CZ297416B6 - Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostredek - Google Patents

Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostredek Download PDF

Info

Publication number
CZ297416B6
CZ297416B6 CZ0222799A CZ222799A CZ297416B6 CZ 297416 B6 CZ297416 B6 CZ 297416B6 CZ 0222799 A CZ0222799 A CZ 0222799A CZ 222799 A CZ222799 A CZ 222799A CZ 297416 B6 CZ297416 B6 CZ 297416B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
indole
group
chloro
alkyl
compound according
Prior art date
Application number
CZ0222799A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ222799A3 (cs
Inventor
Kristian Perregaard@Jens
Bang-Andersen@Benny
Pedersen@Henrik
Mikkelsen@Ivan
Dancer@Robert
Original Assignee
H. Lundbeck A/S
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by H. Lundbeck A/S filed Critical H. Lundbeck A/S
Publication of CZ222799A3 publication Critical patent/CZ222799A3/cs
Publication of CZ297416B6 publication Critical patent/CZ297416B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11C—STATIC STORES
    • G11C5/00—Details of stores covered by group G11C11/00
    • G11C5/02—Disposition of storage elements, e.g. in the form of a matrix array
    • G11C5/025—Geometric lay-out considerations of storage- and peripheral-blocks in a semiconductor storage device
    • G—PHYSICS
    • G11—INFORMATION STORAGE
    • G11C—STATIC STORES
    • G11C7/00—Arrangements for writing information into, or reading information out from, a digital store
    • G11C7/10—Input/output [I/O] data interface arrangements, e.g. I/O data control circuits, I/O data buffers
    • G11C7/1048—Data bus control circuits, e.g. precharging, presetting, equalising

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Microelectronics & Electronic Packaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I, jsou látky s afinitou k receptorum dopaminu D.sub.4.n. a je proto mozno je uzít ve forme farmaceutického prostredku, který rovnez tvorí soucást resení, k lécení pozitivních a negativních príznaku schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných stavu, jako jsou generalizovaná úzkost, panická porucha aobsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus,impulzivní poruchy, agresivní stavy, vedlejsích úcinku bezných antipsychotických látek, ischemických stavu, migrény, senilní demence a kardiovaskulárních poruch a pro zlepsení spánku.

Description

Perregaard Jens Kristián, Jaegerspris, DK Bang-Andersen Benny, Copenhagen, DK Pedersen Henrik, Bronshoj, DK
Mikkelsen Ivan, Koge, DK
Dancer Robert, Frederiksberg, DK (74) Zástupce:
JUDr. Zdenka Korejzová, Spálená 29, Praha 1, 11000 (54) Název vynálezu:
Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostředek (57) Anotace:
Indanové a dihydroindolové deriváty obecného vzorce I, jsou látky s afinitou k receptorům dopaminu D4 a je proto možno je užít ve formě farmaceutického prostředku, který rovněž tvoří součást řešení, k léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných stavů, jako jsou generalizovaná úzkost, panická porucha a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, ischemických stavů, migrény, senilní demence a kardiovaskulárních poruch a pro zlepšení spánku.
CO CD
Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných indanových a dihydroindolových derivátů s afinitou pro receptory D4 a s antipsychotickým účinkem a farmaceutického prostředku, který tyto deriváty obsahuje a je určen pro léčení psychotických onemocnění, jako jsou schizofrenie, deprese a úzkostné stavy.
Dosavadní stav techniky
Sloučeniny, příbuzné svrchu uvedeným látkám jsou známé z DE 4414113, v němž jsou popsány některé 4—(indol—3—yl)—1—(indol—3—ylalkylen)piperidiny. Sloučeniny mají agonistický nebo antagonistický účinek vůči serotoninu a účinek na hromadění DOPA v corpus striatum. Nejsou uvedeny žádné biologické údaje.
V GB 2 044 254 jsou popsány l-(indol-3-ylalkylen)-piperidinové deriváty, substituované v poloze 3 nebo 4 piperidinového kruhu izoindolovým nebo izochinolinovým kruhem. Tyto sloučeniny brání zpětnému příjmu 5-HT a užívají se jako antidepresivní látky.
Mimoto ve WO 94/21627, WO 94/21630 a WO 94/21626 jsou popsány některé indolyl- nebo indazolylmethylpiperidinové nebo -piperazinové deriváty jako látky, selektivně antagonizující dopamin D4. Biologické údaje nejsou uvedeny. Pouze se uvádí, že sloučeniny mají K, nižší než 1,5 pm při zkoušce na náhradu 3H-spiperonu z podtypů lidského receptorů D4 pro dopamin v klonovaných buněčných liniích.
WO 95/33721 se týká l-(indanmethyl, dihydrobenzofuranylmethyl nebo dihydrobenzothiofenylmethyl)píperidinových, -tetrahydropyridinových nebo -piperazinových derivátů. Popsané 1-indanmethylové sloučeniny jsou substituovány v poloze 6 substituenty, obsahujícími aminoskupinu. Sloučeniny jsou schopné interakce s centrálními 5-HT receptory, zvláště s 5-HT]A a 5-HT2A. Některé z uvedených látek však mají inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT.
Receptory D4 dopaminu náleží do skupiny dopaminových receptorů D2, zodpovědných za antipsychotické účinky neuroleptik. Receptory D4 jsou primárně uloženy v jiných částech mozku než v corpus striatum (Van Tol a další, Nátuře, 1991, 350, 610). Nízká úroveň receptorů D4 v c. striatum vedla k názoru, že sloučeniny se selektivitou pro tyto receptory by mohly být prosté extrapyramidových účinků, jak je tomu například u antipsychotické látky klozapinu (Van Tol, a další, Nátuře, 1991, 350, 610). Hladina receptorů D4 bývá také zvýšena u schizofrenních nemocných (Seeman a další, Nátuře, 1993, 365, 441).
Sloučeniny, které jsou ligandy na různých podtypech serotoninových receptorů mohou mít různé účinky. Pokud jde o receptor 5-HT2A, dříve také označovaný 5-HT2, byly například popsány následující účinky:
Antidepresivní účinek a zlepšení kvality spánku (Meert T. F., Janssen P. A., J. Drug. Dev. Res. 1989, 18, 119), zlepšení negativních příznaků schizofrenie a extrapyramidových vedlejších účinků klasických neuroleptik u schizofrenních nemocných (Gelders Y. G., British J. Psychiatry, 1989, 155, suppl. 5, 33). Konečně by mohly být látky, selektivně antagonizující 5-HT2A účinné při profylaxi a léčení migrény (Scrip Report, „Migraine - Current trends in research and treatment“, PJB Publications Ltd., květen 1991).
Klinické studie prokázaly, že látky, částečně antagonizující 5-HT]A jsou účinné při léčení úzkostných stavů, jako jsou generálizováná úzkostná porucha, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy (Glitz D. A., Phl R., Drugs 1991, 41, 11). Preklinické zkoušky prokazují, že uvedené
-1 CZ 297416 B6 látky jsou při léčení svrchu uvedených úzkostných poruch použitelné (Schipper, Human
Psychopharmacol. 1991, 6, S53).
Jsou prokázány příznivé klinické o preklinické účinky částečných antagonistů 5-HTjA při léčení depresí, impulzivních poruch a alkoholismu (van Hest, Psychopharmacology, 1992, 107, 474, Schipper a další, Human Psychophar. 1991, 5, S53, Cervo a další, Eur. J. Pharm., 1988, 158, 53, Glitz a Poh, Drugs, 1991, 41, 11, Grof a další, Int. Clin. Psychopharm. 1993, 8. 167-172, Ansseau a další, Human Psychopharm. 1993, 8, 279-283).
Látky, antagonizující nebo částečně antagonizující 5-HT|A snižují agresivitu, vyvolanou izolací myších samců, což prokazuje že je možno je užít k léčení agresivity (Sanchez a další, Psychopharmacology, 1993, 110, 53-59).
Mimoto jiné ligandy pro 5-HT,A-receptory antipsychotické účinky na živočišných modelech (Wadenberg a Ahlenius, J. Neural. Transm., 1991, 83, 43, Ahlenius, Pharmacol. and Toxicol., 1989, 64, 3, Lowe a další, J. Med. Chem., 1991, 34, 1860, New a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1147 a Martin a další, J. Med. Chem., 1989, 32, 1052).
V poslední době se ukazuje, že receptory 5-HT1A jsou důležité při serotonergní modulaci katalepsie, vyvolané haloperidolem (Hicks, Life Science 1990, 47, 1609, Wadenberg a další, Pharmacol. Biochem. Be. 1994, 47, 509-513), takže látky, které mají na těchto receptorech agonistický účinek by mohly být použitelné při léčení extrapyramidových vedlejších účinků běžných antipsychotik, jako haloperidolu.
U takových látek byly také prokázány neuroprotektivní účinky u hlodavců na modelu fokální a globální mozkové ischemie (Prehn, Eur. J. Pharm. 1991, 203, 213).
Další studie prokazují, že látky, antagonizující 5-HT1A jsou použitelné při senilní demenci (Bowen a další, Trends Neur. Sci. 1992, 15, 84).
Inhibitory zpětného příjmu 5-HT jsou dobře známé antidepresivní látky.
Z toho, co bylo uvedeno je zřejmé, že ligandy dopaminových D4 receptorů jsou potenciální účinné látky pro léčení psychóz a pozitivních příznaků schizofrenie. Sloučeniny s kombinovaným účinkem na receptory D4 a receptory 5-HT a/nebo transport 5-HT mohou mít vliv na další zlepšení příznaků schizofrenních nemocných, jako depresivní nebo úzkostné stavy. Ligandy receptorů 5-HTiA a 5-HT2A a inhibitory zpětného příjmu 5-HT mají na různých živočišných modelech pro předpověď anxiolytických a antiagresivních účinků různé působení (Perregaard a další, Recent Developments in Anxiolytics. Current Opinion in Therapeutic Patents 1993,1,101— 128) a/nebo na modelech pro předpověď účinků pro další psychotické poruchy, celkově se tyto kombinované serotonergní účinky považují za velmi příznivé.
Sloučeniny s účinností na dopaminových D4 receptorech, kombinovanou s účinností na receptorech 5-HT nebo s inhibičním účinkem na zpětný příjem 5-HT patrně znamenají nový léčebný přístup při léčení neurologických a psychiatrických poruch včetně určitých psychóz.
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že některé substituované indanové nebo dihydroindolové sloučeniny mají účinek na receptory D4 dopaminu a mimoto řada těchto látek působí na centrálních serotonergních receptorech, zejména 5-HTiA a/nebo 5-HT2A a/nebo působí jako inhibitory zpětného příjmu 5-HT a mají tedy svrchu uvedený požadovaný kombinovaný účinek.
Podstatu vynálezu tvoří indanové nebo dihydroindolové deriváty obecného vzorce I
-2CZ 297416 B6 (I),
kde A znamená některou ze skupin
Y znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh, skupinu NR1, doplňující dihydroindolový kruh nebo skupinu N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1,
W znamená chemickou vazbu a n+m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
W znamená CO, SO nebo SO2, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1,2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 nebo
W znamená O, S, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1,2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 a v případě, že Y znamená N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1, pak m je 2 nebo 3a v případě, že Y znamená NR1, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 2, pak m je 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára, vycházející z X znamená případnou vazbu, v případě, že vazbu neznamená, pak X znamená N, CH nebo COH a v případě, že vazbu znamená, pak X znamená C,
R1 znamená
- atom vodíku, Ci^alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkinyl, C3_8cykloalkyl-Ci„6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C38cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_^alkynyl, aiyl, heteroaryl, arylCi 6alkyI, heteroarylCi_6alkyl, acyl, thioacyl, C| 6alkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl,
- R15VCO-, kde V znamená O nebo S a R15 znamená Ci_6alkyl, C2^alkenyl, C2 6alkynyl, C3_8cykloalkyl-Ci_6alkyl, C3 8cykloalkylC'2 6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C,3 8cykloalkenylCj^alkyl, C3 8cykloalkenylC2 6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, aryl nebo heteroaryl, nebo
- Ri6R17NCO nebo Ri6R17NCS, kde R16 a Ri7 nezávisle znamenají atom vodíku, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkyl-C|_6alkyl, C3 8cykloalkylC2_6alkenyl, C3 8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylC]_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2 6alkenyl, C3_8cykloalkenylC26alkynyl, aryl nebo heteroaryl, nebo
R16 a R17 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový kruh,
R2 až R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkylCi_6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3 8cykloalkenylC|.6alkyl, C3 8cykloalkenylC2^alkenyl, C3 8cykloalkenylC2 6alkynyl, C, 6alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupinu nebo C| ňalkylsulfonyl, jeden ze symbolů R2 až R5 může znamenat také skupinu
-NR!3R14, kde R13 má význam, uvedený pro R1 a R14 znamená atom vodíku, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkylC]_6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C.3 8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2_^alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, aryl, heteroaryl, arylC]_6alkyl, heteroarylC;. 6alkyl, nebo
R13 a R14 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu
kde Q znamená C=O, C=S nebo CH2, T znamená NH, N-alkyl, S, O nebo CH2 a p znamená celé
5 · číslo 1 až 4, nebo mohou být dvě sousedící skupiny ve významu R až R spojeny a znamenají -(CH2)3- nebo -CH=CH-NH-, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh,
R6 až R9 a R11 až R12 znamenají nezávisle atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C] 6alkoxyskupinu, C|_6alkylthioskupinu, hydroxyskupinu, Ci_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkylCi_6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkenyl, C3..8cykloalkenylC2 ()alkynyl, Ci^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl nebo C|_6alkylsulfonyl, nebo mohou tvořit dvě sousední skupiny ve významu R6 až R9 methylendioxyskupinu,
R10 má význam, uvedený svrchu pro R1, za předpokladu, že substituent R3 nebo R4 v poloze 6 má odlišný význam od skupiny -NRI3R14 v případě, že Y znamená CH2, W znamená chemickou vazbu, n+m znamená 1 a kruh je vázán v poloze 1, přičemž aryl znamená naftyl nebo fenyl, případně substituované methylovým zbytkem, heteroaryl znamená indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl, acyl znamená formyl, Ci^alkylkarbonyl, C|.ňalkenylkarbonyl, Ci_6alkyny lkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem, naftylkarboyl, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem, fenylC]_6alkylkarbonylC3_8cykloalkylkarbonyl, fenylC^6alkenylkarbonylC3_8cykloalkylkarbonyl, fenylCi6alkynylkarbonylC38cykloalkylkarbonyl, fenylCi_6alkylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, fenylCl6alkenylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, fenylC|_6alkynylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, popřípadě substituované na fenylovém kruhu methylovým zbytkem, naftylCi 6alkylkarbonyl C3_8cykloalkylkarbonyl, naftylC|_ňalkenylkarbonylC3 8cykloalkylkarbonyl, naftylC]_6alkynylkar bonylC3_8cykloalkylkarbonyl, naftylC]_6alkylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, nafty IC|6alke nylkarbonylC3 8cykloalkenylkarbonyl, naftylC] 6alkynylkarbonylC^cykloalkenylkarbonyl, popři pádě substituované na naftylovém kruhu methylovým zbytkem nebo C3 8cykloalkylC| ňalkyl karbonyl, C3_8cykloalkylC]_6alkenylkarbonyl, C38cykloalkylC|6alkynylkarbonyl, C3_8cykloalke nylC^alkylkarbonyl, C3 scykloalkenylC, 6alkenylkarbonyl, C3 8cykloalkenylC]_6alkynylkar bonyl, thioacyl znamená tytéž skupiny jako acylový zbytek s tím rozdílem, že zbytky obsahují místo karbonylové skupiny thiokarbonylovou skupinu
-4CZ 297416 B6 nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
Sloučeniny podle vynálezu mají vysokou afinitu pro receptory D4 dopaminu a mimoto mají některé z uvedených látek také afinitu pro serotonergní receptory včetně receptorů 5-HT1A a/nebo 5-HT2a· Důležitou skupinou sloučenin podle vynálezu jsou látky, které mají účinek na receptorech D4 a současně inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT.
Na základě této účinnosti jsou sloučeniny podle vynálezu vhodné pro použití při léčení pozitivních i negativních příznaků schizofrenie a dalších psychóz, úzkostných poruch, jako jsou generalizovaný úzkostný stav, panické poruchy a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy, vedlejší účinky, vyvolané běžnými antipsychotickými látkami, ischemické poruchy, migréna, senilní demence a kardiovaskulární poruchy, mimoto uvedené látky zlepšují spánek.
Podstatu vynálezu tvoří také farmaceutický prostředek, obsahující sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami spolu s běžnými farmaceutickými nosiči nebo ředidly.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu uvedených farmaceutických prostředků.
Některé sloučeniny obecného vzorce I existují jako optické izomery, které rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Cj_6alkyl znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a jde tedy například o methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-, 2-propyl nebo
2-methy 1-1 -propy 1.
Podobně C2_6alkenyl a C2 6alkynyl označují skupiny o 2 až 6 atomech uhlíku, obsahující dvojnou nebo trojnou vazbu, jako ethenyl, propenyl, butenyl, ethynyl, propynyl a butynyl.
Ve skupinách Cv^alkoxyskupina, C, 6alkylthioskupina, C| .6alkylsulfonyl, C| ňalkylaminoskupina, C]_6alkylkarbonyl apod. obsahují alkylové skupiny jako svrchu 1 až 6 atomů uhlíku.
C3_8cykloalkyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku, jako cyklopropyl, cyklopentyl, cyklohexyl apod.
C3_8cykloalkenyl znamená monocyklický nebo bicyklický uhlíkový systém o 3 až 8 atomech uhlíku jako svrchu, obsahující jednu dvojnou vazbu.
Aryl znamená uhlíkovou aromatickou skupinu, jako fenyl nebo naftyl, s výhodou fenyl, popřípadě substituovaný methylovou skupinou.
Heteroaryl znamená mono- nebo bicyklickou heterocyklickou skupinu jako indolyl, thienyl, pyrimidinyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl a furanyl, s výhodou pyrimidinyl, indolyl nebo thienyl.
Atom halogenu je atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Acylovou skupinou může být formyl, C|_fialkylkarbonyl, C2 6alkenylkarbonyl, C2_6alkynylkarbonyl, arylkarbonyl, Cp6alkylkarbonyl, arylC26alkenylkarbonyl, arylC2_6alkynylkarbonyl, C3íicykloalkylkarbonyl, C3_8cykloalkenylkarbonyl, C3_8cykloalkylC i6alky 1-, C3Scykloalkyl C2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2-6alkynyl- C3_8cykloalkenylC]^alkyl-, C3_8cykloalkenyl C2_6alkenyl-, C3 8cykloalkenylC2 6cykloalkynylkarbonyl, thioacyl znamená odpovídající acylovou skupinu, v níž je karbonylová skupina nahrazena thiokarbonylovou skupinou.
-5 CZ 297416 B6
V jedné skupině sloučenin podle vynálezu doplňuje Y indanový kruh.
V dalších skupinách sloučenin podle vynálezu doplňuje Y ve významu NR1 nebo N dihydroindolový kruh.
Jednou skupinou sloučenin jsou tedy ty látky, v nichž Y znamená CH2 a A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3 nebo skupinou b), s výhodou skupinu a).
Další skupinu tvoří ty sloučeniny, v nichž Y znamená CH2 a A znamená skupinu c), vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.
Třetí a čtvrtou skupinu tvoří látky, v nichž Y znamená NR1 nebo N a A znamená skupinu A, vázanou na X polohou 2 nebo 3 nebo skupinu b), s výhodou skupinu a).
Pátou a šestou skupinu sloučenin tvoří látky, v nichž Y znamená NR1 nebo N a A znamená skupinu c), vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.
Zvláštní provedení tvoří ty látky, v nichž Y znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh a
- vázaný polohou 2, A je skupina a), vázaná polohou 3,
- vázaný polohou 2, A je skupina a), vázaná polohou 2,
- vázaný polohou 2, A je skupina b),
- vázaný polohou 2, A je skupina c), vázaná polohou 4, 5, 6 nebo 7,
- vázaný polohou 1, A je skupina a), vázaná polohou 3,
- vázaný polohou 1, A je skupina a), vázaná polohou 2,
- vázaný polohou 1, A je skupina b), nebo
- vázaný polohou 1, A je skupina c), vázaná polohou 4, 5, 6 nebo 7.
Další zvláštní provedení tvoří sloučeniny podle vynálezu, v nichž Y znamená NR1, doplňující dihydroindolový kruh,
- vázaný polohou 2, A je skupina a), vázaná polohou 3,
- vázaný polohou 2, A je skupina a), vázaná polohou 2,
- vázaný polohou 2, A je skupina b),
- vázaný polohou 2, A je skupina c), vázaná polohou 4, 5, 6 nebo 7,
- vázaný polohou 1, A je skupina a), vázaná polohou 3,
- vázaný polohou 1, A je skupina a), vázaná polohou 2,
- vázaný polohou 1, A je skupina b),
- vázaný polohou 1, A je skupina c), vázaná polohou 4, 5, 6 nebo 7.
Ještě další provedení tvoří ty deriváty, v nichž Y znamená N, doplňující dihydroindolový kruh a
- A znamená skupinu a), vázanou polohou 3,
- A znamená skupinu a), vázanou polohou 2,
- A znamená skupinu b) nebo
- A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
V jedné ze skupin derivátů podle vynálezu W znamená chemickou vazbu, n+m = 1 až 4 nebo se volí z 1 a/nebo 2. Další skupiny tvoří látky, v nichž W znamená chemickou vazbu a n+m = 2 až 6, 2 až 5, 2 až 4, 3 až 6, 3 až 5 nebo 3 až 4.
V případě, že W má význam, odlišný od chemické vazby, jde o O nebo CO.
Ve třech dalších skupinách sloučenin X = CH, X = C nebo X = N.
Ve specifickém provedení se R1 volí ze skupiny atom vodíku, Ci_6alkyl, formyl, C| 6alkylkarbonyl, Ci_6alkoxykarbonyl nebo Cl_6alkylaminokarbonyl.
-6CZ 297416 B6
V jednom zmožných provedení se R2 až R5 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku, atom halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, C| ňalkyl, Ci ^alkoxyskupina, Ci 6alkylthioskupina, hydroxyskupina, C3 scykloalkyl, C3_8cykloalkylC| 6alkyl, Cj 6alkylkarbonyl, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupina a Ci_6alkylsulfonyl, přičemž jeden ze symbolů R2 a R5 popřípadě znamená skupinu -NR13R14, kde R13 znamená atom vodíku, Cj^alkyl, acyl, Ci_2alkylsulfonyl nebo skupinu -R16R17NCO, kde R16 znamená vodík, C^6alkyl, C3_8cykloalkyl nebo C3_8cykloalkylCi_6alkyl a R17 znamená vodík nebo Ci_6alkyl nebo tvoří R16 a R17 spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylovou, piperidinylovou nebo perhydroazepinovou skupinu s R14 znamená atom vodíku nebo Cj 6alkyl nebo R13 a R14 spolu tvoří pyrrolidinyl, piperidinyl, perhydroazepinyl nebo 5- až 7-členný nesubstituovaný laktamový kruh, výhodným významem pro R2 až R5 je atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, C]„6alkyl, C|halkoxyskupina, trifluormethyl nebo trifluormethylsulfonyloxyskupina.
V jedné skupině sloučenin podle vynálezu neznamená žádný ze symbolů R2 až R5 skupina NRI3R14 a v další skupině sloučenin podle vynálezu znamená alespoň jeden ze symbolů R2 až R5 skupinu NR13R14, přičemž R13 s výhodou znamená methyl, formyl, acetyl, methylaminokarbonyl, dimethylaminokarbonyl, methylsulfonyl, aminokarbonyl, cyklopropylkarbonyl, pyrrolidinylkarbonyl nebo 4-fluorfenylaminokarbonyl a R14 s výhodou znamená atom vodíku nebo (Z^alkyl.
Další specifickou skupinu sloučenin podle vynálezu tvoří ty látky, v nichž jsou dvě sousedící skupiny ve významu R2 až R5 spojeny a tvoří skupinu -CH=CH-NH-, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh.
V dalším provedení vynálezu se R6 až R9 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupina, nitroskupina, Ci_6alkyl, Ci_6alkoxyskupina, C,^alkylthioskupina, hydroxyskupina, C3_8cykloalkyl, C3_8cykloalkylCi_6alkyl, trifluormethyl a C|_6alkylsulfonyl, nebo dvě sousedící skupiny ve významu R6 až R9 tvoří methylendioxyskupinu, s výhodou se R6 až R9 nezávisle volí ze skupiny atom vodíku nebo halogenu, Ci_6alkyl, C^alkoxyskupina nebo tvoří dvě sousedící skupiny v uvedeném významu methylendioxyskupinu.
Podskupinu uvedených sloučenin tvoří látky, v nichž alespoň jeden ze symbolů R a R znamená atom vodíku a R6 a R7 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, zvláště chloru.
Specifickými příklady R11 a R12 mohou být atom vodíku nebo Ci_6alkyl, příkladem R10 může být atom vodíku, Ci 6alkyl nebo acyl.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou zvláště následující látky:
6-Chlor-3-[l-(6-bromo-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3-[l-(l-Indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3-[l-(l-Indanylmethyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-(7-methoxyindan-l-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-l//-indol,
3-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridín-4-yl]-l//-indol, oxalát,
6-Chlor-3-[l-(6-kyano-l-indanylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridirMl-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-(6-kyano-l-indanylmethyl)piperidin^l-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-(4-acetylamino-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-lř/-indol,
6-Chlor-3-[l-(5-acetylamino-1-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridirMl-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-(6-bromo-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tctrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(indane-l-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
-7CZ 297416 B6
6-Fluor-3-[ 1 -[2-(indan-l —yl)ethy 1]—1,2,3,6-tetrahydropyridirM-yl]-l //-indol,
6-Fluor-3-[l-[2-(indan-l-yl)ethyl]piperidirM-yl]-l/f-indol,
6-Fluor-3-[l-[4-(indan-l-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6Fluor—3[l[4—(indan—1—yl)butan—1 —yl]piperidin4yl]—1 //-indol,
6-Chlor-3-[l-[4-(indan-l-yl)butan-l-yl]piperidin^4-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[ 1 -[3-(indan-l -yl)propan-1 -yl]-1,2,3,6-tetrahydropyrid i n-4-y I]-1 //-indol, 6-Chlor-3-[l-[4-(indane-l-yl)biitan-l-yl]-],2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/7-indol,
6- Chlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-l//-indol,
3-[l-(Indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
7- Chlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-l//-indol, 6,7-Dichlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l//-indol,
3-[l-(Indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl]-5,6-methylenedioxy-l//-indol,
5- [4-(Indan-2-yl)methylpiperazin-l -yl]-l //-indole,
6— Chlor—3—[ l[2indan-2yl)ethy 1]—1,2,3,6—tetrahydropyridin—4—yl]—1 //—indol, 6-Chlor-3-[l-[2-indan-2-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-Chlor-3-[l-[2-indan-2-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3- [l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
4- [4-(6-Chlor-lH-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylmethyl]-l,4,5,6-tetrahydrocy klopen t je] indol,
6-Chlor-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-Chlor-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-l//-indol, 6-Chlor-3-[l-[2-(6-acetylaminoindan-l-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol, 6-Chlor-3-[l-[3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1//-indol,
6-Chlor-3-[ 1 -[4-(6-acetylaminoindan-l-yl)butan-l —yl]—1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l Hindol,
3-[l-(5-AcetyIaminoindan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//-indol, 3-[l-(5-Acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl]-6chlor-1//-indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol, 6-Chlor-3-[l-[2-(l-formyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin^4yl]—1 //-indol,
6-Chlor-3-[ 1—[2—(1 -formy 1-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)ethyl]piperidin—4-yl]-l //-indol,
3-[ 1 —[2—(1 -Acetyl-5-brom-2,3-dihydro-l //-indol-3-yl)ethyl]-1,3,4,6-tetrahydropyridin-4y 1]—6—ch lor— 1 //-indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,3,4,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7chlor-1//-indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,3,4,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6,7dichlor-1//-indol,
-8CZ 297416 B6
3-[ 1 —[2—(1 -Acetyl-5-brom-2,3-dihydro-l H- i ndo 1- 3-y 1 )ethy 1 ]-l ,3,4,6-tetrahydropyridin-4yl]-5,6-methylenedioxy-l//-indol,
3-[l-[2-(l-rerc-Butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,3,4,6-tetrahydropyridin—4—yl]6—chlorl //-indol,
5-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
5- [4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)prop-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-
6- ch lor-1//-indol,
5- [4-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]—6—chlor—1 //-indol,
3-[ 1 -[2-( 1 -Acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-6-chlor-l//-indol,
6- Chlor-3-[l-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-l //-indol, 3-[l-(Indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,
7- Chlor-3-[ 1 -(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-l //-indol,
6,7-Dichlor-3-[l-(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-l//-indol,
3- [l-(lndan-2-ylmethyl)piperidin^-yl]-5,6-methylenedioxy-l //-indol, 6-Chlor-3-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-l//-indol,
6—Chlor—3—[ 1| 3—(indan2—yl)prop^3—yl]piperidin—4yd]l //-indol,
6-Chlor-3-[l-[4-(indan-2-yl)but-4-yl]piperidin^4-yl]-l//-indol,
4- [4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
5- [4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
5- Chlor-l-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^-yl]-l//-indol,
1— [ 1 -[2-(Indan-2-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin—4—y 1]—1 //-indol,
2— [l-[2-(Indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l//-indol,
5Chlorl[ 1 —[2—(indan2—yl)ethyl]piperidin—4yl]—1 //-indol,
-[ 1 -[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-l//-indol,
6- Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//~ indol,
6-Chlor-3-[l-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)butyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l//indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-methylaminokarbonyl-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4yl]—1 //-indol, (+)-3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6chlor-1//-indol, (-)-3-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl]—6— chlor-1//-indol,
3— [ 1—[2—(1 -Acetyl-2,3-dihydro-l //-indol-3-yl)butyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6chlor-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-[6-chlor-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-[6-nitro-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl]-l //-indol,
6-Chlor-3-[ 1 -[6-fluor-l -indanylmethyl]-! ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
-9CZ 297416 B6
6-Chlor-3-[l-[5-chlor-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-17/-indol,
6-Chlor-3-[l-[6-methyl-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydiOpyridirM-yl]-l //-indol,
6-Chlor-3-[l-(l-indanylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l-methyl-1 //-indol,
6-Chlor-3-[l-(l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l-(2-propyl-l//-indol,
5-Fluor-3-[l-[6-(trifluormethyl)-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl]—1ZZ—indol,
5- Fluor-3-[l-[5-(trifluormethylsulfonyloxy)-l-indanylmethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^yl]-l//-indol,
6- Chlor-3-[ 1 -[ 1 -indanylmethy loxyethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l //-indol,
5Fiuor—3[I—[6—(indan—lyl)hexanlyl]—1,2,3,6—tetrahydropyridin4—yljl /7—indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-177-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(l-formyl-5-fluor-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1 //-indol,
6-Chlor-3-[ 1 -[2-(5-fluor-2,3-dihydro-l 7/-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1//-indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-l-methylaminokarbonyl-l//-indol-3-yl)ethyl]l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l-mesylaminokarbonyl-17/-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-1//-indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-l-mesylaminokarbonyl-l//-indol-3-yl)ethyl]-l, 2,3,6— tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
3-[l-[(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-2-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6chlor-1//-indol,
3-[l-[(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-l/f-indol-2-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-6-chlor-l //-indol,
3-[ 1 -[(1 -Acetyl-2,3-dihydro-l //-indol-2-y l)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-1 //-indol,
3—[ 1—12—(1—Acetyl2,3—dihydro—1/7—indo!2—yl)ethylj—1,2,3,6—tetrahydropyridin—4—yl]6— chlor-l//-indol,
3-[l-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-l//-indol-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[ 1 -[2-( 1 -Acety 1-2,3-dihydro-1 //-indol-2-y I )ethy l]piperidin-4-yl]-6-chlor-1 //-indol, 6-Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(5-fluor-2,3-dihydro-l/7-indol-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1//-indol,
6-Chlor-2-[4-[(indan-2-yl)methyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
6-Chlor-2-[4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol, 2-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chlor-17/-indol, 2-[4-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chlor-l//indol,
6-Chlor-3-[4-[(indan-2-yl)methyl]piperazin-l-yl]-lH-indol,
6-Chlor-3-[4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-lH-indol,
-10CZ 297416 B6
3-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chlor-l//-indol,
3- [4-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-6-chIor-l/7indol,
4- [4-[(Indan-2-yl)methyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
4-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
4- [4-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lZ/-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
7-[4-[(Indan-2-yl)methyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
7-[4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
7-[4-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l //-indol, 7-[4-[2-(l-Acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l//-indol,
2-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l/ř-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l/7indol,
2-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l/7-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5chlor-1//-indol,
2-[ 1 -[2-( 1 -Acety 1-2,3-d ihydro-1 //-indol-3-y l)ethy IJpiperidinM-y I]-1 //-indol,
2-[l-[2-(l-Acetyl-2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-5-chlor-l//-indol, 2-[l-(lndan-2-yl)methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l //-indol,
5- Chlor-2-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
5-Chlor-2-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//-indol,
2-[ 1 -(Indan-2-y l)methy IpiperidinM-y IJ-1 /7-indol,
5-Chlor-2-[ 1 -(indan-2-y l)methylpiperidin-4-yl]-1 //-indol,
2-[l-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperidinM-yl]-l //-indol,
5- Chlor-2-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidinM-yl]-l //-indol, 7-[4-[(6-Chlor-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]methyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopentfe] indol,
7-[4-[(6-Chlor-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]methyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[/] indol,
7-[4-[(6-Chlor-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]methyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g] indol,
7-[4-[(6-Chlor-l//-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl]methyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[g] indol, (+)6-Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//indol,
6- Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l//indol,
6-Chlor-3-[l-[2-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)ethyl]piperidinM-yl]-l //-indol,
6-Chlor-3-[l-[3-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)propan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-
1//-indol,
6-Chlor-3-[l-[4-(2,3-dihydro-l//-indol-l-yl)butan-l-yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1//-indol,
-11 CZ 297416 B6
6-Chlor-3-[ 1 -[3-(2,3-dihydro-l //-indol-1 -yl)-3-oxopropan-l -yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin4-yl]-l//-indol,
3-[l-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[l-[(5,5-Dimethoxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chíor-l/f-indol,
3-[l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[l-[(5-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[l-[(7-Methoxyindan-l-yl)methyl]piperidin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[ l-[(5,6-Dimethoxyindan-l-yl)methyl]piperÍdin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[l-[(4-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//indol,
3-[l-[(5-(2-Propyl)oxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//indol,
3-[l-[(5,6-Dimethoxyindan-2-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//-indol,
3-[ 1 -[(4-(2-Propyl)oxyindan-l -yl)methyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y l]-6-chlor-1Hindol,
3-[l-[(5-(2-Propyl)oxyindan-l-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//-indol
3-[l-[(7-Methoxyindan-l-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//-indol, 3-[l-[(5,6-Dimethoxyindan-l-yl)methyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l//-indol, nebo
3-[4-[(5,6-Dimethoxyindan-l-yl)methyl]piperazin-l-yl]-6-chlor-l//-indol,
Adiční soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou farmaceuticky přijatelné soli s netoxickými kyselinami. Jako příklady vhodných organických kyselin je možno uvést kyselinu maleinovou, fumarovou, benzoovou, askorbovou, jantarovou, šťavelovou, bismethylensalicylovou, methansulfonovou, ethandisulfonovou, octovou, propionovou, vinnou, salicylovou, citrónovou, glukonovou, mléčnou, jablečnou, mandlovou, skořicovou, citrakonovou, asparagovou, stearovou, palmitovou, itakonovou, glykolovou, p-aminobenzovou, glutamovou, benzensulfonovou a theofyllinoctovou a také 8-halogentheofylliny, například 8-bromtheofyllin. Z anorganických kyselin lze uvést kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, sulfamovou, fosforečnou a dusičnou.
Farmaceutické prostředky, obsahující účinné látky podle vynálezu mohou být aplikovány jakýmkoliv vhodným způsobem, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků, sirupů s podobně nebo parenterálně ve formě injekčních roztoků. Uvedené prostředky je možno připravit běžnými postupy při použití obvyklých farmaceutických nosičů, ředidel, pomocných látek a dalších běžných přísad.
Sloučeniny podle vynálezu se s výhodou podávají v lékové formě, obsahující jednotlivou dávku, která je obvykle v rozmezí 0,01 až 100 mg.
Celková denní dávka je obvykle v rozmezí 0,05 až 500 mg, s výhodou 0,1 až 50 mg účinné látky podle vynálezu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno připravit následujícími postupy:
1) alkylací piperazinu, piperidinu nebo tetrahydropyridinu obecného vzorce II s alkylačním derivátem obecného vzorce III podle schématu
- 12CZ 297416 B6
lni) z kde R2 až R5, X, Y, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a
L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesylát nebo tosylát,
2) redukcí amidkarbonylové skupiny ve sloučenině obecného vzorce IV
svrchu uvedený význam,
3) zavedením substituentu R2, R3, R4 nebo R5 reakcí sloučeniny obecného vzorce V
kde jeden ze symbolů R2 až R5 znamená atom vodíku a ostatní symboly mají význam, uvedený svrchu pro R2 až R5 a X, Y, A, m, n, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s reaktivním činidlem, například halogenem, halogenačním činidlem, sulfonačním činidlem, nitračním činidlem nebo činidlem, tvořícím karboniové ionty (RCO+, R+), kde R znamená alkyl, alkynyl, aryl, cykloalkyl, cykloalkenyl nebo cykloalkinyl,
4) redukcí dvojné vazby v indolovém derivátu obecného vzorce VI
- 13 CZ 297416 B6 kde R2 až R5, R1, X, n, m, W a A mají svrchu uvedený význam,
5) redukcí tetrahydropyridinylové dvojné vazby ve sloučenině obecného vzorce VII
kde R2 až R5 Y, n, m, W a A mají svrchu uvedený význam,
6) reakcí dihydroindolového derivátu obecného vzorce VIII
kdeR2 až R5, X, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam, s reakčním činidlem obecného vzorce RÝ, kde L znamená odštěpitelnou skupinu, jako atom halogenu, mesylát nebo tosylát a R1 má svrchu uvedený význam, nebo s reakčním činidlem vzorce R1 -hal nebo R1 -OCOR, kde hyl znamená atom halogenu, R1 znamená acyl, thioacyl, skupinu R15VCO-, -R16RI7NCO- nebo R,6R17NCS-, kde R15, V, R16 a R17 mají svrchu uvedený význam stím rozdílem, že R16 i R17 mají význam, odlišný od atomu vodíku, nebo s nižším alkylsulfonylhalogenidem, trifluormethylsulfonylhalogenidem, izokyanátem nebo thioizokyanátem vzorce R16-N=C=O nebo R16-N=C=S, kde R16 má svrchu uvedený význam,
7) reakcí anilinového derivátu obecného vzorce IX
kde jeden ze symbolů R2 až R5 znamená NHR14, kde R14 má svrchu uvedený význam a ostatní symboly R2 až R5, X, Y, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam,
- 14CZ 297416 B6 s reakčním činidlem vzorce R13L, kde L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát a R13 má svrchu uvedený význam, nebo s reakčním činidlem vzorce R13 hal nebo R13' OCOR, kde hal znamená atom halogenu, R13 znamená acyl, thioacyl, skupinu R15VCO-, RI6R17NCOnebo RI6R17NCS-, kde R15, V, R16 a R17 mají svrchu uvedený význam s tím rozdílem, že R16 a R17 mají význam, odlišný od atomu vodíku, nebo s nižším alkylsulfonylhalogenidem, trifluormethylsulfonylhalogenidem nebo izokyanátem nebo izothiokyanátem vzorce R16-N=C=O nebo R16-N=C=S, kde R16 má svrchu uvedený význam,
8) alkylací dihydroindolového derivátu obecného vzorce X alkylačním derivátem obecného vzorce XI
R5
\ \ X--(CH2)n—W-(CH2)ra—L
R3 H
(XI) R2 (X),
kde R2 až R5, X, A, n, m, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a L znamená odštěpitelnou skupinu, například atom halogenu, mesylát nebo tosylát, nebo
9) redukcí karbonylamidových sloučenin obecného vzorce XII
kde R2 až R5, X, A, n, W a přerušovaná čára mají svrchu uvedený význam a s = m-1, kde m má svrchu uvedený význam, načež se sloučenina obecného vzorce I izoluje ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou.
Postupy 6) a 7) je možno snadno uskutečnit při nižších teplotách, například pod teplotou místnosti v inertním rozpouštědle, jako acetonu, dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo dimethoxyethanu při použití reaktivních chloridů karboxylových kyselin, izokyanátů nebo thioizokyanátů. Formylované aminy je možno zodpovídajících aminů reakcí s kyselinou mravenčí, estery
- 15 CZ 297416 B6 kyseliny mravenčí nebo se směsným anhydridem kyseliny mravenčí, připraveným in šitu.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí 0 °C až teplota varu formylového prekursoru.
Alkylace způsoby 1) a 8) se obecně provádí tak, že se složky zahřívají na teplotu varu pod zpětným chladičem ve vhodném rozpouštědle, například acetonu, methyl(izobutyl)ketonu, tetrahydrofuranu, dioxanu, ethanolu nebo 2-propanolu v přítomnosti báze, například triethylaminu nebo uhličitanu draselného.
Redukce dvojných vazeb způsoby 4) a 5) se obvykle provádí katalytickou hydrogenací při tlaku nižším než 0,3 MPa v Parrově přístroji nebo působením redukčních činidel, jako diboranu nebo hydroborátů, získaných in šitu z NaBH4 a kyseliny trifluoroctové v inertním rozpouštědle, například tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru.
Redukce postupy 2) a 9) se obvykle provádí při použití LÍAIH4, A1H3 nebo diboranu v inertním rozpouštědle, jako tetrahydrofuranu, dioxanu nebo diethyletheru při teplotě místnosti nebo při mírně zvýšené teplotě.
Halogenace postupem 3) se provádí při použití chloru, bromu, nebo N-chlorsukcinimidu, N-bromsukcinimidu nebo jiného prekursoru halogenu, obvykle v přítomnosti katalyzátoru, jako iontů železa nebo anorganické kyseliny.
Indolové deriváty, 7-chlor-lH-indol a 6,7-dichlor-lH-indol se připravují podle G. Bartoli a další, Tetrahedron Lett., 1989, 30, 2129 až 2132. Dva piperazinindolové deriváty, 4-(piperazin1—yl)—l H—indol a 5-(piperazin-l-yl)-lH-indol jsou popsány například ve WO 95/33743 a US 5 576 319.
Syntéza 3-(piperidin-4-yl)-IH-indolů a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl)-IH-indolů byla popsána v EP-A 1^465 398.
Kyselina 1-indankarboxylová se získá podle V. Asham a další, J. Chem. Soc. 1954, 4691-4693 a Hansen a další, Helv. Chim. Act 1982, 33, 325-345 a kyselina 6-nitro-l-indankarboxylová podle G. Kirsch a další, Just. Lieb. Ann. Chem. 1976, 10, 1914. Kyselina (indan-2-yl)octová, 3-(indan-2-yl)propionová, 4-(indan-2-yl)máselná a 2-(indan-2-yl)ethanol se získá podle Y. Tanaka a další, J. Med. Chem. 1994, 37, 2071-2078.
Vynález bude osvětlen příklady, v nichž teploty tání, stanovené na přístroji Bůchi SMP-20 jsou bez opravy. Hmotové spektrum bylo zaznamenáno na Quattro MS-MS (VG Biotech, Fisons). Systém byl napojen na HPLC systém HP 1050. Do zařízení byl vstříknut vzorek 20 až 50 μΐ (10 μg/ml) v 1% kyselině octové ve směsi acetonitrilu a vody 1:1, průtok 30 μΙ/min. Spektra byla získána dvojím standardním způsobem. Jedním k záznamu molekulové hmotnosti (MH+) (21 eV) a druhým k vyvolání fragmentace (70 eV). Pozadí bylo odečteno. Nezaznamená-li se při fragmentaci intenzita, je přítomen pouze molekulární ion (MH+). 'H NMR bylo zaznamenáno při 250 MHz na Bruker AC 250 nebo při 500 MHz na Bruker Avance DRX 500. Rozpouštědlem byl deuterovaný chloroform nebo dimethylsulfoxid a vnitřním standardem TMS, posuny jsou uvedeny v ppm. Zkratky: s=singlet, d=dublet, t=triplet, q=kvartet, qui=kvintet, h=heptet, dd=dublet dubletů, dt=dublet tripletů, dq=dublet kvartetů, tt=triplet tripletů, m=multiplet. Obsah vody byl stanoven Karl Fischerovou titrací. Standardní zpracování: extrakce organickým rozpouštědlem, vysušení (MgSO4, nebo Na2SO4), filtrace a odpaření ve vakuu. Při chromatografii byl užit silikagel typu Kieselgel 60, 230—400 mesh, ASTM.
- 16CZ 297416 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
1-lndanylmethanol (meziprodukt la)
Do suspenze 4,7 g lithiumaluminiumhydridu (L1AIH4) ve 200 ml diethyletheru se po kapkách přidá roztok chloridu hlinitého ve 200 ml v diethyletheru. Po kapkách se při teplotě 10 až 15 °C přidá roztok 10 g 1-indankarboxylové kyseliny (připravené podle postupu Hansena a spol. Helv. Chim. Acta 1982, 33, 325-343) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se nakonec 1,5 hodiny míchá při teplotě místnosti. Přebytek hydridu hlinitého se odstraní při teplotě 0 °C přidáním 25 ml koncentrovaného vodného roztoku hydroxidu sodného. Anorganická sůl jako sraženina se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 6,8 g výsledné sloučeniny la jako viskózního oleje, kteiý se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.
Obdobným způsobem se připraví následující indolmethanol:
6-Brom-l -indanylmethanol
Výsledný produkt se připraví za použití odpovídajícího esteru methyl-6-brom-l-indankarboxylové kyseliny. Vznikne viskózní olej meziproduktu lb.
Příklad 2
6-K.yano-l-indanylmethanol (meziprodukt 2a)
Do roztoku 20 g 6-brom-l-indanylmethanolu v 380 ml N-methyl-2-pyrrolidonu (NMP) se přidá 79 g kyanidu měďného. Reakční směs se 6 hodin zahřívá k teplotě 160 °C, a po zchlazení na teplotu 80 až 90 °C se reakční směs vlije do 500 ml vodného roztoku kyanidu sodného. Po 20 minutách míchání se přebytek kyanidu měďného odstraní filtrací. Přidá se 300 ml ethylacetátu a oddělený organický podíl se zpracuje. Vytvořený olej se rozpustí ve 300 ml diethyletheru a dvakrát se promyje 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Organický podíl se oddělí a zpracuje se standardním způsobem za vzniku 14,6 g surového meziproduktu 2a jako viskózního oleje. Tento produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsi ethylacetátu a heptanu v poměru 6:4 za vzniku 8,7 g čistého meziproduktu 2a, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.
Příklad 3
6-K.yano-l-indanyImethanol-methansulfonát (meziprodukt 3a)
Do roztoku 3 g 6-kyano-l-indanylmethanolu (meziprodukt 2a) a 2,8 ml triethylaminu v 50 ml dichlormethanu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá 1,5 ml methansulfonylchloridu v 25 ml dichlormethanu. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Po přidání 200 ml vody se organický podíl oddělí a zpracuje se standardními způsoby. Vytvoří se krystalický produkt, který se míchá s diethyletherem a odstraní se filtrací. Vytvoří se 2,7 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 62 až 63 °C.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující methansulfonáty:
1-indanylmethanol-methansulfonát (meziprodukt 3b) - vznikne viskózní olej.
6-brom-l-indanylmethanol-methansulfonát (meziprodukt 3c),
6-nitro-l-indanylmethanol-methansulfonát (meziprodukt 3d),
6-chlor-l-indanylmethanol-methansulfonát (meziprodukt 3e).
- 17CZ 297416 B6
Příklad 4
3-[l-(l-Indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 4a)
Do směsi 5 g 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yI)-lH-indolu (podle postupu přípravy Guillaume a spol., Eur. J. Med. Chem. 1987, 22, 33-43) a 3,8 ml triethylaminu v 50 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 0 až 5 °C po kapkách přidá 4,5 g chloridu 1-indankarboxylové kyseliny (připravené podle postupu WO 95/33721—Al) ve 25 ml dichlormethanu. Vytvořená směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Reakční směs se vlije do 500 ml zředěného vodného roztoku hydroxidu amonného a čtyřikrát se extrahuje 100 ml dichlormethanem. Oddělený organický podíl se zpracuje podle shora uvedeného postupu. Produkt se čistí chromatografií na koloně při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 70:30 za vzniku 4,7 g viskózního oleje, který se bez dalšího čištění použije v následující syntéze.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující amidy:
3-[l-(l-indanylkarbonyl)piperidinM-yl]-l H-indol (meziprodukt 4b) - viskózní jako olej.
6-chlor-3-[l-(7-methoxy-l-indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-ylJ-l H-indol (meziprodukt 4c) - vytvořený za použití sloučeniny 23a a
6-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl)-l H-indolu.
3-[l-(6-methoxy-l-indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 4d) - vytvořený za použití sloučeniny 23b a 3—(1,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl)-l H-indolu.
Příklad 5
3-[l-(l-Indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 5a)
Do roztoku 1,6 g lithiumaluminiumhydridu (LiAlH4) ve 100 ml bezvodého tetrahydrofuranu se při teplotě 0 °C po kapkách přidá roztok 4,7 g 3-[l-(l-indanylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4—ylj l H-indolu (meziproduktu 4a) ve 200 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Reakční směs se přes noc míchá při teplotě místnosti. Přebytek lithiumaluminiumhydridu (Li A1H4) se odstraní opatrným přidáním 10% roztoku vody v tetrahydrofuranu. Anorganická sůl jako sraženina se odstraní filtrací. Rozpouštědlo se odpaří za vzniku 5,2 g výsledné sloučeniny, která se nechá krystalizovat z 2-propanolu za vzniku 2,8 g čistého meziproduktu 5a o teplotě tání 168 až 170 °C.
'H NMR (CDC13) δ 1,85-2,00 (m, 1H); 2,30-2,45 (m, 1H); 2,60 (dd, 1H); 2,60-2,70 (m, 2H); 2,70- 3,00 (m, 5H); 3,30 (široké t, 2H); 3,45 (kvin., 1H); 6,25 (široké t, 1H); 7,10- 7,25 (m, 6H); 7,30 - 7,40 (m, 2H); 7,90 (d, 1H); 8,10 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 329 (MH+, 2 %), 160 (10 %), 131 (100 %), 91 (19 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující indanmethylaminy:
3-[l-(l-indanylmethyl)piperidin-4-yl)-l H-indolfumarát (meziprodukt 5b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 4b. Teplota tání 216 až 218 °C.
’H NMR (DMSO-ds): δ 1,70- 2,00 (m, 5H); 2,20 - 2,35 (m, 1H); 2,40 - 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,80- 3,00 (m, 4H); 3,20 (široké t, 2H); 3,45 (kvin., 1H); 6,60 (s, 2H); 6,95 (t, 1H); 7,05 (t, 1H); 7,15 - 7,30 (m, 4H); 7,30-7,40 (m, 2H); 7,60 (d, 1H); 10,80 (s, 1H). Hmotové spektrum m/z (%): 331 (MH+, 15 %), 214 (18 %), 131 (100 %).
-18CZ 297416 B6
6-Chlor-3-[l-(7-methoxyindan-l-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 5 c)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 4c. Teplota tání 177 až 178 °C.
’H NMR (CDC13): δ 2,15 - 2,30 (m, 2H); 2,45 (t, 1H); 2,55 (široké s, 2H); 2,65 - 2,70 (m, 1H); 2,75- 2,90 (m, 2H); 2,90- 3,00 (m, 1H); 3,00- 3,10 (m, 1H); 3,25 (d, 1H); 3,40 (d, 1H); 3,60 - 3,65 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 6,20 (široké s, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,05 - 7,20 (m, 3H); 7,30 (s, 1H); 7,80 (d, 1H); 8,25 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 393 (MH+) 190 (25 %), 161 (100 %).
3-[l-(6-Methoxyindan-l-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 5d). Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 4d.
Teplota tání 118 až 120 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,90- 2,00 (m, 1H); 2,35 - 2,45 (m, 1H); 2,70- 2,95 (m, 4H); 3,15 (t, 1H); 3,45 (široké s, 2H); 3,50- 3,65 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (široké s, 2H); 6,20 (široké s, 1H); 6,75 (d, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,10 (t, 1H); 7,10-7,20 (m, 2H); 7,45 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,35 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 359 (MH+, 6 %) 190 (15 %), 161 (100 %), 147 (74 %).
Příklad 6 6-Chlor-3-[l-(6-kyano-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyriduM-yl]-lH-indol (meziprodukt 6a)
Směs 1,3 g 6-kyano-l-indanylmethanol-methansulfonátu (meziproduktu 3a), 2,5 g 6-chlor-3(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu a 1,9 g karbonátu draselného v 50 ml N-methyl-2pyrrolidonu se 5 hodin zahřívá k teplotě 110 °C. Po zchlazení na teplotu místnosti se reakční směs vlije do 500 ml vody a přidá se 100 ml ethylacetátu. Standardním zpracováním vznikne
4,7 g surového produktu, který se čistí chromatografií na koloně při elucí směsí ethylacetátu, heptanu, ethanolu a triethylaminu v poměru 30:60:10:4 za vzniku 1,5 g čistého produktu. Krystalický produkt se míchá s diethyletherem, a následně se filtruje. Vznikne výsledná sloučenina s teplotou tání 175 až 177 °C.
!HNMR (CDCh): δ 1,85 - 2,00 (m, 1H); 2,35 - 2,45 (m, 1H); 2,50- 3,00 (m, 8H); 3,30 (široké t, 2H); 3,45 (kvin., 1H); 6,15 (široké t, 1H); 7,05 (dd, 1H); 7,20 - 7,50 (m, 4H); 7,70 - 7,85 (m, 2H); 10,60 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 388 (MH+, 4 %), 185 (40 %), 156 (100 %), 120 (53 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující indan-methylaminy:
6-chlor-3-[ l-(6-kyano-l-indanylmethyl)piperidin^l-yl]-l H-indol-hemifumarát (meziprodukt 6b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3a.
Teplota tání 175 až 177 °C.
- 19CZ 297416 B6 'H NMR (DMSO-dé): δ 1,65 - 2,00 (m, 5H); 2,20 - 2,30 (m, 3H); 2,40 - 2,50 (m, 2H); 2,65 (dd, 1H); 2,70-3,15 (m, 4H); 3,45 (kvin., 1H); 6,60 (s, 1H); 6,95 (dd, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,35 (d, 1H); 7,45 (d, 1H); 7,55 - 7,65 (m, 2H); 7,80 (s, 1H); 10,95 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 392 (17 %), 390 (MH+, 47 %), 239 (100 %), 156 (69 %).
6-Chlor-3-[l-(4-acetylamino-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 6c).
Teplota tání 189 až 190 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65- 1,90 (m, 1H); 2,05 (s, 3H); 2,10-2,30 (m, 1H); 2,40-2,95 (m, 8H); 3,20 (široké s, 2H); 3,45 (kvin., 1H); 6,15 (široké t, 1H); 7,00- 7,15 (m, 3H); 7,40 - 7,50 (m, 3H); 7,85 (d, 1H); 9,25 (s, 1H); 11,25 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 420 (MH+, 16 %), 217 (65 %), 188 (100 %), 146 (57 %).
Meziprodukt 6c se připraví za použití 4-acetylamino-l-indanmethanol-methansulfonátu, který se získá z
4-amino-l-indanmethanolu:
4-Amino-1 -indanmethanol
Směs 4-nitro-1-indankarboxylové kyseliny a 6-nitro-l-indankarboxylové kyseliny se získá podle postupu nitrace 1-indankarboxylové kyseliny podle G. Kirsch a spol. Just. Lieb. Ann. Chem. 1976, 10, 1914. Tato směs se redukuje alanem podle postupu uvedeného v příkladě 1. V 600 ml ledové kyseliny octové se rozpustí směs 21,9 g 4-nitro- a 6-nitro-indan-l-methanolu a přidá se 11 g 5% roztoku palladia na aktivním uhlí. Reakční směs se 2,5 hodiny hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku 0,2 MPa. Katalyzátor se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Při teplotě 0 °C se přidá 500 ml vody a 200 ml ethylacetátu. Přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného se pH upraví na hodnotu vyšší než 10. Organický podíl se oddělí a zpracuje shora uvedeným standardním postupem. Chromatografíí na koloně silikagelu se oddělí 4- a 6anilinizomery při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 60:40. Vznikne 3,6 g viskózního oleje 4-amino-l-indanmethanolu.
4-Acetylamino-1 -indanmethanol-methansulfonát
Do směsi 3,4 g 4-amino-l-indanmethanolu a 8,1 ml triethylaminu ve 150 ml dichlormethanu se při teplotě -30 °C po kapkách přidává roztok 1,4 mi acetylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se další hodinu míchá, zatímco se teplota nechá zvýšit na teplotu 0 °C. Při teplotě nižší než 0 °C se pomalu přidává roztok 1,7 ml methansulfonylchloridu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se následně nechá ohřát na teplotu místnosti a přidá se 200 ml vody a 50 ml dichlormethanu. Organický podíl se oddělí a zpracuje se podle standardního postupu. Vznikne
6,7 g surového methansulfonátu jako oleje.
6-Chlor-3-[l-(5-acetylamino-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indolhemifumarát (meziprodukt 6d).
Meziprodukt 6d se připraví shora uvedeným postupem pro přípravu 4-acetylamino-l-indanmethanol-methansulfonátu za použití 5-acetylamino-l-indanmethanol-methansulfonátu, který se získá z 6-chlor-5-nitro-1-indankarboxylové kyseliny postupem podle G. Kirch a spol., Lieb. Ann. Chem., 1976, 10, 1914.
Teplota tání 241 až 242 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,70- 1,90 (1H, m), 2,00 (3H, s), 2,11 - 2,30 (1H, m), 2,40-2,60 (2H, m), 2,60 - 2,95 (5H, m), 3,20 (2H, bs), 3,25 - 3,40 (2H, m), 6,10 (1H, s), 7,05 (1H, d), 7,25 (2H, s), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, d), 7,55 (1H, s), 7,85 (2, d), 9,80 (1H, bs), 11,25 (1H, bs).
-20CZ 297416 B6
Hmotové spektrum m/z (%): 420 (MH+, 5 %), 188 (100 %), 146 (100 %), 217 (31 %), 147 (27 %).
6-Chlor-3-[l-(6-brom-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 6e)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3c. Teplota tání 153 až 155 °C.
'H NMR (CDC13): δ 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,50 - 2,65 (m, 3H), 2,65 - 2,90 (m, 5H), 3,25 (široké s, 2H), 3,45 (ρ, 1H), 6,20 (široké s, 1H), 7,00 - 7,20 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,15 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 443 (MH+, 7 %), 441 (MH+, 7 %), 240 (50 %), 238 (49 %), 211 (59 %), 209 (62 %), 130 (100 %).
5-Fluor-3-[l-(6-nitro-l-indanylmethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol-hemifumarát (meziprodukt 6f)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3d. Teplota tání > 300 °C.
'H NMR (DMSO-d6): 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,30-2,40 (m, 1H), 2,50-2,60 (m, 3H), 2,70 - 3,05 (m, 5H), 3,25 (široké dd, 2H), 3,50 (ρ, 1H), 6,10 (široké s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 - 7,50 (m, 2H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 11,25 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 392 (MH+, 5 %), 205 (29 %), 176 (46 %), 130 (100 %).
5-Fluor-3-[l-(6-nitro-l-indanylmethyl)-piperidin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 6g).
Teplota tání > 300 °C.
’H NMR (CDCfi): δ 1,75 - 1,95 (m, 3H), 2,00 - 2,10 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,45 - 2,65 (m, 2H), 2,75 (tt, 1H), 2,85 - 3,15 (m, 4H), 3,45 (ρ, 1H), 6,95 (dt, 1H), 7,15 (d, 1H),
7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,95 (široké s, 1H), 8,05 (dd, 1H), 8,30 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 394 (MH+, 58 %), 259 (95 %), 176 (58 %), 130 (57 %), 98 (51 %), 84(100%).
3-[ 1 -(6-Chlor-l-indanylmethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-fluor-l H-indol-hemifumarát (meziprodukt 6h)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 3e.
Teplota tání 211 až 213 °C.
‘H NMR (DMSO-dé): δ 1,75 - 1,85 (m, 1H), 2,20 -2,30 (m, 1H), 2,55 - 2,65 (m, 3H), 2,75- 2,90 (m, 5H), 3,25 (široké s, 2H), 3,45 (ρ, 1H), 6,10 (široké s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 11,25 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 381 (MH+, 5 %), 167 (32 %), 165 (100 %), 130 (53 %).
3-[ 1 -(6-Chlor-l -indanylmethyl)piperidin-4-yl]-5-fluor-l H-indol-fumarát (meziprodukt 6i)
Teplota tání 214 až 216 °C.
-21 CZ 297416 B6 *H NMR (DMSO-d6): 5 1,75 - 1,85 (m, 3H), 2,00 (d, 2H), 2,25 - 2,30 (m, 1H), 2,40 (t, 2H), 2,60 (t, 1H), 2,75- 2,90 (m, 4H), 3,20 (široké t, 2H), 3,45 (p, 1H), 6,60 (s, 2H), 6,90 (t, 1H),
7,15-7,25 (m,3H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 10,90 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 383 (MH+, 16 %), 248 (19 %), 167 (31 %), 165 (100 %).
Příklad 7
6-Chlor-3-[l-[2-(indan-l-yl)methylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 7a)
Pod refluxem se 4 hodiny zahřívá roztok 7,0 g (39,7 mmol) indan-1-octové kyseliny (A. G. Andersona a spol.; J. Org. Chem., 1989, 38(8), 1439-1444), 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu a 17,5 g (147 mmol) thionylchloridu (SOC12) ve 250 ml methylenchloridu. Reakční směs se odpařuje, a následně se znovu odpařuje z toluenu za vzniku odpovídajícího kyselého chloridu. Do roztoku 9,2 g (39,7 mmol) 6-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu (EP 465 398— Al) a 10 ml triethylaminu ve 120 ml tetrahydrofuranu se po kapkách během 20 minut přidává pomalu roztok kyselého chloridu ve 120 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá, a pak se odpařuje. Přidá se 50 ml vody k odparku a reakční směs se dvakrát extrahuje 150 ml methylenchloridu. Po promytí 20 ml vody a 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného se sloučený organický podíl suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se. Produkt se čistí chromatografií na koloně při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1 : 1 za poskytnutí 7,8 g v názvu uvedené sloučeniny 7a s výtěžkem 50 %.
*H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,72 (1H, m), 2,20 - 2,60 (3H, m), 2,69- 2,95 (4H, m), 3,48 - 3,58 (1H, m), 3,61 - 3,81 (2H, m), 4,18 (2H, bs), 6,12 (1H, d), 7,05 (1H, dd), 7,08 - 7,16 (2H, m), 7,17 - 7,31 (2H, m), 7,42 (1H, d), 7,49 (1H, dd), 7,81 (1H, dd), 11,31 (1H, bs).
Příklad 8
6-Chlor-3-[l-[2-(indan-l-yl)ethyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 8a)
Suspenze 2,3 g (60,0 mmol) lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se po kapkách během 20 minut přidá do roztoku 7,8 g (20,0 mmol) 6-chlor-3-[l-[2-(indan-l-yl)methylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indolu (meziproduktu 7a) ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 1,5 hodiny refluxuje, a pak se zchladí na teplotu 10 až 15 °C. Po kapkách se přidají 3 ml vody, 3 ml 15% vodného roztoku hydroxidu sodného a 12 ml vody, roztok se filtruje a odpařuje téměř dosucha. Odparek se rozpustí v methylenchloridu a po sušení nad síranem hořečnatým se roztok odpařuje za poskytnutí 5,7 g v názvu uvedené sloučeniny 8a o teplotě tání 181 až 183 °C s výtěžkem 77 %.
'H NMR (DMSO-dé): δ 1,45 - 1,70 (2H, m), 1,95-2,15 (1H, m), 2,20 - 2,35 (1H, m), 2,45-2,60 (4H, m), 2,60 - 2,95 (4H, m), 3,00 - 3,20 (lH,m), 6,10 - 6,15 (lH,m), 7,00 (1H, dd), 7,10 - 7,25 (4H, m), 7,40 (2H, d), 7,80 (1H, d), 11,25 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 377 (MH+, 38 %), 131 (100 %).
Následující sloučeniny se připraví podle postupů uvedených v příkladech 7 a 8.
5—fluor—3—[ 1 —[2—(indan—1 —yl)ethyl]—1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol (meziprodukt 8b).
Teplota tání 172 až 176 °C.
*H NMR (CDClj): δ 1,70 - 1,80 (m, 2H), 2,15 - 2,25 (m, 1H), 2,30 - 2,40 (m, 1H), 2,60 - 2,70 (m, 4H), 2,75 - 2,85 (m, 2H), 2,85 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,20 - 3,30 (m, 3H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,15 - 7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 8,15 (široké s, 1H).
-22CZ 297416 B6
Hmotové spektrum m/z (%): 361 (MH+, 67 %), 174 (74 %), 131 (100 %).
5-Fluor-3-[l-[2-(indan-l-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 8c)
Produkt se získá hydrogenací meziproduktu 8b v Parrově přístroji při tlaku 0,3 MPa v kyselině octové a za použití oxidu platiěitého jako katalyzátoru.
Teplota tání 107 až 115 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,85 (m, 2H), 1,90 - 2,00 (m, 2H), 2,10 (široké d, 2H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,75 - 2,85 (m, 1H), 2,85 - 2,95 (m, 1H), 3,00 - 3,20 (m, 6H), 3,55 (široké s, 2H), 6,90 (t, 1H), 7,15 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,25 (m, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,30 - 7,40 (m, 1H), 7,35 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Hmotové spektrum m/z (%): 363 (MH+, 9 %), 117 (10 %), 98(100%).
5-Fluor-3-[l-[4-(indan-l-yl)but-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 8d)
Teplota tání 172 až 176 °C.
'H NMR (CDClj): δ 1,40 - 1,70 (m, 6H), 1,85 - 1,95 (m, 1H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,60 (široké s, 2H), 2,70 (t, 2H), 2,80 - 2,90 (m, 1H), 2,90 - 3,00 (m, 1H), 3,05 - 3,15 (m, 1H), 3,25 (široké s, 2H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10- 7,30 (m, 6H), 7,50 (d, 1H), 8,10 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 389 (MH+, 9 %), 202 (100 %), 171 (44 %), 129 (73 %).
5— Fluor—3 [l —[4—(indan l—y 1 )but— 1 —yIJpiperidin—4—yIJ I H-indol (meziprodukt 8e)
Produkt se získá hydrogenací meziproduktu 8b v Parrově přístroji při tlaku 0,3 MPa v kyselině octové a za použití oxidu platiěitého jako katalyzátoru.
Teplota tání 83 až 86 °C.
’H NMR (CDC13): δ 1,25 - 1,90 (m, 9H), 1,95 - 2,10 (m, 4H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,35 - 2,45 (m, 2H), 2,70-2,90 (m, 3H), 3,05-3,15 (m, 3H), 6,90 (t, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 6H), 8,15 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 391 (MH+, 61 %), 256 (78 %), 98 (100 %).
6- Chlor-3-[ 1[4—(indan— 1 —yl)but— 1 —yIJpiperidin—4—y 1]1 H-indol-oxalát (meziprodukt 8f)
Teplota tání 206 až 208 °C.
'H NMR (DMSO-de): δ 1,40 - 1,50 (m, 3H), 1,60 - 1,65 (m, 1H), 1,65- 1,70 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 4H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 1H), 2,95 - 3,10 (m, 6H), 3,55 (široké d, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,65 (d, 1H), 11,10 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 407 (MH+, 69 %), 256 (100 %), 117 (39 %), 98 (51 %).
6-Chlor-3-[l-[3-(indan-l-yl)prop-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 8g)
Teplota tání 198 až 200 °C.
-23 CZ 297416 B6
1H NMR (CHCl3-d6): δ 1,40 - 1,55 (1H, m), 1,60 - 1,80 (3H, m), 1,75 - 1,95 (lH,m),
2.20 - 2,40 (1H, m), 2,45 - 2,60 (4H, m), 2,70 (2H, t), 2,80 - 3,00 (2H, m), 3,10 - 3,15 (1H, m),
3.20 - 3,25 (2H, m), 6,15 (1H, s), 7,05 - 7,30 (6H, m), 7,30 (1H, d), 7,80 (1H, d), 8,25 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 391 (MH+, 5 %), 157 (100 %), 129 (76 %), 188 (56 %).
6-Chlor-3-[l-[4-(indan-l-yl)butan-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 8h)
Teplota tání 191 až 192 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,40- 1,50 (3H, m), 1,60- 1,65 (1H, m), 1,70 - 1,80 (2H, m), 1,80 - 1,90 (1H, m), 2,30 - 2,25 (1H, m), 2,25 - 2,30 (3H, m), 2,30 - 2,90 (1H, m), 3,05 - 3,20 (3H, m), 3,35 (2H, bs), 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,10 (1H, d), 7,10 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, s), 7,80 (1H, d).
Hmotové spektrum m/z (%): 405 (MH+, 6 %), 202 (100 %), 129 (54 %), 171 (36 %).
Syntéza 3-(indan-l-yl)propanové kyseliny a kyseliny 4-(indan-l-yl)butanové je popsána A. Mukhopadhyay a spol. v J. Indián Chem. Soc., 1985, 62(9), 690-2.
Příklad 9
Indan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 9a)
Roztok 17 g indan-2,2-dikarboxylové kyseliny (Bayer a Perkin, Ber. 1884, 17, 122) ve 200 ml N-methyl-2-pyrrolidonu se 1 hodinu zahřívá k teplotě 150 °C. Po zchlazení na teplotu 20 °C se roztok vlije do 300 ml vody a k pH 1 se přidá koncentrovaná chlorovodíková kyselina. Produkt se zpracuje s etherem standardním postupem za vzniku 4,7 g výsledného produktu o teplotě tání 132 až 133 °C (z etheru).
Příklad 10
6- Chlor-3-[ 1 -[(indan-2-yl)karbonyl)-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4—yl]-l H-indol (meziprodukt 10a)
Do roztoku 2,1 g meziproduktu 9a ve 200 ml dichlormethanu se přidá 1,4 ml thionylchloridu a 2 ml dimethylformamidu. Po 2,5 hodinách zahřívání pod refluxem se směs zahustí ve vakuu a rozpustí se v 50 ml dimethylformamidu. Roztok se po kapkách přidá do roztoku 3,0 g 6-chlor-3(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu (EP465 398-A1) ve 200 ml dimethylformamidu a 9 ml triethylaminu chlazeného v lázni ledu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti a vlije se do 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje standardním postupem s ethylacetátem za vzniku 4,7 g výsledného produktu, který je dostatečně čistý pro další použití.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
3-[l-[(indan-2-yl)karbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 10b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití sloučeniny 9a a 3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indolu.
7- chlor-3-[ 1 -[(indan-2-yl)karbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1]-1 H-indol (meziprodukt 10c)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 7-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin—4—yl]—1 H-indolu.
-24CZ 297416 B6
6,7-dichlor-3-[l-[(indan-2-yl)karbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt lOd)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 6,7-dichlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropy r i d i n-4-y 1)-1 H-indolu.
3-[l-[(indan-2-yl)karbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-methylendioxy-lH-indol (meziprodukt lOe)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 5,6-methylendioxy-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu.
5- [4-[(indan-2-yl)karbonyl]piperazin-l-yl)-l H-indol (meziprodukt 1 Of)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 9a a 5-(piperazinyi)-l H-indolu.
6- chlor-3-[l-[2-(indan-2-yl)methylkarbonyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l H-indol (meziprodukt 1 Og)
Výsledná sloučenina se připraví z 2-(indan-2-yl)octové kyseliny a
6-chIor-3-(l,2.3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu.
6-chlor-3-[ 1 -[3-(indan-2-yl)ethylkarbonyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol (meziprodukt lOh) se připraví z kyseliny 3-(indan-2-yl)propionové a
6-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu.
6-chlor-3-[l-[4-(indan-2-yl)propylkarbonyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l H-indol (meziprodukt lOi) se připraví z kyseliny 4-(indan-2-yl)máselné a
6-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyrid in-4-y l)-l H-indolu.
Příklad 11
6-chlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 11 a)
Do chlazené suspenze 0,9 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 °C přidá roztok 3,2 g meziproduktu 10a ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Směs se následně zchladí v ledové lázni a po kapkách se přidá 1,5 ml vody, 1 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 3,5 ml vody. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a zpracuje se podle standardního postupu za vzniku 3,2 g žlutých krystalů, které se znovu nechají krystalizovat z acetonu za vzniku 1,1 g výsledné sloučeniny o teplotě tání 161 až 163 °C. Výsledný oxalát se nechá krystalizovat z acetonu za vzniku 0,45 g produktu o teplotě tání 203 až 205 °C.
*H NMR (DMSO-d6): δ 2,65 - 2,80 (m, 5H), 2,80- 2,95 (m, 1H), 2,95- 3,30 (m, 5H), 3,65 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,10 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,45 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 363 (MH+, 100 %), 245 (17 %), 230 (20 %).
-25CZ 297416 B6
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 1 lb)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 10b.
Teplota tání 156 až 157 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 2,40 (d, 2H), 2,45 - 2,85 (m, 7H), 2,90 - 3,10 (m, 2H), 3,15 (d, 2H), 6,15 (s, 1H), 6,95 - 7,25 (m, 6H), 7,30 - 7,40 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,10 (s, 1H). Hmotové spektrum m/z (%): 329 (MH+, 84 %), 160 (87 %), 131 (100 %).
7-chlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 11 c)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 10c.
Teplota tání 135 až 136 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 2,70 - 3,05 (m, 5H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,30 (d, 2H), 3,40 (t, 2H), 3,90 (s, 2H), 6,20 (s, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 6H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,75 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 365, 363 (MH+, 46 %, 81 %), 160 (100 %), 131 (53 %), 98 (81 %).
6,7-dichlor-3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 1 ld)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOd.
Teplota tání 151 až 152 °C.
’H NMR (CDC13): δ 2,45 - 2,65 (m, 4H), 2,65 - 2,90 (m, 5H), 3,00 - 3,20 (m, 2H), 3,20 - 3,30 (m, 2H), 6,15 (široké s, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 6H), 7,70 (d, 1H), 8,35 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 399, 397 (MH+, 33 %, 53 %), 160 (100 %), 131 (24 %).
3-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6-methylendioxy-lH-indol (meziprodukt Ile)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu lOe.
Teplota tání 192 až 193 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,40 (d, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,80 (m, 5H), 2,95 - 3,05 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 5,95 (s, 2H), 6,00 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,20 (m, 3H), 7,25 (s, 1H), 11,90 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 373 (MH+, 100 %), 160 (100 %), 131 (73 %), 114 (80 %).
5-[4-(indan-2-yl)methylpiperazin-l-yl]-lH-indoldihydrochlorid (meziprodukt 1 lf)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOf.
Teplota tání 263 až 265 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 2,80- 2,90 (m, 2H), 2,90- 3,05 (m, 1H), 3,05 - 3,25 (m, 2H), 3,40 (d,2H), 3,45- 3,95 (m, 8H), 6,45 (s, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 5H), 7,35 - 7,65 (m, 3H), 11,25 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 332 (MH+, 31 %), 159 (100 %), 131 (72 %).
-26CZ 297416 B6
6-chlor-3-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl]-l H-indol (meziprodukt 11 g)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOg.
Teplota tání 217 až 218 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,70 (q, 2H), 2,35 - 2,70 (m, 9H), 2,90 - 3,20 (m, 4H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 - 7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 379, 377 (MH+, 7 %, 16 %), 174 (93 %), 143 (100 %).
6-chlor-3-[l-[3-(indan-2-yl)prop-l-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 1 lh)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOh.
Teplota tání 176 až 177 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,40 - 1,70 (m, 4H), 2,30 - 2,70 (m, 9H), 2,90 - 3,15 (m, 4H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 - 7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 391 (MH+, 6 %), 188 (100 %), 129 (47 %).
6-chlor-3-[l-[4-(indan-2-yl)but-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 11 i)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu lOi.
Teplota tání 211 až 214 °C.
'H NMR (DMSO-dé): δ 1,30 - 1,65 (m, 6H), 2,25 - 2,70 (m, 9H), 2,90 - 3,15 (m, 4H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 - 7,25 (m, 5H), 7,40 (d, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 407, 405 (MH+, 4 %, 10 %), 202 (100 %), 129 (93 %).
Podle postupů příkladů 10 a 11 a za použití sloučeniny 40a jako výchozí sloučeniny se připraví následující sloučeniny:
6-chlor-3-[l-[3-[4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperidin-4-y!]-lH-indol-oxalát (meziprodukt 1 lj)
Teplota tání 119 až 126 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, d), 1,27 (3H, d), 1,95 - 2,2 (4H, m), 2,60 (1H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,91 (1H, kvint.), 3,0 - 3,2 (5H, m), 3,2 - 3,3 (2H, m), 3,5 - 3,7 (2H, m), 4,57 (1H, h), 6,77 (2H, t), 7,0 (1H, dd), 7,09 (1H, t), 7,20 (1H, s), 7,41 (1H, s), 7,66 (1H, d).
Hmotové spektrum m/z (%): 423 (MH+, 59 %), 249 (21 %), 147 (20 %), 98 (100 %).
5-fluor-3-[ 1 -[(4-(2-propyl)oxyindan-2-yl)methyl]piperid-4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 11 k)
Teplota tání 181 až 189 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,26 (3H, d), 1,26 (3H, d), 2,61 (1H, dd), 2,74 (1H, dd), 2,7- 2,8 (2H, m), 2,92 (1H, h), 3,0 - 3,2 (2H, m), 3,15 - 3,3 (2H, m), 3,3 - 3,45 (2H, m), 3,7- 3,9
-27CZ 297416 B6 (2H,m), 4,57 (1H, h), 6,11 (1H, s), 6,76 (1H, d), 6,79 (1H, d), 6,99 (1H, dt), 7,42 (1H, dd),
7,5 - 7,65 (2H, m).
Hmotové spektrum m/z (%): 405 (MH+, 7 %), 231 (4 %), 147 (5 %), 98 (9 %), 44 (100 %).
Podle postupů příkladů 10 a 11 a za použití sloučeniny 40a jako výchozí sloučeniny se připraví následující sloučeniny:
6- chlor-3-[l-[(5,6-dimethoxy-indan-2-yl)methyl]piperidinX-yl]-l H-indol (meziprodukt 111).
Teplota tání 68 až 79 °C.
'H NMR (DMSO-de): δ 1,68 (2H, dq), 1,91 (2H, ddd), 2,06 (2H, dt), 2,31 (2H, d), 2,58 (2H, dd), 2,65 - 2,77 (2H, m), 2,91 (1H, dd), 3,70 (6H, s), 6,80 (2H, s), 6,96 (1H, dd), 7,15 (1H, d), 7,36 (1H, d), 7,54 (1H, d), 10,91 (1H, s).
Hmotové spektrum m/z (%): 425 (MH+, 7 %), 249 (11 %), 191 (16 %), 98 (100 %).
Příklad 12
4-Methyl-l-indanon-3-karboxylová kyselina (meziprodukt 12a)
Do směsi 500 g o-tolualdehydu, 445 g ethyl-kyanacetátu a 500 ml ethanolu se přidá 16 ml piperidinu. Po azeotropické destilaci se přidá 200 ml ethanolu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny pod refluxem. Roztok se zchladí na teplotu 40 °C, během 20 minut se přidá 225 g kyanidu sodného ve 300 ml vody, směs se 1 hodinu míchá, a pak se nechá 16 hodin při teplotě místnosti. Po pomalém přidání 5 1 koncentrované kyseliny chlorovodíkové se voda a ethanol odstraňuje destilací dokud teplota nedosáhne teploty 100 °C. Reakční směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem, a pak se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Po filtraci se krystaly promyjí vodou a rozpustí se ve 3 1 4M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se filtruje a přivede se k pH 1 přidáním koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Krystaly se oddělí filtrací a suší za vzniku 610 g produktu, který se rozpustí ve 2 1 thionylchloridu. Přidá se 10 ml dimethylformamidu a roztok se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 1,2 1 methylenchloridu. Během 1 hodiny se vytvořený roztok přidává při teplotě 0 až 5 °C do zchlazené směsi 600 g chloridu hlinitého ve 4 1 methylenchloridu. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do 5 1 směsi vody a ledu a 500 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Produkt se zpracuje standardním postupem za vzniku 605 g výsledného produktu, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsi methylenchloridu, etheru a kyseliny octové v poměru 50:50:2 za vzniku 236 g výsledného produktu.
Příklad 13
7- Methyl-indan-l-karboxylová kyselina (meziprodukt 13a)
Do roztoku 100 g meziproduktu 12a v trifluoroctové kyselině se přidá 141 g triethylsilanu. Reakční směs se míchá 72 hodin při teplotě místnosti, a pak se odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a extrahuje se ředěným roztokem hydroxidu sodného. Vodný podíl se promyje ethylacetátem a okyselí se koncentrovaným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Standardním zpracováním s ethylacetátem vznikne 80,4 g surového produktu. Čištěním na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu, heptanu a kyseliny octové vznikne 76,6 g výsledné sloučeniny.
Příklad 14
3,6,7,8-Tetrahydrocyklopent[e]indol-8-karboxylová kyselina (meziprodukt 14a)
-28CZ 297416 B6
Za stálého míchání se do směsi 150 ml koncentrované kyseliny dusiěné a 40 ml methylenchloridu během 20 minut při teplotě -50 °C přidá roztok 61,2 g meziproduktu 13a ve 100 ml methylenchloridu. Po 30 minutách míchání při teplotě -52 °C se reakční směs vlije na led a roztok nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje standardním postupem s ethylacetátem za vzniku 58,2 g surového produktu, který se čistí na silikagelu při eluci se směsí heptanu a ethylacetátu v poměru 2:1 za vzniku 45,6 g produktu, který obsahuje 32 % 5-nitrosloučeniny společně s dalšími nitrosloučeninami. Produkt se rozpustí ve 200 ml dimethylformamidu a zahřívá se k teplotě 88 °C. Přidá se 34,5 g tris(dimethylamino)methanu a teplota se zvýší na 123 °C. Reakční směs se 2 hodiny míchá, a pak se zchladí na teplotu 27 °C. Během 8 minut se přidá roztok 19 g semikarbazid-hydrochloridu ve 200 ml vody. Reakční směs se 70 minut míchá při teplotě místnosti. Přidá se 500 ml ethanolu a po částech se při teplotě 50 °C přidává 30 g práškového železa a 120 ml kyseliny octové. Po 45 minutách zahřívání pod refluxem se směs filtruje a ve vakuu zahustí na objem 500 ml. Po přidání vody se reakční směs zpracuje ethylacetátem. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci ethylacetátem za vzniku 5,7 g výsledného produktu o teplotě tání 166 až 167 °C.
Příklad 15
8-[4-(6-Chlor-lH-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylkarbonyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopentfe]indol (meziprodukt 15a)
Při teplotě místnosti se 24 hodin míchá směs 1,4g meziproduktu 14a, 1,6 g 6-chlor-3-(l,2,3,6tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu, 1,9 g dicyklohexylkarbodiimidu a 0,1 g 4-dimethylaminopyridinu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Po filtraci se směs odpařuje ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 3:2 za vzniku l,lg výsledného produktu jako amorfního prášku.
Příklad 16 8-[4-(6-Chlor-lH-indol-3-yl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-ylmethyl]-3,6,7,8-tetrahydrocyklopent[e]indol-oxalát (meziprodukt 16a)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 1,05 g meziproduktu 15a podle postupu příkladu 3. Výtěžek 0,59 g. Teplota tání 155 až 157 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,10 - 2,40 (m, 2H), 2,75 - 2,95 (m, 3H), 2,95 - 3,25 (m, 2H), 3,35 -3,65 (m, 3H), 3,85-4,10 (m, 3H), 6,15 (s, 1H), 6,50 (s, 1H), 6,95 (d, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,15 (s, 1H), 11,55 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 402 (MH+, 6 %), 170 (96 %), 156 (100 %).
Příklad 17
Chlorid 4-nitroindan-2-karboxylové kyseliny (meziprodukt 17a)
Krefluxu se 14 hodin zahřívá směs 100 g 3-nitro-o-xylenu, N-bromsukcinimidu a 2g dibenzoylperoxidu. Po filtraci se reakční směs odpařuje ve vakuu za vzniku 202 g oleje, který se čistí na silikagelu při eluci se směsí heptanu a etheru v poměru 10:1 za vzniku sloučeniny bromu, která se rozpustí v 850 ml N-methyl-2-pyrrolidonu. Vytvořený roztok se při teplotě 53 až 60 °C rozpustí ve směsi 38 g diethylmalonátu a 105 ml 30% roztoku methanolátu sodného v methanolu v 1 1 N-methyl-2-pyrrolidonu. Po 30 minutách míchání při teplotě 60 °C se směs zchladí, vlije do studené vody a zpracuje se směsí etheru a ethylacetátu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí toluenu a ethylacetátu v poměru 6:1. Ve 250 ml ethanolu a 50 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 25,1 g produktu. Přidá se roztok 27 g hydroxidu draselného ve 150 ml vody a reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se zahustí ve vakuu na objem 100 ml
-29CZ 297416 B6 a filtruje se přes aktivní uhlí. Filtrát se okyselí přidáním koncentrovaného roztoku chlorovodíkové kyseliny a směs se zpracuje směsí etheru a ethylacetátu. Vytvořených 16,46 g zbytku se rozpustí ve 150 ml N-methyl-2-pyrrolidonu a roztok se 10 minut zahřívá při teplotě 145 °C. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a vlije se do nasyceného roztoku chloridu sodného. Produkt se zpracuje se směsí etheru a ethylacetátu za vzniku 10,7 g pevné látky. Ve 100 ml methylenchloridu a 1 ml dimethylformamidu se rozpustí 6,0 g podíl tohoto produktu, přidá se 8,4 ml thionylchloridu a roztok se 16 hodin refluxuje. Po odpařování ve vakuu vznikne 8,4 g polokrystalické výsledné sloučeniny.
Chlorid 5-nitroindan-2-karboxyIové kyseliny (meziprodukt 17b)
Při teplotě 3 až 13 °C se do 300 ml koncentrované kyseliny sírové přidá roztok 18,8 g kyseliny indan-2-karboxylové ve 250 ml etheru. Do této reakční směsi se při teplotě -1 °C přidá 4,4 ml koncentrované kyseliny dusičné a 100 ml kyseliny sírové. Reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě 2 až 8 °C, vlije se na ledu a vodný podíl se extrahuje etherem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařují do sucha ve vakuu. Zbytek se nechá krystalizoval z etheru za vzniku 6,0 g 5-nitroindan2-karboxylové kyseliny. Ve 100 ml methylenchloridu a 1 ml dimethylformamidu se pevný produkt rozpustí a přidá se 8,4 ml thionylchloridu. Roztok se 5 hodin vaří pod refluxem a po odpařování ve vakuu vznikne 8,6 g výsledné sloučeniny.
Příklad 18
6-Chlor-3-[ 1 -(4-acetylaminoindan-2-yl)methyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indoloxalát (meziprodukt 18a)
Do roztoku 6,4 g 6-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu ve 250 ml dimethylformamidu a 14 g triethylaminu se během 25 minut přidá při teplotě 3 až 5 °C roztok 8,4 g meziproduktu 17a v 50 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do vody. Sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a suší se za vzniku 9,11 g pevné látky, která se uvede do suspenze ve 450 ml 90% roztoku ethanolu zahřívaného pod refluxem. Během 15 minut se po částech přidává 9 g práškového železa a 1,8 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Po 1 hodině zahřívání pod refluxem se směs zahustí ve vakuu, načež se přidá led a koncentrovaný hydroxid amonný. Produkt se zpracuje standardním postupem s ethylacetátem za vzniku 4,67 g produktu. Tento produkt se zpracuje za použití lithiumaluminiumhydridu postupem popsaným v příkladě 11 za vzniku 3,2 g pevné látky. V 50 ml tetrahydrofuranu a 3,5 ml triethylaminu se rozpustí 2 g podíl této látky. Vytvořený roztok se zchladí v lázni ledu a přidá se při teplotě 1 až 4 °C roztok 0,43 g acetylchloridu v 15 ml tetrahydrofuranu. Po zahřátí na teplotu místnosti se směs filtruje a odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 100:4:4 za vzniku 1,51 g produktu, ze kterého se výsledná sloučenina nechá krystalizovat z 2-propanolu jako oxalátová sůl. Vznikne 1,29 g výsledné sloučeniny. Teplota tání 143 až 144 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,0 (s, 3H), 2,55 - 3,00 (m, 5H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 3,25 (široké s, 2H), 3,70 (s, 2H), 6,15 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 9,40 (s, 1 Η), 11,45 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 420 (MH+, 11 %), 217 (87 %), 174 (100 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
6-chlor-3-[l-(4-acetylaminoindan-2-yl)methylpiperidin^l-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 18b)
Výsledná sloučenina se připraví z 6-chlor-3-(piperídin-4-yl)-lH-índolu a meziproduktu 17a.
-30CZ 297416 B6
Teplota tání 153 až 155 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,80-2,10 (m, 7H), 2,55 - 3,15 (m, 10H), 3,40 (široké d, 2H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 - 7,40 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 9,35 (s, 1H), 11,05 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 422 (MH+, 100 %), 249 (2 %), 98 (16 %).
Odpovídající w-(6-acetylamino-l-indanyl)alkanové kyseliny se přemění na odpovídající chloridy kyselin podle postupu popsaného v příkladě 17. Podle postupu příkladu 18 se zpracováním s 6-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin^l-yl)-lH-indolem získají následující sloučeniny:
6-chlor-3-[ 1 -[2-(6-acetylaminoindan-l-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indoloxalát (meziprodukt 18c)
Teplota tání 153 až 155 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,60- 1,90 (2H, m), 2,00 (3H, s), 2,10 - 2,35 (2H, m), 2,65 - 2,90 (4H,m), 3,05- 3,30 (3H, m), 3,30 - 3,50 (2H, m), 3,90 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,05- 7,15 (2H, m), 7,25 (2H, d), 7,45 (1H, s), 7,60 (2H, m), 7,85 (1H, d), 9,90 (1H, bs), 11,50 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 434 (MH+, 3 %), 188 (100 %), 231 (14 %), 174 (12 %).
6-chlor-3-[l-[3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propan]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lHindol-oxalát (meziprodukt 18d)
Teplota tání 110 až 115 °C.
H NMR (DMSO-d6): δ 1,35 - 1,50 (1H, m), 1,60 - 1,70 (1H, m), 1,80 (3H, bs), 2,00 (3H, s), 2,20 - 2,39 (1H, m), 2,65 - 2,90 (4H, m), 3,05 - 3,20 (3H, m), 3,90 (2H, bs), 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,05 - 7,15 (2H, m), 7,25 (2H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,80 (1H, bs), 11,50 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 448 (MH+, 5 %), 245 (100 %), 214 (35 %), 246 (16 %).
6-chlor-3-[l-[4-(6-acetylaminoindan-l-yl)butan]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indoloxalát (meziprodukt 18e)
Teplota tání 125 až 128 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,25 - 1,50 (3H,m), 1,50 - 1,90 (4H, m), 2,00 (3H, s), 2,10-2,30 (1H, m), 2,60 - 2,90 (4H, m), 2,90-3,15 (3H, m), 3,40 (2H, bs), 3,80 (2H, bs), 6,10 (1H, s), 7,00-7,10 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, s), 7,55 (1H, d), 7,80 (1H, d), 9,85 (1H, bs), 11,50 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 462 (MH+, 4 %), 259 (100 %), 186 (43 %), 228 (17 %).
Kyselina 2-(6-acetylaminoindan)-l-yl)octová, kyselina 3-(6-acetylaminoindan-l-yl)propanová a kyselina 4-(6-acetylaminoindan-l-yl)butanová se připraví prodloužením řetězce z 6-nitro4-indankarboxylové kyseliny standardním postupem za použití kyanovodíku nebo diethylmalonátu. Metodika je uvedena R. Gruberem a spol. v Tetrahedron 1974, 30, 3605-10. K redukci meziproduktů karboxylových kyseliny se použije alan.
3-[ 1 -(5-acetylaminoindan-2-yl)methyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-y 1]—6—chlor— 1 H-indoloxalát (meziprodukt 18f)
-31 CZ 297416 B6
Sloučenina se připraví z meziproduktu 17b.
Teplota tání 201 až 203 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 2,00 (3H, s), 2,55- 3,20 (11H, m), 3,55 (2H, bs), 6,15 (1H, bs), 7,00-7,15 (2H, m), 7,25 (1H, d), 7,45 (1H, d), 7,50 (2H, bs), 7,85 (1H, d), 9,80 (1H, s), 11,40 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 420 (MH+, 5 %), 217 (12 %), 174 (100 %).
3-[l-(5-acetylaminoindan-l-yl)methylpiperidin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-hemifumarát (meziprodukt 18g)
Sloučenina se připraví z meziproduktu 17b.
Teplota tání 151 až 152 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 2,05 (7H, m), 2,30 (2H, t), 2,45 - 2,90 (m, 6H), 2,90 - 3,20 (m, 4H), 6,55 (1H, s), 6,95 (dd, 1H), 7,10 (1H, d), 7,15 (d, 1H), 7,25 (1H, dd), 7,40 (1H, d), 7,50 (1H, s), 7,60 (1H, d), 9,80 (1H, s), 10,95 (1H, bs).
Hmotové spektrum m/z (%): 424, 422 (MH+, 19 %, 54 %), 249 (13 %), 98 (100 %).
Příklad 19 l-Acetyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-l H-indol (meziprodukt 19a)
Do roztoku 100 g indol-3-octové kyseliny v 1 1 methanolu se přidá 200 ml etheru nasyceného kyselinou chlorovodíkovou a vytvořený reakční roztok se nechá 3 hodiny při teplotě místnosti. Roztok se odpařuje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 1,2 1 tetrahydrofuranu. Reakční roztok se za stálého míchání a chlazení pomalu přidá do suspenze 28,6 g lithiumaluminiumhydridu v 1 1 v tetrahydrofuranu. Po 2 hodinách míchání při teplotě místnosti se směs zchladí v ledové lázni a postupně se přidá 57 ml vody, 29 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 143 ml vody. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. V 1,5 1 dioxanu se rozpustí 84,9g zbytku, přidá se 200 g komplexu trimethylamin-boranu a během 1 hodiny se do míchané směsi přidává 150 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny. Reakční směs se následně 30 minut zahřívá na teplotu 40 °C, a pak se 2,5 hodiny zahřívá pod refluxem. Po přidání 460 ml 6M roztoku chlorovodíkové kyseliny se v zahřívání pod refluxem pokračuje dalších 30 minut. Roztok se zahustí ve vakuu a zbytek se vlije na led. Roztok se promyje etherem, přivede se na bazické pH přidáním koncentrovaného hydroxidu sodného, a pak se extrahuje etherem. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 680 ml methylenchloridu a 68 ml triethylaminu. Během 1 hodiny se při teplotě 5 °C přidá 36 ml acetylchloridu. Po další hodině míchání při teplotě místnosti se směs promyje ředěným roztokem chlorovodíkové kyseliny a roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Po sušení nad síranem hořečnatým a odpařování ve vakuu se zbytek rozpustí v 500 ml methanolu a přidá se 10 ml 30% roztoku methanolátu sodného. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, a pak se odpařuje ve vakuu, rozpustí se v methylenchloridu a promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného, suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se ve vakuu. V 1 ml methylenchloridu a 100 ml triethylaminu se rozpustí 75,4 g zbytku. Během chlazení se při teplotě 10 °C přidá roztok 27 ml chloridu methansulfonové kyseliny ve 175 ml methylenchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, a pak 1 hodinu při teplotě místnosti. Směs se odpařuje ve vakuu a čistí na koloně silikagelu při eluci ethylacetátem za vzniku 74 g výsledné sloučeniny jako oleje.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
-32CZ 297416 B6 l-formyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-l H-indol (meziprodukt 19b)
Formylace se provede za použití směsi kyseliny mravenčí a anhydridu kyseliny octové. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.
l-acetyl-5-brom-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl)-l H-indol (meziprodukt 19c) Výsledná sloučenina vznikne bromací meziproduktu 19a a za použití bromu ve směsi kyseliny octové a dichlormethanu. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.
l-Zerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[2-(methansulfonyl)ethyl]-l H-indol (meziprodukt 19d) Zavedení terc-butoxykarbonylové skupiny do sloučeniny se provede použitím di-terc-butyldikarbonátu. Vznikne výsledná sloučenina jako olej.
-/<?r<?-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-3-[4-(methansulfonyl)butan-l —y 1]—1 H-indol (meziprodukt 19e) vznikne za použití 4-(lH-indol-3-yl)máselné kyseliny.
l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-3-(2-bromethyl)-lH-indol (meziprodukt 19f)
Ve 450 ml bezvodého diethyletheru se rozpustí 15,0 g (135,2 mmol) 5-fluorindolu a reakční směs se zchladí na teplotu 0 °C. Do zchlazené směsi se během 15 minut přidá roztok 50 ml oxalylchloridu v 50 ml bezvodého diethyletheru. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě 0 °C, a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí se diethyletherem za vzniku 19,5 g pevné látky, která se rozpustí ve 140 ml ethanolu. Po zchlazení na teplotu 0 °C se po kapkách přidá 9,6 g triethylaminu. Reakční směs se 3 hodiny refluxuje, a pak se 24 hodin míchá při teplotě místnosti. Krystaly se oddělí filtrací a promyjí se vodou a diethyletherem za vzniku 18,0 g pevné látky. Po sušení ve vakuové peci se zbytek rozpustí ve 150 ml bezvodého tetrahydrofuranu a po kapkách se přidá do chlazené suspenze o teplotě 5 až 15 °C 16,1 g lithiumaluminiumhydridu ve 350 ml bezvodého tetrahydrofuranu. Směs se 4 hodiny zahřívá pod refluxem, a pak se zchladí na teplotu 10 °C. Po kapkách se přidá 16 ml vody, 16 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 80 ml vody, roztok se filtruje a odpařuje téměř dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a suší se nad síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla vznikne 15,2 g 2-(5-fluorindol-3-yl)ethanolu jako oleje, který se zpracuje postupem popsaným v příkladě 19 - redukcí trimethylaminoboranem s následnou acylací za vzniku mesylátu výsledné sloučeniny, který se 21 hodin refluxuje ve 200 ml acetonu obsahujícího 8,0 g bromidu lithného. Směs se chladí, filtruje, odpařuje a čistí chromatografií na koloně při elucí směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2 za poskytnutí 9,0 g v názvu uvedené sloučeniny.
l-acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-3-(2-bromethyl)-l H-indol (meziprodukt 19g)
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy meziproduktu 19f.
Příklad 20
3-[ 1-[2-( l-acetyl-2,3-dihydro-1 H-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-6chlor-1 H-indol (meziprodukt 20a)
Směs 1,6 g 6-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu, 2,0 g meziproduktu 19a, 4,0 g uhličitanu draselného a 20 ml methylizobutylketonu se 16 hodin refluxuje. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu, methanolu a triethylaminu v poměru 90:5:5. Krystalizací z ethanolu vznikne 0,3 g výsledného produktu o teplotě tání 172 až 174 °C. 'H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 - 1,95 (m, 1H), 2,05 - 2,20 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,50 - 2,65 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 3,25 (široké s, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 7,00-7,15 (m, 3H), 7,25 (d, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,80
-33CZ 297416 B6 (d, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,25 (d, 1H). Hmotové spektrum m/z (%): 420 (MH+, 7 %), 174 (100 %),
144 (55 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
3-[ 1 ~[2_( 1-acetyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]piperidin^l-yl)-6-chlor-l H-indol (meziprodukt 20b)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 6—chlor—3—(piperidin—4—yl)—1 H-indolu (EP 465 398-A1).
Teplota tání 188 až 90 °C.
'H NMR (DMSO-dň): δ 1,70- 1,90 (m, 3H), 1,95- 2,20 (m, 5H), 2,25 (s, 3H), 2,40 - 2,55 (m, 2H), 2,80 (tt, 1H), 3,00 - 3,10 (m, 2H), 3,40 - 3,55 (m, 1H), 3,75 (dd, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,05 (d, 1H), 7,05 (ddd, 1H), 7,25 (dt, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,25 (d, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 422 (MH+, 100 %), 249 (15 %), 146 (19 %).
6—chlor—3—[1—[2—(1 -formyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-lH-indol, (meziprodukt 20c)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19b a 6-chlor-3-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)—1 H-indolu. Teplota tání 183 až 5 °C (z acetonu).
'H NMR (DMSO-d6, spektrum jeví bráněné rotace, které se odstraní zahříváním nad 100 °C): δ 1,60- 1,80 (m, 1H), 1,95 - 2,10 (m, 1H), 2,35 - 2,55 (m, 4H), 2,70 (t, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,35 -3,55 (m, 1H), 3,65 (dd, 0,76H), 3,90 (dd, 0,24H), 4,10 (t, 0,76H), 4,30 (t, 0,24H), 6,15 (s, 1H), 6,95 - 7,15 (m, 2H), 7,25 (t, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,40 - 7,50 (m, 3H), 7,80 (d, 0,76H), 7,90 (d, 0,24H), 8,50 (s, 0,24H), 9,05 (s, 0,76H), 11,20 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 406 (MH+, 100 %), 377 (5 %), 244 (15 %).
6—ch lor3—[ 1[2—(lformy 12,3—dihydrol U—indol3—y l)ethy l)piperidin^4—y 1]1 Hindol oxalát (meziprodukt 20d)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19b a 6-chlor-3-(piperidin-4-yl)-l H-indolu.
Teplota tání 143 až 145 °C.
]H NMR (DMSO-d6 spektrum se jeví jako bráněné): δ 1,75 - 2,30 (m, 6H), 2,65 - 3,10 (m, 5H), 3,30 - 3,55 (m, 3H), 3,65 (dd, 0,8H), 3,90 (dd, 0,2H), 4,10 (t, 0,8H), 4,25 (t, 0,2H), 6,95 (dd, 1H), 7,00 - 7,40 (m, 5H), 7,45 (d, 0,8H), 7,60 (d, 1H), 7,95 (d, 0,2H), 8,50 (s, 0,2H), 9,05 (s, 0,8H), 11,10 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 410, 408 (MH+, 9 %, 25 %), 146 (11 %), 98 (100 %).
3-[ 1 -[2-( 1 -acetyl-5-brom-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-6-chlor-lH-indol-oxalát (meziprodukt 20e)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19c a 6-chlor-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)—1 H-indolu.
Teplota tání 157 až 159 °C.
’H NMR (DMSO-dfi): δ 1,80 - 2,00 (m, 1H), 2,10 - 2,40 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,70 (široké s, 2H), 2,90 - 3,15 (m, 2H), 3,20 (široké s, 2H), 3,45 - 3,60 (m, 1H), 3,65 (široké s, 2H),
-34CZ 297416 B6
3,85 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 7,35 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (s, 2H), 7,85 (d, 1H), 8,00 (d, 1H), 11,45 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 502, 500, 498 (MH+, 8 %, 27 %), 22 %), 297 (95 %), 295 (100 %).
3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-7chlor-1 H-indol-oxalát (meziprodukt 20f)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 7-chlor-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)—1 H-indolu. Teplota tání 171 až 173 °C.
'HNMR (DMSO-de): δ 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,80 (široké s, 2H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,40 (široké s, 2H), 3,50 (t, 1H), 3,80- 3,95 (m, 3H), 4,25 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 6,95 - 7,15 (m, 2H), 7,15 - 7,25 (m, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,65 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 422, 420 (MH+, 3 %, 7 %), 174 (100 %), 144 (43 %).
3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl]—6,7—dichlor-1 H-indol-oxalát (meziprodukt 20g)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 6,7-dichlor-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)—1 H-indolu.
Teplota tání 115 až 117 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,90-2,05 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,35 (m, 1H), 2,80 (široké s, 2H), 3,10 - 3,30 (m, 2H), 3,40 (široké s, 2H), 3,50 (široké s, 1H), 3,80 - 3,95 (m, 3H), 4,25 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,90 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 456, 454 (MH+, 4 %, 6 %), 217 (36 %), 174 (100 %), 144 (36 %).
3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5,6methylendioxy-1 H-indol-oxalát (meziprodukt 20h)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 5,6-methylendioxy-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-l H-indolu.
Teplota tání 182 až 183 °C.
’H NMR (DMSO-ds): δ 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,75 (široké s, 2H), 3,10 — 3,30 (m, 2H), 3,40 (široké s, 2H), 3,50 (široké s, 1H), 3,80 — 3,90 (m, 3H), 4,20 (t, 1H), 5,95 (s, 2H), 6,05 (široké s, 1H), 6,95 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 8,05 (d, 1H), 11,15 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 430 (MH+, 6 %), 217 (26 %), 174 (100 %), 144 (62 %).
3-[l-[2-(l-íerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-l H-indol-oxalát (meziprodukt 20i)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19d a 6-chlor-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl)—1 H-indolu.
Teplota tání 132 až 135 °C.
'H NMR (DMSO-dé): δ 1,55 (s, 9H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,20 - 2,30 (m, 1H), 2,80 (široké s, 2H), 3,10 - 3,25 (m, 2H), 3,40 (široké s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,85 (široké s, 2H), 4,10 (široké s, 3H), 3,65 (dd, 1H), 3,85 (široké s, 2H), 4,10 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,10
-35 CZ 297416 B6 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,60- 7,80 (široké s, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,60 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 478 (MH+, 10 %), 219 (100 %), 144 (27 %).
5-[4-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-lH-indol-hydrochlorid (meziprodukt 2 Oj)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19a a 5-piperazinyl-l H-indolu.
Teplota tání 241 až 243 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,95 - 2,15 (m, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,25 - 2,35 (m, 1H), 3,15-3,50 (m, 6H), 3,55 (široké s, 1H), 3,70 (d, 4H), 3,90 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,95 - 7,10 (m, 2H), 7,20 (t, 1H), 7,25-7,45 (m, 4H), 8,05 (d, 1H), 11,10 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 389 (MH+, 71 %), 159 (71 %), 118 (100 %).
3-[ 1 -[3-( 1 -acetyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)propyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6chlor-1 H-indol-oxalát (meziprodukt 20k)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 22a.
Teplota tání 112 až 115 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,45 - 1,60 (m, 1H), 1,70 - 1,90 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 2,80 (široké s, 2H), 3,15 (široké s, 2H), 3,30 - 3,50 (m, 3H), 3,70 - 3,90 (m, 3H), 4,25 (t, 1H), 6,15 (široké s, 1H), 7,00 (t, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,20 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,60 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 436, 434 (MH+, 2 %, 5 %), 231 (100 %), 189 (36 %), 158 (70 %).
3-[l-[2-(l-acetyl-5-fluor-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^lyl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 201)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19f a 6-chlor-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)1 H-indolu.
Teplota tání 183 až 185 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,75 (m, 1H), 2,00 - 2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,40 - 2,55 (m,4H), 2,60- 2,75 (m, 2H), 3,05- 3,25 (dd, 2H), 3,45 (bs, 1H), 3,80 - 3,90 (m, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,10 (bs, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (m, 1H), 11,20 (bs, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 438 (MH+, 7 %), 162 (100 %), 192 (63 %), 235 (58 %).
3-[l-[2-(l-acetyl-5-methyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyT]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-6-chlor-lH-indol (meziprodukt 20m)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 19g a 6-chlor-( 1,2,3,6-tetrahydropyridin^y 1)—1 H-indolu.
Teplota tání 179 až 181 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 2,65 (bs, 2H), 3,05 - 3,20 (dd, 2H), 3,40 (bs, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,10 (bs, 1H), 6,90 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 11,25 (bs, 1H).
-36CZ 297416 B6
Hmotové spektrum m/z (%): 434 (MH+, 3 %), 188 (100 %), 158 (31 %), 231 (21 %).
Příklad 21
6- Chlor-3-[ 1 -(indan-2-ylmethyl)piperidin—4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 21 a)
Do roztoku 0,51 g meziproduktu 1 la ve 40 ml ethanolu a 10 ml kyseliny octové se přidá 0,12 g oxidu platiny. Reakční směs se 4,5 hodiny protřepává při tlaku 0,3 MPa vodíku. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methylenchloridu a organický podíl se protřepává ředěným hydroxidem amonným. Po zpracování standardním postupem vznikne 0,46 g surového produktu. Výsledná sloučenina vznikne krystalizaci z acetonu jako 0,36 g oxalátové soli o teplotě tání 229 až 230 °C.
*H NMR (DMSO-dé): δ 1,85 - 2,10 (m, 4H), 2,65 - 3,15 (m, 10H), 3,50 (d, 2H), 7,00 (dd, 1H), 7,10 - 7,20 (m, 2H), 7,20 - 7,30 (m, 3H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 11,05 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 365 (MH+, 100 %), 249 (17 %), 131 (20 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
3-[l-(indan-2-ylmethyl)piperidm-4-yl]-l H-indol (meziprodukt 21 b)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 1 lb.
Teplota tání 146 až 147 °C.
'H NMR (CDC13): δ 1,85 (q, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,20 (t, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,65 - 2,90 (m, 4H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 6H), 7,35 (d, 1H), 7,65 (d, 1H), 7,95 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 331 (MH+, 11 %), 131 (11 %), 98 (100 %).
7- chlor-3-[l-(indan-2-yImethyl)piperidin-4-yI]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 21 c)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 1 lc.
Teplota tání 218 až 219 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 2,00 - 2,25 (m, 4H), 2,70 -2,85 (m, 2H), 2,85 - 3,35 (m, 8H), 3,55 (d, 2H), 7,00 (t, 1H), 7,10 - 7,30 (m, 6H), 7,65 (d, 1H), 11,30 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 367, 365 (MH+, 9 %, 25 %), 131 (14 %), 98 (100 %).
6,7—dichlor—3—[ 1 -(indan-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]-l H-indol (meziprodukt 21 d)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 11 d.
Teplota tání 141 až 142 °C.
’H NMR (CDCI3): δ 1,75 - 1,90 (m, 2H), 2,00 (d, 2H), 2,15 (t, 2H), 2,45 (d, 2H), 2,65 - 2,85 (m, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 4H), 7,00 (s, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 5H), 7,45 (d, 1H), 8,20 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 401,399 (MH+, 17 %, 26 %), 131 (19 %), 98 (100 %).
3-[ l-(indan-2-ylmethyl)piperidin^l-yl]-5,6-methylendioxy-l H-indol (meziprodukt 21 e)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 1 le.
Teplota tání 187 až 188 °C.
-37CZ 297416 B6 'Η NMR (DMSO-d6): δ 1,55 - 1,70 (m, 2H), 1,90 (d, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,30 (d, 2H), 2,60 - 2,75 (m, 4H), 2,85 - 3,05 (m, 4H), 5,90 (s, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,00 (s, 1H), 7,05 - 7,15 (m, 2H), 7,15-7,25 (m, 2H), 10,55 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 375 (MH+, 10 %), 131 (9 %), 98 (100 %).
6-chlor-3-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 21 f).
Výsledná sloučenina se připraví za použití 11 g.
Teplota tání 155 až 156 °C.
'HNMR (DMSO-dé): δ 1,60 - 1,75 (m, 4H), 1,90 (d, 2H), 2,05 (t, 2H), 2,35 - 2,45 (m, 3H), 2,45 - 2,60 (m, 2H), 2,70 (t, 1H), 2,90 - 3,05 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,05 - 7,20 (m, 5H), 7,35 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 10,90 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 381,379 (MH+, 33 %, 89 %), 228 (45 %), 145 (44 %), 98 (100 %).
6—chlor—3—[ 1[3—(indan—2—yl)pro(j— l yljpiperidin—4—yl]—1H—indol (meziprodukt 21 g)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 1 lh.
Teplota tání 134 až 135 °C.
'HNMR (DMSO-dé): δ 1,45- 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,75 (m, 2H), 1,75- 1,90 (m, 2H), 2,05 (d, 2H), 2,10 (t, 2H), 2,35 - 2,55 (m, 3H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 2,80 (t, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 6,95 (s, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 5H), 7,30 (s, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 395, 393 (MH+, 8 %, 21 %), 242 (53 %), 117 (52 %), 98 (100 %).
6—chlor—3—[ 1[4—(indan—2—yl)but—1 —yl]piperidin^l—y l] l ll indol (meziprodukt 21 h)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 1 li.
Teplota tání 139 až 140 °C.
'HNMR (DMSO-d6): δ 1,30 - 1,70 (m, 6H), 1,70 - 1,95 (m, 2H), 1,95 - 2,20 (m, 4H), 2,35-2,65 (m, 5H), 2,70-2,90 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 4H), 6,95 (d, 1H), 7,00 - 7,25 (m, 5H), 7,35 - (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,05 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 409, 407 (MH+, 32 %, 90 %), 256 (96 %), 98 (100 %).
Příklad 22 l-Acetyl-3-(3-brompropan-l-yl)-2,3-dihydro-l H-indol (meziprodukt 22a)
Při teplotě místnosti se 4 dny míchá směs 10 g 3-( 1 H-indol-3-yl)propionové kyseliny, 200 ml methanolu a 75 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje standardním způsobem za použití ředěného roztoku hydroxidu amonného a ethylacetátu za vzniku 10,6 g oleje.
Olej se rozpustí ve 200 ml kyseliny octové a po 1 g částech se přidá 12 g kyanohydroborátu sodného (NaCNBH4). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazené vody. Přidáním 25% roztoku hydroxidu amonného se pH přivede na pH 8. Vodný podíl se extrahuje etherem. Sloučené organické podíly se extrahují 1M roztokem kyseliny chlorovodíkové. Hodnota pH vodného podílu se přidáním hydroxidu amonného upraví na pH 8 a extrahuje se ethylacetátem. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem
-38CZ 297416 B6 chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1 za vzniku 6,1 g oleje.
Zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a přidá se při teplotě přibližně 30 °C suspenze 2,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 15 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 5 °C. Po kapkách se přidá 4,0 ml vody, 2,0 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 10 ml vody. Reakční směs se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu.
Zbytek jako olej se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu, přidá se 11 ml triethylaminu a reakční směs se zchladí na teplotu -20 °C. Do reakční směsi se přidá roztok 2,1 ml acetylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřeje k teplotě 5 °C. Do směsi se přidá roztok 2,1 ml methansulfonylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Přidá se 200 ml etheru a reakční směs se filtruje. Matečná kapalina se zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 4:1 za vzniku 7,3 g krystalické pevné látky. Sloučenina se rozpustí v 500 ml acetonu, přidá se 10,3 g bromidu lithného a směs se 1 hodinu zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, filtruje se a odpařuje se ve vakuu dosucha za vzniku výsledné sloučeniny.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
1- acetyl-2,3-dihydro-3-(2-jodethyl)-l H-indol (meziprodukt 22b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 19a a lithium-jodidu.
2- jodmethyl-indan (meziprodukt 22c)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 2-indanmethanol-methansulfonátu, který se připraví za použití meziproduktu 9a podle postupu příkladu a 3.
Příklad 23
7-Methoxy-l-indankarboxylová kyselina (meziprodukt 23a)
Reakční směs 25 g 7-methoxy-l-indanonu (podle J. Am. Chem. Soc. 1948, 70, 1386) a 0,5 g jodidu zinečnatého v 300 ml toluenu se přidá 25 ml trimethylsilylkyanidu, a za další 3 hodiny se následně 15 ml trimethylsilyl-kyanidu. Reakční směs se 5 hodin míchá při teplotě 60 °C. Přidá se voda a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Podíly se oddělí, organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a odpařuje se dosucha ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci 25 g dichlormethanu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml octové kyseliny a 100 ml 6 M roztoku kyseliny chlorovodíkové a reakční směs se 7 hodin zahřívá při teplotě 100 °C. Kyselina octová se odstraní ve vakuu a vodný podíl se extrahuje etherem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým, odpařují se dosucha ve vakuu a čistí se na silikagelu při eluci 5 g dichlormethanu.
Zbytek se rozpustí ve 200 ml ethanolu, přidají se 2 g 5% roztok palladia na aktivním uhlí a reakční směs se 3 hodiny protřepává při tlaku 0,3 MPa vodíku. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu za vzniku 5 g zbytku, který se rozpustí v 10 ml kyseliny octové, 5 ml koncentrované kyseliny sírové a 5 ml vody a reakční směs se 3 hodiny zahřívá k teplotě 110 °C. Reakční směs se zchladí a extrahuje ethylacetátem. Organický podíl se promyje vodou, přidá se etherem a extrahuje se 2M roztokem hydroxidu sodného. Přidáním kyseliny chlorovodíkové do vodného podílu se přivede pH na hodnotu pH 1 a extrahuje se etherem. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a odpařují se dosucha ve vakuu za poskytnutí 2 g v názvu uvedené sloučeniny.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
-39CZ 297416 B6
6-methoxy-l-indankarboxylová kyselina (meziprodukt 23b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 6-methoxy-l-indanonu.
Příklad 24
2-(2-Jodethyl)indan (meziprodukt 24a)
Reakční směs 19,3 g 2-(indan-2-yl)ethanolu, 12,1 g imidazolu, 34,3 g trifenylfosfinu a 250 ml toluenu se zahřeje na teplotu 90 °C. Do reakční směsi se přidá 33,2 g jodidu a vytvořená směs se 20 minut zahřívá k teplotě 90 °C. Po zchlazení reakční směsi na teplotu místnosti se směs filtruje a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:4 za vzniku 28,4 g oleje s výtěžkem 87 %.
Příklad 25
4- [4-[2-(Indan-2-yl)ethyl]piperazin-l-yl]-l H-indol (meziprodukt 25a)
Pod refluxem se 3 hodiny zahřívá směs 1,5 g 4-(piperazin-l-yl)-lH-mdolu, 2,0 g 2-(2-jodethyl)indanu, uhličitanu draselného, 150 ml methyl(izobutyl)ketonu a 10 ml N-methylpyrrolidonu. Reakční směs se zchladí na teplotu místnosti, filtruje se a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2 za vzniku krystalické sloučeniny, která se nechá krystalizovat z ethylacetátu za vzniku 1,2 g v názvu uvedené sloučeniny s výtěžkem 47 %.
Teplota tání 146 až 147 °C.
‘H NMR (CDCI3): δ 1,70- 1,85 (m, 2H), 2,40 - 2,70 (m, 5H), 2,75 (široké s, 4H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,30 (široké s, 4H), 6,55 (s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,00 - 7,30 (m, 7H), 8,20 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 346 (MH+, 34 %), 159 (88 %), 145 (100 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
5- [4-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperazin-l —y 1]—1 H-indol-hydrochlorid (meziprodukt 25b)
Výsledná sloučenina se připraví z meziproduktu 24a a 5-(piperazin-l-yl)-lH-indolu.
Teplota tání 251 až 253 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,90 - 2,05 (m, 2H), 2,40 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 3,00-3,15 (m, 2H), 3,25 (široké s, 2H), 3,50 (široké s, 2H), 3,75 (široké s, 6H), 6,45 (s, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 5H), 7,40 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,55 (široké s, 1H), 11,30 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 346 (MH+, 44 %), 159 (87 %), 145 (100 %).
Příklad 26
5-Chlor-l-(pyridin-4-yl)-l H-indol (meziprodukt 26a)
Směs 20 g 5-chlor-lH-indolu, 4-brompyridinu, 45 g kyseliny chlorovodíkové, 55 g uhličitanu draselného, 5 g bromidu měďného a 2 g mědi se 24 hodin zahřívá k teplotě 150 °C. Reakční směs se zchladí, vlije se do 700 ml vody a surový produkt se oddělí filtrací. Surový produkt se rozpustí v 1000 ml ethylacetátu a organický podíl se promyje ředěným roztokem hydroxidu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného. Organický podíl se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu na objem 150 ml. Krystalický produkt se oddělí filtrací za vzniku 18,0 g
-40CZ 297416 B6
5—chlor— I(pyridin4—yf)—I H-indolu s výtěžkem 60 %.
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
—(pyridin4—yl)l H—indol (meziprodukt 26b)
Příklad 27
2—(Pyridin^l—yl) l H-indol (meziprodukt 27a)
Směs 7,1 g kyseliny izonikotinové a 150 ml thionylchloridu se 2 hodiny zahřívá pod refluxem a odpařuje dosucha ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve 100 ml dimethylformamidu a vytvořený roztok se přidá do suspenze 2-aminobenzyl-trifenylfosfonium-bromidu (L. Capuano a spol., Chem. Ber. 1986, 119, 2069-2074) v dichlormethanu. Vytvořený čirý roztok se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a zahustí se ve vakuu. Surový produkt se krystalizuje z ethanolu za vzniku 21,3 g krystalů. Podíl 1,0 g sloučeniny se uvede do suspenze v 0,25 ml toluenu a reakční směs se zahřívá pod refluxem. Najednou se přidá 0,44 g terc-butoxidu draselného a reakční směs se 15 minut zahřívá pod refluxem. Horký produkt se filtruje a zahustí se ve vakuu. Produkt se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu, heptanu a kyseliny triethyloctové v poměru 80:20:5 za vzniku výsledné sloučeniny.
Příklad 28
5-Chlor-l-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol (meziprodukt 28a)
Směs 4,0 g 5-chlor-l-(pyridin-4-yl)-lH-indolu (meziprodukt 26a), 2-(2-jodethyl)indanu (meziprodukt 24a) a 100 ml methyl(izobutyl)ketonu se 20 hodin zahřívá pod refluxem. Reakční směs se zchladí, krystalický podíl se sebere filtrací. Ze získaných 6,5 g produktu se 5,5 g uvede do suspenze ve 100 ml methanolu a po 0,5 g částech se přidává 1,5 g hydroborátu sodného. Vytvořená reakční směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti, rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a produkt se zpracuje standardními postupy při použití ethylacetátu a vody. Čištěním na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat z ethylacetátu za vzniku 1,1 g výsledné sloučeniny s výtěžkem 27 %.
Teplota tání 93 až 94 °C.
'H NMR (CDCls): δ 1,75 - 1,90 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 6H), 2,75 - 2,90 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 5,90 (široké s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 6H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 377 (MH+, 6 %), 143 (100 %), 128 (50 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
-[ 1 -[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 28b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktů 24a a 26b.
Teplota tání 176 až 178 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,85 - 1,95 (m, 2H), 2,40 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 2,85 (široké s, 2H), 3,00- 3,10 (m, 2H), 3,15 (t, 2H), 3,40 (široké s, 2H), 3,85 (široké s, 2H), 5,95 (široké s, 1H), 6,60 (d, 1H), 7,05 - 7,25 (m, 6H), 7,55 (d, 1H), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Hmotové spektrum m/z (%): 343 (MH+), 143 (100 %), 128 (80 %).
-41 CZ 297416 B6
2-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 28c)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktů 27a a 24a.
Teplota tání 175 až 176 °C.
'H NMR (CDC13): δ 1,75 - 1,85 (m, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 1H), 2,55 - 2,60 (m, 2H), 2,60 - 2,70 (m, 4H), 2,70 - 2,80 (m, 2H), 3,05 - 3,15 (m, 2H), 3,25 (široké s, 2H), 6,05 (široké s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 5H), 7,35 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 343 (MH+, 8 %), 174 (32 %), 143 (100 %).
2-[l-(indan-2-yl)methyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indol (meziprodukt 28d)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 22c a 27a.
*H NMR (CDCI3): δ 2,50 - 2,55 (m, 2H), 2,65 (široké s, 2H), 2,70 - 2,85 (m, 5H), 3,00 - 3,15 (m, 2H), 3,25 (d, 2H), 6,05 (široké s, 1H), 6,45 (s, 1H), 7,05 (t, 1H), 7,10 - 7,25 (m, 5H), 7,30 (d, 1H), 7,55 (d, 1H), 8,10 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 329 (MH+, 5 %), 160 (4 %), 131 (4 %), 91 (6 %), 44 (100 %).
2—[ 1—[2—(l-acetyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)ethyl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l Hindol (meziprodukt 28e)
Výsledná sloučenina se připraví za použití 22b a 27a.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,45 - 2,60 (m, 4H), 2,65 (široké s, 2H), 3,10 - 3,20 (m, 2H), 3,40 - 3,50 (m, 1H), 3,75 - 3,85 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,40 (s, 1H), 6,90 (t, 1H), 6,95 -7,10 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,25 - 7,35 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,05 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 386 (MH+, 13 %), 217 (20 %), 174 (10 %), 144 (87 %), 132 (45 %), 44(100%).
Příklad 29
5—Chlor—1—[1—[2—(indan—2—yl)ethyl]piperidin—4—yl]—1 H-indol (meziprodukt 29a)
V atmosféře 0,3 MPa vodíku se 3 hodiny protřepává směs 1,9 g 5-chlor-l-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-lH-indolu (meziproduktu 28a), 50 ml octové kyseliny a 0,1 g oxidu platiny. Reakční směs se filtruje a odpařuje ve vakuu. Zbytek se rozpustí v ethylacetátu a organický podíl se protřepává s ředěným hydroxidem amonným. Produkt se zpracuje standardním postupem. Po čištění na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:1 vzniknou 2,0 g surového produktu. Surový produkt se nechá krystalizovat z ethylacetátu. Výsledná sloučenina se oddělí filtrací za vzniku 1,1 g výsledného produktu s výtěžkem 58 %.
Teplota tání 108 až 109 °C.
'H NMR (CDCh): δ 1,70 - 1,80 (m, 2H), 2,00 - 2,10 (m, 4H), 2,10 - 2,25 (m, 2H), 2,40 - 2,55 (m, 3H), 2,55 - 2,70 (m, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 4,10 - 4,25 (m, 1H), 6,45 (d, 1H), 7,05 - 7,35 (m, 7H), 7,60 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 379 (MH+, 3 %), 228 (13 %), 145 (29 %), 143 (28 %), 98 (100 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučenina:
-42CZ 297416 B6 l-[l-[2-(indan-2-yl)ethyl]piperidin-4-yl]-l H-indol (meziprodukt 29b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziprodukt 28b.
Teplota tání 80 až 81 °C.
*H NMR (CDC13): δ 1,70 - 1,85 (m, 2H), 2,00 - 2,25 (m, 6H), 2,40 - 2,55 (m, 3H), 2,55 - 2,70 (m,2H), 3,00- 3,20 (m, 4H), 4,15 - 4,30 (m, 1H), 6,50 (d, 1H), 7,05 - 7,30 (m, 7H), 7,40 (d, 1H), 7,65 (d, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 345 (MH+, 4 %), 228 (9 %), 145 (30 %), 143 (34 %), 98 (100 %).
Příklad 30
6-Chlor-3-[ 1—[2—(2,3—dihydro—1 H-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l Hindol-oxalát (meziprodukt 30a)
V ledové lázni se ochladí směs 4,0 g 3-(1-(2-( 1-terc-butoxykarbony 1-2,3-dihydro-lH-indol-
3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chlor-lH-indol-oxalátu (meziprodukt 20i) jako volných bází, 50 ml dichlormethanu a 25 ml tetrahydrofuranu a do směsi se přidává 40 ml trifluoroctové kyseliny. Reakční směs se 16 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazeného ředěného hydroxidu amonného. Produkt se zpracuje standardním postupem s ethylacetátem za vzniku surového produktu. Surový produkt odpovídající 1,4 g se přemění na oxalát, který se nechá krystalizovat ze směsi methanolu, etheru a heptanu za poskytnutí 0,5 g v názvu uvedené sloučeniny.
Teplota tání 109 až 111 °C.
'H NMR (DMSO-d6): δ 1,80- 2,00 (m, 1H), 2,10 - 2,30 (m, 1H), 2,80 (široké s, 2H), 3,05 - 3,35 (m, 4H), 3,35 - 3,65 (m, 3H), 3,90 (široké s, 2H), 6,15 (široké s, 1H), 6,45 - 6,65 (m, 2H), 6,95 (t, 1H), 7,00 - 7,15 (m, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,85 (d, 1 Η), 11,55 (d, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 378 (MH+, 4 %), 169 (19 %), 168 (38 %), 144 (100 %).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
6-chlor-3-[ 1 -[4-(2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)but-l —yl]—1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-l Hindol (meziprodukt 30b)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktů 19e.
Příklad 31
6-Chlor-3-[ 1-(2-(2,3-dihydro-l-methylaminokarbonyl-lH-indol-3-yl)ethyl]-l, 2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-l H-indol-oxalát (meziprodukt 31 a)
Do roztoku 3,6 g 6-chlor-3-[ 1-(2-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridín^4—yí] l H-indol—oxalátu (meziprodukt 30a) jako volných bází ve 100 ml dichlormethanu se přidá 1,4 g methylizokyanátu ve 20 ml dichlormethanu. Reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 90:10:5 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi methanolu, ethylacetátu a etheru za poskytnutí 1,8 g v názvu uvedené sloučeniny.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,60 - 1,70 (m, 1H), 1,95 - 2,05 (m, 1H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 2,60- 2,75 (m, 5H), 3,15 (q, 2H), 3,35 - 3,50 (m, 1H), 3,55 - 3,65 (m, 1H), 4,00 (t, 1H), 6,10
-43 CZ 297416 B6 (široké s, 1H), 6,55 (d, 1H), 6,85 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,10 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,45 (s, 2H),
7,80 (d, 1H), 7,85 (d, 1H), 11,25 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 437, 435 (MH+, 2 %, 6 %), 201 (54 %), 189 (100 %), 144 (64 %).
Příklad 32 (+/-)-Methyl-(l-/erc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-l H-indoI-3-yl)acetát (meziprodukt 32a)
Při teplotě místnosti se 4 dny míchá směs 62 g kyseliny (lH-indol-3-yl)octové, 800 ml methanolu a 200 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje obvyklým způsobem za použití ředěného roztoku hydroxidu amonného a ethylacetátu za vzniku 64 g oleje. Tento produkt se rozpustí v 600 ml kyseliny octové a po 1 g částech se přidává kyanohydroborát sodný (NaCNBHj). Reakční směs se 48 hodin míchá při teplotě místnosti, a pak se vlije do ledem chlazené vody. Přidáním 25% roztoku hydroxidu amonného se přivede pH na hodnotu pH 8 a vodný podíl se třikrát extrahuje 1 1 ethylacetátu. Sloučené organické podíly se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a suší se nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 73 g zbytku, který se rozpustí v 500 ml tetrahydrofuranu a do směsi se přidá roztok 89 g di-terc-butyl-dikarbonátu v 500 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 24 hodin míchá při teplotě místnosti a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Surový produkt se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu a heptan v poměru 1:4 za poskytnutí 92 g v názvu uvedené sloučeniny jako oleje.
Příklad 33 (+)-(1 -Zerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)octová kyselina (meziprodukt 33a)
V 50 g (+/-)-methyl-(l-terc-butoxykarbonyl)-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)acetátu (meziprodukt 32a) se uvede do suspenze 2,5 g lipázy Candidy antarctica (CAL, SP-435, Novo Nordisk, Denmark). Vytvořená směs se dále za stálého a energického míchání uvede do suspenze ve 3 1 0,lM roztoku fosfátového pufru o pH 7. Reakční směs se přivede na teplotu 25 °C a přidáním 0,5M roztoku hydroxidu sodného se hodnota pH upraví na pH 7,0. Průběh reakce lze sledovat podle množství přidaného hydroxidu sodného - adice je ukončena přidáním přibližně 0,45 ekv. báze (asi po 120 hodinách). Enzym se oddělí filtrací a promyje se 1 1 etheru. Po upravení hodnoty pH vodného podílu na pH 8 se vodný podíl dvakrát extrahuje 1 1 etheru. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a odpařují dosucha ve vakuu za vzniku výchozího esteru obohaceného o jeden z enantiomerů. Vodný podíl se zchladí v ledové lázni a přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková kpH 1,5. Vodný podíl se třikrát extrahuje 1 1 etheru. Sloučené organické podíly se suší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny s přebytkem enantiomerů přibližně 80 až 85 °C. Krystalizaci z diizopropyletheru vznikne výsledná sloučenina s přebytkem enantiomeru 96,5 %.
[<x]D = +12,8° (c = 0,45, methanol).
Teplota tání 137 až 138 °C.
(-)-(1-Zerc-butoxykarbonyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)octová kyselina (meziprodukt 33b)
Obohacený ester uvedený v přípravě meziproduktu 33a se znovu zpracuje postupem uvedeným pro přípravu racemátu 32a. Reakční směs se zpracuje podle postupu přípravy meziproduktu 33a. Ester obohacený o jeden z enantiomerů se v množství 33,7 g rozpustí v 500 ml ethanolu a směs se zpracuje 500 ml 1M roztoku hydroxidu sodného. Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a ethanol se odstraní ve vakuu. Vodný podíl se promyje etherem, zchladí se přidáním ledu a okyselí se na pH 1. Vodný podíl se třikrát extrahuje 400 ml etheru a sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a
-44CZ 297416 B6 rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za vzniku 31 g produktu s přebytkem enantiomerů 94,6 %.
Zbytek se nechá krystalizovat z 50 ml diizopropyletheru za vzniku 26 g výsledné sloučeniny s přebytkem enantiomeru 97,7 %.
[cc]D = -12,6° (c = 0,47, methanol).
Teplota tání 136 až 137 °C.
Analýza chirální HPLC se prováděla na přístroji Ultron ES OVM 150x4,6 mm vybaveném UV detektorem pracujícím při 230 nm. Rychlost průtoku l,0ml/min, eluce směsí 25mM roztoku fosfátového pufru o pH =/-4.6, methanolu, izopropanolu a tetrahydrofuranu v poměru 90:5:5:0,5, při teplotě 30 °C. Přítomnost enantiomeru vyjadřovaná jako přebytek enantiomeru (ee) se vypočítá z chromatografických vrcholů.
Příklad 34 (+)—(3—[1[2—(1—Acetyl—2,3—dihydro—1 Hindol—3—yljethyl]—1,2,3,6—tetrahydropyridin^4—yl]—6— chlor-1 H-indol (meziprodukt 34a)
Při teplotě místnosti se 16 hodin míchá směs 5,0 g (+)-(1 -terc-butoxykarbonyl-2,3-dihydrolH-indol-3-yl)-octové kyseliny (meziprodukt 33a) ve 200 ml methanolu a 50 ml nasyceného roztoku kyseliny chlorovodíkové v etheru. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v ledem chlazené vodě. Vodný podíl se promyje etherem, přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného se pH přivede na pH 8 a třikrát se extrahuje 150 ml ethylacetátu. Sloučené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu sušením dosucha. Vznikne 3,4 g zbytku, který se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a při teplotě přibližně 30 °C se přidá suspenze 1,6 g lithiumaluminiumhydridu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, a pak se zchladí na teplotu 5 °C. Po kapkách se přidá 3,2 ml vody, 1,6 ml 15% roztoku hydroxidu sodného a 8 ml vody. Reakční směs se suší nad síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 200:5 za vzniku 2,6 g oleje.
Tento produkt se rozpustí v 80 ml dichlormethanu, přidá se 2,7 ml triethylaminu a reakční směs se zchladí na teplotu -30 °C. Do reakční směsi se přidá roztok 1,1 ml acetylchloridu v 10 ml dichlormethanu a reakční směs se zahřeje k teplotě 5 °C. Do směsi se přidá 2,7 ml triethylaminu, a pak roztok 1,3 ml methansulfonylchloridu v 10 ml dichlormethanu. Reakční směs se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 4:1 za vzniku 4,5 g produktu jako oleje. Tento olej se rozpustí ve 100 ml methyl(izobutyl)ketonu a přidá se do pod refluxem zahřívané směsi 5,5 g 6-chlor-3-(l,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-lH-indolu, 4,4 g uhličitanu draselného, 100 ml methyl(izobutyl)ketonu a 10 ml N-methylpyrrolidinonu. Reakční směs se 6 hodin refluxuje, odpařuje ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a ethanolu v poměru 10:1. Krystalizací surového produktu z ethylacetátu vznikne 2,9 g výsledného produktu o teplotě tání 169 až 170 °C s přebytkem enantiomeru 97,4 %.
[a]D = +35,9° (c = 0,25, methanol).
Teplota tání 169 až 170 °C.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,65 - 1,80 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 2,45 - 2,60 (m,4H), 2,65 (široké s, 2H), 3,05 - 3,20 (m, 2H), 3,40 -3,50 (m, 1H), 3,80 (dd, 1H), 4,25 (t, 1H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 - 7,05 (m, 2H), 7,15 (t, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,40-7,45 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 422, 420 (MH+, 3 %, 8 %), 217 (30 %), 174 (100 %), 144 (41 %).
-45CZ 297416 B6 (-)-(3-[l-[2-(l-acetyl-2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)ethyl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin^4-yl]-6chlor-1 H-indol (meziprodukt 34b)
Výsledná sloučenina se připraví podle postupu přípravy meziproduktu 34a za použití meziproduktu 33b.
Přebytek enantiomeru: 98,4 %.
[cc]D = +34,9° (c = 0,27, methanol).
Teplota tání 168 až 169 °C.
Analýza chirální HPLC se prováděla na přístroji Chiral AGP 100x4 mm vybaveném UV detektorem nastaveným na 230 nm. Rychlost průtoku 0,8 ml/min, eluce směsí 25mM roztoku fosfátového pufru o pH = 6,0, methanolu, izopropanolu a tetrahydrofuranu v poměru 90:5:5:1, při teplotě 25 °C. Přítomnost enantiomeru vyjadřovaná jako přebytek enantiomeru (ee) se vypočítá z chromatografických vrcholů.
Příklad 35
3- [ 1 —[4—( 1 -Acetyl-2,3-dihydro-l H-indol-3-yl)but-l-yl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin—4-yl]-6chlor-1 H-indol (meziprodukt 35)
Směs 4,9 g6-chlor-3-[l-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-3-yl)but-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-
4- yl]-l H-indol (meziprodukt 30b), 3,7 g triethylaminu a 200 ml tetrahydrofuranu se zchladí na teplotu 5 °C a do směsi se přidá roztok 1,0 g acetylchloridu v 50 ml tetrahydrofuranu. Reakční směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, filtruje se a zahustí ve vakuu. Zbytek se čistí na silikagelu při eluci se směsí ethylacetátu, ethanolu a triethylaminu v poměru 90:10:5 za vzniku surového produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi methanolu a ethylacetátu za poskytnutí 2,7 g v názvu uvedené sloučeniny.
‘H NMR (DMSO-d6): δ 1,30 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,60 (m, 3H), 1,75 - 1,85 (m, 1H), 2,15 (s,3H), 2,40 (t, 2H), 2,45 - 2,55 (m, 2H), 2,55 - 2,65 (m, 2H), 3,10 (široké s, 2H), 3,40 (široké s, 1H), 3,70- 3,80 (m, 1H), 4,20 (t, 1H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).
Hmotové spektrum m/z (%): 448 (MH+, 3 %), 245 (17 %), 172 (100 %).
Příklad 36
2.3- Dimethyl-l-(2-propyl)oxybenzen (meziprodukt 36a)
Do míchaného roztoku/suspenze 10 g 2,3-dimethylfenolu a 6,8 g karbonátu draselného ve 150 ml v acetonu, zahřívaného pod refluxem, se přidá po kapkách během 30 minut 46 ml 2-brom-propanu. Roztok se 4 dny zahřívá pod refluxem. Po zchlazení se rozpouštědlo odpaří a zbytek se rozpustí v etheru a vodě. Etherový podíl se oddělí a zpracuje se standardním postupem. Produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:19 za vzniku 13,2 g čistého 2,3-dimethyl-l-(2-propyl)oxybenzenu jako světle hnědého těkavého oleje, který se v další syntéze použije bez čištění.
Příklad 37
2.3- Di(brommethyl)-l-(2-propyl)oxybenzen (meziprodukt 37a)
Do roztoku 10 g 2,3-dimethyl-l-(2-propyl)oxybenzenu ve 150 ml tetrachlormethanu se přidá 22 g N-bromsukcinimidu a 370 mg dibenzoyl-peroxidu a reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny pod refluxem. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a filtruje se. Zbytek se promyje 100 ml
-46CZ 297416 B6 tetrachlormethanu a sloučený filtrát se odpaří za vzniku 21,0 g 2,3-di(brommethyl)-l-(2propyl)oxybenzenu jako žluto-oranžového oleje, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
1,2-dimethoxy-4,5-bis(chlormethyl)benzen (meziprodukt 37b)
Do míchané suspenze/roztoku 20 g veratrolu, 3,2 g chloridu zinečnatého a 420 mg chloridu sodného ve 400 ml etheru, v ledové lázni zchlazené na teplotu nižší než 20 °C, se nechá 10 minut probublávat plyn kyseliny chlorovodíkové. Po 10 minutách se během dalšího probublávání po kapkách během 20 minut přidává 26 ml 12,3M roztoku formaldehydu ve vodě. Po 4 hodinách míchání a probublávání se již teplota reakční směsi nezvyšuje. Během těchto 4 hodin se teplota udržovala v rozmezí 20 až 30 °C chlazením v ledové lázni. Probublávání kyselinou chlorovodíkovou se ukončí, nádoba se uzavře a směs se přes noc míchá. Roztok se odpařuje, a pak se zpracuje ethylacetátem a vodou. Organický podíl se dostatečně promyje roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným roztokem chloridu sodného, suší se nad síranem hořečnatým a odpařuje se za vzniku žluto-bílé pevné látky. Tento produkt se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru od 1:9 do 1:4 za vzniku 19,98 g bílé pevné látky l,2-dimethoxy-4,5-bis(chlormethyl)benzenu, kteiý se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Příklad 38
Diethyl^4-(2-propyl)oxyindan-2,2-di karboxylát (meziprodukt 38a)
7,7 g 50-60 % disperze hydridu sodného voleji se zbaví oleje promytím dvakrát heptanem. Tento produkt se přidá do roztoku 21 g 2,3-di(brommethyl)-l-(2-propyl)oxybenzenu v 600 ml tetrahydrofuranu a roztok se zahřívá pod refluxem. Během 1 hodiny se po kapkách přidá roztok 10,4 g diethyl-malonátu ve 150 ml tetrahydrofuranu. Po další hodině se roztok zchladí na teplotu místnosti a po kapkách se přidá 200 ml vody k odstranění přebytku hydridu sodného. Reakční směs se vlije do 500 ml 3M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové a třikrát se extrahuje 300 ml ethylacetátu. Produkt se zpracuje standardním postupem za vzniku tmavého oleje, který se čistí chromatografií na koloně silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:9 za vzniku 11,5 g diethyM-(2-propyl)oxyíndan-2,2-dikarboxylátu jako čirého oleje, který se v následující syntéze použije bez dalšího čištění.
Příklad 39
4-(2-Propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylová kyselina (meziprodukt 39a)
Pod refluxem se 18 hodin zahřívá 11,5 g roztoku/suspenze d i ethyl—4—(2—propyl)oxyindan—2,2— dikarboxylátu v 50 ml 3M hydroxidu draselného. Roztok se zchladí na teplotu místnosti a extrahuje se etherem. Vodný podíl se okyselí na pH menší než 1 přidáním 3M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Po extrakci ethylacetátem se standardním způsobem zpracuje produkt za vzniku 8,5 g 4-(2-propyl)oxyindan-2,2-dikarboxylové kyseliny jako hnědé pevné látky, která se bez dalšího čištění použije v další syntéze.
Příklad 40
4-(2-Propyl)oxyindan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 40a)
Na teplotu 150 °C se zahřívá roztok 11,5 g 4-(2-propyl)-oxyindan-2,2-dikarboxylové kyseliny ve 20 ml N-methyI-2-pyrrolidonu. Po dalších 15 minutách se roztok nechá zchladit na teplotu místnosti a vlije se do 1500 ml 1M vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Reakční směs se extrahuje dvakrát 500 ml ethylacetátu a standardním zpracováním vznikne 3,98 g 4-(2-propyl)
-47CZ 297416 B6 oxyindan-2-karboxylové kyseliny jako tmavě hnědé pevné látky, která se bez dalšího čištění použije v další syntéze.
5,6-dimethoxyindan-2-karboxylová kyselina (meziprodukt 40b)
Sloučenina se připraví za použití meziproduktu 37b jako výchozí sloučeniny a podle postupu příkladů 38, 39 a 40.
Příklad 41 6-Chlor-3-[l-[3-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-3-oxoprop-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin4—yl]—1 H-indol (meziprodukt 41a)
Do roztoku 6,0 g indolinu a 15,8 g triethylaminu ve 200 ml tetrahydrofuranu se při teplotě 5 až 9 °C přidá směs 6,6 g 3-chlorpropionyl-chloridu a 100 ml tetrahydrofuranu. Směs se nechá ohřát na teplotu místnosti, odpařuje dosucha ve vakuu a produkt se čistí na silikagelu při eluci směsí ethylacetátu a heptanu v poměru 1:2 za vzniku 5,6 g krystalické sloučeniny.
Produkt se rozpustí ve 200 ml butanonu a roztok se přidá do vroucí směsi 5,8 g 6-chlor-3(1,2,3,6—tetrahydropyridin—4—yl)—l H—indolu, 18,6 ml triethylaminu a 400 ml butanonu. Vytvořená směs se zahřívá pod refluxem 3 hodiny, odpařuje se ve vakuu a zbytek se čistí na silikagelu při eluci směsí tetrahydrofuranu a triethylaminu v poměru 95:5 za vzniku produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi tetrahydrofuranu, ethylacetátu a heptanu. Vznikne 5,4 g krystalické výsledné sloučeniny.
'HNMR (DMSO-d6): δ 2,50 (široké s, 3H), 2,65 - 2,85 (m, 5H), 3,05- 3,20 (m, 4H), 4,15 (t,2H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,25 (d, 1H), 7,40 (široké s, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).
Podle shora uvedeného postupu se připraví následující sloučeniny:
6-chlor-3-[l-[4-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)^l-oxobut-l-yl]-l,2,3,6-tetrahydropyridin-4yl]-l H-indol (meziprodukt 41b) ’H NMR (DMSO-dé): δ 1,85 (t, 2H), 2,40 - 2,55 (m, 6H), 2,65 (t, 2H), 3,10 (široké s, 4H), 4,10 (t,2H), 6,10 (široké s, 1H), 6,95 (t, 1H), 7,05 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,35 - 7,45 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 8,10 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).
Příklad 42
6-Chlor-3-[l-[3-(2,3-dihydro-l H-indol-l-yl)prop-l-yl]-l ,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]1 H-indol (meziprodukt 42a)
Výsledná sloučenina se připraví za použití meziproduktu 41a podle postupu příkladu 11, kde namísto alanu se k redukci použije lithiumaluminiumhydrid.
’H NMR (DMSO-d6): δ 1,75 (q, 2H), 2,40 - 2,60 (m, 4H), 2,65 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,00 - 3,20 (m, 4H), 3,25 - 3,40 (m, 2H), 6,10 (široké s, 1H), 6,40 - 6,60 (m, 2H), 6,90-7,10 (m, 3H), 7,40 - 7,50 (m, 2H), 7,80 (d, 1H), 11,20 (široké s, 1H).
Farmakologické zkoušky
Sloučeniny podle vynálezu byly podrobeny obvyklým zkouškám následujícím způsobem:
Vazba 3H-YM-09151-2
-48CZ 297416 B6
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby antagonisty dopaminu D4, 3H-YM-09151-2 na receptory D4 dopaminu v klonovaných lidských buněčných membránách s receptorem dopaminu podtypu 4,2. Jde o zkoušku na afinitu pro dopaminové receptoiy D4. Zkouška se provádí při použití klonovaných buněčných membrán CRM-016® (Dupharma A/S, Dánsko) podle návodu výrobce. Výsledky zkoušky jsou uvedeny v následující tabulce 1 jako hodnoty IC50.
Tabulka 1
Údaje o vazbě (hodnoty IC50 v nM nebo % inhibice vazby při 50 nM). Hvězdičkou jsou označeny předběžné výsledky, nt. znamená, že zkoušky nebyly provedeny.
Slouč. č. Vazba d4 Slouč. č. Vazba d4 Slouč. č Vazba d4 Slouč. č. Vazba d4
5a 3,5 11b 3,0 20d 3,0 25a 2,7
5b 5,0 11c 3,8 20e 21% 25b 5,3
5c 32,0 11 27,0 20f 3,2 28a 160,*
5d 20,0 lle 16,0 20g 16,0 28b 14,0
6a 6,8 Uf 1,6 20h 30,0 28c 13,0
6b 3,3 lig 12,0 20i 2,9* 29a 6,9
6c 12,0 1 lh 24,0 20j 6,9 29b 2,2
6e 84,0 1 li 37% 20k 10,0 30a 9,9
6d 30,0 Hj nt. 201 nt. 30b nt.
8a 3,5 16a 6,2 20m 8,4 31a nt.
8b 2,8 18a 7,5 21a 0,48 34a 4,0
8c 2,3 18b 4,3 21b 2,1 34b 24,0
8d 20,0* 18c 41,0 21c 1,8 35 nt.
8e 8,3 18d 7,3 21d 3,9
8f 12,0 18e 66,0 21e 23,0
8g 14,0 20a 3,1 21f 3,2
8h 34,0 20b 6,7 21g 7,2
11a 2,8 20c 2,4 21h 14,0
Vazba 3H-8-OH-DPAT
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby agonisty 5-HT1A, 3H-8-OH-DPAT (lmM) na receptorech 5-HTjA na membránách krysího mozku bez mozečku. Jde tedy o zkoušku na afinitu pro receptory 5-HT]A. Zkouška se provádí podle Hytte a další, Drug. Rev. Res., 1988, 15, 389 404.
Vazba 3H-ketanserinu
Tímto způsobem je možno stanovit in vitro inhibici vazby 3H-ketanserinu (0,5 nM) na
5-HT2A-receptory na krysích membránách různými látkami. Postupuje se podle Hytte a další, Pharmacology and Toxicology 61, 126-129, 1987.
Kromě uvedených zkoušek byly sloučeniny podle vynálezu také podrobeny zkouškám na svou afinitu pro dopaminové D2-receptory stanovením schopnosti inhibice vazby 3H-spiropiperidolu na tyto receptory podle Hytte a další, J. Neurochem., 1985, 44, 1615. Mimoto byly sloučeniny podrobeny zkouškám na inhibiční účinek na zpětný příjem 5-HT měřením schopnosti vyvolat inhibici příjmu 3H-serotoninu in vitro v synaptosomech úplného krysího mozku. Zkouška se provádí podle Hytte a další, J. Psychopharmacology, 1978, 60, 13.
-49CZ 297416 B6
Obecně bylo prokázáno, že sloučeniny podle vynálezu vyvolávají účinnou inhibici vazby triciovaného YM-091651-2 na dopaminové D4-receptory. Mimoto řada sloučenin vyvolává účinnou inhibici zpětného příjmu 5-HT a řada z nich také inhibici vazby triciovaného 8.hydroxy2-dipropylaminotetralinu (8-OH-DPAT) na 5-HTiA-receptory a/nebo inhibici vazby 3H-ketanserinu na receptory 5-HT2A in vitro. Některé z uvedených látek mají schopnost se vázat pouze na jeden ze dvou podtypů receptorů, 5-HTjA nebo 5-HT2A. Sloučeniny mají pouze slabou nebo nemají téměř žádnou afinitu pro dopaminové receptory D2.
Model VTA je možno užít ke sledování účinků na spontánně aktivní neurony DA ve ventrální tegmentální oblasti (VTA) po opakovaném perorálním podání. Inhibice určitého počtu aktivních neuronů DA ve VTA je ukazatelem antipsychotického účinku sloučeniny. Model VTA byl podrobněji popsán v EP-A2-392 959, str. 4.
Některé ze sloučenin podle vynálezu dokonce snižují počet aktivních neuronů DA v oblasti VTA.
Na základě svrchu uvedených zkoušek jsou sloučeniny podle vynálezu použitelné pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie, jiných psychóz, úzkostných stavů, jako jsou generalizovaná úzkost, panická porucha a obsesivní nutkavé poruchy, deprese, alkoholismus, impulzivní poruchy, agresivní stavy, vedlejších účinků běžných antipsychotických látek, ischemických stavů, migrény, senilní demence a kardiovaskulárních poruch, mimoto zlepšují uvedené látky spánek. Sloučeniny podle vynálezu jsou výhodné zvláště pro léčení pozitivních a negativních příznaků schizofrenie bez vyvolání extrapyramidových vedlejších účinků.
Farmaceutický prostředek s obsahem sloučenin podle vynálezu je možno vyrobit běžnými postupy.
Například tablety je možno připravit tak, že se smísí účinná složka s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a směs se lisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek pro toto použití je možno uvést kukuřičný nebo bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu laktosu, gumy a podobně. Mimoto je však možno použít další běžně užívané pomocné látky nebo přísady, jako barviva, látky pro úpravu chuti, konzervační prostředky apod. za předpokladu, že jsou kompatibilní s účinnou složkou.
Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se rozpustí účinná složka a případné pomocné látky v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se doplní na požadovaný objem, sterilizuje a plní do sterilních ampulí nebo lahviček. Opět je možno přidat jakýkoliv běžně užívaný pomocný prostředek, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační činidla apod. Dále bude uvedeno typické složení některých farmaceutických prostředků podle vynálezu:
1) Tablety s obsahem 5,0 mg sloučeniny 4a, přepočítáno na volnou látku:
Sloučenina 4a 5,0mg
Laktóza 60,0mg
Kukuřičný škrob 30,0mg
Hydroxypropylcelulóza 2,4mg
Mikrokrystalická celulóza 19,2mg
Zasítěná sodná sůl karmellosy A 2,4 mg
Stearan hořečnatý 0,84 mg
2) Tablety s obsahem 0,5 mg sloučeniny 21, přepočítáno na volnou látku:
Sloučenina 21 0,5mg
Laktóza 46,9mg
Kukuřičný škrob 23,5mg
-50CZ 297416 B6
Polyvinylpyrrolidon 1,8 mg
Mikrokrystalická celulóza 14,4 mg
Zasítěná sodná sůl karmellosy A 1,8 mg
Stearan hořečnatý 0,63 mg
3) Sirup, obsahující v 1 ml následující množství jednotlivých složek:
Sloučenina 2125 mg
Sorbitol15 mg
Glycerol50 mg
Methylparaben1 mg
Propylparaben 0,1 mg
Ethanol 0,005 ml
Látka pro úpravu chuti 0,05 mg
Sodná sůl sacharinu 0,5 mg
Voda do 1 ml
4) Roztok pro injekční podání obsahuje v 1 ml následující složky:
Sloučenina 4a
Sorbitol
Kyselina octová
Sodná sůl sacharinu
Voda do
0,5 mg
5,1 mg
0,05 mg
0,5 mg ml
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (36)

  1. (I), kde A znamená některou ze skupin
    Y znamená uhlovodíkovou skupinu, doplňující indanový kruh, skupinu NR1, doplňující dihydroindolový kruh nebo skupinu N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1,
    W znamená chemickou vazbu a n+m je 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6,
    -51 CZ 297416 B6
    W znamená CO, SO nebo SO2, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1,2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 nebo
    W znamená O, S, n je 2, 3, 4 nebo 5 a m je 0, 1,2 nebo 3 za předpokladu, že n+m je nejvýš 6 a v případě, že Y znamená N, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 1, pak m je 2 nebo 3 a v případě, že Y znamená NR1, doplňující dihydroindolový kruh, vázaný v poloze 2, pak m je 1, 2 nebo 3, přerušovaná čára, vycházející z X znamená případnou vazbu, v případě, že vazbu neznamená, pak X znamená N, CH nebo COH a v případě, že vazbu znamená, pak X znamená C,
    R1 znamená
    - atom vodíku, C i 6alkyl, C^alkenyl, C2_6alkinyl, C3_8cykloalkyl-C1_6alkyl, C3_8cylkloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6alkyl, C3 8cykloalkenylC2 6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2 6alkynyl, aryl, heteroaryl, arylC| 6alkyl, heteroarylCi 6alkyl, acyl, thioacyl, C] éalkylsulfonyl, trifluormethylsulfonyl, arylsulfonyl nebo heteroarylsulfonyl,
    - RI5VCO-, kde V znamená O nebo S a R15 znamená C^alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkyl-Ci_6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6aIkyl, C3-8cykloalkenylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, aryl nebo heteroaryl, nebo
    - R16RI7NCO nebo R16R17NCS, kde R16 a R17 nezávisle znamenají atom vodíku, C^alkyl, C2_éalkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkyl-Cí^alky 1, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2 ňalkynyl, C3_8cykloalkenylC]_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2^alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, aryl nebo heteroaryl, nebo
    R16 a R17 tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, pyrrolidinylový, piperidinylový nebo perhydroazepinový kruh,
    R2 až R5 nezávisle znamenají atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C] 6alkyl, C2_6alkenyl, C2 6alkynyl, C3 8cykloalkylC| 6alkyl, C3 8cykloalkylC2 6alkenyl, C3 8cykloalkylC2 6alkynyl, C3 scykloalkenylC] 6alkyl, C38cykloalkenylC26alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, Ci_6alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl, trifluormethylsulfonyloxyskupinu nebo Ci_6alkylsulfonyl, jeden ze symbolů R2 až R5 může znamenat také skupinu
    -NR13R14, kde R13 má význam, uvedený pro R1 a R14 znamená atom vodíku, C]_6alkyl, C2_6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkylCi_6alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3 8cykloalkenylCi^alkyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, aryl, heteroaryl, arylC^alkyl, heteroary 1C |(,alkyl, nebo
    R13 a R14 tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, skupinu
    Q' kde Q znamená C=O, C=S nebo CH2, T znamená NH, N-alkyl, S, O nebo CH2 a p znamená celé číslo 1 až 4, nebo mohou být dvě sousedící skupiny ve významu R2 až R5 spojeny a znamenají —(CH2)3— nebo -CH=CH-NH-, takže vzniká kondenzovaný pětičlenný kruh,
    -52CZ 297416 B6
    R6 až R9 a R11 až R12 znamenají nezávisle atom vodíku nebo halogenu, kyanoskupinu, nitroskupinu, C!_6alkoxyskupinu, C| ňalkylthioskupinu, hydroxyskupinu, C, ňalkyl, C2 6alkenyl, C2_6alkynyl, C3_8cykloalkylCi^alkyl, C3_8cykloalkylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkylC2_6alkynyl, C3_8cykloalkenylCi_6alkyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkenyl, C3_8cykloalkenylC2_6alkynyl, C^alkylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, trifluormethyl nebo Ci 6alkylsulfonyl, nebo mohou tvořit dvě sousední skupiny ve významu R6 až R9 methylendioxyskupinu,
    R10 má význam, uvedený svrchu pro R1, za předpokladu, že substituent R3 nebo R4 v poloze 6 má odlišný význam od skupiny -NRI3R14 v případě, že Y znamená CH2, W znamená chemickou vazbu, n+m znamená 1 a kruh je vázán v poloze 1, přičemž aryl znamená naftyl nebo fenyl, případně substituované methylovým zbytkem, heteroaryl znamená indolyl, thienyl, pyrimidyl, oxazolyl, izoxazolyl, thiazolyl, izothiazolyl, imidazolyl, benzofuranyl, benzothienyl, pyridyl nebo furanyl, acyl znamená formyl, C|6alkylkarbonyl, C|.6alkenylkarbonyl, C, ňalkynylkarbonyl, fenylkarbonyl, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem, naftylkarboyl, popřípadě substituovaný methylovým zbytkem, fenylC|_6alkylkarbonylC3 8cykloalkylkarbonyl, feny 1C| 6alkenylkarbonvlC3 8cykloalkylkarbonyl, fenylCj^alkynylkarbonylC3_8cykloalkylkarbonyl, fenylCj..fialkylkarbonylC38cykloalkenylkarbonyl, fenylCj6alkenylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, fenvICiňalkynylkarbonylC38cykloalkenylkarbonyl, popři pádě substituované na fenylovém kruhu methylovým zbytkem, naftylC]_6alkylkarbonylC3 8cykloalkylkarbonyl, naftylC| 6alkenylkarbonylC3 8cykloalkylkarbonyl, naftylCi_6alkynylkarbonylC3 8cykloalkylkarbonyl, naftylCi_6alkylkarbonylC3_8cykloalkenylkarbonyl, naftylC]_6alkenylkarbonylC3 8cykloalkenylkarbonyl, nafty IQ6alkynylkarbonylC38cykloalkeny lkarbonyl, popřípadě substituované na naftylovém kruhu methylovým zbytkem nebo C3 8cykloalkylC| .6alkylkarbonyl, C3_8cykloalkylCi_6alkenylkarbonyl, C3 8cykloalkylC| 6alkynylkarbonyl, C3_8cykloalkenylC i^alky lkarbonyl, C3_8cykloalkenylCi„6alkenylkarbonyl, C38cykloalkenylC|_.6alkynylkarbonyl, thioacyl znamená tytéž skupiny jako acylový zbytek s tím rozdílem, že zbytky obsahují místo karbonylové skupiny thiokarbonylovou skupinu nebo farmaceuticky přijatelné adiční soli těchto sloučenin s kyselinami.
  2. 2. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y znamená CH2.
  3. 3. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I, kde Y znamená NR1 nebo N, doplňující dihydroindolový kruh.
  4. 4. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Y znamená NR1 a výsledný dihydroindolový kruh je vázán na skupinu(CH2)n-W-(CH2)m polohou 2 nebo 3.
  5. 5. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 3 obecného vzorce I, kde Y znamená N a výsledný dihydroindol je vázán na skupinu (CH2)n-W-(CH2)m polohou 1.
  6. 6. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3, nebo skupinu b).
  7. 7. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 6 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3.
  8. 8. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu c), vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.
    -53 CZ 297416 B6
  9. 9. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároků 3 až 5 obecného vzorce 1, kde A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3, nebo skupinu b).
  10. 10. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 9 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3.
  11. 11. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároků 3 až 5 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu c), vázanou na X polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  12. 12. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I, kde X znamená CH.
  13. 13. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I, kde X znamená C,
  14. 14. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároků 1 až 11 obecného vzorce I, kde X znamená N.
  15. 15. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 13 obecného vzorce I, kde Y znamená NR1 nebo N, doplňující dihydroindolový kruh a A znamená skupinu a), vázanou na X polohou 2 nebo 3.
  16. 16. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce 1, kde indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.
  17. 17. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.
  18. 18. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu b).
  19. 19. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 2 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  20. 20. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.
  21. 21. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.
  22. 22. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu b).
  23. 23. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 2 obecného vzorce I, kde indanová skupina je vázána polohou 1 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  24. 24. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu a) vázanou polohou 3.
  25. 25. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu a) vázanou polohou 2.
  26. 26. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu b).
    -54CZ 297416 B6
  27. 27. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 3 a A znamená skupinu c) vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  28. 28. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.
  29. 29. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.
  30. 30. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu b).
  31. 31. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 4 obecného vzorce I, kde dihydroindolový kruh je vázán polohou 2 a A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  32. 32. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu a), vázanou polohou 3.
  33. 33. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu a), vázanou polohou 2.
  34. 34. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu b).
  35. 35. Indanové a dihydroindolové deriváty podle nároku 5 obecného vzorce I, kde A znamená skupinu c), vázanou polohou 4, 5, 6 nebo 7.
  36. 36. Indanové a dihydroindolové deriváty podle znamená chemickou vazbu a m+n znamená 1 až 4.
    nároků až obecného vzorce
    I, kde
CZ0222799A 1996-12-20 1997-12-19 Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostredek CZ297416B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DK151496 1996-12-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ222799A3 CZ222799A3 (cs) 1999-12-15
CZ297416B6 true CZ297416B6 (cs) 2006-12-13

Family

ID=8105631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ0222799A CZ297416B6 (cs) 1996-12-20 1997-12-19 Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostredek

Country Status (28)

Country Link
US (3) US6262087B1 (cs)
EP (1) EP0946542B1 (cs)
JP (1) JP3251300B2 (cs)
KR (1) KR100432297B1 (cs)
CN (3) CN1244558C (cs)
AR (1) AR008545A1 (cs)
AT (1) ATE225784T1 (cs)
AU (1) AU731243B2 (cs)
BG (1) BG63968B1 (cs)
BR (1) BR9714039A (cs)
CZ (1) CZ297416B6 (cs)
DE (1) DE69716296T2 (cs)
DK (1) DK0946542T3 (cs)
EA (1) EA002158B1 (cs)
ES (1) ES2185058T3 (cs)
HK (1) HK1025775A1 (cs)
HU (1) HUP0000079A3 (cs)
IL (1) IL130133A (cs)
IS (1) IS2018B (cs)
NO (2) NO318978B1 (cs)
NZ (1) NZ335973A (cs)
PL (1) PL188418B1 (cs)
PT (1) PT946542E (cs)
SK (1) SK283678B6 (cs)
TR (1) TR199901407T2 (cs)
UA (1) UA66778C2 (cs)
WO (1) WO1998028293A1 (cs)
ZA (1) ZA9711376B (cs)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
TWI242011B (en) 1997-03-31 2005-10-21 Eisai Co Ltd 1,4-substituted cyclic amine derivatives
US6150533A (en) * 1998-04-08 2000-11-21 American Home Products Corp. N-aryloxyethyl-indoly-alkylamines for the treatment of depression
ES2188155T3 (es) * 1998-04-08 2003-06-16 Wyeth Corp N-ariloxietilindolilalquilaminas para el tratamiento de la depresion.
TW528754B (en) * 1998-04-29 2003-04-21 Wyeth Corp Indolyl derivatibes as serotonergic agents
US6204274B1 (en) 1998-04-29 2001-03-20 American Home Products Corporation Indolyl derivatives as serotonergic agents
EP1085890A1 (en) * 1998-06-08 2001-03-28 Advanced Medicine, Inc. Novel sodium channel drugs and uses
US6541669B1 (en) * 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
AU4425399A (en) * 1998-06-08 1999-12-30 Advanced Medicine, Inc. Novel therapeutic agents that modulate 5-ht receptors
CA2335711A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
ID27976A (id) 1998-06-19 2001-05-03 Lundbeck & Co As H 4,5,6 dan 7-indol dan turunan-turunan indolin, pembuatan dan penggunaannya
AR020773A1 (es) 1998-10-16 2002-05-29 Duphar Int Res Compuesto derivados de 3-(tetrahidropiridin-4-il)indol, metodo para prepararlo, una composicion farmaceutica que los contiene, metodo para preparar dicha composicion y uso del compuesto
TR200101796T2 (tr) 1998-12-23 2001-11-21 H. Lundbeck A/S 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot
ATE237604T1 (de) 1999-04-14 2003-05-15 Lundbeck & Co As H Verfahren zur herstellung von citalopram
WO2000069424A2 (en) * 1999-05-12 2000-11-23 Solvay Pharmaceuticals B.V. Method of treating psychotic disorders
WO2000076967A1 (en) * 1999-06-14 2000-12-21 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
US6355644B1 (en) 1999-06-14 2002-03-12 Neurogen Corporation Benzylpiperazinyl-indolinylethanones
CA2341542A1 (en) * 1999-06-24 2000-12-28 Toray Industries, Inc. .alpha.1b-adrenergic receptor antagonists
PL201178B1 (pl) 1999-08-23 2009-03-31 Solvay Pharm Bv Nowe pochodne fenylopiperazyny, sposób ich wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna oraz zastosowanie
WO2001043740A1 (en) 1999-12-17 2001-06-21 Bristol-Myers Squibb Company Antipsychotic heterocycle compounds
CN100415737C (zh) * 2000-06-14 2008-09-03 H·隆德贝克有限公司 用于治疗cns疾病的吲哚衍生物
DK1294710T3 (da) * 2000-06-14 2005-10-03 Lundbeck & Co As H Indolderivater, der er egnede til behandlingen af CNS-lidelser
AR028685A1 (es) * 2000-06-14 2003-05-21 Lundbeck & Co As H Derivados de indol
CA2414115A1 (en) * 2000-06-29 2002-01-03 Jakob Felding Indole derivatives useful for the treatment of cns disorders
CA2354880C (en) 2000-08-18 2003-06-03 H. Lundbeck A/S Method for the preparation of citalopram
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen
AR033287A1 (es) * 2001-05-09 2003-12-10 Lundbeck & Co As H Tratamiento del adhd
WO2003080050A1 (en) * 2002-03-27 2003-10-02 H. Lundbeck A/S The use of 3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole or its enantiomers for the treatment of diseases and disorders responsive to 5-ht (serotonin) re-uptake inhibition
WO2003102097A1 (en) * 2002-05-31 2003-12-11 H. Lundbeck A/S The hydrochloride of (s)-(+)-3-[1-[2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-6-chloro-1h-indole
AU2003243930A1 (en) * 2002-07-05 2004-01-23 H. Lundbeck A/S Pharmaceutical composition comprising (s)-(+)-3-(1-(2-(1-acetyl-2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)-6-chloro-1h-indole
AU2003257407A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-19 H. Lundbeck A/S S-(+)-3-{1-(2-(2,3-dihydro-1h-indol-3-yl)ethyl)-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl}-6-chloro-1h-indole and acid addition salts thereof
WO2004080407A2 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Predix Pharmaceuticals Holdings, Inc. New serotonin modulating compounds and uses therefor
KR20070011552A (ko) * 2004-05-11 2007-01-24 에지스 지오기스제르기아르 엔와이알티. ５-ｈｔ７ 수용체 활성제로서 알킬 옥스인돌의 피리딘유도체
CA2580020A1 (en) * 2004-09-09 2006-03-23 Ian M. Bell Aryl spirolactam cgrp receptor antagonists
DE602005016836D1 (de) * 2004-11-26 2009-11-05 Janssen Pharmaceutica Nv Chotischer und anxiolytischer aktivität
US7544685B2 (en) 2005-08-17 2009-06-09 H. Lundbeck A/S 2,3-dihydroindole compounds
AR057748A1 (es) * 2005-08-17 2007-12-12 Lundbeck & Co As H Derivados de 2,3 dihidroindol. composiciones farmaceuticas
JP2009515833A (ja) * 2005-10-24 2009-04-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ３−ピペリジン−４−イル−インドールｏｒｌ−１受容体モジュレーター
WO2008015516A1 (en) * 2006-07-28 2008-02-07 Pfizer Products Inc. Fused tricyclic heterocycles for the treatment of schizophrenia
KR20090083479A (ko) * 2006-11-28 2009-08-03 밸리언트 파마슈티컬즈 인터내셔널 칼륨 채널 조절제로서의 1,4 디아미노 이환 레티가빈 유사체
PL395469A1 (pl) 2011-06-29 2013-01-07 Adamed Spólka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia Pochodne indoloamin do leczenia chorób osrodkowego ukladu nerwowego
US9951038B2 (en) 2012-12-27 2018-04-24 Purdue Pharma L.P. Quinazolin-4(3H)-one-type piperidine compounds and uses thereof
US9963458B2 (en) 2012-12-27 2018-05-08 Purdue Pharma L.P. Indole and indoline-type piperidine compounds and uses thereof
EP3866927A4 (en) * 2018-10-17 2022-07-27 Nikang Therapeutics, Inc. INDANE DERIVATIVES USED AS HYPOXIA INDUCTIBLE (ALPHA) FACTOR 2 INHIBITORS
GB201919213D0 (en) * 2019-12-23 2020-02-05 Ucb Biopharma Sprl Dihydrocyclopenta-Isoquinoline-Sulfanamide derivatives compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3875073T2 (de) * 1987-11-20 1993-03-11 Hoechst Roussel Pharma 3-(4(1-substituierte-4-piperazinyl)butyl)-4-thiazolidinone, verfahren zu deren herstellung und ihre anwendung als arzneimittel.
FR2654104B1 (fr) 1989-11-07 1992-01-03 Adir Nouveaux derives du 1,2-benzisoxazole, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
TW199152B (cs) 1990-11-01 1993-02-01 Takeda Pharm Industry Co Ltd
FR2670491B1 (fr) 1990-12-14 1993-02-05 Adir Nouvelles piperazines 1,4-disubstituees, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
WO1994021627A1 (en) * 1993-03-18 1994-09-29 Merck Sharp & Dohme Limited Indole derivatives as dopamine d4 antagonists
GB9305641D0 (en) 1993-03-18 1993-05-05 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE4414113A1 (de) 1994-04-22 1995-10-26 Merck Patent Gmbh 3-Indolylpiperidine
AU694212B2 (en) 1994-04-28 1998-07-16 Merck Sharp & Dohme Limited Benzofuran derivatives as d4 receptor antagonists
ZA954689B (en) * 1994-06-08 1996-01-29 Lundbeck & Co As H 4-Aryl-1-(indanmethyl dihydrobenzofuranmethyl or dihydrobenzothiophenemethyl) piperidines tetrahydropyridines or piperazines
ZA9711376B (en) 1996-12-20 1998-07-21 Lundbeck & Co As H Indole or dihydroindole derivatives
CA2335711A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-29 Ivan Mikkelsen 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use

Also Published As

Publication number Publication date
ES2185058T3 (es) 2003-04-16
WO1998028293A1 (en) 1998-07-02
CN1515551A (zh) 2004-07-28
KR20000069621A (ko) 2000-11-25
TR199901407T2 (xx) 1999-08-23
AR008545A1 (es) 2000-01-19
EA199900581A1 (ru) 2000-04-24
CN1246117A (zh) 2000-03-01
KR100432297B1 (ko) 2004-05-20
EP0946542A1 (en) 1999-10-06
US6552044B2 (en) 2003-04-22
JP2000513731A (ja) 2000-10-17
EA002158B1 (ru) 2001-12-24
DE69716296D1 (de) 2002-11-14
IS2018B (is) 2005-06-15
AU731243B2 (en) 2001-03-29
BG103561A (en) 2000-06-30
AU5310998A (en) 1998-07-17
NO992895L (no) 1999-08-13
CN1244558C (zh) 2006-03-08
BR9714039A (pt) 2000-05-09
PL188418B1 (pl) 2005-01-31
IL130133A (en) 2005-08-31
DE69716296T2 (de) 2003-09-11
NZ335973A (en) 2000-11-24
EP0946542B1 (en) 2002-10-09
CN1495165A (zh) 2004-05-12
PL334011A1 (en) 2000-01-31
IS5061A (is) 1999-05-28
HK1025775A1 (en) 2000-11-24
US6262087B1 (en) 2001-07-17
UA66778C2 (uk) 2004-06-15
NO992895D0 (no) 1999-06-14
JP3251300B2 (ja) 2002-01-28
BG63968B1 (bg) 2003-08-29
ZA9711376B (en) 1998-07-21
PT946542E (pt) 2003-02-28
HUP0000079A3 (en) 2002-11-28
NO20044514L (no) 1999-08-13
CN1282644C (zh) 2006-11-01
DK0946542T3 (da) 2003-02-10
CZ222799A3 (cs) 1999-12-15
CN1146556C (zh) 2004-04-21
ATE225784T1 (de) 2002-10-15
HUP0000079A2 (hu) 2001-10-28
NO318978B1 (no) 2005-05-30
US6352988B2 (en) 2002-03-05
US20010021777A1 (en) 2001-09-13
IL130133A0 (en) 2000-06-01
SK283678B6 (sk) 2003-11-04
US20010020095A1 (en) 2001-09-06
SK81399A3 (en) 1999-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ297416B6 (cs) Indanové nebo dihydroindolové deriváty a farmaceutický prostredek
Perregaard et al. Noncataleptogenic, centrally acting dopamine D-2 and serotonin 5-HT2 antagonists within a series of 3-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1H-indoles
US6465482B2 (en) Arylpiperazinyl-cyclohexyl indole derivatives for the treatment of depression
US5393761A (en) 3-arylindole compounds
SK140993A3 (en) Pharmaceutical agents with anxiolytic effect
JPH08225568A (ja) ３−〈１，２，３，６−テトラヒドロ−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピリジニル〉−および３−〈１−アルキレンアリール〉−４−ピペリジニル−１ｈ−インドール類：新規５−ｈｔ１ｆ作動薬
AU765317C (en) 4,5,6 and 7-indole and indoline derivatives, their preparation and use
US20060183902A1 (en) Dihydroindolyl methanones as alpha 1a/1d adrenoreceptor modulators for the treatment of benign prostatic hypertrophy and lower urinary tract symptoms
US7544685B2 (en) 2,3-dihydroindole compounds
US6066637A (en) Indolyl derivatives as serotonergic agents
CZ200335A3 (cs) Indolové deriváty
JP2009504691A (ja) 新規２，３−ジヒドロインドール化合物
CZ20024192A3 (cs) Indolové deriváty
MXPA99005532A (en) Indane or dihydroindole derivatives
EP1468996B1 (en) Indole derivatives for the treatment of CNS disorders
NO318610B1 (no) Indol og 2,3-dihydroindolderivater, deres fremstilling og anvendelse

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20091219