UA123797C2 - Промисловий спосіб одержання карипразину - Google Patents

Промисловий спосіб одержання карипразину Download PDF

Info

Publication number
UA123797C2
UA123797C2 UAA201901278A UAA201901278A UA123797C2 UA 123797 C2 UA123797 C2 UA 123797C2 UA A201901278 A UAA201901278 A UA A201901278A UA A201901278 A UAA201901278 A UA A201901278A UA 123797 C2 UA123797 C2 UA 123797C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cariprazine
dichlorophenyl
trans
acetic acid
aminocyclohexyl
Prior art date
Application number
UAA201901278A
Other languages
English (en)
Inventor
Йожеф Неу
Шандор Гараднаі
Шандор Гараднаи
Тамаш Сабо
Original Assignee
Ріхтер Гедеон Нірт.
Рихтер Гедеон Нирт.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ріхтер Гедеон Нірт., Рихтер Гедеон Нирт. filed Critical Ріхтер Гедеон Нірт.
Publication of UA123797C2 publication Critical patent/UA123797C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Винахід стосується одержання карипразину за допомогою перетворення гідрохлориду складного етилового ефіру транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти в транс-(4-аміноциклогексил)оцтову кислоту або її гідрохлорид за допомогою гідролізу, з одержаного продукту при додаванні похідної диметилкарбамоїлу як придатного реагенту утворюється транс-4-{[(диметиламіно)карбоніл]аміноциклогексил}оцтова кислота, потім одержану сполуку приєднують до 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину у присутності реагенту, що активує карбонову кислоту, і таким чином одержують 1,1-диметил-3-[транс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)циклогексил]сечовину, яку перетворюють у борановий аддукт карипразину формули (2) у присутності відновника, і виділяють продукт безпосередньо або одержують з його солі відомим способом. 19

Description

Даний винахід забезпечує промисловий спосіб отримання / транс-М-(4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-піперазин-1-іліетил|циклогексил)-М",М'і-диметилсечовини, що має формулу (1), відомішу під назвою карипразин.
АЖ, и СІ
Баня
СНУ
(1)
Діюча речовина, що є антагоністом дофамінових Ю3/02-рецепторів, і спосіб його синтезу вперше були розкриті в міжнародній заявці на патент УМО 2005/012266А1. Згідно з цим способом проводять реакцію основи, виділеної з транс-М-/4-(2-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1- іл|стилІ|циклогексил)-М",М'-диметилсечовини тригідрохлориду, з трифосгеном. Цільову сполуку отримують за допомогою кристалізації продукту в метанолі. Серед іншого, недоліки цього способу включають використання трифосгену для утворення ізоціанату. Сама сполука трифосген є украй токсичною хімічною сполукою, та її використання в промислових умовах потребує спеціальних пристроїв.
Транс-4-(2-І(І4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл|стилуциклогексиламіну тригідрохлорид, що є вихідним матеріалом для синтезу згідно з міжнародною заявкою на патент УМО 2005/012266А1, отримують відомим способом, розкритим у міжнародній заявці на патент УМО 2003/029233А1.
Відповідно, виконують реакцію конденсації 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину з трано-Вос-2-(4- аміноциклогексил)ацетальдегідом на стадії відновного амінування, після чого від проміжної сполуки відщеплюють трет-бутилоксикарбонільну захисну групу етилацетатом у соляній кислоті.
Оскільки хімічну реакцію проводять у дихлоретані, здійснення способу в промисловому масштабі дуже ускладнено.
Складний етиловий ефір транс-Вос-2-(4-аміноциклогексил)уоцтової кислоти - вихідний матеріал для отримання альдегідного реагенту - отримують способом, описаним у міжнародній заявці на патент УМО 2010/070368А1. Відповідно, 4-нітрофенілоцтову кислоту гідрогенізують у присутності паладію на вугіллі при надлишковому тиску в діапазоні від 0,1 бар до 0,6 бар, і температурі в діапазоні від 40 "С до 50 "С, після чого слідує "однореакторна" етерифікація з отриманням складного етилового ефіру транс-Вос-2-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти.
Потім з цієї реакційної суміші отримують трансо-Вос-2-(4-аміноциклогексил)ацетальдегід способом часткового відновлення, описаним у публікації в доигпаї Меадісіпа! Спетівігу, 2000, мої. 43, Мо 9, р. 1878-1885. Основним недоліком цього відновлення є те, що унаслідок пригнічення надлишкової гідрогенізації реагент огідрид діїзобутилалюмінію (ОІВАГН; від /англ...: айзоршуїаіштіпішт пуагіде) необхідно додавати в реакційну суміш при -78 "С, і ця температура являє собою проблему, яку важко вирішити в більшості промислових установок.
Інший партнер по хімічній реакції, використовуваний у реакції конденсації, вказаної вище - 1- (2,3-дихлорфеніл)піперазин - можна отримати з піперазину і 1-бром-2,3-дихлорбензолу способом реакції Бухвальда згідно з публікацією в Віоогдапіс апа Меаіїсіпа! Спетівігу, 2002, мої. 10, Мо 12, р. 4023-4027. 1--2,3-дихлорфеніл)піперазин М-алкілують 2-ітрано-4-Ктрет- бутоксикарбоніл)аміноЇциклогексил)і'етилметансульфонатом способом, розкритим у міжнародній заявці на патент Ме) 2010/070369. 2--трано-4-
Ктретбутоксикарбоніл)аміно|циклогексиліетилметансульфонат отримують із складного етилового ефіру транс-Вос-2-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти за допомогою відновлення, за яким слідує реакція з метансульфонілхлоридом. Недоліком способу є те, що в реакційній суміші залишаються похідні метансульфонату, які вважають потенційно генотоксичним забрудненням, їх виявлення може бути важким, а рівень цього забруднення слід підтримувати на рівні мільйонних доль. Відповідну інформацію можна знайти, наприклад, на вебсайті публікацій Американського хімічного суспільства (АС5; від англ...: Атегісап Спетіса! босієїу) по цифровому ідентифікатору об'єкту (0ОЇ; від англ...: Оіднаі! ОбБіесі Ідепійісайг):
10.1021/ст3000951. Спетіса! Неміеме Суогду 52екКеїу єї аІ. Ссепоїохіс Ітринііев іп Рнаптасеціісаї!
Мапигасіигіпд: Бошгсез, Ведиіайопв апа Мітідайоп.
Згідно з міжнародною заявкою на патент М/О 2015/056164, захищену похідну транс-(4- аміноциклогексил)оцтової кислоти відновлюють до спирту гідридом діїзобутилалюмінію в розчині тетрагідрофурану з подальшою прямою конденсацією отриманого спирту з 1-(2,3- дихлорфеніл)піперазином. У реакції поєднання використовують комплекс додекарбонілу трирутенію з ксантофосом. Недоліком способу є застосування дорогого каталізатора і ліганду, окрім того, що економічна ефективність значно знижується унаслідок хроматографічного очищення продукту конденсації.
У китайській заявці на патент з номером публікації СМ105330616А описаний спосіб, в якому карипразин отримують у процесі, що починається з кетонової сполуки, а саме - з 4-(2- етилгідроксіетилуциклогексанону. Першою стадією виробничого процесу є реакція конденсації
Міцунобу, для якої використовують діетилазодикарбоксилат. Відомо, що реагент є вибуховим, так що цей процес не можна масштабувати, і його можна здійснити в промисловості лише з особливими застереженнями. Проміжну сполуку, що потім утворюється в результаті конденсації, можна перетворити у відповідний циклогексиламін з використанням гідроксиламіну гідрохлориду у присутності відновника бензиламіну або аміаку. На закінчення отримують цільову сполуку за допомогою ацилування диметилкарбамоїлхлоридом. Використовувана вихідна сполука 4-(2-гідроксіетил)циклогексанону є важкодоступною, її виробництво є складним процесом. Під час її виробництва певні труднощі можуть створити реагенти і спеціальні захисні групи, що потребують незвичайних препаратів, що знижує загальну ефективність виробництва.
Згідно із заявкою на патент 05 2001009912А1 на першій стадії складний етиловий ефір (4- гідроксифеніл)оцтової кислоти гідрогенізують при 160 "С і тиску 200 бар протягом 72 годин, потім отриманий таким чином складний етиловий ефір (4-гідроксициклогексил)оцтової кислоти окислюють з використанням надто дорогого перйодату Десса-Мартіна з отриманням складного етилового ефіру (4-оксоциклогексил)оцтової кислоти.
Згідно з міжнародною заявкою на патент УУО 2006/44524А1, складний ефір (4- гідроксифеніл)оцтової кислоти відновлюють з використанням дорогого родієвого каталізатора.
Вихідний матеріал для синтезу, описаного в китайській заявці на патент СМ1О05330616А, можна
Зо отримати з етил-(4-оксоциклогексил)ацетату за допомогою впровадження різних захисних груп.
З урахуванням всіх вказаних вище рішень, ми поставили за мету розробку нового альтернативного способу синтезу карипразину, який був би промислово здійсненним. Спосіб можна здійснити за рахунок синтезу нових проміжних сполук, які до цих пір не були синтезовані.
Даний винахід забезпечує спосіб отримання карипразину
АД, щу СІ
Ї
1-7
Бан
СНнз (1) у якому а) гідрохлорид складного етилового ефіру трано-(4- аміноциклогексил)оцтової кислоти перетворять в транс-(4-аміноциклогексил)оцтову кислоту або її гідрохлорид за допомогою гідролізу;
Б) з отриманого продукту при додаванні похідної диметилкарбамоїлу як відповідного реагенту у присутності лужного реагенту отримують (трано-(4-
Кдиметиламіно)карбоніл|іаміно)циклогексил)-оцтову кислоту, с) потім отриману сполуку приєднують до 1-(2,3- дихлорфеніл)піперазину у присутності реагенту, що активує конденсацію карбонової кислоти, і таким чином отримують 1,1-диметил-3-
Ігрансо-4-(2-оксо-2-(4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)уциклогексилі|сечовину, а) яку перетворять у борановий аддукт карипразину формули (2)
АД, 7 Го нс нд «ВНе сн, щ с) у присутності відновника, е) і кінцевий продукт витягують безпосередньо або отримують з його солі відомим способом.
Даний винахід також стосується групи проміжних сполук, які утворюються та/або використовуються в способі за даним винаходом. Вони включають (транс-4- (К(диметиламіно)карбоніл|іаміно)-циклогексил)оцтову кислоту, 1,1-диметил-3-Ігранс-4-(2-оксо-2- (4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-ілетил)циклогексилі|сечовину і борановий аддукт карипразину.
Гідрохлорид складного етилового ефіру транс-(4- аміноциклогексил)оцтової кислоти, що є вихідною сполукою для нового способу отримання карипразину за даним винаходом, отримують способом, розкритим у міжнародній заявці на патент МО 2010/70368А1. Цю сполуку перетворять у трансо-4-(аміноциклогексил)уоцтову кислоту або її гідрохлорид за допомогою гідролізу, з яких при додаванні придатної похідної диметилкарбамоїлу у присутності лужного реагенту утворюється (транс-4--(диметиламіно)карбоніл|аміно)циклогексил)оцтова кислота.
Для отримання карбонової кислоти гідрохлорид складного етилового ефіру транс-(4- аміноциклогексил)оцтової кислоти гідролізують у кислотних або лужних умовах з використанням реагентів, відомих з літератури, наприклад - з публікації МУці5, Реїег С.М.: Стеепе"5 ргоїесіїме дгоирз іп огдапіс зупіпевів - 4 еййіоп, 543-544.
Під час отримання (транс-4-ІЧ(диметиламіно)карбоніл|аміно)-циклогексил)оцтової кислоти як нової хімічної сполуки проводять реакцію амінної групи транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти з придатним галідом, імідазолідом, ангідридом або активним складним ефіром диметилкарбамоїльної кислоти; наприклад, проводять її реакцію з диметилкарбамоїлхлоридом у присутності лужних реагентів, наприклад -- бікарбонату натрію.
Отриману сполуку приєднують до 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину і таким чином отримують 1,1-диметил-3-Ітрансо-4-(2-оксо-2-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)уциклогексилісечовину.
Для здійснення цієї хімічної реакції придатні лише такі реагенти для реакцій конденсації, які здатні активувати карбонову кислоту і стимулювати ацилування вторинної аміногрупи 1-(2,3- дихлорфеніл)піперазину (транс-4-І(диметиламіно)карбоніл|аміно)уциклогексил)уоцтовою кислотою. Ці реагенти, які також можуть бути дегідратуючими агентами, є реагентами, здатними формувати хлорид кислоти з карбонової кислоти, наприклад - тіонілхлорид; агентами, здатними формувати хімічно активні ацилімідазолільні похідні, такі як карбонілдиімідазол, карбодиіїмід; сполуками, такими як М, М'-дициклогексилкарбодиїмід і М, М'-дізопропілкарбодиімід; також можна використовувати такого роду похідні бензотриазолу, наприклад - НАТИ, НВТИ, НОВІ, або азабензотриазоли, наприклад - РУАОР, РУВОР, НОЛАІ, і на додаток до них також можна використовувати борні кислоти, боронові кислоти або реагенти, відомі фахівцям у даній галузі техніки з розділів 16-72, 16-73 і 16-74 публікації Міснаєї В. Зтйй апа Уепту Магсй під назвою "Магсн5 Адуапсейд Огдапіс Спетівігу", бій єайіоп, УМіїєу, 2007 (Рііп ІЗВМ: 9780471720911 Опіїпе
ІЗБВМ: 9780470084960 ро: 10.1002/0470084960). 1,1-диметил-3-Ітранс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-піперазин-1-іл-етил)уциклогексил|сечовину, яка утворилася в кінці реакції конденсації, необов'язково можна додатково обробити на наступній стадії. 1,1-диметил-3-(трансо-4-(2-оксо-2-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)- циклогексил|сечовину у присутності відновника можна перетворити в цільову сполуку. Вона реагує з відновником, який здатний відновити амідну функціональну групу, присутню в сполуці, до відповідного аміну, тоді як сечовинна функціональна група в структурі молекули залишається без змін в умовах реакції, і таким чином можна отримати цільову сполуку. Придатні відновники включають борани та їх комплекси, гідрид літію-амонію, борогідрид літію, триетилсилан і суміші відповідних кислот Льюїса, або реагенти, які вказані в розділах з 19 по 64 вказаних вище книги (Ргіпї ІЗВМ: 9780471720911 Опіїпе ІЗВМ: 9780470084960 БО: 10.1002 / 0470084960).
В порівнянні із способами, описаними раніше, перевагою розробленого способу є те, що немає необхідності у використанні захисної групи під час синтезу, і тому технологія виробництва продукту спрощується, а кількість використовуваних матеріалів відповідно знижується, і, крім того, нижче викиди побічних продуктів, які часто класифікують як шкідливі речовини, в довкілля.
Складний етиловий ефір Вос-транс-2-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти - ключова проміжна сполука виробничих процесів, розкритих у міжнародних заявках на патенти УМО 2003/029233, УМО 2010/070369 і УМО 2015/056164, містить дві захисні групи, а саме - складноефірну функціональну групу і трет-бутилоксикарбонільну (Вос; від англ...: їеп- риїуіохусагропуї) захисну групу. Для формування або видалення цих функціональних груп необхідні окремі хімічні стадії, які не є необхідними для даного винаходу. Немає необхідності у відновленні при низькій температурі; не використовують розчинники, які заборонені при виробництві в промисловому масштабі; не використовують метансульфонілхлорид, який може утворювати алкілмезилати із спиртами, зокрема - метилмезилат з метанолом в останній частині процедури. Крім того, не використовують каталізатори (наприклад, каталізатор
Виз(СО) 12) і ліганди (наприклад, ксантофос) і спосіб препаративної хроматографії, які значно збільшують вартість способу.
Згідно із способом за даним винаходом під час гідролізу гідрохлориду складного етилового ефіру транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти вихідний матеріал можна гідролізувати як в кислому, так і в лужному середовищі. Як основу можна використовувати гідроксиди лужних металів, зокрема - гідроксид натрію. Можна використовувати кількість гідроксиду натрію в діапазоні від 2 до 10 еквівалентів, оптимально - 2,5 еквіваленту. Якщо проводять кислотний гідроліз, то для реакції гідролізу використовують кислоти Бренстеда, зокрема - соляну кислоту.
Концентрація розчину соляної кислоти в діапазоні від 2 моль/дм3 до 12 моль/дм", оптимально вона дорівнює 6 моль/дм3. Для обох видів гідролізу в реакції використовують воду, розчинник, що змішується з водою, або їх суміш. В разі лужного середовища найчастіше це суміш метанолу і води, в разі кислотного гідролізу використовують воду.
Термін "отримання (транс-4-І(диметиламіно)карбоніл|аміно)-циклогексил)оцтової кислоти" стосується реакції, в якій транс-(4-аміноциклогексил)уоцтова кислота реагує з придатним галідом, імідазолідом, ангідридом або активним складним ефіром диметилкарбамоїльної кислоти у присутності основ, зокрема - з диметилкарбамоїлхлоридом. Кількість диметилкарбамоїлхлориду варіюється від 1,0 еквіваленту до 2,0 еквівалентів, оптимально воно
Зо дорівнює 1,2 еквіваленту. Як основи придатні основи Бренстеда, переважно це карбонати лужних металів і карбонати водню, третинні аміни, оптимально - бікарбонат натрію. Термін "каталізатор ацилування" стосується піридину або диметиламінопіридину. Як реакційне середовище переважно використовують воду, але можна використовувати і вуглеводні, прості ефіри, складні ефіри і кетон, а також їх однофазні або двофазні суміші один з одним або з водою.
Сполуку 1--2,3-дихлорфеніл)піперазин ацилують (транс-4- «(диметиламіно)карбоніл|іаміно)циклогексил)оцтовою кислотою. Згідно з переважним варіантом здійснення даного винаходу під час ацилування отримують придатний хлорид кислоти з карбонової кислоти з використанням тіонілхлориду. Згідно з іншим переважним варіантом здійснення даного винаходу реакцію здійснюють "однореакторним способом" з похідною піперазину, необов'язково - у присутності основи або каталізатора ацилування. Для утворення хлориду кислоти необхідно від 1 еквіваленту до 5 еквівалентів тіонілхлориду, оптимально - 2 еквіваленти. Основи називають основами Бренстеда, переважно це карбонати лужних металів і карбонати водню, третинні аміни, переважно - бікарбонат натрію або триетиламін. Термін "каталізатор ацилування" стосується піридину або диметиламінопіридину. Як реакційне середовище використовують вуглеводні, прості ефіри, складні ефіри і кетони, а також їх однофазні або двофазні суміші один з одним або з водою, але переважно можна використовувати толуол, ацетон, дихлорметан, тетрагідрофуран.
Стадію реакції адцилування можна також здійснити через імідазолід кислоти. В цьому випадку (транс-4-Л(диметиламіно)карбоніліаміно)уциклогексил)-оцтову кислоту розчиняють у придатному розчиннику і до розчину додають карбонілдіїмідазол. Після утворення активної проміжної сполуки до реакційної суміші додають сполуку 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазин.. На закінчення з реакційної суміші за допомогою кристалізації виділяють бажану 1,1-диметил-3-
Ігрансо-4-(2-оксо-2-(4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)уциклогексил|сечовину. Можна використовувати від 1 еквіваленту до 5 еквівалентів карбонілдіїмідазолу, оптимально -- від 1 еквіваленту до 1,5 еквівалентів. Як реакційне середовище можна використовувати вуглеводні, прості ефіри, складні ефіри і кетони, а також їх однофазні або двофазні суміші, але переважно можна використовувати толуол, ацетон, дихлорметан, тетрагідрофуран. Реакцію проводять у діапазоні температур, в якому розчинник є рідким, але оптимально - при температурі від 207 60 до2576.
Отриману 1,1-диметил-3-Ітрансо-4-(2-оксо-2-(4-(-2,3-дихлорфеніл)-піперазин-1-іл- етил)циклогексил|Іісечовину відновлюють до карипразину формули (1). Відновлення можна здійснити з використанням різних типів борогідридних сполук, причому виявлено, що переважним є "алюмоборогідрид", отриманий іп 5йи з борогідриду натрію і хлориду алюмінію.
Крім того, деякі боранові комплексні сполуки вибірково відновлюють амід кислоти до відповідного аміну. Боранові комплексні сполуки включають комплекси простих боранових ефірів, в оптимальному випадку їх комплексні сполуки утворюються з розчинниками типу простих ефірів. Термін "боранова комплексна сполука" стосується комплексних сполук боранів, що утворюється з основами Льюїса, наприклад - комплексів, утворених з простими ефірами, тіоефірами, амінами, переважний комплекс, утворений з тетрагідрофураном.
Через складнощі поводження з бораном його переважно отримувати "іп 5йи" з використанням борогідриду натрію або ефірату трифториду бору, йоду або кислот Бренстеда, переважно його отримують з ефірату трифториду бору. Як середовище для відновлення використовують розчинники типу простих ефірів, переважним розчинником може бути тетрагідрофуран.
Автори винаходу несподівано виявили, що після відновлення 1,1-диметил-3-Ітранс-4-(2- оксо-2-(4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)-циклогексил|Ісечовини борановими реагентами утворюється борановий аддукт карипразину. При виділенні сполуки, яка утворилася, було виявлено, що на відміну від більшості комплексів боранових сполук з основами Льюїса, цей продукт нечутливий до вологи, що міститься в повітрі, і його можна зберігати протягом декількох років без розкладання. Його можна було відокремити від вихідного аміду кислоти і цільового продукту карипразину за допомогою тонкошарової хроматографії. Проміжну сполуку можна виділити і потім перетворити в карипразин формули (1).
Для гідролізу проміжної сполуки можна використовувати розчин відповідної кислоти
Бренстеда. Кислоти Бренстеда включають органічні і неорганічні кислоти, переважно - соляну кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту і оцтову кислоту. Використовувані розчинники кислот включають однофазні і двофазні суміші вуглеводнів, простих ефірів, складних ефірів і кетонів один з одним та/або з водою, зокрема - суміші ацетону, метанолу, етанолу, ізопропанолу і т-бутанолу з водою. Проміжну сполуку можна термічно розкласти в стандартному
Зо розчиннику.
Фахівець у даній галузі техніки легсо може перетворити сіль карипразину, переважно - гідрохлоридну сіль, отриману способом за даним винаходом, в основу карипразин простим способом, відомим з попереднього рівня техніки.
Даний винахід ілюструється наведеними нижче прикладами, що не обмежують його.
Структура продуктів реакції, вказаних у прикладах, визначена з використанням ЯМР -пристрою
МММА5-400 і за допомогою виміру порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО; від англ...: Х-тау ромаег айтасноп) дифрактометром РАМа/уїсаї! Х'Реп РКО МРО.
ОПИС ПРИКЛАДІВ ЗДІЙСНЕННЯ ВИНАХОДУ
Приклад 1
Транс-(4-аміноциклогексил)оцтова кислота 2,21 г гідрохлориду складного етилового ефіру трансо-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти, 10 мл метанолу і 5 мл 6М розчину гідроксиду натрію завантажили в колбу. Через 2 години із суміші випарили метанол під вакуумом і потім до залишку по краплях додали З мл 6М розчину соляної кислоти при температурі в діапазоні від 0 "С до 5 "С. Після перемішування суспензії протягом 30 хвилин продукт відфільтрували і висушили під вакуумом при температурі 45 "С до постійної маси. Отримали 0,50 г продукту у формі білого порошку (вихід: 32 90; ДСК: 259,59- 292,07 75).
І"Н ЯМР (020, 800 МГц): 3,13 (НН, 9У-12,0, 4,0 Гу, 1Н), 2,08 (а, 9-74 Гц, 2Н), 2,03 (Бг а, 9У-121
Гц, 2Н), 1,81 (Ббг а, 9У-12,9 Гц, 2Н), 1,61-1,68 (т, 1Н), 1,41 (дпа а, У-12,5, 3,3 Гц, 2Н), 1,09 (дца ад, у-12,6, 3,0 Гц, 2Н) млн. "30 ЯМР (020, 201 МГц): 185,5, 53,0, 47,5, 36,9, 33,1, 32,8 млн". М5:
ЕБІ ров.: МАНІ" - 158; ЕБІ М5/М5, СІО-35 95, т/2(відн. інт. Ус): 141(100), 123(6).
Приклад 2
Гідрохлорид транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти 22,2 г гідрохлориду складного етилового ефіру транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти і 45 мл ЄМ розчину соляної кислоти завантажили в колбу. Реакційну суміш нагрівали із зворотним холодильником протягом 16 годин, охолодили до температури в діапазоні від 20 "С до 25 С, ї після перемішування протягом 30 хвилин відфільтрували продукт від отриманої суспензії, який висушили під вакуумом при температурі 45 "С до постійної маси. Отримали 12,61 г продукту у формі білого порошку (вихід: 65 95; ДСК: 207,45-211,59 7С). 60 Приклад З
Транс-(4-(диметиламінокарбоніл|аміноциклогексил)оцтова кислота 33 мл води і 1,90 г гідрохлориду транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти завантажили в колбу, потім до розчину додали 3,36 г бікарбонату натрію. Отриманий розчин охолодили до температури в діапазоні від 0"С до 5"С і по краплях додали до нього 1,40 мл диметилкарбамоїлхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при цій температурі і потім протягом 2 год. при температурі в діапазоні від 20 "С до 25"С. Реакційну суміш знову охолодили до температури в діапазоні від 0 "С до 5 "С, і по краплях додали 7,5 мл 6М розчину соляної кислоти. Після перемішування протягом 30 хвилин продукт відфільтрували від суспензії і висушили під вакуумом при температурі 45 "С до постійної маси. Отримали 2,03 г продукту у формі білого порошку (вихід: 89 95, ДСК: 206,73-217,37 С).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 12,00 (Брг 5, 1Н), 5,86 (а, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,32 (НН, 9У-11,7, 3,68 Гц, 1Н), 2,75 (5, 6Н), 2,09 (а, У-7,0 Гц, 2Н), 1,65-1,78 (т, 4Н), 1,50-1,61 (т, 1Н), 1,20 (дпа 4, 9У-12,8, 2,6 Гц, 2Н), 0,98 (дпа а, 9У-12,6, 2,6 Гц, 2Н) млн; МО: ЕЇ ров.: Ме" - 228; п/з (відн. інт. 95): 228(27), 169(14), 156(18), 154(18), 127(28), 124(12), 96(19), 89(41), 88(26), 81(100), 80(39), 72(95), 60(53), 45(61), 44(60).
Приклад 4 1,1-диметил-3-(трано-4-(2-оксо-2-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл- етил)циклогексиліІсечовина (через хлорид кислоти)
У круглодонній колбі під газоподібним азотом розчинили 680 мг транс-(4-
Ідиметиламінокарбоніл|аміноциклогексил)оцтової кислоти в З мл дихлорметану і до розчину додали 18 мг диметиламінопіридину, а потім - 0,7 мл тіонілхлориду (ТСІ). Через три години реакційну суміш випарили і залишок після випару додали через крапельницю до суспензії 620 мг 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину в 4 мл дихлорметану (ОСМ) і 650 мг бікарбонату натрію при безперервному перемішуванні. Після завершення реакції (СІ: ОСМ /Меон - 9:71), до реакційної суміші додали 11,0 мл дистильованої води і потім випарили її до маси 10,0 г при зниженому тиску. До залишку додали 4,0 мл ацетону, осад перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, відфільтрували і промили 0,6 мл дистильованої води. Його висушили у вакуумі до постійної маси при температурі 45 "С. Отримали 0,85 г продукту у формі білого порошку (вихід: 64,4 95; ДСК: 190,54-195,75 "С.
Приклад 5 1,1-диметил-3-(трано-4-(2-оксо-2-(4--2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл- етил)циклогексилісечовина (через імідазолідон кислоти)
У круглодонній колбі під газоподібним азотом розчинили 3,40 г транс-(4-
Ідиметиламінокарбоніліаміноциклогексил)оцтової кислоти в 20 мл ацетону і до розчину додали 2,90 г карбонілдиімідазолу. Після перемішування протягом 4 годин додали 2 мл ізопропанолу і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин, після чого додали 2,1 мл триетиламіну і 3,45 г 1-(-2,3-дихлорфеніл)піперазину. Після перемішування протягом додаткових 18 годин при кімнатній температурі додали 80 мл дистильованої води. Після перемішування протягом ще однієї години осаджений матеріал відфільтрували і промили 2 х 15 мл дистильованої води. Продукт висушили у вакуумі при температурі 45 "С до постійної маси.
Отримали 5,37 г продукту у формі білого порошку (вихід:94,4 9).
І"Н ЯМР (ДМСО-ав, 500 МГц): 7,30-7,34 (т, 2Н), 7,12-7,17 (т, 1Н), 5,85 (й, 9-7,9 Гц, 1Н), 3,59- 3,65 (т, 4Н), 3,29-3,39 (т, 1Н), 2,89-2,99 (т, 4Н), 2,75 (5, 6Н), 2,24 (а, 9У-6,8 Гц, 2Н), 1,69-1,78 (т,
АН), 1,58-1,68 (т, 1Н), 1,16-1,6 (т, 2Н), 0,95-1,05 (т, 2Н) млн". "3 ЯМР (ДМСО-ав, 126 МГц): 170,1, 157,6, 150,0, 132,7, 128,5, 126,4, 124,7, 119,9, 51,3, 51,0, 49,2, 45,4, 41,1, 39,1, 35,8, 33,9, 32,7, 31,7 млн". М5: ЕБІ ровз.: (МАНІ - 441; Е5І М5Б/М5, СІО-35 95, т/л (відн. інт. Ус): 396(23), 353(100), 333(5), 2313).
Приклад 6
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|етил|циклогексил)-М, М-диметилсечовини
БО борановий аддукт
У колбу, використану для сульфонування 2,64 г 1,1-диметил-3-Ігранс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3- дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)уциклогексил|сечовини завантажили 16 мл тетрагідрофурану і 0,51 г борогідриду натрію, потім до отриманої суміші додали 1,63 мл діетилефірату трифториду бору при температурі в діапазоні від 0 "С до 5"С. Після завершення додавання суміш перемішували при температурі в діапазоні від 0 "С до 5 "С протягом додаткової години, потім реакційну суміш підігріли до кімнатної температури і додали 64 мл дистильованої води.
Осаджені кристали потім перемішували протягом 1 години, після чого відфільтрували і промили 2 х 4 мл дистильованої води. Їх висушили у вакуумному термостаті до постійної маси при температурі 50 "С. Отримали 2,46 г продукту у формі білого порошку (вихід: 92,8 95; ДОК: (510) 151,51-157,78 75).
"Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): 7,36-7,30 (т, 2Н), 7,15-7,21 (т, 1Н), 6,53 (рг 5, ЗН), 5,87 (й, уУе7,9 Гц, 1Н), 2,60-3,60 (ре т, 11Н), 2,75 (5, 6Н), 1,68-1,81 (т, 4Н), 1,44-1,57 (ри т, 2Н), 1,14-1,28 (т, ЗН), 0,90-1,04 (т, 2Н) млн". М5: НАМ5 (Е5І-); МАНІ, розрахунок для СгіНзвОМаСІ2В: 441,23537; отримано: 441,23551. Дельта - 0,31 млн".
ЕБІ МБ/М5, СІЮ-35 9о, ту/л (відн. інт. 95): 427(28), 396(100).
Приклад 7
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил)-М, М-диметилсечовина
У круглодонну колбу завантажили 100 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|Ієтил|циклогексилІі-М, М-диметилсечовини, потім додали 2,0 мл трет-бутанолу і отриману суміш нагрівали до рефлюксу. Після досягнення температури рефлюксу утворився розчин, і через 30 хвилин почалася кристалізація. Для контролю завершення реакції використовували ТС, суспензію охолодили до температури в діапазоні від
ОС до 5 "С, і перемішували її протягом ще однієї години, потім відфільтрували і промили 2 х 0,2 мл трет-бутанолу. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 90 мг (вихід: 93 Об). "Н ЯМР (ДМСО-ав, 400 МГц): б 7,18-7,10 (т, 2Н), 6,99-6,92 (т, 1Н), 4,12 (а, 9-7,5 Гц, 1Н), 3,64-3,49 (т, 1Н), 3,07 (рг 5, 4Н), 2,88 (5, 6Н), 2,63 (рі 5, 4Н), 2,50-2,39 (т, 2Н), 2,07-1,94 (т, 2Н), 1,82-1,72 (т, 2Н), 1,52-1,37 (т, 2Н), 1,531-1,18 (т, 1Н), 1,18-0,99 (т, 4Н). 136 ЯМР 5 157,8 (С), 151,3 (С), 134,0 (С), 127,5 (С), 127,4 (СН), 124,5 (СН), 118,6 (СН), 56,7 (СНе), 53,4 (СНе), 51,3 (СН?г), 49,8 (СН), 36,1 (СНз), 35,7 (СН), 34,0 (СНг»), 33,9 (СНег), 32,1 (СН»).
Приклад 8
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|етил|циклогексил)-М, М-диметилсечовини борановий аддукт
У колбу, використану для сульфонування 1,32 г 1,1-диметил-3-Ігтранс-4-(2-оксо-2-(4-(2,3- дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)циклогексил|сечовини відміряли 8 мл тетрагідрофурану і 0,23 г борогідриду натрію, потім, підтримуючи температуру в діапазоні від 0 "С до 5 "С, до отриманої суміші додали розчин 8 г безводного хлориду алюмінію в 4,5 мл тетрагідрофурану. Після завершення додавання суміш перемішували при температурі в діапазоні від 0"С до 57 протягом додаткової години, потім реакційну суміш підігріли до кімнатної температури і після
Зо реакції протягом 4 годин використовували ТОЇ для контролю завершення реакції. До суміші додали 20 мл 2М розчину соляної кислоти при температурі в діапазоні від 0"С до 5760.
Осаджені кристали потім перемішували протягом 1 години, після чого відфільтрували і промили 2 х 2 мл дистильованої води. Продукт висушили у вакуумному термостаті до постійної маси при температурі 50 "С. Отримали 1,10 г продукту у формі білого порошку (вихід: 83 95; ДОК: 110,73 "С, розкладання).
Приклад 9
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовина
У круглодонну колбу завантажили 100 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|Ііетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали 2,0 мл ацетону і реакційну суміш нагрівали до рефлюксу. Після досягнення температури рефлюксу утворився розчин і через 24 години для контролю завершення реакції виконали аналіз за допомогою тонкошарової хроматографії; суспензію охолодили до температури в діапазоні від 0 "С до 5 "С, потім її перемішували протягом ще однієї години, відфільтрували і промили 2 х 0,2 мл ацетону. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 70 мг (вихід: 72 95).
ДСК: 201,78-209,41 76.
Приклад 10
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|єтил|циклогексил|-М, М-диметилсечовина
У круглодонну колбу завантажили 100 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|Іієтил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали 2,0 мл метилізобутилкетону і нагрівали реакційну суміш до рефлюксу. Після досягнення температури рефлюксу утворився розчин, і через 15 хвилин для контролю завершення реакції виконали аналіз за допомогою тонкошарової хроматографії; суспензію охолодили до температури в діапазоні від 0 "С до 5 "С, потім її перемішували протягом ще однієї години, відфільтрували і промили 2 х 0,2 мл метилізобутилкетону. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 70 мг (вихід: 72 о). дек: 200,91-208,88 7С.
Приклад 11 бо М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовина
У круглодонну колбу завантажили 100 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|Ііетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали суміш 1,9 мл диметилацетаміду і 0,01 мл води. Суспензію нагрівали до температури 45 "С. За годину продукт осів з отриманого розчину. Суспензію охолодили до температури в діапазоні від 0 "С до 5 "С, потім її перемішували протягом ще однієї години, відфільтрували і промили 2 х 0,2 мл води. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси.
Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 90 мг (вихід: 93 95). дек: 202,70-210,60 76.
Приклад 12
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини дигідрохлорид
У круглодонну колбу завантажили 200 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|Іетил|Іциклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали 1,0 мл бМ розчину гідрохлориду і реакційну суміш нагрівали до рефлюксу. Після досягнення температури рефлюксу додали 2,0 мл дистильованої води і охолодили реакційну суміш до температури в діапазоні від 0 "С до 5 "С, потім її перемішували протягом ще однієї години, відфільтрували і промили 2 х 0,5 мл води. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 180 мг (вихід: 79,4 9).
Піки порошкової дифракції рентгенівських променів (ХАРОБ) 928 (9о відн. інт.): 7,2 (8,7); 11,1 (14,4); 13,0 (40,2); 13,8 (47,0); 14,0 (30,1); 14,4 (41,43; 15,0 (86,3); 18,4 (100,0); 22,3 (37,9); 24,6 (70,5); 25,3 (58,6).
Приклад 13
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини гідрохлорид
У круглодонну колбу відміряли 200 мг дигідрохлориду М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)- 1- піперазиніл|етил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини, 0,8 мл метанолу і 0,02 мл 2М соляної кислоти. До отриманого розчину по краплях протягом 20 хвилин додали 3,2 мл дистильованої води. Отриману суспензію перемішували при температурі в діапазоні від 20 "С до 25 "С, потім профільтрували і промили 2 х 50 мл дистильованої води. Продукт висушили у вакуумному
Зо термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 150 мг (вихід: 81,0 Об).
Піки порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО) 929 (90 відн. інт.): 6,6 (4,9); 7,3 (50,0); 19,2 (53,1); 14,3 (100,0); 14,6 (56,7); 16,9 (89,43; 21,1 (72,9); 22,4 (95,6); 24,8 (51,8); 26,5 (75,6); 26,8 (19,6).
Приклад 14
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини гідрохлорид
У круглодонну колбу відміряли 400 мг боранового аддукту М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3- дихлорфеніл)-1-піперазиніл|ІетилІциклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали 0,3 мл бМ соляної кислоти, 0,1 мл води і 1,6 мл метанолу. Реакційну суміш перемішували при температурі в діапазоні від 60 С до 65"С протягом З годин. Перевірили завершення хімічної реакції, реакційну суміш охолодили і метанол випарили у вакуумі. Залишок перенесли в 1,6 мл дистильованої води, потім його перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і протягом додаткової години при температурі в діапазоні від 0 "С до 5 "С відфільтрували і промили 2 х 50 мл дистильованої води. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 397 мг (вихід: 94,4 Урв).
Піки порошкової дифракції рентгенівських променів (ХКРО) 929 (9о відн. інт.): 6,6 (5,3); 7,3 (44,0); 13,1 (50,3); 14,2 (84,6); 14,6 (50,4); 16,9 (88,9); 21,1 (71,5); 22,4 (100,0); 24,8 (53,1); 26,5 (62,5); 26,8 (14,3).
Приклад 15
М'-Ітрано-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1-піперазиніл|іетил|циклогексил|-М, М-диметилсечовина
У круглодонну колбу відміряли 1,00 г гідрохлориду М'-Ігранс-4-(2-(4-(2,3-дихлорфеніл)-1- піперазиніл|етил|циклогексил|-М, М-диметилсечовини, потім додали 10 мл дихлорметану і 5 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Після перемішування реакційної суміші протягом 15 хвилин фази розділили і водну фазу промили 5 мл дихлорметану. Об'єднану органічну фазу висушили і сконцентрували у вакуумі. 0,89 г залишку після випаровування перемішували в 6 мл ізопропілового спирту протягом 15 хвилин, профільтрували і промили 2 х 1 мл ізопропілового спирту. Продукт висушили у вакуумному термостаті при температурі 45 "С до постійної маси. бо Маса отриманого білого кристалічного матеріалу була 0,83 г (вихід: 90,0 9).
ДСК: 209,58-213,72 76.

Claims (15)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Спосіб одержання карипразину ге В тс йо СІ о шк не. ДС й Кк; МН Сна 0) у якому а) гідрохлорид складного етилового ефіру транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти перетворюють у транс-(4-аміноциклогексил)уоцтову кислоту або її гідрохлорид за допомогою гідролізу; Б) з одержаного продукту з додаванням похідної диметилкарбамоїлу, вибраного з галіду, імідозалілу, ангідриду або активного складного ефіру, як придатного реагенту у присутності лужного реагенту одержують транс-(4-Ї(диметиламіно)карбоніл|аміно)циклогексил)оцтову кислоту, с) потім одержану сполуку приєднують до 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазину у присутності реагенту, що активує конденсацію карбонової кислоти, і таким чином одержують 1,1-диметил-3- Ігрансо-4-(2-оксо-2-(4-(-2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл-етил)уциклогексилі|сечовину, а) яку перетворюють у борановий аддукт карипразину формули (2) АЖ, п сі нс ре з тв м «ВНУ сна (г) у присутності борогідридної сполуки, борану або комплексу борану як відновника, е) і кінцевий продукт витягують безпосередньо або одержують з його солі.
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що гідроліз гідрохлориду складного етилового ефіру транс-(4-аміноциклогексил)оцтової кислоти здійснюють за допомогою лужного або кислотного гідролізу.
З. Спосіб за п.н1 або п. 2, який відрізняється тим, що /- транс-(4- «(диметиламіно)карбоніл|Іаміно)уциклогексил)уоцтову кислоту одержують з використанням диметилкарбамоїлхлориду як реагенту.
4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що реагент, що активує конденсацію карбонової кислоти, для конденсації з 1-(2,3-дихлорфеніл)піперазином є дегідратуючим Зо агентом.
5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який відрізняється тим, що для реакції конденсації з 1-(2,3- дихлорфеніл)піперазином використовують карбонілдіїмідазол або тіонілхлорид.
6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що відновник утворюють /л 5/Ли з відповідного попередника.
7. Спосіб за будь-яким з пп. 1-6, який відрізняється тим, що як відновник використовують борогідриди або борани, або їх комплекси, що містять відповідний протиїіон.
8. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що боранові комплекси являють собою комплексні сполуки боранів, утворені з основами Льюїса, такі як комплексні сполуки, утворені з простими ефірами, тіоефірами, амінами, переважно - комплексна сполука, утворена з тетрагідрофураном.
9. Спосіб за п. 7, який відрізняється тим, що придатним протиїіоном для борогідридів є позитивні іони металевих елементів, таких як лужні метали, лужноземельні метали, рідкісноземельні метали, переважно - іони алюмінію.
10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що після виділення боранового аддукту карипразину одержують солі карипразину за допомогою розкладання кислотами Бренстеда в стандартних розчинниках.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що після виділення боранового аддукту карипразину проводять розкладання кислотою Бренстеда, яка використовується для розкладання в стандартних розчинниках і є хлористим воднем.
12. Спосіб за будь-яким з пп. 1-11, який відрізняється тим, що одержані гідрохлоридні солі карипразину перетворюють на основний кінцевий продукт.
13. Спосіб за будь-яким з пп. 1-9, який відрізняється тим, що з виділеного боранового аддукту карипразину в стандартних розчинниках за допомогою термічного розкладання одержують основний кінцевий продукт карипразин.
14. 1,1-Диметил-3-Ітрансо-4-(2-оксо-2-(4-(2,3-дихлорфеніл)піперазин-1-іл- етил)циклогексилі|сечовина.
15. Борановий аддукт карипразину формули (2) г - Усі п СІ не. Х. з тв м ВНУ сна
UAA201901278A 2016-07-08 2017-07-07 Промисловий спосіб одержання карипразину UA123797C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1600420 2016-07-08
HU1700197A HU231173B1 (hu) 2016-07-08 2017-05-09 Ipari eljárás cariprazine előállítására
PCT/IB2017/054094 WO2018007986A1 (en) 2016-07-08 2017-07-07 Industrial process for the preparation of cariprazine

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA123797C2 true UA123797C2 (uk) 2021-06-02

Family

ID=89992438

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201901278A UA123797C2 (uk) 2016-07-08 2017-07-07 Промисловий спосіб одержання карипразину

Country Status (22)

Country Link
EP (2) EP3481811B1 (uk)
JP (1) JP7065824B2 (uk)
CN (1) CN109476617B (uk)
AU (1) AU2017292177B2 (uk)
CA (1) CA3030102A1 (uk)
CY (1) CY1125548T1 (uk)
DK (1) DK3481811T3 (uk)
EA (1) EA036312B1 (uk)
ES (1) ES2924995T3 (uk)
GE (1) GEP20217217B (uk)
HR (1) HRP20221037T1 (uk)
HU (2) HU231173B1 (uk)
IL (1) IL264074B (uk)
LT (1) LT3481811T (uk)
MX (2) MX394013B (uk)
PL (1) PL3481811T3 (uk)
PT (1) PT3481811T (uk)
RS (1) RS63480B1 (uk)
SG (1) SG11201811291QA (uk)
SI (1) SI3481811T1 (uk)
UA (1) UA123797C2 (uk)
WO (1) WO2018007986A1 (uk)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110240548A (zh) * 2018-03-09 2019-09-17 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪中间体的制备方法
CN110317182B (zh) * 2018-03-29 2021-10-15 上虞京新药业有限公司 一种卡利拉嗪的制备方法
CN108586389B (zh) * 2018-06-29 2020-06-12 成都福柯斯医药技术有限公司 一种合成卡利拉嗪的方法
WO2020056929A1 (zh) * 2018-09-21 2020-03-26 上海诚妙医药科技有限公司 卡利拉嗪盐酸盐的新晶型及其制备方法及其用途
CN114539185B (zh) * 2020-11-24 2024-12-24 上海新礼泰药业有限公司 一种卡利拉嗪及其中间体的制备方法
HUP2100108A1 (hu) 2021-03-12 2022-09-28 Richter Gedeon Nyrt Eljárás és berendezés gyógyászatilag alkalmazható piperazin származékok folyamatos áramú, áramlásos konszekutív redukálással történõ elõállítására
CN115806510B (zh) * 2023-02-03 2023-04-21 成都福柯斯医药技术有限公司 3-反式-4-(2-羟乙基)环己基-1,1-二甲基脲的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20010009912A1 (en) 1995-02-10 2001-07-26 Christos Tsaklakidis New derivatives of pyridil piperazine or pyridazinyl piperazyl, process for production thereof and medicaments containing these compounds
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HU227534B1 (en) * 2003-08-04 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt (thio)carbamoyl-cyclohexane derivatives, process for producing them and pharmaceutical compositions containing them
AR052019A1 (es) 2004-10-15 2007-02-28 Bayer Pharmaceuticals Corp COMPUESTOS HETEROCICLICOS, PROCESOS DE PREPARACIoN Y MÉTODO PARA TRATAR ENFERMEDADES HIPERPROLIFERATIVAS
HU229858B1 (en) * 2008-12-17 2014-10-28 Richter Gedeon Nyrt Process for the preparation of trans 4-amino-cyclohexyl acetic acid ethyl ester hcl
HU230067B1 (hu) 2008-12-17 2015-06-29 Richter Gedeon Nyrt Új piperazin só és eljárás előállítására
US8912197B2 (en) * 2012-08-20 2014-12-16 Forest Laboratories Holdings Ltd. Crystalline form of carbamoyl-cyclohexane derivatives
HU231227B1 (hu) * 2012-11-29 2022-03-28 Richter Gedeon Nyrt. Transz-4-{2-[4-(2,3-diklórfenil)-piperazin-1-il]-etil}N,N-dimetilkarbamoil-ciklohexilamin skizofrénia negatív tüneteinek kezelésére
ITMI20131693A1 (it) 2013-10-14 2015-04-15 Chemo Res S L Derivati della 1,4-cicloesilammina e loro preparazione
CN105218484B (zh) * 2015-09-14 2018-02-23 安徽省逸欣铭医药科技有限公司 酒石酸卡利拉嗪及其制备方法和医药用途
CN105330616B (zh) * 2015-12-09 2017-09-26 苏州明锐医药科技有限公司 卡利拉嗪的制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL264074A (en) 2019-01-31
AU2017292177B2 (en) 2021-07-29
CN109476617B (zh) 2023-04-04
HUP1700197A2 (en) 2018-09-28
MX2019000330A (es) 2019-05-20
LT3481811T (lt) 2022-08-25
HU231173B1 (hu) 2021-06-28
BR112018077305A2 (pt) 2019-04-02
EP4043446A3 (en) 2023-01-18
RS63480B1 (sr) 2022-08-31
SG11201811291QA (en) 2019-01-30
ES2924995T3 (es) 2022-10-13
HRP20221037T1 (hr) 2022-11-11
CA3030102A1 (en) 2018-01-11
IL264074B (en) 2021-10-31
JP7065824B2 (ja) 2022-05-12
JP2019527210A (ja) 2019-09-26
CY1125548T1 (el) 2026-02-25
CN109476617A (zh) 2019-03-15
MX388581B (es) 2025-03-19
EP3481811B1 (en) 2022-05-25
HUE059285T2 (hu) 2022-11-28
EP4043446A2 (en) 2022-08-17
DK3481811T3 (da) 2022-09-05
AU2017292177A1 (en) 2019-02-07
GEP20217217B (en) 2021-02-10
SI3481811T1 (sl) 2022-10-28
EP3481811A1 (en) 2019-05-15
PL3481811T3 (pl) 2022-09-12
WO2018007986A1 (en) 2018-01-11
EA036312B1 (ru) 2020-10-26
PT3481811T (pt) 2022-08-23
MX2021012390A (es) 2022-07-18
EA201990097A1 (ru) 2019-06-28
MX394013B (es) 2025-03-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA123797C2 (uk) Промисловий спосіб одержання карипразину
AU2011205891B2 (en) Method for preparing tetrazole methanesulfonic acid salts, and novel compound used in same
WO2015044965A1 (en) A process for preparation of mirabegron and alpha crystalline form thereof
CA2104268C (en) Preparation of imidazoles
JP2024546285A (ja) エドキサバンの鍵中間体及びその合成方法
US11274087B2 (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
JP6150347B2 (ja) アミノ基および／または水酸基を有する化合物の製造方法
CN118496177B (zh) 一种制备卡利拉嗪及其中间体的方法
HK40079847A (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
US2526417A (en) Pyrrolidylalkylamino chloroquinoline compound
HK40007286A (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
HK40007286B (en) Industrial process for the preparation of cariprazine
BR122024011068A2 (pt) Ácido, e, composto
CN107353217B (zh) 一种邻氨基苯甲酸酯及酰胺类化合物的制备方法
BR112018077305B1 (pt) Processo para a preparação de cariprazina
CA1293263C (en) Process for the preparation of substituted sulfonamidobenzamides and a novel intermediate thereto
CA1300141C (en) Piperazine derivatives and process for the preparation thereof
CN119462612A (zh) 制备二氨基嘧啶衍生物或其酸加成盐的新方法
JPS6045179B2 (ja) 新規環状アミノアルコ−ル類およびその製造法
CN118515606A (zh) 一种酒石酸哌马色林的合成方法
EP2305634A1 (en) The new preparation of aliphatic amines with sulphonyl group and their salts
WO2024011414A1 (zh) 一种仲胺与邻二碘苯的反应方法
WO2021209617A1 (en) Process for the synthesis of lofexidine
CN121181446A (zh) 一种亚甲基亚胺类化合物的合成方法
US6462238B2 (en) Process for the reduction of cyano-substituted sulfones to aminoalkylene-substituted sulfones