DE60014693T2 - O-desmethylvenlafaxin-ether - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Ether von O-Desmethyl-venlafaxin, insbesondere O-α-Acyloxyalkylether von 4-[2-(Dimethylamino-1-(1-hydroxycylohexyl)ethyl]-phenol, Verfahren zu ihrer Herstellung, als auch pharmazeutische Zusammensetzungen und Verwendungen davon.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Verschiedene Patente und Literaturverweise beschreiben die biologischen Wirksamkeiten von Venlafaxin und seinen Salzen und Analoga. Venlafaxinhydrochlorid-Tabletten werden durch Wyeth-Ayerst Laboratories als EFFEXOR vermarktet.
  • Die absolute Konfiguration des (+)-Enantiomers von Venlafaxin wurde als S durch eine Einkristall-Röntgenanalyse des Hydrobromidsalzes und der Technik der anormalen Dispersion begründet (Yardley et al., J. Med. Chem., 1990, 33, 2899).
  • (R/S)-1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol und seine Metaboliten 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl]cyclohexanol und 1-[1-(4-Methoxyphenyl)-2-(methylamino)ethyl]cyclohexanol werden in US-Patent Nr. 4535186 (Husbands et al.) offenbart und beansprucht. US-Patent Nr. 5530013 (Husbands et al.) beansprucht die Verwendung von Venlafaxin bei der Herbeiführung kognitiver Verstärkung. US-Patent Nr. 5506270 (Upton et al.) beansprucht die Verwendung von Venlafaxin in Verfahren zum Behandeln von hypothalamischer Amenorrhö bei nicht depressiven Frauen.
  • US-Patente Nr. 5788986 (Dodman) und 5554383 (Dodman) lehren und beanspruchen die Verwendung von Serotonin-Wiederaufnahmehemmern beim Modifizieren des Verhaltens von Hunden.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Diese Erfindung sieht pharmazeutisch wirksame O-α-Acyloxyalkylether des Venlafaxin-Metaboliten 4-[2-(Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol („O-Desmethyl-venlafaxin" oder „ODV") mit der Strukturformel I
    Figure 00020001
    vor, worin:
    die Konfiguration am stereogenen Zentrum (*) R, S oder RS (das Racemat) sein kann;
    R1 ausgewählt wird aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder der Komponente:
    Figure 00020002
    R2 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; oder
    R1 und R2 verkettet werden können, so dass
    Figure 00020003
    eine Komponente mit der Formel (b):
    Figure 00020004
    bilden;
    R3 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; und
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkoxy, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, Halogen, -NH2, -NO2 oder Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, zum Beispiel -N (CH3)2 oder pharmazeutisch annehmbare Salze oder Hydrate davon.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung steht R1 für t-Butyl, Methoxy oder Isobenzofuranon.
  • In anderen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung steht R2 für C1-C3-Alkyl und in noch bevorzugteren Ausführungsformen der Erfindung steht R2 für Methyl.
  • Spezifische Beispiele für Verbindungen der Formel I schließen ein:
    • {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl] phenoxy}-methylpivalat;
    • 1-{4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl]phenoxy}ethylpropionat; und
    • 3-{4-[2-Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl]phenoxy}-2-benzofuran-1(3H)-on.
  • Insbesondere sieht diese Erfindung Verbindungen und/oder Zusammensetzungen von sowohl dem O-α-Acyloxyalkyl R-Ether der Formel I, als auch dem O-α-Acyloxyalkyl S-Ether der Formel I vor, beide im Wesentlichen frei vom anderen. Zusätzlich sieht die Erfindung den O-α-Acyloxyalkyl RS-Ether von 4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]-phenol der Formel I vor.
  • Im Wesentlichen frei, wie hierein verwendet bedeutet, dass die Verbindung oder Zusammensetzung aus einem deutlich größeren Anteil des gewünschten Isomers besteht, als aus der optischen Antipode. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung bedeutet „im Wesentlichen frei", dass die Verbindung oder Zusammensetzung aus mindestens 90% des gewünschten Isomers und etwa 10% oder weniger der optischen Antipode besteht. In einer noch bevorzugteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung besteht die Verbindung oder Zusammensetzung aus mindestens etwa 95% des gewünschten Isomers und etwa 5% oder weniger der optischen Antipode. In noch weiteren Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung besteht die Verbindung oder Zusammensetzung aus mindestens etwa 99% des gewünschten Isomers und etwa 1% oder weniger der optischen Antipode. Vorzugsweise wird das gekennzeichnete oder abgetrennte Enantiomer physikalische Eigenschaften einer vollständig gekennzeichneten Verbindung aufweisen, also gleichförmiger Fließpunkt und eine gleichförmige Rotation eines geradlinig polarisierten Lichts in einem Pola rimeter. Insbesondere bevorzugt werden die Enantiomere zu analytischer Reinheit kristallisiert.
  • C1-C6-Alkyl, wie hierin verwendet, wie in der Definition von R1, schließt gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppen innerhalb der spezifizierten Bandbreite an Kohlenstoffatomen ein, z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl oder t-Butyl.
  • Halogen, wie hierin verwendet, betrifft Chlor, Brom, Iod und Fluor.
  • Pharmazeutisch annehmbare Salze beziehen sich auf Salze, welche aus pharmazeutisch annehmbaren Säuren hergestellt werden, einschließlich anorganischen und organischen Säuren, wie, aber nicht beschränkt auf Essig-, Benzolsulfon-, Benzoe-, Kampfersulfon-, Zitronen-, Ethensulfon-, Fumar-, Glucon-, Glutamin-, Bromwasserstoff-, Salz-, Isethion-, Milch-, Malein-, Äpfel-, Mandel-, Methansulfon-, Schleim-, Mitric-, Pamoa-, Pantothen-, Phosphor-, Bernstein-, Schwefel-, Wein-, p-Toluolsulfon- und ähnliche Säuren.
  • Verbindungen der Erfindung werden durch nach Stand der Technik bekannte Verfahren leicht hergestellt, zum Beispiel wie durch Bodor et al., J. Org. Chem. (48) 5280-5284 (1983) beschrieben. Wo nötig kann jede reaktive Substituentengruppe oder Atom vor jeder Umsetzung geschützt und danach entschützt werden.
  • Entsprechend sieht diese Erfindung ein Verfahren zum Herstellen einer Verbindung der Formel (I) vor, wie hierin definiert, oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon, welches Verfahren eines der Folgenden umfasst:
    • (i) Umsetzen von R-, S- oder (R/S)-4-[2-(Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-phenol der Formel:
      Figure 00040001
      mit einer Verbindung mit der Formel (V) R1-CO-CHR2-X (V),worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass eine reaktive Substituentengruppe, z.B. ein -OH oder -NH2 Substituent an der verketteten R1- und R2-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann, die nachfolgend entfernt wird, und X eine Abgangsgruppe darstellt, zum Beispiel ein Halogenatom wie Chlor, Brom oder vorzugsweise Iod; oder
    • (ii) Unterwerfen einer Verbindung mit der Formel (IV)
      Figure 00050001
      worin die Konfiguration am stereogenen Zentrum (*) R, S oder RS (das Racemat) sein kann und R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus H, C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Thioalkoxy, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, Halogen, -NH2, -NO2 oder -N(CH3)2 mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R4 und R5 für -NO2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat einer solchen Verbindung, unter Reduktion, um eine Verbindung mit der Formel (IV) zu ergeben, worin R4 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R4 und R5 für -NH2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat einer solchen Verbindung; oder
    • (iii) Trennen einer Verbindung mit der Formel (I), worin R1 und R2 wie unter Formel (I) definiert sind, in Form eines enantiomeren Gemisches, um so eine bestimmte enantiomere Form zu isolieren; oder
    • (iv) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin R1 und R2 wie unter Formel (I) definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat davon durch Zugabe einer Säure.
  • Hinsichtlich Verfahren (i) oben wird das passende R-, S- oder (R/S)-4-[2-(Dimethylamino-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl] phenol mit dem passenden O-α-Acyloxyalkylhalogenid umgesetzt (Beispiele: Pivaloyloxymethylchlorid, 3-Bromphthalid, Iodmethylpivalat) (Schema Ia) oder (Acyloxy)benzyl-α-halogenid (Schema Ib) in einem inerten Lösungsmittel (Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) in Gegenwart eines Alkalimetallcarbonats (Natrium- oder Kaliumcarbonat) oder Übergangsmetallcarbonats (Silbercarbonat) gemäß Schema Ia und Ib.
    Figure 00060001
    Schema Ia
    Figure 00060002
    Schema Ib worin R1 ausgewählt wird aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder der Komponente:
    Figure 00060003
    R2 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; oder R2 und R3 verkettet werden, um eine Komponente mit der Formel (b) zu bilden;
    R3 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; und
    R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkoxy, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, Halogen, -NH2, -NO2 oder Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat.
  • In einigen bevorzugten Ausführungsformen der Erfindung kann erhöhte Ausbeute durch Umsetzen des passenden R-, S- oder (R/S)-4-(Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl)phenols mit dem passenen O-α-Rcyloxyalkyliodid in einem inerten Lösungsmittel (Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid) in Gegenwart von Alkalimetallcarbonat wie Kaliumcarbonat oder Übergangsmetallcarbonat wie Silbercarbonat erhalten werden. Insbesondere wird die Verwendung von O-α-Acyloxyalkyliodid in Gegenwart von Silbercarbonat bei niedrigen Temperaturen im Bereich von etwa 0-5°C bevorzugt.
  • In einer kleinen Modifizierung können Verbindungen der Formel I, worin R1 und R2 verkettet werden, um
    Figure 00070001
    zu bilden und eines oder beide von R4 und R5 für NH2 stehen, durch katalytische Reduktionen wie mit Palladium-Katalysatoren aus entsprechenden Analoga erhalten werden, worin R4 oder R5 für NO2 stehen.
  • Racemisches 1-[2-(Dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethyl)cyclohexanol kann wie in Beispiel 26 von US-Patent Nr. 4535186 (Husbands et al.) beschrieben hergestellt werden, welches hierin durch Verweis eingeschlossen wird. Es versteht sich, dass die Enantiomere durch nach Stand der Technik bekannte Trenntechniken voneinander getrennt werden können.
  • Alternativ können diese R- und S-Enantiomere durch O-Demethylierung der getrennten Enantiomere von Venlafaxin unter Verwendung von entweder Bortribromid oder Ethanthiolanion erhal ten werden.
  • O-α-Acyloxyalkylether der Formel I und ihre pharmazeutisch brauchbaren Salze und Hydrate sind für die biologischen und pharmakologischen Wirksamkeiten brauchbar, für welche Venlafaxin und seine Salze nach Stand der Technik bekannt sind. Diese O-α-Acyloxyalkylether können beim Behandeln oder Hemmen von Störungen des zentralen Nervensystems, einschließlich Depression (einschließlich, aber nicht beschränkt auf depressive Hauptstörungen, biopolare Störungen und Dysthymie), Fibromyalgie, Angststörung, Panikstörung, Agoraphobie, post-traumatischer Stress-Störung, prämenstrueller dysphorischer Störung (auch als prämenstruelles Syndrom bekannt), Aufmerksamkeitsdefizit-Störung (mit oder ohne Hyperaktivität), obsessiver Zwangsstörung (einschließlich Trichotillomanie), sozialer Angststörung, generalisierter Angststörung, Autismus, Schizophrenie, Fettsucht, Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, Gilles de la Tourette Syndrom, vasomotorischem Erröten, Kokain- und Alkoholabhängigkeit, sexueller Dysfunktion (einschließlich vorzeitiger Ejakulation), Borderline Persönlichkeitsstörung, chronischem Müdigkeitssyndrom, Harninkontinenz, Schmerz (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Migräne, chronischen Rückenschmerzen, Phantomgliederschmerzen, zentralem Schmerz, neuropathischem Schmerz wie diabetischer Neuropathie und post-therpetischer Neuropathie), Raynaud-Syndrom und anderen. Diese Verbindung sind auch beim Herbeiführen von Kognitionsverstärkung und in Kuren zur Beendigung von Rauchen und anderen Tabakverwendungen brauchbar.
  • Diese Erfindung schließt auch Verfahren zum Behandeln, Verhindern, Hemmen oder Lindern von jeder der oben aufgeführten Krankheiten in einem Säuger, vorzugsweise in einem Menschen ein, wobei die Verfahren Vorsehen einer pharmazeutisch wirksamen Menge einer Verbindung dieser Erfindung an den Säuger umfassen, der dessen bedarf.
  • „Vorsehen" wie hierin bezüglich Vorsehen einer Verbindung oder Substanz, welche durch die Erfindung abgedeckt ist, bedeutet entweder direktes Verabreichen solch einer Verbindung oder Substanz oder Verabreichen einer Proarznei, eines Derivats oder Analogs, welches eine äquivalente Menge der Verbindung oder Substanz innerhalb des Körpers bildet.
  • Eine pharmazeutisch wirksame Dosis wird jene Dosen ein schließen, welche die für die fragliche Krankheit gesuchte Erleichterung oder Prävention vorsehen. Die Verbindungen dieser Erfindung können in den Dosierungen und pharmazeutischen Formulierungen vorgesehen werden, welche nach Stand der Technik als für Venlafaxin-hydrochlorid brauchbar bekannt sind (wie jene Dosen, welche für die durch Wyeth-Ayerst Laboratories unter dem eingetragenen Warenzeichen Effexor® vermarkteten Venlafaxin-hydrochlorid Produkte bekannt sind). Es versteht sich, dass die anfängliche Dosis, Erhöhungen davon und die letztendliche tägliche Verabreichung durch einen professionellen Mediziner bestimmt wird, welcher den Bedarf und Zustand für jeden Empfänger in Betracht zieht. Zum Beispiel kann einen tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen von etwa 75 mg bis etwa 450 mg pro Tag, vorzugsweise zwischen etwa 75 und etwa 225 mg pro Tag betragen. Eine anfängliche Dosis von 75 mg pro Tag kann verabreicht werden, mit Erhöhungen wie durch einen professionellen Mediziner bestimmt.
  • Diese Erfindung schließt ebenfalls pharmazeutische Zusammensetzungen ein, welche eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung dieser Erfindung und einen oder mehrere pharmazeutisch annehmbare Träger oder Exzipienten umfasst. Ein bevorzugtes Verfahren der Verabreichung schließt die Verwendung der vorliegenden Verbindungen in Formulierungen mit verlängerter Abgabe des Typs ein, welcher in veröffentlicher PCT-Anmeldung WO-99/22724 (Sherman et al.) beschrieben wird, welche hierin durch Verweis eingeschlossen wird.
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden spezifischen Beispiele beispielhaft dargestellt, aber nicht eingeschränkt.
  • Beispiel 1 {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)-ethyl]-phenoxy}-methylpivalat
    Figure 00090001
  • 4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenol (1 g, 3,79 mmol), Chlormethylpivalat (0,75 g, 5 mmol), wasserfreies K2CO3 (0, 7 g, 5 mmol) und KI (75 mg, 0, 5 mmol) wurden in Acetonitril (50 ml) gerührt und über Nacht refluxiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Das Ethylacetat wurde getrocknet (MgSO9) und eingedampft, um die Titelverbindung als Nebenbestandteil zu ergeben. IR (KBr) 1758 cm–1.
  • MS(+)FAB[M+H]+378,3 berechnet für C22H35NO4 377.
  • Beispiel 2 {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl}phenoxy}methylpivalat
    Figure 00100001
  • Zu einer Lösung aus ODV (2,0 g, 7,6 mmol) und Silbercarbonat (8,4 g, 30,4 mmol) in Acetonitril (60 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus Iodmethylpivalat (hergestellt wie durch Bodor et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284 beschrieben) (3,4 g, 14,0 mmol) in Acetonitril (100 ml) tropfenweise über 4 Std. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), dann auf aktiviertes Magnesiumsilicat (60-100 Masche) (FLORISIL, US Silica Company) absorbiert und durch Säulenchromatographie (FLORISIL, Ethylacetat:Acetonitril 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (0,87 g, 45%, basierend auf 68% Umwandlung) als gelb gefärbten Halbfeststoff zu ergeben: 1H NMR (CD3CN) δ 0,78–1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15–1,35 (m, 4H), 1,4–1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5, Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+; ferner gekennzeichnet als das Maleatsalz. Anal. (C26H39NO8 0,25 H2O);
    Berechnet: C: 62,69; H: 7,99; N: 2,81;
    Gefunden: C: 62,68; H: 7,68; N: 2,65.
  • Der Celite-Kuchen wurde in Kochsalzlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 0,65 g (33%) zurückgewonnenes ODV.
  • Beispiel 3 4-[(1R)-2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenylpivalat
    Figure 00110001
  • Zu einer Lösung aus ODV (3,0 g, 11,4 mmol) und Silbercarbonat (12,6 g, 45,6 mmol) in Acetonitril (300 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus Iodmethylpivalat (hergestellt wie durch Bodor et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284 beschrieben) (6,9 g, 28,5 mmol) in Acetonitril (40 ml) in acht gleichen Portionen über 16 Std. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), dann auf aktiviertes Magnesiumsilicat (60-100 Masche) (FLORISIL, US Silica Company) absorbiert und durch Säulenchromatographie (FLORISIL, Ethylacetat:Acetonitril 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,15 g, 39%, basierend auf 60% Umwandlung) als weißen Schaum zu ergeben: 1H NMR (CD3CN) δ 0,78–1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15-1,35 (m, 4H), 1,4–1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5, Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [α]20 D–5,95° (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+;
  • Der Celite-Kuchen wurde in Kochsalzlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1,2 g (40%) zurückgewonnenes ODV.
  • Beispiel 4 4-[(1S)-2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenylpivalat
    Figure 00120001
  • Zu einer Lösung aus ODV (4,0 g, 15,2 mmol) und Silbercarbonat (16,8 g, 60,8 mmol) in Acetonitril (400 ml) bei 0°C wurde eine Lösung aus Iodmethylpivalat (hergestellt wie durch Bodor et al., J. Org. Chem. 1983, 48, 5280-5284 beschrieben) (8,3 g, 34,3 mmol) in Acetonitril (150 ml) über einen Zeitraum von 9 Std. zugegeben. Das Umsetzungsgemisch wurde durch Diatomeenerde filtriert (CELITE, Celite Corporation, Lompoc, CA), dann auf aktiviertes Magnesiumsilicat (60-100 Masche) (FLORISIL, US Silica Company) absorbiert und durch Säulenchromatographie (FLORISIL, Ethylacetat:Acetonitril 9:1) gereinigt, um die Titelverbindung (1,58 g, 48%, basierend auf 57% Umwandlung) als ein klares, visköses Öl zu ergeben: 1H NMR (CD3CN) δ 0,78–1,0 (m, 2H), 1,19 (s, 9H), 1,15–1,35 (m, 4H), 1,4–1,7 (m, 4H), 2,2 (s, 6H), 2,25 (dd, J = 11,2, 4,5, Hz, 1H), 2,94 (dd, J = 11,2, 4,5 Hz, 1H), 3,22 (t, J = 11,2 Hz, 1H), 5,7 (s, 2H), 6,95 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H); 13C-NMR (CD3CN) δ 22,22, 22,44, 26,91, 27,10 (t), 32,83, 38,78 (t), 39,55 (s), 45,71 (q), 52,58, 61,74, 74,45 (d), 86,78 (t), 116,54, 131,48 (d), 136,68, 156,44, 178,05 (s); [α]20 D +7,23° (c 1,00, MeOH); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+.
  • Der Celite-Kuchen wurde in Kochsalzlösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels ergab 1,7 g (43%) zurückgewonnenes ODV.
  • Beispiel 5 {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy}methylpivalat Maleatsalz
    Figure 00130001
  • Zu einer Lösung aus {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxycyclohexyl)ethyl]phenoxy}-methylpivalat (0,032 g, 0,085 mmol), hergestellt wie in Beispiel 1, in THF (1,0 ml) bei RT wurde eine Lösung aus Maleinsäure (0,007 g, 0,06 mmol) in THF (1,0 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde erwärmt und mit Hexan verdünnt. Die Lösung wurde gekühlt und die sich ergebenden Kristalle abfiltriert, was das gewünschte Maleatsalz als weißen Feststoff ergab: Fp. 112–113°C, 1H NMR (DMSO–d6) δ 0,9-1,6 (m, 10H), 1,13 (s, 9H), 2,7 (br. s, 6H), 2,97 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 4,59 (br.s, 1H), 5,78 (s, 2H), 6,02 (s, 2H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,4 (br.s, 1H); MS (ESI) m/z 378 (M+H)+; (C26H39NO8 0,25 H2O );
    Berechnet: C: 62,69; H: 7,99; N: 2,81;
    Gefunden: C: 62,88; H: 7,68; N: 2,65.

Claims (16)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 00140001
    worin: die Konfiguration am stereogenen Zentrum (*) R, S oder RS (das Racemat) sein kann; R1 ausgewählt wird aus C1-C6-Alkyl, C1-C6-Alkoxy, C3-C6-Cycloalkyl oder der Komponente:
    Figure 00140002
    R2 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; oder R1 und R2 verkettet werden können, so dass
    Figure 00140003
    eine Komponente mit der Formel (b):
    Figure 00140004
    bildet; R3 ausgewählt wird aus H oder C1-C6-Alkyl; und R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus H, C1-C6-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C1-C6-Alkoxy, C1-C6-Thioalkoxy, -CN, -OH, -CF3, -OCF3, Halogen, -NH2, -NO2 oder Mono- oder Dialkylamino, wobei jede Alkylgruppe 1 bis 6 Kohlenstoffatome hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für C1-C6-Alkyl oder C1- C6-Alkoxy steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, worin R2 für C1-C6-Alkyl steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 verkettet sind, so dass
    Figure 00150001
    eine Komponente mit der Formel (b):
    Figure 00150002
    bildet und R4 und R5 Wasserstoff darstellen.
  5. Verbindung nach Anspruch 1, welche {4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl]phenoxy}-methylpivalat ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  6. Verbindung nach Anspruch 1, welche 1-{4-[2-(Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl]phenoxy}ethylpropionat ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  7. Verbindung nach Anspruch 1, welche 3-{4-[2-Dimethylamino)-1-(1-hydroxy-cyclohexyl)ethyl]phenoxy}-2-benzofuran-1(3H)-on ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  8. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche eine Verbindung der Formel I, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon; und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Exzipienten umfasst.
  9. Verwendung einer Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Behandeln von Störungen des zentralen Nervensystems in einem Säuger, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  10. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Störung des zentralen Nervensystems ausgewählt wird aus einer oder mehreren der folgenden: Depression; generalisierte Angststörung; Panikstörung; Post-traumatische Stress-Störung; Aufmerksamkeitsdefizit-Störung mit oder ohne Hyperaktivität; Angstzustände; Schizophrenie; Cocain-Abhängigkeit; Alkohol-Abhängigkeit; prämenstruelle dysphorische Störung und Autismus.
  11. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Störung des zentralen Nervensystems Anorexia nervosa, Bulimia nervosa, vasomotorisches Erröten und chronisches Müdigkeitssyndrom ist.
  12. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Störung des zentralen Nervensystems Harninkontinenz ist.
  13. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Störung des zentralen Nervensystems Schmerz ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 9, wobei die Störung des zentralen Nervensystems sexuelle Dysfunktion ist.
  15. Verwendung einer Verbindung zum Herstellen eines Medikaments zum Verstärken von Kognition in einem Säuger, wobei die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel I ist, wie in einem der Ansprüche 1 bis 7 beansprucht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Hydrat davon.
  16. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung mit der Formel I wie in Anspruch 1 beansprucht oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes oder Hydrats davon, welches Verfahren eines der folgenden umfasst: (i) Umsetzen von R-, S- oder (R/S)-4-[2-(Dimethylamino-1-(1-hydroxycyclohexyl)-ethyl]-phenol der Formel:
    Figure 00160001
    mit einer Verbindung mit der Formel (V) R1-CO-CHR2-X (V),worin R1 und R2 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass ein -OH oder -NH2 Substituent an der verketteten R1- und R2-Gruppe durch eine Schutzgruppe geschützt werden kann, die nachfolgend entfernt wird, und X eine Abgangsgruppe darstellt; oder (ii) Reduzieren einer Verbindung mit der Formel (IV)
    Figure 00170001
    worin die Konfiguration am stereogenen Zentrum (*) R, S oder RS (das Racemat) sein kann und R4 und R5 unabhängig ausgewählt werden aus H, C1-C6-Alkyl , C1-C6-Alkoxy; C1-C6-Thioalkoxy, -CN, -OH, -CF3 , -OCF3 , Halogen, -NH2 , -NO2 oder -N(CH3)2 mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R4 und R5 für -NO2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat einer solchen Verbindung, um eine Verbindung mit der Formel (IV) zu ergeben, worin R4 und R5 wie oben definiert sind, mit der Maßgabe, dass mindestens eines von R4 und R5 für -NH2 steht, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat einer solchen Verbindung; oder (iii) Trennen einer Verbindung mit der Formel (I), worin R1 und R2 wie unter Formel (I) definiert sind, in die Form eines enantiomeren Gemisches, um so eine bestimmte enantiomere Form zu isolieren; oder (iv) Umwandeln einer Verbindung mit der Formel (I), worin R1 und R2 wie unter Formel (I) definiert sind, in ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Salzhydrat davon durch Zugabe einer Säure.
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