MXPA05000033A - Utilizacion de carboxamida de heteroareno como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento de enfermedades de cns. - Google Patents

Utilizacion de carboxamida de heteroareno como ligandos de dopamina-d3 para el tratamiento de enfermedades de cns.

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MXPA05000033A
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Abstract

La invencion se relaciona con carboxamida de heteroareno N-[(4-fenil-l-piperazinil)alquilo]-bustituida neurorreceptora activa de la formula general (1) y a la compuestos de 2-ferrocenilo analogos de estructura de la formula general (II) y la utilizacion de los mismos para el tratamiento de enfermedades de CNS, por ejemplo, esquizofrenia, diferentes formas de depresion, desordenes neurodegenerativos, disfunciones sexuales, adiccion a cocaina, alcohol, opio y nicotina, ademas de glaucoma, desordenes cognitivos, sindrome de pierna inquieta, sindrome de hiperactividad (ADHS), hiperprolectinemia, hiperprolactirioma, desordenes locomotores asociados con mal de Parkinson, tratamiento de desordenes locomotores inducidos por L-DOPA y neurolepticos, por ejemplo, acatisia, rigor, distonia y disquinesia, en donde los substituyentes se definen en la descripcion. (ver formula (1 y 2).

Description

UTILIZACIÓN DE CARBOXAMIDA DE HETEROARENO COMO LIGANDOS DE DOPAMINA-D3 PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES DE CNS La dopamina se considera un neurotransraisor importante del sistema nervioso central. La dopamina actúa ligándose a cinco receptores de dopamina diferentes. Debido a su morfología y la manera de transmisión de señal, estos se pueden clasificar como semejante a DI (Di y D5) y receptores semejantes a D2 (D2, D3 y D4) (Nevé, K.A. The Dopamine Receptors. Humana Press, 1997). Especialmente los subtipos de la familia D2 juegan un papel importante en procesos regulatorios del sistema nervioso central. Mientras que los receptores D2 se expresan principalmente en los ganglios básales en donde controlar los circuitos neuromotores, los receptores D3 se encuentran principalmente en el sistema límbico en donde se controlan los procesos emocionales y cognitivos . Los desórdenes en la transducción de señal de estos receptores resultan en numerosas situaciones neuropatológicas . Especialmente, el receptor D3 se considera un blanco promisorio para el desarrollo de ingredientes activos para tratar enfermedades psiquiátricas tales como esquizofrenia o depresión unipolar, perturbaciones de consciencia así como para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas tales como mal de Parkinson, pero también para el tratamiento de adicción de drogas (Pulvirenti, L., y col. Trends Pharmacol . Sci. 2002, 23, 151-153).
Los compuestos que tiene una estructura de aril piperazina ya se han descrito como ligandos activos receptores de dopamina (Robarge, M.J. J. Med. Chem. 2001, 44, 3175-3186) . Las benzamidas y naftamidas que tienen una estructura parcial de aril piperazina también se conocen como ligandos de receptores de dopamina (Perrone, R. J. Med. Chem. 1998, 41, 4903-4909; EP 0 779 284 Al). Una naftamida de fenil piperazinilo se ha descrito recientemente como un agonista parcial de D3 que muestra actividad prometedora en modelos de animal que se podría utilizar para el tratamiento de adicción a cocaína (Pilla, M., y col. Nature 1999, 400, 471-375) . Para unos pocos ejemplos, amidas de aril piperazinilo que tienen componentes de ácido heteroarénico que contienen oxígeno, azufre o nitrógeno se han descrito (ES 2 027 898; EP 0 343 961; US 3, 646,047; US 3,734,915). Derivados ciano substituidos y que contienen telurio con una estructura parcial de ferrocenilo, por otra parte, no se conocen en la literatura. En el curso de nuestros experimentos relacionados con los efectos de la estructura de ligandos de dopamina hemos descubierto nuevos compuestos de las fórmulas (I) a (IV) que muestran características de enlace altamente afín y altamente selectivas hasta ahora desconocidas a un receptor de D3 en ensayos in vitro. Estos compuestos de esta manera podrían ser agentes terapéuticos valiosos para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central tales como esquizofrenia, varias formas de depresión, desórdenes neurodegenerativos, disfunción sexual así como adicción a cocaína, opio y nicotina. Otras áreas específicas de aplicación son glaucoma, desórdenes cognitivos, síndrome de pierna inquieta, síndrome de hiperactividad (ADHS) , hiperprolactenemia, hiperprolactinoma, desórdenes de locomoción asociados con mal de Parkinson, tratamiento de L-DOPA- y desórdenes locomotores inducidos neurolépticos, por ejemplo, acatisia, rigor, distonia y disquinesias . El asunto materia de la presente invención son derivados de amidas de ácido 2-heteroareno carboxílico que tienen una estructura parcial de aril piperazinilo en la forma de la base libre y sales de los mismos como se representa por las siguientes fórmulas (19 y (II) : n la fórmula (I) : - n = 1 - 4 y - R = hidrógeno, alquilo o halógeno y (a) X = S u O; (i) en donde Ri es hidroxi, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, cada una de R2 y 3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano o (b) X = NH: Ri se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, trifluormetilo, halógeno y ciano y cada una de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano, con la condición de que el compuesto no sea N~4- { 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina- 1-il ) butil-2-indolilcarbamida, o (c) X = Te: Ri se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano y cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano. En una modalidad de la invención, lo siguiente se aplica en la fórmula (I) : - n = 1 - 4 y - X = Te, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y R2 y R:, se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifiuormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o - X = S u O, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y i se substituye por los radicales hidroxi, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y R2 y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormotilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o - X = S u 0, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno, y Ri se substituye por los radicales hidrógeno, alquilo, halógeno o trifluormetilo y R2 y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidroxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o - X = NH, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, siendo requerido que alquilo y alquiloxi contengan cuando menos dos átomos de carbono, y R2 y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquilo, alguenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y alquiloxi comprende cuando menos dos átomos de carbono . En la fórmula (II), n = 1 - 4 y Ri y R2 representan individual o con untamente los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano. En particular, la invención se relaciona con sales fisiológicamente aceptables de los compuestos de la invención. Un practicante experto se dará cuenta que, dependiendo de la elección de substituyentes, compuestos ópticamente activos pueden resultar. En ese caso, ambos los racematos y cada una de las formas enancioméricas puras son asuntos materias de la presente invención. Los substituyentes enumerados en la descripción y las reivindicaciones que se acompañan comprenden especialmente los grupos abajo discutidos. "Alquilo" puede ser un grupo alquilo ramificado o no ramificado que contiene de preferencia 1 a 10 átomos de carbono, especialmente de preferencia 1 a 6 átomos de carbono y más preferentemente 1, 2 o 3 átomos de carbono, v.gr., metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, iso-pentilo,. neopentilo, t-pentilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1 , 2-dimetilpropilo y n-hexilo. Los grupos alquilo se pueden substituir adicionalmente con uno o más substituyentes, por ejemplo con halógeno o uno o más grupos fenilo. "Alquenilo" y "alquinilo" tienen cuando menos un enlace doble o triple. Pueden ser ramificados o no ramificados y de preferencia comprenden 2 a 6 átomos de carbono. Los alquenilos o alquinilos se ligan de preferencia a un heteroareno o anillo fenilo de la estructura esquelética del compuesto de tal manera que el enlace doble o triple se conjuga al anillo aromático. Alquenilo y alquinilo se puede substituir adicionalmente con uno o más substituyentes, de preferencia con fenilo; en ese caso, el grupo fenilo está de preferencia ubicado en el átomo de carbono 2 (si alquenilo o alquinilo está ligado al heteroareno o anillo de fenilo de la estructura esquelética a través del átomo de carbono 1). Los alquenilos o alquinilos de preferencia son no substituidos. "Alquiloxi" es el grupo -O-alquilo, en donde alquilo se selecciona de preferencia de los grupos arriba enumerados para "alquilo". De preferencia, alquiloxi es un grupo alquiloxi de C1-C6, especialmente meto i . En otra modalidad, alquiloxi también puede ser un grupo alquiloxi de C?~Ce - "Arilo" es de preferencia fenilo. Opcionalmente, el fenilo también se puede substituir independientemente en una o más de las posiciones 2 , 3 y 4, por ejemplo con alcoxi, trifluormetilo o halógeno, de preferencia con metoxi. "Acilo" comprende especialmente los grupos -C (0) -alquilo y -C (0) -arilo, en donde alquilo y arilo se seleccionan de preferencia de los grupos proporcionados para "alquilo" y "arilo" anteriores, especialmente -C(0)-Ci-C6-alquilo. Por ejemplo, el acilo puede ser acetilo, propionilo, butirüo o -C (0) -fenilo. "Alcoxicarbonilo" es el grupo -C (O) -0-alquilo, en donde alquilo se selecciona de preferencia de los grupos enumerados para "alquilo" arriba. De preferencia, alcoxicarbonilo es un grupo (Ci-C6-alquil) oxi carbonilo. "Halógeno" es de preferencia flúor, cloro, bromo o yodo. "Sales fisiológicamente aceptables" comprenden sales de adición no tóxicas de una base, especialmente de un compuesto de la fórmula (I) en la forma de la base libre con ácidos orgánicos o inorgánicos. Los ejemplos de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido purúvico, ácido butírico, ácido a-, ß- o ?-hidroxibutirico, ácido valérico, ácido hidroxivalérico, ácido caprónico, ácido hidroxicaprónico, ácido caprílico, ácido cáprico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido esteárico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido D-glucurónic, ácido L-glucurónico, ácido D-galacturónico, glicina, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, ácido gálico, ácido salicílico, ácido vanílico, ácido cumárico, ácido cafeico, ácido hipúrico, ácido orático, ácido L-tartárico, ácido D-tartárico, ácido D,L-tartárico, ácido meso-tartárico, ácido fumárico, ácido L-málico, ácido D-málico, ácido D, L. -málico, ácido oxálico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido oxalacético, ácido glutárico, ácido hidroxiglutárico, ácido cetoglutárico, ácido adipico, ácido cetoadipico, ácido pimérlico, ácido glutámico, ácido aspártico, ácido ftálico, ácido propantricarboxílico, ácido cítrico, ácido isocítrico, ácido metansulfónico, ácido toluensulfónico y ácido trifluorometansulfónico . Los compuestos de la fórmula (I) en donde X se representa por NH, S u O se puede nombrar como estructuras preferidas. Las modalidades preferidas de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la invención son los siguientes compuestos de las fórmulas generales (la) o (Ib) : - R = hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o halógeno, - cuando ¾ es hidroxi, alquiloxi de Ci-Cs,- alquenilo de C2-C5, alquinilo de C2-C6, fenilo que pueden estar opcionalmente substituidos con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-Ce carbonilo o ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C5, alquenilo de C2-C r alquinilo de C2-C6, fenilo, que puede ser opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de C1-C5, alcoxicarbonilo de C1-C6 y ciano, - cuando Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-Ce, halógeno o trifluormetilo, R2 se selecciona de hidroxi, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que se puede substituir opcionalmente con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C5 y ciano, y R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-Ce, alquiloxi de Ci-C_, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C3, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ca-CG y ciano, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, flúor, cloro y bromo siendo substituyentes halógeno preferidos. Otra modalidad preferida de los compuestos de la fórmula (I) de conformidad con la invención son los siguientes compuestos de la fórmula general (Ic) : en donde : - n = 1 - 4, - R = hidrógeno, alquilo de Ci-C6 o halógeno, - R2 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-Ce, alcoxi de C1-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, fenilo que puede estar opcionalmente substituid con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, flúor, cloro, bromo y ciano, - cada uno de R2 y í¾ están independientemente seleccionados de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C<s, alcoxi de Ca-C6, alquenilo de C2-C3, alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar opcionalmente Substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano, y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos, con la condición de que el compuesto no sea N-4-(4-(2-metoxifenil ) ipexazin-l-il ) butil-2-indoilcarbamida . En otra modalidad preferida de la invención, lo siguiente se aplica para compuestos de la fórmula general (Ic) : (a) cuando Ri es hidroxi, alquenilo de C2-CE, alquinilo de C2-C3, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci~C6 o ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, alcoxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-CSf fenilo que pude estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano, y (b) cuando Ri es hidrógeno, alquilo de Ci-C6f alcoxi de Ci-Ce o halógeno, R2 se selecciona de hidroxi, alguenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C3, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de C1-C5 y ciano, y R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, alquiloxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano En otra modalidad preferida de la invención, lo siguiente se aplica para los compuestos de las fórmulas (I), (la) , (Ib) , y (Ic) . - el substituyente Ri está en la posición 5 o 6 del heterociclo, y los substituyentes R2 y R3 están en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, respectivamente, del anillo fenilo; el otro substituyente respectivo estando en la posición 2 del anillo fenilo en caso de que uno de los dos substituyentes R2 y R3 es un átomo de hidrógeno. En una modalidad particularmente preferida de la invención, n = 3 en los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib) , y (Ic) .
Los compuestos preferidos de la fórmula general (II) como se definen arriba son aquellos en donde cada uno de Ri y R2 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6, alquinilc de C2-C6, arilo, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, acilo de Ci-Cs, alcoxicarbonilo de Ci-Cs y ciano. Los compuestos específicos de la fórmula general (II) son (B16) : N-4- (4- (2-metoxifenil) iperazina-l-il )butil-2-ferrocenilcarbamida y (B17) : N-4 (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butil-2-ferrocenilcarbamida Otro aspecto de la presente invención se relaciona con compuestos de la fórmula general (IV) : en donde : - X = S, NH u O, R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C5, flúor, cloro y bromo, Ri se selecciona de hidrógeno, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo y ciano, ¾ estando en la posición 5 o 6 del eterociclo, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloxi de Ca-CS/ alquilo de Ci-Ce, flúor, cloro, bromo y trifluormetilo, R2 y Ra estando en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, respectivamente, del anillo de fenilo, y el otro substituyente respectivo estando en la posición 2 del anillo de fenilo en caso de que uno de los dos substituyentes R2 y R3 sea un átomo de hidrógeno y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con la condición que el compuesto no sea N-4- ( 4- (2-metoxifenil ) -piperazina-l-il ) util-2-indolilcarbamida . Un aspecto preferido de la invención son compuestos de la fórmula general (IV) como se define arriba, en donde cuando X = NHY, entonces Ri se selecciona de hidrógeno, alquiloxi de C1-C3, alquilo de C1-C3, flúor, cloro, bromo y ciano, y cuando X = S u 0, entonces Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C3, flúor, cloro, bromo, ciano y trifluormetilo. Los siguientes compuestos son modalidades especificas de los compuestos de conformidad con la invención: (B18) : N-4- (4- ( 2-metoxifenil) iperazina-l-il) butil 5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B19) : N-4-(4-(2, 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) -butil-5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbaraida (B20) : N-4- (4- (2-metoxifenil) iperazina-l-il) butil 6-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B21) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) -butil- 6-ciano-2-berzo [b] tiofenilcarbamida (Bl) : N-4- (4- (2-metoxifenil ) iperazina-l-il) butil- 2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B2) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) iperazina-l-il) -butil-2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B22) : N-4- (4~( 2-metoxifenil) iperazina-l-il) butil 5-bromo-2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B23) : N-4- (4- (2 , 3-diclorofenil) piperazina-l-il) -butil-5-bromo-2-benzo [b] tiofenilcarbamida (B10) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il) -butil-2-indolilcarbamida (Bll) : N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil 5-ciano-2-indolilcarbamida (B12) : N-4- (4- (2-metoxifenil ) iperazina-l-il )butil-5-bromo-2-indolilcarbamida (B13) : N-4- (4- (2-metoxifenil) iperazina-l-il) butil 6-ciano-2-indolilcarbamida (B14) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil} piperazina-l-il ) -butil-5-bromo-2~indolilcarbamida (B15) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) -butil-6-ciano-2-indolilcarbamida (B25) : N-4- (4- (2, 3-diclorofer.il) piperazina-l-il) -butil-5-ciano-2-indolilcarbamida (B7) : N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil-5-ciano-2-benzo [b] furanilcarbamida (B3) : N-4- (4- (2-rnetoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] furanilcarbamida (B4) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil)piperazina-l-il) -butil-2-benzo [b] furanilcarbamida (B5) : N-4- (4- (2-metoxifenii ) iperazina-l-il ] butil-5-bromo-benzo [b] furanilcarbamida (B6) : N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) -butil-5-bromo-2-benzo [b] furanil-carbamida (B8) : n-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina~l-il)butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida (B9) : N-4- (4- ( 2 , 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) Butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida y sales farmacéuticamente aceptables de estos compuestos. Especialmente los compuestos de las fórmulas (I), (la), (Ib), (Ic) , (II) y (IV) como se definen arriba son apropiados para uso terapéutico como ligandos de dopamina D3. Se da preferencia particular a compuestos de la fórmula general (I) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X = NH, S u 0, y compuestos de las fórmulas (la), (Ib), (Ic) y (IV) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. El término "ligandos de D3 con afinidad elevada" comprende compuestos que muestran enlace a receptores de dopamina D3 humana que tienen un valor Ki de preferencia no mayor de 10 nM, especialmente de preferencia no más de 1 nM, en un experimento de ligando de radio (cf. Hübner, H y col. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762, y la siguiente sección "Actividad Biológica") . Un aspecto de la presente invención se relaciona con ligandos de D3 selectivos. El término "ligandos de D3 selectivos" comprende compuestos con un valor Ki en el experimento de ligando de radio para el receptor de D3 como se describe en la siguiente sección "Actividad Biológica" que es inferior por un factor de cuando menos 10 para cuando menos cinco de los siete receptores siguientes: receptores de dopamina DI, D21arga, D2corta y D4.4, receptores de serotonina 5-HT1A y 5-??2 y alfa-l-adrenorreceptor . Otro aspecto de la invención se relaciona con ligandos de dopamina D3 con selectividad elevada. El término "ligandos de D3 con selectividad elevada" comprende compuestos con un valor Ki en el experimento de ligando de radio para el receptor D3 como se describe en la siguiente sección "Actividad Biológica" que es inferior por un factor de cuando menos 100 para por lo menos tres y de preferencia todos los receptores de dopamina DI, D21argo, D2corto y D4.4. Los ligandos de D3 pueden mostrar actividad agonística, antagonística o agonística parcial en el receptor de D3. Las actividades intrínsecas respectivas de los compuestos de la invención se pueden medir en ensayos de mitogenesis como se describe en la literatura (Hübner, H., y col. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569, y Lóber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett . 2002, 12.17, 2377-2380). Dependiendo de la patofisiología de la enfermedad subyacente, puede ser deseable una actividad agonística más fuerte, antagonística más fuerte y agonística parcial. La presente invención, por lo tanto, permite una sintonización fina excelente de la actividad deseada. Por lo tanto, un agente terapéutico que comprende uno o más de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib), (Ic) , (II) y (IV) o uno de los compuestos específicos como se definen arriba, opcionalmente en la forma de una sal f rmacéuticamente aceptable, es un asunto materia adicional de la invención. De preferencia, esto incluye uno o más de los compuestos de las fórmulas generales (I), (la), (Ib) , (Ic) y (IV) o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde X = NH, S u O. La invención también se relaciona con el uso de uno o más de los compuestos dé las fórmulas generales (I), (la), (Ib), (Ic) , (II) y (IV) o uno de los compuestos específicos enumerados, opcionalmente en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, para el tratamiento, incluyendo terapia y prevención, de las indicaciones aquí proporcionadas y para preparar un agente terapéutico para dichas indicaciones . Se prefiere seleccionar aquellos compuestos de la invención que son ligandos de D3 selectivos para preparar agentes terapéuticos. Los ligandos de D3 con selectividad elevada son especialmente preferidos . Los compuestos de la invención tienen uso potencial en la terapia o prevención de un número de desórdenes, especialmente aquellos acompañados por una disfunción del metabolismo de dopamina o la cascada de señal dipaminérgica. Los ejemplos de dichos desórdenes son adicción a cocaína, alcohol, opio y nicotina; desórdenes neurodegenerativos, especialmente mal de Parkinson; disfunción sexual, especialmente disfunción eréctil masculina; depresión, especialmente depresión de monofase endógena ("depresión mayor") y esquizofrenia. Otros ejemplos que se pueden llevar a terapia o prevención con los compuestos de la invención son hiperprolactinemia; hiperprolactinoma; glaucoma; desórdenes cognitivos; síndrome de pierna inquieta; síndrome de hiperactividad (ADHS); desórdenes locomotores asociados con el mal de Parkinson, v.gr., rigor, distonia y disquinesia; desórdenes inducidos por L-DOPA, tales como ansiedad, sueño perturbado, psicosis, disquinesias y distonias; distonias idiopáticas, especialmente síndrome de Sega a; disquinesia inducida neuroléptica (tardía), distonia y acatisia. Los compuestos de la invención son particularmente bien apropiados para preparar un agente terapéutico para tratar desórdenes locomotores sensibles a DOPA. Estos desórdenes locomotores pueden ser isquinesias, distonias, rigor y temblor, por ejemplo. El término sensible a DOPA" se entiende que significa que el desorden locomotor puede ser influenciado favorablemente mediante la administración de drogas que influencian la transmisión de señal dopaminérgica. Un ejemplo típico es el síndrome de Segawa, una distonia idiopático en donde la respuesta a L-DOPA se puede utilizar como un criterio de diagnóstico. Un uso preferido es la preparación de un agente terapéutico para el tratamiento de disquinesias y distonias que pueden ocurrir espontáneamente en conexión en el mal de Parkinson, pero también se pueden inducir por drogas. Entre las disquinesias y distonias inducidas por droga, especialmente aquellas inducidas por neurolépticos y antagonistas de dopamina o agonistas de dopamina o L-DOPA se pueden mencionar.
Además , los agentes terapéuticos se pueden usar en ablación ayudada por medicamento después de una preñez. Finalmente, los agentes terapéuticos de la invención se pueden usar como una preparación de compuesto para administración simultánea o en secuencia, dependiendo de la enfermedad que se va a tratar. Por ejemplo, una unidad ofrecida para venta que contiene medicamento de L-DOPA para el tratamiento de mal de Parkinson también puede comprender una preparación farmacéutica que contiene uno de los compuestos de la invención, por ejemplo un perfil de acción agonístico parcial de selectividad elevada. El L-DOPA y el compuesto de la invención pueden estar presentes en la misma formulación farmacéutica, v.gr., una tableta de compuesto o en diferentes unidades de aplicación, v.gr., en la forma de dos tabletas separadas. Como se necesita, los dos ingredientes activos se pueden administrar simultáneamente o en momentos diferentes. En una preparación de compuesto, la administración en secuencia se puede lograr proporcionando una forma de administración, por ejemplo una tableta oral, que tiene dos capas diferentes con perfiles de liberación diferentes para los diversos componentes farmacéuticamente activos . Un practicante experimentado apreciará que diversas formas de administración y esquemas de aplicación son concebibles dentro del contexto de la invención todos los cuales son asuntos materia de la misma. Una modalidad de la invención, por lo tanto, se relaciona con un agente terapéutico que contiene L-DOPA o un neuroléptico asi como un compuesto de la invención para administración simultánea o en secuencia a un paciente. En general, los agentes terapéuticos de la invención consisten en una composición farmacéutica que, además de los ligandos de D3 como se describen arriba, contiene cuando menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Un practicante experimentado apreciará que, dependiendo de la ruta pretendida de aplicación, la formulación farmacéutica puede tomar diferentes formas. Por ejemplo, la formulación farmacéutica se puede adaptar para administración intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, oral bucal, sublingual, nasal transdérmica, de inhalación, rectal o intraperitoneal . Las formulaciones apropiadas y portadores y excipientes farmacéuticos, respectivamente, que se pueden llevar para este propósito tales como rellenos, desintegrantes, aglutinantes, lubricantes, estabilizadores, agentes de sabor, antioxidantes, conservadores, dispersantes o solventes, tampones o electrolitos son conocidos a los practicantes expertos en el campo de farmacéuticos y se describen en trabajos convencionales, por ejemplo aquellos por Sucker, Fuc s y Speiser ("Pharmazeutisch Technologie", Deutscher Apotheker Verlag, 1991) y Remington ("The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 2000) . En una modalidad preferida de la invención, las composiciones farmacéuticas que contienen los compuestos de conformidad con la invención se pueden administrar oralmente y pueden estar presentes, por ejemplo, como una cápsula, tableta, polvo, granulado, tableta revestida o en forma liquida . La formulación se puede preparar como una forma de liberación rápida de administración si se desea principio rápido de acción. Las formulaciones orales apropiadas se describen en EP 0 548 356 o EP 1 126 821. Si se desea liberación retardada, por otra parte, se puede seleccionar una formulación con liberación retardada del ingrediente activo. Estas formulaciones orales también se conocen del ramo anterior. Las preparaciones farmacéuticas alternativas, por ejemplo, pueden ser soluciones para infusión o inyección, aceites, supositorios, aerosoles, rociaduras, emplastos, microcápsulas o microparticulas . Otro asunto materia de la invención es el uso de un compuesto de la fórmula general (III): en donde n = 1 - 4 y X = S, O o NH, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y ¾. se substituye por los radicales hidrógeno, alquilo, halógeno, trifluormetilo y cada uno de R2 y R3 se substituye individual o con untamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, para preparar un agente farmacéutico para el tratamiento de una de las siguientes enfermedades o desórdenes: Adicción a cocaína, alcohol, opio y nicotina; esquizofrenia; diversas formas de depresión, especialmente depresión de monofase endógena ("depresión mayor") o fases depresivas de desórdenes bipolares (maníaco-depresivos); desórdenes neurodegenerativos, especialmente mal de Parkinson; disfunción sexual; hiperprolactinemia; hperprolactinoma; glaucoma, desórdenes cognitivos, síndrome de pierna inquieta, sindrome de hiperactividad (ADHS), desórdenes locomotores asociados con mal de Parkinson, . gr . , rigor, distonia y disquinesia; desórdenes inducidos por L-DOPA, tales como ansiedad, sueño perturbado, psicosis, disquinesias y distonias; distonias idiopáticas, especialmente sindrome de Segawa; disquinesia inducida neuroléptica (tardía), distonia y acatisia. En particular, un compuesto de la fórmula general (III) se puede utilizar para preparar un agente terapéutico para el tratamiento de desórdenes locomotores sensibles a DOPA. Estos pueden ocurrir espontáneamente con relación al mal de Parkinson, pero también se pueden inducir por drogas. Entre los desórdenes locomotores inducidos por droga, especialmente aquellos inducidos por neurolépticos o antagonistas de dopamina o disquinesias inducidas por L-DOPA y distonias se pueden mencionar. Se prefiere utilizar compuestos de la fórmula general (III) para preparar los agentes terapéuticos de la invención, en donde - R se selecciona de hidrógeno, alquilo de Ci-C6, flúor, cloro y bromo, Ri se selecciona de hidrógeno, alcoxi de Ci-Ce, alquilo de Ci-Ce, flúor, cloro, bromo y trifluormetilo, y - cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C3, flúor, cloro, bromo y trifiuormetilo . También se prefiere usar compuestos de la fórmula (III) en donde el substituyente ¾. está en la posición 5 o 6 del heterociclo, y los substituyentes R2 y R3 están en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, respectivamente, del anillo de fenilo, el otro substituyente respectivo estando en la posición 2 del anillo de fenilo en caso de que uno de los dos substituyentes R2 y R3 sea un átomo de hidrógeno. Un compuesto preferido de la fórmula general (III) para preparar los agentes terapéuticos de la invención, especialmente para el tratamiento de disquinesias inducidas por L-DOPA, es el siguiente compuesto: (B24) : N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil- 2-indolilcarbamida . Los compuestos de las fórmulas (I) bis (IV) se prepararon de conformidad con métodos descritos en la literatura (Glennon, R.A. , y col. J. Med. Chem. 1988, 31, 1968-1971) . Para este propósito, derivados ácidos del tipo (A) que están ya sea comercialmente disponibles o se sintetizaron como se prescribe en la literatura se activaron en la forma de sus cloruros de ácido carboxilico y se hicieron reaccionar con la base libre del tipo (B) para obtener derivados de la fórmula (I) (incluyendo (la), (Ib) y (Ic), (III) o (IV): Como una alternativa al método arriba mencionado, de activación del derivados ácidos, es posible usar otras reacciones, por ejemplo activación de ácidos mediante hidroxiazabenzotriazol ( ien ófer , A. Synlett 2001, 1811-1812) . Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (II) se pueden preparar activando ácido ferrocen-2-carboxilico con HATU seguido por reacción con las bases del tipo (B) . Las 2-metoxi- o 2, 3-diclorofenil piperazinas comercialmente disponibles se pueden alquilar con ftalimida de bromobutilo en xileno para preparar las aminas de aril piperazinilo del tipo (B) . Después de hidrazinólisis de las estructuras substituidas por ftalimida, se proporcionan las aminas primarias del tipo (B) . Esto se ilustra mediante el siguiente esquema de reacción de ejemplo: xileríS 'i ? N2H4 -fe» (B) (n=3! etanol EJEMPLOS 2.3 g (10 mmoles) de la base libre de 2, 3-diclorofenil piperazina se disuelven en 10 mi de xileno y se calientan a 70 °C. Luego 1.4 g (5 mmoles) de ftalimida de 4-bromobutilo se disuelven en 20 ral de xileno y se gotean lentamente hacia la solución de piperazina. La mezcla de reacción se calienta a 125°C durante 24 horas. Después de enfriar a 0°C, la mezcla se filtra y el filtrado se evapora. La N-4- (4- ( 2 , 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butilftaliniida resultante se purifica mediante cromatografía instantánea en Si02 con acetato de etilo. Rendimiento: 4.0 g (= 92%). Una solución de 80% de hidrato de hidrazina (0.45 mi, 2.5 eq) en 5 mi de etanol se gotea a una suspensión de N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butilftalimida en 40 mi de etanol. La mezcla se calienta a reflujo durante 3 horas , luego se enfría a temperatura ambiente, el sólido precipitado se filtra, y la solución etanólica se evapora al vacío. La purificación mediante cromatografía instantánea con CH2Cl2-MeOH-Me2EtN: 90-8-2 proporciona la 4- (4- (2, 3-diclorofenil)piperazina-l-il)butilamina de base en un rendimiento de 900 mg (= 60%). MS: m/z 301 (M+); IR: (NaCl) : 3397; 2939; 2817; 1641; 1572; 1500; 1482; 1452; 1376; 1240; 1152; 1118; 1023; 917; 791; 749; 698; 661. 1H-NMR (CDCla, 360 MHz) d (pm) : 1.48-1.64 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.41-2.46 [t, J = 7.6, 2H, C¾N) ; 2.64 (m, 4H, pip) ; 2.72-2.76 (m, 2H, C¾NCO) : 3.07 (m, 4H, pip); 6.93-6.99 (m, 1H, Hs-fenilo); 7.11-7.17 (m, 2Hf H4, H6, fenilo) . Ejemplo 1 N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] -tiofenilcarbamida 0.04 mmol de ácido benzotiofeno-2-carboxílico (0.071 g) se disuelven en 4 mi de tolueno seco y 4 mi de cloroformo seco. 0.02 mi de DMF seco y 0.11 mi (1.51 mmoles) de S0C12 se añaden, seguido por calentamiento en un baño de aceite a 90 °C durante 30 minutos. El solvente luego se remueve mediante rotación y se seca en un vacío fino. El cloruro ácido se disuelve en 40 mi de cloroformo y se añade con agitación a 0°C a una solución de 0.4 mmoles de 4- (4- ( 2-metoxifenil) piperazina-l-il) butilamina (0.105 g) y 0.17 mi de Et3N en 5 mi de cloroformo. Después de un tiempo de reacción de 14 horas, la reacción se lava con solución acuosa de NaHC03f el solvente orgánico se seca con MgS0 y se evapora en vacio. La purificación mediante cromatografía instantánea en gel de sílice C¾Cl2-MeOH : 9-1 proporciona 114 mg (68% de rendimiento en 2 etapas de reacción) de N-4- (4- (2-metoxifenil) iperazina-l-il) butil-3-benzo [b] -tiofenilcarbamida . Smp.: 147°C; MS : m/z 423 (M+) ; IR (NaCl) : 3316; 2938; 2817; 1735; 1629; 1544; 1500; 1241; 1026; 731.
^-NMRfCDCls, 360 MHz) d (ppm): 1.65-1.74 (m, 4H, C¾-CH2) ; 2.47 (t, 2H, C¾N, J=6.7 Hz); 2.65 (m, 4?, pip) ; 3.08 (m, 4H, pip); 3.48-3.53 (m. 2H, CH2NC0) , 3.85 (s, 3H, 0CH3) ; 6.72 (t, 1H, NH, j=4.3 Hz); 6.84-7.01 (m, 4H, fenilo) ; 7.36-7.44 (m, 2H, H5, H6) ; 7.76 (s, 1H, H3) ; 7.79-7.85 (m, 2H, H7, ¾) .
"C-NMR (CDCI3, 90 MHz) 5 (ppm); 162.4; 152.3; 141.2; 140.7; 139.1; 138.7; 126.2; 125.0; 124.9; 122.9; 122.7; 170.9; 118.2; 111.2; 57.9; 55.3; 53.4; 50.5; 40.0; 27.4; 24.3. Cale: C68.05; H 6.90; N 9.92; S 8.15; encontrado: C 68.11; H 6.95; N 9.93; S 8.09. Ejemplo 2 N-4- ( 4- ( 2, 3-diclorofenil ) iperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] tiofenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 1. Rendimiento: 126 mg (68% en 2 pasos de reacción) Smp.: 121°C. MS : m/z 431 (M+) . IR (NaCl): 3311.2; 3060; 2937; 2815; 2216; 1654; 1592; 1500; 1321; 1240; 1178; 1145; 748. ¾-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm) : 1.63-1.76 (m, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J=6.9 Hz, 2H, C¾N) ; 2.66 (mf 4H, pip) ; 3.05 (m, 4H, pip); 3.49-3.54 (m, 2H, CH2NC0) ; 6.79 [br, t, J=5.3 Hz, 1H, NH); 6.84-6.86 (dd, J =1.6 Hz, J = 7.5 Hz, 1H, fenilo); 7.08-7.90 (m, 2H, fenilo) ; 7.37-7.44 (m, 2H, H5 H6) ; 7.77-7.78 (s, 1H, ¾) ; 7.80-7.90 (m; 2H, H4, H7) . 13C-NMR (CDCL3, 90 MHz) d (ppm): 157.9; 156.1; 152.3; 151.1; 141.2; 129.9; 127.8; 123.0; 121.0; 118.2; 113.0; 112.3; 106.6; 109.7; 107.9; 57.9; 53.5; 50.5; 39.4; 27.4; 24.3. C H N ( % ) : C23H25CI2N3OS Cale: C 60.25; H 6.11; N 8.78; Encontrado: C 59.94; H 6.04; N 8.81. Ejemplo 3 N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] -furanilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 1 Rendimiento: 75.2 mg (56% de rendimiento % en 2 pasos de reacción) Smp.: 121°C. MS : m/z 431 (M÷) . IR (NaCl) : 3311.2; 3060; 2937; 2815; 2216; 1654; 1592; 1500; 1321; 1240; 1178; 1145; 748. 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.67-1.74 (m, 4H, CH2-C¾); 2.49 (t, 2H, CH2 , J=6.9 Hz); 2.69 (m, 4H, pip) , 3:13 (m, 4H, pip); 3.56-3.50 (m, 2H, CH2NC0) ; 3.86 (s, 3H, OCH3) ; 6.85-6.87 (m, 1H, fenilo); 6.90-6.93 (m, 2H fenilo) ; 6.99-7.02 (m, 2H, fenilo y NH) ; 7.26-7.31 (m, 1H, Hs); 7.37-7.42 (m, 1H, H6) ; 7.46-7.48 (m, 2H, H4, ¾) ; 7.77-7.79 (m, 1H, H7) . 13C-NMR (CDC13 90 MHz) d (ppm) : 158.9; 154.7; 152.3; 148.9; 141.3; 127.7; 126.7; 123.6; 122.9; 122.7; 120.9; 118.2; 111.7; 111.2; 110.2; 58.0; 55.3; 53.5; 50.5; 39.2; 27.5; 24.3. CHN (%): C24H29 3O3-0.3 H20; Cale: C 69.81; H 7.23; N 10.18; Encontrado: C 69.84; H 7.33; N 10.21 Ejemplo 4 N-4- ( 4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) util-2-benzo [b] furanilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 1. Rendimiento: 105 mg (rendimiento de 58% en 2 etapas de reacción) Smp.: 150°C, MS: m/z 446 (M+) . IR (NaCl) : 3310; 2939; 2819; 1652; 1595; 1577; 1520; 1448; 1421; 1299; 1257; 1241; 1176; 1141; 1044; 960; 908; 780; 748; 713; 669, 645.
¾-NMR (CDCI3, 360 MHz ) 5 (ppm): 1.67-1.75 (m, 4H, CH2-C¾) ; 2.52 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.69 (m, 4 H, pip); 3.13 (m, 4H, pip); 3.51-3.56 (m, 2H, C¾NCO) ; 6.92-6.95 (dd, J=2.3 Hz, 7.3 Hz, 1H, fenilo); 7.00 (brt, J = 4.3 Hz, 1H, NHCO) , 7.10-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.26-7.31 (m, 1H, H4) ; 7.38-7.43 (m, 1H, H6); 7.46-7.48 (m, 2H, H3, H5) ; 7.66-7.68 (m; 1H, H7) . 13C-NMR (CDC13, 90 MHz) d (ppm) : 158.9; 154.7; 151.2; 148.2; 134.0; 127.7; 127.5; 127.4; 126.8; 124.6; 123.7; 122.7; 118.6; 111.6; 110.2; 57.9; 53.3; 51.1; 39.2; 27.5; 24.2. Cale: C 61.89; H 5.65; N 9.41; Encontrado: C 61.74; H 5.86; N 9.05. Ejemplo 5 N-4- ( - ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-5-brom-2-benzo [b] furanilcarbamida Síntesis análoga al Ejemplo 1. . Se preparó ácido 5-bromo-2-benzo [b] furanilcarboxílico de conformidad con la literatura (Dann, O. liegibs 7Ann. C em. 1986, 438-455) . Rendimiento: 107.8 mg (56% de rendimiento en 2 pasos de reacción . Smp.: 124°C. MS m/z 485 ( +) . IR (NaCl) : 3450.0; 32.89.9; 3068.2; 2927.4; 4765; 1650; 1567; 1535; 1500; 1438; 1238; 1178; 1022; 802; 748. 1H- MR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.67-1.74 (m, 4H, C¾~CH2) ; 2.49 (t, J=6.9 Hz, 2H, C¾N) ; 2.69 (m, 4H, pip) ; 3.13 (m, 4H, pip) ; 3.56-3.60 (m, 2H, C¾NCO); 3.86 (s, 3H7 OCH3); 6.85-6.87 (ra, 1H, fenilo); 6.91-6.93 (rn, 2H, fenilo); 6.97-7.00 (m, 1H, fenilo); 7.00 (brt, J=4.8 Hz, 1H, NH) ; 7.32-7.35 (d, J= 8.9 Hz, 1H, H4) ; 7.34-7.39 (m, 1H, ¾); 7.48 (dd, J=8.7 Hz, J=2.0 Hz, 1H, H6) ; 7.79-7.80 (m, 1H, H7) . 13C-NMR (CDCls, 90 MHz) d (ppm) : 158.4; 153.3; 152.3; 150.1; 141.2; 129.7; 129.6; 125.2; 122.9; 120.9; 120.9; 118.2; 116.7; 113.1; 111.2; 109.4; 64.8; 57.9; 55.3; 53.5; 50.4; 39.3; 27.5; 24.3. Cale: C 59.26; H 5.80; N 8.64; encontrado: C59.05; h 5.81; N 8.68. Ejemplo 6 N-4- ( 4- ( 2 , 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) butil-5-bromo-2-benzo [b] furanilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 5 Rendimiento: 102 mg (47% de rendimiento en 2 etapas de reacción) ñmp . : 145°C. MS m/z 524 (M+) ; IR (NaCl) : 3400; 2947; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141; 1118; 1025; 842; 746. ¾- MR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.63-1.74 (m, 4H CH2-CH2); 2.49-2.52 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.68 (M, 4h, pip); 3.09 (M, 4h, pip); 3.49-3.56 (m, 2H, CH2NCO) ; 6.92-6.94 (dd, J=2.1 Hz; J=7.5 Hzf 1H, fenilo) ; 6.98-7.01 (brt, J=3.0 Hz, 1H, NH); 7.33-7.36 (d, J = 5.3 Hz, 1H, H4) ; 7.39 (m, 1H, H3) ; 7.48-7.51 (dd, J=8.7 Hz, J=2.0 Hz, 1H, H6) ; 13C-N R (CDCI3, 90 MHz) 5 (ppm): 157.9; 156.1; 152.3; 151.1; 141.2; 129.9; 127.8; 123.0; 121.0; 118.2; 113.0; 112.3; 106.6; 109.7; 107.9; 57.9; 55.4; 53.5; 50.5; 39.4; 27.4; 24.3; 21.0.
C H N(%): C23H24BrCl2 302 Cale: C52.57; H 4.67; n 8.03; Encontrado: C 52.63; H 4.67; N 8.03. Ejemplo 7 N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil-5-ciano-2-benzo [b] furanilcarbamida 0.37 mmoles (141 mg) de HATU y 0.37 mmoles (69 mg) del ácido 5-ciano-2-benzo [b] furanilcarboxílico (Dann, 0. Liebigs TAnn. Chem. 1986, 438-455) se disuelven en 1 mi de DMF a 0°C y 0.74 mmoles (0.13 mi) de DIEA se añaden. Luego, se disuelven 0.33 mmoles (87 mg) de 4- (4- ( 2-me3toxifenil ) piperazin-l-il ) butilamina en DMF y se gotea hacia la solución de reacción a 0°C. Después de una hora, la reacción se toma en CHC13 y se lava con solución de NaHC03 y agua. Después de secar con MgSOj, el solvente se evapora y purifica mediante cromatografía instantánea (Si02: éter de petróleo-acetato de etilo: de 1-1 después de acetato de etilo) . Rendimiento: 41 mg (28%) S p . : 96°C. MS m/z 432 (M+) . IR (NaCl) : 3400; 2937; 2815; 2227; 1666; 1594; 1527; 1500; 1294; 1240; 1141; 1118; 1025; 842; 746. 2H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm) : 1.67-1.74 (m, 4H, C¾-C¾) ; 2.49 (t, J=6.9 Hz, 2H, C¾N) ; 2.69 (m, 4H, pip) ; 3.13 (m, 4H, pip) ; 3.56-3.60 (m, 2H, CH2NC0) , 3.86 (s, 3H, OCH3); 6.84-7.02 (m, 4H, fenilo); 7.12-7.15 (brt, J=5.1 Hz, 1H, NH); 7.50-7.51 (m, 1H, H4); 7.55-7.57 (m, 1H, ¾}; 7.65-7.68 (m, 1H, ¾) ; 8.03-8.04 (m, 1H, H7. 13C-NMR (CDC13, 90 MHz ) d (ppm) : 157.9; 156.1; 152.3; 151.1; 141.2; 129.9; 127.8; 123.0; 121.0; 118.2; 113.0; 112.3; 106.6; 109.7; 107.9; 57.9; 55.4; 53.5; 50.5; 39.4; 27.4; 24.3; 21.0. Ejemplo 8 N-4- (4- (2-metoxifenil ) piperazin-l-il ) butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 73 mg /58%) Smp.: 85°C. MS m/z 521 (M+) . IR ( br) : 3320; 3047; 2933; 2815; 1616; 1566; 1541; 1375; 1498; 1240; 1023; 748. 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.62-1.66 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.42-2.45 (t, J= 6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.63 (m, 4H, pip) ; 3.04 (m, 4H, pip); 3.38-3.43 (m, 2Er CH2NC0) ; 3.78 (s, 3H, OCH3) ; 6.70-6.76 (brt, J= 4.3 Hz, 1H, NE) ; 6.77-6.83 (m, 3H, fenilo); 6.94-6.96 (m, 1H, fenilo); 7.09-7.14 (m 1H, H6); 7.28-7.32 (m, 1 H, H5) ; 7.74-7.76 (d, J=7.5 Hz, 1H, H4) ; 7.84-7.86 (d, J =7.8 Hz, 1H, H7) ; 8.13 (s, 1H, ¾} . "C-NMR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 166.1; 152.3; 147.9; 141.2; 140.2; 134.8; 132.3; 129.3; 125.8; 125.5; 122.9; 121.0; 118.2; 111.2; 57.9; 55.3; 53.3; 50.5; 40.4; 27.4; 24.4. Ejemplo 9 N-4- (4- (2, 3-diclorofenil)piperazina-l-il) butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 92 mg (45%) Smp.: 92°C. MS m/z 560 (M+) . IR (NaCl) : 3288; 29.38; 2819; 1651; 15.78; 1557; 1448; 1242; 1044; 734. 1H-NMR (XSX12, 360 MHz) d (ppm) : 1.67-1.74 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.47-2.51 (t, J=6.9 Hz, 2Hf CH2N); 2.67 (mr 4H, pip) , 3.13 (m, 4H, pip) ; 3.53-3.55 (m, 2H, C¾ C0) ; 6.59-6.66 (brt, J=4.3 Hz, 1H, NHCO); 6.85 (sf 1H, H3) ; 6.90-6.93 (m, 1H, fenilo) ; 7.07-7.17 (m, 3H, fenilo, H5J ; 7.28-7.30 (m, 1H, HG) ; 7.43-7.46 (m, 1H, H7); 7.62-7.65 (m, 1H, H4) ; 9.56 (s, 1H, NH) . 13C- MR (CDC13, 90 MHz) 5 (ppm): 161.7, 160.4; 151.1; 136.2; 134.0; 130.9; 127.5; 127.4; 121.8; 120.8; 118.5; 111.9; 101.8; 68.2; 57.9; 53.3; 51.1; 39.5; 27.5; 24.4. Ejemplo 10 N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butil-2-indolilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 1 Rendimiento: 48 mg (58% de rendimiento en dos etapas de reacción) Smp.: 148°C. MS m/z 444 (M+) . IR (NaCl): 3258; 3059; 2938; 2821; 1636; 1577, 1555; 1507; 1448; 1420; 1308; 1241; 1139; 1044; 961; 908; 779; 747; 733; 669; 647. ¾- MR (CDCL3, 360 MHz) d (ppm) : 1.67-1.74 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.47-2.51 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N); 2.67 (m, 4H, pip) 3.13 (m, 4H, pip) ; 3.53-3.55 (m, 2H, CH2NCO) ; 6.59-6.66 (brt, J=4.3 Hz, NHCO) ; 6.85 (s, 1H, ¾); 6.90-6.93 (m, 1H, fenilo) ; 7.07-7.17 [m, 3H, fenilo, H5)r 7.28-7.30 (m, 1H, H6) ; 7.43-7.46 (mf 1H. H7) ; 7.62-7.65 (m, 1H, H4) ; 9.56 (s, 1H, NH) . 13C- MR (CDC13, 90 MHz) d (ppm) : 161.7; 160.4; 151.1; 136.2; 134.0; 130.9; 127.5; 127.4; 121.8; 120.8; 118.5; 111.9; 101.8; 68.2; 57.9; 53.5; 51.1; 39.5; 27.5; 24.3. Ejemplo 11 NH-4- ( 4- (2-metoxifenil) piperazina-l-il }butil-5-cian-2-indoli1carbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 109 mg (42%) Smp. : 170°C. MS m/z 431 (M+) . 1H- MR (CDCle, 360 MHz) d (ppm): 1.74-1.78 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.54-2.65 (t, J =6.7 Hz 2H, CH2N); 2.79 (mf 4Hr pip); 3.17 (mr 4H, pip); 3.55-3.59 (mf 2H, CH2NC0); 3.85 (s, 3H, 0CH3) ; 6.84-6.87 (d, J=8.5 Hz, 1H, Hs); 6.88-6.90 (m, 3H, fenilo); 6.99-7.05 (m, 2H, fenilo, H4); 7.07-7.12 (brt, J=3.9 Hz, 1H, NHCO); 7.45-7.50 (dd, J=l .4 Hz, J=8.5 Hz, 1H, H6); 7.52-7.54 (d, J= 8.5 Hz, 1H, H7) ; 8.01 (s, 1H, ¾); 10.14 (s, 1H, NH) . 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 152.2; 140.7; 137.7; 133.3; 127.8; 127.3; 126.7; 123.4; 121.1; 120.2; 118.3; 111.3; 103.9, 102.9; 57.6; 55.4; 53.5; 50.0; 39.2; 27.0; 24.2.
Ejemplo 12 N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-5-bromo-2-indolilcarbamida Síntesis análoga al Ejemplo 7 Rendimiento: 112 mg (60%) Smp.: 188°C. 1H- MR (CDC13, 360 MHz) d ( pm) : 1.64-1.74 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.46-2.51 (t, J=7.1 Hz, 2H, C¾N) ; 2.68 (m, 4H, pip) 3.12 (m, 4H, pip) ; 3.49-3.64 (m, 2H, CH2NCO ) ; 3.83 (s, 3H, OCH3); 6.68-6.71 (brt, J=5.3 Hz, 1H, NHCO) ; 6.76-6.77 (d, J=l .8 Hz, 1H, ¾) ; 6.85-6.87 (d, J=7.8 Hz, 1H, fenilo); 6.92-6.93 (d, J= 3.9 Hz, 2H, fenilo); 6.98-7.03 (m, 1H, fenilo); 7.31-7.38 (m, 2H, H6, H7); 7.76-7.77 (m, 1H, H3) ; 9.64 (s, 1H, NH) . Ejemplo 13 N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil-6-cian-2-indolilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 1. Rendimiento: 112 mg (58% de rendimiento en 2 etapas de reacción) Smp.: 174°C. MS m/z 431 (M+) . IR (NaCl) : 2940; 2909; 2803; 2753; 2216; 1645; 1548; 1498; 1321; 1237; 1148; 820; 754; 742. ¾-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.67-1.82 (m, 4H, CH2-CH2 ) ; 2.47-2.51 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.66 (m, 4H, pip) ; 3.68-3.70 (m, 2?, C¾NC0) ; 3.85 (s, 3H, OC¾); 3.09 ( , 4H, pip); 6.84-6.94 (m, 4H, fenilo, H3) ; 6.99-7.02 (m, 1H, fenilo); 7.13-7.16 (brt, J= 5.5 Hz, 1H, NHCO) 7.31-7.34 (ra, 1H, H5) 7.67-7.69 (d, J=8.5 Hz, H4) ; 7.84 (s, 1H, H7) ; 11.22 (s, 1H. NH) . 13C- MR (CDC13, 90 MHz) d (ppm) : 161.2; 152.2; 141.1; 135.2; 134.3; 130.5; 123.0; 122.9; 122.7; 120.9; 120.2; 118.1; 117.4; 111.2; 106.6; 102.2; 57.8; 55.3; 53.8; 53.4; 50.4; 39.8; 30.1; 27.3; 24.3. CHN (%) : 025??29 5?2·1.4II20; Cale: C 65.74; H 7.02; N 15.33; Encontrado: C 65.98; H 7.30; N 14.87 Ejemplo 14 N-4- ( - ( 2 , 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-5-bromo-2-indolilcarbamida 0.25 mmoles (58 mg] de HATU, 0.24 mmoles de HOAt (33 mg) y 0.24 inmoles (69 mg) de ácido 5-bromo-2-indolcarboxilico se disuelven en 5 mi de DMF a 0 °C en 5 mi de DMF y 0.48 mmoles (0.094 mi) de DIEA se añaden.
Luego, se disuelven 0.26 mmoles (78 mg) de 4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butilamina en DMF y se gotean hacia la solución de reacción a 0°C. Después de tres horas, la reacción se toma en CHCI3 y se lava con solución de NaHC03 y agua. Después de secar con MgSOa, el solvente se evapora y purifica mediante cromtografia instantánea (Si02; CHC13:MM, 98:2) . Rendimiento: 94 mg (74%) . MS m/z 524 (M+) . IR (NaCl) : 3234; 2932, 2821; 1637; 1577, 1545; 1282; 1046; 733. ¾-NMR (CDCI3, 360 MHz) d (ppm): 1.57-1.73 (m, 4H, CH2-CH2); 2.51 (t, J=6.9 Hz, 2H, C¾N) ; 2.66 (m, 4H, pip); 3.07 (m, 4H, pip) ; 3.51-3.63 (m, 2H, C¾NCO) ; 6.64 (brt, J=5.3 Hz, 1H, NHCO) ; 6.77 (d, J=l .8 Hz, 1H, fenilo, H4); 6.90 {ddf J=2.1 Hz, J=7.5 Hz, 1H, fenilo); 7.10-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.31-7.38 (m, 2H, H6. H3) ; 7.76-7.77 (m, 1H, H7; 9.68 (s, 1H, NH) . E emplo 15 N-4- ( 4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-6-ciano-2-indolilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 102 mg (59%) Smp.: 174°C. MS m/z 470 (M+) . IR (NaCl) : 3215; 2926; 2821; 1634; 1570; 1506; 1239; 1034; 734. 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm) : 1.69-1.82 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.51 (t, J=6.9 Hz, 2Hr C¾N); 2.66 (mr 4Hf pip); 3.06 (m, 4Hf pip); 3.58-3.63 (m, 2H, CH2NCO); 6.85 (brt, J= 5.5 Hz, 1H, NHCO); 6.88-6.91 (m, 2H, fenilo, ¾); 7.09-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.35 (dd, J=l .4 Hz, J=8.2 Hz, 1H, H5); 7.70 (d, J=8.5 Hz, H4); 7.84 (s, 1H, H7) ; 10.65 (s, 1H, NH) . Ejemplo 16 N-4- (4- ( 2-metoxifenil) piperazina-l-iul ) butil-2-ferrocenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 155 mg (71%) . MS m/z 475 (M÷) . IR (NaCl) : 33.18, 2939, 2816, 1630, 1543, 1500, 1241, 1027, 748. ¾-NMR (CDC13. 360 MHz) d (ppm) : 1.66-1.69 (m, 4H, CH2-C¾) ; 2.57 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.77 (m, 4H, pip) 3.16 (m, 4H, pip) ; 3.39-3.44 (m, 2H, C¾NCO) ; 3.86 (s, 3H, OCH3); 4.17-4.21 (m, 3H, Ferr) ; 4.32-4.33 (ra, 2H, Ferr) ; 4.68-4.69 (m, 2H, Ferr) ; 6.02 (brt, J=5.3 Hz, 1H, NH) ; 6.85-6.94 (m, 3H, fenilo) ; 6.99-7.03 (m, 1H, fenilo) . 13C- MR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 170.3; 152.2; 140.9; 123.1; 120.9; 118.3; 111.2; 77.2; 76.3; 70.3; 69.7; 68.1; 57.9; 55.3; 53.4; 50.1; 39.2; 27.7; 23.8. Ejemplo 17 N—4— ( - (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il) butil-2-ferrocenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7 Rendimiento: 85 ing (69%) MS m/z 514 (M+) , 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm: 1.63-1.66 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.48 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N) ; 2.65 (m, 4H, pip); 3.08 (m, 4H, pip); 3.39-3.44 (m, 2H, CH2NCO); 4.17-4.21 (m, 3H, Ferr); 4.33-4.34 (m, 2H, Ferr); 4.64-4.65 (m, 2H, Ferr); 5.38 (brt, J=5.1 Hz, 1H, NH) ; 6.92-6.98 (m, 1H, fenilo); 7.11-7.17 (m, 2H fenilo). Ejemplo 18 N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida 0.012 inmoles (94 mg ( de HATU y 0.012 mmoles (25 mg) del ácido 5-ciano-2-benzo [b] tiofeno carboxilico (Bridgesr A. J. Tetr. Lett. 1992, 7499-7502) se disuelven en 1 mi de DMF y 4 mi de CH2C12 a 0°C y 0.024 mmoles (0.06 mi) de DIEA se añaden. Luego, se disuelven 0.013 mmoles (34 mg) de 4- (4- (2-metoxifenil) iperazina-l-il ) utilamina en CH2C12 y se gotean hacia la solución de reacción a 0°C. Después de dos horas, la reacción se toma en CHC13 y se lava con solución de NaHC03 y agua. Después de secar con MgSO-, el solvente se evapora y purifica mediante cromatografía instantánea (Si02; cloruro de metileno-metanol: 98-2). Rendimiento: 60 mg (91%) . Smp.: 147°C. MS m/z 448 (M÷) . IR (KBr) : 3336; 2929; 2816; 2225; 1635; 1500; 1240; 1028; 750. 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm) : 1.73-1.77 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.59 (t, J=6.4 Hz, 2H, C¾N); 2.78 (m, 4H, pi ) ; 3.14 (m, 4H, pip) ; 3.49-3.53 (m, 2H, CH2NCO) , 3.85 (s, 3H, OCH3) ; 6.84-6.92 (m, 5H, fenilo, NH); 6.997.04 (m, 1H, fenilo); 7.60 (dd, J=1.4 Hz, J=8.5 Hz, 1H, H6) ; 7.88 (s, 1H, H3) ; 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H, H7) ; 8.12 (d, J=l.l Hz, 1H, H4) . 13C-NMR (CDC13, 90 MHz) d (ppm): 170.3; 152.2; 149.9; 123.1; 120.9; 118.3; 111.2; 77.2; 76.3; 70.3; 69.7; 68.1; 57.9; 55.3; 53.4; 50.1; 39.2; 27.7; 23.8. C H N (%) C24H25C12N50-1H20; Cale: C 64.35 H 6.48 N 12.01 S 6.87; Encontrado: C 64.59 H 6.13 N 11.77 S 6.44. Ejemplo 19 N-4- (4- (2G 3-diclorofenil) iperazina-l-il ) butil-5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida Síntesis análoga al Ejemplo 18. Rendimiento: 57 mg (96%) Smp . : 190°C. MS m/z 487 (M+) . IR (KBr) : 3319; 2929; 2819; 2227; 1633; 1560; 1448; 1242; 1045; 755. ¾-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm) : 1.65-1.76 (m, 4Hf C¾-CH2) ; 2.49 (t, J=6.7 Hz, 2H, C¾N) , 2.65 (m, 4H, pip) ; 3.04 (m, 4H, pip) ; 3.49-3.55 (m, 2H, CH2NC0); 6.78 (br, t, J=5.0 Hz, 1H, NH) ; 6.85 (dd J=1.8 Hz, J=7.8 Hz, 1H, fenilo) ; 7.09-7.17 (m, 2H, fenilo) ; 7.62 (dd, J=1.4 Hz, J=8.5 Hz, 1H, H6) 7.77 (s, 1H, ¾) ; 7.95 (d, J=8.2 Hz, H7); 8.13 (d, J=l .4 H<, 1H, H4) . 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 161.4; 151.1; 1144.5; 142.0; 138.8, 134.1; 129.4; 127.9; 127.5, 127.4; 124.7; 123.9; 123.8; 118.9; 118.4; 108.9; 57.9; 53.5; 51.2; 40.2; 27.4; 24.3. C H N (%) C2oH26Cl2N4OS-1.46 ¾0 Cale: C 56.11 H 5.28 N 10.90; Encontrado: C 56.51 H 5.06 N 10.45 Ejemplo 20 N-4- (4- (2-metoxifenil) piperazina-l-íl) butil-6y-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 18 Rendimiento: 30 mg (43%) Smp.: 124°C. MS m/z 448 (M+) . IR (KBr): 3290, 2937; 2816; 2225; 1619; 1543; 1500; 1242; 1026; 751. ¾- MR (CDC13, 360 MHz ) d (ppm) : 1.72-1.90 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.90 (t, J=7.3 Hz, 2H, CH2N) ; 3.15 (m, 4H, pip) ; 3.31 (m, 4H, pip) ; 3.50-3.56 (m, 2H, CH2NCO) , 3.82 (3, 3H, OCH3 ) ; 6.84-6.92 (m, 3H, fenilo); 7.01-7-07 (m, 1H, fenilo) ; 7.13 (br, t, J=5.7, 1H, NH); 7.53 (dd, J=l .4 Hz, J=8.2 Hz, 1H, H5) ; 7.84 (d, J=7.8 Hzf 1H, H4); 7.84 (3, 1H, H3) ; 8.10-8.11 (m, 1H, H7) . "C-NMR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 161.5; 152.3; 141.9; 141.0; 140.4; 127.5; 127.4; 125.6; 124.2; 123.1. 129.9K 118.8; 118.1; 111.3; 109.5; 77.2; 76.3; 70.3; 69.7; 68.1; 57.9; 55.3; 53.4; 50.4; 40.1; 27.3; 24.2. Ejemplo 21 -4- ( 4- (2, 3-diclorofenil) pipcrazina-l-il ) util-6-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamxda Síntesis análoga al Ejemplo 18. Rendimiento: 26 mg (43%). Smp.: 137°C. MS m/z 486 (M+) . IR ( Br) : 3335; 2933; 2821; 2226; 1638; 1544; 1448; 1242; 1044; 735. ¾- MR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.67-1.74 (M, 4H, C¾-CH2) ; 2.49 (t, J=6.4 Hz, 2H, C¾N) ; 2.65 (m, 4H, pip), 3.04 (m, 4H, pip); 3.49-3.54 (mr 2Er CH2NCO) ; 6.75 (br, t, J= 4.1 Hz, 1H, NH) ; 6.84 (dd, J=1.8 Hz, 7.8 Hz, 1H, fenilo}, 7.08-7.17 (m, 2H, fenilo); 7.60-7.62 ( , 1H, H5) ; 7.78 (s, 1H, ¾) ; 7.88-7.90 (m, 1H, ¾); 8.19 (br, s, 1H, H7) . 13C-NMR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 161.4; 151.1; 143.6; 141.8; 140.3; 134.1; 127.5; 127.4; 125.2; 124.7. 124.2; 118.7; 118.4; 109.5; 109.5; 58.0; 53.3; 51.3; 51.2; 40.3; 27.4; 24.3. C H N (%): C24H2SCl2 50-H20; Cale: C 59.02, H 5.57; N 14.34. Encontrado C58.76; H 5.30; N 14.19. Ejemplo 22 N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-5-brom~2-benzo [b] tiofenilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 73 mg (58%) Smp.: 156!C. MS m/z 502 (M+. IR (KBr) : 3316; 2934; 2421; 1633; 1558; 1500; 1242; 1026; 750. 1H-NMR (CDC13, 360 MHz) d ( pm) : 1.69-1.72 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.57 (t, J=6.5 Hz, 2H, C¾N); 2.77 (m, 4H, pip) ; 3.12 (m, 4H, pip) ; 3.49-3.51 (m 2H, CH2NCO) ; 3.85 (s, 3 H, OCH3) ; 6.83-6.91 (m, 4H, fenilo) ; 7.01-7.06 (m, 1H, fenilo); 7.15 (brt, J=4.9 H<, 1H, NH) ; 7.42 (ddf J=8.5 Hz, J=l,87 Hz, 1H, H6) ; (d, J=8.5 Hz, 1H, H7) ; 7.73 (s, 1H, ¾}; 7.86 (d, J=l,7 Hz, 1H, H6) ; 7.60 (d, J=8.5 Hz, 1H H7); 7.73 (s, 1H, ¾) ; 7.86 (d, J=l,7 Hz, 1H, H4. 13-C- R (CDCI3, 90 MHz) d (ppm): 170.3; 152.2; 140.9; 123.1; 120.9; 118.3; 111.2; 77.2; 76.3; 70.3; 69.7; 68,1; 57.9; 55.3; 53.4; 50.1; 39.2; 27.7; 23.98. CHN: C24H23BrN302S (%) : Cale: C 57.37 H 5.62 N 8.36; Encontrado: C65.98 H 7.30 N 14.87.
Ejemplo 23 N-4- ( 4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-5-brom-2-benzo [b] tiofenilcarbamadi Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 78 mg (60%) Smp.: 178°C. MS m/z 541 (M+) . IR (KBr; ) : 3316; 2929; 2821; 1631; 1560; 1242; 1068; 756. 1H- MR (CDC13, 360 MHYz) d (ppm) : 1.63-1.69 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.48 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.64 (m, 4H, pip) 3.04 (m, 4H7 pip) , 3.48-3.53 (m, 2H, CH2NCO); 6.71 (br, t, J=5.1 Hz, 1H, NH) ; 6.83-6.86 (m, 1H, fenilo); 7.09, 7.17 (m, 2H, fenilo) ; 7.51 (dd, J=l .8 Hz. J=8.5 Hz, 1H, H6; 7.67 (s. 1H, H3) ; 7.72 (d, J=8.5 Hz, 1H, H); 7.95 (d, J=1.8 Hz, 1H, H4) . 13C-NMR (CDC13, 90 MHz) d (ppm): 161.9; 160.8; 140.7; 140.6. 139.2; 134.1; 129.3; 127.4; 127.3; 124.6; 124.1; 123.8. 118.9; 118.5; 57.9; 55.3; 51.2; 40.2; 27.5; 24.4. C H N (%) : C23H24BrCl2 3OS-0.25H2O; Cale: C 50.61 H 4.52 N 7.70 S 5.87; Encontrado: C50.61 H 4.49 N 7.64 S 5.87. Ejemplo 24 N-4- ( 4- (2-metoxifenil ) piperazina-l-il) util-2-indolcarbamida Síntesis análoga al Ejemplo 7. Rendimiento: 89 mg (55%).
MS m/z 406 (M+) . IR (NaCl) : 3251; 3055; 2935; 2809; 1639; 1549; 1241; 1016; 745. 1H- ME (CDC13, 360 MHz) d ( pm) : 1.67-1.74 (M, 4H, CH2-CH2); 2.48 (t, J=6.7 Hz, 2H, CH2N) ; 2.67 (m, 4H, pip) ; 3.11 (m, 4H, pip) ; 3.51-3,56 (m, 2H, CH2NCO) ; 3.85 (s, 1H, OCH3 ) ; 6.59 (br, t, J=4.9 Hz, 1H, NHCO) ; 6.83-6.94 (m, 3H, fenilo) ; 6.97-7.02 (mf 1H, fenilo); 7.11-7.15 (m, 1H, ¾) ; 7.25 (s, 1H, ¾) ; 7.29 (dd, J=l .1 Hz, J=7.1 Hz, 1H, H6) ; 7.43 (d, J=8.9 Hz, 1H, H7) ; 7.63 (d, J=8.9 Ez, lEr H„); 9.50 (s, 1H) . Ejemplo 25 N-4- ( - (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-5~ciano-2-indolilcarbamida Síntesis análoga al ejemplo 7. Rendimiento: 102 mg (59%) Smp.: 96°C. MS m/z 470 (M+) . IR (KBr) : 3315; 2926; 2821; 2218; 1634; 1570; 1506; 1239; 1043; 734. ¾-NMR (CDC13, 360 MHz) d (ppm): 1.69-1.82 (m, 4H, CH2-CH2) ; 2.51 (t, J=6.9 Hz, 2H, CH2N) ; 2.66 (m, 4H, pip); 3.06 (m, 4H, pip); 3.58-3.63 (m, 2H, CH2NCO) ; 6.85 (br, t, , J=5.5 Hz, 1H, NHCO); 4.66-6.91 (m, 2H, fenilo, ¾); 7.9-1.17 (m, 2H, fenilo); 7.35 (dd, J=l .4 Hz J=8.2 Hz, 1H, H5); 7.70 (d, J=8.5 Hz, H4; 7.84 (s, 1H, H7) ; 10.65 (s, 1H, NH), 13C- MR (CDCI3, 90 MHz) d (ppm) : 161.2; 151.1; 135.2; 134.2; 134.0; 130.5; 127.5; 127.4; 124.6; 123.1; 122.8; 120.1; 118.5; 117.2; 106.9; 102.0; 58.7; 53.3; 51.2; 41.1; 39.9; 24.4. C H N (%): C24H26C12N50-H20; Cale. : C 59.01; H 5.57; N 14.34. Encontrado: C58.76; H 5.30; N 14.19. ACTIVIDAD BIOLÓGICA Las actividades biológicas de los compuestos de la invención se determinaron en sayos de enlace de ligando de radio. Todos los experimentos de ligando de radio se llevaron a cabo de conformidad con los métodos descritos por nosotros (Hübner, H . , y col. J. Med. Chem. 2000, 43, 756-762) . Para la medición de las afinidades a los receptores de la familia D2, los homogenados de membrana de células ováricas de los hámsters chicos (células CHO) se usaron cada una de las cuales expresó establemente al subtipo de receptor humano D21argo-, D2corto humano- (Hayes, G. , y col., Mol. Endocrinol. 1992, 6, 920-926), el D3- humano (Sokoloff P. , y col., Eur. J. Pharmacol . 1992, 225, 331-337) o el D4.4 humano (Asghari, V. J. Neurocnem, 1995, 65-1157-1165) . En general, los ensayos de enlace se llevaron a cabo mediante incubación de los homogenados receptores con el ligando de radio [3H] Spiperon y el compuesto a probar en diferentes concentraciones. Las afinidades al receptor DI se determinaron con homogenados de membrana nativa obtenidos de los estratos de un cerdo y con el ligado de radio Dl-selectivo [3H]SCH 23390. Para el propósito de determinar las resistencias de enlace de los compuestos a los subtipos receptores de serotonina 5HT1A y 5-HT2 preparaciones de membrana de corteza de un cerdo se incubaron con los ligandos de radio [¾] 8-OH-DPAT (para 5-HTiA) o [3H] Ketanserina (5-HT2) y los compuestos . Las indicaciones de un enlace simultáneo de los compuestos al receptor de 5-HT2 serotonérgico y al subtipo de receptor adrenérgico al por Prazosina. Por lo tanto, los valores i se determinaron en presencia de 10 uM de Prazosina representan el enlace único al receptor 5-HT2. Además, la afinidad a los receptores de al del cerdo se determinaron en un experimento separado con el ligando de radio al selectivo [¾] Prazosina . Los resultados de los ensayos de enlace de receptor en los subtipos de receptor de dopamina se resumen en el cuadro 1. Todos los compuestos probados en el ensayo de enlace mostraron afinidades buenas a muy buenas a los receptores de dopamina con una preferencia de enlace clara a los subtipos de la familia D2. Independientemente de la estructura parcial, siempre fue evidente una selectividad clara al receptor D3. La afinidad de D3 más elevada se puede lograr si se usa benzo [b] tiofeno o indol como el componente de heteroareno . Por ejemplos, los compuestos de los ejemplos 1, 2, 10 a 13 y 19 a 22 tienen excelentes valores de i entre 0.23 y 0.57 nM. El patrón de substitución del componente de ariliperazina influencia principalmente el grado de selectividad de la afinidad de D3 frente a otros subtipos de receptor. Con coeficientes de selección de más de 1000, los compuestos 2, 3-diclorofenilo-substituidos (ejemplos 2, 6 y 10) muestran una selectividad a D3 hasta ahora no descrita con afinidad subnanomolar concomitante. Es interesante que los derivados de ferrocenilo de los ejemplos 16 y 17 se caracterizan por una afinidad D4 elevada, el ejemplo 17 con valores de Ki de 0.47 nM para el receptor D3 y 0.63 nM para el receptor D4 que muestran un perfil de enlace de receptor extraordinario. Las pruebas para determinar la actividad intrínseca de los compuestos de los ejemplos se llevaron a cabo en un ensayo de mitogenesis como se describe en la literatura (Hübner, H. , y col. J. Med. Chem. 2000, 43, 4563-4569; Lóber, S. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2002, 12.17, 2377-2380). Una actividad agonística parcial de 49% del estímulo de receptor máximo es ilustrativa del compuesto del ejemplo 1, que se puede disparar por el agonista completo Quinpirol como el compuesto de referencia. Los cálculos de curva de esta prueba de actividad de concentración resultó en un valor EC5o de 0.38 nM. Cuadro 1: Datos de enlace y patrones de selectividad de los compuestos de las fórmulas (I) a (IV) para los receptores de dopamina pDl, hD21argo, hD2corto, hD3 y hD4.4 Selectividad D3 Valores-Ki en [nM]a Compuesto D21argo/D3 D2corto/D3 D4.4/D3 DI D21argo D2corto D3 D4.4 E em lo 1 670 87 52 0.23 15 380 230 65 E emplo 2 8800 3300 2600 0.5 340 6600 5200 680 Ejemplo 3 1100 110 84 1.1 30 100 76 27 Ejemplo 4 2900 320 80 1.2 93 270 67 78 Ejemplo 5 590 96 61 0.69 17 140 88 25 Ejemplo 6 2100 1000 4800 3.4 3100 2900 1400 910 Ejemplo 7 1400 130 89 4.2 57 31 21 14 Ejemplo 8 380 63 39 0.72 35 88 54 49 Ejemplo 9 1400 91 48 0.55 150 170 87 270 Ejemplo 1100 3100 1600 0.56 1700 5500 2900 3000 Ejemplo 920 140 99 0.57 24 250 180 44 Ejemplo 390 110 44 0.24 16 460 180 67 E emplo 460 160 100 0.25 40 640 400 160 E emplo 4200 2300 770 0.73 600 3200 1100 820 E emplo 1700 340 110 0.35 630 970 310 1800 Ejemplo 1500 110 78 6.5 0.40 17 12 0.061 Ejemplo 630 31 19 0. 47 0.63 66 40 1.3 Ejemplo 430 68 39 0. 46 45 150 85 98 E emplo 1700 410 310 0. 25 650 1600 1200 2600 Ejemplo 1100 210 130 0. 33 37 640 390 110 Ejemplo 1700 180 60 0. 26 72 690 230 280 Ejemplo 550 49 30 0. 26 58 190 120 220 Ejemplo 4700 1700 970 3. 2 1700 1500 300 530 Ejemplo 1200 200 160 0. 70 40 290 230 57 E emplo 1700 140 27 0. 91 210 150 30 230 A Valores promedio de 2-9 experimentos individuales llevados a cabo como triplicados . La investigación de la afinidades de los subtipos de receptor de serotonina G-HT1A y 5-HT2 y al receptor adrenérgico al se describe en el cuadro 2. Independientemente de las estructuras parciales de los derivados, un enlace preferido al subtipo 5-HT1A cuando se compara con 5-HT2 se puede observar. Con valores Ki medidos de 8 a 19 nM, los compuestos de los ejemplos 1, 3, 7, 8 y 16 se caracterizan por una afinidad elevada al receptor al. Las consideraciones relacionadas con estructura/actividad muestran una clara dependencia en el patrón de substitución de la estructura parcial de aril piperazina para el enlace a estos receptores. Como con los receptores de do amina, el enlace al 5-HT y al receptor al se disminuye claramente en los derivados con un radical 2 , 3-diclorofenilo que resulta en una extensión del espectro de selectividad frente a la afinidad de receptor D3 de estos compuestos . Cuadro 2: Datos de enlace de substancias de las fórmulas (19 a (IV) para los receptores de serotonina P5-HT1A, p5-HT2 y para el subtipo de receptor adrenérgico pal. Valores Ki en [nM] Compuestos 5-HT1A 5-HT2b lc ald Ejemplo 1 41 350 15 6.4 E emplo 2 360 2000 370 Ejemplo 3 17 660 14 3.3 Ejemplo 4 480 1100 160 Ejemplo 5 68 140 5.3 Ejemplo 6 2500 540 1300 Ejemplo 7 ¦ 37 390 8.2 11 Ejemplo 8 69 420 15 3.5 E emplo 9 130 730 100 Ejemplo 10 610 1700 220 Ejemplo 11 83 440 24 5.9 E emplo 12 440 280 6.4 E emplo 13 47 220 4.3 Ejemplo 14 1600 690 500 Ejemplo 15 390 320 2000 E emplo 16 0.60 500 19 30 Ejemplo 17 27 250 73 E emplo 18 54 580 2.9 Ejemplo 19 190 280 230 Ejemplo 20 71 660 8.3 Ejemplo 21 110 290 45 Ejemplo 22 180 760 2.5 Ejemplo 23 430 1400 320 Ejemplo 24 32 420 11 7.3 Ejemplo 25 190 220 220 A Valores promedio de 2 a 6 experimentos individuales llevados a cabo en triplicados B Valor Ki en caso de incubación simultánea con 10 uM de Prazosina c Valor Ki derivado del sitio de enlace altamente afín en caso de etiquetado con [3H] Ketanserina D Valor Ki del experimento competitivo con el ligando de radio selectivo de al [¾] Prazosina .

Claims (27)

  1. 58
  2. REIVINDICACIONES 1.- Un compuesto de la fórmula general (I) : en donde : n = 1 - 4 y R = hidrógeno, alquilo o halógeno y (a) X = S u 0; (i) cuando Ri es hidroxi, alcoxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano, (ii) cuando Ri es hidrógeno, alquilo, halógeno o trifluormetilo, R2 se selecciona de hidroxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano y R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, 59 trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano o (b) X = NH: Ri se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo, halógeno y ciano y cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciano, con la condición de que el compuesto no sea N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil- 2-indolilcarbamida, o (c) X = Te: R_- se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciando y cada una de R2 y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo y ciando, os grupos alquilo, alquenilo, alquinilo y arilo se 60 pueden substituir independientemente uno del otro, y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto. 2.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde - n = 1 - 4 y X = Te, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, } arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y R? y R se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o X - 3 u O, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidroxi, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y R2 y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o 61
  3. X = S u O, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidrógeno, alquilo, halógeno o trifluormetilo y R? y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidroxi, alquenilo, alquinilo, arilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, o X = NH, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y Ri se substituye por los radicales hidroxi, alquilo, alquiloxi, alquenilo, alquinilo, arilo, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, siendo requerido que el alquilo y alquiloxi contengan cuando menos dos átomos de carbono, y R2 y R3 se substituyen individual o . conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano y alquiloxi comprende cuando menos dos átomos de carbono . 3. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, que tiene la fórmula general (la) o (Ib): 62 eE
  4. R = hidrógeno, alquilo de d-C6 o halógeno, cuando Ri es hidroxi, alquiloxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que se puede substituir opcionalmente con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci-C5, alcoxicarbonilo de Ci-C5r o ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilox de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar 63 opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de C2-Cs, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano, - en donde ¾ es hidrógeno, alquilo de Ci~C6, halógeno o trifluormetilo, R2 se selecciona de hidroxi, alquenilo de C2-CE, alquinilo de C2-Cfi, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cs y ciano, y R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de C1-C6, alquiloxi de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de i-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C3 y ciando, en donde los grupos alquilo de Ci-C3, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 pueden estar opcionalmente substituidos también independientemente uno del otro y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos . 4.- Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 de la fórmula general (Ic) : 64 en donde
  5. R = hidrógeno, alquilo de Ci-C3 o halógeno, Ri se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C5, alcoxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C5, fenilo que se puede substituir opcionalmente con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Cft, flúor, cloro, bromo y ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C6, alquiloxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C6, alcoxicarbonilo de Ci-Ce, flúor, cloro, bromo y ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo 65 de Ci-C6f alquiloxi de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que se puede substituir opcionalmente con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano, en donde los grupos alquilo de Ci-Cs, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 también se puede substituir opcionalmente de manera independiente uno del otro, y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con la condición de que el compuesto no sea N-4- ( - (2-metoxifenil ) piperazina-l-il) butil- 2-indolilcarbamida . 5. - Un compuesto de conformidad con reivindicación 4, en donde (a) cuando ¾. es hidroxi, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que se puede substituir opcionalmente con un grupo metoxi o halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci-C3, alcoxicarbonilo de Ci-Ce o ciano, cada uno de R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-Cs, alquiloxi de Ci-C6, alquenilo de C2-Cer alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de 66
  6. Ci- C6 f alcoxicarbonilo de Ci- C6 y cianor y (b) cuando ¾ es hidrógeno, alquilo de Ci-C3 , alquiloxi de Ci-C6, halógeno, R2 se selecciona de hidroxi, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-Ce, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, acilo de Ci- C6 , alcoxicarbonilo de Ci-Cc y ciano, y R3 se selecciona de hidrógeno, hidroxi, alquilo de Ci-C5 , alquiloxi de Ci-C6 , alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, fenilo que puede estar opcionalmente substituido con un grupo metoxi o halógeno, halógeno, trifluormetilo, acilo de Ci- Ce r alcoxicarbonilo de Ci- C6 y ciano en donde los grupos alquilo de Ci-Ce, alquenilo de C2-C6 y alquinilo de C2-C6 también pueden estar opcionalmente substituidos de manera independiente uno del otro, y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto. 6.- Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde - el substituyente ¾ está en la posición 5 o 6 del heterociclo, y los substituyentes R2 y R3 están en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, . respectivamente, del anillo de fenilo; el otro substituyente respectivo estando en la posición 2 67 del anillo de fenilo en el caso de que uno de los dos substituyentes R2 y R3 sea un átomo de hidrógeno
  7. 7. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde n = 3.
  8. 8. - Un compuesto de la fórmula general (IV): en donde X = Sr NH u O, R se selecciona de hidrógeno, alquilo de QL-CG, flúor, cloro y bromo, Ri se selecciona de hidrógeno, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo y ciano, Ri estando en la posición 5 o 6 del heterociclo, R2 y R3 se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquiloxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, flúor, cloro, bromo y trifluormetilo, R2 y R3 estando en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, respectivamente, del anillo de fenilo, y el otro sustituyente respectivo estando en la posición 21 del anillo de fenilo en 68 caso de que uno de los dos substituyentes R2 y R3 sea un átomo de hidrógeno en donde los grupos alquilo de QL-CG se substituyen opcionalmente de manera independiente uno del otro y sales farmacéuticamente aceptables de este compuesto con la condición de que el compuesto no sea N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil- 2-indolilcarbamida .
  9. 9. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, en donde cuando X = H, entonces R-. se selecciona de hidrógeno, alquiloxi de C1-C3, alquilo de C1-C3, flúor, cloro, bromo y ciano, y cuando X = S u O, entonces Ri se selecciona de hidrógeno, alquilo de C1-C3, flúor, cloro, bromo, ciano y trifluormetilo.
  10. 10. - Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores seleccionado de N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida, N-4- { 4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il )butil-5-ciano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida, N-4- ( - ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il } butil~6-diano-2-benzo [b] tiofenilcarbamida, N-4- ( 4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-6-ciano-2- 69 benzo [b] tiofenilcarbamida N-4- ( - ( 2-metoxifenil } piperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] tiofenilcarbamida, N-4- ( 4- (2, 3-diclorofenil ) iperazina-l-il ) util-2-benzo [b] tiofenilcarbamida , N-4- ( - ( 2-metoxifenil ) iperazina-l-il ) butil-5-bromo-2-benzo [b] tiofenilcarbamida N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butil-5-bromo-2 benzo [b] tiofenilcarbamida, N-4- (4- (2, 3-diclorofenil)piperazina~l-il)butil-2-indolilcarbamida, N-4- ( 4- ( 2-metoxifenil ) iperazina-l-il ) butil-5-ciano-2-indolilcarbamida, N-4- (4- (2-metoxifenil)piperazina-l-il)butil-5-bromo-2-indolilcarbamida, N-4- ( - ( 2-metoxifenil ) iperazina-l-il ) butil-6-ciano-2-indolilcarbamida, N-4- ( 4- ( 2 , 3-diclorofenil ) piperazina-l-il ) butil-5-bromo-2 indolilcarbamida, N-4- ( - (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butil-6-ciano-2 indolilcarbamida, N-4- (4- [2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-5-ciano-2 indolilcarbamida , N-4- ( - ( 2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) util-5-ciano-2-benzo [b] furanilcarbamida 70 N-4- (4- (2-metoxifenil ) iperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] furanilcarbamida, N—4— ( 4— (2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il)butil-2-benzo [b] furanilcarbamida, N-4- (4- (2-metoxifenil} piperazina-l-ii ) butil-5-bromo-benzo [b] furanilcarbamida, N-4- ( 4- (2r 3-diclorofenil } iperazina-l-il ) util-5-bromo-2-benzo [b] furanilcarbamida,. N-4- (4- (2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida, y N-4- (4- (2, 3-diclorofenil) iperazina-l-il) butil-2-benzo [b] telurofenilcarbamida y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  11. 11.- Un compuesto de la fórmula general (II): en donde n = 1 - 4 y ¾ y R2 individual o conjuntamente representan los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano. 71
  12. 12. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , en donde cada uno de ¾ y R- se selecciona independientemente de hidrógeno, hidroxi, alquiioxi de Ci-CG, alquilo de Cx-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6, arilo, flúor, cloro, bromo, trifluormetilo, acilo de C1-C6, alcoxicarbonilo de Ci-C6 y ciano, en donde los grupos alquilo de Ci-C6, alquenilo de C2-C6, alquinilo de C2-C6 y arilo también opcionalmente se pueden substituir independientemente uno del otro .
  13. 13. - Un compuesto de conformidad con la reivindicación 12, seleccionado de N-4- (4- (2-metoxifenil) piperazina-l-il )butil-2- ferrocenilcarbamida, y N-4- ( 4- ¡2, 3-diclorofenil) piperazina-l-il ) butil-2- ferrocenilcarbamida .
  14. 14. - Un agente terapéutico que contiene uno o más de los compuestos de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones anteriores.
  15. 15. - Un agente terapéutico de conformidad con la reivindicación 14, que adicionalmente contiene L-DOPA para administración simultánea o en secuencia al paciente.
  16. 16. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un agente terapéutico para la terapia o prevención de adicción a cocaína, alcohol, opio y nicotina; desórdenes 72 neurodegenerativos, especialmente mal de Parkinson; disfunción sexual; depresión o esquizofrenia.
  17. 17. - El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 para preparar un agente terapéutico para la terapia o prevención de hiperprolactinemia; hiperprolactinoma; glaucoma, desórdenes cognitivos; síndrome de pierna inquieta; síndrome de hiperactividad (ADHS) ; desórdenes locomotores asociados con mal de Parkinson; desórdenes inducidos por L-DOPA, síndrome de Segawa; desórdenes locomotores tardías así como para ablación ayudada con medicamento después de embarazos.
  18. 18. - El uso de conformidad con la reivindicación 17, el agente terapéutico siendo proporcionado para la terapia o prevención de síndrome de Segawa, disquinesia espontánea o distonia asociada con mal de Parkinson o disquinesia tardía o inducida por L-DOPA o distomia.
  19. 19. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación (III) : 73 n = l - 4 y X = S, O o NH, cuando R = hidrógeno, alquilo o halógeno y ¾ se substituye por los radicales hidrógeno, alquilo, halógeno, trifluormetilo y cada uno de R2 y R3 se substituyen individual o conjuntamente por los radicales hidrógeno, hidroxi, alquiloxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, halógeno, trifluormetilo, acilo, alcoxicarbonilo o ciano, para preparar un agente farmacéutico para la terapia o prevención de adicción a cocaína, alcohol, opio y nicotina; desórdenes neurodegenerativos, especialmente mal de Parki son; o disfunción sexual.
  20. 20. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para preparar un agente terapéutico para la terapia o prevención de depresión o esquizofrenia.
  21. 21. - El uso de un compuesto de conformidad con la reivindicación 19, para preparar un agente terapéutico para la terapia o prevención de hiperprolactenemia; hiperprolactinoma; glaucoma; desórdenes cognitivos; síndrome de pierna inquieta; síndrome de hiperactividad (ADHS); desórdenes locomotores asociados con mal de Parkinson; desórdenes inducidos por 1-DOPA, síndrome de Segawa; desórdenes locomotores tardíos así como para ablación ayudada con medicamento después de embarazaos.
  22. 22. - El uso de conformidad con la reivindicación 21, el agente terapéutico siendo utilizado para la terapia o prevención de síndrome de Segawa, disquinesia espontánea o 74 distonia asociada con mal de Parkinson o disquinesia tardía o inducida por L-DOPA o distonia.
  23. 23. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 22, en donde R se selecciona de hidrógeno, alquilo de C -Ce, flúor, cloro y bromo, - Ri se selecciona de hidrógeno, alcoxi de Ci-C6, alquilo de Ci-C6, flúor, cloro, bromo y trifluormetilo, y - cada uno de R? y R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alcoxi de Ci-C6, alquilo de CI-CG, flúor, cloro, bromo y trifluormetilo en donde los grupos alquilo de Ci-C5 también pueden estar opcionalmente substituidos .
  24. 24. - El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 19 a 23, en donde - el substituyente Rx está en la posición 5 o 6 del heterociclo, y los substltuyentes R2 y R3 están en las posiciones 2 o 3, respectivamente, o en las posiciones 2 o 4, respectivamente, del anillo de fenilo; el otro substituyente respectivo estando en la posición 2 del anillo de fenilo en caso de que uno de los dos substltuyentes R2 y R3 sea un átomo de hidrógeno.
  25. 25. - El uso de conformidad con cualquiera de las 75' reivindicaciones 19 a 24, en donde el compuesto es N-4-(4-(2-metoxifenil ) piperazina-l-il ) butil-2-indolilcarbamida .
  26. 26.- Un método para preparar un compuesto de las fórmulas generales (I), (III), o (IV) de conformidad con lo reivindicado arriba, que comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (A) en forma activada, especialmente en la forma del haluro de ácido carboxilico con un compuesto de la fórmula general en donde n, R, ¾, R2 y R3 se usan como se define para las fórmulas generales (I), (III) y (IV) .
  27. 27.- Un método para preparar un compuesto de la fórmula general (II) como se define arriba, que comprende hacer reaccionar ácido ferroceno-2-carboxílico en forma activada con un compuesto de la fórmula general (B' ) : 76 en donde n, ¾ y Rz son como se define en la fórmula ( 10 15 20 25 RESUMEN DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con carboxamida de heteroareno N- [ ( 4-fenil-l-piperazinil) alquilo] -bustituida neurorreceptora activa de la fórmula general (I) y a la compuestos de 2-ferrocenilo análogos de estructura de la fórmula general (II) y la utilización de los mismos para el tratamiento de enfermedades de CNS, por ejemplo, esquizofrenia, diferentes formas de depresión, desórdenes neurodegenerativos, disfunciones sexuales, adicción a cocaína, alcohol, opio y nicotina, además de glaucoma, desórdenes cognitivos, síndrome de pierna inquieta, síndrome de hiperactividad (ADHS) , hiperprolectinemia, hiperprolactinoma, desórdenes locomotores asociados con mal de Parkinson, tratamiento de desórdenes locomotores inducidos por L-DOPA y neurolépticos, por ejemplo, acatísia, rigor, distonia y disquinesia, en donde los substituyentes se definen en la descripción.
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