CZ270193A3

CZ270193A3 - Novel amidoalkyl- and imidoalkyl piperazines

Info

Publication number: CZ270193A3
Application number: CZ932701A
Authority: CZ
Inventors: Stefan Bengisson; Lennart Florvall; Gerd Hallnemo; David Jackson; Svante Ross; Bo-Ragnar Tolf; Bengt Ulff; Lian Zhang; Christina Aakesson
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1992-04-09
Filing date: 1993-04-06
Publication date: 1994-08-17
Also published as: SE9201138D0; SI9300191A; CA2109816A1; WO1993021179A1; FI935494A0; EP0594813A1; NO180794C; AU665825B2; BG98281A; NO934426L; NO180794B; FI935494A; HUT68891A; SK138993A3; JPH06508378A; NO934426D0; CN1099752A; AU3964393A

Description

(57) Jsou popsány sloučeniny obecného vzorce I, ve které R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, m představuje celké číslo od 3 do 8, R4 představuje nitroskupinu nebo skupinu vzorce NR7R8, kde R7 a Re jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu, Rs je atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylová skupina, Re představuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, W znamená popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh nebo kruhy nebo popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, A znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a B znamená atom vodíku nebo A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu, ni znamená 0 nebo 1 a m znamená 0 nebo 1, způsoby jejich výroby a meziprodukty pro výrobu těchto sloučenin, farmaceutické prostředky obsahující tyto sloučeniny, vhodné k ošetřování mentálních poruch.

.- - ----------Nové amidoalkyl- a imidoalkylpiperaziny ^:

Oblast techniky

Tento vynález se týká nových l-aryl-4-(oo-amido-l-alkyl )piperazinů a l-aryl-4-(oo-imido-l-alkyl) piperazinů, meziproduktů pro jejich výrobu, způsobů jejich výroby, farmaceutických prostředků obsahujících tyto piperaziny a použití těchto sloučenin v terapii.

Předmět tohoto vynálezu se tak týká nových sloučenin, které budou vhodné pro ošetřováni psychiatrických chorob, jako je schizofrenie a jiných psychóz, stavů úzkosti, deprese a maniodepresivní psychóza.

Dosavadní stav techniky

Buspiron je známá látka, která byla nedávno testována při změnách způsobených chorobami centrálního nervového systému včetně depresí. Tato látka má afinitu jak pro 5HT1A receptory, tak pro D2 receptory.

Glennon a kol. (R. A. Glennon, N. A. Naiman, R. A.

Lyon a M. Titeler: Journal of Medicinal Chemistry 31, 1968 - 1971 /1988/) popisují určité piperazinové deriváty včetně l-(2-methoxyfenyl)-4-/4-(2-ftalimido)butyl/piperazinu (NAN190), kterémse váží k 5HT1A receptorům, jak bylo stanoveno označeným ³H-8-hydroxy-DPAT. V jiné publikaci stejná skupina (R. K. Raghuparthi, L. Rydelek-Fitzgerald, M. Teitler a R. A. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry 34, 2633 - 2638 /1991/) popisuje určeté analogy 5HT1A agonisty l-(2-methoxyfenyl)-4-/4-(2-ftalimido)butyl/piperazinu, které mají afinitu k 5HT1A receptorům, stejně jako určitou vazebnou afinitu k cti receptorům. Další souhrnná práce v příbuzné oblasti byla také sepsána (R. A. Glennon, Μ. E. Pierson,

J. D. Smith, A. M. Ismaiel, M. Titeler a R. A. Lyon, Journal of Medicinal Chemistry 32. 1921 - 1926 /1989/).

Podstata vynálezu

Podle tohoto vynálezu bylo nalezeno, že nové sloučeniny obecného vzorce I

CH

I

R

nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém

R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, m představuje celé číslo od 3 do 8,

R₄ je umístěn v poloze meta nebo para kruhu a představuje nitroskupinu nebo skupinu vzorce NRyRg, kde R.? a Rg jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R₅ je umístěn v'poloze ortho, meta nebo para’ a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

R₆ je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

W znamená popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh nebo kruhy nebo popřípadě substituovanou methylenovou skupinu,

A znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoři dohromady karbonylovou skupinu, n₁ znamená číslo 0 nebo 1 a n2 znamená číslo 0 nebo 1, v racemické nebo opticky aktivní formě nebo jako směs diastereomerů, s podmínkou, že

1) když W je popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, potom

R, m, R₄, R₅ a R₆ mají významy uvedené výše, n-j_ znamená číslo 0 nebo 1, n₂ znamená číslo 0 nebo 1,

A znamená'atom-vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu,

2) když W je karbocyklický kruh nebo kruhy nebo heterocyklický kruh, potom

R, m, R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, η_χ znamená číslo 0 nebo 1, n₂ znamená číslo 0 nebo 1,

A a B znamenají atomy vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu,

3) když W znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, potom

R, m, R₄, R₅ a Rg máji významy uvedené výše, n-]_ a n₂ znamenají číslo 1 nebo n^ představuje číslo 1 a n₂ znamená nulu nebo n·^ představuje nulu a n₂ znamená číslo 1 a

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu, projevují afinitu pro D2 a 5HT1A receptory. Tento účinek umožňuje používat sloučeniny vymezené výše pro ošetřování mentálních poruch, například psychózy, schizofrenie a deprese.

Aromatický kruh nebo kruhy ve výše definovaném významu výhodně znamená nebo znamenají fenyl nebo naftyl, který je monosubstituován nebo disubstituován nebo jsou monosubstituovány nebo disubstituovány, přičemž substituenty jsou s výhodou zvoleny z atomu vodíku, atomu halogenu, hydroxyskupiny, trifluormethylově skupiny, alkylové skupiny nebo skupin s 1. až 3 atomy uhlíku nebo alkoxyskupiny nebo alkoxyskupin s 1 až 3 atomy uhlíku.

Heterocyklický kruh ve výše definovaném významu je s výhodou furyl, thienyl, pyrrolyl, pyridyl nebo indolyl.

Karbocyklický kruh nebo kruhy ve výše definovaném významu představuje nebo představují monocyklický kruh nebo bicyklické nebo polycyklické kruhy se 3 až 12 atomy uhlíku.

Substituenty karbocyklického kruhu nebo karbocyklických kruhů ve výše definovaném významu je nebo jsou výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku.

Substituentem methylenové skupiny ve výše definovaném významu je výhodně atom vodíku nebo alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku.

Atom halogenu ve výše definovaném významu je s výhodou atom chloru, bromu nebo jodu.

Výhodnou skupinou sloučenin jsou sloučeniny obecného vzorce Ia

(la) :ky přijatelné soli, ve kterém žbo 4 a znamená atom vodíku, atom

O nebo jejich farmaceuti

Pje v poloze 3 n halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, skupinu vzorce N0₂, COC¹-', nebo NR₂R₃, kde R₂ a R₃ jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, m představuje celé číslo od 3 do 8,

R₄ je umístěn v poloze meta nebo para kruhu a představuje nitroskupinu nebo skupinu vzorce NR_?Rg, kde R₇ a R_g jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

Rg je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

R_g je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

W je výhodné zvolen ze souboru zahrnujícího skupiny vzorce i až xi

-O přičemž substituenty výhodně je atom halogenu, hydroxyskupina nebo methoxyskupina, obzvláště výhodné atom bromu, hydroxyskupina nebo methoxyskupina v-poloze ortho a/nebo para,

(iv)

Οχ]

přičemž substituenty je atom halogenu nebo methoxyskupina, <xi)

Pokud W je zvolen z jedné ze skupin i až xi, potom m představuje výhodně celé číslo od 4 do 6, představuje výhodně aminoskupinu a s výhodou R^ znamená aminoskupinu umístěnou v poloze meta nebo para,

Rg představuje výhodně atom vodíku nebo atom halogenu, přičemž zvláště výhodné jsou sloučeniny, kde R₅znamená atom vodíku, chloru nebo bromu a velmi výhodné R₅ znamená atom vodíku nebo atom chloru v poloze meta nebo para,

R₆ znamená výhodně trifluormethylovou skupinu nebo atom halo'genťf'a dále výhodné jsou sloučeninykde· Rg znamená trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru, nejvýhodněji Rg znamená trifluormethylovou skupinu nebo atom chloru v poloze meta.

Jestliže W znamená skupinu vzorce i až x, potom R výhodně představuje atom vodíku.

Znamená-li W skupinu vzorce i, potom ⁿl je výhodně nula a n₂ s výhodou znamená nulu nebo číslo 1, přičemž nejvýhodnější je, pokud n₂ znamená nulu, a

A znamená s výhodou atom vodíku, methoxyskupinu nebo hydroxyskupinu v poloze ortho.

Znamená-li W skupinu vzorce ii, potom ⁿl j^e výhodně nula.

Jestliže W znamená skupinu vzorce iii až vii, potom n-^ znamená s výhodou nulu,

A znamená výhodně atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a

B představuje výhodně atom vodíku.

Jestliže W znamená skupinu vzorce viii, potom n·^ a n₂ představuji výhodně nulu a

A a B tvořícs výhodou karbonylovou skupinu.

Jestliže W znamená skupinu vzorce ix, potom η_χ a n₂ představují výhodně číslo 1 a

A a B tvoří s výhodou karbonylovou skupinu.

Jestliže W znamená skupinu vzorce x, potom n-]^ a n₂ představuji výhodně nulu a

A a B tvoří s výhodou karbonylovou skupinu.

Obzvláště výhodné jsou tyto sloučeniny:

O

II

NH.

Jak organické, tak anorganické kyseliny se mohou používat k přípravě netoxických farmaceuticky přijatelných adičních solí sloučenin podle tohoto vynálezu s kyselinami. Ilustrativními kyselinami jsou kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxalová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravenčí, kyselina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina pamoová, kyselina ethandisulfonová, kyselina sulfamová, kyselina jantarová, kyselina propionová, kyselina glykolová, kyselina jablečná, kyselina mandlová, kyselina glukonová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina anthranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina nikotinová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina hydroxyethansulfonová, kyselina benzensulfonová , kyselina p-toluensulfonová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalensulfonová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfamová, kyselina fumarová, kyselina maleinová a kyselina benzoová. Tyto soli se snadno vyrábějí způsoby, který jsou známy v oboru.

Způsoby výroby sloučenin

Sloučeniny obecného vzorce I

CH

O

II

W \

N

A

B

ve kterém znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, představuje celé číslo od 3 do 8, je umístěn v poloze meta nebo para kruhu a představuje nitroskupinu nebo skupinu vzorce NR₇Rg, kde Ry a R_g jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R^ je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

Rg je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu, n^ znamená.číslo 0 nebo 1 a n₂ znamená číslo 0 nebo 1, v racemické nebo opticky aktivní formě nebo jako směs diaste reomerů, s podmínkou, že

1) když W je popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, potom

R, m, R₄, R₅ a R_g mají významy uvedené výše, n-j_ znamená číslo 0 nebo 1, n₂ znamená číslo 0 nebo 1,

A znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu,

2) když W je karbocyklický kruh nebo kruhy nebo heterocyklický kruh, potom

R, m, R₄, R₅ a R₆ mají významy uvedené výše, n-^ znamená číslo 0 nebo 1, n₂ znamená číslo 0 nebo 1,

A a B znamenají atomy vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu,

3) když W znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, potom

R, m, R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, n^ a n₂ znamenají číslo 1 nebo n^ představuje číslo 1 a n₂ znamená nulu nebo n-^ představuje nulu a n₂ znamená číslo 1 a . .

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu, se vyrábějí některým z následujících alternativních způsobů.

A) Sloučenina obecného vzorce II σ

II /[^CH2)n,-^c·

N-[CH₂]_m-X

B (l i)

CH

I

R

n.

ve kterém

R, m, W, A, B, n-j_ a n₂ mají významy uvedené výše a

X představuje vhodnou odštěpítelnou skupinu, jako atom halogenu, arylsulfonátový nebo alkylsulfonátový zbytek, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

OH) ve kterém

R₄, R₅ a R₆ máji významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle, jako alkoholu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako triethylaminu, hydroxidu sodného nebo uhličitanu draselného, v přítomnosti katalytického množství halogenidu sodného nebo draselného, jako je jodid draselný, za teploty místnosti nebo za vyšší teploty, po prodloužené časové období.

(iv)

J^CH2³n.- ^CB) Sloučenina obecného vzorce IV

O

B

CH'

I

R

ve kterém

R, m, R₅, Rg, W, A, B, n-L a n₂ mají významy uvedené výše a

Y je v poloze meta nebo para a představuje skupinu, která se muže převést na skupinu R^, kde R^ je v poloze meta nebo para kruhu a představuj skupinu vzorce NR₇Rg, kde R₇ a Rg mají významy uvedené výše, se konverguje vhodnými hydrolytickými, reduktivnimi, elektro chemickými nebo jinými známými způsoby. Sloučeniny obecného _fvzorce IV se mohou vyrobit podle způsobu A. Skupiny Y se mohou vybrat ze snadno odštěpitelných amidů, karbamátů, iminů, benzylaminů nebo jiných vhodně chráněných aminoskupin Takovými skupu.najmi může být trifluoracetoamidoskupina, formamidoskupina, terč.-butoxykarbonylaminoskupina nebo N-benzyl aminoskupina.

Kromě toho Y může být skupina jako je nitroskupina, azidoskupina, hydroxyaminoskupina, hydrazonoskupina, amidoskupina nebo iminoskupina, kreré se mohou převést na R4I známými reduktivnimi způsoby.

C) Sloučenina obecného vzorce V _Z[C^H2] -C

CH

I

R

N·

I

B

O

II

-c—Z (V) ve kterém

R, m, W, A, B, n-j_ a n₂ mají významy uvedené výše a

Z znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu nebo alkoxyskupinu, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R.

R (III) ve kterém

R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, v přítomnosti vhodného redukčního činidla, jako je natriumkyanborhydrid nebo lithiumaluminiumhydrid, přímým nebo postupným způsobem.

D) Sloučenina obecného vzorce VI

CH

I

R ve kterém

W, η_χ, n₂ a A mají významy uvedené výše a

T nezávisle nebo dohromady s A znamená vhodný derivát alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo heterocyklické kyseliny nebo derivát kyseliny, jako je halogenid, ester, imid, anhydrid nebo jiná kysele aktivovaná skupina, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce VII / \ <=VR

N

H₂N — [CH₂] (V I I) ve kterém , R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform, toluen, kyselina octová, tetrahydrofuran nebo podobné, přibližně za teploty místnosti nebo teploty zvýšené, po prodloužené časové období.

E) Sloučenina obecného vzorce VIII /^CH2)n,-C

CH I

R

NI

B •C^CH2lm·

(Vlil) ve kterém

R, m, R₄, W, A, B, γϊ-l a n₂ mají významy uvedené výše a

R₅ představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu, se nechá reagovat s vhodným halogenačnim činidlem, jako je sulfurylchlorid nebo sulfurylbromid, ve vhodném rozpouštědle jako je chloroform nebo dioxan.

F) Sloučenina obecného vzorce IX (IX)

CH

I

R ve kterém

W, n-j_ a n₂ máji významy uvedené výše,

A a B představuji dohromady karbonylovou skupinu a znamená vhodný alkalický kov, jako je sodík nebo draslík, se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce X

(X)

ve kterém

X, R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, ve vhodném rozpouštědle, jako dimethylformamidu, acetonitrilu nebo dimethylsulfoxidu, v přítomnosti báze, jako triethylaminu, hydroxidu sodného nebo uhličitanu draselného, za teploty místnosti nebo za vyšší teploty, po prodloužené časové období.

Meziprodukty

Sloučenina obecného vzorce II

II

C /

B

CH ve kterém

R, m, W, A, B, n₁, n₂ a X mají významy uvedené výše, se může vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI O (VI)

CH

I

R ve kterém

W, n_lř n₂ a A mají významy uvedené výše a

T nezávisle nebo dohromady s A znamená vhodný derivát alifatické, cykloalifatické, aromatické nebo heterocyklické kyseliny nebo derivát kyseliny, jako je halogenid, ester, imid, anhydrid nebo jiná kysele aktivovaná skupina, se sloučeninou obecného vzorce XI

H₂N-[CH₂]_m-OH (XI) ve kterém m má význam uvedený výše, ve vhodném rozpouštědle, jako dichlormethanu, chloroformu, toluenu, kyselině octové, tetrahydrofuranu nebo podobně, přibližně za teploty místnosti nebo zvýšené teploty, po prodloužené časové období a poté se nechá reagovat meziprodukt obecného vzorce XII

Γ.·Ζ3Γύ.\.ν«3Λ /XV..· t^CH2^n “C — [CH₂]_m-OH exil)

CH

I

R ve kterém

R, m, W, A, B, a n₂ mají významy uvedené výše s vhodným halogenačním činidlem, jako je tnionylchlorid, fosgen, oxalylchlorid nebo bromid fosfority, nebo s vhodným sulfonačním činidlem, jako je tosylchlorid nebo jiný arylsulfonylchlorid nebo alkylsulfonylchlorid.

Sloučenina obecného vzorce III^1-

ve kterém

-*· r·* - . — . ...

R4¹, R₅ a R₆ mají významy uvedené výše, se může vyrobit ze sloučeniny obecného vzorce XIII /-\

Η— N N w

R, <XIII)

6.

ve kterém

Y, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, analogickým způsobem, jako je popsán pod B.

Sloučenina obecného vzorce XIII ,Y

Η—N N-..

(XIII) ve kterém

R₅ a R₆ máji významy uvedené výše a

Y představuje nitroskupinu, se mohou vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIV (X ivj

ve kterém

R₅ a Rg mají významy uvedené výše,

Y představuje nitroskupinu a

U znamená atom halogenu, s piperazinem nebo vhodným monosubstituovaným piperazinem,

- 25 jehož substituent je snadno odštěpitelný, jako je benzylová nebo ethoxykarbonylová skupina, nebo reakci sloučeniny obecného vzorce XV

fxy) ve kterém

R₅ a Rg mají významy uvedené výše a

Y představuje nitroskupinu, se sloučeninou obecného vzorce XVI ch₂ch₂x

V —N (xv)

CHjCHjX ve kterém

X má význam uvedený výše a

V představuje atom vodíku nebo snadno odštěpitelnou skupinu, jako je skupina benzylová nebo ethoxykarbo nylová . ^_ . ·

Sloučenina obecného vzorce X

(X) ve kterém

X, m, Rg a Rg mají významy uvedené výše, se může vyrobit reakcí sloučeniny obecného vzorce XVII ^x t^CH2^m“^x (XViij ve kterém

X a m mají významy uvedené výše, se sloučeninou obecného vzorce III

ve kterém

R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, za vhodných reakčních podmínek, které jsou analogické jako u způsobu A.

Farmaceutické prostředky

Podle tohoto vynálezu se sloučeniny obecného vzorce I obvykle podávají orálně, rektálně nebo v injekci, ve formě farmaceutického prostředku obsahujícího účinnou látku bud' jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou adični sůl s kyselinou, například jako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobně, ve spojení s farmaceuticky

- 27 přijatelnou dávkovou formou. Dávkovou formou může být tuhý, polotuhý nebo kapalný prostředek. Obvykle účinná látka bude tvořit od 0,1 do 99 % hmotnostních prostředku, přesněji od 0,5 do 20 % hmotnostních pro prostředky zamýšlené k zavádění injekcemi a od 0,2 do 50 % hmotnostních pro prostředky vhodné k orálnímu podáni.

K výrobě farmaceutických prostředků obsahujících sloučeninu obecného vzorce I ve formě dávkové jednotky pro orální podáni se vybraná sloučenina může smíchat s tuhým excipientem, jako je například laktóza, sacharóza, sorbitol, mannitol, škroby, jako bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin, deriváty celulózy, pojivém, jako je želatina nebo polyvinylpyrrolidon a kluznou látkou, jako je stearát hořečnatý, stearát vápenatý, polyethylenglykol, vosky, parafinické látky a podobně, a potom slisovat do tablet.

Pokud se požaduji povlečené tablety, jádra vyrobená jak je popsáno výše, se mohou povléci koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat například arabskou gumu, želatinu, mastek, oxid titaničitý a podobně. Podle jiného provedení se tablety mohou povlékat polymerem známým odborníkovi v oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle, směsi takových organických rozpouštědel nebo ve vodě. K povlakům se mohou přidávat barviva k snadnému rozlišení mezi tabletami obsahující rozdílné účinné látky nebo odlišná množství účinných sloučenin.

Pro výrobu měkkých želatinových kapslí se účinná látka může smíchat například s rostlinným olejem nebo polyethylenglykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule účinné látky s kterýmkoli z výše uvedených excipientů pro tablety, například sacharózou, sorbitolem, mannitolem, škroby například bramborovým škrobem, kukuřičným škrobem nebo amylopektinem), deriváty celulózy nebo želatinou.· Do tvrdých želatinových kapslí se mohou také plnit léčivé látky ve formě kapalin nebo polotuhých produktů.

Dávkovými jednotkami pro rektální použiti mohou být roztoky nebo suspenze nebo se mohou připravovat ve formě čípků, zahrnujících účinnou látku ve směsi s neutrálním tukovým základem, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí, obsahujících účinnou látku ve směsi s rostlinným olejem nebo olejem parafinovým.

Kapalné prostředky pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od přibližně 0,2 do zhruba 20 % hmotnostních účinné látky zde výše popsané, přičemž zbytek tvoři cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propylenglykolu. Takové kapalné prostředky mohou podle potřeby obsahovat barviva, ochucovadla, sacharin a karboxymethylcelulózu jako zahušťovací prostředek nebo jiné excipienty, které jsou známy odborníkovi v oboru.

Roztoky pro parenterální použití v injekcích se mohou připravovat ve vodném roztoku z farmaceuticky přijatelné soli účinné látky rozpustné ve vodě, zvláště v koncentraci od přibližně 0,5 do zhruba 10 % hmotnostních. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační činidla a/nebo pufry a mohou se obvykle zpracovávat do ampulí obsahujících různé dávkové jednotky.

Vhodné denní dávky sloučenin podle tohoto vynálezu pro terapeutické ošetřování člověka jsou'od 50 do 500 mg při orálním podání a až do 100 mg při podání parenterální cestou.

Je obzvláště výhodné podávat sloučeninu vzorce

Příklady provedeni vynálezu

Příklad 1 (Způsob A)

Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl)piperazinu

Směs 3,18 g (0,01 mol) 4-amino-3-trifluormethylfenyl — piperazinu, katalytického množství jodidu draselného, 4,1 g (0,03 mol) uhličitanu draselného a 3,0 g (0,01 mol)

N-(4-brombutyl)ftalimidu ve 25 ml dimethylformamidu se míchá za teploty 10.0 ’£L přes noc. Poté se přidá 500 ml vody a směsse extrahuje etherem. Extrakt se promyje vodou a extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje hydroxidem sodným a znovu extrahuje etherem. Získaný extrakt se vysuší (síranem sodným) a okyselí roztokem chlorovodíku v etheru. Získaná sraženina se odfiltruje a rekrystaluje ze směsi ethanolu a etheru. Získá se 3,0 g sloučeniny, co odpovídá výtěžku 58 % teorie. Teplota tání činí 226 až 227 °C.

Obdobným způsobem se vyrobí dále uvedené sloučeniny (příklady 2 až 12).

Příklad 2

Dihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(3-ftalimido-l-propylJpiperazinu

Teplota tání: 167 až 169 ’C.

Příklad 3

Oxalát l-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-[5-(3-methoxyftáli mido)-1-pentyljpiperazinu

Teplota táni: 114 až 118 °C.

Příklad 4

Dihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-(4chlorftalimido)-1-butyl]piperazinu

Teplota táni: 203 až 204 ’C.

Příklad 5

Trihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(5ftalimido-l-pentyljpiperazinu

Teplota tání: 109 až 113 ’C.

Příklad 6

1- ( 4-Amino-3,5-dichlorf enyl )-4-( 4-f talimido-1-butyl) piperazin

- 31 Teplota tání: 116 až 119 °C.

Příklad 7

1- (4 - Amino-3-trif luormethylf enyl)-4-[ 3-( 1,8-naf talimido) -1propyljpiperazin

Teplota tání: 156 až 158 °C.

Příklad 8

Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)—4—[4—(3,3— dimethylglutarimido) -1-butyl ]piperazinu

Teplota tání: 235 až 236 C.

Příklad 9

Dihydrochlorid 1- ( 4-amino-3-trif luormethylf enyl )-4-[4-(3,3tetraměthylenglutarimido)-1-butyl ]piperazinu

Teplota tání: 243 až 245 °C.

Příklad 10

Hydrochlorid' 4-amino-3-trif luormethylf enyl) -4- [ 5- ( 3-f enylglutarimido)-1-pentyl]piperazinu

Teplota tání: 136 až 140 ’C.

Příklad 11

Oxalát 1- ( 3-amino-4-chlorf enyl) - 4- [ 5- ( 2-furankarboxamido) -1pentylJpiperazinu

Teplota tání: 165 až 170 °C.

Příklad 12

1- ( 4-Amino-3-trif luormethylf enyl )-4-( 4-cyklohexankarboxamido-1-butyljpiperazin

Teplota tání: 127 až 128 °C.

Příklad 13 (Způsob B)

Acetát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-ftalimido-1butyl)piperazinu

9,53 g (20 mmol) sloučeniny z příkladu 38 rozpuštěné ve 100 ml ethanolu a 50 ml kyseliny octové, se hydrogenuje na 1,0 g palladia na uhlí jako katalyzátoru po dobu 5 hodin.

Směs se filtruje, rozpouštědlo se odpaří a odparek se krystaluje ze smési diisopropyletheru a ethanolu. Získá se 10,0 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota tání činí 101 až 103 °C.

Obdobným způsobem se vyrobí dále uvedené sloučeniny (příklady 14 až 24).

Přiklad 14

Acetát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(6-ftalimido-1hexyl)piperazinu

Teplota tání: 125 až 127 ’C.

Příklad 15

Acetát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-( 8-ftalimido-1oktyl)piperazinu

Teplota tání: 94 až 96 °C.

Příklad 16

Acetát 1-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-(4-ftal imido-l-butyl)piperazinu

Teplota tání: 159 až 162 ’C.

Příklad 17

Acetát 1-(3-amino-4-chlorfenyl)-4-(5-ftalimido-l-pentyl)piperazinu

Teplota tání: 149 až 150 °C.

Příklad 18

Acetát l-( 4-amino-3-methylfenyl )-4-( 4-f talimido-l-butyl)piperazinu

Teplota tání: 123 až 126 °C.

Příklad 19

1- ( 3-Amino-4-chlorf enyl )-4-(4-(3,3-tetramethylenglutarimido) -1-butyljpiperazin

Teplota táni: 133 až 136 °C.

Přiklad 20

Acetát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4 - [ 6 - ( 3-fenoxybenzamido)-1-hexylJpiperazinu

Teplota táni: 128 až 131 °C.

Příklad 21

Dihydrochlorid 1- ( 4-amino-3-trif luormethylf enyl )-4-( 6-cyklohexankarboxamido-1-hexyl)piperaz inu

Teplota tání: 112 až 115 ’C.

Příklad 22

Dihydrochlorid 1- ( 4-amino-3-trifluormethylfenyl) -4- ( 4-adaman tankarboxamido-l-butyl)piperazinu

Teplota tání: 123 až 125 °C.

Příklad 23

1- ( 4-Amino-3-trifluormethylf enyl )-4-( 4-adamantanacetamido-lbutyl)piperazin

Teplota tání: 115 až 116 ’C.

Příklad 24

1- ( 4-Amino-3-trif luormethylf enyl )-4-( 6-adamantankarboxamido-1-hexyl)piperazin ¹H NMR spektrum (CDClg) δ 7,00 (s, 1H) , 6,96 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H), 5,57 (široký singlet, 1H) , 3,26 (široký singlet, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,08 (m, 4H) , 2,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,04 (široký singlet, 3H) , 1,84 (široký singlet, 6H), 1,7 (široký singlet, 6H), 1,52 (m, 4H) , 1,34 (m, 4H) ppm.

Příklad 25 (Způsob B)

Dihydrochlorid 1-(4-amino-2-trifluormethylfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl )piperazinu

Ke směsi 7,8 g (0,01 mol) l-(4-nitro-2-trifluormethylf enyl)-4-( 4-f talimido-l-butyl )piperazinu ve 200 ml ethanolu a 60 ml vody vody se přidá 11,2 g dithionátu sodného, po částech za míchání a zahřívání na teplotu 100 °C. Směs se vaří pod zpětným chladičem po dobu 1 hodiny a potom se ethanol odpaří. Zbývající vodný roztok se zalkalizuje hydroxidem sodným a extrahuje etherem. Extrakt se promyje vodou, vysuší a ether se odpaří. Výsledný olej se rozpustí ve 100 ml suchého etheru a přidáním chlorovodíku v etheru se vysráží dihydrochlorid. Získaná sůl se rekrystalije ze směsi ethanolu a etheru. Dostane se 2,3 g připravované sloučeniny. Výtěžek odpovídá 44 % teorie. Teplota tání činí 243 až 244 ’C.

Příklad 26 (Způsob B) *

1- ( 4-Diethylamino-3-trif luormethylf enyl )-4-( 4-ftalimido-1-butyl)piperazin

1,O‘-g- (-2~mmo-l) sloučeniny z příkladu 13 rozpuštěné v 5 ml kyseliny octové, se přidá ke směsi 304 mg (8 mmol) natriumborhydridu a 20 ml toluenu. Směs se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 6 hodin a ochladí. Poté se směs uvede do styku s 50 ml vody a 50 ml etheru a zalkalizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného. Organická fáze se vysuší a odpaří. Odparek se rekrystaluje z hexanu a dostane se 440 mg připravované sloučeniny. Teplota tání činí 70 až 71 °C.

Příklad 27 (Způsob B)

1- (4-Amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl)piperazin

4,9 mg (0,01 mmol) 4-(4-acetamino-3-trifluormethylfe nyl)-1-(4-ftalimido-l-butyl)piperazinu rozpuštěného ve 2 ml ethanolu a 0,2 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek, jak je ukazuje při plynové chromatografii je identický se sloučeninou z příkladu 1.

Příklad 28 (Způsob C)

4- ( 4-Amino-3-trifluormethylfenyl) -1- (4-f talimido-l-butyl) piperazin

K roztoku 0,713 g (3,25 mmol) 4-ftalimido-l-butanalu a 0,804 g (3,25 mmol) N-(4-amino-3-trifluromethylfenyl)pipe razinu v 1. ml chloroformu, udržovanému za varu pod zpětným chladičem, se přikape 10 ml 98% kyseliny mravenčí v chloroform během 20 minut. Roztok se vaři pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, poté se rozpouštědlo odpaří a odparek, vyčištěný chromatograficky, podle chromatografie v tenké vrstvě a plynové chromatografie, je identický se sloučeninou z příkladu 1.

Příklad 29 (Způsob D) l-( 4-Amino-3-trif luormethylfenyl )-4-(4-ftalimido-l-butyl )piperazin mg (0,1 mmol) 4-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-l -(4-aminobutyl)piperazinu a 30 mg (0,2 mmol) ftalanhydridu rozpuštěného v 1 ml kyseliny octové se míchá za teploty 75 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek, jak ukazuje plynová chromatografie a chromatografie v tenké vrstvě, je identický se sloučeninou z příkladu 1.

Příklad 30 (Způsob D)

Dioxalát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-[4-(5-brom-2,3dimethoxybenzamido)-1-butyljpiperazinu

3,3 g (6,4 mmol) sloučeniny z přikladu 1 se rozpustí v 60 ml ethanolu, zalkalizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a bázická látka se zahřívá se 2,0 ml hydrátu hydrazinu na teplotu 75 °C po dobu 3,5 hodiny. Po ochlazení se roztok okyselí 27 ml 2'-molární kyseliny chlorovodíkové a odpaří. Odparek se rozpustí v 75 ml vody a 75 ml etheru. Vodná fáze se zalkalizuje a extrahuje chloroform. Rozpouštěd lo se odpaří a dostane se surový 1-(4-aminobutyl)-4-(4-amino -3-trifluormethylfenyl)piperazin. Roztok 0,52 g (2,0 mmol) kyseliny 5-brom-2,3-dimethoxybenzoové v 10 ml toluenu, 2 ml 23 mmol) thionylchloridu a několika kapek dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a znovu odpaří. Výsledná acylchlorid se rozpustí v 15 ml dichlormethanu a přidá roztok 0,51 g (1,6 mmol) surového aminu popsaného výše a 0,45 g (3,2 mmol) triethylaminu v 10 ml dichlormethanu za chlazeni. Vše se míchá přes noc, rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozdělí mezi zředěnou kyselinu chlorovodíkovou a ether. Organcká fáze se extrahuje vodou a spojené vodné fáze se zalkalizují a znovu extrahují chloroformem. Vysušením (síranem sodným) a odpařením se dostane 0,57 g sloučeniny ve formě oleje. Báze se rozpustí v acetonu a zpracuje s kyselinou oxalovou. Dostane se 0,95 g sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota tání činí 174 až 175 °C.

Obdobným způsobem se vyrobí dále uvedené sloučeniny (příklady 31 až 34).

Příklad 31

1-(4-Amino-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-benzamido-l-butyl)piperazin

Teplota tání: 117 až 120 °C.

Příklad 32

Dioxalát 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-[5-(5-brom-2,3 dimethoxybenzamido)-1-pentyljpiperazinu

Teplota tání: 151 až 154 °C.

Příklad 33

Hydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-[4-(2-norbornankarboxamido)-1-butyljpiperazinu

Teplota tání: 77 až 80 °C.

Příklad 34

Hydrochlorid (R,endo)-1-(4-amino-3-trifluormethylfenyl)-4-[ 4-(2-nořborhankarboxamido)-1-butyl]piperazinu

Teplota tání: 142 až 146 °C.

Příklad 35 (Způsob E)

Oxalát 1-(4-amino-5-brom-3-trifluormethylfenyl)-4-(4-ftáli mido-l-butyljpiperazinu

1,0 g (2 mmol) sloučeniny z příkladu 13 se rozpustí ve 20 ml dioxanu a 5 ml methanolu. K roztoku se přidá 350 mg (2,2 mmol) bromu rozpuštěného ve 3 ml dioxanu a směs se míchá za teploty místnosti po dobu 5 hodin, rozpouštědlo se odpaří a odparek se zalkalizuje 2-molárním roztokem hydroxidu sodného a extrahuje methylenchloridem. Rozpouštědlo se odpaří a odparek se rozpustí v diisopropyletheru. K roztoku se přidá kyselina oxalová rozpuštěná v ethanolu, čímž se dostane sraženina sloučeniny pojmenované v nadpise. Teplota tání činí 172 až 175 °C.

Příklad 36 (Meziprodukt, sloučenina vzorce II)

N-(5-Brompentyl)-3-methoxyftalimid

3,0 g (16,8 mmol) 3-methoxyftalanhydridu a 1,7 g (16,8 mmol) 5-amino-l-pentanolu se míchá a zahřívá na teplotu 120 ’C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se k reakční směsi přidá 3,5 g (13 mmol) bromidu fosforitého a vzniklá směs se zahřívá na teplotu 110 °C po dobu 2 hodin, vylije na led, extrahuje ethylacetátem a organická fáze se oddělí, vysuší a rozpouštědlo odpaří. Odparek se krystaluje ze směsi ethylacetátu a hexanu. Teplota tání činí 65 až 67 °C.

Přiklad 37 (Meziprodukt, sloučenina vzorce II)

N- (5-Tosyloxypentyl) -5-brom-2,3-dimethoxybenzamid

Roztok 1,56 g (6,0 mmol) kyseliny 5-brom-2,3-dimethoxybenzoové v 25 ml toluenu, 6 ml (70 mmol) thionylchloridu a několika kapek dimethylformamidu se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 3 hodin. Rozpouštědlo se odpaří a odparek rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a znovu odpaří. Výsledný chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu a přidá k roztoku 1,8 g (18 mmol) 5-aminopentanolu a 4 ml (28 mmol) triethylaminu ve 30 ml dichlormethanu za teploty -35 C a teplota se nechá vystoupit na 0 ’C během 4 hodin. Roztok se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, organická fáze se oddělí a rozpouštědlo odpaří. Dostane se 2,2 g látky ve formě surového oleje. Tento olej se rozpustí ve 20 ml dichlormethanu, přidají se 4 ml (28 mmol) triethylaminu a 1,33 g (7 mmol) tosylchloridu a směs se míchá za teploty místnosti přes noc.

K reakční směsi se přidá 100 ml ethyletheru a organická fáze se promyje uhličitanem sodným a vodou. Po vysušení se organická fáze odpaří. Dostane se 2,7 g (5,5 mmol) sloučeniny pojmenované v nadpise, kterou tvoří olej.

NMR spektrum (CDClg) δ 7,9 (široký singlet, 1H) , 7,81 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,34 (d, 2H) , 7,13 (d, 1H), 4,03 (t, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,44 (s, 3H),

1,73 - 1,40 (m> 6H) ppm.

Příklad 38 (Meziprodukt,, sloučenina vzorce IV) l-( 4-Nitro-3-trif luormethylfenyl) -4-ftalimido-l-butyl)piperazin

8,5 g (30 mmol) sloučeniny z příkladu 39, 11,1 g (40 mmol) 4-brombutylftaliraidu, 5,0 g (36.mmol) uhličitanu draselného a katalytické množství jodidu draselného se zahřívá· na^teglotu 90 °C v 80 ml dimethylformamidu po dobu~ hodin. Směsy se vylije do 500 ml vody a extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší, rozpouštědlo se odpaří a odparek se trituruje se směsi ethanolu a diisopropyletheru. Dostane se žlutá, krystalická látka. Sloučenina má teplotu tání 152 až 154 ’C.

Přiklad 39 (Meziprodukt, sloučenina vzorce XIII)

1-(4-Nitro-3-trifluormethylfenyl)piperazin

Směs 22,4 g (0,1 mol) 4-nitro-3-trifluormethyl-1-chlorbenzenu, 50,0 g (0,58 mol) bezvodého piperazinu a katalytického množství jodidu draselného v 80 ml 1-propanolu se míchá a zahřívá na teplotu 100 “C přes noc. Po ochlazení se přidá 1 litr ledové vody za míchání. Získaná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Výtěžek činí 26,6 g, co odpovídá 94 % teorie. Sloučenina má teplotu tání 81 až 83 ’C.

Příklad 40 (Meziprodukt, sloučenina vzorce XIII)

4-Amino-2,6-dichlorfenylpiperazin

10,4 g (50 mmol) 2,6-dichlor-4-nitroanilinu, rozpuštěného ve 100 ml methanolu, a 10 ml 2-molární kyseliny chlorovodíkové se hydrogenuje s platinou na uhlí jako katalyzátorem za teploty okolí a normálního tlaku po dobu 8 hodin. Katalyzátor se odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Odparek se rozpustí v etheru a zalkalizuje. Tak se dostane 5,1 g (29 mmol) šedého krystalického prášku. Tato látka se nechá reagovat s 5,4 g (30 mmol) hydrochloridu bis-(2-chlorethyl)aminu při zahříváni na teplotu 100 ’Cv n-butanolu s třikrá-t 1 g (30 mmol) uhličitanu sodného po dobu 26 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, odparek vyjme etherem a zalkalizuje. Dostane se 3,4 g sloučeniny ve formě oleje. Výtěžek odpovídá 4 8 % teorie’.--- ·~~ ¹H NMR spektrum (CDC1₃) δ 6,82 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 3,02 (m, 8H), 1,82 (s, 1H) ppm.

Způsob výroby farmaceutických prostředků

Dále uvedené příklady ilustrují vhodné farmaceutické prostředky, které jsou určeny k použití při způsobu podle tohoto vynálezu. Pro přípravu tablet se mohou použít následující směsi.

Směs 1

Sloučenina podle přikladu 1 50 g Laktóza 85 g Bramborový škrob 40 g Polyvinylpyrrolidon 5 g Mikrokrystalická celulóza 18 g Steraát hořečnatý 2 g

Směs 2

Sloučenina podle příkladu 1 100 g Laktóza 90 g Bramborový škrob 50 g Polyvinylpyrrolidon 5 g Mikrokrystalická celulóza 23 g Steraát hořečnatý 2 g

Z výše uvedených směsí se může zhotovit 1000 tablet, které obsahují vždy 50 a 100 mg účinné látky. Pokud je žádoucí, získané tablety se mohou povléknout filmem, například hydroxypropylmethylcelulózou rozpouštěnou v organickém rozpouštědle nebo za použití vody.

Farmakologie

Obecně je přijímáno, že léčivé látky, které se váži k dopaminovým D2 receptorům a jsou antagonisty těchto receptorů, budou klinicky účinné jako antipsychotické přípravky (například u schizofrenie). Také je doménka, že serotoninergní (5HT1A) receptorová afinita jako agonista může být vhodnou vlastností projevující se snižovováním vzrůstu extrapyramidových vedlejších účinků a zvyšováním účinnosti látek v psychóze. Tyto látky tím, že máji určitý poměr D2 a 5HT1A vazeb, budou udržovat antipsychotický účinek současně s tím, jak mají snížený dopad vedlejších účinků a zlepšenou účinnost.

Tabulka 1 ilustruje vazebné afinity (hodnoty , v nmol) některých sloučenin u dopaminových (D2) a serotininových (5HT1A) receptorů a poměry D2/5HT1A.

Farmakologické způsoby se popisují dále.

Zkouška vázání D2 receptorů

Tkáňový preparát

Krysy se usmrtí oddělením hlavy a oddělí se corpus striatum a uloží v ledu. Tkáň se homogenizuje za teploty 0 °C ve 20 ml 0,05-molárního Tris-HCl pufru při hodnotě pH 7,7, za použití ultrazvukového zařízení Branson B30.

Homogenát se odstředuje za teploty 4 °C po dobu 10 minut při přetíženi 48 000 g v chlazené superrychlé odstředivce Sorvall RC-5B. Pelety se znovu suspenduji a opět odstředí. Konečné ’ pelety se resuspendují v inkubačním pufru (0,05 mol Tris-HCl pufru, hodnota pH 7,6, který obsahuje 0,1 % kyseliny askorbové, 120 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, mmol chloridu--vápenatého, 1 mmol chloridu hořečnatého a 10 μιηοΐ pargylinu), na konečnou koncentraci 2,5 mg (vyjádřeno jako hmotnost za vlhka) v 0,5 ml objemu. Homogenát se preinkubuje za teploty 37 C během 10 minut.

Zkouška vázání receptorů

Testovaná sloučenina v různých koncentracích, ligand (1 nmol ³H-Raclopride) a homogenát se inkubují po dobu 60 minut za teploty místnosti. Po přidání 1 μιηοΐ (+)-butaclamolu se nestanoví žádné specifické vazby. Inkubace se ukončí rychlou filtrací přes papír se skelnými vlákny (Whatman GF/B) a poté se fitrační koláč promyje studeným inkubačním pufrem za použiti zařízeni pro zachycováni buněk. Radioaktivita filtrátu se měří ve scintilačnim čítači pro kapaliny Packard 2200CA. Hodnoty se analýzují nelineární regresi za použiti programu LIGAND a uvádějí jako hodnoty K..

Zkouška vázání 5-HT1A receptorů

Tkáňový preparát

Z každé krysy se rozřeže cerebrální kortex a hippocampus a homogenizuje v 15 ml ledově chladného roztoku 50 mmol Tris-HCl pufru, 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové, o hodnotě pH 7,5, za použití zařízení Ultra-Turrax (Jakne & Kunkel, Staufen, SRN) po dobu 10 sekund. Směs se odstředil je po dobu 12,5 minut při frekvenci otáček 17 000 za minutu (přetížení 39 300 g, v odstředivce Beckman s chlazeným rotorem JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalifornie, USA), pelety se znovu suspendují ve. stejném pufru a homogenizují a,nakonec se opakuje odstřelování. Ke každé peletě se přidá 5 ml ledově chladného 0,32-molárního roztoku sachazózy a homogenizuje se po dobu 5 sekund. Tyto vzorky se udržují zmrazené^za teploty -70 °C. Když se vzorky mají použit, zředí se pufrem na 8 mg tkáně na mililitr a homogenizují po dobu Í0 sekund. Tkáňové homogenáty se inkubuji za teploty 37 °C po dobu 10 minut a poté se dodá 10 μιηοΐ pargylinu, načež se vše znovu inkubuje po dobu 10 minut. Zkouška vázání se provádí jak popsal Peroutka v J. Neurochera. £7,

529 - 540 /1986/. Použijí se 2 ml inkubačni směsi, obsahující 0,25 až 8 nmol ³H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkáňového homogenátu v 50 mmol Tris-HCl pufru s obsahem 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbové, o hodnotě pH 7,5. Analyzuje se 6 rozdílných koncentrací ³H-8-OH-DPAT. Experiment s vázáním se začíná přidáním tkáňového homogenátu a poté inkubací za teploty 37 °C po dobu 10 minut. Inkubační směsi se filtrují přes skleněné filtry Whatman GF/B za použiti zařízeni Brandel Cell Harvest (Gaithersburhg, Maryland, USA). Filtráty se dvakrát promyjí vždy 5 ml ledově chladného 50-mmolárního Tris-HCl pufru o hodnotě pH 7,5 a pro čítání vloží s 5 ml Ultima Gold™ (Packard) do scintilačního čítače Beckman LS 3801. Nespecifické vazby se měří při přidání 10 μπιοί 5-HT k reakční směsi. Hodnoty vázání se zpracují počítačovou analýzou na základě stanovení nelineárních nejmensích čtverců (Munson a Rodbard, Anal. Biochem. 107, 220 - 239 /1980/. Hodnoty se uvádějí jako hodnoty (nmol).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

l. Sloučenina obecného vzorce I

O nebo její farmaceuticky přijatelné soli, ve kterém / 1

I

R znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu, · m představuje celé číslo od 3 do 8, ! ~ ί

R₄ je umístěn v poloze meta nebo para kruhu a představuje nitroskupinu nebo skupinu vzorce NR₇R_g, kde Ry a R_g jsou stejné nebo rozdílné a každý z nich představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R₅ je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom vodíku, atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu',*^ - ' · ” ·

R₆ je umístěn v poloze ortho, meta nebo para a představuje atom halogenu nebo trifluormethylovou skupinu,

W znamená popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh nebo kruhy nebo popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, ;O i

A znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, atom halogenu, trifluormethylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, fenylovou skupinu nebo fenoxyskupinu a

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoři dohromady karbonylovou skupinu, n-jL znamená číslo 0 nebo 1 a n₂ znamená číslo 0 nebo 1, v racemické nebo opticky aktivní formě nebo jako směs diaste reomerů, s podmínkou, že

1) když W je popřípadě substituovaný aromatický kruh nebo kruhy, potomR, m, R₄, R₅ a R₆ mají významy uvedené výše, n-L znamená číslo 0 nebo 1, n₉ znamená číslo 0 nebo 1,

Λ znamená atom vodíku, atom halogenu, trifluormethylovo skupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,; alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, feny;lpvou,.. skupinu nebo fenoxyskupinu a

B znamená atom vodíku nebo

A a B tvoři dohromady karbonylovou skupinu,
2) když W je karbocyklický kruh nebo kruhy nebo heterocvklic ký kruh, potom

R, m, R₄, R₅ a Rg mají významy uvedené výše, η_χ znamená číslo 0 nebo 1, n₂ znamená číslo 0 nebo 1,

A a B znamenají atomy vodíku nebo

A a B tvoří dohromady karbonylovou skupinu,
3) když W znamená popřípadě substituovanou methylenovou skupinu, potom

R, , R₄, R₅ a R₆ mají významy uvedené výše, n₄ a n₂ znamenají číslo 1 nebo představuje číslo 1 a n₂ znamená nulu nebo představuje nulu a n₂ znamená číslo 1 a

A a B tvoři dohromady karbonylovou skupinu.

2. Sloučenina podle nároku 1, která má vzorec