WO2021060281A1 - プロスタグランジンｅ２レセプターｅｐ２／ｅｐ４デュアルアンタゴニスト - Google Patents

プロスタグランジンｅ２レセプターｅｐ２／ｅｐ４デュアルアンタゴニスト Download PDF

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methoxy
fluoro
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泰啓 平田
明日香 松並
松村　靖
昌志 ▲高▼橋
蘭芳 王
有羽 太田
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Ａｇｃ株式会社
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention has prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2 / EP4 dual antagonism and cancer; pain; endometriosis; autosomal dominant multiple cystic kidney; acute ischemic syndrome in patients with atherosclerosis. It relates to a heterocyclic compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of pneumonia; and a neurodegenerative disease; or a control agent for female fertility.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • EP4 dual antagonism and cancer
  • pain endometriosis
  • autosomal dominant multiple cystic kidney autosomal dominant multiple cystic kidney
  • acute ischemic syndrome in patients with atherosclerosis.
  • a heterocyclic compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of pneumonia; and a neurodegenerative disease; or a control agent for female fertility.
  • Prostaglandin E2 is a bioactive lipid that can induce a wide range of biological effects associated with inflammation and cancer.
  • PGE2 belongs to the prostanoid receptor family of lipids.
  • Cyclooxygenase is a rate-determining enzyme in the synthesis of biological mediators called prostanoids consisting of prostaglandins PGD2, PGE2, PGF2 ⁇ , prostacyclin PGI2 and thromboxane TXA2.
  • Prostanoids function through activation of seven transmembrane G-protein-coupled receptors (GPCRs), in particular EP1, EP2, EP3 and EP4 are receptors for PGE2.
  • PGE2 Activation of EP2 and EP4 by PGE2 stimulates adenyl cyclase, leading to elevated cytoplasmic cAMP levels and initiating many downstream events via its typical effector, protein kinase A.
  • PGE2 can also signal via PI3K / AKT and Ras-MAPK / ERK signaling.
  • Tumors consist of not only overgrown malignant cancer cells, but also a functionally supporting microenvironment.
  • This tumor microenvironment consists of complexly arranged cells, extracellular matrix components and signaling molecules, established by altered transmission between the stroma and tumor cells.
  • PGE2 is such an immunomodulatory factor produced in tumors.
  • COX2 promotes overall tumor growth and is upregulated, primarily via PGE2, and correlates with clinical outcome in many common cancers, especially large intestine, stomach, esophagus, pancreas, milk and ovarian cancers. It is well established to do. High expression levels of COX-2 and PGE2 are associated with neoplastic transformation, cell proliferation, angiogenesis, invasiveness, metastasis and immune evasion.
  • Patent Document 1 states that a regulator of the prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2 and / or EP4 is a cancer; pain; endometriosis; autosomal dominant multiple cystic kidney; acute deficiency in patients with atherosclerosis. It has been suggested that it is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases selected from the group consisting of blood syndrome; pneumonia; and neurodegenerative diseases; or as a control agent for female fertility.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • Patent Documents 1 to 6 disclose compounds useful as regulators of prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2 and / or EP4.
  • An object of the present invention is to have prostaglandin E2 (PGE2) receptor EP2 / EP4 dual antagonism, cancer; pain; endometriosis; autosomal dominant multiple cystic kidney; acute deficiency in patients with atherosclerosis.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • the present invention is to provide a novel compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of blood syndrome; pneumonia; and neurodegenerative disease; or a control agent for female fertilization.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • EP4 Dual antagonism found, cancer; pain; endometriosis; autosomal dominant multiple cystic kidney; acute ischemic syndrome in patients with atherosclerosis; pneumonia; and diseases selected from the group consisting of neurodegenerative diseases
  • the present invention has been completed by finding its usefulness as a preventive or therapeutic agent for female fertilization; or as a control agent for female fertilization.
  • Ring A represents a 6-membered aromatic ring
  • ring B represents a 5-membered ring
  • ring A and ring B are condensed
  • Z 1 represents C or N
  • Z 2 represents CR Z2a , CR Z2a R Z2b , N or NR Z2a
  • Z 3 represents CR Z3a , CR Z3a R Z3b , N or NR Z3a
  • Z 4 represents C or N
  • Z 5 represents CR Z 5 or N
  • Z 6 represents CR Z 6 or N
  • R Z2a , R Z2b , R Z3a , R Z3b , R Z5 , R Z6 , R Z7 and R Z8 are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C 1-4 alkyl group, C 1-4, respectively.
  • X represents CR Xa R Xb , NR Xa or O;
  • RXa and RXb independently represent a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, COR Xc , or SO 2 RXd , respectively;
  • RXc and RXd independently represent a C 1-4 alkyl group, a C 3-4 cycloalkyl group, a C 1-4 fluoroalkyl group or a C 3-4 fluorocycloalkyl group, respectively;
  • Ring C represents a 6-membered N-containing aromatic heterocycle;
  • Y 1 represents CR Y1 or N;
  • Y 2 represents CR Y 2 or N;
  • Y 3 represents CR Y 3 or N;
  • Y 4 represents CR Y4 or N;
  • at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is N;
  • n represents an integer from 0 to 4; However, Z 1 is C, Z 2 is CH or CF, Z 3 is CR Z 3a , Z 4 is N, Z 5 is CR Z 5 , Z 6 is CR Z 6 , X is NH, Y 1 is N, and Y 2 is CR. Y2, and when Y 3 is N, Y 4 is in CR Y4a (wherein, R Y4a is halogen atom, cyano group, hydroxy group, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy groups, C 1 -4 Fluoroalkyl group, C 1-4 fluoroalkoxy group or C 3-6 cycloalkyl group) or N.
  • Ring C has the following equations (C1) to (C11):
  • Ring C has the following formulas (C1) to (C4), (C7), (C9) or (C10):
  • RY1 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • RY3 is a hydrogen atom
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom.
  • the fused ring AB has the following formulas (AB1) to (AB8):
  • the fused ring AB has the following formulas (AB1), (AB2), (AB3), (AB5), (AB6) or (AB7):
  • Z 5 is CR Z 5 or N
  • Z 6 is CR Z 6 or N
  • R Z2a is a hydrogen atom, C 1-4 alkyl group or halogen atom
  • R Z2b is a halogen atom
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group or a C 1-4 fluoroalkyl group, or R Z3a and R Z3b together form an oxo
  • R Z5 is a halogen atom
  • R Z6 is a hydrogen atom
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group or a C 1-4 fluoroalkoxy group.
  • R 4a , R 4b , R 4c and R 4d are independently hydrogen atom, halogen atom, C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group and C, respectively.
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 4b is a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group or a C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group
  • R 4c is a hydrogen atom
  • R 4d is a hydrogen atom
  • R 3 is synonymous with [1] above.
  • R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 32 is a C 1-4 alkyl group, The compound according to any one of the above [1] to [7] or a salt thereof.
  • X is CH 2 or NR Xa ;
  • RXa is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group, COR Xc or SO 2 RXd ;
  • RXc is a C 1-4 alkyl group, C 3-4 cycloalkyl group or C 1-4 fluoroalkyl group;
  • RXd is a C 1-4 alkyl group, C 3-4 cycloalkyl group or C. 1-4 fluoroalkyl group,
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above [1] to [11], a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a prostaglandin E2 receptor EP2 / EP4 dual antagonist comprising the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cancer cancer; pain; endometriosis; autosomal dominant multiple cystic kidney; atherosclerosis, which comprises the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in controlling female fertilization.
  • Prostaglandin E2 in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Receptor EP2 / EP4 dual inhibition method comprising administering to the mammal an effective amount of the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Agent Alternatively, use of the compound according to any one of the above [1] to [11] or a pharmaceutically acceptable salt thereof for producing a control agent for female fertilization.
  • PGE2 prostaglandin E2
  • EP2 / EP4 dual antagonism
  • a compound useful as a prophylactic or therapeutic agent for a disease selected from the group consisting of acute ischemic syndrome; pneumonia; and neurodegenerative disease; or a control agent for female fertilization can be provided.
  • Example 7 The relative tumor volumes of Example 7 and the vehicle are shown.
  • the compound represented by the formula is shown by assigning the number of the formula to "compound".
  • the compound represented by the formula (I) is represented as "Compound (I)".
  • the numerical range represented by "-" or “-” in the present specification means a numerical range in which the numbers before and after "-” or “-” are the lower limit value or the upper limit value.
  • the numbers before and after "-” are the lower limit values.
  • each of the arbitrary groups having an integer number of carbon atoms as the upper limit is shown.
  • C 1-3 alkyl group which includes -CH 3 , -C 2 H 5 , -C 3 H 7, etc., respectively. Is shown. The same applies to other groups.
  • halogen atom means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the “C 1-4 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the “C 1-4 alkyl group” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl and tert-butyl.
  • the “C 1-2 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 2 carbon atoms. Examples of the “C 1-2 alkyl group” include methyl and ethyl.
  • C 1-4 alkoxy group means a group represented by the formula R'O- (where R'represents a C 1-4 alkyl group).
  • R'O- represents a C 1-4 alkyl group.
  • Examples of the “C 1-4 alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy and tert-butyloxy.
  • C 1-4 alkoxy-carbonyl group refers to a group represented by the formula R'OC (O)-(where R'represents a C 1-4 alkyl group). means.
  • Examples of the "C 1-4 alkoxy-carbonyl group” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butyloxycarbonyl, isobutyloxycarbonyl, sec-butyloxycarbonyl and tert-butyloxycarbonyl.
  • C 1-4 fluoroalkyl group means a group in which one or more hydrogen atoms in the “C 1-4 alkyl group” are substituted with fluorine atoms.
  • Examples of the "C 1-4 fluoroalkyl group” include fluoromethyl, 2-fluoroethyl, 3-fluoropropyl, 4-fluorobutyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, perfluoroethyl, perfluoropropyl and perfluoroisopropyl. ..
  • C 1-4 fluoroalkoxy group means a group in which one or more hydrogen atoms in the “C 1-4 alkoxy group” are substituted with fluorine atoms.
  • Examples of the “C 1-4 fluoroalkoxy group” include fluoromethoxy, 2-fluoroethoxy, 3-fluoropropoxy, 4-fluorobutoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, perfluoroethoxy, perfluoropropoxy, and perfluoroisopropoxy. Be done.
  • C 3-6 cycloalkyl group means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • Examples of the “C 3-6 cycloalkyl group” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • C 3-4 cycloalkyl group means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 or 4 carbon atoms.
  • Examples of the “C 3-4 cycloalkyl group” include cyclopropyl and cyclobutyl.
  • C 3-4 fluorocycloalkyl group means a group in which one or more hydrogen atoms in the “C 3-4 cycloalkyl group” are substituted with fluorine atoms.
  • Examples of the "C 3-4 fluorocycloalkyl group” include 1-fluorocyclopropyl, 1-fluorocyclobutyl, 2-fluorocyclobutyl, 1,1-difluorocyclopropyl, 1,1-difluorocyclobutyl, and 2 , 2-Difluorocyclobutyl.
  • C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group means that one or more hydrogen atoms in "C 1-4 alkoxy group” are “C 3-6 cycloalkyl groups”. Means a group substituted with.
  • Examples of the "C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group” include cyclopropylmethoxy, cyclobutylmethoxy, cyclopentylmethoxy, cyclohexylmethoxy, cyclopropylethoxy, cyclobutylethoxy, cyclopentylethoxy, and cyclohexylethoxy. ..
  • C 3-4 cycloalkane means a cyclic saturated hydrocarbon having 3 to 4 carbon atoms.
  • Examples of “C 3-4 cycloalkane” include cyclopropane and cyclobutane.
  • the "6-membered aromatic ring” means a 6-membered ring having aromaticity.
  • examples of the “6-membered aromatic ring” include benzene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine and the like.
  • examples of the "5-membered ring” include cyclopentane, cyclopentene, pyrrole, pyrroline, pyrazoline, pyrazoline, imidazole, imidazoline, triazole, furan, dihydrofuran, thiophene, dihydrothiophene and the like.
  • the "6-membered N-containing aromatic heterocycle” means a 6-membered ring having aromaticity and having at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom.
  • Examples of the "6-membered N-containing aromatic heterocycle” include pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine and the like.
  • the "5-membered or 6-membered aromatic ring” means a 5-membered or 6-membered ring having aromaticity.
  • Examples of the “5- or 6-membered aromatic ring” include benzene, pyridine, pyrimidine, pyridazine, pyrazine, triazine, thiophene, furan, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, oxazole, thiazole, isooxazole, isothiazole and the like.
  • ring A represents a 6-membered aromatic ring
  • ring B represents a 5-membered ring
  • ring A and ring B are condensed
  • Z 1 represents C or N
  • Z 2 represents. , CR Z2a , CR Z2a R Z2b , N or NR Z2a
  • Z 3 represents CR Z3a , CR Z3a R Z3b , N or NR Z3a
  • Z 4 represents C or N
  • Z 5 represents CR It represents Z5 or N
  • Z 6 represents CR Z6 or N.
  • R Z2a , R Z2b , R Z3a , R Z3b , R Z5 , R Z6 , R Z7 and R Z8 are independently hydrogen atom, halogen atom, cyano group, C 1-4 alkyl group, C 1-4, respectively. Representing an alkoxy group, a C 1-4 fluoroalkyl group or a C 1-4 fluoroalkoxy group, or R Z2a and R Z2b , and R Z3a and R Z3b independently together form an oxo, respectively. Or, together with the carbon atoms to which they are attached, form a C 3-4 cycloalkane.
  • the condensed ring AB preferably has at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom, and particularly preferably has at least one nitrogen atom as a ring-constituting atom of ring B.
  • Specific examples of the fused ring AB include the following formulas (AB1) to (AB8):
  • the fused ring AB is preferably composed of the following formulas (AB1), (AB2), (AB3), (AB5), (AB6) or (AB7):
  • the fused ring AB is preferably composed of the following formulas (AB1), (AB2), (AB3), (AB6) or (AB7):
  • the fused ring AB is preferably composed of the following formulas (AB1), (AB3), (AB6) or (AB7):
  • the fused ring AB is more preferably the following formula (AB1), (AB3) or (AB6):
  • the fused ring AB is more preferably the following formula (AB1) or (AB6):
  • R Z2a is preferably a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a halogen atom (preferably a fluorine atom), more preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl. It is a group (preferably methyl), more preferably a hydrogen atom.
  • R Z2b is preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom), and more preferably a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • the R Z3a is preferably a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl, ethyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably). Is difluoromethyl), more preferably a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R Z3b is preferably a hydrogen atom.
  • R Z3a and R Z3b preferably form oxo together, or together with the carbon atoms to which they bind, form cyclopropyl, more preferably together. Form oxo.
  • R Z5 is preferably a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • R Z6 is preferably a hydrogen atom.
  • R Z7 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • the R Z8 is preferably a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkoxy group (preferably 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy). ). In another embodiment, R Z8 is preferably a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy).
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b independently represent a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, respectively, or R 1a and R 1b , R 2a and R 2b , respectively. And R 1a and R 2a each independently form a C 3-4 cycloalkane with the carbon atom to which they are attached. In one embodiment, R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are preferably hydrogen atoms.
  • X represents CR Xa RXb , NR Xa or O; RXa and RXb independently represent hydrogen atom, C 1-4 alkyl group (preferably methyl), COR Xc, respectively. Or SO 2 RXd , where RXc and RXd independently represent a C 1-4 alkyl group, a C 3-4 cycloalkyl group, a C 1-4 fluoroalkyl group or a C 3-4 fluorocycloalkyl, respectively. Represents a group.
  • X is preferably CH 2 , NR Xa or O, more preferably CH 2 or NR Xa , and even more preferably NR Xa .
  • RXa is preferably a hydrogen atom or COR Xc .
  • RXa is preferably a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), more preferably a hydrogen atom.
  • RXb is preferably a hydrogen atom.
  • RXc is preferably a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), a C 3-4 cycloalkyl group (cyclopropyl, cyclobutyl) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably trifluoro). Methyl), more preferably a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably trifluoromethyl).
  • RXd is preferably a C 1-4 alkyl group (preferably methyl, ethyl, isopropyl), a C 3-4 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably cyclopropyl). It is preferably trifluoromethyl).
  • ring C represents a 6-membered N-containing aromatic heterocycle
  • Y 1 represents CR Y 1 or N
  • Y 2 represents CR Y 2 or N
  • Y 3 represents CR Y 3 or N.
  • Y 4 represents a CR Y4 or N.
  • at least one of Y 1 , Y 2 , Y 3 and Y 4 is N.
  • RY1 , RY2 , RY3, and RY4 independently have a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, a hydroxy group, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, and C 1-.
  • the ring C is preferably composed of the following formulas (C1) to (C4), (C7), (C9) or (C10):
  • the ring C is more preferably the following formula (C1), (C3), (C7) or (C9) :.
  • RY1 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl). In another embodiment, RY1 is preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom). RY1 is more preferably a hydrogen atom.
  • the RY2 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom), a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably methyl). It is preferably a difluoromethyl) or C 3-6 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), more preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl). is there.
  • RY3 is preferably a hydrogen atom.
  • the RY4 is preferably a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom), a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably methyl). It is preferably a difluoromethyl) or C 3-6 cycloalkyl group (preferably cyclopropyl), more preferably a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom).
  • ring D represents a 5- or 6-membered aromatic ring
  • R 3 is a carboxy group, C 1-4 alkoxy-carbonyl group, -CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a is a hydrogen atom.
  • R 30b represents a hydrogen atom, NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a group that is bioequivalent to a carboxy group
  • R 4 represents a halogen atom, a C 1-4 alkyl group, a C 1-4 alkoxy group, a C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group, a C 1-4 fluoroalkyl group or a C 1-4 fluoroalkoxy group.
  • N represents an integer from 0 to 4;
  • R 4a , R 4b , R 4c and R 4d are independently hydrogen atom, halogen atom, C 1-4 alkyl group, C 1-4 alkoxy group and C, respectively.
  • the partial structure represented by is preferably the following formulas (D1) to (D3), (D5), (D10), (D12), (D16), (D18), (D25) or (D26) :.
  • the partial structure represented by is preferably the following formulas (D1) to (D3), (D10), (D12), (D25) or (D35):
  • the partial structure represented by is more preferably the following formula (D3), (D10) or (D35):
  • the partial structure represented by is more preferably a partial structure represented by the above formula (D3).
  • R 3 Carboxy group and biologically equivalent group "(Bioisostere), used as a substitute for a carboxy group, physicochemical properties possessed by the drug (e.g., solubility, metabolic stability ) Means a chemically functional group that can change.
  • biologically equivalent group to the carboxy group include the following formula:
  • R 3 preferably represents a carboxy group, a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, -CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, R. 30b represents a hydrogen atom, NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or the following formula:
  • R 3 is more preferably a carboxyl group, -CONH 2, a cyano group or the following formula:
  • R 3 is more preferably a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 3 is more preferably a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 32 is preferably a C 1-4 alkyl group (preferably propyl).
  • R 4 is preferably, C 1-4 alkyl group (preferably propyl) or C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy), more preferably, a C 1-4 alkoxy group (preferably Is ethoxy).
  • R 4b is preferably a C 1-4 alkyl group (preferably propyl) or a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy), more preferably a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy). Is ethoxy).
  • R 4a , R 4c and R 4d are preferably hydrogen atoms.
  • R 4 is preferably, C 1-4 alkyl group (preferably methyl), C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec- butoxy) or C 3 -6 Cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy), more preferably C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or C 3 -6 Cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy).
  • R 4b is preferably a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or C 3 -6 Cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy), more preferably C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or C 3 -6 Cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy).
  • R 4a , R 4c and R 4d are preferably hydrogen atoms.
  • n 1
  • Z 1 is C
  • Z 2 is CH or CF
  • Z 3 is CR Z 3a
  • Z 4 is N
  • Z 5 is CR Z 5
  • Z 6 is CR Z 6
  • X is NH
  • Y 1 is N
  • Y 2 is CR Y2
  • Y 3 is N
  • Y 4 is in CR Y4a (wherein, R Y4a is halogen atom, cyano group, hydroxy group, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy Group, C 1-4 fluoroalkyl group, C 1-4 fluoroalkoxy group or C 3-6 cycloalkyl group) or N.
  • the fused ring AB has the following formula (AB1), (AB3), (AB6) or (AB7):
  • R Z2a is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl); Whether R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl, ethyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably difluoromethyl).
  • R Z3a and R Z3b together form an oxo;
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z6 is a hydrogen atom;
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms;
  • X is CH 2 or NR Xa ;
  • RXa is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • Ring C has the following equations (C1) to (C4), (C7), (C9) or (C10):
  • RY1 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • RY3 is a hydrogen atom;
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4b is a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy); and R 4c is a hydrogen atom.
  • suitable combinations include the following combinations.
  • the fused ring AB has the following formulas (AB1), (AB2), (AB3), (AB6) or (AB7):
  • R Z2a is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z2b is a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl, ethyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably difluoromethyl).
  • R Z3a and R Z3b together form an oxo;
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z6 is a hydrogen atom;
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy);
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms;
  • X is CH 2 or NR Xa ;
  • RXa is a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • Ring C has the following equations (C1) to (C4), (C7), (C9) or (C10):
  • RY1 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • RY3 is a hydrogen atom;
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4b is a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy);
  • R 4c is a hydrogen atom; and
  • R 32 is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl).
  • suitable combinations include the following combinations.
  • the fused ring AB has the following formulas (AB1), (AB2), (AB3), (AB5), (AB6) or (AB7):
  • R Z2a is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z2b is a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl, ethyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably difluoromethyl).
  • R Z3a and R Z3b together form an oxo;
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z6 is a hydrogen atom;
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom);
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy) or a C 1-4 fluoroalkoxy group (preferably 2,2-difluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy);
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms;
  • X is CH 2 or NR Xa ;
  • RXa is a hydrogen atom, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), COR Xc or SO 2 RXd ;
  • RXc is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), a C 3-4 cycloalkyl group (cycloprop
  • RY1 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a fluorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl);
  • RY3 is a hydrogen atom;
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 4b is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl), a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or C 3-6 cycloalkyl-C 1-4.
  • Alkoxy group preferably cyclopropylmethoxy
  • R 4c is a hydrogen atom
  • R 4d is a hydrogen atom
  • R 32 is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl).
  • the fused ring AB has the following formula (AB1) or (AB6):
  • Z 5 is CR Z 5 or N
  • Z 6 is CR Z 6 or N
  • R Z2a is a hydrogen atom
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z6 is a hydrogen atom
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms
  • X is NR Xa
  • RXa is a hydrogen atom
  • Ring C has the following equations (C1), (C3), (C7) or (C9):
  • RY1 is a hydrogen atom
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl)
  • RY3 is a hydrogen atom
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4b is a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy); and R 4c is a hydrogen atom.
  • more preferable combinations include the following combinations.
  • the fused ring AB has the following formula (AB1), (AB3) or (AB6):
  • Z 5 is CR Z 5 or N
  • Z 6 is CR Z 6 or N
  • R Z2a is a hydrogen atom
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z6 is a hydrogen atom
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms
  • X is NR Xa
  • RXa is a hydrogen atom or COR Xc
  • RXc is a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably trifluoromethyl); Ring C has the following equations (C1), (C3),
  • RY1 is a hydrogen atom
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl)
  • RY3 is a hydrogen atom
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 4b is a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or a C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy)
  • R 4c is a hydrogen atom
  • R 32 is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl).
  • fused ring AB has the following formula (AB1) or (AB6):
  • Z 5 is CR Z 5 or N
  • Z 6 is CR Z 6 or N
  • R Z2a is a hydrogen atom
  • R Z3a is a cyano group, a C 1-4 alkyl group (preferably methyl) or a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R Z5 is a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z6 is a hydrogen atom
  • R Z7 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom)
  • R Z8 is a C 1-4 alkoxy group (preferably methoxy)
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms
  • X is NR Xa
  • RXa is a hydrogen atom or COR Xc
  • RXc is a C 1-4 fluoroalkyl group (preferably trifluoromethyl); Ring C has the following equations (C1), (C3),
  • RY1 is a hydrogen atom
  • RY2 is a hydrogen atom, a halogen atom (preferably a chlorine atom) or a C 1-4 alkyl group (preferably methyl)
  • RY3 is a hydrogen atom
  • RY4 is a hydrogen atom or a halogen atom (preferably a fluorine atom); formula:
  • connection position R 3 is a carboxy group, -CONH 2 , a cyano group, or the following formula:
  • R 4a is a hydrogen atom
  • R 4b is a C 1-4 alkoxy group (preferably ethoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy) or a C 3-6 cycloalkyl-C 1-4 alkoxy group (preferably cyclopropylmethoxy)
  • R 4c is a hydrogen atom
  • R 32 is a C 1-4 alkyl group (preferably methyl).
  • Examples of the salt of the compound (I) include a metal salt, an ammonium salt, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, a basic salt, or a salt with an acidic amino acid.
  • Specific examples of the metal salt include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt, magnesium salt and barium salt; and aluminum salt.
  • Specific examples of salts with organic bases include trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, cyclohexylamine, dicyclohexylamine, N, N'-dibenzylethylenediamine and the like.
  • Salt is mentioned.
  • Specific examples of the salt with the inorganic acid include salts with hydrogen chloride, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydroiodic acid, hexafluorophosphate, tetrafluoroboric acid and the like.
  • Specific examples of salts with organic acids include formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, and trifluo.
  • salts with lomethane sulfonic acid examples thereof include salts with lomethane sulfonic acid, benzene sulfonic acid, p-toluene sulfonic acid and the like.
  • Specific examples of salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Specific examples of the salt with an acidic amino acid include a salt with aspartic acid, glutamic acid and the like. Of these, pharmaceutically acceptable salts are preferable.
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), Ammonium salts and the like
  • an inorganic salt such as an alkali metal salt (eg, sodium salt, potassium salt, etc.), an alkaline earth metal salt (eg, calcium salt, magnesium salt, barium salt, etc.), Ammonium salts and the like
  • salts with inorganic acids such as hydrogen chloride, hydrobromic acid, nitrate, sulfuric acid, phosphoric acid, or acetic acid, phthalic acid, fumal
  • salts with organic acids such as acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, methanesulfonic acid and p-toluenesulfonic acid.
  • compound (I) has isomers such as tautomers, optical isomers, stereoisomers, positional isomers, and rotational isomers, either one of the isomers or the mixture can be used as the compound of the present invention. Included. Further, when the optical isomer is present in the compound (I), the optical isomer separated from the racemic mixture is also included in the compound (I).
  • Compound (I) may be a solvate (for example, a hydrate) or a non-solvate, and both are included in compound (I).
  • the raw materials and reagents used in each step in the following production methods, and the obtained compounds may each form salts. Examples of such a salt include salts similar to those described above.
  • the compound obtained in each step is a free compound, it can be converted into a target salt by a known method.
  • the compound obtained in each step is a salt, it can be converted into a free form or another kind of salt of interest by a known method.
  • the compound obtained in each step can be used as a reaction solution or as a crude product and then used in the next reaction, or the compound obtained in each step is concentrated from the reaction mixture according to a conventional method. It can be isolated and / or purified by separation means such as crystallization, recrystallization, distillation, solvent extraction, distillation, chromatography and the like.
  • X is NR Xa or O
  • R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, ⁇ CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 30b is , A hydrogen atom, representing an NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a compound (I) that is a bioequivalent group to a carboxy group (ie, compound (IA-1)), and X.
  • Compound (I) in which is NR Xa or O and R 3 is a carboxy group (that is, compound (IA-2)) can be produced by the route of Reaction Formula 1 as shown below.
  • the "leaving group" represented by Hal 1 or Hal 2 includes halogen atoms such as fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom; methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group, p. -Substituted sulfonyloxy groups such as toluene sulfonyloxy groups can be mentioned.
  • Process 1 In this step, compound (1) and compound (2) are reacted to produce compound (3).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (1) can be produced by using a commercially available product or by a known method. Alternatively, it can be produced by the reaction formula 8 or the reaction formula 9 described later, or a method similar thereto.
  • the amount of the compound (2) to be used is usually 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.8 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound (1).
  • Compound (2) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of the base include ethyldiisopropylamine, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium fluoride and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.5 to 3.0 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
  • Ethers such as 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide; alcohols such as methanol and ethanol; sulfoxides such as dimethyl sulfoxide, etc. Can be mentioned.
  • the reaction is usually carried out at 80 to 130 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction may be carried out in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • the palladium catalyst examples include dichloro [1,3-bis (2,6-di-3-pentylphenyl) imidazole-2-idene] (3-chloropyridyl) palladium (II) [Pd-PEPPSI-IPent], and the like.
  • palladium and ligands such as palladium acetate and tris (dibenzylideneacetonedipalladium) and ligands (2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl, 4,5-bis (diphenylphosphino)
  • -9,9-dimethylxanthene, etc. can be mentioned.
  • the amount of the palladium catalyst used is usually 0.05 to 0.2 mol, preferably 0.05 to 0.1 mol, based on 1 mol of the compound (1).
  • Examples of the base include cesium carbonate, sodium tert-butoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.5 to 3.0 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 80 to 130 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • the reaction may be carried out in a solvent in the presence of an activator, as in the reaction formula 2 step 5 described later.
  • Step 2 In this step, compound (3) is reacted with compound (4) to produce compound (IA-1) (Suzuki-Miyaura coupling reaction).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • the amount of compound (4) used is usually 1.0 to 2.5 mol, preferably 1.0 to 1.3 mol, relative to 1 mol of compound (3).
  • Compound (4) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of the palladium catalyst include dichlorobis [di-tert-butyl (4-dimethylaminophenyl) phosphine] palladium (II) [PdCl 2 (Amphos) 2 ], (1,1'-bis (diphenylphosphine) ferrocene). Palladium (II) dichloride (dichloromethane adduct) and the like can be mentioned.
  • the amount of the palladium catalyst used is usually 0.05 to 0.2 mol, preferably 0.05 to 0.1 mol, based on 1 mol of the compound (3).
  • Examples of the base include cesium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide; and the like.
  • the reaction may be carried out under microwave irradiation in order to accelerate the reaction.
  • the reaction is usually carried out at 100 to 160 ° C, preferably 100 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours.
  • Process 3 the compound (IA-1) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • the hydrolysis reaction is carried out by a conventional method using an alkali.
  • Y 1 is N, X is NR Xa or O, and R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, -CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl. Representing a group, R 30b represents a hydrogen atom, NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a compound (I) that is a bioequivalent group to the carboxy group (ie, compound (IA)). -1a)), and compound (I) where Y 1 is N, X is NR Xa or O, and R 3 is a carboxy group (ie, compound (IA-2a)) are as shown below. , Can be produced by the route of reaction formula 2.
  • Step 4 In this step, compound (5) is reacted with compound (4) to produce compound (6). Alternatively, compound (3a) is reacted with compound (4) to produce compound (IA-1a). This step can be carried out in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1. Compound (4) and compound (5) can be produced by using commercially available products or by a known method.
  • Step 5 In this step, compound (6) is reacted with compound (1) to produce compound (IA-1a). Alternatively, compound (5) is reacted with compound (1) to produce compound (3a).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of an activator.
  • Compound (1) can be produced by using a commercially available product or by a known method. Alternatively, it can be produced by the reaction formula 8 or the reaction formula 9 described later, or a method similar thereto.
  • Compound (5) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of the compound (1) to be used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound (6) or the compound (5).
  • Compound (1) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the activator include phosphonium-based condensing agents such as bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBroP) and bromotris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BroP).
  • the amount of the activator used is usually 1.2 to 3.0 mol, preferably 1.2 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (6) or compound (5).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0-80 ° C, preferably 0-35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 72 hours, preferably about 1 to about 24 hours.
  • Step 6 the compound (IA-1a) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • the compound (IA-2a) is produced.
  • This step can be carried out in the same manner as in Step 3 of Reaction Scheme 1.
  • X is CH 2
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms
  • R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, -CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a is , Represents a hydrogen atom or C 1-4 alkyl group, where R 30b represents a hydrogen atom, NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a group bioequivalent to a carboxy group.
  • R 12 represents a C 1-4 alkyl group
  • -OSO 2 R 13 represents a leaving group
  • Examples of the "leaving group" represented by -OSO 2 R 13 include substituted sulfonyloxy groups such as a methanesulfonyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a benzenesulfonyloxy group and a p-toluenesulfonyloxy group.
  • Step 7 compound (2) and compound (7) are reacted to produce compound (8) (Mizorogi-Heck reaction).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a palladium catalyst and a base.
  • Compound (2) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of compound (7) include methyl acrylate, ethyl acrylate, and tert-butyl acrylate.
  • the amount of the compound (7) to be used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, based on 1 mol of the compound (2).
  • Compound (7) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • examples of the palladium source include palladium (II) chloride, palladium (II) acetate, tetrakistriphenylphosphine palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) and the like.
  • Ligands include bis [2- (diphenylphosphine) phenyl] ether (DPEphos), triphenylphosphine, 1,1'-bis (diphenylphosphine) ferrocene (dppf), and 4,5'-bis (diphenyl).
  • the amount of the palladium source used is usually 0.05 to 0.20 mol, preferably 0.05 to 0.10 mol, per 1 mol of compound (2).
  • the amount of the ligand used is usually 1.0 to 2.5 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, relative to 1 mol of the palladium source.
  • the palladium catalyst is prepared in the system from a palladium source and a ligand, or is prepared in advance. Examples of the base include triethylamine and potassium carbonate.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 5.0 mol, preferably 2.0 to 2.5 mol, per 1 mol of compound (2).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, N, N-dimethylacetamide; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 80 to 160 ° C, preferably 100 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 48 hours, preferably about 15 minutes to about 24 hours.
  • Process 8-1 In this step, compound (8) is subjected to a hydrolysis reaction to produce compound (8a).
  • the hydrolysis reaction is carried out by a conventional method using an acid such as trifluoroacetic acid, and when R 12 is a methyl group or an ethyl group, it is carried out by a conventional method using an alkali. ..
  • Process 8-2 In this step, compound (8a) is subjected to a reduction reaction to produce compound (8b).
  • the reduction reaction is usually carried out in a solvent with a reducing agent. If necessary, compound (8a) may be reacted with a chloroformate ester in the presence of a base to activate it, and then subjected to a reduction reaction.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 4.0 mol, relative to 1 mol of compound (8a).
  • chloroformic acid ester examples include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, isopropyl chloroformate and the like.
  • the amount of the chloroformate used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, based on 1 mol of the compound (8a).
  • Examples of the base include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, based on 1 mol of compound (8a).
  • the solvent examples include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; alcohols such as methanol and ethanol; water and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 6 hours, preferably about 15 minutes to about 1 hour.
  • Process 8-3 In this step, compound (8b) is reacted with the corresponding sulfonylating agent (R 13 SO 2 Cl) to produce compound (9).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the sulfonylating agent include trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
  • the amount of the sulfonylating agent used is usually 1.0 to 2.5 mol, preferably 1.0 to 1.3 mol, relative to 1 mol of compound (8b).
  • the base include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1.2 mol to a solvent amount, preferably 1.5 mol to a solvent amount with respect to 1 mol of the compound (8b).
  • the solvent include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane, and 1,4-dioxane; pyridine and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 12 hours.
  • Step 9 In this step, compound (9) is reacted with compound (10) to produce compound (11).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the amount of the compound (10) to be used is usually 0.5 to 2.0 mol, preferably 0.8 to 1.0 mol, based on 1 mol of the compound (9).
  • Compound (10) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of the base include triethylamine, cesium carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.5 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (9).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 130 ° C., preferably 100 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 3 hours.
  • Step 10 In this step, compound (11) is reacted with compound (4) to produce compound (IB-1). This step can be carried out in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (4) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Step 11 the compound (IB-1) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • the compound (IB-2) is produced. This step can be carried out in the same manner as in Step 3 of Reaction Scheme 1.
  • R 3 is a carbamoyl group (-CONH 2 ), a cyano group, the following groups:
  • Carbazole group (-CONNHN 2 ), the following groups:
  • compound (I) which is a C 1-4 alkylsulfonyl-carbamoyl group is produced by the route of reaction formulas 4 to 7 as shown below. can do.
  • the compounds (IC-1) used in the reaction formulas 4 and 6 include the compounds (IA-2), the compounds (IA-2a) and the compounds (IB-2) produced by the above reaction formulas 1 to 3. Is included.
  • Step 12 compound (IC-1) is reacted with ammonia to produce compound (IC-2).
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • compound (IC-1) may be activated with 1,1'-carbonyldiimidazole and then reacted with ammonia.
  • the compound (IC-1) includes the compound (IA-2), the compound (IA-2a) and the compound (IB-2) produced by the above reaction formulas 1 to 3.
  • Ammonia is usually used in the form of an aqueous solution. Ammonia is used in excess.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0-80 ° C, preferably 0-35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 2 hours.
  • Step 13 compound (IC-2) is subjected to a dehydration reaction to produce compound (IC-3).
  • the reaction is usually carried out in a solvent with a dehydrating agent.
  • the dehydrating agent include trifluoroacetic anhydride, cyanuric chloride and the like.
  • the amount of the dehydrating agent used is usually 1 to 5 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, based on 1 mol of the compound (IC-2).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 1 hour.
  • Step 14 the compound (IC-3) is reacted with hydroxylamine and then subjected to a cyclization reaction using 1,1'-carbonyldiimidazole to produce the compound (IC-4).
  • the oximeization reaction is usually carried out in a solvent.
  • Hydroxylamine may be a hydrochloride or a hydrate.
  • the amount of hydroxylamine used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (IC-3).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides; ethanol and other alcohols; water, acetonitrile, DMSO and the like.
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform
  • aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene
  • diethyl ether diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether,
  • the reaction is usually carried out at 35 to 120 ° C, preferably 35 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours.
  • a cyclization reaction using 1,1'-carbonyldiimidazole is subsequently carried out.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the amount of 1,1'-carbonyldiimidazole used is usually 1.0 to 2.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (IC-3).
  • the solvent the solvent used in the reaction with hydroxylamine is used.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 120 ° C, preferably 35 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to 12 hours.
  • Step 15 In this step, compound (IC-3) is subjected to a cyclization reaction using an azide to produce compound (IC-5).
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the azide include sodium azide, tributyltin azide, trimethylsilane azide and the like.
  • the amount of the azide used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, based on 1 mol of the compound (IC-3).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides; ethanol and other alcohols; water, acetonitrile, DMSO and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 150 ° C, preferably 35 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 3 to about 12 hours.
  • Step 16 In this step, compound (IC-2) is reacted with N, N-dimethylformamide dimethylacetal and then subjected to a cyclization reaction with hydrazine to produce compound (IC-6).
  • the reaction with N, N-dimethylformamide dimethylacetal is usually carried out in a solvent.
  • the amount of N, N-dimethylformamide dimethylacetal used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, based on 1 mol of compound (IC-2).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; alcohols such as ethanol; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 150 ° C., preferably 5.0 to 130 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 3 to about 12 hours.
  • a cyclization reaction using hydrazine is subsequently carried out.
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the amount of hydrazine used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (IC-2).
  • the solvent the solvent used in the reaction with N, N-dimethylformamide dimethylacetal is used.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 130 ° C., preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 12 hours.
  • Step 17 In this step, compound (IC-1) is reacted with hydrazine to produce compound (IC-7).
  • compound (IC-1) may be activated with 1,1'-carbonyldiimidazole and then reacted with hydrazine. The reaction is usually carried out in a solvent.
  • Hydrazine may be hydrochloride or hydrate. The amount of hydrazine used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 3.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (IC-1).
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane
  • N, N-dimethylformamide examples thereof include amides such as N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35-80 ° C, preferably 35-50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 2 hours.
  • Step 18 compound (IC-7) is subjected to a cyclization reaction using 1,1′-carbonyldiimidazole to produce compound (IC-8).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the amount of 1,1'-carbonyldiimidazole used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (IC-7).
  • Examples of the base include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (IC-7).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35-80 ° C, preferably 35-50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 16 hours.
  • Step 19 compound (IC-2 ) is reacted with the corresponding sulfonylating agent (R 32 SO 2 Cl) to produce compound (IC-9).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the amount of the sulfonylating agent used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, per 1 mol of compound (IC-2).
  • Examples of the base include triethylamine, ethyldiisopropylamine, pyridine, sodium hydride, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (IC-2).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0-80 ° C, preferably 0-35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably 30 minutes to about 6 hours.
  • Hall 3 represents a leaving group
  • PG represents a protecting group
  • Ph represents a phenyl group
  • LG represents a leaving group
  • W represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkoxy group, and other symbols are synonymous with the above.
  • Examples of the "leaving group” represented by Hal 3 include the same as those of Hal 1 and Hal 2.
  • Examples of the “protecting group” represented by PG include amino protecting groups such as tert-butoxycarbonyl group and benzyloxycarbonyl group; benzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxymethyl group, benzyl group, tert-butyldimethylsilyl group, etc. Hydroxy protecting groups such as the tetrahydropyranyl group; sulfanyl protecting groups such as the p-toluenesulfonyl group can be mentioned.
  • LG examples include substituted sulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, benzenesulfonyloxy group and p-toluenesulfonyloxy group.
  • Process 20 In this step, compound (12) is reacted with compound (13) and then subjected to a deprotection reaction to produce compound (1a).
  • the reaction with compound (13) is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (12) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of compound (13) used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.5 to 2.5 mol, relative to 1 mol of compound (12).
  • Compound (13) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of the base include triethylamine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (12).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • a deprotection reaction is subsequently carried out.
  • the deprotection reaction is carried out by a conventional method depending on the type of protecting group. For example, when PG is a tert-butoxycarbonyl group, it is carried out by treating with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrogen chloride.
  • Step 21 In this step, compound (14) is reacted with compound (15) (Wittig reaction) and then treated with an acid to produce compound (16).
  • the Wittig reaction is usually carried out in a solvent.
  • Compound (14) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Examples of the compound (15) include methoxymethylenetriphenylphosphine and the like.
  • the amount of compound (15) used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.5 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (14).
  • Compound (15) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , Ethers such as 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 120 ° C, preferably 35 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours. After completion of the Wittig reaction, treatment with an acid is subsequently carried out.
  • the treatment is usually carried out in a solvent.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • the amount of the acid used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, relative to 1 mol of compound (14).
  • the solvent the solvent used in the Wittig reaction is used.
  • the reaction is usually carried out at 0-80 ° C, preferably 35-50 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 24 hours.
  • Step 22 compound (16) is subjected to a reductive amination reaction using NR Xa H 2 to produce compound (1b).
  • the reaction is usually carried out in a solvent with a reducing agent.
  • the amount of NR Xa H 2 used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, relative to 1 mol of compound (16).
  • NR Xa H 2 can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the reducing agent include sodium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (16).
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and acetic acid.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours.
  • compound (16) may be reacted with hydroxylamine to obtain an oxime and then reduced to produce compound (1b).
  • the reaction of compound (16) with hydroxylamine is usually carried out in a solvent.
  • the amount of hydroxylamine used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.2 mol, per 1 mol of compound (16).
  • the solvent include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours.
  • the resulting oxime is then reduced. This reduction is usually carried out in a solvent with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, zinc, Raney nickel / hydrogen, palladium carbon / hydrogen and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of the oxime.
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 3 hours.
  • Process 23 In this step, compound (16) is subjected to a reduction reaction to produce compound (1c).
  • the reaction is usually carried out in a solvent with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride, diisobutylaluminum hydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, based on 1 mol of compound (16).
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 12 hours, preferably about 30 minutes to about 2 hours.
  • Process 24 In this step, compound (14) is reacted with nitromethane and then subjected to a reduction reaction to produce compound (1d).
  • the reaction with nitromethane is usually carried out in a solvent in the presence of ammonium acetate.
  • Compound (14) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of nitromethane used is usually 1.0 mol to a solvent amount, preferably 1.0 to 10 mol, per 1 mol of compound (14).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran and 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; acetic acid, water and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 120 ° C., preferably 50 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 2 to 12 hours.
  • a reduction reaction is subsequently carried out.
  • the reaction is usually carried out in a solvent using a reducing agent in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride or boron trifluoride diethyl ether complex.
  • a Lewis acid such as aluminum chloride or boron trifluoride diethyl ether complex.
  • it is carried out by hydrogenation in a solvent in the presence of hydrochloric acid and palladium carbon.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride, sodium triacetoxyborohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, based on 1 mol of compound (14).
  • the solvent examples include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; and the like.
  • the reaction is usually carried out at 35 to 100 ° C, preferably 35 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 30 minutes to about 6 hours.
  • Process 25 In this step, compound (14) is subjected to a reduction reaction to produce compound (17).
  • the step can be carried out in the same manner as in step 23 of Reaction Scheme 8.
  • Compound (14) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Step 26 the hydroxy group of compound (17) is converted to a leaving group to produce compound (18).
  • the reaction is usually carried out by reacting with a substituted sulfonyl chloride in the presence of a base in a solvent.
  • the substituted sulfonyl chloride include trifluoromethanesulfonyl chloride, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride and the like.
  • the amount of the substituted sulfonyl chloride used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (17).
  • the base include triethylamine and pyridine.
  • the amount of the base used is usually 1.0 mol to a solvent amount, preferably 1.0 mol to a solvent amount with respect to 1 mol of the compound (17).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; pyridine and the like.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 60 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 6 hours.
  • Process 27 In this step, compound (18) is subjected to a cyanation reaction and then subjected to a reduction reaction to produce compound (1d).
  • the cyanation reaction is usually carried out by reacting with a cyanating agent in a solvent.
  • the cyanating agent include potassium cyanide and sodium cyanide.
  • the amount of the cyanating agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (18).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 130 ° C., preferably 35 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 12 hours.
  • the reduction reaction is subsequently carried out.
  • the reaction is usually carried out in a solvent with a reducing agent.
  • the reducing agent include lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, Raney nickel-hydrogen, cobalt chloride, sodium borohydride and the like.
  • the amount of the reducing agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, per 1 mol of compound (18).
  • Solvents include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentyl methyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane and 1,4-dioxane; benzene, chlorobenzene, toluene and xylene. Aromatic hydrocarbons such as; etc.
  • the reaction is usually carried out at ⁇ 78 to 100 ° C., preferably 0 to 60 ° C.
  • the reaction time is usually about 30 minutes to about 24 hours, preferably about 1 to about 5 hours.
  • Z 4 is N, X is NH, R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms, and R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, -CONR 30a R 30b (formula).
  • R 30a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group
  • R 30 b represents a hydrogen atom, an NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a carboxy group biologically.
  • the equivalent groups, compound (I) (ie, compound (ID-1)), and Z 4 are N
  • X is NH
  • R 1a , R 1b , R 2a and R 2b are hydrogen atoms.
  • the compound (I) in which R 3 is a carboxy group that is, the compound (ID-2)
  • the route of the reaction formula 10 as shown below.
  • Step 28 In this step, compound (12) is reacted with compound (19) to produce compound (3b).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (12) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of compound (19) used is usually 1.0 to 3.0 mol, preferably 1.0 to 1.5 mol, relative to 1 mol of compound (12).
  • Compound (19) can be produced by using a commercially available product or by the route of Reaction Scheme 11 described later.
  • Examples of the base include triethylamine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (12).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • Process 29 In this step, compound (3b) is reacted with compound (4) to produce compound (ID-1). This step can be carried out in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (4) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Process 30 the compound (ID-1) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • This step can be carried out in the same manner as in Step 3 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (19) used in Reaction Scheme 10 can be produced by the route of Reaction Scheme 11 as shown below.
  • Step 31 compound (2) is reacted with ethanolamine to produce compound (20).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (2) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of ethanolamine used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (2).
  • Examples of the base include triethylamine, ethyldiisopropylamine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (2).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • Step 32 compound (20) is mesylated and then cyclized to produce compound (19).
  • the mesylation reaction is usually carried out by reacting with a mesylating agent in the presence of a base in a solvent.
  • the mesylating agent include methanesulfonyl chloride and methanesulfonic acid anhydride.
  • the amount of the mesylating agent used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (20).
  • the base include triethylamine and diisopropylamine.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (20).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 50 ° C, preferably 0 to 35 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • the cyclization reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the base include sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (20).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
  • 1,4-Dioxane and other ethers examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 80 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • Process 33 In this step, compound (21) is reacted with chloroacetyl chloride to produce compound (22).
  • the reaction is usually carried out in a solvent.
  • the reaction may be carried out in the presence of a base, if necessary.
  • Compound (21) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the amount of chloroacetyl chloride used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (21).
  • Examples of the base include triethylamine and ethyldiisopropylamine.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (21).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 30 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • compound (22) is borane-reduced and then cyclized to produce compound (19).
  • the borane reduction reaction is usually carried out in a solvent.
  • the borane reducing agent include a borane-tetrahydrofuran complex and the like.
  • the amount of the borane reducing agent used is usually 1.0 to 20 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (22).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 100 ° C, preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • the cyclization reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • the base include sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, potassium hydroxide and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (22).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
  • 1,4-Dioxane and other ethers examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 30 to 100 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • X is NCOR Xc
  • R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, ⁇ CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 30b is hydrogen.
  • An atom, representing an NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a compound (I) that is a bioequivalent group to a carboxy group (ie, compound (IE-1)), and X are NCOR. it is xc, and R 3 is carboxyl group (I) (i.e. compound (iE-2)), as shown below, can be prepared by the route in Scheme 12.
  • Process 35 In this step, compound (3c) is reacted with R Xc COOH or R Xc COCl, to produce compound (23).
  • R Xc COOH When using R Xc COOH is the reaction is usually in the presence of a condensing agent, carried out in a solvent, when using the R Xc COCl is the reaction is usually in the presence of a base, in a solvent Will be done.
  • Compound (3c) can be prepared using a commercially available product or according to Reaction Scheme 1 or 2. The amount of R Xc COOH or R Xc COCl, the compound (3c) with respect to 1 mol, usually 1.0-20 moles, preferably 1.0 to 10 mol.
  • RXc COOH or RXc COCl can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • the condensing agent include carbodiimide-based condensing agents such as 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (EDC / HCl); 4- (4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine-).
  • Triazine-based condensing agents such as 2-yl) -4-methylmorpholinium chloride-n-hydrate (DMT-MM); carbonate ester-based condensing agents such as 1,1-carbonyldiimidazole (CDI); diphenylphosphate Azide (DPPA); benzotriazole-1-yloxy-trisdimethylaminophosphonium salt (BOP reagent); 2-chloro-1-methyl-pyridinium iodide (Mukoyama reagent); thionyl chloride; lower alkyl halogitate such as ethyl chlorophosphate O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU); sulfuric acid; or a combination thereof.
  • CDI 1,1-carbonyldiimidazole
  • DPPA diphenylphosphate Azide
  • BOP reagent benzo
  • the amount of the condensing agent used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.5 mol, based on 1 mol of the compound (3c).
  • additives such as 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), N-hydroxysuccinimide (HOSu), and dimethylaminopyridine (DMAP) may be further added to the reaction.
  • the amount of the additive used is usually 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.5 mol, per 1 mol of compound (3c).
  • the base include triethylamine, diisopropylamine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, based on 1 mol of the compound (3c).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane.
  • 1,4-Dioxane and other ethers examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 50 to 150 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • Step 36 In this step, compound (23) is reacted with compound (4) to produce compound (IE-1). This step can be carried out in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (4) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Process 37 the compound (IE-1) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • a hydrolysis reaction when R 31 is a methyl group or an ethyl group
  • a catalytic reduction reaction when R 31 is a benzyl group.
  • X is NSO 2 RXd
  • R 3 is a C 1-4 alkoxy-carbonyl group, ⁇ CONR 30a R 30b (in the formula, R 30a represents a hydrogen atom or a C 1-4 alkyl group, and R 30b is , A hydrogen atom, representing an NH 2 or C 1-4 alkyl group), a cyano group, or a compound (I) that is a bioequivalent group to a carboxy group (ie, compound (IF-1)), and X.
  • Compound (I) in which is NSO 2 RXd and R 3 is a carboxy group that is, compound (IF-2)
  • Process 38 In this step, compound (1e) is reacted with RXd SO 2 Cl to produce compound (1f).
  • the reaction is usually carried out in a solvent in the presence of a base.
  • Compound (1e) can be produced using a commercially available product or according to Reaction Scheme 8.
  • the amount of RXd SO 2 Cl used is usually 1.0 to 10 mol, preferably 1.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (1e).
  • RXd SO 2 Cl a commercially available product is used.
  • the base include triethylamine, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, lithium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide and the like.
  • the amount of the base used is usually 2.0 to 10 mol, preferably 2.0 to 5.0 mol, relative to 1 mol of compound (1e).
  • Solvents include halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and chloroform; aromatic hydrocarbons such as benzene, chlorobenzene, toluene and xylene; diethyl ether, diisopropyl ether, cyclopentylmethyl ether, diphenyl ether, tetrahydrofuran, 1,2-dimethoxyethane. , 1,4-Dioxane and other ethers; examples thereof include N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and other amides.
  • the reaction is usually carried out at 0 to 150 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually about 15 minutes to about 24 hours, preferably about 15 minutes to about 6 hours.
  • Step 39 In this step, compound (1f) is reacted with compound (2) to produce compound (24).
  • This step can be carried out in the same manner as in Step 1 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (2) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Process 40 In this step, compound (3c) is reacted with RXd SO 2 Cl to produce compound (24). This step can be performed in the same manner as in step 38.
  • Compound (3c) can be prepared using a commercially available product or according to Reaction Scheme 1 or 2.
  • Step 41 In this step, compound (24) is reacted with compound (4) to produce compound (IF-1). This step can be carried out in the same manner as in Step 2 of Reaction Scheme 1.
  • Compound (4) can be produced by using a commercially available product or by a known method.
  • Step 42 the compound (IF-1) in which R 3a is COOR 31 is subjected to a hydrolysis reaction (when R 31 is a methyl group or an ethyl group) or a catalytic reduction reaction (when R 31 is a benzyl group).
  • a hydrolysis reaction when R 31 is a methyl group or an ethyl group
  • a catalytic reduction reaction when R 31 is a benzyl group.
  • the compound (I) obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by known means such as solvent extraction, liquid conversion, dissolution, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • compound (I) contains optical isomers, steric isomers, positional isomers, and rotational isomers, these are also contained as compound (I), and they are also contained as compound (I) by a synthesis method and a separation method known per se. Can be obtained as a single item.
  • the optical isomer is present in the compound (I)
  • the optical isomer separated from the compound is also included in the compound (I).
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter, also referred to as the compound of the present invention) is used as it is or mixed with a pharmacologically acceptable carrier or the like to prepare a pharmaceutical composition (also referred to as a drug). Therefore, it can be used as a preventive or therapeutic agent for various diseases described later for mammals.
  • a pharmaceutical composition also referred to as a drug
  • the pharmacologically acceptable carrier various conventional organic or inorganic carrier substances are used as preparation materials, and excipients, lubricants, binders, disintegrants in solid preparations; solvents in liquid preparations. , Dissolving aid, suspending agent, tonicity agent, buffering agent, soothing agent, etc. If necessary, preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, and sweeteners can also be used.
  • excipients are lactose, sucrose, D-mannitol, D-sorbitol, starch, pregelatinized starch, dextrin, crystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, gum arabic, pullulan, light Examples thereof include anhydrous silicic acid, synthetic aluminum silicate, and magnesium aluminometasilicate.
  • lubricant include magnesium stearate, calcium stearate, talc and colloidal silica.
  • binders are pregelatinized starch, sucrose, gelatin, gum arabic, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, trehalose, dextrin, purulan, hydroxypropyl cellulose, hydroxy.
  • examples thereof include propylmethyl cellulose and polyvinylpyrrolidone.
  • the disintegrant include lactose, sucrose, starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, croscarmellose sodium, carboxymethyl starch sodium, light anhydrous silicic acid, and low degree of substitution hydroxypropyl cellulose.
  • the solvent include water for injection, physiological saline, Ringer's solution, alcohol, propylene glycol, polyethylene glycol, sesame oil, corn oil, olive oil and cottonseed oil.
  • solubilizers are polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, trehalose, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate, sodium salicylate, sodium acetate. Can be mentioned.
  • suspending agents are surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, glycerin monostearate; polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone. , Hydrophilic polymers such as sodium carboxymethyl cellulose, methyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose; polysorbates, polyoxyethylene hydrogenated castor oil and the like.
  • the tonicity agent include sodium chloride, glycerin, D-mannitol, D-sorbitol and glucose.
  • Preferable examples of the buffer include a buffer solution such as phosphate, acetate, carbonate and citrate.
  • Preferable examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Preferable examples of preservatives include paraoxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenethyl alcohol, dehydroacetic acid and sorbic acid.
  • Preferable examples of antioxidants include sulfites, ascorbic acid salts and the like.
  • Suitable examples of colorants include water-soluble food tartrazines (eg, food colors such as edible reds 2 and 3, edible yellows 4 and 5, edible blues 1 and 2), water-insoluble lake pigments.
  • sweeteners include sodium saccharin, dipotassium glycyrrhizinate, aspartame and stevia.
  • Examples of the dosage form of the pharmaceutical composition include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, and orally disintegrating tablets), capsules (including soft capsules and microcapsules), granules, powders, and troches. , Suppositories, emulsions, suspensions, oral preparations such as film preparations (eg, orally disintegrating films); and injections (eg, subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, intraperitoneal injections, Non-drips), topical agents (eg, transdermal preparations, ointments), suppositories (eg, rectal suppositories, vaginal suppositories), pellets, nasal agents, pulmonary agents (inhalants), eye drops, etc.
  • tablets including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, and orally disintegrating tablets
  • capsules including soft capsules and microcapsules
  • Oral preparations can be mentioned. These can be safely administered orally or parenterally (eg, topically, rectal, intravenously), respectively. These preparations may be release control preparations (eg, sustained release microcapsules) such as immediate release preparations or sustained release preparations.
  • release control preparations eg, sustained release microcapsules
  • the pharmaceutical composition can be produced by a method commonly used in the field of formulation technology, for example, the method described in the Japanese Pharmacopoeia.
  • the content of the compound of the present invention in the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, the dose of the compound of the present invention, and the like, but is, for example, about 0.1 to 100% by weight.
  • coating may be applied for the purpose of masking the taste, enteric properties or persistence.
  • the coating base used for coating examples include a sugar coating base, a water-soluble film coating base, an enteric film coating base, and a sustained-release film coating base.
  • a sugar coating base white sugar is used, and one or more selected from talc, precipitated calcium carbonate, gelatin, gum arabic, pullulan, carnauba wax and the like may be used in combination.
  • the water-soluble film coating base include cellulosic polymers such as hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, and methyl hydroxyethyl cellulose; polyvinyl acetal diethylaminoacetate, aminoalkyl methacrylate copolymer E [Eudragit E (trade name)).
  • Synthetic polymers such as polyvinylpyrrolidone; polysaccharides such as purulan.
  • enteric film coating base include cellulosic polymers such as hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, carboxymethylethylcellulose, and cellulose acetate phthalate; metaacrylic acid copolymer L [Eudragit L (trade name)). ], Acrylic acid-based polymers such as methacrylic acid copolymer LD [Eudragit L-30D55 (trade name)], methacrylic acid copolymer S [Eudragit S (trade name)]; natural products such as cellac.
  • sustained-release film coating base examples include cellulosic polymers such as ethyl cellulose; aminoalkyl methacrylate copolymer RS [Eudragit RS (trade name)], ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer suspension [Eudragit]. NE (trade name)] and other acrylic acid-based polymers can be mentioned.
  • the above-mentioned coating base may be used by mixing two or more of them in an appropriate ratio. Further, at the time of coating, for example, a light-shielding agent such as titanium oxide or iron sesquioxide may be used.
  • the compounds of the present invention have low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genetic toxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, carcinogenicity), few side effects, and mammals (eg, humans, cows, horses, dogs, cats, etc.) It can be used as a prophylactic or therapeutic agent for various diseases or a diagnostic agent for monkeys, mice, rats).
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration subject, administration route, target disease, symptom, etc., but for example, when orally or parenterally administered to an adult patient, the usual single dose is about 0.01 to 100 mg / mg.
  • the body weight is kg, preferably 0.1 to 50 mg / kg body weight, more preferably 0.5 to 20 mg / kg body weight, and it is desirable to administer this amount once to three times a day.
  • the compound of the present invention is useful for the prevention or treatment of disorders related to EP2 and EP4 receptors.
  • the compounds of the present invention break covalent bonds attached to a carbonyl group in a biological environment (ie, any of an amidase, esterase or any of its appropriate equivalents capable of removing a prodrug group from a carboxylic acid group). In the presence of one or more enzymes capable of), they exhibit their activity as antagonists of the prostaglandin E2 receptors EP2 and EP4.
  • Diseases or disorders associated with EP2 and EP4 receptors are particularly-cancers (particularly melanoma including metastatic melanoma; lung cancer including non-small cell lung cancer; bladder cancer including bladder cancer, urinary epithelial cancer).
  • the compound of the present invention is particularly useful as a therapeutic agent for the prevention or treatment of cancer. They can be used as a single therapeutic agent or in combination with one or more chemotherapeutic agents and / or radiation and / or targeted therapies. Such combination therapies may be given simultaneously, separately or over a period of time.
  • the present invention relates to a pharmaceutically acceptable carrier substance: -Compound of the present invention; -And one or more cytotoxic chemotherapeutic agents; It also relates to pharmaceutical compositions containing and.
  • the present invention further -Pharmaceutically acceptable carrier substances and: --With a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention; -A description of how to use the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer in combination with chemotherapy and / or radiation therapy and / or targeted therapy; Also related to kits that include.
  • radiotherapy means the medical use of ionizing radiation in the prevention (adjuvant therapy) and / or treatment of cancer; external and internal radiation therapy. including.
  • targeted therapy refers to cancer prevention (adjuvant therapy) and / or cancer prevention (adjuvant therapy) using one or more anti-neoplastic agents such as small molecules or antibodies that act on specific types of cancer cells or stromal cells. Or it means treatment.
  • Certain targeted therapies block the action of certain enzymes, proteins or other molecules involved in the growth and spread of cancer cells.
  • Other types of targeted therapy help the immune system kill cancer cells (immunotherapy); or inhibit angiogenesis, new blood vessel growth and formation within the tumor; or direct toxic substances to the cancer cells. Deliver and kill.
  • targeted therapies that are particularly suitable for combination with the compounds of the invention are immunotherapy, in particular immunotherapy targeting programmed cell death receptor 1 (PD-1 receptor) or its ligand PD-L1 (Zelenay et al., 2015). , Cell 162, 1-14; Yongkui Li et al., Oncoimmunology 2016, 5 (2): e1074374).
  • PD-1 receptor programmed cell death receptor 1
  • PD-L1 its ligand PD-L1
  • the term "targeted therapy” specifically means the following agents, etc .: a) Epithelial growth factor receptor (EGFR) inhibitor or blocking antibody (eg, Gefitinib, Erlotinib, Afatinib, Icotinib, Lapatinib, Lapatinib, Panitumumab, Panitumumab, Panitumumab, Panitumumab, Panitumumab ), Nimotuzumab, Matuzumab and Cetuximab); b) RAS / RAF / MEK pathway inhibitors (eg, vemurafenib, sorafenib, dabrafenib, GDC-0879, PLX-4720, LGX818, RG7304, trametinib (Trametinib) Cobimetinib (GDC-0973 / XL518), Binimetinib (MEK162, ARRY-162)
  • EGFR Epithelial growth
  • PD1 agent anti-PD1L antibody such as BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (durvaluumab) (MEDI4736), etc.
  • anti-PD1L antibody such as BMS-936559, atezolizumab (MPDL3280A, RG7446), MEDI4736, avelumab (MSB0010718C), durvalumab (durvaluumab) (MEDI4736), etc.
  • Anti-CTLA-4 antibody such as tremilumab
  • anti-lymphocyte such as BMS-986016, IMP701, MK-4280, ImmuFact IMP321
  • anti-T cell immunoglobulin mutin such as MBG453 3 (TIM-3) antibody
  • anti-CD137 / 4-1BB antibody such as BMS-663513 / urelumab, PF-05082566
  • T-cell immune receptor (TIGIT) having anti-Ig and ITIM domains such as RG6058 (anti-TIGIT, MTIG7192A).
  • Antibodies anti T cell immunoreceptor with Ig and IIM antibodies (TIGIT) antibodies); f) Vaccine therapy approach (eg, dendritic cell vaccine therapy, peptide or protein vaccine therapy (eg, using gp100 peptide or MAGE-A3 peptide); g) Granulocyte monocytic colony stimulator (GMCSF) gene-transfected tumor cell vaccine (GVAX) or Fms-related tyrosine kinase 3 (Flt-3) ligand gene-transfected tumor cell vaccine (FVAX) or Toll-like receptor-enhanced GM- Reintroduction of patient-derived or allogenic (non-autologous) cancer cells genetically modified to secrete immunomodulatory factors such as CSF tumor-based vaccine (TEGVAX); h) T cell-based adoptive immunotherapy such as chimeric antigen receptor (CAR) modified T-cells (eg, CTL019); i) Cytokine or immunocytokine-based
  • Sequence protein (designed antibody repeat proteins) (DARPINS), bispecific T cell engager (BITE, eg, AMG103, AMG330); o) Antibodies or low molecular weight inhibitors targeting the colony stimulating factor 1 receptor (CSF-1R) (eg, Emactuzumab (RG7155), Cabirarizumab (FPA-008), PLX3397); p) Drugs that target immune cell checkpoints on natural killer cells, such as antibodies against killer cell immunoglobulin-like receptors (KIR) (eg, lilylumab (IPH2102 / BMS-986015)); q) Adenosine receptor or a drug that targets the uclease CD39 and CD73 that convert ATP to adenosine (MEDI9447 (anti-CD73 antibody), PBF-509; CPI-444 (adenosine A2a receptor antagonist).
  • CSF-1R colony stimulating factor 1 receptor
  • KIR killer cell immunoglobulin-like receptors
  • immune checkpoint inhibitors such as those listed in e) and, in particular, those targeting programmed cell death receptor 1 (PD-1 receptor) or its ligand PD-L1 preferable.
  • chemotherapy means the treatment of cancer with one or more cytotoxic anti-neoplastic agents ("cytotoxic chemotherapeutic agents"). Chemotherapy is often combined with other cancer treatments such as radiation therapy or surgery. The term specifically refers to conventional cytotoxic chemotherapeutic agents that act by killing fast-dividing cells (which is one of the main properties of most cancer cells). Chemotherapy may use one drug at a time (single-agent chemotherapy) or several drugs at a time (combination chemotherapy or multi-drug chemotherapy). Chemotherapy with drugs that change to cytotoxic activity only by exposure to light is called photochemotherapy or photodynamic therapy.
  • cytotoxic chemotherapeutic agent or “chemotherapeutic agent” means an active anti-neoplastic agent that causes cell death or cell necrosis.
  • chemotherapeutic agent means an active anti-neoplastic agent that causes cell death or cell necrosis.
  • conventional cytotoxic chemotherapeutic agents such as: a) Alkylating agents (eg, mechloretamine, chlorambucil, cyclophosphamide, ifofamide, ifofamide, streptozocin, streptozocin, dacarbazine, dacarbazine, dacarbazine, dacarbazine, chlorambucil, cyclophosphamide, ifofamide, streptozocin, streptozocin, dacarbazine.
  • Alkylating agents eg, mechloretamine, chlorambucil, cyclophosphamide, ifofamide, ifofamide, streptozocin, strept
  • melphalan dacarbazine, temozolomid, photomustine, thiotepa or altretamine; in particular cyclophosphamide, carmustine, melphalan, dacarbazine or temozolomid).
  • b) Platinum preparations (particularly cisplatin, carboplatin or oxaliplatin); c) Metabolic antagonists (eg, 5-fluorouracil, folic acid / leucovorin, capecitabine, 6-mercaptopurine, methotrexate, gemcitabine, gemcitabine) , Fludarabin or pemetrexed; in particular 5-fluorouracil, folic acid / leucovorin, capecitabine, methotrexate, gemcitabine or pemetrexed); d) Antitumor antibiotics (eg daunorubicin, doxorubicin, epirubicin, idarubicin, actinomycin-D (actinomycin-D), bleomycin (bleomycin) C) or mitoxantrone; especially doxorubicin); e) Threaded mitotic inhibitors (eg, paclitaxel, docetaxel, ixavepilone, vinblastine,
  • Topoisomerase inhibitors eg, etoposide, teniposide, topotecan, irinotecan, diflomotecan or diflomotecan, or elomotecan, especially elomotecan.
  • preferred cytotoxic chemotherapeutic agents are the above alkylating agents (particularly prodrugs thereof such as fotemstin, cyclophosphamide, ifosfamide, carmustin, dacarbazine and especially temozolomide; or these.
  • Chemotherapy may be given for therapeutic purposes, or may be aimed at prolonging life or improving symptoms.
  • -Combined modality chemotherapy is the use of drugs in conjunction with other cancer treatments such as radiation therapy or surgery.
  • -Induction chemotherapy is the first-line treatment of cancer with chemotherapeutic agents. This type of chemotherapy is used for therapeutic purposes.
  • -Consolidation chemotherapy is given after remission for the purpose of prolonging the overall disease-free period and improving overall survival.
  • the drug administered is the same as the drug that resulted in remission.
  • -Intensification chemotherapy is the same as continuation chemotherapy, but a different drug from induction chemotherapy is used.
  • -Combination chemotherapy treats a patient with many different drugs at the same time. These drugs differ in mechanism and side effects. The greatest advantage is that the chances of developing resistance to any one drug are minimized. Also, the drug is often used in lower doses, reducing toxicity.
  • -Neoadjuvant chemotherapy is given prior to local treatment such as surgery and aims to shrink the primary tumor. It is also given to cancers at high risk of micrometastatic conditions.
  • -Adjuvant chemotherapy is given after local treatment (radiation therapy or surgery). There is little evidence of the presence of cancer, but it can be used when there is a risk of recurrence. It is also useful in killing any cancerous cells that have spread to other parts of the body. These micrometastases can be treated with adjuvant chemotherapy and the recurrence rate by these disseminated cells can be reduced.
  • -Maintenance chemotherapy is a low-dose treatment that is repeated to prolong remission.
  • -Salvage chemotherapy or palliative chemotherapy is not intended for treatment, but is given solely to reduce the burden on the tumor and extend life expectancy. A better toxicity profile is generally required for these regimens.
  • the term "simultaneously" as used in the context of dosage forms means that, in this patent application, the dosage form in question is approximately co-administration of two or more active ingredients and / or therapies; co-administration. It is understood that subject will be exposed to two or more active ingredients and / or treatment at the same time.
  • the two or more active ingredients may be administered as a fixed dose communication or (eg, two or more different pharmaceuticals that should be administered approximately simultaneously by the same route of administration). It may be administered as an equivalent non-fixed dose communication (by using a specific composition) or by a non-multidrug mixture using two or more different routes of administration.
  • the administration results in the subject being exposed to two or more active ingredients and / or treatment essentially simultaneously.
  • the EP2 / EP4 antagonists of the invention may be used "simultaneously" in some cases.
  • multidrug mixture means a dosage form, in the present application, it means that the relevant dosage form is the administration of one pharmaceutical composition having two or more active ingredients. ..
  • the term "separately" as used in the context of dosage forms means that, in this patent application, the dosage form in question is administration of two or more active ingredients and / or at different points of time of treatment; Separate administration leads to a therapeutic phase in which the subject is simultaneously exposed to two or more active ingredients and / or treatment (eg, at least 1 hour, especially at least 6 hours, especially at least 12 hours), but separate administration Understand that a subject may lead to a therapeutic phase that is exposed to only one of two or more active ingredients and / or treatments for a period of time (eg, at least 12 hours, especially at least 1 day). Will be done.
  • Separate administrations in particular, give at least one of the active ingredient and / or treatment at a cycle substantially different from daily administration (eg, once or twice daily) (eg, one active ingredient). And / or treatment is given once or twice a day, another is given, for example, every other day, or once a week, or at longer intervals).
  • daily administration eg, once or twice daily
  • / or treatment is given once or twice a day, another is given, for example, every other day, or once a week, or at longer intervals.
  • the EP2 / EP4 antagonists of the invention may be used "separately" in some cases.
  • Administration "over a period of time” means, in this patent application, administration of two or more active ingredients and / or treatments at different times in succession.
  • the term specifically refers to a method of administration in which one or more of the other is initiated after the entire administration of one active ingredient and / or treatment has been completed. In this case, it is possible to administer one of the active ingredient and / or the treatment for several months followed by the other or the other active ingredient and / or the treatment.
  • Administration "over a period of time” is also optional, further in the treatment in which the compounds of the invention begin after the completion of initial chemotherapy (eg, induction chemotherapy) and / or radiotherapy and / or targeted therapy.
  • initial chemotherapy eg, induction chemotherapy
  • radiotherapy and / or targeted therapy eg, consolidation, integration, adjuvant or maintenance therapy; or similar
  • Including situations used (in combination with radiotherapy) such additional / ongoing chemotherapy and / or radiotherapy treatments and / or targeted therapy treatments are not administered simultaneously, separately or "in the same cycle”. It is done over a period of time, which means.
  • the compounds of the invention are also useful in methods of regulating an immune response in a subject having a tumor, having an effective amount of the compound of the invention administered, the effective amount regenerating the immune system in the subject's tumor.
  • Activation; especially the effective amount is: -Prevents localization of paraneoplastic macrophages to tumor-promoting M2 macrophages; and / or -Down-regulates activation, proliferation and / or effector function of immunosuppressive cells (particularly regulatory T cells (Treg) and / or myeloid-derived suppressor cells (MDSC)) accumulated in tumors; and / or , -Upregulate the expression of IFN- ⁇ and / or TNF- ⁇ and / or IL-12 and / or IL-2 in immune cells such as natural killer cells, T-cells, dendritic cells and macrophages (tumor cell apoptosis) And / or induce suppression of tumorigenesis); and / or -Directly or indirectly interfere
  • the compounds of the invention are also useful in methods of reducing tumor growth and / or reducing tumor size in tumor-bearing subjects with effective amounts of administration of the compounds of the invention; said effective.
  • the amount down-regulates tumor angiogenesis (especially by reducing the motility and / or survival of endothelial cells and / or by reducing the expression of VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor); and / Or the effective amount attenuates tumor cell survival (especially through inhibition of PI3K / AKT and MAPK signaling) and / or induces tumor cell apoptosis.
  • the compounds of the invention are also useful in methods of regulating an immune response in a subject having a tumor, having an effective amount of the compound of the invention administered; the effective amount re-repairs the immune system in the subject's tumor. Activation; The effective amount activates cytotoxicity and cytokine production of natural killer cells and / or cytotoxic T-cells.
  • the nuclear magnetic resonance spectrum was measured using JNM-AL300, 400JJYH manufactured by JEOL Ltd. or AVANCETM III HD NanoBay 400 MHz manufactured by Burker. 1 1 H NMR was measured at 300 MHz with reference to tetramethylsilane, and 19 F NMR was measured at 283 MHz with reference to CCl 3 F.
  • Mass spectrometry was measured using a liquid chromatograph mass spectrum system (LCMS6120B) manufactured by Agilent Technologies.
  • Methyl 3 is a crude product of 6-chloro-N- (2- (6,7-difluoro-4-methoxy-2-methylbenzimidazol-1-yl) ethyl) pyrimidin-4-amine obtained in step 4.
  • Step 6 6- (2- (6,7-difluoro-4-methoxy-2-methylbenzimidazol-1-yl) ethylamino) pyrimidine-4-yl) -3-ethoxythiophene-2-carboxylic acid
  • Methyl 5- (6- (2- (6,7-difluoro-4-methoxy-2-methylbenzimidazol-1-yl) ethylamino) pyrimidine-4-yl) -3-ethoxythiophene obtained in step 5 -2-carboxylate (31 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (2.0 mL) and methanol (1.0 mL), 1N sodium hydroxide aqueous solution (2.0 mL) was added, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 23 hours.
  • 1,1′-carbonyldiimidazole 300 mg was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. Water was added to the reaction mixture at room temperature, the mixture was extracted with ethyl acetate, tetrahydrofuran and methanol, washed with water and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure and the resulting solid was washed with diisopropyl ether to give 610 mg of the title compound as a white solid.
  • 420 mg of the title compound was obtained as a white solid.
  • Step 2 5- (6- (2- (6,7-difluoro-4-methoxy-3-methyl-2-oxobenzimidazol-1-yl) ethylamino) pyrimidine-4-yl) -3-ethoxythiophene-2- carboxylic acid
  • Step 2 6-Chloro-3-fluoro-N- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) -4-iodopyridine-2-amine and 6-chloro-3-fluoro -N- (2- (7-Fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) -2-iodopyridine-4-amine
  • 6-Chloro-3-fluoro-2,4-diiodopyridine (100 mg), 2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethaneamine hydrochloride obtained in step 1 (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) 110 mg) and cesium fluoride (240 mg) were suspended in DMSO (5.0 mL) and stirred at 130 ° C. for 2 hours. Water was added at room temperature, the resulting solid was washed with water, and the obtained solid was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane) to 6-chloro-3-fluoro-N- (2- (7-fluoro-).
  • Step 4 6-Chloro-3-fluoro-2- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethylamino) pyridin-4-yl) -3-ethoxythiophene-2 -carboxylic acid
  • Step 2 5- (6-Chloro-3-fluoro-4- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) -3-ethoxythiophene-2 -carboxylic acid
  • Methyl 5- (6-chloro-3-fluoro-4- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethylamino) pyridine-2-yl) obtained in step 1) From -3-ethoxythiophene-2-carboxylate (45 mg), 20 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Step 6 of Example 1.
  • Example 1 from the crude product of tert-butyl N- (2- (4-methoxy-6-methyl-7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-7-yl) ethyl) carbamate obtained in step 1.
  • 330 mg of the title compound was obtained as a white solid.
  • 1 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d 6 ) ⁇ 8.38 (1H, s), 8.09 (3H, br s), 6.31 (1H, s), 4.41 (2H, t, J) 6.9 Hz), 4.02 (3H, s), 3.14-3.20 (2H, m), 2.44 (3H, s).
  • Example 1 from a crude product of tert-butyl N- (2- (4-methoxy-2-methyl-1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-1-yl) ethyl) carbamate obtained in step 1.
  • the crude product of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Step 3.
  • 63 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • 1 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 8.32 (1H, s), 8.15 (1H, d, J 5.6 Hz), 6.73 (1H, s), 6.52-6 .58 (2H, m), 6.23-6.27 (1H, m), 4.45-4.52 (2H, m), 4.00 (3H, s), 3.99-3.99 (2H, m), 2.41 (3H, s).
  • Example 1 from 2-chloro-N- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) pyridine-4-amine (2.0 g) obtained in step 1. In the same manner as in Step 5, 2.6 g of the title compound was obtained as yellow crystals.
  • Step 1 of Example 1 from 6-chloro-N- (2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) pyrazine-2-amine (24 mg) obtained in step 1.
  • 14 mg of the title compound was obtained as a yellow oil.
  • 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 ) ⁇ 8.20 (1H, s), 7.71 (1H, s), 7.30 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J 12.
  • 22 mg of the title compound was obtained as a yellow oil.
  • 31 mg of the title compound was obtained as a light brown solid.
  • step 2 The 3- (2-chloropyridin-4-yl) propa-2-enoic acid (340 mg) obtained in step 2 was suspended in tetrahydrofuran (10 mL), and triethylamine (340 ⁇ L) and ethyl chloroformate (230 ⁇ L) were suspended. ) was added at 0 ° C. and stirred at 0 ° C. for 10 minutes. The resulting solid was filtered and the filtrate was added to a mixture of sodium borohydride (410 mg), tetrahydrofuran (10 mL) and methanol (2 mL) at 0 ° C. and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • sodium borohydride 410 mg
  • tetrahydrofuran 10 mL
  • methanol 2 mL
  • Paratoluenesulfonyl chloride (270 mg) was added to the mixture of 3- (2-chloropyridin-4-yl) propan-1-ol (250 mg) and pyridine (2 mL) obtained in step 3 at room temperature to room temperature.
  • pyridine (2 mL) obtained in step 3 at room temperature to room temperature.
  • Dilute hydrochloric acid was added to the reaction mixture at room temperature, extracted with ethyl acetate, washed with dilute hydrochloric acid and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 180 mg of the title compound as a colorless oil.
  • Step 5 (3- (2-chloropyridin-4-yl) propyl) -7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole
  • step 5 From 1- (3- (2-chloropyridin-4-yl) propyl) -7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole (110 mg) obtained in step 5, the same procedure as in step 5 of Example 1 was carried out. As a result, 160 mg of the title compound was obtained as a yellow solid.
  • Step 7 3-ethoxy-5- (4- (3- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) propyl) pyridin-2-yl) thiophene-2-carboxylic acid
  • Step 2 2- (7-Fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) -N-methylethaneamine hydrochloride
  • Step 5 3-ethoxy-5-(6-((2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) methylamino) pyrimidine-4-yl) thiophene-2-carboxylic acid
  • 8.6 mg of the title compound was obtained as a yellow powder.
  • Step 2 2- (6,7-difluoro-2,4-dimethoxybenzimidazol-1-yl) ethaneamine trifluoroacetate
  • Example 1 from 6-chloro-N- (2- (6,7-difluoro-2,4-dimethoxybenzimidazol-1-yl) ethyl) pyrimidin-4-amine (81 mg) obtained in step 3
  • the product of the title compound was obtained as a white solid in the same manner as in Step 5.
  • Step 5 6- (2- (6,7-difluoro-2,4-dimethoxybenzimidazol-1-yl) ethylamino) pyrimidine-4-yl) -3-ethoxythiophene-2-carboxylic acid
  • Step 2 (2- (Difluoromethyl) -6,7-difluoro-4-methoxybenzimidazol-1-yl) ethaneamine hydrochloride
  • a crude product of the title compound was obtained as a gray solid in the same manner as in Step 3.
  • Step 5 (6- (2- (2- (difluoromethyl) -6,7-difluoro-4-methoxybenzimidazol-1-yl) ethylamino) pyrimidine-4-yl) -3-ethoxythiophene-2-carboxylic acid acid
  • 2,3-Difluoro-4-iodopyridine 180 mg
  • 2- (7-fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethaneamine hydrochloride 100 mg
  • ethyldiisopropylamine 350 ⁇ L
  • Potassium carbonate 300 mg
  • N, N-dimethylformamide 3.0 mL
  • Example 11 from 2-chloro-3-fluoro-4-iodopyridine (130 mg) and 2- (6,7-difluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethaneamine hydrochloride (87 mg) In the same manner as in Step 1, 58 mg of the title compound was obtained as a white solid.
  • Example 1 from 2-chloro-N- (2- (6,7-difluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethyl) pyridine-4-amine (79 mg) obtained in step 1. In the same manner as in Step 5, 31 mg of the title compound was obtained as a pale yellow solid.
  • 21 mg of the title compound was obtained as a pale yellow powder.
  • the crude product of the title compound was obtained as a light brown solid in the same manner as in 3.
  • Step 5 3-ethoxy-5-(4-((2- (3,3,7-trifluoro-4-methoxy-2-oxoindoline-1-yl) ethyl) amino) pyridine-2-yl) thiophene-2- carboxylic acid
  • Step 2 5- (4- (2- (7-Fluoro-4-methoxy-2-methylindole-1-yl) ethylamino) pyridin-2-yl) -2-methylpyrazole-3-carboxylic acid
  • a solution of 1-methyl-2-pyrrolidinone (20 mL) was stirred at 80 ° C. for 1.5 hours. Water was added to the reaction mixture, the mixture was extracted with ethyl acetate, washed with water and saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The residue was purified by column chromatography (ethyl acetate / hexane) to give 1.1 g of the title compound as a pale yellow oil.
  • Step 6 4- (Aziridine-1-yl) -2-chloropyridine

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Abstract

本発明の目的は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を有し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等として有用な新規な化合物の提供。　本発明は、下記式（Ｉ）：［式中の各記号は明細書に記載の通りである。］ で表される化合物またはその薬学的に許容される塩、および当該化合物を有効成分とする、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等に関する。

Description

プロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアルアンタゴニスト
　本発明は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を有し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等として有用な複素環化合物に関する。
　プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）は、炎症及び癌と関連する広範囲の生物学的効果を誘発できる生理活性脂質である。ＰＧＥ２は、脂質のプロスタノイド受容体ファミリーに属する。シクロオキシゲナーゼ（ＣＯＸ）は、プロスタグランジンＰＧＤ２、ＰＧＥ２、ＰＧＦ２α、プロスタサイクリンＰＧＩ２及びトロンボキサンＴＸＡ２からなるプロスタノイドと呼ばれる生物学的メディエーターの合成における律速酵素である。プロスタノイドは、７つの膜貫通Ｇ－タンパク質結合レセプター（ＧＰＣＲ）の活性化を介して機能し、特に、ＥＰ１、ＥＰ２、ＥＰ３及びＥＰ４はＰＧＥ２に対するレセプターである。ＰＧＥ２によるＥＰ２及びＥＰ４の活性化はアデニルシクラーゼを刺激し、細胞質ｃＡＭＰレベルの上昇を招き、その典型的なエフェクターであるプロテインキナーゼＡを介して、多くのダウンストリーム事象を開始する。加えて、ＰＧＥ２はまた、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＲａｓ－ＭＡＰＫ／ＥＲＫシグナル伝達を介してシグナル伝達を行うことができる。
　癌は世界中で主たる死亡原因となっている。腫瘍は、異常増殖する悪性癌細胞だけでなく、機能的に支持する微小環境からもなる。この腫瘍微小環境は、複雑に配置された細胞、細胞外マトリックス成分及びシグナル伝達分子からなり、間質及び腫瘍細胞の間の伝達の変化により確立される。腫瘍のサイズが大きくなるにつれ、それらは、（血管の成長を促進する）血管新生因子等の腫瘍の成長を助けることができ、又は、宿主の免疫応答の攻撃からの回避を助けることができる種々の因子の産生を誘発する。ＰＧＥ２は、腫瘍において産生されるそのような免疫調節因子である。
　ＣＯＸ２は、主にＰＧＥ２を介して、腫瘍の全体的な成長を促進し、上方制御され、一般的な癌、特に、大腸、胃、食道、膵臓、乳及び卵巣癌の多くにおいて臨床転帰に相関することが十分に確立されている。ＣＯＸ－２及びＰＧＥ２の高い発現レベルは、腫瘍性形質転換、細胞増殖、血管新生、侵襲性、転移及び免疫回避と関連している。
　特許文献１には、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２および／またはＥＰ４の調節剤が、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等として有用であることが示唆されている。
　特許文献１～６には、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２および／またはＥＰ４の調節剤として有用な化合物が開示されている。
ＷＯ２０１７／０８５１９８ ＷＯ２０１８／２１０９８７ ＷＯ２０１８／２１０９８８ ＷＯ２０１８／２１０９９２ ＷＯ２０１８／２１０９９４ ＷＯ２０１８／２１０９９５
　本発明の目的は、プロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を有し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等として有用な新規な化合物の提供にある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、下記式（Ｉ）で表される化合物またはその薬学的に許容される塩の、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を見い出し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等としての有用性を見い出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］　下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
［式中、
環Ａは６員芳香環を表し、環Ｂは５員環を表し、かつ環Ａと環Ｂは縮合しており；
Ｚ１は、ＣまたはＮを表し；
Ｚ２は、ＣＲＺ２ａ、ＣＲＺ２ａＲＺ２ｂ、ＮまたはＮＲＺ２ａを表し；
Ｚ３は、ＣＲＺ３ａ、ＣＲＺ３ａＲＺ３ｂ、ＮまたはＮＲＺ３ａを表し；
Ｚ４は、ＣまたはＮを表し；
Ｚ５は、ＣＲＺ５またはＮを表し；
Ｚ６は、ＣＲＺ６またはＮを表し；
ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂ、ＲＺ３ａ、ＲＺ３ｂ、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７およびＲＺ８は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表すか、あるいはＲＺ２ａおよびＲＺ２ｂ、並びにＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂは、独立してそれぞれ、一緒になってオキソを形成するか、またはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、並びにＲ１ａおよびＲ２ａは、独立してそれぞれ、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
Ｘは、ＣＲＸａＲＸｂ、ＮＲＸａまたはＯを表し；
ＲＸａおよびＲＸｂは、独立してそれぞれ、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、ＣＯＲＸｃ、またはＳＯ２ＲＸｄを表し；
ＲＸｃおよびＲＸｄは、独立してそれぞれ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ３－４フルオロシクロアルキル基を表し；
環Ｃは６員Ｎ含有芳香族複素環を表し；
Ｙ１は、ＣＲＹ１またはＮを表し；
Ｙ２は、ＣＲＹ２またはＮを表し；
Ｙ３は、ＣＲＹ３またはＮを表し；
Ｙ４は、ＣＲＹ４またはＮを表し；
但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち、少なくとも１つはＮであり；
ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３およびＲＹ４は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基を表し；環Ｄは５員または６員芳香環を表し；
Ｒ３は、カルボキシ基、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基を表し；
Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し；
ｎは、０～４の整数を表す；
但し、Ｚ１がＣ、Ｚ２がＣＨまたはＣＦ、Ｚ３がＣＲＺ３ａ、Ｚ４がＮ、Ｚ５がＣＲＺ５、Ｚ６がＣＲＺ６、ＸがＮＨ、Ｙ１がＮ、Ｙ２がＣＲＹ２、かつＹ３がＮであるとき、Ｙ４は、ＣＲＹ４ａ（式中、ＲＹ４ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基である。）またはＮである。］
で表される化合物またはその塩。
［２］　環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は上記［１］と同義である。）
で表される部分構造から選択される、上記［１］記載の化合物またはその塩。
［３］　環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル基であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル基であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；かつ
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子である、
上記［１］記載の化合物またはその塩。
［４］　縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）～（ＡＢ８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
（式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は上記［１］と同義である。）
で表される部分構造から選択される、上記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［５］　縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ５）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基またはハロゲン原子であり；
ＲＺ２ｂが、ハロゲン原子であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ１－４フルオロアルキル基であるか、あるいは、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂが、一緒になってオキソを形成し；
ＲＺ５が、ハロゲン原子であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基である、
上記［１］～［３］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［６］　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
（式中、＊は結合位置を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し、Ｒ３は上記［１］と同義である。）
で表される部分構造から選択される、上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［７］　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３）、（Ｄ１０）、（Ｄ１２）、（Ｄ２５）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｒ４ｄが、水素原子であり；かつ
Ｒ３が、上記［１］と同義である、
上記［１］～［５］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［８］　Ｒ３で表されるカルボキシ基と生物学的に等価な基が、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
（式中、＊は結合位置を表し、Ｒ３２は、Ｃ１－４アルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基を表す。）
で表される基から選択される、上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［９］　Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
で表される基であり；
Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基である、
上記［１］～［７］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１０］　Ｘが、ＣＨ２またはＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、ＣＯＲＸｃまたはＳＯ２ＲＸｄであり；
ＲＸｃが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基であり；かつ
ＲＸｄが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基である、
上記［１］～［９］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１１］　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、上記［１］～［１０］のいずれかに記載の化合物またはその塩。
［１２］　上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
［１３］　上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、プロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアルアンタゴニスト。
［１４］　上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤。
［１５］　癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療；又は、雌の受精の制御に使用するための、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
［１６］　上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル阻害方法。
［１７］　上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療方法；又は、雌の受精の制御方法。
［１８］　癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤を製造するための、上記［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
　本発明によれば、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を有し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等として有用な化合物を提供できる。
実施例７とコントロール(vehicle)の相対腫瘍体積を示す。
　以下、本明細書中で用いられる基の定義について詳述する。特記しない限り基は、以下の定義を有する。
　本明細書中、式で表される化合物を、「化合物」に式の番号を付して示す。例えば、式（Ｉ）で表される化合物を「化合物（Ｉ）」と示す。
　本明細書中「～」または「－」で表される数値範囲は、「～」または「－」の前後の数字を下限値または上限値とする数値範囲を意味する。
　本明細書中、元素記号「Ｃ」に「－」の前後の数字で数値範囲を付したものを任意の基の名称に付して示す場合には、「－」の前後の数字を下限値または上限値とする整数個の炭素数である任意の基それぞれを示している。例えば、炭素数が１～３個であるアルキル基を「Ｃ１－３アルキル基」と示すことがあるが、これは、－ＣＨ３、－Ｃ２Ｈ５、－Ｃ３Ｈ７等のそれぞれを示している。他の基についても同様である。
　本明細書中、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
　本明細書中、「Ｃ１－４アルキル基」とは、炭素数１～４の、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－４アルキル基」としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－２アルキル基」とは、炭素数１～２の、直鎖状または分岐鎖状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ１－２アルキル基」としては、メチル、エチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－４アルコキシ基」とは、式Ｒ’Ｏ－（ここで、Ｒ’は、Ｃ１－４アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「Ｃ１－４アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基」とは、式Ｒ’ＯＣ（Ｏ）－（ここで、Ｒ’は、Ｃ１－４アルキル基を表す。）で表される基を意味する。「Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基」としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブチルオキシカルボニル、イソブチルオキシカルボニル、ｓｅｃ－ブチルオキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－４フルオロアルキル基」とは、「Ｃ１－４アルキル基」中の水素原子の１個以上が、フッ素原子で置換された基を意味する。「Ｃ１－４フルオロアルキル基」としては、例えば、フルオロメチル、２－フルオロエチル、３－フルオロプロピル、４－フルオロブチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、ペルフルオロイソプロピルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－４フルオロアルコキシ基」とは、「Ｃ１－４アルコキシ基」中の水素原子の１個以上が、フッ素原子で置換された基を意味する。「Ｃ１－４フルオロアルコキシ基」としては、例えば、フルオロメトキシ、２－フルオロエトキシ、３－フルオロプロポキシ、４－フルオロブトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロエトキシ、ペルフルオロプロポキシ、ペルフルオロイソプロポキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル基」とは、炭素数３～６の環状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３－６シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－４シクロアルキル基」とは、炭素数３または４の環状の飽和炭化水素基を意味する。「Ｃ３－４シクロアルキル基」としては、シクロプロピル、シクロブチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－４フルオロシクロアルキル基」とは、「Ｃ３－４シクロアルキル基」中の水素原子の１個以上が、フッ素原子で置換された基を意味する。「Ｃ３－４フルオロシクロアルキル基」としては、例えば、１－フルオロシクロプロピル、１－フルオロシクロブチル、２－フルオロシクロブチル、１，１－ジフルオロシクロプロピル、１，１－ジフルオロシクロブチル、２，２－ジフルオロシクロブチルが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基」とは、「Ｃ１－４アルコキシ基」中の水素原子の１個以上が、「Ｃ３－６シクロアルキル基」で置換された基を意味する。「Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基」としては、例えば、シクロプロピルメトキシ、シクロブチルメトキシ、シクロペンチルメトキシ、シクロヘキシルメトキシ、シクロプロピルエトキシ、シクロブチルエトキシ、シクロペンチルエトキシ、シクロヘキシルエトキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－４シクロアルカン」とは、炭素数３～４の環状の飽和炭化水素を意味する。「Ｃ３－４シクロアルカン」としては、シクロプロパン、シクロブタンが挙げられる。
　本明細書中、「６員芳香環」とは芳香族性を有する６員環を意味する。「６員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　本明細書中、「５員環」としては、シクロペンタン、シクロペンテン、ピロール、ピロリン、ピラゾール、ピラゾリン、イミダゾール、イミダゾリン、トリアゾール、フラン、ジヒドロフラン、チオフェン、ジヒドロチオフェン等が挙げられる。
　本明細書中、「６員Ｎ含有芳香族複素環」とは、芳香族性を有し、環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有する６員環を意味する。「６員Ｎ含有芳香族複素環」としては、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン等が挙げられる。
　本明細書中、「５員または６員芳香環」とは、芳香族性を有する５員または６員環を意味する。「５員または６員芳香環」としては、ベンゼン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピラジン、トリアジン、チオフェン、フラン、ピロール、ピラゾール、イミダゾール、トリアゾール、オキサゾール、チアゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール等が挙げられる。
　以下、化合物（Ｉ）について説明する。
　化合物（Ｉ）において、環Ａは６員芳香環を表し、環Ｂは５員環を表し、かつ環Ａと環Ｂは縮合しており；Ｚ１は、ＣまたはＮを表し；Ｚ２は、ＣＲＺ２ａ、ＣＲＺ２ａＲＺ２ｂ、ＮまたはＮＲＺ２ａを表し；Ｚ３は、ＣＲＺ３ａ、ＣＲＺ３ａＲＺ３ｂ、ＮまたはＮＲＺ３ａを表し；Ｚ４は、ＣまたはＮを表し；Ｚ５は、ＣＲＺ５またはＮを表し；Ｚ６は、ＣＲＺ６またはＮを表す。
　ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂ、ＲＺ３ａ、ＲＺ３ｂ、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７およびＲＺ８は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表すか、あるいはＲＺ２ａおよびＲＺ２ｂ、並びにＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂは、独立してそれぞれ、一緒になってオキソを形成するか、またはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成する。
　縮合環ＡＢは、環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有することが好ましく、環Ｂの環構成原子として少なくとも1個の窒素原子を有することが特に好ましい。縮合環ＡＢの具体例としては、以下の式（ＡＢ１）～（ＡＢ８）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
（式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される部分構造が挙げられる。
　式（ＡＢ２）で表される部分構造の好適な具体例としては、以下の式（ＡＢ２－１）～（ＡＢ２－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造が挙げられる。
　式（ＡＢ７）で表される部分構造の好適な具体例としては、以下の式（ＡＢ７－１）～（ＡＢ７－３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造が挙げられる。
　１実施態様として、縮合環ＡＢは、好ましくは、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ５）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　別の実施態様として、縮合環ＡＢは、好ましくは、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　さらに別の実施態様として、縮合環ＡＢは、好ましくは、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ３）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　縮合環ＡＢは、より好ましくは、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ３）または（ＡＢ６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　縮合環ＡＢは、さらに好ましくは、以下の式（ＡＢ１）または（ＡＢ６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　１実施態様として、ＲＺ２ａは、好ましくは、水素原子、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり、より好ましくは、水素原子またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり、さらに好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＺ２ｂは、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり、より好ましくは、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）である。
　１実施態様として、ＲＺ３ａは、好ましくは、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）であり、より好ましくは、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）である。
　１実施態様として、ＲＺ３ｂは、好ましくは、水素原子である。
　あるいは、１実施態様として、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂは、好ましくは、一緒になってオキソを形成するか、またはそれらが結合する炭素原子と共に、シクロプロピルを形成し、より好ましくは、一緒になってオキソを形成する。
　１実施態様として、ＲＺ５は、好ましくは、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）である。
　１実施態様として、ＲＺ６は、好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＺ７は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）である。
　１実施態様として、ＲＺ８は、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルコキシ基（好ましくは２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）である。
　別の実施態様として、ＲＺ８は、好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）である。
　化合物（Ｉ）において、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、並びにＲ１ａおよびＲ２ａは、独立してそれぞれ、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成する。
　１実施態様として、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、好ましくは、水素原子である。
　化合物（Ｉ）において、Ｘは、ＣＲＸａＲＸｂ、ＮＲＸａまたはＯを表し；ＲＸａおよびＲＸｂは、独立してそれぞれ、水素原子、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、ＣＯＲＸｃまたはＳＯ２ＲＸｄを表し、ＲＸｃおよびＲＸｄは、独立してそれぞれ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ３－４フルオロシクロアルキル基を表す。
　１実施態様として、Ｘは、好ましくは、ＣＨ２、ＮＲＸａまたはＯであり、より好ましくは、ＣＨ２またはＮＲＸａであり、さらに好ましくは、ＮＲＸａである。
　１実施態様として、ＲＸａは、好ましくは、水素原子またはＣＯＲＸｃである。
　別の実施態様として、ＲＸａは、好ましくは、水素原子またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり、さらに好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＸｂは、好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＸｃは、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ３－４シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）であり、より好ましくは、Ｃ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）である。
　１実施態様として、ＲＸｄは、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ３－４シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）である。
　化合物（Ｉ）において、環Ｃは６員Ｎ含有芳香族複素環を表し；Ｙ１は、ＣＲＹ１またはＮを表し；Ｙ２は、ＣＲＹ２またはＮを表し；Ｙ３は、ＣＲＹ３またはＮを表し；Ｙ４は、ＣＲＹ４またはＮを表す。但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち、少なくとも１つはＮである。
　ここで、ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３およびＲＹ４は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基を表す。
　環Ｃの具体例としては、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ１１）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
（式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される部分構造が挙げられる。
　１実施態様として、環Ｃは、好ましくは、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　当該実施態様として、環Ｃは、より好ましくは、以下の式（Ｃ１）、（Ｃ３）、（Ｃ７）または（Ｃ９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　１実施態様として、ＲＹ１は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　別の実施態様として、ＲＹ１は、好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）である。
　ＲＹ１は、より好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＹ２は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）またはＣ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）であり、より好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　１実施態様として、ＲＹ３は、好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ＲＹ４は、好ましくは、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子、塩素原子）、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）またはＣ３－６シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）であり、より好ましくは、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）である。
　化合物（Ｉ）において、環Ｄは５員または６員芳香環を表し；Ｒ３は、カルボキシ基、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基を表し；Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し；ｎは、０～４の整数を表す；
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
で表される部分構造の具体例としては、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
（式中、＊は結合位置を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
で表される部分構造が挙げられる。
　１実施態様として、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
で表される部分構造は、好ましくは、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３）、（Ｄ５）、（Ｄ１０）、（Ｄ１２）、（Ｄ１６）、（Ｄ１８）、（Ｄ２５）または（Ｄ２６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　別の実施態様として、
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
で表される部分構造は、好ましくは、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３）、（Ｄ１０）、（Ｄ１２）、（Ｄ２５）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　当該実施態様において、式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
で表される部分構造は、より好ましくは、以下の式（Ｄ３）、（Ｄ１０）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される部分構造である。
　式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
で表される部分構造は、さらに好ましくは、上記式（Ｄ３）で表される部分構造である。
　Ｒ３で表される「カルボキシ基と生物学的に等価な基」(bioisostere)とは、カルボキシ基の代用として用いられ、薬物の持つ物理化学的な物性（例えば、溶解性、代謝安定性等）には変化を与え得る化学官能基を意味する。
　当該「カルボキシ基と生物学的に等価な基」の具体例としては、以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
（式中、＊は結合位置を表し、Ｒ３２は、Ｃ１－４アルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基を表す。）
で表される基が挙げられる。なお、テトラゾール－５－イルには、１Ｈ－テトラゾール－５－イルと２Ｈ－テトラゾール－５－イルの互変異性体が存在する。本明細書中では、代表して一方のみを記載する。
　１実施態様として、Ｒ３は、好ましくは、カルボキシ基、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される基である。
　当該実施態様において、Ｒ３は、より好ましくは、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
で表される基である。
　別の実施態様として、Ｒ３は、より好ましくは、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される基である。
　また別の実施態様として、Ｒ３は、より好ましくは、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
（式中の各記号は前記と同義である。）
で表される基である。
　１実施態様として、Ｒ３２は、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはプロピル）である。
　１実施態様として、Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはプロピル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）である。
　１実施態様として、Ｒ４ｂは、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはプロピル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）である。Ｒ４ａ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、好ましくは、水素原子である。
　別の実施態様として、Ｒ４は、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）である。
　別の実施態様として、Ｒ４ｂは、好ましくは、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）であり、より好ましくは、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）である。Ｒ４ａ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、好ましくは、水素原子である。
　１実施態様として、ｎは、１である。
　化合物（Ｉ）において、Ｚ１がＣ、Ｚ２がＣＨまたはＣＦ、Ｚ３がＣＲＺ３ａ、Ｚ４がＮ、Ｚ５がＣＲＺ５、Ｚ６がＣＲＺ６、ＸがＮＨ、Ｙ１がＮ、Ｙ２がＣＲＹ２、かつＹ３がＮであるとき、Ｙ４は、ＣＲＹ４ａ（式中、ＲＹ４ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基である。）またはＮである。
　化合物（Ｉ）において、各環/基の好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ３）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）であるか、あるいは、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂが、一緒になってオキソを形成し；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＣＨ２またはＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）であり；かつ
Ｒ４ｃが、水素原子である。
　あるいは別の実施態様として、好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ２ｂが、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）であるか、あるいは、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂが、一緒になってオキソを形成し；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＣＨ２またはＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；かつ
Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　あるいはさらに別の実施態様として、好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ５）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ２ｂが、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはジフルオロメチル）であるか、あるいは、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂが、一緒になってオキソを形成し；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）またはＣ１－４フルオロアルコキシ基（好ましくは２，２－ジフルオロエトキシ、２，２，２－トリフルオロエトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＣＨ２またはＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、ＣＯＲＸｃまたはＳＯ２ＲＸｄであり；
ＲＸｃが、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ３－４シクロアルキル基（シクロプロピル、シクロブチル）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）であり；
ＲＸｄが、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル、エチル、イソプロピル）、Ｃ３－４シクロアルキル基（好ましくはシクロプロピル）またはＣ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３）、（Ｄ１０）、（Ｄ１２）、（Ｄ２５）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；
Ｒ４ｄが、水素原子であり；かつ
Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　より好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）または（ＡＢ６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）、（Ｃ３）、（Ｃ７）または（Ｃ９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ３）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ）であり；かつ
Ｒ４ｃが、水素原子である。
　あるいは別の実施態様として、より好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ３）または（ＡＢ６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子またはＣＯＲＸｃであり；
ＲＸｃが、Ｃ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）、（Ｃ３）、（Ｃ７）または（Ｃ９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ３）、（Ｄ１０）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；かつ
Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　あるいは別の実施態様として、特に好適な組み合わせとしては、以下の組み合わせが挙げられる。
縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）または（ＡＢ６）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
ＲＺ２ａが、水素原子であり；
ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）またはＣ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
ＲＺ５が、ハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ６が、水素原子であり；
ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはメトキシ）であり；
Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子であり；
Ｘが、ＮＲＸａであり；
ＲＸａが、水素原子またはＣＯＲＸｃであり；
ＲＸｃが、Ｃ１－４フルオロアルキル基（好ましくはトリフルオロメチル）であり；
環Ｃが、以下の式（Ｃ１）、（Ｃ３）、（Ｃ７）または（Ｃ９）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
ＲＹ１が、水素原子であり；
ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子（好ましくは塩素原子）またはＣ１－４アルキル基（好ましくはメチル）であり；
ＲＹ３が、水素原子であり；
ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子（好ましくはフッ素原子）であり；
式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
で表される部分構造が、以下の式（Ｄ３）、（Ｄ１０）または（Ｄ３５）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
で表される部分構造であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
で表される基であり；
＊は結合位置を表し、
Ｒ４ａが、水素原子であり；
Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはエトキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ）またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基（好ましくはシクロプロピルメトキシ）であり；
Ｒ４ｃが、水素原子であり；かつ
Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル）である。
　化合物（Ｉ）のその塩としては、金属塩、アンモニウム塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性、または酸性アミノ酸との塩が挙げられる。金属塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩が挙げられる。有機塩基との塩の具体例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。無機酸との塩の具体例としては、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、ヨウ化水素酸、ヘキサフルオロリン酸、テトラフルオロホウ酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩の具体例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩の具体例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩の具体例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。このうち、薬学的に許容し得る塩が好ましい。例えば、化合物内に酸性官能基を有する場合にはアルカリ金属塩（例、ナトリウム塩、カリウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩等）などの無機塩、アンモニウム塩等、また、化合物内に塩基性官能基を有する場合には、例えば、塩化水素、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等の無機酸との塩、または酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等の有機酸との塩が挙げられる。
　化合物（Ｉ）が、互変異性体、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体などの異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も本発明の化合物に包含される。さらに、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物など）であっても、無溶媒和物であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　本発明の化合物（Ｉ）の製造方法について以下に説明する。
　以下の製造方法における各工程で用いられた原料や試薬、ならびに得られた化合物は、それぞれ塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、前述の塩と同様の塩が挙げられる。
　各工程で得られた化合物が遊離化合物である場合には、公知の方法により、目的とする塩に変換できる。逆に各工程で得られた化合物が塩である場合には、公知の方法により、遊離体または目的とする他の種類の塩に変換できる。
　各工程で得られた化合物は反応液のままか、または粗生成物として得た後に、次反応に用いることもできる、あるいは、各工程で得られた化合物は、常法に従って、反応混合物から濃縮、晶出、再結晶、蒸留、溶媒抽出、分溜、クロマトグラフィー等の分離手段により単離および／または精製できる。
　ＸがＮＲＸａまたはＯであり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＡ－１））、およびＸがＮＲＸａまたはＯであり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＡ－２））は、以下に示すように、反応式１のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
（式中、
Ｘ１は、ＮＲＸａまたはＯを表し；
－Ｂ（ＯＲ１１）２は、ボロン酸基（Ｒ１１＝Ｈ）またはボロン酸エステル基（例、ボロン酸Ｃ１－２アルキルエステル基（Ｒ１１＝Ｃ１－２アルキル基）、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル等の環状エステル基）を表し；
Ｒ３ａは、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基を表し；
Ｒ３１は、Ｃ１－４アルキル基（好ましくはメチル基またはエチル基）またはベンジル基を表し；
Ｈａｌ１およびＨａｌ２は、独立してそれぞれ、脱離基を表し；
その他の記号は前記と同義である。）
　Ｈａｌ１またはＨａｌ２で表される「脱離基」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子；メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
工程１
　この工程では、化合物（１）と化合物（２）を反応させて、化合物（３）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。あるいは後述の反応式８もしくは反応式９、またはこれに準ずる方法により製造することもできる。
　化合物（２）の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．５～２．０モル、好ましくは０．８～１．２モルである。化合物（２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　塩基としては、例えば、エチルジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、フッ化セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１．５～３．０モル、好ましくは１．５～２．５モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；メタノール、エタノール等のアルコール類；ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常８０～１３０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。
　あるいは、当該反応は、パラジウム触媒および塩基の存在下、溶媒中で行ってもよい。
　パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロ［１，３－ビス（２，６－ジ－３－ペンチルフェニル）イミダゾール－２－イリデン］（３－クロロピリジル）パラジウム（ＩＩ）［Ｐｄ－ＰＥＰＰＳＩ－ＩＰｅｎｔ］、または、酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトンジパラジウム）等のパラジウムと配位子（２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル、４，５－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９－ジメチルキサンテン等）の組み合わせ等が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常０．０５～０．２モル、好ましくは０．０５～０．１モルである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、ナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド、カリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１）１モルに対して、通常１．５～３．０モル、好ましくは１．５～２．５モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常８０～１３０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。
　あるいは、当該反応は、後述する反応式２工程５のように、活性化剤の存在下、溶媒中で行ってもよい。
工程２
　この工程では、化合物（３）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＡ－１）を製造する（鈴木－宮浦カップリング反応）。
　当該反応は、通常、パラジウム触媒および塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（４）の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１．０～２．５モル、好ましくは１．０～１．３モルである。化合物（４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　パラジウム触媒としては、例えば、ジクロロビス［ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（４‐ジメチルアミノフェニル）ホスフィン］パラジウム（ＩＩ）［ＰｄＣｌ２（Ａｍｐｈｏｓ）２］、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド（ジクロロメタン付加物）等が挙げられる。パラジウム触媒の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常０．０５～０．２モル、好ましくは０．０５～０．１モルである。
　塩基としては、例えば、炭酸セシウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常１．５～３．０モル、好ましくは１．５～２．５モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、反応を促進させるために、マイクロ波照射下で行ってもよい。
　当該反応は、通常１００～１６０℃、好ましくは１００～１３０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約６時間である。
工程３
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＡ－１）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＡ－２）を製造する。
　当該加水分解反応はアルカリを用いて常法により行われる。
　Ｙ１がＮであり、ＸがＮＲＸａまたはＯであり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＡ－１ａ））、およびＹ１がＮであり、ＸがＮＲＸａまたはＯであり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＡ－２ａ））は、以下に示すように、反応式２のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程４
　この工程では、化合物（５）を化合物（４）と反応させて、化合物（６）を製造する。あるいは、化合物（３ａ）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＡ－１ａ）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程２と同様の方法で行うことができる。
　化合物（４）および化合物（５）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程５
　この工程では、化合物（６）を化合物（１）と反応させて、化合物（ＩＡ－１ａ）を製造する。あるいは、化合物（５）を化合物（１）と反応させて、化合物（３ａ）を製造する。
　当該反応は、通常、活性化剤の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。あるいは後述の反応式８もしくは反応式９、またはこれに準ずる方法により製造することもできる。
　化合物（５）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　化合物（１）の使用量は、化合物（６）または化合物（５）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．５モルである。化合物（１）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　活性化剤としては、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＰｙＢｒｏＰ）、ブロモトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスファート（ＢｒｏＰ）等のホスホニウム系縮合剤が挙げられる。活性化剤の使用量は、化合物（６）または化合物（５）１モルに対して、通常１．２～３．０モル、好ましくは１．２～２．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～８０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約７２時間、好ましくは約１～約２４時間である。
工程６
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＡ－１ａ）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＡ－２ａ）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程３と同様の方法で行うことができる。
　ＸがＣＨ２であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子であり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＢ－１））、およびＸがＣＨ２であり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子であり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＢ－２））は、以下に示すように、反応式３のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
（式中、Ｒ１２は、Ｃ１－４アルキル基を表し、－ＯＳＯ２Ｒ１３は、脱離基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
　－ＯＳＯ２Ｒ１３で表される「脱離基」としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、p-トルエンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
工程７
　この工程では、化合物（２）と化合物（７）を反応させて、化合物（８）を製造する（溝呂木－ヘック反応）。
　当該反応は、通常、パラジウム触媒および塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　化合物（７）としては、アクリル酸メチルおよびアクリル酸エチル、アクリル酸ｔｅｒｔ－ブチルが挙げられる。化合物（７）の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．５モルである。化合物（７）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　パラジウム触媒について、パラジウム源としては、塩化パラジウム（ＩＩ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）等が挙げられる。配位子としては、ビス［２－（ジフェニルホスフィノ）フェニル］エーテル（ＤＰＥｐｈｏｓ）、トリフェニルホスフィン、１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ｄｐｐｆ）、４，５’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－９，９’－ジメチルキサンテン（キサントホス）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン（およびその塩）等が挙げられる。パラジウム源の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常０．０５～０．２０モル、好ましくは０．０５～０．１０モルである。配位子の使用量は、パラジウム源１モルに対して、通常１．０～２．５モル、好ましくは１．０～２．０モルである。パラジウム触媒は、パラジウム源と配位子から系中で調製されるか、予め調製されたものが使用される。
　塩基としては、トリエチルアミン、炭酸カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常２．０～５．０モル、好ましくは２．０～２．５モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常８０～１６０℃、好ましくは１００～１３０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約４８時間、好ましくは約１５分～約２４時間である。
工程８－１
　この工程では、化合物（８）を加水分解反応に供して、化合物（８ａ）を製造する。
　加水分解反応は、Ｒ１２がｔｅｒｔ－ブトキシ基の場合、トリフルオロ酢酸等の酸を用いて常法により行われ、Ｒ１２がメチル基またはエチル基の場合、アルカリを用いて常法により行われる。
工程８－２
　この工程では、化合物（８ａ）を還元反応に供して、化合物（８ｂ）を製造する。
　還元反応は、通常、溶媒中で還元剤を用いて行われる。必要により、化合物（８ａ）を、塩基の存在下、クロロギ酸エステルと反応させて、活性化させた後、還元反応に供してもよい。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（８ａ）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは２．０～４．０モルである。
　クロロギ酸エステルとしては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸イソプロピル等が挙げられる。クロロギ酸エステルの使用量は、化合物（８ａ）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（８ａ）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；メタノール、エタノール等のアルコール類；水等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約６時間、好ましくは約１５分～約１時間である。
工程８－３
　この工程では、化合物（８ｂ）を対応するスルホニル化剤（Ｒ１３ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、化合物（９）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　スルホニル化剤としては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ベンゼンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。スルホニル化剤の使用量は、化合物（８ｂ）１モルに対して、通常１．０～２．５モル、好ましくは１．０～１．３モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（８ｂ）１モルに対して、通常１．２モル～溶媒量、好ましくは１．５モル～溶媒量である。
　溶媒としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；ピリジン等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１～約１２時間である。
工程９
　この工程では、化合物（９）を化合物（１０）と反応させて、化合物（１１）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１０）の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常０．５～２．０モル、好ましくは０．８～１．０モルである。化合物（１０）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（９）１モルに対して、通常１．５～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～１３０℃、好ましくは１００～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１～約３時間である。
工程１０
　この工程では、化合物（１１）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＢ－１）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程２と同様の方法で行うことができる。
　化合物（４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程１１
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＢ－１）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＢ－２）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程３と同様の方法で行うことができる。
　Ｒ３が、カルバモイル基（－ＣＯＮＨ２）、シアノ基、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
カルバゾイル基（－ＣＯＮＨＮＨ２）、以下の基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
またはＣ１－４アルキルスルホニル－カルバモイル基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＣ－２）～（ＩＣ－９））は、以下に示すように、反応式４～反応式７のルートにより製造することができる。
　反応式４および反応式６で使用する化合物（ＩＣ－１）には、前記の反応式１～３で製造される化合物（ＩＡ－２）、化合物（ＩＡ－２ａ）および化合物（ＩＢ－２）が含まれる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
（式中の各記号は前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
（式中の各記号は前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
（式中の各記号は前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程１２
　この工程では、化合物（ＩＣ－１）をアンモニアと反応させて、化合物（ＩＣ－２）を製造する。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。必要により、化合物（ＩＣ－１）を１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いて活性化させた後、アンモニアと反応させてもよい。
　化合物（ＩＣ－１）には、前記の反応式１～３で製造される化合物（ＩＡ－２）、化合物（ＩＡ－２ａ）および化合物（ＩＢ－２）が含まれる。
　アンモニアは、通常、水溶液の形態で使用する。アンモニアは過剰量使用される。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～８０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約２時間である。
工程１３
　この工程では、化合物（ＩＣ－２）を脱水反応に供して、化合物（ＩＣ－３）を製造する。
　当該反応は、通常、溶媒中、脱水剤を用いて行われる。
　脱水剤としては、無水トリフルオロ酢酸、シアヌル酸クロリド等が挙げられる。脱水剤の使用量は、化合物（ＩＣ－２）１モルに対して、通常１～５モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約３０分～約１時間である。
工程１４
　この工程では、化合物（ＩＣ－３）をヒドロキシルアミンと反応させた後、１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いた環化反応に供して、化合物（ＩＣ－４）を製造する。
　オキシム化反応は、通常、溶媒中で行われる。
　ヒドロキシルアミンは塩酸塩であってもよく、また水和物であってもよい。ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物（ＩＣ－３）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．５～３．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；エタノール等のアルコール類；水、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～１２０℃、好ましくは３５～１００℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約６時間である。
　ヒドロキシルアミンとの反応終了後、引き続いて１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いた環化反応が行われる。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。
　１，１’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＩＣ－３）１モルに対して、通常１．０～２．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
　溶媒としては、ヒドロキシルアミンとの反応で用いた溶媒が使用される。
　当該反応は、通常３５～１２０℃、好ましくは３５～５０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～１２時間である。
工程１５
　この工程では、化合物（ＩＣ－３）をアジ化物を用いた環化反応に供して、化合物（ＩＣ－５）を製造する。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。
　アジ化物としては、アジ化ナトリウム、アジ化トリブチルすず、アジ化トリメチルシラン等が挙げられる。アジ化物の使用量は、化合物（ＩＣ－３）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；エタノール等のアルコール類；水、アセトニトリル、ＤＭＳＯ等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～１５０℃、好ましくは３５～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３～約１２時間である。
工程１６
　この工程では、化合物（ＩＣ－２）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させた後、ヒドラジンを用いた環化反応に供して、化合物（ＩＣ－６）を製造する。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応は、通常、溶媒中で行われる。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールの使用量は、化合物（ＩＣ－２）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；エタノール等のアルコール類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～１５０℃、好ましくは５．０～１３０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３～約１２時間である。
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応終了後、引き続いてヒドラジンを用いた環化反応が行われる。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。
　ヒドラジンの使用量は、化合物（ＩＣ－２）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応で用いた溶媒が使用される。
　当該反応は、通常３５～１３０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約１２時間である。
工程１７
　この工程では、化合物（ＩＣ－１）をヒドラジンと反応させて、化合物（ＩＣ－７）を製造する。必要により、化合物（ＩＣ－１）を１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いて活性化させた後、ヒドラジンと反応させてもよい。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。
　ヒドラジンは塩酸塩であってもよく、また水和物であってもよい。ヒドラジンの使用量は、化合物（ＩＣ－１）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは３．０～５．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～８０℃、好ましくは３５～５０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約２時間である。
工程１８
　この工程では、化合物（ＩＣ－７）を１，１’－カルボニルジイミダゾールを用いた環化反応に供して、化合物（ＩＣ－８）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　１，１’－カルボニルジイミダゾールの使用量は、化合物（ＩＣ－７）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＣ－７）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～８０℃、好ましくは３５～５０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約１６時間である。
工程１９
　この工程では、化合物（ＩＣ－２）を対応するスルホニル化剤（Ｒ３２ＳＯ２Ｃｌ）と反応させて、化合物（ＩＣ－９）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　スルホニル化剤の使用量は、化合物（ＩＣ－２）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～１．５モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（ＩＣ－２）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～８０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは３０分～約６時間である。
　反応式１で使用される化合物（１）について、
Ｚ４がＮである化合物（１）（即ち化合物（１ａ））、Ｚ４がＣであり、Ｘ１がＮＲＸａであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合物（１）（即ち化合物（１ｂ））、Ｚ４がＣであり、Ｘ１がＯであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合物（１）（即ち化合物（１ｃ））、およびＺ４がＣであり、Ｘ１がＮＨであり、かつＲ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子である化合物（１）（即ち化合物（１ｄ））は、以下に示すように、反応式８または反応式９のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
（式中、Ｈａｌ３は、脱離基を表し、ＰＧは、保護基を表し、Ｐｈは、フェニル基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
（式中、ＬＧは、脱離基を表し、Ｗは水素原子またはＣ１－４アルコキシ基を表し、その他の記号は前記と同義である。）
　Ｈａｌ３で表される「脱離基」としては、Ｈａｌ１およびＨａｌ２と同様のものが挙げられる。
　ＰＧで表される「保護基」としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基等のアミノ保護基；ベンジルオキシカルボニル基、アセチル基、メトキシメチル基、ベンジル基、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル基、テトラヒドロピラニル基等のヒドロキシ保護基；ｐ－トルエンスルホニル基等のスルファニル保護基が挙げられる。
　ＬＧで表される「脱離基」としては、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、ｐ－トルエンスルホニルオキシ基等の置換スルホニルオキシ基が挙げられる。
工程２０
　この工程では、化合物（１２）と化合物（１３）と反応させた後、脱保護反応に供して、化合物（１ａ）を製造する。
　化合物（１３）との反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　化合物（１３）の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．５～２．５モルである。化合物（１３）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常５０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
　化合物（１３）との反応終了後、引き続いて脱保護反応が行われる。
　脱保護反応は、保護基の種類に応じて、常法により行われる。例えば、ＰＧがｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基の場合、トリフルオロ酢酸、塩化水素等の酸で処理することにより行われる。
工程２１
　この工程では、化合物（１４）を化合物（１５）と反応（Ｗｉｔｔｉｇ反応）させた後、酸で処理して、化合物（１６）を製造する。
　Ｗｉｔｔｉｇ反応は、通常、溶媒中で行われる。
　化合物（１４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　化合物（１５）としては、メトキシメチレントリフェニルホスフィン等が挙げられる。化合物（１５）の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．５～２．０モルである。化合物（１５）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１２０℃、好ましくは３５～１００℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約６時間である。
　Ｗｉｔｔｉｇ反応終了後、引き続いて酸による処理が行われる。
　当該処理は、通常、溶媒中で行われる。
　酸としては、塩酸、硫酸、ｐ－トルエンスルホン酸等が挙げられる。酸の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、Ｗｉｔｔｉｇ反応で用いた溶媒が使用される。
　当該反応は、通常０～８０℃、好ましくは３５～５０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約２４時間である。
工程２２
　この工程では、化合物（１６）をＮＲＸａＨ２を用いた還元的アミノ化反応に供して、化合物（１ｂ）を製造する。
　当該反応は、通常、還元剤を用いて溶媒中で行われる。
　ＮＲＸａＨ２の使用量は、化合物（１６）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。ＮＲＸａＨ２は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　還元剤としては、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１６）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．５～３．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；酢酸等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約３時間である。
　あるいは、この工程では、化合物（１６）をヒドロキシルアミンと反応させてオキシムを得た後、還元して、化合物（１ｂ）を製造してもよい。
　化合物（１６）とヒドロキシルアミンの反応は、通常、溶媒中で行われる。
　ヒドロキシルアミンの使用量は、化合物（１６）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．２モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約３時間である。
　次いで、得られたオキシムを還元する。この還元は、通常、還元剤を用いて溶媒中で行われる。
　還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、亜鉛、ラネーニッケル／水素、パラジウム炭素／水素等が挙げられる。還元剤の使用量は、オキシム１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．５～３．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約３時間である。
工程２３
　この工程では、化合物（１６）を還元反応に供して、化合物（１ｃ）を製造する。
　当該反応は、通常、還元剤を用いて溶媒中で行われる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１６）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約１２時間、好ましくは約３０分～約２時間である。
工程２４
　この工程では、化合物（１４）をニトロメタンと反応させた後、還元反応に供して、化合物（１ｄ）を製造する。
　ニトロメタンとの反応は、通常、酢酸アンモニウムの存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　ニトロメタンの使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１．０モル～溶媒量、好ましくは１．０～１０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；酢酸、水等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１２０℃、好ましくは５０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約２～１２時間である。
　ニトロメタンとの反応後、引き続いて還元反応が行われる。
　当該反応は通常、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体などのルイス酸存在下、還元剤を用いて溶媒中で行われる。または塩酸およびパラジウム炭素存在下、溶媒中で水素添加によって行われる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１４）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．５～３．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常３５～１００℃、好ましくは３５～８０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約３０分～約６時間である。
工程２５
　この工程では、化合物（１４）を還元反応に供して、化合物（１７）を製造する。
　当該工程は、反応式８の工程２３と同様の方法で行うことができる。
　化合物（１４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程２６
　この工程では、化合物（１７）のヒドロキシ基を脱離基に変換して、化合物（１８）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中、置換スルホニルクロリドと反応させることにより行われる。
　置換スルホニルクロリドとしては、トリフルオロメタンスルホニルクロリド、メタンスルホニルクロリド、ｐ－トルエンスルホニルクロリド等が挙げられる。置換スルホニルクロリドの使用量は、化合物（１７）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１７）１モルに対して、通常１．０モル～溶媒量、好ましくは１．０モル～溶媒量である。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；ピリジン等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～６０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１～約６時間である。
工程２７
　この工程では、化合物（１８）をシアノ化反応に供した後、還元反応に供して、化合物（１ｄ）を製造する。
　シアノ化反応は、通常、溶媒中、シアノ化剤と反応させることにより行われる。
　シアノ化剤としては、シアン化カリウム、シアン化ナトリウムが挙げられる。シアノ化剤の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～３．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１３０℃、好ましくは３５～１００℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１～約１２時間である。
　シアノ化反応終了後、引き続いて還元反応が行われる。
　当該反応は、通常、還元剤を用いて溶媒中で行われる。
　還元剤としては、水素化アルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、Ｒａｎｅｙニッケル－水素、塩化コバルト、水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。還元剤の使用量は、化合物（１８）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、メタノール、エタノール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；等が挙げられる。
　当該反応は、通常－７８～１００℃、好ましくは０～６０℃で行われる。反応時間は、通常約３０分～約２４時間、好ましくは約１～約５時間である。
　Ｚ４がＮであり、ＸがＮＨであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子であり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＤ－１））、およびＺ４がＮであり、ＸがＮＨであり、Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが水素原子であり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＤ－２））は、以下に示すように、反応式１０のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程２８
　この工程では、化合物（１２）を化合物（１９）と反応させて、化合物（３ｂ）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　化合物（１９）の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常１．０～３．０モル、好ましくは１．０～１．５モルである。化合物（１９）は、市販品を使用するか、または後述する反応式１１のルートにより製造することができる。
　塩基としては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１２）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常５０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程２９
　この工程では、化合物（３ｂ）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＤ－１）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程２と同様の方法で行うことができる。
　化合物（４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程３０
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＤ－１）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＤ－２）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程３と同様の方法で行うことができる。
　反応式１０で使用される化合物（１９）は、以下に示すように、反応式１１のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程３１
　この工程では、化合物（２）をエタノールアミンと反応させて、化合物（２０）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　エタノールアミンの使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～３．０モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常５０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程３２
　この工程では、化合物（２０）をメシル化した後、環化して、化合物（１９）を製造する。
　メシル化反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中、メシル化剤と反応させることにより行われる。
　メシル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、無水メタンスルホン酸が挙げられる。メシル化剤の使用量は、化合物（２０）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～３．０モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２０）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～５０℃、好ましくは０～３５℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
　環化反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２０）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１５０℃、好ましくは３０～８０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程３３
　この工程では、化合物（２１）をクロロアセチルクロリドと反応させて、化合物（２２）を製造する。
　当該反応は、通常、溶媒中で行われる。当該反応は、必要により塩基の存在下で行ってもよい。
　化合物（２１）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　クロロアセチルクロリドの使用量は、化合物（２１）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～３．０モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２１）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常３０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程３４
　この工程では、化合物（２２）をボラン還元した後、環化して、化合物（１９）を製造する。
　ボラン還元反応は、通常、溶媒中で行われる。
　ボラン還元剤としては、ボラン－テトラヒドロフラン錯体等が挙げられる。ボラン還元剤の使用量は、化合物（２２）１モルに対して、通常１．０～２０モル、好ましくは１．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１００℃、好ましくは０～１００℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
　環化反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　塩基としては、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水酸化カリウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（２２）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１５０℃、好ましくは３０～１００℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
　ＸがＮＣＯＲＸｃであり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＥ－１））、およびＸがＮＣＯＲＸｃであり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＥ－２））は、以下に示すように、反応式１２のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程３５
　この工程では、化合物（３ｃ）をＲＸｃＣＯＯＨまたはＲＸｃＣＯＣｌと反応させて、化合物（２３）を製造する。
　ＲＸｃＣＯＯＨを使用する場合は、当該反応は、通常、縮合剤の存在下、溶媒中で行われ、ＲＸｃＣＯＣｌを使用する場合は、当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（３ｃ）は、市販品を使用するか、または反応式１または２に従って製造することができる。
　ＲＸｃＣＯＯＨまたはＲＸｃＣＯＣｌの使用量は、化合物（３ｃ）１モルに対して、通常１．０～２０モル、好ましくは１．０～１０モルである。ＲＸｃＣＯＯＨまたはＲＸｃＣＯＣｌは、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
　縮合剤としては、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣ・ＨＣｌ）などのカルボジイミド系縮合剤；４－（４，６－ジメトキシ－１，３，５－トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロライド－ｎ－ハイドレート（ＤＭＴ－ＭＭ）などのトリアジン系縮合剤；１，１－カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）などの炭酸エステル系縮合剤；ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）；ベンゾトリアゾール－１－イルオキシ－トリスジメチルアミノホスホニウム塩（ＢＯＰ試薬）；ヨウ化２－クロロ－１－メチル－ピリジニウム（向山試薬）；塩化チオニル；クロロギ酸エチルなどのハロギ酸低級アルキル；Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウム　ヘキサフルオロリン酸塩（ＨＡＴＵ）；硫酸；あるいはこれらの組み合わせなどが挙げられる。縮合剤の使用量は、化合物（３ｃ）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．５モルである。カルボジイミド系縮合剤を用いる場合、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、Ｎ－ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）、ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などの添加剤をさらに反応に加えてもよい。添加剤の使用量は、化合物（３ｃ）１モルに対して、通常１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．５モルである。
　塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（３ｃ）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常５０～１５０℃、好ましくは８０～１２０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程３６
　この工程では、化合物（２３）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＥ－１）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程２と同様の方法で行うことができる。
　化合物（４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程３７
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＥ－１）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＥ－２）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程３と同様の方法で行うことができる。
　ＸがＮＳＯ２ＲＸｄであり、かつＲ３がＣ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＦ－１））、およびＸがＮＳＯ２ＲＸｄであり、かつＲ３がカルボキシ基である化合物（Ｉ）（即ち化合物（ＩＦ－２））は、以下に示すように、反応式１３のルートにより製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
（式中の各記号は前記と同義である。）
工程３８
　この工程では、化合物（１ｅ）をＲＸｄＳＯ２Ｃｌと反応させて、化合物（１ｆ）を製造する。
　当該反応は、通常、塩基の存在下、溶媒中で行われる。
　化合物（１ｅ）は、市販品を使用するか、または反応式８に従って製造することができる。
　ＲＸｄＳＯ２Ｃｌの使用量は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常１．０～１０モル、好ましくは１．０～５．０モルである。ＲＸｄＳＯ２Ｃｌは、市販品を使用する。
　塩基としては、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リチウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。塩基の使用量は、化合物（１ｅ）１モルに対して、通常２．０～１０モル、好ましくは２．０～５．０モルである。
　溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等が挙げられる。
　当該反応は、通常０～１５０℃、好ましくは０～５０℃で行われる。反応時間は、通常約１５分～約２４時間、好ましくは約１５分～約６時間である。
工程３９
　この工程では、化合物（１ｆ）を化合物（２）と反応させて、化合物（２４）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程１と同様の方法で行うことができる。
　化合物（２）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程４０
　この工程では、化合物（３ｃ）をＲＸｄＳＯ２Ｃｌと反応させて、化合物（２４）を製造する。
　この工程は、工程３８と同様の方法で行うことができる。
　化合物（３ｃ）は、市販品を使用するか、または反応式１または２に従って製造することができる。
工程４１
　この工程では、化合物（２４）を化合物（４）と反応させて、化合物（ＩＦ－１）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程２と同様の方法で行うことができる。
　化合物（４）は、市販品を使用するか、または公知の方法で製造することができる。
工程４２
　この工程では、Ｒ３ａがＣＯＯＲ３１である化合物（ＩＦ－１）を加水分解反応（Ｒ３１がメチル基またはエチル基のとき）または接触還元反応（Ｒ３１がベンジル基のとき）に供して、化合物（ＩＦ－２）を製造する。
　この工程は、反応式１の工程３と同様の方法で行うことができる。
　上記製造法により得られた化合物（Ｉ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法によりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
　化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩（以下、本発明化合物ともいう）は、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物（医薬とも呼ぶ）とすることにより、哺乳動物に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
　ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
　滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
　結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
　崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
　溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
　溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
　懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
　等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール、Ｄ－ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
　緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
　無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
　防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
　抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
　着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β－カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
　甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
　前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
　これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
　医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
　なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１～１００重量％である。
　経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
　コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
　糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
　水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
　腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース　アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ－３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
　徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル－メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
　上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
　本発明化合物は、毒性（例、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
　本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状などによっても異なるが、例えば、成人の患者に経口または非経口投与する場合、通常１回量として約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．１～５０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．５～２０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回～３回投与するのが望ましい。
　本発明化合物は、ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに関連する障害の予防又は治療に有用である。
　本発明化合物は、生物学的環境において（すなわち、アミダーゼ、エステラーゼ又はカルボン酸基からプロドラッグ基を除去することができるその適宜な等価物のいずれか等の、カルボニル基に結合した共有結合を切ることができる１又は２種以上の酵素の存在下において）、プロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２及びＥＰ４のアンタゴニストとしてのそれらの活性を示す。
　ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに関連する疾患又は障害は、特に
－　癌（特に、転移性メラノーマを含むメラノーマ；非小細胞性肺癌を含む肺癌；膀胱癌（ｕｒｉｎａｒｙ　ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ）、尿路上皮癌を含む膀胱癌（ｂｌａｄｄｅｒ　ｃａｎｃｅｒ）；腎細胞癌、転移性腎細胞癌、転移性腎明細胞癌を含む腎癌；大腸癌、転移性大腸癌、家族性大腸腺腫症（ＦＡＰ）、食道癌、胃癌、胆嚢癌、胆管癌、肝細胞癌及び膵臓腺癌又は膵管癌等の膵臓癌を含む消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；神経芽細胞腫；去勢抵抗性前立腺癌を含む前立腺癌；脳転移、悪性神経膠腫、多形膠芽腫、髄芽腫、髄膜腫を含む脳腫瘍；トリプル・ネガティブ乳癌を含む乳癌；口腔腫瘍；上咽頭腫瘍；胸部癌（ｔｈｏｒａｃｉｃ　ｃａｎｃｅｒ）；頭頸部癌；急性骨髄性白血病、成人Ｔ細胞白血病を含む白血病；癌種；腺癌；甲状腺乳頭癌を含む甲状腺癌；絨毛癌；ユーイング肉腫；骨肉腫；横紋筋肉腫；カポジ肉腫；バーキットリンパ腫、ホジキンリンパ腫、ＭＡＬＴリンパ腫を含むリンパ腫；多発性骨髄腫；並びにウイルス誘発腫瘍；とりわけ、メラノーマ；肺癌；膀胱癌；腎癌；消化器癌；子宮体癌；卵巣癌；子宮頚部癌；及び神経芽細胞腫）；であり；
ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、例えば：
－　疼痛（特に、炎症性疼痛及び月経痛）；
－　子宮内膜症；
－　常染色体優性多発性嚢胞腎；
－　動脈硬化の患者における急性虚血症候群；
－　肺炎；及び
－　筋萎縮性側索硬化症、脳卒中；パーキンソン病、アルツハイマー病及びＨＩＶ関連認知症を含む神経変性疾患；であり；
－　ＥＰ２及びＥＰ４アンタゴニストは、さらに、雌の受精を制御するために使用することができる。
　ＥＰ２及びＥＰ４レセプターに関連するさらなる疾患又は障害は、特に、多発性硬化症、関節リウマチ及び骨関節炎等の自己免疫障害；並びに骨粗しょう症である。
　本発明化合物は、特に、癌の予防又は治療のための治療剤として有用である。それらは、単一の治療剤として、あるいは１又は２種以上の化学療法剤及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせて使用することができる。そのような組み合わせ治療は、同時に、別々に又はある期間に渡って行われてもよい。
　従って、本発明は、薬学的に許容される担体物質と：
－　本発明化合物；
－　及び１又は２種以上の細胞毒性化学療法剤；
とを含む医薬組成物にも関する。
　従って、本発明は、さらに、
－　薬学的に許容される担体物質及び：
－－　本発明化合物を含む医薬組成物と；
－　化学療法及び／又は放射線療法及び／又は標的療法と組み合わせた、癌の予防又は治療のための前記医薬組成物の使用方法の説明書；
とを含むキットにも関する。
　「放射線療法」（「ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｔｈｅｒａｐｙ」又は「ｒａｄｉａｔｉｏｎ　ｏｎｃｏｌｏｇｙ」）という用語は、癌の予防（補助療法）及び／又は治療における電離放射線の医学的使用を意味し；外部及び内部放射線療法を含む。
　「標的療法」という用語は、特定のタイプの癌細胞又は間質細胞に作用する低分子又は抗体等の１又は２種以上の抗新生物剤を用いた、癌の予防（補助療法）及び／又は治療を意味する。ある種の標的療法は、癌細胞の成長や拡散に関わるある種の酵素、タンパク質又はその他の分子の作用をブロックする。他のタイプの標的療法は、免疫系が癌細胞を殺すのを助け（免疫療法）；又は、腫瘍内における血管新生、新しい血管の成長及び形成を阻害し；又は、癌細胞に毒性物質を直接送達して殺す。本発明の化合物と組み合わせるのに特に適した標的療法の例は、免疫療法、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とする免疫療法（Ｚｅｌｅｎａｙら、２０１５、Ｃｅｌｌ　１６２、１－１４；Ｙｏｎｇｋｕｉ　Ｌｉら、Ｏｎｃｏｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ　２０１６、５（２）：ｅ１０７４３７４）である。
　本発明化合物と組み合わせて使用する場合、「標的療法」という用語は、特に、下記の薬剤等を意味する：
　ａ）　上皮成長因子レセプター（ＥＧＦＲ）阻害剤又はブロッキング抗体（例えば、ゲフィチニブ（Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ）、エルロチニブ（Ｅｒｌｏｔｉｎｉｂ）、アファチニブ（Ａｆａｔｉｎｉｂ）、イコチニブ（Ｉｃｏｔｉｎｉｂ）、ラパチニブ（Ｌａｐａｔｉｎｉｂ）、パニツムマブ（Ｐａｎｉｔｕｍｕｍａｂ）、ザルツムマブ（Ｚａｌｕｔｕｍｕｍａｂ）、ニモツズマブ（Ｎｉｍｏｔｕｚｕｍａｂ）、マツズマブ（Ｍａｔｕｚｕｍａｂ）及びセツキシマブ（Ｃｅｔｕｘｉｍａｂ））；
　ｂ）　ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ経路阻害剤（例えば、ベムラフェニブ（Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）、ダブラフェニブ（Ｄａｂｒａｆｅｎｉｂ）、ＧＤＣ－０８７９、ＰＬＸ－４７２０、ＬＧＸ８１８、ＲＧ７３０４、トラメチニブ（Ｔｒａｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＳＫ１１２０２１２）、コビメチニブ（Ｃｏｂｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５１８）、ビニメチニブ（Ｂｉｎｉｍｅｔｉｎｉｂ）（ＭＥＫ１６２、ＡＲＲＹ－１６２）、セリメチニブ（Ｓｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂ）（ＡＺＤ６２４４））；
　ｃ）　アロマターゼ阻害剤（例えば、エキセメスタン（Ｅｘｅｍｅｓｔａｎｅ）、レトロゾール（Ｌｅｔｒｏｚｏｌｅ）、アナストロゾール（Ａｎａｓｔｒｏｚｏｌｅ）、ボロゾール（Ｖｏｒｏｚｏｌｅ）、フォルメスタン（Ｆｏｒｍｅｓｔａｎｅ）、ファドロゾール（Ｆａｄｒｏｚｏｌｅ））；
　ｄ）　血管新生阻害剤、特に、ベバシズマブ（Ｂｅｖａｃｕｚｉｍａｂ）（アバスチン（Ａｖａｓｔｉｎ））、ラムシルマブ（Ｒａｍｕｃｉｒｕｍａｂ）、ソラフェニブ（Ｓｏｒａｆｅｎｉｂ）又はアキシチニブ（Ａｘｉｔｉｎｉｂ）等のＶＥＧＦシグナル伝達阻害剤；
　ｅ）　免疫チェックポイント阻害剤（例えば：ペムブロリズマブ（Ｐｅｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）（ランブロリズマブ（Ｌａｍｂｒｏｌｉｚｕｍａｂ）、ＭＫ－３４７５）、ニボルマブ（Ｎｉｖｏｌｕｍａｂ）、ピディリズマブ（Ｐｉｄｉｌｉｚｕｍａｂ）（ＣＴ－０１１）、ＡＭＰ－５１４／ＭＥＤ１０６８０、ＰＤＲ００１、ＳＨＲ－１２１０；ＲＥＧＮ２８１０、ＢＧＢＡ３１７等の抗ＰＤ１抗体；ＡＭＰ－２２４等の、ＰＤ－１を標的とする融合タンパク質；例えば、ＷＯ２０１５／０３３２９９、ＷＯ２０１５／０４４９００及びＷＯ２０１５／０３４８２０に開示される化合物等の低分子抗ＰＤ１剤；ＢＭＳ－９３６５５９、アテゾリズマブ（ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ）（ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６）、ＭＥＤＩ４７３６、アベルマブ（ａｖｅｌｕｍａｂ）（ＭＳＢ００１０７１８Ｃ）、デュルバルマブ（ｄｕｒｖａｌｕｍａｂ）（ＭＥＤＩ４７３６）等の抗ＰＤ１Ｌ抗体；ＡＭＰ２２４等の抗ＰＤＬ２抗体；イピリムマブ（ｉｐｉｌｉｍｕｍａｂ）、ｔｒｅｍｉｌｍｕｍａｂ等の抗ＣＴＬＡ－４抗体；ＢＭＳ－９８６０１６、ＩＭＰ７０１、ＭＫ－４２８０、ＩｍｍｕＦａｃｔ　ＩＭＰ３２１等の抗リンパ球－活性化遺伝子３（ＬＡＧ－３）抗体；ＭＢＧ４５３等の抗Ｔ細胞免疫グロブリン　ムチン－３（ＴＩＭ－３）抗体；ＢＭＳ－６６３５１３／ｕｒｅｌｕｍａｂ、ＰＦ－０５０８２５６６等の抗ＣＤ１３７／４－１ＢＢ抗体；ＲＧ６０５８（抗ＴＩＧＩＴ、ＭＴＩＧ７１９２Ａ）等の抗Ｉｇ及びＩＴＩＭドメインを有するＴ細胞免疫レセプター（ＴＩＧＩＴ）抗体（ａｎｔｉ　Ｔ　ｃｅｌｌ　ｉｍｍｕｎｏｒｅｃｅｐｔｏｒ　ｗｉｔｈ　Ｉｇ　ａｎｄ　ＩＴＩＭ　ｄｏｍａｉｎｓ　（ＴＩＧＩＴ）　ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ）；
　ｆ）　ワクチン療法的アプローチ（例えば、樹状細胞ワクチン療法、（例えば、ｇｐ１００ペプチド又はＭＡＧＥ－Ａ３ペプチドを用いた）ペプチド又はタンパク質ワクチン療法；
　ｇ）　顆粒球単球コロニー刺激因子（ＧＭＣＳＦ）遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＧＶＡＸ）又はＦｍｓ－関連チロシンキナーゼ３（Ｆｌｔ－３）リガンド遺伝子トランスフェクト腫瘍細胞ワクチン（ＦＶＡＸ）又はＴｏｌｌ様レセプター増強ＧＭ－ＣＳＦ腫瘍ベースワクチン（ＴＥＧＶＡＸ）等の免疫調節因子を分泌するように遺伝的に修飾された患者由来又は同種（ａｌｌｏｇｅｎｉｃ）（非自己）癌細胞の再導入；
　ｈ）　キメラ抗原レセプター（ＣＡＲ）改変Ｔ－細胞（例えばＣＴＬ０１９）等のＴ細胞ベース養子免疫療法；
　ｉ）　サイトカイン又は免疫サイトカインベース治療（例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、インターロイキン２、インターロイキン１５）；
　ｊ）　Ｔｏｌｌ－様レセプター（ＴＬＲ）アゴニスト（例えば、レシキモド（ｒｅｓｉｑｕｉｍｏｄ）、イミクイムド（ｉｍｉｑｕｉｍｏｄ）、グルコピラノシル脂質Ａ、ＣｐＧオリゴデオキシヌクレオチド）；
　ｋ）　サリドマイドアナログ（例えば、レナリドマイド（Ｌｅｎａｌｉｄｏｍｉｄｅ）、ポマリドミド（Ｐｏｍａｌｉｄｏｍｉｄｅ））；
　ｌ）　インドールアミン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＩＤＯ）及び／又はトリプトファン－２，３－ジオキシゲナーゼ（ＴＤＯ）阻害剤（例えば、ＲＧ６０７８／ＮＬＧ９１９／ＧＤＣ－０９１９；Ｉｎｄｏｘｉｍｏｄ／１ＭＴ（１－メチルトリプトファン）、ＩＮＣＢ０２４３６０／Ｅｐａｃａｄｏｓｔａｔ、ＰＦ－０６８４０００３（ＥＯＳ２００２７１）、Ｆ００１２８７）；
　ｍ）　Ｔ細胞共刺激レセプターの活性化剤（例えば、抗ＯＸ４０／ＣＤ１３４（ＲＧ７８８８（ＭＯＸＲ０９１６）、９Ｂ１２；ＭＥＤＩ６４６９、ＧＳＫ３１７４９９８、ＭＥＤＩ０５６２等の腫瘍壊死因子レセプタースーパーファミリーメンバー４）、抗ＯＸ４０－リガンド／ＣＤ２５２；（ＴＲＸ５１８、ＭＥＤＩ１８７３、ＭＫ－４１６６、ＢＭＳ－９８６１５６等の）抗グルココルチコイド誘発ＴＮＦＲファミリー関連遺伝子（ＧＩＴＲ）、（Ｄａｃｅｔｕｚｕｍａｂ（ＳＧＮ－４０）、ＨＣＤ１２２、ＣＰ－８７０，８９３、ＲＧ７８７６、ＡＤＣ－１０１３、ＡＰＸ００５Ｍ、ＳＥＡ－ＣＤ４０等の）抗ＣＤ４０（ＴＮＦレセプタースーパーファミリーメンバー５）抗体；（ＢＧ９５８８等の）抗ＣＤ４０－リガンド抗体；（Ｖａｒｌｉｌｕｍａｂ等の）抗ＣＤ２７抗体；
　ｎ）　二重特異性抗体等の腫瘍特異性抗原並びにＴ－細胞表面マーカーに結合する分子（例えば、ＲＧ７８０２標的ＣＥＡ及びＣＤ３）又は抗体フラグメント、抗体模倣タンパク質（ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｍｉｍｅｔｉｃ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（例えば、設計アンキリン反復配列タンパク質（ｄｅｓｉｇｎｅｄ　ａｎｋｙｒｉｎ　ｒｅｐｅａｔ　ｐｒｏｔｅｉｎｓ）（ＤＡＲＰＩＮＳ）、二重特異性Ｔ細胞ｅｎｇａｇｅｒ（ＢＩＴＥ、例えばＡＭＧ１０３、ＡＭＧ３３０））；
　ｏ）　コロニー刺激因子１レセプター（ＣＳＦ－１Ｒ）を標的とする抗体又は低分子量阻害剤（例えば、Ｅｍａｃｔｕｚｕｍａｂ（ＲＧ７１５５）、Ｃａｂｉｒａｌｉｚｕｍａｂ（ＦＰＡ－００８）、ＰＬＸ３３９７）；
　ｐ）　キラー細胞免疫グロブリン様レセプター（ＫＩＲ）に対する抗体（例えば、リリルマブ（ＩＰＨ２１０２／ＢＭＳ－９８６０１５））等のナチュラルキラー細胞上の免疫細胞チェックポイントを標的とする薬剤；
　ｑ）　アデノシンレセプター又は、ＡＴＰをアデノシンに変換するエクトヌクレアーゼＣＤ３９及びＣＤ７３を標的とする薬剤（ＭＥＤＩ９４４７（抗ＣＤ７３抗体）、ＰＢＦ－５０９；ＣＰＩ－４４４（アデノシンＡ２ａレセプターアンタゴニスト）。
　本発明化合物と組み合わせて使用する場合、ｅ）に挙げたもの等の免疫チェックポイント阻害剤及び、特に、プログラム細胞死レセプター１（ＰＤ－１レセプター）又はそのリガンドＰＤ－Ｌ１を標的とするものが好ましい。
　「化学療法」という用語は、１又は２以上の細胞毒性抗新生物剤（「細胞毒性化学療法剤」）による癌の治療を意味する。化学療法は、しばしば放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と併用される。この用語は特に、分裂の早い（これは大抵の癌細胞の主な特性の１つである。）細胞を殺すことで作用する従来の細胞毒性化学療法剤を意味する。化学療法では、一度に１種の薬物（単剤化学療法）又は一度に数種の薬物（併用化学療法又は多剤化学療法）を用いうる。光への暴露によってのみ細胞毒性活性へと変化する薬物を用いる化学療法は、光化学療法又は光力学療法と呼ばれる。
　本明細書で使用する「細胞毒性化学療法剤」又は「化学療法剤」という用語は、細胞死又は細胞壊死を引き起こす活性な抗新生物剤を意味する。本発明化合物と組み合わせて使用する場合、この用語は特に、下記のような従来の細胞毒性化学療法剤を意味する：
　ａ）　アルキル化剤（例えば、メクロレタミン（ｍｅｃｈｌｏｒｅｔｈａｍｉｎｅ）、クロラムブシル（ｃｈｌｏｒａｍｂｕｃｉｌ）、シクロホスファミド（ｃｙｃｌｏｐｈｏｓｐｈａｍｉｄｅ）、イホスファミド（ｉｆｏｓｆａｍｉｄｏ）、ストレプトゾシン（ｓｔｒｅｐｔｏｚｏｃｉｎ）、カルムスチン（ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ）、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｔｉｎｅ）、メルファラン（ｍｅｌｐｈａｌａｎ）、ダカルバジン（ｄａｃａｒｂａｚｉｎｅ）、テモゾロミド、フォテムスチン（ｆｏｔｅｍｕｓｔｉｎｅ）、チオテパ（ｔｈｉｏｔｅｐａ）又はアルトレタミン（ａｌｔｒｅｔａｍｉｎｅ）；特に、シクロホスファミド、カルムスチン、メルファラン、ダカルバジン又はテモゾロミド）；
　ｂ）　プラチナ製剤（特に、シスプラチン（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ）、カルボプラチン（ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ）又はオキサリプラチン（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ））；
　ｃ）　代謝拮抗薬（例えば、５－フルオロウラシル（５－ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ）、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン（ｃａｐｅｃｉｔａｂｉｎｅ）、６－メルカプトプリン（６－ｍｅｒｃａｐｔｏｐｕｒｉｎｅ）、メトトレキセート（ｍｅｔｈｏｔｒｅｘａｔｅ）、ゲムシタビン（ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ）、シタラビン（ｃｙｔａｒａｂｉｎｅ）、フルダラビン（ｆｌｕｄａｒａｂｉｎｅ）又はペメトレキセド（ｐｅｍｅｔｒｅｘｅｄ）；特に、５－フルオロウラシル、葉酸／ロイコボリン、カペシタビン、メトトレキセート、ゲムシタビン又はペメトレキセド）；
　ｄ）　抗腫瘍抗生物質（例えば、ダウノルビシン（ｄａｕｎｏｒｕｂｉｃｉｎ）、ドキソルビシン（ｄｏｘｏｒｕｂｉｃｉｎ）、エピルビシン（ｅｐｉｒｕｂｉｃｉｎ）、イダルビシン（ｉｄａｒｕｂｉｃｉｎ）、アクチノマイシン－Ｄ（ａｃｔｉｎｏｍｙｃｉｎ－Ｄ）、ブレオマイシン（ｂｌｅｏｍｙｃｉｎ）、マイトマイシン－Ｃ（ｍｉｔｏｍｙｃｉｎ－Ｃ）又はミトキサントロン（ｍｉｔｏｘａｎｔｒｏｎｅ）；特にドキソルビシン）；
　ｅ）　有糸分裂阻害物質（例えば、パクリタキセル、ドセタキセル（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ）、イキサベピロン（ｉｘａｂｅｐｉｌｏｎｅ）、ビンブラスチン（ｖｉｎｂｌａｓｔｉｎｅ）、ビンクリスチン（ｖｉｎｃｒｉｓｔｉｎｅ）、ビノレルビン（ｖｉｎｏｒｅｌｂｉｎｅ）、ビンデシン（ｖｉｎｄｅｓｉｎｅ）又はエストラムスチン（ｅｓｔｒａｍｕｓｔｉｎｅ）；特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン又はビンクリスチン）；
　ｆ）　トポイソメラーゼ阻害剤（例えば、エトポシド（ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ）、テニポシド（ｔｅｎｉｐｏｓｉｄｅ）、トポテカン（ｔｏｐｏｔｅｃａｎ）、イリノテカン（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、ジフロモテカン（ｄｉｆｌｏｍｏｔｅｃａｎ）又はエロモテカン（ｅｌｏｍｏｔｅｃａｎ）；特に、エトポシド又はイリノテカン）。
　本発明化合物と組み合わせて使用する場合、好ましい細胞毒性化学療法剤は、上記のアルキル化剤（特に、フォテムスチン、シクロホスファミド、イホスファミド、カルムスチン、ダカルバジン及び、特にテモゾロミド等のそのプロドラッグ；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけテモゾロミド）；有糸分裂阻害物質（特に、パクリタキセル、ドセタキセル、イキサベピロン；又はこれらの化合物の薬学的に許容される塩；とりわけパクリタキセル）；プラチナ製剤（特に、シスプラチン、オキサリプラチン又はカルボプラチン）；並びエトポシド及びゲムシタビンである。
　化学療法は、治療目的で施されても、あるいは延命又は症状の改善を狙ったものでもよい。
　－　集学的（Ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｍｏｄａｌｉｔｙ）化学療法は、放射線療法又は外科手術等の他の癌治療と共に行う、薬物の使用である。
　－　導入（Ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ）化学療法は、化学治療薬による癌の一次治療である。この種の化学療法は、治療目的で用いられる。
　－　強化（Ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法は、寛解後に、全無病期間の延長及び全生存を改善する目的で施される。投与される薬剤は、寛解をもたらした薬剤と同じものである。
　－　強化（Ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法は、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法と同一であるが、導入化学療法とは異なる薬剤が用いられる。
　－　併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）化学療法は、患者を同時に多くの異なる薬剤で治療するものである。これらの薬剤は、メカニズム及び副作用が異なる。最も大きな利点は、いずれか１種類の薬剤に対して耐性を獲得する機会が最小化されることである。また、より少ない用量で薬剤が使用されることが多く、毒性が低減される。
　－　術前補助（Ｎｅｏａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、外科手術等の局所治療に先立って施され、原発腫瘍を縮小することを目的としている。微小転移性病態のリスクが高い癌に対しても施される。
　－　補助（Ａｄｊｕｖａｎｔ）化学療法は、局所治療（放射線療法又は外科手術）の後に施される。癌の存在を示す証拠はほとんど無いが、再発の危険がある場合に用いることができる。また、身体の他の箇所に広がったあらゆる癌性細胞を殺すのにも有用である。これらの微小転移は、補助化学療法で治療することができ、これらの播種性細胞による再発率を下げることができる。
　－　維持（Ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ）化学療法は、寛解を延長するために繰り返される低用量治療である。
　－　救援（Ｓａｌｖａｇｅ）化学療法又は緩和（ｐａｌｌｉａｔｉｖｅ）化学療法は、治療を目的とせず、単に腫瘍の負荷を減少させ、期待余命を伸ばすために施される。こうした養生法に対しては、毒性プロファイルがより優れていることが一般に求められる。
　投与形態に関連する場合の、「同時に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療のほぼ同時投与であることを意味し；同時投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露されることになるものと理解される。同時に投与される場合、当該２又はそれ以上の活性成分は、多剤混合薬（ａ　ｆｉｘｅｄ　ｄｏｓｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、（例えば、同じ投与経路によりほぼ同時に投与されるべき２又はそれ以上の異なる薬学的組成物を使用することにより）同等の非多剤混合薬（ａ　ｎｏｎ－ｆｉｘｅｄ　ｄｏｓｅ　ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）として、又は、２又はそれ以上の異なる投与経路を用いる非多剤混合薬により投与されてもよく、当該投与により、対象は２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に本質的に同時に暴露されることになる。例えば、化学療法及び／又は適宜な標的療法と組み合わせて用いた場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「同時に」使用されるであろう。
　「多剤混合薬」は、投与形態を意味する場合、本出願においては、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分を有する１種の薬学的組成物の投与であることを意味する。
　投与形態に関連する場合の、「別々に」という用語は、本特許出願において、該当する投与形態が、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の異なる時点における投与であることを意味し；別々の投与は、対象が２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療に同時に暴露される治療相（例えば、少なくとも１時間、特に少なくとも６時間、とりわけ少なくとも１２時間）に導くが、別々の投与は、対象が一定の時間の間（例えば、少なくとも１２時間、特に少なくとも１日）、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療の１つにのみ暴露される治療相に導いてもよいものと理解される。別々の投与は、特に、活性成分及び／又は治療の少なくとも１つを、（１日に１回又は２回等の）連日投与とは実質的に異なる周期で与える状況（例えば、一方の活性成分及び／又は治療を１日に１回又は２回与え、別のものを、例えば、隔日、又は１週間に１回、又はより長い間隔で与える。）を意味する。例えば、放射線療法と組み合わせて使用する場合、本発明のＥＰ２／ＥＰ４アンタゴニストは、場合によって「別々に」使用されるであろう。
　「ある期間に渡る」投与は、本特許出願において、２又はそれ以上の活性成分及び／又は治療を異なる時に続けて投与することを意味する。この用語は、特に、一の活性成分及び／又は治療の全投与が完結した後に、１又は２以上の他方の投与を開始する投与法を意味する。この場合、活性成分及び／又は治療の一方を数カ月間投与した後に、他方の又は他の活性成分及び／又は治療を投与することが可能である。
　「ある期間に渡る」投与はまた、本発明化合物が、最初の化学療法（例えば、導入化学療法）及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療の完結後に開始する治療において、任意で、さらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療と組み合わせて（例えば、強化（ｃｏｎｓｏｌｉｄａｔｉｏｎ）化学療法、強化（ｉｎｔｅｎｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ）化学療法、補助化学療法若しくは維持化学療法；又はそれと同様の放射線療法と組み合わせて）使用される状況を包含し；そのようなさらなる／進行中の化学療法及び／若しくは放射線療法治療並びに／又は標的療法治療は、同時に、別々に又は「同じ周期で投与しない」という意味である期間に渡って行われる。
　本発明化合物はまた、効果的な量の本発明化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり、当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；特に当該効果的な量は：
－　腫瘍随伴性マクロファージの腫瘍促進性Ｍ２マクロファージへの局在を妨げ；及び／又は、
－　腫瘍中に蓄積した免疫抑制細胞の（特に、制御性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）及び／又は骨髄系由来サプレッサー細胞（ＭＤＳＣ）の）活性化、増殖及び／又はエフェクター機能を下方制御し；及び／又は、
－　ナチュラルキラー細胞、Ｔ－細胞、樹状細胞及びマクロファージ等の免疫細胞中のＩＦＮ－γ及び／又はＴＮＦ－α及び／又はＩＬ－１２及び／又はＩＬ－２発現を上方制御し（腫瘍細胞アポトーシス及び／又は腫瘍形成の抑制を誘発し）；及び／又は、
－　細胞傷害性Ｔ－細胞の活性化、ＩＬ－２応答及び増殖の抑制を直接的又は間接的に妨げ（それにより、局所的な免疫抑制を減少させる）。
　本発明化合物はまた、効果的な量の本発明化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における腫瘍の成長を減弱させ、及び／又は、腫瘍サイズを減少させる方法において有用であり；当該効果的な量は、（特に、内皮細胞の運動性及び／若しくは生存を減少させることにより、及び／又は、ＶＥＧＦ（血管内皮細胞増殖因子）の発現を減少させることにより）腫瘍血管新生を下方制御し；並びに／又は、当該効果的な量は、（特に、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ及びＭＡＰＫシグナル伝達の阻害を介して）腫瘍細胞生存を減弱させ、及び／又は、腫瘍細胞アポトーシスを誘発する。
　本発明化合物はまた、効果的な量の本発明化合物の投与を有する、腫瘍を有する対象における免疫応答を調節する方法において有用であり；当該効果的な量は当該対象の腫瘍における免疫系を再活性化し；当該効果的な量は、ナチュラルキラー細胞及び／又は細胞傷害性Ｔ－細胞の細胞毒性及びサイトカイン産生を活性化する。
　以下、本発明を実施例、試験例および製剤例を挙げて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　核磁気共鳴スペクトル（ＮＭＲ）は、日本電子社製ＪＮＭ－ＡＬ３００、４００ＪＪＹＨまたはＢｕｒｋｅｒ社製ＡＶＡＮＣＥＴＭ　ＩＩＩ　ＨＤ　ＮａｎｏＢａｙ ４００ＭＨｚを用いて測定した。１Ｈ　ＮＭＲは、テトラメチルシランを基準として３００ＭＨｚで、１９Ｆ　ＮＭＲは、ＣＣｌ３Ｆを基準として２８３ＭＨｚで測定した。
　質量分析（ＬＣ－ＭＳ）は、アジレント・テクノロジー社製の液体クロマトグラフマススペクトルシステム（ＬＣＭＳ６１２０Ｂ）を用いて測定した。
実施例１
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　１，２，３－トリフルオロ－５－メトキシ－４－ニトロベンゼン（１．０　ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－アミノエチル）カルバマート（０．９１　ｍＬ）、炭酸カリウム（１．３　ｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍＬ）の混合物を５０℃で３０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、生じた固体を集め水で洗浄した。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して１．３　ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　６．１６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．５，　５．９　Ｈｚ），　５．７１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．７２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．８３　（３Ｈ，　ｓ），　３．４５－３．４７　（２Ｈ，　ｍ），　３．３４－３．３６　（２Ｈ，　ｍ），　１．４４　（９Ｈ，　ｓ）．
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル）カルバマート（１２０　ｍｇ）、１０％パラジウム－炭素（５０％含水、３６　ｍｇ）および酢酸エチル（５．０　ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去して無色油状物を得た。得られた残渣、酢酸（３９　μＬ）およびエチルジイソプロピルアミン（３００　μＬ）の酢酸エチル（３．０　ｍＬ）溶液に１－プロパンホスホン酸無水物の酢酸エチル溶液（５０％、６１０　μＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．０　ｍＬ）を加え、１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、生じた固体を集めて水とジイソプロピルエーテルで洗浄し、７１　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．００　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　６．２　Ｈｚ），　４．２２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７－３．２９　（２Ｈ，　ｍ），　２．４５　（３Ｈ，　ｓ），　１．２９　（９Ｈ，　ｓ）．
工程３
２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（７１　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０　ｍＬ）およびメタノール（４．０　ｍＬ）溶液に４Ｍ　塩化水素－酢酸エチル溶液（４．０　ｍＬ）を室温で加え、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物を６０　ｍｇ灰色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．２８　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．０４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．０，　５．２　Ｈｚ），　４．５４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　３．２５－３．２９　（２Ｈ，　ｍ），　２．６５　（３Ｈ，　ｓ）．
工程４
６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　工程３で得られた２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（６０　ｍｇ）、４，６－ジクロロピリミジン（３４　ｍｇ）、エチルジイソプロピルアミン（１９０　μＬ）およびエタノール（３．０　ｍＬ）の混合物を８時間加熱還流した。さらに反応混合物にエチルジイソプロピルアミン（１９０　μＬ）を追加し、１５時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、生じた固体を集めて水で洗浄した。得られた固体をテトラヒドロフランに溶解し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を白色固体として得た。
工程５
メチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンゾイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　工程４で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミンの粗生成物、メチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１００　ｍｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（１０　ｍｇ）、　２Ｎ　炭酸ナトリウム水溶液（２２０　μＬ）、１，２－ジメトキシエタン（４．０　ｍＬ）の混合物を９０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製してジイソプロピルエーテルで洗浄し、３１　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｓ），　６．５８－６．６１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　６．３２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　５．９　Ｈｚ），　４．４４　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．９８－４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程６
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　工程５で得られたメチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルベンゾイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（３１ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．０　ｍＬ）およびメタノール（１．０　ｍＬ）に溶解し、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液（２．０　ｍＬ）を加え、５０℃で２３時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後、１Ｎ　塩酸（２．０　ｍＬ）を加えて中和し、生じた固体をろ過し、水で洗浄して１５　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４９０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．６０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４－７．６７　（２Ｈ，　ｍ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．５，　４．８　Ｈｚ），　４．３９（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．７４－３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３９　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ）．
実施例２
３－エトキシ－５－（６－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－［２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル］カルバマート（４２０　ｍｇ）とプロピオン酸（１８０　μL）から実施例１の工程２と同様にして、１４０　ｍｇの標題化合物の粗生成物を淡褐色固体として得た。
工程２
２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（１４０　ｍｇ）から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物１１０　ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．３１　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．９７－７．００　（１Ｈ，　ｍ），　４．５５－４．６０　（２Ｈ，　ｍ），　３．９３　（３Ｈ，　ｓ），　３．２３－３．２５　（２Ｈ，　ｍ），　２．９８－３．００　（２Ｈ，　ｍ），　１．３３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）．
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　工程２で得られた２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（１１０　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物９２　ｍｇを無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．６４－６．６８　（１Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　６．５１　（１Ｈ，　ｓ），　６．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．０，　５．９　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），３．９４－３．９５　（２Ｈ，　ｍ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　２．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　１．３１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（９２　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、５９　ｍｇの標題化合物を橙色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　６．５６　（１Ｈ，　ｓ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　５．８　Ｈｚ），　５．３９－５．４２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０－３．９２　（２Ｈ，　ｍ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　２．７４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ）．
工程５
３－エトキシ－５－（６－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（２－エチル－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（５９　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２０　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５０４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．２８　（ｓ，　１Ｈ），　７．５１－７．５１　（ｍ，　１Ｈ），　７．３６　（ｓ，　１Ｈ），　６．７６　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．４，　５．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６５　（ｓ，　１Ｈ），　４．３７　（ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８６　（ｓ，　３Ｈ），　３．６５－３．７５　（ｍ，　２Ｈ），　２．７４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．２２－１．２９　（ｍ，　６Ｈ）．
実施例３
３－エトキシ－５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル）カルバマート（７６０　ｍｇ）、１０％パラジウム－炭素（１０％含水、２４０　ｍｇ）および酢酸エチル（３０　ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で４時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去して無色油状物を得た。得られた残渣のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（５９０　ｍｇ）を室温で加え、室温で１９　時間攪拌した。反応溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（３００　ｍｇ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチル、テトラヒドロフランおよびメタノールで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた固体をジイソプロピルエーテルで洗浄し、６１０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１１．２１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　５．９　Ｈｚ），　３．８５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．１７－３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　１．２８　（９Ｈ，　ｓ）．
工程２
３－（２－アミノエチル）－４，５－ジフルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（６１０　ｍｇ）から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物４２０　ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１１．４１　（１Ｈ，　ｓ），　８．０１　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．６，　６．１　Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　３．１２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ）．
工程３
３－（２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－４，５－ジフルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　工程２で得られた３－（２－アミノエチル）－４，５－ジフルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン塩酸塩（４２０　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物３６０　ｍｇを淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　１１．２３　（１Ｈ，　ｓ），　８．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　６．１　Ｈｚ），　６．３８　（１Ｈ，　ｓ），　３．９８－４．００　（２Ｈ，　ｍ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６３－３．６５　（２Ｈ，　ｍ）．
工程４
メチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　工程３で得られた３－（２－（（６－クロロピリミジン－４－イル）アミノ）エチル）－４，５－ジフルオロ－７－メトキシ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－２－オン（２００　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２８０　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．８５－８．１９　（２Ｈ，ｍ），　７．０６　（１Ｈ，　ｓ），　６．８１　（１Ｈ，ｓ），　４．２３－４．２９　（２Ｈ，　ｍ），　４．１０－４．１７　（２Ｈ，　ｍ），３．８７－４．０７　（１Ｈ，　ｍ）　３．７５　（６Ｈ，　ｓ），　３．１６－３．２９　（２Ｈ，　　ｍ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ）．
工程５
３－エトキシ－５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　工程４で得られたメチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（５０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１６　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４９２．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１１．２３　（１Ｈ，　ｓ），　８．２７　（１Ｈ，　ｓ），　７．５３－７．５６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．４，　５．８　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｓ），　４．１７－４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４－３．６６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　１．３０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ）．
実施例４
５－（２－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
工程１
４－（４－エトキシ－５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）ピリジン－Ｎ－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　４－ブロモピリジン－Ｎ－オキシド（１７０　ｍｇ）、メチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（４００　ｍｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（８４　ｍｇ）、　２Ｎ　炭酸ナトリウム水溶液（１．０　ｍＬ）、１，２－ジメトキシエタン（６．０　ｍＬ）の混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に戻した後酢酸エチルで希釈して、不溶物をろ別した。ろ液から析出した固体を酢酸エチルで洗浄し、９７　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．２７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．８０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　４．２８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程２
メチル　５－（２－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　工程１で得られた４－（４－エトキシ－５－（メトキシカルボニル）チオフェン－２－イル）ピリジン－Ｎ－オキシド（９４　ｍｇ）、２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（１２０　ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３００　ｍＬ）をテトラヒドロフラン（５．０　ｍＬ）に懸濁させ、ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスファート（３１０　ｍｇ）を室温で加え、室温で１７時間攪拌した。反応混合物に希塩酸を加え、生じた固体を水とジイソプロピルエーテルで洗浄した。得られた固体をテトラヒドロフランに溶解し、不溶物をろ別した。ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチルで洗浄して６６　ｍｇの標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．８２　（１Ｈ，　ｓ），　６．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．８，　４．４　Ｈｚ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　４．２８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７３　（３Ｈ，　ｓ），　３．５８－３．６１　（２Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程３
５－（２－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　工程２で得られたメチル　５－（２－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（６６　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、４６　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．８３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．２２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０－７．０９　（１Ｈ，　ｍ），　６．８３　（１Ｈ，　ｓ），　６．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．３，　４．９　Ｈｚ），　６．１５　（１Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　４．２５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７９－３．８３　（２Ｈ，　ｍ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例５
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－３－メチル－２－オキソベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
工程１
メチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－３－メチル－２－オキソベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　実施例３の工程４で得られたメチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－オキソ－３Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（５１　ｍｇ）と炭酸カリウム（３３　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）に懸濁させ、室温でヨードメタン（２６　μＬ）を加え、室温で１９時間攪拌した。反応混合物に水を加え、生じた固体を水と酢酸エチルで洗浄して３３　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２０．２
工程２
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－３－メチル－２－オキソベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　工程１で得られたメチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－３－メチル－２－オキソベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（３０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１３　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５０６．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．３９　（１Ｈ，　ｓ），　８．０６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　６．８３－６．８９　（２Ｈ，　ｍ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．８　Ｈｚ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２－３．７２　（２Ｈ，　ｍ），　３．４１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５－１．３５　（３Ｈ，　ｍ）．
実施例６
５－（６－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
工程１
６－クロロ－３－フルオロ－２，４－ジヨードピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（７．７　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１６０　ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６　Ｍ，　２９　ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で３０分間攪拌した。反応混合物に２－クロロ－５－フルオロピリジン（４．０　ｇ）のテトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、－７８℃で３時間攪拌した。反応混合物にヨウ素（９．３　ｇ）のテトラヒドロフラン（４０　ｍＬ）溶液を－７８℃で滴下し、－７８℃で１時間攪拌した後、水／テトラヒドロフラン（７５　ｍＬ，　１：４）を加えて１０分間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えたのち、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８９０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ）．
工程２
６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン
および
６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－２－ヨードピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　工程１で得られた６－クロロ－３－フルオロ－２，４－ジヨードピリジン（１００　ｍｇ）、２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（１１０　ｍｇ）およびフッ化セシウム（２４０　ｍｇ）をＤＭＳＯ（５．０　ｍＬ）に懸濁させ、１３０℃で２時間攪拌した。室温で水を加え、生じた固体を水で洗浄し得られた固体をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン（８６　ｍｇ）を白色固体として、６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－２－ヨードピリジン－４－アミン（４０　ｍｇ）を淡黄色油状物として得た。
６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　２．７　Ｈｚ），　４．８９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３９　（３Ｈ，　ｓ）．
６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－２－ヨードピリジン－４－アミン
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．２９－６．３５　（３Ｈ，　ｍ），　４．７１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ）．
工程３
メチル　５－（６－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　工程２で得られた６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン（８６　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３４　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　７．８２　（１Ｈ，　ｓ），　７．６３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　６．７１－６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　６．３３－６．３７　（１Ｈ，　ｍ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．２５－４．３６　（４Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２－３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程４
５－（６－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　工程３で得られたメチル　５－（６－クロロ－３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（３４　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２７　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２２．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．７６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　７．６１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　２．９　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１－３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例７
５－（６－クロロ－３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
工程１
メチル　５－（６－クロロ－３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　実施例６の工程２で得られた６－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－２－ヨードピリジン－４－アミン（４０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、４５　ｍｇの標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣｌ３）　δ　　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　８．７　Ｈｚ），　６．３１－６．３７　（３Ｈ，　ｍ），　４．７９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｍ），　２．３５　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程２
５－（６－クロロ－３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　工程１で得られたメチル　５－（６－クロロ－３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（４５　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２２．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　７．３５－７．３５　（１Ｈ，　ｍ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　８．６　Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．４，　２．６　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　１．３３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例８
３－エトキシ－５－（５－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
工程１
２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　２－クロロ－５－フルオロ－４－ヨードピリジン（２３０　ｍｇ）から実施例６の工程２と同様にして、１９０　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．４　Ｈｚ），　６．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　６．３２－６．３５　（２Ｈ，　ｍ），　４．６４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（５－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　工程１で得られた２－クロロ－５－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（６０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、７５　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　７．０７　（１Ｈ，　ｓ），　６．７０－６．７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．３０－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．６６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．２８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８５　（６Ｈ，　ｓ），　３．７０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９－１．５５　（３Ｈ，　ｍ）．
工程３
３－エトキシ－５－（５－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（５－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（７５　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、４０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８８．３
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．１９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．７　Ｈｚ），　６．１８　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６－３．６８　（２Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例９
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン（２３０　ｍｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバマート（８３０　ｍｇ）、水酸化ナトリウム（３６０　ｍｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（５９　ｍｇ）をトルエン（６．０　ｍＬ）に懸濁させ、４時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去して淡黄色固体を得た。得られた固体をヘキサンで洗浄して標題化合物の粗生成物を灰黄色固体として得た。
工程２
２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）カルバマートの粗生成物から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物３３０　ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．３８　（１Ｈ，　ｓ），　８．０９　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．３１　（１Ｈ，　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．１４－３．２０　（２Ｈ，　ｍ），　２．４４　（３Ｈ，　ｓ）．
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　工程２で得られた２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エタンアミン塩酸塩（１００　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物３３　ｍｇを白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４４　（１Ｈ，　ｓ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓ），　６．２７　（１Ｈ，　ｓ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．０９　（１Ｈ，　ｓ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．１０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８－３．７８　（２Ｈ，　ｍ），　２．４１
　（３Ｈ，　ｓ）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（３３　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３４　ｍｇの標題化合物を灰黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．５４　（１Ｈ，　ｓ），　８．４６　（１Ｈ，　ｓ），　７．３３　（１Ｈ，　ｓ），　６．４７　（１Ｈ，　ｓ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　５．９２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．０８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８２－３．８６　（５Ｈ，　ｍ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程５
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－６－メチル－７Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（３４　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２９　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４５５．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６０　（１Ｈ，　ｓ），　８．３４－８．３９　（２Ｈ，　ｍ），　７．６２－７．６５　（２Ｈ，　ｍ），　６．８３－６．８３　（１Ｈ，　ｍ），　６．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３４－４．３７　（２Ｈ，　ｍ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．９８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１－３．７１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ）．
実施例１０
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２４０　ｍｇ）から実施例９の工程１と同様にして、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
工程２
２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）カルバマートの粗生成物から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物の粗生成物を白色固体として得た。
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　工程２で得られた２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エタンアミン塩酸塩の粗生成物（２００　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、６３　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．３２　（１Ｈ，　ｓ），　８．１５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｓ），　６．５２－６．５８　（２Ｈ，　ｍ），　６．２３－６．２７　（１Ｈ，　ｍ），　４．４５－４．５２　（２Ｈ，　ｍ），　４．００　（３Ｈ，　ｓ），　３．９９－３．９９　（２Ｈ，　ｍ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（６３　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、７６　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．５２　（１Ｈ，　ｓ），　８．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｓ），　６．５１－６．５８　（２Ｈ，　ｍ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），　４．４７－４．５５　（２Ｈ，　ｍ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０－３．８６　（２Ｈ，　ｍ），　２．４２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程５
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（７６　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、３８　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４５４．３
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６４　（１Ｈ，　ｓ），　８．３５　（１Ｈ，　ｓ），　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．７５　（１Ｈ，　ｓ），　６．７８－６．８７　（３Ｈ，　ｍ），　６．２６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２－３．７２　（２Ｈ，　ｍ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ）．
実施例１１ 
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　２－クロロ－４－ヨードピリジン（２．１　ｇ）、２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（２．１　ｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２１　ｇ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（０．５７　ｇ）、炭酸セシウム（６．５　ｇ）をトルエン（２１　ｍＬ）に懸濁させ終夜加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、固体をろ過、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．９　ｇの標題化合物を淡黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　３３４．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　６．３３－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　６．２９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝５．７，　２．０　Ｈｚ），　４．３７－４．３９　（１Ｈ，　ｍ），　４．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（２．０　ｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２．６　ｇの標題化合物を黄色結晶として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４８４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．４，　７．３　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９，　２．３　Ｈｚ），　６．３１－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．１２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ　），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２．６　ｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２．５　ｇの標題化合物を黄色結晶として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝５．６，　２．１　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝８．６，　２．１　Ｈｚ），　６．２１　（１Ｈ，　ｓ），　４．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝６．４　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝７．０　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３　　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝５．９　Ｈｚ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．　
実施例１２
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピラジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000153
工程１
６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000154
　２，６－ジクロロピラジン（１１０　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、２４　ｍｇ　の標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．７，　７．３　Ｈｚ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　３．０　Ｈｚ），　４．７９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．７７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピラジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000155
　工程１で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピラジン－２－アミン（２４　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物１４　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｓ），　７．３０　（１Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　９．１　Ｈｚ），　６．２９－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．７４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．４９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．８９　（８Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピラジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000156
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピラジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１４ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物５．６　ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７１．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．２４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７６　（１Ｈ，　ｓ），　７．５７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．４５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．０，　８．２　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．４，　３．２　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３２　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例１３
３－エトキシ－５－（２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000157
工程１
４－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000158
　４－クロロピリジン－Ｎ－オキシド（５０　ｍｇ）と２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（１２０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）に懸濁させ、そこにＮ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．３４　ｍＬ）およびブロモトリピロリジノホスホニウム　ヘキサフルオロホスファート（２７０　ｍｇ）を順に添加し、室温下終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒乾固後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、８７　ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．５８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．６，　１．５　Ｈｚ），　６．３１　（３Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１１．３，　３．８　Ｈｚ），　４．５５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル－３－エトキシ－５－（２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000159
　工程１で得られた４－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（６５　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物２２　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　７．０６　（１Ｈ，　ｓ），　６．６８－６．７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．９，　１．９　Ｈｚ），　４．６１　（１Ｈ，　ｓ），　４．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．１，　７．５　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．７８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　１６　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000160
　工程２で得られたメチル－３－エトキシ－５－（２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物６０　ｍｇを黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．７４　（１Ｈ，　ｓ），　８．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．６５　（１Ｈ，　ｓ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．２　Ｈｚ），　６．７４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　８．４　Ｈｚ），　６．３４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．７　Ｈｚ），　６．２１　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例１４
３－エトキシ－５－（５－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000161
工程１
５－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－３－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000162
　３，５－ジブロモピリジン（１２０　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、８０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　７．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．６　Ｈｚ），　６．９１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．０　Ｈｚ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．４　Ｈｚ），　６．３１－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４－３．９０　（１Ｈ，　ｍ），　３．５６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（５－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000163
　工程１で得られた５－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－３－アミン（８６　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３１　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．６　Ｈｚ），　６．９８　（１Ｈ，　ｓ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．３０－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．２８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０－３．６６　（２Ｈ，　ｍ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　１．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（５－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000164
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（５－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－３－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（３１　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２９　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４７０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．２１　（１Ｈ，　ｓ），　７．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．５４　（１Ｈ，　ｓ），　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），　６．７２－６．７７　（１Ｈ，　ｍ），　６．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．９　Ｈｚ），　６．１９　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５８－３．５８　（ｍ，　２Ｈ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例１５
３－エトキシ－５－（４－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）プロピル）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000165
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　（Ｅ）－３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－エノアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000166
　４－ブロモ－２－クロロピリジン（１．０　ｇ）、ｔｅｒｔ－ブチル　アクリラート（７５０　μＬ）、酢酸パラジウム（６３　ｍｇ）、トリス（２－メチルフェニル）ホスフィン（１６０　ｍｇ）およびトリエチルアミン（２．１　ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍＬ）溶液を１３０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、５８０　ｍｇの標題化合物を黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．３９－７．４６　（２Ｈ，　ｍ），　７．２６－７．２８　（１Ｈ，　ｍ），　６．５２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．１　Ｈｚ），　１．５３　（９Ｈ，　ｓ）．
工程２
３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－エン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000167
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（Ｅ）－３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－エノアート（５８０　ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（５．０　ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下留去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して３４０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．８１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　７．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．３　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１６．１　Ｈｚ）．
工程３
３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパン－１－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000168
　工程２で得られた３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパ－２－エン酸（３４０　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）に懸濁し、トリエチルアミン（３４０　μＬ）およびクロロギ酸エチル（２３０　μＬ）を０℃で加え、０℃で１０分間攪拌した。生じた固体をろ過し、ろ液を水素化ホウ素ナトリウム（４１０　ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）およびメタノール（２　ｍＬ）の混合物に０℃で加え、室温で３０分間攪拌した。　反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して２５０　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．３８　（１Ｈ，　ｓ），　７．２７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　３．３６－３．４２　（２Ｈ，　ｍ），　２．６３－２．７０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８－１．７７　（２Ｈ，　ｍ）．
工程４
３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロピル　４－メチルベンゼンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000169
　工程３で得られた３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロパン－１－オール（２５０　ｍｇ）とピリジン（２　ｍＬ）の混合物に塩化パラトルエンスルホニル（２７０　ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に室温で希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、希塩酸および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１８０　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．２４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．７８　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　７．０５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　４．０３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　２．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　２．４６　（３Ｈ，　ｓ），　１．９５－２．０２　（２Ｈ，　ｍ）．
工程５
１－（３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロピル）－７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000170
　工程４で得られた３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロピル　４－メチルベンゼンスルホナート（１８０　ｍｇ）、７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール（１００　ｍｇ）、水酸化ナトリウム（１３０　ｍｇ）および臭化テトラブチルアンモニウム（１８　ｍｇ）をトルエン（５．０　ｍＬ）に懸濁させ、１時間加熱還流した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、カラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１７０　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　７．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．７　Ｈｚ），　７．０１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．１，　１．５　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．３　Ｈｚ），　６．２９－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．２４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　２．６５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．１　Ｈｚ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　２．０７－２．１３　（２Ｈ，　ｍ）．
工程６
メチル　３－エトキシ－５－（４－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）プロピル）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000171
　工程５で得られた１－（３－（２－クロロピリジン－４－イル）プロピル）－７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール（１１０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１６０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８３．３
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．４６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　７．４１　（１Ｈ，　ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　６．６７－６．７４　（１Ｈ，　ｍ），　６．２８－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　４．２５－４．３３　（４Ｈ，　ｍ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　２．６９－２．７４　（２Ｈ，　ｍ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１１－２．１７　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程７
３－エトキシ－５－（４－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）プロピル）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000172
　工程６で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（３－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）プロピル）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１６０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、９．９　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４６９．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．４５　（１Ｈ，　ｓ），　８．４３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　７．９１　（１Ｈ，　ｓ），　７．７９　（１Ｈ，　ｓ），　７．２５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．４，　２．８　Ｈｚ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），　４．１９－４．２８　（４Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　２．６９－２．７４　（２Ｈ，　ｍ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ），　２．０５－２．１０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例１６
３－エトキシ－５－（６－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000173
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルカルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000174
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）カルバマート（２００　ｍｇ）およびヨードメタン（４００　μＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０　ｍＬ）溶液に水素化ナトリウム（６０％，　９８　ｍｇ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。室温で水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を無色油状物として得た。
工程２
２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000175
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルカルバマートの粗生成物から、実施例１の工程３と同様にして、１１０　ｍｇの標題化合物を桃色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．７６　（２Ｈ，　ｓ），　６．８０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．４　Ｈｚ），　６．４１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．９　Ｈｚ），　６．３０　（１Ｈ，　ｓ），　４．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．１８－３．２３　（２Ｈ，　ｍ），　２．６０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．３　Ｈｚ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ）．
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000176
　工程２で得られた２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）－Ｎ－メチルエタンアミン塩酸塩（１１０　ｍｇ）から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物の粗生成物を淡褐色固体として得た。
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（６－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000177
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルピリミジン－４－アミンの粗生成物から実施例１の工程５と同様にして、１１０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．４５　（１Ｈ，　ｓ），　８．１２　（１Ｈ，　ｓ），　６．９０－７．２７　（１Ｈ，　ｍ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．４，　８．４　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．１，　２．８　Ｈｚ），　６．２４　（１Ｈ，　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．８５－３．９８　（２Ｈ，　ｍ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　２．７９　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ），　１．３２－１．４３　（３Ｈ，　ｍ）．
工程５
３－エトキシ－５－（６－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000178
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６１　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１７　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８５．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６０　（１Ｈ，　ｓ），　８．４５　（１Ｈ，　ｓ），　７．９４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．２　Ｈｚ），　６．３５－６．３８　（１Ｈ，　ｍ），　６．２４　（１Ｈ，　ｓ），　４．４０－４．４０　（２Ｈ，　ｍ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．８　Ｈｚ），　３．９４－３．９４　（２Ｈ，　ｍ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　２．７９　（３Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４－１．４２　（３Ｈ，　ｍ）．
実施例１７
３－エトキシ－５－（３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000179
工程１
２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000180
　２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（１５０　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、標題化合物２１０　ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．８０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．１，　７．８　Ｈｚ），　６．４１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　６．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　１．８　Ｈｚ），　４．７０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．２，　６．８　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル－３－エトキシ－５－（３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000181
　工程１で得られた２－クロロ－３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１００　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物１２０　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．３　Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．７　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．４６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　６．３１－６．３５　（２Ｈ，　ｍ），　４．７３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２３－４．２９　（２Ｈ，　ｍ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．０，　５．７　Ｈｚ），　２．０５　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000182
　工程２で得られたメチル－３－エトキシ－５－（３－フルオロ－４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１２０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物８１　ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４８８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．５３　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．０，　８．４　Ｈｚ），　６．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　６．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．７，　３．０　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．５８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．５，　５．２　Ｈｚ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ）．
実施例１８
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000183
工程１
７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000184
　２，３－ジフルオロ－６－メトキシベンゼンアルデヒド（４８０　ｍｇ）のエタノール溶液（２．０　ｍＬ）にヒドラジン一水和物（３．５　ｍＬ）を加え、終夜加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、混合物に水を添加し、濾過することで、４５０　ｍｇの標題化合物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　１０．３０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．２　Ｈｚ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．７，　８．４　Ｈｚ），　６．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．１，　３．０　Ｈｚ），　３．９５　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000185
　工程１で得られた７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（２００　ｍｇ）から実施例９の工程１と同様にして、２２０　ｍｇの標題化合物を白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．６，　８．４　Ｈｚ），　６．２８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　２．５　Ｈｚ），　４．８４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　１．３８　（９Ｈ，　ｓ）．
工程３
２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000186
　工程２で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（２２０　ｍｇ）から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物の粗生成物を白色粉末として得た。
工程４
６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000187
　工程３で得られた２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩の粗生成物から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物６１　ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．３０　（１Ｈ，　ｓ），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．９３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．６，　８．１　Ｈｚ），　６．２６－６．３０　（２Ｈ，　ｍ），　５．５１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　３．９０　（５Ｈ，　ｍ）．
工程５
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000188
　工程４で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（９８　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物７５　ｍｇを白色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．５１　（１Ｈ，　ｓ），　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．６，　８．４　Ｈｚ），　６．４７　（１Ｈ，　ｓ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．６　Ｈｚ），　５．４４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．５，　６．７　Ｈｚ），　３．９６　（２Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　１．６０　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程６
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000189
　工程５で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシインダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物１７　ｍｇを白色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４５８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．３６　（１Ｈ，　ｓ），　８．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．６０　（２Ｈ，　ｍ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．４，　７．５　Ｈｚ），　６．８０　（１Ｈ，　ｓ），　６．４３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．２　Ｈｚ），　４．６５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８４　（５Ｈ，　ｍ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例１９
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000190
工程１
６－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000191
　２，６－ジブロモピリジン（１００　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、標題化合物５８　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．１８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ），　６．７１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．１，　７．９　Ｈｚ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　６．５，　２．５　Ｈｚ），　６．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．８　Ｈｚ），　４．６０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　６．２　Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000192
　工程１で得られた６－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－２－アミン（５８　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、８．６　ｍｇの標題化合物を黄色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　７．５　Ｈｚ），　６．９８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．０，　４．５　Ｈｚ），　６．６９－６．７４　（１Ｈ，　ｍ），　６．２５－６．３３　（３Ｈ，　ｍ），　４．５０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．２，　７．１　Ｈｚ），　４．２６　（３Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　１３．７，　７．２　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４　（５Ｈ，　ｍ），　１．５０　（３Ｈ，　ｍ）．
工程３
３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000193
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（８．６　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２．７　ｍｇの標題化合物を橙色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．４５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２０．６，　１２．６　Ｈｚ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．４　Ｈｚ），　６．９０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．０，　８．５　Ｈｚ），　６．３７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．９，　３．１　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．１，　７．７　Ｈｚ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　２．２６　（３Ｈ，　ｓ）．
実施例２０
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000194
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000195
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル）カルバマート（１．２　ｇ）、１０％パラジウム－炭素（５０％含水、９１０　ｍｇ）およびメタノール（５０　ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で２時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去して淡褐色油状物を得た。得られた残渣、テトラメトキシメタン（１．１　ｍＬ）および酢酸（２０　ｍＬ）を８０℃で３０分間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄して８９０　ｍｇの標題化合物を灰色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　６．４８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．１，　６．０　Ｈｚ），　４．５７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．２０－４．２３　（５Ｈ，　ｍ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　３．４８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　１．３８　（９Ｈ，　ｓ）．
工程２
２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミントリフルオロ酢酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000196
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（７５０　ｍｇ）とトリフルオロ酢酸（１５　ｍＬ）の混合物を室温で１５分間攪拌し、トリフルオロ酢酸を減圧下留去した。得られた残渣を酢酸エチルとジイソプロピルエーテルで洗浄して標題化合物の粗生成物を灰色固体として得た。
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000197
　工程２で得られた２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミントリフルオロ酢酸塩の粗生成物から、実施例１の工程４と同様にして、３６０　ｍｇの標題化合物を深紫色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．１４－８．１７　（１Ｈ，　ｍ），　７．８１－７．８３　（１Ｈ，　ｍ），　６．７３－６．８５　（１Ｈ，　ｍ），　６．４０　（１Ｈ，　ｓ），　４．２０　（２Ｈ，　ｍ），　３．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｍ）．
工程４
メチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000198
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（８１　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして標題化合物の生成物を白色固体として得た。
工程５
５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000199
　工程４で得られたメチル　５－（６－（２－（６，７－ジフルオロ－２，４－ジメトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラートの粗生成物から実施例１の工程６と同様にして、３２　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５０６．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６３　（１Ｈ，　ｓ），　８．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６０－７．８０　（２Ｈ，　ｍ），　６．７０－６．８３　（２Ｈ，　ｍ），　４．２２　（４Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．９６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０－３．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３２－１．３５　（３Ｈ，　ｍ）．
実施例２１
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000200
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000201
　２－クロロ－４－ヨードピリミジン（２００　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、標題化合物８６　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．７３　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　８．１　Ｈｚ），　６．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　６．４，　３．２　Ｈｚ），　５．３２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７５　（２Ｈ，　ｄｔ，　J　＝　１２．１，　５．０　Ｈｚ），　２．３７　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000202
　２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（７７　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物５０　ｍｇを黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　６．７２　（１Ｈ，　ｑ，　８．７　Ｈｚ），　６．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　４．９３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．２９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．８，　７．１　Ｈｚ），　３．８８　（８Ｈ，　ｍ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　８．０　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000203
　メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（５０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物２７　ｍｇを灰黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７１．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．７　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　７．８　Ｈｚ），　６．３６　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．１，　２．８　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　４．２２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７５　（５Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２３．１　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例２２
５－（６－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000204
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000205
　ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３－ジフルオロ－５－メトキシ－６－ニトロアニリノ）エチル）カルバマート（４１０　ｍｇ）から実施例１の工程２と同様にして、２００　ｍｇの標題化合物を紫色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　６．９１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５２．５　Ｈｚ），　６．５０－６．５５　（１Ｈ，　ｍ），　４．９２　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　３．９７　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　１．３６　（９Ｈ，　ｓ）．
工程２
２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000206
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）カルバマート（２００　ｍｇ）から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物の粗生成物を灰色固体として得た。
工程３
６－クロロ－Ｎ－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000207
　工程２で得られた２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エタンアミン塩酸塩の粗生成物から実施例１の工程４と同様にして、標題化合物３５　ｍｇを灰色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２７　（１Ｈ，　ｓ），　６．８８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５２．５　Ｈｚ），　６．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　５．８　Ｈｚ），　６．３０　（１Ｈ，　ｓ），　５．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．６８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．９７　（５Ｈ，　ｍ，　３．９０－４．０５）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000208
　工程３で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（３５　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２２　ｍｇの標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．２７　（１Ｈ，　ｓ），　７．６５－７．６９　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５１　Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　６．０　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　４．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４－３．８４　（２Ｈ，　ｍ），　３．７５　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ）．
工程５
５－（６－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000209
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（２－（ジフルオロメチル）－６，７－ジフルオロ－４－メトキシベンズイミダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１７　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２６．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６０　（１Ｈ，　ｓ），　８．２７　（１Ｈ，　ｓ），　７．５８－７．７２　（２Ｈ，　ｍ），　７．３０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５１．７　Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　６．０　Ｈｚ），　６．８１　（１Ｈ，　ｓ），　４．５７－４．５８　（２Ｈ，　ｍ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３－３．８３　（２Ｈ，　ｍ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ）．
実施例２３
３－エトキシ－５－（３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000210
工程１
３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000211
　２，３－ジフルオロ－４－ヨードピリジン（１８０　ｍｇ）、２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（１００　ｍｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３５０　μＬ）をエタノール（５．０　ｍＬ）に懸濁させ３時間加熱還流した。反応混合物に炭酸カリウム（３００　ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）を加え、１３０℃で１６時間加熱した。反応混合物に室温で水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５６　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．５４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．８９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　３．９　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．４，　８．４　Ｈｚ），　６．３０－６．３３　（２Ｈ，　ｍ），　４．７６　（１Ｈ，　ｓ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000212
　工程１で得られた３－フルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－４－ヨードピリジン－２－アミン（５０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２２　ｍｇの標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．６８－６．７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．２９－６．３２　（２Ｈ，　ｍ），　４．８６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８７－３．９２　（８Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000213
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（３－フルオロ－２－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２１　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８８．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．６９　（１Ｈ，　ｓ），　７．８６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ），　７．１６　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　７．０２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．２　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例２４
５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000214
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－３－フルオロ－ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000215
　２－クロロ－３－フルオロ－４－ヨードピリジン（１３０　ｍｇ）と２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（８７　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、５８　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．２８－６．４２　（３Ｈ，　ｍ），　４．６４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．３８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000216
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－３－フルオロ－ピリジン－４－アミン（５８　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、４０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．４５　（１Ｈ，　ｓ），　６．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　６．２８－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　４．６５　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程３
５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000217
　工程２で得られたメチル　５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－３－フルオロピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（４０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、３８　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５０６．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．５９　（１Ｈ，　ｓ），　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　７．０４　（１Ｈ，　ｓ），　６．５３－６．６２　（２Ｈ，　ｍ），　６．２０　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例２５
５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000218
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000219
　４－ブロモ－２－クロロピリジン（６１　μｇ）と２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（８４　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、７９　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　６．２７－６．３８　（４Ｈ，　ｍ），　４．３０－４．４０　（３Ｈ，　ｍ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６－３．６２　（２Ｈ，　ｍ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000220
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（７９　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３１　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（１Ｈ，　ｓ），　６．５５－６．５９　（２Ｈ，　ｍ），　６．１６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７６　（５Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．６９　（３Ｈ，　ｓ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程３
５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000221
　工程２で得られたメチル　５－（４－（２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（３１　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２３　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．７２　（１Ｈ，　ｓ），　８．００　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７９　（１Ｈ，　ｓ），　６．６２　（１Ｈ，　ｍ），　６．４７－６．５５　（１Ｈ，　ｍ），　６．１６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．７６　（５Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例２６
３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000222
工程１
２－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－６－メチルピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000223
　２，４－ジブロモ－６－メチルピリジン（１１０　ｍｇ）と２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（８４　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、６６　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　６．３１－６．３５　（２Ｈ，　ｍ），　６．１２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000224
　工程１で得られた２－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－６－メチルピリジン－４－アミン（６６　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、４６　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．２４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．５６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．３１－６．３５　（２Ｈ，　ｍ），　６．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　４．３９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２４－４．３１　（３Ｈ，　ｍ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　６．７　Ｈｚ），　２．４０　（３Ｈ，　ｓ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000225
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（４６　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２３　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１３．１４　（１Ｈ，　ｓ），　７．７０－８．１８　（１Ｈ，　ｍ），　７．４９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．３，　８．２　Ｈｚ），　６．２０－６．６５　（４Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７６　（５Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　２．５０　（３Ｈ，　ｓ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．３７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例２７
５－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000226
　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１５０　ｍｇ）と１，１’－カルボニルジイミダゾール（１００　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（４．５　ｍＬ）に懸濁させ、室温で２時間撹拌した。反応混合物へヒドラジン水和物（７８　μＬ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。固体をろ過後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣へＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）、トリエチルアミン（２００　μＬ）、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１４０　ｍｇ）を加え、室温で終夜撹拌した。反応混合物に塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。得られた残渣を再結晶（エタノール－水）により精製し、２５　ｍｇの標題化合物を淡黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５１０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３８　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．２６－４．３２　（４Ｈ，　ｍ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．５５－３．５７　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例２８
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000227
　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１１０　ｍｇ）と１，１’－カルボニルジイミダゾール（８４　ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２．１　ｍＬ）に懸濁させ、室温下で３０分間攪拌した。続いて２５％　アンモニア水溶液（５４０　μＬ）を添加し、室温下で終夜攪拌した。反応混合物に１Ｎ　塩酸を加えて中和し、生じた固体をろ過で集め、酢酸エチルと水で洗浄した後乾燥し、９０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４６９．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．８６　（１Ｈ，　ｓ），　７．９３　（１Ｈ，　ｓ），　７．７７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｓ），　６．６７－６．７０　（２Ｈ，　ｍ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．１０　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．２５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．６９－３．７２　（５Ｈ，　ｍ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例２９
５－（２－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000228
工程１
１－（２－（（４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－４－メトキシインドール－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000229
　４－クロロピリジン－Ｎ－オキシド（５０　ｍｇ）から実施例１３の工程１と同様にして標題化合物の粗生成物を淡黄色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．６　Ｈｚ），　６．９６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．２，　７．５　Ｈｚ），　６．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　１．７　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．９　Ｈｚ），　６．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），　４．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．５４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ）．
工程２
メチル　５－（２－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000230
　工程１で得られた１－（２－（（４－クロロピリジン－２－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－４－メトキシインドール－２－カルボニトリル（３２　ｍｇ）の粗生成物から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物８．３　ｍｇを淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　７．１１　（１Ｈ，　ｓ），　６．９３－６．９９　（１Ｈ，　ｍ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　１．５　Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｓ），　６．３４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．７　Ｈｚ），　４．６５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．２７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．８７　（６Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），
工程３
５－（２－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000231
　工程２で得られたメチル　５－（２－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－４－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（８．３　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物１０　ｍｇを淡黄色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４８１．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．０２　（１Ｈ，　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１３．１，　９．４　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｍ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．３，　２．１　Ｈｚ），　４．８４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　４．２５　（３Ｈ，　ｍ），　３．８５　（５Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　１．３３　（３Ｈ，　ｍ）．
実施例３０
５－（４－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000232
工程１
１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－４－メトキシインドール－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000233
　４－ブロモ－２－クロロピリジン（８９　ｍｇ）から実施例１１の工程１と同様にして、標題化合物４０　ｍｇを黄色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　３４５．１
工程２
メチル　５－（４－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000234
　工程１で得られた１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－４－メトキシインドール－２－カルボニトリル（４０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、標題化合物２１　ｍｇを淡黄色粉末として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　９．０８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　８．７０　（１Ｈ，　ｍ），　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　７．００　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．０，　８．５　Ｈｚ），　６．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．３４　（２Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　７．７，　５．３，　２．０　Ｈｚ），　４．６２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　４．５２　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．１１　（３Ｈ，　ｓ），　４．０８　（５Ｈ，　ｍ），　３．７２　（２Ｈ，　ｍ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　７．５　Ｈｚ）
工程３
５－（４－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000235
　工程２で得られたメチル　５－（４－（２－（２－シアノ－７－フルオロ－４－メトキシインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（２．０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、標題化合物０．５０　ｍｇを白色粉末として得た。
実施例３１
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000236
　０℃に冷却した、３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（４９　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９０　ｍＬ）溶液に、シアヌル酸クロリド（２９　ｍｇ）を加え、室温下４５分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）および分取薄層クロマトグラフィーで精製し、１．７　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４５１．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ），　７．０２　（１Ｈ，　ｓ），　６．７７－６．７１　（１Ｈ，　ｍ），　６．５７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９，　２．３　Ｈｚ），　６．３２－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４１　（３Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ　＝　５．９Ｈｚ），　４．３３　（２Ｈ，　ｄｔ，　１４．９，　５．１　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例３２
３－エトキシ－５－（４－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000237
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000238
　３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシインドリン－２－オン（１．００　ｇ）およびｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－ブロモエチル）カルバマート（１．２４　ｇ）から実施例９の工程１と同様にして、標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
工程２
２－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミン塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000239
　工程１で得られたｔｅｒｔ－ブチル　Ｎ－（２－（２，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）カルバマート（８００　ｍｇ）から実施例１の工程３と同様にして、標題化合物の粗生成物を淡褐色固体として得た。
工程３
１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシインドリン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000240
　工程２で得られた２－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミン塩酸塩（２００　ｍｇ）から実施例６の工程２と同様にして、１７０　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．４　Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　９．２，　２．４　Ｈｚ），　６．３９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１６．０，　５．９　Ｈｚ），　４．５７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．１６　（２Ｈ，　ｍ），　３．９１　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（４－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000241
　工程３で得られた１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシインドリン－２－オン（１７０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２５　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　７．３６　（１Ｈ，　ｓ），　６．９８　（１Ｈ，　ｓ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．６１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　３．２　Ｈｚ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．６，　２．１　Ｈｚ），　４．５４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．２１－４．３５　（４Ｈ，　ｍ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．１，　６．５　Ｈｚ），　１．９　（ｍ，　３Ｈ）．
工程５
３－エトキシ－５－（４－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000242
　工程４で得られたメチル－３－エトキシ－５－（４－（（２－（３，３，７－トリフルオロ－４－メトキシ－２－オキソインドリン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２５　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５０８．１
実施例３３
２－（４－エトキシ－５－（４Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３－イル）チオフェン－２－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000243
　実施例２８で得られた３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（１００　ｍｇ）にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドジメチルアセタール（３．０　ｍＬ）を加え、８５℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を酢酸（１．５　ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン一水和物（２４０　ｍｇ）を加え、８５℃で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、水を加えた。生じた固体を濾過し、酢酸エチルで洗浄して真空乾燥し、４４　ｍｇの標題化合物を淡桃色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４９３．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．９７　（１Ｈ，　ｓ），　７．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　６．７４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．３３－６．３６　（３Ｈ，　ｍ），　４．３２－４．３９　（４Ｈ，　ｍ），　３．８８（３Ｈ，　ｓ），　３．６３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
実施例３４
３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－Ｎ－（メチルスルホニル）チオフェン－２－カルボキサミド塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000244
　実施例１１の工程３で得られた３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸の塩酸塩（２５．６　ｍｇ）をジクロロメタン（０．４０　ｍＬ）に懸濁し、１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（１４　ｍｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチル－４－アミノピリジン（１１　ｍｇ）およびメタンスルホンアミド（９．１　ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。ジクロロメタンで反応液を希釈し、１Ｎ　塩酸で三回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、１３　ｍｇの標題化合物を淡緑色粉末として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５４７．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．０２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８３　（１Ｈ，ｓ），　６．６８－６．８０　（３Ｈ，　ｍ），　６．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　２．３　Ｈｚ），　６．１６　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３－４．３８　（４Ｈ，　ｍ），　３．７２－３．７４　（５Ｈ，　ｍ），　２．３２　（４Ｈ，　ｓ），　１．４４　（３Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
実施例３５
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－５－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000245
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－５－メチルピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000246
　２，４－ジクロロ－５－メチルピリジン（０．０４８　ｍＬ）から実施例１１の工程１と同様にして、８３　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．１，　９．１　Ｈｚ），　６．４３　（１Ｈ，　ｓ），　６．３４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．４４　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２０　（１Ｈ，　ｂｒ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．９，　６．０　Ｈｚ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），　１．８７（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－５－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000247
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－５－メチルピリジン－４－アミン（８０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、７０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．０２　（１Ｈ，　ｓ），　７．２６　（１Ｈ，　ｓ），　６．７０－６．７８　（２Ｈ，　ｍ），　６．３３　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．４，　２．９　Ｈｚ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．２１－４．３３　（３Ｈ，　ｍ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．７０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　５．７　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．９８　（３Ｈ，　ｓ），　１．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－５－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000248
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－５－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６５　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、３４　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３２　（１Ｈ，　ｓ），　７．８９　（１Ｈ，　ｓ），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　６．６５－６．９７　（２Ｈ，　ｍ），　６．３８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．６　Ｈｚ），　６．２２　（２Ｈ，　ｂｒ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　２．３０　（３Ｈ，　ｓ），　１．９９　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
実施例３６
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000249
工程１
メチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000250
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（５０　ｍｇ）とメチル　２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－３－カルボキシラート（５４　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３６　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　７．０８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．５　Ｈｚ），　６．２８－６．３４　（１Ｈ，　ｍ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．３５　（１Ｈ，　ｓ），　４．２４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１－３．７０　（２Ｈ，　ｍ）．
工程２
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルピラゾール－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000251
　工程１で得られたメチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－２－メチルピラゾール－３－カルボキシラート（３６　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、４４　ｍｇの標題化合物を淡桃色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４２４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　７．９１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．５０－７．２０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｍ），　７．３２　（１Ｈ，　ｓ），　６．７０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．２８－６．２５　（１Ｈ，　ｍ），　６．１０　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．１３　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（６Ｈ，　ｓ），　２．２７　（３Ｈ，　ｓ）．
実施例３７
Ｎ－（２－（５－シアノ－４－エトキシチオフェン－２－イル）ピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000252
　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキサミド（２２０　ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２．２　ｍＬ）溶液を０　℃に冷却し、トリフルオロ無水酢酸（４４０　ｍｇ）の１，２－ジクロロエタン（２．２　ｍＬ）溶液を３０分かけて滴下した後、４０℃で終夜加熱した。室温に戻した後、炭酸水素ナトリウムを加えて、塩化メチレンで抽出後、１Ｎ　塩酸、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２００　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　５４７．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　１．８　Ｈｚ），　６．５４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．２０－６．１４　（２Ｈ，　ｍ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．４３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．１９－４．１６　（２Ｈ，　ｍ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５９　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　３．２６　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　１．５９　（１２Ｈ，　ｓ），　１．５５　（１２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
実施例３８
Ｎ－（２－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000253
　実施例３７で得られたＮ－（２－（５－シアノ－４－エトキシチオフェン－２－イル）ピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド（４５　ｍｇ）のトルエン溶液（１．０　ｍＬ）にアジ化トリメチルシラン（５４　ｍｇ）とジブチルスズオキシド（３５　ｍｇ）を加えて、１２０℃で４時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、メタノールと少量の酢酸エチルを数滴滴下し、飽和塩化アンモニア溶液を加えて酢酸エチルで抽出した。全ての有機相を合わせて、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　５９０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．１３　（１Ｈ，　ｓ），　６．７９－６．７８　（１Ｈ，　ｍ），　６．５５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４４－６．４２　（１Ｈ，　ｍ），　６．３６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　４．６０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．５４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．２０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．０　Ｈｚ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　１．６７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
実施例３９
２－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジル－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000254
　実施例３８で得られたＮ－（２－（４－エトキシ－５－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）チオフェン－２－イル）ピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド（２２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、９．２　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９４．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．５７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４５　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．３７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３－４．３１　（４Ｈ，　ｍ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．５５－３．５４　（２Ｈ，　ｍ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例４０
２－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000255
工程１
メチル　５－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000256
　メチル　２－ヒドロキシベンゾアート（１０　ｇ）のジクロロメタン（６０　ｍＬ）溶液に臭素（１２　ｇ）のジクロロメタン溶液（６５　ｍＬ）を室温で滴下した。室温で終夜攪拌後、反応液を濃縮し、得られた残渣へ飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（６５　ｍＬ）を加えた。得られた固体をろ取後、ジエチルエーテルで洗浄し１４　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１０．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．９５（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），７．５３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．３　Ｈｚ），　６．８８（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．７　Ｈｚ），　３．９６（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　５－ブロモ－２－エトキシベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000257
　工程１で得られたメチル　５－ブロモ－２－ヒドロキシベンゾアート（０．９６　ｇ）、ヨウ化エチル（０．３７　ｍＬ）、炭酸カリウム（２．９　ｇ）、テトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）、ジメチルスルホキシド（０．９９　ｍＬ）の混合物を５０℃で２時間５０分攪拌した。室温で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して０．７９　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．５２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．１Ｈｚ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　１．４５（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程３
メチル　２－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000258
　メチル　５－ブロモ－２－エトキシベンゾアート（０．１０　ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（０．１５　ｇ）、酢酸カリウム（０．１２　ｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）クロリド　ジクロロメタン付加体（０．０１９　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５　ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下、１１０℃で１時間５０分攪拌した。室温まで冷却後、反応液を酢酸エチル（１０　ｍＬ）で希釈し、セライトろ過により不溶物を除去した。ろ液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８５　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．２　Ｈｚ），　７．８８－７．８６　（１Ｈ，　ｍ），　６．９５－６．９３　（１Ｈ，　ｍ），　４．１６－４．１３　（２Ｈ，　ｍ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　１．４８－１．４５（３Ｈ，　ｍ），　１．３３（１２Ｈ，　ｓ）．
工程４
メチル　２－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000259
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（６２　ｍｇ）と工程３で得られたメチル　２－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート（７４　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、３２　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＝　４７８．２
工程５
２－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000260
　工程４で得られたメチル　２－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート（３２　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、５．５　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＝　４６４．３
実施例４１
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000261
工程１
５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000262
　３－ブロモ－５－フルオロ－２－メトキシピリジン（５．０　ｇ）、ヨウ化銅（１．４　ｇ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（１．４　ｇ）およびトリエチルアミン（１０　ｍＬ）の混合物に１－（トリメチルシリル）－１－プロピン（３．７　ｍＬ）を加えた後、フッ化テトラブチルアンモニウムのテトラヒドロフラン溶液（１．０　Ｍ，　２５　ｍＬ）を室温で滴下し、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、ろ過し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１．５　ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．９０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．０　Ｈｚ），　７．３９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．９，　３．０　Ｈｚ），　３．９７　（３Ｈ，　ｓ），　２．１２　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）イソニコチン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000263
　リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（１．１　Ｍ，　６．５　ｍＬ）に工程１で得られた５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）ピリジン（１．０　ｇ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１．５時間攪拌した。その後、ドライアイス（８．４　ｇ）を－７８℃で加え、その後徐々に室温まで昇温しながら１時間攪拌した。反応混合物に水および希塩酸を順に加え溶液を酸性にし、酢酸エチルで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を淡褐色固体として得た。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル　（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）イソニコチニル）カルバマート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000264
　工程２で得られた５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）イソニコチン酸（１．４　ｇ）とトリエチルアミン（２．７　ｍＬ）のｔｅｒｔ－ブチルアルコール（１５　ｍＬ）溶液にジフェニルリン酸アジド（１．７　ｍＬ）を室温で加え、終夜加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。水および飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して０．７５　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．１８－７．２６　（１Ｈ），　３．９６　（３Ｈ，　ｓ），　２．１９　（３Ｈ，　ｓ），　１．５２　（９Ｈ，　ｓ）．
工程４
７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000265
　工程３で得られたｔｅｒｔ－ブチル　（５－フルオロ－２－メトキシ－３－（１－プロピン－１－イル）イソニコチニル）カルバマート（２．２　ｇ）とカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．８　ｇ）の１－メチル－２－ピロリジノン（２０　ｍＬ）溶液を８０℃で１．５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１．１　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．３３　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　４．０３　（３Ｈ，　ｓ），　２．４６　（３Ｈ，　ｓ）．
工程５
２－［（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ］エチル　メタンスルホナート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000266
　２－［（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ］－１－エタノール（１１　ｇ）とトリエチルアミン（４６　ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（２００　ｍＬ）に、０℃で塩化メタンスルホニル（１８　ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物に飽和食塩水を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去して標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
工程６
４－（アジリジン－１－イル）－２－クロロピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000267
　工程５で得られた２－［（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ］エチル　メタンスルホナート（１６　ｇ）と水酸化ナトリウム（５．３　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８０　ｍＬ）溶液を５０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出した後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して８．９　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１４　（ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．９２　（ｄ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　１．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　２．２１　（ｓ，　４Ｈ）．
工程７
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000268
　工程４で得られた７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン（５３０　ｍｇ）、工程６で得られた４－（アジリジン－１－イル）－２－クロロピリジン（４６０　ｍｇ）、および炭酸セシウム（１．８　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０　ｍＬ）溶液を１２０℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５５０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．９４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　６．２８－６．４０　（３Ｈ，　ｍ），　４．３７　（３Ｈ，　ｍ），　４．０２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６０　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．８，　６．０　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ）．
工程８
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000269
　工程７で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（２００　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２９０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　１．５１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　４．０１　（３Ｈ，　ｓ），　４．２９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．３５－４．４２　（３Ｈ，　ｍ），　６．３５　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．９，　２．９　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．６　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ）．
工程９
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000270
　工程８で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２００　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１６０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４７１．９
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　７．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．５８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｓ），　６．５４　（１Ｈ，　ｓ），　６．２５　（１Ｈ，　ｓ），　４．３４　（２Ｈ，　ｓ），　４．２２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６８　（２Ｈ，　ｓ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例４２
２－エトキシ－４－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000271
工程１
エチル　４－ブロモ－２－エトキシベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000272
　４－ブロモ－２－ヒドロキシ安息香酸（６２　ｍｇ）から実施例４０の工程２と同様にして、６．３　ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．６６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　０．９　Ｈｚ），　７．１３－７．０７　（２Ｈ，　ｍ），　４．４０－４．３０　（２Ｈ，　ｍ），　４．０９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６Ｈｚ），　１．３７（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程２
エチル　２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000273
　工程１で得られたエチル　４－ブロモ－２－エトキシベンゾアート（５００　ｍｇ）から実施例４０の工程３と同様にして、５９０　ｍｇの標題化合物を黄緑色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．７３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８７．８　Ｈｚ），　７．３８　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２－４．２９　（２Ｈ，　ｍ），　４．２２－４．１２　（２Ｈ，　ｍ），　１．４９－１．４１　（３Ｈ，　ｍ），　１．４０－１．３６（３Ｈ，　ｍ），　１．３０－１．２１（１２Ｈ，　ｍ）．
工程３
エチル　２－エトキシ－４－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000274
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１００　ｍｇ）と工程２で得られたエチル　２－エトキシ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート（１２６　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１５０　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．２７（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．８２（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　７．６１（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝　１．４　Ｈｚ），　７．２８（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　１．４　Ｈｚ），６．７８－６．６８（２Ｈ，　ｍ），　６．４０（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　６．３５－６．２７（２Ｈ，　ｍ），　４．４５－４．２９（５Ｈ，　ｍ），　４．２６－４．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．８８（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　３．６６（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３０（３Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　３．７，　０．９　Ｈｚ），　１．５１－１．４３（３Ｈ，　ｍ），　１．３９（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程４
２－エトキシ－４－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000275
　工程３で得られたエチル　２－エトキシ－４－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート（２７　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２６　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＝　４６４．２
実施例４３
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000276
工程１
メチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000277
　メチル　３－ブロモ－５－エトキシベンゾアート（２．５　ｇ）から実施例４０の工程３と同様にして、３．０　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．０４　（１Ｈ，　ｓ），　７．６４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　７．５１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　４．１０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　１．４１　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．３５　（１２Ｈ，　ｓ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000278
　工程１で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート（１２０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１４０　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．２８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　８．１１　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．６　Ｈｚ），　７．７１　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　７．５９　（１Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　１．２　Ｈｚ），　６．８５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　６．３５－６．２８　（２Ｈ，　ｍ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ）．４．３１（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．２１－２．１２（２Ｈ，　ｍ），　３．９４（３Ｈ，　ｓ），　３．８９（３Ｈ，ｓ），　３．６７（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３６－２．２７　（３Ｈ，　ｍ），　１．４９－１．４０　（３Ｈ，　ｍ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）安息香酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000279
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ベンゾアート（４９　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、４．７　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．１１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．４３　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　７．０２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．８７　（１Ｈ，　ｓ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　１．８　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　６．２２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ），　４．３１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．１４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　１．４４－１．３０　（３Ｈ，　ｍ）　．
実施例４４
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル］チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000280
工程１
メチル　４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000281
　Ｏ－メシチルスルホニルアセトヒドロキサム酸エチル（１５　ｇ）と１，４－ジオキサン（１５　ｍＬ）の混合物に、１０％過塩素酸水溶液（１０　ｍＬ）を０℃で滴下した。反応溶液に氷冷した水（６０　ｍＬ）を加え、得られた固体をろ取して氷冷した水で洗浄した。得られた固体をジクロロメタン（９０　ｍＬ）に溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過して無色の溶液を得た。得られた溶液に５－フルオロ－２－メトキシピリジン（４．４　ｇ）を室温で加え、室温で３日間攪拌した。不溶物をろ過し、ろ液を濃縮して黄色油状物を得た。得られた残渣、炭酸カリウム（９．５　ｇ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０　ｍＬ）の混合物に、２－ブチン酸エチル（５．９　ｍＬ）を室温で加え、室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１．６　ｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．０５　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．３，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．０８　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１５　（ｓ，　３Ｈ），　１．５７　（ｓ，　３Ｈ），　１．４０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程２
４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000282
　工程１で得られたメチル　４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボキシラート（４７０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、３２０　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．４１　（ｓ，　１Ｈ），　７．３４　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．０，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．４６　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　３．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．０８　（ｓ，　３Ｈ），　２．５４　（ｓ，　３Ｈ）．
工程３
（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000283
　工程２で得られた４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－カルボン酸（３２０　ｍｇ）から実施例１５の工程３と同様にして、標題化合物の粗生成物を淡黄色油状物として得た。
工程４
２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000284
　工程３で得られた（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）メタノールの粗生成物、トリエチエルアミン（１．３　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０　ｍＬ）溶液に塩化メタンスルホン酸（４８０　μＬ）を室温で加え、室温で１時間攪拌した。生じた固体をろ取し、テトラヒドロフランで洗浄した。得られた固体、シアン化ナトリウム（３１０　ｍｇ）、トリエチルアミン（０．９１　ｍＬ）およびＤＭＳＯ（１０　ｍＬ）の混合物を１００℃で４時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルおよびテトラヒドロフランで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸エチル）で精製し、１１０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　６．８４　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．３，　８．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．８９　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．３，　３．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．１２　（ｓ，　３Ｈ），　３．８９　（ｓ，　２Ｈ），　２．５４　（ｓ，　３Ｈ）．
工程５
２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エタンアミン２塩酸塩
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000285
　工程４で得られた２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）アセトニトリル（１２０　ｍｇ）、塩化コバルト（１６０　ｍｇ）およびエタノール（１２　ｍＬ）の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（２３０　ｍｇ）を０℃で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）に溶かし、４Ｍ　塩化水素酢酸エチル溶液（２．０　ｍＬ）を室温で加え、溶媒を減圧下留去し、標題化合物の粗生成物を淡褐色固体として得た。
工程６
６－クロロ－Ｎ－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000286
　工程５で得られた２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エタンアミン２塩酸塩の粗生成物から、実施例１の工程４と同様にして、６２　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３３　（ｓ，　１Ｈ），　６．７５　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．６，　８．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．３０　（ｓ，　１Ｈ），　５．８３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　３．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．１５　（ｓ，　１Ｈ），　４．１１　（ｓ，　３Ｈ），　３．４５－３．６５　（ｍ，　２Ｈ），　３．０８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４５　（ｓ，　３Ｈ）．
工程７
メチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル］チオフェン－２－カルボオキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000287
　工程６で得られた６－クロロ－Ｎ－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチル）ピリミジン－４－アミン（６２　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、５１　ｍｇの標題化合物を褐色非晶質として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．５３　（ｓ，　１Ｈ），　７．４０　（ｓ，　１Ｈ），　６．７４　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．６，　８．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．５２　（ｓ，　１Ｈ），　５．８２　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　３．５　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．９５－５．２５　（ｍ，　１Ｈ），　４．２８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．１０　（ｓ，　３Ｈ），　３．８６　（ｓ，　３Ｈ），　３．５５－３．７０　（ｍ，　２Ｈ），　３．１１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４６　（ｓ，　３Ｈ），　１．５０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程８
３－エトキシ－５－（６－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル］チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000288
　工程７で得られたメチル　３－エトキシ－５－（６－（２－（４－フルオロ－７－メトキシ－２－メチルピラゾロ［１，５－ａ］ピリジン－３－イル）エチルアミノ）ピリミジン－４－イル］チオフェン－２－カルボオキシラート（５１　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２４　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４７２．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．５９　（ｓ，　１Ｈ），　８．４０　（ｓ，　１Ｈ），　７．５８－７．８０　（ｍ，　２Ｈ），　６．９６　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．１，　８．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．８５　（ｓ，　１Ｈ），　６．０９　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　３．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．２４　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０１　（ｓ，　３Ｈ），　３．４０－３．６５　（ｍ，　２Ｈ），　２．９７　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３２　（ｓ，　３Ｈ），　１．３４　（ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ，　３Ｈ）．
実施例４５
３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000289
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000290
　７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（１５０　ｍｇ）から実施例４１の工程７と同様にして、１６０　ｍｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　６．９４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．４，　８．４　Ｈｚ），　６．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．２　Ｈｚ），　６．３１－６．２８　（２Ｈ，　ｍ），　４．９０　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　３．９２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000291
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１５０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１５０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　７．２６　（１Ｈ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１１．７，　８．２　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ），　６．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．６，　２．１　Ｈｚ），　６．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．２，　２．９　Ｈｚ），　４．８１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．７３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．２５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　１．４７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000292
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１２０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、８５　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４５７．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３８　（１Ｈ，　ｓ），　８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　７．９５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．５２　（１Ｈ，　ｓ），　７．０７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．０，　８．４　Ｈｚ），　６．９７　（１Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．４２（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．６１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ）　，　４．２３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）　，　３．８５　（３Ｈ，　ｓ）　，　３．６７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．９，　５．１　Ｈｚ）　，　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例４６
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000293
工程１
１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－２－メチルインドール－４－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000294
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１．０　ｇ）、１－ドデカンチオール（７．１　ｍＬ）をジクロロメタン（５０　ｍＬ）に溶かし、塩化アルミニウム（２．０　ｇ）を室温で加え、室温で２４時間攪拌した。反応混合物に飽和重曹水を加え、セライトでろ過した。ろ液を酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して９００　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　９．２０　（ｓ，　１Ｈ），　７．７８　（ｔ，　Ｊ　＝　３．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１０　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６４　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　８．２　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．４５－６．４６　（ｍ，　２Ｈ），　６．２０－６．２５　（ｍ，　２Ｈ），　４．２３　（ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．４２－３．４９　（ｍ，　２Ｈ），　２．２６　（ｓ，　３Ｈ）．
工程２
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000295
　工程１で得られた１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル）－７－フルオロ－２－メチルインドール－４－オール（１００　ｍｇ）、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（６９　μＬ）、炭酸セシウム（２２０　ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）の混合物を室温で１５分間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
工程３
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000296
　工程２で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミンから実施例１の工程５と同様にして、１２０　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１７　（ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２０－７．３５　（ｍ，　１Ｈ），　６．６９－６．７７　（ｍ，　２Ｈ），　６．３６－６．３９　（ｍ，　３Ｈ），　４．２４－４．４４　（ｍ，　７Ｈ），　３．８５　（ｓ，　３Ｈ），　３．６６　（ｑ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３４　（ｓ，　３Ｈ），　１．５０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程４
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000297
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－２－メチル－４－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１２０　ｍｇ）から、実施例１の工程６と同様にして、８７　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５３８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３７　（ｓ，　１Ｈ），　７．９８　（ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４９　（ｓ，　１Ｈ），　６．７８－６．９８　（ｍ，　３Ｈ），　６．５５　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．４，　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．４６　（ｄ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．２７　（ｄ，　Ｊ　＝　１０．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．７３　（ｑ，　Ｊ　＝　８．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．３１－４．３３　（ｍ，　２Ｈ），　４．２３　（ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．５８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　１．３６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．
実施例４７
３－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000298
工程１
３－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－Ｎ－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシアミジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000299
　実施例３７で得られたＮ－（２－（５－シアノ－４－エトキシチオフェン－２－イル）ピリジン－４－イル）－２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド（４５　ｍｇ）のエタノール溶液（１．６　ｍＬ）にＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７８　ｍｇ）とヒドロキシルアミン塩酸塩（３２　ｍｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮で溶媒を除去し、少量の水で沈殿させてろ過し、３０％酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で洗浄して、２９　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　　７．９７　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　６．６２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　８．７　Ｈｚ），　６．３２　（２Ｈ，　ｓ），　６．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．０３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．１８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　２．２５　（３Ｈ，　ｓ），　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程２
３－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－４Ｈ－１，２，４－オキサジアゾール－５－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000300
　工程１で得られた３－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）－Ｎ－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシアミジンの１，４－ジオキサン（０．８０　ｍＬ）溶液に１，１－カルボニルジイミダゾール（２６　ｍｇ）と１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（２７　ｍｇ）を加えて、１００℃で３０分攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、減圧濃縮で溶媒を除き、塩化メチレンに溶かして、１Ｎ　塩酸でｐＨを６に調整した後、塩化メチレンで抽出した。全ての有機相を合わせて、減圧濃縮して褐色固体を得た。逆相ＨＰＬＣ分取（メタノール／水）で精製し、９．９　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　５１０．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤ３ＯＤ）　δ　　８．３９　（１Ｈ，　ｓ），　７．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　８．２　Ｈｚ），　６．４１－６．３９　（２Ｈ，　ｍ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．１２　（１Ｈ，　ｓ），　４．４３－４．４１　（２Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１４．０，　７．１　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例４８
３－エトキシ－１－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000301
工程１
エチル　４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000302
　エトキシメチレンマロン酸ジエチル（３．０　ｇ）のエタノール（３０　ｍＬ）溶液に、ヒドラジン一塩酸塩（１．４　ｇ）を加え、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に戻して、減圧濃縮で溶媒を除き、水を加え、塩化メチレンで抽出した。有機相を合わせて、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。固体をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮して、１．３　ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　７．８９　（１Ｈ，ｓ），　４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ　＝　Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ　＝　Ｈｚ），４．３６（２Ｈ，ｑ，Ｊ　＝　Ｈｚ），１．３８（３Ｈ，ｔ，Ｊ　＝　Ｈｚ），　１．２９（３Ｈ，ｔ，Ｊ　＝　Ｈｚ）．
工程２
エチル　３－エトキシ－１－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１－インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000303
　工程１で得られたエチル　４－エトキシ－１Ｈ－ピラゾール－３－カルボキシラート（１０２．０　ｍｇ）、実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１９６．９　ｍｇ）、サリチルアルドキシム（３３　ｍｇ）、炭酸セシウム（３６０　ｍｇ）、酸化銅（Ｉ）（１４　ｍｇ）、および３Ａ　モレキュラーシーブ（６３　ｍｇ）をアセトニトリル（１．０　ｍＬ）に懸濁させ、混合物をマイクロ波照射下１００℃で３０秒、撹拌を２回くり返した。酸化銅（Ｉ）の溶解を確認した後、反応混合物を再度マイクロ波照射下１８０℃で２時間撹拌した。室温に戻した後、セライトでろ過して固体を除き、有機相を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、２１０　ｍｇの標題化合物の粗生成物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８２．２
工程３
３－エトキシ－１－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000304
　工程２で得られたエチル　３－エトキシ－１－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１－インドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）ピラゾール－４－カルボキシラート（２３　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１８　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４５４．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　　８．８８　（１Ｈ，ｓ），　７．９９（１Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝５．５　Ｈｚ），　６．９４（１Ｈ，　ｓ），　６．９４（１Ｈ，　ｓ），　６．９７（１Ｈ，　ｄ，　　Ｊ　＝２．３　Ｈｚ），　６．７３（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．３３－６．３１（３Ｈ，　ｍ），　４．５７（１Ｈ，　ｓ），　４．４９（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝７．０　Ｈｚ），　４．４０（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝６．４　Ｈｚ），　３．８９（３Ｈ，　ｓ），　　３．６６（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝５．５　Ｈｚ），　２．３４（３Ｈ，　ｓ），　１．５７（３Ｈ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）。　
実施例４９
４－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000305
工程１
４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－カルボニトリル
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000306
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（２７０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（９．０　ｍＬ）溶液に、１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加体（２１０　ｍｇ）、シアン化亜鉛（２００　ｍｇ）を加えて懸濁させ、混合物をマイクロ波照射下１８０℃で２０分撹拌した。反応液を室温に戻した後、セライトろ過して固体を除き、ろ液に水を加えた。酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２５０　ｍｇの表題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．９，　２．３　Ｈｚ），　６．３１－６．３４　（２Ｈ，　ｍ），　４．６９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－カルボチオアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000307
　工程１で得られた４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－カルボニトリル（１９０　ｍｇ）のエタノール溶液（５．０　ｍＬ）に硫化水素ナトリウム（１４０　ｍｇ）を加えて、９０℃で４時間攪拌した。減圧下で溶媒を留去し、水と酢酸エチルを加えて抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、８４　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　９．５８　（１Ｈ，　ｓ），　８．０７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．７　Ｈｚ），　７．６６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　２．７　Ｈｚ），　６．３３－６．３２　（２Ｈ，　ｍ），　４．５４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３２　（４Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　０．９　Ｈｚ）．
工程３
エチル　２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシチアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000308
　工程２で得られた（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－カルボチオアミド（８４　ｍｇ）のトルエン溶液（１．５　ｍＬ）にピリジン（７４　ｍｇ）と２－ブロモマロン酸ジエチル（７１　ｍｇ）を加えて、１１０℃で４時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮で溶媒を除去、水と酢酸エチルを加えて、１Ｎ　塩酸でｐＨを調整した（ｐＨ　＝　７）後に酢酸エチルで抽出した。飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２２　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
工程４
エチル　４－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000309
　工程３で得られたエチル　２－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシチアゾール－５－カルボキシラート（２００　ｍｇ）を　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．２　ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム（６５　ｍｇ）、ヨードエタン（２３　ｍｇ）を加え、室温で６４時間撹拌した。反応混合物に水を加え、５０％の酢酸エチル－ヘキサン混合溶媒で抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、７３　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝５．５　Ｈｚ），　７．３０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝２．３　Ｈｚ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１２．３，　８．７　Ｈｚ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．５　Ｈｚ），　６．３２－６．３０　（２Ｈ，　ｍ），　４．６３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．５０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．３１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程５
４－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000310
　工程４で得られたエチル　４－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート（３０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２５　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４７１．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）δ　　８．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝５．５　Ｈｚ），　７．９９－７．２８　（１Ｈ，　ｍ），　６．７２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．３３－６．３２　（２Ｈ，　ｍ），　５．０８　（１Ｈ，　ｓ），　４．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．７　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝５．９　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例５０
３－エトキシ－５－（４－（（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000311
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000312
　２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（５９　ｍｇ）とトリエチルアミン（０．０５１　ｍＬ）のジクロロメタン（５．０　ｍＬ）溶液に０℃でトリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．０３４　ｍＬ）を滴下し、室温で５時間攪拌した。反応混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．９３　（２Ｈ，　ｍ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．４，　８．６　Ｈｚ），　６．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　４．２６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　３．８５　（３Ｈ，　ｍ），　２．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000313
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド（４５　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして９１　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．１９　（１Ｈ，　ｓ），　７．０６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．７　Ｈｚ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　１．７　Ｈｚ），　６．５１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　６．０９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　４．３７　（５Ｈ，　ｍ），　３．８６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．７０　（３Ｈ，　ｓ），　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000314
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（（１，１，１－トリフルオロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）メチル）スルホンアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（８５　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、７６　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　６０２．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．７８　（１Ｈ，　ｓ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　８．７　Ｈｚ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．２　Ｈｚ），　６．１２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３８　（３Ｈ，　ｓ），　４．１９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ）　，　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
実施例５１
５－（４－（２－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－７－フルオロ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000315
工程１
２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000316
　実施例４６の工程１で得られた１－（２－（（２－クロロピリジン－４－イル）アミノ）エチル））－７－フルオロ－２－メチルインドール－４－オール（１００　ｍｇ）および２，２－ジフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート（０．０６９　ｍＬ）から実施例４６の工程２と同様にして標題化合物の粗生成物を褐色油状物として得た。
工程２
メチル　５－（４－（２－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－７－フルオロ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000317
　工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１４０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして１２０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．３４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７１　（２Ｈ，　ｍ），　６．３３　（３Ｈ，　ｍ），　６．０２　（１Ｈ，　ｍ），　４．４２　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．２５　（４Ｈ，　ｍ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．９５　（１Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．
工程３
５－（４－（２－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－７－フルオロ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000318
　工程２で得られたメチル　５－（４－（２－（４－（２，２－ジフルオロエトキシ）－７－フルオロ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラートから実施例１の工程６と同様にして４２　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２０．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３７　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．４８　（１Ｈ，　ｓ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ），　６．８９　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　６．７８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．９　Ｈｚ），　６．４６　（３Ｈ，　ｍ），　６．２４　（１Ｈ，　ｓ），　４．２７　（６Ｈ，　ｍ），　３．５７　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．３２　（３Ｈ，　ｓ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
実施例５２
３－エトキシ－５－（４－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000319
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000320
　２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１１０　ｍｇ）とエチルジイソプロピルアミン（０．２４　ｍＬ）のＮ－メチルピロリドン溶液（４．０　ｍＬ）に塩化アセチル（０．２４　ｍＬ）を室温で加え、１３０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７０　ｍｇの標題化合物を橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　６．６０　（３Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１５．２，　５．８　Ｈｚ），　６．３４－６．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　４．０５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　２．３９　（３Ｈ，　ｓ），　２．００　（３Ｈ，　ｓ）．
工程２
ベンジル　３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000321
　３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸（３．７　ｇ）と炭酸カリウム（４．３　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０　ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（２．４　ｍＬ）を室温で加え、５０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した後、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５．０　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．２８－７．４３　（ｍ，　６Ｈ），　６．８１　（ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．２９　（ｓ，　２Ｈ），　４．１８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．４４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程３
ベンジル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000322
　ベンジル　３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（２．０　ｇ）およびビス（ピナコラト）ジボロン（２．１　ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０　ｍＬ）に、予め室温で５分攪拌した、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウムダイマー（７８　ｍｇ）と４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（６３　ｍｇ）のヘキサン懸濁液（１０　ｍＬ）を室温で加え、反応混合物を１５分間加熱還流した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３．８　ｇの標題化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．２６－７．４５　（ｍ，　６Ｈ），　５．３０　（ｓ，　２Ｈ），　４．２２　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　１．４６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．３４　（ｓ，　１２Ｈ）．
工程４
ベンジル　３－エトキシ－５－（４－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000323
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アセトアミド（６５　ｍｇ）、工程３で得られたベンジル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１３０　ｍｇ）、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド　ジクロロメタン付加物（２５　ｍｇ）、　２Ｎ　炭酸ナトリウム水溶液（２６０　μＬ）、１，２－ジメトキシエタン（１．０　ｍＬ）の混合物を４５分間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、酢酸エチル／ヘキサン）で精製して５８　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．４２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．３９　（６Ｈ，　ｍ），　７．１０　（１Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．２，　１．８　Ｈｚ），　６．５３　（２Ｈ，　ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｓ），　６．１４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　５．３２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．８　Ｈｚ），　４．５３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　４．３７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　４．１０　（３Ｈ，　ｍ），　３．７４　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　２．４３　（３Ｈ，　ｓ），　１．９８　（３Ｈ，　ｓ），　１．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ）．
工程５
３－エトキシ－５－（４－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000324
　工程４で得られたベンジル　３－エトキシ－５－（４－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）アセトアミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（５７　ｍｇ）と５％パラジウム－炭素（含水、４０　ｍｇ）のエタノール溶液（１．０　ｍＬ）を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液の溶媒を減圧下留去し、残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、１２　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５１２．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．５０　（１Ｈ，　ｓ），　７．７１　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１８．６　Ｈｚ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．６１　（１Ｈ，　ｓ），　６．３５－６．２９　（２Ｈ，　ｍ），　４．４３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　４．３３　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．７９　（３Ｈ，　ｓ），　２．４０　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　９．６　Ｈｚ），　２．０７　（３Ｈ，　ｓ），　１．４５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ）．　
実施例５３
５－（３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000325
工程１
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－イル］チオフェン－２－カルボヒドラジド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000326
　実施例４１の工程９で得られた３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３．２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１５０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（５．０　ｍＬ）に１，１’－カルボニルジイミダゾール（２２０　ｍｇ）を室温で加え、室温で４時間攪拌した。反応混合物にヒドラジン一水和物（０．０７５　ｍＬ）を加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、１４０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．２７　（１Ｈ，　ｓ），　８．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ）　，　７．７０　（１Ｈ，　ｓ）　，　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｓ），　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　６．７０　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ），　６．３４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．８，　２．４　Ｈｚ），　４．４０　（３Ｈ，　ｍ）　，　４．３０　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　１３．５，　６．４　Ｈｚ），　４．０５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　１１．２　Ｈｚ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．５３－１．４６　（３Ｈ，　ｍ）．
工程２
５－（３－エトキシ－５－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000327
　工程１で得られた３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ］ピリジン－２－イル］チオフェン－２－カルボヒドラジド（１４０　ｍｇ）とトリエチルアミン（０．１１　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．１５　ｍＬ）溶液に１，１’－カルボニルジイミダゾール（１７０　ｍｇ）を室温で加え、室温で終夜攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を反応混合物に加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣を再固体（エタノール－ヘキサン）で精製し、８４　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５１１．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．０　Ｈｚ），　７．５３　（１Ｈ，　ｓ），　６．９４　（１Ｈ，　ｓ），　６．９０　（１Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１０．６，　２．７　Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　１．４　Ｈｚ），　６．２８　（１Ｈ，　ｓ），　４．３２　（４Ｈ，　ｄｄｄ，　Ｊ　＝　２５．８，　１２．９，　６．３　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ）．
実施例５４
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000328
工程１
Ｎ－（２－ブロモ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロアセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000329
　４－アミノ－２－ブロモ－６－メチルピリジン（４６０　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０　ｍＬ）溶液に、クロロ塩化アセチル（２７０　μＬ）を室温で加え、１００℃で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４８０　ｍｇの標題化合物を淡褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．４８　（ｓ，　１Ｈ），　７．３０　（ｓ，　１Ｈ），　４．２０　（ｓ，　２Ｈ），　２．５２　（ｓ，　３Ｈ）．
工程２
４－（アジリジン－１－イル）－２－ブロモ－６－メチルピリジン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000330
　工程１で得られたＮ－（２－ブロモ－６－メチルピリジン－４－イル）－２－クロロアセトアミド（４８０　ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．０　ｍＬ）溶液に、ボラン－テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（１．０　Ｍ，１２　ｍＬ）を０℃で加え、２時間加熱還流した。反応混合物にメタノール（５．０　ｍＬ）を加え、１時間加熱還流した。反応混合物の溶媒を減圧下留去して単黄色油状物を得た。得られた残渣、水酸化ナトリウム（２７０　ｍｇ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５．０　ｍＬ）の混合物を７０℃で１時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、１４０　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　６．７５　（ｓ，　１Ｈ），　６．６９　（ｓ，　１Ｈ），　２．４５　（ｓ，　３Ｈ），　２．１８　（ｓ，　４Ｈ）．
工程３
２－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）－６－メチルピリジン－４－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000331
　工程２で得られた４－（アジリジン－１－イル）－２－ブロモ－６－メチルピリジン（１４０　ｍｇ）から、実施例４１の工程７と同様にして、１６０　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　４．３　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．３３　（ｓ，　１Ｈ），　６．２５　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．１１　（ｄ，　Ｊ　＝　２．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３６　（ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．２６　（ｓ，　１Ｈ），　４．０２　（ｓ，　３Ｈ），　３．５９　（ｑ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　２．３２　（ｓ，　３Ｈ）．
工程４
メチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000332
　工程３で得られた２－ブロモ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）－６－メチルピリジン－４－アミン（１６０　ｍｇ）から、実施例１の工程５と同様にして、１１０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．６３　（ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２４　（ｓ，　１Ｈ），　６．５５　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．３２　（ｓ，　１Ｈ），　６．１８　（ｄ，　Ｊ　＝　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　４．３９　（ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．２４－４．３１　（ｍ，　３Ｈ），　４．０１　（ｓ，　３Ｈ），　３．８５　（ｓ，　３Ｈ），　３．６４　（ｑ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４０　（ｓ，　３Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　１．５０　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程５
３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000333
　工程４で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１１０　ｍｇ）から、実施例１の工程６と同様にして、７０　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４８５．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３０　（ｓ，　１Ｈ），　７．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４１　（ｓ，　１Ｈ），　６．６５－６．８７　（ｍ，　２Ｈ），　６．２５－６．２７　（ｍ，　２Ｈ），　４．２３　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８９　（ｓ，　３Ｈ），　３．５５－３．６５　（ｍ，　２Ｈ），　３．３３－３．３７　（ｍ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　２．２２　（ｓ，　３Ｈ），　１．３３－１．３８　（ｍ，　３Ｈ）．
実施例５５
５－（３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－イル）－１，３，４－オキサジアゾール－２（３Ｈ）－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000334
　実施例５４の工程５で得られた３－エトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）－６－メチルピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（６６　ｍｇ）から、実施例２７と同様にして、５．１　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５２５．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３５　（ｓ，　１Ｈ），　７．６４　（ｄ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．４９　（ｓ，　１Ｈ），　６．７４－６．８０　（ｍ，　２Ｈ），　６．２７　（ｓ，　１Ｈ），　６．２４　（ｓ，　１Ｈ），　４．２４－４．３４　（ｍ，　４Ｈ），　３．８８　（ｓ，　３Ｈ），　３．５５－３．６１　（ｍ，　２Ｈ），　２．３３　（ｓ，　３Ｈ），　２．２２　（ｓ，　３Ｈ），　１．３７－１．３９　（ｍ，　３Ｈ）．
実施例５６
エチル　５－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000335
工程１
エチル　５－エトキシチアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000336
　水素化ナトリウム（６０％，　１．４　ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３　ｍＬ）に懸濁させ、０℃でＯ－エチル　メチルスルフォニルメタンチアエイト（２．３　ｇ）とエチル　２－イソシアノアセテート（１．９　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３　ｍＬ）混合溶液を滴下し、５０分間攪拌した。反応混合物を室温に戻した後，飽和塩化アンモニウムと水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、１．７　ｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１９　（１Ｈ，　ｓ），　４．４１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　４．２８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　１．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程２
エチル　５－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000337
　工程１で得られたエチル　５－エトキシチアゾール－４－カルボキシラート（２００　ｍｇ）と実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１１０　ｍｇ）、炭酸セシウム（２２０　ｍｇ）、酢酸バラジウム（３９　ｍｇ）および２－（ジシクロヘキシルホスフィノ）－ビフェニル（１２０　ｍｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）に懸濁させ、混合物は１１０℃で１４時間撹拌した。室温に戻した後、セライトろ過して固体を除き、ろ液に水を加えた、酢酸エチルで抽出後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、２３　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）８．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．３５　（１Ｈ，　ｂｒｓ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．３７－６．３１　（４Ｈ，　ｍ），　４．４５－４．４０　（４Ｈ，　ｍ），　４．３６－４．３１　（２Ｈ，　ｍ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　２．３０　（４Ｈ，　ｓ），　１．５７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．４５－１．４１　（３Ｈ，　ｍ），　１．４３　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ　）．
工程３
５－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000338
　工程２で得られたエチル　５－エトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－４－カルボキシラート（２３　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１８　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　４７１．１
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　　８．０５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．３１　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．７４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．３，　８．７　Ｈｚ），　６．３９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　６．３４－６．３０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３８　（４Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１９．４，　６．３　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．５８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例５７
３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000339
工程１
メチル　３－（シクロプロピルメトキシ）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000340
　メチル　３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシラート（５．０　ｇ）と炭酸カリウム（１０　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００　ｍＬ）溶液に（クロロメチル）シクロプロパン（５．７　ｇ）を加え、室温で一晩攪拌し、その後５０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、４．６　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　１．８８－１．７３　（２Ｈ，　ｍ），　１．６４－１．４４　（２Ｈ，　ｍ），　０．９８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000341
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１．６　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６　Ｍ，　７．１　ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１５分間攪拌した。反応溶液を工程１で得られたメチル　３－（シクロプロピルメトキシ）チオフェン－２－カルボキシラート（２．０　ｇ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）溶液に滴下し、－７８℃で１時間攪拌した後、２－イソプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３　ｍＬ）を加え、－７８℃で３０分攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ　塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２．２　ｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　３．９９　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８５－３．８１　（３Ｈ，　ｍ），　１．５７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．８　Ｈｚ），　１．３６－１．３０　（１２Ｈ，　ｍ），　１．２９－１．２４　（１Ｈ，　ｍ），　０．６７－０．６１　（２Ｈ，　ｍ），　０．３７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．８，　４．８　Ｈｚ）．
工程３
メチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000342
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（８０　ｍｇ）と工程２で得られたメチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１６０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１２０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｓ），　６．７８－６．７０　（２Ｈ，　ｍ），　６．３７－６．３１　（３Ｈ，　ｍ），　４．４０　（３Ｈ，　ｍ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．３８－１．３４　（１Ｈ，　ｍ），　０．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　０．４２　（２Ｈ，ｄｄ，　Ｊ　＝　１０．６，　４．６　Ｈｚ）．
工程４
３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000343
　工程３で得られたメチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（３０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２９　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９５．９
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．３９　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．４７－６．４５　（１Ｈ，　ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３－４．２９　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８　（３Ｈ，　ｓ），　３．５５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　２．３０（３Ｈ，　ｓ），　１．２８－１．２３　（１Ｈ，　ｍ），　０．５９　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．４，　５．８　Ｈｚ），　０．３６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　４．９　Ｈｚ）．
実施例５８
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000344
工程１
メチル　３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000345
　メチル　３－ヒドロキシチオフェン－２－カルボキシラート（５．０　ｇ）と炭酸カリウム（１０　ｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００　ｍＬ）溶液に２－ヨードブタン（１１．６　ｇ）を加え、室温で一終夜攪拌し、５０℃で一終夜攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して、５．４　ｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．３２　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１２．１，　６．１　Ｈｚ），　３．８３　（３Ｈ，　ｓ），　１．８５－１．７６　（２Ｈ，　ｍ），　１．７３－１．６３　（２Ｈ，　ｍ），　１．３５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　１．０１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－ｓｅｃ－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000346
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１．３　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．８　Ｍ，　３．３　ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１５分間攪拌した。反応溶液を工程１で得られたメチル　３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート（１．７　ｇ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）溶液に滴下し、－７８℃で１時間攪拌した後、２－イソプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９　ｍＬ）を加え、－７８℃で３０分攪拌した後、室温で２時間攪拌した。反応混合物に１Ｎ　塩酸を加えて中和し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して２．０　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　４．３７－４．３１　（１Ｈ，　ｍ），　３．８３　（４Ｈ，　ｓ），　１．８４－１．６４　（４Ｈ，　ｍ），　１．３５　（１２Ｈ，　ｓ），　１．２５　（２Ｈ，ｄ，　Ｊ　＝　１２．１，　６．１　Ｈｚ），　０．９９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程３
メチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000347
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（１５０　ｍｇ）と工程２で得られたメチル　３－ｓｅｃ－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２７０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１５０　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．３１　（１Ｈ，　ｓ），　６．８１－６．７７　（２Ｈ，　ｍ），　６．４３－６．３６　（３Ｈ，　ｍ），　４．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．９４　（３Ｈ，　ｓ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．７１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３８　（３Ｈ，　ｓ），　１．９５－１．７２　（２Ｈ，　ｍ），　　１．４５　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　１．０８　（３Ｈ，ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程４
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000348
　工程３で得られたメチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－ｓｅｃ－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート（１５０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１２８　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９８．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．４５－１２．００　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．３７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　６．７０　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４０　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．３１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　６．１６　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　４．４６　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　１２．１，　５．９　Ｈｚ），　４．２５　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．７４　（３Ｈ，　ｓ），　３．４９　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．２７（３Ｈ，　ｓ），　１．６９－１．５２　（２Ｈ，　ｍ），　１．２３　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　０．９１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
実施例５９
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソブトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000349
工程１
メチル　３－イソブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000350
　Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（０．８　ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３．０　ｍＬ）溶液にｎ－ブチルリチウムのヘキサン溶液（２．８　Ｍ，　２．１　ｍＬ）を－７８℃で滴下し、－７８℃で１５分間攪拌した。３－イソブトキシチオフェン－２－カルボキシラート（１．０　ｇ）のテトラヒドロフラン（２０　ｍＬ）、２－イソプロピル－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．２　ｇ）を加え、－７８℃で３０分攪拌した後、室温で２時間攪拌した。後処理は実施例５８の工程２と同様にし、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して１．１　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　３．８９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　２．１９－２．０９　（１Ｈ，　ｍ），　１．６３　（１Ｈ，　ｓ），　１．３４　（１２Ｈ，　ｓ），　１．０３　（６Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程２
メチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソブトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000351
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（８３　ｍｇ）と工程１で得られたメチル　３－イソブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１２０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、７９　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．２５　（１Ｈ，　ｓ），　６．７６－６．７１　（２Ｈ，　ｍ），　６．３７－６．３１　（３Ｈ，　ｍ），　４．４６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．４０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．４　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．８５　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　２．２１－２．１４　（１Ｈ，　ｍ），　１．０８　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程３
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソブトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000352
　工程２で得られたメチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソブトキシチオフェン－２－カルボキシラート（７８　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１７　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９８．２．
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．４０－１２．３１　（１Ｈ，ｂｒ　ｓ），　７．９７　（１Ｈ，ｄ，Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．４６　（１Ｈ，　ｓ），　６．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　６．８９　（１Ｈ，　ｂ　ｒｓ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　２．３，　０．９　Ｈｚ），　６．３６　（１Ｈ，　ｄｄ，Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．２１　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　２．３，　０．９　Ｈｚ），　４．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　３．９３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．７８　（３Ｈ，　ｓ），　３．５６－３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　２．３０（３Ｈ，　ｓ），　２．０９－１．９６　（１Ｈ，　ｍ），　１．００　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例６０
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000353
工程１
メチル　３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000354
　ヨウ化イソプロピル（１１　ｇ）から実施例５７の工程１と同様にして、６．３　ｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．８１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．５３　（１Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　１２．１，　６．１　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　１．４４－１．３３　（６Ｈ，　ｍ）．
工程２
メチル　３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000355
　工程１で得られたメチル　３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボキシラート（１．５　ｇ）から実施例５７の工程２と同様にして、２．４　ｇの標題化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．２６　（１Ｈ，　ｓ），　４．６４－４．４９　（１Ｈ，　ｍ），　３．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１５．１　Ｈｚ），　１．４１　（６Ｈ，　ｍ），　１．３７－１．３０　（１２Ｈ，　ｍ）．
工程３
メチル　５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000356
　工程２で得られたメチル　３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（４０　ｍｇ）から実施例５７の工程３と同様にして、２０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２－６．６３　（２Ｈ，　ｍ），　６．４３－６．２６　（３Ｈ，　ｍ），　４．７２－４．５７　（１Ｈ，　ｍ），　４．４１　（３Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　３．８９　（３Ｈ，　ｓ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　３．６５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．４８－１．３８　（６Ｈ，　ｍ）．
工程４
５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－３－イソプロポキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000357
　工程３で得られたメチル　３－イソプロポキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６６　ｍｇ）から実施例５７の工程４と同様にして、４０　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．４７　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．９２　（１Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．３８　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．７９－４．５８　（１Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１１．９　Ｈｚ），　３．６４－３．４６　（２Ｈ，　ｍ），　２．２９　（３Ｈ，　ｓ），　１．３２　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ）．
実施例６１
３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000358
工程１
メチル　３－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000359
　１－ヨウ化ブチル（４．３　ｇ）から実施例５７の工程１と同様にして、６．７　ｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　６．８４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　４．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．８４　（３Ｈ，　ｓ），　１．８８－１．７３　（２Ｈ，　ｍ），　１．６４－１．４４　（２Ｈ，　ｍ），　０．９８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000360
　工程１で得られたメチル　３－ブトキシチオフェン－２－カルボキシラート（１．５　ｇ）から実施例５７の工程２と同様にして、２．４　ｇの標題化合物を褐色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　４．２０－４．０５　（２Ｈ，　ｍ），　１．８０　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．５６－１．４１　（２Ｈ，　ｍ），　１．３０　（１２Ｈ，　ｓ），　０．９７　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程３
メチル　３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000361
　工程２で得られたメチル　３－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（６６　ｍｇ）から実施例５７の工程３と同様にして、４０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．２４　（１Ｈ，　ｓ），　　６．８２－６．６６　（２Ｈ，　ｍ），　６．４１－６．２６　（３Ｈ，　ｍ），　４．４６－４．３０　（３Ｈ，　ｍ），　４．２５－４．１３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　３．８３　（３Ｈ，　ｓ），　３．６４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．８９－１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．５８－１．４４　（２Ｈ，　ｍ），　０．９８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
工程４
３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000362
　工程３で得られたメチル　３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１２８　ｍｇ）から実施例５７の工程４と同様にして、２０　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．３４　（１Ｈ，　ｓ），　７．９８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．４９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９９　（１Ｈ，　ｓ），　６．９１　（１Ｈ，　ｓ），　６．７７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．４７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　６．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　８．２　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　５．７　Ｈｚ），　４．１７　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８８－３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　３．６２－３．４７　（２Ｈ，　ｍ），　２．３７－２．２１　（３Ｈ，　ｓ），　１．７２　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１４．２　Ｈｚ），　１．４８　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ），　０．９５　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
実施例６２
３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000363
工程１
メチル　３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000364
　実施例４１の工程７で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（５８　ｍｇ）と実施例６１の工程２で得られたメチル　３－ブトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラートから実施例５７の工程３と同様にして、４０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．６４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．２７　（１Ｈ，　ｓ），　６．７１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．３８－６．２８　（２Ｈ，　ｍ），　４．５１－４．３５　（３Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　４．０２　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．６　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．９０－１．７８　（２Ｈ，　ｍ），　１．６１－１．４９　（２Ｈ，　ｍ），　１．０４－０．９６　（３Ｈ，　ｍ）．
工程２
３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000365
　工程１で得られたメチル　３－ブトキシ－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸（１５０　ｍｇ）から実施例５７の工程４と同様にして、１５０　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　７．９７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．４４　（１Ｈ，　ｓ），　６．９２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　６．８８　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　６．４５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．２８　（１Ｈ，　ｓ），　４．３３　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．１８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．６６－３．５３　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．７８－１．６６　（２Ｈ，　ｍ），　１．４８　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　１４．９，　７．５　Ｈｚ），　０．９６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ）．
実施例６３
５－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000366
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000367
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミンのＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０　ｍＬ）溶液にリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテトラヒドロフラン溶液（１．３　Ｍ，　０．４７　ｍＬ）を加え５分間攪拌した。塩化シクロプロパンスルホニル（０．１３　ｍＬ）を加えさらに１時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ　塩酸に加え、１Ｎ　水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出し、水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ、　酢酸エチル／ヘキサン）で精製して３８　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．１６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．２　Ｈｚ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．２７　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　４．４１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　４．１９－４．１１　（２Ｈ，　ｍ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　２．４０－２．３５　（４Ｈ，　ｍ），　１．２８－０．９３　（４Ｈ，　ｍ）．
工程２
メチル　５－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000368
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロプロパンスルホンアミド（３６　ｍｇ）とメチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（３４　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、５１　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｓ），　７．７２　（１Ｈ，　ｓ），　７．３６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．６７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．７　Ｈｚ），　６．２５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．５　Ｈｚ），　６．１３　（１Ｈ，　ｓ），　４．３０　（６Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　３．７３　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１４．１　Ｈｚ），　２．８６－２．８２　（１Ｈ，　ｍ），　２．３１　（３Ｈ，　ｓ），　１．４０　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　０．９８－０．８８　（４Ｈ，　ｍ）．
工程３
５－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000369
　工程２で得られたメチル　５－（４－（Ｎ－シクロプロピルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（５０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、３１　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　５７３．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．５４　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　８．４１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．８１　（１Ｈ，　ｓ），　７．６８　（１Ｈ，　ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　６．７２－６．６５　（１Ｈ，　ｍ），　６．２８－６．２５　（１Ｈ，　ｍ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　４．３１－４．２６　（６Ｈ，　ｍ），　３．７２　（３Ｈ，　ｓ），　２．８６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　７．９　Ｈｚ），　２．３２　（３Ｈ，　ｓ），　１．３９　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　０．９８－０．８９　（４Ｈ，　ｍ）．
実施例６４
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－イソプロピルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000370
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）プロパン－２－スルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000371
　塩化イソプロピルスルホニル（５８　μＬ）から実施例６３の工程１と同様にして、２２　ｍｇの標題化合物を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．２１　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　７．１５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．２７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　４．４３－４．３６　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６－４．２７　（１Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．３４－３．２１　（１Ｈ，　ｍ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　１．３１　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－イソプロピルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000372
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）プロパン－２－スルホンアミド（２０　ｍｇ）から実施例６３の工程２と同様にして、２８　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．７２－６．６０　（１Ｈ，　ｍ），　６．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　４．４２－４．２１　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３－３．４４　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６－２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．２０　（６Ｈ，　ｍ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－イソプロピルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000373
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－イソプロピルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１５０　ｍｇ）から実施例６３の工程３と同様にして、１５０　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　δ　８．３２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ），　７．８２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｓ），　７．３４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　２．３　Ｈｚ），　６．６３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．２０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　３．０　Ｈｚ），　６．０５　（１Ｈ，　ｓ），　４．４０－４．１０　（６Ｈ，　ｍ），　３．６７　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３－３．３９　（１Ｈ，　ｍ），　２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．１６　（６Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ）．
実施例６５
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000374
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）エタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000375
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（８１　ｍｇ）から、実施例６３の工程１と同様にして、２２　ｍｇの標題化合物を淡橙色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１７　（ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１９　（ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．１３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　５．６，　１．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．７２　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．４，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．２８－６．３２　（ｍ，　２Ｈ），　４．４４　（ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．２１　（ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．８９　（ｓ，　３Ｈ），　３．０９　（ｑ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４３　（ｓ，　３Ｈ），　１．３４　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000376
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）エタンスルホンアミド（２２　ｍｇ）から、実施例１の工程５と同様にして、１０　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３７　（ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．３６　（ｓ，　１Ｈ），　７．２２　（ｓ，　１Ｈ），　７．１４－７．１６　（ｍ，　１Ｈ），　６．５９　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．１５－６．２１　（ｍ，　２Ｈ），　４．４４　（ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．２２－４．３６　（ｍ，　４Ｈ），　３．８７　（ｓ，　３Ｈ），　３．７７　（ｓ，　３Ｈ），　３．０８　（ｑ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．４３　（ｓ，　３Ｈ），　１．５２－１．５８　（ｍ，　３Ｈ），　１．３３　（ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000377
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１０　ｍｇ）から、実施例１の工程６と同様にして、９．７　ｍｇの標題化合物を灰白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５６２．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．５５　（ｓ，　１Ｈ），　８．３９　（ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．８１　（ｓ，　１Ｈ），　７．６７　（ｓ，　１Ｈ），　７．３２－７．３４　（ｍ，　１Ｈ），　６．６５－６．７２　（ｍ，　１Ｈ），　６．２５　（ｄｄ，　Ｊ　＝　９．０，　２．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．１２　（ｓ，　１Ｈ），　４．２３－４．３０　（ｍ，　６Ｈ），　３．７１　（ｓ，　３Ｈ），　３．２５　（ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　２Ｈ），　２．３１　（ｓ，　３Ｈ），　１．３９　（ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　３Ｈ），　１．１６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ，　３Ｈ）．
実施例６６
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000378
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000379
　２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（９５　ｍｇ）と塩化シクロプロパンカルボニル（０．２８　ｍＬ）のＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド溶液（２．０　ｍＬ）を１３０℃で３時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出後、水および飽和食塩水で洗浄した。溶媒を減圧下留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して９０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ），　６．６４　（３Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　２０．３，　５．０　Ｈｚ），　６．３２－６．２４　（２Ｈ，　ｍ），　４．４６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．２　Ｈｚ），　４．０８　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　２．３６　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０－１．４１　（１Ｈ，　ｍ），　１．１６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　８．０，　３．４　Ｈｚ），　０．８２　（２Ｈ，　ｔｄ，　Ｊ　＝　７．４，　３．８　Ｈｚ）．
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000380
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド（８０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、１００　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．１２　（１Ｈ，　ｓ），　６．８２　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　１．９　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．５　Ｈｚ），　６．５６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．５，　８．５　Ｈｚ），　６．３４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．１　Ｈｚ），　６．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　４．５１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　４．３５　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　４．１１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　２．４１　（３Ｈ，　ｓ），　１．５６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　１．４９－１．４１　（１Ｈ，　ｍ），　１．１６　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　７．９，　３．３　Ｈｚ），　０．７９　（２Ｈ，　ｄｔ，　Ｊ　＝　１１．３，　３．５　Ｈｚ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000381
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール－１－イル）エチル）シクロプロパンカルボキサミド）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（８０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして３２　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５３８．９
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．３８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　７．５３　（２Ｈ，　ｓ），　７．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ），　６．６５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．４　Ｈｚ），　６．２７－６．２２　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　４．２４　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．０６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．１　Ｈｚ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．５０　（１Ｈ，　ｍ），　１．３６　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ），　０．９２　（２Ｈ，　ｍ），　０．７６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　３．７　Ｈｚ）．
実施例６７
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000382
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）エタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000383
　実施例４１の工程７で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（２００　ｍｇ）から実施例６３の工程１と同様にして、２１０　ｍｇの標題化合物を淡橙色油状物として得た。
ＬＣ－ＭＳ［Ｍ＋１］＝　４２７．４
工程２
メチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000384
　工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）エタンスルホンアミド（２１０　ｍｇ）から実施例６３の工程２と同様にして、２８０　ｍｇの標題化合物を淡橙色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．８８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．８　Ｈｚ），　７．７０　（１Ｈ，　ｓ），　７．４０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．７２－６．６０　（１Ｈ，　ｍ），　６．２４　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．７，　２．７　Ｈｚ），　６．０９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１．４　Ｈｚ），　４．４２－４．２１　（２Ｈ，　ｍ），　３．７６　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　３．７１　（３Ｈ，　ｓ），　３．５３－３．４４　（１Ｈ，　ｍ），　２．３６－２．２８　（３Ｈ，　ｓ），　１．４２　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．２０　（６Ｈ，　ｍ）．
工程３
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000385
　工程２で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－エチルスルホニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２５０　ｍｇ）から実施例６３の工程３と同様にして、１２０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（４００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　　１２．５２　（１Ｈ，　ｓ），　８．３７　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．５　Ｈｚ），　７．７４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．３　Ｈｚ），　７．６２　（１ｈ，　ｓ），　７．５５　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．１　Ｈｚ），　７．３３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．１　Ｈｚ），　６．１４　（１Ｈ，　ｓ），　４．４５－４．２２　（６Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．２７　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．４１　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　１．１８　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
実施例６８
５－（４－（Ｎ－シクロブタンカルボニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000386
工程１
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000387
　実施例１１の工程１で得られた２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（７９　ｍｇ）から、実施例５２の工程１と同様にして、６８　ｍｇの標題化合物を淡黄色油状物として得た。
工程２
ベンジル　５－（４－（Ｎ－シクロブタンカルボニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000388
　実施例６８の工程１で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）シクロブタンカルボキサミド（６８　ｍｇ）から、実施例５２の工程２と同様にして、５２　ｍｇの標題化合物を無色油状物として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．３７　（ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．２６－７．４７　（ｍ，　５Ｈ），　７．０９　（ｓ，　１Ｈ），　６．６２　（ｄｄ，　Ｊ　＝　５．４，　１．７　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．４８－６．５５　（ｍ，　２Ｈ），　６．３５　（ｓ，　１Ｈ），　６．１３　（ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．９　Ｈｚ，　１Ｈ），　５．３３　（ｓ，　２Ｈ），　４．５２　（ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．３６　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．０５　（ｔ，　Ｊ　＝　５．９　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７３　（ｓ，　３Ｈ），　２．９０－３．０５　（ｍ，　１Ｈ），　２．３５－２．４２　（ｍ，　５Ｈ），　１．８１－１．８９　（ｍ，　４Ｈ），　１．２６　（ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ，　３Ｈ）．
工程３
５－（４－（Ｎ－シクロブタンカルボニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000389
　実施例６８の工程２で得られたベンジル　５－（４－（Ｎ－シクロブタンカルボニル－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）アミノ）ピリジン－２－イル）－３－エトキシチオフェン－２－カルボキシラート（５２　ｍｇ）から、実施例５２の工程３と同様にして、２５　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　［Ｍ＋１］　＝　５５２．９
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．５４　（ｓ，　１Ｈ），　８．４１　（ｄ，　Ｊ　＝　５．１　Ｈｚ，　１Ｈ），　７．６１　（ｓ，　１Ｈ），　７．４５　（ｓ，　１Ｈ），　６．９５　（ｄ，　Ｊ　＝　５．４　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．６５　（ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．２，　８．６　Ｈｚ，　１Ｈ），　６．２４－６．２８　（ｍ，　２Ｈ），　４．３８　（ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ，　２Ｈ），　４．２７　（ｑ，　Ｊ　＝　７．０　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．９９　（ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ，　２Ｈ），　３．７２　（ｓ，　３Ｈ），　３．１９－３．２２　（ｍ，　１Ｈ），　２．３５　（ｓ，　３Ｈ），　２．１７－２．２０　（ｍ，　２Ｈ），　１．７２－１．７６　（ｍ，　４Ｈ），　１．３８　（ｔ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ，　３Ｈ）．
実施例６９
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000390
工程１
Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000391
　２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エタンアミン塩酸塩（４００　ｍｇ）のテトラヒドロフラン／ジクロロメタン溶液（２：１，　１５０　ｍＬ）にトリエチルアミン（１．０　ｍＬ）を加え室温で５分間攪拌した。反応溶液にメタンスルホン酸無水物（８３０　ｍｇ）を加え１５分間攪拌した。反応混合物を１Ｎ　塩酸に加え、１Ｎ　水酸化ナトリウム水溶液で中和し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、４６０　ｍｇの標題化合物の粗生成物を紫色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　７．４３　（１Ｈ，　ｓ），　６．７３　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．３６－６．３０　（２Ｈ，　ｍ），　４．３７　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．０　Ｈｚ），　３．９１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．８　Ｈｚ），　３．５２　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　２．６６　（３Ｈ，　ｍ），　２．４８　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　１２．２　Ｈｚ）．
工程２
Ｎ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000392
　工程１で得られたＮ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド（８１　ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２．０　ｍＬ）に水素化ナトリウム（６０％，　２１　ｍｇ）を室温で加え、２－クロロ－４－フルオロピリジンを加え一晩攪拌し、８０℃で一晩攪拌した。反応混合物を室温に戻した後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を減圧下留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／ヘキサン）で精製して７１　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．２０－８．１６　（１Ｈ，　ｍ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．０５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．７，　２．２　Ｈｚ），　６．７５－６．６６　（１Ｈ，　ｍ），　６．２８　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．６，　２．８　Ｈｚ），　４．４６－４．３９　（２Ｈ，　ｍ），　４．１６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８７　（３Ｈ，　ｓ），　２．９１－２．８１　（３Ｈ，　ｍ），　２．４１　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　７．３　Ｈｚ）．
工程３
メチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000393
　工程２で得られたＮ－（２－クロロピリジン－４－イル）－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）メタンスルホンアミド（６６　ｍｇ）とメチル　３－エトキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（８０　ｍｇ）から実施例１の工程５と同様にして、２２　ｍｇの標題化合物を褐色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．４０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．２９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．５，　２．０　Ｈｚ），　６．８０－６．８６　（１Ｈ，　ｍ），　６．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．７，　８．７　Ｈｚ），　６．２４－６．１６　（２Ｈ，　ｍ），　４．４９－４．４４　（２Ｈ，　ｍ），　４．３６－４．２７　（２Ｈ，　ｍ），　４．２３－４．１８　（２Ｈ，　ｍ），　３．８７　（５Ｈ，ｍ），　３．７７　（３Ｈ，　ｓ），　２．９２　（３Ｈ，　ｓ），　２．４４　（３Ｈ，　ｓ）．
工程４
３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000394
　工程３で得られたメチル　３－エトキシ－５－（４－（Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－４－メチルインドール－１－イル）エチル）－Ｎ－メチルスルホニルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１８　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、２．１　ｍｇの標題化合物を淡褐色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　５４７．８
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　　８．３９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．７３－７．６４　（１Ｈ，　ｍ），　７．５６－７．４５　（１Ｈ，　ｍ），　７．２４　（１Ｈ，　ｓ），　７．１０　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６，　１．９　Ｈｚ），　６．５９　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　６．１７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．９　Ｈｚ），　４．４９－４．４１　（４Ｈ，　ｍ），　４．２１　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　３．８４－３．６４　（３Ｈ，　ｍ），　２．８７　（３Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３５．６　Ｈｚ），　２．４４　（３Ｈ，　ｓ），　１．６４－１．５６　（３Ｈ，　ｍ）．
実施例７０
３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ―４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000395
工程１
メチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000396
　実施例４１の工程７で得た２－クロロ－Ｎ－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチル）ピリジン－４－アミン（７８　ｍｇ）と実施例５７の工程２で得たメチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（１００　ｍｇ）から実施例５７の工程３と同様にして、７１　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．６３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．９　Ｈｚ），　７．２３　（１Ｈ，　ｓ），　６．６９　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　２．１　Ｈｚ），　６．３５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　５．８，　２．１　Ｈｚ），　６．３２　（１Ｈ，　ｓ），　４．３８－４．４２　（３Ｈ，　ｍ），　４．０５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　４．０１　（３Ｈ，　ｓ），　３．８６　（３Ｈ，　ｓ），　３．６１－３．６９　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．３１－１．４０　（１Ｈ，　ｍ），　０．６４－０．６８　（２Ｈ，　ｍ），　０．４０－０．４５　（２Ｈ，　ｍ）．
工程２
３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000397
　工程１で得たメチル　３－（シクロプロピルメトキシ）－５－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チオフェン－２－カルボキシラート（２９　ｍｇ）から実施例５７の工程４と同様にして、１０　ｍｇの標題化合物を白色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９６．９
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　１２．２７　（１Ｈ，　ｂｒ　ｓ），　７．９６　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．６　Ｈｚ），　７．６２　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　３．４　Ｈｚ），　７．４２　（１Ｈ，　ｓ），　６．８９－６．９２　（２Ｈ，　ｍ），　６．４４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　４．５　Ｈｚ），　６．２７　（１Ｈ，　ｓ），　４．２６－４．３９　（２Ｈ，　ｍ），　４．０３　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　６．９　Ｈｚ），　３．８８　（３Ｈ，　ｓ），　３．５２－３．６５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．２４－１．３３　（１Ｈ，　ｍ），　０．５５－０．６５　（２Ｈ，　ｍ），　０．３３－０．４４　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例７１
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000398
工程１
エチル　４－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000399
　実施例４９の工程３で得られたエチル　２－（４－（（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチル－１Ｈ－インドール１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシチアゾール－５－カルボキシラート（５５　ｍｇ）を　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０　ｍＬ）に溶解し、炭酸セシウム（１１０　ｍｇ）、（クロロメチル）シクロプロパン（０．０２４　ｍＬ）を加え、室温で１時間、５０　℃で終夜撹拌した。反応混合物に１Ｎ　塩酸を加え、酢酸エチルで抽出後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。シリカゲルでろ過して、４０　ｍｇの標題化合物の粗生成物を黄色固体として得た。
工程２
４－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000400
　工程１で得られたエチル　４－（シクロプロピルメトキシ）－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート（４０　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、１８　ｍｇの標題化合物を淡黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９７．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．０３　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．２２　（１Ｈ，　ｓ），　７．１５　（１Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．４　Ｈｚ），　６．７６　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．８，　８．４　Ｈｚ），　６．５１－６．５９　（１Ｈ，　ｍ），　６．３７　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　８．５，　２．７　Ｈｚ），　６．２３　（１Ｈ，　ｓ），　４．２２－４．４０　（４Ｈ，　ｍ），　３．８０　（３Ｈ，　ｓ），　３．４６－３．５５　（２Ｈ，　ｍ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　０．８１－０．８９　（１Ｈ，　ｍ），　０．５１－０．６２　（２Ｈ，　ｍ），　０．２７－０．４８　（２Ｈ，　ｍ）．
実施例７２
４－ブトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000401
工程１
エチル　４－ブトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000402
工程1
　実施例４９の工程３で得られたエチル　２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）－４－ヒドロキシチアゾール－５－カルボキシラート（５５　ｍｇ）と１－臭化ブチル（２５　μＬ）から実施例４９の工程４と同様にして、１８　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＣＤＣｌ３）　δ　８．１８　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　６．７４　（２Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．６　Ｈｚ），　６．４３－６．４６　（１Ｈ，　ｍ），　６．３１－６．３５　（２Ｈ，　ｍ），　４．５６　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．５　Ｈｚ），　４．３９－４．４９　（３Ｈ，　ｍ），　４．３１　（２Ｈ，　ｑ，　Ｊ　＝　７．１　Ｈｚ），　３．９０　（３Ｈ，　ｓ），　３．６９　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．３　Ｈｚ），　２．３３　（３Ｈ，　ｓ），　１．８０－１．９０　（２Ｈ，　ｍ），　１．６８－１．５８　（２Ｈ，　ｍ），　１．３４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．２　Ｈｚ），　１．００　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）．
工程２
４－ブトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000403
　工程１で得られたエチル　４－ブトキシ－２－（４－（２－（７－フルオロ－４－メトキシ－２－メチルインドール－１－イル）エチルアミノ）ピリジン－２－イル）チアゾール－５－カルボキシラート（１８　ｍｇ）から実施例１の工程６と同様にして、７．５　ｍｇの標題化合物を黄色固体として得た。
ＬＣ－ＭＳ　（Ｍ＋１）　＝　４９９．２
１Ｈ　ＮＭＲ　（３００　ＭＨｚ，　ＤＭＳＯ－ｄ６）　δ　８．０４　（１Ｈ，　ｄ，　Ｊ　＝　５．８　Ｈｚ），　７．１４－７．３１　（２Ｈ，　ｍ），　６．７５　（１Ｈ，　ｄｄ，　Ｊ　＝　１２．６，　８．５　Ｈｚ），　６．５３－６．６６　（１Ｈ，　ｍ），　６．３１－６．４４　（１Ｈ，　ｍ），　６．２２　（１Ｈ，　ｓ），　４．４１－４．５４　（２Ｈ，　ｍ），　４．３０　（２Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　６．６　Ｈｚ），　３．８１　（３Ｈ，　ｓ），　３．４６－３．６１　（２Ｈ，　ｍ），　２．３４　（３Ｈ，　ｓ），　１．６７－１．８０　（２Ｈ，　ｍ），　１．３９－１．５４　（２Ｈ，　ｍ），　０．９４　（３Ｈ，　ｔ，　Ｊ　＝　７．４　Ｈｚ）．
試験例１　cAMPアッセイを用いたアンタゴニスト活性評価(EP2, EP4)
cAMP産生量評価用細胞の調製
　継代用細胞培養用培地(10% FBSを含むE-MEMにGeneticin（50 mg/mL）が最終濃度100 μg/mLとなるように混合したもの)にて継代培養したEP2発現HEK-293細胞およびEP4発現HEK-293細胞について、cAMPアッセイ前日（約18時間前）、継代用細胞培養用培地を細胞培養用培地(10% FBSを含むE-MEM)に交換した。アッセイ当日、培養中の細胞を顕鏡し、形態および増殖に異常がないことを確認した。培養フラスコ内の細胞培養用培地を除去し、PBS(-)で洗浄後、Versene Solution（EDTA溶液）にて細胞を剥離した。細胞を回収後、全自動セルカウンターを用いて細胞懸濁液中の細胞数を計数した。必要細胞数を1.5 mLチューブに分取し、室温で遠心（約470×g、5分間）した。上清を除去し、細胞ペレットを得た。評価する細胞数は、2,500 cells/wellとした。
アッセイ用試薬および試験溶液の調製
(1) Stimulation Buffer（以下SB、pH7.4）
下表の組成となるように超純水にて希釈し、用時調製した。また、0.4% DMSOを含むSB（以下D/SB）を用時調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000404
(2) PGE2溶液（アゴニスト）
　アンタゴニスト評価の共処置用として、PGE2ストック溶液（10 mmol/LのDMSO溶液）をSBおよびD/SBを用いて希釈を行い、40 nmol/Lおよび4 nmol/Lの各濃度溶液（反応時濃度の4倍濃度、DMSO濃度は0.4%）とした。さらに、D/SBを用いて2倍希釈し、PGE2単独処置溶液（反応時濃度の2倍濃度、DMSO濃度は0.4%）として使用した。
(3) cAMP標準液
　LANCE cAMP 384 Kit付属の50 μmol/L cAMP溶液をSBで系列希釈し、0.4～1,200 nmol/L（公比3）のcAMP標準液を調製した（最終濃度の4倍濃度）。
(4) Antibody溶液
　LANCE cAMP 384 Kit付属のAlexa Fluor 647-labeled antibodyをSBで100倍希釈した。
化合物溶液の調製
　評価化合物のストック溶液をSBおよびD/SBを用いて公比5で系列希釈し、5,000 nmol/L（反応時濃度の4倍濃度、DMSO濃度は0.4%）とした。これらに、上記で調製した4倍濃度のPGE2溶液を等量混合した。
反応および測定
　LANCE cAMP 384 Kit付属のDetection buffer にて、Europium-W8044キレートラベルStreptavidin（Eu-SA）が2,250倍希釈、Biotin化cAMP（b-cAMP）が750倍希釈となるよう混合し、b-cAMP/Eu-SA Mix（以下Detection Mix）を調製した。調製後、室温にて15分間以上インキュベートした。上記で調製した細胞ペレットをAntibody溶液で懸濁し、5×105cells/mLのCell/Antibodyを調製した。384ウェルプレートにcAMP標準液、PGE2溶液、D/SBおよび化合物溶液を各5 μL添加した。cAMP標準液を添加したウェルにはAntibody溶液を5 μL添加し、その他のウェルにはCell/Antibodyを5 μL添加した。37℃、遮光条件下で30分間インキュベーションした後、すべてのウェルにDetection Mixを10 μL添加した。室温（22℃）、遮光条件下で1時間静置した。2104 EnVisionTMマルチラベルカウンターにてそれぞれの時間分解蛍光（蛍光波長；665nm）を測定した。
データ処理法
　表計算にはMicrosoft Excel 2010を、cAMP検量線および濃度反応曲線の作成にはGraphPad Prism（ver. 6.01）を用いた。測定は、cAMP検量線はquadruplicate、各試験はduplicateにて実施し、解析には各処置条件における蛍光強度（RFU：relative fluorescence units）の平均値を使用した。
cAMP濃度の算出
　cAMP標準液の各濃度におけるRFU測定値（cps：counts/sec）の平均値を用いてnon-linear regression analysis（variable slope）を行い、次式に示すcAMP検量線（4パラメータロジスティック曲線）を作成した。各処置のcps平均値を本式に適用し、cAMP濃度を算出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000405
cAMP産生抑制率の算出
　PGE2単独処置した細胞のcAMP濃度を抑制率0%、PGE2未処置の細胞のcAMP濃度を抑制率100%と設定した。評価化合物の1250nM溶液で処置した細胞について、PGE2誘発cAMP産生に対する抑制率を算出した。その結果を表２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000406
試験例２
　マウス大腸癌細胞株であるＣｏｌｏｎ２６の同種移植モデルにて、実施例７の化合物を評価した。Ｃｏｌｏｎ２６（ＣＬＳ　Ｃｅｌｌ　Ｌｉｎｅ　Ｓｅｒｖｉｃｅより供給）は３７℃の温浴中ですばやく解凍し、培養液（Ｌ－ｇｌｕｔａｍｉｎｅ　及び１０％　ＦＢＳを含むＲＰＭＩ１６４０、以下単に培養液と記載）に懸濁させ遠心分離した。細胞を適量の培養液に懸濁させ、再度遠心分離して上清を除去し、２～５×１０５ｃｅｌｌｓ／２０ｍＬ培養液の状態にして、これをＴ７５フラスコに入れて培養した（３７℃、ＣＯ２濃度５％、水蒸気飽和状態）。フラスコ内の培養液を吸引廃棄して３　ｍＬのＰＢＳでフラスコを洗浄し、ＰＢＳを吸引した後、０．０５％　Ｔｒｙｐｓｉｎ－ＥＤＴＡを３ｍＬを加えて、インキュベータ内に５分間静置した。フラスコに培養液を７ｍＬを入れて計１０ｍＬとし５０ｍＬ遠沈管に回収し、さらに培養液１０ｍＬでフラスコを洗って同じ遠沈管に回収して得られた細胞懸濁液を遠心分離し、上清を除去した。１０ｍＬの培養液で細胞を再懸濁し、その一部に等量のＴｒｙｐａｎ　ｂｌｕｅを加え細胞数を計測した。遠沈管を遠心後，上清を除去し、ＨＢＳＳで懸濁、遠心分離を２回行った後、１×１０６ｃｅｌｌｓ／ｍＬとなるようにＨＢＳＳで再懸濁して移植まで氷冷下で保存した。腫瘍移植日にディスポーザブルシリンジ及び注射針を用いて、あらかじめ除毛した雌性ＢＡＬＢ／ｃマウスの側腹部に１００μＬ／ｂｏｄｙ（１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｂｏｄｙ）を皮下注射した。移植７日目に、当該マウスをベヒクル群、実施例７の化合物投与群の２群に７例ずつ割り当てた。実施例７は１０ｍｇ／ｋｇにて、移植７日目から移植２８日目まで１日２回反復経口投与した。腫瘍体積（ｍｍ３）は、電子ノギスを用いて、腫瘍の短径および長径を測定し、以下の数式１および数式２にて相対腫瘍体積を算出した。
［数式１］
腫瘍体積　＝（短径）２Ｘ（長径）
［数式２］
相対腫瘍体積　＝　移植２８日目の各群の腫瘍体積中央値／移植２８日目のベヒクル群の腫瘍体積中央値
　その結果、実施例７の化合物は腫瘍増殖の抑制作用を有していた。実施例７の相対腫瘍体積は図１に示す通りであった。
　本発明によれば、優れたプロスタグランジンＥ２（ＰＧＥ２）レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル拮抗作用を有し、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤等としての有用な化合物を提供できる。
　本出願は、日本で２０１９年９月２４日に出願された特願２０１９－１７３５８０号および日本で２０１９年１２月４日に出願された特願２０１９－２１９８６０号を基礎としており、その内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (18)

  1. 　下記式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは６員芳香環を表し、環Ｂは５員環を表し、かつ環Ａと環Ｂは縮合しており；
    Ｚ１は、ＣまたはＮを表し；
    Ｚ２は、ＣＲＺ２ａ、ＣＲＺ２ａＲＺ２ｂ、ＮまたはＮＲＺ２ａを表し；
    Ｚ３は、ＣＲＺ３ａ、ＣＲＺ３ａＲＺ３ｂ、ＮまたはＮＲＺ３ａを表し；
    Ｚ４は、ＣまたはＮを表し；
    Ｚ５は、ＣＲＺ５またはＮを表し；
    Ｚ６は、ＣＲＺ６またはＮを表し；
    ＲＺ２ａ、ＲＺ２ｂ、ＲＺ３ａ、ＲＺ３ｂ、ＲＺ５、ＲＺ６、ＲＺ７およびＲＺ８は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表すか、あるいはＲＺ２ａおよびＲＺ２ｂ、並びにＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂは、独立してそれぞれ、一緒になってオキソを形成するか、またはそれらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
    Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂは、独立してそれぞれ、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表すか、あるいはＲ１ａおよびＲ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂ、並びにＲ１ａおよびＲ２ａは、独立してそれぞれ、それらが結合する炭素原子と共に、Ｃ３－４シクロアルカンを形成し；
    Ｘは、ＣＲＸａＲＸｂ、ＮＲＸａまたはＯを表し；
    ＲＸａおよびＲＸｂは、独立してそれぞれ、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、ＣＯＲＸｃ、またはＳＯ２ＲＸｄを表し；
    ＲＸｃおよびＲＸｄは、独立してそれぞれ、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ３－４フルオロシクロアルキル基を表し；
    環Ｃは６員Ｎ含有芳香族複素環を表し；
    Ｙ１は、ＣＲＹ１またはＮを表し；
    Ｙ２は、ＣＲＹ２またはＮを表し；
    Ｙ３は、ＣＲＹ３またはＮを表し；
    Ｙ４は、ＣＲＹ４またはＮを表し；
    但し、Ｙ１、Ｙ２、Ｙ３およびＹ４のうち、少なくとも１つはＮであり；
    ＲＹ１、ＲＹ２、ＲＹ３およびＲＹ４は、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基を表し；
    環Ｄは５員または６員芳香環を表し；
    Ｒ３は、カルボキシ基、Ｃ１－４アルコキシ－カルボニル基、－ＣＯＮＲ３０ａＲ３０ｂ（式中、Ｒ３０ａは、水素原子またはＣ１－４アルキル基を表し、Ｒ３０ｂは、水素原子、ＮＨ２またはＣ１－４アルキル基を表す。）、シアノ基、またはカルボキシ基と生物学的に等価な基を表し；
    Ｒ４は、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し；
    ｎは、０～４の整数を表す；
    但し、Ｚ１がＣ、Ｚ２がＣＨまたはＣＦ、Ｚ３がＣＲＺ３ａ、Ｚ４がＮ、Ｚ５がＣＲＺ５、Ｚ６がＣＲＺ６、ＸがＮＨ、Ｙ１がＮ、Ｙ２がＣＲＹ２、かつＹ３がＮであるとき、Ｙ４は、ＣＲＹ４ａ（式中、ＲＹ４ａは、ハロゲン原子、シアノ基、ヒドロキシ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基、Ｃ１－４フルオロアルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル基である。）またはＮである。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. 　環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ１１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は請求項１と同義である。）
    で表される部分構造から選択される、請求項１記載の化合物またはその塩。
  3. 　環Ｃが、以下の式（Ｃ１）～（Ｃ４）、（Ｃ７）、（Ｃ９）または（Ｃ１０）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     で表される部分構造であり；
    ＊は結合位置を表し、
    ＲＹ１が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル基であり；
    ＲＹ２が、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１－４アルキル基であり；
    ＲＹ３が、水素原子であり；かつ
    ＲＹ４が、水素原子またはハロゲン原子である、
    請求項１記載の化合物またはその塩。
  4. 　縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）～（ＡＢ８）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、＊は結合位置を表し、その他の記号は請求項１と同義である。）
    で表される部分構造から選択される、請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  5. 　縮合環ＡＢが、以下の式（ＡＢ１）、（ＡＢ２）、（ＡＢ３）、（ＡＢ５）、（ＡＢ６）または（ＡＢ７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     で表される部分構造であり；
    ＊は結合位置を表し、
    Ｚ５が、ＣＲＺ５またはＮであり；
    Ｚ６が、ＣＲＺ６またはＮであり；
    ＲＺ２ａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基またはハロゲン原子であり；
    ＲＺ２ｂが、ハロゲン原子であり；
    ＲＺ３ａが、シアノ基、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ１－４フルオロアルキル基であるか、あるいは、ＲＺ３ａおよびＲＺ３ｂが、一緒になってオキソを形成し；
    ＲＺ５が、ハロゲン原子であり；
    ＲＺ６が、水素原子であり；
    ＲＺ７が、水素原子またはハロゲン原子であり；かつ
    ＲＺ８が、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基である、
    請求項１～３のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  6. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で表される部分構造が、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、＊は結合位置を表し、Ｒ４ａ、Ｒ４ｂ、Ｒ４ｃおよびＲ４ｄは、独立してそれぞれ、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基、Ｃ１－４フルオロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルコキシ基を表し、Ｒ３は請求項１と同義である。）
    で表される部分構造から選択される、請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  7. 　式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     で表される部分構造が、以下の式（Ｄ１）～（Ｄ３）、（Ｄ１０）、（Ｄ１２）、（Ｄ２５）または（Ｄ３５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
     で表される部分構造であり；
    ＊は結合位置を表し、
    Ｒ４ａが、水素原子であり；
    Ｒ４ｂが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ１－４アルコキシ基またはＣ３－６シクロアルキル－Ｃ１－４アルコキシ基であり；
    Ｒ４ｃが、水素原子であり；
    Ｒ４ｄが、水素原子であり；かつ
    Ｒ３が、請求項１と同義である、
    請求項１～５のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  8. 　Ｒ３で表されるカルボキシ基と生物学的に等価な基が、以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
     （式中、＊は結合位置を表し、Ｒ３２は、Ｃ１－４アルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基を表す。）
    で表される基から選択される、請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  9. 　Ｒ３が、カルボキシ基、－ＣＯＮＨ２、シアノ基、または以下の式：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
     で表される基であり；
    Ｒ３２が、Ｃ１－４アルキル基である、
    請求項１～７のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  10. 　Ｘが、ＣＨ２またはＮＲＸａであり；
    ＲＸａが、水素原子、Ｃ１－４アルキル基、ＣＯＲＸｃまたはＳＯ２ＲＸｄであり；
    ＲＸｃが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基であり；かつ
    ＲＸｄが、Ｃ１－４アルキル基、Ｃ３－４シクロアルキル基またはＣ１－４フルオロアルキル基である、
    請求項１～９のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  11. 　Ｒ１ａ、Ｒ１ｂ、Ｒ２ａおよびＲ２ｂが、水素原子である、請求項１～１０のいずれかに記載の化合物またはその塩。
  12. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および薬学上許容される担体を含む、医薬組成物。
  13. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、プロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアルアンタゴニスト。
  14. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を含む、癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤。
  15. 　癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療；又は、雌の受精の制御に使用するための、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  16. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物におけるプロスタグランジンＥ２レセプターＥＰ２／ＥＰ４デュアル阻害方法。
  17. 　請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防または治療方法；又は、雌の受精の制御方法。
  18. 　癌；疼痛；子宮内膜症；常染色体優性多発性嚢胞腎；アテローム性動脈硬化の患者における急性虚血症候群；肺炎；及び神経変性疾患からなる群より選択される疾患の予防又は治療剤；又は、雌の受精の制御剤を製造するための、請求項１～１１のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
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