JP5580332B2 - キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 - Google Patents

キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 Download PDF

Info

Publication number
JP5580332B2
JP5580332B2 JP2011541396A JP2011541396A JP5580332B2 JP 5580332 B2 JP5580332 B2 JP 5580332B2 JP 2011541396 A JP2011541396 A JP 2011541396A JP 2011541396 A JP2011541396 A JP 2011541396A JP 5580332 B2 JP5580332 B2 JP 5580332B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
indazol
benzamide
methyl
benzyloxy
formula
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011541396A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012512830A (ja
Inventor
メニキンケリ，マリア
バートランド，ジエイ・アーロン
マルキオンニ，キアーラ
ネージ，マルチエツラ
オルシーニ，パオロ
パンツエリ，アキツレ
Original Assignee
ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ filed Critical ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ
Publication of JP2012512830A publication Critical patent/JP2012512830A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5580332B2 publication Critical patent/JP5580332B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

本発明は、タンパク質キナーゼの活性を調節するいくつかの置換インダゾール化合物に関する。したがって本発明の化合物は、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性によって生じる疾患を治療するのに有用である。本発明はまた、これらの化合物の調製方法、これらの化合物を含む医薬組成物、およびこれらの化合物を含む医薬組成物を使用する疾患の治療方法を提供する。
タンパク質キナーゼ（ＰＫ）の機能不全は、数々の疾患の特徴である。ヒトの癌に関与する癌遺伝子および癌原遺伝子の大部分が、ＰＫをコードする。ＰＫの強化された活性は、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症、ポリープ、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連する血管平滑筋細胞の増殖、肺線維症、関節炎の糸球体腎炎ならびに術後の狭窄および再狭窄などの多くの非悪性疾患にも関与している。
ＰＫはまた、炎症状態ならびにウイルスおよび寄生虫の増殖に関与している。ＰＫはまた、神経変性疾患の病因および発症に主な役割を演じ得る。
ＰＫの機能不全または制御解除の一般的な参考文献については、例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、３、４５９−４６５頁およびＣａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８年、２９、１０８７−１９１頁を参照されたい。
ＰＫのサブセットは、内因性タンパク質チロシンキナーゼ活性（ＲＰＴＫ）を有するグループの膜受容体である。成長因子の結合の際、ＲＰＴＫは活性化され、それら自体および細胞質における一連の物質をリン酸化する。この機序を介して、ＲＰＴＫは、増殖、分化または他の生物学的変化に対する細胞内シグナルを変換することができる。ＲＰＴＫの構造的異常、過剰発現および活性化は、ヒトの腫瘍において頻繁に観測されており、このことは、細胞増殖に至るシグナル変換の構造的点火が悪性転換をもたらし得ることを示唆している。未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）は、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーに属するチロシンキナーゼ受容体であり、ＡＬＫ遺伝子は、クロモソーム２上に位置し、主に神経細胞において、特に成長中に発現する。ＡＬＫ遺伝子は、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）の大きなサブセットにおけるクロモソーム５上のヌクレオフォスミン（ＮＰＭ）遺伝子を伴う染色体平衡転座に関与している。転座の結果、ＡＬＫ＋ＡＬＣＬにおいて、ＮＰＭユビキタスプロモーターは、ＮＰＭ部分が二量体化し、ＡＬＫキナーゼドメインが自動リン酸化を受け、構造的に活性になる融合タンパク質の異所性発現を促進する。
文献からの多くのデータは、ＮＰＭ−ＡＬＫ融合タンパク質が、強力な潜在的発癌可能性を有し、その異所性発現が、細胞形質転換の原因となることを示している。さらに、マウスのＴ細胞リンパ球におけるヒトＮＰＭ−ＡＬＫの構成的発現は、トランスジェニック動物において短い潜伏期間のリンパ性新生物を成長させるには十分である。
ＡＬＣＬは、ＣＤ３０抗原（Ｋｉ−１）の表面発現を特徴とする定義された疾患であり、非ホジキンリンパ腫の成人２％および小児１３％を占め、主に若年の男性患者に影響を及ぼす。ＡＬＫ＋ＡＬＣＬは、全ＡＬＣＬの７０％を占め、全身徴候および頻繁な節外関与（骨髄、皮膚、骨、軟組織）を有する侵攻性疾患である。
ＡＬＫ発現性ＡＬＣＬの約１５−２０％は、異なるＮ末端部分を有する、ＡＬＫの細胞質部分に関与する異なる染色体転座を担持し、この全てがＡＬＫキナーゼドメインの構成的活性化をもたらすことが見出された。
さらに、黒色腫、乳癌、ならびに神経芽細胞腫、膠芽腫、ユーイング肉腫、網膜芽腫などの外胚葉由来の固形腫瘍から構築された細胞系は、ＡＬＫ受容体を発現することが見出された。
結論として、ＡＬＫシグナルの妨害は、ＡＬＣＬにおける腫瘍細胞増殖および可能性として他の適応症を遮断するための、特異的および効果的な方法になる可能性が高い。
インスリン様成長因子１受容体（ＩＧＦ−１Ｒ、ＩＧＦ１Ｒ）も、ＲＴＫのインスリン受容体サブファミリーのメンバーである。
ＩＧＦ−１Ｒシグナルが腫瘍発生に寄与する恐れがあり、ＩＧＦ−１Ｒ機能の妨害が癌の有効な治療選択肢となることを示唆するいくつかの証拠が存在する。ＩＧＦおよびＩＧＦ−１Ｒシグナル、生理的機能、ならびに先に要約したヒトの癌および他の病理へのこの系の関与を支持する証拠の詳細な説明の概要については、主題に関する多くの概説および本明細書に含まれる参考文献、例えば、Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ｖｏｌ．１３３２、Ｆ１０５−Ｆ１２６頁、１９９７年；Ｋｈａｎｄｗａｌａ Ｈ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ｖｏｌ．２１、２１５−４４頁、２０００年；Ｌｅ Ｒｏｉｔｈ Ｄ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ｖｏｌ．２２、５３−７４頁、２００１年；Ｖａｌｅｎｔｉｎｉｓ Ｂ．ら、Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ｖｏｌ．５４、１３３−７頁、２００１年；Ｗａｎｇ Ｙ．ら、Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ｖｏｌ．２、１９１−２０７頁、２００２年；Ｌａｒｏｎ、Ｚ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ｖｏｌ．８９、１０３１−１０４４頁、２００４年；Ｈｏｆｍａｎｎ Ｆら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ｖｏｌ．１０、１０４１−７頁、２００５年を参照されたい。
ＪＡＫ２は、チロシンキナーゼのヤヌスファミリー（ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３およびＴＹＫ２）に属し、これらは、サイトカインおよび増殖因子受容体の下流のシグナル伝達を媒介する細胞質タンパク質チロシンキナーゼである（ＩｈＩｅ ＪＮ．（１９９５年）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：５９１−５９４頁、Ｌｅｏｎａｒｄ ＷＪおよびＯ’Ｓｈｅａ ＪＪ．（１９９８年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６、２９３−３２２頁）。特にＪＡＫ２は、ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＬ−３、トロンボポエチン（ＴＰＯ）およびエリスロポエチン（ＥＰＯ）の活性にとって重要である。リガンド結合の際、受容体はオリゴマーを形成し、その結果、関連するＪＡＫキナーゼがトランスリン酸化によって互いに活性化し得る。ＳＴＡＴ（シグナル伝達兼転写活性化因子）を含むＪＡＫキナーゼのエフェクター分子は、生存、増殖、分化およびアポトーシスを制御する（Ｂｒｏｍｂｅｒｇ Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１０９、１１３９−１１４２頁；Ｈｏｕ ＳＸら（２００２年．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ ３、７６５−７６８頁）。いくつかのグループによって、いくつかの様々な骨髄増殖性疾患、特に真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板血症（ＥＴ）および特発性骨髄線維症（ＩＭ）の原因になっていると思われるＪＡＫ２遺伝子の活性化突然変異が発見されている（Ｂａｘｔｅｒら、（２００５年）Ｌａｎｃｅｔ ３６５：１０５４−１０６１頁。Ｊａｍｅｓら、（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８頁；Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、（２００５年）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１７７９−１７９０頁；Ｌｅｖｉｎｅら、（２００５年）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４：３８７−３９７頁）。コドン６１７におけるフェニルアラニンへのバリンの変異（Ｖ６１７Ｆ）は、ＪＡＫ２の偽性キナーゼドメインにおいて生じるが、このドメインはＪＡＫ２のキナーゼ活性の負の制御因子であることが既に示されている。この知見に一致して、ＪＡＫ２（Ｖ６１７Ｆ）は、細胞系において発現する際には構成的に活性化されたチロシンキナーゼとして挙動するが、その活性は、ＥＰＯ受容体と関連する場合に最も顕著になり得る。機能解析によって、この変異がサイトカインに依存しないインビトロ成長をもたらし、ＪＡＫ２の下流のシグナル伝達経路の規制を解除し、マウスモデルにおいて真性赤血球増加症様の疾患を引き起こすことが示されている。この変異は、ＰＶのほとんどの患者（約９０％）およびＥＴまたはＩＭの患者の約半分において見出される。この変異は、他の血液腫瘍様の慢性骨髄単球性（ＭｙｅｌｏＭｏｎｏｃｉｔｉｃ）白血病（３−２０％）、フィラデルフィア陰性ＣＭＬ（１９％）、慢性好中球性白血病（１６−３３％）等においても同定され得る。
収集データによれば、ＪＡＫ−２キナーゼの活性化が重要な血液病群の誘発因子であると思われることから、ＪＡＫ−２キナーゼの活性化がこれらの病理の治療にとって良好な治療標的になり得ることが示唆される。
癌、神経変性およびアテローム性動脈硬化症などの様々な疾患の療法に有用ないくつかのインダゾール誘導体が、Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｉｔａｌｉａ ｓｐａ、Ｈｏｆｆｍａｎｎ Ｌａ Ｒｏｃｈｅ ＡＧおよびＭｅｒｃｋ ＧＭＢＨの下で、それぞれＷＯ２００３０２８７２０、ＷＯ２００５０８５２０６およびＷＯ２００８００３３９６に開示されている。
国際公開第２００３０２８７２０号 国際公開第２００５０８５２０６号 国際公開第２００８００３３９６号
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｏｐｉｎｉｏｎ ｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ １９９９年、３、４５９−４６５頁 Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ ２００８年、２９，１０８７−１９１頁 Ｂａｓｅｒｇａ Ｒ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍ Ｂｉｏｐｈｙｓ Ａｃｔａ ｖｏｌ．１３３２、Ｆ１０５−Ｆ１２６頁、１９９７年 Ｋｈａｎｄｗａｌａ Ｈ．Ｍ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ｖｏｌ．２１、２１５−４４頁、２０００年 Ｌｅ Ｒｏｉｔｈ Ｄ．ら、Ｅｎｄｏｃｒ Ｒｅｖ ｖｏｌ．２２、５３−７４頁、２００１年 Ｖａｌｅｎｔｉｎｉｓ Ｂ．ら、Ｍｏｌ Ｐａｔｈｏｌ ｖｏｌ．５４、１３３−７頁、２００１年 Ｗａｎｇ Ｙ．ら、Ｃｕｒｒ Ｃａｎｃｅｒ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ ｖｏｌ．２、１９１−２０７頁、２００２年 Ｌａｒｏｎ、Ｚ．Ｊ Ｃｌｉｎ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ Ｍｅｔａｂ ｖｏｌ．８９、１０３１−１０４４頁、２００４年 Ｈｏｆｍａｎｎ Ｆら、Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖ Ｔｏｄａｙ ｖｏｌ．１０、１０４１−７頁、２００５年 ＩｈＩｅ ＪＮ．（１９９５年）Ｎａｔｕｒｅ ３７７：５９１−５９４頁 Ｌｅｏｎａｒｄ ＷＪおよびＯ’Ｓｈｅａ ＪＪ．（１９９８年）Ａｎｎｕ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．、１６、２９３−３２２頁 Ｂｒｏｍｂｅｒｇ Ｊ．（２００２年）Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔ、１０９、１１３９−１１４２頁 Ｈｏｕ ＳＸら（２００２年．Ｄｅｖ．Ｃｅｌｌ ３、７６５−７６８頁 Ｂａｘｔｅｒら、（２００５年）Ｌａｎｃｅｔ ３６５：１０５４−１０６１頁 Ｊａｍｅｓら、（２００５年）Ｎａｔｕｒｅ ４３４：１１４４−１１４８頁 Ｋｒａｌｏｖｉｃｓら、（２００５年）Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．３５２：１７７９−１７９０頁 Ｌｅｖｉｎｅら、（２００５年）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ４：３８７−３９７頁
これらの開発にもかかわらず、より有効な薬剤が依然必要とされている。
本発明者らは、今や、一連のインダゾールが強力なタンパク質キナーゼ阻害剤となり、したがって抗癌治療に有用であることを発見した。
したがって、本発明の第１の目的は、式（Ｉ）によって表される置換インダゾール化合物
Figure 0005580332
 ［式中、
Ａｒは、ＲａおよびＲｂで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒａは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｇ、Ｎ−（Ｅ）−Ｇ、Ｏ−Ｇ’、（ＣＨ２）ｎ−ＡまたはＣＨ２−Ｈａｌであり、
Ｒｂは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｇ、ＮＨ−ＣＯ−Ｌ、Ｏ−ＥまたはＥであり、
Ｈａｌは、ハロゲンであり、
Ａは、任意に置換されているヘテロシクリルであり、
Ｅは、直鎖または分岐の非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
Ｇは、直鎖もしくは分岐の置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、
Ｇ’は、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、
Ｌは、任意に置換されているヘテロアリールであり、
Ａｒ’は、任意に置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立に、水素、ハロゲン、ニトロ、任意に置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、ＮＲ４Ｒ５またはＯＲ６であり、
Ｒ４およびＲ５は、独立に、水素、アルケニル、アルキニル、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ４およびＲ５は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されているヘテロシクリル基を形成することができ、
Ｒ６は、水素、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ７、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ７は、水素、アルケニル、アルキニル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、先に定義の通りであり、
Ｒ８およびＲ９は、独立に、水素、アルケニル、アルキニル、ＣＯＲ７、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、またはＲ８およびＲ９は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、任意に置換されているヘテロシクリル基を形成することができ、Ｒ７は、先に定義の通りであり、
Ｒ１０は、水素、アルケニル、アルキニル、ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールまたはヘテロアリールであり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびＲ９は、先に定義の通りであり、
Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素または任意に置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
ｎは、０または１である。］
および薬学的に許容できるその塩を提供することである。
本発明はまた、標準の合成変換からなる方法を介して調製される式（Ｉ）の置換インダゾール誘導体の合成方法を提供する。
本発明はまた、脱調節されたタンパク質キナーゼ活性、特にＰＬＫファミリーである、様々なイソ型のタンパク質キナーゼＣ、Ｍｅｔ、ＰＡＫ−４、ＰＡＫ−５、ＺＣ−１、ＳＴＬＫ−２、ＤＤＲ−２、オーロラ１、オーロラ２、Ｂｕｂ−１、Ｃｈｋ１、Ｃｈｋ２、ＨＥＲ２、ｒａｆ１、ＭＥＫ１、ＭＡＰＫ、ＥＧＦ−Ｒ、ＰＤＧＦ−Ｒ、ＦＧＦ−Ｒ、ＦＬＴ３、ＪＡＫ２、ＩＧＦ−Ｒ、ＡＬＫ、ＰＩ３Ｋ、ウナギのキナーゼ、Ｓｒｃ、Ａｂｌ、Ａｋｔ、ＭＡＰＫ、ＩＬＫ、ＭＫ−２、ＩＫＫ−２、Ｃｄｃ７、Ｎｅｋ、Ｃｄｋ／サイクリンキナーゼファミリー、より具体的にはＪＡＫ２、ＩＧＦ−１ＲおよびＡＬＫ活性、さらにより具体的にはＡＬＫ活性によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する疾患の治療方法であって、先に定義の式（Ｉ）によって表される有効量の置換インダゾール化合物を、それを必要としている哺乳動物に投与するステップを含む方法を提供する。
本発明の好ましい方法は、癌および細胞増殖性障害からなる群から選択される、タンパク質キナーゼ活性の調節異常によって引き起こされるおよび／またはそれに関連する疾患を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、癌腫、扁平上皮細胞癌、骨髄またはリンパ系の造血腫瘍、間葉由来の腫瘍、中枢および末梢神経系の腫瘍、黒色腫、精上皮腫、奇形腫、骨肉腫、色素性乾皮症、角化棘細胞腫、甲状腺濾胞性癌およびカポジ肉腫を含む特定の種類の癌を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、それに限定されるものではないが、乳癌、肺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜癌、胃癌、明細胞腎細胞癌、ブドウ膜黒色腫、多発性骨髄腫、横紋筋肉腫、ユーイング肉腫、カポジ肉腫および髄芽腫などの特定の種類の癌を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、ＡＬＫ＋未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、ならびに神経芽細胞腫、横紋筋肉腫、膠芽腫、炎症性筋線維芽腫瘍および黒色腫の数種、乳癌、ユーイング肉腫、網膜芽腫ならびに非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）などのＡＬＫ活性が役割を演じ得ると思われる他の適応症を治療することである。
本発明の別の好ましい方法は、それに限定されるものではないが、良性の前立腺肥大、家族性腺腫症ポリープ、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症および血管形成術もしくは外科手術後の再狭窄などの血管平滑筋増殖もしくは新生内膜形成を伴う状態、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性網膜症および新生児の網膜症および加齢に伴う黄斑変性症を含む網膜症、血管もしくは臓器移植後に生じ得るものなどの移植片血管疾患、末端肥大症および末端肥大症に続発する障害、ならびにＩＧＦ／ＩＧＦ−１Ｒシグナルが関与する、線維性肺疾患などの他の肥大状態、慢性もしくは急性酸化ストレスまたは酸素過剰誘発性組織損傷に関係する病理、ならびに高いＩＧＦレベルもしくはＩＧＦ−１Ｒ活性が関与する、肥満などの代謝性障害などの細胞増殖性障害を治療することである。
さらに本発明の方法はまた、腫瘍の血管新生および転移を阻害する。
さらなる好ましい一実施形態では、本発明の方法はさらに、放射線療法または化学療法レジメンを、少なくとも１つの細胞増殖抑制剤または細胞毒性剤と組み合わせて、それを必要としている哺乳動物に施すステップを含む。
さらに本発明は、ＡＬＫタンパク質を、有効量の式（Ｉ）の化合物と接触させるステップを含む、ＡＬＫタンパク質活性を阻害するためのインビトロ方法を提供する。
本発明はまた、式（Ｉ）の１つ以上の化合物またはそれらの薬学的に許容できる塩、および薬学的に許容できる賦形剤、担体または希釈剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を、放射線療法または化学療法の投与計画などの公知の抗癌治療と組み合わせ、細胞増殖抑制性または細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、成長抑制因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせて含む医薬組成物を提供する。
さらに本発明は、先に定義の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、またはその医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗癌治療において同時、別個または連続的に使用するための組合せの調製剤として含む製品またはキットを提供する。
さらに別の態様では、本発明は、医薬品として使用するための、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
さらに本発明は、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の、抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における使用を提供する。
最後に本発明は、癌の治療法において使用するための、先に定義の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、１つ以上の不斉中心を有することができ、したがって個々の光学異性体またはラセミ混合物として存在することができる。したがって、式（Ｉ）の化合物のあらゆる可能な異性体およびそれらの混合物は、本発明の範囲に含まれる。
哺乳動物における代謝に由来する式（Ｉ）の化合物の誘導体および式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容できる生物学的前駆体（その他にはプロドラッグと呼ばれる。）も、本発明の範囲に含まれる。
先のものに加えて、当業者に公知のように、式（Ｉ）の化合物のピラゾール環上の非置換窒素は、以下に示す通り溶液中で急速に平衡化して、互変異性体の混合物を形成する
Figure 0005580332
 （式中、ｎ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）。
したがって本発明では、ただ１つの互変異性体が式（Ｉ）の化合物に対して示される場合、別段の指定がない限り、他の互変異性体（Ｉａ）も本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する一般用語は、別段の指定がない限り、以下に説明する意味を有する。
「直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子からなる直鎖および分岐鎖基、例えばメチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等を含む飽和脂肪族炭化水素基を指す。アルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ７、ＣＯＲ７、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されているＣ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１から３個である。
「Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル」という用語は、３から６員の全て炭素の単環式環を指し、１つ以上の二重結合を含有することができるが、完全に共役したπ電子系を有していない。シクロアルキル基の例は、それに限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルおよびシクロヘキサジエニルである。シクロアルキル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている（ｓｕｓｔｉｔｕｔｅｄ）場合、置換基は、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ７、ＣＯＲ７、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から独立に選択される、好ましくは１つまたは２つの置換基であり、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。
「ヘテロシクリル」という用語は、３から７員の、飽和または部分的に不飽和の炭素環式環を指し、１つ以上の炭素原子は、窒素、酸素および硫黄などのヘテロ原子によって置換されている。ヘテロシクリル基の非限定的な例は、例えばオキシラニル、アジリジニル、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、ピラニル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、ピラゾリニル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリニル、チアゾリジニル、チアゾリニル、イソチアゾリニル、ジオキサニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、エキサメチレンイミニル、ホモピペラジニル等である。ヘテロシクリル基は、置換されていても置換されていなくてもよい。置換されている場合、その置換基は、好ましくは、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ７、ＣＯＲ７、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ４、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）からなる群から独立に選択される１個または２個の置換基である。
「アリール」という用語は、任意に単結合によって互いにさらに縮合または結合している、１から４環系を有する単環、二環または多環式炭化水素を指し、炭素環の少なくとも１つは、「芳香族」であり、「芳香族」という用語は、完全に共役したπ電子結合系を指す。かかるアリール基の非限定的な例は、フェニル、α−もしくはβ−ナフチルまたはビフェニル基である。
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環式環、一般にＮ、ＯおよびＳから選択される１から３個のヘテロ原子を有する５から７員の複素環を指し、ヘテロアリール環は、任意に、芳香族および非芳香族炭素環式環および複素環式環にさらに縮合または結合することができる。かかるヘテロアリール基の非限定的な例は、例えばピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、フェニル−ピロリル、フリル、フェニル−フリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、チエニル、ベンゾチエニル、イソインドリニル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、１，２，３−トリアゾリル、１−フェニル−１，２，３−トリアゾリル、２，３−ジヒドロインドリル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾチオフェニル；ベンゾピラニル、２，３−ジヒドロベンゾオキサジニル、２，３−ジヒドロキノキサリニル等である。
アリールおよびヘテロアリール基は、１つ以上の、好ましくは、ハロゲン、アルケニル、アルキニル、シアノ、ニトロ、ＮＨＣＯＲ７、ＣＯＲ７、ＮＲ４Ｒ５、ＮＲ４ＣＯＲ４、ＯＲ６、ＳＲ６、ＳＯＲ１０、ＳＯ２Ｒ１０、ＮＨＳＯＲ１０、ＮＨＳＯ２Ｒ１０、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｒ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキル、任意にさらに置換されている直鎖または分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリール（Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、先に定義の通りである。）から独立に選択される１、２または３個の置換基によって、任意に置換されていてもよい。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
「アルケニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を含有し、直鎖または分岐であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、それに限定されるものではないが、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、１−または２−ブテニル等が含まれる。
「アルキニル」という用語は、少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を含有し、直鎖または分岐であってよい脂肪族Ｃ２−Ｃ６炭化水素鎖を指す。代表例には、それに限定されるものではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−または２−ブチニル等が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の「薬学的に許容できる塩」という用語は、親化合物の生物学的効果および特性を保持しているような塩を指す。かかる塩には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、過塩素酸などの無機酸との酸付加塩、または酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、（Ｄ）もしくは（Ｌ）リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、安息香酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸、桂皮酸、マンデル酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸、マロン酸などの有機酸との付加塩；式（Ｉ）の化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばナトリウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属イオンまたはカルシウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類イオンによって置換されている、またはエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、Ｎ−メチルグルカミンなどの有機塩で配位されている場合に形成される塩等が含まれる。
好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立に、水素またはＣ１−Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が、独立に、水素、ハロゲンまたはヒドロキシである化合物である。
別の好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ｒ’およびＲ”が、それぞれ独立に、水素またはメチルであり、
Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が水素である化合物である。
より好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａｒが、式
Figure 0005580332
 （式中、Ｒａは（ＣＨ２）ｎ−ＡまたはＯ−Ｇ’であり、Ａ、Ｇ’およびｎは先に定義の通りであり、
Ｒｂは、先に定義の通りである。）
の基である化合物である。
別のより好ましいクラスの式（Ｉ）の化合物は、式中、
Ａｒが、式
Figure 0005580332
 （式中、Ｒａは（ＣＨ２）ｎ−Ａであり、Ａおよびｎは先に定義の通りである。）
の基である化合物である。
本発明の特定の化合物（ｃｐｄ．）を、以下に列挙する。
１．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
２．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
４．Ｎ−［５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
６．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
７．Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
９．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１０．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１１．Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１２．Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１３．Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１４．Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１５．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
１６．Ｎ−｛５−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１７．Ｎ−｛５−［（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
１８．２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
１９．Ｎ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
２２．Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２３．Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２４．Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２５．１Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド、
２６．Ｎ−［５−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２７．２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
２８．Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
２９．Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
３０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
３１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３５．４−［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
３６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３７．２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
３９．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド、
４０．３−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
４１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミド、
４２．３−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド、
４３．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
４４．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド、
４５．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４６．Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
４７．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
４８．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
４９．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
５０．Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５１．Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
５２．Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５３．Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５４．Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５５．Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５６．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５７．Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５８．Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
５９．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
６０．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ベンズアミド、
６１．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
６２．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド、
６３．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
６４．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−ニトロベンズアミド、
６５．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−ニトロベンズアミド、
６６．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
６７．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
６８．Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
６９．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
７０．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド、
７１．Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
７２．Ｎ−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
７３．４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フェノキシフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
７４．Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
７５．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
７６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
７７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
７８．２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
７９．Ｎ−｛５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
８０．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
８１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
８２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
８３．３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド、
８４．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩、
８５．２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
８６．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
８７．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ニトロベンズアミド、
８８．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロベンズアミド、
８９．３−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
９０．４−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
９１．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
９２．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
９３．Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
９４．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジルオキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−アミノ−ベンズアミド、
９５．Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−アミノ−ベンズアミドおよび
９６．４−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド。
本発明はまた、先に定義の通りの式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供し、該方法は、
ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は先に定義の通りである。）を、式（ＩＩ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、Ａｒは先に定義の通りであり、Ｙはヒドロキシを表し、またはハロゲンなどの適切な脱離基を表す）と縮合するステップ、必要に応じて、得られた先に定義の通りの式（Ｉ）の化合物を単一異性体に分離し、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望により薬学的に許容できる塩に変換するステップを含む。
本発明はさらに、先に定義の式（ＩＩＩ）の化合物が、以下の、
ａ）式（ＶＩ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）を、式（ＶＩＩ）のアルコール誘導体
Ａｒ’（ＣＲ’Ｒ”）ｎＯＨ（ＶＩＩ）
（式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’およびＲ”は、先に定義の通りである。）と縮合するステップ、
ｂ）得られた式（Ｖ）の化合物のニトロ基
Figure 0005580332
 （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）を還元するステップ、
ｃ）得られた式（ＩＶ）の化合物のシアノ基
Figure 0005580332
 （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）を、例えばＮａＮＯ２／ＨＣｌおよびＳｎＣｌ２などの適切な試薬系の存在下で還元して、先に定義の式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
に従って調製されることを特徴とする、先に定義の式（Ｉ）の化合物の調製方法を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の別の化合物に変換することができ、前記変換は、以下の反応の１つ以上によって実施される。
１）式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＯ２である。）を還元して、式（Ｉ）の化合物（式中、該置換基はＮＨ２である。）を得る反応、
２）式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）を、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のアシル化剤
Figure 0005580332
 （式中、Ｒ７およびＹは、先に定義の通りである。）と反応させることによってアシル化して、式（Ｉ）の化合物（式中、該置換基は、ＮＨＣＯＲ７またはＮＨＳＯ２Ｒ７残基であり、Ｒ７は、先に定義の通りである。）を得る反応、
３）式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはＮＨ２である。）を、還元剤の存在下で適切なアルデヒドまたはケトンと反応させて、式（Ｉ）の化合物（式中、該置換基はＮＲ４Ｒ５基であり、Ｒ４またはＲ５の一方は水素であり、他方は任意にさらに置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキル、Ｃ３−Ｃ６シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ２−Ｃ６アルキルまたはＲ８Ｏ−Ｃ２−Ｃ６アルキルであり、Ｒ８およびＲ９は、先に定義の通りである。）を得る反応、
４）様々なＡｒ’基を用いて、以下からなる多段階方法によって、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１である。）を式（Ｉ）の別の化合物に変換する反応：
４Ａ）式（Ｉ）の化合物を保護するステップ、
４Ｂ）得られた式（Ｘａ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りであり、ＰＧは、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルまたはトリフルオロアセチルなどの適切な保護基である。）を還元するステップ、
４Ｃ）得られた式（ＸＩ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、先に定義の通りである。）を、式（ＸＩＩ）の化合物
Ａｒ’（ＣＲ’Ｒ”）Ｗ（ＸＩＩ）
（式中、Ａｒ’、Ｒ’およびＲ”は、先に定義の通りであるが、Ａｒ’は、式（Ｘａ）のＡｒ’とは異なり、Ｗは、塩素、臭素もしくはヨウ素などのハロゲン原子、またはヒドロキシ基もしくはｐ−トルエンスルホナート、メタンスルホナートもしくはトリフルオロメタンスルホナートなどのスルホナートなどの適切な脱離基を表す）とカップリングさせるステップ、
４Ｄ）得られた式（Ｘ）の化合物
Figure 0005580332
 （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、先に定義の通りである。）から保護基を除去して、式（Ｉ）の化合物（式中、ｎは１であり、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、先に定義の通りであるが、Ａｒ’は、式（Ｘａ）のＡｒ’とは異なる。）を得るステップ。
先に記載の合成方法による式（Ｉ）の化合物の合成は、段階的に実施することができ、したがって各中間体は、その後の反応を実施する前に、例えばカラムクロマトグラフィーなどの標準の精製技術によって単離および精製される。あるいは、合成の連続の２つ以上のステップを、当技術分野で公知のいわゆる「ワンポット」手順で実施することができ、したがって２つ以上のステップから得られた化合物のみが単離および精製される。
報告されるスキーム１は、ｎ、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３が先の意味を有する式（Ｉ）の化合物の調製を示す。
Figure 0005580332
ステップｄ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の化合物を、縮合反応について当技術分野で広く知られている様々な方式および実験条件で、式（ＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる。好ましくは、Ｙがヒドロキシである式（ＩＩ）の化合物は、塩化チオニルまたは塩化オキサリルの存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、約−１０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で、Ｙが塩素であるその対応する塩化アシルに変換される。塩化アシルは、溶媒の蒸発によって単離され、ピリジン、トリエチルアミンまたはＮ−エチルジイソプロピルアミンなどの塩基の存在下、トルエン、ジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、約−４０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で、（ＩＩＩ）とさらに反応する。あるいは、式（ＩＩ）の化合物は、ヒドロキシベンゾトリアゾール、ジシクロヘキシルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノ）カルボジイミド塩酸塩などの活性化剤の存在下、式（ＩＩＩ）の化合物と反応する。好ましくは、この反応は、例えばテトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサンなどの適切な溶媒中、例えばピリジン、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどのプロトン捕捉剤の存在下、室温から還流までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。
ステップｃ）によれば、式（ＩＶ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換は、３−アミノインダゾールの調製について当技術分野で広く公知の様々な方式および実験条件で、例えば亜硝酸／塩化スズまたは亜硝酸／ヒドラジンを使用して達成され得る。好ましくはこの反応は、例えばテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド、アセトニトリル、水、メタノール、エタノールまたはｎ−ブタノールなどの適切な溶媒中、０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。
ステップｂ）によれば、式（Ｖ）の化合物の式（ＩＶ）の化合物への還元は、文献から周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、例えば、ジクロロメタン、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはその混合物などの適切な溶媒中、例えば水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下で、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン、またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒、または鉄もしくは亜鉛などの金属を用いた処理によって、塩酸などの無機酸の存在下で、または塩化スズ（ＩＩ）もしくはナトリウムハイドロサルファイトを用いた処理によって、テトラブチルアンモニウム塩化物の存在下で、０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。水素化触媒は、通常は金属であり、パラジウムであることが最も多く、これはそのまま使用することができ、または炭素上に担持することもできる。
ステップａ）によれば、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩ）の化合物の縮合は、芳香族の求核（ｎｕｃｌｅｏｆｉｌｉｃ）置換に関する従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン、トルエン、キシレンまたはその混合物などの適切な溶媒中、例えば、リチウムジイソプロピルアミド、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス（トリメチルシリル）アミド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウムまたはフッ化セシウムなどの適切な塩基の存在下で、−２０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。
変換１）によれば、式（Ｉ）の化合物（式中、Ａｒは置換アリールであり、置換基の１つはニトロである。）の式（Ｉ）の化合物（式中、該置換基はアミノである。）への還元は、文献から周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、例えば、メタノール、エタノール、水、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、酢酸またはその混合物などの適切な溶媒中、例えば、水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下で、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン、またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒、または鉄もしくは亜鉛などの金属を用いた処理によって、塩酸などの無機酸の存在下で、または塩化スズ（ＩＩ）もしくはナトリウムハイドロサルファイトを用いた処理によって、テトラブチルアンモニウム塩化物の存在下で、０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。水素化触媒は、通常は金属であり、パラジウムであることが最も多く、これはそのまま使用することができ、または炭素上に担持することができる。
変換２）によれば、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（ＩＩ）の化合物を、式（ＶＩＩＩ）または（ＩＸ）のアセチル化剤と反応させることによってアシル化して、該置換基がＮＨＣＯＲ７またはＮＨＳＯ２Ｒ７残基である式（Ｉ）の化合物を得ることは、文献で周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの変換は、ステップｄ）に報告されている条件と同様の条件で実施される。
変換３）によれば、適切なアルデヒドまたはケトンとの反応による、Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つがアミノである式（Ｉ）の化合物の還元的アミノ化は、還元的アルキル化の実施についての従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えばメタノール、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、例えば水素化ホウ素ナトリウム、テトラ−アルキルアンモニウム水素化ホウ素、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウムなどの適切な還元剤の存在下、例えば酢酸またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒の存在下、約０℃から還流までの温度で、約１時間から約９６時間の間で実施される。
変換４）、ステップ４Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物の保護は、窒素原子の保護について当技術分野で広く公知の様々な方式および実験条件で実施することができる。好ましくは、反応は、過剰のトリフルオロ酢酸無水物もしくはトリフルオロアセチル塩化物、クロロギ酸エチルもしくはクロロギ酸メチル、またはｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル無水物を用いた処理によって、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、トルエン、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中で実施される。一般に反応は、塩基条件下で、例えば１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン、ピリジン、トリエチルアミンの存在下で、０℃から約１１０℃までの温度において、約３０分から約９６時間の間で実施される。
変換４）、ステップ４Ｂ）によれば、式（Ｘ）の化合物の還元は、文献から周知の従来の方法に従って様々な方式で実施することができる。好ましくは、反応は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはその混合物などの適切な溶媒中、例えば水素および水素化触媒などの適切な還元剤の存在下で、またはシクロヘキセンもしくはシクロヘキサジエン、またはギ酸もしくはギ酸アンモニウムおよび水素化触媒を用いた処理によって、０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。水素化触媒は、通常は金属であり、パラジウムであることが最も多く、これはそのまま使用することができ、または炭素上に担持することもできる。
変換４）、ステップ４Ｃ）によれば、式（ＸＩ）の化合物と式（ＸＩＩ）の化合物の縮合は、Ｏ−アルキル化反応に関する従来の方法に従って、様々な方式で実施することができる。好ましくはこの反応は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメトキシエタンなどの適切な溶媒中、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムまたは炭酸セシウム、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下で、−７８℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。アルキル化剤は、通常はハロゲンまたはスルホナート誘導体であり、ほとんどの場合、脱離基はヨード、ブロモ、トリフラートまたはメシラートである。アルコール誘導体カップリング、すなわち光延反応に類似の反応に関する他の従来の方法を使用することができる。好ましくは、これらの反応は、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、ジメトキシエタン、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリルなどの適切な溶媒中、例えば、ジエチルアゾジカルボキシレート／トリフェニルホスフィンなどの適切なアゾジカルボキシレート／ホスフィン系の存在下で、−２０℃から還流までの温度において、約１時間から約９６時間の間で実施される。
変換４）、ステップ４Ｄ）によれば、式（Ｘ）の化合物の脱保護は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ベンジル、４−メトキシベンジル、２，４−ジメトキシベンジルおよびトリフェニルメチル保護基の選択的加水分解を可能にする従来の方法に従って実施することができる。好ましくはこの反応は、酸性条件下で、好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸またはメタンスルホン酸などの無機または有機酸の存在下で、ジクロロメタン、１，４−ジオキサン、メタノールまたはエタノールなどの低級アルコールなどの適切な溶媒中、室温から約８０℃までの温度において、１時間から４８時間の間で実施される。代替としてこの反応（ｒｅａｃｔｉｏｎｉｓ）は、例えば、水素および水素化触媒の存在下などの還元条件下、エタノール、メタノール、酢酸エチルまたはその混合物などの適切な溶媒中で実施される。触媒は、通常は金属であり、ほとんどの場合、例えば水酸化パラジウムまたはパラジウム黒などのパラジウム誘導体である。トリフルオロアセチル、エトキシカルボニルまたはメトキシカルボニル基などの保護基の加水分解は、周知の従来の方法に従って実施することができる。好ましくは、反応は、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機または無機塩基を用いた処理によって、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、トルエン、１，４−ジオキサン、メタノール、エタノール、水またはその混合物などの適切な溶媒中、室温から還流までの温度において、約３０分間から約９６時間の間で実施される。
式（ＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物が、アシル化反応を妨害し得る官能基を担持している場合、かかる基が反応を実施する前に保護されなければならないことは、当業者に公知である。特に、Ｒ６またはＲ４およびＲ５の少なくとも一方またはＲ８およびＲ９の少なくとも一方が水素である、一般式ＮＲ４Ｒ５、ＯＲ６、ＳＲ６、Ｒ８Ｒ９Ｎ−Ｃ１−Ｃ６アルキルまたはＲ８Ｏ−Ｃ１−Ｃ６アルキルの残基によって、式（ＩＩ）、式（ＶＩＩＩ）または式（ＩＸ）の化合物が置換されている場合、かかる基は、当技術分野で公知の通り保護することができる。かかる保護基は、その反応直後または合成過程の後半の段階で除去できることも、当業者には公知である。
Ａｒが置換アリールであり、置換基の１つが保護アミノ基である式（Ｉ）の化合物の脱保護は、アミノ基を脱保護する従来の方法に従って様々な方式で行うことができる。アミノ保護基に応じて、この反応は様々な方式で実施することができる。一態様では、かかる反応は、塩酸、硫酸もしくは過塩素酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸もしくはメタンスルホン酸などの有機酸を用いる処理によって、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、−２０℃から８０℃までの温度で、３０分から４８時間の間で実施することができる。別の態様では、かかる反応は、水酸化リチウムもしくは水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムまたは炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウムもしくは炭酸セシウムなどの無機塩基、またはトリエチルアミンもしくはＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基、または無水ヒドラジンもしくはヒドラジン水和物を用いる処理によって、水、メタノール、エタノール、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンまたはそれらの混合物などの適切な溶媒中、−２０℃から８０℃までの温度で、３０分から７２時間の間で実施することができる。
置換インダゾール誘導体は、例えば、Ｓｍｉｔｈ、Ｍｉｃｈａｅｌ−Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ：ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｍｉｃｈａｅｌ Ｂ．Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｊｅｒｒｙ Ｍａｒｃｈ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、２００１年に報告されている有機合成における標準の手順を使用して調製することができる。化学官能基の別の基への変換は、望ましくない副反応を回避するために、この官能基を含有する化合物の１つ以上の反応中心の保護を必要とし得ることが、当業者には公知である。かかる反応中心の保護およびその後の合成変換の最後における脱保護は、例えば、Ｇｒｅｅｎ、Ｔｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．ａｎｄ Ｗｕｔｓ、Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．−Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９９９年に記載の標準の手順に従って達成することができる。
式（Ｉ）の化合物が、１つ以上の不斉中心を含有する場合、前記化合物は、当業者に公知の手順によって、単一異性体に分離することができる。かかる手順は、キラル固定相を使用するクロマトグラフィーを含む標準のクロマトグラフィー技術または結晶化を含む。１つ以上の不斉中心を含有する化合物の一般的な分離方法は、例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ、Ｊｅａｎ；Ｃｏｌｌｅｔ、Ａｎｄｒｅ；Ｗｉｌｅｎ、Ｓａｍｕｅｌ Ｈ．、−Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃ．、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（ＮＹ）、１９８１年に報告されている。
式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準手順に従って、薬学的に許容できる塩に変換することもできる。あるいは、塩として得られる式（Ｉ）の化合物は、当業者に公知の標準の手順に従って、遊離塩基または遊離酸に変換することができる。
本発明の方法の出発材料、すなわち式（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、（ＶＩＩＩ）、（ＩＸ）および（ＸＩＩ）の化合物は市販されており、またはＢ．Ｍ．ＴｒｏｓｔおよびＩ．Ｆｌｅｍｉｎｇ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９９１年、Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ；Ａ．Ｒ．Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ、Ｏ．Ｍｅｔｈ−ＣｏｈｎおよびＣ．Ｗ．Ｒｅｅｓ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ、１９９５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｅｒｇａｍｏｎ；Ａ．Ｒ．ＫａｔｒｉｔｚｋｙおよびＲ．Ｊ．Ｋ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ ＩＩ、２００５年、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｅｒｇａｍｏｎなどの周知の方法を使用することによって調製することができる。式（ＩＩ）の化合物は、３から９の調製で記載の通り調製される。
薬理学
本明細書で使用する短文および省略は、以下の意味を有する。
Ｃｉ キュリー
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＩＤ 識別
ＫＤａ キロダルトン
ｍｉｃｒｏＣｉ マイクロキュリー
ｍｇ ミリグラム
ｍｉｃｒｏｇ マイクログラム
ｍＬ ミリリットル
ｍｉｃｒｏＬ マイクロリットル
Ｍ モル
ｍＭ ミリモル
ｍｉｃｒｏＭ マイクロモル
ｎＭ ナノモル
アッセイ
本発明の化合物を、以下に記載の通り生化学アッセイで試験した。
生化学アッセイで使用するためのＡＬＫ細胞質ドメインの調製
クローニングおよび発現
残基１０６０−１６２０（アミノ酸残基の数は、Ｇｅｎｂａｎｋ ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号ＮＰ００４２９５．２を参照）に相当するＡＬＫ細胞質ドメインを、ヒト精巣ｃＤＮＡライブラリーからＰＣＲ増幅させた。
増幅は、フォワードオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＡＡＧＴＴＴＧＴＡＣＡＡＡＡＡＡＧＣＡＧＧＣＴＴＡＣＴＧＧＡＡＧＴＴＣＴＧＴＴＣＣＡＧＧＧＧＣＣＣＣＧＣＣＧＧＡＡＧＣＡＣＣＡＧＧＡＧＣＴＧ−３’［配列番号：１］およびリバースオリゴヌクレオチド：５’ＧＧＧＧＡＣＣＡＣＴＴＴＧＴＡＣＡＡＧＡＡＡＧＣＴＧＧＧＴＴＴＣＡＧＧＧＣＣＣＡＧＧＣＴＧＧＴＴＣＡＴＧＣＴＡＴＴ−３’［配列番号：２］を使用して実施した。
オリゴヌクレオチドは、クローニング目的でＧａｔｅｗａｙ技術（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を使用するクローニングに適したａｔｔＢが隣接したＰＣＲ産物を得るためにａｔｔＢ部位を含んでいた。さらにフォワードプライマーは、精製目的でＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎ開裂部位（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）を含んでいた。得られたＰＣＲ産物を、バキュロウイルス発現ベクターｐＶＬ１３９３（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）Ｇａｔｅｗａｙ改変型においてクローン化した。発現および精製目的で、ＧＳＴタグをＮ末端においてＡＬＫ細胞質ドメインに付加した。クローニングは、Ｇａｔｅｗａｙマニュアル（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に記載のプロトコルに従って実施した。
バキュロウイルスは、ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（登録商標）トランフェクションキット（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）を使用して、Ｓｆ９昆虫細胞に発現ベクターおよびウイルスＤＮＡをコトランスフェクションすることによって発生させた。
ウイルス上清を５日後に回収し、３回の増幅にかけて、ウイルス価を増大した。
組換えタンパク質は、２７℃で振とうしながら、細胞１×１０６個／ｍＬの密度のＳｆ２１昆虫細胞に、細胞数十億個当たりウイルス上清３０ｍＬを感染させることによって生成した。感染の４８時間後に細胞を回収し、ペレット化し、−８０℃で冷凍した。
タンパク質精製
細胞を、溶解バッファー（トリス−ＨＣｌ５０ｍＭ ｐＨ８、ＮａＣｌ１５０ｍＭ、ＣＨＡＰＳ０．２％、ＤＴＴ２０ｍＭ、グリセロール２０％、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ」プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）、Ｎａ３ＶＯ４１ｍＭに再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザー（Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ イタリア）を用いた液体押出によって溶解した。溶菌液を２００００ｇで３０分間遠心分離にかけることによって透明にし、グルタチオンセファロース４Ｂ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに入れた。
広範に洗浄した後、組換えタンパク質を、１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ８、１０％グリセロール中１０ｍＭのグルタチオンで溶出した。
アフィニティー精製したＧＳＴ−ＡＬＫを、ヘパリンセファロース（商標）ＦＦ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）カラムに入れ、５０ｍＭのＮａＣｌ、２５ｍＭのトリス ｐＨ７．５、２ｍＭのＤＴＴ、２０％グリセロールで溶出した。
溶出した画分をプールし、１５０ｍＭのＮａＣｌ、５０ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、２ｍＭのＤＴＴ、２０％グリセロールに対して透析した。
精製したタンパク質を、生化学アッセイでそれを使用する前に−８０℃で保存した。
ＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤の生化学アッセイ
ＡＬＫ酵素には、反応速度を線形化するための事前活性化が必要である。
ｉ．ＡＬＫのキナーゼバッファー（ＫＢ）
キナーゼバッファーは、１ｍＭのＭｎＣｌ２、５ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５から構成した。３×ＫＢは、ＫＢと同じ組成およびｐＨのバッファーであるが、各成分の濃度は３倍である。
ｉｉ．アッセイ条件
キナーゼアッセイは、８μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび２μＭのＭＢＰの存在下、最終酵素濃度２０ｎＭで実施した。ＭＰＢは、米国ミズーリ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから購入した。
ＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤に関する細胞系アッセイ
Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２未分化大細胞リンパ腫細胞系におけるＡＬＫおよびＳＴＡＴ３リン酸化のウェスタンブロット分析
Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２細胞（ＤＳＭＺ、Ｂｒａｕｎｓｃｈｗｉｅｇｈ、ドイツ）を、６ウェル組織培養プレートに、ＲＰＭＩ−１６４０培地＋２ｍＭグルタミン＋１０％から１５％までのＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、イタリア）中、細胞５×１０５個／ｍＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％で終夜温置した。この温置の後、細胞を３７℃で２時間、所望の濃度の化合物で処理した。細胞を、２４８×ｇで５分間遠心分離にかけることによって収集し、冷却ＰＢＳで洗浄し、再度２４８×ｇで５分間遠心分離にかけ、次いで１００ｍＭのトリス−ＨＣｌ ｐＨ７．４、２％ＳＤＳ、１ｍＭのＮａ３ＶＯ４、プロテアーゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］、ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０＋番号Ｐ５７２６］）に溶解した。短時間、超音波処理した後、細胞溶菌液を、室温において１０，０００×ｇで２０分間遠心分離にかけることによって透明にし、透明にした溶解物であるタンパク質２０μｇ／レーンを、ＭＯＰＳランニングバッファーを用いてＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ４−１２％、１０−レーン、ビス−トリスゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動させ、次いでＭｉｎｉ ＰＲＯＴＥＡＮ ＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用してＨｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ）上に移した。移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋５％無脂肪乾燥乳［番号１７０６４０４、Ｂｉｏ−ｒａｄ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ］＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０）中、１時間温置し、リン酸化ＡＬＫの検出（ｄｅｃｔｅｃｔｉｏｎ）のための１／５００抗ホスホ−ＡＬＫ Ｔｙｒ １６０４抗体（製品番号３３４１、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー）、または全てのＡＬＫの検出のための１／５００マウス抗ＡＬＫ抗体（製品番号３５−４３００、Ｚｙｍｅｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州サウスサンフランシスコ）、またはリン酸化ＳＴＡＴ３の検出のための１／５００マウス抗ホスホＳＴＡＴ３ Ｔｙｒ７０５抗体（製品番号６１２３５７、ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ）、または全てのＳＴＡＴ３の検出のための１／１０００マウス抗ＳＴＡＴ３抗体（製品番号６１０１９０ ＢＤ Ｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、カナダ）を含有するＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０中、終夜４℃でプローブした。
全ての場合において、次いでＴＢＳ＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０を数回変更してフィルターを２０分間洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼ複合化抗ラビットまたはマウスＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品番号ＮＡ９３４）１／１００００希釈を含有するＴＢＳ＋５％無脂肪乾燥乳＋０．１％Ｔｗｅｅｎ ２０で１時間温置し、次いで再度洗浄し、ＥＣＬ化学発光検出系（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して、製造業者の推薦に従って発光させた。別段指定されない限り、使用した試薬は米国ミズーリ州セントルイスＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のものとした。
ＡＬＫキナーゼ活性の阻害剤に関するインビトロ細胞増殖アッセイ
ヒトＡＬＣＬ細胞系Ｋａｒｐａｓ−２９９、ＳＲ−７８６およびＳＵＰ−Ｍ２を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウェルズリー）において、ＲＰＭＩ−１６４０培地＋２ｍＭグルタミン＋１０％から１５％までのＦＣＳ（ＥｕｒｏＣｌｏｎｅ、イタリア）、（１００μＬ／ウェル）中細胞１×１０５個／ｍＬで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％に維持した。翌日、プレートをＤＭＳＯ（最終ＤＭＳＯ濃度：０．１％）中１０ｍＭ原液で出発して、適切な希釈の化合物で二重に処理した。８つの未処理の対照ウェルが各プレートに含まれていた。処理の７２時間後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏアッセイ（Ｐｒｏｍｅｇａ、米国ウィスコンシン州マディソン）５０μＬを各ウェルに添加し、撹拌した後、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ検出器（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、米国マサチューセッツ州ウェルズリー）を使用して発光シグナルを測定する。
ＩＣ５０値は、ＬＳＷ／データ分析によって、Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ ＥｘｃｅｌＳ字型曲線フィッティングを使用して算出した。
ＪＡＫ２キナーゼ活性の阻害剤に関する生化学アッセイ
一般原理−特定のＪＡＫ２ペプチド基質（ｓｕｂｔｒａｔｅ）を、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰの存在下で、ＪＡＫ２キナーゼによってトランスリン酸化する。リン酸化反応の最後に、冷却した放射性のＡＴＰの９８％を過剰のｄｏｗｅｘイオン交換樹脂によって捕捉すると、最終的には重力によって反応プレートの底部に沈降する。その後上清を取り出し、計数用プレートに移し、次いでβ計数によって評価する。
Ｄｏｗｅｘ樹脂の調製−湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注によって調製されたＤＯＷＥＸ樹脂１×８、２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）５００ｇを秤量し、１５０ｍＭギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈する。樹脂を終夜沈降させ、次いで上清を廃棄する。数日間にわたり前述の通り３回洗浄した後、樹脂を沈降させ、１５０ｍＭギ酸ナトリウムバッファー２体積（樹脂体積に対して）を添加する。
酵素−アッセイは、市販のＪＡＫ２キナーゼドメイン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、オレゴン州ユージーン）を使用して実施した。ＪＡＫ２キナーゼドメインによって、事前のリン酸化なしに線形速度が示された。
ＪＡＫ２キナーゼバッファー（ＫＢ）−キナーゼバッファーは、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、２．５ｍＭのＤＴＴ、１０μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．５から構成した。３×ＫＢは、ＫＢと同じ組成およびｐＨのバッファーであるが、各成分の濃度は３倍である。
アッセイ条件−ＪＡＫ２キナーゼアッセイを、６０μＭのＡＴＰ、３ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび６４μＭの基質Ｊａｋｔｉｄｅ（アミノ酸配列：ＬＰＬＤＫＤＹＹＶＶＲＥＰＧＱ）の存在下で、１ｎＭの酵素の最終濃度で実施した。Ｊａｋｔｉｄｅは、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ（カリフォルニア州サニーベール）から購入した。
化合物希釈−ＩＣ５０の決定のために、試験化合物を１００％ＤＭＳＯ中１ｍＭ溶液として得、それを９６ウェルプレートに分配する。次いで化合物を、マイクロタイタープレートの第１カラム（Ａ１からＧ１）に、１００μｌ／ウェルで播く。
連続希釈用の自動化ステーション（Ｂｉｏｍｅｋ ＦＸ、Ｂｅｃｋｍａｎ）を使用して、カラムのラインＡ１からＡ１０までおよび全ての化合物について、１００％ＤＭＳＯ中１：３希釈を生成する。さらに、娘プレートの４−５コピーを、この第１セットの１００％ＤＭＳＯ希釈プレート５μＬを３８４ディープウェルプレートに再編成することによって調製する。試験化合物の連続希釈を含むこれらのプレートの１つを、実験当日に解凍し、水により３×濃度で再構成し、ＩＣ５０を決定するアッセイで使用することになる。標準の実験では、全ての化合物の最高濃度（３×）は３０μＭであり、最低濃度は１．５ｎＭである。
各３８４ウェルプレートは、Ｚ’およびバックグラウンドに対するシグナルの評価のために、少なくとも１つの曲線の標準の阻害剤であるスタウロスポリンおよび参照ウェル（全ての酵素活性対酵素活性なし）を含有することになる。
アッセイスキーム−３８４ウェルのＶ字底プレート（試験プレート）を、化合物希釈物（３×）５μｌで調製し、次いで酵素ミックス（３×）のための１つのリザーバーと、ＡＴＰミックス（３×）のためのもう１つのリザーバーが一緒になったＰｌａｔｅＴｒａｋ １２自動化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；この機械は、アッセイを開始するための１つの３８４チップピペットヘッドと、樹脂を分注するための１つの９６チップヘッドを有する。）上に置く。
実施を開始する際に、この機械によってＡＴＰミックス５μｌを吸引し、チップ内に空隙を作り（３μｌ）、ＪＡＫ２ミックス５μｌを吸引する。その後、機械自体が行うプレートへの分注と３サイクルの混合によって、キナーゼ反応が開始する。この時点で、全ての試薬について正確な濃度を復元する。
機械によって、プレートを室温で６０分間温置し、次いでｄｏｗｅｘ樹脂懸濁液６０μｌを反応物ミックスにピペットで入れることによって反応を停止させる。チップの詰まりを回避するために、広い口径のチップを使用して樹脂懸濁液を分注する。樹脂を添加した直後、３サイクルの混合を行う。
全てのプレートを停止させた後、今度は普通のチップを使用して別の混合サイクルを実施する。次いで、ＡＴＰの捕捉を最大化するために、プレートを約１時間休ませる。この時点で上清２７μｌを、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）５０μｌを入れた３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ）に移す。オービタルシェーカーに５分かけた後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ放射活性カウンターで読み取る。
データフィッティング−データを、内部特注型のＳＷパッケージ「Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」によって分析し、これによって第２のアッセイ／的中率の確認（ｈｉｔ ｃｏｎｆｉｒｍａｔｉｏｎ）ルーチンにおいてＩＣ５０を決定するための１０点希釈曲線のＳ字フィッティングを提供する。
生化学アッセイにおいて使用するためのＩＧＦ−１Ｒの調製
クローニングおよび発現
ヒトｃＤＮＡを、キナーゼドメイン全体を含むＩＧＦ−１Ｒ（前駆体タンパク質のアミノ酸残基９６０−１３６７；ＮＣＢＩ Ｅｎｔｒｅｚ Ｐｒｏｔｅｉｎ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ番号Ｐ０８０６９参照）の予測される細胞質部分のポリメラーゼ鎖反応（ＰＣＲ）による増幅用の鋳型として使用した。ＰＣＲを、順方向プライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＡＧＡＡＡＧＡＧＡＡＡＴＡＡＣＡＧＣＡＧＧＣＴＧ−３’［配列番号：３］および逆方向プライマー配列５’−ＣＴＣＧＧＡＴＣＣＴＣＡＧＣＡＧＧＴＣＧＡＡＧＡＣＴＧＧＧＧＣＡＧＣＧＧ−３’［配列番号：４］を使用して実施した。
その後のクローニングステップを容易にするために、両方のプライマーは、ＢａｍＨＩ制限エンドヌクレアーゼ部位配列を含む。このＰＣＲ産物を、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質をコードする配列のｐＶＬ１３９２多重クローニング部位、ＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎプロテアーゼ開裂部位およびｐＧｅｘ−６Ｐプラスミド由来の部分ＭＣＳカセット（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＢｉｏＳｃｉｅｎｃｅｓ）に挿入することによって事前に改変したバキュロウイルス発現系、ｐＶＬ１３９２（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）の導入用ベクターにＢａｍＨＩ付着末端を使用してインフレームクローニングした。先に記載のＰＣＲ産物であるＩＧＦ−１Ｒを、改変したｐＶＬ１３９２ベクターのｐＧｅｘ−６Ｐ由来のＢａｍＨＩ部位に挿入することによって、ヒトＩＧＦ−１Ｒ細胞質性ドメインと融合したｐＧＥＸ−６Ｐ ＧＳＴタンパク質およびＰｒｅＳｃｉｓｓｉｏｎペプチドに対応するオープンリーディングフレームが得られる。融合タンパク質を得るために、Ｓｆ２１昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）に、バキュロウイルス取扱い説明書（Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）に記載の通り、精製したプラスミド２μｇおよびウイルスＤＮＡ（ＢａｃｕｌｏＧｏｌｄ（商標）Ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ、Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１μｇをコトランスフェクトする。ウイルスの第１増幅は、培地（ＴＮＭ−ＦＨ Ｇｒａｃｅ’ｓ培地−Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ）１２ｍＬ中、単層培養物において６×１０６個のＳｆ２１に対してコトランスフェクトしたウイルス６００μＬを使用して実施する。３日後に培地を収集し、遠心分離にかけ、滅菌管に移す。第２増幅は、同じ方法を用いて、培地４０ｍＬで希釈した３×１０７個の細胞に対して２ｍＬを使用して準備する。ウイルスの第３増幅については、培地４０ｍＬで希釈した３×１０７個の細胞につき、第２増幅からの上清１ｍＬを使用する。
タンパク質の発現を、ウイルス１４ｍＬ／昆虫細胞１×１０９個（ＭＯＩ＝１．５）に感染させたＨ５昆虫細胞中、２７℃で振とうしながら６５時間実施する。細胞を、１２００×ｇで１０分間遠心分離にかけることによって回収する。
タンパク質精製
細胞を、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）、２０ｍＭのジチオスレイトール（ＤＴＴ）、０．２％のＣＨＡＰＳ、２０％のグリセロール、１ｍＭのＯＶＡ、「Ｃｏｍｐｌｅｔｅ」プロテアーゼ阻害剤カクテル（１錠／バッファー５０ｍＬ；Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ、イタリアミラノ）に再懸濁し、Ｇａｕｌｉｎホモジナイザー（Ｎｉｒｏ Ｓｏａｖｉ、イタリア）を用いて液体押出によって溶解した。溶解物を１４０００×ｇで４５分間遠心分離にかけ、Ｇｌｕｔａｔｈｉｏｎｅ Ｓｅｐｈａｒｏｓｅ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）１０ｍＬを入れたカラムに上清を入れた。このカラムを、まず５カラム体積についてＰＢＳバッファーで洗浄し、次いで５カラム体積について１００ｍＭトリス ｐＨ８．０、２０％グリセロールで洗浄し、最後に１００ｍＭトリス ｐＨ８．０、２０％グリセロール中１０ｍＭグルタチオンで溶出した。各画分１０ｍＬを収集し、タンパク質に富んだ画分をプールした。一般に、融合タンパク質２０ｍｇを細胞１×１０９個から回収したが、これはＳＤＳ−ＰＡＧＥに次いでＣｏｏｍａｓｓｉｅ染色によって判断して、一般に８５％を超える純度であった。精製したタンパク質を、生化学アッセイでそれを使用する前に−８０℃で保存した。
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害剤に関する生化学アッセイ
推定上のキナーゼ阻害剤の阻害活性および選択化合物の効力を、トランスリン酸化アッセイを使用して決定した。
特異的基質を、適切なバッファー条件下、３３Ｐ−γ−ＡＴＰでトレースしたＡＴＰ（γリン酸が標識化されている、Ｒｅｄｉｖｕｅ（登録商標）Ｃｏｄｅ Ｎｕｍｂｅｒ ＡＨ９９６８、１０００−３０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ、Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国ニュージャージー州Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ）、最適な共因子および試験化合物の存在下、キナーゼで温置した。
リン酸化反応の最後に、９８％を超える冷却した放射性ＡＴＰを、過剰のＤｏｗｅｘイオン交換樹脂によって捕捉した。樹脂を重力によって反応ウェルの底に沈降させた。その後、基質ペプチドを含有する上清を取り出し、計数用プレートに移し、放射能（ペプチドに組み込まれたリン酸に相当する。）をβ計数によって評価した。
試薬／アッセイ条件
ｉ．Ｄｏｗｅｘ樹脂の調製
湿潤樹脂（ＳＩＧＭＡ、特注によって調製したＤＯＷＥＸ樹脂１×８ ２００−４００メッシュ、２．５Ｋｇ）５００ｇを秤量し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウム、ｐＨ３．００で２Ｌに希釈した。
樹脂を数時間沈降させ、次いで上清を廃棄した。この洗浄手順を、２日かけて３回反復した。最後に樹脂を沈降させ、上清を廃棄し、１５０ｍＭのギ酸ナトリウムバッファー２体積（樹脂体積に対して）を添加した。最終ｐＨは約３．０であった。洗浄した樹脂を使用前に４℃に維持し、１週間以上安定にした。
ｉｉ．キナーゼバッファー（ＫＢ）
キナーゼバッファーは、３ｍＭのＭｎＣｌ２、１ｍＭのＤＴＴ、３μＭのＮａ３ＶＯ４および０．２ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含有する５０ｍＭのＨＥＰＥＳ ｐＨ７．９から構成した。３×ＫＢは、ＫＢと同じ組成およびｐＨのバッファーであるが、各成分の濃度は３倍である。
ｉｉｉ．酵素の事前活性化および３×酵素ミックスの調製
キナーゼ阻害アッセイを開始する前に、ＩＧＦ−１Ｒを事前にリン酸化して、反応速度を線形化した。これを達成するために、所望の総量の酵素を、１００μＭのＡＴＰを含有するＫＢ中、３６０ｎＭの酵素濃度で調製し、この調製物を２８℃で３０分間温置した。この事前活性化酵素を３×ＫＢで２０倍に希釈することによって、３×酵素ミックスを得た。
ｉｖ．アッセイ条件
キナーゼアッセイを、６μＭのＡＴＰ、１ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰおよび１０μＭの基質、以下の配列：ＫＫＫＳＰＧＥＹＶＮＩＥＦＧＧＧＧＧＫ−ビオチンのカルボキシ末端ビオチン化ペプチドの存在下、６ｎＭの最終酵素濃度で実施した。ペプチドを、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｅｐｔｉｄｅ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｉｎｃ．（米国カリフォルニア州サニーベール）製の、９５％を超えるペプチド純度のバッチとして得た。
自動化Ｄｏｗｅｘアッセイ
試験反応は、
ａ）３×酵素ミックス（３×キナーゼバッファー中１８ｎＭの事前活性化酵素）７μＬ／ウェル、
ｂ）３×基質／ＡＴＰミックス（再蒸留水（ｄｄＨ２Ｏ）中３０μＭの基質、１８μＭのＡＴＰ、３ｎＭの３３Ｐ−γ−ＡＴＰ７μＬ／ウェル、
ｃ）ｄｄＨ２Ｏ−３％ＤＭＳＯで希釈した３×試験化合物７μＬ／ウェル
からなる最終総体積２１μＬで実施した。
化合物の希釈およびアッセイスキームを以下に報告する。
ｉ．化合物の希釈
１００％ＤＭＳＯ中試験化合物の１０ｍＭ原液を、９６ウェルの１２×８形式のマイクロタイタープレートに分注した。
阻害割合（％）の研究のために、１ｍＭ、１００μＭおよび１０μＭの希釈プレートを１００％ＤＭＳＯで調製し、次いでｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中、３×最終濃度（３０、３および０．３μＭ）に希釈した。Ｍｕｌｔｉｍｅｋ ９６（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ、Ｉｎｃ．４３００ Ｎ．Ｈａｒｂｏｒ Ｂｏｕｌｅｖａｒｄ、Ｐ．Ｏ．Ｂｏｘ ３１００ Ｆｕｌｌｅｒｔｏｎ、ＣＡ９２８３４−３１００、米国）を使用して、化合物をピペットで試験プレートに入れた。
ＩＣ５０の決定のために、３％ＤＭＳＯ中３０μＭ化合物の出発溶液を、１ｍＭ／１００％ＤＭＳＯ原液から得た。これらの３０μＭの出発溶液を使用し、ｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中さらなる９組の１／３希釈物を生成して、３×最終アッセイ濃度の１０点希釈曲線を生成した。一連の希釈は、Ｂｉｏｍｅｋ ２０００（Ｂｅｃｋｍａｎ Ｃｏｕｌｔｅｒ）系を使用して９６ウェルプレート中で実施した。１プレート当たり７つの化合物の希釈曲線を準備し、各プレートは１０点希釈曲線のスタウロスポリン、ならびにいくつかの陰性および陽性対照ウェルも含んでいた。
ｉｉ．アッセイスキーム
ｄｄＨ２Ｏ、３％ＤＭＳＯ中各試験化合物の希釈物（または対照）７μＬを、３８４ウェルのＶ底アッセイプレートの各ウェル内にピペットで入れ、次いでそれを、十分な３×酵素ミックスおよび３×ＡＴＰミックス（３×）を入れたリザーバーを用いて準備した、アッセイを開始するための３８４−チップのピペットヘッド１個と、樹脂を分注するための９６−チップヘッド１個）を備えたＰｌａｔｅＴｒａｋ １２自動化ステーション（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ、４５ Ｗｉｌｌｉａｍ Ｓｔｒｅｅｔ Ｗｅｌｌｅｓｌｅｙ、ＭＡ０２４８１−４０７８、米国）に移して、アッセイの実施を完了した。
アッセイの開始において、液体処理系によってＡＴＰミックス７μＬを吸引し、チップ内に空隙を作り（５μｌ）、次いで３×酵素ミックス７μＬを吸引する。反応を開始するために、チップの内容物を、試験化合物（３×所望の最終濃度）７μＬを既に入れた試験ウェルに分注し、その後３サイクル混合して、全反応成分について所望の最終濃度を復元した。
プレートを室温で６０分間温置し、次いでＤｏｗｅｘ樹脂懸濁液７０μＬを反応ミックスにピペットで入れ、その後３サイクル混合することによって反応を停止した。反応を停止した後、ＡＴＰの捕捉を最大化するために、プレートを１時間休ませた。この時点で上清２０μＬを、各ウェルから、Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ４０（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）７０μＬ／ウェルを入れた３８４−Ｏｐｔｉｐｌａｔｅｓ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）のウェルに移し、オービタルシェーカーに５分間かけた後、プレートをＰｅｒｋｉｎ−Ｅｌｍｅｒ Ｔｏｐ Ｃｏｕｎｔ放射能カウンターで読み取った。
ｉｉｉ．データ分析
データは、「Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ」ソフトウェアパッケージ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ ＭＤＬ、サンリアンドロ、ＣＡ９４５７７）の特注型を使用して分析した。単一化合物の各濃度について、一般に、阻害活性を化合物の存在下で得られた阻害割合（％）として表し、阻害剤を排除した場合に得られる酵素の全活性と比較した。
所望の阻害を示す化合物をさらに分析して、ＩＣ５０の計算を介して阻害剤の効力を研究した。この場合、阻害剤の一連の希釈物を使用して得た阻害データを、以下の等式を使用して、非線形回帰によってフィットした。
Figure 0005580332
 式中、ｖｂは基準速度であり、ｖは観測された反応速度であり、ｖ０は阻害剤がない状態での速度であり、［Ｉ］は阻害剤の濃度である。
ＩＧＦ−１Ｒキナーゼ活性の阻害剤に関する細胞系アッセイ
ＭＣＦ−７ヒト乳癌細胞におけるＩＧＦ−１での刺激後の受容体リン酸化のウェスタンブロット分析
ＭＣＦ−７細胞（ＡＴＣＣ番号ＨＴＢ−２２）を、１２ウェルの細胞培養プレートにおいて、Ｅ−ＭＥＭ培地（ＭＥＭ＋Ｅａｒｌｅ’ｓ ＢＳＳ＋２ｍＭグルタミン＋０．１ｍＭ非必須アミノ酸）＋１０％ＦＣＳ中、細胞２×１０５個／ウェルで播種し、３７℃、５％ＣＯ２、相対湿度１００％で終夜温置した。次いで、Ｅ−ＭＥＭ＋１０％ＦＣＳをＥ−ＭＥＭ＋０．１％ＢＳＡで置き換えることによって細胞を飢餓状態にし、終夜温置した。この温置の後、ウェルを３７℃において１時間、所望の濃度の化合物で処理し、次いで３７℃において１０分間、１０ｎＭ組換えヒトＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、米国カリフォルニア州カールスバッド）で刺激した。次いで細胞をＰＢＳで洗浄し、１００μＬ／ウェルの細胞溶解バッファー（Ｍ−ＰＥＲ哺乳動物タンパク質抽出試薬［製品番号７８５０１、Ｐｉｅｒｃｅ、米国イリノイ州ロックフォード］＋１０ｍＭのＥＤＴＡ＋プロテアーゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ８３４０］＋ホスファターゼ阻害剤カクテル［Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号Ｐ２８５０＋番号Ｐ５７２６］）に溶解した。細胞溶解物を、１０，０００×ｇで５分間遠心分離にかけることによって透明にし、透明化した溶解物であるタンパク質１０μｇ／レーンを、ＭＯＰＳランニングバッファーと共にＮｕＰＡＧＥゲル（ＮｕＰＡＧＥ ４−１２％ １０レーン ビス−トリスゲル、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で泳動させ、次いでＭｉｎｉ ＰＲＯＴＥＡＮ ＩＩチャンバー（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）を使用して、Ｈｙｂｏｎｄ−ＥＣＬニトロセルロースフィルター（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ）上に移した。移したタンパク質を担持するフィルターを、ブロッキングバッファー（ＴＢＳ＋５％ＢＳＡ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ ２０）中で１時間温置し、１／１０００ラビット抗ホスホＩＧＦ−１Ｒ Ｔｙｒ１１３１／ＩｎｓＲ Ｔｙｒ １１４６抗体（製品番号３０２１、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー）を含有する同じバッファー中で２時間プローブして、リン酸化ＩＧＦ−１Ｒを検出し、またはラビットＩＧＦ−Ｉｒβ（Ｈ−６０）抗体（製品番号ｓｃ−９０３８、Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ．Ｉｎｃ．、米国カリフォルニア州サンタクルス）の１／１０００希釈で、全てのＩＧＦ−１Ｒβ鎖を検出した。次いで、いずれの場合もＴＢＳ＋０．１５％Ｔｗｅｅｎ ２０を数回変更してフィルターを３０分間洗浄し、セイヨウワサビペルオキシダーゼに結合した抗ラビットＩｇＧ（Ａｍｅｒｓｈａｍ、製品番号ＮＡ９３４）の１／５０００希釈を含有する洗浄バッファー中で１時間温置し、次いで再度洗浄し、製造者の推奨に従って、ＥＣＬ化学発光系（Ａｍｅｒｓｈａｍ）を使用して発光させた。別段の指定がない限り、使用した試薬は、米国マサチューセッツ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ製のものとした。
プライマリーヒト線維芽細胞における成長因子誘発性Ｓ６リボソームタンパク質リン酸化
正常なヒト皮膚線維芽細胞（ＮＨＤＦ）の成長因子刺激に応答するＳ６リボソームタンパク質のリン酸化を使用して、細胞内のＩＧＦ−１誘発性シグナル伝達の阻害における化合物の効力ならびにＥＧＦおよびＰＤＧＦ刺激に対する選択性を評価した。ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ（Ｈｅｉｄｅｌｂｅｒｇ、ドイツ）から得たＮＨＤＦ細胞を、線維芽細胞増殖用完全培地（ＰｒｏｍｏＣｅｌｌ）中、５％ＣＯ２の湿気雰囲気下で３７℃に維持した。アッセイのために、３８４−ウェル組織培養プレート（透明平底の黒色プレート；Ｍａｔｒｉｘ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．、米国ニューハンプシャー州ハドソン）において、０．１％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）を含有する無血清培地中、細胞５０００個／ウェルの密度で播種し、５日間温置した。飢餓細胞を所望の用量の化合物で１時間処理し、次いで１０ｎＭのＩＧＦ−１（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃｏｒｐ．、米国カリフォルニア州）、１０ｎＭのＥＧＦ（Ｇｉｂｃｏ ＢＲＬ、米国）または１ｎＭのＰＤＧＦ−Ｂ／Ｂ（Ｒｏｃｈｅ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ ＧｍｂＨ、ドイツ）でさらに２時間刺激した。次いで細胞を、室温で２０分間、ＰＢＳ／３．７％パラホルムアルデヒド中で固定し、ＰＢＳで２回洗浄し、ＰＢＳ／０．３％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ−１００で１５分間透過処理した。次いでウェルを、ＰＢＳ／１％無脂肪乾燥乳（Ｂｉｏ−Ｒａｄ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、米国カリフォルニア州ハーキュリーズ）で１時間飽和させ、次いでＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ ２０中１／２００希釈において、３７℃で１時間、抗ホスホＳ６（Ｓｅｒ２３５／２３６）抗体（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、米国マサチューセッツ州ベバリー、カタログ番号２２１１）でプローブした。次いでウェルをＰＢＳで２回洗浄し、３７℃で１時間、ＰＢＳ／１％乳／０．３％Ｔｗｅｅｎ ２０＋１μｇ／ｍＬのＤＡＰＩ（４，６−ジアミジノ−２−フェニルインドール）＋１／５００ヤギ抗ラビットＣｙ５（登録商標）結合二次抗体（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、英国バッキンガムシャー州Ｌｉｔｔｌｅ Ｃｈａｌｆｏｎｔ）で温置した。次いでウェルをＰＢＳで２回洗浄し、免疫蛍光分析のために、各ウェルにＰＢＳ４０μＬを残す。ＤＡＰＩおよびＣｙ５（登録商標）チャンネルの蛍光画像を自動で取得し、保存し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＡｒｒａｙＳｃａｎ（登録商標）ＩＶ装置（Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ、米国ピッツバーグ）を使用して分析した。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙ Ａｌｇｏｒｉｔｈｍを使用して、１０フィールド／ウェル中の各細胞について、ホスホＳ６（Ｃｙ５（登録商標）シグナルパラメータ：「Ｍｅａｎ Ｌｙｓｏ Ｍａｓｓ−ｐＨ」）に関連する細胞質蛍光を定量化し、最後に平均母集団値として表した。別段の指定がない限り、試薬は米国マサチューセッツ州セントルイス、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈから得た。
先に記載の通り試験した式（Ｉ）の化合物は、著しいＡＬＫ、ＩＧＦ−１ＲおよびＪＡＫ−２阻害活性を有する結果となった。生化学アッセイでは、阻害活性は、一般に０．３μＭよりも低い。
一例として、ＡＬＫ、ＩＧＦ−１ＲおよびＪＡＫ−２キナーゼ阻害剤（ＩＣ５０μＭ）として生化学アッセイで試験した本発明のいくつかの代表的な化合物の実験データを、ＷＯ０３／０２８７２０、７２頁、表ＸＩ、化合物Ａ０７−Ｍ１−Ｂ０１に記載の従来技術の密接な化合物（参照化合物）と比較して報告する以下の表Ｉを参照されたい。
Figure 0005580332
Figure 0005580332
本発明の化合物は、単一の薬剤として、または放射線療法もしくは化学療法の投与計画などの公知の抗癌治療と組み合わせ、細胞増殖抑制性または細胞傷害性薬剤、抗生物質型薬剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、ホルモン剤、免疫学的薬剤、インターフェロン型薬剤、シクロオキシゲナーゼ阻害剤（例えばＣＯＸ−２阻害剤）、マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤、テロメラーゼ阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、成長抑制因子受容体薬剤、抗ＨＥＲ剤、抗ＥＧＦＲ剤、抗血管新生剤（例えば血管新生阻害剤）、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、ｒａｓ−ｒａｆシグナル伝達経路阻害剤、細胞周期阻害剤、他のｃｄｋ阻害剤、チューブリン結合剤、トポイソメラーゼＩ阻害剤、トポイソメラーゼＩＩ阻害剤等と組み合わせて投与することができる。
固定用量として製剤化される場合、かかる組合せの生成物は、以下に記載の用量範囲内の本発明の化合物および承認された用量範囲内の他の医薬活性薬剤を使用する。
式（Ｉ）の化合物は、組合せの製剤が不適切である場合、公知の抗癌剤と連続して使用することができる。
哺乳動物、例えばヒトへの投与に適した本発明の式（Ｉ）の化合物は、通常の経路によって投与することができ、用量レベルは、患者の年齢、体重、状態および投与経路によって変わる。
例えば、式（Ｉ）の化合物の経口投与に適合する適切な用量は、１回の投与当たり約１０から約５００ｍｇ、１日１回から５回の範囲を取り得る。本発明の化合物は、様々な剤形で、例えば錠剤、カプセル、糖またはフィルムコーティングした錠剤、液体溶剤または懸濁剤の形態で経口的に、坐剤の形態で直腸的に、例えば筋肉内または静脈内および／または髄腔内および／または脊髄内注射または注入を介して非経口的に投与することができる。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩を、担体または希釈剤であってよい薬学的に許容できる賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物を含む。
本発明の化合物を含有する医薬組成物は、通常は従来の方法に従って調製され、適切な医薬形態で投与される。例えば、固体の経口形態は、活性化合物と一緒に、希釈剤、例えばラクトース、デキストロースサッカロース、スクロース、セルロース、トウモロコシデンプンまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えばデンプン、アラビアガム、ゼラチンメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸、アルギン酸塩またはデンプングリコール酸ナトリウム；発泡剤混合物；染料；甘味剤；レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸などの湿潤剤；ならびに、一般に医薬製剤に使用される非毒性の薬理学的に不活性な物質を含有することができる。これらの医薬調製剤は、公知の方式で、例えば混合、造粒、打錠、糖コーティングまたはフィルムコーティング法によって製造することができる。
経口投与のための液体分散剤は、例えばシロップ、エマルションおよび懸濁剤であってよい。一例として、シロップは、担体としてサッカロース、またはグリセリンおよび／またはマンニトールおよびソルビトールとのサッカロースを含有することができる。
懸濁剤およびエマルションは、担体の例として、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースまたはポリビニルアルコールを含有することができる。筋肉内注射のための懸濁剤または溶剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えば滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えばプロピレングリコール、ならびに所望により適切な量の塩酸リドカインを含有することができる。
静脈内注射または注入のための溶剤は、担体として滅菌水を含有することができ、または好ましくは、これらは滅菌水性等張食塩水の形態であってよく、またはこれらは担体としてプロピレングリコールを含有することができる。
坐剤は、活性化合物と一緒に、薬学的に許容できる担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル表面活性剤またはレシチンを含有することができる。
本発明を制限することなく、より良好に例示する目的で、以下の実施例をここに示す。
任意に薬学的に許容できる塩の形態である、本発明の式（Ｉ）の任意の特定の化合物への言及については、実施例および特許請求の範囲を参照されたい。以下の実施例に言及すると、本発明の化合物は、本明細書に記載の方法または当業者に周知の他の方法を使用して合成した。
本明細書で使用される短文および短縮形は、以下の意味を有する。
ｇ（グラム） ｍｇ（ミリグラム）
ｍｌ（ミリリットル） ｍＭ（ミリモル）
μＭ（マイクロモル） ｍｍｏｌ（ミリモル）
ｈ（時間） ＭＨｚ（メガ−ヘルツ）
ｍｍ（ミリメートル） Ｈｚ（ヘルツ）
Ｍ（モル） ｍｉｎ（分）
ｍｏｌ（モル） ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）
ｒ．ｔ．（室温） ＴＥＡ（トリエチルアミン）
ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸） ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）
ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン） ＤＣＭ（ジクロロメタン）
ＴＨＦ（テトラヒドロフラン） Ｈｅｘ（ヘキサン）
ＭｅＯＨ（メタノール） ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）
ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル） ｂ．ｓ．（広帯域一重項（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ））
ＴＢＤＭＳ（ジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル） Ａｃ（アセチル）
ＢＯＣ（ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル） Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＮａＨ＝水素化ナトリウム、鉱油中６０％ ＥＳＩ＝エレクトロスプレーイオン化
ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）
本発明を制限することなく、より良好に例示する目的で、以下の実施例をここに示す。
本明細書で使用される場合、方法、スキームおよび実施例で使用される記号および転換は、現代の科学文献、例えばＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＳｏｃｉｅｔｙまたはＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙで使用されているものと一致する。
別段の指定がない限り、全ての材料を民間の最高級の供給者から得、さらなる精製なしに使用した。ＤＭＦ、ＴＨＦ、ＣＨ２Ｃｌ２およびトルエンなどの無水溶媒は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙから得た。空気または湿気に敏感な化合物を伴う全ての反応を、窒素またはアルゴン雰囲気下で実施した。
一般的な精製および分析方法
フラッシュクロマトグラフィーは、シリカゲルで実施した（Ｍｅｒｃｋ ｇｒａｄｅ ９３９５、６０Ａ）。ＨＰＬＣは、９９６ Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓ ２７９０ＨＰＬＣ系およびエレクトロスプレー（ＥＳＩ）イオン源を備えたＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュール（ｍｏｄ．）ＺＱシングル四重極質量分析計を使用して、Ｗａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８（４，６×５０ｍｍ、３．５μｍ）カラムで実施した。移動相Ａを、酢酸アンモニウム５ｍＭバッファー（酢酸−アセトニトリル９５：５でｐＨ５．５）とし、移動相Ｂを、水−アセトニトリル（５：９５）とした。８分で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。２２０ｎｍおよび２５４ｎｍでＵＶ検出。流速１ｍＬ／分。注入体積１０μＬ。フルスキャン質量範囲１００ａｍｕから８００ａｍｕ。キャピラリー電圧は２．５ＫＶとし、供給源温度は１２０℃とし、コーンは１０Ｖとした。保持時間（ＨＰＬＣ室温）は、２２０ｎｍまたは２５４ｎｍにおいて数分与えられる。質量はｍ／ｚ比として与えられる。
必要な場合、化合物を、予備のＨＰＬＣによって、Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（１９×５０ｍｍ、５ｕｍ）カラムまたはＷａｔｅｒｓ Ｘ Ｔｅｒｒａ ＲＰ１８（３０×１５０ｍｍ、５μｍ）カラムで、９９６Ｗａｔｅｒｓ ＰＤＡ検出器を備えたＷａｔｅｒｓの予備ＨＰＬＣ６００およびＭｉｃｒｏｍａｓｓモジュールＺＭＤシングル四重極質量分析器、エレクトロスプレーイオン化、正モードを使用して精製した。移動相Ａを水−０．０１％トリフルオロ酢酸とし、移動相Ｂをアセトニトリルとした。８分で１０％から９０％Ｂの勾配、９０％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。あるいは、移動相Ａを水−０．１％ＮＨ３とし、移動相Ｂをアセトニトリルとした。８分で１０％から１００％Ｂの勾配、１００％Ｂを２分間保持。流速２０ｍＬ／分。
１Ｈ−ＮＭＲ分光分析を、５ｍｍの二重共鳴プローブ［１Ｈ（１５Ｎ−３１Ｐ）ＩＤ＿ＰＦＧ Ｖａｒｉａｎ］を備えたＭｅｒｃｕｒｙ ＶＸ ４００で、４００．４５ＭＨｚで操作して実施した。
調製１
ステップａ
５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリルの調製
５−フルオロ−２−ニトロベンゾニトリル（６０ｇ、３５４ｍｍｏｌ）、（３，５−ジフルオロフェニル）メタノール（５２．１４ｍＬ、４６０ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１５５ｇ、４６０ｍｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ（７２０ｍＬ）中溶液を、７０℃で６時間撹拌した。反応混合物を室温で冷却し、撹拌しながら水（７Ｌ）に注いだ。こうして得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で５０℃において乾燥させて、標題化合物９５ｇを得た（収率９２％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３７（ｓ，２Ｈ）７．１８−７．３０（ｍ，３Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．３９（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−（ベンジルオキシ）−２−ニトロベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３２（ｓ，２Ｈ）７．３６−７．５６（ｍ，６Ｈ）７．８２（ｄ，Ｊ＝２．８２Ｈｚ，１Ｈ）８．３５（ｄ，Ｊ＝９．３１Ｈｚ，１Ｈ）
５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３８（ｓ，２Ｈ）７．３４（ｍ，２Ｈ）７．５０（ｍ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝９．３３，２．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．４０（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）
５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２７３（ＭＨ＋）
５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３２５（ＭＨ＋）
５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３０５（ＭＨ＋）
２−ニトロ−５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）
ステップｂ
２−アミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリルの調製
５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリル（１ｇ、３．４４ｍｍｏｌ）および炭素上５％パラジウム（１５０ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）中混合物を、水素雰囲気（４０ｐｓｉ）下で室温において処理した。４時間後、混合物をセライト紙で濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物７７０ｍｇを得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０３（ｓ，２Ｈ）５．６３（ｓ，２Ｈ）６．７７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．０６（ｍ，１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１１−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−５−（ベンジルオキシ）ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．９７（ｓ，２Ｈ）５．５７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．４０（ｍ，５Ｈ）
２−アミノ−５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０３（ｓ，２Ｈ）５．６５（ｓ，２Ｈ）６．７６−６．７９（ｍ，１Ｈ）７．０８−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２８−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４１（ｍ，１Ｈ）
２−アミノ−５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２４３（ＭＨ＋）
２−アミノ−５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２９５（ＭＨ＋）
２−アミノ−５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２７５（ＭＨ＋）
２−アミノ−５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
ステップｂ
２−アミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリルの調製
８５％ナトリウムハイドロサルファイト（３８．１ｇ、１８６ｍｍｏｌ）の水（２００ｍＬ）中溶液を、５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−２−ニトロベンゾニトリル（９ｇ、３１ｍｍｏｌ）およびテトラブチルアンモニウム塩化物（５．８６ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２００ｍＬ）中混合物に、激しく撹拌しながら滴下添加した。２時間後、反応混合物を０℃に冷却し、２ＮのＮａＯＨ（２００ｍＬ）を添加して、ｐＨ値を１２にした。有機相を分離し、水（ａｃｑｕｅｏｕｓ）層をジクロロメタンで洗浄した。有機相を収集し、ジオキサン（５０ｍＬ）中４Ｍ塩酸で３時間処理した。反応混合物を水、ＮａＨＣＯ３飽和溶液およびブラインで洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物７．６ｇを得た（収率９４％）。
ステップｃ
５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製
亜硝酸ナトリウム（１３ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の水（１５ｍＬ）中溶液を、２−アミノ−５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］ベンゾニトリル（４２．９ｇ、１６５ｍｍｏｌ）の３７％塩酸（３４０ｍＬ）中冷却（０℃）混合物に滴下添加した。２時間後、得られた反応混合物を、予め調製しておいた塩化スズ（ＩＩ）（２５０ｇ、１．３２ｍｏｌ）の３７％塩酸（２８６ｍＬ）中冷却懸濁液に、１０℃未満の温度を維持しながら１時間かけて添加した。１時間後、得られた反応混合物を水（４００ｍＬ）で希釈し、３５％ＮａＯＨ（７３５ｍＬ）を添加して、ｐＨ値を９−１０にした。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出し、ＥｔＯＡｃ（２×０．５Ｌ）で洗浄した。収集した有機相を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって、ジクロロメタン／ＭｅＯＨ中７ＭのＮＨ３９６：４を溶離液として使用して精製して、標題化合物３４．７ｇを得た（収率７６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１１（ｓ，２Ｈ）５．１４（ｓ，２Ｈ）６．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１４−７．２４（ｍ，４Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１１．２１（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．０４（ｓ，２Ｈ）５．１５（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９２，０．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．２６−７．４７（ｍ，６Ｈ）
５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１１（ｓ，２Ｈ）５．１４−５．２８（ｍ，２Ｈ）７．０１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２２−７．２９（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３２（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．８７，５．６４，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）１１．２３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２５８（ＭＨ＋）
５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３１０（ＭＨ＋）
５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）５．３９（ｑ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．１９（ｍ，５Ｈ）１１．２２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）
調製２
ステップａ
５−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリルの調製
乾燥ＤＭＦ（６０ｍＬ）中５−フルオロ−２−ニトロ−ベンゾニトリル（５ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、まず炭酸セシウム（１１．７７ｇ、３６．１２ｍｍｏｌ）で処理した後、３，５−ジフルオロ−フェノールで処理した。反応物を室温で１時間撹拌し、次いで氷水（６００ｍＬ）に注いだ。２時間撹拌した後、薄黄色固体を吸引濾過し、水を供給して洗浄し、５０℃において真空下で乾燥させた後、標題化合物７．７３ｇを収率９３％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．０５−７．１３（ｍ，２Ｈ）７．２２（ｔｔ，Ｊ＝９．３９，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）８．４１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−ニトロ−５−フェノキシベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２４１（ＭＨ＋）
５−（３−フルオロフェノキシ）−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２５９（ＭＨ＋）
５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）
２−ニトロ−５−（４−フェノキシフェノキシ）ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３３３（ＭＨ＋）
５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−ニトロベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３４７（ＭＨ＋）
ステップｂ
２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）ベンゾニトリルの調製
ジオキサン（８０ｍＬ）中５−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−２−ニトロ−ベンゾニトリル（７．６５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）を、１０％Ｐｄ／Ｃ（７６５ｍｇ）で処理し、４５ｐｓｉで水素化した。６時間後、反応物をセライト漏斗で濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。揮発物を蒸発させた。シリカゲル（溶離液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３）で精製した後、標題化合物４．８２ｇを薄黄色固体として収率７１％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．０７（ｓ，２Ｈ）６．５７−６．６６（ｍ，２Ｈ）６．８５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）６．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．３３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．８０Ｈｚ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−５−フェノキシベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２１１（ＭＨ＋）
５−（３−フルオロフェノキシ）−２−アミノベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２２９（ＭＨ＋）
５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−アミノベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
２−アミノ−５−（４−フェノキシフェノキシ）ベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３０３（ＭＨ＋）
５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−２−アミノベンゾニトリル
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３１７（ＭＨ＋）
ステップｃ
５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミンの調製
２−アミノ−５−（３，５−ジフルオロ−フェノキシ）−ベンゾニトリル（４．７８ｇ、１９．４５ｍｍｏｌ）を３６％塩酸（４５ｍＬ）に懸濁し、氷浴で冷却し、水（２ｍＬ）中亜硝酸ナトリウム（１．５４ｇ、２２．３７ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応混合物を４℃で３時間撹拌し、次いでこの温度で、３６％塩酸（４５ｍＬ）中塩化スズ（２９．５１ｇ、１５５．６２ｍｍｏｌ）に、４℃で撹拌しながら注意深く添加した。２時間後、３５％水酸化ナトリウム（１１０ｍＬ）を、冷却しながら添加した（最終ｐＨ：１０）。灰色の混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解し、１時間撹拌し、濾過した。次いで、灰色の固体を、新しいＥｔＯＡｃ（４００ｍＬ）で十分に洗浄した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると、薄黄色固体４．５ｇが残った。固体を２５ｍＬのヘキサン：ＥｔＯＡｃ７：３で処理し、還流温度に加熱し、冷却し、濾過して、５０℃において真空下で乾燥させた後に標題化合物３．１７ｇを白っぽい固体として収率６２％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．３３（ｓ，２Ｈ）６．５７−６．６７（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）１１．５０（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２２６（ＭＨ＋）
５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ２４４（ＭＨ＋）
５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）
５−（４−フェノキシフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３１８（ＭＨ＋）
５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン
ＥＳＩ（＋）ＭＳｍ／ｚ３３２（ＭＨ＋）
（実施例１）
ステップｄ
Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１１）
Figure 0005580332
乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）中４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩酸塩（５９０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、窒素下で氷浴を用いて冷却し、まずＤＭＦ１滴で処理し、次いで塩化オキサリル（２．６２ｍｍｏｌ、０．２２８ｍｍｏｌ）で処理した。室温で４時間撹拌した後、溶液を蒸発させ、固体を真空下で乾燥させた。粗生成物である酸塩化物を、乾燥ピリジン２０ｍＬに溶解し、氷浴で冷却し、ピリジン１５ｍＬ中５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−アミン（３００ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）を滴下して処理した。反応物を４℃で終夜静置した。揮発物を蒸発させ、残渣を水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を収集し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）で希釈し、トリエチルアミン（２．５ｍＬ）の存在下で８０℃において加熱した。３時間後、揮発物を蒸発させ、残渣をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、ＮａＨＣＯ３飽和（ｓａｔｕｒｅｄ）溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９２：８）によって精製して、標題化合物４７０ｍｇを得た（収率７５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．８８−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．４０−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２８（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．５９（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３５（ｍ，４Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝９．１４Ｈｚ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄ．，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｍ，２Ｈ）１０．３５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３５（ｂｓ，３Ｈ）２．５５−２．６７（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．４０（ｍ，４Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）７．０４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．２０（ｍ，３Ｈ）７．２６−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４７（ｍ，２Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）１０．３６（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．３０（ｍ，４Ｈ）５．１４（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，１Ｈ）７．９８（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３７（ｓ，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２６（ｓ，３Ｈ）３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−［（２−メトキシエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，６Ｈ）３．５３（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．０８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｔ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４６（ｍ，４Ｈ）３．２５（ｄ，Ｊ＝５．２４Ｈｚ，４Ｈ）３．４６−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．８１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５８，３．９０，３．７８Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．２７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．３９（ｄ，１Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，１Ｈ）７．７９（ｄ，１Ｈ）８．２８（ｄ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９９（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２−７．１５（ｍ，１Ｈ）７．１５−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４６（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．６６，２．８０Ｈｚ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８７（ｍ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド（Ｃｐｄ．３９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｍ，４Ｈ）３．３５（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．９６（ｍ，１Ｈ）７．０３（ｍ，４Ｈ）７．１１（ｍ，４Ｈ）７．２５（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｍ，４Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｍ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８０（五重線，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．１５−３．２１（ｍ，２Ｈ）３．２２（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝６．２９Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０４Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９３，２．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−フルオロ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．７９−６．８５（ｍ，１Ｈ）６．８４−６．８８（ｍ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２０（ｍ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２５（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｔ，Ｊ＝８．８４Ｈｚ，１Ｈ）１０．０４（ｄ，Ｊ＝３．５４Ｈｚ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
エチル４−｛［２−（｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝カルバモイル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボキシレート（Ｃｐｄ．３５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１５（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．２２−１．３３（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９７（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ，２Ｈ）３．２６−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７２−３．８１（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，１．９７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１６（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，２Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．３６（ｓ，２Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．２８（ｄｄ，Ｊ＝８．８７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．３１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２３（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｓ，１Ｈ）１０．１１（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４６−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．０８（ｍ，４Ｈ）３．４１−３．４９（ｍ，２Ｈ）３．５１−３．６３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８７（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．８１（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０６−７．１４（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．４４（ｍ，６Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．５４（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８３（ｄ，Ｊ＝１０．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．５０（ｑ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，１Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０４−７．１２（ｍ，２Ｈ）７．１２−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．３７（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）
単一鏡像異性体（Ｃｐｄ．１６およびＣｐｄ．１７）を、分取キラルＨＰＬＣによって、カラム系としてＤａｉｃｅｌ Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ２５０×２０ｍｍ、１０μｍおよび溶離液としてヘキサン／エタノール３０：７０を使用して得た。
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２８（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４２−３．５４（ｍ，２Ｈ）４．５２−４．６６（ｍ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．１２（ｄ，Ｊ＝２．１２Ｈｚ，１Ｈ）６．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．９８，２．１２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０５，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．１５−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０５，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，１Ｈ）８．３８（ｔ，Ｊ＝５．４９Ｈｚ，１Ｈ）１０．１０（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
２−（ベンジルアミノ）−Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ，４Ｈ）３．１９−３．２４（ｍ，４Ｈ）４．４０（ｄ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１７−７．２１（ｍ，３Ｈ）７．２１−７．２６（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，２Ｈ）７．３６−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．６２（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−｛［（２Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−イル］アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１４（ｄ，Ｊ＝６．４６Ｈｚ，３Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．２９−３．３３（ｍ，１Ｈ）３．３５−３．４０（ｍ，１Ｈ）３．７４−３．８４（ｍ，１Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝８．９９，２．２９Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２４（ｍ，３Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０１（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．３８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２７−３．３５（ｍ，１０Ｈ）３．４２（ｄ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．１９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．４４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．００（ｓ，３Ｈ）３．２７（ｓ，３Ｈ）３．５０−３．６２（ｍ，４Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．９４（ｍ，１Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．３１（ｍ，２Ｈ）７．３６（ｓ，１Ｈ）７．４１−７．４６（ｍ，１Ｈ）１０．５６（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．４５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４５−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．３４（ｍ，４Ｈ）５．４８（ｑ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．０５−７．１８（ｍ，５Ｈ）７．３４−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．４６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５５（ｄ，Ｊ＝６．３４Ｈｚ，３Ｈ）２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４７−２．５３（ｍ，４Ｈ）３．２１−３．２８（ｍ，４Ｈ）５．４９（ｑ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．２０（ｍ，６Ｈ）７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｓ，１Ｈ）１０．５５（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．０９−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．９５−４．００（ｍ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２２（ｍ，１Ｈ）７．２５−７．５０（ｍ，８Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．６８（ｓ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２９−２．３８（ｍ，３Ｈ）２．５７（ｄ，Ｊ＝１８．１７Ｈｚ，４Ｈ）３．２２−３．３５（ｍ，４Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２７（ｍ，６Ｈ）７．３７（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．６３（ｓ，１Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８３（ｍ，３Ｈ）３．１８（ｍ，４Ｈ）３．５８（ｍ，２Ｈ）３．９９（ｍ，２Ｈ）５．１５（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，２Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０−７．３３（ｍ，３Ｈ）７．３７−７．４６（ｍ，２Ｈ）７．５５−７．６１（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｍ，１Ｈ）１０．６８（ｓ，１Ｈ）１２．７６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．１０−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４８−３．５６（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．１１（ｄ，Ｊ＝１１．８３Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１．４６Ｈｚ，２Ｈ）６．７１−６．７７（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４４（ｍ，３Ｈ）７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．９９，４．８２Ｈｚ，１Ｈ）７．９２（ｄ，１Ｈ）１０．０２（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．０９−３．２８（ｍ，４Ｈ）３．４９−３．５８（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｓ，３Ｈ）４．０７−４．１５（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．７３（ｓ，１Ｈ）６．７４−６．７７（ｍ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４３（ｍ，４Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．９２（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）１０．００（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．３０（ｍ，４Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．０２（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．７３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．６３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，６Ｈ）２．７０（ｔ，Ｊ＝５．４３Ｈｚ，２Ｈ）４．１６（ｔ，Ｊ＝５．７３Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２１（ｍ，６Ｈ）７．４３（ｍ，２Ｈ）７．６４（ｍ，２Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．６８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）３．３０（ｔ，Ｊ＝４．７０Ｈｚ，４Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄｄ，Ｊ＝９．０３，７．５７，３．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝９．０９，４．５８Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．７９，５．７４，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）１０．３５（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．４７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９８（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．１０−２．３０（ｍ，２Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．５７−２．７３（ｍ，２Ｈ）４．４２−４．５６（ｍ，１Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１３−７．２１（ｍ，６Ｈ）７．４１−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）１０．６３（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．４９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０（ｍ，２Ｈ）１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２３（ｄ，Ｊ＝０．４９Ｈｚ，３Ｈ）２．２８（ｍ，２Ｈ）２．６７（ｍ，２Ｈ）４．５３（ｔｔ，Ｊ＝７．７０，３．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）７．１１−７．２３（ｍ，５Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝８．６０，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．６９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４８（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）３．２４（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄ，Ｊ＝８．３６，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２３−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３０（ｔｄ，Ｊ＝９．０３，４．６４Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．０３，０．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．４４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．９０，５．５０，３．４２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝７．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１０．６１（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．４８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．０５（ｍ，６Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．８９（ｄ，Ｊ＝１１．３４Ｈｚ，２Ｈ）４．２０（ｔｔ，Ｊ＝１１．１０，４．５０Ｈｚ，１Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）７．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１６−７．２２（ｍ，４Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．１０（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１０．３３（ｓ，１Ｈ）１２．６３（ｓ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 0005580332
 ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ５１７（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル−４−（３−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝フェニル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Figure 0005580332
 ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ５２８（ＭＨ＋）。
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ベンズアミド（Ｃｐｄ．６０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（五重線，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝６．８９Ｈｚ，２Ｈ）２．９８（ｓ，３Ｈ）３．４４（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．７６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）７．１０−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．４１（ｄｄ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，２Ｈ）１０．２３（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４７（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．９３−４．０１（ｍ，２Ｈ）５．０８（ｓ，２Ｈ）６．８８−６．９５（ｍ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．５１（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．２９（ｓ，１Ｈ）１２．５６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．５５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４８（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．４４−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．９７（ｄ，Ｊ＝９．７６Ｈｚ，２Ｈ）５．１７（ｄ，Ｊ＝１．３４Ｈｚ，２Ｈ）６．８８−６．９６（ｍ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６−７．４２（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．５８（ｔｄ，Ｊ＝８．９９，４．８２Ｈｚ，２Ｈ）１０．３２（ｓ，１Ｈ）１２．６１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｓ，４Ｈ）３．３１（ｓ，４Ｈ）６．６４（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）６．９３（ｔｔ，Ｊ＝９．３１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．５３（ｓ，１Ｈ）１２．８８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３−１．４０（ｍ，２Ｈ）１．９１（ｄｄ，Ｊ＝１２．５０，２．８７Ｈｚ，２Ｈ）２．２７（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２−２．５６（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．５２（ｍ，２Ｈ）３．６６（ｄ，Ｊ＝１１．９５Ｈｚ，１Ｈ）３．７５−３．８３（ｍ，２Ｈ）６．１３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．６２−６．７３（ｍ，２Ｈ）６．８９−６．９７（ｍ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．７８（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２１（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２０（ｓ，１Ｈ）１２．８３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．７７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５８−１．７４（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．０１（ｍ，２Ｈ）２．１０−２．２８（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．５７−２．６６（ｍ，２Ｈ）４．４８（ｔｔ，Ｊ＝８．３０，３．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２０，２．４１，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４１（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｍ，２Ｈ）１０．８０（ｓ，１Ｈ）１２．９５（ｓ，１Ｈ）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｍ，４Ｈ）３．３１（ｍ，４Ｈ）６．９３−７．０２（ｍ，４Ｈ）７．０７（ｔｔ，Ｊ＝７．４４，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３２−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．５３（ｔｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｍ，４Ｈ）６．６５−６．８０（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｔｄｄ，Ｊ＝８．６６，２．４４，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３４−７．４２（ｍ，２Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．９４（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．５０（ｓ，１Ｈ）１２．８４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．５０（ｍ，４Ｈ）３．３２（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．９１−６．９６（ｍ，２Ｈ）６．９８−７．０２（ｍ，４Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．５２（ｍ，６Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４１（ｓ，１Ｈ）１２．７５（ｓ，１Ｈ）
４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フェノキシフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（Ｃｐｄ．７３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２７（ｓ，３Ｈ）２．５２（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｍ，４Ｈ）６．９５−７．０５（ｍ，８Ｈ）７．１０（ｔｔ，Ｊ＝７．３２，１．１０Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３８（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｔ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）１０．４６（ｓ，１Ｈ）１２．７９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２６（ｓ，３Ｈ）２．４９（ｍ，４Ｈ）３．３４（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１５，２．３２，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）６．６１（ｔ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．７２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．３２，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．０１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．４３（ｍ，６Ｈ）７．５３（ｄ，Ｊ＝８．５４，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝９．０２，２Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）１２．８０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．８０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１．９６（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２１（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．６５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）４．５１（ｔｔ，Ｊ＝７．９０，３．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ）６．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．３１，２．３３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，２Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）１２．９０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．８１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．１３（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，２Ｈ）３．９６（ｄ，Ｊ＝１２．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．５８−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３０，２．３５Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．５４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４０（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｄ，Ｊ＝２．３２，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．６４（ｔ，Ｊ＝２．０１Ｈｚ，１Ｈ）１０．８２（ｓ，１Ｈ）１２．９７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．８３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８３（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．０５−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．５０（ｔ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，２Ｈ）３．９５（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，２Ｈ）６．９４（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．９８Ｈｚ，２Ｈ）７．０６（ｔｔ，Ｊ＝７．３６，０．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．１１ ，２．０１Ｈｚ，１Ｈ）７．３４（ｍ，３Ｈ）７．３９（ｔ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，１Ｈ）７．５３−７．５７（ｍ，１Ｈ）７．６１−７．６６（ｍ，１Ｈ）１０．７６（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．８５）
Figure 0005580332
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８５（ｄ，Ｊ＝４．６３Ｈｚ，３Ｈ）３．０２−３．２６（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５５（ｍ，２Ｈ）４．０１（ｓ，３Ｈ）４．０４−４．１３（ｍ，２Ｈ）６．６７−６．７４（ｍ，２Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７２，１．０４Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｄｔ，Ｊ＝１４．７５，１．０４Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，７．３２Ｈｚ，２Ｈ）７．５１−７．５５（ｍ，２Ｈ）７．８５（ｄ，Ｊ＝８．６６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０９（ｓ，１Ｈ）１０．３６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．８４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｄ，Ｊ＝４．５１Ｈｚ，３Ｈ）３．０６−３．２４（ｍ，４Ｈ）３．５１（ｄ，Ｊ＝１０．９７Ｈｚ，２Ｈ）４．０２（ｓ，３Ｈ）４．１０（ｄ，Ｊ＝１１．５８Ｈｚ，２Ｈ）６．５９−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．７０（ｓ，１Ｈ）６．７２（ｍ，１Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３３，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８７（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）１０．１４（ｓ，１Ｈ）１０．３２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７７−１３．０８（ｍ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．８６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，６Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．５７−６．６９（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３４，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２６，２．４１，０．９１Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｔ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．６２（ｍ，２Ｈ）１０．８１（ｓ，１Ｈ）１２．９５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．９３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，６Ｈ）２．６７（ｔ，Ｊ＝５．５５Ｈｚ，２Ｈ）４．１４（ｔ，Ｊ＝５．８０Ｈｚ，２Ｈ）６．６３（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．２８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）１２．９１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド（Ｃｐｄ．７９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８９−２．０８（ｍ，４Ｈ）２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，２Ｈ）４．１９（ｔｔ，Ｊ＝１０．５０，３．８０Ｈｚ，１Ｈ）６．５８−６．６７（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３１，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）８．０９（ｓ，１Ｈ）８．４５（ｓ，１Ｈ）１０．５１（ｓ，１Ｈ）１２．８８（ｓ，１Ｈ）
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．７８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３９（ｓ，３Ｈ）２．８３（ｓ，３Ｈ）３．０２−３．２１（ｍ，４Ｈ）３．４８（ｍ，２Ｈ）３．８７−４．０４（ｍ，２Ｈ）６．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，０．９８Ｈｚ，２Ｈ）７．０７（ｔ，Ｊ＝７．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３５（ｍ，３Ｈ）７．５２（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．３９（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．８２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．４２（ｓ，３Ｈ）２．８２（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．２０（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．８８−４．０３（ｍ，２Ｈ）６．６１−６．７０（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｍ，２Ｈ）６．９３（ｔｔ，Ｊ＝９．２７，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）１０．４７（ｓ，１Ｈ）１２．８４（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
（実施例２）
ステップｄ
Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンズアミド
窒素雰囲気下で４℃に冷却した乾燥ピリジン（１００ｍＬ）中４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−塩化ベンゾイル（１０．０４ｍｍｏｌ）を、ピリジン（３５ｍＬ）中５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（２ｇ、８．３７ｍｍｏｌ）で処理し、３時間撹拌した。混合物を真空中で濃縮した。残渣を氷水（３５０ｍＬ）に添加し、ＥｔＯＡｃ（４００ｍＬおよび２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。揮発物を除去した後、褐色固体を得、それをＥｔ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解し、室温で２時間撹拌し、濾過し、５０℃において真空下で乾燥させて、標題化合物４ｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２４−１．４０（ｍ，１Ｈ）１．５７（ｑｄ，Ｊ＝１２．３８，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１２．５６Ｈｚ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４２−２．６１（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．４５（ｍ，６Ｈ）３．７５−３．９２（ｍ，２Ｈ）４．４０−４．５４（ｍ，１Ｈ）５．０２（ｓ，２Ｈ）６．９１（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１３（ｍ，３Ｈ）７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．８６（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
変換４、ステップ４Ａ
５−ベンジルオキシ−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）中Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンズアミド（３．８ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（４．１ｍＬ、２３．８８ｍｍｏｌ）および（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９２ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）で処理した。室温に３日置いた後、さらなる（Ｂｏｃ）２Ｏを添加した（３６０ｍｇ）。翌日、反応混合物を冷水（６００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると油が残り、それをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：３５％ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．５）によって精製して、標題化合物２．６４ｇを収率６０％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２２−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．５１−１．６０（ｍ，１Ｈ）１．６１−１．６３（ｍ，１Ｈ）１．６４（ｓ，９ Ｈ）１．９１−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．５０（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．４２（ｍ，６Ｈ）３．７４−３．８２（ｍ，１Ｈ）３．８３−３．９１（ｍ，１Ｈ）４．４２−４．５３（ｍ，１Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．３９（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，２Ｈ）７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）８．００（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）１１．１３（ｓ，１Ｈ）
変換４、ステップ４Ｂ
５−ヒドロキシ−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
ジオキサン（４６ｍＬ）中５−ベンジルオキシ−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を、シクロヘキセン（１８ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（１．６ｇ）で処理した。混合物を還流温度で撹拌した。１．５時間後、それをセライト漏斗で濾過し、ジオキサンで洗浄した。溶媒を蒸発させると固体が残り、それをＥｔ２Ｏで洗浄した。４５℃において真空下で乾燥させた後、標題化合物１．９２ｇを収率９５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２３−１．３３（ｍ，１Ｈ）１．４６−１．５９（ｍ，１Ｈ）１．６０−１．６６（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｓ，９Ｈ）１．８７−１．９５（ｍ，１Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４４−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．２８−３．４４（ｍ，６Ｈ）３．８１（ｄｄ，Ｊ＝１１．５８，４．１５Ｈｚ，１Ｈ）３．８８（ｄｄ，Ｊ＝１０．６７，４．３３Ｈｚ，１Ｈ）４．３８−４．５３（ｍ，１Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．９７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．６４（ｓ，１Ｈ）１１．０１（ｓ，１Ｈ）
変換４、ステップ４Ｃ
５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
窒素雰囲気下で４℃に冷却したＤＣＭ（２ｍＬ）中トリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ、０．５５７ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら純粋なアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．１０６ｍＬ、０．５２０８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、無色溶液を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中５−ヒドロキシ−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８２ｍｇ、０．５１０８ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、粗生成物を、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＥｔＯＨ：３５％ＮＨ４ＯＨ９５：５：０．５）によって精製し、標題化合物１０８ｍｇを白色固体として収率５９％で得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ７９０（ＭＨ＋）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７５５（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７５５（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７６７（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７７３（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７９０（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７６９（ＭＨ＋）。
ｔｅｒｔ−ブチル５−［（５−フルオロ−３−メチルベンジル）オキシ］−３−［（｛４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］−１Ｈ−インダゾール−１−カルボキシレート
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ７６９（ＭＨ＋）。
変換４、ステップＤ
Ｎ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４ーイルアミノ）−ベンズアミド（Ｃｐｄ．１９）の調製
Figure 0005580332
ＤＣＭ（１．３ｍＬ）中５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−３−｛４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−ベンゾイルアミノ｝−インダゾール−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１００ｍｇ、０．１２６９ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（０．１９５ｍＬ、２．５３８ｍｍｏｌ）で室温において処理した。２時間後、揮発物を蒸発させ、残渣をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＥＡ（０．３５７ｍＬ、２．５３８ｍｍｏｌ）で処理し、３時間還流した。揮発成分を蒸発させた後、粗生成物を、ＤＣＭ（２５ｍＬ）で希釈し、水、ＮａＨＣＯ３水溶液、水および最後にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９３：７）によって精製して、標題化合物４０ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．９５Ｈｚ，２Ｈ）５．１３（ｓ，２Ｈ）６．１４（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．２４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１７（ｍ，２Ｈ）７．２６（ｔｄ，Ｊ＝８．５４，３．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）７．４７−７．５１（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，５．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３１（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０７（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−｛５−［（２−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２９−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９５（ｄｄ，Ｊ＝１３．７８，２．４４Ｈｚ，２Ｈ）２．２３（ｓ，３Ｈ）２．４２−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２３−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．７０（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６５，３．８７Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２１−７．２７（ｍ，２Ｈ）７．３９−７．４５（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｔｄ，Ｊ＝７．６５，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（４−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．９０−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４１−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．１１（ｍ，２Ｈ）７．２１（ｔ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，２Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，１Ｈ）７．５２（ｄｄ，Ｊ＝７．７４，５．０６Ｈｚ，２Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２−メトキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．９１−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６３−３．７５（ｍ，１Ｈ）３．７９（ｓ，３Ｈ）３．８０−３．８７（ｍ，２Ｈ）５．０３（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔｄ，Ｊ＝７．４４，０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．０３（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５−７．０９（ｍ，２Ｈ）７．２９−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４１（ｍ，１Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝７．５０，１．６５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３０（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５５（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（２，３−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４３（ｍ，２Ｈ）１．８８−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６５−３．７３（ｍ，１Ｈ）３．７７−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．１７（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１９−７．２８（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４７（ｍ，３Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，４−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．１３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．２８−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２４−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５５（ｍ，２Ｈ）３．６７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．７８−３．８６（ｍ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０８（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．２９−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．４０−７．４８（ｍ，１Ｈ）７．５４（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．５２，７．９９，１．９５Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２９（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３−クロロ−５−フルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４２（ｍ，２Ｈ）１．８９−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６４−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．１３Ｈｚ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．３０−７．３４（ｍ，１Ｈ）７．３５−７．４０（ｍ，１Ｈ）７．４０（ｓ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．６０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（５−フルオロ−２−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３２−１．４１（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．３０（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４７（ｍ，４Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４５−３．５３（ｍ，２Ｈ）３．６６−３．７４（ｍ，１Ｈ）３．７９−３．８５（ｍ，２Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｔｄ，Ｊ＝８．５７，２．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．１５（ｍ，２Ｈ）７．２２−７．３０（ｍ，２Ｈ）７．４０−７．４４（ｍ，１Ｈ）７．８０（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３２（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）１０．０６（ｓ，１Ｈ）１２．５９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３−フルオロ−５−メチルベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド（Ｃｐｄ．２３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３０−１．４４（ｍ，２Ｈ）１．９０−１．９８（ｍ，２Ｈ）２．２５（ｓ，３Ｈ）２．３２（ｓ，３Ｈ）２．４４−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．２４−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ，２Ｈ）３．６７−３．７２（ｍ，１Ｈ）３．７８−３．８５（ｍ，２Ｈ）５．０５（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）６．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）６．９５−６．９９（ｍ，１Ｈ）７．０５−７．０９（ｍ，１Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０９−７．１２（ｍ，１Ｈ）７．１２−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）８．２８（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）１０．０５（ｓ，１Ｈ）１２．５８（ｓ，１Ｈ）
（実施例３）
ステップｄ
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド（Ｃｐｄ．２１）の調製
Figure 0005580332
乾燥ＴＨＦ（１５ｍＬ）中４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−安息香酸塩酸塩（５００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ１滴および純粋なＳＯＣｌ２（０．３４ｍＬ、４．６９ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を０．５時間還流し、蒸発させた。残渣をトルエン（１０ｍＬ）に溶解し、蒸発乾固させて黄色固体を得、それを乾燥ピリジン（１５ｍＬ）に懸濁し、４℃に冷却し、ピリジン（５ｍＬ）中５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（３６０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）で処理した。溶液を終夜４℃で静置し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ（２５０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、水およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９３：７）で精製して、標題化合物４５ｍｇを非晶質の黄色固体として得た（収率：６４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３−１．７２（ｍ，２Ｈ）２．１６（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｔ，Ｊ＝６．１０Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．４５−３．５１（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，６Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｄ，Ｊ＝５．６１Ｈｚ，１Ｈ）１０．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．２９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．４１（ｍ，４Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．２６（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３８−７．４２（ｍ，３Ｈ）７．４５（ｓ，１Ｈ）７．４９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，２Ｈ）７．７１（ｄ，Ｊ＝４．８８Ｈｚ，１Ｈ）１０．７８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６４（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．３０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４８（ｍ，４Ｈ）３．３４−３．３９（ｍ，４Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．１０−７．２４（ｍ，５Ｈ）７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）７．４２（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，１Ｈ）１０．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝−２−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．１５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６３−１．７４（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．２６（ｔ，Ｊ＝６．８３Ｈｚ，２Ｈ）３．０２（ｓ，３Ｈ）３．４８（ｔ，Ｊ＝６．４０Ｈｚ，２Ｈ）５．０７（ｓ，２Ｈ）６．９９（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．２４（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝１１．２２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６２（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．６４）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１２（ｓ，２Ｈ）７．１３−７．２４（ｍ，５Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）８．２６−８．３１（ｍ，２Ｈ）８．３６−８．４１（ｍ，２Ｈ）１１．０５（ｓ，１Ｈ）１２．７８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．６５）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２５（ｍ，５Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８６（ｔ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）８．４７（ｄｄ，Ｊ＝８．１８，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）８．５０（ｄ，Ｊ＝７．６９Ｈｚ，１Ｈ）８．９０（ｓ，１Ｈ）１１．１０（ｓ，１Ｈ）１２．７７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．８７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．５７−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．８７−６．９８（ｍ，１Ｈ）７．２２（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｓ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，１Ｈ）７．８０−７．８８（ｍ，１Ｈ）８．４２−８．５０（ｍ，２Ｈ）８．８７（ｓ，１Ｈ）１１．２５（ｓ，１Ｈ）１３．０３（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロベンズアミド（Ｃｐｄ．８８）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：６．６０−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３４，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．２２（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．６０（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，１Ｈ）８．２６（ｄ，Ｊ＝８．５４Ｈｚ，２Ｈ）８．３３−８．３９（ｍ，２Ｈ）１１．１９（ｓ，１Ｈ）１３．０３（ｓ，１Ｈ）
変換１
２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（Ｃｐｄ．１８）の調製
Figure 0005580332
 ＤＣＭ（５ｍＬ）中Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド（４２４ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ｎＢｕ４ＮＣｌ（１４９ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）で処理した。水（５ｍＬ）中Ｎａ２Ｓ２Ｏ４（９６９ｍｇ、４．７３ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴下添加した。１時間後、揮発物を蒸発によって除去し、残渣を水で２回洗浄し、濾過し、ジオキサン中４ＮのＨＣｌ（１２ｍＬ）で処理した。揮発成分を蒸発によって除去した。固体をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９：１）によって精製して、標題化合物２６０ｍｇを収率６５％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５９−１．７１（ｍ，２Ｈ）２．１７（ｓ，６Ｈ）２．２５（ｔ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．３０−３．３９（ｍ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）７．１０−７．１４（ｍ，２Ｈ）７．１４−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．１９−７．２４（ｍ，２Ｈ）７．３８−７．４３（ｍ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．８８（ｓ，１Ｈ）１２．５３（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−アミノ−Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ベンズアミド（Ｃｐｄ．２７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６２−１．７３（ｍ，２Ｈ）２．１８（ｓ，６Ｈ）２．２８（ｔ，Ｊ＝６．７１Ｈｚ，２Ｈ）２．９１（ｓ，３Ｈ）３．２８−３．３９（ｍ，２Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）５．９５（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）６．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．５４（ｓ，２Ｈ）７．０８（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．１１−７．１３（ｍ，１Ｈ）７．３０−７．３５（ｍ，１Ｈ）７．３６−７．４１（ｍ，３Ｈ）７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）９．８７（ｓ，１Ｈ）１２．５０（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−アミノ−ベンズアミド（Ｃｐｄ．９４）
Figure 0005580332
 ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−アミノ−ベンズアミド（Ｃｐｄ．９５）
Figure 0005580332
 ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ ３９５（ＭＨ＋）。
４−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（Ｃｐｄ．９０）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．７４（ｓ，２Ｈ）６．５８（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，２．２０Ｈｚ，２Ｈ）６．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．２９，２．３６Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄｄ，Ｊ＝２．３８，０．４３Ｈｚ，１Ｈ）７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，０．５５Ｈｚ，１Ｈ）７．７７（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）１０．３０（ｓ，１Ｈ）１２．８２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
３−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド（Ｃｐｄ．８９）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：５．２６（ｓ，２Ｈ）６．５９−６．６８（ｍ，２Ｈ）６．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７８，２．１７，１．２８Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．２９，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１３（ｔ，Ｊ＝７．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．４４Ｈｚ，２Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）１０．５４（ｓ，１Ｈ）１２．８９（ｓ，１Ｈ）
変換２
Ｎ−［２−（｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝カルバモイル）−５−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝フェニル］−１Ｈ−ピロール−２−カルボキサミド（Ｃｐｄ．２５）の調製
Figure 0005580332
 ４℃に冷却したピリジン（２．２ｍＬ）中２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（１１５ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を、固体の１Ｈ−ピロール−２−カルボニル塩化物（３４ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を透明になるまで撹拌し、室温で終夜静置した。揮発物を除去した後、粗生成物をシリカゲルによって精製して、標題化合物９０ｍｇを収率６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３１−２．４２（ｍ，２Ｈ）３．０３（ｓ，３Ｈ）３．４７（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，２Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．０９（ｄｔ，Ｊ＝３．６３，２．３９Ｈｚ，１Ｈ）６．５１（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）６．６７（ｄｔ，Ｊ＝３．６６，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）６．９６（ｔｄ，Ｊ＝２．６２，１．４６Ｈｚ，１Ｈ）７．０７−７．２０（ｍ，５Ｈ）７．４４−７．４９（ｍ，１Ｈ）８．０１（ｄ，Ｊ＝９．２７Ｈｚ，１Ｈ）８．１９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｓ，１Ｈ）１１．７５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．６５（ｓ，１Ｈ）１２．７３（ｓ，１Ｈ）
変換３
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４ーイルアミノ）−ベンズアミド（Ｃｐｄ．２０）の調製
Figure 0005580332
 ＤＣＭ（４ｍＬ）中２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド（１５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で４℃において、テトラヒドロ−４Ｈ−ピラン−４−オン（０．３４ｍＬ、０，３７ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（０．２３ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）および最後にテトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（（２０４ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）で処理した。１．５時間後、ＤＣＭを添加し（２５ｍＬ）、有機層を水（２５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）およびブラインで洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９：１）で精製した後、標題化合物８０ｍｇを収率４６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３７（ｍ，Ｊ＝１３．１８，９．７５，９．７５，４．０２Ｈｚ，２Ｈ）１．６７（五重線，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｄｑ，Ｊ＝１３．３４，２．９５Ｈｚ，２Ｈ）２．２０（ｂｒ．ｓ．，６Ｈ）２．３０（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．９５（ｓ，３Ｈ）３．３９（ｔ，Ｊ＝７．１３Ｈｚ，２Ｈ）３．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８３，９．９４，２．２６Ｈｚ，２Ｈ）３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ）３．８２（ｄｔ，Ｊ＝１１．６１，３．８３Ｈｚ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）５．８７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０８，２．２６Ｈｚ，１Ｈ）７．０６（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１９（ｍ，３Ｈ）７．４１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．７６（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）８．３３（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）９．９３（ｓ，１Ｈ）１２．５６（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．６６）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：ｐｐｍ １．４６（ｑ，Ｊ＝１０．９４Ｈｚ，２Ｈ）１．９５（ｄ，Ｊ＝１３．６７Ｈｚ，２Ｈ）２．２９（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．８７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）５．７２（ｄ，Ｊ＝７．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．８０（ｄｔ，Ｊ＝７．１１，２．０６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０−７．２５（ｍ，８Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝９．６４Ｈｚ，１Ｈ）１０．４４（ｓ，１Ｈ）１２．６６（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．６７）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４３（ｑｄ，Ｊ＝１１．５０，３．８０Ｈｚ，２Ｈ）１．９０（ｄｄ，Ｊ＝１３．３０，２．６９Ｈｚ，２Ｈ）２．０３（ｔｄ，Ｊ＝１１．４７，２．０８Ｈｚ，２Ｈ）２．１８（ｓ，３Ｈ）２．７４（ｄｔ，Ｊ＝１１．７８，３．１４Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）５．０９（ｓ，２Ｈ）６．１５（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．６３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）７．０８−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．４０（ｄｄ，Ｊ＝８．７９，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）１０．１６（ｓ，１Ｈ）１２．５７（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．９１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４０（ｑｄ，Ｊ＝１１．７０，３．５０Ｈｚ，２Ｈ）１．８９（ｄ，Ｊ＝１３．０６Ｈｚ，２Ｈ）２．０２（ｔ，Ｊ＝１２．３３Ｈｚ，２Ｈ）２．１７（ｓ，３Ｈ）２．７３（ｄｔ，Ｊ＝１１．６６，３．７５Ｈｚ，２Ｈ）３．３１（ｍ，１Ｈ）５．６５（ｄ，Ｊ＝８．０６Ｈｚ，１Ｈ）６．５７−６．６９（ｍ，２Ｈ）６．７７（ｄｄｄ，Ｊ＝５．５８，３．１１，２．９０Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｔｔ，Ｊ＝９．３２，２．２７Ｈｚ，１Ｈ）７．１３−７．１８（ｍ，３Ｈ）７．１９（ｄｄ，Ｊ＝８．９１，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）１０．６０（ｓ，１Ｈ）１２．９１（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド（Ｃｐｄ．９２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１（ｑ，Ｊ＝１１．００Ｈｚ，２Ｈ）１．９６（ｄ，Ｊ＝１２．２１Ｈｚ，２Ｈ）２．３９（ｂｒ．ｓ．，５Ｈ）２．９７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）６．２４（ｄ，Ｊ＝７．８１Ｈｚ，１Ｈ）６．５６−６．６８（ｍ，４Ｈ）６．９１（ｔｔ，Ｊ＝９．２９，２．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝２．２０Ｈｚ，１Ｈ）７．５６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ）１０．３４（ｓ，１Ｈ）１２．８３（ｓ，１Ｈ）
（実施例４）
ステップｄ
３−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド（Ｃｐｄ．４０）の調製
Figure 0005580332
 ５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルアミン（５５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）をｓｙｍ−コリジンに溶解し、４℃に冷却し、純粋な３−クロロメチル−塩化ベンゾイル（０．３４ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）で処理した。１時間後、反応混合物を撹拌しながら氷水に滴下添加すると、黄色油の分離が生じた。次いで、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および２ＮのＨＣｌ（２５ｍＬ）を添加した。有機相を分離し、水性ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させた。シリカゲル（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ９５：５）で精製した後、標題化合物３７８ｍｇを白っぽい固体として収率５６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：４．８８（ｓ，２Ｈ）５．１２（ｓ，２Ｈ）７．１４−７．１７（ｍ，１Ｈ）７．１８−７．２５（ｍ，４Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｔ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．６９（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄ，Ｊ＝８．０５Ｈｚ，１Ｈ）８．１４（ｓ，１Ｈ）１０．７５（ｓ，１Ｈ）１２．７２（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド（Ｃｐｄ．９６）
Figure 0005580332
 ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２８（ＭＨ＋）。
Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミド（Ｃｐｄ．４１）の調製
Figure 0005580332
 無水エタノール（２．５ｍＬ）中３−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド（１００ｍｇ、０．２３４２ｍｍｏｌ）を、ＤＩＰＥＡ（０．１２ｍＬ、０．７０２６ｍｍｏｌ）およびピペリジン（０．０６９ｍＬ、０．７０２６ｍｍｏｌ）で処理し、還流温度まで加熱した。１時間後、反応混合物を水で希釈し、吸引濾過し、真空下で５０℃において乾燥させた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（溶離液：ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＭｅＯＨ中７ＮのＮＨ３９５：５：０．５）によって精製して、標題化合物７４ｍｇを収率６６％で得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．５１（五重線，Ｊ＝５．４０Ｈｚ，４Ｈ）２．３６（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５０（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１８−７．２２（ｍ，４Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４８（ｔ，Ｊ＝７．４５Ｈｚ，１Ｈ）７．５３（ｄｔ，Ｊ＝７．５６，１．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｓ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．４３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．６４−１．８０（ｍ，４Ｈ）２．４７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．６６（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｍ，３Ｈ）７．４３（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．４９Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔ，Ｊ＝７．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．５４（ｄｔ，Ｊ＝７．６８，１．４０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝７．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９９（ｓ，１Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
３−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド（Ｃｐｄ．４２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．００（五重線，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，２Ｈ）３．１６（ｔ，Ｊ＝６．９５Ｈｚ，４Ｈ）３．６０（ｓ，２Ｈ）５．１１（ｓ，２Ｈ）７．１４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１７（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２１（ｍ，３Ｈ）７．４４（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，０．６１Ｈｚ，１Ｈ）７．４６（ｔ，Ｊ＝７．３０Ｈｚ，１Ｈ）７．５０（ｄｔ，Ｊ＝７．４０，１．７０Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｔ，Ｊ＝７．５６，１．７１Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄ，Ｊ＝１．２２Ｈｚ，１Ｈ）１０．６５（ｓ，１Ｈ）１２．６９（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．６１）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３１−１．４５（ｍ，２Ｈ）１．４５−１．６１（ｍ，４Ｈ）２．３５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．５１（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．１３−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）７．４５（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ）８．０２（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，２Ｈ）１０．６１（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド（Ｃｐｄ．６２）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．３９（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，４Ｈ）３．５６（ｓ，２Ｈ）３．６０（ｔ，Ｊ＝４．５０Ｈｚ，４Ｈ）５．１０（ｓ，２Ｈ）７．１２−７．２２（ｍ，５Ｈ）７．４３（ｄｄ，１Ｈ）７．４７（ｄ，Ｊ＝８．２９Ｈｚ，２Ｈ）８．０３（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，２Ｈ）１０．６２（ｓ，１Ｈ）１２．６８（ｓ，１Ｈ）
（実施例５）
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド塩酸塩（Ｃｐｄ．５１）の調製
Figure 0005580332
 ｔｅｒｔ−ブチル４−（４−｛［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］カルバモイル｝−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボン酸塩（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４ＭのＨＣｌ（０．７２ｍｌ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物をＥｔ２Ｏで希釈し、デカントして、濾過した後に最終化合物を塩酸塩として得た（８０ｍｇ、９３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．１５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）２．２５（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．０３−３．１７（ｍ，２Ｈ）３．３８−３．４６（ｍ，２Ｈ）４．５４−４．６３（ｍ，１Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２３（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４３（ｍ，３Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）８．１６（ｓ，１Ｈ）８．４９（ｓ，１Ｈ）８．６７−８．８１（ｍ，１Ｈ）８．９４（ｄ，Ｊ＝８．１７Ｈｚ，１Ｈ）１０．４０（ｓ，１Ｈ）１２．６５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
同様に操作して、以下の化合物を得た。
Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（Ｃｐｄ．５３）
Figure 0005580332
 １Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．２７（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．４６−３．５２（ｍ，４Ｈ）５．０６（ｓ，２Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．２０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，１．８３Ｈｚ，１Ｈ）７．３１−７．３６（ｍ，１Ｈ）７．３７−７．４１（ｍ，２Ｈ）７．４４（ｍ，２Ｈ）７．４６−７．５０（ｍ，２Ｈ）７．５８（ｄ，Ｊ＝７．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．６７（ｓ，１Ｈ）９．０２（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）１０．６６（ｓ，１Ｈ）１２．７０（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
調製３
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−ニトロ安息香酸（１０ｇ、５４ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（２当量、２３．６ｇ、１０８ｍｍｏｌ）および４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（０．３当量、１．９８ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブタノール（１００ｍＬ）およびジクロロメタン（１００ｍＬ）中溶液を、室温で２０時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、１ＮのＨＣｌ（５００ｍＬ）、水（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。標題化合物を薄黄色の油として得（定量的）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．４７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．９５（ｄｄ，Ｊ＝８．６６，５．３７Ｈｚ，１Ｈ）７．７１（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６６，８．１７，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）１．５１（ｓ，９Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−フルオロ−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ，９Ｈ）７．６６（ｍ，１Ｈ）７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．２９，２．８０Ｈｚ，１Ｈ）８．１８（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，４．７６Ｈｚ，１Ｈ）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３ｇ、５４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１７ｍＬ）の溶液を、室温で６時間撹拌した。次いで、反応混合物を水（８００ｍＬ）で希釈し、磁気撹拌下に２０時間維持した。得られた固体を濾過し、水で完全に洗浄し、真空下４０℃で乾燥させた。標題化合物を、黄色固体として得（１６．４ｇ、収率９４％）、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６９（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）７．２９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｍ，４Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−ニトロ安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５２（ｓ，９Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４４（ｍ，４Ｈ）３．４３−３．４９（ｍ，４Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．４６，２．８７Ｈｚ，１Ｈ）７．９６（ｄ，Ｊ＝９．４０Ｈｚ，１Ｈ）
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．６７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９０（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，６Ｈ）、１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１（ｓ，９Ｈ）１．６５（五重線，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，２Ｈ）２．１５（ｓ，６Ｈ）２．２４（ｔ，Ｊ＝６．７７Ｈｚ，２Ｈ）２．９６（ｓ，３Ｈ）３．４２（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，２Ｈ）６．６４−６．７５（ｍ，２Ｈ）７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ）
２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｇ、４１．５ｍｍｏｌ）、シクロヘキセン（４５ｍＬ）、エタノール（３００ｍＬ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（０．４ｇ）の混合物を、８０℃で７時間撹拌した。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃを添加し（０．９ｇ）、混合物を８０℃でさらに４時間撹拌した。反応混合物をセライト紙で濾過し、エタノールで完全に洗浄し、濾液を蒸発乾燥させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１１．５ｇ、収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．４０（ｂｓ，２Ｈ）、６．１８（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．１６（ｍ，４Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５３（ｓ，９Ｈ）２．２０（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４６（ｍ，４Ｈ）２．８４−２．９５（ｍ，４Ｈ）６．１３（ｓ，２Ｈ）６．６８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．９７，２．９９Ｈｚ，１Ｈ）７．１５（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，１Ｈ）
２−アミノ−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．４５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｂｓ，２Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｍ，２Ｈ）、２．８７（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１５（ｓ，６Ｈ）、１．６２（ｍ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２−アミノ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．５ｇ、３９．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３４０ｍＬ）中溶液に、テトラヒドロ−ピラン−４−オン（４．５ｍＬ、４９．３ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８．２ｍＬ）およびテトラメチルアンモニウムトリアセトキシ水素化ホウ素（１５．５７ｇ、５９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで０．５Ｎの塩酸、０．５ＮのＮａＯＨおよびＮａＨＣＯ３の飽和溶液で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させて、標題化合物を薄黄色の固体として得た（１３．３ｇ、収率９０％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．７０（ｍ，１Ｈ）、３．５０（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｍ，４Ｈ）、２．４７（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｂｔ，３Ｈ）、１．９６（ｍ，２Ｈ）、１．５１（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７０（ｂｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９９（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｍ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｍ，２Ｈ）、２．１８（ｂｓ，６Ｈ）、１．９７（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、１．３９（ｍ，２Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−（シクロヘキシルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７４（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３９４（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル２−（ベンジルアミノ）−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３８２（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３７６（ＭＨ＋）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１３．３ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）の乾燥ジクロロメタン（３５０ｍＬ）中溶液に、アルゴン下０℃で、トリエチルアミン（７．５ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（６．５ｍＬ、４６．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２０分間撹拌し、次いで水（３５０ｍＬ）を滴加した。各相を分離し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。粗残渣を、シリカゲルクロマトグラフィーによって溶離液としてジクロロメタン／エタノール９５：５を使用して精製して、標題化合物１２．１ｇを薄黄色の固体として得た（収率７３％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．８２（Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８５（ｍ，２Ｈ）、３．５−３．３（ｍ，６Ｈ）、２．４９（ｍ，４Ｈ）、２．２６（ｂｓ，３Ｈ）、２．０（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５１（ｍ，１Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７９（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄｄ，Ｊ１＝９．１Ｈｚ，Ｊ２＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．５２（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８（ｍ，１Ｈ）、３．８７（ｍ，１Ｈ）、３．７９（ｍ，１Ｈ）、３．５１−３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，６Ｈ）、１．９９（ｍ，１Ｈ）、１．７０−１．４６（ｍ，４Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）、１．０３（ｍ，１Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−［シクロヘキシル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７０（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４９０（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［ベンジル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４７８（ＭＨ＋）
ｔｅｒｔ−ブチル５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．９１−１．０３（ｍ，１Ｈ）１．４３−１．５３（ｍ，１Ｈ）１．４８（ｓ，９Ｈ）１．９０−１．９７（ｍ，１Ｈ）２．２４（ｓ，３Ｈ）２．４３−２．４９（ｍ，４Ｈ）３．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．７３，４．２７Ｈｚ，４Ｈ）３．３３−３．４６（ｍ，２Ｈ）３．８０（ｄｄ，Ｊ＝１１．１６，３．９６Ｈｚ，１Ｈ）３．８３−３．９０（ｍ，１Ｈ）４．４３−４．５３（ｍ，１Ｈ）７．１６−７．１９（ｍ，１Ｈ）７．２０−７．２３（ｍ，１Ｈ）７．３９（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１２．１ｇ、２５．７ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（４８．５ｍＬ）およびジクロロメタン（１９５ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。次いで揮発物を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルに溶解し、再度蒸発させた。この手順を５回反復し、次いで固体をジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、オーブン中４０℃で乾燥させ、標題化合物を薄褐色の固体として得た（１３．４ｇ）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１２．７８（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄｄ，Ｊ１＝８．８Ｈｚ，Ｊ２＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．６−３．０（ｍ，８Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９８（ｍ，１Ｈ）、１．５９（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｍ，１Ｈ）、１．０８（ｍ，１Ｈ）。
同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−［（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３２（ＭＨ＋）
２−［シクロヘキシル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１４（ＭＨ＋）
２−［（１，３−ジメトキシプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４３４（ＭＨ＋）
２−［ベンジル（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４２２（ＭＨ＋）
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−［テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸トリフルオロ酢酸
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ４１６（ＭＨ＋）
４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．８６−１．９６（ｍ，２Ｈ）２．７５（ｓ，３Ｈ）２．７６（ｓ，３Ｈ）２．９９（ｓ，３Ｈ）３．０３−３．１３（ｍ，２Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．７３−６．７８（ｍ，２Ｈ）７．７３−７．７８（ｍ，２Ｈ）９．９２（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
調製４
２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２，４−ジフルオロ安息香酸（５ｇ、３１．６２ｍｍｏｌ）の、ジクロロメタン（１００ｍＬ）およびｔ−ＢｕＯＨ（５０ｍＬ）の混合物中溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１３．８ｇ、６３．２４ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（１．１６ｇ、９．４９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温で２４時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、１ＮのＨＣｌ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液、水（３回）およびブラインで２回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて、標題化合物を黄色がかった油として得た（５．７０ｇ、８４％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（ｍ，１Ｈ）、７．３６（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｍ，１Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
２，４−ジフルオロ−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｇ、１４０．０５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミン（１００ｍＬ）の混合物を、６５℃で２日間撹拌した。ＮａＨＣＯ３の飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタン（３回）で抽出した。有機相を水で洗浄し、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾燥させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（エキサン／酢酸エチル９：１）によって精製した。標題化合物（３３．３８ｇ、８４％）を油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８７（ｄ，Ｊ＝７．８０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６０（ｄｄ，Ｊ１＝１３．０５Ｈｚ，Ｊ２＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）、６．３６（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．５８Ｈｚ，３Ｈ）。
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−フルオロ−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．８９（ｔ，Ｊ＝５．００Ｈｚ，１Ｈ）、７．８０（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，１Ｈ）、６．５６（ｄｄ，Ｊ１＝１２．８０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．３７（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−メトキシプロピル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５１−１．５３（ｍ，９Ｈ）１．７６−１．８５（ｍ，２Ｈ）３．１８−３．２３（ｍ，２Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．３８−３．４４（ｍ，２Ｈ）６．３２−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．４９（ｄｄ，Ｊ＝１２．８０，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．７９（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．８８（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（２−フルオロエチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５４（ｓ，９Ｈ）３．５０（ｄｄ，Ｊ＝２７．００，５．００Ｈｚ，２Ｈ）４．６３（ｄｔ，Ｊ＝４７．５６，４．８８Ｈｚ，２Ｈ）６．４１（ｔｄ，Ｊ＝８．５７，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）６．６２（ｄｄ，Ｊ＝１２．６２，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，７．０７Ｈｚ，１Ｈ）８．０５（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．３４（ｓ，６Ｈ）１．５３（ｓ，９Ｈ）３．３３（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．４０（ｓ，２Ｈ）６．３１−６．３９（ｍ，１Ｈ）６．６７（ｄｄ，Ｊ＝１３．２９，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，７．３８Ｈｚ，１Ｈ）８．２２（ｓ，１Ｈ）
４−フルオロ−２−［（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−（（Ｓ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．５４ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３０ｍＬ）中溶液を０°−５℃に冷却した。トリエチルアミン（１．１１ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）および無水トリフルオロ酢酸（１．１５ｍＬ、８．１６ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、混合物を０°−５℃においてＮａＨＣＯ３飽和溶液、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し蒸発させて、標題化合物を黄色がかった油として得た（２ｇ、９９％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５３（ｍ，１Ｈ）、７．２９（ｄｄ，Ｊ１＝９．３９Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．４４（ｍ，１Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）、０．８６（ｄ，３Ｈ）。
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
４−フルオロ−２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：８．０７（ｍ，１Ｈ）、７．５０（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ１＝９．３９Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４６（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｍ，１Ｈ）、３．１８（ｓ，３Ｈ）、１．４９（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４８（ｓ，９Ｈ）１．６８−１．８３（ｍ，２Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ，１Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ．，２Ｈ）４．０６−４．１８（ｍ，１Ｈ）７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ）７．５６（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）８．０６（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，６．４０Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．５０（ｓ，９Ｈ）３．５４−３．７４（ｍ，１Ｈ）４．２６−４．４５（ｍ，１Ｈ）４．５０−４．８０（ｍ，２Ｈ）７．４７−７．５５（ｍ，２Ｈ）８．０８（ｄｄ，Ｊ＝９．２７，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル４−フルオロ−２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０９（ｓ，３Ｈ）１．４７（ｓ，３Ｈ）１．５２（ｓ，９Ｈ）３．１７（ｓ，３Ｈ）３．１９（ｄ，Ｊ＝９．７５Ｈｚ，１Ｈ）３．８０（ｄ，Ｊ＝９．６３Ｈｚ，１Ｈ）７．３６（ｄｄ，Ｊ＝９．４５，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．４７（ｔｄ，Ｊ＝８．４１，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄｄ，Ｊ＝８．７８，６．４６Ｈｚ，１Ｈ）
２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの調製
４−フルオロ−２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（５．８６ｍＬ、５２．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中溶液を、６０℃で７日間撹拌した。次いでこの溶液を蒸発させ、ＮａＨＣＯ３飽和溶液を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した（３回）。有機層を、水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させて粗生成物を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン−メタノール９３：７）によって精製した。標題化合物（２．０４ｇ、８４％）を黄色がかった固体として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．１５Ｈｚ，１Ｈ）、７．０６（ｄｄ，Ｊ１＝９．１５Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３４−３．２８（ｍ，７Ｈ）、２．５５（ｍ，４Ｈ）、２．２９（ｂｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）、０．８３（ｄ，３Ｈ）。
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０５（ｄｄ，Ｊ１＝９．０２Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３１（ｍ，１Ｈ）、３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｍ，４Ｈ）、３．２５（ｍ，１Ｈ）、３．２１（ｓ，１１４）、２．４４（ｔ，Ｊ＝５．１２Ｈｚ，４Ｈ）、２．２２（ｂｓ，３Ｈ）、１．４６（ｓ，９Ｈ）。
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４５（ｓ，９１４）１．６８−１．８４（ｍ，２Ｈ）２．２６（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．４４−２．６０（ｍ，４Ｈ）３．１２−３．２３（ｍ，１Ｈ）３．１８（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．４８（ｍ，６Ｈ）４．０８（ｄ，Ｊ＝２２．９２Ｈｚ，１Ｈ）６．９２（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．０２（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４６（ｓ，９Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４３（ｔ，Ｊ＝４．７６Ｈｚ，４Ｈ）３．２５−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４１−３．５９（ｍ，１Ｈ）４．２７−４．４６（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．７８（ｍ，２Ｈ）６．９０（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）７．０５（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．８３（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
ｔｅｒｔ−ブチル２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０４（ｓ，３Ｈ）１．４５（ｓ，３Ｈ）１．４９（ｓ，９Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４４（ｔ，Ｊ＝４．９４Ｈｚ，４Ｈ）３．２０（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．２３（ｓ，３Ｈ）３．２５−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．９３（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）６．８９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．００（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）
２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩の調製
２−［（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．０３ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸塩（３．４ｍＬ、４４．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１５時間撹拌し、次いでその溶液を蒸発乾燥させて、標題化合物を油として得、これをさらなる精製なしに次のステップで使用した。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）１２．１０（ｂｓ，１Ｈ）、９．７４（ｂｓ，１Ｈ）、７．９０（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄｄ，Ｊ１＝８．９０Ｈｚ，Ｊ２＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、６．８９（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．０３（ｔ，２Ｈ）、３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｍ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，３Ｈ）、３．１８（ｍ，２Ｈ）、２．８８（ｂｓ，３Ｈ）、０．８５（ｄ，３Ｈ）。
先に記載のものと同様に操作して、以下の化合物を得た。
２−［（２−メトキシ−エチル）−（２，２，２−トリフルオロ−アセチル）−アミノ］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸トリフルオロ酢酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：（互変異性体混合物）１２．７６（ｂｓ，１Ｈ）、９．７３（ｂｓ，１Ｈ）、７．９１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｄｄ，Ｊ１＝８．７８Ｈｚ，Ｊ２＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５（ｍ，１Ｈ）、４．０４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｍ，２Ｈ）、３．４２（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｍ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，３Ｈ）、３．１４（ｍ，２Ｈ）、２．８６（ｂｓ，３Ｈ）。
２−［（３−メトキシプロピル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．７０−１．８１（ｍ，２Ｈ）２．８４（ｄ，Ｊ＝２．９３Ｈｚ，３Ｈ）３．０６−３．４０（ｍ，７Ｈ）３．１９（ｓ，３Ｈ）３．５２（ｄ，Ｊ＝１０．３６Ｈｚ，２Ｈ）３．９６−４．０６（ｍ，１Ｈ）４．０９（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．６８Ｈｚ，１Ｈ）７．９３（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
２−［（２−フルオロエチル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８４（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）３．０４−３．３０（ｍ，４Ｈ）３．４７−３．５６（ｍ，２Ｈ）３．５４−３．６７（ｍ，１Ｈ）４．０６（ｄ，２Ｈ）４．１８−４．４０（ｍ，１Ｈ）４．４６−４．７９（ｍ，２Ｈ）７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．９６，２．６２Ｈｚ，１Ｈ）７．９１−７．９７（ｍ，１Ｈ）１０．３３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．８３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
２−［（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）（トリフルオロアセチル）アミノ］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．０７（ｓ，３Ｈ）１．４３（ｓ，３Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）３．１０−３．３８（ｍ，５Ｈ）３．２５（ｓ，３Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ，２Ｈ）３．９２（ｄ，Ｊ＝９．５１Ｈｚ，１Ｈ）３．９５−４．０２（ｍ，２Ｈ）７．００（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．５０Ｈｚ，１Ｈ）７．８４（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．２５（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７７（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
調製５
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製
ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１．５ｇ、５．１５ｍｍｏｌ）を、乾燥ジオキサン（２５ｍＬ）に窒素雰囲気下で溶解した。Ｎ−エトキシカルボニルピペリドン（１．０６ｇ、０．９３２ｍＬ、６．１８ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、その後トリフルオロ酢酸（１．０３ｍＬ、１３．３９ｍｍｏｌ、２．６当量）およびナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．７２ｇ、７．７３ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加した。混合物を室温で４時間撹拌した。次いでＮａＨＣＯ３飽和水溶液を添加し、混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（３×４０ｍＬ）で抽出した。混合有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９３：７）によって精製した後、標題化合物２．１８７ｇを白色固体として得た（収率９５％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．１９（ｔ，Ｊ＝７．５０Ｈｚ，３Ｈ）１．２４−１．３４（ｍ，２Ｈ）１．５０（ｓ，９Ｈ）１．８９−２．００（ｍ，２Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．３９−２．４５（ｍ，４Ｈ）３．０３−３．１６（ｍ，２Ｈ）３．２０−３．２９（ｍ，４Ｈ）３．６６−３．７６（ｍ，１Ｈ）３．８０−３．９０（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ）６．０７（ｄ，Ｊ＝２．０７Ｈｚ，１Ｈ）６．２０（ｄｄ，Ｊ＝９．１５，２．１９Ｈｚ，１Ｈ）７．５７（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）７．７０（ｄ，Ｊ＝７．９３Ｈｚ，１Ｈ）
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩の調製
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１８ｇ、４．８８ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶解し、溶液を０℃に冷却した。トリエチルアミン（１．０２ｍＬ、７．３２ｍｍｏｌ、１．５当量）を添加し、その後トリフルオロ酢酸無水物（０．８２７ｍＬ、５．８５６ｍｍｏｌ、１．２当量）を添加し、混合物を０℃で撹拌した。３時間後、トリエチルアミン（０．８１５ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ、１．２当量）およびトリフルオロ酢酸無水物（０．４１５ｍＬ、２．９３ｍｍｏｌ、０．６当量）を追加で添加し、混合物を室温にして終夜温めた。混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で２回洗浄した。水相をジクロロメタンで逆抽出した。混合有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＨ９５：５）によって精製して、標題化合物２．１５ｇを黄色油として得たが、これを乾燥すると固体になる（収率８１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．７７−０．９３（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）１．３４−１．４４（ｍ，１Ｈ）１．４６（ｓ，９Ｈ）１．５６−１．６３（ｍ，１Ｈ）２．０１−２．１０（ｍ，１Ｈ）２．２２（ｓ，３Ｈ）２．４０−２．４４（ｍ，４Ｈ）２．７８−２．９７（ｍ，２Ｈ）３．２７−３．３６（ｍ，４Ｈ）３．９１−４．０６（ｍ，２Ｈ）３．９４−４．０１（ｍ，２Ｈ）４．３７−４．４７（ｍ，１Ｈ）６．７８（ｄ，Ｊ＝２．４４Ｈｚ，１Ｈ）７．０４（ｄｄ，Ｊ＝９．０２，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．８１（ｄ，Ｊ＝９．０２Ｈｚ，１Ｈ）
２−｛［１−（エトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩の調製
エチル４−｛［２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル］（トリフルオロアセチル）アミノ｝ピペリジン−１−カルボン酸塩（２．１５ｇ、３．９６０ｍｍｏｌ）を、窒素雰囲気下で乾燥ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解した。ジオキサン中４ＭのＨＣｌ溶液（９．９ｍＬ、３９．６ｍｍｏｌ、１０当量）を、次いで滴下添加し、混合物を室温で撹拌した。５時間後、さらなる５当量のＨＣｌを添加し、反応物を、終夜室温で撹拌した。混合物を蒸発乾固させ、ＤＣＭで２回ストリッピングした。それを次いでＤＣＭ／ジオキサン１：３に溶解し、１時間スラリー化した。固体を濾過し、エーテルで洗浄し、５０℃において真空下で１時間乾燥させた。標題化合物１．７８ｇをベージュ色の粉末として得た（収率８６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：０．８３−０．９８（ｍ，１Ｈ）１．１３（ｔ，Ｊ＝７．０１Ｈｚ，３Ｈ）１．３４−１．４７（ｍ，１Ｈ）１．６３（ｄ，Ｊ＝１０．８５Ｈｚ，１Ｈ）２．０４（ｄ，Ｊ＝１３．６６Ｈｚ，１Ｈ）２．８４（ｓ，３Ｈ）２．８８（ｍ，２Ｈ）３．１６（ｍ，４Ｈ）３．５２（ｍ，２Ｈ）３．９４−４．０２（ｍ，２Ｈ）４．０５（ｍ，４Ｈ）４．３４−４．４８（ｍ，１Ｈ）６．９６（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．９０，２．５６Ｈｚ，１Ｈ）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．９０Ｈｚ，１Ｈ）１０．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１２．７９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
調製６
メチル２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩の調製
メチル２−メトキシ−４−フルオロ−安息香酸塩（１．６ｇ、９．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピペラジン（１．３ｍＬ、１１．７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中１００℃で２０時間加熱した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させた。シリカゲルカラムクロマトグラフィーの精製によって、溶離液としてジクロロメタン／メタノール９５：５を使用して、標題化合物１．７ｇを得た（収率６６％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．２５（ｓ，３Ｈ）２．４５（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）３．２６−３．３４（ｍ，４Ｈ）３．７０（ｓ，３Ｈ）３．８０（ｓ，３Ｈ）６．４９（ｄ，Ｊ＝２．３２Ｈｚ，１Ｈ）６．５３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４，２．３８Ｈｚ，１Ｈ）７．６１（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）
２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩酸塩の調製
メチル２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩（１．９ｇ、７．２ｍｍｏｌ）を、２ＮのＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の混合物中、４０℃で２時間加熱した。ＭｅＯＨを蒸発させ、水層を２５％ＨＣｌでｐＨ＝６の酸性にし、ｎ−ＢｕＯＨで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾燥させ、標題化合物１．０ｇを得た（収率６１％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：２．８２（ｂｒ．ｓ．，３Ｈ）２．９９−３．３１（ｍ，４Ｈ）３．４７（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）３．８３（ｓ，３Ｈ）４．０４（ｂｒ．ｓ．，２Ｈ）６．６１（ｄ，１Ｈ）６．５９（ｓ，１Ｈ）７．６６（ｄ，Ｊ＝８．７８Ｈｚ，１Ｈ）１０．４９（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）１１．９１（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
調製７
メチル４−フルオロ−２−メチル安息香酸塩の調製
円筒状の石英管に、ＭｅＯＨ（１５ｍｌ）中４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（１．５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を入れ、２滴の濃Ｈ２ＳＯ４を添加した。この管を、Ｐｅｒｓｏｎａｌ ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ製Ｓｍｉｔｈ Ｃｒｅａｔｏｒ（登録商標）マイクロ波反応器に導入した。ＨＰＬＣによって出発材料の消失が明らかになるまで、マイクロ波照射を１３０℃で１時間実施した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、溶液を濃縮して、最終化合物（１．３ｇ、７８％）を無色油として得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．９１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄｄ，Ｊ＝２．６，１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｔｄ，Ｊ＝２．４，８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．５４（ｓ，３Ｈ）
メチル２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸塩の調製
円筒状の石英管に、４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．２ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルピペラジン（０．９５ｍｌ、８．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（９９０ｍｇ、７．１４ｍｍｏｌ）およびＤＭＳＯ（４ｍｌ）を入れた。ＨＰＬＣによって出発材料の消失が明らかになるまで、反応物を１１０℃で２０時間加熱した。ＤＣＭ（１５ｍｌ）を添加し、溶液を水で２回洗浄し、有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ９５：５）によって精製して、所望の化合物を得た（６７０ｍｇ、３８％）。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：７．７２−７．７９（ｍ，１Ｈ）、６．７５−６．８４（ｍ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｂｒ．ｓ．，４Ｈ）、２．４４（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸の調製
２−メチル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−安息香酸メチルエステル（６６０ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（４ｍｌ）中溶液に、２ＭのＮａＯＨ（４ｍｌ、８ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣによって出発材料の消失が明らかになるまで、反応物を４０℃で３時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、溶液を水で希釈し、２５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。沈殿物を濾液し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望の最終化合物を白色（ｗｉｔｈｅ）固体（４００ｍｇ、６４％）として得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２３５（ＭＨ＋）。
調製８
１−［１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
エチル１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸塩（７００ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ６０％（６ｍｍｏｌ）の混合物を、乾燥ＤＭＦ（１５ｍＬ）中、窒素下で０℃において１時間撹拌した。乾燥ＤＭＦ４ｍＬに溶解したｔｅｒｔ−ブチル４−［（メチルスルホニル）オキシ］ピペリジン−１−カルボン酸塩（１．５３ｇ、５．５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた溶液を１００℃で終夜加熱した。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した（×３）。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）および水（５ｍＬ）に溶解し、ＫＯＨ（１．１２ｇ、２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を、室温で２４時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣をＡｃＯＥｔおよびＫＨＳＯ４の５％溶液に溶解した。水相をＥｔＯＡｃで数回抽出した。収集した有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、標題化合物６００ｍｇを得た。
１Ｈ−ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）、δ（ｐｐｍ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：１．４２（ｓ，９Ｈ）１．７３−１．８７（ｍ，２Ｈ）１．９６−２．０３（ｍ，２Ｈ）２．８２−２．９９（ｍ，２Ｈ）４．０４（ｄ，Ｊ＝１２．９３Ｈｚ，２Ｈ）４．３４−４．４７（ｍ，１Ｈ）７．８１（ｓ，１Ｈ）８．２９（ｓ，１Ｈ）１２．２６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）
１−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸の調製
既に報告された手順に従って、塩基性加水分解（ＫＯＨ／ＭｅＯＨ／水）の前に、４−（４−エトキシカルボニル−ピラゾール−１−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７７６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２４ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（１．８５ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で３時間処理した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（２×２００ｍＬ）で抽出した。混合有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて粗生成物５５０ｍｇを得、それをＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶解し、まずＴＥＡ（１．０５８ｍＬ、７．５９５ｍｍｏｌ）で処理し、次いで３７ｗｔ％のホルムアルデヒド水溶液（０．２２ｍＬ、２．９５ｍｍｏｌ）で処理し、最後にナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（７８２ｍｇ、３．６９ｍｍｏｌ）によって、窒素雰囲気下で撹拌しながら室温で処理した。１時間後、ＤＣＭを添加し（２０ｍＬ）、有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させると油が残り、それをさらなる精製なしに塩基性加水分解ステップで使用して、標題化合物を得た。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ２１０（ＭＨ＋）。
調製９
３−［４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル］安息香酸の調製
１−Ｂｏｃ−４−［３−（エトキシカルボニル）フェニル］ピペラジン（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１ｍｌ）中溶液に、２ＭのＮａＯＨ（１ｍｌ、２ｍｍｏｌ）を添加した。ＨＰＬＣによって出発材料の消失が明らかになるまで、反応物を４０℃で２時間加熱した。溶液を２５％ＨＣｌ水溶液でｐＨ７に中和した。沈殿物を濾過し、Ｅｔ２Ｏで洗浄して、所望の最終化合物をベージュ色の固体として得た（８０ｍｇ、４０％）。
ＥＳＩ（＋）ＭＳ：ｍ／ｚ３０７（ＭＨ＋）。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物
    Figure 0005580332
     ［Ａｒは、ＲａおよびＲｂで置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、
    Ｒａは、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−Ｇ、Ｏ−Ｇ’または（ＣＨ２）ｎ−Ａであり、ならびに
    Ｒｂは、水素、ハロゲン、ＮＯ２、ＮＨ２、ＮＨ−ＧまたはＮＨ−ＣＯ−Ｌであり、
    Ａは、任意に置換されているヘテロシクリルであり、
    Ｅは、直鎖または分岐の非置換Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    Ｇは、直鎖もしくは分岐の置換Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、
    Ｇ’は、Ｎ（Ｃ１−Ｃ６アルキル）２で置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルまたは任意に置換されているヘテロシクリルであり、
    Ｌは、任意に置換されているヘテロアリールであり、
    Ａｒ’は、任意に置換されているアリールであり、
    Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、水素であり、
    Ｒ’およびＲ”は、それぞれ独立に、水素または任意に置換されている直鎖もしくは分岐Ｃ１−Ｃ６アルキルであり、
    ｎは、０または１である。］
    および薬学的に許容できるその塩。
  2. Ａｒが、式
    Figure 0005580332
     の基であり、Ｒａが（ＣＨ２）ｎ−ＡまたはＯ−Ｇ’であり、Ａ、Ｇ’およびｎが請求項１に記載の通りであり、ならびにＲｂが請求項１に記載の通りである、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ａｒが、式
    Figure 0005580332
     の基であり、Ｒａが（ＣＨ２）ｎ−Ａであり、Ａおよびｎが請求項１に記載の通りである、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（２−クロロ−３，６−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（２，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（２，３−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，４−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（２−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（Ｓ）−１−（３，５−ジフルオロ−フェニル）−エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    ２−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（２−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−２−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３−クロロ−５−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３−フルオロ−５−メチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（５−フルオロ−２−メチル−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    １Ｈ−ピロール−２−カルボン酸｛２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−フェニル｝−アミド、
    Ｎ−［５−（２−メトキシ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    ２−アミノ−Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−［（３−ジメチルアミノ−プロピル）−メチル−アミノ］−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（４−フルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イルアミノ）−ベンズアミド、
    Ｎ−（５−ベンジルオキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（３−メトキシ−プロピルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（（Ｒ）−２−メトキシ−１−メチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−フルオロ−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−メトキシ−１，１−ジメチル−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−［２−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イルカルバモイル］−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピペリジン−１−カルボン酸エチルエステル、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（２−フルオロ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ２−ベンジルアミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−（１，２−ジメトキシ−エチルアミノ）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−ベンズアミド、
    ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−｛５−［（３−フェノキシベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド、
    ３−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ピペリジン−１−イルメチル−ベンズアミド、
    ３−（アゼチジン−１−イルメチル）−Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（ピロリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［１−（３，５−ジフルオロフェニル）エトキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−１−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（ピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（２−クロロ−３，６−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−｛［３−（ジメチルアミノ）プロピル］（メチル）アミノ｝ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（ピペリジン−１−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（モルホリン−４−イルメチル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−ニトロベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−ニトロベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド
    Ｎ−｛５−［（２，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジル）オキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３−フルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド
    Ｎ−｛５−［４−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    ４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−［５−（４−フェノキシフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［３−（ベンジルオキシ）フェノキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルアミノ）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
    ２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド
    Ｎ−｛５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−１−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）オキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メチル−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド、
    ３−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩、
    ２−メトキシ−４−（４−メチルピペラジン−１−イル）−Ｎ−（５−フェノキシ−１Ｈ−インダゾール−３−イル）ベンズアミド塩酸塩、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−ニトロベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−ニトロベンズアミド、
    ３−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
    ４−アミノ−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−３−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［（１−メチルピペリジン−４−イル）アミノ］ベンズアミド、
    Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロフェノキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−４−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジルオキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−４−アミノ−ベンズアミド、
    Ｎ−｛５−［（３，５−ジフルオロベンジルオキシ］−１Ｈ−インダゾール−３−イル｝−３−アミノ−ベンズアミドおよび
    ４−クロロメチル−Ｎ−［５−（３，５−ジフルオロ−ベンジルオキシ）−１Ｈ−インダゾール−３−イル］−ベンズアミド
    からなる群から選択される化合物または薬学的に許容できるその塩。
  5. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、
    ｄ）式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りである）を、式（ＩＩ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、Ａｒは請求項１に定義の通りであり、ならびにＹはヒドロキシまたは適切な脱離基を表す。）と縮合して先に定義の通りの式（Ｉ）の化合物を得るステップ、必要に応じて、得られた化合物を単一異性体に分離し、式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の異なる化合物に変換し、および／または所望により薬学的に許容できる塩に変換するステップ
    を含むことを特徴とする、方法。
  6. 請求項５に記載の方法であって、
    請求項５に記載の式（ＩＩＩ）の化合物を以下のステップ：
    ａ）式（ＶＩ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りである。）を、式（ＶＩＩ）のアルコール誘導体
    Ａｒ’（ＣＲ’Ｒ”）ｎＯＨ（ＶＩＩ）
    （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に定義の通りである。）と縮合するステップ、
    ｂ）得られた式（Ｖ）の化合物のニトロ基
    Figure 0005580332
     （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）を還元するステップ、
    ｃ）得られた式（ＩＶ）の化合物のシアノ基
    Figure 0005580332
     （式中、ｎ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、先に定義の通りである。）を、ＮａＮＯ２／ＨＣｌおよびＳｎＣｌ２ から選択される適切な試薬系の存在下で還元して、先に定義の式（ＩＩＩ）の化合物を得るステップ
    に従って調製することを特徴とする、方法。
  7. 請求項５に記載の方法であって、式（Ｉ）の化合物の、式（Ｉ）の別の化合物への任意の変換が、以下の反応：
    １）Ａｒが置換アリールであり、ならびに置換基の１つがＮＯ２である式（Ｉ）の化合物を還元して、該置換基がＮＨ２である式（Ｉ）の化合物を得る反応、
    ４）様々なＡｒ’基を用いて、以下からなる多段階方法によって、ｎが１である式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の化合物に変換する反応：
    ４Ａ）式（Ｉ）の化合物を保護するステップ、
    ４Ｂ）得られた式（Ｘａ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、請求項１に記載の通りであり、ならびにＰＧは、エトキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルおよびトリフルオロアセチルから選択される適切な保護基である。）を還元するステップ、
    ４Ｃ）得られた式（ＸＩ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、Ａｒ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、先に定義の通りである。）を、式（ＸＩＩ）の化合物
    Ａｒ’（ＣＲ’Ｒ”）Ｗ（ＸＩＩ）
    （式中、Ａｒ’、Ｒ’およびＲ”は、請求項１に記載の通りであるが、Ａｒ’は、式（Ｘａ）のＡｒ’とは異なり、ならびにＷは、塩素、臭素、ヨウ素を表すか、またはヒドロキシル基、ｐ−トルエンスルホナート、メタンスルホナートおよびトリフルオロメタンスルホナートから選択される適切な脱離基を表す。）とカップリングさせるステップ、
    ４Ｄ）得られた式（Ｘ）の化合物
    Figure 0005580332
     （式中、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ’、Ｒ”、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＰＧは、先に定義の通りである。）から保護基を除去して、ｎが１であり、Ａｒ、Ａｒ’、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ’およびＲ”は、先に定義の通りであるが、Ａｒ’は、式（Ｘａ）のＡｒ’とは異なる式（Ｉ）の化合物を得るステップ
    の１つ以上によって実施されることを特徴とする、方法。
  8. 受容体を、請求項１に記載の有効量の化合物と接触させるステップを含む、ＡＬＫ活性を阻害するためのインビトロ方法。
  9. 請求項１に記載の治療有効量の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩、ならびに少なくとも１種の薬学的に許容できる賦形剤、担体および／または希釈剤を含む医薬組成物。
  10. 請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物もしくは薬学的に許容できるその塩、または請求項９に記載のその医薬組成物および１つ以上の化学療法剤を、抗癌治療において同時、別個または連続的に使用するための組合せの調製剤として含む製品またはキット。
  11. 医薬品として使用するための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩。
  12. 抗腫瘍活性を有する医薬品の製造における、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容できるその塩の使用。
JP2011541396A 2008-12-18 2009-12-15 キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体 Active JP5580332B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08172091.4 2008-12-18
EP08172091 2008-12-18
PCT/EP2009/067206 WO2010069966A1 (en) 2008-12-18 2009-12-15 Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012512830A JP2012512830A (ja) 2012-06-07
JP5580332B2 true JP5580332B2 (ja) 2014-08-27

Family

ID=41728319

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011541396A Active JP5580332B2 (ja) 2008-12-18 2009-12-15 キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体

Country Status (5)

Country Link
US (1) US8354399B2 (ja)
EP (1) EP2373626B1 (ja)
JP (1) JP5580332B2 (ja)
ES (1) ES2630026T3 (ja)
WO (1) WO2010069966A1 (ja)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103923072B (zh) 2007-07-20 2017-05-31 内尔维阿诺医学科学有限公司 作为具有激酶抑制剂活性的取代的吲唑衍生物
US20120101108A1 (en) 2010-08-06 2012-04-26 Cell Signaling Technology, Inc. Anaplastic Lymphoma Kinase In Kidney Cancer
FR2970967B1 (fr) 2011-01-27 2013-02-15 Pf Medicament Derives de type azaindazole ou diazaindazole comme medicament
EP2707359B1 (en) 2011-05-12 2016-11-30 Nerviano Medical Sciences S.r.l. Substituted indazole derivatives active as kinase inhibitors
US8575336B2 (en) * 2011-07-27 2013-11-05 Pfizer Limited Indazoles
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
UA111754C2 (uk) 2011-10-06 2016-06-10 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Заміщені бензиліндазоли для застосування як інгібіторів bub1-кінази для лікування гіперпроліферативних захворювань
BR112014028841B1 (pt) * 2012-05-23 2021-01-12 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Formas cristalinas 1 e 2, composição farmacêutica, uso da forma cristalina 1 para o tratamento de um estado de doença tratável pela inibição de alk e processo para a preparação de n-[5-(3,5-difluoro-benzil)-1h-indazol-3-il]-4-(4-metilpiperazin-1-il)-2-(tetra-hidro-piran-4-ilamino)- benzamida
EP2689778A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindoles or diazaindoles for treating pain
EP2689779A1 (en) 2012-07-27 2014-01-29 Pierre Fabre Medicament Derivatives of azaindazole or diazaindazole type for treating a cancer overexpressing trk
US20160123982A1 (en) 2013-02-04 2016-05-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for assaying jak2 activity in red blood cells and uses thereof
EP3194379A1 (en) 2014-09-19 2017-07-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Benzyl substituted indazoles as bub1 inhibitors
DE102015012050A1 (de) * 2015-09-15 2017-03-16 Merck Patent Gmbh Verbindungen als ASIC-Inhibitoren und deren Verwendungen
WO2018167283A1 (en) 2017-03-17 2018-09-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma associated neural remodeling
EP3610264A1 (en) 2017-04-13 2020-02-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the diagnosis and treatment of pancreatic ductal adenocarcinoma
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
EP3725777A1 (en) * 2019-04-17 2020-10-21 Rottapharm Biotech S.r.l. Benzo- and pyrido-pyrazoles as protein kinase inhibitors
EP4182310A1 (en) * 2020-07-15 2023-05-24 IFM Due, Inc. Compounds and compositions for treating conditions associated with sting activity

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA007430B1 (ru) * 2001-09-26 2006-10-27 Фармация Италия С.П.А. Производные аминоиндазола, активные в качестве ингибиторов киназ, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция
AU2002353186A1 (en) * 2001-12-19 2003-06-30 Smithkline Beecham P.L.C. (1-h-indazol-3-yl) -amide derivatives as gsk-3 inhibitors
FR2836915B1 (fr) * 2002-03-11 2008-01-11 Aventis Pharma Sa Derives d'aminoindazoles, procede de preparation et intermediaires de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2673095C (en) * 2006-12-20 2016-03-15 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer

Also Published As

Publication number Publication date
EP2373626A1 (en) 2011-10-12
WO2010069966A1 (en) 2010-06-24
EP2373626B1 (en) 2016-08-24
US20110281843A1 (en) 2011-11-17
US8354399B2 (en) 2013-01-15
JP2012512830A (ja) 2012-06-07
ES2630026T3 (es) 2017-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5580332B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体
JP5506674B2 (ja) キナーゼ阻害剤として活性な置換インダゾール誘導体
EP2120932B1 (en) Indazole derivatives as kinase inhibitors for the treatment of cancer

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121214

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140311

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140609

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140701

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140710

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5580332

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250