CN103319373B - 1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体，该制备方法以式A所示化合物为原料，先制备生成中间体式B1和B2化合物，然后B2化合物脱保护基得到式D所示的1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的酸加成盐，再进一步制备得到1‑[2‑氨基‑1‑(4‑苄氧基苯基)乙基]环己烷醇。相对于已有方法，本发明方法原料易得、价格便宜，产品质量好、收率高，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体。
背景技术
去甲文拉法辛，英文名O-Desmethylvenlafaxine，化学名1-[2-(二甲胺基)-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇，CAS号：93413-62-8，是文拉法辛的主要代谢物，与文拉法辛一样具有对5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)的双重抑制作用。神经化学研究表明，去甲文拉法辛的药理活性是文拉法辛的0.2～3.3倍。由于其不良反应少、安全性高、且对β受体有快速下调作用而起效快的优点，与其他抗抑郁药物相比有明显优势，已成为治疗抑郁症的一线药物。
目前，去甲文拉法辛的合成主要有如下两种方法：第一种是由文拉法辛去甲基制备得到，如WO2010079046、WO2010013050等，但该方法以文拉法辛为原料，由于文拉法辛比较昂贵，使得该方法成本较高，不适合用于商业上的工业规模化生产；第二种是由1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇经甲基化制备得到。
第二种方法主要存在方式。一种是1-[2-胺基-1-(4-羟基苯基)乙基]环己醇在酚羟基非保护下甲基化，另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化。
专利申请WO2008015584、WO2008013995 、WO2008013993等文献中采用了第一种方式，如WO2008013993中公开的路线如下，
。
这种方法第一步缩合反应条件要求苛刻，且副产物多，第三步在酚羟基非保护下进行甲基化反应，反应选择性不好，副产物多。由于反应过程中副产物过多，该方法收率低，且产物分离纯化困难，不适合用于去甲文拉法辛的工业化生产。
另一种方式进行了改进，在酚羟基受保护下进行甲基化，如WO2007147564、WO2008013993、WO2009084039等。如专利申请WO2009084039公布了如下所示的去甲文拉法辛合成路线，在酚羟基保护下完成甲基化，然后脱去酚羟基保护基制得去甲文拉法辛，
。
但是，该路线中化合物(Ⅲ)为经氰基还原制得，易使醚键断裂，形成副产物，且其产率较低，氰基还原步骤产率仅为79.2%。
因此，为了适应去甲文拉法辛工业化生产，有必要开发一种收率高、产品质量好的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成方法。
发明内容
本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体，该方法克服了现有制备方法中易产生副产物、收率低等缺点，更适合用于工业化生产。
本发明的主要目的在于提供一种如式E所示的化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法，
。
为了实现上述目的，本发明首先提供了一类制备1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的中间体，其结构式如下式B所示，
。
其中，R为H或羟基保护基，R′为氨基保护基。
所述R优选为H或苄基；R′没有明显限制地可以为芳烃氧羰基或C1-C4的烷氧羰基，如苯氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基或丁氧羰基，优选为叔丁氧羰基、苯氧羰基或甲氧羰基。
其中R为H时，即上述化合物为式B1所示化合物，该式B1化合物可以由式A化合物4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚经取代反应制备得到，
，，
其中， R′的定义如上所述。
在一个优选的实施方式中，R′为叔丁氧羰基，即所述B1化合物为2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯。所述2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯由化合物A与二碳酸二叔丁酯在溶剂中，在碱性条件下反应得到。
所述溶剂可以选自水与乙腈、醇类等有机溶剂的混合溶剂，醇类优选为乙醇、异丙醇、甲醇等。更优选地，所述溶剂为乙醇或甲醇与水的混合溶剂。
提供所述碱性条件的试剂可以选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠等，优选为碳酸钾。
所述2 -(1-羟基环己基)-2 -(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成反应优选为在加热条件下进行，更优选地，反应在回流温度下进行。
R为苄基时，即上述化合物为式B2所示化合物，该化合物可由式B1化合物经取代反应制备得到，
。
其中，所述R′的定义如上所述。
在一个优选的实施方式中，R′为叔丁氧羰基，即B1化合物为2 -(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯，B2化合物为2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯。所述2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯可由2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯与溴苄在有机溶剂中、碱性条件下反应制备得到。
所述有机溶剂可以选自DMF、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮等，优选为乙腈。提供所述碱性条件的试剂可以选择碳酸钠、碳酸钾或氢氧化钠等，优选为碳酸钾。所述反应优选为在加热条件下进行，更优选地，反应在回流温度下进行
进一步地，式B2化合物可以脱去氨基保护基，制备得到所述式E的化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇或其酸加成盐。
式B2化合物与酸反应可以脱去氨基保护基得到式D所示的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇酸加成盐。在其酸加成盐中加入碱可以进一步得到1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇，反应路线如下式所示，
，
其中，所述R′的定义如上所述。
所述式B2化合物制备式E化合物的过程，也可以不对式D所示的化合物进行分离，而直接加入碱以制得式E化合物。
在一个优选的实施方式中R′为叔丁氧羰基，即B2化合物为2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，该化合物与盐酸反应生成1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的盐酸加成盐，再以氢氧化钠中和多余盐酸制得式E所示1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇。
综上，本发明提供了一种以4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚为原料制备1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的方法及其相关中间体，合成路线如下式所示，
，
其中，所述R′的定义如上所述。
本发明提供了一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体，本方法原料易得、价格便宜，产品质量好、收率高，克服了现有技术中存在的易产生副产物、收率低、分离纯化困难等缺陷。
本发明制得的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇或其酸加成盐可以参照专利申请WO2009084039中方法经甲基化反应和脱羟基保护基反应制备去甲文拉法辛。这种方法制备去甲文拉法辛，更加经济合适，工艺简单，适合去甲文拉法辛的工业化生产。
具体实施方式
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明提供的1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法及相关中间体进行详细说明。需要理解的是，这些实施例描述只是为进一步详细说明本发明的特征，而不是对本发明范围或本发明权利要求范围的限制。
实施例1：2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在干净的1000ml四口烧瓶中，投入20g4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚，加入400ml甲醇和100ml纯化水搅拌升温溶解，全溶后加入碳酸钾23.5g，加毕，继续升温至回流，回流后滴加入26.5g二碳酸二叔丁酯/30g甲醇混合液，滴加结束后，回流保温2～2.5小时，自然冷却至20～30℃，改成在0-5℃搅拌析晶1小时，过滤得白色固体1，母液减压蒸掉甲醇后冷却析晶，抽滤得固体2，合并固体1、2，加500ml纯化水打浆半小时后过滤得固体，热风烘箱60℃烘干。收料得27.5g，收率97.9%，HPLC97.5%以上。
1HNMR（400MHz，MEOD）：δ=7.05（d，2H，J=8.4Hz），δ=6.70（d，2H，J=8.4Hz），δ=3.67-3.62（m，1H），δ=3.37（t，1H，J=12Hz），δ=2.74-2.70（m，1H），δ=1.70-1.13（m，19H）。
实施例2：2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在一干燥洁净的500ml四口烧瓶中投入10g2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸叔丁酯，加入200ml乙腈，升温到55℃溶清，加入4.6g碳酸钾，在此温度下滴加5.1g溴苄/10ml乙腈混合液，滴毕，升温回流保温18小时。保温结束，趁热过滤，滤液减压浓缩至很少量，加入250ml纯化水夹带干净乙腈溶液，夹带完毕后，冷却至20～30℃，过滤，滤液用少量纯化水洗涤，得白色固体，放入烘箱烘干，收料10.9g，收率90%，HPLC99%以上。
1HNMR（400MHz，MEOD）：δ=7.43（d，2H，J=7.6Hz），δ=7.35（t，2H，J=7.4Hz），δ=7.29（t，1H，J=7.2Hz），δ=7.17（d，2H，J=8.4Hz），δ=6.91（d，2H，J=8.8Hz），δ=1.70-1.13（m，19H）。
实施例3： 1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇盐酸盐的合成
在一干燥洁净250ml四口烧瓶中投入4.2g2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，加入150ml甲醇，升温至回流溶清，然后在此温度下滴加4.8g工业盐酸，滴毕，保温反应1.5小时，保温毕，冷却析晶，在0～5℃搅拌1小时，过滤得固体，放入烘箱收料得3.2g，收率89.6%，HPLC99.6%。
实施例4：化合物1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成
在一干净100ml四口烧瓶中投入4.1g1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇盐酸盐，加入41g纯化水和33g甲醇升温至回流溶清，加入0.45g氢氧化钠单体，以当量为主，PH=11为参考，调毕，加少量活性炭脱色后趁热过滤，滤液搅拌自然冷却析晶至30℃左右，再冷却至0～5℃保温1小时，过滤得白色固体，烘干得3.7g,收率99%，HPLC99%以上。
1HNMR（400MHz，MEOD）：δ=7.44（d，2H，J=1.2Hz），δ=7.42-7.34（m，2H），δ=7.31-7.27（m，1H），δ=7.20（t，2H，J=5.8Hz），δ=6.96（d，2H，J=8.8Hz），δ=5.069（s，2H），δ=3.22-3.18（m，1H）, δ=3.09-3.03（m，1H）, δ=2.67-2.63（m，1H）, δ=1.68-1.11（m，10H）。
实施例5：1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成
在一干燥洁净250ml四口烧瓶中投入6g2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯，加入60ml甲醇，升温至回流溶清，然后在此温度下滴加7.2g工业盐酸，滴毕，保温反应1.5小时，保温毕，加入10ml水，滴加50%氢氧化钠溶液（2.7g水/2.7g氢氧化钠），调PH=10～11左右，调毕，加入0.2g活性炭，60℃脱色15-20min，过滤，滤液减压浓缩掉甲醇，然后加入25ml水搅拌自然冷却至30℃左右，再冷却至0～5℃保温1小时，过滤得白色固体，滤饼用10ml×2的水洗涤2次，所得固体烘干得4.3g，收率96%，HPLC99%以上。
实施例6：2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸甲酯的合成
在干净的1000ml四口烧瓶中，投入20g4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚，加入400ml甲醇和100ml纯化水搅拌升温溶解，全溶后加入碳酸钾23.5g，加毕，继续升温至回流，回流后滴加入11.5g氯甲酸甲酯/20g甲醇混合液，滴加结束后，回流保温4～4.5小时，自然冷却至20～30℃，改成在0～5℃搅拌析晶1小时，过滤得白色固体1，母液减压蒸掉甲醇后冷却析晶，抽滤得固体2，合并固体1、2，加200ml纯化水打浆半小时后过滤得固体，放热风烘箱60℃烘干。收料得23.7g，收率94.8%，HPLC98.5%以上.
实施例7：2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸甲酯的合成
在一干燥洁净的500ml四口烧瓶中投入10g2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸甲酯，加入200ml乙腈，升温到55℃溶清，加入5.2g碳酸钾，在此温度下滴加5.8g溴苄/10ml乙腈混合液，滴毕，升温回流保温20小时。保温结束，趁热过滤，滤液减压浓缩至很少量，加入250ml纯化水夹带干净乙腈溶液，夹带完毕后，冷却至20～30℃，过滤，滤液用少量纯化水洗涤，得白色固体，放入烘箱烘干，收料11.5g，收率88%，HPLC99%以上。
实施例8：1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成
在一干燥洁净250ml四口烧瓶中投入5.4g2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸甲酯，加入60ml甲醇，升温至回流溶清，然后在此温度下滴加7.2g工业盐酸，滴毕，保温反应1.5小时，保温毕，加入10ml水，滴加50%氢氧化钠溶液约（2.7g水/2.7g氢氧化钠），调PH10-11左右，调毕，加入0.2g活性炭，60℃脱色15～20min，过滤，滤液减压浓缩掉甲醇，然后加入25ml水搅拌自然冷却至30℃左右，再冷却至0～5℃保温1小时，过滤得白色固体，滤饼用10ml×2的水洗涤2次，所得固体烘干得4.0g，收率90%，HPLC99%以上。
实施例9：2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸苯酯的合成
在干净的1000ml四口烧瓶中，投入20g4-(2-氨基-1-(1-羟基环己基)乙基)苯酚，加入400ml甲醇和100ml纯化水搅拌升温溶解，全溶后加入碳酸钾23.5g，加毕，继续升温至回流，回流后滴加入11.5g氯甲酸苯酯/20g甲醇混合液，滴加结束后，回流保温4～4.5小时，自然冷却至20～30℃，改成在0-5℃搅拌析晶1小时，过滤得白色固体1，母液减压蒸掉甲醇后冷却析晶，抽滤得固体2，合并固体1、2，加200ml纯化水打浆半小时后过滤得固体，放热风烘箱60℃烘干。收料得27.3g，收率90%，HPLC98.5%以上.
实施例10：2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸苯酯的合成
在一干燥洁净的500ml四口烧瓶中投入10.6g2-(1-羟基环己基)-2-(4-羟苯基)氨基甲酸苯酯，加入200ml乙腈，升温到55℃溶清，加入5.2g碳酸钾，在此温度下滴加5.8g溴苄/10ml乙腈混合液，滴毕，升温回流保温20小时。保温结束，趁热过滤，滤液减压浓缩至很少量，加入250ml纯化水夹带干净乙腈溶液，夹带完毕后，冷却至20～30℃，过滤，滤液用少量纯化水洗涤，得白色固体，放入烘箱烘干，收料11.3g，收率85%，HPLC99%以上。
实施例11：1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的合成
在一干燥洁净250ml四口烧瓶中投入5.7g2-(4-(苄氧基)苯基)-2-(1-羟基环己基)氨基甲酸苯酯，加入60ml甲醇，升温至回流溶清，然后在此温度下滴加7.2g工业盐酸，滴毕，保温反应1.5小时，保温毕，加入10ml水，滴加50%氢氧化钠溶液约（2.7g水/2.7g氢氧化钠），调PH=10～11左右，调毕，加入0.2g活性炭，60℃脱色15-20min，过滤，滤液减压浓缩掉甲醇，然后加入25ml水搅拌自然冷却至30℃左右，再冷却至0～5℃保温1小时，过滤得白色固体，滤饼用10ml×2的水洗涤2次，所得固体烘干得4.2g，收率95%，HPLC99%以上。
Claims (3)
1.一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的制备方法，其特征在于，由式A所示化合物与二碳酸二叔丁酯，氯甲酸苯酯或氯甲酸甲酯反应制备得到式B1化合物，在碱性条件和有机溶剂存在下，式B1化合物与溴苄反应制备得到式B2所示化合物，式B2所示化合物进一步与酸反应生成1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的酸加成盐，然后加碱反应制得，
其中，R′为苯氧羰基，甲氧羰基或叔丁氧羰基；所述碱性条件的试剂选自碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠；所述有机溶剂为DMF，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈或丙酮。
2.一种1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的酸加成盐的制备方法，其特征在于，由式A所示化合物与二碳酸二叔丁酯，氯甲酸苯酯或氯甲酸甲酯反应制备得到式B1化合物，在碱性条件和有机溶剂存在下，式B1化合物与溴苄反应制备得到式B2所示化合物，式B2所示化合物进一步与酸反应生成1-[2-氨基-1-(4-苄氧基苯基)乙基]环己烷醇的酸加成盐，
其中，R′为苯氧羰基，甲氧羰基或叔丁氧羰基；所述碱性条件的试剂选自碳酸钠，碳酸钾或氢氧化钠；所述有机溶剂为DMF，二氯甲烷，乙酸乙酯，乙腈或丙酮。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述酸为盐酸、硫酸或三氟乙酸。
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