SK138993A3 - Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines - Google Patents

Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines Download PDF

Info

Publication number
SK138993A3
SK138993A3 SK1389-93A SK138993A SK138993A3 SK 138993 A3 SK138993 A3 SK 138993A3 SK 138993 A SK138993 A SK 138993A SK 138993 A3 SK138993 A3 SK 138993A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
group
compound
formula
hydrogen atom
hydrogen
Prior art date
Application number
SK1389-93A
Other languages
English (en)
Inventor
Stefan Bengtsson
Lennart Florvall
Gerd Hallnemo
David Jackson
Svante Ross
Bo-Ragnar Tolf
Bengt Ulff
Lian Zhang
Christina Aakesson
Original Assignee
Astra Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astra Ab filed Critical Astra Ab
Publication of SK138993A3 publication Critical patent/SK138993A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/58—[b]- or [c]-condensed
    • C07D209/62—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles
    • C07D209/66—Naphtho [c] pyrroles; Hydrogenated naphtho [c] pyrroles with oxygen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka nových l-aryl-4-(«j-amido-l-alkyl )piperazínov a l-aryl-4-(°o-imido-l-alkyl)piperazínov, medziproduktov pre ich výrobu, spôsobov ich výroby, farmaceutických prostriedkov obsahujúcich tieto piperazíny a použitia týchto zlúčenín v tera* pii ·
Predmet tohoto vynálezu sa taktiež týka nových zlúčenín, ktoré budú vhodné pre ošetrovanie psychiatrických chorôb, ako je schizofrénia a iné psychózy, stavy úzkosti, depresie a maniodepresívna psychóza.
Doterajší stav techniky
Buspiron je známa látka, ktorá bola pred nedávnom testovaná pri zmenách spôsobených chorobami centrálneho nervového systému 0 vrátane depresií. Táto má afinitu ako pre 5HT1A receptory, tak pre D2 receptory.
o
Glennon a kol. (R. A. Glennon, N. A. Naiman, R. A: Lyon a M. Titeler: Journal of Medicinal Chemistry 31, 1986 - 1971 /1988/) popisujú určité piperazínové deriváty vrátane l-(2-metoxyfenyl)-4-[ 4-( 2-f talimido ).butyl Ipiperazínu (NAN190), ktoré sa viažu k 5HT1A receptorom, ako bolo stanovené označeným 3H-8-hydroxy-DPAT. V inej publikácii rovnaká skupina (R. K. Raghuparthi, L. Rydelek-Fitzgerald, M. Teitler a R. A. Glennon, Journal of Medicinal Chemistry 34 , 2633-2638 /1991/) popisuje určité analógy
5HT1A antagonistu 1-(2-metoxyfenyl)-4-[4-(2-ftalimido)butyl]piperazínu, ktoré majú afinitu k 5HT1A receptorom, rovnako ako určitú väzbovú afinitu k al receptorom. Bola taktiež napísaná ďalšia súhrnná práca v príbuznej oblasti (R. A. Glennon, M. E. Pierson, J.
D. Smith, A. M. Xsmaiel, M. Titeler a R. A. Lyon, Journal of Medicinal Chemistry 32, 1921-1926 /1989/).
Podstata vynálezu
Podľa tohoto všeobecného vzorca vynálezu
I sa zistilo, že nové zlúčeniny
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, m predstavuje celé číslo od 3 do 8, t R4 je umiestnený v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje nitroskupinu alebo skupinu vzorca NR7Rg, i
kde R? a Rg sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
Rg je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R6 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
W znamená poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh alebo kruhy alebo poprípade substituovanú metylénovú skupinu,
A znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluó rmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, n-^ znamená číslo 0 alebo 1 a n2 znamená číslo 0 alebo 1, v racemickej alebo opticky aktívnej forme alebo ako zmes diastereoizomérov, s podmienkou, že
1) ak W je poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, n·^ znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
2) ak W je karbocyklický kruh alebo kruhy alebo heterocyklický kruh, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, n-^ znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A a B znamenajú atómy vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
3) ak W znamená poprípade substituovanú metylénovú skupinu, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie,
Πχ a r\2 znamenajú číslo 1 alebo n-^ predstavuje číslo 1 a n2 znamená nulu alebo n^ predstavuje nulu a n2 znamená číslo 1 a
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, prejavujú afinitu pre D2 a 5HT1A receptory. Tento účinok umožňuje používať zlúčeniny vymedzené vyššie pre ošetrovanie mentálnych porúch, napríklad psychózy, schizofrénie a depresie.
Aromatický kruh alebo kruhy vo vyššie definovanom význame s výhodou znamená alebo znamenajú fenyl alebo naftyl, ktorý je monosubstituovaný alebo disubstituovaný alebo sú monosubstituované alebo disubstituované, pričom substituenty sú s výhodou zvolené z atómu vodíka, atómu halogénu, hydroxyskupiny, trifluórmetylovej skupiny, alkylovej skupiny alebo skupín s 1 až 3 atómami uhlíka alebo alkoxyskupiny alebo alkoxyskupin s 1 až 3 atómami uhlíka.
Heterocyklický kruh vo vyššie definovanom význame je s výhodou furyl, tienyl, pyrolyl, pyridyl alebo indolyl.
Karbocyklický kruh alebo kruhy vo vyššie definovanom význame predstavuje alebo predstavujú monocyklický kruh alebo bicyklické alebo polycyklické kruhy s 3 až 12 atómami uhlíka.
Substituenty karbocyklického kruhu alebo karbocyklických kruhov vo vyššie definovanom význame je alebo sú s výhodou atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 3 atómami uhlíka.
Substituentom metylénovej skupiny vo vyššie definovanom význame je s výhodou atóm vodíka alebo alkylová skupina s 1 až 4 atómami uhlíka.
Atómom halogénu vo vyššie definovanom význame je s výhodou atóm chlóru, brómu alebo jódu.
Výhodnou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny všeobecného vzorca la
(la) alebo ich farmaceutický prijateľné soli, v ktorom
R^ je v polohe 3 alebo 4 a znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylová skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, skupinu vzorca NO2, COCH3 alebo NR2R3, kde R2 a R3 sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 6 atómami uhlíka, m predstavuje celé číslo od 3 do 8, «
R4 je umiestnený v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje nitroskupinu alebo skupinu vzorca NR?Rg, kde R7 a Rg sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R5 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
R6 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
W je s výhodou zvolený zo súboru zahrňujúceho skupiny vzorca i až xi (i) pričom substituentami je s výhodou atóm halogénu, hydroxyskupina alebo metoxyskupina, predovšetkým s výhodou atóm brómu, hydroxyskupina alebo metoxyskupina v polohe orto a/alebo para,
Q-
( vii )
(ix)
pričom substituentami je atóm halogénu alebo metoxyskupinä, (xi) \/ / \
Ak W je zvolený z jednej zo skupín i až xi, potom m predstavuje s výhodou celé číslo od 4 do 6,
R4 predstavuje výhodne aminoskupinu a s výhodou R4 znamená aminoskupinu umiestnenú v polohe metá alebo para,
R5 predstavuje výhodne atóm vodíka alebo atóm halogénu, pričom predovšetkým výhodné sú zlúčeniny, kde R5 znamená atóm vodíka, chlóru alebo brómu a velmi výhodne R5 znamená atóm vodíka alebo atóm chlóru v polohe metá alebo para,
Rg znamená výhodne trifluórmetylovú skupinu alebo atóm halogénu a ďalej výhodné sú zlúčeniny, kde Rg znamená trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru, najvýhodnejšie Rg znamená (trifluórmetylovú skupinu alebo atóm chlóru v polohe metá.
Ak W znamená skupinu vzorca i až x, potom R s výhodou predstavuje atóm atóm vodíka.
Ak znamená W skupinu vzorca i, potom, n-^ je s výhodou nula a n2 s výhodou znamená nulu alebo číslo
1, pričom najvýhodnejšie je, ak n2 znamená nulu, a
A znamená s výhodou atóm vodíka, metoxyskupinu alebo hydroxyskupinu v polohe orto.
Ak znamená w skupinu vzorca ii, potom n^ je s výhodou nula.
Ak znamená W skupinu vzorca iii až vii, potom n j. znamená s výhodou nulu,
A znamená s výhodou atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka a
B predstavuje s výhodou atóm vodíka.
Ak W znamená skupinu vzorca viii, potom n-j_ a n2 predstavujú s výhodou nulu a
A a B tvoria s výhodou karbonylovú skupinu.
Ak W znamená skupinu vzorca ix, potom n^ a n2 predstavujú s výhodou číslo 1 a
A a B tvoria s výhodou karbonylovú skupinu.
Ak W znamená skupinu vzorca x, potom nj a n2 predstavujú s výhodou nulu a
A a B tvoria s výhodou karbonylovú skupinu.
Predovšetkým výhodné sú tieto tieto zlúčeniny:
O
o cf3
Ako organické, tak anorganické kyseliny sa môžu požívať pri príprave netoxických farmaceutický prijateľných adičných solí zlúčenín pódia tohoto vynálezu s kyselinami. Ilustratívnymi kyselinami sú kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná, kyselina oxálová, kyselina chlorovodíková, kyselina mravčia, ky12 selina bromovodíková, kyselina citrónová, kyselina octová, kyselina mliečna, kyselina vínna, kyselina pamoová, kyselina etándisulfónová, kyselina sulfámová, kyselina jantárová, kyselina propiónová, kyselina glykolová, kyselina jablčná, kyselina mandľová, kyselina glukónová, kyselina pyrohroznová, kyselina fenyloctová, kyselina 4-aminobenzoová, kyselina antranilová, kyselina salicylová, kyselina 4-aminosalicylová, kyselina 4-hydroxybenzoová, kyselina nikotínová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónová, kyselina hydroxyetánsulfónová, kyselina benzénsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina sulfanilová, kyselina naftalénsulfónová, kyselina askorbová, kyselina cyklohexylsulfámová, kyselina fumarová, kyselina maleínová a kyselina benzoová. Tieto soli sa ľahko vyrábajú spôsobmi, ktoré sú známe v odbore.
Spôsoby výroby zlúčenín
Zlúčeniny všeobecného vzorca I
O
II
v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, m predstavuje celé číslo od 3 do 8,
R 4 je umiestnený v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje nitroskupinu alebo skupinu vzorca NR7R8, kde R7 a Rg sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
- 13 !
R5 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
Rg je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
W znamená poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh alebo kruhy alebo poprípade substituovanú metylénovú skupinu,
A znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, η^_ znamená číslo 0 alebo 1 a n2 znamená číslo 0 alebo 1, v racemickej alebo opticky aktívnej forme alebo ako zmes diastereoizomérov, s podmienkou, že
1) ak W je poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, n-^ znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
2) ak W je karbocyklický kruh alebo kruhy alebo heterocyklický kruh, potom
R, m, R4, R5 a R6 majú významy uvedené vyššie, znamená číslo 0 alebo 1, znamená číslo 0 alebo 1,
A a B znamenajú atómy vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
3) ak W znamená poprípade substituovanú metylénovú skupinu, potom
R, m, R4, R5 a Rg majú významy uvedené vyššie, n-£ a n2 znamenajú číslo 1 alebo n-]_ predstavuje číslo 1 a n2 znamená nulu alebo
Π], predstavuje nulu a n2 znamená číslo 1 a
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, sa vyrábajú niektorým z nasledujúcich alternatívnych spôsobov.
A) Zlúčenina všeobecného vzorca II
II
N-[CH2]m-X (II)
CH v ktorom
R, m, W, A, B, η^_ a n2 majú významy uvedené vyššie a predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, ako atóm halogénu, arylsulfonátový alebo alkylsulfonátový zvyšok, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H— N
R (III) v ktorom
R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako alkohole, dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxide, v prítomnosti bázy, ako trietylamínu, hydroxidu sodného alebo uhličitanu draselného, v prítomnosti katalytického množstva halogenidu sodného alebo draselného, ako je jodid draselný, pri laboratórnej teplote alebo pri vyššej teplote, počas predĺženého časového obdobia.
B) Zlúčenina všeobecného vzorca IV
CH(—A t
R
(IV) v ktorom
R, m, Rg, Rg, W, A, B, n·^ a n2 majú významy uvedené vyššie a
Y je v polohe metá alebo para a predstavuje skupinu, ktorá sa môže previesť na skupinu R4I, kde je v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje skupinu vzorca NR7Rg, kde R7 a Rg majú významy uvedené vyššie sa konverguje vhodnými hydrolytickými, redukčnými, elektrochemickými alebo inými známymi spôsobmi. Zlúčeniny všeobecného vzorca IV sa môžu vyrobiť podlá spôsobu A. Skupiny Y sa môžu vybrať z lahko odštiepitelných amidov, karbamátov, imínov, benzylamínov alebo iných vhodne chránených aminoskupín. Takýmito skupinami môže byť trifluóracetoamidoskupina, formamidoskupina, terc.-butoxykarbonylaminoskupina alebo N-benzylaminoskupina.
Okrem toho Y môže byť skupina, ako je nitroskupina, azidoskupina, hydroxyaminoskupina, hydrazónoskupina, amidoskupina alebo iminoskupina, ktoré sa môžu previesť na R^známymi redukčnými spôsobmi.
C) Zlúčenina všeobecného vzorca V
O
II
C H — A
B (V)
v ktorom
R, m, W, A, B, n^_ a n2 majú významy uvedené vyššie a znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alebo alkoxyskupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H —
n (III) v ktorom
R4, R5 a R6 majú významy uvedené vyššie, v prítomnosti vhodného redukčného činidla, ako je nátriumkyanbórhydrid alebo lítiumalumíniumhydrid, priamym alebo postupným spôsobom..
D) Zlúčenina všeobecného vzorca VI
O
II /CH2VC \
(VI)
CH—A n2 v ktorom
W, nlz n2 a A majú významy uvedené vyššie a
T nezávisle alebo spolu s A znamená vhodný derivát alifatickej , cykloalifatickej, aromatickej alebo heterocyklickej kyseliny alebo derivát kyseliny, ako je halogenid, ester, imid, anhydrid alebo iná kyslo aktivovaná skupina, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII h,n-(ch,] Jm
(Vil) v ktorom m, R4, R5 a Rg majú významy uvedené vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chloroform, toluén, kyselina octová, tetrahydrofurán alebo podobne, približne pri laboratórnej teplote alebo teplote zvýšenej, počas predĺženého časového obdobia.
E) Zlúčenina všeobecného vzorca VIII
O
II
(VIII)
R n2 v ktorom
R, m, R4, W, A, B, n! a n2 majú významy uvedené vyššie a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, sa nechá reagovať s vhodným halogenačným činidlom, ako je sulfurylchlorid alebo sulfurylbromid, vo vhodnom rozpúšťadle, ako je chloroform alebo dioxán.
F) Zlúčenina všeobecného vzorca IX
CH I
R (IX) ztCH2>n,-C v ktorom
W, n-L a n2 majú významy uvedené vyššie,
A a B spolu predstavujú karbonylovú skupinu a
M znamená vhodný alkalický kov, ako je sodík alebo draslík, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca X
Λ~\ •N N
(X) v ktorom
X, R4, R5 a R6 majú významy uvedené vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dimetylformamide, acetonitrile alebo dimetylsulfoxide, v prítomnosti bázy, ako trietylamínu, hydroxidu sodného alebo uhličitanu draselného, pri laboratórnej teplote alebo pri teplote vyššej, počas predĺženého časového obdobia.
Medziprodukty
Zlúčenina všeobecného vzorca II
O
II ^-CCH2U-x c (II)
CH
I
R
n.
v ktorom
R, m, W, A, B, n-jL, n2 a X majú významy uvedené vyššie, sa môže vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VI z(ch2
W \
CH
O il
(VI) n2 v ktorom
W, n-p n2 a A majú významy uvedené vyššie a
T nezávisle alebo spolu s A znamená vhodný derivát alifatickej , cykloalifatickej, aromatickej alebo heterocyklickej kyseliny alebo derivát kyseliny, ako je halogenid, ester, imid, anhydrid alebo iná kyslo aktivovaná skupina, so zlúčeninou všeobecného vzorca XI
H2N-(CH2)m-OH (XI) v ktorom m má význam uvedený vyššie, vo vhodnom rozpúšťadle, ako dichlórmetáne, chloroforme, toluéne, kyseline octovej, tetrahydrofuráne alebo podobne, približne pri laboratórnej teplote alebo pri zvýšenej teplote, počas predĺženého časového obdobia a potom sa nechá reagovať medziprodukt všeobecného vzorca XII
CH
I
R — CCH2]m-OH (XII) v ktorom
R, m, W, A, B, a majú významy uvedené vyššie, s vhodným halogenačným činidlom, ako je tionylchlorid, fosgén, oxalylchlorid alebo bromid fosforitý, alebo s vhodným sulfonačným činidlom, ako je tosylchlorid alebo iný arylsulfonylchlorid alebo alkylsulfonylchlorid.
Zlúčenina všeobecného vzorca III1 /
H—N \
/
v ktorom
R41, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, sa môže vyrobiť zo zlúčeniny všeobecného vzorca XIII
(XIII) v ktorom
Y, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, analogickým spôsobom, ako je popísaný pod B.
Zlúčenina všeobecného vzorca XIII (XIII)
v ktorom
R5 a R6 majú významy uvedené vyššie a
Y predstavuje nitroskupinu, sa môžu vyrobiť reakciou zlúčeniny všeeobecného vzorca XIV
v ktorom
Rg a Rg majú významy uvedené vyššie,
Y predstavuje nitroskupinu a
U znamená atóm halogénu, s piperazínom alebo vhodným monosubstituovanýrn piperazínom, ktorého substituent sa dá ľahko odštiepiť, ako je benzylová alebo etoxykarbonylová skupina, alebo reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XV
(XV) v ktorom
R5 a R6 majú významy uvedené vyššie a
Y predstavuje nitroskupinu, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI ch2ch2x
V-N ch2ch2x (XVI) v ktorom
X má význam uvedený vyššie a
V predstavuje atóm vodíka alebo lahko odštiepitelnú skupinu, ako je skupina benzylová alebo etoxykarbonylová.
Zlúčenina všeobecného vzorca X [CH
(X) v ktorom
X, m, R5 a Rg majú významy uvedené vyššie, sa môže vyrobiť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XVII X —[CH2]m-x (XVII) v ktorom
X a m majú významy uvedené vyššie, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
H—N
R (III) v ktorom
R4, R5 a Rg majú významy uvedené vyššie, za vhodných reakčných . podmienok, ktoré sú analogické ako pri spôsobe A.
Farmaceutické prostriedky
Podlá tohoto vynálezu sa zlúčeniny všeobecného vzorca I zvyčajne podávajú orálne, rektálne alebo v injekcii, vo forme farmaceutického prostriedku obsahujúceho účinnú látku buď ako volnú bázu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú adičnú soľ s kyselinou, napríklad ako hydrochlorid, hydrobromid, laktát, acetát, fosfát, sulfát, sulfamát, citrát, tartrát, oxalát a podobne, v spojení s farmaceutický prijateľnou dávkovou formou. Dávkovou formou môže byt tuhý, polotuhý alebo kvapalný prostriedok. Účinná látka bude zvyčajne tvoriť od 0,1 do 99 % hmotnostných prostriedku, presnejšie od 0,5 do 20 % hmotnostných pre prostriedky uvažované pre zavádzanie injekciami a od 0,2 do 50 % hmotnostných pre prostriedky vhodné pre orále podanie.
Pre výrobu farmaceutických prostriedkov obsahujúcich zlúčeninu všeobecného vzorca I vo forme dávkovej jednotky pre orálne podanie sa vybraná zlúčenina môže zmiešať s tuhým excipientom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektín, deriváty celulózy, spájadlom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidon a klznou látkou, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafinické látky a podobne a potom lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá vyrobené tak ako je popísané vyššie, sa môžu potiahnuť koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Podlá iného uskutočnenia sa tablety múžu potahovat polymérom známym odborníkovi v odbore, rozpusteným v lahko prchavom organickom rozpúšťadle, zmesi takýchto rozpúšťadiel alebo vo vode. K poťahom sa môžu pridávať farbivá pre lahké rozlíšenie medzi tabletami obsahujúcimi rozdielne účinné látky alebo odlišné množstvá zlúčenín.
Pre výrobu mäkkých želatínových kapsúl sa účinná látka môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsule môžu obsahovať granule účinnej látky s ktorýmkoľvek z vyššie uvedených excipientov pre tablety, napríklad sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, (napríklad zemiakovým škrobom, kukuričným škrobom alebo amylopektínom), derivátmi celulózy alebo želatínou. Do tvrdých želatínových kapsúl sa taktiež môžu plniť liečivé látky vo forme kvapalín alebo polotuhých produktov.
Dávkovými jednotkami pre rektálne použitie môžu byť roztoky alebo suspenzie alebo sa môžu pripravovať vo forme čípkov, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s neutrálnym tukovým základom, alebo vo forme želatínových rektálnych kapsúl, obsahujúcich účinnú látku v zmesi s rastlinným olejom alebo olejom parafínovým.
Kvapalné prostriedky pre perorálne podanie môžu byť vo forme sirupu alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od približne 0,2 do asi 20 % hmotnostných tu popísanej účinnej látky, pričom zvyšok tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prostriedky môžu podľa potreby obsahovať farbivá, ochuťovadlá, sacharín a karboxymetylcelulózu ako zahusťovací prostriedok alebo iné excipienty, ktoré sú známe odborníkovi v odbore.
Roztoky pre parenterálne použitie v injekciách sa môžu pripravovať vo vodnom roztoku z farmaceutický prijateľnej soli účinnej látky rozpustnej vo vode, predovšetkým v koncentrácii od približne 0,5 do asi 10 % hmotnostných. Tieto roztoky môžu taktiež obsahovať stabilizačné činidlá a/alebo tlmivé roztoky a môžu sa zvyčajne spracovávať do ampúl obsahujúcich rozličné dávkové jednotky.
Vhodné denné dávky zlúčenín podľa tohoto vynálezu pre terapeutické ošetrovanie človeka sú od 50 do 500 mg pri orálnom podaní a až do 100 mg pri podaní parenterálnou cestou.
Je predovšetkým výhodné podávať zlúčeninu vzorca
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 (Spôsob A)
Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-ftalimido-1-butyl)piperazínu
Zmes 3,18 g (0,01 mol) 4-amino-3-trifluórmetylfenylpiperazínu, katalytického množstva jodidu draselného, 4,1 g (0,03 mol) uhličitanu draselného a 3,0 g (0,01 mol) N-(4-brómbutyl)ftalimidu v 25 ml dimetylformamidu sa mieša pri teplote 100 °C cez noc. Potom sa pridá 500 ml vody a zmes sa extrahuje éterom. Extrakt sa premyje vodou a extrahuje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou.
Vodná vrstva sa oddelí, zalkalizuje hydroxidom sodným a znovu extrahuje éterom. Získaný extrakt sa vysuší (síranom sodným) a okyslí roztokom chlorovodíka v éteri. Získaná zrazenina sa odfiltruje a rekryštalizuje zo zmesi etanolu či éteru. Získa sa 3,0 g zlúčeniny, čo zodpovedá výťažku 58 % teórie. Teplota topenia je 226 až 227 C.
Podobným spôsobom sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny (príklady 2 až 12).
Príklad 2
Dihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4- ( 3-ftalimido-1-propyljpiperazínu
Teplota topenia: 167 až 169 °C.
Príklad 3
Oxalát l-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-[5-(3-metoxyftalimido)-1-pentyljpiperazínu
Teplota topenia: 114 až 118 ’C.
Príklad 4
Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-[4-(4-chlórftalimido)-1-butyl]piperazínu
Teplota topenia: 203 až 204 ’C.
Príklad 5
Trihydroch1orid 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(5-ftalimido
-1-pentyl)piperazínu
Teplota topenia: 109 až 113 ”C.
Príklad 6 l-(4-Amino-3,5-dichlórfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl)piperazin
Teplota topenia: 116 až 119 C.
Príklad 7
1-(4-Amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(3-(1,8-naftalimido)-1-propyljpiperazín
Teplota topenia: 156 až 158 ’C.
Príklad 8
Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-[4-( 3,3-dime tylglutarimido)-l-butyljpiperazínu
Teplota topenia: 235 až 236 ’C.
Príklad 9
Dihydrochlorid l-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-(3,3-tetra metylénglutarimido)-1-butyljpiperazínu
Teplota topenia: 243 až 245 ’C.
Príklad 10
Hydrochlorid 1- ( 4-amino-3-trif luórmetylf enyl )--4-(5-( 3-fény Iglu tarimido) -1-pentylj piperazínu
Teplota topenia: 136 až 140 ’C.
Príklad 11
Oxalát 1-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-(5-(2-furánkarboxamido)-1-pen tyljpiperazínu
Teplota topenia: 165 až 170 ’C.
Príklad 12
1-( 4-Amino-3-tri f luórmety 1 f enyl )-4-( 4-cyklohexánkarboxamido) -1-butyl]piperazín
Teplota topenia: 127 až 128 °C.
Príklad 13 (Spôsob B)
Acetát 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl) piperazínu
9,53 g (20 mmol) zlúčeniny z príkladu 38 rozpustenej y 100 ml etanolu a 50 ml kyseliny octovej, sa hydrogenuje na 1,0 g paládia na uhlí ako katalyzátore počas 5 hodín. Zmes sa filtruje, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa kryštalizuje zo zmesi diizopropyléteru a etanolu. Získa sa 10,0 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Teplota topenia je 101 až 103 ’C.
Podobným spôsobom sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny (príklady 14 až 24 ) .
Príklad 14
Acetát 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(6-ftalimido-l-hexyl) piperazínu
Teplota topenia: 125 až 127 °C.
Príklad 15
Acetát 1- ( 4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(8-ftalimido-l-oktyl) piperazínu
Teplota topenia: 94 až 96 C.
Príklad
Acetát zínu
Teplota
Príklad
Acetát zínu
Teplota
Príklad
Acetát zínu
Teplota
Príklad l-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl)pipera topenia: 159 až 162 °C.
1-(3-amino-4-chlórfenyl)-4-(5-ftalimido-l-pentyl)pipera topenia: 149 až 150 C.
1-(4-amino-3-metyIfenyl)-4-(4-ftalimido-l-butyl)pipera topenia: 123 až 126 ’C.
1- ( 3-Amino-4-chlórfenyl)-4-[4-(3,3-tetrametylénglutarimido)-1-butyljpiperazín
Teplota topenia: 133 až 136 C.
Príklad 20
Acetát 1- ( 4-amino-3-fluórmetylfenyl)-4-(6-(3-fenoxybenzamido)-1 -hexylJpiperazínu
Teplota topenia: 128 až 131 ’C.
Príklad 21
Dihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(6-cyklohexán karboxamido-l-hexyl)piperazínu
Teplota topenia: 112 až 115 “C.
Príklad 22
Dihydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-adamantankarboxamido-l-butyl)piperazínu
Teplota topenia: 123 až 125 °C.
Príklad 23
1-(4-Amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-adamantanacetamido-l-butylJpiperazín
Teplota topenia: 115 až 116 ’C.
Príklad 24
1- ( 4-Amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(6-adamantankarboxamido-l-hexyl)piperazín 1H NMR spektrum (CDClg) δ 7,00 (s, 1H). 6,96 (dd, 1H), 6,70 (d, 1H) , 5,57 (široký singlet, 1H), 3,26 (široký singlet, 2H), 3,24 (m, 2H), 3,08 (m, 4H), 2,61 (m, 4H), 2,39 (m, 2H), 2,04 (široký singlet, 3H), 1,84 (široký singlet, 6H), 1,71 (široký singlet, 6H), 1,52 (m, 4H), 1,34 (m, 4H) ppm.
Príklad 25 (Spôsob B)
Dihydrochlorid l-(4-amino-2-trifluórmetylfenyl)-4-(4-ftalimido-1butyl)piperazínu
K zmesi 7,8 g (0,01 mol) 1-(4-nitro-2-trifluórmetylfenyl)4-( 4-ftalimido-l-butyl)piperazínu v 200 ml etanolu a 60 ml vody sa pridá 11,2 g ditionátu sodného, po častiach za miešania a zahrievania na teplotu 100 “C. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 1 hodiny a potom sa etanol odparí. Zvyškový vodný roztok sa zalkalizuje hydroxidom sodným a extrahuje éterom. Extrakt sa premyje vodou, vysuší a éter sa odparí. Výsledný olej sa rozpustí v 100 ml suchého éteru a pridaním chlorovodíka v étere sa vyzráža dihydrochlorid. Získaná soľ sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru. Získa sa 2,3 g pripravovanej zlúčeniny. Výťažok zodpovedá 44 % teórie. Teplota topenia je 243 až 244 C.
Príklad 26 (Spôsob B)
1- ( 4-Diétylamino-3-trif luórmetylfenyl )-4-( 4-f talimido-l-butyl) piperazín
1,0 g (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 13 rozpustenej v 5 ml kyseliny octovej, sa pridá k zmesi 304 mg (8 mmol) nátriumbórhydridu a 20 ml toluénu. Zmes sa zahrieva na teplotu 80 ’C počas 6 hodín a ochladí sa. Potom sa zmes uvedie do styku s 50 ml vody a 50 ml éteru a zalkalizuje 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa vysuší a odparí. Odparok sa rekryštalizuje z hexánu a získa sa 440 mg pripravovanej zlúčeniny. Teplota topenia je 70 až 71 ’C.
Príklad 27 (Spôsob B) l-( 4-Amino-3-trifluórmetylfenyl) -4-(4-ftalimido-l-butyl)piperazín
4,9 mg (0,01 mmol) 4-(4-acetamino-3-trifluórmetylfenyl)-1-(4-ftalimido-l-butyl)piperazínu rozpusteného v 2 ml etanolu a 0,2 ml 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva pri teplote 80 ’C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok, ako sa stanoví plynovou chromatografiou, je identický so zlúčeninou z príkladu 1.
Príklad 28 (Spôsob C)
4- ( 4-Amino-3-trif luórmetylfenyl) -1-( 4-f talimido-l-butyl) piperazín
K roztoku 0,713 g (3,25 mmol) 4-ftalimido-l-butanalu a 0,804 g (3,25 mmol) N-( 4-amino-3-trifluórmetylfenyl)piperazínu v 10 ml chloroformu, udržiavanému za varu pod spätným chladičom, sa prikvapká 10 ml 98 % kyseliny mravčej v chloroforme počas minút. Roztok sa varí pod spätným chladičom počas 2 hodín, potom sa rozpúšťadlo odparí a odparok, vyčistený chromatograficky, podlá chromatografie na tenkej vrstve a plynovej chromatografie, je identický so zlúčeninou z príkladu 1.
Príklad 29 (Spôsob D) l-( 4-Amino-3-trif luórmetylfenyl )-4-( 4-ftalimido-l-butyl )piperazín mg (0,1 mmol) 4-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-1-(4-aminobutylýpiperazínu a 30 mg (0,2 mmol) ftalanhydridu rozpusteného v 1 ml kyseliny octovej sa mieša pri teplote 75 ’C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok, ako ukazuje plynová chromatografia a chromatografia na tenkej vrstve, je identický so zlúčeninou z príkladu 1.
Príklad 30 (Spôsob D)
Dioxalát 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-(5-bróm-2,3-dimetoxybenzamido)-1-butyljpiperazínu
3,3 g (6,4 mmol) zlúčeniny z príkladu 1 sa rozpustí v 60 ml etanolu, zalkalizuje 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného a bázická látka sa zahrieva s 2,0 ml hydrátu hydrazínu pri teplote 75 ’C počas 3,5 hodiny. Po ochladení sa roztok okyslí 27 ml
2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej a odparí. Odparok sa rozpustí v 75 ml vody' a 75 ml éteru. Vodná fázy sa zalkalizuje a extrahuje chloroformom. Rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový 1- ( 4-aminobutyl-4 - ( 4-amino-3-trif luórmetylf enyl) pipera z in. Roztok 0,52 g (2,0 mol) kyseliny 5-bróm-2,3-dimetoxybenzoovej v 10 ml toluénu, 2 ml (23 mmol) tionylchloridu a niekoľko kvapiek dimetylformamidu sa zahrieva pri teplote 60 ’C počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a znovu odparí. Výsledný acylchlorid sa rozpustí v 15 ml dichlórmetánu a pridá sa roztok 0,51 g (1,6 mmol) surového amínu popísaného vyššie a 0,45 g (3,2 mmol) trietylaminu v 10 ml dichlórmetánu za chladenia. Všetko sa mieša cez noc, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozdelí medzi zriedenú kyselinu chlorovodíkovú a éter. Organická fáza sa extrahuje vodou a spojené vodné fázy sa zalkalizujú a znovu extrahujú chloroformom. Vysušením (síranom sodným) a odparením sa získa 0,57 g zlúčeniny vo forme oleja. Báza sa rozpustí v acetóne a spracuje s kyselinou oxálovou. Získa sa 0,95 g zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Teplota topenia je 174 až 175 “C.
Podobným spôsobom sa vyrobia ďalej uvedené zlúčeniny (príklady 31 až 34 ) .
Príklad 31
1- ( 4-Amino-3-trif luórmetylfenyl) -4-( 4-benzamido-l-butyl)piperazín
Teplota topenia: 117 až 120 °C.
Príklad 32
Dioxalát 1- (4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-[5-(5-bróm-2,3-dimetoxybenzamido)-1-pentyl]piperazínu
Teplota topenia: 151 až 154 ‘C.
Príklad 33
Hydrochlorid 1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-[4-(2-norbornankarboxamido)-1-butyl)jpiperazínu
Teplota topenia: 77 až 80 C.
Príklad 34
Hydrochlorid (R,endo)-1-(4-amino-3-trifluórmetylfenyl)-4-(4-( 2norbornankarboxamido)-1-butyl)]piperazínu
Teplota topenia: 142 až 146 ’C.
Príklad 35
Oxalát 1-(4-amino-5-bróm-3-trifluórmety1fenyl)-4-(4-ftalimido1-butyl)piperazinu
1,0 g (2 mmol) zlúčeniny z príkladu 13 sa rozpustí v 20 ml dioxánu a 5 ml metanolu. K roztoku sa pridá 350 mg (2,2 mmol) brómu rozpusteného v 3 ml dioxánu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote počas 5 hodín, rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa zalkalizuje 2-molárnym roztokom hydroxidu sodného a extrahuje metylénchloridom. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozpustí v diizopropylétere. K roztoku sa pridá kyselina oxálová rozpustená v etanole, čím sa získa zrazenina zlúčeniny pomenovanej v nadpise. Teplota topenia je 172 až 175 ’C.
Príklad 36 (Medziprodukt, zlúčenina vzorca II)
N-(5-Brómpentyl)-3-metoxyftalimid
3,0 g (16,8 mmol) 3-metoxyftalanhydridu a 1,7 g (16,8 mmol)
5-amino-l-pentanolu sa mieša a zahrieva pri teplote 120 C počas hodín. Po ochladení sa k reakčnej zmesi pridá 3,5 g (13 mmol) bromidu fosforitého a vzniknutá zmes sa zahrieva pri teplote 110 ’C počas 2 hodín, vyleje na lad, extrahuje etylacetátom a organická fáza sa oddelí, vysuší a rozpúšťadlo odparí. Odparok sa kryštalizuje zo zmesi etylacetátu a hexánu. Teplota topenia je 65 až 67 ’C.
Príklad 37 (Medziprodukt, zlúčenina vzorca II)
N-(5-Tosyloxypentyl)-5-bróm-2,3-dimetoxybenzamid
Roztok 1,56 g (6,0 mmol) kyseliny 5-bróm-2,3-dimetoxybenzoovej v 25 ml toluénu, 6 ml (70 mmol) tionylchloridu a niekolko kvapiek dimetylformamidu sa zahrieva pri teplote 60 ’C počas hodín. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu a znovu odparí. Výsledný chlorid kyseliny sa rozpusti v 20 ml dichlórmetánu a pridá k roztoku 1,8 g (18 mmol) 5-aminopentanolu a 4 ml (28 mmol) trietylamínu v 30 ml dichlórmetánu pri teplote -35 ’C a teplota sa nechá vystúpiť na 0 C počas hodín. Roztok sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, organická fáza sa oddelí a rozpúšťadlo odparí. Získa sa 2,2 g látky vo forme surového oleja. Tento olej sa rozpustí v 20 ml dichlórmetánu, pridajú sa 4 ml (28 mmol) trietylaminu a 1,33 g (7 mmol) tosylchloridu a zmes sa mieša pri laboratórnej teplote cez noc. K reakčnej zmesi sa pridá 100 ml etyléteru a organická fáza sa premyje uhličitanom sodným a vodou. Po vysušení sa orga-
nická nej v fáza odparí. Získa sa 2,7 g nadpise, ktorú tvorí olej. (5,5 mmol) zlúčeniny pomenova-
1H NMR spektrum (CDC13) S 7,9 (široký singlet, 1H), 7,81 (d,
1H) , 7,77 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,13 (d, 1H), 4,03 (t, 2H),
3,89 (S, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,42 (q, 2H), 2,44 (s, 3H), 1,73
- 1,40 (m, 6H) ppm.
Príklad 38 (Medziprodukt, zlúčenina vzorca IV) l-( 4-Nitro--3-trif luórmetylfenyl)-4-ftalimido-l-butyl )piperazín
8,5 g (30 mmol) zlúčeniny z príkladu 39, 11,1 g (40 mmol)
4-brómbutylftalimidu, 5,0 g (36 mmol) uhličitanu draselného a katalytické množstvo jodidu draselného sa zahrieva pri teplote 90 ’C v 80 ml dimetylformamidu počas 6 hodín. Zmes sa vyleje do 500 ml vody a extrahuje metylénchloridom. Organická vrstva sa vysuší, rozpúšťadlo odparí a odparok trituruje (rozotiera) so zmesou etanolu a diizopropyléteru. Získa sa žltá, kryštalická látka. Zlúčenina má teplotu topenia 152 až 154 ’C.
Príklad 39 (Medziprodukt, zlúčenina vzorca XIII)
1-(4-Nitro-3-trifluórmetylfenyl)piperazin
Zmes 22,4 g (0,1 mol) 4-nitro-3-trifluórmetyl-l-chlórbenzénu, 50,0 g (0,58 mol) bezvodého piperazínu a katalytické množstvo jodidu draselného v 80 ml 1-propanolu sa mieša a zahrieva pri teplote 100 °C cez noc. Po ochladení sa za miešania pridá 1 liter ladovej vody. Získaná zrazenina sa odfiltruje, premyje vodou a vysuší. Výťažok je 26,6 g, čo zodpovedá 94 % teórie. Zlúčenina má teplotu 81 až 83 ’C.
Príklad 40 (Medziprodukt, zlúčenina vzorca XIII)
4-Amino-2,6-dichlófenylpiperazín
10,4 g (50 mmol) 2,6-dichlór-4-nitroanilínu, rozpusteného v 100 ml metanolu, a 10 ml 2-molárnej kyseliny chlorovodíkovej sa hydrogenuje s platinou na uhlí ako katalyzátore pri laboratórnej teplote a normálnom tlaku počas 8 hodín. Katalyzátor sa odfiltruje a rozpúšťadlo odparí. Odparok sa rozpustí v étere a zalkalizuje. Takto sa získa 5,1 g (29 mmol) sivého kryštalického prášku. Táto látka sa nechá reagovať s 5,4 g (30 mmol) hydrochloridu bis-(2-chlóretyl)-amínu za zahrievania pri teplote 100 ’C v n-butanole s trikrát 1 g (30 mmol) uhličitanu sodného počas 26 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, odparok sa zoberie do éteru a zalkalizuje. Získa sa 3,4 g zlúčeniny vo forme oleja. Výťažok zodpovedá 48 % teórie.
1H NMR spektrum (CDC13) δ 6,82 (s, 2H) , 4,10 (s, 2H), 3,02 (m, 8H), 1,82 (s, 1H) ppm.
Spôsob výroby farmaceutických prostriedkov
Ďalej uvedené príklady ilustrujú vhodné farmaceutické prostriedky, ktoré sú určené pre použitie pri spôsobe podía tohoto vynálezu. Pre prípravu tabliet sa môžu použiť nasledujúce zmesi.
Zmes 1
Zlúčenina podľa príkladu 1 50 g
Laktóza 85 g
Zemiakový škrob 40 g
Polyvinylpyrolidon 5 g
Mikrokryštalická celulóza 18 g
Stearát horečnatý 2 g
Zmes 2
Zlúčenina podľa príkladu 1 100 g
Laktóza 90 g
Zemiakový škrob 50 g
Polyvinylpyrolidon 5 g
Mikrokryštalická celulóza 23 g
Stearát horečnatý 2 g
Z vyššie uvedených zmesí sa môže vyhotoviť 1000 tabliet, ktoré obsahujú vždy 50 a 100 mg účinnej látky. Pokial sa to vyžaduje, získané tablety sa môžu potiahnuť filmom, napríklad hydroxypropylmetylcelulózou rozpustenou v organickom rozpúšťadle alebo za použitia vody.
Farmakológia
Vo všeobecnosti sa akceptuje, že liečivé látky, ktoré sa viažu k dopaminovým receptorom a sú antagonistami týchto receptorov, budú klinicky účinné ako antipsychotické prípravky (napríklad pri schizofrénii). Jestvuje tiež domnienka, že serotoninergná (5HT1A) receptorová afinita ako antagonista môže byť vhodnou vlastnosťou prejavujúcou sa znižovaním výskytu extrapyramidáIných vedľajších účinkov a zvyšovaním účinnosti látok u psychózy. Tieto látky tým, že majú určitý pomer D2 a 5HT1A väzieb, budú udržiavať antipsychotický účinok súčasne so zníženým výskytom vedľajších účinkov a zlepšenej účinnosti.
Tabuľka 1 ilustruje väzbové afinity (hodnoty K^, v nmol) niektorých zlúčenín u dopaminových (D2) a serotinových (5HT1A) receptorov a pomery D2/5HT1A.
Farmakologické postupy sú popísané ďalej.
Skúška viazania D2 receptoru
Tkanivový preparát
Krysy sa usmrtia oddelením hlavy a oddelí sa corpus striatum a uloží do ľadu. Tkanivo sa homogenizuje pri teplote 0 °C v 20 ml 0,05-molárneho Tris-HCl tlmivého roztoku pri hodnote pH 7,7, pri použití ultrazvukového zariadenia Branson B30. Homogenát sa odstred'uje pri teplote 4 C počas 10 minút pri preťažení 48 000 g v chladenej superrýchlej odstredivke SOrvall RC-5B. Granule sa znovu suspendujú a opäť odstredia. Napokon sa granule resuspendujú v inkubačnom tlmivom roztoku, (0,05 mol Tris-HCl tlmivého roztoku, hodnota pH 7, ktorý obsahuje 0,1 % kyseliny askorbovej, 120 mmol chloridu sodného, 5 mmol chloridu draselného, 2 mmol chloridu vápenatého, 1 mmol chloridu horečnatého a 10 p.mol pargylinu), na konečnú koncentráciu 2,5 mg (vyjadrené ako hmotnosť za vlhka) v 0,5 ml objemu. Homogenát sa pretemperuje pri teplote 37 °C počas 10 minút.
Skúška viazania receptora
Testovaná zlúčenina v rozličných koncentráciách, ligand (1 nmol ^H-Raclopride) a homogenát sa inkubujú počas 60 minút pri laboratórnej teplote. Po pridaní 1 μπιοί (+)-butaclamolu sa nestanovia žiadne špecifické väzby. Inkubácia sa ukončí rýchlou filtráciou cez papier so sklenenými vláknami (Whatman GF/B) a potom sa filtračný koláč premyje studeným inkubačným tlmivým roztokom pri použití zariadenia pre zachytávanie buniek. Rádioaktivita filtátu sa meria v scintilačnom čítači pre kvapaliny Packard 2200CA. Hodnoty sa analyzujú nelineárnou regresiou pri použití programu LIGAND a uvádzajú sa ako hodnoty K^.
Skúška viazania 5-HT1A receptora
Tkanivový preparát
Z každej krysy sa rozrežie cerebrárny kortex a hippocampus a homogenizuje v 15 ml ľadovo chladného roztoku 50 mmol Tris-HCl tlmivého roztoku, 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbovej, s hodnotou pH 7,5, pri použití zariadenia Utra-Turrax (Jakne & Kunkel, Staufen, SNR) počas 10 sekúnd. Zmes sa odstred'uje počas 12,5 minút pri frekvencii otáčok 17 000 za minútu (preťaženie 39 800 g, v odstredivke Beckman s chladeným rotorom JA-17 (Beckman, Palo Alto, Kalifornia, USA), granule sa znova suspendujú v rovnakom tlmivom roztoku a homogenizujú a napokon sa opakuje odstreďovanie. Ku každej granule sa pridá 5 ml ľadovo chladného 0,32-molárneho roztoku sacharózy a homogenizuje sa počas 5 sekúnd. Tieto vzorky sa udržujú zmrazené pri teplote -70 ’C. Keď sa vzorky majú použiť, zriedia sa tlmivým roztokom na 8 mg tkaniva na mililiter a homogenizujú počas 10 sekúnd. Tkanivové homogenáty sa temperujú pri teplote 37 ’C počas 10 minút a potom sa pridá 10 μπιοί pargylinu, po čom sa všetko znovu temperuje počas 10 minút. Skúška viazania sa uskutočňuje ako popísal Peroutka v J. Neurochem. 47, 529 - 540 (1986). Použijú sa 2 ml inkubačnej zmesi, obsahujúce 0,25 až 8 nmol 3H-8-OH-DPAT, 5 mg/ml tkanivového homogenátu v 50 mmol Tris-HCl tlmivého roztoku s obsahom 4,0 mmol chloridu vápenatého a 5,7 mmol kyseliny askorbovej, s hodnotou pH 7,5. Analyzuje sa 6 rozdielnych koncentrácií
H-S-OH-DPAT. Experiment s viazaním sa začína pridaním tkanivového homogenátu a potom inkubáciou pri teplote 37 ’C počas 10 minút. Inkubačné zmesi sa filtrujú cez sklenené filtre Whatman CF/B pri použití zariadenia Brandel Celí Harvest (Gaithersburhg, Maryland, USA). Filtráty sa dvakrát premyjú vždy 5 ml ladovo chladného 50 mmolárneho Tris-HCl tlmivého roztoku s hodnotou pH
7,5 a pre čítanie vložia s 5 ml Ultima Gold™ (Packard) do scintilačného čítača Beckman LS 3801. Nešpecifické väzby sa merajú priamo pri pridaní 10 μπιοί 5-HT k reakčnej zmesi. Hodnoty viazania sa spracujú počítačovou analýzou na základe stanovenia nelineárnych najmenších štvorcov (Munson a Rodbard, Anal. Biochem. 107. 220 - 239 /1980/). Hodnoty sa uvádzajú ako hodnoty (nmol).
Tabuľka α:
O σ>
tú /-H •H>ú
CL, co
O)
CM
CM co
P/- /3Í-Ý-Ý3

Claims (13)

PATENTOVÉ NÁROKY
1) ak W je poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, n-L znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s. 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
1 a
Y je v polohe metá alebo para a predstavuje skupinu, ktorá sa môže previesť na skupinu R41, kde R^1 je v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje skupinu vzorca NR7R8 vo význame vymedzenom v nároku 1, alebo
C) Zlúčenina všeobecného vzorca V O /CH2]n -c
O
II •c—z (V)
CHf-A I
R v ktorom
R, m, W, A, B, n·^ a n2 majú významy uvedené v nároku 1 a
Z znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, alebo alkoxyskupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III v ktorom (III)
R4 , Rg a Rg majú významy uvedené v nároku 1, alebo
D) Zlúčenina všeobecného vzorca VI
O /[Ch2] -C (VI)
CH
I
R v ktorom w, n-^, n2 a A majú významy uvedené v nároku 1 a
T nezávisle alebo spolu s A znamená vhodný derivát ali fatickej , cykloalifatickej, aromatickej alebo hetero cyklickej kyseliny alebo derivát kyseliny, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca VII v ktorom m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené v nároku 1, alebo
E) Zlúčenina všeobecného vzorca VIII (VII)
O
If
R n2
CH I
R v ktorom
W, n-, a n9 majú významy v ktorom
R, m, R4, W, A, B, n-L a n2 majú významy uvedené v nároku 1 a
R5 predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu, sa nechá reagovať s vhodným halogenačným činidlem, alebo
F) Zlúčenina všeobecného vzorca IX
O
II ,tCHp]n -C
N —M (IX)
I
Θ uvedené v nároku 1,
A a B predstavujú spolu karbonylovú skupinu a
M znamená vhodný alkalický kov, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca X / \ x— [CH2]-n n ' IN-\\ \_/ v
R, (X) v ktorom X, R4 , Rg a R6 majú významy uvedené v nároku 1, a potom, pokial je to žiadúce, zlúčenina získaná ktorýmkoľvek zo spôsobov A) až F.) sa prevedie na svoju farmaceutický prijateľnú soľ.
1) ak W je poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy , potom
R, m, R4, R5 a Rg majú významy uvedené vyššie, n-L znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A znamená atóm vodíka, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo.
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
1. Zlúčenina všeobecného vzorca I /CH2ľ
O
II
-c
CH1-A
I
R (I) alebo jej farmaceutický prijateľné soli, v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, m predstavuje celé číslo od 3 do 8,
R4 je umiestnený v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje nitroskupinu alebo skupinu vzorca NRyRg, kde R7 a Rg sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R5 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
Rg je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
W znamená poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh alebo kruhy alebo poprípade substituovanú metylénovú skupinu ,
A znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a
B znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, n^ znamená číslo 0 alebo 1 a n2 znamená číslo 0 alebo 1, v racemickej alebo opticky aktívnej forme alebo ako zmes diastereoizomérov, s podmienkou, že
2) ak W je karbocyklický kruh alebo kruhy alebo heterocyklický kruh, potom
R a m majú významy uvedené vyššie, znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A a B znamenajú atómy vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
2. Zlúčenina podía nároku 1, ktorá má vzorec alebo
2) ak W je karbocyklický kruh alebo kruhy alebo heterocyklický kruh, potom
R, m, R4, Rg a Rg majú významy uvedené vyššie, n-L znamená číslo 0 alebo 1, n2 znamená číslo 0 alebo 1,
A a B znamenajú atómy vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
3) ak W znamená poprípade substituovanú metylénovú skupinu, potom
R a m majú významy uvedené vyššie, n-L a n2 znamenajú číslo 1 alebo n-L predstavuje číslo 1 a n2 znamená nulu alebo n-L predstavuje nulu a n2 znamená číslo 1 a
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
3. Spôsob výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že
A) zlúčenina všeobecného vzorca II O xtCH2)n -C,
CH
I
R (II)
n.
v ktorom , m, W, A, B, n·^ a n2 majú významy uvedené v nároku 1 a
X predstavuje vhodnú odštiepiteľnú skupinu, sa nechá reagovať so zlúčeninou všeobecného vzorca III / \
H—N N \_y
R, (III) v ktorom
R4, R5 a R6 majú významy uvedené v nároku 1, alebo
B) Zlúčenina všeobecného vzorca IV
O
II (IV) v ktorom
R, m, R5, R6, W, A, B, a n2 majú významy uvedené v nároku
3) ak W znamená poprípade substituovanú metylénovú skupinu, potom
R, m, R4, R5 a R6 majú významy uvedené vyššie, n-j^ a n-, znamenajú číslo 1 alebo n-^ predstavuje číslo 1 a n2 znamená nulu alebo n-L predstavuje nulu a n2 znamená číslo 1 a
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu,
4. Spôsob podlá nároku 3,vyznačujú c i sa tým, že sa vyrobí zlúčenina podlá nároku 2.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca II
O
II /CHíin -c (II)
CH
I
R n2 v ktorom
R znamená atóm vodíka alebo fenylovú skupinu, predstavuje celé číslo od 3 do 8, znamená poprípade substituovaný aromatický kruh alebo kruhy, heterocyklický kruh, karbocyklický kruh alebo kruhy alebo poprípade substituovanú metylénovú skupinu , znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, atóm halogénu, trifluórmetylovú skupinu, alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, alkoxyskupinu s 1 až 3 atómami uhlíka, fenylovú skupinu alebo fenoxyskupinu a znamená atóm vodíka alebo
A a B tvoria spolu karbonylovú skupinu, n-^ znamená číslo 0 alebo 1 a n2 znamená číslo 0 alebo 1, v racemickej alebo opticky aktívnej forme alebo ako zmes diastereoizomérov, s podmienkou, že
6. Zlúčenina všeobecného vzorca III1 /-\
H— N N v_/
R (III1) v ktorom
R41 je v polohe metá alebo para kruhu a predstavuje skupinu vzorca NR7Rg, kde R7 a Rg sú rovnaké alebo rozdielne a každý z nich predstavuje atóm vodíka alebo alkylovú skupinu s 1 až 3 atómami uhlíka,
R5 je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm vodíka, atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu,
Rg je umiestnený v polohe orto, metá alebo para a predstavuje atóm halogénu alebo trifluórmetylovú skupinu.
7. Farmaceutický účinný prostriedok, vyznačujúci sa tým, že ako účinnú látku obsahuje zlúčeninu podlá niektorého z nárokov 1 a 2.
8. Farmaceutický prostriedok podlá nároku 7, vyznačuj úc i sa t ý m, že je vo forme dávkovej jednotky.
9. Farmaceutický prostriedok podlá niektorého 2 nárokov 8a 9, vyznačujúci sa tým, že účinná látka je obsiahnutá spoločne s farmaceutický prijatelnou nosnou látkou.
10. Zlúčenina podlá niektorého z nárokov 1 a 2 pre použitie ako terapeuticky účinná látka.
11. Použitie zlúčeniny podlá niektorého z nárokov 1 a 2 pre výrobu liečiva s účinkom proti mentálnym poruchám.
12. Spôsob ošetrovania mentálnych porúch u cicavcov vrátane človeka, vyznačujúci sa tým, že sa pacientovi vyžadujúcemu takéto ošetrenie podáva účinné množstvo zlúčeniny podlá niektorého z nárokov l a 2.
* )
13. Zlúčeniny a spôsoby a medziprodukty pre výrobu týchto zlúčenín, farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto zlúčeniny a ich použitie pre ošetrovanie mentálnych porúch, ako je nárokované v nárokoch 1 až 12 vrátane a v podstate ako je popísané.
SK1389-93A 1992-04-09 1993-04-06 Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines SK138993A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9201138A SE9201138D0 (sv) 1992-04-09 1992-04-09 Novel phthalimidoalkylpiperazines
PCT/SE1993/000295 WO1993021179A1 (en) 1992-04-09 1993-04-06 Novel amidoalkyl- and imidoalkyl-piperazines
CN93118820A CN1099752A (zh) 1992-04-09 1993-08-31 新型酰氨烷基-和亚氨烷基-哌嗪

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK138993A3 true SK138993A3 (en) 1994-11-09

Family

ID=36869961

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1389-93A SK138993A3 (en) 1992-04-09 1993-04-06 Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0594813A1 (sk)
JP (1) JPH06508378A (sk)
CN (1) CN1099752A (sk)
AU (1) AU665825B2 (sk)
BG (1) BG98281A (sk)
CA (1) CA2109816A1 (sk)
CZ (1) CZ270193A3 (sk)
FI (1) FI935494A (sk)
HU (1) HUT68891A (sk)
NO (2) NO934426D0 (sk)
SE (1) SE9201138D0 (sk)
SI (1) SI9300191A (sk)
SK (1) SK138993A3 (sk)
WO (1) WO1993021179A1 (sk)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1266582B1 (it) * 1993-07-30 1997-01-09 Recordati Chem Pharm Derivati (di)azacicloesanici e diazacicloeptanici
US5395835A (en) * 1994-03-24 1995-03-07 Warner-Lambert Company Naphthalamides as central nervous system agents
GB9411099D0 (en) * 1994-06-03 1994-07-27 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
FR2742149B1 (fr) * 1995-12-11 1998-02-13 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de 2-naphtamides et leurs applications therapeutiques
US5703235A (en) * 1996-03-21 1997-12-30 Neurogen Corporation N-Aminoalkyl-2-anthracenecarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5763609A (en) 1996-03-21 1998-06-09 Neurogen Corporation Certain pyrrolo pyridine-3-carboxamides; a new class of gaba brain receptor ligands
IL126411A0 (en) * 1996-04-05 1999-05-09 Sod Conseils Rech Applic Alpha1-Adrenergic receptor antagonists
HU227543B1 (en) * 2001-09-28 2011-08-29 Richter Gedeon Nyrt N-[4-(2-piperazin- and 2-piperidin-1-yl-ethyl)-cyclohexyl]-sulfon- and sulfamides, process for their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
HUP0103987A3 (en) * 2001-09-28 2004-11-29 Richter Gedeon Vegyeszet Phenylpiperazinylalkyl carboxylic acid amid derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their intermediates
MXPA05000033A (es) * 2002-07-04 2005-04-08 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Utilizacion de carboxamida de heteroareno como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento de enfermedades de cns.
CN1948298B (zh) * 2006-11-09 2010-09-01 东南大学 一种多巴胺d3受体部分激动剂及其应用

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3398151A (en) * 1966-02-01 1968-08-20 Mead Johnson & Co Azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3488352A (en) * 1966-10-11 1970-01-06 Shulton Inc Basically substituted alkoxy anthranilamides,their corresponding 2-nitro compounds and derivatives thereof
US3505338A (en) * 1966-11-25 1970-04-07 American Cyanamid Co Thiophenecarbonylalkylene-diamines
FR1537901A (fr) * 1967-07-19 1968-08-30 Bruneau & Cie Lab Dérivés amidés d'acides halogéno et nitro benzoïques et leur préparation
US3558777A (en) * 1968-06-21 1971-01-26 Mead Johnson & Co Pharmacologic processes and compositions containing azaspirodecanediones and azaspiroundecanediones
US3465080A (en) * 1968-10-07 1969-09-02 American Cyanamid Co Therapeutic compositions containing morpholinoalkylene - indoles and methods of administering such in the treatment of depression
JPS504650B2 (sk) * 1971-09-03 1975-02-22
US3940397A (en) * 1974-11-13 1976-02-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-[(Substituted-piperazinyl)alkyl]-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
NL8005133A (nl) * 1980-09-12 1982-04-01 Duphar Int Res Fenylpiperazinederivaten met antiagressieve werking.
US4361565A (en) * 1981-12-28 1982-11-30 Mead Johnson & Company 2-[4-[(4,4-Dialkyl-2,6-piperidinedion-1-yl)butyl]-1-piperazinyl]pyridines
DE3529872A1 (de) * 1985-08-21 1987-02-26 Kali Chemie Pharma Gmbh Neue tetraoxoverbindungen
US4892943A (en) * 1985-10-16 1990-01-09 American Home Products Corporation Fused bicyclic imides with psychotropic activity
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
DE68918832T2 (de) * 1988-12-28 1995-02-09 Suntory Ltd Benzoxazepinderivate.
US4939137A (en) * 1989-06-28 1990-07-03 Ortho Pharmaceutical Corporation Ring-fused thienopyrimidinedione derivatives
EP0507863A4 (en) * 1989-12-28 1993-07-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
US5143923B1 (en) * 1991-04-29 1993-11-02 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
IT1251144B (it) * 1991-07-30 1995-05-04 Boehringer Ingelheim Italia Derivati del benzimidazolone

Also Published As

Publication number Publication date
CA2109816A1 (en) 1993-10-28
EP0594813A1 (en) 1994-05-04
SI9300191A (sl) 1993-12-31
NO934426L (no) 1993-12-06
FI935494A0 (fi) 1993-12-08
BG98281A (en) 1994-09-30
SE9201138D0 (sv) 1992-04-09
CN1099752A (zh) 1995-03-08
NO180794C (no) 1997-06-25
AU665825B2 (en) 1996-01-18
WO1993021179A1 (en) 1993-10-28
HUT68891A (en) 1995-08-28
NO934426D0 (no) 1993-12-06
AU3964393A (en) 1993-11-18
FI935494A (fi) 1993-12-08
NO180794B (no) 1997-03-17
CZ270193A3 (en) 1994-08-17
JPH06508378A (ja) 1994-09-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5143916A (en) Naphthylpiperazines useful as 5-ht1a receptor ligands
US4374990A (en) Cyclic diamine derivatives
AU2006224853B2 (en) Trifluoromethylbenzamide derivatives and therapeutic uses thereof
SK119795A3 (en) Indole derivatives as 5-ht1a and/or 5-ht2 ligands
US4234584A (en) Substituted phenylpiperazine derivatives
US6391891B1 (en) Bicyclic compounds as ligands for 5-HT1 receptors
US6121267A (en) Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
NZ519692A (en) Phenylpiperazinyl, -piperidinyl or -tetrahydropyridinyl derivatives
EP0764632B1 (en) Selective beta3 adrenergic agonists
US4288442A (en) Inhibiting adrenergic β-receptors with piperidinopropyl derivatives
US5166156A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US4677104A (en) Antipsychotic fused-ring pyridinylpiperazine derivatives
HUT51245A (en) Process for production of derivatives of amidin and medical compositions containing such active substances
EP0367040B1 (en) Compounds for the treatment of urinary incontinence
US4447439A (en) 2-Cyclic amino-2-(1,2-benzisoxazol-3-yl)acetic acid ester derivatives, process for the preparation thereof and composition containing the same
US5166157A (en) Naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US5162321A (en) 1-naphthyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
Malinka et al. 2-Substituted-3-oxoisothiazolo [5, 4-b] pyridines as potential central nervous system and antimycobacterial agents
FI85139C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara indolkarboxamidderivat samt deras salter.
US5162324A (en) Naphyl piperazines useful as 5-HT1A receptor ligands
US4859700A (en) 2-(2,3-dihydro-2-oxo-3-benzofuranyl)acetic acid compounds having antihypoxic and nootropic effects
SK8652003A3 (en) Piperazinylcarbonylquinoline and piperazinylcarbonylisoquinoline derivative, process for the preparation thereof, use and pharmaceutical composition comprising same
CA2142535A1 (en) 1-[2-(1h-inden-3-yl)ethyl]-4- (naphth-1-yl)piperazine derivatives, their preparation and their application in therapeutics
BRPI0609603A2 (pt) cicloexano-1,4-diaminas substituìdas com piperazinila