med. 2006, 10⑴：76-99)。 已知數種細胞發出訊息途徑會於慢性肝臟損傷時被改 殳TGF /5發出訊息、其受體及有關聯之smad發出訊息蛋 白負係經充分§己載’存在於涉及纖維形成之細胞類型中。 已發現循環含量之TGF0係在纖維變性疾病之許多動物模 式中被提高，包括肝纖維變性。具有TGF/31過度表現之轉 基因老鼠會在多種器官中發展出纖維變性，包括肝臟、腎 〇臟、肺臟及心臟。應明瞭的是，經提高之TGF /3發出訊息 係涉及所有類型之纖維變性疾病，包括肝纖維變性。此概 念已在數項研究中，使用TGF 抑制劑，於纖維變性模式 中被進一步確認。TGF/5係藉由結合至兩種ser/thr激酶受體 TGF^SRII與ALK5而媒介其訊息。表現顯性負係在二 曱亞硝胺所引致肝纖維變性之大白鼠模式中顯示有利作用 (參閱 Qi 等人（1999) Pwc. iVfli/· Aazd 如·. 96 : 2345-9 與 Nakamura 等人（2000) ⑹〇以32 : 247-55)。使用反有意義途徑抑制 TGF/5表現亦會降低藉由膽管結紮所引致之肝纖維變性（參 137332 -24- 200938536 閱 Arias 等人（2003) BMC Gixstraewiera/. 3 : 29)。最近，ALK5 之 小分子抑制劑GW6604，當以治療方式給予大白鼠時，係 在二甲亞硝胺所引致肝纖維變性之治療中具有顯著作用。 十分值得注意的是，GW6604會預防40%之死亡率，且抑制 胞外間質沉積達60%，其係為關於纖維變性之關鍵度量 值。重要的是，在使用GW6604之3週治療期間未發現顯著 副作用（參閱 De Gouville 等人（2005)价 /. 145 : 166- 77)。此等研究一起採用係指出抑制TGFyS發出訊息可為關 w 於肝臟纖維變性疾病之有效治療。 TGF-/S1亦被顯示於傷口修復中。對TGF-/S1之中和抗體， 已被使用於許多模式中，以說明TGF-/31發出訊息之抑制在 損傷後藉由限制癒合過程期間過度傷疤形成之恢復功能上 係為有利。例如，對TGF-饵與TGF-炽之中和抗體會在大白 鼠中降低傷疤形成，且藉由減少單細胞與巨噬細胞之數 目，以及降低真皮纖維網蛋白與膠原沉積，而改善新真皮 Q 之細胞結構，Shah M.，·/.0//. Sd., 1995, 108, 985-1002。再者， TGF-方抗體亦會在兔子中改善角膜傷口之癒合，厘〇11沉-Pedersen T.，Cwrr· £;ye 尺叹，1998，17, 736-747，及在大白鼠中加速 胃潰瘍之傷口癒合，Ernst H., Gwi，1996, 39, 172-175。此等數 據係強力地指出限制TGF- /3之活性在許多組織中係為有 利，且指出具有TGF-万之慢性升高之任何疾病將得利於抑 制Smad2與Smad3發出訊息途徑。 TGF- yS亦與腹膜黏連有關聯，Sand G.M.等人，鑲π疹# 存立#厉，1999年11-12月，7(6)，504-510。因此，ALK5之抑制 137332 -25- 200938536 劑在預防手術程序後之腹膜與皮下纖維變性黏連上係為有 利。 TGF-召亦與皮膚之光老化有關聯（參閱Fisher等人，光老 化與時間上皮膚老化之機制，龙麄病笋#案，138(11): M62-1470, 2002 年 11 月，與 Schwartz E. Sapadin AN. Kligman LH."紫外 線B輻射會在無毛老鼠皮膚中增加對於細胞活素與整合素 之穩定狀態mRNA含量·藉由25局部崔替諾因（tretinoin)調制"， 龙犮砰茺襠案，290⑶：137-144, 1998年3月）。 TGF-yS發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性（參閱Morrell NW等人，得自患有原發性肺 高血壓病患之肺動脈平滑肌細胞對於轉變生長因子-/3⑴ 與骨頭形態發生蛋白質之經改變生長回應· arcM/fli/洲.2001 年8月14曰；104⑺：790-5與Bhatt N等人，在治療肺纖維變 性上之有希望藥理學革新· Cm/t P/wrmacoZ. 2006年4月28 曰）° TGF-沒1含量係在肺高血壓之動物模式中被增加（Mata-Greenwood E等人，在具有增加肺血流量與肺高jk壓之小羊 中 TOF- /31 表現上之改變· Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. 2003年7月；285(1) : L209-21)。其他研究已指出肺内皮細胞 衍生之TGF-/31可刺激肺血管平滑肌細胞之生長，其可成為 在患有肺高血壓個體之肺血管分佈中所發現經增強肌化作 用之基礎（Sakao S等人，肺微血管内皮細胞之細胞凋零會刺 激企管平滑肌細胞生長· Am. _Ρ/ζ)；5ί·ο/. Lwng CWZ P/iyeo/. 2006年4月I4曰）。因此，抑制TGF-讲對於ALK5之作用係顯 137332 -26- 200938536 不為肺高血壓中之治療介入。 匕卜°周節不良之TGF_ /3發出訊息亦與自發性肺纖維變 Ο 之發展有關聯。ALK5之活化作用會造成Smad3活化作用 ”夕及.截維變性過程之基因表現之下游調制，譬如血纖維 ，白溶酶原活化劑抑制劑]、原_膠原3A1及結締組織生長 口子TGF-饵之含量及其下游預纖維變性介體已被証實會 在取自患有自發性肺纖維變性病患之枝氣管與肺胞灌洗液 中（Hiwatan N等人，#自自發性肺纖維變性病患之枝氣管與 肺胞灌洗机體之提尚原膠原_m_肽與轉變生長因子-泠含量 之重要性.7b祕婉 1997 年 2 月；181(2) : 285-95)，與 在自發性肺纖維變性之動物模式中(West—rsson G等 人，在大白鼠中小蛋白多醣，膠原及轉變生長因子-饵於發 展博來霉素所引致肺纖維變性中之經改變表現.X ciin. /nvwi. 1993 年 8 月 92⑵：632-7)被向上調節。 活〖生TGF-仞在老鼠肺臟中，使用腺病毒載體所媒介之基 ❹因轉移之短暫過度表現，會在野生型老鼠中造成進行性肺 纖維變性，然而在TGF_所激發後高達28天，於Smad3被剔 除老鼠之肺臟中未見及纖維變性（Khalil N等人，在博來霉 素所引致肺臟損傷中轉變生長因子j類型I與II受體藉由 肺細胞之差別表現：與修復及纖維變性之關聯性与乙叫 纽2002年4·5月；28⑶：233-50。因此，ALK5之TGF_讲活 化作用之抑制亦為肺纖維變性所需要。 TGF-汾亦可與腫瘤有關聯，且因此本發明之藥劑可用於 治療癌症，包括前列腺癌、乳癌、胃癌、企管生成、轉 137332 •27· 200938536 移、腫瘤，例如在腫瘤進展之治療及/或預防上。 活性素發出訊息與活性素之過度表現係被連結至病理學 病症，其係涉及胞外間質蓄積與纖維變性（例如Matsuse T. 等人，Am. ·/. Ce// Mo/. 13 : 17-24 (1995) ; Inoue, S.等人，
Biochem. Biophys. Res. Comn. 205 ： 441-448 (1994) ； Matsuse T. ^ A , Am. Fai/zoZ. 148 : 707-713 (1996) ; De Bleser 等人，Hepato/ogy 26 : 905-912 (1997) ; Pawlowski，J. E.等人，1/.(7"«./«他^.100:639-648 (1997) ; Sugiyama M.等人，114 : 550-558 o (1998) ; Munz B_ 等人，EMBO J. 18 : 5205-5215 (1999))、炎性回 應（例如 Rosendahl，A.等人，Am. ·/.办5#/: O/Z Md.历从 25 ·· 60-68 (2001)、惡病質或消耗(Matzuk7 Μ. M.等人，尸;抓.7\^/.她〇2<£15|«·· ί/5!Λ 91 : 8817-8821 (1994) ; Coerver, K. A.等人，从<^.£>1也(：/7>16^· 10 : 531 543 (1996) ; Cipriano, S. C.等人，141 : 2319-2327 (2000))、在中樞神經系統中之疾病或病理學回應（例如 Logan, A. ^ A , Eur. J. Neurosci. 11 · 2367-2374 (1999) Logan, A. ^ ❹ 人，159 : 504-510 (1999) ; Masliah E.等人， /«i. 39 : 393-400 (2001) ; De Groot，C· J. A.等人，/· /Vewrapai/zo/. 58 : 174-187 (1999) ; John, G. R.等人，Ato. Med. 8 : llb- 11 21 (2002)) 及 高血麼 （例如 Dahly， A· J. 等人， Am. ·/.
Zn/egr Comp. P/zyWo/· 283 : R757-767 (2002))。研究已言正實 TGF-冷 與活性素可增效地發生作用，以引致胞外間質生產（例如 Sugiyama，M.等人，114 ; 550-558 (1998))。 因此，其結果是Smad2與Smad3之ALK5及/或ALK4磷醯化 作用藉由本發明化合物之抑制，可用以治療與預防涉及此 137332 -28- 200938536 4發出訊息途徑之病症。 活性素發出訊息亦與肺病之發展有關聯，特別是肺高血 壓與肺纖維變性。例如，活性素A在得自患有組織間隙肺 纖維變性病患之肺臟試樣中之表現，係証實活性素A於化 生上皮、增生平滑肌細胞、脫屑細胞及肺胞巨噬細胞上之 強表現° #自患有原發性或續發性肺高血屋病患之肺動脈 係在平滑肌細胞上顯示大量免疫反應性活性素A。此等發 〇現係指出關於此生長因子，活性素A，在與組織間隙肺纖 維變性及肺高血壓有關聯之肺組織改造發病上之可能角色 __ T等人’在與組織間隙肺纖維變性有關聯之改造損 傷中免疫反應性活性素A蛋白質之表現.Am j 1996 年3月’ 148(3) . 707-13)。在成纖維細胞與有關聯結締組織 上之增加係為肺纖維變性與肺高血壓之特徵。活性素A已 被証實會調制人類肺臟成纖維細胞（HFU)活性，特別是關 於增生及其分化成肌成纖維細胞，因此活性素八對於肺臟 〇成纖維細胞之增生及其分化成肌成纖維細胞係具有潛在作 用，且可幫助肺纖維變性與高血壓中所發現之結構改造 (Ohga E等人，活性素a對於人類肺臟成纖維細胞之增生與 分化之作用.Biochem. Biophys. Hes· C〇mmim, 1996 年 u 月 12 曰； 228(2) : 391-6)。在大白鼠中藉由博來霉素激發所媒介之肺 纖維變性之誘發，會在經浸潤於肺臟中之巨噬細胞内，造 成活性素A之向上調節表現，且會在纖維變性區域中所蓄 積之成纖維細胞内檢出。濾胞制菌素，一種活性素發出訊 息之拮抗劑，其投予經博來霉素處理之大白鼠，會在枝氣 137332 •29- 200938536 :與肺胞灌洗液中顯著地減少巨嗟細胞與嗜中性白血球之 :’且降低蛋白質含量。遽胞制菌素會顯著地減少浸潤 ::之數目，改善肺臟構造之破壞，及減弱肺纖維變性 #人’博來霉素所引致之肺纖維變性藉由滤胞制菌 、成弱.Am. J. j^piK Crit. Care Med. 20Q5 年 9 月 15 曰 172(6) : 713-20)。 ’ ❹ Ο 因此，經由ALK4抑制作用而抑制活性素發出訊息，對 於肺纖維變性與肺高血壓之治療亦可為有利。 最近已証實經過效應子Smad3，在TGW發出訊氛上之 :低會增強骨頭基質之機械性質與礦物濃度，以及；頭質 量’使得骨頭能夠更良好地抵抗骨折。此等結果係指出 TGF-/S發出訊息之降低可被認為是治療標的，以治療骨質 病症（Balooch G等人，版漏.』s A 2〇〇5年12月π 日；戦52):刪_8)。因此，祕之咖所活化作用之抑 制對於增加骨頭之礦物質密度強度與含量亦為所需要，且 可被利用以治療極多種症狀’包括例如骨質缺乏、骨質疏 鬆症、骨折及其中低骨礦物質密度為該疾病之正字標記2 其他病症。 關於其ALK韻/或ALK-4受體之抑^，本發明之藥劑可 用於治療藉由ALK-5*/或鬆4受體戶斤媒介之症狀。根據 本發明之治療可為徵候性或預防性。 因此，根據進一步方面，本發明係提供第—方面所定義 之化合物於醫藥製備上之用it ’該醫藥係用於治療或預防 藉由ALK-5抑制或ALK-4抑制所媒介之疾病或症狀。 137332 -30· 200938536 ❹ ❹ 藉由ALK_5抑制或AlK-4抑制所媒彳之疾減症狀係包括 絲球體性腎炎、糖尿病患者之腎病、狼療腎炎、高血屢所 引致之腎病、腎組織間隙纖維變性、由於藥物曝露之併發 症所造成之腎纖維變性、與贈有關聯之腎病、移植物壞 死病由於所有病因學所致之肝纖維變性、可歸因於感染 之肝機能障礙、酒精所引致之肝炎、膽樹之病症、肺纖維 复)·生肺冋血壓、急性肺臟損傷、成人呼吸困難徵候簇、 自發性肺纖維變性、慢性阻塞肺病、由於感染或有毒藥劑 所致之肺病、梗塞形成後之心臟纖維變性、鬱血性心衰 竭、擴張之心肌病、心肌炎、血管狹窄、再狹窄、動脈粥 瘤硬化目艮目月傷苑 '角膜傷宛、增生性玻璃體視網膜病、 在由於外傷或手術傷口所造成傷口癒合期間發生之真皮中 之過度或肥大傷疤或瘢瘤形成、腹膜與皮下黏連、硬皮 纖維硬化、進行性系統硬化、皮肌炎、多肌炎、關節 炎、潰瘍、減弱之神經功能、男性勃起機能障礙、阿耳滋 海默氏病、雷諾氏徵錢、纖維變性癌症、腫瘤轉移生 長、輕射引致之纖維變性、血栓形成，及骨頭症狀，譬如 骨質缺乏與骨質疏鬆症，其係與增加之每排空或吸收有關 或其中骨質形成之刺激與骨頭中之㈣定係為所需 要。 抑制所媒介之疾病或症狀係特別包括慢性腎 性腎病、傷口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟 病 '鬱血性心衰竭、炎性或阻塞氣道疾病、肺高血壓、潰 0包括糖尿病患者之潰瘍、慢性潰瘍、胃潰瘍及十二指 137332 -31 - 200938536
腸潰瘍）、眼睛病症、角膜傷口、糖尿病患者之腎病、減 弱之神經功能、阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤硬化、腹膜與 皮下黏連，其中纖維變性為主要成份之任何疾病，包括但 不限於腎臟纖維變性、肺纖維變性及肝纖維變性，例如B 型肝炎病毒（HBV)、C型肝炎病毒(HCV)、酒精所引致之肝 炎’血色沉著病、原發性膽硬化、再狹窄、後腹膜纖維變 性 '腸系膜纖維變性、子宮内膜組織異位形成、瘋瘤、癌 症、異常骨頭功能、炎性病症、皮膚之傷苑與光老化。 本發明可應用於其上之炎性或阻塞氣道疾病係包括無 論何種類型或起源之氣喘，包括内因性（非過敏性）氣喘與 外因性（過敏性）氣喘❺者。亦應明瞭的是，氣喘之治療係 包含例如小於4或5歲病患之治#，其顯示哮鳴徵候，並 經診斷或可診斷為"哮鳴嬰兒"，—種主要醫療關切之料 立病患種類，且目前經常被確認為初始或早期氣喘患者 (為方便起見，此特定氣喘症狀係被稱為"哮鳴嬰兒徵候蒸,）。 於氣喘治療上之預防功效’係藉由降低徵候發作，例如 急性氣喘或枝氣管线發作之頻率或嚴重性，在肺功能上 之改善或經改善之氣道反應過敏性而証實。其可進一步藉 由降低對於其他徵候療法之需要而証實，意即當徵候發作 發生時，針對或意欲限制或使其頓挫之療法，例如消炎藥 (例如皮質類固醇)或枝氣管擴張藥。於氣喘上之預防利益 可在易於”早晨浸沒，’之病患中特別顯見。"早晨浸沒，，為 :種破認定之氣喘徵候簇，常見於實質百分比之氣喘患 者，且特徵為氣喘發作，例如在約上午4至6點之數小時 137332 -32- 200938536 間，意即於正常情況下實質上遠離任何先前所 氣喘療法之時間下。 丁之徵候 狀係々：:用於其上之其他炎性或阻塞氣道疾病與症 ’係匕括成人/急性呼吸困難徵候蔟卿s)、慢性阻塞 肺或氣道疾病(COPD或C0AD) ’包括慢性枝氣管炎或盘： 有關聯之呼吸困難、氣腫，以及因其他藥物療法所造^ 乳道反應過敏性之惡化，特別是其他吸入藥物療法。本發 〇日月亦可應用於治療無論何種類型或起源之枝氣管炎，包^ ::如急性、花生酸性、卡他性、格魯布性、慢性或結核性 枝乱官炎。本發明可應用於其上之其他炎性或阻塞氣道疾 病’係包括無論何種類型或起源之肺塵埃沉著病(_種炎 性而通常為職業性之肺臟疾病’經常伴隨著氣道阻塞，無 論是慢性或急性，且導囡 v因於重複吸入粉塵），包括例如鋁 塵埃入肺病、炭末入肺病、石'綿沉著病、石末沉著病、石 屑入肺病、睫毛脫落、鐵質沉著病、石夕土沉著病、於末入 〇 肺病及棉屬沉著病。 藉由ALKM卩制或ALK_4抑制所媒介之疾病或症狀較佳為 肺冋血壓、肺纖維變性、肝纖維變性或骨質疏鬆症。 根據本毛日月欲被治療之肺高血屢包括原發性肺高血麗 續發性肺高血屢（SPH);家族性ppH;偶發ppH;前毛 田g肺局血壓’肺動脈高血壓（pAH);肺動脈高金壓；自發 性肺间血壓，血拴形成肺動脈病⑽)；神經叢原肺動脈 病’功月b /·生種類I至XV肺高血壓；及與左心室機能障礙有 關聯、與其相關或其所續發之肺高血麼，僧帽瓣膜疾病、 137332 -33. 200938536 包主動脈狭窄、心肌病、縱隔纖维變性、旦常 靜脈排流、肺靜脈閉塞疾 臟疾病、聰病毒感染，編原▲血官疾病、先天性心 (―十先天性心臟疾病、肺::v二如：弗拉胺 肺病、間質性肺病、睡眠不規則呼靜吸脈:拖慢性阻塞 疔、俨w· s $ 吁及、肺胞換氣不足病 常二4至高空病、新生兒肺病、肺胞微血管發育里 ❹ ❹ 二：:胞疾病、其他凝血病症、慢性血栓性插塞、結 瘤病。 軸病肉狀瘤病或肺微血管血管 根據本發明欲被治療之肺高㈣最制是財吸道系统 之病症及/或血氧過少有關聯之肺高血壓，包括慢性阻塞 肺病、間質性肺病、睡眠不規則呼吸、肺胞換氣不；: :、慢性曝露至高空病、新生兒肺病及肺胞微血管發育異 常’但尤其是慢性阻塞肺病。 肺纖維變性係特別包括自發性肺纖維變性。 本發明之化合物亦可用以治療肌肉疾病，包括肌肉萎縮 (例如廢用）、肌肉營養不良（例如Duchenne氏肌肉營養不 良、Becker氏肌肉營養不良、肢帶肌肉營養不良、面肩胛 肱營養不良）、少肌症及惡病質。 肌肉疾病之治療，譬如肌肉萎縮與營養不良，係為大部 伤未達到之醫療需求。只有少數化合物經許可供使用於混 »肌肉病症中，主要是在癌症所引致與HJV肌肉消耗或惡 病質之領域中，且少數藥物係標識外使用於此等適應徵。 此外，大部份此等藥物僅尋求解決體重減輕，而並未特別 137332 -34- 200938536 地影響肌肉生長與功能。因此，有需要有效療法，以治療 與相關於惡病質之肌肉疾病有關聯之功能性損害（例如在 癌症、HIV及COPD中）、廢用性萎縮、少肌症及營養不 良。 肌制菌素，其係為轉變生長因子yS (TGF奶族群之一員， 係為骨骼肌質量之關鍵負調節劑。在具有骨骼肌肥大之雙 肌肉牛與人類身體中，係偵測出肌制菌素基因中之不同突 變型（McPherron 等人（1997) 387 : 83-90 ; Schuelke 等人 ^ (2004) iV.办g/· / MM. 350 : 2682-2688)。肌制菌素對於骨骼肌 生長與病症之重要角色係在極多種活體内與活體外研究中 被確認。例如，在老鼠中肌制菌素之肌肉專一過度表現會 造成肌肉質量之損失（Reisz-Porszasz等人（2003) AJP-Emfo. 285 : 876-888)，然而無肌制菌素老鼠係具有增加之骨骼肌質 量，且會降低體脂肪（Lin 等人（2002) Bioc/iem. Biop/iys. 291 : 701-706)。根據肌制菌素之系統投藥，係引致惡 ❿ 病質（Zimmers 等人（2002) ⑼ce 296 : 1486-1488)，然而肌制菌 素藉由例如肌制菌素中和抗體JA16之抑制，會在野生型與 營養不良mdx老鼠中增加肌肉質量與強度（Bogdanovich等人 (2002) Mziwre 420 : 418-421.2002 ; Wagner 等人（2002) Awz. A^ra/. 52 : 832-836 ; Wolfman 等人（2003)尸rac.偷i/· Acad Sd. 100(26): 15842-15846)。此外，提高之肌制菌素含量已於實驗與臨床 肌肉萎縮兩者中被發現，譬如在患有人類免疫不全病毒 (HIV)、癌症或肝硬化之病患中，以及在老年之少肌症 中，且於類皮質糖治療下（Ma等人（2003) Am. ·/·尸办价/. 137332 -35- 200938536
Endocrinol. Metab. 285 : E363-371 ; Gonzales-Cadavid 等人（1998) Proc. AtoZ. AcM. Sd. 95 : 14938-14943 ;亦參閱 Reisz-Porszasz 等人 (2003) AJP-£n<io. 285 : 876-888 與 Jespersen 等人（2006) Scaml J. Mei/. 16 : 74-82)。此等發現係顯示肌制菌素抑制劑作 為關於肌肉萎縮與營養不良之治療藥品之高可能性。 肌制菌素之作用模式仍在研究中。已相對較良好確立的 .是，肌制菌素係經過Smad2/3發出訊息（Lee S. J. (2004) Z)ev.所〇/. 20 : 61-86)。再者，成熟肌制菌素已被証實會 W 在脂肪細胞中經由活性素類型lib與似活性素受體激酶 (ALK)受體發生作用（Rebbarpragada 等人（2003) MoZ. Ce".所从 23 : 7230-7242)。但是，在骨骼肌細胞中之個別發現並未經 描述。咸認肌制菌素會抑制分化，且會經由ALK發出訊息 造成萎縮。再者，ALK發出訊息之抑制會促進skMC分化， 且造成skMC肥大。 骨質疏鬆症係為一種特徵為低骨頭質量與骨頭組織之微 Q 構造退化之系統骨骼病症，伴隨著在骨頭脆性與對骨折之 易感染性上之繼起增加。骨質疏鬆症徵候鎮為多切割面， 涵蓋原發性病症，譬如斷經後或與年齡有關聯之骨質疏鬆 症，與伴隨疾病狀態或藥療法之續發症狀。骨頭基質之機 械性質與組成，伴隨著骨頭質量與構造’係為骨頭抵抗骨 折能力之重要決定因素。 因此，於進一步方面，本發明係包括一種預防或治療骨 頭症狀之方法，該症狀係與增加之鈣排空或耗損有關聯， 或其中骨質形成之刺激與骨頭中之鈣固定係為所需要’其 137332 •36- 200938536 中有效量之如上文定義之式1化合物或其藥學上可接無且 可分解之酯或酸加成鹽係被投予需要此種治療之病串。 於又再進一步方面，本發明係包括一種醫藥組合物，用 於預防或治療骨頭症狀’其係與增加之I弓排空或耗損有關 聯，或其中骨質形成之刺激與骨頭中之鈣固定係為所需 要，其包含如上文定義之式;[化合物或其藥學上可接受: 可分裂之酯或酸加成鹽，盥筚學垃总 /、糸干上可接文之賦形劑、稀釋 劑或載劑混合。 下文實例之化合物係一般性地具有IC50值低於，且
大部份低於⑽。“，關於某些舉例化合物之特定IC 值係示於下表中： 5 Q
❹
2.23
0.019 0.023 0.029 0.057 0.190 0.214 0.017 0.030 0.209 0.236 0.016 0.014 0.012 0.052 137332 •37- 200938536
實例~ IC5〇( μΜ) 2.30 0.008 2.31 0.004 2.62 0.235 2.69 0.028 2.70 0.089 2.71 0.074 2.72 0.042 2.80 0.039 2.81 0.028 2.82 0.036 2.83 0.059 2.84 0.020 2.85 0.074 2.86 0.092 2.87 0.139 2.88 0.022 2.89 0.017 2.90 0.071 2.91 0.032 2.92 0.035 2.95 0.209 2.100 0.011 2.102 0.014 2.104 0.013 2.106 0.009 2.107 0.013 2.111 0.154 2.114 0.042 2.116 0.048 1 2.119 0.064 137332 -38- 200938536 實例 IC5〇( μΜ) 2.120 0.022 2.125 0.038 2.133 0.357 2.134 0.022 2.158 0.035 2.159 0.024 2.172 0.010 2.179 0.005 ALK5之激酶活性係藉由度量經放射性標識之填酸鹽
A
[33P]併入一般性受質酪蛋白中進行評估。人類ALK5之激 酶功能部位（胺基酸200-503)係經融合至N-末端組胺酸標 記。ALK5之激酶活性係經由在胺基酸204上之點突變（蘇 胺酸對天冬胺酸鹽改變，ALK5 T204D)賦與構成性，且激酶 構造物係經設計，以自昆蟲細胞中之桿狀病毒表現構造物 表現。使經純化、以重組方式表現之組胺酸-標記之ALK5 T204D蛋白質在5.4毫克/毫升下，溶於50 mM Tris-HCl，pH 8.0, Q 150 mM NaCl，5 mM DTT 中。於使用當天，使 ALK5 T204D 在 檢測緩衝液（檢測緩衝液：20 mM Tris-HCl pH 7.4，10 mM MgCl2, 2 mM MnCl2)中溶解至2.5微克/毫升。 使待測化合物與參考化合物溶於未具有DTT而含有5% (v/v) DMSO之檢測缓衝液中。使待測與參考化合物之儲備 溶液稀釋於具有DTT (1.25 mM)而含有4.5% (v/v) DMSO之檢測 緩衝液中。將10微升待測或參考化合物添加至96井U-型底 板之相應井中。總酵素活性係於ALK5激酶抑制劑參考化 合物不存在下，藉由度量ALK5 T204D活性測定。非專一性 137332 -39- 200938536 結合（NSB)係於ALK5激酶抑制劑參考化合物存在下，藉由 度量ALK5 T204D之活性測定。每井添加10微升經脫磷醯基 化之酪蛋白儲備溶液（使經脫磷醯基化之酪蛋白在20毫克/ 毫升下，溶於ddH20中）（200微克/井最後檢測濃度）。每井 添加20微升ALK5 T204D (2.5微克/毫升溶液）（50毫微克/井最 後檢測濃度）。將板留置，在室溫下培養10分鐘。 將10微升ATP混合物添加至井中，以引發反應（0.66 nM [33P] ATP/1 //Μ未標識之ATP/井最後檢測濃度）。ATP混合物 ^ 係按下述製成，使未標識之ATP (3 mM)溶於ddH20中，並將 pH調整至7.4。[33P] ATP之儲備液濃度為10 μα/微升。將相 應體積之[33Ρ] ΑΤΡ添加至未標識之ΑΤΡ溶液中，以致使每 井之最後檢測濃度為0.1 //Ci。在添加ΑΤΡ混合物之後，將 板在室溫下培養50分鐘。激酶反應係藉由添加50微升終止 緩衝劑（20 mM Tris-HCl pH 7.4, 10 mM EDTA)而被終止。 將得自反應板之75微升/井轉移至Multiscreen-IP板 Q (MultiScreen-IP板係藉由每井添加50微升70% (v/v)乙醇，並在 室溫下培養5分鐘而製成。乙醇係經由Multiscreen HTS真空 歧管單元（Millipore，目錄編號：MSVMHT500)藉由吸出而被 移除。將板藉由添加200微升/井ddH20洗滌兩次）。將 MultiScreen-IP板在室溫下培養30分鐘，以允許酪蛋白對板 之結合。將MultiScreen-IP板藉由添加200微升/井100 mM磷酸 溶液洗滌三次，並自MultiScreen-IP板之背後小心地移除墊 片，且使板在烘箱中乾燥30分鐘。將MultiScreen-IP板背部 密封，添加50微升MicroscintTM20，然後將板頂部密封，並 137332 -40- 200938536 债測經放射性標識之酷蛋白，且在TopCountTM板-讀取器 上，使用33P閃爍擬案定量。 本發明之藥劑亦可作為共治療劑，與其他藥物合併使 用，譬如消炎劑、枝氣管擴張劑、抗組織胺、解除充血或 抗咳嗷藥物，特別是在治療阻塞或炎性氣道疾病上，譬如 前文所提及者，例如作為此種藥物之治療活性之強化劑， 或作為降低此種藥物所需要服藥量或潛在副作用之一種方 式。本發明藥劑可與一或多種其他藥物混合在固定醫藥組 ® 合物中，或其可於其他藥物之前、與其同時或於其後個別 地投藥。 此種消炎藥物包括類固醇，特別是皮質糖類固醇，譬如 布蝶松化物、貝可美塞松（beclamethasone)、福路替卡松 (fluticasone)、西列松奈得（ciclesonide)或莫美塔松（mometasone)_， 或在 WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879 或 WO 02/00679 (尤其是實例 3, 11，14, 17, 19, 26, 34, 37, 39, 51，60, 67, 72, 73, 90, Q 99及101者）中所述之類固醇，及非類固醇之類固醇催動 劑，譬如在 WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/104195 及 WO 04/05229 中所述者；LTB4 拮抗 劑，譬如 BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4 乙醇醯胺、 LY 293111、LY 255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、 SB 209247、SC-53228，及在 US 5451700 與 WO 04/108720 中所述 者；LTD4拮抗劑，譬如蒙帖路卡斯特（montelukast)、普朗路 卡斯特（pranlukast)、雜p夫路卡斯特（zafirlukast)、阿可雷特 (accolate)、SR2640、Wy-48,252、ICI 198615、MK-571、LY- 137332 -41 - 200938536
171883、Ro 24-5913及L-648051 ;多巴胺受體催動劑，譬如卡 伯哥林(cabergoline)、溴麥角環肽、羅賓尼羅（ropinirole)及4-經 基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基）-丙基]磺醯基]乙基]胺基]乙基]-2(3H)-苯并嘧唑酮與其藥學上可接受之鹽（其鹽酸鹽為 Viozan®-AstraZeneca) ； PDE4抑制劑，譬如西若米拉斯特 (cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、洛弗拉斯特（Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering-Plough)、阿洛非林（Arofylline) (Almirall ❹ Prodesfarma)、PD189659/PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12-281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SelCID(TM) CC-10004 (Celgene)、 VM554/UM565 (Vemalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)及 GRC 3886 (歐列米拉特（Oglemilast，Glenmark)，及在 WO 92/19594 > WO 93/19749 ' WO 93/19750 ' WO 93/19751 > WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/39544、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839 與 WO ❹ 04/005258 (Merck)、WO 04018450、WO 04/018451、WO
04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO 04/103998、WO 04/111044、WO 05/1012252、WO 05/1012253、WO 05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、 WO 05/087744、WO 05/087745、WO 05/087749 及 WO 05/090345 中 所述者；A2a催動劑，譬如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 137332 -42- 200938536 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451 、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO 04/045618及WO 04/046083中所述者；及A2b拮抗劑，譬如在 WO 02/42298 與 WO 03/042214 中所述者。
此種枝氣管擴張藥物包括/5-2腎上腺素受體催動劑。適 當/3-2腎上腺素受體催動劑包括舒喘寧（albuterol)(羥甲第三 丁腎上腺素（salbutamol))、間丙特瑞醇（metaproterenol)、間經第 三丁腎上腺素（terbutaline)、沙美特醇（salmeterol)、芬弍醇、 普魯卡特羅（procaterol)，及尤其是弗莫特醇（formoterol)、卡 莫特醇（carmoterol)，及其藥學上可接受之鹽，以及WO 0075114之式I化合物（呈自由態或鹽或溶劑合物形式），此 文件係併於本文供參考，較佳為其實例之化合物，尤其是 下式化合物
及其藥學上可接受之鹽，以及WO 04/16601之式I化合物（呈 自由態或鹽或溶劑合物形式），以及EP 147719, EP 1440966, EP 1460064, EP 1477167, EP 1574501, JP 05025045, JP 2005187357, US 137332 -43- 200938536
2002/0055651, US 2004/0242622, US 2004/0229904, US 2005/0133417, US 2005/5159448, US 2005/5159448, US 2005/171147 ' US 2005/182091, US
2005/182092, US 2005/209227, US 2005/256115, US 2005/277632, US 2005/272769, US 2005/239778, US 2005/215542 ' US 2005/215590 > US 2006/19991, US 2006/58530, WO 93/18007, WO 99/64035, WO 01/42193, WO 01/83462, WO 02/66422, WO 02/70490, WO 02/76933, WO 03/24439, WO 03/42160, WO 03/42164, WO 03/72539, WO 03/91204, WO 03/99764, WO 04/16578, WO 04/22547, WO 04/32921, WO 04/33412, WO 04/37768, WO 04/37773, WO 04/37807, WO 04/39762, WO 04/39766, WO 04/45618, WO 04/46083, WO 04/80964, WO 04/087142, WO 04/89892, WO 04/108675, WO 04/108676, WO 05/33121, WO 05/40103, WO 05/44787, WO 05/58867, WO 05/65650, WO 05/66140, WO 05/70908, WO 05/74924, WO 05/77361, WO 05/90288, WO 05/92860, WO 05/92887, WO 05/90287, WO 05/95328，WO 05/102350，WO 06/56471, WO 06/74897 或 WO 06/8173之化合物。 φ 此種枝氣管擴張藥物亦包括其他抗膽鹼能或抗蠅蕈鹼 劑，特別是弗莫特醇（formoterol)、卡莫特醇（carmoterol)、溴 化依普拉搓品（ipratropium bromide)、漠化奥克西搓品 (oxitropium bromide)、提歐多平（tiotropium)鹽、胃長寧 (glycopyrrolate)、CHF 4226 (Chiesi)及 SVT-40776，以及在 EP 424021, US 3714357, US 5171744, US 2005/171147, US 2005/182091, WO 01/04118, WO 02/00652, WO 02/51841, WO 02/53564, WO 03/00840, WO 03/33495, WO 03/53966, WO 03/87094, WO 04/18422, WO 04/05285, WO 04/96800, WO 05/77361 及 WO 06/48225 中所述者。 137332 -44- 200938536 適當雙重消炎與枝氣管擴張藥物包括雙重/9-2腎上腺素 受體催動劑/蠅蕈鹼拮抗劑，譬如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、WO 04/74246 及 WO 04/74812 中所揭示者。 適當抗組胺/抗過敏藥物包括乙醯胺吩（acetaminophen)、阿 提維斯汀（activastine)、阿斯特米唑（astemizole)、阿傑拉史汀 (azelastin)、巴米平（bamipin)、西替利 p井（cetirizine)鹽酸鹽、些 斯氯苯吡胺（cexpheniramine)、氯吩氧胺（chlorophenoxamine)、克 〇 列馬斯汀（clemastine)反丁稀二酸鹽、地斯若拉提定 (desloratidine)、乘暈寧（dimenhydrinate)、代美汀定（dimetinden)、 苯海拉明（diphenhydramine)、苯p比拉明（doxylamine)、也巴斯汀 (ebastine)、衣美達斯汀（emedastin)、衣平那斯汀（epinastine)、 非克索吩拿定（fexofenadine)鹽酸鹽、酮替吩（ketotifen)、左旋 卡巴斯汀（levocabastin)、若拉提定（loratidine)、敏克靜 (meclizine)、米唾拉斯汀（mizolastine)、苯 p比胺（pheniramine)、異 Q 丙啡（promethazine)及特吩那定（tefenadine)，以及在JP 2004107299、WO 03/099807 及 WO 04/026841 中所揭示者（包括 其任何可存在之藥理學上可接受之酸加成鹽）。 根據本發明之進一步具體實施例，本發明之藥劑可被採 用作為其他療法之附加物或佐劑，例如使用骨質耗損抑制 劑之療法，例如在骨質疏鬆症療法中，特別是採用以下之 療法，鈣、降血鈣素或其類似物或衍生物，例如鮭魚、鰻 魚或人類降血妈素，類固醇激素，例如雌激素、部份雌激 素催動劑或雌激素-助孕素組合，SERM (選擇性雌激素受 137332 -45- 200938536 體調制劑），例如瑞洛西吩（ral〇xjfene)、拉索西吩 (lasofoxifene)、TSE-424、FC1271、提玻酮（Tibolone) (Livial A)、 維生素D或其類似物，或PTH、ρτΗ片段或pTH衍生物，例 如 PTH (1-84)、PTH (1-34)、PTH (1-36)、PTH (1-38)、PTH (1-31) NH2 或 PTS 893。 根據别文，本發明亦提供一種治療阻塞或炎性氣道疾病 之方法，其包括對有需要之病患特別是人類病患投予如前 述之式I化合物或其藥學上可接受之鹽或溶劑合物。於另 -方面，本發明係提供如前述之式j化合物或#藥學上可 接受之鹽或溶劑合物，供使用於製備藥劑，其制於 阻塞或炎性氣道疾病。 ~' 不I叨之樂劑可藉 、 ^ 4 丨門如Μ經口方 ❹ 式，例如呈片劑或膠囊形式；以非經腸方式，例如靜脈内 方式；以局部方式對皮膚，例如在牛皮癬之治療上.以鼻 内方式’例如在花粉熱之治療上；或較佳係藉吸入 j在阻塞或炎性氣道疾病之治療上。料言之，本發明之 樂劑可以可吸人配方傳輸，療com與氣喘。 於進一步方面，本發明亦提供一種 呈自由態形式或呈其藥學上可接受之魄=物，其包含 …物，視情況伴隨著供其二==形式之 -技藝上已知之技術;ΠΓ釋㈣形劑及蓋 «。供局部投藥服刺型可包括片劑與 勹丨叔樂之配方可採取乳膏、軟 傳輸系統例如貝占藥之形式/或經皮 2合物可包括氣溶膠 137332 -46- 200938536 或其他可霧化配方或乾粉配方。 在了及入形式之活性成份為氣溶膠組合物之情況下，吸 入裳置可為備有適合傳輸經計量劑量活門之氣溶膠小玻 瓶，該劑量譬如10至100微升，例如25至5〇微升之組合 物，意即被稱為經計量劑量吸入器之裝置。適當之此種氣 溶膠小玻瓶，及關於在壓力下於彼等内含有氣溶膠組合物
之程序，係為熟諳吸入療法之技藝者所習知。例如，氣溶 膠組合物可自經塗覆罐投予，例如在£15_八_〇642992中所述 者。在可吸入形式之活性成份為可霧化含水、有機或含水 /有機分散液之情況下，吸人裝置可為已知霧化罐，例如 習用氣動霧化罐，譬如线噴射霧化罐或超音波霧化罐， 其可含有例如毫升’通常為咖毫升之分散液；或 手握式霧化罐，有時被稱為軟性霧氣或軟性㈣吸入器， 例如以電子方式控制之裝置，譬如概x (Aradigm，⑽或 —dose (Aerogen) ’或機械裝置，譬如
Ingdhenn)霧化冑’其係允許比習㈣化罐遠為較小之霧化 體積’例如1〇至⑽微升。在可吸入形式之活性成份為細 纖子形式之情況下，吸入裝置可為例如適合 粉之膠囊或發㈣傳輸乾粉之乾粉吸人農置 = 含⑷及，或⑻之劑量單位，或適合傳輸例如3二包 之多劑量乾粉吸入(MDPI)裝置，該乾粉每次 見乾私 及/或（B)之劑量單位。铲趴 糸匕含（A) 劑，心1:助=佳係含有稀釋劑或載 削5如孔糖，及幫助保護使免於由於水份所 退化之化合物，例如硬脂酸鎂。適當之此 物性能 死粉吸入裝置 137332 -47- 200938536 包括於 US 3991761 (包括 AEROLIZERTM 裝置）、、WO 05/113042、 WO 97/20589 (包括 CERTIHALERtm裝置）、WO 97/30743 (包括 TWISTHALERtm 裝置）及 WO 05/37353 (包括 GYROHALERTM 裝 置）中所揭示之裝置。 本發明亦包括（A)呈自由態形式之如前述之式I化合物， 或其呈可吸入形式之藥學上可接受鹽或溶劑合物；（B) — 種可吸入藥劑，包含呈可吸入形式之此種化合物，伴隨著 呈可吸入形式之藥學上可接受載劑；（C) 一種醫藥產物，
A ^ 包含呈可吸入形式之此種化合物，伴隨著吸入裝置；及 (D) —種吸入裝置，含有呈可吸入形式之此種化合物。 於實施本發明時所採用之本發明藥劑之劑量當然係依例 如欲被治療之特定症狀、所要之作用及投藥模式而改變。 一般而言，關於藉吸入投藥之適當日服劑量為0.0001至30 毫克/公斤之譜，典型上為每病患0.01至10毫克，然而對於 口服投藥，曰服劑量為0.01至100毫克/公斤之譜。 0 【實施方式】 本發明係藉下述實例說明。 實例 本發明之化合物包括式X化合物
其中T1、T2及T3均如下表1與表2中所示。製備方法係於後 文描述。 137332 -48- 200938536 表1
實例 Τι 1.1 1.2 b 1.3 ch3 1.4 Ό 1.5 Ό Τ2 τ3 [Μ+Η]+ \ΝΗ
422 381 367 395 137332 -49 408 200938536
137332 -50- 200938536
137332 -51 - 200938536
1.16
1.17 1.18 1.19
[M+H]+ 456/458
392 407 518 339 137332 -52- 200938536
[M+H]+ 406 422 1.23 1.24
433/435 355/357
417/419 367/369 137332 -53- 200938536 ❹
表2
137332 -54- 200938536
137332 -55- 200938536
137332 -56- 200938536 ο ο
137332 -57- 200938536 實例 τ1 rjp2 rji3 [M+H]+
137332 -58- 200938536
137332 -59- 200938536
137332 •60- 200938536 οο 1實例 Τ1 τ2 rji3 [Μ+Η]+ 2.28 WCH3 XJ Ό 0 \ ΝΗ 1 ch3 479 2.29 Ό Ό \ ΝΗ \〇η3 383 2.30 Ό Ό ό Λα 1 ΜΗ V 477 2.31 Ό ,γο ch3 1 _^ΝΗ V 505 2.32 Ό Όν 1 _^ΝΗ V 395 137332 -61 - 200938536
137332 -62- 200938536
137332 -63- 200938536
137332 64- 200938536 Ο
137332 -65- 200938536
137332 -66- 200938536
137332 -67- 200938536
137332 -68· 200938536
137332 -69- 200938536
1實例1 τ1 rji2 rji3 [M+H]+ 2.65 、 0 N H3C^^^^CH3 _JH V 505 2.66 0 /CH3 ¥ .Yo ch3 1 _^NH V 519 2.67 0 /CH3 1 MH V 436 2.68 WCH3 u 1 ^NH V 464 2.69 0 /CH3 H〇/ 1 _^NH V 409 137332 -70- 200938536
137332 -71 - 200938536
137332 -72- 200938536
137332 -73- 200938536
137332 74- 200938536
137332 -75- 200938536 ❹
137332 -76- 200938536
137332 -77- 200938536
137332 -78- 200938536
137332 •79- 200938536
實例 T1 rji2 rji3 [M+H]+ 2.107 \ 0 CV \nH dJ D^D 496 2.108 0 Ό ,-CH3 H3C 、-ΝΗ D D 468 2.109 CH3 Γ 。丄(V CH^ \〇H 494 2.110 ,N CH3 〇丫. \〇H 480 137332 80- 200938536
137332 -81 · 200938536
137332 -82- 200938536
137332 -83- 200938536 〇 Ο 實例 τ1 2.124
2.125 2.126 2.127 2.128
137332 -84- 200938536
137332 -85- 200938536 Ο ❹
137332 86- 200938536
137332 -87- 2.145 2.146
200938536 實例 Ο ❹ 137332 88- 200938536
137332 -89- 200938536 實例 Τ1 "Ί Ψ I [Μ+Η]+ ο 2.153
2.154
WCH
CH 3 49
519 ,Ν % CH3 2.155
-ΝΗ, 465 ❹ h3c ch3 2.156 Ό
Ν —Ν Λ t) -ΝΗ„ 399 2.157
η2ν
CH, -ΝΗ, 368 -90- 137332 200938536 ❹ ❿ 實例 2.158 2.159 2.160 2.161 2.162 2.163 T1 rji2 rji3 [Μ+Η]+
,ch3 、ch3
ο h3c'
Ν—Ν 〇/
Μ—Ν h3c ΝΗ. -ΝΗ, ·ΝΗ0 ΝΗ0 •ΝΗ, •ΝΗ 2 479 423 398 440 428 329 137332 -91 - 200938536 ο ❹ 實例 Τ1 rji2 rjl3 2.164 2.165 2.166 2.167
NH,
rCH
i—CH 451 3 49 3 49
NH—CH 43 3 137332 -92- 200938536 實 例 τ1 2.168
Ν 一 CH，
H3C
rCH 5 6 4 〇 Ο 2.169 2.170 2.171 137332
Ό
o
N —CHU h3c
h3c ch. A N一0 •93-
rCH
rCH
i—CH 5 6 4 479 30 3 200938536 Ο 例 τ1 rji2 Ο 2.172
Ν
2.173
Λ Ν —Νt)
2.174
A Ν —f Ο h3c
137332 -94- 200938536 HI + [Μ 實例 τ1 τ2 〇
2.177 2.178
Η Η NIC 454
NH—CH
137332 -95- 200938536 實例 2.179 〇 2.180 2.181 ❹ 2.182 2.183
137332 -96- 200938536 I 實例 I τ1 ~ T2 ~~? I [M+H]+ 2.185
G 2.184
i—CH 54 3
0
ilCH 44
NH—CH
NH—CH
rCH 3 49
-97- 137332 200938536 一般條件： 質譜係在開放入口 Waters 600 HPLC/質譜儀系統上，使用 電喷霧離子化作用進行。[M+H]+係指單_同位素分子量。 除非另有述及’否則所有起始物質係得自市售供應商， 且使用之而無需進一步純化。 ❹ 較佳具體實施例之各種起始物質、中間物及化合物可在 適當情況下單離與純化，使用習用技術，譬如沉殿作用、 過慮、結晶化作用、蒸發、蒸鶴及層析。除非另有述及， 否則所有起始物質係得自市售供應商，且使用之而無需進 步純化。鹽可藉已知可形成鹽之程序製自化合物。 ::’已利用可取得之不同商標試劑與物質。此種試劑 二物質包括μ包括一些實例，譬如IsoluteTM (可得自 Biotage)] ’且可容易地得自所指示之供應商。 下述實例係意欲說明本發明，而非欲被解釋為對龙 制。溫度係以攝氏度數表示。若未另外提及，則所有蒸發（ 糸在減;C下鬏佳係在約15毫米Hg與100毫米Hg (= 毫巴）之間進行。最後產物、中間物及起始物質之結 藉標準分析方法確認’例如微量分析與光譜特徵；例如 MS、—IR、NMR。所使用之縮寫係為此項技藝中所習用 者若未疋義，則術語具有其一般所接受之意義。 下列縮寫係被使用於實例與整個本專利說明書令·· D™為二氣甲烧，.麵八為祕二異丙基乙胺，DME為 —甲基乙—醇，DMF為二甲基甲醯胺，為Μ—二氡雙二 并[5.4.0]十—_7_稀，似阳為六氟鱗酸叫氣苯并三基^ 137332 -98- 200938536 N，N，N，N’-四甲基錁，HC1為鹽酸，THF為四氫呋喃，MeCN為 乙腈，CHCI3為氯仿，Et〇Ac為醋酸乙酯，Et〇H為乙醇， %0為水’ HPLC為高性能液相層析法，MgS〇4為硫酸鎂， NMP為1_甲基四氫吡咯酮，Na2C03為碳酸鈉，NaHC03為 碳酸氣納’ NaBH(〇Ac)3為三乙醯氧基硼氫化鈉，Me〇H為甲 醇 NH3為氨’ Net3為三乙胺，pd為纪，pdci2 (dppf).DCM為 與二氯甲院之[1，1-雙（二苯基膦基)_二環戊二烯鐵]二氯鈀（π) 複合物’ SCX-2為強陽離子交換劑，TFA為三氟醋酸，及 ® RT為室溫。 應明瞭的是’根據較佳具體實施例之有機化合物可顯示 互變異構現象。當在本專利說明書内之化學結構僅可表示 可能互變異構形式之一時’應明瞭的是，較佳具體實施例 係涵蓋所晝出結構之任何互變異構形式。 最後化合物之製備 實例1.1 ❹ （6’-吱味_2·基_[3,4’]聯吡啶_2，_基）-[2·(ΐΗ-θ卜朵-3·基)-乙基]-胺 將（Ε)-1-呋喃-2-基-3-吡啶-3-基-丙烯酮（中間物Al) (1當量， 0.302毫莫耳，60毫克）、α_(苯并三唑小基）_乙腈（1當量， 0.302毫莫耳，47.6毫克）及色胺（1當量，〇3〇2毫莫耳，48 3 毫克）於EtOH (1毫升）中混合在一起，並使用微波輻射在 120°C下加熱2小時。使反應混合物溶於dcm中，且以水洗 滌。使有機溶劑在真空中減體積，並將殘留物藉逆相層析
純化（IsoluteTMC18，0-40% 乙腈在水 _〇.1% XFA 中）。將藉 HPLC 之適當溶離份合併’及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 137332 99· 200938536 溶於MeOH中，且裝填至SCX 2藥筒上，以Me〇H，接著以 MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中 濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；[m+h]+381 實例1.2至1.32 此等化合物，意即 (6 -咳味-2-基-[3,4’]聯吡啶_2’_基）哚_4_基甲基）_胺（實例 1.2)， [2-(1Η·Ρ弓卜果各基）·乙基]-[6，-(5_甲基-咬喃-2-基）-[3,4’]聯吡啶-2’-基]-胺（實例1.3)， [2-UH-吲哚-3-基）-乙基]-(5"_曱氧基_[2,2, ； 4，，3”]三吡啶_6，_基）_ 胺（實例1.4)， (1Η-吲哚_4-基甲基）-(5”_曱氧基_[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-胺 (實例1.5)， [2-(1Η-吲哚-4-基）-乙基]_[2,2' ; 4，，3"]三吡啶-6’-基-胺（實例 1.6)， 〇 4_[2-([2,2' ; 4^3”]三吡啶-6·-基胺基)-乙基]-盼（實例L7)， (6-溴-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-6，-基）-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]_胺（實 例 1.8)， M2-(6'-呋喃-2-基-[3,4]聯吡啶-21-基胺基）-乙基]_酚（實例 1.9) > [2-(1Η-蚓哚-3-基）-乙基]-[2,2' ; 4'，3，，]三吡啶-6·-基-胺（實例 1.10) ， [2-(1Η-蚓哚各基）-乙基]-[6，-(1Η-吡咯-2-基）-[3,4，]聯吡咬_2，·基]_ 胺（實例1.11)， 137332 •100- 200938536 [6-(3,5-一 曱基-IH-p比略_ -2-基）-[3,4’]聯 p比 〇定 _2，_基 丨啤 _ 3-基）-乙基]-胺（實例1.12)， (1H-十来-4-基甲基）-(5"_磁-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_6，_基）_胺（實例 1.13) > (5”-溴-[2,2’ ·，4，，3’，]三吡啶-6，-基 Η2、(1Η-吲哚-3-基）-乙基]_ 胺 (實例 1.14)， (1Η-啕哚-4·基甲基）·[2,2| ; 4，，3"]三吡啶_6，_基-胺（實例U5) ’ (5 臭_[2,2’ ； 4’，3’’]三ρ比咬-6’-基HiH-吲嗓-4-基曱基）_胺（實例 ® 1.16)， [2-(1Η-吲哚各基）_乙基]·[2,4, ； 2，，3"]三吡啶_6，基胺（實例 1.17) » 3-{6-[2-(1Η-吲哚-3-基）-乙胺基]-[2,2']聯吡啶_4-基}-酚（實例 1_18)， [2-(lH-W ρ朵-3-基）-乙基]-(5"-破-[2,2’ ； 4’，3”]三 ρ比咬-6'-基）-胺 (實例 1.19)， φ 节基-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-6，-基-胺（實例1.2〇)， [2-(1Η-θ丨噪-3-基）-乙基]-(6-甲基-[2,2’ ； 4’，3"]三 p比唆-6'-基）-胺 (實例 1.21)， [2-(1Η-吲哚-3-基）-乙基]-(6-甲氧基_[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-6'-基）-胺（實例1.22)， 3-[(5"-漠-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6·-基胺基）-曱基]-酚（實例1.23)， (5"-溴-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-乙基-胺（實例 l24)， 苄基-(5"-溴-[2,2’ ； 4’，3’’]三吡啶-6'-基）-胺（實例 1.25)， (5·1-溴-[2,2· ; 4·，3··]三吡啶-6·-基）-環丙基-胺（實例1.26)， 137332 200938536 (5'’-演基-6-甲基-[2,2, ； 4ι，3"]三吡啶_6,基）_甲基_胺（實例 1.27)，及 (5 ->臭基-6-曱基-[2,2, ； 4·，3”]三吡啶_6,基）第三_丁基胺（實 例 1.28)， (5”_漠_[2’2’ ； 4’，3’’]三，比咬_6，·基）甲基_幻_胺（實例_， [5-溴基-6’-(5-曱基-吱喃·2_基）[3 4，]聯吡啶_2，基]_環丙基胺 (實例1.30) 係、類似（6-味。南_2-基-[3,4，]聯吡啶_2，_基）识1H_吲哚_3_基）_乙 基]胺（實例1.1) ’藉由以適當查耳酮中間物（製備係描述於 後文）置換（E)-l-吱喃_2-基_3-吨咬_3_基_丙婦酮（中間物A1)， 並藉由以適當胺置換色胺而製成。 實例1.31 5 臭-[2,2'，4’，3"]三 p比咬 _6’_基胺
將（E)-3-(5冬峨咬_3_基）小峨变_2基丙烯酮（中間物αι〇) (1 f量’ 6.92毫莫耳，2克）、α_(苯并三唾^基）乙腈（1當 篁，6·92毫莫耳’丨.09克）及2M氨（6當量，41·5毫莫耳，2〇8 毫升）於EtOH (20毫升）中混合在一起，並使用如也小型熱 壓銷在赋下加熱過夜。使反應混合物溶於難e中，且 以水洗務。使有機溶劑在真空中減體積，並將殘留物藉逆 ㈣析純化_uteTMC18，〇_4〇%乙骑在水-〇 1%抓中）。將 猎HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成 之殘留物溶於MeOH中 且裝填至SCX-2藥筒上，以
MeOH ’接著以MeOH中之2M叫溶離。合併甲醇性氣溶離 份，在真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物； 137332 • 102· 200938536 [M+H]+327/329. 實例2.1 [4-(6’-甲基胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三P比咬_5，，_基）·苯基]_(4_甲基_六氮 »»比畊·1_基）-甲酮
當量’ 7.26毫莫耳，Z1克）、 >2•基-丙烯酮（中間物Α10) (1 α_(苯并三唑-1-基）-乙腈（1當 量，7.26毫莫耳，L15克）及Et〇H中之33%甲胺溶液5當 量，3.46毫莫耳，1.36毫升）於Et0H (3〇毫升）中混合在一 起，並使用彳政波輪射在12〇°c下加熱75分鐘。使反應混合 物溶於DCM中，且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗 務’以MgS〇4脫水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物藉急 而得標題化合 驟式層析純化（0-50% EtOAc在異己烷中）， 物；[M+H]+342/344. 步称2 : [4-(6'_曱基胺基-[2,2· ; 4'，3"]三p比咬-5’’-基）-苯基]_(4_甲 基-六氮说哨· -1-基）-曱嗣 於（4-曱基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-曱_ (1.2當量’ 1.55毫莫耳，0.511克）與2M Na2CO3(2.0當量’ 2.58毫莫耳’ 1.3毫升）在DME (10毫升）中 之溶液内，添加（5”-溴-[2,2’ ； 4\3"]三吡啶-6’-基）-曱基-胺（1當 量，1.29毫莫耳，0.44克），接著為[1，1·-雙（二苯基膦基）_二 環戊二烯鐵]二氯鈀（π)，與DCM之複合物（0.1當量，〇.128毫 莫耳，0.094克）。將反應混合物使用微波輻射在90°C下加 熱90分鐘。使反應混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將有 137332 -103- 200938536 機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使 有機溶劑在真空中減體積。使粗製殘留物藉逆相管柱層析 純化_UteTMCl8，〇_2〇%乙腈在水_〇 i% tfa中卜將藉肌c 之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 溶於MeOH中，並裝填至scx_2藥筒上’以Me〇H，接著以 MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中 /辰縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；[m+h]+465. 實例2.2至2.22 ® 此等化合物，意即 曱基-{5”-[4-(4-曱基-六氫吡畊小基）_苯基]_[2,2, ； 4，,3，，]三吡 啶-6'-基}-胺（實例2.2) [5'·-(1Η-吲哚-4-基）-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶 _6，-基]-甲基-胺（實例 2.3) 曱基-[5’，-(4-六氫吡啶-1-基-苯基）_[2,2, ； 4，，3Ί三吡啶_6,_基]_胺 (實例2.4) [5-(3,4-一甲氧基-苯基）-[2,2' ; 4’，3'，]三咐；u定-6，-基]-甲基-胺（實 ❹ 例2.5) 甲基-[5"-(3-嗎福啉-4-基-苯基）-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶-6'-基]-胺 (實例2.6) 3-(6·-甲基胺基-[2,2· ; 4'，3"]三p比咬-5"-基）-苯橫醯胺（實例2.7) [4-(6'-曱基胺基-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-5”-基）-苯基]-嗎福啉斗基_ 甲酮（實例2.8) [5'·-(3-乙氧基苯基）-[2,2’ ； 4'，3"]三p比咬-6'-基]-甲基-胺（實例 2.9) [5”-(3-甲烷磺醯基-苯基）-[2,之；4\3"]三吡啶-6’-基]-甲基-胺 137332 200938536 (實例2.10) N-[3-(6'-甲基胺基-[2,2' ; 4·，3”]三u比咬-5’’-基）-苯基]_甲院續醢 胺（實例2.11) 甲基-[5”-(3-四氫吡咯-1-基-苯基）-[2,2' ; 4，，3，，]三吡啶_6，_基]_胺 (實例2.12) 甲基-[5”-(4-嗎福啉-4-基甲基-苯基）-[2,2, ； 4’，3，，]三吡咬_6,_基]_ 胺（實例2.13) [3-(6'-甲基胺基-[2,2’ ； 4’,3”]三吡啶-5"-基)-苯基]-(4-甲基-六氫 吡畊-1-基）-甲酮（實例2.14) [5"-(3-曱氧基_苯基）_[2,2' ; 4’，3”]三吡啶-6’·基]-曱基-胺（實例 2.15) Ν-第三-丁基各(6，_曱基胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-5，·-基）_苯曱 醯胺（實例2.16) (2'"-曱氧基-[2,2, ； 4，，3，，； 5，，，4，，，]四吡啶-6，-基）-曱基-胺（實例 2.17) φ 甲基-[5"-(3-六氫吡啶-1-基-苯基）-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶-6，-基]-胺 (實例2.18) [5"-(2-甲氧基-苯基)-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-6·-基]-曱基-胺（實例 2.19) 5”-(4-甲氧基-苯基）-[2,2’ ； 4’，3"]三吡啶-6’-基]-甲基-胺（實例 2.20) 曱基-(5"-嘧啶-5-基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-6，-基）-胺（實例2.21)， 及 [4-(6'-甲基胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5，，-基）-苯基]-六氫吡畊-1- 137332 -105- 200938536 基-甲酮（實例2.22) 係類似[4_(6’-甲基胺基-[2,2' ; 4，，3Π]三吡啶-5"-基）-苯基]_(4-甲 基-六氫峨哨· -1-基）-甲_ (實例21) ’藉由以適當二羥基硼烷 置換（4-曱基-六氲吡畊+基）_[4_(4,4,5,5四甲基二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-曱酮（步驟2)而製成。 實例2.23 甲基-{5"·[3-(4-曱基-六氫吡畊.l基甲基)_苯基]_[2,2, ； 4，，3”]三吡 唆-6’-基}-胺 ❹ 於3-((4-甲基-六氫吡畊小基）甲基）_苯基二羥基硼烧（中間 物 B1) (1.2 當 1，0.704 毫莫耳，0.165 克）與 2M Na2CO3(2.0 當 量，1.17毫莫耳，0.6毫升）在DME (3毫升）中之溶液内，添 加（5’’-漠-[2,2’ ； 4’，3·']三吡啶-6，-基）-曱基-胺（實例2.1 ;步驟(1 當量，0.586毫莫耳，0.2克）’接著為[U，_雙（二苯基膦基）_ 一環戊二烯鐵]二氯纪（II)，與DCM之複合物（0.1當量，0.058 毫莫耳，0.043克）。將反應混合物使用微波輻射在9〇。匚下 Q 加熱4小時。使反應混合物溶於EtOAc中，並以水洗務。將 有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾燥，過濾、，且 使有機溶劑在真空中減體積。使粗製殘留物藉逆相管柱層 析純化（IsoluteTMC18，0-20%乙腈在水_〇 1% TFA中）。將藉 HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之 殘留物溶於MeOH中’並裝填至SCX-2藥筒上，以MeOH， 接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於 真空中濃縮’及在真空下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+ 451. 137332 •106· 200938536 實例2.24至2.26 此等化合物，意即 {5”-[4-(4-異丙基-六氫0比井-1-基甲基）_苯基]_[2,2'，4·，3·]二p比 啶-6'-基卜甲基-胺（實例2.24) 4-異丙基-六氫ρ比ρ井-1-基）_[4-(6'-甲基胺基-[2,2’，4’，3”]二ρ比 啶-5，·-基）-苯基]-曱酮（實例2.25)，及 甲基-{5”-[4-(4-甲基-六氳吡畊-1-基曱基）-苯基Η2,2· ; U"]三 吡啶-6’-基卜胺（實例2.26) ® 係類似甲基-{5"-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]- [2,2' ; 4’，3”]三吡啶-6_-基}-胺（實例2.23)，藉由以適當二羥基 硼烷（製備係描述於後文）置換3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲 基）-苯基二羥基硼烷而製成。 實例2.27至2.29 此等化合物，意即 甲基-{6-甲基-5"-[4，(4-甲基-六氫吡畊-1-基）-苯基]-[2,2，，4，，3，，]三 0 p比啶-6’-基}-胺（實例2.27) [4-(6-甲基_6·_甲基胺基-[2,2’ ； 乂〗"]三吡啶-5"-基）-苯基]-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）_曱酮（實例2.28)，及 乙基-[5”-(3-甲氧基-苯基）-[2,2, ； 4,，3"]三吡啶·6，_基]_胺（實例 2.29) 係類似[4-(6，-甲基胺基-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶_5”_基）_苯基]_(4_曱 基-六氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.1)，藉由以適當中間物（實 例L24或實例1.27)置換（5”-演-[2,2' ; 4，，3，，]三吡啶_6，_基）_甲基_ 胺，並藉由以適當二羥基硼烷置換（4-甲基_六氫吡畊小基）_ 137332 -107- 200938536 [4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二乳棚伍圜-2-基）-苯基]_甲酉同而製成。 實例2.30 [4-(6·-環丙胺基-[2,2’ ； 4，，3，，]三吡啶-S，’-基）-苯基]•六氫峨呼小 基-甲酮 於六氫吡畊-1-基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_ 苯基]-甲剩（1.2當量’ 0.163毫莫耳，0.052克）在無水D]y^ (1 毫升）中之溶液内，在氬之惰性大氣下，添加2M Na2c〇3(3 S里，0.408宅莫耳，0.2毫升）’接著為（5”_漠_[2,2, ； 4'，3"]三 吡啶-6’-基）-環丙基-胺（實例126) (1當量，〇 136毫莫耳， 0.050 克）與 PdCl2dPPf (〇.1 當量，0.0136 毫莫耳，〇 〇〇1 克）。將 反應混合物使用微波輻射在9(rc下加熱2小時3〇分鐘。使 反應混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將有機層以乾燥劑 MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。 使粗製殘留物藉逆相管柱層析純化，〇_4〇%乙 腈在水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在 〇 真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至 SCX 2藥筒上，以Me〇H，接著以Me〇H中之叫溶離。 合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥， 而得標題化合物；[M+H；|+477. 實例2.31 環丙基-{5 -[4-(4·異丙基·六氫吡啡小基甲基)苯基]_[2,2, ； 4，，3，，] 三吡啶七’-基}-胺 於4-((4-異丙基_六氫吡畊小基）甲基）苯基二羥基硼烷（中 門物B3) (3田量，〇 4〇8毫莫耳，〇 1〇6幻在無水Q毫 137332 200938536 升）中之溶液内，在氬之惰性大氣下，添加2M Na2 C03 (6當 量’ 0.816毫莫耳，0.8毫升）’接著為（5，，_溴-[2,2· ; 4，，3"]三吡 啶-6·-基）-環丙基-胺（實例ι·26) (1當量，〇·ΐ36毫莫耳，50毫 克）與PdCiyppf (0.1當量，0.0136毫莫耳，1〇毫克）。將反應 混合物使用微波輻射在9(TC下加熱2小時。使反應混合物 溶於DCM中，並以水洗滌。使有機溶劑在真空中減體積， 且將殘留物藉逆相管柱層析純化（Is〇luteTMC18，0_4〇%乙猜 0 在水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真 空中濃縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H中，並裝填至 SCX-2藥筒上，以MeOH，接著以Me〇H中之2M Nh3溶離。 合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥， 而得標題化合物；[M+H]+ 505.
實例2.32至2.3S 此等化合物，意即' 環丙基-[5"-(3-曱氧基·苯基）_[2,2' ; 4，，3，，]三峨咬-6'-基]-胺（實 0 例 2.32) [4-(6·-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶_5，，_基）_苯基]_(4•乙基六氫 叶匕_ -1-基）-甲鋼（實例2.33) [4-(6·-環丙胺基-[2 2, ； 4，，3"]三吡啶_5"_基）笨基]_[4 (2·甲氧基_ 乙基六氫吡畊-1-基]-甲酮（實例2.34)，及 [4-(6’_環丙胺基·[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_5"_基）苯基]_(3,5_二甲基_ 六氫峨呻小基）-曱_(實例2.35) 係類似環丙基_{5，，_[4_(4·異丙基_六氫吡畊小基甲基）苯基]_ [2,2’ ； 4’’3’’]三吡啶_6，_基}_胺（實例2.31) ’藉由以適當二羥基 137332 200938536 硼烷置換4-(4-異丙基-六氫吡畊-i-基甲基）-苯基二羥基硼烷 而製成。 實例2.36 環丙基-{6·甲基-5"-[3-(4·甲基-六氫吡p井-1-基甲基)_苯基]_[2,2,； 4’，3Π]三吡啶-6’-基卜胺 步驟1 : (5"-溴基-6-甲基-[2,2· ; 4，，3"]三吡啶_6，_基）_環丙基_胺 將（Ε)-3-(5-邊-峨啶-3-基）-1-(6-甲基-咐啶_2_基）_丙烯酮（中間 物八11) (1當量，〖.81毫莫耳，0.550克）、α-(苯并三唑+基卜 乙腈（1當量，1.81毫莫耳，0.287克）及環丙基胺（15當量， 2.72毫莫耳，0.155克）MEt〇H (1〇毫升）中混合在一起，並使 用微波輻射在12(TC下加熱4小時。使反應混合物溶於 EtOAc中，且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌， 以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉 逆相管柱層析純化（Is〇luteTMC18，〇_3〇%乙腈在水-〇 1%吓八 中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使 〇 所形成之殘留物溶於Me〇H中，且裝填至SCX-2藥筒上，以 MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離 份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物； [M+H]+381/383. 步驟2 :環丙基-{6-曱基-5"-[3-(4-甲基-六氫吡畊+基甲基）_苯 基]-[2,2’ ； 4'，3’’]三峨 β定-6’-基}-胺 於3-((4-甲基-六氫吡畊小基）甲基）_苯基二羥基硼烷（中間 物 B1) (1.2 當罝 ’ 0.157 毫莫耳，（j og?克）與 2M Na2C〇3(2 〇 當 量，0.262毫莫耳，〇·1毫升）在DME (1毫升）中之溶液内，添 137332 -110· 200938536 加（5 ->臭基-6-甲基_[2 2i ; 4，，3"]三吡啶_6,基）環丙基胺（實例 2.36 ;步驟1} (1當量，〇·131毫莫耳，〇.〇5克），接著為[1，Γ-雙 (一笨基麟基二環戊二烯鐵]二氯鈀（II),與DCM之複合物 (0.1當里，0.013毫莫耳，9 6毫克）。將反應混合物使用微 波輪射在90 C下加熱1小時3〇分鐘。使反應混合物溶於 EtO Ac中’並以水洗務。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑 MgS〇4脫水乾燥’過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。 使粗製殘留物藉逆相管柱層析純化（IsoluteTMC18，0-30%乙 赌在水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在 真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至 SCX-2藥筒上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。 合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥， 而得標題化合物；[M+h]+491. 實例2.37至2.39 此等化合物，意即 Q [4-(6·-環丙胺基-6-甲基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5，'-基）-苯基]-(4-甲 基·六氫"比畊-1-基)-曱酮（實例2.37) 環丙基-{6-甲基_5，，_[4-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基]-[2’2; 4'，3’’]三吡啶-6，-基}-胺（實例 2.38)，及 環丙基-[6-甲基-5"-(4-嗎福啉-4-基曱基-苯基）-[2,2' ; 4，，3Π]三 "比π定_6'·基]-胺（實例2.39) 係類似環丙基-{6-甲基-5"-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2’ ； 4’，3'，]三吡啶-6，-基}-胺（實例2.36)，藉由以適當二 經基蝴貌置換3_((4_甲基_六氫吡畊小基）甲基）_苯基二羥基硼 137332 200938536 烷而製成。 實例2.40 苄i -{6·甲基·5’’-[4·(4·曱基·六氫吡啩小基苯基]_[2义；4，，3，，]三 ρ比咬-6’-基}•胺 步驟1 :苄基-(5’’-溪基-6-甲基_[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶_6,基)胺 將（Ε)-3-(5-溴-吡啶各基）小(6_曱基_吡啶_2_基）_丙烯酮（中間 物All) (1當量，0.66毫莫耳，〇.2〇〇克）、叫苯并三唑小基）_ 乙腈（1當量，0.66毫莫耳，〇.095克）及苄胺（15當量，〇99毫 莫耳，0.106克）於EtOH (4毫升）中混合在一起，並使用微波 輻射在120 C下加熱2小時。使反應混合物溶於DCM中，且 以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水
乾燥，過濾，及在真空中濃縮。使殘留物藉逆相管柱層析 純化（IS〇luteTMC18 ’ 0-50% 乙腈在水 _〇.1% TFA 中）。將藉 HpLC 之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物 /合於MeOH中，且裝填至scx_2藥筒上，以Me〇H，接著以 O Me0H中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中 濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；[m+h]+431/433. 步驟2 :苄基-{6-甲基-5"_[4_(4_曱基_六氫吡畊小基）_苯基]_ [2,2, ； 4，，3”]三吡啶_6，_基卜胺 於1-甲基-4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]-二氧硼伍圜基）-苯•基]_ 二氫吡畊（1.2當量，0·083毫莫耳，〇 〇25克）與2M他2(：：〇3(4 〇 虽里，0.138¾莫耳，αι毫升）在1)1^(1毫升）中之溶液内， 添加爷基-(5，，-漠基各甲基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶_6，基）胺（實例 2.4〇;步驟1) (1當量，0.069毫莫耳，〇.〇3克），接著為[1Γ_雙 137332 200938536 (二苯基膦基）-二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼，與DCM之複合物 (0.1當量，0.0069毫莫耳，5毫克）。將反應混合物使用微波 輻射在90°C下加熱1小時15分鐘。使反應混合物溶於dcm 中，並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS〇4 脫水乾燥’過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。使粗製 殘留物藉逆相管柱層析純化（IsoluteTMcl8，〇_5〇%乙腈在水_ 0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中 ί辰縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2藥 茼上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇 性氨溶離份’於真空中濃縮’及在真空下乾燥，而得標題 化合物；[Μ+ΗΓ527. 實例2.41至2.43 此等化合物，意即 [4-(6'-苄胺基-6-甲基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-5，，-基）-苯基]_(4_曱基_ 六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.41) 〇 节基-[5”-(3_甲氧基-苯基）-6-甲基-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶_6，_基]_胺 (實例2.42)，及 +基-[5 -(3-曱氧基-苯基）-[2,2· ; 4’，3·’]三p比。定_6'-基]-胺（實例 2.43) 係類似苄基-{6-甲基-5”-[4-(4-甲基-六氫吡畊基）_苯基]_ [2,2，4,3"]三ρ比咬-6'-基}-胺（實例2.40)，藉由以適當二經基 侧烧置換1-曱基-4[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]-二氧硼伍圜-2_基）_ 本基]-六氫ρ比ρ井而製成。 實例2.44至2.45 137332 200938536 此等化合物，意即 (4-{6’-[(lH-吲哚-4-基甲基）-胺基]-[2,2’ ； 4，，3"]三吡啶-5"-基}-苯 基）-(4-曱基-六氫吡畊基)_曱酮（實例2·44)與 3·{[5"-(3-甲氧基-苯基Η2,2' ; 4'，3”]三吡啶_6，-基胺基]_甲基卜 酚（實例2.45) 係類似[4-(6’-甲基胺基-[2,2’ ； 4'，3”]三吡啶-5·，-基）-苯基]-(4-甲 基-六氫ρ比畊-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以適當中間物（實 例U6或實例1.23)置換（5"-演-[2,2, ； 4’，3，，]三吡啶-6，-基）-甲基- 〇 胺’並藉由以適當二羥基硼烷置換（4-甲基-六氫吡畊·i-基）_ [4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-曱酮而製成。 實例2.46 [4-(6’·異丙基胺基-[2,2’ ； 4，，3，，]三吡啶·5，，-基）苯基]_(4·異丙基. 六氫吡畊-1-基）-甲酮 步驟1 : (5"-漠-[2,2' ; 4’，3"]三ρ比咬-6'-基）-異丙基-胺 將（Ε)-3-(5-溴-峨啶-3-基）-1-ρ比啶-2-基-丙烯酮（中間物Α10) (1 Q 當量’ 1/73毫莫耳’ 0.500克）、(苯并三唑-1-基）_乙腈（1當 量’ 1.73毫莫耳，0.273克）及異丙胺（1.5當量，2 6〇毫莫 耳，0.22毫升）於EtOH (5毫升）中混合在一起’並使用微波 輕射在120°C下加熱1.5小時。使反應混合物溶於dcm中， 且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥’及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（〇_ 20% EtOAc在異己烷中），而得標題化合物；[M+H]+ 37〇/372 步攝2 : [4-(6’_異丙基胺基-[2,2’ ； 4’，3"]三峨咬-5"-基)-苯基]-(4-異 丙基-六氫p比_ -1-基）-甲嗣 137332 -114- 200938536 於（4-異丙基-六氫吡畊小基）_[4_(4,4,5,5_四曱基^2]二氧硼 伍圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B4) (1.2當量，0.162毫莫耳， 58毫克）與2M Na/O3 (2.0當量，0.262毫莫耳，0.13毫升）在 DME (1毫升）中之溶液内，添加（5，，_溴_[2 2, ； 4，，3"]三吡啶_6，_ 基）-異丙基-胺（實例2.46 ;步驟1) (1當量，0.131毫莫耳，5〇 毫克）及[U1-雙（二苯基膦基）-二環戊二烯鐵]二氯鈀吼與 DCM之複合物（0.1當量，0.0131毫莫耳，9.6毫克）。將反應 混合物使用微波輻射在90°C下加熱3小時。使反應混合物 溶於DCM中，並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥 劑MgS〇4脫水乾燥，過攄，且使有機溶劑在真空中減體 積。使殘留物藉逆相層析純化（IsoluteTM C18，〇_2〇%乙腈在 水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空 中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2 藥筒上’以MeOH與MeOH中之2M NHS溶離。合併甲醇性氨 溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合 ❹ 物；[M+H]+521. 實例2.47 甲基胺基-[2,2’ ； 4，，3”]三吡啶_5，，_基）.苯基六氫吡啡小 基·甲酮 此化合物係類似[4-(6'_異丙基胺基_[2,2, ； 4，，3”]三吡啶_5”_ 基）-苯基]-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）_甲嗣（實例2 46)，藉由以 適當二羥基硼烷置換（4-異丙基-六氫吡畊小基）[4 (4,4,5,5四 曱基-[1’3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B4)而製 成。 137332 -115 - 200938536 實例2.48 [4-(6，·第三·丁基胺基·[2,2, ； 4，，3”]三吡啶_5,，·基）_苯基]六氫吡 哨·1·基-甲嗣 步驟1 : (5"-溴-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_6，·基）_第三叮基_胺 將（E)-3-(5-H定-3-基）-1-峨啶_2_基_丙稀酮（中間物Α1〇) (1 當量，3.46毫莫耳，1克）、(苯并三唑小基）乙腈（1當 量，3.46毫莫耳，1克）及第三_丁基胺（1當量，346毫莫 耳，〇.275毫升）於EtOH (1〇毫升）中混合在一起，並使用微 波輻射在120 C下加熱4小時。使反應混合物溶於DCM中， 且以水洗滌。使有機溶劑在真空中減體積，並將殘留物藉 急驟式層析純化（0-30% EtOAc在異己烷中），而得標題化合 物；[M+H]+383/385. 步驟2 : [4-(6·-第三-丁基胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_5"_基）苯基]_ 六氫ρ比畊-1-基-曱酮 於六氫吡畊-1-基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-〇 笨基]-曱酮（1.2當量’ 0.25毫莫耳’ 0.079克）與2Μ Na2C〇3(3 當量’ 0.624毫莫耳，〇·3毫升）在無水DME (15毫升）中之溶 液内’添加（5 ->臭-[2,2' ; 4'，3”]三p比咬-6'-基）-第三-丁基-胺（實 例2.48 ;步驟1) (1當量’ 0.208毫莫耳，80毫克）與PdCl2dppf (0.1當量，0.0208毫莫耳，15毫克）。將反應混合物使用微 波輻射在90°C下加熱1小時。使反應混合物溶於DCM中， 並以水洗滌。使有機溶劑在真空中減體積，且將殘留物藉 逆相管柱層析純化（IsoluteTMC18，0-40%乙腈在水-0.1% TFA 中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使 137332 •116- 200938536 所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2藥筒上，以 MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離 伤’於真空中〉辰縮’及在真空下乾燥’而得標題化合物； [M+H]+493. 實例2.49 [4-(6’-第三-丁基胺基-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶-5，’·基）-苯基]_(4·甲基. 六氫吡畊-1-基）-曱酮 標題化合物係類似[4-(6’_第三-丁基胺基-[2,2, ； 4，，3"]三峨咬 ^ 5”_基）-苯基]-六氫吡畊-1-基-甲酮（實例2.48)，藉由以適當二 羥基硼烷置換六氫吡畊-1-基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧石朋 伍圜-2-基）-苯基]-甲酮而製成。 實例2.50 4-(6’-胺基-[2,2’ ； 4’，3’’]三p比咬-5”-基）-苯基]-六氫p比井小基曱網 將[4-(6’_第三-丁基胺基-[2,2' ; 4'，3”]三吡啶-5，'-基）-苯基]-六氫 吡畊-1-基-甲酮（實例2.48) (1當量，0.097毫莫耳，0.048克）在 φ TFA (3毫升）中之溶液於75°C下加熱6小時。使反應混合物 冷卻至室溫，並在真空中減體積’而得標題化合物與2,2,2-三氟-N-{5"-[4-(六氫p比p井-1-幾基）-苯基]-[2,2' ; 4'，3"]三p比。定-6，_ 基}-乙醯胺之混合物。使混合物溶於二氧陸ή (1·5毫升） 中，並添加Κ3Ρ04(1.27Μ，10當量，0.97毫莫耳，〇.75毫升）。 將反應混合物在50°C下加熱1小時30分鐘。使反應混合物 溶於EtOAc中，且以水洗滌。使有機溶劑在真空中減體 積，並使殘留物於真空下乾燥’而得標題化合物； [M+H]+437. 137332 -117- 200938536 實例2.51 5，，-(3-甲氧基-苯基）-[2,2, ； 4，，3”]三冲匕咬-6，-基胺 步称1 :第三-丁基-[5，'-(3-甲氧基-苯基）-[2,2, ； 4，,3，']三吡啶-6’-基]-胺 於3_甲氧基二羥基硼烷（1.2當量，0.252毫莫耳，32毫克） 與2M Na2C〇3(l當量，0.21毫莫耳，〇·ι毫升）在無水DME (1 毫升）中之溶液内’在氬之惰性大氣下，添加（5”_溴-[2,2,； 4’，3’’]三峨啶-6'-基）-第三-丁基-胺（實例2.48 ;步驟1) (1當量， C) 山 〇·21毫莫耳’ 80毫克）與PdCl2dppf (0.1當量，0.021毫莫耳， 15毫克）。將反應混合物使用微波輻射於9〇°c下加熱2小時 30分鐘。使反應混合物溶於DCM中，且以水洗滌。使有機 溶劑在真空中減體積，並將殘留物藉逆相層析純化 (IsoluteTMC18，0-40% 乙腈在水 _〇.1% TFA 中）。將藉 HPLC 之適 當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於 MeOH中，並裝填至§cx-2藥筒上，以MeOH與MeOH中之2M O nhs溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮及在真 空下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+411 步驟2 : 5·’-(3-曱氧基-苯基)_[2 2, ； 4，，3"]三吡啶·6，基胺 使第二-丁基-[5"·(3_甲氧基·笨基）_[2,2, ； 4，，3，]三吡啶_6,基 胺（1當ϊ，0.073毫莫耳，0.030克）溶於τρα (6毫升）/ DCM Q 毫升）中，並將反應混合物在7(rc下加熱5小時。使反應混 合物冷卻下來，及在真空中減體積。使所形成之殘留物溶 於Me〇H中，且裝填至SCX-2藥筒上，以Me0H，接著以 MeOH中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中 137332 200938536 濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+355 實例2.52 [4-(6’_胺基-[2,2’ ； 4，，3”]三吡啶-5，，_基）-苯基H4-甲基-六氫吡畊小 基）_甲嗣 標題化合物係類似4_(6，·胺基_[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶_5"基）—笨 基]〜氫吡畊-1-基-曱酮（實例2.5〇)，藉由以實例2.49置換實 例2,48而製成。 、 實例2.53 [2-(1Η♦果-3-基)_ 乙基 H5，，_(m_峨唑 _4•基)_[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶‘ 基]-胺 於氬之惰性大氣下，將4_(4,4,5,5_四甲基413 2]二氧硼伍園_ 2-基）-咐唑-μ羧酸第三_丁酯（u當量，〇12毫莫耳，34毫克） 在NMP (1毫升）與2M Na2C〇3 (2當量，〇 21毫莫耳，〇 1〇6毫 升）中攪拌15分鐘。添加（5”_溴_[2,2ι ; 4，，3，，]三吡啶_6,基）[2_ (1H_吲哚各基乙基]-胺（實例1.14) (1當量，〇·11毫莫耳，5〇 〇 毫克）與1/μ雙（二苯基膦基）丁烷-氯化鈀（II) (0.2當量，0.021 耄莫耳，12毫克），並將反應混合物以氬沖洗，且使用微 波輻射在lOOt：下加熱2小時。將反應混合物於Et〇Ac中萃 取，以水洗滌。將有機相以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾 燥’過慮’及在真空中濃縮。使粗製殘留物藉逆相管柱層 析純化（IsoluteTMC18，0-50%乙腈在水-0.1% TFA中），且合併 適當溶離份，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於 MeOH中’並裝填至scx_2藥筒上，以Me〇H，接著以Me〇H 中之2M NHS溶離。於真空中濃縮曱酵性氨溶離份，及在真 137332 -119- 200938536 空下乾燥’而得標題化合物；[M+H]+458. 實例2.54至2.61 此荨化合物，意即 環丙胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5，’-基）-苯基]-(4-異丙基-六 氩吡畊-1-基)-甲酮（實例2.54) [4_(6'-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5”-基）-苯基H3_二甲胺基-四氫吡咯-1-基）-曱酮（實例2.55) [4_(6-環丙胺基-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-5’’-基）-笨基]_(4_環丙基-六 氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.56) 環丙基-[5”-(4-四氫p比嘻-1-基甲基-苯基）_[2,2, ； 4，,3"]三p比0定-6'-基]-胺（實例2.57) [4-(6-環丙胺基-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-5”-基）_苯基]_((r)_3_二甲胺 基-四氫吡咯-1-基）_曱酮（實例2.58) [4-(6 -環丙胺基-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-5"-基）_笨基]_(⑸_3_二曱胺 基-四氫吡咯-1-基）-甲酮（實例2.59) 〇 [4_(6·-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶-5，L基）_苯基]_(3 4_二曱基_ 六氫吡畊-1-基）·甲酮（實例2.60)，及 ί衣丙基-[5”-(4-曱基-3,4-二氫-2H-苯并[14]噚畊_6基）_[2 2,; 4'，3’’]三吡啶-61-基]-胺（實例2.61) 係類似（實例2,30)，藉由以適當二羥基硼烷酯置換六氫 吡畊-1-基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜·2_基）·苯基]_甲 酮而製成。 實例2.62至2.65 此等化合物，意即 137332 -120- 200938536 裒丙基-{5”-[4-((R)-3-二甲胺基-四氫p比哈小基甲基）_苯基]_ [2,2' ; 4’，3’’]三吡啶-6'-基卜胺（實例2.62) 環丙基-{5"-[4-((S)-3-二曱胺基-四氫p比π各小基甲基）_苯基]_ [2,2, ; 4,，3”]三峨啶_6'-基卜胺（實例2.63) 4 (6-環丙胺基-[2,2' ; 4’，3"]三p比σ定-5”-基）_苯曱搭（實例 2.64)，及環丙基-{5”-[3-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]_ [2’2’ ； 4丨，3’’]三吡啶_6·_基}_胺（實例2 65) 係類似環丙基_{5"-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基曱基）_苯基]_ [2,2’ ； 4'，3’，]三吡啶_6’_基}_胺（實例2.31)，藉由以適當二羥基 删貌置換4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基二羥基硼烷 而製成。 實例2.66至2.70 此等化合物，意即 環丙基-{5，|-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-6-甲基_ [2,2· ; 4’，3Π]三吡啶-6，-基卜胺（實例2.66) Q 環丙基-[5，，-(4-二甲胺基甲基-苯基）-6-甲基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡 啶-6’-基]-胺（實例2.67) 環丙基-[5"-(4-二乙胺基甲基-苯基）-6-甲基-[2,2' ; 4，，3·，]三吡 啶-6'-基]-胺（實例2.68) [4-(6·-環丙胺基各甲基-[2,2’ ； 4·，3Π]三吡啶-5”-基）-笨基]-曱醇 (實例2.69)，及 環丙基-[5”-(4-六氫吡畊-1-基甲基-苯基）-[2,2 ; 4’,3”]三吡啶、 6'-基]-胺（實例2.70) 係類似環丙基-{6-甲基-5π-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基 137332 200938536 苯基H2’2’ ； 4’，3Ί三吨咬-6,-基卜胺（實例2.36)，藉由以適當二 經基職置換3|甲基·六氫七井小基）甲基）_苯基二經基删 烷而製成。 實例2.71至2.72 此等化合物，意即 5”-[4-(4-異丙基_六氫吡畊小基甲基）苯基]_6曱基 4'，3Π]三吡啶-6’-基胺（實例2.71)與 5”-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]_[2,2, ； 4，，3,，]三吡 ® 啶-6'-基胺（實例2.72) ’係類似5”-(3-甲氧基-笨基）-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶-6，_基胺（實例 2.51) ’藉由以適當起始化合物（本文中所述之製備方法）置 換（5 -溴’ -[2,2，4'，3Π]二ρ比0定-6’-基）-第三-丁基-胺（實例2.48 ;步 驟1)，並藉由以適當二羥基硼烷或二羥基硼烷酯置換3_甲 氧基二羥基硼烷而製成。 實例2·73 0 [4-(6’-第三·丁基胺基_[2；Τ ; 4，，3，，]三吡啶-5，，-基）·苯基]_(4_異丙 基六氫吡畊·1_基)-甲酮 此化合物係類似甲基-{5"-[3-(4-甲基-六氫ρ比ρ井_ι_基甲基）_ 苯基]-[2,2’ ； 4·，3”]三吡啶-6’-基卜胺（實例2.23)，使用適當二羥 基硼烷，製自（5，'_溴-[2,2, ； 4'，3，']三吡啶-6，-基）-第三-丁基-胺 (實例2.48 ;步驟1)。 實例2·74 [4·(6'-胺基_[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-5”-基）·苯基Η4-異丙基六氫吡 <*井-1-基）·甲_ 137332 -122- 200938536 此化合物係類似4-(6，—胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5”-基）-苯基]- 六氫外-1-基-曱酮（實例2·5〇)，製自[4_(6，_第三_丁基胺基_ [2,2’ ； 4'，3"]三咐啶_5"_基）_苯基]_(4_異丙基_六氫吡畊小基）曱 酮（實例2.73)。 實例2.75 (3,5-二曱基-六氫吡畊小基)_[4_(6，_異丙基胺基_[2>2· ; 4，，3，，]三吡 唆-5”-基)-苯基]-曱鋼 此化合物係類似5"-(3-甲氧基-苯基）-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-6，-基 胺（貫例2.51)，使用適當二羥基硼烷酯，製自（5"_溴_[2,2,； 4’，3"]三峨咬-6’-基）·異丙基-胺（實例2 46 ;步驟。去除保護 係在較溫和條件下進行；TFA/DCM，於室溫下1〇分鐘，並 使化合物藉逆相管柱層析純化（IsoluteTMC18，乙腈在水_〇 1% TFA 中）。 實例2.76 {5”-[4-((R)-3-胺基·四氫吡咯小基甲基）_苯基]_[2,2, ； 4，，3，·]三吡 Q 啶-6’-基}-環丙基-胺 步驟 1 : {(R)-l-[4-(6，-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5”-基）-芊基]· 四鼠p比略-3-基}-胺曱基酸第三-丁醋 將4-(6'-環丙胺基-[2,2· ; 4'，3"]三吡啶-5"-基）·苯曱醛（實例2.64) (1當量，0.204毫莫耳，80毫克）在DCM (3毫升）中之溶液， 以（R)-四氫吡咯-3-基-胺甲基酸第三-丁酯（2.2當量，〇_448毫 莫耳，83.2毫克），接著以AcOH (1.2當量，0.245毫莫耳， 0.14毫升）與三乙醯氧基硼氫化鈉（3.1當量，0.632毫莫耳， 134毫克）處理。將反應混合物於室溫下攪拌過夜，然後以 137332 -123- 200938536 DCM萃取。將有機部份以水洗滌，脫水乾燥（MgS〇4)，及 在真空中濃縮，而得標題化合物，將其使用於下一步驟， 無需進一步純化；[M+H]+563. 步驟2 : {5”-[4-((R)-3-胺基-四氫p比u各小基甲基）_苯基]_[2,2,； 4'，3"]三吡啶-6，-基}-環丙基-胺 將{(R)-l-[4-(6’_環丙胺基-[2,2, ； 4，，3，’]三吡啶-5，·-基）-苄基]-四 氫吡咯-3-基}-胺甲基酸第三-丁酯（步驟(1當量，〇 2〇4毫 莫耳，115毫克）在DCM/TFA (1毫升，3:1混合物）中之溶液 ® 於室溫下撲拌30分鐘。使溶劑在真空中減體積，並將殘留 物藉預備之HPLC純化（C18，0-100%乙腈在水·〇.ι% TFA中）。 將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形 成之殘留物溶於MeOH中，且裝填至SCX-2藥筒上，以 MeOH與MeOH中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於 真空中濃縮’及在真空下乾燥，而得標題化合物； [M+H]+463. Q 實例2.77 {5”-[4-((S)-3-胺基·四氫吡咯·l基甲基）_苯基]_[2,2, ·，4，，3，，]三吡 咬-6'-基}-環丙基-胺 此化合物係類似{5"-[4-((R)-3-胺基-四氫吡咯-1-基曱基）-笨 基]-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶_6，_基卜環丙基-胺（實例2.76)，藉由以 ⑸-四氫吡咯-3-基-胺曱基酸第三-丁 s旨置換（R)-四氫吡咯-3-基-胺甲基酸第三-丁酯而製成。[Μ+ΗΓ 463· 實例2.78 第三-T基-{5，’-[4-(4·異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）苯基]-[2,2,； 137332 -124- 200938536 4·，3”]三吡啶冶’-基}-胺 此化合物係類似曱基-{5"-[3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]_[2,2' ; 4’，3"]三吡啶-6'-基}-胺（實例2.23)，使用適當二羥 基硼烷，製自（5Π-溴-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶-6·-基）-第三·丁基·胺 (實例2.48 ;步驟1)。 實例2.79 第三·丁基-{5”-[4-(4-異丙基六氫吡畊-1·基甲基)_苯基]-6-甲基-[2,2’ ； 4·，3”]三吡啶-6··基卜胺 ® 此化合物係類似曱基-{5"-[3-(4-甲基-六氫吡畊-1-基甲基）- 苯基]-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6，-基}-胺（實例2.23)，使用適當二羥 基硼烷，製自（5，，-溴基-6-甲基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-第三-丁基-胺（實例1.28)。 實例2.80 : 叫5’’-[4-(4·異丙基-六氳吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2, ； 4，，3”]三吡 咬_6’-基}丙·2-醇 ❹ 步驟1 : (Ε)·1_(5·溴—比啶-3·基)·4-羥基-4·甲基-戊-1-烯-3·鲷 於氮之惰性大氣下’使氫氧化鈉（U當量，29.6毫莫耳， 29.6毫升）在MeOH (100毫升）中之溶液在〇。〇下冷卻，並以5_ 漠·-说咬-3-羧甲醛（1當量，26.9毫莫耳，$克）處理。於 下1小時後，添加3-羥基-3-曱基-丁 -2-酮（1當量，26.9毫莫 耳，2.75克），且將反應混合物在室溫下授拌3小時。使反 應混合物溶於EtO Ac中，並以水洗滌。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘 留物藉急驟式層析純化（0-50% EtO Ac在異己烷中），而得標 137332 -125- 200938536 題化合物；[M+H]+ 270/272. 步驟 2 : 2-(5’’-漠-[2,2’ ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基 >丙-2-醇 將DMF (1毫升）中之（ε,Ζ)-Ρ,Ρ-二笨基-N-(l-(吡啶-2-基）亞乙 基）次膦酸醯胺（中間物Cl) (1當量，6.24毫莫耳，2克），於 氮之惰性大氣下，以第三-丁醇鉀（1當量，6·87毫莫耳， 0.77克）處理，並將所形成之混合物在室溫下授拌15分鐘。 然後添加（E)-l-(5-演比咬-3-基）-4-經基-4-曱基-戊-1-烯_3_酮（1 當量’ 6.24毫莫耳，1.687克）’並將反應物攪拌9〇分鐘。藉 Ο 丄 由添加水使反應淬滅，接著以EtO Ac萃取。在真空中濃縮 有機萃液，且使粗製殘留物於矽膠上藉急驟式層析純化（〇_ 50% EtO Ac在異己烧中）’而得標題化合物；[m+h]+ 370/372. 步驟3 : 2-{5’·_[4-(4-異丙基·六氫p比n井·ι·基甲基）苯基]_[2,2,； 4’，3’’]三吡啶-6’-基}-丙·2-醇 於4-((4-異丙基-六氫吡畊_ι_基）甲基）_苯基二羥基硼烷（中 間物 B3) (1.2 當量，0.324 毫莫耳，0.085 克）與 2M Na2C03(2.4 φ 當量，α648毫莫耳’ 0.32毫升）在DME (3毫升）中之溶液内， 添加2-(5”-溴-[2,2’ ； 4’，3"]三吡咬-6'-基）-丙-2-醇（1當量，0.27毫 莫耳’ 0.1克），接著為[1，Γ-雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵] 一氯纪（II)，與DCM之複合物（0.1當量，0.027毫莫耳，0.022 克）。將反應混合物使用微波輻射在95。(3下加熱90分鐘。 使反應混合物溶於EtO Ac中，並以水洗務。將有機層以鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在真空 中減體積。使粗製殘留物藉逆相管柱層析純化（Is〇luteTM C18，0-20%乙腈在水-0.1% TFA中）。合併適當溶離份，及 137332 •126· 200938536 在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並装填 至SCX-2藥筒上，以jyjeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶 離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾 燥’而得標題化合物；[M+H]+508. 實例2.81 2-[S’’-(4-六氫，比畊q基甲基·苯基H2,2, ； 4，，3，，]三吡啶_6，-基]_丙. 2-醇 〇 步驟 1 · 羥基-1-甲基-乙基）_[2,2' ; 4'，3”]三吡啶-5"- 基]-下基}六氫吡畊_1_羧酸第三-丁酯係類似2丨5"_[4·(4異丙 基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基]_[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_6，基卜丙_2醇 (實例2.80)，藉由以適當二羥基硼烷置換4(4異丙基六氫 叶匕ρ井-1-基甲基）-苯基二羥基硼烷而製成。 步驟2 : 2-[5”-(4-六氫吡Ρ井小基甲基·苯基Η2,2, ; 4,，3"]三吡啶_ 6’-基]-丙-2-醇 於4普[6，_(1_經基+曱基-乙基）.[2,2, ； 4，，3"]三，比咬-5”_基] 〇 基}六氫吡畊小羧酸第三-丁醋（1當量，（U36毫莫耳，76毫 克）在臟（3毫升）中之溶液内，添加tfa(i毫升）。在室溫 下H、時後，蒸發溶劑。使粗製殘留物藉逆相管柱層析純 化_UteTMC18，0_20%乙腈在水-〇 1% m中）。將藉HPLC之 適當溶離份合併，及在直g巾、、_ @ 你具二干/辰縮。使所形成之殘留物溶 於MeOH中’並裝填至紋_2藥筒上以Me〇H，接著以
MeOH中之2M NH3溶離。人併田結> 3 m 口併甲醇性氨溶離份，於真空中 濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化^ ; _]+466 實例2.82至2.87 137332 > 127- 200938536 此等化合物，意即 2-{5"-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基Η2,2· ; 4'，3"] 三吡啶-6’-基卜丙-2-醇（實例2.82)， {4-[6’-(1-羥基-1-曱基-乙基）-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-5"-基]-苯基μ (4-甲基-d3-六氫I»比畊-1-基）-甲_ (實例2.83)， 2-{5"-[1-(四氫-哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-[2,2’ ； 4，，3"]三吡啶-6'-基}-丙-2-醇（實例2.84)， 2-{5"-[4-(4-曱基-d3-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2之；4’，3"]三 ® 吡啶-6·-基卜丙-2-醇（實例2.85)， 2-[5"-(1-曱基-1H-吡唑-4-基）-[2,2, ； 4’，3Π]三吡啶-6，-基]-丙-2-醇 (實例2.86)，及 {4-[6’-(1-羥基-1-甲基-乙基）-[2,2· ; 4·，3"]三吡啶-5"-基]-苯基}-(3,4,5-三甲基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.87) 係類似2-{5π-[4-(4-異丙基-六氫毗畊-1-基甲基）-笨基Η2,2,； 4’，3”]三吡咬-6'-基}-丙_2_醇（實例2.80)，藉由以適當二經基硼 烧置換4-(4-異丙基-六氮？比ρ井-1-基曱基苯基二經基蝴虎而 製成。 實例2.88 2-[5’’-(1-六氫 ρ比咬-4·基-1Η·ρ比唆-4-基）-[2,2’ ； 4’，3，’]三 ρ比咬 _6，_基]-丙-2-醇 係類似甲基-[5"-(1-六氫叶b咬-4-基-lH-p比》坐-4-基）-[2,2, ； 4，，3"] 三吡啶-6’-基]-胺（實例2.183)，藉由以2-(5”-溴-[2,2, ； 4，，3”]三吡 啶-6'-基）-丙-2-醇（實例2.80 ;步驟2)置換（5”-溴-[2,2' ; 4，，3"]三吡 啶-6’-基）-曱基-胺（實例2·1 ;步驟1)而製成。 137332 -128- 200938536 實例2.89 2-{5"-[l-(l-異丙基-六氫吡啶-4-基）-1Η-峨唑-4-基]-[2,21 ; 4’，3"]三 p比咬_6^基}•丙-2-醇 係類似{5’’-[1-(1-異丙基-六氫毗啶-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-[2,2' ; 4'，3”]三吡啶-6，-基卜曱基-胺（實例2.175)，藉由以2-(5"-溴-[2,2, ； 4’，3”]三吡啶-6’-基）-丙-2-醇（實例2.80 ;步驟2)置換（5Π-溴-卩，2’ ； 4’，3”]三叶匕咬-6’-基）-曱基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 實例2.90至2.93 此等化合物，意即 2-{5”-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）-2-甲基-苯基]-[2,2'; 4'，3”]三吡啶-6'-基卜丙-2-醇（實例2.90)， 2-{5"-[4-((R)-3-甲基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2· ; 4’，3"]三 吡啶-6’-基卜丙-2-醇（實例2.91)， 2-{5π-[4-(3,3-二甲基-六氫吡 _ -1-基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4·，3Π]三 吡啶-6'-基卜丙-2-醇（實例2.92)，及 2-{5"-[4-(3,5-二甲基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯基]-[2,2· ; 4’，3”]三 吡啶-6'-基卜丙-2-醇（實例2.93) 係類似2-{5"-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2’ ； 4·，3”]三吡啶_6’-基}-丙-2-醇（實例2.80)，藉由以適當二羥基硼 烧置換4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基二羥基硼烷而 製成。 實例2.94至2.95 此等化合物，意即 6’-第三-丁基_5，，-(1-甲基-1沁吡唑-4-基）-[2,2，；4，,3，，]三吡啶（實 137332 200938536 例2.94)與 6-弟二-丁基-5··-[4_(4-異丙基-六氫p比f井_ι_基曱基）_苯基]_ [2,2, ； 4，，3，，]三吡啶（實例 2.95) 係類似2-{5”-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-μ基曱基)_苯基h2,2,； 4'，3’’]三吡咬_6’_基卜丙-2·醇（實例2.80)，藉由以適當二羥基棚 烧置換4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基二羥基硼烷， 並藉由以（E)-l-(5-漠' -峨β定-3-基）-4,4-二甲基-戊小烯_3—_ (中間 物Α17)置換（E)-l-(5-溴比啶-3-基Η-羥基-4-曱基-戊-μ烯-3-酮 〇 (實例2.80 ;步驟2)而製成。 實例2.96 ό’-(2,2-二甲基-丙基）·5"-[4·(4-異丙基-六氫ρ比畊-ΐ_基甲基）_苯 基 Η2,2’ ； 4，，3，，]三吡啶 係類似2-{5"-[4-(4-異丙基-六氫吡畊_ι_基甲基）_苯基]_[2,2'; 4，3']二ρ比咬-6’-基}-丙-2-醇（實例2.80)，藉由以適當二經基硼 燒置換4-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基）_苯基二羥基棚烧， 〇 並藉由以（EH-(5-溴4比啶-3-基）-5,5-二曱基-己-1-烯-3-酮（中間 物A18)置換（E)-l-(5-溴-P比啶-3-基）-4-羥基-4-甲基-戊-1-烯-3-酮 (實例2.80 ;步驟2)而製成。 實例2.97 1-{5"·[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基苯基]-[2,2, ； 4，，3”]三吡 啶-6’-基}-1-曱基乙胺 步驟1 : Ν-[1-(5Π-溴-[2,2' ; 4，，3"]三吡啶-6，-基）-1·曱基-乙基]-乙醯 胺 於2-(5·’-溴-[2,2' ; 4’，3Π]三吡啶·6'_基）-丙-2-醇（實例2.80 ;步驟 137332 •130- 200938536 1) (1當量，0.135毫莫耳，50毫克）在乙腈（2毫升）中之溶液 内’添加四氟硼酸乙醚複合物（3.5當量，〇 473毫莫耳，〇 〇6 毫升）’並將反應混合物在85°C下加熱過夜。藉由添加氮 氧化鈉（2M)將反應混合物之pH值調整至8_9。使溶液溶於 DCM中，且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌以 MgS〇4脫水乾餘’及在真空中 >辰縮，而得標題化合物； [Μ+ΗΓ411/413 步驟2 : 1-(5"-漠-[2,2· ; 4’，3”]三吡啶-6，-基）-l-甲基-乙胺 〇 將NW-y-溴-[2,2· ; (3"]三吡啶_6，_基甲基乙基]乙醯胺 (實例2.97 ;步驟1) (1當量，0.151毫莫耳，62毫克）與5Μ Ηα (20當量，3.01毫莫耳，0.602毫升）於10(rc下一起加熱過 夜。藉由添加氫氧化鈉（2M)將反應混合物之pH值調整至8_ 9。使溶液溶於DCM中，並以水洗滌。將合併之有機萃液 以鹽水洗滌’以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮，而得 標題化合物；[Μ+Η；]+369/3Ή 0 步驟3 : Η5·’]4#-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）·苯基]_[2,2,； 4·，3”]三吡啶-6’-基}小甲基乙胺 係類似[4-(6·-甲基胺基-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶-5"-基）-苯基]-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以1-(5”-溴-[2,2' ; 4，，3，'] 三吡啶-6’-基）小甲基-乙胺（實例2.97 ;步驟2)置換（5，·-溴-[2,2’ ； 4'，3’’]三吡啶-6'-基）-甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)，且以4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基二羥基硼烷（中間物B3)置 換（4-甲基-六氫吡畊小基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2_基）-苯基]-甲嗣而製成。 137332 131 200938536 實例2.98至2.101 此等化合物，意即 [4-(6’_曱基-d3-胺基-[2,2· ; 4·，3"]三吡啶-5”-基）-苯基]-(4-甲基_ 六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.98)， 曱基-d3-{5"-[4-(4-甲基-d3-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2·; 4'，3"]三吡啶_6，-基}-胺（實例2.99)， {5”-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4丨3”]三吡 啶-6’-基}-甲基-d3-胺（實例2.100)，及 ® {5”-[3-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4·，3”]三吡 啶-6’-基}-曱基-d3-胺（實例2.101) 係類似[4-(6'-甲基胺基-[2,2· ; 4·，3”]三吡啶-5"-基）-苯基]-(4-曱 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以適當二羥基硼烷 置換（4-甲基-六氫吡畊小基）_[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-甲酮，並藉由以（5，，_溴_[2,2, ； 4，,3”]三吡啶-6，-基）-甲基-d3-胺（實例1.29)置換（5"-溴-[2,2, ； U，]三吡啶-6，-基）-Q 曱基-胺（步驟1)而製成。 實例2.102 甲基-d3-[5”-(4·六氫吡畊小基甲基苯基）·[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基]-胺 係類似2-[5，，-(4-六氫吡畊小基曱基-苯基）-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶· 6''基]-丙-2-醇（實例 2.81)，藉由以（5"-溴-[2,2, ； 4，,3，']三吡啶-6，-基）·甲基-d3_胺（實例1.29)置換2-(5"-溴-[2,2, ； 4,，3Π]三吡啶-6'-基）-丙-2-醇（實例2.8〇，步驟2)而製成。 實例2.103 137332 -132- 200938536 {S，，-[l-(l-異丙基-六氫吡啶-4-基）-1Η-ρ比唑-4-基]_[2»2, ； 4’，3’|]三吡 啶-6’-基}•甲基-d3-胺 係類似{5”-[1-(1-異丙基·六氫p比咬-4-基）-111-?比°坐-4-基]-[2,2’ ； 4’，3"]三吡啶-6·-基卜曱基-胺（實例2.175)，藉由以（5"-溴_ [2,2, ； 4，，3”]三咐咬-6，-基）-曱基-d3-胺（實例1.29)置換（5，，-溴-[2,2' ; 4’，3"]三吡啶-6·-基）-甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 實例 2.104 至 2.108 此等化合物，意即 W 曱基-d3-[5”-(l-曱基-1H-吡唑-4-基）-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6，-基]- 胺（實例2.104)， 甲基-(13-{5’’-[1-(四氳-哌喃-4-基）-1沁吡唑-4-基]-[2,2|;4，,3|’]三 吡啶-6，-基}-胺（實例2.105)， [4-(6'-曱基-d3-胺基-[2,2' ; 4·，3”]三吡啶-5"-基）-苯基]-(4-甲基-d3-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.106)， {5”-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]_[2,2, ； 4'，3，']三 Q p比啶~6，-基}-甲基-d3-胺（實例2.107)，及 (5"-[4-((S)-3-二甲胺基-四氫吡咯-1-基甲基）-苯基]_[2,2, ； 4，，3”] 三吡啶-6'-基}-曱基-d3-胺（實例2.108) 係類似[4-(6，-甲基胺基-[2,2' ; 4，，3"]三吡啶-5"-基)-苯基]-(4-曱 基-六氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.1)，藉由以適當二羥基硼烷 置換（4-甲基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 園-2-基）-苯基曱酮，並藉由以（5”_溴-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_6，_ 基）-甲基-d3-胺（實例1.29)置換（5，，-溴-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-6·-基）_ 甲基-胺（實例2.1，步驟1)而製成。 137332 -133- 200938536 實例2.109 [4-(6，-羥基-6-甲基-[2,2, ； 4·，3·，]三吡啶·5’·-基）_苯基Η4·異丙基- 六氫吡畊-1-基）-甲酮 步驟1 : 5”-溴基-6-甲基-[2,2, ； 4，，3，']三吡啶-6’-醇 將（Ε)-3-(5-溴-吡啶-3-基）-1-(6-甲基-吡啶-2-基）_丙烯酮（中間 物All) (1當量，1.65毫莫耳，0.5克）、氯化1-(胺基甲醢基甲 基）吡錠（1.2當量，1.98毫莫耳，0.34克）於EtOH (15毫升）中 混合在一起，並於80°C下加熱15分鐘。添加碳酸铯（1.25當 ® 量，2.06毫莫耳，0.67克），且將反應混合物在0°C下加熱30 分鐘。使反應混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將合併之 有機萃液以鹽水洗滌，以MgS04脫水乾燥，及在真空中濃 縮。將異己烷（50毫升）添加至殘留物中，造成白色沉澱物 之形成。過濾固體，以異己烷洗滌，及在真空中乾燥，而 得標題化合物；[M+H]+342/344. 步驟2 : [4-(6'-經基-6-曱基-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶·5'基）苯基H4-異丙基-六氮ρ比哨 -1-基)_曱綱 於（4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼 伍圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物Β4) (1.1當量，0.161毫莫耳， 57毫克）與2Μ Na2C03 (2.0當量，0.292毫莫耳，0.15毫升）在 DME (1毫升）中之溶液内，添加5"-溴基_6_曱基-[2,2· ; 4',3·']三 外匕。定-6'-醇（實例2.109 ;步驟1) (1當量，〇 146毫莫耳，50毫 克）’接著為[1，1'-雙（二苯基膦基）-二環戊二烯鐵]二氣把(π)， 與DCM之複合物（0.1當量，0.015毫莫耳，12毫克）。將反應 混合物使用微波輻射在90°C下加熱9〇分鐘。使反應混合物 137332 -134- 200938536 溶於DCM中’並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥 劑MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在真空中減體 積。使粗製殘留物藉逆相管柱層析純化，〇_ 20%乙腈在水_〇.1% TFA中）。將藉之適當溶離份合 併’及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H中， 並裝填至SCX-2藥筒上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真 空下乾燥，而得標題化合物；[M+h]+494 ❿實例2.110 5”·[4-(4-異丙基六氫吡畊小基甲基）_苯基]_6_甲基_[2 2, ； 4，，3，，] 三ρ比咬·6’_醇 係類似[4-(6'_羥基-6-曱基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-5"-基）-苯基]-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.109)，藉由以4-(4-異丙 基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基二羥基硼烷（中間物B3)置換（4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氡硼伍圜-2-D 基）-笨基]-曱酮而製成。 實例2.111至2114 此等化合物，意即 {5”-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2' ; 4’，3”]三 11比啶-6，-基卜乙基-胺（實例2.111)， (4-第三-丁基-六氫吡畊小基）-[4-(6·-乙胺基-[2,2· ; 4·，3"]三吡 啶_5”-基)-苯基]-曱酮（實例2.112)， 乙基-{5，，-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-[2,2' ; 4，，3"] 三吡啶-6，-基卜胺（實例2.113)，及 137332 • 135· 200938536 乙基-{5"-[3-(4-異丙基-六氫毗畊-1-基甲基）-苯基]-[2,2’ ； 4’，3”] 三吡啶-6，-基}-胺（實例2.114) 係類似[4-(6·-甲基胺基-[2,24'，3"]三吡啶-5”-基）-苯基]-(4-甲 基-六氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.1)，藉由以（5”-溴-[2,2' ; 4'，3"] 三吡啶-6，-基）-乙基-胺（實例1.24)置換（5”-溴-[2,2' ; 4，，3，，]三吡 啶-6'-基）-甲基-胺，並藉由以適當二羥基硼烷（製備係描述 於後文）置換（4-甲基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲酮而製成。 ❹實例2.115 乙基-[5··-(1-六氫吡啶-4·基-1H-峨唑-4-基）-[2,2, ； 4，,3，，]三吡啶-6，-基]-胺 係類似曱基-[5"-(1-六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑-4-基）-[2,2, ； 4'，3”] 三吡啶-6’-基]-胺（實例2.183) ’藉由以（5"-溴-[2,2, ； 4'，3，，]三吡 σ定-6’-基）-乙基-胺（實例1.24)置換（5"-溴-[2,2· ; 4，,3"]三ρ比咬-6，-基）-甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 Q 實例2.116 [5π-(3-胺基曱基-5-曱基-苯基）-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基]-乙基- 胺 於5"-(3-胺基甲基-5-曱基-苯基二羥基硼烷（中間物Β27) (2.0 當量，0.303毫莫耳，50毫克）與2Μ Na2CO3(2.0當量，0.303 毫莫耳’ 0.152毫升）在DME (1毫升）中之溶液内，添加（5，，_ 溴-[2,2’ ； 4'，3"]二 p比咬-6’-基）-乙胺（實例 1 24) (1 當量，0.152 毫 莫耳，54毫克），接著為[ι，ι，_雙（二笨基膦基二環戊二烯 鐵]一亂纪（ΪΙ)’與DCM之複合物（〇.1當量，0.Q15毫莫耳， 137332 -136- 200938536 12.3毫克）。將反應混合物使用微波輻射在90°C下加熱90分 鐘。使反應混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將有機層以 鹽水洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾燥，過濾，且使有機溶 劑在真空中減體積。使殘留物藉逆相層析純化（IsoluteTM C18 ’ 0-20%乙腈在水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離 份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH 中’並裝填至SCX-2藥筒上，以MeOH與MeOH中之2M NH3 溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下 〇 乾燥，而得標題化合物；[M+H]+397. 實例 2.117 至 2.123 此等化合物，意即 環丙基-{5”-[4-(四氫吡咯-3-基胺基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4，，3'，]三 p比°定-6'-基}-胺（實例2.117)， [4-(6'_環丙胺基-[2，Τ ; 4·，3"]三吡啶-5，，-基）-苯基]-(3,4,5-三曱 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.118)， Q {5"-[3-(4-第三-丁基-六氫吡呼小基甲基苯基]_[2,2, ； 4，，3，，]三 吡啶-6’-基}-環丙基-胺（實例2.119)， {5”-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基H2J1 ; 4，，3，，]三 吡啶-6’-基}-環丙基-胺（實例2.120)， (4-第三-丁基-六氫吡畊_ι_基）_[4-(6’-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三 吡啶-5"-基）-苯基]-曱酮（實例2.121)， [5"-(4-胺基甲基-苯基）42,21 ; 4·,3"]三吡啶-6，-基]-環丙基-胺 (實例2.122)，及 環丙基-{5”-[3-(3-二曱胺基-四氫?比咯-1-基)-苯基]_[2,2’ ； 4'，3"] 137332 -137- 200938536 三P比啶-6，-基}-胺（實例2.123)， 係類似[4-(6，-甲基胺基-[2,2, ； 4'，3"]三吡啶-5"-基）-笨基]-(4-甲 基-六氫吡畊小基）_甲酮（實例2.1)，藉由以（5，，-溴-[2,2, ； 4，,3，，] 三叶b啶-6，-基）-環丙基-胺（實例1.26)置換（5"-溴-[2,2, ； 4，，3，，]三吡 °定基）-甲基-胺，並藉由以適當二羥基硼烷置換（4-甲基-六 氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基_[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基），苯基]-甲酮而製成。 實例 2.124 至 2.125 ❹此等化合物，意# 環丙胺基_6'_(5_甲基-吱喃-2-基）-[3,4']聯吡啶-5-基]-笨 基}-(4-異丙基-六氫吡啩-1-基）-甲酮（實例2.124)與 %丙基-[5-[4-(4-異丙基-六氮p比p井-1-基曱基）-苯基]-6'-(5-甲 基-呋喃-2-基）-[3,4’]聯吡啶-2，-基]-胺（實例2.125) 係類似[4-(6·-曱基胺基-[2,2· ; 4’，3··]三吡啶-5，，-基）-苯基]-(4-曱 基-六氫吡畊-1-基）-曱酮（實例2.1)，藉由以5-溴基-6，-(5-曱基-0 吱喃-2-基）-[3,4’]聯吡啶-2'-基]-環丙基-胺（實例1,3〇)置換（5，，-漠_ [2,2' ; 4'，3"]三p比咬-6'-基）-甲基-胺，並藉由以適當二經基硼院 置換（4-甲基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-甲酮而製成。 實例2.126 4-(6’-環丙胺基-[2,2, ； 4，，3’’]三吡啶-5，，·基乙炔基）小甲基-六氫 p比唆·4·醇 係類似曱基-[5”-(3-甲基-3Η-咪唑-4-基乙炔基）·[2,2, ； 4，，3，，]三 叶匕咬-6’-基]-胺（實例2.182) ’藉由以（5"-漠-[2,2' ; 4，，3"]三ρ比咬-6'- 137332 -138- 200938536 基）-環丙基-胺（實例1.26)置換（5'，-溴-[2,2' ; 4，，3，，]三吡啶-6'-基）-甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)，並藉由以‘乙炔基小甲基六氫 口比咬-4-酵置換1_甲基_5_((三曱基矽烷基）乙炔基）_m_咪唑而 製成。 實例2.127 環丙基-{5，’-[3-(4-異丙基-六氫吡畊小基）_丙小炔基；|_[2,2· ; 4，,3，，] 三吡啶_6’-基}-胺 係類似曱基-[5”-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基）-[2,2' ; 4，，3，，]三 ® 峨咬-6'-基]-胺（實例2.182) ’藉由以（5，，-漠-[2,2, ； 4，,3”]三吡啶-6，-基）-環丙基-胺（實例1.26)置換（5Π-溴-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶-6，-基）-甲基-胺（實例2,1 ;步驟1) ’並藉由以異丙基_4_(丙_2_炔基） 六氫峨畊（中間物D1)置換1-甲基-5-((三曱基矽烷基）乙炔基）_ 1H-咪唑而製成。 實例2.128 環丙基_(5，’-乙炔基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-胺 Q 步驟1 :環丙基-(5"-三曱基矽烷基乙炔基_[2,2' ; 4'，3”]三吡啶-6'-基）-胺 係類似甲基-[5"-(3-曱基-3H-咪唑-4-基乙炔基）-[2,2' ; 4’，3”]三 峨咬-6’-基]-胺（實例2.182)製成，藉由以（5，，-漠-[2,2, ； 4，,3，，]三吡 咬_6'基）_環丙基-胺（實例1.26)置換（5”-溪-[2,2, ； 4'，3”]三吡啶-6，-基）-曱基-胺（實例2.1 ;步驟1)，並藉由以乙炔基-三甲基_石夕 院置換1-曱基-5-((三甲基矽烧基）乙炔基）_iH-咪嗤，獲得標 題化合物；[M+H]+385. 步驟2 :環丙基-(5，，-乙炔基-[2,2, ； 4’，3"]三吡啶-6，-基）-胺 137332 -139- 200938536 使環丙基-(5”-三甲基矽烷基乙炔基_[22, ； 4，，3，，]三吡啶& 基）-胺（實例2.128，步驟1) (1當量，0127毫莫耳，49毫克） 溶於MeOH (2毫升）中，並添加碳酸鉀（2當量，〇 2分毫莫 耳，35毫克）。使反應混合物溶於Et〇Ac中，且以水洗滌。 將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS〇4脫水乾燥，過濾， 並使有機溶劑在真空中減體積。使粗製殘留物藉逆相管柱 層析純化（IsoluteTMC18，0-20%乙腈在水_〇.1% TFA中）。將萨 HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之 殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2藥筒上，以Me〇H , 接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於 真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；印+ 313. 實例2.129 環丙基[5”-(1，2,3,4-四氫-異喳啉_6-基)_[2,2，；41)3，，]三吡啶_6,_基]_胺 於6-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_3,4_二氫1H_異峻 〇 淋4叛酸第三-丁醋（中間物B26) (3當量，0.960毫莫耳， 0.344克）在無水DME (1毫升）中之溶液内，在氬之惰性大氣 下，添加2M Na2C03(2當量，0.640毫莫耳，〇32毫升），接 著為（5”-漠-[2,2, ； 4，，3"]三峨咬也基）_環丙基·胺（實例i 26) (1當 量，0.320毫莫耳，100毫克）與PdCl2dppf (〇丨當量，〇 〇32毫 莫耳，23毫克）。將反應混合物使用微波輻射在9〇(3(：下加 熱2小時。使反應混合物溶於DCMt，並以水洗滌。使有 機溶劑在真空中減體積，且將殘留物藉逆相管柱層析純化 (Is〇lUteTMcl8，〇_4〇% 乙腈在水 _〇 1% τρΑ 中）。將藉 HpLc 之適 137332 •140- 200938536 當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於 MeOH中’並裝填至scx_2藥筒上，以·〇Η，接著以 中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中濃縮， 及在真空下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+42〇 實例2.130 環丙基_{5’’-[1-(2·嗎福啉_4_基_乙基）·1Η被唑_本基]_[2,2, ； 4，，3，,] 三I»比咬_6'_基}-胺 ^ 此化合物係類似[4-(6，-環丙胺基-[2,2' ; U，’]三吡咬_5”_基）_ 苯基]-六氫吡畊-1-基-甲酮（實例2.3〇)，藉由以市購可得之適 當二羥基硼烷酯置換六氫吡啩_丨_基_[4 (4,4,5,5_四甲基3 2] 一氧石朋伍圜-2-基）-苯基]-曱g同而製成。 實例2.131 環丙基-{5”-[3-(2·二曱胺基-乙氧基）_苯基]_[2,2, ； 4，，3”]三峨咬 6'-基}•胺 步驟1 : [2-(3-溴-苯氧基)-乙基]-二甲基-胺 0 將3-溴酚（1當量，1.156毫莫耳，〇.2克）、2-氯-N，N-二曱基 乙胺（1.1當量，1.272毫莫耳，0.137克）及碳酸鉀（3當量， 3.47毫莫耳，0.479克）於NMP (5毫升）中混合在一起。將反 應混合物在80°C下加熱6小時。使反應混合物溶於Et〇Ac 中’並以水洗蘇。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS〇4 脫水乾燥，過濾’且使有機溶劑在真空中減體積，而得[2_ (3-溴-苯氧基)-乙基]-二曱基-胺；[M+H]+245/247 步驟2:二甲基-{2-[3-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜_2-基）-苯氧基]-乙基}-胺 137332 • 141 - 200938536
將[2-(3-溴-苯氧基）-乙基]-二甲基-胺（1當量，〇 41毫莫耳， 1〇〇毫克）在DME (1毫升）中之懸浮液，於％大氣下，以無 水醋酸鉀（3當量，1.23毫莫耳，121毫克）處理。將雙_(品吶 可基）二删（1.2當量’ 0.492毫莫耳，125毫克）與Pdcl2 (dppf) DCM (0.1當量，0·041毫莫耳，33毫克）之混合物添加至此懸浮液 中，並將所形成之混合物使用微波輻射在1〇(rc下加熱i小 時。使混合物經過Celite® (過濾材料）過濾，及在真空中濃 縮，而得標題化合物，使用之而無需進一步純化； ❹[M+H]+292. 步驟3 :環丙基-{5,43-(2_二甲胺基_乙氧基）_苯基]_[2,2, ； 4,，3，|] 三吡咬-6'-基卜胺 於二曱基-{2-[3-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基苯氧 基]-乙基卜胺（2當量，0.272毫莫耳，〇·〇79克）在無*DME (1 毫升）中之溶液内，在氬之惰性大氣下，添加2m Na2 c〇3 (3 δ 里 ’ 0.408 毫莫耳 ’ 0.204 毫升），接著為（5'，_溴 ; 4，，3"] 〇 三P比唆_6’-基）-環丙基-胺（實例1.26) (1當量，0.136毫莫耳， 5〇毫克）與PdChdppf (〇.1當量，0.014毫莫耳，u毫克）。將 反應混合物使用微波輻射在90°C下加熱90分鐘。使反應混 合物溶於EtOAc中，並以水洗滌。使有機溶劑在真空中減 體積’且將殘留物藉逆相管柱層析純化（Is〇luteTMci8，〇_ 40%乙腈在水_01% TFA中）。將藉之適當溶離份合 併’及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H中， 並裝填至SCX-2藥筒上，以Me〇H，接著以Me〇H中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真 137332 •142· 200938536 空下乾燥’而得標題化合物；[M+H]+452. 實例2.132 {5’’-[4-((R)_3·二甲胺基_四氫吡咯小基甲基）苯基]_[2,2, ； 4，，3，，] 三吡啶·6*_基}-異丙基-胺 此化合物係類似[4_(6’_甲基胺基_[2 2, ； 4，，3”]三吡啶·5”基 苯基]_(4_曱基-六氫吡11 井-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以（5，，-演_ [2,2 ’ 4’，3’’]三峨啶_6’_基）_異丙基胺（實例246，步驟u置換 @ (5”->臭-[2,2’ ； 4'，3”]三吡啶_6，_基）_曱基_胺，並藉由以（R)_4_((3仁 甲胺基）四氫峨略-1-基）曱基）苯基二羥基硼烷（中間物B8)置 換（4-異丙基-六氫吡畊小基H4 (4,4,5,5四曱基_[13,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-甲酮而製成。 實例2.133 {5 _[3·(4·第三·丁基-六氫吡畊小基甲基)-苯基]-[2,2, ； 4，，3，，]三吡 咬_6’_基}_異丙基.胺 於3_(4_第三-丁基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基二羥基硼烷（中 Ο 間物B11) (U當量’ 0.149毫莫耳，41毫克）與2Μ Na2CO3(2.0 當量’ 0.270毫莫耳，〇.14毫升）在DME (1毫升）中之溶液 内’添加（5’’-溴-[2,2, ； 4'，3"]三吡啶_6，_基）-異丙基-胺（實例 2.46，步驟丨）（1當量，0.135毫莫耳，50毫克）及[1，1，-雙（二苯 基麟基）-二環戊二烯鐵]二氯鈀⑼，與DCM之複合物（〇 Λ當 量，0.0135毫莫耳，9 9毫克）。將反應混合物使用微波輻射 在90 C下加熱3小時。使反應混合物溶於DCM中，並以水 洗條。將有機層以鹽水洗滌’以乾燥劑MgS04脫水乾燥， 過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。使殘留物藉逆相層 137332 -143- 200938536 析純化（IsoluteTMC18，0-20%乙腈在水-o.i% TFA中）。將藉 HPLC之適當溶離份合併’及在真空中濃縮。使所形成之 殘留物溶於MeOH中’並裝填至SCX_2藥筒上，以Me〇H與 MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中 濃縮’及在真空下乾燥’而得標題化合物；[Μ+Η]+521· 實例 2.134 至 2.136 此等化合物，意即 {5"-[4-(4_第三-丁基-六氫吡啡-1-基甲基）-苯基]-[2,2' ; 4，，3，，]三 吡啶-6'-基}-異丙基-胺（實例2134)， 異丙基-{5"-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基曱基）_苯基; 4’，3”]三吡啶_6’-基}-胺（實例2135)，及 異丙基-[5"-(1-甲基-1Η-吡唑_4-基）_[2,2' ; 4·，3，，]三吡啶-6'-基;μ 胺（實例2.136) 係類似{5”-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]_ [2’2 ’ 4,3 ]二Ρ比啶基卜異丙基_胺（實例2 133)，藉由以適當 〇二經基删烧置換3-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基)-苯基二 羥基硼烷（中間物Β11)而製成。 實例2.137 {5 -[3_(4_第三-丁基·六氫吡畊-1_基）-丙-1-炔基]-[2,2, ； 4，，3"]三吡 咬-6、基}-異丙基.胺 此化合物係類似環丙基-{5，，-[3-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-丙-1-快基]_[2,2' ; 4’，3’|]三吡啶_6·_基卜胺（實例2127)，藉由以 (/臭[2’2 ’ 4,3 ]二吨咬七'_基）_異丙基_胺（實例2.46，步驟1) 置換（5冬[2,2’ ； 4，，3，']三吡咬-6，-基）-環丙基-胺（實例1.26)，並 137332 200938536 藉由以1-第三-丁基-4-丙-2-炔基-六氫吡畊（中間物D2)置換μ 異丙基-4-(丙-2-炔基）六氫吡畊（中間物D1)而製成。 實例 2.138 至 2.139 此寺化合物，意即 苄基-{5'43-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基）_丙·炔基Η2,2·; 4’，3"]三吡啶-6，-基}-胺（實例2.138)與 芊基-{5"-[3-(4-異丙基-六氫吡畊_ι_基丙小炔基Η2,2, ； 4，，3，，] 三吡啶-6，-基卜胺（實例2.139) ® 係類似{5，，-[3-(4-第三丁基-六氫吡畊小基）·丙小炔基]_ [2’2' ; 4’，3"]三吡啶_6’-基}-異丙基-胺（實例2.137)，藉由以苄 基-(5"-演-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-61-基）-胺（實例1.25)置換（5"-溴-[2,2’ ； 4’,3’’]三吡啶_6’_基）-異丙基-胺（實例2.46，步驟1) ’且當 必要時’藉由以1-異丙基-4-(丙-2-炔基）六氫吡畊（中間物D1) 置換1-第三-丁基-4-丙-2-炔基-六氫吡畊（中間物D2)而製成。 實例2.140 〇 爷基-{5"-[3-(4-第三丁基-六氫吡畊-1-基）-丙-1-炔基]-6-甲基-[2,2* ; 4’，3’’]三 p比咬 _6’.基}胺 此化合物係類似芊基_{5，，-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基）-丙-1-炔基]-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基}-胺（實例2.138)，藉由以芊 基-(5’’-漠基-6-曱基-[2,2, ； 4，,3，']三吡啶-6，-基）-胺（實例2.40，步 驟1)置換苄基-(5"-溴-[2,2' ; U，]三吡啶-6，-基）-胺（實例1.25)而 製成。 實例2.140 _基_{5’’·[3-(4-異丙基·六氫吡畊-1-基)-丙-1-炔基]-6-甲基-[2,2,； 137332 -145- 200938536 4*，3·’]三吡啶_6，_基}_胺 此化合物係類似芊基_{5,43_(4異丙基六氫吡畊小基）_丙_ 1_块基]_[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6，-基}-胺（實例2.139)，藉由以芊基-(5’ _漠基_6_甲基-[2,2, ; 4'，3'，]三吡啶-6，-基）-胺（實例2.40，步驟 1)置換下基-(5"_溴-[2,2, ； 4，，3··]三吡啶-6，-基）-胺（實例1.25)而製 成。 實例2.142 节基六氫吡啶-4-基·1Η·峨唑-4-基)-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，- ®基]-胺 此化合物係類似曱基-[5"-(1-六氫吡啶-4-基-1Η-咕唑-4-基）-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶_6，_基]_胺（實例2 183)，藉由以爷基_(5"溴_ [2,2’ ； 4’，3"]三 Ρ比啶 _6，_基）_胺（實例 1 25)置換（5,，漠[2,2, ； 4，，3"]三 Ρ比咬_6’_基甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 實例2.143 3-(6’-节胺基-[2,2, ； 4，,3，，]三吡啶-5，’·基）酚 Q 此化合物係類似芊基-[5”-(3-甲氧基-苯基）-[2,2, ； 4，，3”]三吡 唆-6·-基]-胺（實例2.43)，藉由以適當二羥基硼烷置換3-甲氧 本基一輕基蝴烧而製成。 實例2.144 爷基-{5”-[3·(2-二甲胺基-乙氧基）_苯基Η2,2, ； 4，，3”]三吡啶-6，-基}-胺 此化合物係類似甲基_{5，，_[3_(2_四氫吡咯小基-乙氧基）_苯 基]-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6'-基}-胺（實例2.189)，藉由以3-(6，-芊胺 基-[2,2’ ； 4’，3"]三吡啶_5”-基）_酚（實例2.143)置換曱胺基-[2,2,； 137332 •146· 200938536 4，，3"]三吡啶-5"-基）-酚（實例2.189，步驟1)，並藉由以2·二甲 基-胺基：fL乙院置換1-(2-風-乙基）-四氣ρ比洛而製成。 實例2.145 芊基-甲基-1H-吡唑-3_基）-5-(1-六氩吡啶_4_基·1Η<唾·4_ 基Η3,4’]聯吡啶·2·_基]胺 步驟1 :苄基-[5-溴基甲基-1Η-吡唑-3-基）-[3,4，]聯ρ比咬_2，_ 基]-胺 將（Ε)-3-(5-溴-峨啶-3-基）-1-(1-曱基·1Η_峨唑各基）_丙烯酮（中 ® 間物Α16) (1當量’ 〇_856毫莫耳，0.25克）、义(苯并三唑 基）-乙腈（1當量，0.856毫莫耳，〇，135克）及苄胺（1,5當量， 1.284耄莫耳，0.138克）於EtOH (3毫升）中混合在一起，並使 用微波輕射在120°C下加熱90分鐘。使反應混合物溶於 DCM中’且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以 MgSCU脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化（0-50% EtOAc在異己烷中），而得標題化合物； ❹[M+H]+420/422. 步驟2 :苄基-[6’-(l-曱基-1H-吡唑-3-基）-5-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-[3,4，]聯吡啶-2，-基]-胺 此化合物係類似甲基六氫吡啶斗基_1H_吡唑斗基）_ [2’2’ ； 4’，3’']三吡啶_6'·基]-胺（實例2183)，藉由以芊基_[5_溴基、 6'-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-[3,4’]聯吡啶-2，-基]-胺（實例2.145 ;步 驟1)置換（5，’-溴-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶_6，_基)_曱基_胺（實例2.1 ;步 驟1)而製成。 實例2.146 137332 147· 200938536 {5^3-(4-^ = .T f ^).^^][2>2, . 4·,3Ί= 啶W-基}•環戊基·胺 步驟1:(5”·漠-[2,2’；4’，3”]三吨。定-6:基）-環戊基-胺 將⑹各(5_漠比咬_3_基）小切_2基丙稀嗣（中間物鳩）〇 =量，L73毫莫耳，500毫克）、α_(苯并三哇]基）乙猜时 ❹ 量’ 1/73毫莫耳，273毫克）及環戊胺（1.5當量，0.26毫升， 2.60毫莫耳）於麵（5毫升）中混合在一起，並使用微波轄 射在12(TC下加熱90分鐘。使反應混合物溶於DCM中且 以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（〇_ 50% EtOAc在異己烧中）’而得標題化合物；[m+h]+州/396. 步驟2 : {5"-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基曱基）笨基]_[2 2,； 4’，3”]三吡啶-6，-基}-環戊基-胺 於3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）_苯基二羥基硼烷（中 間物B11) (1.1當量，0.195毫莫耳，μ毫克）與2Μ Ν%(：〇3(2 〇 Φ 當量，0354毫莫耳，αι8毫升）在DME (1毫升）中之溶液 内’添加（5”-溴-[2,2’ ； 4'，3"]三吡啶-6，-基）-環戊胺（1當量， 0.177毫莫耳，70毫克）’接著為[i，r_雙（二苯基膦基二環戍 二烯鐵]二氣鈀（II)，與DCM之複合物（〇.1當量，〇.〇177毫莫 耳，13毫克）。將反應混合物使用微波輻射在90°C下加熱 90分鐘。使反應混合物溶於DCM中，並以水洗務^將有機 層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾燥，過濾，且使有 機溶劑在真空中減體積。使粗製殘留物藉逆相管柱層析純 化（IsoluteTMC18，0-20% 乙腈在水-0.1% TFA 中）。將藉 HPLC 之 137332 -148- 200938536 適當溶離份合併’及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶 於MeOH中’並裝填至SCX_2藥筒上，以Me〇H，接著以 MeOH中之2M NHS溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中 濃縮’及在真空下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+547 實例 2.147 至 2.148 此等化合物，意即 {5"-[4-(4-第三-丁基-六氳吡畊小基甲基）苯基]_[2 2, ; 4，，3„]三 吡啶-6'-基}-環戊基-胺（實例2.147)與 卜一 (4-第三-丁基-六氫吡畊_丨_基冬(6,環戊基胺基_[2 2, ； 4，，3„] 三说啶-5”-基）-苯基]_甲酮（實例2.148) 係類似{5”-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基曱基）_苯基；|[2,2,； 4’，3’’]三P比啶-6’-基卜環戊基-胺（實例2.146)，藉由以適當二羥 基删烧置換3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）_苯基二羥基 硼烷（中間物B11)而製成。 實例2.149 Q {5’’·[3·(4_第三-丁基六氬吡畊-1-基甲基)·苯基]-[2,2, ； 4，，3，，]三吡 咬-6’-基}-環丙基甲基·胺 步驟1 : (5”-漠-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-環丙基甲基-胺 將（Ε)-3-(5-溴-峨啶-3-基）-1-吡啶-2-基-丙烯酮（中間物Α10) (1 當量’ 1.73毫莫耳，0.500克）、〇；-(苯并三唑基）·乙腈（1當 量’ 1.76毫莫耳，0.273克）及胺基甲基環丙烷（1.5當量， 2.60毫莫耳，〇·22毫升）於EtOH (5毫升）中混合在一起，並 使用微波輻射在12〇。(：下加熱90分鐘。使反應混合物溶於 DCM中’且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以 137332 -149- 200938536
MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層 析純化（0-50% EtOAc在異己烷中），而得標題化合物； [M+H]+382/384. 步驟2 . {5 -[3-(4-第三-丁基-六氳吡啩·基甲基）苯基]_[2,2,； 4，3 ]二峨π定-6'-基}-環丙基甲基-胺 於3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）_苯基二羥基硼烷（中 間物B11) (1.5當量，0.197毫莫耳，54毫克）與2M Na2C〇3(2〇 备量，0.262毫莫耳，0.13毫升）在DME (1毫升）中之溶液 内，添加（5"-漠-[2,2’ ； 4，,3··]三吡啶_6，_基）_環丙基甲基_胺（實例 2.149 ;步驟1) (1當量，〇 131毫莫耳，5〇毫克）及，雙（二苯 基膦基）-二環戊二烯鐵]二氯鈀（11)，與DCM之複合物①」當 量’ 0.0131毫莫耳，9.6毫克）。將反應混合物使用微波韓射 在90 C下加熱3小時。使反應混合物溶於DCM中，並以水 洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS〇4脫水乾燥， 過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。使殘留物藉逆相層 Ο析純化（IS〇1UteTMC18，0-20%乙腈在水-0.1% TFA中）。將藉 HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之 殘留物溶於Me0H中，並裝填至SCX-2藥筒上，以Me〇H與 MeOH中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中 濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物；[Μ+Η]+533· 實例 2.150 至 2.151 此等化合物，意即 -[4-(4·第二丁基_六氫吡畊4基甲基）苯基]_[2,2, ; 4，，3”]三 吡啶-6 -基}-環丙基甲基_胺（實例2 15〇)與 137332 -150- 200938536 環丙基曱基-{5"-[4-(4-異丙基_六氫吡畊小基曱基）_苯基]_ [2,2’ ； 4’，3’’]三吡啶-6’-基卜胺（實例2 151) 係類似{5"-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基曱基）·苯基]_ [2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6，_基卜環丙基甲基-胺（實例2149)，藉由以 適當二羥基硼烷置換3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）_苯 基二經基硼烷（中間物B11)而製成。 實例2.152 {5”-[3·(4-第三丁基六氫吡啼小基甲基）_苯基]_[2,2, ； 4，，3，，]三吡 〇 啶-以-基}環丁基-胺 步称1 : (5’’-漠-[2,2' ; 4’，3，，]三吡啶_6'_基）-環丁基-胺 將（Ε)-3-(5-溴-吡啶_3_基）-1-吡啶_2-基-丙烯酮（中間物Α10) (1 當量，1.73毫莫耳，0.500克）、α_(苯并三唑_丨基）乙腈〇當 量，1.76毫莫耳，0.273克）及環丁基胺（1.5當量，2 6〇毫莫 耳，0.22毫升）於EtOH (5毫升）中混合在一起，並使用微波 輻射在12CTC下加熱90分鐘。使反應混合物溶於DCM中， 〇 且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫 水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（〇_ 50% EtOAc在異己烷中）’而得標題化合物；[M+H]+ 382/384 步驟2 : {5”-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊小基甲基）苯基][2,2,； 4’，3”]三吡啶-6'-基}-環丁基-胺 於3-(4-第三-丁基·六氫吡畊+基甲基）苯基二羥基硼烧（中 間物B11) (1.5當量，0.197毫莫耳，54毫克）與2M Na2CO3(2.0 當量，0.262毫莫耳，〇，13毫升）在DME (1毫升）中之溶液 内，添加（5”-溴-[2,2' ; 4’，3”]三吡咬_6'-基）-環丁基-胺（實例 137332 -151 - 200938536 2.152 ’步驟1) (1當量，〇 131毫莫耳，5〇毫克）及[u，雙（二 苯基鱗基）-二環戊二烯鐵]二氣鈀（II)，與DCM之複合物（0.1 田里，0.0131毫莫耳，9 6毫克）。將反應混合物使用微波輻 射在90 C下加熱3小時。使反應混合物溶於DCM中，並以 水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾 燥，過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。使殘留物藉逆 相層析純化（Is〇luteTMcl8，〇_2〇%乙腈在水_〇 1% tfa中）。將 φ 藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成 之殘留物溶於Me0H中，並裝填至SCX-2藥筒上，以Me0H /、MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空 縮及在真工下乾餘’而得標題化合物；[μ+η]+ 533. 實例2.153 ί5Μ·[4·(4·異丙基-六氫吡哜小基甲基）·苯基]-[2,2, ； 4，，3，·]三吡啶_ 6’-基}-二甲基·胺 步驟1 : (5”-漠-[2,2’ ； 4，，3"]三吡啶-6，-基）-二曱基_胺 〇 此化合物係類似（6，-呋喃-2-基-[3,4，]聯吡啶-2,-基）-[2-(1乩吲 % -3-基）-乙基]-胺（實例u)，藉由以適當查耳酮中間物（製 備係描述於後文）置換（EH•吱喃·2_基各咐啶各基丙烯剩（中 間物Α1)，並藉由以適當胺置換色胺而製成。 步驟2 異丙基_六氫峨，井小基曱基)苯基]_[2,2, υ] 三吡啶-6，-基}•二曱基-胺 ’ 此化合物係類似[4-(6·_甲基胺基_[2 2, ； 4,，3"]三吡啶^，，基） 苯基]-(4-甲基-六氫吡啡+基）_甲酮（實例2…，藉由以（5”_演 [2,2’ ； 4’’3’’]三吡啶-6·-基）-二甲基-胺置換（5，，_溴 _[2 2i ; 4，，3，，]三吡 137332 -152- 200938536 啶-6·-基）-曱基-胺（實例2.1，步驟1)，並藉由以4_(4-異丙基· 六氫吡畊-1-基曱基）-苯基二羥基硼烷（中間物B3)置換（4-甲 基-六氫峨11 井-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜_2-基）_ 苯基]••甲酮而製成。 實例2.154 5·’-[4-(4-異丙基-六氫p比井-1-基甲基）-苯基]_6，_四氫峨洛4_基_ [2,2’ ； 4’，3”]三吡啶 步驟1:5”-溴基-6|-四氫吡咯-1-基-[2,2’；4，,3"]三吡咬 〇 此化合物係類似（6'-吱β南-2-基-[3,4·]聯ρ比咬_2，_基）-[2-(1Η-θ丨 嗓-3-基）-乙基]-胺（實例1.1)，藉由以適當查耳酮中間物（製 備係描述於後文）置換（E)-l-吱喃-2-基-3-Ρ比咬-3-基-丙稀酮（中 間物Α1)，並藉由以適當胺置換色胺而製成。 步驟2 : 5”-[4-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基曱基）_苯基]_6，_四氫吡 咯-1-基-[2,2’ ； 4’，3"]三吡啶 係類似[4-(6’-甲基胺基-[2,2' ; 4'，3"]三ρ比η定_5"-基）-苯基]-(4-曱 Q 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以5”-溪基-6，-四氫吡 咯-1-基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶置換（5”-漠-[2,2, ； 4·，3，，]三吡咬-6·-基）- 曱基-胺（實例2.1，步驟1) ’並藉由以4-(4-異丙基-六氫峨$ _ ^基曱基）-苯基二羥基硼烷（中間物B3)置換（4-甲基-六氫说 畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基_[1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）·苯基]_甲酮 而製成。 實例2.155 5"-[3·(4-異丙基-六氫比畊-1-基曱基）-苯基]-[2^2, ； 4，，3'，]三p比咬-6’-基胺 137332 -153- 200938536 此化合物係類似[4-(6，-胺基-[2,2' ; 4·，3，，]三吡啶-5，，-基）-苯基l· 六氮"比Ρ井小基-甲酮（實例2.50)，藉由以3_((4-異丙基六氫吡 p井-1-基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間物B14)置換六氫吡畊小 基-[4-(4,4,5,5-四甲基-[以之]二氧硼伍圜_2_基）苯基]_甲酮而製 成。 實例2.156 5 -[1-(四氫碟喃4·基比唑-4-基]-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6，·基胺 0此化合物係類似[4-(6,-曱基胺基-[2,2，；4，,3，，]三吡啶-5，，-基）-苯基]_(4_甲基-六氫吡畊小基）_甲酮（實例2 υ，藉由以丨(四 氯-喊喃-4-基）_4_(4,4,5,5_四甲基口二习二氧硼伍圜·2基）_ιη吡 唑（中間物Bl8)置換（4-甲基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基_ [1，3,2]二氧硼伍圜_2_基）_苯基]_甲酮，並藉由以溴_[2,2,； 4'，3’’]三"比咬_6'-基胺（實例1.31)置換（5"-溴-[2,2, ； 4，，3"]三峨啶-6，-基）-甲基-胺而製成。 實例2.157 Ο 5 ’_(3·胺基甲基-5-甲基-苯基)-[2,2' ; 4，，3，，]三吡啶-6，-基胺 此化合物係類似[4-(6’_胺基-[2,2' ; 4’，3"]三吡啶-5”-基）-苯基]- 六氣峨井基-甲酮（實例2.50)，藉由以5"-(3-胺基曱基-5-曱 基-笨基二經基硼烷（中間物Β27)置換六氫吡畊-1-基_[4_ (4,4,5,5-四曱基-H2]二氧硼伍圜_2_基）_苯基]_曱酮而製成。 實例2.158 5’’-[4-(4_第三·丁基六氫吡畊小基曱基）·苯基]-[2,2· ; 4，，3"]三吡 啶-6’-基胺 此化合物係類似5”-[1-(四氫-喊喃-4-基）-1Η-吡 唑-4-基]-[2,2,； 137332 -154- 200938536 4’，3”]三吡啶-6，-基胺（實例2,156)，藉由以4-((4-第三-丁基六氫 吡畊-1-基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間物B10)置換丨_(四氫-旅 喃-4-基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氡硼伍圜-2-基）-1Η-吡唑（中 間物B18)而製成。 實例2.159 5’’-(4-六氫吡畊-1·基甲基苯基）·[2,2· ; 4，，3，，]三吡啶·6，·基胺 步驟1 : 4-[4-(6’-胺基-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-5，，-基）-芊基]-六氫吡畊― 1-羧酸第三-丁酯 ❹ 此化合物係類似5”-[1-(四氫-喊喃-4-基）-1Η-ρ比唾-4-基]-[2,2,； 4’，3"]三吡啶-6’-基胺（實例2.156)，藉由以4-[4-Q(4,4,5-三甲基-[1，3,2]二氧蝴伍圜-2-基）-苄基]-六氫u比畊-1-竣酸第三_丁酯置 換1-(四氫-派喃-4-基）-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1H-吡唑（中間物B18)而製成。 步驟2 : 5”-(4-六氫吡畊-1-基甲基-苯基）_[2,2, ； 4，,3，，]三吡啶-6，-基胺 Q 於4-[4-(6，·胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5"-基）-苄基]-六氫吡畊小 羧酸第三-丁酯（1.0當量，0.105毫莫耳，55.1毫克）在DCM (1.0毫升）中之溶液内，添加TFA (24.0當量，2.60毫莫耳， 0.2毫升）。使反應混合物在室溫下攪拌3〇分鐘。使有機溶 劑於真空中減體積。將殘留物藉逆相層析純化 (IsoluteTMC18 ’ 0-20% 乙腈在水-0.1% TFA 中）。將藉 HPLC 之適 當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於 MeOH中，並裝填至SCX-2藥筒上，以MeOH與MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真 137332 -155- 200938536 空下乾燥’而得標題化合物；[M+H]+423, 實例2.160 5’’·(1-六氫吡啶_4·基-1H·峨唑-4-基）-[2,2, ； 4，，3”]三吡啶_6，-基胺 此化合物係類似甲基_[5"-(ΐ-六氫吡啶斗基_1Η_吡唑斗基）· [2,2’ ； 4’，3Π]三吡啶 _6’_基]-胺（實例 2.183)，藉由以 5”-溴-[2,2,; 4’，3’’]三峨咬-6，_基胺（實例ι·31)置換（5，，_溴_[2,2, ； 4,，3„]三吡啶_6，_ 基）_曱基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 實例2.161 5 -[1·(1-異丙基六氫峨咬_4-基）-1Η-Ρ比啥-4-基]-[2,2, ； 4，，3，，]三Ρ比 啶·6’_基胺 此化合物係類似{5”-[1-(1-異丙基-六氮υ比π定_4_基嗤_ 4-基]-[2,2’ ； 4’，3’’]三吡啶-6’-基卜曱基-胺（實例2.175)，藉由以5，，-漠-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6，-基胺（實例 1.31)置換（5，，-溴-[2,2. ; 4，，3，，] 三p比啶-6’-基）-甲基-胺（實例2.1 ;步驟1)而製成。 實例 2.162 至 2.164 ❹ 此等化合物，意即 5”-[1-(2-嗎福啦-4-基-乙基）-1Η-吡唑-4-基]-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶-6'-基胺（實例2.162)， 5"-(1-甲基-1H-吡唑-4-基）-[2,2, ； 4'，3，，]三吡啶-6’-基胺（實例 2.163)，及 5”-[4-((S)-3-二曱胺基-四氫吡咯-1-基甲基 >苯基H2,2' ; 4，，3"] 三吡啶-6，-基胺（實例2.164) 係類似5"-[1-(四氫-旅喃-4-基）-1Η-ρ比嗤-4-基]-[2,2, ； 4，，3，·]三吡 咬-6'-基胺（實例2.156) ’藉由以適當二羥基硼烷置換μ(四氫- 137332 •156· 200938536 哌喃-4-基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-1H-吡唑 (中間物B18)而製成。 實例 2.165 至 2.174 {5”-[3-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基曱基）-苯基]-[2,2’ ； 4·，3Π]三 吡啶-6’-基卜甲基-胺（實例2.165)， {5”-[4-(4-第三-丁基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-[2,2’ ； 4’,3”]三 吡啶-6'-基卜甲基-胺（實例2.166)， 甲基-[5”-(1-曱基-1沁吡唑-4-基）-[2,2';4',3"]三吡啶-6’-基]-胺 ® (實例 2.167)， {5”-[4-((R)-3-二曱胺基-四氫吡咯-1-基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4·，3”] 三吡啶-6，-基}-曱基-胺（實例2.168)， {5”-[4-((S)-3-二曱胺基-四氫吡咯-1-基甲基）-苯基]-[2,2· ; 4，，3，，] 二峨π定-6’-基}-曱基-胺（貫例2.169)， {5”-[3-(4-異丙基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基]-[2,2’ ； 4|，3Π]三吡 啶-6’-基卜曱基-胺（實例2.170)， φ (5”_異11号唑-4-基-[2,2’ ； 4，，3，，]三吡啶-6，-基）-甲基-胺（實例 2.171)， 曱基-[5π-(4-六氫吡畊-1-基曱基-苯基）-[2,2’ ； 4’，3"]三吡啶-6，-基]-胺（實例2.172)， 曱基-{5Π-[1-(四氫-哌喃-4-基）-1Η-吡唑-4-基]-[2,2, ； 4'，3”]三ρ比 啶-6，-基}-胺（實例2.173)，及 (5”-{1-[2-(4-異丙基-六氫吡畊小基）-乙基]-1Η-吡唑斗基}-[2,2· ; 4·，3”]三吡啶-6'-基）-甲基-胺（實例2.174) 係類似[4-(6’_甲基胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-5"-基）-苯基]_(4_甲 137332 •157- 200938536 基-六氫吡〃井-1-基）-曱酮（實例2.1)，藉由以適當二羥基硼燒 置換（4-曱基-六氫吡畊-1-基）_[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-甲酮而製成。 實例2.175 {5·'-[1-(1-異丙基-六氫峨咬.4-基）-1Η-ρ比吐-4-基]-[2,2, ； 4，，3”]三p比 啶-6’-基}-甲基·胺 於甲基-[5"-(1-六氫p比咬-4-基-1Η-Ι»比哇-4-基）-[2,2，； 4',3”]三ϋ比 啶-6’-基]-胺（實例2.183) (1當量，0.122毫莫耳’ 50毫克）在 ® DMF (3毫升）中之已在〇°C下冷卻之溶液内，添加2_碘化丙 烧（7當量，0.854毫莫耳，0.084毫升），並將反應物於室溫 下攪拌5小時。使反應混合物溶於Et〇Ac中，且以水洗滌。 將合併之有機萃液以鹽水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在 真空中濃縮。使殘留物藉逆相管柱層析純化（is〇iuteT]VI C18，0-20%乙腈在水_〇·1% TFA中）。將藉HpLC之適當溶離 伤σ併及在真空中浪縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H 〇 中，並裝填至SCX_2藥筒上’以MeOH，接著以Me0H中之 2MNH3溶離。合併曱醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在 真空下乾燥，而得標題化合物；[M+h]+ 454. 實例 2.176 至 2.177 曱基-{6-甲基-5”-[3-(4-甲基-六氫吡畊小基甲基）_苯基]_ [2,2 , 4,3"]二p比啶_6’_基卜胺（實例2176)與 {5 -[4-((R)-3-二曱胺基_四氫吡咯q基甲基 >苯基]各甲基_ [2,2’ ； 4’，3"]三吡啶_6，_基卜甲基_胺（實例2 177) 係類似甲基胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三峨咬_5"基）苯基]_(4甲 137332 > 158- 200938536 基-六氫吡畊-1-基）-曱酿I(實例2.1)，藉由以（5”漠基_6曱基 [2,2’ ； 4’，3"]三P比咬-6’-基）_甲基-胺（實例i 27)置換（5"漠似，； (3，，]三吡啶_6|-基）-甲基_胺（實例2.1，步驟1)’並藉由以適 當二羥基硼烷置換（4-曱基-六氫吡畊基H4_(4,4,5,5，甲基 [1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）_苯基]_甲酮而製成。 實例2.178 [5-[4·(4·異丙基·六氫則絲甲基)_苯基]_6，_(1_甲基κ唾3 基)-[3,4']聯ρ比咬-2’-基]-曱基.胺 ®步驟1 : [5-演基-6Η1-甲基比嗤_3_基）_[3,4，]聯峨咬_2,基]甲 基-胺 將⑻邻-溴H3-基）_Η1_甲基视晚唾各基）丙烯酮（中 間物A16)(l當量，0.685毫莫耳，〇2克）、α(苯并三唑小基）_ 乙腈（1當量，0.685毫莫耳，0·108克）及Et〇H中之33%甲胺溶 液（1.5當量，1.03毫莫耳，〇·135毫升）於Et〇H(4毫升）中混合 在一起，並使用微波輻射在12〇ΐ下加熱9〇分鐘。使反應 ❹混合物溶於DCM中’且以水洗滌。將合併之有機萃液以鹽 水洗滌，以MgS〇4脫水乾燥，及在真空中濃縮。使殘留: 藉急驟式層析純化（0-50% EtOAc在異己烷中）’而得標題化 合物；[M+H]+344/346. 步驟2 : [5-[4-(4-異丙基-六氫吡畊小基曱基）_苯基]6| (1曱基_ ΙΗ-ρ比。坐-3-基)-[3,4’]聯口比咬-2’-基]_曱基_胺 於4-(4-異丙基_六氫吡畊小基甲基）苯基二羥基硼烷（中間 物B3) (1.5當量’ 0.218毫莫耳，〇 〇57克）與2Μ Μ% (3 〇當 量，0.436毫莫耳，0.218毫升）在DME (1毫升）中之溶液内， 137332 -159- 200938536 添加[5-溴基-6·-(1-甲基-1H-吡嗤_3_基）_[3,4']聯p比咬-2·-基]-甲基· 胺（實例2.178，步驟1) (1當量，〇 145毫莫耳，0.050克），接 著為[1，Γ-雙（二苯基膦基）-二環戊二烯鐵]二氯鈀（π)，與DCM 之複合物（0.1當量，0.015毫莫耳，0.012克）。將反應混合物 使用微波輻射在90°C下加熱90分鐘。使反應混合物溶於 DCM中，並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑 MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在真空中減體積。 使粗製殘留物藉逆相管柱層析純化（Is〇luteTMci8，〇_5〇%乙 ® 腈在水-〇.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在 真空中濃縮。使所形成之殘留物溶於Me〇H中，並裝填至 SCX-2藥筒上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。 合併甲醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥， 而得標題化合物；[M+H]+482. 實例2.179 甲基_[6’·(1-甲基-1H.吡唑.3.基）_5·(1_六氫吡啶_4•基.吡唑·4_ ❹ 基)-[3,4']聯ρ比咬_2’-基]胺 此化合物係類似甲基-[5，，-(1-六氫吡啶-4-基-1Η-吡唑斗基）_ [2’2’ ； 4’，3’’]三吡啶_6，_基]_胺（實例2 183)，藉由以[5溴基也⑴ 甲基-1H夺坐-3-基）_[3,4·]聯吡啶_2，_基]_曱基_胺（實例2 178，步 驟1)置換（5”务[2,2, ； 4·，3'，]三吡咬-6，-基）-曱基-胺（實例21 ;步 驟1)而製成。 實例2.180 (4·第二丁基-六氫吡畊小基）_[4_(6，_甲基胺基_[2,2、4，，3，，]三峨 咬·5"_基)-苯基]-甲網 137332 200938536 此化合物係類似[4-(6，-甲基胺基-[2,2, ； 4’，3”]三吡啶-5”-基）- 苯基]_(4_曱基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2.1)，藉由以適當 二起·基蝴燒置換（4-甲基-六氫吡啡-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基- [1，3,2]二氧删伍園_2基）苯基]甲酮而製成。 實例2.181 {5 異丙基六氫吡畊-1-基）-丙-1·炔基]-[2,2, ； 4，，3，，]三吡咬- 心基}-曱基-胺 ❹ 此化合物係類似甲基-[5"-(3-甲基-3H-咪唑-4-基乙炔基）-[2’2’ ； 4|，3’’]三吡啶_6，_基]_胺（實例2 182)，藉由以^異丙基冬 (丙-2-快基）六氫吡ρ井（中間物D1)置換μ曱基_5 ((三曱基矽烷 基）乙炔基）-1Η-咪唾而製成。 實例2.182 甲基-[5 ·〇甲基-3Η·咪唑_4·基乙炔基）_[2,2, ； 4'，3'，]三吡啶-6，-基]-胺 於（5 -漠-[2’2’ ； 4’，3’’]三吡咬_6，_基）甲基-胺（實例21，步驟υ 〇 (1當量，〇·147毫莫耳，0.050克）在DME (1毫升）中之溶液 内，添加碳酸鉀（1當量，0147毫莫耳，〇 〇2〇克）、肆（三苯 麟）把⑼（0.1當量’ 0,015毫莫耳，17毫克）、三乙胺（2當 量，0‘293毫莫耳毫升）及1-甲基-5-((三曱基石夕烧基）乙 快基HH-味唾（1當量，0.147毫莫耳，261毫克），接著為碘 化銅（I) (0.5當量’ 0.073毫莫耳，14毫克）。將反應混合物使 用微波輕射在煎下加熱2小時。使反應混合物溶於段⑽ 中’並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑 脫水乾燥，過滤，且使有機溶劑在真空中減體積。使粗製 137332 -161 . 200938536 殘留物藉逆相管柱層析純化（IsoluteTMC18，0-50%乙腈在水― 0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中 濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2藥 筒上，以MeOH ’接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲醇 性氨溶離份’於真空中濃縮’及在真空下乾燥，而得標題 化合物；[Μ+ΗΓ367. 實例2.183 曱基-[5"_(1-六氫峨咬-4-基-lH-p比唑-4-基）-[2,2, ； 4，，3'，]三叶匕咬_6，· 基]-胺 步驟1 : 4-[4-(6’-甲基胺基-[2,2, ； 4·，3"]三吡啶-5”-基）-吡唑小基]_ 六氫ρ比咬-1-羧酸第三-丁酯 於4-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍圜冬基）-吡唑小基]_六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（中間物Β20) (1.5當量，L095毫莫 耳 ’ 0.413 克）與 2M Na2C〇3 (2.0 當量，1.460 毫莫耳，0.730 毫 升）在DME (5毫升）中之溶液内，添加（5，，_漠_[2,2, ； 4，，3，,]三外匕 〇 啶_6'-基）-曱基-胺（實例2.1，步驟1) (1當量，〇 73〇毫莫耳， 0.249克），接著為[ι，ι’_雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵]二氯 鈀（II)，與DCM之複合物（ο]當量，〇.073毫莫耳，〇 〇59克）。 將反應混合物使用微波輻射在9(rc下加熱3小時。使反應 混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將有機層以鹽水洗滌， 以乾燥劑MgS〇4脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在真空中 減體積。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（〇_1〇〇% EtOAc在 八己烧中，與至尚1〇% Me〇H在Et〇Ac中），而得標題化合 物0 137332 -162- 200938536 步驟 2 . f 基-[5"-(l-六氫 p比咬 _4-基-1H-P比。坐 _4_基)_[2,2, ; $ 二 吡啶-6'-基]_胺 ，，，一 &使4-[4·(6ι_甲基胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶_5"基）峭唑小基]六 氫吨唆小缓酸第三-丁酉旨溶於DCM (3毫升）中，並添:口皿 (1毫升）。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。蒸發溶劑，且 使殘召物藉逆相管柱層析純化（IsoluteTMC18 , 〇_ι〇〇%乙腈在 水-0.1% TFA中）。將藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空 φ 中濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並襞填至scx_2 藥筒上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併甲 醇性氨溶離份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標 題化合物；[M+H]+412. 實例 2.184 至 2.186 此等化合物，意即 甲基-(5”-嘍吩_3_基-[2,2, ； 4，，3，|]三吡啶-6'-基）-胺（實例 2.184)， 〇 甲基-d-G-嗎福啉-4-基-乙基）-lH-吡唑-4-基]-[2,2, ； 4' 3"] 三吡啶-6，-基卜胺（實例2.185)，及 甲基-[5”-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-6'-基]-胺 (實例 2.186) 係類似[4-(6，-曱基胺基-[2,2, ； 4，，3，，]三吡啶-5，·-基）-苯基]_(4_甲 基-六氫吡畊-1-基）-甲酮（實例2·1)，藉由以適當二羥基硼燒 置換（4-甲基-六氫吡畊-1-基Η4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 ® -2-基)-苯基]-甲酮而製成。 實例2.187 137332 -163- 200938536 {5”-[4·(4-異丙基·六氫吡畊小基甲基）_苯基]-6-甲基_[2,2’ ； 4’，3”] 三吡啶-6’-基}-曱基胺 此化合物係類似[4-(6’_曱基胺基-[2,2, ； 4，，3"]三吡啶-5'，-基）-苯基]-(4-曱基-六氫吡畊_ι_基）_曱酮（實例2.1)，藉由以（5，，-溴 基-6-曱基-[2,2’ ； 4，，3··]三吡啶-6·-基）-曱基-胺（實例1.27)置換（5，，-溴-[2,2';4’，3"]三吡啶-6，-基）-曱基-胺（實例2.1，步驟1)，並藉 由以適當二羥基硼烷置換（4-甲基-六氫吡畊小基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-曱酮而製成。 ❹實例2.188 曱基-[6-曱基-5··-(1-六氫吡啶-4-基-1H_吡唑-4-基）-[2,2, ； 4，，3’，]三 p比咬-6’-基]-胺 此化合物係類似甲基-[5，，-(1-六氫吡啶-4-基-1H-吡唑-4-基）-[2,2' ; 4’，3"]三峨咬-6·-基]-胺（實例2.183)，藉由以（5，，-溴基-6-甲 基-[2,2';4’，3"]三吡啶-6'-基）-甲基-胺（實例1.27)置換（5"-溴-[2,2’ ； 4’，3”]三吡啶-6·-基)-曱基-胺（實例2,1，步驟1)而製成。 q 實例2.189 甲基-{5’’-[3-(2-四氫吡咯-1-基·乙氧基 >苯基h2,2, ； 4，，3，，]三吡 啶-6'-基}-胺 步驟1 : 3-(6^甲基胺基-[2,2· ; 4·，3"]三吡咬-5"-基）-酴 於3-羥基紛二羥基硼烧，品吶可酯（2,〇當量，1.172毫莫 耳 ’ 0.258 克）與 2Μ Na2CO3(2.0當量，1.172毫莫耳，0.586 毫 升）在DME (2.5毫升）中之溶液内’添加（5"_漠_[2,2i ; 4i，3”]三 吡啶-6'-基）-曱基-胺（實例2.1 ;步驟1) (1當量，0.586毫莫 耳，0.200克），接著為[1，Γ-雙（二苯基膦基）_二環戊二烯鐵;| 137332 -164- 200938536 二氣鈀（II)，與DCM之複合物（0.1當量’ 〇·〇59毫莫耳，0.048 克）。將反應混合物使用微波輻射在90°C下加熱90分鐘。 使反應混合物溶於DCM中，並以水洗滌。將有機層以鹽水 洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾燥，過濾，且使有機溶劑在 真空中減體積。使粗製殘留物藉急驟式層析純化（0-100% EtOAc在異己烧中，與至高10% MeOH在EtOAc中），產生中 間物，而得標題化合物；[M+H]+355. 步驟2 :曱基-{5”-[3-(2-四氫吡咯-1-基-乙氧基）-苯基]_[2,2·; ® 4\3"]三 pH6'-基}-胺 於氮之惰性大氣下，將碳酸鉀（3.0當量，0.686毫莫耳， 95毫克）添加至3-(6·-甲基胺基-[2,2· ; 4'，3”]三吡啶-5”-基）-酚（實 例2.189 ’步驟1) (1.〇當量，0.229毫莫耳，81毫克）在無水乙 腈（2.0毫升）中之懸浮液内。添加^(2-氯-乙基）_四氫吡咯（3 當量’ 0.686毫莫耳，92毫克）’並將反應物使用微波輻射 在150°C下加熱2小時。使反應混合物溶於DCM中，且以水 0 洗滌。將有機層以鹽水洗滌，以乾燥劑MgS04脫水乾燥， 過遽’且使有機溶劑在真空中減體積。使殘留物藉逆相管 柱層析純化（IsoluteTMC18，0-40%乙腈在水-0.1% TFA中）。將 藉HPLC之適當溶離份合併，及在真空中濃縮。使所形成 之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX-2藥筒上，以 MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併曱醇性氨溶離 份，於真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合物； [M+H]+453. 137332 ，165· 200938536
❹ 實例1 物理數據 1.10 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 10.86 (1Η, Br), 8.91 (1H, d, 2.5 Hz), 8.67 (1H, dd, 1.8 Hz), 8.66 (1H, dd, 1.7 Hz), 8.40 (1H, d, 8.4 Hz), 8.11 (1H, ddd, 8.0, 2.0, 2.0 Hz), 7.95 (1H, ddd, 7.7, 7.7, 1.9 Hz), 7.85 (1H, d, 1.5 Hz), 7.63 (1H, d, 7.8 Hz), 7.55 (1H, ddd, 7.9 Hz, 4.8 Hz), 7.43 (1H, ddd, 7.5, 4.6, <0.5 Hz), 7.37 (1H, d, 8.1 Hz), 7.25 (1H, d, 2.4 Hz), 7.09 (1H, ddd, 7.3, 7.0, <0.5 Hz), 7.0 (1H, dd, 7.3 Hz, 7.3 Hz), 6.94 (1H, br t, 7 Hz), 6.85 (1H, d, 1 Hz), 3.77 (2H, dt, 7.3, 7 Hz), 3.08 (2H, t, 7.3 Hz) 2.1 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, d, 1.2 Hz), 8.93 (1H, d, 1.1 Hz), 8.66 (1H, dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz), 8.40 (1H, dd, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 8.37 (1H, dd, 1.2 Hz, 1.1 Hz), 7.95 (1H, m), 7.94 (2H, d, 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, 1.5 Hz), 7.54 (2H, d, 8.1 Hz), 7.42 (1H, m), 6.91 (1H, d, 1.5 Hz), 6.75 (1H, q, 4.8 Hz), 3.64-3.40 (4H,寬廣峰），2·97 (3H，d, 4.8 Hz)，2.33 (4H，寬廣峰），2.23 (3H，s) 2.2 ^ NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, d, 1.72 Hz), 8.8 (1H, s), 8.67 (1H, d, 4.56 Hz), 8.41 (1H, d, 7.96 Hz), 8.23 (1H, m), 7.94 (2H, m), 7.73 (2H, d, 8.64 Hz), 7.43 (1H, m), 7.07 (2H, d, 8.68 Hz), 6.88 (1H, s), 6.75 (1H，m), 3.3-3.2 (8H,寬 廣峰），2.97 (3H，d, 4.68 Hz)，2.26 (3H，s). 2.12 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d, 2.17 Hz), 8.88 (1H, d, 2.15 Hz), 8.68 (1H, dd, 7.9 Hz, 1.72 Hz), 8.4 (1H, dd, 1.2 Hz, 1.1 Hz), 8.27 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.9 (1H, d, 1.56 Hz), 7.43 |(1H, m), 7.33 (1H, t), 7.0 (1H, d, 2.32 Hz), 6.88 (2H, m), 6.78 (1H, m), 6.64 (1H, dd, 8, 2.48 Hz), 3.34 (4H,寬▲峰），2.97 (3H, d, 4,8 Hz)，1.99 (4H,寬廣）. 137332 166- 200938536 ❹ ❹ 實例 物理數據 2.23 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1Η, d, 2.16 Hz), 8.9 (1H, d, 2.12 Hz), 8.67 (1H, m), 8.41 (1H, d, 7.91 Hz), 831 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.73 (2H, m), 7.48 (2H, m), 7.42 (1H, m), 6.9 (1H, d, 1.36 Hz), 6.75 (1H, m), 3.56 (2H, s), 2.97 (3H, d, 4.8 Hz), 2.55-2.20 (8H,寬廣峰）， 2.15 (3H, s) 2.24 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, d, 1.8 Hz), 8.89 (1H, d, 1.8 Hz), 8.66 (1H, m), 8.39 (1H, d, 8.0 Hz), 8.31 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.8 (2H, d, 8.0 Hz), 7.44 (2H, d, 8.0 Hz), 7.42 (1H, m), 6.9 (1H, d, 1.0 Hz), 6.74 (1H, q, 4.8 Hz), 3.51 (2H, s), 2.96 (3H, d, 4.7 Hz), 2.59 (1H, 七重峰，6.5 Hz), 2.55-2.20 (8H，寬廣峰），0.95 (6H, d, 6.5 Hz) 2.26 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 2.16 Hz), 8.89 (1H, d, 2.12 Hz), 8.67 (1H, m), 8.41 (1H, d, 7.93 Hz), 8.31 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.92 (1H, m), 7.8 (2H, m), 7.46 (2H, m), 7.42 (1H, m), 6.9 (1H, d, 1.32 Hz), 6.75 (1H, m), 3.53 (2H, s), 2.97 (3H，d，4.8 Hz), 2.55-2.20 (8H，寬廣峰）， 2.17 (3H, s) 2.28 1 H NMR (400 MHz, MeOD-d4) <5 8.94 (2H, dd), 8.48 (1H, t), 8.20 (1H, m), 7.91 (2H, m), 7.83 (2H, d, 1.32 Hz), 7.62 (2H, m), 7.31 (1H, d, 7.56 Hz), 6.88 (1H, d, 1.4 Hz), 3.82 (2H, br), 3.56 (2H, br), 3.06 (3H, s), 2.65 (3H, s), 2.36 (3H, s). 2.30 lU NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9 (1H, d, 1.2 Hz), 8.95 (1H, d, 1.1 Hz), 8.66 (1H, dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz), 8.40 (1H, dd, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 8.37 (1H, dd, 1.2 Hz, 1.1 Hz), 7.95 (1H, m), 7.94 (2H, d, 8.1 Hz), 7.93 (1H, d, 1.5 Hz), 7.54 (2H, d, 8.1 Hz), 7.42 (1H, m), 7.08 (1H, d, 1.5 Hz), 7.02 (1H, q, 4.8 Hz), 5·76 (1H, s), 3.64-3.40 (4H,寬廣峰）， 3.63 (1H，寬廣），2·78 (4H，寬廣峰)，0.80 (2H， m), 0.54 (2H, m). 137332 -167- 200938536 實例I 物理數據 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 2.2 Hz), 8.91 (1H, d, 2.1 Hz), 8.67 (lh, dd, 5 Hz, 1.5 Hz), 8.36 (1H, dd, 7.9 Hz, <1 Hz), 8.37 (lh, m), 7.96 (1H, d, 1.5 Hz), 7.93 (1H, m), 7.80 (2h, 2.31 d, 7.7 Hz), 7.45 (2H, d, 7.7 Hz), 7.45 (1H, m), 7.08 (1H, d, 2.5 Hz), 7.01 (lh, d, 1.5 Hz), 3.51 (2H, s)，2.73 (1H，m), 2.60 (1H,七重峰，6.4 Hz), 2.50-2.30 (8H，寬廣峰），0.95 (6H, d, 6.4 _Hz), 0.79 (2H, m), 0.53 (2H, m)._ 1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d,~~ 1.79 Hz), 8.9 (1H, d, 1.79 Hz), 8.66 (1H, d, 3.4 Hz), 8.36 (1H, d, 7.9 Hz), 8.32 (1H, br s), 7.96 0 (1H, s), 7.93 (1H, t, 7.72 Hz), 7.8 (2H, d, 7.95 2.62 Hz), 7.45 (2H, d, 7.82 Hz), 7.42 (1H, br t, 6.0 Hz), 7.08 (1H, s), 7.00 (1H, s), 3.61 (2H, br m), 2.73 (1H, m), 2.72 (1H, m), 2.68-2.29 (2H, m), 2.59-2.46 (2H, m), 2.09 (6H, s), 1.85-1.62 (2H, m), 0.79-0.53 (4H, m). 2.72 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 3.0 Hz), 8.87 (1H, d, 2.0 Hz), 8.66 (1H, d, 4.0 Hz), 8.32 (1H, s), 8.29 (1H, d, 3.0 Hz), 7.92 (2H, m), 7.81 (2H, d, 1.3 Hz), 7.44 (3H, m), 6.91 (1H, d, 1.0 Hz), 6.23 (1H, s), 3.53 (2H, s), 3.31 (1H, m), 2.49 (8H, br), 0.98 (6H, s) 2.80 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, d, 2.2 Hz), 8.98 (1H, d, 2.2 Hz), 8.71 (1H, m), 8.58 (1H, d, 1.7 Hz), 8.5 (1H, dd, 7.9 Hz), 8.42 (1H, dd, 2.2 Hz, 2.2 Hz), 8.1 (1H, d, 1.7 Hz), 7.99 (1H, ddd, 7.9, 7.9, 1.6 Hz), 7.82 (2H, d, 8.1 Hz), 7.48 (1H, m), 7.45 (2H, d, 8.1 Hz), 5.4 (1H, s), 3.5 (2H, s)，2.59 (1H,七重峰，6.4 Hz), 2.48-2.28 (8H, 寬廣峰），1.6 (6H, s)，0.95 (6H，d，6.4 Hz). 2.81 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9 (1H, d, 2.2 Hz), 8.99 (1H, d, 2.2 Hz), 8.73 (1H, m), 8.59 (1H, d, 1.7 Hz), 8.51 (1H, dd, 7.9 Hz), 8.43 (1H, dd, 2.2 Hz, 2.2 Hz), 8.1 (1H, d, 1.7 Hz), 7.99 (1H, ddd, 7.9, 7.9, 1.6 Hz), 7.82 (2H, d, 8.1 Hz), 7.48 (1H, m), 7.45 (2H, d, 8.1 Hz), 5.4 (1H, s), 3.5 (2H, s), 2.71 (4H, m), 2.32 (4H, m), 1.6 (6H, s). 137332 -168- 200938536
I實例I 2.82 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (2H, q), 8.74 (1H, d, 4.58 Hz), 8.59 (1H, s), 8.51 (1H, d, 7.92 Hz), 8.45 (1H, s), 8.12 (1H, s), 8.00 (1H, t), 7.84 (2H, d, 8.04 Hz), 7.47 (3H, m), 5.41 (1H, s), 3.52 (2H, s), 2.39 (8H, br), 1.62 (6H, s), 1.00 (9H, s). 2.83 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (2H, q), 8.74 (1H, d, 4.26 Hz), 8.61 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.50 (1H, s), 8.12 (1H, d, 1.27 Hz), 7.98 (3H, m), 7.57 (2H, d, 8.12 Hz), 7.50 (1H, m), 5.42 (1H, s), 3.67 (4H, br), 2.37 (4H br), 1.63 (6H, s). 2.84 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, s), 8.81 (1H, d, 1.91 Hz), 8.74 (1H, m), 8.60 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.50 (1H, d, 7.93 Hz), 8.39 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.00 (1H, t), 7.51 (1H, m), 4.45 (1H, m), 3.99 (2H, m), 3.51 (2H, m), 2.02 (4H, m), 1.62 (6H, s). 2.85 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (2H, q), 8.73 (1H, d, 4.29 Hz), 8.61 (1H, s), 8.52 (1H, d, 7.89 Hz), 8.44 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.00 (1H, t), 7.84 (2H, d), 7.47 (3H, m), 5.41 (1H, s), 3.56 (2H, s), 2.42 (8H, br), 1.62 (6H, s). 2.86 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, d, 2.08 Hz), 8.8 (1H, d, 2.16 Hz), 8.74 (1H, m), 8.54 (1H, d, 1.64 Hz), 8.5 (1H, m), 8.44 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.13 (1H, d, 0.6 Hz), 8.05 (1H, d, 1.65 Hz), 7.98 (1H, m), 7.49 (1H, m), 5.4 (1H, s), 3.9 (3H, s), 1.6 (6H, s) 2.87 1 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (2H, q), 8.74 (1H, d, 3.96 Hz), 8.62 (1H, d, 1.57 Hz), 8.52 (2H, m), 8.13 (1H, d, 1.58), 7.99 (3H, m), 7.56 (2H, d, 8.19), 7.50 (1H, m), 5.42 (1H, s), 2.19 (4H, br), 1.63 (6H, s), 1.10 (6H, t), 0.94 (3H, br). 137332 169- 200938536
實例 物理數據 2.88 lH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1Η, d, 1.89 Hz), 8.80 (1H, m), 8.75 (1H, m), 8.54 (3H, m), 8.50 (1H, d, 7.89 Hz), 8.40 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.01 (1H, t), 7.50 (1H, m), 5.41 (1H, s), 4.25 (1H, br), 3.09 (2H, br), 2.64 (2H, br), 2.02 (2H, br), 1,86 (2H, br), 1.62 (6H, s). 2.89 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (1H, d, 2.01 Hz), 8.80 (1H, d, 2.12 Hz), 8.74 (1H, d, 3.95 Hz), 8.60 (1H, s), 8.55 (1H, s), 8.50 (1H, d, 1.55 Hz), 8.40 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.05 (1H, s), 8.01 (1H, t), 7.51 (1H, m), 5.41 (1H, s), 4.51 (1H, br m), 2.93 (2H, br d), 2.78 (1H, br m), 2.30 (2H, br t), 2.07 (2H, br), 1.94 (2H, br q), 1.61 (6H, s), 1.02 (6H, s). 2.90 LH NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (1H, d, 2.08 Hz), 8.72 (1H, d, 4 Hz), 8.69 (1H, d, 1.92 Hz), 8.57 (1H, d, 1.42 Hz), 8.51 (1H, d, 7.93 Hz), 8.18 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.98 (1H, m), 7.49 (1H, m), 7.32 (3H, m), 5.38 (1H, s), 3.49 (2H, s), 2.60 (1H,七重峰），2.43 (8H, br), 2.30 (3H, s), 1.62 (6H, s), 0.97 (6H, d, 6.52 Hz). 2.91 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (2H, dd), 8.74 (1H, d, 4.08), 8.60 (1H, d, 1.31 Hz), 8.52 (1H, d, 7.93 Hz), 8.45 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.01 (1H, t), 7.84 (2H, d, 8.08 Hz), 7.48 (4H, m), 5.43 (1H, s), 3.51 (3H, m), 2.69 (6H, m), 1.62 (6H, s), 0.91 (3H, s). 2.92 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ¢5 9.00 (2H, dd), 8.75 (1H, d, 3.94 Hz), 8.60 (1H, d, 1.48 Hz), 8.51 (1H, d, 7.91 Hz), 8.46 (1H, m), 8.12 (1H, d, 1.42 Hz), 8.01 (1H, t), 7.85 (2H, d, 7.7 Hz), 7.47 (3H, m), 5.41 (1H, s), 3.48 (2H, s), 2.78 (2H, br), 2.28 (2H, br), 2.09 (2H, br), 1.63 (6H, s), 1.07 (6H, s). 137332 170· 200938536 ❹
實例 物理數據 2.95 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 9.01 (1H，d， 2.2 Hz), 8.98 (1H, d, 2.2 Hz), 8.72 (1H, m), 8.54 (1H, d, 1.6 Hz), 8.50 (1H, dd, 7.9, 1.2, 1.2 Hz), 8.30 (1H, dd, 2.2, 2.2 Hz), 7.99 (1H, ddd, 7.9, 7.9, 1.9 Hz), 7.91 (1H, d, 1.6 Hz), 7.83 (2H, d, 7.8 Hz), 7.48 (lh, ddd, 7.9, 4.8, 1.2 Hz), 7.45 (2H, d, 7.8 Hz), 3.52 (2H，s)，2.59 (1H, m)，2.55-2.3 (8H，寬 廣峰），1.48 (9H，s)，0.95 (6H，d，6.2 Hz). 2.100 ]H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 1.8 Hz), 8.89 (1H, d, 1.8 Hz), 8.66 (1H, m), 8.39 (1H, d, 8.0 Hz), 8.31 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.81 (2H, d, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, 8.0 Hz), 7.42 (1H, m), 6.9 (1H, d, 1.0 Hz), 6.72 (1H, q, 4.8 Hz), 3.51 (2H, s)，2·60 (1H,七重峰，6.5 Hz)，2.55-2.20 (8H，寬廣峰），0.95 (6H，d，6.5 Hz) 2.102 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 1.8 Hz), 8.89 (1H, d, 1.8 Hz), 8.66 (1H, m), 8.39 (1H, d, 8.0 Hz), 8.31 (1H, m), 7.96 (1H, m), 7.91 (1H, m), 7.81 (2H, d, 8.0 Hz), 7.46 (2H, d, 8.0 Hz), 7.42 (1H, m), 6.9 (1H, d, 1.0 Hz), 6.72 (1H, q, 4.8 Hz), 3.51 (2H, s)，2.83 (4H，寬廣峰），2.41 (4h，寬廣峰）. 2.104 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, d, 2.08 Hz), 8.7 (1H, s), 8.68 (1H, d, 3.96 Hz), 8.41 (1H, d, 8.3 Hz), 8.39 (1H, m), 8.25 (1H, m), 8.1 (1H, m), 7.94 (1H, t), 7.87 (1H, m), 7.43 (1H, m), 6.84 (1H, m), 6.74 (1H, q, 4.8 Hz), 3.9 (3H, s) 2.106 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 9.00 (1H, d, 1.9 Hz), 8.9 (1H, d, 1,84 Hz), 8.65 (1H, d, 4.01 Hz), 8.45 (2H, m), 7.95 (4H, m), 7.55 (2H, d, 7.95 Hz), 7.45 (1H, m), 6.9 (1H, s), 6.7 (1H, s), 3.65 (4H, br), 2.5 (4H, br). 137332 171 - 200938536 ❹ 實例 物理數據 2.107 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.5 (1H, d, 2.14 Hz), 8.0 (1H, d, 2.12 Hz), 8.65 (1H, d, 3.9 Hz), 8.4 (1H, d, 3.9 Hz), 8.3 (1H, d, 7.97 Hz), 7.95 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.80 (2H, d, 8.05 Hz), 7.45 (3H, m), 6.9 (1H, d, 1.36 Hz), 6.7 (1H, s), 3.5 (2H, br), 2.5 (4H, br), 2.4 (4H, br), 1.0 (9H, s). 2.111 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (1H, m), 8.96 (1H, s), 8.90 (1H, d, 2 Hz), 8.81 (1H, m), 8.67 (1H, d, 8.51 Hz), 8.40 (1H, d, 7.93 Hz), 8.30 (1H, m), 7.95 (1H, t), 7.90 (1H, s), 7.78 (1H, br), 7.54 (1H, m), 7.43 (2H, m), 6.89 (1H, m), 6.80 (1H, t), 3.72 (2H, s), 3.45 (4H, br), 3.02 (2H, br), 2.40 (2H, br), 1.24 (12H, br) 2.114 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, d, 8.13 Hz), 8.90 (1H, d, 8.04), 8.66 (1H, d, 3.94 Hz), 8.39 (1H, d, 7.94 Hz), 8.29 (1H, s), 7.96 (1H, t), 7.89 (1H, s), 7.71 (2H, m), 7.51 (1H, t), 7.41 (2H, m), 6.90 (1H, s), 6.78 (1H, t), 5.76 (1H, s), 3.57 (2H, s), 3.47 (2H, t), 2.60 (2H, br), 2.43 (8H, br), 1.24 (3H, t), 0.95 (6H, d). 2.116 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (1H, d, 2.16 Hz), 8.90 (1H, d, 2.12 Hz), 8.65 (1H, d, 5.61 Hz), 8.4 (1H, d, 7.93 Hz), 8.25 (1H, t), 7.95 (1H, t), 7.9 (1H, d, 1.36 Hz), 7.55 (2H, d, 5.75 Hz), 7.4 (1H, m), 7.25 (1H, s), 6.9 (1H, t), 6.75 (1H, t), 5.25 (2H, t), 4.55 (2H, d, 5.67 Hz), 3.45 (2H, q), 2.4 (3H, s), 1.25 (3H, t). 2.119 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, m), 8.92 (1H, m), 8.68 (1H, m), 8.37 (1H, m), 8.32 (1H, s), 7.97 (2H, m), 7.75 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.40 (2H, m), 7.12 (1H, s), 7.02 (1H, s), 3.57 (2H, s), 2.75 (1H, s), 2.42 (8H, br), 0.98 (9H, s), 0.81 (2H, d, 4.88 Hz), 0.54 (2H, m). 2.120 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (1H, s), 8.91 (1H. s), 8.67 (1H, m), 8.36 (2H, d, 7.8 Hz), 7.96 (2H, m), 7.82 (2H, d, 7.76 Hz), 7.44 (3H, m), 7.10 (1H, s), 7.04 (1H, s), 3.52 (2H, s), 2.75 (1H, s), 2.41 (8H, br), 1.00 (9H, s), 0.80 (2H, d, 4.96 Hz), 0.53 (2H, m). 137332 -172- 200938536 實例1 物理數據 2.125 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.95 (1H, d, 2 Hz), 8.91 (1H, d, 2 Hz), 8.34 (1H, m), 7.81 (2H, d, 8.08 Hz), 7.45 (2H, d, 8.04 Hz), 7.29 (1H, s), 7.04 (1H, s), 6.94 (1H, d, 3.12 Hz), 6.85 (1H, s), 6.24 (1H, d, 2.28 Hz), 3.54 (2H, s), 2.63 (1H, br), 2.46 (8H, br), 2.36 (3H, s), 0.97 (1H, m), 0.76 (2H, m), 0.49 (2H, m). 2.133 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.95 (1H, d, 2 Hz), 8.88 (1H, d, 2.3 Hz), 8.66 (1H, d, 4.04 Hz), 8.38 (1H, d, 8 Hz), 8.27 (1H, s), 7.94 (1H, t), 7.87 (1H, s), 7.73 (2H, m), 7.51 (1H, m), 7.42 (2H, m), 6.88 (1H, s), 6.63 (1H, d, 7.28 Hz), 4.24 (1H, m), 3.55 (2H, s), 2.41 (8H, br), 1.24 (6H, d, 6.44 Hz), 0.99 (9H, s). 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) <5 8.96 (1H, d, 2.04 Hz), 8.88 (1H, d, 1.96), 8.66 (1H, d, 2.80 Hz), 8.37 (1H, d, 7.88 Hz), 8.29 (1H, s), 7.95 (1H, t), 2.134 7.89 (1H, s), 7.81 (1H, d, 8.04 Hz), 7.44 (4H, m), 6.89 (1H, s), 6.62 (1H, d, 7.44 Hz), 4.24 (1H, m), 3.51 (2H, s), 2.40 (8H, br), 1.26 (6H, d, 6.40 Hz), 11.00 (9H, s). 2.158 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 2.0 Hz), 8.87 (1H, d, 1.88 Hz), <5 8.67 (1H, d, 4.12 Hz), 8.32 (1H, s), 8.30 (1H, d, 2.32 Hz), 7.95 (2H, m), 7.82 (2H, d, 7.96 Hz), 7.46 (3H, m), 6.91 (1H, s), 6.24 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.39 (8H, br), 1.0 (9H, s) 2.159 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (1H, d, 2.12 Hz), 8.87 (1H, d, 2.12 Hz), 8.66 (1H, d, 3.89 Hz), 8.32 (1H, s), 8.30 (1H, d, 2.24 Hz), 7.95 (2H, |m), 7.81 (2H, d, 8.24 Hz), 7.46 (3H, m), 6.91 (1H, d, 1.4 Hz), 6.24 (2H, s), 3.51 (2H, s), 2.75 (4H, br), 2.35 (4H, br) 137332 173- 200938536 實例 物理數據 2.172 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.96 (1H, d, 1.2 Hz), 8.89 (1H, d, 1.1 Hz), 8.67 (1H, dd, 4.7 Hz, 1.6 Hz), 8.40 (1H, dd, 7.9 Hz, 1.1 Hz), 8.32 (1H, dd, 1.2 Hz, 1.1 Hz), 7.95 (2H,多重峰）， 7.82 (2H, m)，7.45 (3H，多重峰），6.91 (1H，d， 1.5 Hz), 6.74 (1H, q, 4.8 Hz), 3.5 (2H, s), 2.97 (3H, d, 4.76 Hz), 2.70 (4H, m), 2.32 (4H, m) 2.179 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (1H, d, 1.92 Hz), 8.69 (1H, d, 2.04 Hz), 8.66 (1H, d, 3.93 Hz), 8.54 (1H, s), 8.40 (1H, d, 7.93 Hz), 8.29 (1H, m), 8.13 (1H, s), 7.95 (1H, m), 7.87 (1H, s), 7.42 (1H, m), 6.87 (1H, s), 6.78 (1H, m), 4.41 (1H, m), 2.96 (2H, d, 4.68 Hz), 3.31 (4H, m), 2,32 (2H, m), 2.16 (m, 2H) 中間物之製備： 中間物A1 (Ε)·1_吱喃-2_基-3-吡啶-3-基·丙烯鲷 在氬之惰性大氣下’使2-乙醯吱喃（1當量，2.72毫莫耳， 0.3克）溶於無水THF (5毫升）中。然後添加DBU (1當量， 2.72毫莫耳，0.411毫升），接著為THF(5毫升）中之菸鹼醛(2 〇當量，545毫莫耳，0·512毫升），並將反應混合物於室溫下 攪拌過夜。在真空中移除溶劑，且使殘留物溶於0〇^中。 將此有機部份以水與鹽水洗滌，以Mgs04脫水乾燥，過 濾，及在真空中濃縮。將粗製殘留物乾裝填至矽膠上，並 藉急驟式層析純化，以DCM溶離，獲得標題化合物； [M+H]+200. ° ’ 中間物Α2 (E)-l-(5-甲基-ρ夫喃_2_基）·3-ρ比咬.3_基·丙稀嗣 137332 -174- 200938536 在氣之惰性大氣下，使2-乙醯基-5-甲基呋喃（1當量，2.42 毫莫耳’ 〇.281毫升）溶於無水THF (10毫升）中。添加DBU (1 田量’ 2.42毫莫耳，0.364毫升）與菸鹼醛（2當量，4.83毫莫 耳，0.454毫升），並將反應混合物在室溫下攪拌過夜。於 真空中移除溶劑’且將粗製殘留物乾裝填至矽膠上。藉急 驟式層析純化，以MeOH/DCM (0至2% MeOH在DCM中）溶 離’獲得標題化合物；[M+H]+214 中間物A3至A7 ® 此等化合物，意即 ()3 (5曱氧基比咬各基）比咬_2_基_丙浠酮（中間物 A3)， (E)-3-峨咬-3-基-1-吡啶_2_基_丙烯酮（中間物A4)， (E) 1 (6-/臭-p比咬_2-基)_3·ρ比咬-3-基-丙烯酮（中間物A〗）， (Ε)-3-吡啶_3-基-1-(ιη-吡咯_2-基）-丙烯酮（中間物Α6)，及 (Ε)-3-峨咬_2-基-1-吡啶_3_基-丙烯酮（中間物Α7) 〇 係類似甲基夫喃-2-基）-3-吡啶-3-基-丙烯酮（中間物 A2) ’製自適當酮類與駿類。 中間物A8 (£)-1-(3,5-二甲基-iH-vr比各-2_基)_3•吡啶.3_基_丙烯酮 在氬之惰性大氣下，使H3,5_二甲基_1Η_吡咯_2_基）乙小酮 (1當量，1，82毫莫耳，0.25克）溶於無水THF (5毫升）中。添 加DBU (1當量，L82毫莫耳，〇275毫升）與菸鹼醛（2當量， 3.65毫莫耳，〇·342毫升），並將反應混合物在回流下加熱侣 小時。於冷卻至室溫時，在真空中移除溶劑，且使粗製殘 137332 -175- 200938536 留物於石夕膠·上藉急驟式層析純化，以Me〇H/DCM (〇至2%
MeOH在DCM中）溶離，而造成黃色固體之形成◎將固體以
EtOAc/異己烷研製，過濾，及在真空下乾燥，獲得標題化 合物；[M+H]+227. 中間物A9 (E)-3-(5-破-P比咬-3·基）-1-p比咬_2·基.丙稀酮 在鼠之惰性大氣下’使2-乙醯p比嚏（1當量，0.83毫莫耳， 0.1克）溶於無水THF (3毫升）中。然後添加DBU 當量， β 〇.83毫莫耳，0.125毫升），接著為5_碘_,比啶各羧甲醛（15當 量，1，24毫莫耳，0.288克），並將反應混合物於室溫下攪拌 3小時。然後，將反應混合物逐滴添加至水（4〇毫升）中， 造成淡黃色沉澱物之形成。過濾固體，以水洗滌，且在真 空及40°C下乾燥，獲得標題化合物；[μ+η]+337 中間物Α10 (Ε)-3-(5·溴比咬-3-基）-1-ρ比咬·2·基丙婦網 ❹ 在氬之惰性大氣下，使2-乙酿Ρ比咬（1當量，1〇毫莫耳， 1.2克）溶於無水THF (15毫升）中。慢慢添加DBU (丨當量，1〇 耄莫耳，1.5耄升），接著為5-溴-峨咬_3_叛甲路（2當量，2〇 *莫耳，3.7克），並將反應混合物於室溫下授拌丨小時。 將所形成之懸浮液過濾’以THF (6〇毫升）洗滌，並在真空 及40°C下乾燥，而得標題化合物；[M+H]+289/291 中間物All (Ε)-3-(5·溴·ρ比啶-3-基）-1-(6-甲基.P比啶_2·基)-丙烯酮 在氬之惰性大氣下，使2-乙醯基-6-曱基吡啶（丨當量， 137332 176· 200938536 0.035莫耳，4.73克）溶於無水THF (40毫升）中。慢慢添加 DBU (1當量，〇.035莫耳，5 27毫升），接著為5_溴基各曱醯 基晚咬（1.5當量’ 0.0537莫耳，10克），並將反應混合物於 至溫下搜拌2小時30分鐘。過濾所形成之懸浮液，以χΗρ (15毫升）洗滌，且在真空及4〇。(：下乾燥，而得標題化合 物；[M+H]+303/305. 中間物A12 (E)-3_(3-羥基-苯基）_1•峨咬·2-基-丙稀酮 〇 在氬之惰性大氣下，使2-乙酿p比咬（1當量，2.47毫莫耳， 0.3克）溶於無水THF (5毫升）中。添加DBU (1當量，2.47毫 莫耳’ 0.373毫升）與THF (5毫升）中之3-羥基-笨曱醛（2當 量，4.95毫莫耳，0.605克），並將反應混合物在室溫下攪拌 2小時’然後加熱至60°C過夜。於冷卻至室溫後，在真空 中移除溶劑，並將所形成之粗製殘留物乾裝填至石夕膠上。 純化係經由急驟式層析進行，以Et0Ac/異己烷（〇至2〇% ❹段0Ac在異己烷中）溶離，且合併適當溶離份，及在真空中 濃縮。使所形成之殘留物溶於MeOH中，並裝填至SCX 2藥 筒上，以MeOH，接著以MeOH中之2M NH3溶離。使甲醇性 氨溶離份於真空中濃縮，及在真空下乾燥，而得標題化合 物；[M+H]+226. 中間物A13至A14 此等化合物，意即 (Ε)-1·(6-甲基·ρ比啶·2·基）·3-峨啶-3-基-两烯鲖（中間物a⑼與 (Ε)-1-(6·甲氧基比咬·2·基)_3·峨咬_3_基_丙烯鲖（中間物a⑷ 137332 -177- 200938536 係類似（中間物All)，製自適當酮類與醛類。 中間物A15 3-((E)-3-酮基-3·峨啶-2-基-丙烯基苯甲腈 3-((E)-3-酮基；吡啶_2_基-丙烯基）_苯甲腈係類似（中間物 A2)，製自適當酮與醛。 中間物A16 (Ε)·3-(5-漠崎咬_3_基）小(1.甲基_m_吡唑：基)_丙烯鲖 在氬之惰性大氣τ，使叫甲基·iH-m基）乙酮（1當 量’ 2.42毫莫耳’ 〇.3克）溶於無水ΤΗρ⑼ 加刪（U當量，2.66毫莫耳，〇.4毫升），接著㈣^ 驗搭σ.2當量，2.9毫莫耳，0.539克），並將反應混合物在 室溫下擾拌過夜。將所形成之懸浮液過遽，以喊洗務，且 於真二及40 C下乾燥，而得標題化合物；[Μ+Η]+ 中間物Α17至Α18 此等化合物，意即 G (Ε)-1-(5_溪-峨啶各基）—4,4-二甲基-戊小烯-3-酮（t間物ΑΠ) 與 的小(5_演_p比啶各基）_5,5二甲基_己巧烯_3蝌中間物八⑻ 係類似盼1-(5-漠比啶_3_基>4_羥基斗甲基戊_丨烯冬嗣（實 例2.80;步驟1)，藉由以適當酮置換3_經基各甲基叮销而 製成。 中間物A19 (E)-3-(5-溴-峨啶·3·基）小(5_甲基_吱喃_2基）_丙烯酮 係類似（Ε)-Κ5-甲基+南絲)士比咬各基丙稀綱（中間物 137332 -178- 200938536 A2)，製自適當酮類與醛類。 中間物B1 3-(4-甲基·六氫吡畊_；!_基甲基）·苯基二羥基硼烷 將3-曱醯基苯基二羥基硼烷（1當量，2毫莫耳，〇3克）在 „、、水DCM (7毫升）中之溶液，於氩之惰性大氣下，以1甲 基-六氳吡_ (1.2當量，2.4毫莫耳，0.266毫升），接著以醋 酸（1.2當量，2.4毫莫耳，〇.14毫升）與NaBH(〇Ac)3 (16當量’ 3.2毫莫耳，0.678毫克）處理，並將所形成之混合物在室溫 下攪拌3小時。藉由添加水使反應淬滅，然後以DCM萃 取。於真空中濃縮有機萃液，且使粗製殘留物在矽膠上藉 急驟式層析純化，以Me〇H/DCM (〇至1〇〇% Me〇H在dcm 中），接著以MeOH中之2M NH3溶離。合併適當溶離份，及 在真空中濃縮，而得標題化合物；[m+h]+=235. 中間物B2至B3 此等化合物，意即 Q 4-(4-曱基-六氫p比畊基曱基）_苯基二經基硼烧（中間物 B2)與 4-(4-異丙基-六氫吡畊基甲基）_笨基二羥基硼烷（中間物 Β3) 係類似（中間物Β1)，製自適當胺類與二羥基硼烷。 中間物Β4 (4·異丙基·六氫吡畊小基）_[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園_ 2_基)-苯基]甲酮 將4-羧基笨基二羥基硼烷，品吶可酯（1.〇當量，2 〇1毫莫 137332 •179- 200938536 耳，500毫克）與HATU (2 〇當量，4 〇2毫莫耳，153克）在 DMF肽級（10毫升）中混合在一起。然後逐滴添加三乙胺 (1.2當量，2.41毫莫耳，〇·34毫升）’並將所形成之反應溶 液於至'里下授拌15分鐘。接著逐滴添加異丙基六氫p比P井 (1.2當量，2.41毫莫耳，0.35毫升），且將反應混合物在室 溫下攪拌過夜。使反應混合物溶於EtOAc中，及以水洗 滌。使有機層以乾燥劑MgS〇4脫水乾燥，過濾，並使有機 浴劑於真空中減體積，且在真空及40°C下乾燥，而得標題 Ο 化合物；[M+H]+=359. 中間物B5至B7 此等化合物，意即 (4-乙基-六氫p比畊]_基）_[4_(4,4,5,5_四甲基—[以幻工氧硼伍圜_ 2-基)-苯基]-曱酮（中間物B5)， [4_(2_甲氧基-乙基）·六氫吡畊-1-基]-[冬(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2] 二氧硼伍圜-2-基）-笨基]_曱酮（中間物b6)，及 2,6-二曱基-4-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯曱 酿基]-六氫吡畊-1-羧酸第三_丁酯（中間物B7) 係類似（中間物B4)，製自適當胺類與二羥基硼烷。合成 本文中所述實例所需要之其他二羥基硼烷與二羥基硼烷酯 類，可類似中間物B1至B7，使用適當市購可得之起始化 合物製成。 中間物B8至B16 此等化合物，意即 (R)-4-((3-(二甲胺基）四氫吡咯小基）甲基）苯基二羥基硼烷 137332 -180- 200938536 (中間物B8) 4-((1-(第三-丁氧羰基）四氫吡咯_3_基胺基）甲基）苯基二羥 基硼烷（中間物B9) 4-((4-第三-丁基六氫吡畊-1-基）曱基）苯基二羥基硼烷（中間 物 B10) 3- ((4-第三-丁基六氫吡畊-i_基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間 物 B11) 4- ((第三-丁氧羰基胺基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間物B12) ⑸-4-((3-(二甲胺基）四氫吡咯小基）曱基）苯基二羥基硼烷 (中間物B13) 3- ((4-異丙基六氫吡畊基）曱基）苯基二羥基硼烷（中間物 B14) 4- ((4-甲基-d3-六氫吡畊-1-基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間 物 B15) 4-(六氫吡畊-1-基甲基）苯基二羥基硼烷（中間物B16) 〇 係類似3_(4_曱基-六氫吡畊-1-基甲基）-苯基二羥基硼烷（中 間物B1) ’製自適當胺與二羥基硼炫。 中間物B17 異噚唑·4_基二羥基硼烷 在氬之惰性大氣下，使4-溴基異噚唑（1當量，0.676毫莫 耳’ 〇.1克）溶於無水THF (3毫升）中。然後添加硼酸三異丙 酿（1.2當量’ 0.811毫莫耳’ 〇 18毫升），並使反應混合物冷 卻至-78°C。1〇分鐘後，添加正-丁基鋰（1.2當量，0.811毫莫 耳’ 0.324毫升），且將反應混合物於室溫下攪拌過夜。以 137332 -181 - 200938536 HCl (1M)使反應混合物淳、读 ^ _ 口初咔减，並瘵發溶劑，以回收黃色固 體’使用之而無需進一步純化。 中間物B18 K四氫4基m-(4’4，s，5•四甲基似2]二氧聽園_2_基）_ 1Η·ρ比唑 步驟1:曱烧磺酸四氫_旅喃斗基醋 在氬之惰性大氣下，使四氫_哌喃斗醇（1當量，49毫莫 耳’ 0.5克）溶於無水DCM⑼毫升）中。然後，在吖下添加 €>馳3(3當量，14.69毫莫耳，2.047毫升），接著為氣化甲烧石黃 醯（U當量，5.39毫莫耳，〇.417毫升），並將反應混合物於 室溫下擾拌過冑。以NaHC03(lM，3毫升）使反應混合物泮 滅，且以DCM萃取。將此有機部份以水與鹽水洗滌，以
MgS〇4脫水乾燥，過濾，及在真空中濃縮，而得標題化合 物。 步驟2 : 4->臭基-1-(四氫_喊喃_4_基）0坐 q 在氮之惰性大氣下，使4-溴基-1Η-吡唑（1當量，3.92毫莫 耳，〇·5克）溶於無水DMF (5毫升）中。使反應混合物冷卻 至-10 C，並为次添加風化納（1當量，3.92毫莫耳，〇 157 克）。在0 C下15分鐘後，使反應物溫熱至室溫，且於室溫 下撲拌30分鐘。添加甲烧績酸四氫_旅喃_4_基酯（中間物 Β18，步驟1) (1當量，3.92毫莫耳，〇.5克）sDMF(5毫升）中 之i各液並將反應混合物在95 C下檀掉過夜。於ot下以 水使反應屍合物泮滅’且以DCM萃取。將此有機部份以水 與鹽水洗/條，以MgS〇4脫水乾燥，過遽，及在真空中濃 137332 -182- 200938536 縮。將所形成之固體以MeOH研製，並過遽固體，而得標 題化合物；[M+H]+231/233. 步驟3:1-(四氫-旅喃-4-基）-4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基比u坐 於 4’4,4’，4'，5,5,5’，5’-八甲基-2,2’-雙（1，3,2-二氧硼伍圜）（2當量， 0.433毫莫耳，no毫克）與醋酸鉀（3當量，〇 649毫莫耳， 63.7毫克）在無水DMe (1毫升）中之溶液内，在氮之惰性大 氣下，添加4-溴基-1-(四氫·味喃_4_基）411_吡唑3_曱氧基二羥 G 基硼烷（中間物B18，步驟2) (1當量，〇216毫莫耳，5〇毫 克）與PdC^dppf (0.1當量，0.021毫莫耳，17毫克）。將反應 混合物使用微波輻射於9(TC下加熱丨小時。使反應混合物 經過矽藻土過濾，並以Et0Ac洗滌。使有機溶劑在真空中 減體積，而得標題化合物，使用之而無需進一步純化。 中間物B19至B20 : 此等化合物，意即 Q . 異丙基_4_{2-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）_吡 唑-1-基]-乙基卜六氫吡畊（中間物B19) 4·[4-(4,4,5’5-四甲基mg二氧硼伍圜_2基）吡唑q基]六氳 吡啶-1-羧酸第三_ 丁酯（中間物B2〇) 係類似1_(四氫-哌喃斗基）-4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 圜2-基）-iH-吡唑（中間物B18)，製自適當醇類。 中間物B21 [4-(4,4,5,5·四甲基-卩，；^]二氧硼伍圜_2_基）苯基]_(3,4,5•三甲基_ 六氫吡畊-1-基）-甲網 137332 •183- 200938536 步驟1 : 3,4,5-三曱基-六氫p比p井-1-叛酸苄基酯 使3,5-二甲基六氫吡畊小羧酸苄酯（1當量，2.04毫莫耳， 0.5克）與甲醛（37%，在H20中，5當量，10.07毫莫耳，0.277 毫升）溶於MeOH (10毫升）中《在室溫下10分鐘後，添加醋 酸（5當量，10.07毫莫耳，0.576毫升）與三乙酿氧基硼氫化 鈉（5當量’ 10.07毫莫耳’ 2.13克），並將反應混合物攪拌過 夜。以5M HC1 (15毫升）使反應淬滅，及在真空下蒸發溶 劑。藉由添加氳氧化鈉（4M)使殘留物來到pH 13，並以 © EtOAc萃取。將此有機部份以水與鹽水洗滌，以MgS〇4脫水 乾燥，過濾’及在真空中濃縮，而得標題化合物。 步驟2 : 1，2,6-三曱基-六氫吡畊 在氮之惰性大氣下，使3,4,5-三甲基-六氫吡畊-l_羧酸苄基 酯（1當量’ 1.87毫莫耳，0.49克）溶於EtOH (20毫升）中，並 添加鈀/碳（0.1當量，0.187毫莫耳，0.2克）。將反應物於室 溫及氫大氣下攪拌4小時。使反應混合物經過Celite®過濾， Q 並在真空下蒸發溶劑，而得標題化合物。 步驟 3 : [4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍園-2-基）-苯基]-(3,4,5-三曱基-六氫p比p井-1-基）-甲酮 係類似（4-異丙基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼伍圜-2-基）-苯基]-曱酮（中間物B4)，製自適當胺。 中間物B22至B24 此等化合物，意即 (4_第三-丁基-六氫吡畊-1-基）-[4-(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼 伍園-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B22) 137332 -184- 200938536 (4-曱基-d3-六氫吡畊小基）-[4-(4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧硼伍 圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B23) (4-甲基-六氫吡畊_1_基）_[4-(4,4,5,5-四曱基-[1,3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B24) 係類似（4-異丙基-六氫11比__1_基）_[4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二 氧硼伍圜-2-基）-苯基]-甲酮（中間物B4)，製自適當胺。 中間物B25 二甲基-{1·[3·(4,4,5,5-四曱基-[1，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]四 ®氫峨洛-3-基}-胺 步驟1 : [1·(3-溴苯基）_四氫吡咯_3_基]-二曱基-胺 在氮之惰性大氣下，使1_溴基_3_碘苯（1當量，3.53毫莫 耳，1克）、碘化銅（I) (0.05當量，0.177毫莫耳，0.034克）及 碳酸三鹽基性磷酸鉀（2當量，7.07毫莫耳，克）溶於2_ 丙醇（15宅升）中。然後添加n，N-二曱基四氫p比洛-3-胺（2當 量’ 7.07毫莫耳，〇.807克）與乙二酵當量，7〇7毫莫耳， 〇 0.394毫升）’並將反應混合物在8〇〇c下加熱過夜。使反應 混合物溶於EtOAc中，且以水洗滌。使有機溶劑在真空中 減體積’並將殘留物藉急驟式層析純化（〇_2〇% Et〇Ac在異 己烧中）’獲得標題化合物；[M+h;|+ 270/272. 步称2 :二曱基_{i_[3_(4,4,5,5-四曱基_[ι，3,2]二氧硼伍圜-2-基）-苯基]-四氫p比洛-3-基}-胺 於4,4,4,4'，5’5,5’，5’-八甲基-2,2，-雙（1,3,2-二氧硼伍圜）（1.2當 里’ 0.535毫莫耳，136毫克）與醋酸鉀卩當量，1 337毫莫 耳’ 131毫克）在無水DME (2毫升）中之溶液内，在氮之惰 137332 -185- 200938536 性大氣下，添加[1-(3-溴苯基）-四氫吡咯_3_基]二曱基胺（中 間物B25 ;步驟2) (1當量’ 0.446毫莫耳，ι2〇毫克）與 PdCl2dPPf ((U當量，0.021毫莫耳，17毫克）。將反應混合物 使用微波輕射在90°C下加熱1小時30分鐘。使反應混合物 經過Celite®過濾，並以Et0Ac洗滌。使有機溶劑在真空中減 體積，獲得標題化合物’使用之而無需進一步純化。 中間物B26 6·(4,4,5,5，-四甲基U，3,2】二氧蝴伍園-2-基)-3,4-二氫·1H_異喳啉_2· ® 羧酸第三-丁酯 將臭基_3,4-二虱異p套淋_2(ih)-缓酸第三_丁 g旨（1當量， 0.320毫莫耳，1〇〇毫克）在DME (2毫升）中之懸浮液，於^ 大氣下，以無水醋酸鉀（2當量，0.640毫莫耳，63毫克）處 理。將雙-(品吶可基）二硼（1.2當量，〇 384毫莫耳’ 98毫克） 與 PdCl2(dPPf).DCM (0.04 當量，0.0128 毫莫耳，9 4 毫克）之混 合物添加至此懸浮液中，並將所形成之混合物使用微波輻 ❹射在100°C下加熱1小時。使混合物經過Celite® (過濾材料） 過濾，及在真空中濃縮，獲得標題化合物，使用之而無需 進一步純化；[M+H]+= 360. 中間物B27 5”-(3-胺基甲基-5-甲基·苯基二羥基蝴烧 於氬惰性大氣下，將3_甲醯基_5_甲基苯基二羥基硼烷（1 當量，3,05毫莫耳，〇·5克）在無水DCM (5毫升）中之溶液， 以氨溶液35% (1.1當量，3 35毫莫耳，〇 185毫升），接著以 醋酸（1.1當量，3·35毫莫耳，〇 192毫升）與NaBH(〇Ac)3(12當 137332 -186- 200938536 ϊ ’ 3.66毫莫耳，0.776毫克）處理，並將所形成之混合物在 室溫下攪拌過夜。藉由添加乙腈使反應淬滅，及在真空下 過渡。使濾液於真空中濃縮，獲得標題化合物，使用之而 無需進一步純化。 中間物B28至B30 : (R)-4_((3-甲基六氫吡畊-1-基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間 物 B28) 4-((3,3-二甲基六氫吡啡小基）甲基）苯基二羥基硼烷（中間 ❹物B29) 4-((4-(第三-丁氧羰基）_3,5-二曱基六氫吡畊-1-基）曱基）苯基 二羥基硼烷（中間物B30) 係類似3-(4-曱基-六氫吡畊-1-基甲基）_苯基二羥基硼烷（中 間物B1)，製自適當胺與二羥基硼烷。 中間物C1 : (Ε，Ζ)·Ρ，Ρ-二苯基_Ν-(1·〇*比啶-2-基）亞乙基）次膦酸酿胺 φ 於氮之惰性大氣下，使1-吡啶-2-基-乙酮肪（1當量，5.88 毫莫耳，0.8克）與三乙胺（1.2當量，7.05毫莫耳，0.983毫 升）在DCM/醚（1:1，16毫升）中之溶液在-40°C下冷卻，並以 氣二笨基膦（1當量，5.88毫莫耳，1.27克）在DCM (2毫升）中 之溶液處理2分鐘。於-40°C下1小時後，使反應混合物在 室溫下溫熱，並攪拌4小時。將所形成之懸浮液過濾，並 以DCM (10毫升）洗滌。蒸發濾液，獲得標題化合物， [M+H]+321。 中間物D1 : 137332 -187- 200938536 1-異丙基-4-(丙-:2-快基）六氫p比p·井 於碳酸铯α當量，0.78毫莫耳，0·254克）在丙酮（3毫升） 中之懸浮液内，添加3-溴基丙小炔（8〇%，在甲笨中）（ι ♦ 量，〇.78毫莫耳，αΐ克），接著為1-異丙基六氫吡_ (1當 量，0.78毫莫耳，0.073毫升）。將反應混合物於室溫下攪拌 4小時。將所形成之懸浮液過濾，並蒸發濾液，獲得標題 化合物；[Μ+ϋ；Γ 167. 中間物D2 :1·第二-丁基-4-丙-2-块基-六氫If比I»井 此化合物係類似丨_異丙基斗(丙_2•炔基）六氫吡畊（中間物 Dl)，製自適當胺。 ❹ 137332 188·

Claims (1)

  1. 200938536 七、申請專利範圍： a，奋刻合物形式之式I化合物 了1
    1. 一種呈自由態或鹽唼泫劍人 其中 丁1為44M·員雜環族基團或C4_Ci5環稀基，各視情況被 一或二個取代基取代’取代基各獨立選自y、〇_ R1、C3-C5-環燒基、C,-Ca-f 访 I J. «. A 甘 1 8況硫基、鹵基、鹵基q-C8-烧 基、胺基、q-cv貌胺基、二(Ci_C8院基）胺基、氰基、嗣 基、羥基、羧基及硝基； T為4-至14-員雜環族基團，視情況被一、二或三個取代 基取代’取代基各獨立選自Rl、r2、r5、〇_Rl、Ci_C8炫 氧羧基、CVCV烷硫基、鹵基、鹵基Ci_C8烷基、胺基、 q-cv烷胺基、二（Ci_C8_烷基）胺基、氰基、酮基、羥基、 Q 羧基及硝基； X係選自CRe、N、〇及s ’其條件是，當X為〇或s時，Ra 係不存在； Ra與Rb各獨立選自 氫；OH ; NHR10 ; Ci -Cs -烷基，視情況在一、二或三個位置上被R4取代； C3-C!〇-環烷基，視情況在一 或兩個位置上被經基、胺 基、q-C8-烧基、Cl_c8_烧氧基、_基、氰基、酮基、 幾基或確基取代；及 137332 200938536 CfC] 5-芳基’視情況在一、二或三個位置上被鹵基、 羥基、胺基、氰基、酮基、羧基、硝基或R5取代；或 …與Rb和X —起形成3-，4-，5-或6-員環狀基團，視情況 被OH、鹵基、NR6R7或R1取代； Rc係選自Η、OH、CVCg-烷基及NHR10 ;
    R為q-Cs-烧基、c2-c8-稀基、C3-C8-環烧基或（2：2-0：8-炔 基，各視情況被一、二或三個取代基取代，取代基各獨 立選自羥基、氰基、胺基、鹵基、R5、_C〇=〇>r5、Ci_c8_ 燒胺基、二（Ci-Q-烧基）胺基、Ci-Cg-烧醯胺基、c^-Cs-烧 氧基、_c(=0)nr6r7、-NH(c=〇)_Ci_c8_烧基及_s〇2Nr6r7 ; R為匚6 -ci 5 _芳基或c4 -Ci 5 -環烯基，各視情況被一、二或 二個取代基取代，取代基各獨立選自齒基、羥基、R1、 R5、C1-C8-烷硫基、氰基、C(=0)H、硝基、-0_c6_Cl5_芳 基、鹵基-q-cv烷基、-nr6r7、-q-cv烷基-nr6r7、-c「 C8-燒基-R5、視情況被 nr6r7 取代之 _〇 Rl、_〇 r5、_c(=〇)_ R5 -C(=〇)nr6r7 . -0(=0)-0^1 ' -0-0(=0)^1 ' -S〇2-NH2 ' -so2-ri、_NH S〇2 Ci C8 烷基、c(=〇) NH Rl c(=〇) NH R5、'S〇2-C6-C15-芳基、-S02-R5 及-S02NR6R7 ; R4為輕基、Cl_C8_烷氧基、Cl_C8_烷硫基、鹵基、鹵基Cl- C8-烷基、氰基、羧基、硝基、_N(H)_C(=NH)_NH2、_N(H)_ s〇2-r2、-r2、-c(=o)-r2、-c(=o)-r5、-o-r2、-o-r5、-n(h)- R5 ' ~n(H)-R2 > -NR6R7 ' -0(=0)^1 ' -C(=0)-NH2 ' -S〇2-R5 ' -C(=〇)-0_Ri、c(=〇) 〇 r2、c(=〇) 〇 r5、s〇2 r2 或 c(=〇) N(H) Cl _c8 -烷基·ί：(=〇)-Ν(Η)-Ι12 ; 137332 -2- 200938536 或R4為4-至14-員雜環族基團’此基團係視情況被一、二 或三個取代基取代，取代基各獨立選自羥基、函基、酮 基、氰基、-nr6r7、羧基、硝基、_N(H)Ri、_n(h)_s〇2_Ci_ C8-烷基、-NCHK^OKVCr烷基-112、-(：(=0)-仙2、-(：(=〇)-NR6R7、-C^CO-NCHKVCV烷基-R6、-C(=0)-R2、-C(=0)-R5、 Q-cv烷氧基、Cl_C8_烷硫基、C3_Ci〇_環烷基、_c(=〇)_Rl、 鹵基-Ci-CV烧基、-R2、_Ci_C8_烧基 _R2、_R5、_S〇2_Ci_C8_^ 基、-S〇2-R2、_S〇2-R5、_S〇2NR6R7及視情況被羥基取代之 ❹Q-CV烷基； 或R4為C：6 -C! 5 -芳基，視情況被一、二或三個取代基取 代，取代基各獨立選自羥基、Cl_C8_烷氧基、_0_C6_C15_芳 基及視情況被羥基取代之q -c8-烷基； 或R4為C：3 -C] 〇 -環烧基，被一、二或三個取代基取代，取 代基各獨立選自羥基、-NR6R7、鹵基、氰基、羧基、硝 基及Ci-C8-烧基； 〇 r5為‘至14-員雜環族基團，視情況被一、二或三個取代 基取代，取代基各獨立選自酮基、鹵基、_NR6R7、氰 基、羥基、羧基、硝基、_Ri、Cl_C8-烷氧基、Ci-Q-烧硫 基、鹵基Ci-C8-烷基、-c(=o)-nh2、-so2-nh2，醚基，含有 2至8個碳原子及一、二或三個氧連結原子，及4_至1〇_員 雜環族基團，含有一或多個獨立選自N、〇及S之雜原 子’視情況被一或多個Q -C6烷基取代； R6與R7各獨立為氫、_Ri、C6_Ci5_芳基、_Ci_C8-烷基_C6_ ci5-芳基、r54_Ci_C8_烷基 _R5 ;或 137332 200938536 R6與R7和彼等所遠 々連接之氮原子一起形成4-至10-員雜環， 月兄3有一或多個獨立選自N、〇及s之其他雜原子， 二中此雜¥係視情況被—或多個烧基取代； R〗,、R各獨立為H、鹵基、〇H、Rl、〇-Rl或CN;且 R 為 Η、R1、r2、r5、s〇2 r1、Cl C4_ 院基 R2、 C(-〇)-NR6R7 . .C(=：〇)_r2 λ _C(=〇)_r5 , _C(=〇).Rl . -Cl_C8.^ 基-R、-S〇2_Rl、-S〇2-R2、-so2-r5 或-so2nr6r7。 ❹2.如請求項1之化合物，其中 τ為4-至14_員雜環族基團，視情況被鹵基、〇 Rl或R1 代； τ為4-至14-員N-雜環族基團，視情況被獨立選自Rl、R2、 R、_基、q-C：8-烷氧基、q_C8_烷氧羰基及氰基之取代 基取代； X為CRc、〇或N’其條件是，當χ為〇時，Ra係不存在； Ra與:Rb各獨立選自氫； Ο 視情況被R4取代之Ci-Q-烷基；及 C3 -Ci 〇 -環烧基；或 把與Rb和X —起形成3_，4-，5-或6-員環狀基團，視情況 被OH、鹵基、NR6R7或R1取代； 烷基、〇H或NHR10 ; 烧基或c3-c6-環烷基； R2為C6-C! 〇-芳基，尤其是苯基，視情況被以下取代，鹵 基、-CHO、-R1、OR1、R5、-CrCr烷基-尺5、-(：(=0)-尺5、-S〇2-NH2、-S02-Q-C4-烧基、-NH-SCVCj-Ct-烷基、-C(=0)-NH- 137332 200938536 R1、-C(=0)-NH-R5或視情況被二（Ci ☆ _烷基）胺基取代之^ _ C4-烷基； R4 為羥基、-C(=0)-R5 或 _s〇2 -R2 ; 或R4為4-至14-員雜環族基團’此基團係視情況被羥基、 鹵基、氰基、胺基、羧基、_n(h)_s〇2_Ci_C8_烷基、Ci_c8_ 烧氧基、C3-C10-環烷基、-c(=〇)_Ri、R2、_s〇2_Ci_C8_^ 基、R5或被視情況被羥基取代之Ci_c8_烷基取代； Φ 或R4為C6-Cl5-芳基，視情況被羥基、q-cv烷氧基、-0-c6- C15 -芳基或被視情況被羥基取代之Ci _C8 _烷基取代； 或R4為C3-C10-環烷基，被羥基、_NR6R7、鹵基或Ci_c8_烷 基取代； R為4-至14-員雜環族基團’視情況被以下取代，Ci _c4 _院 基，含有2至ό個碳原子及一個氧原子之醚基，或nr6r7 ; R6與R7各獨立為氫或_Ri ; R8為Η、鹵基、〇H或Me ;且 幻I R9為氫。 如明求項1或2之化合物，其中χ為CRe或N。 4.如睛求項1或2之化合物，其中 T為5-或6-員雜環族基團，視情況被齒基、〇 Rl或Ri取 代； T為5-或6_員N_雜環族基團，視情況被獨立選自r1、r2、 R5、pH 基、CpC：4-烷氧基、Ci-Cc烷氧羰基及氰基之取代 基取代； X為CRc或N ; 137332 200938536 Ra為氫或CVC4-烷基； R為虱；視情況被r4取代之C! -C4 -院基；或C3-C6 -環院 基； Rc 為 OH ; Rl為C「c4-燒基或C3-C5-環烷基； R2為苯基’視情況被鹵基、CHO、R1、O-RiR5、Ci-Cr烧 基-R5、-C(=〇)-R5、-S〇2_Nh2、_S〇2_Ri、·NH-sOrq-Cf 烷 ❹ 基、-ChOhNH-R1、-ChCO-NH-R5 或被視情況被二（Q -C4-烷 基）胺基取代之Cl_C4_烷基取代； R4為羥基； 或R4為4-至14-員雜環族基團，此基團係視情況被羥基、 鹵基、氰基、胺基、羧基、-n(h)_s〇2_Ci_c8_烷基、q-cv 烧氧基、C3-C1()-環烷基、_c(=〇)-Ri、R2、-SC^-q-Cs-烷 基、R5或被視情況被羥基取代之Ci _c8 _烷基取代； 或R4為笨基，視情況被羥基、Ci_c8烷氧基、_0_c6_Ci5_芳 © 基或被視情況被羥基取代之Ci-q-烷基取代； 或R4為（VCV環烷基，被羥基、_NR6R7、ώ基或Ci_c8_烷基 取代； R為4-至14-員雜環族基團，視情況被以下取代，Ci _C4_烷 基’含有2至6個碳原子及一個氧原子之醚基，或nr6r7 ; R與R各獨立為氮或_ri ;且 R8與R9均為氫。 5.如請求項1之化合物，其係為如下文定義之式χ化合物： 137332 200938536 〇
    137332 200938536
    137332 200938536
    137332 200938536
    137332 -10- 200938536 τ1 PJp2 rji3 Ό Ό 1 ΜΗ 0 \η Η CH„ Ό \η Η vs Tj ' U V Br (λΟΗ Ό Ό I 1 Br ch3 Ό Br 6ι 137332 -11 - 200938536
    137332 -12- 200938536
    137332 -13- 200938536 ο ο
    137332 -14- 200938536 ο
    137332 -15- 200938536
    137332 -16- 200938536 ❹ ❹ 137332 τ1
    Ό ,Ν、 Ό
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    137332 19- 200938536
    137332 -20- 200938536 Qο τ1 rp2 t3 | Ό Ό ό ο人 CH3 1 /NH si y Λ V ch3 1 ^NH V Ό ό 。丄ρ ^^N、CH3 1 ^NH V ό 1 MH V 137332 -21 - 200938536
    137332 -22- 200938536 ❹ ❹
    137332 -23- 200938536
    137332
    \ a
    H3C\
    •24- —nh2 —NH 2 200938536
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    ❿
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    G
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    ❹
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    137332 200938536
    137332 -49- 200938536
    137332 •50- 200938536
    NH—CH i—CH rCH i—CH 137332 -51 · 200938536
    137332 -52- 200938536 ο
    137332 -53- 200938536
    137332 -54- 200938536 ο
    6· —種組合，其包含如請求項1至5中任一項之化合物與第 137332 -55- 200938536 二種活性劑’其中第二種活性劑為消炎劑、枝氣管擴張 劑、抗組織胺藥、解除充血劑或抗咳嗷藥物。 7. 如請求項卜2及5中任-項之化合物，其係作為醫藥使 用。 8. -種醫藥組合物，其包含如請求項山中任—項之化合 物作為活性成份，與藥學上可接受之賦形劑。 ° 9·:種如請求項！至5中任一項之化合物於藥劑製造上之用 ❹ 途，該藥劑係用於治療藉由體或_ 介之症狀。 又瓶所媒 1〇. 一種如請求項1至5中任一項之化合物於藥㈣造上之用 =:樂劑制於治療肺高血麼、慢性腎病、急性腎 口癒合、關節炎、骨質疏鬆症、腎臟病、營灰性 ::;潰瘍、眼睛病症、角膜受傷、糖尿病患者之腎 硬化輯功能、阿耳滋海默氏病、動脈粥瘤 版膜與皮下黏連、腎臟纖維變 肝纖維變性、R剂拉* 深难變f生與 ^'肝火、c型肝炎、酒精所引致之肝炎、 色沉著病、原發性膽 性、腸系膜冉狹乍、後腹膜纖維變 癌症、里常=性、子宮内膜組織異位形成、瘋瘤、 化。…碩功能、炎性病症、皮膚之傷症與光老 η·，請求項!至5中任一項之化合物 途，該藥劑係用於治療肺高血壓。㈣製仏上之用 12.;;種如料項⑴中任—項之化合物於 途，该藥劑係田’、 製k上之用 '、用於治療肺纖維變性或肝纖維變性。 137332 -56- 200938536 13. —種製備如請求項1之根據式I化合物之方法，其中X為 N，此方法包括： ⑴使式（3)化合物環化，以提供式⑷化合物
    其中T1, T2, Ra及Rb均如請求項1中之定義；與 〇 (ii)回收呈自由態或鹽或溶劑合物形式之產物。
    137332 -57- 200938536 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： ❹ Ο
    Ra \ b X——R 137332
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