CN102015691B - 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN102015691B
CN102015691B CN200980115503.0A CN200980115503A CN102015691B CN 102015691 B CN102015691 B CN 102015691B CN 200980115503 A CN200980115503 A CN 200980115503A CN 102015691 B CN102015691 B CN 102015691B
Authority
CN
China
Prior art keywords
imidazo
pyridine
pyridin
base
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN200980115503.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN102015691A (zh
Inventor
C·勒布朗
C·里奇
D·肖
N·J·施蒂夫尔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN102015691A publication Critical patent/CN102015691A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN102015691B publication Critical patent/CN102015691B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)

Abstract

游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物：
Figure DPA00001251510500011
其中X、R1、R2、R3和R4具有如本说明书所示的含义，可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的疾病。还描述了包含此类化合物的药物组合物和用于制备此类化合物的方法。

Description

作为活化素样受体激酶(ALK4或ALK5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
本发明涉及有机化合物及其作为药物，特别是用于治疗炎性或阻塞性气道疾病如肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化；癌症；肌肉疾病如肌肉萎缩和肌营养不良以及全身性骨骼病症如骨质疏松症。
一方面，本发明提供了式I化合物：
Figure BPA00001251510700011
其中
X是CRx或N；
R1独立地选自H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、NR7R8和Z；
R2选自芳基、杂环基、C1-C7烷基、C3-C10-环烷基、C5-C10环烯基、C(O)NR5R6、卤素、C1-C7烷氧基、烷硫基、羟基、C1-C7烷基羰基、羧基、羰基、氰基和磺酰胺，其中所述烷基、环烷基、环烯基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R3选自H、卤素、NR19R20和OR21；
R4独立地选自H、卤素、芳基和杂环基，其中所述芳基和杂环基任选地被一个或多个Ra基团取代，且各个Ra独立地选自羟基、羰基、氨基羰基、C1-C7烷基氨基羰基、氨基、C1-C7烷基氨基、C1-C7烷硫基、磺酰基氨基、羰基氨基、C1-C7烷基羰基氨基、卤素、羧基、C1-C7烷氧基、苄氧基、C1-C7烷氧基羰基、氨基磺酰基、C1-C7烷基、氰基、磺酰基、硫烷基、亚砜、芳基、杂环基、羰基氧基、C1-C7氨基烷基、C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基，且当存在两个Ra基团时，它们可以连在一起形成与R3稠合的环体系，基团Ra本身任选地被一个或多个选自以下的基团取代：羟基、C1-C7烷基、芳基、氨基、C1-C7烷基氨基、杂环基、氰基、卤素、磺酰基、硫烷基、亚砜、羟基-C1-C7烷基、C1-C7烷氧基和C1-C7烷基氨基-C1-C7烷基，
条件是当R4不是H时，R1是H、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C3-C6环烷基；且当R4是H时，R1是卤素、NR7R8或Z；
Rx选自H、OH和C1-C3烷氧基；
R5、R6和R7各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R8选自C3-C10环烷基和5元或6元杂环基，各自任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和被OH或NH2取代的C1-C6烷基；
Z选自5元或6元杂芳基和芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基和-NR14S(O)2C1-C6烷基；
het是5元或6元杂环基，任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；
n和p各自独立地是0、1或2；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和C5-C7环烷基，所述C5-C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；
m是2或3；
R12选自H、C1-C6烷基和(CH2)qNR17R18；
q是2、3或4；
R15、R16、R17和R18各自独立地选自H、C1-C6烷基、C3-C8环烷基和C1-C3烷基-C3-C8环烷基；或
R15和R16与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；或
R17和R18与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；且
R19、R20和R21各自独立地选自H、C1-C6烷基和C3-C6环烷基；或R19和R20与它们所连接的氮原子一起形成4元、5元或6元含氮杂环基。
在上文所定义的本发明的一个实施方案中，R4是H且R1是卤素、NR7R8或Z。任选地，R4是H且R1是NR7R8或Z。适合地，R4是H且R1是NR7R8。
在上文任意所定义的本发明的一个实施方案中，R2选自C(O)NR5R6、C1-C6烷氧基、C5-C6环烯基、卤素、5元或6元杂芳基和芳基，其中所述环烯基、杂芳基和芳基任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。任选地，R2是5元或6元杂芳基或芳基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。
在上文任意所定义的本发明的又一个实施方案中，R3是H。
在上文任意所定义的本发明的又一个实施方案中，R4是H、苯基或吡啶基，其中所述苯基和吡啶基任选地被一个或多个独立地选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH、CN、卤素、-C(O)H、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)NR9R10、-(CH2)pNR11R12、-(CH2)nhet、-NR13C(O)C1-C6烷基和-NR14S(O)2C1-C6烷基；
R9、R11、R13和R14各自独立地选自H和C1-C3烷基；
R10选自H、C1-C6烷基、C1-C6羟基烷基、-(CH2)mNR15R16和C5-C7环烷基，所述C5-C7环烷基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；或
R9和R10与它们所连接的氮原子一起形成任选地包含一个或多个选自N、O和S的其它杂原子的5元或6元杂环基，所述杂环基任选地被一个或多个选自OH、C1-C3烷基和C1-C3烷氧基的基团取代；且
m是2或3。
在本发明的再一个实施方案中，提供了选自以下的式I化合物：
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
{(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己基}-甲醇、
(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
(1SR，3RS)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3SR)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-金刚烷-1-醇、
环己基-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺、
(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3RS)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1RS，3SR)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇和
(1SR，3RS)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇。
在本文所述的实施方案中，当仅有某些变量被定义时，意指规定其它各个变量如本文任何实施方案中所定义。因此，本发明提供有限的或任选的变量定义的组合。
如本文所使用的下列术语预期具有下列定义：
如本文所使用的“任选取代的”是指该基团可以未被取代或者在一个或两个或三个位置被之后列举的取代基中任何一个或其任何组合取代。
如本文所使用的“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
如本文所使用的“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”、“C1-C7烷基”等表示直链或支链烷基，其含有1至3个、6个或7个(或相关数目)碳原子且可以如定义那样被取代。
如本文所使用的“芳基”表示含有6至15个碳原子的芳族碳环体系。它可以是单环、二环或三环，并且可以如定义那样任选被取代。C6-C15-芳基的例子包括但不限于苯基、亚苯基、苯三基(benzenetriyl)、茚满基、萘基、亚萘基、萘三基(naphthalenetriyl)和蒽基。
“杂环基”或“杂环”是指含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的4元至14元杂环体系，其可以是饱和的、部分饱和的或芳族的(即杂芳基)。4元至14元杂环基的例子包括但不限于呋喃、氮杂环丁烷、吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、异三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、哌啶、吡嗪、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡啶酮、吗啉、三嗪、噁嗪、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢噻喃、四氢吡喃、1，4-二噁烷、1，4-氧硫杂环己烷(oxathiane)、吲唑、喹啉、吲哚、噻唑、噻吩、异喹啉、苯并噻吩、苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并呋喃、二氢苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并咪唑或四氢萘啶。“杂环基”或“杂环”也包括桥连杂环基例如3-羟基-8-氮杂-二环[3.2.1]辛-8-基和稠环体系。所述4元至14元杂环基可以是未被取代的或取代的。
“杂环基”包括杂芳基和杂环烷基。
“杂芳基”是含有5至15个环原子的芳族环体系，其中一个或多个环原子是选自O、N或S的杂原子。优选有一个或两个杂原子。杂芳基(杂环芳基)表示例如：吡啶基、吲哚基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、呋喃、吡咯基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、咪唑基、噻吩基。杂芳基可以是未被取代的或取代的。
“C3-C10-环烷基”表示含有3至10个环碳原子的完全饱和碳环，例如单环基团如环丙基、环丁基、环戊基或环己基、环庚基、环辛基、环壬基或环癸基，或二环基团如二环庚基或基或二环辛基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。所述环烷基可以是未被取代的或取代的。
“C5-C10-环烯基”表示含有5至10个环碳原子的部分饱和碳环，例如单环基团如环戊烯基或环己烯基、环庚烯基、环辛烯基或环壬烯基，或二环基团如二环庚烯基或二环辛烯基。该环或环体系可以含有多于一个碳-碳双键。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。所述环烯基可以是未被取代的或取代的。
如本文所使用的“C1-C7-卤烷基”表示被一个或多个卤素原子、优选一个、两个或三个卤素原子取代的如前文所定义的C1-C7-烷基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。
如本文所使用的“C1-C7-烷基氨基”表示被一个或两个如前文所定义的C1-C7-烷基取代的氨基，其中C1-C7-烷基可以相同或不同。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。
如本文所使用的“C1-C7-烷氧基”表示含有1至7个碳原子的直链或支链烷氧基。可以具体指明碳原子的不同数量，其中该定义作相应的改变。
在整篇本说明书和随后的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包含”或其变体如“包括”应当理解为表示包括所述的整数或步骤或者整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或者整数或步骤的集合。
含有碱性中心的式I化合物能够形成酸加成盐、特别是可药用的酸加成盐。式I化合物的可药用酸加成盐包括无机酸和有机酸的那些，所述无机酸例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸；所述有机酸例如脂族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、辛酸、二氯乙酸、马尿酸，脂族羟基酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、葡糖酸、扁桃酸，二元羧酸如马来酸或琥珀酸、己二酸、天冬氨酸、富马酸、谷氨酸、丙二酸、癸二酸，芳族羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、烟酸、二苯基乙酸或三苯基乙酸，芳族羟基酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基萘-2-羧酸，以及磺酸如甲磺酸或苯磺酸、乙磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、2-羟基-乙磺酸、(+)樟脑-10-磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸或对甲苯磺酸。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。可药用的溶剂合物通常是水合物。
含有酸性基团如羧基的式I化合物也能够与碱、特别是可药用碱、例如本领域众所周知的那些碱形成盐；适宜的这类盐包括金属盐、特别是碱金属或碱土金属盐如钠、钾、镁或钙盐，或者与氨或可药用的有机胺或杂环碱的盐，例如乙醇胺、苄胺或吡啶、精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、二乙醇胺、4-(2-羟基乙基)吗琳、1-(2-羟基乙基)吡咯烷、N-甲基谷氨酰胺、哌嗪、三乙醇胺或氨丁三醇。这些盐可以由式I化合物通过已知的成盐方法制备。含有酸性基团如羧基的式I化合物还可以作为与季铵中心作为两性离子而存在。
可以以常规方式将游离形式的式I化合物转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或含有用于结晶的溶剂的溶剂合物的形式而得到。式I化合物可以从反应混合物中回收并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体可以以常规方式、例如通过分步结晶或由相应不对称取代的、例如旋光性原料不对称合成而得到。
本发明的某些化合物含有至少一个不对称碳原子，因此它们以单独的旋光性异构形式或作为其混合物、例如作为外消旋混合物而存在。在其中存在另外的不对称中心的情况中，本发明还包括单独的旋光性异构体以及其混合物、例如非对映异构混合物。
本发明包括所有这类形式、特别是纯异构形式。可以通过常规方法使不同的异构形式相互分离或拆分，或者可以通过常规合成方法或者通过立体特异性或不对称合成来得到任意给定的异构体。因为本发明的化合物预期用于药物组合物，所以应当容易理解，它们各自优选以基本上纯的形式、例如至少60％纯、更适宜地至少75％纯、优选至少85％纯、尤其是至少98％纯(％根据重量计算)来提供。化合物的不纯制备物可以用于制备用于药物组合物的更纯形式；化合物的这些较不纯的制备物应当含有至少1％、更适宜地至少5％、优选10至59％的本发明化合物。
本发明包括全部可药用的同位素标记的式I化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子数但原子质量或质量数不同于自然界中通常所见的原子质量或质量数的原子置换。适于包含在本发明化合物中的同位素的实例包括氢的同位素，例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，以及硫例如35S。
某些同位素标记的式I化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(3H)和碳-14(14C)由于其易于掺入和现成的检测方法，可特别用于此目的。较重同位素取代如氘(2H)可提供某些治疗优点，这是由于其有更好的代谢稳定性，例如延长的体内半衰期或降低的剂量需要，且因此可在某些情况下更优选。正电子发射同位素取代，如11C、18F、15O和13N可用于检查底物受体占有率的正电子发射断层显像(PET)研究。
同位素标记的式I化合物通常可使用适宜的同位素标记试剂替换从前使用的非标记试剂、通过本领域技术人员已知的常规技术或与所附实施例中描述的那些相似的方法而制备。
依照本发明的可药用溶剂合物包括其中结晶的溶剂可被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮或d6-DMSO。
合成
本发明化合物可通过以下一般合成路径来合成，其具体实例在实施例中更详细地描述。
流程1
Figure BPA00001251510700091
可以使用上面一般流程来制备其中R3和R4均是H的式I化合物。在流程1中，L1、L2和L3均是适宜的离去基团，例如卤素基团。此外，技术人员应理解，可以使用R1H和R2H的替代试剂，例如用不同的离去基团或使用试剂的盐形式。所需的具体化合物可以通过选择适宜的原料、试剂和反应条件来制备。
上面流程中的原料和试剂均市售可得或可以按照文献先例来制备。
上面流程显示其中R3和R4均是H的式I化合物的合成。然而，技术人员应理解，其中R3和R4不是H的式I化合物可以通过用适宜的原料、试剂和反应条件、依据类似的合成路径来合成。
其中X是N的式I化合物可以通过使用适宜的吡啶基原料来合成，其中X是CR4的式I化合物可以通过用适宜的苯基反应物替代吡啶基反应物、依据类似的合成路径来合成。
技术人员应理解，可以颠倒最后两步的顺序。就是说，在L2被R1替代之前L1可以被R2替代。
式I化合物可以例如使用实施例中所详细描述的反应和技术或其修改来制备。该反应可以在适于所用的试剂和物质并且适于实现转化的溶剂中进行。有机合成领域技术人员应该理解，分子中存在的官能度应当与预期转化一致。有时需要判断以修改合成步骤的顺序或选择一种特别的方法流程替换另一个，以便获得所需的本发明化合物。
上面反应流程图中所示的合成中间体和终产物上的各种取代基可以以其完整的详细形式存在(需要时存在适合的保护基，如本领域技术人员所理解)，或以前体形式存在，其随后可以通过本领域技术人员熟知的方法加工成其最终形成。还可以在合成顺序中的不同阶段或在合成顺序结束后加入取代基。在很多情况下，常用的官能团处理方法可用于将一种中间体转化成另一种中间体，或将一种式I化合物转化成另一种式I化合物。这些处理方法的实例是将酯或酮转化为醇；将酯转化为酮；酯、酸和酰胺的相互转化；醇和胺的烷基化、酰化和磺酰化；以及很多其他处理方法。还可以应用常规反应例如烷基化、酰化、卤化或氧化反应加入取代基。此类处理方法是本领域众所周知的，并且很多参考文献概述了这些处理方法的操作和方法。给出用于很多官能团处理方法以及通常用于有机合成领域的其他转化的实施例和原始文献参考的某些参考文献是：March’s OrganicChemistry，第5版，Wiley and Chichester编写(2001)；ComprehensiveOrganic Transformations，Larock，编写，VCH(1989)；ComprehensiveOrganic Functional Group Transformations，Katritzky等人(丛书编辑)，Pergamon(1995)；和Comprehensive Organic Synthesis，Trost andFleming(丛书编辑)，Pergamon(1991)。还应认识到，该领域中任何合成线路的设计中的另一个主要考虑是慎重选择用于保护本发明描述的化合物中所存在的活性官能团的保护基。可以选择相同分子内的多种保护基以便可以将这些保护基中的每个除去而不除去同一分子中的其他保护基，或者使用同一反应步骤将数个保护基除去，这取决于所需的结果。对于受过培训的从业人员来说，描述很多备选方案的权威书目是Greene and Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，Wiley and Sons(1999)。
作为本发明的另一个方面，还提供了用于制备游离或盐或溶剂合物形式的式I化合物的方法。
根据本发明的另一方面，提供了制备式I化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式II化合物
Figure BPA00001251510700111
其中X和R1如上文任意所定义且L1是适宜的离去基团，例如卤素原子，与化合物R2A2反应，其中R2如上文任意所定义且A2是适宜的反应性基团，例如H、代硼酸或代硼酸酐；或
(b)将式III化合物
Figure BPA00001251510700121
其中X和R2如上文任意所定义且L2是适宜的离去基团，例如卤素原子，与具有式R1A1的化合物反应，其中R1如上文任意所定义且A1是适宜的离去基团，例如H、代硼酸或代硼酸酐。
在上面方法中，术语“反应性基团”是指包括所有能赋予R1或R2适宜反应性以便R1或R2适当时替代L2或L1的基团。这些反应性基团包括例如在靶催化交叉偶联反应和氢原子的情况下(其中在反应之前或期间将反应物去质子化以形成带负电荷的基团)的代硼酸和代硼酸酐。
本发明的活性剂用作活化素样激酶(“ALK”)-5抑制剂。至少许多这些化合物也用作ALK-4抑制剂。
TGF-β1是细胞因子家族的原型成员，所述细胞因子家族包括TGF-β、活化素、抑制素、骨形态发生蛋白和苗勒(Mullerian)抑制物质，其通过单跨膜丝氨酸/苏氨酸激酶受体家族信号传导。这些受体可以分成两类：I型或活化素样激酶(ALK)受体和II型受体。ALK受体与II型受体的区别在于：ALK受体(a)没有富含丝氨酸/苏氨酸的胞内尾区，(b)具有在I型受体之间非常同源的丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，和(c)共享共同的称为GS结构域的序列基元，该GS结构域由富含甘氨酸和丝氨酸残基的区域组成。GS结构域位于细胞内激酶结构域的氨基末端，它对于II型受体激活是关键的。数项研究已经表明：TGF-β信号传导既需要ALK也需要II型受体。特别地，在TGF-β的存在下，II型受体使TGF-β的I型受体ALK5的GS结构域磷酸化。ALK5继而磷酸化两个羧基末端丝氨酸处的胞质蛋白smad2和smad3。磷酸化的smad蛋白易位到核中并激活促使产生细胞外基质的基因。因此，本发明的优选化合物是选择性的，因为它们抑制I型受体。
活化素以类似于TGF-β的方式转导信号。活化素与丝氨酸/苏氨酸激酶-活化素II型受体(ActRIIB)结合，激活的II型受体超磷酸化ALK4的GS区域中的丝氨酸/苏氨酸残基。激活的ALK4继而磷酸化Smad2和Smad3。随后形成含有Smad4的杂Smad复合物，导致活化素诱发的基因转录的调节。
TGF-β1轴的激活和细胞外基质的扩张是慢性肾脏疾病和血管疾病发生和进展的早期和持续性的贡献者。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。此外，TGF-β1还通过TGF-β1受体ALK5对smad3的磷酸化而在纤连蛋白和纤溶酶原激活物抑制剂-1(硬化沉积物的组分)的形成中起作用。Zhang Y.等人，Nature，1998；394(6696)，909-13；Usui T.等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.，1998；39(11)，1981-90。
肾和心血管系统中的进行性纤维化是患病和死亡的主要原因，并且是卫生保健费用的重要因素。TGF-β1已经牵涉于多种肾脏纤维化障碍。Border W.A.等人，N.Engl.J.Med.，1994；331(19)，1286-92。TGF-β1在急性和慢性肾小球肾炎(Yoshioka K.等人，Lab.Invest.，1993；68(2)，154-63)、糖尿病性肾病(Yamamoto，T.等人，1993，PNAS 90，1814-1818)、同种异体移植物排斥、HIV肾病和血管紧张素引起的肾病(Border W.A.等人，N.Engl.5J.Med.，1994；331(19)，1286-92)中升高。在这些疾病中，TGF-β1表达的水平与细胞外基质的产生一致。三条证据提示：TGF-β1与基质产生之间具有因果关系。第一条，外源TGF-β1可以在体外引起正常肾小球、肾小球膜细胞和非肾细胞产生细胞外基质蛋白并抑制蛋白酶活性。第二条，抗TGF-β1的中和抗体可以阻止肾炎大鼠的细胞外基质聚积。第三条，TGF-β1转基因小鼠或TGF-β1基因向正常大鼠肾脏中的体内转染，导致肾小球硬化症迅速发展。Kopp J.B.等人，Lab.Invest.，1996；74(6)，991-1003。因此，抑制TGF-β1活性表明可作为慢性肾脏疾病的治疗介入。
TGF-β1及其受体在受损的血管中增加并且在气囊血管成形术后的新内膜形成中显示(Saltis J.等人，Clin.Exp.Pharmacol.Physiol.，1996；23(3)，193-200)。此外，TGF-β1还是平滑肌细胞(“SMC”)体外迁移的有效刺激物，SMC在动脉壁中的迁移是动脉粥样硬化和再狭窄发病的起作用因素。而且，在内皮细胞产物相对总胆固醇的多变量分析中，TGF-β1受体ALK5与总胆固醇相关(P＜0.001)(Blann A.D.等人，Atherosclerosis，1996；120(1-2)，221-6)。此外，源自人动脉粥样硬化病变的SMC具有增加的ALK5/TGF-βII型受体比率。因为TGF-β1在纤维增殖性血管性损伤中被过度表达，所以受体-I变体细胞将被允许以缓慢但失控的方式生长，而同时超量产生细胞外基质组分((McCaffrey T.A.等人，Jr.，J.Clin.；Invest.，1995；96(6)，2667-75)。TGF-β1被免疫定位到其中发生活性基质合成的动脉粥样硬化病变中的非泡沫状巨噬细胞，这提示非泡沫状巨噬细胞可以通过TGF-β-依赖性机制参与调节动脉粥样硬化重塑中的基质基因表达。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用也表明用于动脉粥样硬化和再狭窄。
肝纤维化是响应于被许多物质如乙型肝炎和丙型肝炎病毒、酒精或药物以及自身免疫性疾病引发的慢性肝损伤的失衡创伤愈合响应的结果。最终，肝纤维化可导致威胁生命的肝硬变和肝癌(参见Gressner等人2006)J.Cell.Mol.Med.2006，10(1)：76-99的综述文章)。
已知有数条细胞信号传导途径在慢性肝损伤后被改变。
有许多文件证明TGFβ1信号传导、其受体和相关的Smad信号传导蛋白存在于参与纤维形成的细胞类型中。已经发现TGFβ1的循环水平在包括肝纤维化在内的纤维化疾病的多种动物模型中升高。具有TGFβ1过度表达的转基因小鼠在包括肝、肾、肺和心脏在内的多个器官中发展纤维化。显然，升高的TGFβ信号传导参与包括肝纤维化在内的所有类型的纤维化疾病。该观点已经在使用TGFβ抑制剂在纤维化模型中的数项研究中被进一步证实。TGFβ通过与两种ser/thr激酶受体-TGFβRII和ALK5结合而介导其信号。表达显性负相TGFβRII在二甲基亚硝胺引起的肝纤维化大鼠模型中显示出有益的作用(参见Qi等人(1999)Proc.Natl.Acad.Sci.96：2345-9和Naka mura等人(2000)Hepatology 32：247-55)。使用反义方法抑制TGFβ表达也减少了由胆道结扎引起的肝纤维化(参见Arias等人(2003)BMC  Gastroenterol.3：29)。近来，ALK5的小分子抑制剂GW6604当治疗性地给予大鼠时，在治疗二甲基亚硝胺引起的肝纤维化中具有显著的作用。相当显著的是，GW6604防止了40％的死亡率并且抑制了60％的细胞外基质沉积-纤维化的关键度量。重要的是，在用GW6604进行的3周治疗过程中没有发现明显的副作用(参见De Gouville等人(2005)Br.J.Pharmacol.145：166-77)。汇总而言，这些研究表明抑制TGFβ信号传导可以是对肝纤维化疾病的有效治疗。
TGF-β1还参与创伤修复。已经在多种模型中使用TGF-β1的中和抗体，以证明TGF-β1信号传导的抑制通过在愈合过程中限制过多瘫痕形成而有益于损伤后的功能恢复。例如，在大鼠中，TGF-β1和TGF-β2的中和抗体通过减少单核细胞和巨噬细胞的数量以及减少皮肤纤连蛋白和胶原沉积而减少了瘫痕形成并改善了新真皮的细胞结构(Shah M.，J.Cell.Sci.，1995，108，985-1002)。而且，TGF-β抗体还可改善兔角膜创伤的愈合(Moller-Pedersen T.，Curr.Eve Res.，1998，17，736-747)和加速大鼠胃溃疡的创伤愈合(Ernst H.，Gut，1996，39，172-175)。这些数据有力地表明：限制TGF-β的活性将有益于多种组织，并表明：TGF-β长期升高的任何疾病将得益于抑制smad2和smad3信号传导途径。
TGF-β还参与腹膜粘连(Sand G.M.等人，Wound Repair Regeneration，1999年11-12月，7(6)，504-510)。因此，ALK5的抑制剂将有益于防止手术操作后腹膜与真皮下纤维化粘连。
TGF-β还参与皮肤的光老化(参见Fisher GJ.Kang SW.Varani J.Bata-Csorgo Z.Wan YS.Data S.Voorhees J J.，“光老化和时间皮肤老化的机制”，Archives of Dermatology，138(11)：1462-1470，2002Nov.和Schwartz E.Sapadin AN.Kligman LH.“紫外线B辐射增加无毛小鼠皮肤中细胞因子和整联蛋白的稳态mRNA水平-25外用维甲酸调节”，Archives of Dermatological Research，290(3)：137-144，1998年3月)。
TGF-β信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生(参见Morrell NW，Yang X，Upton PD，Jourdan KB，Morgan N，ShearesKK，Trembath RC.，“来自原发性肺动脉高压患者的肺动脉平滑肌细胞对转化生长因子-β(1)和骨形态发生蛋白的改变的生长应答”，Circulation.2001年8月14日；104(7)：790-5；Bhatt N，Baran CP，Allen J，MagroC，Marsh CB.，“在治疗肺纤维化中有希望的药理学创新”，Curr OpinPharmacol.2006年4月28日)。
TGF-β1水平在肺动脉高压动物模型中增加(Mata-Greenwood E，Meyrick B，Steinhorn RH，Fineman JR，Black SM.“具有肺血流增加和肺动脉高压的羔羊中TGF-β1表达的变化”，Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.2003年7月；285(1)：L209-21)。其它研究已经表明，肺内皮细胞衍生的TGF-β1可以刺激肺血管平滑肌细胞的生长，这可以成为在患有肺动脉高压个体的肺血管系统中观察到肌型化增强的原因(Sakao S，Taraseviciene-Stewart L，Wood K，Cool CD，Norbert VF.“肺微血管内皮细胞的细胞凋亡刺激血管平滑肌细胞生长”，Am.J.Physiol.Lung CellMol.Physiol.2006年4月14日)。因此，抑制TGF-β1对ALK5的作用表明可作为肺动脉高压的治疗介入。
此外，失调的TGF-β信号传导还已经参与了特发性肺纤维化的发生。ALK5的激活可导致Smad3激活，以及牵涉于纤维化过程的基因如纤溶酶原激活物抑制剂-1、原胶原3A1和结缔组织生长因子的表达的下游调节。已经证明：TGF-β1及其下游促纤维化介体的水平在取自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液中(Hiwatari N，Shimura S，Yamauchi K，NaraM，Hida W，Shirato K.“来自特发性肺纤维化患者的支气管肺泡灌洗液的原胶原-III-肽和转化生长因子-β水平升高的重要性”，Tohoku J.Exp.Med.1997年2月；181(2)：285-95)和在特发性肺纤维化动物模型(Westergren-Thorsson G，Hernnas J，Sarnstrand B，Oldberg A，HeinegardD，Malmstrom A.“大鼠进行性博来霉素诱发的肺纤维化中小蛋白聚糖、胶原和转化生长因子-β1的表达改变”，J.Clin.Invest.1993年8月，92(2)：632-7)被向上调节。
使用腺病毒载体介导的基因转移使鼠肺中活性TGF-βl瞬时过表达，在野生型小鼠中导致了进行性肺纤维化，而在Smad3敲除小鼠的肺中直至TGF-β1攻击后28天没有观察到纤维化(Khalil N，Parekh TV，O′ConnorRN，Gold LI.“博来霉素诱发的肺损伤中肺细胞的转化生长因子-βI型和II型受体的差异表达：与修复和纤维化的相关性”，Exp.Lung.Res.2002年4-5月；28(3)：233-50)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于肺纤维化。
TGF-β1还可能参与肿瘤，并由此本发明的活性剂可用于治疗癌症，包括前列腺癌、乳腺癌、胃癌、血管生成、转移、肿瘤，例如治疗和/或预防肿瘤进展。
活化素信号传导和活化素的过表达与涉及如下的病理性障碍相关：细胞外基质聚积和纤维化(例如Matsuse，T.等人，Am.J.Respir CellMol.Biol13：17-24(1995)；Inoue，S.等人，Biochem.Biophys.Res.Comn.205：441-448(1994)；Matsuse，T.等人，Am.J.Pathol.148：707-713(1996)；De Bleser等人，Hepatology 26：905-912(1997)；Pawlowski，J.E.等人，J.Clin.Invest.100：639-648(1997)；Sugiyama，M.等人，Gastroenterology114：550-558(1998)；Munz，B.等人，EMBO J.18：5205-5215(1999))、炎症应答(例如Rosendahl，A.等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.25：60-68(2001)，恶病质或消耗(Matzuk7M.M.等人，Proc.Natl.Acad.SciUSA 91：8817-8821(1994)；Coerver，K.A.等人，Mol.Endocrinol.10：531543(1996)；Cipriano，S.C.等人，Endocrinology 141：2319-2327(2000))，中枢神经系统疾病或病理性应答(例如Logan，A.等人，Eur.J.Neurosci.11：2367-2374(1999)；Logan，A.等人，Exp.Neurol.159：504-510(1999)；Masliah，E.等人，Neurochem.Int.39：393-400(2001)；De Groot，C.J.A.等人，J.Neuropathol.Exp.Neural.58：174-187(1999)；John，G.R.等人，Nat.Med.8：1115-1121(2002))和高血压(例如Dahly，A.J.等人，Am.J.Physiol.Regul.Integr Comp.Physiol.283：R757-767(2002))。研究已经表明：TGF-β和活化素可以协同诱导细胞外基质产生(例如Sugiyama，M.等人，Gastroerterology 114；550-558(1998))。
因此，得出结论，通过本发明活性剂抑制Smad2和Smad3的ALK5和/或ALK4磷酸化，可以用于治疗和预防涉及这些信号传导途径的障碍。
活化素信号传导还参与肺障碍、特别是肺动脉高压和肺纤维化的发生。例如，活化素A在来自间质性肺纤维化患者的肺样品中的表达证明了活化素A在化生性上皮、增生性平滑肌细胞、脱屑细胞和肺泡巨噬细胞上有强表达。来自原发性或继发性肺动脉高压患者的肺动脉表明在平滑肌细胞上有大量的免疫反应性活化素A。这些发现表明，这种生长因子活化素A在与间质性肺纤维化和肺动脉高压有关的肺组织重塑的发病机理中具有潜在作用(Matsuse T，Ikegami A，Ohga E，Hosoi T，Oka T，Kida K，Fukayama M，Inoue S，Nagase T，Ouchi Y，Fukuchi Y.“免疫反应性活化素A蛋白在与间质性肺纤维化有关的重塑损伤中的表达”，Am.J.Pathol.1996年3月；148(3)：707-13)。成纤维细胞和相关结缔组织的增加是肺纤维化和肺动脉高压的特征。已经证明：活化素A可调节人肺成纤维细胞(HFL1)活性、特别是在增殖及分化为肌成纤维细胞方面，因此活化素A对肺成纤维细胞的增殖及分化为肌成纤维细胞具有潜在作用，它可以促使在肺纤维化和肺动脉高压中观察到的结构重塑(Ohga E，Matsuse T，Teramoto S，Katayama H，Nagase T，Fukuchi Y，Ouchi Y.“活化素A对人肺成纤维细胞的增殖和分化的作用”，Biochem.Biophys.Res.Commun.1996年11月12日；228(2)：391-6)。在大鼠中由博来霉素攻击介导的肺纤维化的产生，可使肺中浸润的巨噬细胞中的活化素A的表达被向上调节，并且在聚积于纤维化区域中的成纤维细胞中被检测到。将滤泡抑素-活化素信号传导拮抗剂-施用于博来霉素处理的大鼠，显著减少了支气管肺泡灌洗液中巨噬细胞和嗜中性粒细胞的数量，并降低了蛋白质含量。滤泡抑素显著减少了浸润细胞的数量、改善了肺结构的破坏并减弱了肺纤维化(Aoki F，Kurabayashi M，Hasegawa Y，Kojima I.“滤泡抑素减弱博来霉素诱发的肺纤维化”，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2005年9月15日；172(6)：713-20)。
因此，通过ALK4抑制来抑制活化素信号传导，也可以有益于治疗肺纤维化和肺动脉高压。
近来已经证明，通过其效应物Smad3而减少TGF-β信号传导，可提高骨基质的机械性能和矿物浓度以及骨量，使骨能够更好地抵抗骨折。这些结果表明：TGF-β信号传导的减少，可以被认为是治疗骨障碍的治疗靶标(Balooch G等人Proc.Natl.Acad.Sci.USA.2005年12月27日；102(52)：18813-8)。因此，抑制ALK5的TGF-β1激活还可用于增加骨的矿物密度强度和含量，并且可以用于治疗多种病症，例如包括骨质减少、骨质疏松症、骨折和其中低骨矿物密度是疾病特征的其它障碍。
鉴于它们对ALK-5和/或ALK-4受体的抑制，本发明的活性剂可用于治疗由ALK-5和/或ALK-4受体介导的病症。本发明的治疗可以是症状性的或预防性的。
因此，根据另一方面，本发明提供了本发明活性剂在制备用于治疗或预防由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症的药物中的用途。
由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症包括肾小球肾炎、糖尿病性肾病、狼疮性肾炎、高血压诱发的肾病、肾间质性纤维化、由药物接触的并发症引起的肾纤维化、与HIV有关的肾病、移植肾病、由所有病因引起的肝纤维化、归因于感染引起的肝功能障碍、酒精诱发的肝炎、胆系障碍、肺纤维化、肺动脉高压、急性肺损伤、成人呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、慢性阻塞性肺病、由传染物或毒性物引起的肺部疾病、梗塞后心纤维化、充血性心力衰竭、扩张型心肌病、心肌炎、血管狭窄、再狭窄、动脉粥样硬化、眼瘫痕形成、角膜瘫痕形成、增殖性玻璃体视网膜病变、在由创伤或外科伤口引起的创伤愈合过程中发生的真皮中过多或肥厚性瘫痕或者瘫痕瘤(keloid)形成、腹膜和皮下粘连、硬皮病、纤维硬化、进行性全身性硬化症、皮肌炎、多发性肌炎、关节炎、溃疡、神经系统功能受损、男性勃起机能障碍、阿尔茨海默病、雷诺综合征、纤维性癌、肿瘤转移生长、辐射诱发的纤维化、血栓形成，以及与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症如骨质减少和骨质疏松症。
由ALK-5抑制介导的疾病或病症特别包括慢性肾脏疾病、急性肾脏疾病、创伤愈合、关节炎、骨质疏松症、肾脏疾病、充血性心力衰竭、炎性或阻塞性气道疾病、肺动脉高压、溃疡(包括糖尿病性溃疡、慢性溃疡、胃溃疡和十二指肠溃疡)、眼疾病、角膜创伤、糖尿病性肾病、神经系统功能受损、阿尔茨海默病、动脉粥样硬化、腹膜和皮下粘连、其中纤维化是主要组成的任意疾病，包括但不限于肾纤维化、肺纤维化和肝纤维化，例如乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、酒精诱发的肝炎、血色素沉着病、原发性胆汁性肝硬化、再狭窄、腹膜后纤维化、肠系膜纤维化、子宫内膜异位症、瘫痕瘤、癌症、骨功能异常、炎性障碍、皮肤瘫痕形成和光老化。
本发明适用的炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起因的哮喘，包括内源性(非过敏性)哮喘和外源性(过敏性)哮喘。哮喘的治疗还应当理解为包含对显示喘鸣(wheezing)症状并被诊断为或可诊断为“喘鸣婴幼儿”的个体、例如小于4或5岁的个体的治疗，这是一种受到较大医学关注的已建立的患者类别，现在通常定义为初期或早期哮喘患者。(为方便起见，这种特定的哮喘病症被称为“喘鸣婴幼儿综合征”)。
在哮喘治疗中的预防有效性由以下效果来证明：症状发作如急性哮喘或支气管收缩发作的频率或严重度降低、肺功能改善或者气道高反应性改善。其还可通过对其它对症治疗的需求减少来证明，所谓对症治疗即当症状发作发生时用于或意欲对其进行限制或使其中止的治疗，例如抗炎性(例如皮质类固醇)或支气管扩张性治疗。哮喘的预防益处对易于“晨僵(morning dipping)”的患者尤其明显。“晨僵”是公认的哮喘症状，常见于很大百分比的哮喘，以例如在凌晨约4-6点间，即在通常远离任何以前所施用的对症哮喘治疗的时间的哮喘发作为特征。
适用本发明的其它炎性或阻塞性气道疾病和病症包括成人/急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺或气道疾病(COPD或COAD)，包括慢性支气管炎或与之相关的呼吸困难、气肿，以及因其它药物治疗、尤其是其它吸入药物治疗导致的气道高反应性的恶化。本发明还适用于治疗任何类型或病因的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、格鲁布性、慢性或结核性支气管炎。本发明适用的其它炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或病因的尘肺病(炎性、通常为职业性肺疾病，经常伴有气道阻塞，慢性或急性均可，由反复吸入粉尘引起)，例如包括矾土肺、炭肺、石棉肺、石末肺、驼鸟毛尘肺、铁尘肺、硅肺、烟尘肺(tobacosis)和棉屑肺。
优选由ALK-5抑制或ALK-4抑制介导的疾病或病症是肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病、癌症或骨质疏松症。
根据本发明所治疗的肺动脉高压包括：原发性肺动脉高压(PPH)；继发性肺动脉高压(SPH)；家族性PPH；散发性PPH；前毛细血管肺动脉高压；肺动脉性高血压(PAH)；肺动脉高血压；特发性肺动脉高压；血栓性肺动脉病(TPA)；致丛性肺动脉病(plexogenic pulmonary arteriopathy)；功能性I至IV级肺动脉高压；以及与如下状况相关、相联系或继发于如下状况的肺动脉高压：左心室功能障碍、二尖瓣瓣膜病、缩窄性心包炎、主动脉狭窄、心肌病、纵隔纤维化、异常肺静脉引流、肺静脉闭塞性疾病、胶原血管病、先天性心脏病、HIV病毒感染、药物和毒素如芬氟拉明、先天性心脏病、肺静脉高压、慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病、肺泡毛细血管发育不良、镰状细胞病、其它凝血障碍、慢性血栓栓塞、结缔组织疾病、狼疮、血吸虫病、结节病或肺毛细血管血管瘤病。
根据本发明所治疗的肺动脉高压最特别是与呼吸系统障碍和/或低氧血相关的肺动脉高压，包括慢性阻塞性肺病、间质性肺病、睡眠障碍性呼吸、肺泡换气不足障碍、长期暴露于高海拔、新生儿肺病和肺泡毛细血管发育不良，但尤其是慢性阻塞性肺病。
肺纤维化特别包括特发性肺纤维化。
本发明的化合物还可以用于治疗肌肉疾病，包括肌萎缩(例如废用)、肌营养不良(例如Duchenne肌营养不良、Becker肌营养不良、Limb-Girdle肌营养不良、面肩胛臂肌营养不良)、少肌症和恶病质。
肌肉疾病如肌肉萎缩和营养不良的治疗是很大程度上未满足的医学需要。只有很少的化合物被批准用于各种肌肉障碍、主要用于癌症引起的和HTV肌肉废用或恶病质的范围，少数其他药物在药品核准标示外(off-label)用于这些适应症。此外，这些药物中的大部分仅解决重量减轻而不特定地影响肌肉的生长和功能。因此，需要有效的疗法来治疗与恶病质(例如在癌症、HIV和COPD中)、废用性萎缩、少肌症和营养不良有关的肌肉疾病相关的功能缺损。
肌肉生长抑制因子(myostatin)-转化生长因子β(TGFβ)家族的成员-是骨骼肌量的关键负调节物。在双肌牛和具有骨骼肌肥厚的人体中检测到在肌肉生长抑制因子基因中的不同突变(Mcfherron等人(1997)Nature387：83-90；Schuelke等人(2004)N.Engl.J.Med.350：2682-2688)。在多项体内和体外研究中证实了肌肉生长抑制因子对骨骼肌生长和障碍的重要作用。例如，小鼠中肌肉生长抑制因子的肌肉特异性过表达可引起肌肉量损失(Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888)，而没有肌肉生长抑制因子的小鼠的骨骼肌量增加并且体脂肪减少(Lin等人((2002)Biochem.Biophys.Res.Comm.291：701-706)。相应地，全身性施用肌肉生长抑制因子可引起恶病质(Zimmers等人(2002)Science 296：1486-1488)，而抑制肌肉生长抑制因子、例如通过肌肉生长抑制因子中和抗体JA16抑制肌肉生长抑制因子，可增加野生型和营养不良mdx小鼠的肌肉量和强度(Bogdanovich等人(2002)Nature 420：418-421.2002；Wagner等人(2002)Ann.Neurol.52：832-836；Wolfman等人(2003)Proc.Natl.Acad.Sci.100(26)：15842-15846)。此外，还已经在实验和临床肌肉萎缩中如在患有人免疫缺陷病毒(HIV)、癌症或肝硬变的患者中以及在老年和处于糖皮质激素治疗下的少肌症中，观察到了肌肉生长抑制因子水平升高(Ma等人(2003)Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.285：E363-371；Gonzales-Cadavid等人(1998)Proc.Natl.Acad.Sci.95：14938-14943；还参见Reisz-Porszasz等人(2003)AJP-Endo.285：876-888和Jespersen等人(2006)Scand.J.Med.Sci.Sports.16：74-82)。这些发现表明：肌肉生长抑制因子抑制剂作为对肌萎缩和营养不良的治疗具有高潜能。
肌肉生长抑制因子的作用方式仍然在研究中。相对充分认可的是：肌肉生长抑制因子通过Smad2/3进行信号传导(Lee S.J.(2004)Ann.Rev.Dev.Biol.20：61-86)。此外，已经表明：成熟的肌肉生长抑制因子通过脂肪细胞中的活化素IIb型和活化素受体样激酶(ALK)受体起作用(Rebbarpragada等人(2003)Mol.Cell.Biol.23：7230-7242)。但是，没有描述骨骼肌细胞中的各个发现。据信肌肉生长抑制因子通过ALK信号传导而抑制分化和引起萎缩。此外，ALK信号传导的抑制可促进skMC分化并引起skMC肥厚。
骨质疏松症是以低骨量和骨组织微结构劣化、随后骨脆性和骨折危险性增加为特征的全身性骨骼障碍。骨质疏松综合征是多面性的，包括原发性障碍如绝经后或与年龄有关的骨质疏松症，以及伴随疾病状态或用药出现的继发性病症。骨基质的机械性能和组成以及骨量和结构是骨抵抗骨折能力的关键性决定因素。
因此在另一方面，本发明包括用作药物的本发明活性剂。
在又一方面，本发明包括预防或治疗与钙耗竭或再吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的方法，其中将有效量的本发明活性剂或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐施用于需要该治疗的患者。
在另一方面，本发明包括用于预防或治疗与钙耗竭或吸收增加有关或者其中需要刺激骨形成和骨中钙固定的骨病症的药物组合物，其包含本发明活性剂或其可药用和药学上可裂解的酯或酸加成盐以及可药用的赋形剂、稀释剂或载体。
在又一方面，本发明包括本发明活性剂在制备用于治疗或预防骨病症的药物中的用途。
下文实施例的化合物一般具有低于10μM、通常低于1μM的IC50值。例如，以下实施例具有所述的IC50值。
  实施例   IC50(μM)
  1.1   0.013
  1.5   0.006
  1.9   0.318
  1.13   0.038
  1.17   0.056
ALK5的激酶活性通过测定通用底物-酪蛋白中放射标记的磷酸盐[33P]的掺入来评价。将人ALK5的激酶结构域(氨基酸200-503)融合至N-末端组氨酸标记物。通过在氨基酸204的点突变(苏氨酸转变为天冬氨酸，ALK5T204D)使得ALK5的激酶活性为组成型，激酶构建体被基因工程化以从昆虫细胞的杆状病毒表达构建体中被表达。将纯化的、重组表达的、组氨酸标记的ALK5T204D蛋白以5.4mg/ml溶解在50mM Tris-HCl pH8.0、150mM NaC1、5mM DTT中。在使用当天用测定缓冲液(测定缓冲液：20mM Tris-HCl pH 7.4、10mM MgCl2、2mM MnCl2)将ALK5T204D溶解至2.5μg/ml。
将测试化合物和参考化合物溶解于不含DTT而含5％(v/v)DMSO的测定缓冲液中。将测试化合物和参考化合物的储备液用含DTT(1.25mM)且含有4.5％(v/v)DMSO的测定缓冲液稀释。将10μl测试化合物或参考化合物加入到96孔U形底板的适宜的孔中。通过在没有ALK5激酶抑制剂参考化合物存在下测定ALK5T204D活性来测定总酶活性。通过在ALK5激酶抑制剂参考化合物存在下测定ALK5T204D的活性来确定非特异性结合(NSB)。每孔加入10μl脱磷酸化的酪蛋白储备液(将脱磷酸化的酪蛋白以20mg/ml溶解在ddH2O中)(200μg/孔最终测定浓度)。每孔加入20μl ALK5T204D(2.5μg/ml溶液)(50ng/孔最终测定浓度)。将板于室温孵育10分钟。
将10μl ATP混合物加入到孔中以引发反应(0.66nM[33P]ATP/1μM未标记的ATP/孔最终测定浓度)。ATP混合物制备如下：将未标记的ATP(3mM)溶解在ddH2O中，将pH调至7.4。[33P]ATP的储备浓度为10μCi/μl。将适宜体积的[33P]ATP加入到未标记的ATP溶液中，以使每孔的最终测定浓度为0.1μCi。加入ATP混合物后，将板于室温孵育50分钟。加入50μl终止缓冲液(20mM Tris-HCl pH 7.4、10mM EDTA)使激酶反应终止。
将75μl/孔从反应板中转移至Multiscreen-IP板(MultiScreen-IP板如下制备：每孔加入50μl 70％(v/v)乙醇并于室温孵育5分钟。通过MultiScreenHTS真空歧管部件(Millipore，目录号MSVMHT500)抽吸除去乙醇。通过加入200μl/孔ddH2O将板洗涤2次)。将MultiScreen-IP板于室温孵育30分钟以使酪蛋白与板结合。通过加入200μl/孔100mM磷酸溶液将MultiScreen-IP板洗涤3次，从MultiScreen-IP板的背部将衬垫小心取出，将板在干燥箱中干燥30分钟。将MultiScreen-IP板背部密封，加入50μLMicroscintTM20，然后将板顶部密封，在TopCountTM板读数器上使用33P闪烁方案对放射标记的酪蛋白进行检测和定量。
本发明的活性剂还可用作与其它药物物质如抗炎、支气管扩张、抗组胺、减充血或镇咳药物物质组合使用的共用治疗活性剂，特别是在治疗阻塞性或炎性气道疾病、例如上文提到的那些疾病中，例如作为这类药物的治疗活性的增强剂或者作为减少这类药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂可以与一种或多种其它药物物质混合于固定的药物组合物中，或者它可以单独、在其它药物物质之前、与之同时或在其它药物物质之后施用。
这类抗炎药包括：类固醇，特别是糖皮质激素如布地奈德、倍氯米松二丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫美他松，或者如下文献所述类固醇：WO 02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO02/00679[Novartis](尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101的那些)、WO 03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920；非甾体糖皮质激素受体激动剂，如在DE 10261874、WO00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、W003/104195、WO 03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO04/19935、WO 04/26248和WO 05/05452中描述的那些；LTB4拮抗剂，如BIIL 284、CP-195543、DPC11870、LTB4乙醇酰胺、LY 293111、LY255283、CGS025019C、CP-195543、ONO-4057、SB 209247、SC-53228以及在US 5451700和W004/108720中描述的那些；LTD4拮抗剂，如孟鲁司特、普仑司特、扎鲁司特、安可来、SR2640、Wy-48，252、ICI198615、MK-571、LY-171883、Ro 24-5913和L-648051；多巴胺受体激动剂，如卡麦角林、溴隐亭、罗匹尼罗(ropinirole)和4-羟基-7-[2-[[2-[[3-(2-苯基乙氧基)-丙基]磺酰基]乙基]氨基]乙基]-2(3H)-苯并噻唑酮及其可药用盐(盐酸盐是
Figure BPA00001251510700261
-阿斯利康公司)；PDE4抑制剂，如西洛司特(cilomilast)(
Figure BPA00001251510700262
葛兰素史克公司)、罗氟司特(roflumilast)(BykGulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(拜耳公司)、SCH-351591(先灵葆雅公司)、阿罗茶碱(Almirall Prodesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(Asta  Medica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)、GRC 3886(Oglemilast，Glenmark)、WO 92/19594、WO93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 04/000814、WO 04/000839和WO04/005258(默克公司)、WO 04018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO04/019945、WO 04/045607、WO 04/037805、WO 04/063197、WO04/103998、WO 04/111044、WO 05012252、WO 05012253、WO05/013995、WO 05/030212、WO 05/030725、WO 05/087744、WO05/087745、WO 05/087749和WO 05/090345以及在WO 98/18796和WO03/39544中所述的那些，A2a激动剂例如在EP 409595A2、EP 1052264、EP 1241176、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774，WO 01/23399、WO 01/27130、WO01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462、WO 03/086408、WO 04/039762、WO 04/039766、WO04/045618和WO 04/046083中描述的那些；以及A2b拮抗剂，例如在WO 02/42298和WO 03/042214中所述的那些。
这类支气管扩张药包括β-2肾上腺素受体激动剂。适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括：阿布叔醇(沙丁胺醇)、奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其福莫特罗、卡莫特罗(carmoterol)、GSK159797及其药学上可接受的盐，和引用在此作为参考的WO 00/75114的式I化合物(游离或者盐或溶剂化物形式)，优选其实施例化合物，尤其下式化合物
Figure BPA00001251510700271
及其药学上可接受的盐，以及WO 04/16601的式I或WO 04/087142的式I化合物(游离或盐或溶剂合物形式)。进一步适宜的β-2肾上腺素受体激动剂包括以下化合物，例如下列所述的那些化合物：EP 147719、EP 1440966、EP 1460064、EP 1477167、EP 1574501、JP 05025045、JP 2005187357、US 2002/0055651、US 2004/0242622、US 2004/0229904、US 2005/0133417、US 2005/5159448、US 2005/5159448、US 2005/171147、US 2005/182091、US 2005/182092、US 2005/209227、US 2005/256115、US 2005/277632、US2005/272769、US 2005/239778、US 2005/215542、US 2005/215590、US2006/19991、US 2006/58530、WO 93/18007、WO 99/64035、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO 02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618WO 04/46083、WO 04/80964、WO 04/087142、WO 04/89892、WO04/108675、WO 04/108676、WO 05/33121、WO 05/40103、WO 05/44787、WO 05/58867、WO 05/65650、WO 05/66140、WO 05/70908、WO 05/74924、WO 05/77361、WO 05/90288、WO 05/92860、WO 05/92887、WO 05/90287、WO 05/95328、WO 05/102350、WO 06/56471、WO 06/74897或WO06/8173。
这类支气管扩张药还包括其它抗胆碱能或抗毒蕈碱剂，特别是异丙托溴铵、氧托溴铵、噻托溴铵盐(tiotropium salts)、格隆溴铵、CHF 4226(Chiesi)和SVT-40776，以及在EP 424021、US 3714357、US 5171744、US2005/171147、US 2005/182091、WO 01/04118、WO 02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/18422、WO 04/05285、WO 04/96800、WO 05/77361和WO 06/48225中所述的那些。
适宜的双重抗炎和支气管扩张药包括双重β-2肾上腺素受体激动剂/毒蕈碱拮抗剂，例如在US 2004/0167167、US 2004/0242622、US 2005/182092、US 2005/256114、US 2006/35933、WO 04/74246、WO 04/74812、WO04/89892和WO 06/23475中公开的那些。
适宜的抗组胺药物物质包括：盐酸西替利嗪、左西替利嗪、对乙酰氨基酚、富马酸氯马斯汀、异丙嗪、氯雷他定、地氯雷他定、苯海拉明和盐酸非索那丁、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑、氮
Figure BPA00001251510700281
斯汀(azelastine)、二甲茚定(dimetinden)、依巴斯汀、依匹斯汀、左卡巴斯汀、咪唑斯汀和特非那定(tefenadine)，以及公开在WO 03/099807、WO 04/026841和JP2004107299中的那些。
根据本发明的另外的实施方案，本发明的活性剂可以用作其它治疗的辅助剂或佐剂，所述其它治疗例如使用骨再吸收抑制剂的治疗、例如在骨质疏松症治疗中，特别是采用如下物质的治疗：钙、降钙素或其类似物或衍生物例如鲑鱼、鳗鱼或人降钙素，类固醇激素例如雌激素、部分雌激素激动剂或雌激素-孕激素联合，SERM(选择性雌激素受体调节剂)例如雷洛昔芬、拉索昔芬、TSE-424、FC1271、替勃龙(Livial A)、维生素D或其类似物，或者PTH、PTH片段或PTH衍生物例如PTH(1-84)、PTH(1-34)、PTH(1-36)、PTH(1-38)、PTH(1-31)NH2或PTS 893。
根据上文，本发明还提供了治疗阻塞性或炎性气道疾病的方法，该方法包括向需要其的个体、特别是人类个体施用如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂合物。在另一方面，本发明提供了用于制备治疗阻塞性或炎性气道疾病的药物的如上文所述的本发明活性剂或者其可药用盐或溶剂合物。
本发明的活性剂可以通过任意适宜的途径施用，例如经口服、例如以片剂或胶囊的形式；经胃肠外、例如经静脉内；局部施用于皮肤，例如用于治疗银屑病；经鼻内，例如用于治疗枯草热；或者优选经吸入，特别是用于治疗阻塞性或炎性气道疾病。特别地，本发明的活性剂可以作为用于治疗COPD和哮喘的可吸入制剂递送。
另一方面，本发明还提供了药物组合物，其包含游离形式或者其可药用盐或溶剂合物形式的本发明活性剂以及任选的可药用稀释剂或载体。这类组合物可以使用常规的稀释剂或赋形剂以及盖仑技术领域中已知的技术来制备。因此，口服剂型可以包括片剂和胶囊剂。用于局部施用的制剂可以采取乳膏剂、软膏剂、凝胶剂或透皮传递系统如贴片的形式。用于吸入的组合物可以包含气溶胶或者其它可雾化的制剂或干粉制剂。
当活性成分的可吸入形式是气溶胶组合物时，吸入装置可以是设置有适于传递定量、例如10-100μl如25-50μl组合物的阀的气溶胶小瓶，即称为定量给药吸入器的装置。适宜的这类气溶胶小瓶和用于在其中包含处于压力下的气雾剂组合物的方法是吸入治疗领域技术人员众所周知的。例如，气雾剂组合物可以从例如EP-A-0642992中描述的包被罐(coated can)中施用。当活性成分的可吸入形式是可雾化的水性、有机或水性/有机分散液时，吸入装置可以是已知的喷雾器、例如常规的气动喷雾器如空气喷射喷雾器或超声雾化器，它们可以例如含有1至50ml、通常为1至10ml的分散液；或者是手提式雾化器、有时称为软雾或软喷雾吸入器，例如电子控制装置如AERx(Aradigm，US)或Aerodose(Aerogen)，或机械装置、例如允许有比常规喷雾器小得多的喷雾体积如10至100μl的RESPIMAT(Boehringer Ingelheim)雾化器。当活性成分的可吸入形式是细分的颗粒形式时，吸入装置可以例如是适于从含有包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的胶囊或泡罩中传递干粉的干粉吸入装置，或者适于每喷传递例如3-25mg包含剂量单位的(A)和/或(B)的干粉的多剂量干粉吸入(MDPI)装置。干粉组合物优选含有稀释剂或载体如乳糖，以及帮助防止由水分引起产品性能恶化的化合物如硬脂酸镁。适宜的这类干粉吸入装置包括在US3991761(包括AEROLIZERTM装置)、WO 05/113042、WO 97/20589(包括CERTIHALERTM装置)、WO 97/30743(包括TWISTHALERTM装置)和WO05/37353(包括GYROHALERTM装置)中公开的装置。
本发明还包括：(A)可吸入形式的游离形式或者可药用盐或溶剂合物的本发明活性剂；(B)包含可吸入形式的此类化合物以及可吸入形式的可药用载体的可吸入药物；(C)包含可吸入形式的此类化合物以及可吸入装置的药物产品；和(D)包含可吸入形式的此类化合物的可吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量当然将根据例如待治疗的具体病症、所需作用和施用方式而变化。一般而言，用于吸入施用的适宜的日剂量约为每位患者0.0001至30mg/kg、通常为0.01至10mg，而对于口服施用，适宜的日剂量约为0.01至100mg/kg。
本发明通过以下实施例说明。
实施例
本发明的实施例化合物包括如下表1所示的式Ia化合物：
Figure BPA00001251510700301
制备方法将在下文中描述。
表1
Figure BPA00001251510700311
Figure BPA00001251510700321
Figure BPA00001251510700331
参考以下实施例，优选实施方案的化合物采用本文所述的方法或者本领域已知的其它方法合成。
应理解，根据优选实施方案的有机化合物可以显示互变异构现象。由于本说明书中的化学结构可以仅表示一种可能的互变异构形式，所以应理解，优选的实施方案包括所绘制结构的任何互变异构形式。
应理解，本发明并不限于本文为举例说明而提出的实施方案，而是包括如上述公开范围之内的其所有此类形式。
通用条件：
质谱在LCMS系统上运行，使用电喷射离子化。可使用Agilent 1100HPLC/Micromass Platform质谱仪联合或配有SQD质谱仪的WatersAcquity UPLC。[M+H]+是指单同位素分子量。
缩略词：
在实验部分中已使用下列缩略词：
RT     室温
THF    四氢呋喃
MeOH   甲醇
DCM    二氯甲烷
EtOAc  乙酸乙酯
EtOH   乙醇
LCMS   液相色谱-质谱法
HPLC   高效液相色谱法
IPA    异丙醇
BINAP  2，2’-双(二苯基膦)-1，1’-联萘
SCX-2  是强阳离子交换剂(例如来自Biotage的
Figure BPA00001251510700341
SCX-2
       柱)
最终化合物的制备
实施例1.1
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇
步骤1：4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇
在N2惰性气氛下，将含有5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体A)(1当量，0.323mmol，100mg)、BINAP(0.025mmol，40mg)和Pd2(dba)3(0.0125mmol，25mg)的混合物悬于二噁烷中，加热至85℃。在另外的烧瓶中，将4-氨基-环己醇(2当量，0.647mmol，74mg)和叔丁醇钠(2.5当量，0.809mmol，77mg)溶于二噁烷中，升温至50℃，然后加至反应混合物。将合并的混合物加热2小时。在冷却至室温后，混合物通过硅胶色谱法用98：2DCM：在MeOH中的氨洗脱来纯化，得到标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤；[M+H]+310。
步骤2：4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇
在N2惰性气氛下，向EtOH(2ml)和H2O(0.7ml)中的4-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇(1当量，100mg，0.29mmol)、3-呋喃基代硼酸(1.05当量，0.3mmol，34mg)、Na2CO3(2当量，0.58mmol，62mg)加入四(三苯基膦)钯(0.1当量，0.029mmol，21mg)。用微波辐射将反应在80℃加热2小时。将混合物用H2O(5ml)稀释，用EtOAc萃取。将合并的有机部分用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法、用0-2.5％在EtOAc中的MeOH洗脱来纯化，得到标题化合物；[M+H]+375。
NMR(400MHz，MeOD)：8.53(1H，d)，8.48(1H，s)，8.43(1H，s)，8.14(1H，s)，7.95(1H，dd)，7.61-7.54(2H，m)，6.96(1H，s)，6.40(1H，d)，3.78-3.67(1H，m)，3.52-3.45(1H，m)，2.12-2.05(2H，m)，1.94-1.84(2H，m)和1.38-1.12(4H，m)。
下列实施例，即：
实施例1.2-(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
实施例1.3-{(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己基}-甲醇、
实施例1.4-(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
实施例1.5-(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
实施例1.6-(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
实施例1.8-(1SR，3RS)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
实施例1.9-(1SR，3SR)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
实施例1.10-(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
实施例1.14-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-金刚烷-1-醇、
实施例1.15-环己基-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺和
实施例1.16-(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇通过在步骤1中用适宜胺替换4-氨基-环己醇和在步骤2中用适宜代硼酸替换3-呋喃-2-基代硼酸、类似于实施例1.1由5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体A)来制备。
实施例1.13
(1SR，3RS)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇
步骤1：(1SR，3SR)-3-[3-(2-氯-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基环己醇
在N2惰性气氛下，将5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体A)(1当量，0.323mmol，100mg)、BINAP(0.025mmol，40mg)和Pd2(dba)3(0.0125mmol，25mg)悬于二噁烷中，加热至85℃。在分别的烧瓶中，将(1SR，3SR)-3-氨基环己醇(2当量，0.647mmol，83mg)和叔丁醇钠(2.5当量，0.809mmol，77mg)溶于二噁烷中，升温至50℃。一旦到达温度将混合物加至反应混合物，加热2小时。冷却至室温后，混合物通过硅胶色谱法、用98∶2DCM∶2M在MeOH中的氨洗脱来纯化，得到标题化合物，其不经进一步纯化而用于下一步骤；[M+H]+310。
步骤2：(1SR，3SR)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇
用微波辐射将含有3-[3-(2-氯-吡啶-4-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基己醇(1当量，0.12mmol，40mg)、3-甲基吡唑(5当量，0.73mmol，50mg)和碳酸铯(3当量，0.368mmol，119mg)在DMF(2ml)中的混合物在145℃加热3小时。冷却至室温后，将混合物装载到SCX-2柱上，用MeOH洗脱，然后用2M在MeOH中的NH3洗脱。将甲醇氨部分真空浓缩，所得油通过反相柱色谱法(IsoluteTM C18，0-100％乙腈)纯化，将适宜部分合并，真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+＝390。
NMR(400MHz，MeOD)，8.96(1H，s)，8.89(1H，s)，8.58-8.55(2H，m)，7.93(1H，dd)，7.79(1H，d)，6.65(1H，d)，6.40(1H，s)，4.02(1H，ddd)，3.71(1H，ddd)，2.42(3H，s)，2.42-2.32(1H，m)，2.17-2.09(1H，m)，1.97-1.91(1H，m)，1.86-1.78(1H，m)，1.47-1.38(1H，m)和1.29-1.15(3H，m)。
下列实施例，即
实施例1.7-(1RS，3SR)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
实施例1.11-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
实施例1.12-(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇和
实施例1.17-(1SR，3RS)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇通过在步骤1中用适宜胺替换(1SR，3RS)-3-氨基环己醇和在步骤2中用适宜杂环替换3-甲基吡唑、类似于实施例1.13由5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶(中间体A)制备。
中间体化合物的制备
中间体A
5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶
步骤1：(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-氯-吡啶-4-基)-胺
将2-氯-吡啶-4-基胺(1当量，6.6mmol，850mg)和2，6-二溴-3-硝基吡啶(2当量，13.2mmol，3.85g)溶于IPA(15ml)中，用微波辐射在150℃加热6小时。冷却至室温后，加入三乙胺(1当量)，将反应混合物搅拌1小时。将大部分溶剂真空除去，残渣用6％在异己烷中的DCM(75ml)稀释。将溶剂倾析出，此工序重复3次。将所得褐色固体溶于DCM中，用SCX-2树脂(6g)清除过量胺，弃去。将固体在己烷、DCM和IPA(50ml 58∶40∶2混合物)中研磨，过滤收集所得黄色固体。将固体溶于DCM中，用水洗涤。干燥有机部分(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+330。
步骤2：6-溴-N＊2＊-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶-2，3-二胺
将(6-溴-3-硝基-吡啶-2-基)-(2-氯-吡啶-4-基)胺(步骤1)(1当量，0.303mmol，100mg)溶于MeOH/THF(6ml1∶1混合物)，在室温搅拌5分钟。加入锌(22当量，6.6mmol，350mg)，将反应混合物搅拌另外20分钟。将饱和氯化铵水溶液(0.8ml)加至反应混合物中，在室温继续搅拌30分钟。将混合物滤过
Figure BPA00001251510700381
用水(10ml)稀释滤液，用EtOAc萃取(2×10ml)。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物；[M+H]+300。
步骤3：5-溴-3-(2-氯-吡啶-4-基)-3-H-咪唑并[4，5-b]吡啶
将6-溴-N＊2＊-(2-氯-吡啶-4-基)-吡啶-2，3-二胺(步骤2)(1当量，1.22mmol，634mg)溶于EtOH(15ml)中，用甲脒乙酸盐(5当量，6.105mmol，634mg)处理。将反应回流加热3小时，使之冷却至室温。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc萃取(3×10ml)。将有机部分合并，干燥(MgSO4)，真空浓缩。残渣通过硅胶快速色谱法、用5-10％在己烷中的EtOAc洗脱，得到标题化合物；[M+H]+＝310。

Claims (7)

1.式I化合物或其可药用盐，
Figure FSB00001117460600011
其中
X是N；
R1是NR7R8；
R2选自芳基、杂芳基、C5-C10环烯基，其中所述环烯基、芳基和杂芳基任选地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的取代基取代；
R3是H；
R4是H；
R7是H；
R8选自C3-C10环烷基，任选地被一个或多个选自以下的基团取代：C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、OH和被OH或NH2取代的C1-C6烷基，
其中
术语“芳基”表示具有6至15个碳原子的芳族碳环系统；
术语“杂芳基”表示含有5至15个环原子、其中一个或多个是选自O、N或S的杂原子的芳族环系。
2.根据权利要求1的化合物，其中R2是5元或6元杂芳基或苯基，各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基的基团取代。
3.化合物，其选自：
4-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
{(1SR，2SR)-2-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己基}-甲醇、
(1SR，2SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3SR)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
(1SR，3RS)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3SR)-3-{3-[2-(4-氟苯基)-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3RS)-3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-1-甲基-环己醇、
3-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-金刚烷-1-醇、
环己基-[3-(2-呋喃-3-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基]-胺、
(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-[2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1SR，3RS)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
(1RS，3SR)-3-{3-[2-(3-甲基-吡唑-1-基)吡啶-4-基]-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基}-环己醇、
3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇、
(1SR，3RS)-1-甲基-3-{3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇和
(1SR，3RS)-3-[3-(2-吡唑-1-基-吡啶-4-基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-5-基氨基]-环己醇。
4.药物组合物，其包括根据权利要求1至3中任一项的化合物和一种或多种可药用的赋形剂和/或载体。
5.根据权利要求1至3中任一项的化合物在制备用于治疗或预防选自肺动脉高压、肺纤维化、肝纤维化、肌肉疾病、癌症或骨质疏松症的由ALK-5抑制或ALK-4抑制所介导的疾病或病症的药物中的用途。
6.制备根据权利要求1的式I化合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将式II化合物
Figure FSB00001117460600031
其中X和R1如上文任意所定义且L1是适宜的离去基团，
与化合物R2A2反应，其中R2如上文任意所定义且A2是适宜的反应性基团；或
(b)将式III化合物
Figure FSB00001117460600032
其中X和R2如上文任意所定义且L2是适宜的离去基团，
与具有式R1A1的化合物反应，其中R1如上文任意所定义且A1是适宜的离去基团。
7.组合产品，包含治疗有效量的根据权利要求1至3任一项的化合物和一种或多种治疗活性剂。
CN200980115503.0A 2008-04-29 2009-04-27 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN102015691B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08155405.7 2008-04-29
EP08155405 2008-04-29
PCT/EP2009/055066 WO2009133070A1 (en) 2008-04-29 2009-04-27 Imidazo-pyridine derivatives as activin-like receptor kinase (alk4 or alk5) inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN102015691A CN102015691A (zh) 2011-04-13
CN102015691B true CN102015691B (zh) 2014-01-08

Family

ID=40043988

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200980115503.0A Expired - Fee Related CN102015691B (zh) 2008-04-29 2009-04-27 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物

Country Status (14)

Country Link
US (1) US9079897B2 (zh)
EP (1) EP2307402B1 (zh)
JP (1) JP5507543B2 (zh)
KR (1) KR20100130226A (zh)
CN (1) CN102015691B (zh)
AU (1) AU2009242145B2 (zh)
BR (1) BRPI0911490A2 (zh)
CA (1) CA2722131A1 (zh)
EA (1) EA201001687A1 (zh)
ES (1) ES2399175T3 (zh)
MX (1) MX2010011867A (zh)
PL (1) PL2307402T3 (zh)
PT (1) PT2307402E (zh)
WO (1) WO2009133070A1 (zh)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5675850B2 (ja) 2010-02-05 2015-02-25 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ヘタリール−［１，８］ナフチリジン誘導体
CN103097381B (zh) 2010-02-22 2015-10-07 默克专利有限公司 作为激酶抑制剂的1,8-萘啶物质
WO2011146287A1 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyrazolo[4,3-b]pyridine-7-amine inhibitors of alk5
US8871744B2 (en) 2010-07-21 2014-10-28 B & G Partyers, LLC Compounds and methods for selectively targeting tumor-associated mucins
CN103328535B (zh) 2010-11-08 2016-01-20 Sk化学株式会社 聚乳酸树脂、其制备方法以及包含所述聚乳酸树脂的包装膜
US20140088174A1 (en) * 2011-04-05 2014-03-27 Academisch Ziekenhuis Leiden H.O.D.N. Lumc Compounds and methods for altering activin receptor-like kinase signaling
CN105431148A (zh) 2013-03-07 2016-03-23 加利菲亚生物公司 混合谱系激酶抑制剂及治疗方法
AU2016249537B2 (en) * 2015-04-16 2020-01-30 Merck Patent Gmbh 3-(1H-benzimidazol-2-yl)-1H-pyridin-2-one derivatives
CN108290835B (zh) * 2015-09-23 2022-03-08 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 Alk和srpk的抑制剂和使用方法
RU2642456C2 (ru) * 2016-06-29 2018-01-25 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова" Способ получения N-арилзамещенных 3H-имидазо[4,5-b]пиридинов
SG11201901773QA (en) 2016-07-29 2019-04-29 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co Ltd Nitrogenous heterocyclic aromatic compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition thereof, and application thereof
CN106831770A (zh) * 2017-03-13 2017-06-13 牡丹江医学院 一种药物组合物及其用于治疗肝硬化的用途
CN110066276B (zh) 2018-01-24 2020-09-18 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环化合物、其中间体、制备方法、药物组合物和应用
CN110066277B (zh) 2018-01-24 2021-07-23 上海璎黎药业有限公司 芳香杂环取代烯烃化合物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2020012357A1 (en) * 2018-07-10 2020-01-16 Integral Biosciences Pvt. Ltd. Heterocyclic compounds and methods of use
DK3860998T3 (da) 2018-10-05 2024-03-25 Annapurna Bio Inc Forbindelser og sammensætninger til behandlinger af tilstande, der er forbundet med APJ-receptoraktivitet
US20230090552A1 (en) 2020-01-08 2023-03-23 Synthis Therapeutics, Inc. Alk5 inhibitor conjugates and uses thereof
MX2023000521A (es) 2020-07-15 2023-02-13 Chiesi Farm Spa Derivados de piridazinil-amino como inhibidores de el receptor tipo i de factor de crecimiento transformante beta (alk5).
BR112023000592A2 (pt) 2020-07-15 2023-01-31 Chiesi Farm Spa Derivados de pirido oxazina amino como inibidores de alk5
US20240116947A1 (en) 2020-07-15 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
US20240116948A1 (en) 2020-12-23 2024-04-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Pyrido oxazine derivatives as alk5 inhibitors
TW202328102A (zh) 2021-09-21 2023-07-16 義大利商吉斯藥品公司 作為ａｌｋ５抑制劑之嗒𠯤基胺基衍生物
WO2023208986A1 (en) 2022-04-27 2023-11-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Imidazole derivatives as alk5 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563001A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-29 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9921150D0 (en) * 1999-09-07 1999-11-10 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB0217783D0 (en) * 2002-07-31 2002-09-11 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2005023246A1 (en) * 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp)
KR101229647B1 (ko) * 2004-09-03 2013-02-05 메르크 세로노 에스.에이. 피리딘 메틸렌 아조리디논 및 포스포이노시타이드 저해제의용도
CN101522682A (zh) * 2006-10-30 2009-09-02 诺瓦提斯公司 作为抗炎剂的杂环化合物

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0563001A1 (en) * 1992-03-26 1993-09-29 Neurosearch A/S Imidazole compounds, their preparation and use

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A concise synthesis of quinazolinone TGF-b RI inhibitor through one-pot three-component Suzuki–Miyaura/etherification and imidate–amide rearrangement reactions;Hong-yu Li, et al.;《Tetrahedron》;20070826;第63卷;第11763-11770页 *
Hong-yu Li, et al..A concise synthesis of quinazolinone TGF-b RI inhibitor through one-pot three-component Suzuki–Miyaura/etherification and imidate–amide rearrangement reactions.《Tetrahedron》.2007,第63卷第11763-11770页.
Synthesis and biological evaluation of novel 2,4,5-triaryl-1H-pyrazol-3(2H)-ones as inhibitors of ALK5;Xing Zhou Li, et al.;《Chinses Chemical letters 》;20081231;第19卷;第379-382页 *
XingZhouLi et al..Synthesis and biological evaluation of novel 2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009242145A1 (en) 2009-11-05
PT2307402E (pt) 2013-02-15
EA201001687A1 (ru) 2011-06-30
BRPI0911490A2 (pt) 2016-01-05
US20110060004A1 (en) 2011-03-10
CN102015691A (zh) 2011-04-13
PL2307402T3 (pl) 2013-05-31
MX2010011867A (es) 2010-11-26
JP5507543B2 (ja) 2014-05-28
AU2009242145B2 (en) 2012-07-05
KR20100130226A (ko) 2010-12-10
EP2307402B1 (en) 2012-11-07
CA2722131A1 (en) 2009-11-05
ES2399175T3 (es) 2013-03-26
US9079897B2 (en) 2015-07-14
JP2011518856A (ja) 2011-06-30
WO2009133070A1 (en) 2009-11-05
EP2307402A1 (en) 2011-04-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102015691B (zh) 作为活化素样受体激酶(alk4或alk5)抑制剂的咪唑并吡啶衍生物
CN101765442B (zh) 有机化合物
CN101827844B (zh) 可用作ALK抑制剂的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
CN101910153B (zh) 作为激酶抑制剂的嘧啶类
CN101918362B (zh) 吡啶衍生物
CN101970435B (zh) 吡咯并嘧啶和吡咯并吡啶类化合物
ES2393932T3 (es) Derivados de Pirimidina como inhibidores de ALK-5
CN101522682A (zh) 作为抗炎剂的杂环化合物
CN101490038B (zh) 作为alk-5抑制剂的嘧啶衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C53 Correction of patent for invention or patent application
CB02 Change of applicant information

Address after: Basel

Applicant after: Novartis Ag

Address before: Basel

Applicant before: Novartis AG

COR Change of bibliographic data

Free format text: CORRECT: APPLICANT; FROM: NOVARTIS AG TO: NOVARTIS CO., LTD.

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20140108

Termination date: 20170427