TWI443095B - 新穎鹽 - Google Patents

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TWI443095B
TWI443095B TW098115735A TW98115735A TWI443095B TW I443095 B TWI443095 B TW I443095B TW 098115735 A TW098115735 A TW 098115735A TW 98115735 A TW98115735 A TW 98115735A TW I443095 B TWI443095 B TW I443095B
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Brian Whitlock
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Astrazeneca Ab
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Description

新穎鹽
本發明係關於4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉(在下文中稱為「化合物(I)」)之鹽，更特定而言係關於化合物(I)之富馬酸氫鹽。該鹽預計用於治療或預防僅由erbB受體信號傳導介導或部分地由其介導之病狀、尤其增殖性疾病(例如癌症)。本發明亦係關於包含該鹽之醫藥組合物且係關於其在製造用於治療或預防癌症(例如乳癌)之醫藥中的用途。
erbB家族之受體酪胺酸激酶(其包括EGFR、erbB2、erbB3及erbB4)經常參與驅使腫瘤細胞之增殖及存活，且因此erbB家族之該等受體與以下許多癌症有關：上皮癌(評論於Olayioye等人，EMBO J. ,2000,19 ,3159中)，其包括(例如)乳癌(Sainsbury等人，Brit. J. Cancer ,1988,58 ,458；Guerin等人，Oncogene Res. ,1988,3 ,21；Slamon等人，Science ,1989,244 ,707；Klijn等人，Breast Cance r Res. Treat. ,1994,29 ,73且評論於Salomon等人，Crit. Rev. Oncol. Hematol. ,1995,19 ,183中)；非小細胞肺癌(NSCLC)(包括腺癌)(Cerny等人，Brit. J. Cancer ,1986,54 ,265；Reubi等人，Int. J. Cancer, 1990,45 ,269；Rusch等人，Cancer Research ,1993,53 ,2379；Brabender等人，Clin. Cancer Res. ,2001,7 ,1850)以及其他肺部癌症(Hendler等人，Cancer Cells ,1989,7 ,347；Ohsaki等人，Oncol. Rep. ,2000,7 ,603)；膀胱癌(Neal等人，Lancet ,1985,366；Chow等人，Clin. Cancer Res. ,2001,7,1957,Zhau等人，Mol Carcinog.,3 ,254)；食道癌(Mukaida等人，Cancer, 1991,68 ,142)；腸胃癌，例如結腸癌、直腸癌或胃癌(Bolen等人，Oncogene Res. ,1987,1 ,149；Kapitanovic等人，Gastroenterology ,2000,112 ,1103；Ross等人，Cancer Invest. ,2001,19 ,554)；前列腺癌(Visakorpi等人，Histochem. J. ,1992,24 ,481；Kumar等人，2000,32 ,73；Scher等人，J. Natl. Cancer Inst .,2000,92 ,1866)；白血病(Konaka等人，Cell ,1984,37 ,1035,Martin-Subero等人，Cancer Genet Cytogenet .,2001,127 ,174)；卵巢癌(Hellstrom等人，Cancer Res. ,2001,61 ,2420)、頭頸癌(Shiga等人，Head Neck ,2000,22 ,599)或胰腺癌(Ovotny等人，Neoplasma ,2001,48 ,188)。
因此，已經認識到erbB受體酪胺酸激酶之受體應具有作為某些癌生長之選擇性抑制劑的價值。已證實許多erbB酪胺酸激酶抑制劑具有臨床益處且許多erbB酪胺酸激酶抑制劑已經批准用於癌症之治療中。舉例而言，EGFR酪胺酸激酶抑制劑如用於治療晚期非小細胞肺癌之吉非替尼(gefitinib)及埃羅替尼(erlotinib)及具有erbB2酪胺酸激酶抑制活性且用於轉移性乳癌之拉帕替尼(lapatinib)。目前正在開發許多其他EGFR及erbB2酪胺酸激酶抑制劑。
化合物(I)係於國際專利申請公開案第WO2005/028469號中作為其中之實例1揭示且具有以下結構：
化合物(I)係erbB受體酪胺酸激酶抑制劑，特定而言化合物(I)係EGFR及erbB2受體酪胺酸激酶之有效抑制劑。
越來越多的臨床前及臨床證據表明，除經由EGFR及erbB2同質二聚體進行信號傳導以外，由EGFR、erbB2及erbB3異質二聚體介導之細胞信號傳導可為重要致癌信號傳導途徑(Sergina等人，Nature,2007,445,437；Ritter等人，Clin Cancer Res. 2007,13,4909；Johnston等人，JCO,2008,26,1066)。由於erbB3不具有固有酪胺酸激酶活性，故erbB3受體之活化僅藉助與其他激酶活性受體(尤其包括EGFR及erbB2)形成異質二聚受體錯合物來達成。認為EGFR及erbB2與erbB3形成之異質二聚體驅使在該等受體已經表現之腫瘤中之腫瘤生長。
在臨床前試驗中已發現，化合物(I)亦藉助在配體刺激之EGFR/erbB3及/或erbB2/erbB3異質二聚化之後抑制erbB3之磷酸化來抑制erbB3介導之信號傳導。因此，與主要作為EGFR酪胺酸激酶抑制劑之其他erbB酪胺酸激酶抑制劑(例如吉非替尼或埃羅替尼)相比，化合物(I)展示獨特erbB酪胺酸激酶抑制作用。已進行的臨床前研究表明，與EGFR酪胺酸激酶抑制劑(例如吉非替尼及埃羅替尼)相比，化合物(I)展示經改良之抗腫瘤作用。不希望受限於理論，認為經改良之性質可使得藉由化合物(I)抑制erbB3介導之信號傳導。
WO2005/028469指出，本文所揭示之化合物可製成醫藥上可接受之鹽的形式，例如，式I化合物與無機酸或有機酸(例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸)之酸加成鹽。在WO2005/028469中沒有與富馬酸形成鹽之建議。化合物(I)揭示於WO2005/028469之實例1中且分離成游離鹼。在WO2005/028469中沒有關於化合物(I)之任何特定鹽之揭示內容。
已發現，化合物(I)係結晶，同時具有一些非晶形特性，如圖1之XRPD所示。化合物(I)之差示掃描量熱(圖2A)展示起始點為76.2℃之寬吸熱(此可能係由於溶劑損失、最可能係水損失)，之後係起始點為126.2℃之熔融吸熱。化合物(I)之熱重分析(圖2B)展示在25℃與95℃之間重量損失為1.2%。
動態蒸汽吸附(圖3)展示在80%相對濕度下吸收的水分為大約1.9% w/w，因此化合物(I)適度吸濕。
已發現，化合物(I)具有相對較低固有溶解速率、尤其在pH低於6.0下且具有高細胞滲透性。該低溶解性及高滲透性表明，化合物(I)屬於BCS分類系統中之第II類。因此，化合物之溶解特性可在控制藥物吸收及患者間差異性方面很關鍵，尤其在較高劑量下。該等發現連同化合物(I)部分為非晶形且吸濕之事實導致需要尋找化合物(I)具有經改良性質之替代形式。
已經驚奇地發現，化合物(I)之富馬酸氫鹽與化合物(I)相比具有有利性質。化合物(I)富馬酸氫鹽具有展示高水溶性及良好固有溶解速率之合意溶解曲線。此外，化合物(I)富馬酸氫鹽展示合意的固態性質，例如高結晶度、低吸濕性及/或合意的熱性質(例如高熔點)。
根據本發明之第一態樣，提供化合物(I)富馬酸氫鹽。
適宜地，化合物(I)富馬酸氫鹽係結晶。因此，本發明之另一態樣提供結晶化合物(I)富馬酸氫鹽。
化合物(I)富馬酸氫鹽可以溶劑化以及未溶劑化形式(例如，水合形式)存在。應瞭解，本發明涵蓋化合物(I)富馬酸氫鹽之所有該等溶劑化及未溶劑化形式。
已發現，化合物(I)富馬酸氫鹽之特定結晶形式(在下文中稱為「形式A」)之特徵在於提供基本上如圖4中所示之X-射線粉末繞射圖案。形式A之最明顯峰展示於表1中。
在表1中使用以下縮寫：VS=極強；S=強；M=中等且W=弱。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°處具有至少一個特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A試劑之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°、14.9°或7.1°處具有至少一個特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°、14.9°及7.1°處具有若干特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°、24.0°、14.9°、12.4°或7.1°處具有至少一個特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°、24.0°、14.9°、12.4°及7.1°處具有若干特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在約2θ=26.4°、24.0°、23.0°、21.2°、17.3°、15.4°、14.9°、13.0°、12.4°或7.1°處具有至少一個特定峰。
本發明之再一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°、24.0°、23.0°、21.2°、17.3°、15.4°、14.9°、13.0°、12.4°及7.1°約處具有若干特定峰。
本發明之又一態樣提供形式A，其中該形式A之X-射線粉末繞射圖案與圖4所示之X-射線粉末繞射圖案基本上相同。
適宜的，形式A基本上不含化合物(I)富馬酸氫鹽之其他形式。舉例而言，至少80%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈形式A的形式，具體而言至少90%、更具體而言至少95%且再具體而言至少99%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈形式A的形式。在具體實施例中，至少98%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈形式A的形式。本文提及(例如)80%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈形式A之形式係指化合物(I)富馬酸氫鹽的重量%。
形式A之DSC溫度記錄圖展示於下文圖5中。形式A展示尖熔融吸熱，其中起始溫度為約210.4℃，如藉由差示掃描量熱(DSC)分析使用Mettler DSC820e裝置如實例中所述來測定。因此，形式A之熔點為約210℃。
已發現，化合物(I)富馬酸氫鹽可以結晶形式存在，例如本文實例中所述之形式B至Q。本發明之再一態樣提供選自本文所述形式B至形式Q之任一種之結晶化合物(I)富馬酸氫鹽。適宜地，每一所述結晶化合物(I)富馬酸氫鹽形式基本上不含其他形式之化合物(I)富馬酸氫鹽。舉例而言，至少80%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈期望形式，具體而言至少90%、更具體而言至少95%且再具體而言至少99%的化合物(I)富馬酸氫鹽呈富馬酸氫鹽之期望結晶形式。
本文所述化合物(I)富馬酸氫鹽之結晶形式係結晶。適宜結晶度(如藉由X-射線粉末繞射數據所確定)為(例如)大於約60%，例如大於約80%、具體而言大於約90%且更具體而言大於約95%。在本發明之實施例中，藉由X-射線粉末繞射數據所確定之結晶度大於約98%，其中%結晶度係指為結晶之總樣品質量的重量%。
在前面定義化合物(I)結晶形式之X-射線粉末繞射峰之章節中，在表達「...在約2θ=...處」中使用表述「在約...處」來指示峰之精確位置(即，所列示2θ角度值)不應視為絕對值，如熟悉該項技術者所瞭解，此乃因峰之精確位置在量測裝置置之間、樣品之間、或者由於所用量測條件之輕微變化而略有不同。在前面章節中亦闡述，化合物(I)富馬酸氫鹽形式A提供「基本上」與圖4中所示之X-射線粉末繞射圖案相同之X-射線粉末繞射圖案，且基本上具有表1中所示最明顯峰(2θ角度值)。應瞭解，在上下文中使用詞語「基本上」亦意欲表明，X-射線粉末繞射圖案之2θ角度值可在裝置之間、樣品之間、或者由於所用量測條件之輕微變化而略有不同，因此再一次圖中所展示或表中所提供之峰位置不應視為絕對值。
就此而言，已知業內可獲得X-射線粉末繞射圖案，其端視量測條件(例如，所用設備或機器)具有一或多種量測誤差。具體而言，眾所周知X-射線粉末繞射圖案中之強度可端視量測條件及樣品製備而波動。舉例而言，熟悉X-射線粉末繞射技術者應理解，峰之相對強度可受(例如)尺寸在30微米以上且不均一縱橫比之顆粒的影響，此可影響樣品分析。熟悉此項技術者亦應理解，反射位置可受樣品在繞射儀中所處的精確高度及繞射儀之零校正的影響。樣品之表面平整度亦有小的影響。因此，熟悉此項技術者應明瞭，本文所提供之繞射圖案數據不應視為絕對的(關於其他資訊參見Jenkins,R及Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」John Wiley ＆ Sons,1996)。因此，應瞭解本文所述化合物(I)富馬酸氫鹽之結晶形式並不限於提供與圖4中所示X-射線粉末繞射圖案相同之X-射線粉末繞射圖案之晶體，且任何提供與圖4中所示基本上相同之X-射線粉末繞射圖案之晶體皆屬於本發明範圍內。熟悉X-射線粉末繞射技術者能夠判斷X-射線粉末繞射圖案之基本一致性。
通常，X-射線粉末繞射圖中繞射角之量測誤差為約2θ=0.5°或更小，且當考慮圖1及4中之X-射線粉末繞射圖案且當解釋以上正文及表1中所提及之峰位置時，應慮及此量測誤差程度。
本文所述熔點及DSC數據係使用Mettler DSC820e裝置測定，其使用更詳細闡述於下文中。熟悉此項技術者應明瞭，由於樣品純度、樣品製備及量測條件(例如，加熱速率)之變化，由DSC所量測之熔點可能出現細微變化。應明瞭，藉由其他類型之設備或藉由使用不同於下文所述之條件可給出其他熔點讀數。因此，本文所提供之熔點及吸熱圖不應視為絕對值且當解釋DSC數據時應慮及該等量測誤差。通常，熔點可改變±0.5℃或更小。
根據本發明，化合物(I)富馬酸氫鹽之結晶形式(例如形式A)亦可使用其他適宜分析技術(例如NIR光譜或固態核磁共振光譜)來表徵及/或與其他物理形式區分開來。
本發明化合物(I)富馬酸氫鹽之化學結構可藉由常規方法證實，例如質子核磁共振(NMR)分析。
化合物(I)之合成
化合物(I)可使用WO2005/028469中所闡述之方法或如本文實例中所述來合成。
WO2005/028469作為其中的實例1揭示化合物(I)之製備如下：將2-氯-N-甲基乙醯胺(32mg,0.3mmol)添加於4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉(120mg,0.3mmol)、碘化鉀(16mg,0.1mmol)、及碳酸鉀(50mg,0.36mmol)於乙腈(5ml)中之混合物中。將混合物加熱回流1小時。在真空下蒸發掉溶劑後，將殘餘物吸收於二氯甲烷中。有機溶液用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥。在真空下蒸發掉溶劑後，藉由在矽膠上層析(溶析液：1%至2%7 N於二氯甲烷中之甲醇氨)純化殘餘物以獲得化合物(I)。
已發現，2-氯-N-甲基乙醯胺直接與4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉反應避免使用碘化鉀。而且，化合物(I)從某些溶劑結晶提供高純度化合物(I)。因此，此新製程預計適用於化合物(I)之大規模製造。
因此，作為本發明之另一態樣，提供製備化合物(I)之方法，該方法包含：
(i)使2-氯-N-甲基乙醯胺與4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉二鹽酸鹽在適宜鹼之存在下反應；
(ii)添加選自乙醇、水及甲醇、或其混合物之溶劑至步驟(i)之反應混合物中以使化合物(I)結晶；及
(iii)分離出化合物(I)。
步驟(i)之反應係方便地在適宜惰性溶劑(例如，WO2005/028469之第30頁方法(c)中所闡述者)中進行。舉例而言，反應可使用乙腈作為溶劑進行。反應係在適宜鹼(例如，WO2005/028469之第30頁方法(c)中所闡述若干鹼中之一者，例如三乙胺)之存在下進行。適宜地，反應係在高溫下(例如在約75℃下)進行。
在一個實施例中，該方法之步驟(ii)中之溶劑係水。適宜地，在此實施例中，當步驟(i)在乙腈中進行時，水：乙腈之體積比為大約1:3。
在本發明另一實施例中，在該方法之步驟(ii)中溶劑為乙醇。適宜地，在此實施例中，當步驟(i)在乙腈中進行時，乙醇：乙腈之體積比為大約3.5:7。
在本發明再一實施例中，在該方法之步驟(ii)中溶劑為乙醇及水之混合物。適宜地，在此實施例中，乙醇與水之體積比為約20:1至約30:1，例如約21.9:1至25:1。當步驟(i)係在乙腈中進行時，適宜地將大約3.5體積的乙醇及0.15體積的水添加於7體積的乙腈中以進行結晶。
應瞭解，提及(例如)水：乙腈之體積比為1:3係指在該方法之步驟(i)完成之後將1體積水添加於反應容器中所存在的3體積的乙腈中。
在一個實施例中，在該方法之步驟(ii)中，將來自步驟(i)之反應混合物冷卻至約70℃並添加乙醇。然後將反應混合物冷卻至約45℃並添加水以進行化合物(I)之結晶。視需要，反應混合物可用化合物(I)加晶種以幫助引發結晶。然後將反應混合物冷卻至約20℃以完成結晶。
在步驟(iii)中化合物(I)之分離可使用習用方法(例如將化合物(I)過濾並乾燥)來進行。
用作起始材料之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉二鹽酸鹽可如本文實例中所述製備。舉例而言，藉由將鹽酸添加於6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉中來製備。方便地，反應係在適宜溶劑中進行，例如乙醇、乙腈、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、正丙醇、甲醇、1-丁醇、乙酸乙酯、乙酸第三丁基酯、異丙醇或工業含甲醇酒精。特定溶劑係乙醇或更具體而言工業含甲醇酒精。
6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉可使用WO2005/028469之實例1中闡述之方法製備，該方法係藉由使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉與(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯反應來進行，其中該反應係在氟化銫之存在下使用DMA作為溶劑及85℃之溫度下進行。
此反應亦可在N-甲基吡咯啶酮(NMP)之存在下在適宜鹼(例如碳酸鉀)之存在下進行。此反應適宜地係在高溫下進行，如本文實例中所述。
然而，已發現，藉由在某些溶劑之存在下進行該反應提供呈良好形勢之產物。而且，預計該等溶劑中的一些適用於產物之大規模製造。
因此，作為本發明之另一態樣，提供製備6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉之方法，該方法包含：
(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉與(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯在適宜鹼之存在下反應，其中該反應係在選擇N-甲基吡咯啶酮或選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇及工業含甲醇酒精之醇的溶劑中進行；及
(ii)使6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉結晶。
該方法之步驟(i)係在適宜鹼之存在下進行(例如彼等WO2005/028469中所闡述者，例如碳酸鉀)。此反應適宜地係在高溫下、方便地在回流溫度下進行。
視需要，可將水添加於步驟(i)中所用溶劑中以幫助處理，例如以增加反應混合物之流動性。在一個實施例中，該反應之步驟(i)係在選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇及工業含甲醇酒精之醇中視情況在水之存在下進行。在再一實施例中，反應步驟(i)係在乙醇與水之混合物中進行。當使用乙醇與水之混合物時，步驟(i)中乙醇與水之體積比並不嚴格，例如乙醇與水之體積比可適宜地高達約10:2，例如約10:1。
在該方法之步驟(ii)中之結晶係方便地藉由冷卻步驟(i)之反應混合物(例如冷卻至約70℃)並將水添加於混合物中以進行結晶。然後可藉由習用方法(例如彼等實例中所闡述者)分離產物。
化合物(I)亦可根據反應圖1中所示之方法製備：
反應圖1之注意事項：
步驟(i) ：Lg1 係適宜離去基團，例如，鹵素、烷基磺醯氧基或芳基磺醯氧基，例如氯、溴、甲磺醯氧基、4-硝基苯磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基(適宜地甲磺醯氧基、4-硝基苯磺醯氧基或甲苯-4-磺醯氧基，例如Lg1 為甲磺醯氧基)。
Pg1 係適宜胺保護基團。該等基團已經習知，例如許多關於此主題之一般文字中之一者，例如Theodora Green之「Protective Groups in Organic Synthesis」(出版商：John Wiley ＆ Sons)。胺基保護基團之實例包括醯基(例如烷醯基，例如乙醯基)、烷氧基羰基(例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基或第三丁氧基羰基)、芳基甲氧基羰基(例如苄氧基羰基)或芳醯基(例如苯甲醯基)。Pg1 之特定實例係第三丁氧基羰基。
反應適宜地在鹼之存在下進行，例如碳酸鹽，例如碳酸鉀。反應方便地在適宜惰性溶劑之存在下進行，例如醇，例如異丙醇。反應適宜地在高溫下、方便地在溶劑之回流溫度下進行。
步驟(ii)： 保護基團Pg1 係使用習用方法去除。例如，當Pg1 為第三丁氧基羰基時，其可藉由用適宜酸(如鹽酸、硫酸、磷酸或三氟乙酸)處理來去除。
步驟(iii)： Lg2 係適宜離去基團，例如鹵素，例如氯。反應適宜地在適宜鹼之存在下進行，例如碳酸鹽、有機胺或烷醇鹽。適宜鹼包括碳酸鉀或三乙醇胺。反應方便地在惰性溶劑之存在下進行，例如乙腈或醇(例如乙醇)。反應適宜地在高溫下、方便地在溶劑之回流溫度下進行。
步驟(iv)： 硝化可使用習知硝化芳族環之方法來進行，例如藉由將2-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(4)用硝酸在硫酸之存在下使用已知用於該等反應之條件且如實例中所述進行處理。
步驟(v)： 已知適用於將硝基還原成胺之還原反應，例如藉由在適宜還原劑(例如連二亞硫酸鈉)之存在下還原。此反應適宜地在水性溶劑(例如甲醇水溶液)之存在下進行。此反應方便地在高溫(例如40℃至60℃)下進行。或者，可藉由氫化法還原，例如藉由使用適宜觸媒(例如碳上鈀觸媒，例如10%碳上鈀觸媒)催化氫化。氫化係方便地在適宜溶劑(例如甲醇)中進行。
步驟(vi)： 2-[4-(4-胺基-5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(6)與N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛反應。反應方便地在適宜溶劑之存在下進行，例如醚(例如2-甲基四氫呋喃)或芳族烴(例如甲苯)。反應適宜地在高溫下(例如在約70-105℃、適宜地約76℃下)進行。
步驟(vii)
反應適宜地在適宜酸之存在下進行，例如一或多種選自乙酸、丙酸、琥珀酸、富馬酸及檸檬酸之酸。在一個實例中，該酸為乙酸。反應適宜地在惰性溶劑之存在下進行，例如芳族烴溶劑，例如甲氧基苯。反應適宜地在高溫下、例如在約90至約120℃、適宜地在約90℃下進行。
反應圖1中所闡述之方法形成本發明之另一態樣。因此，提供製備化合物(I)之方法，該方法包含使2-[4-(5-氰基-4-{[(二甲基胺基)亞甲基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(7)與3-氯-2-氟苯胺在適宜酸之存在下反應。
適宜反應條件係如上文針對反應圖1之步驟(vii)所闡述。
反應圖1中所展示之某些中間體係新穎的且形成本發明之另一態樣。因此，本發明再一態樣提供選自反應圖1中之化合物2、3、4、5、6及7中任一個、或其鹽之化合物；其中Pg1 係如上文所定義(例如第三丁氧基羰基)。反應圖1中之一些中間體(例如化合物(7))可具有幾何異構中心(E-及Z-異構體)。應瞭解，本發明涵蓋所有該等幾何異構體及其混合物。
化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之合成
根據本發明再一態樣，提供製備化合物(I)富馬酸氫鹽(形式A)之方法，該方法包含：
(i)使化合物(I)與足量富馬酸反應以形成富馬酸氫鹽；
(ii)使形式A結晶；及
(iii)分離出形式A。
步驟(i)之注意事項
方便地，與富馬酸之反應係在(例如)選自甲醇、乙醇、1-丁醇、2-丁醇及二丙酮醇之適宜溶劑中進行。此反應亦可在適宜溶劑之混合物中進行，例如選自以下之混合物：甲基乙基酮與二甲基甲醯胺；甲基乙基酮與四氫呋喃；甲基乙基酮與甲醇；甲基乙基酮與異丙醇；乙醇與二甲亞碸；乙醇與四氫呋喃；乙醇與異丙醇；1-丁醇與二甲基甲醯胺；1-丁醇與二甲亞碸；1-丁醇與四氫呋喃；1-丁醇與甲醇；1-丁醇與異丙醇；乙酸乙酯與二甲基甲醯胺；乙酸乙酯與甲醇；乙酸乙酯與異丙醇；及甲醇與異丙醇。
在一個實施例中，步驟(i)之反應係在水中進行。
在一個實施例中，步驟(i)之反應係在包含甲基乙基酮及選自二甲基甲醯胺、四氫呋喃、甲醇及異丙醇之溶劑的溶劑混合物中進行。
在另一實施例中，步驟(i)之反應係在包含乙醇及選自二甲亞碸、四氫呋喃及異丙醇之溶劑的溶劑混合物中進行。
在另一實施例中，步驟(i)之反應係在包含1-丁醇及選自二甲基甲醯胺、二甲亞碸、四氫呋喃、甲醇及異丙醇之溶劑溶劑混合物中進行。
在另一實施例中，步驟(i)之反應係在包含乙酸乙酯及選自二甲基甲醯胺、甲醇及異丙醇之溶劑德溶劑混合物中進行。
在另一實施例中，步驟(i)之反應係在包含乙酸乙酯及異丙醇之溶劑混合物中進行。
在另一實施例中，步驟(i)之反應係在包含甲醇及異丙醇之溶劑混合物中進行。
在彼等其中反應之步驟(i)在包含甲醇及異丙醇之溶劑混合物中進行的實施例中，異丙醇與甲醇之體積比適宜地在約3.4:1至約1.0:1之範圍內，例如約1.5:1至約1.0:1。此反應適宜地在高溫下、例如在超過60℃之溫度下、適宜地65℃至溶劑之回流溫度下進行。方便地，將化合物(I)溶解或懸浮於異丙醇中並使此混合物與富馬酸於甲醇中之溶液或懸浮液反應。
在彼等其中反應之步驟(i)係在包含乙酸乙酯及異丙醇之溶劑混合物中進行的實施例中，乙酸乙酯與異丙醇之體積比適宜地在約5.1:1至1.9:1之範圍內，例如約3.9:1至1.9:1，例如約2.1:1。此反應適宜地在約20℃至約73℃(例如在約40℃)之溫度下進行。方便地，將化合物(I)溶解或懸浮於乙酸乙酯中並使此混合物與富馬酸於異丙醇中之溶液或懸浮液反應。或者，化合物(I)可預先溶解於乙酸乙酯與異丙醇之混合物中。視需要，異丙醇可在化合物(I)溶解之後使用習用方法(例如蒸餾)去除。
當製備富馬酸於醇(例如甲醇或異丙醇)中之溶液或懸浮液時，可需要將混合物加熱以使富馬酸溶解。然而，應避免過度加熱及/或將混合物在高溫下保持延長時期以使酯形成降至最低。
通常，在方法之步驟(i)中，化合物(I)與至少2莫耳當量的富馬酸(例如約2至約3、具體而言約2至約2.7莫耳當量的富馬酸)反應。然而，在某些溶劑系統中可使用較低量的富馬酸。舉例而言，已發現，當反應在乙酸乙酯與異丙醇之混合物中進行時，當富馬酸與化合物(I)之莫耳比大於或等於1.725時可製得化合物(I)富馬酸氫鹽。
步驟(ii)之注意事項
形式A之結晶可使用已知使化合物從溶液中結晶之方法來進行。例如藉由使含鹽之溶液過飽和。過飽和可藉由(例如)冷卻溶液、從溶液中蒸發溶劑或藉由添加適宜反溶劑於溶液中來達成。
在一個實施例中，藉由冷卻溶液來進行結晶。舉例而言，當反應之步驟(i)在甲醇與異丙醇之混合物中進行時，將反應混合物在約90分鐘之時間內冷卻至約30℃並於30℃下保持約30分鐘。然後可在約2小時之時間內將反應混合物進一步冷卻至約0℃之溫度並在此溫度下保持足以完成結晶之時間(例如約1小時)。
或者，當反應之步驟(i)係在乙酸乙酯與異丙醇之混合物中進行時，將反應混合物冷卻至約20℃(例如在約1小時之時間內從約40℃冷卻至約20℃)。然後將反應混合物於20℃下保持足夠時間以進行結晶。適宜地，將反應混合物於約20℃下保持至少10小時，例如約13.5小時。
在另一實施例中，當反應之步驟(i)係在甲醇與異丙醇之混合物中進行時，可藉由去除一部分溶劑以使剩餘反應混合物過飽和來進行結晶。可藉由蒸發或蒸餾去除溶劑。適宜地，去除約55-65重量%的溶劑，例如約62%。視需要，可將額外異丙醇添加於混合物中，隨後蒸餾掉大約相同重量的溶劑。例如，可將大約50-60%的額外異丙醇添加至混合物中，其中該%係第一次蒸餾之後反應容器中剩餘溶劑的重量%。添加異丙醇之後，藉由蒸餾去除相似重量的溶劑。可藉由添加額外異丙醇並將混合物在約8小時之時間內冷卻至約0℃來完成結晶。
通常，形式A將在該方法之步驟(ii)中自結晶，但如熟悉此項技術者應明瞭，可用形式A加晶種以促進結晶。視需要，可使用以上所述且關於製備化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之實例中所闡述之方法製備種晶。
步驟(iii)之注意事項
在方法之步驟(iii)中可使用該項技術中習知從溶液中分離結晶物質之任何適宜方法。適宜地，藉由過濾收集形式A。分離出形式A之後，鹽可用適宜溶劑(例如冷異丙醇)洗滌。分離之後，形式A可使用習用方法(例如真空乾燥)進行乾燥。
因此，在本發明一個實施例中，提供製備化合物(I)富馬酸氫鹽(形式A)之方法，該方法包含：
(i)使化合物(I)於異丙醇中之溶液或懸浮液與至少2莫耳當量於甲醇中之富馬酸反應，其中異丙醇與甲醇之體積比為3.4:1至約1.0:1，例如約1.5:1至約1.0:1，且其中反應係在至少60℃之溫度下進行；
(ii)使形式A結晶；及
(iii)分離出形式A。
使形式A結晶及分離之適宜條件係如上文所定義。
因此，在本發明另一實施例中，提供製備化合物(I)富馬酸氫鹽(形式A)之方法，該方法包含：
(i)使化合物(I)於乙酸乙酯之溶液或懸浮液與至少1.725莫耳當量於中異丙醇之富馬酸(適宜地至少2莫耳當量富馬酸)反應，其中乙酸乙酯與異丙醇之體積比適宜地為約5:1至1:1，例如約5.1:1至1.9:1，例如約2.1:1，且其中反應係在約20-約73℃(例如約40℃)之溫度下進行；
(ii)將來自步驟(i)之反應混合物冷卻至約20℃並將混合物保持於此溫度下以進行形式A之結晶；及
(iii)分離出化合物(I)富馬酸氫鹽形式A。
分離形式A之適宜條件係如上文所定義。
在本發明另一實施例中，提供製備化合物(I)富馬酸氫鹽(形式A)之方法，該方法包含：
(i)使於水中之化合物(I)與至少2莫耳當量富馬酸(例如至少2.05、例如約2.1莫耳當量富馬酸)反應，且其中反應係在約85℃下進行；
(ii)將來自步驟(i)之反應混合物冷卻至約60℃；及
(iii)分離出化合物(I)富馬酸氫鹽形式A。
適宜地，在步驟(ii)，反應混合物緩慢(例如以約1℃/分鐘之冷卻速率)冷卻至約60℃。視需要，可藉由在混合物冷卻期間添加形式A之種晶來誘導形式A結晶。適宜地，當反應混合物已冷卻至約77℃時添加形式A種晶。在步驟(iii)中分離形式A之適宜條件係如上文所述。
可藉由(例如)本文實例中所闡述之方法製備結晶化合物(I)富馬酸氫鹽形式B至P。
醫藥組合物
根據本發明之另一態樣，提供包含化合物(I)富馬酸氫鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物。化合物(I)富馬酸氫鹽可呈本文所述形式中之任一種(例如形式A)用於組合物中。
本發明組合物可呈適於口服使用之形式(例如呈錠劑、菱形錠劑、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散粉劑或顆粒、糖漿或酏劑)、用於局部使用(例如呈乳霜、軟膏、凝膠、或水性或油性溶液或懸浮液)、用於藉由吸入投與(例如呈精細粉末或液體氣溶膠)、用於藉由吹入投與(例如呈精細粉末)或用於非經腸投與(例如呈無菌水性或油性溶液用於靜脈內、皮下、肌內或肌內給藥或呈栓劑用於直腸給藥)。
本發明之組合物可藉由習用程序，使用習用醫藥賦形劑獲得，其已為此項技術熟知。因此，意欲用於口服之組合物可含有(例如)一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽可適宜地使用以下賦形劑調配成錠劑：
錠劑芯：
化合物(I)富馬酸氫鹽(例如形式A)；乳糖；微晶纖維素；交聯聚維酮；聚維酮(PVP)；及硬脂酸鎂
錠劑芯可包覆膜塗層(例如基於HPMC之膜塗層)，該塗層視情況含有一或多種著色劑及/或光保護劑。
錠劑可使用習用方法且如實例中所闡述來製備。
可與一或多種賦形劑組合製成單劑型之活性成份用量有必要視所治療宿主及特定投與途徑改變。舉例而言，意欲口服投與人類之調配物通常含有(例如)0.5mg至0.5g之活性劑(更適宜地0.5mg至100mg，例如1mg至30mg)，該活性劑可與適當且適量之賦形劑混合，其用量可在總組合物重量之約5重量%至約98重量%之間變化。
出於治療性或預防性目的，化合物(I)富馬酸氫鹽之劑量大小當然應根據病狀之性質及嚴重程度、動物或患者之年齡及性別及投藥途徑，根據習知醫藥原則而改變。
出於治療性或預防性目的使用化合物(I)富馬酸氫鹽時，通常經投與之日劑量在接受(例如)0.1mg/kg至75mg/kg體重範圍內，若需要時，可呈分開劑量給予。一般而言，當利用非經腸途徑時，應投與更低劑量。因此，例如，對於靜脈內投與，通常使用在(例如)0.1mg/kg至30mg/kg體重範圍內之劑量。類似地，對於藉由吸入投與，使用在(例如)0.05mg/kg至25mg/kg體重範圍內之劑量。然而，以經口投與較佳，具體而言以錠劑形式。例如，化合物(I)富馬酸氫鹽可經口以每天小於1g但大於1mg之單位劑量投與給溫血動物。具體而言，化合物(I)富馬酸氫鹽可以小於250mg/天之單位劑量投與給溫血動物。在本發明另一態樣中，化合物(I)富馬酸氫鹽可以小於160mg/天之單位劑量投與給溫血動物。在本發明又一態樣中，化合物(I)富馬酸氫鹽可以小於50mg/天之單位劑量投與給溫血動物。化合物(I)富馬酸氫鹽之劑量可作為單一日劑量或作為總日劑量的多個部分來投與。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽之總日劑量可作為兩個劑量投與，該兩個劑量可相同或不同。然而，適宜地，總日劑量之每一部分應大約相等。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽可以一或多種口服劑型投與，例如含1.5、3.7、14.9、59.6或149mg化合物(I)富馬酸氫鹽(相當於1、2.5、10、40或100mg化合物(I)游離形式)之錠劑或膠囊。
生物學分析
化合物(I)及化合物(I)富馬酸氫鹽之抑制活性可在WO2005/028469中所述或如本文實例中所述之分析中量測。
本發明化合物具有抗增殖性(例如抗癌症性質)，據信此源於其erbB家族受體酪胺酸激酶抑制活性、且尤其混合的erbB2/EGF及/或erbB3/EGF曲線。
因此，預計本發明化合物可用於治療僅由erbB受體酪胺酸激酶介導或部分地由其介導之疾病或醫學狀況，即，該等化合物可用於在需要該治療之溫血動物中產生erbB受體酪胺酸激酶抑制作用。因此，本發明化合物提供治療惡性細胞之方法，其以抑制一或多種erbB家族受體酪胺酸激酶為特徵。具體而言，本發明化合物可用於產生僅或部分地由抑制erbB受體酪胺酸激酶介導之抗增殖及/或促凋亡及/或抗侵襲作用。具體而言，預計本發明化合物可用於預防或治療彼等對一或多種erbB受體酪胺酸激酶之抑制敏感之腫瘤，該等erbB受體酪胺酸激酶參與驅使該等腫瘤細胞增殖及存活之信號傳導步驟。因此，預計本發明化合物可藉由提供抗增殖作用用於治療牛皮癬、良性前列腺增殖病(BPH)、動脈粥樣硬化及再狹窄及/或癌症、具體而言用於治療erbB受體酪胺酸激酶敏感癌症。該等良性或惡性可影響任何組織且包括諸如白血病、多發性骨髓瘤或淋巴腫瘤等非固體腫瘤以及固體腫瘤，例如膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌、神經元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮及陰道癌。
當提及癌症時，其尤其指食道癌、骨髓瘤、肝細胞癌、胰腺癌、宮頸癌、尤汶氏瘤(Ewing's tumour)、神經細胞瘤、卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、卵巢癌、乳癌、結腸直腸癌、前列腺癌、膀胱癌、黑素瘤、肺癌(非小細胞肺癌(NSCLC)及小細胞肺癌(SCLC))、胃癌、頭頸癌、腦癌、腎癌、淋巴瘤及白血病。在一個實施例中，其係指乳癌，例如激素受體陽性乳癌。在另一實施例中，癌症係指SCLC、NSCLC、結腸直腸癌、卵巢癌及/或乳癌。在另一實施例中，癌症係指SCLC。另外，其係指NSCLC。另外，其係指結腸直腸癌。另外，其係指卵巢癌。另外，更具體而言其係指乳癌。另外，更具體而言其係指激素受體陽性乳癌、尤其絕經後女性之激素受體陽性乳癌。在一個實施例中，其係指早期非轉移性激素受體陽性乳癌，例如絕經後女性之早期非轉移性激素受體陽性乳癌。再另外，其係指早期非轉移性雌激素及/或黃體激素受體陽性乳癌、尤其絕經後女性之早期非轉移性雌激素及/或黃體激素受體陽性乳癌。另外，更具體而言其係指轉移性激素受體陽性乳癌、尤其絕經後女性之轉移性激素受體陽性乳癌。再另外，其係指轉移性雌激素及/或黃體激素受體陽性乳癌、尤其絕經後女性之轉移性雌激素及/或黃體激素受體陽性乳癌。此外，其係指膀胱癌、食道癌、胃癌、黑素瘤、宮頸癌及/或腎癌。此外，其係拍子宮內膜癌、肝癌、胃癌、甲狀腺癌、直腸癌及/或腦癌。在本發明另一實施例中，具體而言該癌症處於非轉移性狀態。在本發明另一實施例中，具體而言該癌症處於轉移性狀態。在本發明再一實施例中，具體而言該癌症處於轉移性狀態，且更具體而言該癌症產生皮膚轉移酶。在本發明再一實施例中，具體而言該癌症處於轉移性狀態，且更具體而言該癌症產生淋巴轉移酶。在本發明再一實施例中，具體而言該癌症處於轉移性狀態，且更具體而言該癌症產生腦轉移酶。
當提及癌症之治療時，此尤其指治療表現一或多種erbB家族受體(例如EFGR、erbB2及/或erbB3受體)之癌症性腫瘤。本發明化合物(I)富馬酸氫鹽之抗癌症作用可以以下指標中之一或多種來量測：抗腫瘤作用、反應程度(例如降低的腫瘤體積或降低的腫瘤負載)、反應速率、臨床獲益率(完全反應、部分反應及病情穩定之總和)、疾病惡化之時間、疾病無惡化的存活及總存活率。已知該等臨床試驗結束點且闡述於(例如)FDA出版的「Guidance for Industry Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics」2007年5月(www.fda.gov/CbER/gdlns/clintrialend.htm) 中。本發明化合物(I)富馬酸氫鹽之抗腫瘤作用可為(例如)以下一或多種作用：抑制腫瘤生長、腫瘤生長延遲、腫瘤消退、腫瘤縮小、終止治療時腫瘤再生長之時間增加或減緩疾病惡化。
使用化合物(I)富馬酸氫鹽在防止溫血動物(例如人類)癌症發作方面亦可具有有益作用。
根據本發明之此態樣，提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用作醫藥。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於在溫血動物(例如人類)中產生抗增殖作用。
因此，根據本發明之此態樣，提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於在溫血動物(例如人類)中產生抗增殖作用。
根據本發明此態樣之再一特徵，提供在需要治療之溫血動物(例如人類)中產生抗增殖作用之方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於預防或治療彼等對erbB受體酪胺酸激酶(例如EGFR與erbB2及/或EGFR與erbB3之組合)之抑制敏感之腫瘤，該等erbB受體酪胺酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖之信號傳導步驟。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於預防或治療彼等對erbB受體酪胺酸激酶(例如EGFR與erbB2及/或EGFR與erbB3之組合)之抑制敏感之腫瘤，該等erbB受體酪胺酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖之信號傳導步驟。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供預防或治療彼等對一或多種erbB家族受體酪胺酸激酶(例如EGFR與erbB2及/或EGFR與erbB3之組合)之抑制敏感之腫瘤的方法，該等erbB受體酪胺酸激酶參與導致腫瘤細胞增殖及/或存活之信號傳導步驟，該方法包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於提供組合的EGFR及erbB2酪胺酸激酶抑制作用。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供一種用於提供組合的EGFR及erbB2酪胺酸激酶抑制作用之方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於提供組合的EGFR及erbB2酪胺酸激酶抑制作用。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於對兩種或更多種選自EGFR、erbB2及erbB3之受體提供酪胺酸激酶抑制作用。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供一種用於對兩種或更多種選自EGFR、erbB2及erbB3之受體提供酪胺酸激酶抑制作用之方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於對兩種或更多種選自EGFR、erbB2及erbB3之受體提供酪胺酸激酶抑制作用。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於治療完全或部分地由erbB2/erbB3異質二聚體之磷酸化介導的病狀(例如腫瘤)。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供治療完全或部分地由erbB2/erbB3異質二聚體之磷酸化介導的病狀(例如腫瘤)之方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於治療完全或部分地由erbB2/erbB3異質二聚體之磷酸化介導的病狀(例如腫瘤)。
根據本發明再一態樣，提供化合物(I)富馬酸氫鹽在製造醫藥中之用途，該醫藥用於治療癌症(例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、神經元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮及陰道癌之癌症且尤其選自乳癌、胃癌、結腸直腸癌、頭頸癌、卵巢癌及肺癌之癌症、更具體而言乳癌)。
根據本發明此態樣之另一特徵，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)之癌症(例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、神經元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮及陰道癌之癌症且尤其選自乳癌、胃癌、結腸直腸癌、頭頸癌、卵巢癌及肺癌之癌症、更具體而言乳癌)的方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽。
本發明之再一態樣提供化合物(I)富馬酸氫鹽，其用於治療癌症(例如選自白血病、多發性骨髓瘤、淋巴瘤、膽管癌、骨癌、膀胱癌、腦/CNS癌、乳癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸癌、肝癌、肺癌(尤其非小細胞肺癌)、神經元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、腎癌、皮膚癌、睾丸癌、甲狀腺癌、子宮及陰道癌之癌症且尤其選自乳癌、胃癌、結腸直腸癌、頭頸癌、卵巢癌及肺癌之癌症、更具體而言乳癌)。
如以上所提及，用於治療或預防具體疾病所需劑量之大小尤其應視所治療宿主、投與途徑及所治療疾病之嚴重程度而進行必要變化。
本發明之再一態樣提供包含化合物(I)富馬酸氫鹽以及醫藥上可接受之稀釋劑或載劑之醫藥組合物，其用於治療癌症。
為避免有疑問，在指出治療癌症時，應瞭解此亦指轉移酶之預防及轉移酶之治療，即，癌症擴散。因此，本發明之化合物(I)及化合物(I)富馬酸氫鹽可用於治療無轉移酶之患者以阻止其出現、或使其出現之前的時間變長，且可用於治療已有轉移酶之患者來治療轉移酶自身。而且，癌症之治療亦指治療一種或多種已形成原發性腫瘤及一種或多種正發展之原發性腫瘤。在本發明一個態樣中，癌症之治療係關於轉移酶之預防。在本發明再一態樣中，癌症之治療係關於轉移酶之治療。在本發明再一態樣中，癌症之治療係關於治療一種或多種已形成原發性腫瘤或一種或多種正發展之原發性腫瘤。在一個實施例中，癌症之治療係關於輔助治療。在另一實施例中，癌症之治療係指癌症之新輔助治療。因此，在一實施例中，本發明化合物(I)富馬酸氫鹽係作為激素敏感乳癌之輔助治療、具體而言作為絕經後女性之雌激素受體陽性乳癌的輔助治療。在本發明另一實施例中，本發明化合物(I)富馬酸氫鹽係作為激素敏感乳癌之新輔助治療、具體而言作為絕經後女性之雌激素及/或黃體激素受體乳癌的新輔助治療。在另一實施例中，化合物(I)富馬酸氫鹽係用於治療晚期(轉移性)激素敏感(雌激素及/或黃體激素受體陽性)乳癌、具體而言絕經後女性之晚期雌激素受體陽性癌症。
在再一實施例中，本發明化合物(I)富馬酸氫鹽可在患者之激素敏感乳癌治療中作為新輔助療法。在另一實施例中，本發明化合物(I)富馬酸氫鹽不作為新輔助治療。
術語「輔助療法」係指去除原發性腫瘤中給予的治療。在癌症係乳癌之情況下，原發性腫瘤之去除可藉由(例如)手術(例如病灶切除術或乳房切除術)及/或放射療法來實現。
術語「新輔助療法」係指在藉由手術或放射療法去除原發性腫瘤之前所給予的治療。
因此，癌症之治療亦係關於癌症自身之預防。
在本發明一個實施例中，化合物(I)富馬酸氫鹽係與適用於治療乳癌之內分泌藥劑組合使用。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與選自芳香酶抑制劑、選擇性雌激素受體調節劑、LHRH促效劑及雌激素受體負調節劑之內分泌藥劑之組合。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與芳香酶抑制劑之組合。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與他莫昔芬(tamoxifen)之組合舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與阿那曲唑(anastrozole)之組合。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與來曲唑(letrozole)之組合。舉例而言，化合物(I)富馬酸氫鹽與依西美坦(exemestane)之組合。化合物(I)富馬酸氫鹽與內分泌療法之組合可尤其適用於治療乳癌，如本文所述。舉例而言，該組合可用於治療轉移性雌激素及/或黃體激素陽性乳癌。或者，該組合可作為乳癌之輔助治療、具體而言作為雌激素及/或黃體激素陽性乳癌之輔助治療。該組合亦可用於治療先前未接受內分泌療法(例如選擇性雌激素受體調節劑(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)或雌激素受體負調節劑)之患者的雌激素及/或黃體激素陽性乳癌。
因此，在本發明一個實施例中，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)的晚期(轉移性)雌激素及/或黃體激素陽性乳癌的方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽連同有效量的芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)，其中該動物先前未用內分泌療法進行治療，例如選擇性雌激素受體調節劑(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)或雌激素受體負調節劑。
在本發明另一實施例中，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)的非轉移性雌激素及/或黃體激素陽性乳癌的方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽連同有效量的芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)，其中該動物先前未用內分泌療法進行治療，例如選擇性雌激素受體調節劑(例如他莫昔芬)、芳香酶抑制劑(例如阿那曲唑)或雌激素受體負調節劑。在此實施例中，該組合適宜地作為輔助治療。
在以上兩個治療乳癌之實施例中，溫血動物適宜地為絕經後女性。術語「絕經後」包括自然絕經後之女性及因利用(例如)LHRH促效劑(例如戈舍瑞林(goserelin))治療而導致絕經之女性。應瞭解，在本文中闡述患者「先前未用內分泌療法進行治療」之情況下，不欲將患者利用LHRH促效劑進行治療而使患者早期絕經視為「先前已用內分泌療法進行治療」。因此，已用LHRH促效劑進行治療而導致早期絕經之患者並不因為未「用內分泌療法進行治療」而被排除在本文所述彼等實施例以外。
在另一實施例中，化合物(I)富馬酸氫鹽係與紫杉烷(例如紫杉酚或多西紫杉醇)組合。此組合可用於治療乳癌。舉例而言，用於治療具有低過表現erbB2之乳癌。術語「低過表現erbB2」係指為Her2螢光原位雜交(FISH)陰性之腫瘤。具體而言，為「低過表現erbB2」之腫瘤係彼等以下：
(i)Her2+藉由免疫組織化學(IHC)；及/或
(ii)Her2++(藉由IHC)及Her2螢光原位雜交(FISH)陰性。
因此，在本發明之特定實施例中，化合物(I)富馬酸氫鹽與紫杉烷(例如紫杉酚或多西紫杉醇)組合用於治療具有低過表現erbB2之癌症，該癌症選自以下一或多種：
(a)為Her2 FISH陰性之乳癌；
(b)藉由IHC為Her2+之乳癌；及
(c)藉由IHC為Her2++且Her2 FISH陰性之乳癌。
根據本發明再一態樣，提供治療需要治療之溫血動物(例如人類)之低過表現erbB2的乳癌的方法，其包含向該動物投與有效量的化合物(I)富馬酸氫鹽連同有效量的紫杉烷(例如紫杉酚或多西紫杉醇)。
此處，應瞭解，在使用術語「組合」之情況下，此係指同時、分開或相繼投與。在本發明一個態樣中，「組合」係指同時投與。在本發明再一態樣中，「組合」係指分開投與。在本發明又一態樣中，「組合」係指相繼投與。在相繼或分開投與之情況下，投與第二組份之延遲不應(例如)喪失該組合之有益作用。
應瞭解，對所闡述化合物(I)富馬酸氫鹽在本文所述方法、用途及醫藥組合物中之用途的提及係指本文所述任何富馬酸氫鹽，例如形式A。
 實例
藉由以下實例進一步闡釋本發明，該等實例意欲詳細描述本發明之若干實施例。該等實例並非意欲，且不應將其視為限制本發明之範圍。應明瞭，本發明可以不同於本文所具體闡述之方式實踐。就本文教示而言本發明可能有許多修改及改變且因此在本發明之範圍內。
在以下實例中，除非另有說明，否則：-
(i)產率僅為舉例說明之目的而給出，並不一定為可獲得之最大值；
(ii)熔點係藉由DSC分析使用Mettler DSC820e裝置測定；準確稱量1-2mg樣品並在有通風口之樣品盤中進行分析；以10℃/min從25℃加熱至325℃；除非另有說明，否則熔點在本文中係指使用DSC所量測之熔融吸熱的起始溫度；
(iii)利用70電子伏特之電子能以化學電離(CI)模式使用直接暴露探針實施質譜；其中所指出電離係藉由電子碰撞(EI)、快速原子撞擊(FAB)或電噴霧(ESP)實施；給出m/z之數值；通常，僅報告指明母體質量之離子；且除非另有說明，否則所提供質量離子係(MH)+ ，其係指質子化質量離子；提及M+ 係指藉由失去電子產生之質量離子；且提及M-H+ 係指藉由失去質子產生之質量離子；
(iv)除非另外指出，否則所給出NMR數據係以主要診斷質子之δ值形式以相對於作為內標之四甲基矽烷(TMS)之百萬分率(ppm)給出，其係以500MHz使用全氘二甲亞碸(DMSO-d6 )作為溶劑來測定；使用以下縮寫：s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；br，寬峰；
(v)化學符號具有其通常含義；採用SI單位及符號；
(vi)溶劑比例係以體積：體積(v/v)關係給出；
(vii)熱重分析係使用Mettler TG851設備[準確稱量1-5mg樣品並在敞口盤中進行分析；以10℃/min從25℃加熱至325℃。
(viii)X-射線粉末繞射分析係使用配備有閃爍檢測器之Siemens D5000粉末X射線繞射儀來實施；X射線源係Cu Kα ，其給出1.54之波長；數據係在2θ為2-40°範圍內以2θ0.02°之增量收集，其中1秒/增量且已分成下表2中所確定之種類：
[如先前所述，熟悉X-射線粉末繞射技術者應瞭解，峰之相對強度可受(例如)尺寸在30微米以上且具有不均一縱橫比之顆粒的影響，峰之相對強度可影響樣品分析。熟悉此項技術者亦應理解，反射位置可受樣品在繞射儀中所處的精確高度及繞射儀的零校正的影響。樣品之表面平整度亦有小的影響。因此，所提供繞射圖案數據不應視為絕對值(關於進一步資訊參見Jenkins,R及Snyder,R.L.「Introduction to X-Ray Powder Diffractometry」，John Wiley ＆ Sons,1996)]；
(ix)動態蒸汽吸附係使用SMS DVS(Surface Measurement Systems Limited,UK)量測。於25℃下使用200立方公分/分鐘之氣體流量分析樣品。相對濕度(RH)係從0% RH以10% RH之步長增加至80% RH，其中最終步驟為95% RH。然後使用與吸附相同之RH步長模式使樣品解吸附；在第二吸附/解吸附循環中然後重複此程序。每一濕度步長之平衡經設定以便重量隨時間(min)之變化速率為0.002%。
(x)固有溶解速率係在耦合至光纖uv檢測器之溶解浴中來量測。
(xi)於水中之溶解度係使用HPLC UV量測。
實例A 4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉(化合物(I))之製備
將2-氯-N-甲基乙醯胺(3.720kg,34.60mol)及4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉(13.70kg,24.97mol)溶於乙腈(79.2kg)中。在周圍溫度下向攪拌懸浮液中添加三乙胺(17.40kg,172.11mol)。將所得澄清溶液加熱回流並保持3小時。將溶液冷卻至20℃(產物於50℃下結晶)。將水(54.2kg)添加於反應器中並將懸浮液於20℃下再攪拌2小時。將產物過濾並用水(34kg)、隨後冷(0℃)乙腈(13.0kg)洗滌。使產物從乙腈(94.6kg)重結晶，藉由過濾分離並用冷(0℃)乙腈(13.2kg)洗滌。然後如上所述從乙腈(75.2kg)中進行此產物的再次重結晶。然後將固體在真空下乾燥，獲得白色固體狀標題產物(6.50kg，55%)； 1 H NMR譜： (CDCl3 )1.98(m,2H),2.08(m,2H),2.46(-m,2H),2.85(m,2H),2.87(d,3H),3.07(s,2H),4.02(s,3H),4.49(m,1H),7.16(m,4H),7.31(m,2H),8.49(m,1H),8.71(s,1H)；質譜： MH+ 474。
用作起始材料之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉係如下製備：
步驟1：6-乙醯氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽
將6-乙醯氧基-4-羥基-7-甲氧基喹唑啉(21.4kg,89.3mol)懸浮於甲苯(150kg)中。向其中添加N-乙基二異丙基胺(13.3kg,103mol)。將褐色懸浮液加熱至70℃，然後裝填磷醯氯(36.0kg,228mol)。將反應混合物於70℃下攪拌5小時。進一步添加甲苯(84.0kg)，隨後添加3-氯-2-氟苯胺(14.88kg,102mol)。將反應混合物於70℃下攪拌2小時，在此期間固體沉澱。將懸浮液冷卻至25℃並在此溫度下保持93小時。將反應混合物過濾且濾餅用甲苯(2×55.5kg)洗滌。濾餅進一步用乙醇(24.5kg)與水(32.0kg)之混合物洗滌兩次，然後用乙醇(50.5kg)洗滌兩次且然後將固體在真空下乾燥，獲得米色固體狀標題產物(33.4kg,97.8%)； 1 H NMR: 2.37(s,3H),4.00(s,3H),7.34(ddd,1H),7.48(s,1H),7.52(ddd,1H),7.61(ddd,1H),8.62(s,1H),8.86(s,1H)；質譜： 362.4,364.4。
步驟2：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉
將來自步驟1之6-乙醯氧基-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉鹽酸鹽(33.5kg,82.2mol)懸浮於甲醇(198kg)中。於25℃下向此攪拌的懸浮液中添加水(86kg)及氫氧化鈉(31.5kg,32%)。將所得溶液於60℃下攪拌4.5小時且然後冷卻至25℃。添加乙酸(大約16.0kg)直至達到pH為5.5-6.0為止，此時產物從溶液中沉澱出。進一步添加甲醇(5.5kg)後，將懸浮液攪拌90分鐘。將產物過濾，然後用25%甲醇水溶液(39.0kg MeOH+17.0kg 水)且然後甲醇(55.5kg)洗滌。將粗製固體於真空下在40℃下乾燥。粗製固體利用水(145kg)形成漿液並於65℃下攪拌2小時。將漿液冷卻至20℃並過濾。濾餅用甲醇(2×21.5kg)洗滌，然後於真空下在40℃下乾燥，獲得淺褐色固體狀標題產物(21.85kg,81.2%)； 1 H NMR： 3.95(s,3H),7.19(s,1H),7.23(dd,1H),7.42(dd,1H),7.50(dd,1H),7.64(s,1H),8.32(s,1H),9.43(s,1H),9.67(br.s,1H)；質譜： 320.4,322.4。
步驟3：6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉
將來自步驟2之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(15.591kg,48.77mol)、(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(如Chemical & Pharmaceutical Bulletin 2001,49(7),822-829中所製備；16.20kg,57.99mol)及碳酸鉀(7.978kg,57.73mol)溶解於N-甲基吡咯啶酮(114.2kg)中，並在攪拌的同時將混合物加熱至100℃。於100℃(95℃-105℃)下繼續加熱5小時。然後將混合物冷卻至80℃並藉由添加水(216.6kg)淬火。
將批料於80℃下再攪拌60分鐘，然後在2小時內冷卻至20℃，在此期間產物結晶。藉由過濾分離出產物。將產物溶於熱(回流)甲醇(200L)中。向此溶液中添加水(20L)，此誘使結晶。將懸浮液冷卻至0℃並過濾。於50℃下真空乾燥獲得標題產物18.80kg(77%,97.9% wt/wt)； 1 H NMR： 1.40(s,9H),1.60-1.65(m,2H),1.95-2.00(m,2H),3.20-3.25(m,2H),3.65-3.70(m,2H),3.92(s,3H),4.68(m,1H),7.21(s,1H),7.27(dd,1H),7.47(ddd,1H),7.51(dd,1H),7.85(s,1H),8.36(s,1H),9.53(s,1H)；質譜： 503.5,505.5。
步驟4：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉
將來自步驟3之6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(18.80kg,37.38mol)懸浮於異丙醇(139.8kg)中，並在攪拌的同時加熱至40℃。在50分鐘內向容器中裝填鹽酸(15.40kg,約156.3mol)，此出現大約9℃之放熱。在裝填該酸期間，懸浮液溶解而獲得澄清溶液。在大約90分鐘內將溶液緩慢加熱至回流，且然後再於回流下保持3小時。在此回流期間產物結晶析出。將此稠懸浮液冷卻至0℃並過濾。將濾餅用冷(0℃)異丙醇洗滌兩次(2 X 20.6kg)。將產物於真空下在50℃下乾燥以獲得標題產物13.60kg(66%,80.1%wt/wt)； 1 H NMR: 1.53-1.64(m,2H),2.00-2.05(m,2H),2.64-2.72(m,2H),3.00-3.07(m,2H),3.92(s,3H),4.60(m,1H),7.20(s,1H),7.26(ddd,1H),7.47(dd,1H),7.50(dd,1H),7.82(s,1H),8.34(s,1H),9.56(s,1H)；質譜：403.2,405.2。
實例B4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉(化合物(I))之製備
使2-氯-N-甲基乙醯胺(24.22g,223.1mmol)及4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉二鹽酸鹽(86.00g,160.9mmol)於乙腈(537ml)中形成漿液。於周圍溫度下向攪拌懸浮液中添加三乙胺(101ml,723.9mmol)。將反應加熱至75℃並保持5小時。將溶液冷卻至70℃並添加乙醇(268ml)。將反應冷卻至45℃並添加水(9.6ml)。添加化合物(I)(0.42g)以引發結晶且然後在2小時內將漿液冷卻至20℃。再攪拌12小時後，藉由過濾分離出產物。將濾餅用乙腈(102ml):乙醇(51ml):水(1.8ml)洗滌兩次且然後用水(153ml)洗滌兩次。將產物在真空中在60℃下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(45.9g,60%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.76-1.87(m,2H)2.01-2.11(m,2H)2.35-2.44(m,2H)2.64(d,J =4.74Hz,3H)2.72-2.80(m,2H)2.95(s,2H)3.95(s,3H)4.51-4.63(m,1H)7.23(s,1H)7.29(td,J =8.08,1.29Hz,1H)7.46-7.58(m,2H)7.75(q,J =4.60Hz,1H)7.83(s,1H)8.38(s,1H)9.59(s,1H)質譜 ：MH+ 474。
用作起始材料之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉二鹽酸鹽係如下製備：
步驟1：6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉
將4-(3-氯-2-氟苯胺基)-6-羥基-7-甲氧基喹唑啉(如實例A之步驟2中所闡述來製備；60.00g,0.1828mol)、(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(88.04g,0.3107mol)及碳酸鉀(30.31g,0.2193mol)懸浮於乙醇(584ml)及水(58ml)中，並在攪拌的同時將混合物加熱至回流。在回流下繼續加熱16.5小時。然後將混合物冷卻至70℃並在60分鐘內添加水(234ml)。
將批料於65℃下再攪拌2小時以引發結晶。將漿液在6小時內冷卻至20℃。藉由過濾分離出產物。利用乙醇水溶液(乙醇117ml,水58ml)將濾餅變成漿液且然後用乙醇水溶液(乙醇117ml,水58ml)流動洗滌。然後利用水(175ml)將濾餅變成漿液且然後用水(175ml)流動洗滌。將產物在真空中在40℃下乾燥以獲得標題化合物(81.5g,84%)；1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.42(s,9H)1.60-1.70(m,2H)1.96-2.04(m,2H)3.23-3.30(m,2H)3.65-3.75(m,2H)3.95(s,3H)4.68-4.75(m,1H)7.24(s,1H)7.29(t,J =8.06Hz,1H)7.49(t,J =7.50Hz,1H)7.54(t,J =7.19Hz,1H)7.88(s,1H)8.39(s,1H)9.57(s,1H)；質譜：503.5,505.5。
步驟2：4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[(六氫吡啶-4-基)氧基]喹唑啉二鹽酸鹽
將6-{[(1-第三丁氧基羰基)六氫吡啶-4-基]氧基}-4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基喹唑啉(10.00g,0.1879mol)懸浮於工業含甲醇酒精(95ml)中，並在攪拌的同時加熱至35℃。將鹽酸(6.59ml,大約0.7891mol)裝填至容器中，此使得出現大約5.5℃之放熱。在裝填該酸期間，懸浮液溶解而獲得澄清溶液。在大約90分鐘內將溶液緩慢加熱至70℃，且然後再於70℃下保持1小時。然後在4小時內將反應冷卻至0℃在此期間產物結晶。藉由過濾分離出產物且然後濾餅用工業含甲醇酒精(2×14ml)洗滌兩次。將產物在真空中在50℃下乾燥以獲得標題產物(9.04g,88%)；1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.91-2.01(m,2H)2.27-2.35(m,2H)3.15-3.26(m,2H)3.26-3.35(m,2H)4.02(s,3H)5.07-5.15(m,1H)7.35(td,J =8.08,1.29Hz,1H)7.46(s,1H)7.52(ddd,J =8.03,5.23Hz,1H)7.63(ddd,J =8.22,6.76,1.62Hz,1H)8.83(s,1H)8.91(s,1H)9.02-9.13(m,1H)9.20-9.31(m,1H)12.51(br. s.,1H))；質譜 ：403.2,405.2。
實例C 4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲 醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉(化合物(I))之製備
化合物(I)係根據以下展示之反應圖製備：
將2-[4-(5-氰基-4-{[(二甲基胺基)亞甲基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(7,7.00g,17.71毫莫耳)懸浮於甲氧基苯(35.8g)中。裝填乙酸(16.6g)並向所得溶液中添加3-氯-2-氟苯胺(2.71g,18.07毫莫耳)。將反應混合物於90℃下加熱20小時，然後冷卻至20℃。將水(37.04g)裝填於反應混合物中，並丟棄有機層。向所得水性混合物中裝填異丙醇(39.00g)，隨後裝填氨水(20.79g,25%)。將反應混合物加熱至30℃並用化合物(I)加晶種，此誘使結晶。然後將反應冷卻至0℃並藉由過濾分離出產物。將濾餅用水(7.28g)及異丙醇(4.68g)之混合物洗滌兩次，然後乾燥以獲得化合物(I)(5.65g,55%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.79(m,2H)2.04(m,2H)2.38(m,2H)2.62(d,J =4.5Hz,3H)2.74(m,2H)2.94(s,2H)3.93(s,3H)4.56(tt,J =8.1,3.8Hz,1H)7.21(s,1H)7.28(m,1H)7.50(m,2H)7.73(q,J =4.5Hz,1H)7.81(s,1H)8.36(s,1H)9.56(br.s,1H)；質譜 ：m/z(M+H)+ 474.2,476.2。
用作起始材料之2-[4-(5-氰基-4-{[(二甲基胺基)亞甲基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(7)係如下製備：
步驟1. 4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2)之製備
將3-羥基-4-甲氧基苄腈(1,6.00g,39.62mmole)、(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(16.6g,59.44毫莫耳)(Chemical ＆ Pharmaceutical Bulletin 2001,49(7),822-829)；及碳酸鉀(6.71g,47.55毫莫耳)懸浮於異丙醇(78.98g)中並在攪拌的同時將混合物加熱回流。添加(4-甲磺醯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2.08g,7.43毫莫耳)以推動反應完成。然後使混合物冷卻並藉由添加水(100.47g)淬火。用4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2)加晶種隨後冷卻至0℃而獲得結晶產物，將其藉由過濾分離。濾餅用水(8.86g)及異丙醇(6.97g)之混合物、隨後用水(23.64g)洗滌，且然後乾燥以獲得標題化合物(10.75g,80%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.39(s,9H)1.48(m,2H)1.88(m,2H)3.13(m,2H)3.67(m,2H)3.83(s,3H)4.56(tt,J =8.1,3.8Hz,1H)7.13(d,J =8.4Hz,1H)7.42(dd,J =8.4,1.9Hz,1H)7.51(d,J =1.9Hz,1H)；質譜 ：m/z(M+H)+ 333.1。
步驟2. 4-甲氧基-3-(六氫吡啶-4-基氧基)苄腈(3)之製備
將4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-甲酸第三丁基酯(2,39.31g,118.26毫莫耳)懸浮於乙醇(155.53g)中並加熱至40℃。向此漿液中緩慢添加HCl(46.61g,573.04毫莫耳)。將混合物加熱至60℃並保持3小時。將反應混合物冷卻至20℃並裝填晶種以引發結晶。將所得固體藉由於0℃下過濾分離，用乙醇(62.21g)洗滌兩次且然後乾燥，以獲得標題化合物之鹽酸鹽(29.84g,77%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.84(m,2H)2.09(m,2H)3.02(ddd,J =12.7,8.9,3.4Hz,2H)3.20(m,2H)3.84(s,3H)4.63(tt,J =7.7,3.6Hz,1H)7.15(d,J =8.5Hz,1H)7.45(dd,J =8.5,1.9Hz,1H)7.56(d,J =1.9Hz,1H)9.16(br. s,2H)；質譜 ：m/z(M+H)+ 233.2。
步驟3. 2-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]- N -甲基乙醯胺(4)之製備
將4-甲氧基-3-(六氫吡啶-4-基氧基)苄腈鹽酸鹽(3,28.36g,95.82毫莫耳)、2-氯-N-甲基乙醯胺(12.37g,114.98毫莫耳)及碳酸鉀(33.11g,239.55毫莫耳)懸浮於乙腈(161.36g)中。將反應混合物於回流下加熱3小時。將反應混合物冷卻至20℃並裝填水(386.26g)。將反應加熱至75℃並藉由蒸餾使體積減小。冷卻時出現結晶。將所得固體藉由過濾分離，用水(77.25g及128.75g)洗滌兩次，且然後乾燥，以獲得標題化合物(27.95g,94%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.68(m,2H)1.91(m,2H)2.29(m,2H)2.61(d,J =4.7Hz,3H)2.67(m,2H)2.88(s,2H)3.83(s,3H)4.41(tt,J =8.3,4.0Hz,1H)7.11(d,J =8.4Hz,1H)7.40(dd,J =8.4,1.9Hz,1H)7.47(d,J =1.9Hz,1H)7.68(q,J =4.7Hz,1H)；質譜 ：m/z(M+H)+ 304.2。
步驟4. 2-[4-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(5)之製備
將2-[4-(5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N -甲基乙醯胺(4,8.78g,26.11毫莫耳)懸浮於乙酸(22.82g,364.87毫莫耳)中並將所得反應混合物冷卻至5℃。向其中添加硫酸(23.64g,234.95毫莫耳)，維持反應溫度低於30℃。向所得溶液中添加硝酸(2.40g,26.63毫莫耳)。然後將反應混合物加熱至35℃並保持3小時。裝填額外的硝酸(117mg,1.31毫莫耳)及硫酸(1.31g 13.1毫莫耳)並將反應混合物於35℃下加熱30分鐘。將溶液冷卻至20℃並用氨水(92.45g 1.36莫耳)淬火，此使得溫度升高至50℃。向所得漿液中添加丙腈(61.58g 1.12莫耳)及水(19g)。將反應混合物加熱至80℃而獲得澄清溶液，將其沉降時產生兩層。去除底層。將反應混合物冷卻至20℃，此獲得稠漿液。藉由過濾分離出固體，用丙腈(6.16g 112.0毫莫耳)洗滌並乾燥，獲得標題化合物(7.44g,82%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.72(m,2H)1.97(m,2H)2.35(m,2H)2.61(d,J =4.7Hz,3H)2.66(m,2H)2.90(s,2H)3.96(s,3H)4.73(tt,J =8.4,4.0Hz,1H)7.71(q,J =4.7Hz,1H)7.82(s,1H)7.86(s,1H)。質譜 ：m/z(M+H)+ 349.2
步驟5. 2-[4-(4-胺基-5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(6)之製備
將2-[4-(5-氰基-2-甲氧基-4-硝基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(5,7.42g,19.38毫莫耳)懸浮於水(44.52g)及甲醇(5.35g)中。向其中添加連二亞硫酸鈉(11.91g,58.15毫莫耳)並將所得反應混合物加熱至60℃。向反應混合物中添加鹽酸(46.98g,463.89毫莫耳))獲得溶液，將該溶液於60℃下保持3小時。然後將反應混合物冷卻至20℃。裝填氫氧化鈉水溶液(15.51g 182.2毫莫耳)，隨後裝填2-甲基四氫呋喃(58.0g)。將反應混合物加熱至60℃，將其沉降時產生兩層並將下部水層丟棄。藉由真空蒸餾降低反應混合物之體積並添加甲基第三丁基醚(18.54g)，獲得漿液並將其冷卻至10℃，且然後藉由過濾收集固體。將固體用2-甲基四氫呋喃(5.8g)洗滌並乾燥，獲得標題化合物(5.4g,78%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.62(m,2H)1.82(m,2H)2.20(m,2H)2.60(d,J =4.7Hz,3H)2.65(m,2H)2.86(s,2H)3.72(s,3H)4.00(tt,J =8.3,4.0Hz,1H)5.66(br. s,2H)6.39(s,1H)6.94(s,1H)7.65(q,J =4.7Hz,1H)質譜 ：m/z(M+H)+ 319.2
步驟6. 2-[4-(5-氰基-4-{[(二甲基胺基)亞甲基]胺基}-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]- N -甲基乙醯胺(7)之製備
將2-[4-(4-胺基-5-氰基-2-甲氧基苯氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(6,18.21g,52.05毫莫耳)懸浮於2-甲基四氫呋喃(99.62g)中。向其中添加乙酸(162.79mg)及N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(DMA)(8.63g,70.27毫莫耳)並將所得反應混合物於76℃下加熱16小時。向反應混合物中添加額外N,N-二甲基甲醯胺二甲基乙縮醛(639.41mg,5.20毫莫耳)以確保反應完全。將反應混合物冷卻至30℃,在此期間出現結晶。將所得固體藉由過濾分離，用2-甲基四氫呋喃(14.23g)洗滌並乾燥，獲得標題化合物(19.53g,97%產率)；1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δppm 1.65(m,2H)1.86(m,2H)2.24(m,2H)2.60(d,J =4.7Hz,3H)2.66(m,2H)2.87(s,2H)2.95(s,3H)3.04(s,3H)3.81(s,3H)4.19(tt,J =8.2,3.8Hz,1H)6.72(s,1H)7.15(s,1H)7.67(q,J =4.7Hz,1H)7.90(s,1H)；質譜 ：m/z(M+H)+ 374.2。
生物活性
評定化合物(I)之活性以測試其抑制配體刺激細胞中EGFR、ErbB2及ErbB3之活化(磷酸化)的能力。
配體驅使分析中之化合物(I) 方法：
KB細胞及MCF-7細胞係從American Type Culture Collection(ATCC)獲得且按照常規培養於RPMI 1640(不含酚紅)+10%胎牛血清+2mM L-麩醯胺中。
細胞之處理及溶解：
將KB細胞以5000個細胞/孔且MCF-7細胞以4000個細胞/孔接種於96孔板中，該等孔板於含10% FBS之RPMI 1640培養基中。將細胞培育72小時，然後將培養基更換成無血清之RPMI 1640培養基並持續24小時。然後將細胞用化合物(I)以0-10μM範圍內之濃度處理90分鐘。即將進行細胞溶解之前，將MCF-7與KB細胞與配體(神經生長因子(「HRG」)用於MCF-7細胞且表皮生長因子(「EGF」)用於KB細胞)以使受體磷酸化增加至最大值的90%所需的濃度(ED90 )一起培養以允許分析間比較。
p-EGFR、p-ErbB2及p-ErbB3之量測：
KB細胞之p-EGFR狀況係使用人類磷酸化-EGFR Duoset ELISA套組(R＆D systems total EGFR #DYC1854,pEGFR #DYC1095)量測。MCF-7細胞之p-ErbB2及p-ErbB3含量分別使用人類磷酸化-ErbB2 Duoset ELISA套組(R＆D systems，DYC1768)及人類磷酸化-ErbB3 Duoset ELISA套組(R＆D systems，DYC1769)量測。該等套組量測EGFR、ErbB2或ErbB3之全細胞酪胺酸磷酸化。根據製造商說明書進行分析，其中每一孔添加50μl熔解產物。
結果： 結果匯總於表3中
表3展示化合物(I)係該等細胞中磷酸化-EGFR、磷酸化-ErbB2及磷酸化-ErbB3之有效抑制劑。
實例1 化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之製備：2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺二-[(2E)-丁-2-烯二酸鹽]形式A
將富馬酸(2.7g,23.22mmol)於甲醇(95ml)中之溶液添加於2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(化合物(I))(5.62g，89% w/w,10.55mmol)於異丙醇(100ml)中之混合物中，同時維持溫度>65℃。將混合物加熱回流1小時，然後使其澄清。將反應混合物在90分鐘內冷卻至30℃並保持30分鐘以引發結晶。將反映在2小時內冷卻至0℃並保持1小時，然後藉由過濾分離。將濾餅用冷異丙醇(2×10ml)洗滌兩次並在真空中於50℃下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(5.84g，78%)； 1 H NMR譜： (DMSO)1.85(m,1H),2.08(m,1H),2.50(m,1H),2.66(d,3H),2.83(m,1H),3.05(s,2H),3.96(s,3H),4.58(m,1H),6.64(s,4H),7.23(s,1H),7.28(m,1H),7.46(ddd,1H),7.55(m,1H),7.70(寬q,1H),7.85(s,1H),8.38(s,1H)。
實例2 化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之製備：2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺二-[(2E)-丁-2-烯二酸鹽]形式A
將富馬酸(1.4kg,12.1mol)於甲醇(26.6kg)中之溶液添加於2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(2.93kg,84.8% w/w,5.24mol)於異丙醇(39kg)之混合物中，維持溫度>65℃。添加甲醇(3.6kg)洗滌管線(line wash)。將混合物加熱回流1小時，然後使其澄清，隨後用甲醇(7kg)洗滌管線。將反應混合物於大氣壓力下蒸餾以去除47kg餾出物。添加異丙醇(15.8kg)並將反應混合物蒸餾以去除15.6kg餾出物。在此蒸餾期間發生結晶。添加異丙醇(21kg)並將反應在8小時內冷卻至0℃並保持1小時，然後藉由過濾分離。濾餅用冷50:50異丙醇：MeOH(4kg)、隨後冷異丙醇(4kg)洗滌並在真空中於50℃下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(3.64kg,98%)；1 H NMR譜：(DMSO)1.85(m,1H),2.08(m,1H),2.50(m,1H),2.66(d,3H),2.83(m,1H),3.05(s,2H),3.96(s,3H),4.58(m,1H),6.64(s,4H),7.23(s,1H),7.28(m,1H),7.46(ddd,1H),7.55(m,1H),7.70(寬q,1H),7.85(s,1H),8.38(s,1H)。
實例3 化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之製備：2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺二-[(2E)-丁-2-烯二酸鹽]形式A
將2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(化合物(I))(60.19g 88% w/w,111.8mmol)溶於乙酸乙酯(1550ml)中。藉由過濾使溶液變得澄清且濾液用乙酸乙酯(53ml)洗滌。將溶液冷卻至40℃。然後在1小時內添加富馬酸(26.60g,257.0mmol)於異丙醇(408ml)中之澄清溶液。然後用異丙醇(37ml)洗滌使富馬酸溶液澄清所用之過濾器。於40℃下保持1小時後，將反應於1小時內冷卻至20℃。將反應混合物保持13.5小時，然後藉由過濾分離產物。將濾餅用乙酸乙酯(82ml)：異丙醇(24ml)洗滌兩次且然後在真空中於40℃下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(72.32g,90%)； 1 H NMR讀： (DMSO)1.85(m,1H),2.08(m,1H),2.50(m,1H),2.66(d,3H),2.83(m,1H),3.05(s,2H),3.96(s,3H),4.58(m,1H),6.64(s,4H),7.23(s,1H),7.28(m,1H),7.46(ddd,1H),7.55(m,1H),7.70(寬q,1H),7.85(s,1H),8.38(s,1H)。
實例4 化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之製備：2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺二-[(2E)-丁-2-烯二酸鹽]形式A
將2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(化合物(I))(2.75g，假設100% w/w,5.80mmol)溶於乙酸乙酯(94ml)及異丙醇(14ml)中。將溶液蒸餾以收集25.2ml餾出物。將溶液冷卻至40℃。然後在1小時內添加富馬酸(1.38g,11.90mmol)於異丙醇(21ml)中之澄清溶液。添加化合物(I)富馬酸氫鹽形式A晶種(3.7mg,5.3μmol)。然後將用於使富馬酸溶液澄清之過濾器用異丙醇(2ml)洗滌。於40℃下保持1小時後，將反應在2小時內冷卻至20℃。將反應混合物保持15小時，然後藉由過濾分離產物。將濾餅用乙酸乙酯(4.3ml):異丙醇(1.2ml)洗滌兩次且然後在真空中於40℃下乾燥，獲得白色固體狀標題化合物(72.32g,90%)； 1 H NMR譜：(DMSO) 1.85(m,lH),2.08(m,1H),2.50(m,1H),2.66(d,3H),2.83(m,1H),3.05(s,2H),3.96(s,3H),4.58(m,1H),6.64(s,4H),7.23(s,1H),7.28(m,1H),7.46(ddd,1H),7.55(m,1H),7.70(寬q,1H),7.85(s,1H),8.38(s,1H)。
實例5 化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之製備：2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺二-[(2E)-丁-2-烯二酸鹽]形式A
將2-[4-({4-[(3-氯-2-氟苯基)胺基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}氧基)六氫吡啶-1-基]-N-甲基乙醯胺(化合物(I))(1g,1.86毫莫耳)與富馬酸(0.44g,3.81毫莫耳)懸浮於水(4.4g)中並加熱至85℃。將反應混合物以1℃/分鐘冷卻至60℃並在溫度為77℃時添加化合物(I)形式A晶種。將所得固體藉由過濾分離，用丙酮洗滌兩次(每次洗滌0.70g)並在真空烘箱中於40℃下乾燥，獲得標題化合物(0.89g,68%產率), 1 H NMR(400MHz,DMSO-d6) δppm 1.84(m,2H)2.08(m,2H)2.55(m,2H)2.63(d,J=4.7Hz,3H)2.86(m,2H)3.12(s,2H)3.93(s,3H)4.59(tt,J=7.8,3.7Hz,1H)6.62(s,4H)7.21(s,1H)7.27(td,J=8.1,1.3Hz,1H)7.49(m,2H)7.86(m,2H)8.36(s,1H)9.63(br. s.,1H)。
化合物(I)富馬酸氫鹽形式A性質
化合物(I)富馬酸氫鹽形式A係自由流動粉末。化合物(I)富馬酸氫鹽之X-射線粉末繞射(圖4)表明該材料係結晶。形式AXRPD圖案之最明顯峰闡述於上文中且列示於表1中。差示掃描量熱展示在210.4℃處開始的單一熔融吸熱(圖5)。藉由熱重分析未觀察到可量測重量損失(圖6)。動態蒸汽吸附證實化合物不吸濕，其在高達95%相對濕度下吸收<0.5%水分同時沒有滯後的跡象(圖7)。
化合物(I)與化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之水溶解度的比較
化合物(I)在一系列水性緩衝液中之溶解度(48小時，25℃)詳細列於表4中。化合物(I)於水性緩衝液中展示pH依賴性溶解度，其中在低pH下具有高溶解度(27.2mg/ml,pH 2.7)且在高pH下具有低溶解度(1μg/ml,pH 7.9)。在pH 6及以下時化合物(I)之溶解度出現明顯增加。因此，預計在低pH值下化合物(I)之溶解速率將較快，而預計在高於6之pH值下溶解速率將減緩。
化合物(I)於水中之溶解度(48小時，25℃)為1μg/ml(pH 7.0)。相反，化合物(I)富馬酸氫鹽形式A於水中之溶解度(48小時)為22.5mg/ml(pH 3.5)。亦已在一系列水性緩衝液中量測化合物(I)富馬酸氫鹽形式A與化合物(I)之固有溶解速率。化合物(I)富馬酸氫鹽形式A在pH 6.5磷酸鹽緩衝液中具有明顯較高固有溶解速率，如表4中所示。
於狗中進行藥物代謝動力學研究以比較化合物(I)與化合物(I)富馬酸氫鹽形式A
將兩種化合物作為直接壓縮錠劑給狗服用，該等錠劑含有100mg化合物(I)游離鹼、或對於含富馬酸氫鹽之錠劑而言其等效物連同以下組份：25% w/w化合物(I)(或其富馬酸氫鹽之等效物)；10% w/w微晶纖維素(Avicel 102)；4% w/w交聯羧甲基纖維素鈉(croscarmellose sodium)(AcDiSol)；1% w/w月桂基硫酸鈉；乳糖補充至99% w/w硬脂酸鎂補充至100% w/w。
對於每一錠劑此相當於：151mg化合物(I)；60.4mg Avicel；24.16mg AcDiSol；6.04mg月桂基硫酸鈉；356.36mg乳糖；及6.04mg硬脂酸鎂。
總錠劑重量為604mg。
在活體外估計固體劑型之性能，然後開始在狗體內進行研究。固體劑型於pH 4.5介質(接近沉降條件)中在100mg(游離鹼當量)化合物(I)負載下之溶解展示45分鐘後>90%釋出(表5)，此表明該等劑型適用於狗PK研究。
將經口投與給狗之錠劑組合物之效能與靜脈注射20mg劑量化合物(I)相比較，其中包含以4mg.mL-1 溶解的化合物(I)且用羥丙基-β-環糊精(HP-β-CD)存於注射用水中之25% w/v溶液補足至體積且使用1M HCl將pH調節至4。
狗研究之結果展示於表6中。
表6展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之生物利用率及峰值血漿濃度(Cmax )明顯比化合物(I)所獲得者為好(113%相比於64%生物利用率)，如在配對t檢驗(n=4)中以95%置信度所測定。
實例6至21結晶化合物(I)富馬酸氫鹽形式B至Q XRPD分析
使用Bruker D-8 Discover繞射儀及Bruker's General Detector System(GADDS,v. 4.1.20)收集XRPD圖案。使用細聚焦管(40kV,40mA)、鏡及0.5mm雙-針孔型準直儀產生Cu Kα輻射之入射微光束。分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640c)以檢驗Si 111峰位置。將樣品填塞於3μm厚膜之間以形成便攜盤形試樣。將所製備試樣裝載於固定至平移台之支架。使用視訊攝影機及雷射來定位感興趣區域以在透射幾何結構中與入射光束相交。使入射光束進行掃描並光柵化以最優化定向統計學。使用光束攔截器以使入射光束之空氣散射降至最低。使用距樣品15cm處之Hi-星形區域監測器收集繞射圖案並使用GADDS進行處理。使用0.04° 2θ之步長大小對繞射圖案之GADDS圖像的強度進行積分。經積分之圖案展示繞射強度與2θ之函數關係。
可變溫度-XRPD
使用配備有Anton Paar HTK 1200高溫台之Shimadzu XRD-6000 X射線粉末繞射儀收集可變溫度XRPD圖案(VT-XRPD)。分析之前，分析矽標準物(NIST SRM 640c)以檢驗Si 111峰位置，並分析香草醛及磺胺吡啶標準物以檢驗台溫度。將樣品包裝於陶瓷支架中並從2.5至40° 2θ以3 °/min(0.4sec/0.02°步長)進行分析。
XRPD-微板分析
利用Bruker D-8 Discover繞射儀及Bruker's General Area Diffraction Detection System(GADDS,v. 4.1.20)收集XRPD圖案。使用細聚焦管(40kV,40mA)、鏡及0.5mm雙-針孔型凖直儀產生Cu Kα輻射之入射光束。藉由將孔板固定於平移台並移動每一樣品以與入射光束相交來定位樣品進行分析。使用透射幾何結構分析樣品。在分析期間使入射光束在樣品上掃描並光柵化以最優化定向統計學。使用光束攔截器以使低角度之入射光束的空氣散射降至最低。使用距樣品15cm處之Hi-星形區域監測器收集繞射圖案並使用GADDS進行處理。使用0.04° 2θ之步長大小對繞射圖案之GADDS圖像的強度進行積分。經積分之圖案展示繞射強度與2θ之函數關係。分析之前，分析矽標準物以檢驗Si 111峰位置。
實例6化合物(I)富馬酸氫鹽形式B之製備
藉由將足量化合物(I)富馬酸氫鹽形式A添加於水中來製備漿液，以便存在過量固體。然後將混合物在密封小瓶中於4℃下攪動7天。藉由真空過濾分離出固體並進行分析。所得形式B之XRPD圖案展示於圖8中。形式B之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表7中：
認為形式B係水合物，可能係四水合物或五水合物。
實例7化合物(I)富馬酸氫鹽形式C之製備
藉由將足量化合物(I)富馬酸氫鹽形式A添加於IPA/水(90/10 v/v)中製備漿液，以便存在過量固體。然後將混合物於密封小瓶中於15℃下攪動6天。藉由真空過濾分離出固體並進行分析。所得形式C之XRPD圖案展示於圖9中。形式C之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表8中：
據信形式C係混合的水合物/溶劑合物形式。
實例8之製備化合物(I)富馬酸氫鹽形式D
於乙腈/水50/50中製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將2-丙醇/水(90/10,v/v)添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在真空下蒸發掉溶劑。所得形式D之XRPD圖案展示於圖10中。形式D之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表9中：
實例9化合物(I)富馬酸氫鹽形式E之製備
於乙腈/水50/50(v/v)中製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將四氫呋喃添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在真空下蒸發掉溶劑。所得形式E之XRPD圖案展示於圖11中。形式E之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表10中：
實例10化合物(I)富馬酸氫鹽形式F之製備
於四氫呋喃中於高溫下製備化合物(I)富馬酸氫鹽之飽和溶液並在仍溫和之情況下藉助0.2μm耐綸(nylon)過濾器過濾於預熱小瓶中。將小瓶蓋上並使其緩慢冷卻至室溫。注意有沒有固體。若不存在固體，或若判定固體之量用於XRPD分析太少，則將小瓶放置於冷藏箱中。再一次，注意有沒有固體，且若沒有將小瓶置於冷凍箱中。藉由過濾分離所形成之固體並使其乾燥，然後進行分析。所得形式F之XRPD圖案展示於圖12中。形式F之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表11中。
實例11化合物(I)富馬酸氫鹽形式G之製備
於乙腈/水50/50中製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將2-丙醇/水90/10添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在真空下蒸發掉溶劑。所得形式G之XRPD圖案展示於圖13中。形式G之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表12中。
實例12化合物(I)富馬酸氫鹽形式H之製備
於丙酮/水(95/5,v/v)中製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液，並在等份添加之間超音波處理以幫助溶解。一旦藉由肉眼觀察判斷混合物已完全溶解，則藉助0.2μm耐綸過濾器過濾溶液。使經過濾溶液在周圍條件下在無蓋小瓶中蒸發。將所形成之固體分離並進行分析。所得形式H之XRPD圖案展示於圖14中。形式H之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表13中：
實例13化合物(I)富馬酸氫鹽形式I之製備
於甲醇中於周圍溫度下製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液。然後於周圍溫度下將溶液過濾至甲苯中。將所得固體藉由過濾分離並乾燥，然後進行分析。所得形式I之XRPD圖案展示於圖15。形式I之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表14中：
實例14化合物(I)富馬酸氫鹽形式J之製備
於甲醇中於周圍溫度下製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液。然後於周圍溫度下將溶液過濾至過量庚烷中。將所得固體藉由過濾分離並乾燥，然後進行分析。所得形式J之XRPD圖案展示於圖16中。形式J之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表15中：
實例15化合物(I)富馬酸氫鹽形式K之製備
在乙腈/水(50/50 v/v)中製得化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將氟代苯添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在周圍條件下蒸發掉溶劑。所得形式K之XRPD圖案展示於圖17中。形式K之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表16中：
實例16化合物(I)富馬酸氫鹽形式L之製備
於乙腈/水50/50(v/v)中製備化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在周圍條件下蒸發掉溶劑。所得形式L之XRPD圖案展示於圖18中。形式L之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表17中：
實例17化合物(I)富馬酸氫鹽形式M之製備
在乙腈/水(50/50 v/v)中製得化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將2-丙醇/水(90/10 v/v)添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後在周圍條件下蒸發掉溶劑。所得形式M之XRPD圖案展示於圖19中。形式M之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表18中：
實例18化合物(I)富馬酸氫鹽形式N之製備
在乙腈/水(50/50 v/v)中製得化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將丙酮/水(60/40 v/v)添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後於4℃下蒸發溶劑。所得形式N之XRPD圖案展示於圖20中。形式N之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表19中：
實例19化合物(I)富馬酸氫鹽形式O之製備
在乙腈/水(50/50 v/v)中製得化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將乙醇/水(30/70 v/v)添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後於4℃下蒸發掉溶劑。所得形式O之XRPD圖案展示於圖21中。形式O之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表20中：
實例20化合物(I)富馬酸氫鹽形式P之製備
在乙腈/水(50/50 v/v)中製得化合物(I)富馬酸氫鹽之溶液並將等份試樣添加於微量板孔中。將溶劑蒸發掉並將2-丙醇/水(90/10 v/v)添加於孔中。對該板進行超音波處理且然後於4℃下蒸發掉溶劑。所得形式P之XRPD圖案展示於圖22中。形式P之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表21中：
實例21化合物(I)富馬酸氫鹽形式Q之製備
在可變溫度XRPD分析期間當將形式B加熱至150℃使觀察到形式Q。形式Q之XRPD圖案展示於圖23中。形式Q之最明顯X-射線粉末繞射峰展示於表22中：
實例22化合物(I)富馬酸氫鹽之錠劑調配物
將以下所示之粉末成份裝載於混合機中並進行混合以使化合物(I)富馬酸氫鹽均勻分佈。製備黏合劑溶液並添加於粉末中，同時進一步混合直至形成適宜濕團塊為止。使濕團塊穿過篩並將所得顆粒乾燥至適當水含量(例如小於2重量%)。使經乾燥顆粒穿過適當大小的篩並與硬脂酸鎂摻和，之後使用習用製錠設備壓製成錠劑芯。然後使用習用穿孔滾筒式塗佈機用膜塗層組份之水溶液塗佈經壓製芯。
如上製得之含2.5、10、40及100mg化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之膜塗佈錠劑闡釋於表23中。
適宜製造製程列示於以下：
圖1展示化合物(I)游離形式之X-射線粉末繞射圖案(XRPD)。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖2A展示化合物(I)游離形式之差示掃描量熱跡線。x軸展示溫度及時間，y軸展示功率(以mW表示)。圖上之文字展示吸熱之起始溫度及曲線之積分(mJ)；
圖2B係化合物(I)游離形式之熱重跡線。x軸展示溫度及時間，y軸展示重量(以mg表示)。曲線圖上之文字展示在約30與80℃間之情況下樣品的%重量損失及絕對重量損失；
圖3展示化合物(I)游離形式之動態蒸汽吸附等溫線。X軸展示%相對濕度，y軸展示樣品之%質量變化。「sorp」係指吸附循環且「desorp」係指解吸附循環；
圖4展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之X-射線粉末繞射圖案(XRPD)。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖5展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之差示掃描量熱跡線。x軸展示溫度及時間，y軸展示功率(以mW表示)。圖上之文字展示熔融吸熱之起始溫度及曲線之積分(mJ)；
圖6展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之熱重跡線。x軸展示溫度及時間，y軸展示重量(以mg表示)。曲線圖上之文字展示在約30與80℃間之情況下樣品的%重量損失及絕對重量損失；
圖7展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式A之動態蒸汽吸附等溫線。x軸展示%相對濕度，y軸展示樣品之%質量變化。「sorp」係指吸附循環且「desorp」係指解吸附循環；
圖8展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式B之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖9展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式C之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖10展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式D之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖11展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式E之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖12展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式F之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖13展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式G之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖14展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式H之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖15展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式I之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖16展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式J之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖17展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式K之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖18展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式L之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖19展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式M之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖20展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式N之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖21展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式O之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；
圖22展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式P之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數；及
圖23展示化合物(I)富馬酸氫鹽形式Q之X-射線粉末繞射圖案。x軸展示2θ值且y軸展示計數。
(無元件符號說明)

Claims (26)

  1. 一種4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
  2. 一種結晶性4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽。
  3. 一種4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°處具有至少一個特定峰。
  4. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°、14.9°±0.5°或7.1°±0.5°處具有至少一個特定峰。
  5. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°、24.0°±0.5°、14.9°±0.5°、12.4°±0.5°或7.1°±0.5°處具有至少一個特定峰。
  6. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射 線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°、14.9°±0.5°及7.1°±0.5°處具有特定峰。
  7. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°、24.0°±0.5°、14.9°±0.5°、12.4°±0.5°及7.1°±0.5°處具有特定峰。
  8. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中使用Cu Kα輻射測量，該形式A之X-射線粉末繞射圖案在2θ=26.4°±0.5°、24.0°±0.5°、23.0°±0.5°、21.2°±0.5°、17.3°±0.5°、15.4°±0.5°、14.9°±0.5°、13.0°±0.5°、12.4°±0.5°及7.1°±0.5°處具有特定峰。
  9. 如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A，其中如藉由使用Mettler DSC820e裝置之差示掃描量熱(DSC)分析所測定，該形式A具有210℃±0.5℃之熔點。
  10. 一種製備如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A之方法，該方法包含：(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉與足夠量的 富馬酸反應以形成該富馬酸氫鹽；(ii)使該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽結晶；及(iii)分離出該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A。
  11. 如請求項10之方法，其中該方法之步驟(i)係在包含甲醇及異丙醇之溶劑混合物中進行。
  12. 如請求項11之方法，其中異丙醇對甲醇的體積比為3.4：1至1.0：1。
  13. 如請求項10之方法，其中該方法之步驟(i)係在包含乙酸乙酯及異丙醇之溶劑混合物中進行。
  14. 如請求項13之方法，其中乙酸乙酯對異丙醇的體積比為5.1：1至1.9：1。
  15. 如請求項10之方法，其中該方法之步驟(i)係在水中進行。
  16. 如請求項10至15中任一項之方法，其中該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉係與至少2莫耳當量的富馬酸反應。
  17. 一種製備如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A之方法，該方法包含：(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺 基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉存於乙酸乙酯中之溶液或懸浮液與至少1.725莫耳當量存於異丙醇中之富馬酸反應，其中乙酸乙酯與異丙醇之體積比適宜地為5：1至1：1，且其中該反應係在約20至約73℃之溫度下進行；(ii)使來自步驟(i)之反應混合物冷卻至約20℃並將該混合物保持於此溫度下，以使該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A結晶；及(iii)分離出該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A。
  18. 如請求項17之方法，其中乙酸乙酯對異丙醇的體積比為5.1：1至1.9：1。
  19. 如請求項17之方法，其中該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉係與至少2莫耳當量的富馬酸反應。
  20. 一種製備如請求項3之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A之方法，其包含以下步驟：(i)使4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉存於水中之溶液或懸浮液與至少2莫耳當量的富馬酸反應，其中該反應係在約85℃下進行； (ii)使來自步驟(i)之反應混合物冷卻至約60℃；及(iii)分離出該4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽形式A。
  21. 如請求項20之方法，其中於步驟(ii)中，該反應混合物係以約每分鐘1℃的速率冷卻。
  22. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1-9中任一項之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽連同醫藥上可接受之稀釋劑或載劑。
  23. 一種醫藥組合物，其係呈錠劑，其包含：如請求項1-9中任一項之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽；乳糖；微晶纖維素；交聯聚維酮；聚維酮(PVP)；及硬脂酸鎂；且其中該錠劑視情況塗覆有塗層，該塗層視情況含有一或多種著色劑及/或光保護劑。
  24. 如請求項1-9中任一項之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽，其用作醫藥。
  25. 如請求項1-9中任一項之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽，其用於治療癌症。
  26. 一種如請求項1-9中任一項之4-(3-氯-2-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-{[1-(N-甲基胺基甲醯基甲基)六氫吡啶-4-基]氧基}喹唑啉富馬酸氫鹽於製備藥物之用途，該藥物係用於治療癌症。
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